FR 2034577 A1 19701211 FR 7007282 A 19700227 70 07282 2034577 La présente invention traite de nouveaux composés organique et elle traite particulièrement de nouvelles 3H-1,4-benzodia-zépines et de leur procédé de préparation. Les nouveaux composés et leur procédé de préparation peu- illustrativement représentés de la façon suivante 5 vent être 10 NH-OR H2N-or > + H„S 2 II où R est choisi parmi le groupe comprenant l'hydrogène, les radi- 15 eaux alkyles inférieurs de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, alkényles inférieurs de 3 à 4 atomes de carbone inclusivement, benzyle, -CE^-COOH et -(CH^) -COOH et leurs esters provenant d'un alkànol avec 1 à 3 atomes de carbone inclusivement,, et R -(CH„) -N 20 des alkyles inférieurs de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement ou R^ et R^ forment ensemble un alkylène.de 4 à 5 atomes de carbone inclusivement; où R^ est choisi parmi le groupe comprenant l'hydrogène, les radicaux méthyle, halogènes, nitro, cyano et -CF^ et où R^ est choisi parmi le groupe comprenant l'hydrogène et les 25 halogènes. Le procédé de la présente invention consiste à chauffer un thiolactame de formule.I ci-dessus avec une oxyamine H^N-OR dans laquelle R est tel que défini ci-dessus dans un solvant organique ou dans un agent de mise en suspension à environ 60-80°C 30 pendant 2 à^l8 heures. Des exemples de groupes alkyles inférieurs ayant de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire, isobutyle et bu-tyle tertiaire. 35 Des exemples d'alkényle de 3 à 4 atomes de carbone sont l'allyle, le 2-méthylallyle, le 2-butényle (crotyle), le 3-buté-nyle, etc. Des exemples du radical -(CI^) -N - R, ~-R~ sont les 2 70 07282 2034577 2- (diméthylamino) éthyle, 2- (diéthylaminc)éthyle , 2-dipropylamino) -éthyle, 3-(diméthylamino)propyle, 3-pipéridinopropvle, 2-pyrroli-dinoéthyle, 2-pipéridinoêthyle, etc. Le terme "halogènes" pour R^ et R^ signifie le fluor, le 5 chlore et le brome. Les nouveaux composés de la formule II ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable ont des effets sédatifs et tranquillisants chez les mammifères et les oiseaux. 10 Les sais d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable dè composés de formule II envisagés dans la présente invention sont les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sulfates, phosphates, acétates, lâctates, tartrates, citrates, salicylates, suc-cinates, malates, maléates, pamoates, cyclohexanesulfamates, mé-15 thanesulfonates, etc, préparés par réaction d'un composé de formule II avec la quantité calculée stoechiométriquement de l'acide pharmacologiquement acceptable choisi. Illustrâtivement, les effets sédatifs de la 2-méthoxyami-no)-7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine sont montrés par les 20 essais suivants chez des souris : Essai de la chemins/Med. Exp. 4, 11 : Le dosage intrapérito- néal efficace pour 50% de souris (EDc;q) est de 28 mgr/kg. L'essai détermine l'aptitude des souris à remonter et à sortir d'un cylindre de verre vertical endéans 30 secondes. Au dosage efficace, 50% 25 des souris ne réussissent plus à sortir du cylindre de verre. Essai de la botte : Des souris dans des boites de Pétri (10 cm de diamètre, 5 cm de hauteur, partiellement, recouvertes de copeaux de bois) se hissent hors de celles-ci en un temps très court,lorsqu' elles ne sont pas traitées. Si des souris restent dans la boîte 30 pendant une période supérieure à 3 minutes, cela montre qu'elles ont été tranquillisées. La valeur de ED,__ est égale au dosage bO effectif du composé d'essai » pour lequel 50% des souris restent dans la boite. La valeur de ED^ (administration intrapéritonéale) dans, cet essai est de 2 à 3 mgr/kg. 35 Essai au socle : La souris non traitée quitte le .socle en moins d'une minute pour remonter jusqu'au fond de la cage à souris. Des souris tranquillisées resteront plus d'une minute. La valeur de EDj_0 (administration intrapér itonéale) est da 16 mgr/kg. 70 07282 2034577 Essai d'antagonisme à la nicotine : Des souris dans un groupe de 6 reçoivent-une injection de 2-(méthoxyamino)-7-chloro-5-phényl~ 3H-1,4-benzodiazépine dans le péritoine0 30 minutes plus tard, on injecte aux souris ainsi qu'à des souris témoins (non traitées) 5 2 mgr/kg de salicylate de nicotine. Les souris témoins montrent une stimulationanormalement élevée, c'est-à-dire (1) de fortes convulsions suivies par (2) des convulstions toniques des muscles extenseurs, quelles mêmes sont suivies par (3) la mort. Un dosage intrapéritonéal de 2-4 mgr/kg protège 50% des souris contre (2) 10 et (3) (ED^g) ' "'"e ED50 ora* est ^e ^r^ m9r/^9« Les formes pharmaceutiques envisagées par la présente invention sont des compositions pharmaceutiques convenant pour une utilisation topique, orale, parentérale et rectale, par exemple des pommades, des lotions, des tablettes, des huiles, des sachets 15 de poudre , des cachets, des dragées, des capsules, des solutions, des suspensions, des formes injectables stériles, des suppositoi-. res, des bougies, etc. Des diluants ou des véhicules convenables, tels que des hydrates de carbone (lactose), des protéines, des lipides, du phosphate de calcium, de l'amidon de mais, de l'acide 20 stéarique, de la méthylcellulose , etc, peuvent être utilisés comme supports ou dans des buts d'enrobage. On peut utiliser de l'huile, par exemple l'huile de noix de coco, l'huile de sésame, l'huile de carthame , l'huile de graines de coton, l'huile d'arachides pour préparer des solutions ou des suspensions de la drogue active. 25 Des agents adoucissants ,des agents de coloration et des agents donnant du goût peuvent être ajoutés. Pour les mammifères et les oiseaux , on peut préparer des mélanges alimentaires avec de l'amidon, de la farine d'avoine, du poisson séché, de la farine de poisson, de la farine de blé, etc. 30 Comme tranquillisant, les composés de formule II peuvent être utilisés en dosages de 1-50 mgr/kg dans des préparations orales ou injectables, telles que décrites ci-dessus, pour alléger la tension et l'anxiété chez des mammifères eu des oiseaux, par exemple lors de leur transport. 35 D'autres sels d'addition d'acide des composés aminés de formule II peuvent être réalisés, tels que les sels d'addition-d'acide fluosilicique qu'on utilise comme antimites ou les tri-chloroacétates qu'on utilise comme herbicides contre la houque 4 70 07282 2034577 d'Alep, le gros chiendent, le panic jaune, le panic vert et l'a-gropyre Des matières' de départ de formule I de la' présente invention ,les 1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thiones non 5 substituées ou substituées en position 7, et des procédés pour leur préparation sont décrits par G. Archer et L.H. Sternbach, J. Org. Chem. 20, 231 (1964); voir aussi brevet U.S.A. n° 3422091. Ces composés I sont préparés en chauffant des 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-ones non substituées ou substituées en ; 10 position 7 et du pentasulfure de phosphore dans de la pyridine pendant environ 45 minutes (Archer et consorts, voir ci-dessus; brevet U.S.A. n° 3422091). Les composés suivants de formule I sont des produits de départ caractéristiques : i 1,3-d ihydro-5-phényl-2H-l,4-benzod iazépine-2-thione; 15 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione; 7-bromo-l,3-d ihydro-5-phényl-2H-l,4-benzod iazépine-2-thione; 7-méthyl-l,3-d ihydro-5-phényl-2H-l,4-benzod iazépine-2-thione; 7-nitro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione; 7-fluoro-1,3-d ihydro-5-phényl-2H-l,4-benzod iazépine-2-thione; 20 7-trifluorométhyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione; 7-cyano-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione; 7-chloro-l,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione; 2 5 7-chloro-l,3-dihydro-5- (o-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2- thione; 7-bromo-l,3-dihydro-5-(o-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione; 7-f luoro-1, 3-d ihydro-5- (o-f luorophényl) -2H-1,. 4-benzod iazép ine-2-30 thione; 7-nitro-l,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione; 7-bromo-l,3-dihydro-5-(o-bromophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione 3 5 7-méthyl-l,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2- thione; 7-cyano-l,3-dihydro-5- (o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione; COPY 70 07282 2034577 7-trifluorométhyl-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzo- d iazépine-2-thione; 7-fluoro-l,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, etc. 5 Dans la réalisation du procédé de l'invention, une 1,3- dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione (I) choisie, une oxyamine de formule H^N-OR dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, de préférence sous la forme d'un sel tel que le chlorhydrate ou le bromhydrate, une base pour absorber le fragment acide 10 de l'oxyamine et un solvant sont chauffé au reflux pendant une période de 2-18 heures. Dans la forme de réalisation préférée de la présente invention, le solvant organique utilisé peut être du mé-thanol, de lêthanol, du 2-propanol ou des co-solvants, tels que le méthanol-diméthyl suifoxyde, etc. L'oxyamine est ordinairement 15 utilisée en excès, c'est-à-dire de 1,5 à 5 fois l'équivalent molaire de la matière de départ, à savoir la thione0 La base est utilisée en quantité suffisante pour produire l'oxyamine à l'état de base libre. Une fois la réaction terminée, le mélange est filtré, le filtrat est concentré sous vide et le produit est obtenu par 20 des processus standards,tels que 1'extraction,la cristallisation, la recristallisation et la chromatographie pour donner le produit pur, une 2-(oxyamino)-5-phényl-3H-l, 4-benzod iazépine de formule II. Les exemples suivants illustrent les procédés et les produits de la présente invention mais on ne considère par qu'ils les 25 limitent. EXEMPLE 1 2-(méthoxyamino)-7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine Un mélange de 45,6 gr (0,160 mole) de 7-chloro-l,3-dihy-dro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione, de 26,7 gr de chlorhydrate de méthoxyamine, de 26,9 gr de bicarbonate de sodium et de 30 800 ml de méthanol est chauffé au reflux sous azote pendant 5,5 heures, il est ensuite refroidi et filtré. Le filtrat est concentré sous vide pour donner un résidu. Une solution du résidu dans le chlorure de méthylène est absorbée sur une colonne de gel de silice de 3 kg qui a été préparée avec du chlorure de méthylène. 35 La colonne est ensuite éluée avec de l'acétate d'éthyle [30%) -cyclohexane (70%) ; des fractions de 400 ml sont recueillies. La matière de départ non réactive est éluée dans des fractions 15 à 32. Le produit est élué dans des fractions 42 à 85 et il est cris- 70 07282 2034577 tallisé dans l'acétate d1éthyle pour donner 29,8 gr (62,3%) de 2-(méthoxyamino)-7-chloro-5-phényl-3H-l,4—benzodiazépine de point de fusion de 184,5-186°C. L'échantillon analytique de point de fusion de 185-186°C est préparé en recristallisant cette matière 5 dans le méthanol. Le spectre ultraviolet (éthanol) a un /\ max. à 212, 253 et 343 m(J. (les sont respectivement égaux à 33.800, 26.850 et 2.850) et une inflection à 227 m|-l ( = 25.950). Analyse Calculé pour C, ^H, „ClSr„0 lb J.4 3 C: 64,11; H: 4,71; Cl: 11,83; N: 14,02 10 Trouvé : C: 63,84; H: 4,71; Cl: 12,17; N: 13,91 EXEMPLE 2 2- (benzyloxyamino) -7-chloro-5-phényl-3H-ljf 4-benzo-diazépine Un mélange de 1,43 gr (0,005 mole) de 7-chloro-l,3-dihy-dro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione, de 1,60 gr (0,01 mole) 15 de chlorhydrate de benzyloxyamine, de 0,84 gr (0,01 mole) de bicarbonate de sodium et de 50 ml de méthanol est chauffé au reflux pendant 10 heures ,il est ensuite refroidi et filtré. Le solide est recristallisé dans le méthanol pour donner 1,02 gr (54%) de 2-(benzyloxyamino)-7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine de point 20 de fusion de 178-181,5°C. L'échantillon analytique ,point de fusion de 180-181,5° ,est préparé en recristallisant cette matière dans le méthanol. Le spectre ultraviolet (éthanol) a un /l max. à 209, 254 et 343 m(-l ( = 33.100, 28.800 et 1.950) avec une inflection à 230 mil ( ^ = 26.450). 25 Analyse Calculé pour C„„H,„C1N„0 2.Z io à C: 70,30;. H: 4,83; Cl: 9,43; N: 11,18 Trouvé : C: 70,12; H: 5,06; Cl: 9,46; N: 11,32 EXEMPLE 3 2-/2-(1-pyrrolidinyl)éthoxyamino/-7-chloro~5-phényl-• ' 3H-1,4-benzodiazépine et son hydrate 30 Un mélange de 2,87' gr (0,01 mole) de 7-chloro-l,3-dihydro- 5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione, de 4,06 gr (0,02 mole) de dichlorhydrate de 2-(1-pyrrolidinyl)éthoxyamine, de 3,36 gr (0,04 mole) de bicarbonate de sodium et de 100 ml de méthanol est chauffé au réflux sous azote pendant 2 heures, refroidi et.filtré. Le 35 filtrat est concentré sous vide et le résidu ainsi.obtenu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 1,69 gr (44,3%) de 2/2- (1-pyrrolidinyl) éthoxyamino7~7.-chloro-5-phényl-3H-l,4-ben-zodiazépine sous la forme d'hydrate, de point de fusion de 122,5- 7 70 07282 2034577 130°C. L'échantillon analytique de point de fusion de 137,5-138,5°C est préparé en recristallisant un peu de cette matière dans l'acétate d'éthyle. Le spectre ultraviolet (éthanol) a un A max. à 212, 254 et 345 m(i ( £. = 32.100, 25.800 et 1.950 ) avec 5 une inflection à 228 m(X (£. = 24.650). Analyse Calculé pour C..H C1B0.H 0 ZX /L «3 *i ^ C: 62,91; H: 6,29; Cl: 8,85; N: 13,98;-HO: 4,49 Trouvé : C: 63,19; H: 6,24; Cl: 9,22; N: 13,57; HO: 3,54 Le chauffage de cet hydrate à 110°C pendant 72 heures à 10 une pression de 15 mm de Hg donne la 2-/2-(1-pyrrolidinyl)éthcxy-amino/-7-chloro-5-p?iényl-3H-l, 4-benzodiazépine exempte d'eau. EXEMPLE 4 2- (t-butoxyamino)-7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine Un mélange de 1,43 gr (0,005 mole) de 7-chloro-l,3-dihy-dro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione/^L,26 gr (0,01 mole) 15 de chlorhydrate de t-butoxyamine, de 0,84 gr (0,01 mole) de bicarbonate de sodium et de 50 ml de méthanol est chauffé au reflux sous azote pendant 6 heures. A ce moment, une très petite réaction pourrait être décelée par chromatographie en couche mince. Du di-méthyl suifoxyde (5 ml) est ajouté, et ce mélange est chauffé au 20 reflux pendant 7 heures, refroidi et filtré. Le solide résultant est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 0,24 gr (14%) de 2-(t-butoxyamino)-7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine de point de fusion de 252°C (décomposition). L'échantillon analytique de point de fusion de 251,5-252°C (décomposition) est préparé 25 en recristallisant cette matière dans l'acétate d*éthyle. Le spectre ultraviolet (éthanol) a un/-") max à 212, 254 et 346 m(X ( = 35.400, 24.800 et 1.900 ). Analyse Calculé pour C, H Clïï 0 Ci 66,76; H: 5,90; Cl: lO,37; H: 12,29 30 Trouvé : C: 66,77; H: 5,94; Cl: 10,66; N: 12,29 EXEMPLE 5 2- (allyloxyamino)-7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine Un mélange de 2,87 gr (0,01 raole) de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione, de chlorhydrate d'allyl-35 oxyamine (2,20 gr; 0,02 mole), de bicarbonate de sodium (1,77 gr; 0,021 mole) et d'éthanol absolu est chauffé au reflux pendant 4,5 heures avec un lent courant d'azote qu'on fait barboter dans le mélange réactionnel. Le mélange réactionnel est refroidi et filtré. 70 07282 8 2034577 le filtrat est concentré sous vide et le résidu est chromatogra-phié sur gel de silice (300 gr) avec 10% d'acétate d'éthyle-90% de chlorure de méthylène; des fractions de 100 ml sont recueillies. Le produit est élué dans des fractions 30 à 62 et cristallisé 5 dans de 1'éther-hexanes Skellysolve B pour donner 1,19 gr de 2-(allyloxyamino) -7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine de point de fusion de 126,5-129°C. L'échantillon analytique a un point de fusion de 134-135,5°C. Le spectre ultraviolet (éthanol)a un A max à 211 mu (£ = 34,550), 254 m|J. (£= 27.350), 343 m|X (£=1850) et 10 une inflexion à 229 m|~l ( £_ = 25.900). Analyse Calculé pour 0 C: 66,36; H: 4,95; Cl: 10,88; N: 12,90 Trouvé : C: 66,20; H: 4,95; Cl: 11,12; N: 12,43 EXEMPLE 6 2-/2-(diéthylamino)éthoxyamino/-7-chloro-5-phényl~3H-15 1,4-benzodiazépine et son hémihydrate Un mélange de 4,3 gr (0,015 mole) de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione, de 2-(diéthylamino)étho-xyamine (3,96 gr; 0,030 mole) et d'éthanol absolu (150 ml) est l chauffé au reflux , sous azote, pendant 7 heures et concentré sous 20 vide. Le résidu est cristallisé dans l'acétate d1éthyle-hexanes Skellysolve B pour donner 5,25 gr (91%) de 2-/2*- (diéthylamincjétho-xyamino/-7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine sous la forme d'hémihydrate de pointe fusion de 92-100°C. L'échantillon analytique a un point de fusion de 99-100°C. Le spectre ultraviolet 25 (éthanol) a un ^ max à 211 m(J, ( £ = 33.850), 254 m|i ( £ = 25.650), 344 m(l ( £ = 2.000) et une inflexion à 227 mp. ( £. = 25.600). Analyse Calculé pour C^-^H^gClN^O. 1/2^0 C: 64,03; H: 6,65; Cl: 9,00; N: 14,22 Trouvé : C: 63,93; H: 6,60; Cl: 9,02; N: 13,85 30 Le chauffage de cet hydrate à 80°C pendant 72 heures à une pression de 15 mm de Hg donne de la 2-/2-(diéthylamino)éthoxyami-no/-7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine exempte d'eau. EXEMPLE 7 Ethyl/~(7-chloro-5~phényl-3H-l,4-benzodiazépine-2-yl) -aminooxy/acétate 35 Un mélange de 11,5 gr (0,04 mole) de 7-chloro-l,3-dihydro- 5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione, d1aminooxyacétate d'éthyle (11,9 gr; 0,10 mole), de diméthyl sulfoxyde (40 ml) et d'éthanol absolu (400 ml) est chauffé au reflux pendant 7 heures avec un 9 70 07282 2034577 courant d'azote qu'on fait barboter dans le mélange. Une quantité supplémentaire d'aminooxyacétate d'éthyle (6,0 gr) est ajoutée au mélange qui est chauffé au reflux pendant une période supplémentaire de 18 heures et concentré sous vide. Le résidu est mis en 5 suspension dans del'eau et le mélange est extrait à l'éther. L'extrait éthéré est séché sur du carbonate de potassium anhydre et concentré pour donner un résidu. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (750 gr avec 25% d'acétat^d1éthyle-75% de cyclohe-xane ; des fractions de 200 ml sont recueillies. Le produit des 10 fractions 30 à 56 est cristallisé dans 1'éther-hexanes Skellysolve B pour donner 2 portions d'éthyl /~(7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzod iazépin-2-yl)aminooxy/acétate, la première de 2,59 gr (point de fusion de 116-117°C) et la seconde de 2,07 gr (point de fusion de 113-115,5°C). L'échantillon analytique a un point de fusion de 15, 113-114°C. Le spectre ultraviolet (éthanol) a un/\ max à 210 m(J. ( £ «s 34.560), 252 mp. ( £ = 28.150), 341 m|J- (£ = 2.050), et une inflexion à 228 mp. ( £, = 26.300). Analyse Calculé pour C,„H,„C1N»0_ * * 19 18 3 3 C: 61,37; H: 4,88; Cl: 9,54; N: 11,30 20 Trouvé : C: 61,48; H: 5,14; Cl: 9,55; N: 11,17 EXEMPLE 8 2- (hydroxyamino)-7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine Un mélange de 14,4 gr (0,05 mole) de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione, de chlorhydrate d'hydro-xylamine (4,55 gr), de bicarbonate de sodium (5,45 gr) et de mé-25 thanol (250 ml) est chauffé au reflux pendant 1,5 heures avec un courant d'azote qu'on fait barboter dans le mélange. Le mélange refroidi est filtré et le filtrat est concentré sous vide pour donner un résidu. Ce résidu est chromatographié sur gel de silice (750 gr); des fraction de 150 ml sont recueillies. Le produit est 30 élué avec 2% de triéthylamine-13% de méthanol-85% d1 acétate d'éthyle et cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 4,92 gr (point de fusion de 122,5-130°C) et 3,38 gr (point de fusion de 128-132°C) de 2-(hydroxyamino)-7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine. L'échantillon analytique a un point de fusion de 126-130°C. 35 Le spectre ultraviolet (éthanol) a un ^ max à 209 mp. ( £ = 34.050), 252 m(X ( £. = 23.750), 345 m|X ( £ = 1.800) et une inflexion à 229 mil ( £ = 24.250) . 10 70 07282 2034S77 Analyse Calculé pour C^H^ClN^O C: 63,05; H: 4,23; Cl: 12,41; N: 14,71 Trouvé : C: 63,13; H: 4,40; Cl: 12,31; N: 14,52 EXEMPLE 9 2- (allyloxyami.no) -7-chloro-5- (o-chlorophényl) -3H-1,4~ 5 benzodiazépine Un mélange de 7-chloro-l,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione.(1,52 gr; 0,005 mole), de chlorhydrate d'allyloxyamine (1,10 gr; 0,01 mole) , de bicarbonate de sodium (0,89 gr; 0,011 mole) et d'éthanol absolu (50 ml) est chauffé au 10 reflux pendant 5 heures avec un lent courant d'azote qu'on fait barboter dans le mélange réactionnel. Le mélange est refroidi et filtré, et le filtrat est concentré sous vide. La cristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle donne 0,21 gr de matière de départ récupérée, en chromatographiant les liqueurs mères sur gel de 15 silice (ÎOO gr) avec 25% d'acétate d'éthyle-75% de cyclohexane . La cristallisation dans l'acétate d'éthyle-hexanes Skellysolve B donne 0,68. gr (37,8%) de 2-(allyloxyamino)-7-chloro-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzod iazépine de point de fusion de 130-131°C. L'échantillon analytique de point de fusion de 130-131°C est pré-20 paré en recristallisant un peu de cette matière dans l'acétate d' éthyle - hexanes Skellysolve B. Le spectre ultraviolet (éthanol) a un ^ max à 234 mil ( £ = 26.950) et 346 mM- (£ = 2.150) avec des points d'inflexion à 208 ( =38.750), 253 m|J. (è = 21.160) et 275 m|X ( g =10.750). 25 Analyse Calculé pour C;L3H15C-1-2N30 C: 60,01; . H: 4,20; Cl: 19,68; N: 11,66 Trouvé : C: 59,88; H: 4,29; Cl: 19,40; N: 11,41 EXEMPLE 10 2-(méthoxyamino)-7-chloro-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine 30 Une solution de 7-chloro-l,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)- 2H-l,4-benzodiazépine-2-thione (7,42 gr; 0,0244 mole) dans un mélange d'une solution d'hydroxyde de sodium IN (28,9 ml) et de méthanol (36 ml) est traitée durant 20 minutes avec une solution de sulfate de dimëthyle (3,35 gr) dans le méthanol (12 ml). Ce mâange 35 est agité pendant ÎO minutes, dilué avec de l'eau, rendu fortement alcalin avec de 1'hydroxyde de sodium et extrait à l'éther. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché avec du carbonate de potassium anhydre et concentré . Le résidu est chromatographié sur gel de 11 70 07282 2034577 silice (500 gr) avec 25% d'acétate d1éthyle-75% de cyclohexane . Le produit résultant est cristallisé dans l'éther à 0°C pour donner 3,71 gr (45%) de 7-chloro-2-(méthylthio)-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine de point de fusion de 113-118,5°C. L'échan-5 tillon analytique de point de fusion dé 118-120°C est préparé en recristallisant un peu de cette matière dans le chlorure de méthy-lène-éther. Le spectre ultraviolet (éthanol) a un rj max à 244 m|i ( £ = 23.600) et 286 mp. ( = 11.500) avec des points d'inflexion à 215 m|i ( t = 30.350) et 330 mji. (t= 3.650). 10 Analyse Calculé pour ci5Hi2C"''2N2S C: 57,32; H: 3,61; Cl: 21,15; N: 8,36; S: 9,57 Trouvé : C: 57,82; H: 3,77; Cl: 21,37; N: 8,44; S: 8,97 Un mélange de 7-chloro-2-(méthylthio)-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine (1,60 gr; 0,00476 mole), de chlorhydrate de 15 méthoxyamine (0,794 gr), de bicarbonate de sodium (0,794 gr) et d'éthanol absolu (50 ml) est chauffé au reflux pendant 4 heures avec un lent courant d'azote qu'on fait barboter dans le mélange réactionnel. Ce mélange est concentré sous vide; le résidu est -mélangé avec de l'eau et extrait au chlorure de méthylène. L'ex-20 trait est lavé à l'eau, séché avec du carbonate de potassium anhydre et concentré. La cristallisation du résidu dans l'acétate 0 d'éthyle donne 1,11 gr (70%) de 2-(méthoxyamino)-7-chloro-5-(o- chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine de point de fusion de 157- 159°C. L'échantillon analytique de point de fusion de 158,5-159,5° 25 C est préparé en recristallisant cette matière dans l'acétate d'éthyle. Le spectre ultraviolet (éthanol) a un max à 234 m|i ( fc = 26.150) et à 346 m|l (£ = 2.050) avec des inflexions à 211 m|X ( £, = 37.050), 253 m|i ( £ = 19.650) et 275 m|i. (£,= 10.200), Analyse Calculé pour C,„C1„N„0 16 13 2 3 30 C: 57,50; H: 3,92; Cl: 21,22; N: 12,57 Trouvé : C: 57,17; H: 4,00; Cl: 21,44; N: 12,35 EXEMPLE 11 Acide /7-chloro-5-phényl-3H-l, 4-benzodiazépin..-2-yl)-a m i no ox3//a c é t i qu a Suivant le procédé indiqué dans l'exemple 1, de la 7-35 chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et de l'acide aminooxyacétique sont chauffés au reflux dans le méthanol pendant 6 heures po\ir donner l'acide /~(7-chloro~5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl)amincoxy/acétique. 70 07282 2034577 EXEMPLE 12 2-(éthoxyamino)-7-bromo-5-phényl~3H-l,4-benzodiazépine Suivant le processus indiqué dans l'exemple 1, de la 7-bromo-1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione, du chlorhydrate d1éthoxyamine, du carbonate de sodium et du méthanol sont 1 5 chauffés au reflux 'pendant 6 heures pour donner de la 2-(éthoxyamino) -7-bromo-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine. EXEMPLE 13 2-(butoxyamino)-7-trifluorométhyl-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzod iazépine Suivant le processus indiqué dans l'exemple 1, de la 7-10 trifluorométhyl-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-l,4-benzodiazé-pine-2-thione, du chlorhydrate de butoxyamine, du bicarbonate de sodium et du méthanol sont chauffés au reflux pendant 6 heures pour donner de la 2-(butoxyamino)-7-trifluorométhyl-5-(o-chloro-phényl)-3H-1,4-benzodiazépine. 15 EXEMPLE 14 2-/3-(1-pyrrolidinyl) proJ?oxyamino/-7-cyanQ-5-(o-f luorophényl) -3H-1,4-benzodiazépine Suivant le processus indiqué dans l'exemple 1, de la 7-cyano-1,3-dihydro-5- (o-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, du chlorhydrate de 3-(1-pyrrolidinyl)-propo^xyamine, du 20 bicarbonate de sodium et du méthanol sont chauffés au reflux pendant 6 heures pour donner de la 2-/3-(1-pyrrolidinyl)propoxyamino/-7-cyano-5-(o-fluorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine. EXEMPLE 15 2-/S-(l-pipéridinyl)éthoxyamino/-7-nitro-5-(o-bromophé-nyl)-3H-l,4 benzodiazépine 25 Suivant le processus indiqué dans l'exemple .1, de la 7-nitro-l,3-d ihydro-5-(o-bromophényl)-2H-1,4-benzod iazépine-2-th ione, du chlorhydrate de 2- (1-pipéridinyl)-éthoxyamine, du bicarbonate de sodium et du méthanol sont chauffés au reflux pendant 6 heures pour donner de la 2-/2-(1-pipéridinyl)éthoxyamino7-7-nitro-5-(o-30 bromophényl)-3H-1,4-benzod iazépine. EXEMPLE 16 2- (hydroxyamino)-7-fluoro-5-phénvl-3H-l,4-benzodiazépine Suivant le processus indiqué dans l'exemple 1, de la 7-fluoro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione, du 35 chlorhydrate d'hydrcxyamine, du bicarbonate de potassium et de 1'éthanol sont chauffés au reflux pendant 6 heures pour donner de la 2-(hydroxyamino)-7-fiuoro-5-phényl-3H-l,4-benzod iazépine. EXEMPLE 17 2- (crotyloxyamino) -5-phényl-3Iï-l,4-benzodiazépine Copy 13 70 07282 2034577 Suivant le processus indiqué dans l'exemple 1, la 1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-th.ione, du chlorhydrate de crotyloxyamine, du bicarbonate de sodium et du méthanol sont chauffés au reflux pendant 6 heures pour donner de la 2-(crotyl-5 oxyamino)-5-phényl-3H-l„, 4-benzodiazépine. EXEMPLE- 18 2- (propoxy :i;uino) -7-méthyl-5- (o-fluorophényl) -3H-1,4-benzodiazépine Suivant le processus indiqué dans l'exemple 1, de la 7-mêthyl-1,3-dihydro-5- (o-fluorophényl)-2H-1, 4—benzodiazépine-2-10 thione, du chlorhydrate de propoxyamine, du bicabonate de sodium et du méthanol sont chauffés au reflux pendant 6 heures pour donner de la 2-(propoxyamino)-7-méthyl-5-(o-fluorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine. EXEMPLE 19 2-/3-(diméthylamino)propoxyamino/-7-trifluorométhyl-15 5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine Suivant le processus indiqué dans l'exemple 1, de la 7-trifluorométhyl-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzod iazé-pine-2-thione , du chlorhydrate de 3-(diméthylamino)propoxyamine, du bicarbonate de sodium et du méthanol sont chauffés au reflux 20 pendant 6 heures pour donner de la 2-/3-(diméthylamino)-propoxyamino/- 7-trifluorométhyl-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine. EXEMPLE 20 Acide 3-/(7-fluoro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl) aminooxy/propionique Suivant le processus indiqué dans l'exemple 11, de la 25 7-fluoro-1,3-d ihydro-5-phényl-2H-l,4-benzod iazépine-2-thione, de l'acide 3-(aminooxy)propionique et du méthanol sont chauffés au reflux pendant 6 heures pour donner de l'acide 2-/(7-fluoro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl)aminooxy/propionique. EXEMPLE 21 Méthyl/(7-bromo-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl)-30 aminooxy/acétate Suivant le processus indiqué dans l'exemple 7, de la 7-bromo-1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzcdiazépine-2~thione, de 1'aminooxyacétate de méthyle, du diméthyl sulfoxyde et du méthanol sont chauffés au reflux pendant 6 heures pour donner du méthyl 3 5 / (7-brocno-5-phényl-3II-l, 4-benzod iazép in- 2-yl) aminooxy l/acéta te. EXEMPLE 22 2-(isobutoxyamino)-7-cyano-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine Suivant le processus indiqué dans l'exemple l,de la 7- 14 70 07282 2034577 cyano-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzod iazépine-2-thione, du chlorhydrate d'isobutoxyamine, du bicarhonate de sodium et du méthanol sont chauffés au reflux pendant 6 heures pour donner de la 2-(isobutoxyamino)-7-cyano-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine. 5 Suivant le processus indiqué dans les exemples précédents, d'autres 3H-1,4-benzodiazépines de formule II sont obtenues en traitant des 2H-1,4-benzodiazépine-2-thiones de formule I avec un composé oxyamino H^N-OR dans lequel R est défini comme ci-dessus. Des exemples de composés de formule II ainsi obtenus sont : 10 2-(allyloxyamino)-7-bromo-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine; 2-/(3-butényloxy)amino/-7-trifluorométhyl-5-(o-chlorophényl)- 3H-1,4-benzodiazépine; 2-(isopropoxyamino)-7-méthyl-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine; 2- (benzyloxyamino) -7-fluoro-5- (o-broniophényl) -3H-1, 4-benzodiazépine; 15 2-(éthoxyamino)-7-chloro-5-(o-fluorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine; 2-(propoxyamino)-7~cyano-5-phényl(3K-1,4-benzodiazépine; 2-(butoxyamino)-7-nitro-5-phényl-3H-l,4-benzod iazépine; 2-(isopropoxyamino)-5-(o-bromophényl)-3H-1,4-benzodiazépine; 2-/3-(1-pipéridinyl)propoxyamino/-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine; 20 2-/2-(diméthylamino)éthoxyamino/-5-(o-fluorophényl)-3H-1,4-benzod iazépine; 2- (allyloxyamino) -7--nitro-5-phényl-3H-l, 4-benzodiazépine ; 2- (hydroxyamino) -7-cyano-5~ (o-bromophényl) -3H-1, 4-benzod iazépine ,-etc; Les sels d'addition d'acide de composés de formule II sont 25 obtenus en faisant réagir le composé de formule II choisi avec un ou plusieurs équivalents d'acide pour obtenir le sel d'addition d'acide désiré. La réaction est réalisée à la température dans un solvant, par exemple l'éther, l'acétate d'éthyle, le méthanol anhydre ou aqueux, 1'éthanol ou 1'isopropanol, et le solvant est en-30 suite évaporé. De cette manière, des sels d'addition d'acide pharmacologiquement acceptables ,par exemple des chlorhydrates, brom-hydrates, sulfates, phosphates, acétates, propionates, cartrates, succinates, lactates, citrates, maléates, malates, phenylacétates, phénylpropionates, benzoates, cinnamates, salicylates, cyclohexane-35 sulfamates, pamoates, méthanesulfonates ,etc, de composés de formule II sont obtenus. COPY 70 07282 15 2034577 REVENDICATIONS l.Une 3H-1,4-benzodiazépine de la formule : NH-OR 10 dans laquelle R est choisi parmi le groupe comprenant l'hydrogène, les radicaux alkyles inférieurs de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, alkényles inférieurs de 3 à 4 atomes de carbone inclusivement, benzyle, -CH^COOH et (SCH^)2~C00H et leurs esters provenant d'un alkanol de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement,et 15 -(CH,.) -N^^3 dans lequel n est égal à 2 ou 3 et R„ et R, sont des 2 n ^ R^ ^ 3 34 alkyles inférieurs de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement ou R^ et R^ forment un alkylène de 4 à 5 atomes de carbone inclusivement; dans laquelle R^ est choisi parmi le groupe comprenant l'hydrogène, les radicaux méthyle, halogènes, nitro, cyano et -CF^ 20 et dans laquelle R£ est choisi parmi le groupe comprenant l'hydrogène et les halogènes, ainsi que ses sels d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable . 2. Un composé suivant la revendication 1, dans lequel R^ est un radical chloro, R£ est de l'hydrogène et R est du méthyle, 25 et le composé est pa^conséquent de la 2-(méthoxyamino)-7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine. 3. Un cômposé suivant la revendication 1, dans lequel R^ est un radical'chloro, R^ est de l'hydrogène et R est du benzyle, et le composé est par conséquent de la 2-(benzyloxyamino)-7-chloro 30 5-phényl-3H-l,4-benzod iazépine. 4. Un composé suivant la revendication 1, dans lequel R^ est un radical chloro, R£ est de l'hydrogène et R est du 2-(l-pyrrolidinyl)éthyle, et le composé est par conséquent de la 2-/2-(1-pyrrolidinyl)éthoxyamino/-7-chloro-5-phényl-3H-l,4- 35 benzodiazépine , la 2-(t-butoxyamino) - 7 - chloro - 16 2034577 5-phényl-3H-1 ,4-benzodiazépine, la 2-(allyloxyamino)-7-chloro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine, la 2-[2-(diéthylamino)éthoxy-amino]-7-chloro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine, .l'éthylf(7-chloro-5~phényl-3H-1 ,4-benzodiazépine-2-yl)aminooxy ]acétate, 5 la 2-(hydroxyamino)-7-chloro-5-pliényl-3H-1,4-benzodiazépine, la 2-(allyloxyamino)-7-ch.loro-5-(o-chlorophényl)3H-1,4-benzodiazépine, ou la 2-(méthoxyamino)-7-chloro-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine. 5. Un procédé pour la préparation d'une 3H-1,4-benzo-10 diazépine de la formule II : 15 20 NH-OR dans laquelle R est choisi parmi le groupe comprenant l'hydrogène, 25 les radicaux alkyles inférieurs de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, alkényles inférieurs de 3 à 4 atomes de carbone inclusivement, benzyle, -CH2-C00H et -(CH^g-COOH et leurs esters provenant d'un alkanol de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, et 70 07282 17 2034577 r/R. -(CH^)n~N.^R3 dans lequel N est égal à 2 ou 3 et et sont des alkyles inférieurs de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement ou R^ et R. forment un alkvlène de 4 à 5 atomes de carbone inclusivement; dans laquelle R^ est choisi parmi le groupe comprenant l'hydrogène, les radioaux méthyle, halogènes, nitro, cyano et -CF3? et dans laquelle R^ est choisi parmi le groupe comprenant l'hydrogène et les halogènes, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la condensation d'un thiolactame de la formule I : 10 15 dans laquelle R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, avec un composé oxyamino de la formule H^N-OR dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, dans un solvant organique pour obtenir la 3H-1,4-20 benzodiazépine de formule II. 6 . Un procédé suivant, la revendication 5 / caractérisé en ce que le composé oxyamino est utilisé sous la forme d'un chlorhydrate et dans lequel la condensation est par conséquent réalisée en présence d'une base capable d'absorber le chlorure d'hydrogène. 25 7 . Un procédé suivant la revendication 6 , caractérisé en ce que la base est le bicarbonate de sodium.