FR 2035062 A1 19701218 FR 7009495 A 19700317 70 09495 1 2035Ô62 É »? fct.ii +•* » La présenté invention se rapporte à un nouveau, procédé d'hy-*"-drolyse partielle de glycosides de 2-désoxysucres, à certains glycosides de 2-désoxysucres, et aux préparations contenant les produits du procédé de la présente invention. 5 Le procédé de la présente invention est un procédé sélectif d'hydrolyse qui n'affecte pas un reste de 2-désoxyglycosyle lorsqu'il n'est pas présent à la position terminale de la liaison de glycoside. On trouve de nombreux rapports sur l'hydrolyse sélective de' 10 glycosides de 2-désoxysucres« A titre d'illustration, il y a le rapport de A. Stoll (Helvetica Chimica Acta, Vol„ 18, 120 (1935)) qui décrit l'hydrolyse enzymatique sélective de digilanides pour retirer l'unité de glucose de la chaîne du glycoside, et les rapports de F. Kaiser et collaborateurs (Annalen der Chemie, Yol„ 603, 15 page 75 (1957)) qui décrivent l'hydrolyse acide non sélective de tridigitoxosides de cardénolides avec des acides,-suivie d'une chromatographie de partage répétée et fastidieuse» Cependant, ces procédés sont insuffisants pour l'utilisation comme préparations ou l'utilisation industrielle, par suite de leur non sélectivité, 20 du faible rendement, de la complexité des techniques, du grand volume de mélange réactionnel, de la similitude des constantes physiques des produits et de nombreux autres défauts. Au cours d'études sur les acétates de digitoxine et de gitoxine, la demanderesse a cherché à déterminer quels étaient les groupes hydroxyles dans 25 dans les glycosides qui étaient acétylés. On a dû retirer les résidus de sucre un par un de la partie terminale et on a utilisé la réaction de coupure de glycol dans ce but, afin d'augmenter la sélectivité à l'hydrolyse du résidu à retirer. La demanderesse a alors étendu le procédé à un mode opératoire général pour l'hydrolyse 30 sélective des glycosides contenant des unités de 2-désoxysucres comme parties de sucre. Le procédé de la présente invention est un procédé d'hydrolyse sélective de glycosides ayant des unités de 2-désoxysucres dans la molécule, qui est caractérisé 1°) par 1'augmentation de 35 1a sensibilité à l'hydrolyse de l'unité de sucre spécifiée à retirer par le résultat de la réaction de coupure de glycol, 2°) par la sélectivité résultant de l'utilisation du fait que l'unité de désoxysucre qui n'est pas placée à la position terminale de la liaison de glycoside n'est pas sensible à la réaction du procédé de 4-0 la présente invention, 3P) par un rendement supérieur, 4-°) par un 70 09495 , 2 2035062 mode opératoire chimique univoque et 5°) par un déroulement de la réaction modéré et facilement contrôlé. Des procédés d'hydrolyse de glycosides au moyen de techniques réactionnelles semblables sont présentés dans la littérature con-5 nue, par exemple F. Smith et collaborateurs :Journal of the American Chemical Society, Vol. 81, page 2176 (1959) ; E.L. Jackson et C.So Hudson:Journal of the American Chemical Society, Vol. 58, page 378 (1936) ; I.J„ G-oldstein et collaborateurs : Methods in Carbohydrate Chemistry,Vol„ Y, page 361 (1965) ; E.L. Jackson : 10 Organic Reactions, Vol II, page 341 (1944) ; DuganjCanadian Journal of Chemistry : Vol. 43, page 2033 (1965) ; P.P. Régna : Journal of the American Chemical Society, Vol. 69, page 246 (1947) ; et des références citées dans ces articles de littérature , Cependant, ces procédés ne se rapportent pas à des glycosides de 15 2-désoxysucres et, en outre, ils s'appliquent à l'hydrolyse par dégradation de glycosides résistant aux conditions d'hydrolyse normales» De ce fait, les conditions réactionnelles sont plutôt sévères et on n'a pas l'intention d'arriver à une hydrolyse sélective par rapport aux unités de sucre. En d'autres termes, la pré-20 sente invention est une extension de ces procédés dans le domaine des 2-désoxysucres et dans le domaine des glycosides de cardéno-lides et de leurs analogues. Le procédé de la présente invention comprend une première étape dans laquelle les glycosides sont soumis à une réaction de 25 coupure de glycol pour fournir un dialdéhyde ou ses acétals, suivi d'une réduction facultative du produit pour fournir le dimé-thylol, et une seconde étape dans laquelle le produit de la première étape est soumis à l'hydrolyse dans des conditions extrêmement douces. Les conditions douces permettent l'existence possx-30 ble de groupes instables dans l'autre partie de la molécule des glycosides» Les matières de départ du procédé de la présente invention sont les glycosides ayant la formule : 3 2035062 70 09495 R X R, '2 5 OEj OH 10 / 0 0 \ ORju a 0 0 H I OH 15 dans laquelle X représente un groupe à noyaux hydrecarbonés contenant de l'oxygène, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe acyloxy, Rm représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, semblable ou différent 20 pour chaque unité de sucre, et n est un nombre entier supérieur En ce qui concerne le noyau hydrocarboné contenant de l'oxygène représenté par X, on peut l'indiquer à titre d'exemple par le groupe 2- et 3-furyle et un reste d'à-, de P- et de tf-buténo-25 lide, le groupe butanolide et analogues„ En ce qui concerne le groupe acyle représenté par Rm et le groupe acyloxy représenté par R^ et R2> ont peut citer, par exemple, des groupes alcanoyles, par exemple le groupe formyle, acétyle, propionyle, butyryle, énan thoyle, stéaroyle, triméthylacétyle, t-butylacétyle, cyclohexyl-30 carbonyle, apocamphane-1-carbonyle, adamantanecarbonyle, cyclopen-tanealcanoyle et analogues ; des groupes acyles aliphatiques non saturés, par exemple le groupe crotonyle, éthylacétyle et analogues ; des groupes acyles aliphatiques substitués, par exemple le groupe haloacétyle, glycyle, lactyle, hémisuccinyle, phényl-35 propionyle, cinnamoyle, phénoxyacétyle éventuellement substitué etc.,. ; des groupes acyles aromatiques éventuellement substitués, par exemple le groupe benzoyle, nitrobenzoyle, méthoxybenzoyle, méthylbenzoyle, halobenzoyle, naphtalênecarbonyle, nicotinoyle, furoyle, et analogues, ou des groupes acyles minéraux, par exemple 40 des groupes acyles carboniques, sulfuriques, phosphoriques et analogues. à 1. 70 09495 4 2035062 Des exemples-illustratifs des matières de départ du procédé de la présente invention comprennent : la digitoxine, la digoxine, la gitoxine, la diginatine, le digitoxigénine-bisdigitoxoside, le digoxigénine-bisdigitoxoside, le gitoxigénine-bisdigitoxoside, le 5 diginatigénine-bisdigitoxoside, le 3P-(P-D-digitoxosyl-P-D-digito-xosyl-p-D-digitoxosyl)oxy-17P- (3-furyl)-5 P » 14P-androstan-14-ol, le 3 P- (P-digitoxosyl)-p-D-digitoxosyl-p-D-digitoxosyl)oxy-17P-(3-furyl)-5P,MP-androstane-12p,14-diol, le 3P-(P-D-digitoxosyl-p-D-digitoxosyl-p-D-digitoxosyl)oxy-17P~(3-furyl)-5P,14P-androstane-14, 10 16p-diol, le 3P-(P-D-digitoxosyl-P-D-digitoxosyl-P-D-digitoxosyl) oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-12p,14,l6P-triol, le 3P-C4-P-(p-D-digitoxosyl)-P-D-digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5 P,14P-andros-tan-14-ol, le 3P-[4-0-P-D-digitoxosyQ-p-D-digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P,androstane-12p,14-diol, le 3P-[4-0-(P-D-digitoxosyl) 15 -P-D-digitoxosyl]-oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-14,l6p-diol, le 3P-[4-0[p-D-digitoxosyl)-p-D-digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5p, 14P-androstane-12p,14,l6P-triol, et leurs esters. la première étape du procédé de la présente invention comprend la coupure de glycol dans les matières de départ mentionnées ci-20 dessus, à l'emplacement de l'unité de suere terminale, suivie, d'une manière facultative, d'une réduction. La réaction de la première étape est représentée par le schéma de réaction suivant : gh CEh 3 OH ch (dialdéhyde) (2) 3 35 X •choh ch3-ch-choh ^ 70 09495 Réducteur ^ (éTentuellement) le composé ayant la formule partielle (1) réagit avec des 10 agents de coupure de glycol plus régulièrement que les composés de sucres 2-hydroxylés correspondants. Les produits sont le "dial-déhyde" (2) et ses acétals représentés, par exemple, par les formules partielles (3) et (4). Le dialdéhyde (2) ainsi que ses acétals sont réduits en "diméthylol" (5) par l'action de réducteur 15 ordinaire avec un rendement élevé. L'agent de coupure de glycol peut être l'acide chromique, des permanganates, l'acide nitrique, l'acide persulfurique, l'hydroxyde cuivrique, des bismuthates, l'acétate de manganèse, des alcanoates d'ioâosdbenzène, le tétroxyde d'osmium, le tétroxyde de ruthénium, 20 le tétracétate de plomb, des periodates, l'acide périodique et analogues, dans lesquels le tétracétate, l'acide périodique et des periodates sont préférables. Les agents de coupure sont utilisés dans divers solvants. Par exemple, on peut employer des hydrocarbures tels que l'essence de pétrole, l'éther de pétrole, 25 l'heptane, l'hexane, le benzène, le toluène, le xylène, le cyclo-hexane etc ; des hydrocarbures halogénés, par exemple le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le di-chloréthane, le tétrachloréthane, etc ; des éthers, par exemple l'éther diéthylique, l'éther de méthyle et de butyle, le tétra-30 hydrofurane, le tétrahydropyrane, le dioxane, des éthers d'éthylène glycol etc ; des esters, par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, etc ; des cétones, par exemple l'acétone, la méthyl-éthylcétone, la cyclohexanone, etc ; des alcools, par exemple le méthanol, l'éthanol, le butanol, l'octanol, etc ; des acides car-35 boxyliques, par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide formique, etc ; des bases, par exemple la pyridine, la collidine, la quinoléine, etc et d'autres solvants, par exemple la diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'eau etc, et leurs mélanges o En général, le tétracétate de plomb est utilisé dans des 40 solvants non polaires et l'acide périodique et les periodates sont h0ch, 2035062 i , 70 0949E 6 2035062 ^ utilisés dans des solvants polaires* Si on l'exige, on peut ajou-V ter d'autres solvants pour dissoudre les produits réagissants. Dans le cas où des periodates ou de l'acide périodique sont utilisés comme agents de coupure de glycol et que le solvant utilisé 5 est de l'alcool dilué, un des produits, les sels de l'acide iodi-que se séparent comme cristaux dans le milieu et peuvent être retirés par simple filtration. Des bases peuvent être ajoutées au milieu réactionnel pour neutraliser le produit acide. La réaction peut être réalisée à des températures abaissées ou élevées. La 10 quantité d'agent de coupure de glycol par rapport à la matière de départ est de préférence de 1 à 5 équivalents molaires, bien qu'on puisse utiliser davantage de produit réagissant sans avoir de mauvais résultats. Les produits sont isolés par des procédés classiques en soi, par exemple la dilution, la concentration, l'extrac-15 tion, la filtration, etc et sont purifiés par des procédés classiques, par exemple la recristallisation, la chromatographie etc. Les produits peuvent être soumis au procédé de l'étape suivante sans autre purification. Les produits ainsi obtenus sont le "dialdéhyde" ayant la formule partielle (2) ou ses acétals, par exem-20 pie ceux représentés par les formules (3) et (4)o Les réducteurs pour la réduction suivante éventuelle sont ceux pouvant réduire le dialdéhyde ayant la formule partielle (2) ou ses acétals représentés, par exemple, par les formules partielles (3) et (4) pour donner le "diméthylol'' ayant la formule partielle (5), pour-25 vu qu'ils n'exercent pas de changements irréversibles dans l'autre partie de la molécule de substrat, A titre d'illustration de réducteurs préférables pour le procédé, il y a les composés d'hy-drure de bore, par exemple le borohydrure de potassium, le boro-hydrure de sodium, le borohydrure de lithium, des hydrures d'al-30 kylbore, l'hydrure de bore, le pyridineborane, des alkylamine-boranes, etc ; des complexes d'hydrure d'aluminium, par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, les hydrures d'alkylaluminium et de lithium, les hydrures d'alcoxyaluminium et de lithium, l'hydrure d'aluminium et de sodium, des hydrures d'alkylaluminium, des 35 hydrures d'alcoxyaluminium etc, des hydrogénations catalytiques sur divers catalyseurs, par exemple le chromite de cuivre-cobalt, le ruthénium-charbon, le palladium-charbon, le palladium-carbonate de calcium etc, la réduction de Meerwein-Pondorf, la réduction de Meerwein-Sehmidt et analogues» La réduction peut être réalisée 40 dans un solvant, par exemple des hydrocarbures, des hydrocarbures 70 09495 7 2035062 f halogénés, des éthers, des alcools, des esters, des acides carbo--1 cliques, des bases, de l'eau etc... à une température élevée ou abaissée. Le caractère éventuel de la réduction dans le procédé de la présente invention nécessite une quantité de réducteur uti-5 Usée sur une gamme allant de zéro à un équivalent molaire ou davantageo Un résultat préférable est obtenu quand le réducteur est en quantité allant de 1 à 10 équivalents molaires, par exemple de borohydrure de sodium,, Les produits ainsi préparés peuvent être isolés par des procédés classiques en soi, par exemple décomposi-10 tion du produit d'addition, précipitation par addition de solvants insolubles» 'filtration , dilution, extraction, lavage, séchage, évaporation des solvants, absorption, élution, etc... ou leurs combinaisons. Le procédé comportant une voie détournée passant par la réduction est, en effet, équivalent à l'hydrolyse directe du 15 "dialdéhyde" (2) ou de ses acétals, par exemple des composés ayant les formules partielles (3) et (4), et est supérieur au dernier procédé du fait que le premier procédé présente moins de produits réactionnels secondaires, une pureté supérieure du produit, une purification plus facile, un rendement supérieur, etc..., indépen-20 damment de l'utilisation d'un réducteur cotlteux, La seconde étape du procédé de la présente invention comprend l'hydrolyse des produits de la première étape. La réaetion de la seconde étape est représentée par ,1e schéma de réaction suivant ; "dialdéhyde" (2) élimination en P 25 ou ses acétals l^Léîaf»178' par exemple (3) ou (4) hydrolyse des ^ "diméthylol" (5) groupes acétals /S le "dialdéhyde" (2) ou ses acétals, par exemple (3) et (4), et le "diméthylol" (5) sont hydrolysés par l'action de divers agents d'hydrolyse plus régulièrement que les composés 2-nor correspondants, dérivés d'unités de sucres 2-hydroxylés. Les procédés connus appliquant les procédés actuels aux sucres 2-hydroxylés doivent réaliser la réaction dans les conditions plus rigoureuses ^ que celles du procédé de la présente invention. Par exemple, la condition d'hydrolyse du Goldstein utilise de l'acide chlorhydri-que 0,1 - 0,5 S" pendant 6-8 heures, à la température ambiante ; celle de Dugan consiste à chauffer avec de la potasse à 5 $> et celle de Kubota (Tetrahedron, Yol„ 24, page 675 (1968)) consiste 40 à soumettre au reflux avec de la potasse à 3 $> dans l'éthanol pen- 70 09495 2035062 £ !" dant une heure, et à soumettre au reflux à 60°C avec de l'acide p-toluènesulfonique à 0,1 ^ dans le dioxane pendant 30 minutes. Dans ces conditions, des groupes sensibles, par exemple les unités de 2-désoxysucres, le groupe 14—hydroxyle, le noyau oxa non saturé 5 en position 17, etc... ont présenté divers changements irréversibles, par exemple la formation d'isocardénolides, l'hydrolyse à une position non désirée, la déshydratation, etc... Quand l'hydrolyse a été réalisée avec de l'acide chlorhydrique 0,0065 H à la température ambiante ou avec du bicarbonate de potassium 0,1 à 10 la température ambiante, les composés (2), (3), (4) et (5) sont isolés en un court moment pour obtenir les composés ayant la formule partielle (6). Dans les mêmes conditions, le dialdéhyde, ses acétals ou le diméthylol dérivés d'unités de sucre terminales2-hydroxylées, c'est-à-dire celle dérivé du glycoside A de Purpurea 15 par réaction avec le periodate de sodium, ne sont pas hydrolysés et la matière de départ est récupérée sans changement. La réactivi té des composés vis-à-vis de l'hydrolyse est dans l'ordre ^diméthylol", "dialdéhyde", et "diacétate de diméthylol" en passant de la réactivité supérieure à la réactivité inférieure. D'après ces 20 données, on en conclut que, dans le cas du diméthylol, il se produit une certaine participation du groupe hydroxyle libre voisin du centre de réaction, La réactivité supérieure du dialdéhyde par rapport au diacétate de diméthylol est supposée être le résultat de l'existence du groupe carbonyle en position p à partir du cen-25 tre réactionnel à hydrolyser. L'hydrolyse de cette étape peut être effectuée par l'action d'un produit réagissant pour décomposer les acétals en récupérant les alcools constituants. Le produit réagissant pour la réaction de cette étape peut être formé d'acides, de bases ou d'autres produits réagissants à effet d'équivalent, 30 par exemple un produit réagissant cétonique qui transforme un composé carbonylé P-oxygéné en un composé oxo oc,P-non saturé ou un acétal en alcool et en une cétone liés au produit réagissant cétonique» Ces acides peuvent être des acides allant d'acides faibles, par exemple des phénols, des acides carboxyliques aromatiques ou 35 aliphatiques, le gel de silice, des sels d'acides, par exemple le sulfate acide de sodium, le sulfate de pyridine, le chlorure de pyridine, etc, à des acides forts, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide perchlo-rique. Les bases peuvent être des bases allant de bases faibles, 40 par exemple l'alumine, le carbonate de potassium, le bicarbonate 70 09495 2035062 de potassium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de lithium, l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de lithium, l'ammoniac, la pyridine, les trialkylamines, etc.. à des bases fortes 5 par exemple la soude, la potasse, le lithine, les hydroxydes de tétraalkylammonium, etc. Les produits réagissants cétoniques peuvent être 1'hydrazine, le phénylhydrazine, la 2,4-dinitrophénylhy-drazine, un carbazide, 1 *hydroxylamine et analogues. Ces produits réagissants pour l'hydrolyse peuvent être en contact avec les ma- 10 tières de départ de cette étape en présence d'un solvant, par exem-» pie l'eau ou des solvants organiques. Des concentrations préférables des acides ou des bases peuvent être 0,0001 à 30 ?6 par rapport aux solvants. Des résultats préférables ont été obtenus dans le cas d'acide minéral 0,1-0,000t]ï ou un traitement dans un milieu 15 acide à pH 1-4-, à la température ambiante, pendant 0,5 à 48 heures„ Une température supérieure peut raccourcir la période de réaction» Les produits de cette étape peuvent être obtenus par un procédé classique, par exemple précipitation, filtration, dilution, extraction, lavage, séchage, absorption, élution et analogues ou leurs 20 combinaisons, suivi éventuellement d'une purification, par exemple par chromatographie, recristallisation, etc» Dans le procédé de la présente invention, on a obtenu des résultats préférables dans les cas de l'hydrolyse des composés ayant la formule partielle (2) avec des acides, des bases ou des produits réagissants cétoniques 25 et, dans le cas de l'hydrolyse des composés ayant la formule partielle (5), avec des acides. Les composés préparés par le procédé de la présente invention sont des composés ayant la formule : R« x 30 35 II dans laquelle X, R^, R^, Rm et n sont tels que définis précédemment Des exemples illustratifs des produits du procédé de la présente invention comprenent les produits suivants : le digitoxigénine-bisdigitoxoside, le digoxigénine-bisdigitoxoside, le ditoxigénine-40 bisdigitoxoside, le diginatigénine-bisdigitoxoside, le digitoxigé- 10 2035062 3 7'"? 70 09495 nine-ntonodigitoxorbide, le digoxigénine-monodigitoxoside, le gitoxi-génine-monodigitoxoside, le diginatigénine-monodigitoxoside, le 3P-[3-0-(P-D-digitoxosyl)-P-D-digitoxosyl]oxy-17P-(3-f uryl3-5P,14P-an-drostan-14-ol, le 3P-[4-0-(P-D-digitoxosyl)-P-D-digitoxosyl]oxy-5 17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-12P,14-diol, le 3P-[4-0-(P-D-digi-t oxo syl)-P-D-digit oxo syl]oxy-17P-(3-furyl)-5 p,14P-andro s tane-14, l6p-diol, le 3P-[4-0-(p-D-digitoxosyl)—P-D-digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-12p,14,16P-triol, le 3P-(P-D-digitoxosyl) oxy-17P-(3 -furyl)-5P,14P-androstan-14-ol, le 3P-(P-D-digitoxosyl) 10 oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-12P,14-diol,le 3P-(P-D-digito-soxyl)oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-14,16P-diol,le 3P-(P-D-digit oxosyl) oxy-17P-( 3-f uryl)-5P, 14P-androstane-12p, 14, l6P-trio], et leurs esters» Les huit premiers composés cités ci-dessus sont des composés 15 connus dans la littérature, ayant une activité cardiotonique supérieure mais, par suite du procédé complexe de préparation, ils n'ont pas été utilisés dans des "buts pratiques. Les huit derniers composés et leurs esters sont de nouveaux composés diurétiques et cardiotoniques à activité douce et importante, pouvant être employés en 20 toute sécurité, selon la présente invention. Ces deux séries de composés sont utiles comme agents pharmaceutiques dans le traitement des maladies de coeur pour l'utilisation chez les être humains ou l'utilisation vétérinaire, sous forme de composition pharmaceutiques contenant une quantité efficace des composés et un support 25 pharmaceutiquement acceptable,, Les nouveaux composés de la présente invention sont représentés par la formule générale : 30 35 40 III 70 09495 f 11 2035062 dans laquelle R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène our un groupe hydroxyle et n1 représente un nombre entier valant 1 ou 2, et leurs esters, la partie aglycone de ces composés et un groupe dérivé de 17P-(3-furyl)-5P, 14P-androstane-3P, 14-diol, de 17P-(3-5 furyl)-5P,14P-androstane-3P,12P,14-triol, de 17P-(3-furyl)-5P,14P— androstane-3P,14,16P-triol ou de 17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-3P,12P,14,16P-tétrol par un enlèvement d'un atome d'hydrogène du groupe hydroxyle en position 3« La partie sucre de ces composés est le groupe P-D-digitoxosyle ou le groupe 4-0-(P-D-digitoxosyl)-p-D-10 digitoxosyle» Le groupe acyle des esters peut être un groupe acyle organique, atomatique ou aliphatique ou un groupe acyle minéral» Des exemples illustratifs des composés de la présente invention comprennent les produits suivants : le 3P-(P-D-digitoxosyl)oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-14-ol, Î5 le 3P-(P-D-digitoxosyl)oxy-1i7P-(3-furyl)-5P, 14P-androstane-12P, 14- diol, le 3P-(P-D-digitoxosyl)oxy-î7P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-14,16P- diol, le 3P-(P-D-digitoxosyl)oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-12p,14, 20 î6p-triol, le 3P-[ 4-0-(P-D-digitoxosyl)-P-D-digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)- 5P, 14(3-androstan-14-ol, le 3 P-[4-0-(P-D-digitoxosyl)-P-D-digit oxo syl3 oxy-17 P-(3-furyl)-5 P, 14P-androstane-12p,14-diol, 25 le 3P-C4-0(P-D-digitoxosyl)-P-D-digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5P » 14P-androstane-14,16P-diol, le 3P-[4-0-(p-D-digitoxosyl)-P-D-digitoxosyl]oxy-7iP-(3-furyl)-5P, 14P-androstane-12p,14,16p-triol, et leurs esters» 30 Ces composés peuvent être préparés à partir des composés de 3P-tridigitoxosyl-Î>7P-(3-furyl)-5P,14P-androstane correspondants, décrits dans le brevet britannique 1.081.647, ou d'après des composés de 3P-bisdigitoxosyloxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane de la présente invention en retirant un ou deux groupes digitoxo-35 syles selon le procédé de la présente invention ou d'autres procédés, par exemple celui de Kaiser et collaborateurs cité ci-dessus» Ils peuvent être aussi préparés à partir de bis- ou de mono- digi-toxosydes de cardénolides correspondants par réduction du noyau de buténolide en noyau de furane par l'action d'un réducteur pouvant 40 transformer le buténolide en groupe furyle, tel que des composés 70 09495 12 2035062 actifs d'hydrure d'aluminium, par exemple les hydrures de dialkyl-aluminium, l'hydrure de diaDyilaluminium et de lithium, etc. les composés de la présente invention ont des activités phar-macologiques de valeur. Par exemple, ils ont la forte activité 5 cardiotonique des produits tirés de la digitale. Ils présentent un effet inotrope, un effet chronotrope, un effet d'arythmie et finalement un arrêt des contractions du coeur» Ils augmentent l'amplitude des contractions d'oreillettes isolées de cochons d'Inde, de coeurs isolés de lapins et de coeurs de pigeons et présen-10 tent un électrocardiogramme spécifique des agents cardiotoniques tirés de la digitaline, ainsi qu'un effet de bradycardie, de retard des pulsations cardiaques et de fibrillation cardiaque par test sur des pigeons. Le tableau I présente des résultats d'essais de l'activité cardiotonique de deux des composés„ 15 TABLEAU I 20 25 Composé Oreillettes isolées de co-chon ) d'Inde a; Coeur de lapin isolé , \ pigeon Disparition des effets secon- \ daires ' c) iop. d) p.o. 20 jig 40 jig digitoxine 69 17 34 0,7 0,48 3 composé I 44 10 19 2 composé II 66 6 17 11,2 3,96 2 composé III 48 14 21 5,4 2,23 1 composé IV 76 16 24 6,7 2,18 1 30 composé I :3P-[4-0-(P-D-digitoxosyl-P-D-digitoxosyl)-P-D digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5P,1+P-androstan -14—ol. composé II :3P-É4-0-(P-D-digitoxosyl-P-D-digitoxosyl)-P-D- digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5p,140-androstane-14,l6P-diol. composé III :3P-[4-0-(P-D-digitoxosyl)-p-D-digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5P, 14f3-androstan -14-ol. composé IV :3P-[4-0-(P-D-digitoxosyl)-P-D-digitoxoayl]oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-14,!6p-diol. a) L'amplitude de contractions d'oreillettes isolées de cochons d'Inde provoquées par le composé dans une solution de Ringer, à 25 une concentration de 10-6, est enregistrée sur un kymographe et les résultats sont présentés par le pourcentage d'augmentation par rapport à la valeur initiale (procédé de Magnus). b) Le composé dans une solution de Ringer est amené à s'écouler à travers les vaisseaux coronaires d'un coeur de lapin isolé, dans une solution de Ringer., le mouvement du coeur est enregistré sur un kymographe et la réponse maxima est présentée en 40 pourcentage d'augmentation par rapport à la valeur initiale 70 09495 15 2035062 £ / f (procédé de Langendorf). c) Un procédé de Japanese Pharmacopoeia VII, United States pharmacopoeia XVI, etc... pour la détermination des préparations de digitalisa Une solution du composé dans l'éthanol est diluée avec un volume suffisant de solution de chlorure de so-dium isotonique et la solution résultante est injectée à maintes reprises dans la veine alaire de pigeon par une canule à une dose de 1 ml/kg pour chaque injection, jusqu'à ce que le pigeon meure par arrêt du coeur0 Les résultats sont représentés en milligrammes par kg de poids corporel» d) Le composé est mélangé avec de la gomme arabique et transformé finalement en poudre» Le mélange est mélangé avec de l'eau 1n pour rendre la suspension uniforme, qui est une suspension à 5 1» de gomme arabique. La suspension est administrée par voie orale à des pigeons et on calcule la dose léthale moyenne (DL^q)o Les résultats sont représentés en mg/kg de poids corporel. e) Le temps en jour exigé pour la disparition des symptômes extérieurs des effets secondaires des composés par expérimenta- 15 tion sur des pigeons. En outre, le 3P-[4-0-(P-D-digitoxosyl)-P-D-digitoxosyl]oxy-1.7P-(3-furyl)-5P» 14P-androstane-12P, 14-diol, le 3P-(P-D-digitoxo-syl)-oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstan-14-ol, le 3P-(P-D-digito-xosyl)-oxy-17P -(3-furyl)-5P,14P-androstane-12p, 14-diolet le 3P 20 -(P-D-digitoxosyl)oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-14,16P-diol à une concentration de 10~® ont augmenté l'amplitude des contractions d'oreillettes isolées de cochons d'Inde jusqu'à 140-200 ?£. Certains des composés ont présenté d'autres activités pharmacolo-giques ou physiologiques, par exemple une activité antivirale et 25 une activité cytotoxique in vitro, une activité diurétique, une activité de stimulation de la respiration et une activité anti-désoxyco.rticostérone. D'après ces résultats, on en conclut que les composés de la présente invention ont une activité cardiotonique aussi forte ou 30 même plus forte que la digitoxine et les dérivés de buténolide correspondants. Ils sont plus forts que les tridigitoxosides correspondants. Leurs doses léthales sont supérieures à celle des composés de buténolide. En d'autres termes, leurs effets secondaires sont plus faibles que ceux des composés de buténolide cor-35 respondants. Les effets principaux progressent plus rapidement que pour la digitoxine, mais plus lentement que pour le strospé-side. Les effets secondaires ont disparu plus rapidement que pour les triglycosides ou les composés de lactone correspondants. De plus, l'apparition de l'effet cardiotonique est modérée et les 40 aspects généraux chez les animaux, dans lesquels on a administré 70 09495 f u 2035062 ... V ' les composés, se font d'une manière douce et préférable, les produits peuvent être administrés oralement ou ils peuvent être absorbés par l'intestin, la digitoxine, qui est le glycoside de cardiotonique le plus pratique mais celui dont l'action est la 5 plus forte, tend à s'accumuler dans le corps du patient. D'autres composés, par exemple les esters de gitoxine tendent à présenter davantage de différence individuelle pour les effets secondaires par suite d'une hydrolyse possible dans l'organisme, les composés de la présente invention surmontent ces insuffisances des composés 10 connus. Comme les composés peuvent être préparés par un procédé en trois étapes à partir de glycoside abondant dans les plantes du groupe de la digitalis, ils sont produits convenablement en grandes quantités» En outre, ils sont plus solubles dans divers solvants, acceptables au point de vue pharmaceutique que les composés de 15 lactone correspondants ou les tridigitoxosides. Ces caractéristiques montrent que les composés de la présente invention sont des agents cardiotoniques modérés et s&rs, à forte activité, qui sont facilement préparables et convenables pour l'utilisation clinique, les activités mentionnées ci-dessus montrent que les composés 20 de la présente invention sont utiles pour leurs activités pharma-cologiques0 Par exemple, ils sont utilisés pour le traitement des maladies de coeur, telles que la congestion cardiaque provoquée par une maladie de coeur, par exemple une infection des valvules, une hypertension, une artériosclérose, un infarctus du myocarde, 25 etCo.., ou par des oedèmes, 1'anarsarque, 1'hydropéritoine, l'hy-drotorax, la dyspnée et analogues, provoquée par des maladies de coeur ou une arythmie, par exemple la fibrillation auriculaire, 1' arythmie absolue, 1'extrasystole, la tachycardie, les battements auriculaires ou analogues ou par une maladie aiguë cardia-30 que, une congestion aiguë du coeur, l'hyposténie aiguë du coeur, les désordres de tonus ou analogues, à une dose quotidienne de 0,1 g à 10 ag par kg de poids corporel, pour l'utilisation chez les humains et l'utilisation vétérinaire, la teneur en composé dans les médicaments est de préférence, uniforme pour constituer 35 une dose unitaire de tablettes, de pillules, de capsules ou analogues, à utiliser comme dose d'entretien et/ou pour la saturation ou la digitalisation» les préparations contenant les composés peuvent être aussi utilisées comme agents diurétiques pour le traitement de certains symptômes provoqués par des maladies cardiaques 40 et comme agents de stimulation de la respiration dans certains cas 70 09495 2035062 t spéciaux. Ces composés peuvent être employés dans un grand nombre de formes, de doses orales ou parentérales, séparément ou mélangés avec d'autres composés coagissants. Ils peuvent être administrés 5 avec un support pharmaceutique qui peut être une matière solide ou un liquide dans lequel le composé est dissous, dispersé ou mis en suspension. Les compositions solides peuvent prendre la forme de tablettes ou de comprimés, de poudres, de granulés, de capsules, de pillules ou analogues. Les compositions liquides peuvent prendre 10 la forme d'injections, de suspensions, de solutions, d'émulsions, de sirops ou d'élixirs. Les tablettes et les granulés peuvent être revêtus. Les exemples suivants ne sont donnés qu'à titre d'illustration et non pas de limitation. Les abréviations ont leurs significations 15 classiques. EXEMPLE t A - A une solution agitée de 1 g de digitoxine dans 80 ml d'é-thanol à 95 5^, on ajoute 1 g de periodate de sodium dans 10 ml d'eau. Après 1 heure, le mélange réactionnel est filtré pour reti-20 rer la matière solide et le filtrat est concentré à une température inférieure à 50°C. Le concentré est extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite. Le résidu poudreux blanc du dialdéhyde présente une seule tache au chromâtogramme à 25 couche mince et est recueilli en quantité égale à 0,99 g, Ca3jj + 8,4-* (c « 0,478, méthanol). Le produit est positif dans la réaction au réactif de Tollen, B-1 — A une solution de 300 mg du dialdéhyde brut de A dans 30 *1 de méthanol, on ajoute 4,5 ml d'acide chlorhydrique 0,05 îî 30 et on maintient le tout à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 i» de bicarbonate de sodium, évaporé pour retirer le solvant volatil en dessous de 50*C, et puis extrait au chloroforme. L'extrait chloroformique est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de so-35 dium anhydre et évaporé pour retirer le solvant, La purification de 225 mg du produit brut par chromâtographie sur couche mince, sur un gel de silice, en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétone (2 s 1) comme solvant de développement et une recristallisation à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, 40 donne 124 mg de digitoxigénine- bisdigitoxoside, dont le point de 70 0949E 16 2035062 ?! / • ?; fusion est 228 - 230°C. Le rendement est 50 # à partir de la digitoxine. [cc]£5 + 7,3° (c = 0,833, méthanol). UV : 217,5 mp (g H.200). Analyse calculée pour C^H^O-jq : C, 66,22 ; H, 8,57. ïrouvé : C, 65,96 ; H, 8,53. 5 B-2 — Une solution de 200 mg du dialdéhyde brut de A dans 20 ml d'acétone contenant 0,1 # de bicarbonate de potassium est maintenue à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 i» d'acide acétique, concentré sous pression réduite et extrait au chloroforme. 10 La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour retirer le solvant. La purification de 166 mg du résidu par chromâtographie sur couche mince, sur du gel de silice, en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétone (2 : 1) comme solvant de développement et une recristallisation à 15 partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, donne 83 mg de digitoxigénine-bisdigitoxoside dont le point de fusion est 227-■230°C. Le rendement est 50 i» à partir de la digitoxine. B-3 - Une solution de 200 mg du dialdéhyde brut de A, dans un mélange de 2 ml de chloroforme et de 6 ml de benzène, est mélangée 20 avec 8 g d'alumine neutre et maintenue à la température ambiante pendant 20 heures. Ensuite, le mélange est filtré pour retirer la matière solide, et la matière solide est lavée trois fois avec 100 ml d'un mélange de méthanol et de chloroforme (1 : 1). La solution du filtrat et le solvant lavé sont combinés et évaporés 25 pour retirer le solvant. La purification de 137 mg du résidu, par chromatographie sur couche mince sur du gel de silice, en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétone (2 : 1) et une recristallisation à partir d'une solution aqueuse de méthanol, donne 76 mg de digitoxigénine-bisdigitoxoside dont le point de fusion est 227-30 230°C. Le rendement est 45 1> à partir de la digitoxine. B-4 - Une solution agitée de 500 mg du dialdéhyde brut de A dans 50 ml de méthanol à 95 i» est mélangée avec 250 ag de borohydrure de sodium et maintenue à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution a-35 queuse à 5 ^d'acide acétique, évaporé sous pression réduite et puis extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour retirer le solvant, La purification de 503 mg du résidu par chromatographie à couche mince donne du diméthylol brut à une seule tache 40 et ce produit est négatif sur le réactif de Tollen. Les résultats 70 09495 17 2035062 de résonance magnétique nucléaire ont présenté la structure. Une solution de 450 mg de diméthylol brut dans 30 ml de méthanol est mélangée avec 4,5 ml d'acide chlorhydrique 0,05 N et maintenue à la température ambiante pendant 3 heures, le mélange réaction-5 nel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 $ de bicarbonate de sodium, évaporé sous pression réduite et puis extrait au chloroforme, La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. La purification du résidu par recristallisation à partir d'un mélange d'acétate d'é-10 thyle et de n-hexane donne 290 mg de digitoxigénine-bisdigitoxoside. Le rendement' est supérieur à 80 i» par rapport à la digitoxine. B-5 - Un mélange de 200 mg du dialdéhyde brut de A, de 12 ml d'éthanol à 95 de 160 mg de chlorhydrate de phénylhydrazine, de 240 mg de trihydrate d'acétate de sodium et de 4 ml d'eau est 15 chauffé à reflux pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée avec de l'acide chlorhydrique à 0,5 $> et de l'eau, séchée et évaporée pour donner 230 mg de résidu, ce qui donne 32 mg de digitoxigénine-bisdigitoxoside par recristallisa-20 tion à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane. Le point de fusion est 227-230°C et le rendement est 18,8 i» à partir de la digitoxine. EXEMPLE 2 A une solution agitée de 1 g de digoxine dans un mélange de 25 20 ml de chloroforme et de 60 ml de méthanol, on ajoute 10 ml de solution aqueuse de periodate de sodium à 10 goutte à goutte, et on agite encore pendant 1 heure et demie à la température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré pour retirer la matière solide et le filtrat est dilué avec 10 ml d'eau, évaporé sous pres-30 sion réduite pour retirer le solvant volatil et puis extrait au chloroforme, La solution extraite est lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre, puis évaporée pour laisser 1,0 g de dialdéhyde brut. Le dialdéhyde brut est dissous dans 120 ml de méthanol à 95 i> et mélangé avec 500 mg de borohydrure de sodium avec 35 agitation à la température ambiante. Le mélange contenant le diméthylol est agité encore pendant 30 minutes. Le mélange est réglé à un pH de 2,4 à l'aide du papier réactif au bleu de thymol avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N et maintenu à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est neutralisé avec 40 une solution de carbonate de potassium à 5 # jusqu'à un pH de 6,8 70 09495 . 18 2035062 - 7,0, évaporé po'ur retirer le solvant volatil et puis il est extrait au chloroforme, la solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour retirer le solvant, la purification de 707 mg de résidu par recristalli-5 sation à partir d'un mélange de chloroforme et d'éther a donné 587 mg de cristaux purs de digoxigénine-bisdigitoxoside dont le point de fusion est 915 - 197°C„ Le rendement est 70,3 $>. UV : x 218 mh (t 14,500), IR : 3500, 1782, 1740, 1625 IBCLa. luaJL cm-1. Analyse calculée pour C35H54°11 * ^8,36, 10 Trouvé : C, 64,06 ; H, 8,46, EXEMPLE 3 A - A une solution agitée de 1 g de gitoxine dans 250 ml d'un mélange de chloroforme et de méthanol (1 : 1), on ajoute une solution de 1 g de periodate de sodium dans 10 ml d'eau à la tem-15 pérature ambiante, et la solution mélangée résultante est maintenue à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est filtré pour retirer la matière solide, concentré sous pression réduite pour retirer le solvant volatil et puis extrait au chloroforme, La solution extraite est lavée à l'eau, séchée 20 sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. La quantité de résidu s'élevait à 980 mg, ce produit réduisant le réactif de Tollen et présentant une seule tache de dialdéhyde au chromato-gramme à couche mince, B-1 - Une solution de 200 mg du dialdéhyde brut de A dans 25 20 ml d'acétone, contenant 0,1 ^ de bicarbonate de potassium, est maintenue à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 % d'acide acétique, concentrée sous pression réduite et puis extraite au chloroforme, La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur 30 du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite, La purification de 148 mg du résidu, par chromât o graphie à couche mince sur du gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétone (1 : 1) comme solvant de développement et par recristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'hexa-35 ne donne 69 mg de cristaux purs de gitoxigénine-bisdigitoxoside, dont le point de fusion est 199 - 201°C, + 18,6° (c = 0,591, méthanol). Le rendement est 40,5 i> à partir de la gitoxine, B-2 - Une solution de 200 mg du dialdéhyde brut de A dans 20 ml de méthanol est mélangée avec 3 ml d'acide chlorhydrique 40 0,05 et maintenue à la température ambiante pendant 24 heures. 70 09495 , 19 2035062 ^ le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 $> de "bicarbonate de sodium, concentrée sous pression réduite et extrait au chloroforme» La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous 5 pression réduite. La purification de 139 mg du résidu par chroma-tographie à couche mince sur du gel de silice, en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétone (1 : 2) comme solvant de développement, et par une recristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane, donne 62 mg de gitoxigénine-bisdigitoxoside 10 dont le point de fusion est 199-201®C. Le rendement e3t 36,4 à partir de la gitoxine. B-3 - A une solution de 200 mg du dialdéhyde brut deAdans 20ml de méthanol, on ajoute 25 mg de borohydrure de sodium et on maintient à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réac-15 tionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 i* d'acide acétique, évaporé sous pression réduite et puis extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite» Le résidu ne réduit pas le réactif de Tollen et présente une seule 20 tache de diméthylol sur le chromâtogramme à couche mince. Une solution de 200 mg du diméthylol brut dans 20 ml de méthanol est mélangée avec 3,0 ml d'acide chlorhydrique 0,05 S et est maintenue à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 i» de bicarbonate de 25 sodium, concentré sous pression réduite et puis extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour retirer le solvant. La purification du résidu par chromâtographie à couche mince sur du gel de silice, en utilisant un mélange de chloroforme et à'acétone 30 (1:1) comme solvant de développement, et par recristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane donne 130 mg de gito-xigénine-bisdigitoxoside dont le point de fusion est 199:-215°C. Le rendement est 78 $> à partir de la gitoxine. + 18,6® (c = 0,591, méthanol). UV : 219 mfj (t 15-300). Ht : ^ 3500, 1785, 1740, 1630, 1625cm"1 Analyse calculée pour : 0, 64,59 ; H, 8,36. Trouvé : C, 64, 34 ; H, 8,47. EXEMPLE 4 Selon un procédé semblable à celui de l'exemple 2, la digi-natine est oxydée par du periodate de sodium pour donner le dial-40 déhyde, suivi de la réduction par du "borohydrure de sodium et 70 09495 20 2035062 f 1*hydrolyse arec de l'acide chlorhydrique dilué, en donnant le diginat igénine-bisdigitoxoside » EXEMPLE 5 A une solution de 140 mg de 3'-acétate de digitoxine dans 5 8 ml d'éthanol à 95 on ajoute 140 mg de periodate de sodium dans 1,4 ml d'eau, et le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 2 heures» Le mélange réactionnel est filtré pour retirer la matière solide, concentré pour retirer le solvant volatil et puis extrait au chloroforme» La solution extraite est lavée à l'eau 10 séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite à sec pour laisser 140 mg de dialdéhyde poudreux blanc, qui réduit le réactif de Tollen, et présente un signal caractéristique à 0,30dans son spectre de résonance magnétique nucléaire. Une solution de 140 mg du dialdéhyde brut dans 20 ml de méthanol 15 est mélangée avec 3 ml d'acide chlorhydrique 0,05 N, et le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 i» de bicarbonate de sodium, concentré sous pression réduite et puis extrait au chloroforme» La solution extraite est lavée à l'eau, sé-20 chée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite» La purification de_ 108 mg de résidu par chromatogra-phie sur couche mince sur du gel de silice (mélange de chloroforme et d'acétone 2 : 1 comme solvant de développement) et par la recristallisation à partir d'un mélange d'acétone et de n-hexane 25 donne 58 mg de 3'-acétate de digitoxigénine-bisdigitoxoside dont le point de fusion est 140 - 145°C» Le rendement est 49,5 Analyse calculée pour C^yH^gO^HgO : C, 63,9.6 ; H, 8,42. Trouvé : C, 63,79 ; H, 8,76» EXEMPLE 6 30 A une solution de 139 mg de 3"-acétate de digitoxine dans 8 ml d'éthanol à 95 on ajoute une solution de 139 mg de periodate de sodium dans 1,4 ml d'eau, et le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 3 heures» Le mélange réactionnel est filtré pour retirer la matière solide, concentré pour retirer le 35 solvant volatil et puis extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite pour laisser 146 mg de dialdéhyde brut poudreux blanc, qui réduit le réactif de Tollen et présente des signaux caractéristiques à 0,22? et 0,44 £ dans le spec-40 tre de résonance magnétique nucléaire» Le dialdéhyde brut est dis 70 0949E 21 2035062 sous dans 24 ml de méthanol, mélangé avec 3,6 ml d'acide chlorhydrique 0,05 N et maintenu à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est neutralisé par une solution aqueuse à 5 i» d'acide acétique, concentré sous pression réduite 5 et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. La purification de 116 mg du résidu par chromatographie à couche mince sur du gel de silice et par recristallisation à partir d'une solution aqueuse de méthanol donne 62 mg de 3f1-acétate de digitoxigé-10 nine-bisdigitoxoside dont le point de fusion est 143 - 147°C. Le rendement est 55,5 5^. [a] jp + 17,5* (c = 0,258, méthanol)» Analyse calculée pour C^H^gO-j-j 1/2 HgO : 0, 64,80 ; H, 8,38 ; CH^CO, 6,280 Trouvé : C, 64,74 ; H, 8,25 ; CHjCO, 6,01. EXEMPLE 7 - 15 A une solution de 150 mg de digitoxigénine-bisdigitoxoside dans 10 ml d'éthanol à 95 5^, on ajoute une solution de 150 mg de periodate de sodium dans 2 ml d'eau, et le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est filtré pour retirer la matière solide, concentré pour retirer le 20 solvant volatil et puis extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu présentait une tache unique de dialdéhyde sur le chromâtograame à couche mince et réduisait le réactif de Tollen. Le dialdéhyde (150 mg) dissous dans 15 ml de méthanol à 25 95 est mélangé avec 75 mg de borohydrure de sodium et maintenu à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 i» d'acide acétique, concentré sous pression réduite et puis extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de 30 sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu présentait une seule tache de diméthylol sur le chromâtogramme à couche mince et ne réduisait pas le réactif de Tollen. Le diméthylol brut (135 mg) dissous dans 12 ml de méthanol est mélangé avec 1,8 ml d'acide chlorhydrique 0,05 N et maintenu à la température ambiante pendant 2 35 heures. Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 $> de bicarbonate de sodium, évaporée pour retirer le solvant volatil et puis extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. La purification de 188 mg du résidu par recristal-40 lisation à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane 70 09495 22 2035062 donne le digitoxigénine-monodigitoxoside dont le point de fusion est 197 - 200°C. UT : 218 mpl ( t 15.090). [a]£3 - 5,2° (c = 0,327, méthanol). Le rendement est 76 EXEMPLE 8 5 JL une solution de 50 mg de digoxigénine-bisdigitoxoside dans 3 ml d'éthanol à 95 on ajoute une solution de 50 mg de periodate de sodium dans 0,5 ml d'eau et le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 1 heure» Le mélange réactionnel est filtré pour retirer la matière solide, concentré pour retirer le sol-10 vant volatil et puis extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu présentait une seule tache de dialdéhyde dans le chromâtogramme à couche mince et réduisait le réactif de Tollen. Le dialdéhyde brut (52 mg) dissous dans 3 ml de méthanol 15 à 95 i» est mélangé avec 10 mg de borohydrure de sodium et maintenu à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 ^ d'acide acétique concentré sous pression réduite et puis extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de so-20 dium anhydre et évaporée à sec. Le résidu présentait une seule tache de diméthylol sur le chromâtogramme à couche mince et ne réduisait pas le réactif de Tollen. Le diméthylol brut (45 mg) dissous dans 2 ml de méthanol est mélangé avec 0,5 ml d'acide chlorhydrique 0,05 N et maintenu à la température ambiante pendant 1 heure. 25 Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 ^ de bicarbonate de sodium, évaporé pour retirer le solvant volatil et puis extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. La purification de 44 mg du résidu par recristallisation à 30 partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane donne le digoxigénine-monodigitoxoside dont le point de fusion est 210-212°C EXEMPLE 9 A une solution de 250 mg de gitoxigénine-bisdigitoxoside dans 20 ml d'éthanol à 95 on ajoute une solution de 250 mg de perio-35 date de sodium dans 2,5 ml d'eau et le mélange est maintenu à la température ambiante pendant une heure et demie. Le mélange réactionnel est filtré pour retirer la matière solide, concentré pour retirer le solvant volatil et puis extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium 40 anhydre et évaporée, à sec. Le résidu présentait une seule tache 70 09495 23 2035062 de dialdéhyde sur le chromâtogramme à couche mince et réduisait le réactif de Tollen» le dialdéhyde "brut (250 mg) dissous dans 20 ml de méthanol à 95 # est mélangé avec 125 mg de borohydrure de sodium et maintenu à la température ambiante pendant 2 heures» le 5 mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 # d'acide acétique, concentré sous pression réduite et puis extrait au chloroforme, la solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. le résidu présentait une seule tache de diméthylol sur le chromâtogramme à 10 couche mince et ne réduisait pas le réactif de Tollen» le diméthylol brut (230 mg) dissous dans 20 ml de méthanol est mélangé avec 3,5 ml d'acide chlorhydrique 0,05 N et maintenu à la température ambiante pendant 2 heures» le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 # de bicarbonate de sodium, évaporé 15 pour retirer le solvant volatil et puis extrait au chloroforme» la solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec» la purification de 207 mg du résidu par recristallisation à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane donne le gitoxigénine-monodigitoxoside dont le point 20 de fusion est 216-218°C. EXEMPLE 10 A une solution de 100 mg de 3P-(P-D-digitoxosyl-P-D-digito-xosyl-p-D-digitoxosyl)oxy-17P-(3-furyl)-5 P,14P-androstan-14-ol dans 12 ml d'éthanol à 95 /^, on ajoute 100 mg de periodate de so-25 dium dans 1 ml d'eau et le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 1 heure, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et extrait au chloroforme» la solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite» le résidu réduisait le 30 réactif de Tollen et présentait une seule tache de dialdéhyde sur son chromatogramme à couche mince» Une solution de 98 mg du dialdéhyde brut dans 10 ml de méthanol à 95 est ajoutée à 50 mg de borohydrure de sodium, et le mélange est maintenu à la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 1 heure» le mélange 35 réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 56 d'acide acétique, concentré à la température ambiante sous pression réduite et puis extrait au chloroforme, la solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite» le résidu ne réduisait pas le 40 réactif de Tollen et présentait une seule tache de diméthylol sur 70 09495 24- 2035062 son chromatogramme à couche mince. Une solution de 100 mg de diméthylol brut dans 5 ml de méthanol est mélangée avec 0,75 ml d'acide chlorhydrique 0,05 N et le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 3 heures, le mélange réactionnel est 5 neutralisé avec une solution aqueuse à 5 # de bicarbonate de sodium et extrait au chloroforme, la solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite à sec. la purification de 70 mg du résidu par recristallisation à partir d'un mélange d'acétone et de n-hexane 10 donne 59 mg de 30-[4-O-(P-D-digitoxosyl)-P-D-digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstan-14-ol. pur, dont le point de fusion est 199 - 200°C. le rendement est 74,3 + 1,0 + 0,8* (c « 0,516, méthanol). UV : À 212 (f 5.280). IR 3500 - tflftX ' ^ IflfxX 3600 cb"\ Analyse calculée pour C^H^Og : C, 67,93 ; H, 8,80. 15 Trouvé : C, 67,96 ; H, 8,97. EXEMPLE 11 A une solution agitée de 50 mg de 3P-(P-D-digitoxosyl-f3-D-digitoxosyl-P-D-digitoxosyl)oxy-170-(3-furyl)-5P,14P-androstane-12p,14-diol dans 6 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte une so-20 lution de 50 mg de periodate de sodium dans 0,5 ml d'eau à la température ambiante» Après agitation pendant encore 30 minutes, le mélange réactionnel est filtré pour retirer la matière■solide, dilué avec 20 ml d'eau, évaporé sous pression réduite pour retirer le solvant volatil et puis extrait au chloroforme, la solution ex-25 traite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite à sec pour obtenir 44 mg de dialdéhyde brut» Une solution de 43 mg du dialdéhyde brut dans 3 ml de méthanol à 95 i» est mélangée avec 20 mg de borohydrure de sodium et le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 30 1 heure, le mélange réactionnel contenant du diméthylol brut est acidifié par de l'acide chlorhydrique 0,1 N jusqu'à un pH de 2,8 vérifié au papier réactif au bleu de thymol. Après agitation pendant 4 heures sous une atmosphère d'azote, la solution est neutralisée avec du bicarbonate de sodium à 5 9^, concentrée et extrai-35 te au chloroforme» la solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. la purification de 41 mg du produit brut par chromâtographie sur couche mince sur du gel de silice, en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétone (2:1) comme solvant de développement, et par recris-40 tallisation à partir d'un mélange de chloroforme et d'éther donne 70 09495 25 2035062 30 mg de cristaux de 3P-[4-0-0-D-digitoxosyl)-P-D-digitoxosyl] oxy-170-(3-furyl)-5P,14P-androstane-12|3,14-diol dont le point de fusion est 136 - 139°0. + 0,8 + 0,4° ; + 6,3 + 0,5° (c = 1,016, chloroforme). UV : 212 m„ (t 4.640). IR:/^?^ 5ffla-X ' f IBaX -î 3500, 1600 cm . Analyse calculée pour 1/2 HgO : C, 65,30 ; H, 8,61 . Trouvé s C, 65,76 ; H, 9,13. EXEMPLE 12 A une solution agitée de 800 mg de 30-(P-D-digitoxosyl-P-D-10 digitoxosyl-0-D-digitoxpqy3)oxy-170-(3-furyl)-5f3,14P-androstane- 14,1i6P-diol dans 60 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte une » solution de 800 mg de periodate de sodium dans 8 ml d'eau à la température ambiante„ Après agitation pendant encore 45 minutes, le mélange réactionnel est filtré pour retirer la matière solide, 15 dilué avec 20 ml d'eau, évaporé sous pression réduite pour retirer le solvant volatil et puis extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite pour obtenir 909 mg de dialdéhyde brut. Une solution de 900 mg du dialdéhyde brut dans 20 80 ml de méthanol à 95 ^ est mélangée avec 80 mg de borohydrure de sodium et le mélange est'maintenu à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel contenant le diméthylol brut est acidifié par de l'acide .chlorhydrique 0,1 N jusqu'à un pH de 2,8 varifié au papier réactif au bleu de thymol. Après agi-25 tation pendant 4 heures sous une atmosphère d'azote, la solution est neutralisée avec du bicarbonate de sodium à 5 #, concentrée et extraite au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. La purification de 724 mg de produit brut par chomatographie sur cou-30 che mince sur du gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétone (2 : 1) comme solvant de développement et par recristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane donne des cristaux de 3P-[4-0-(f3-D-digitoxosyl)-f3-L-digitoxosyl] 0xy-17f3-(3-furyl)-5f3,14P-androstane-14,16p—diol dont le point de 35 fusion est 105-135°C. [oc3^7 + 10,4 + 0,9* (c = 0,539, méthanol). UVsxj^f 212 rou (15.080). IR: 3500, 1603 cm"1. Analyse calculée pour C,RH(.,01Q 3/2 HpO : C, 63,58 ; H,8,68. Trouvé : C, 63,59 ; H, 8,71.. EXEMPLE 13 40 A une solution de 100 mg de 3P-[4-0-O-D-digitoxosyl)-P-D- 70 09495 26 2035062 digitoxosyl]oxy-l70-(3-furyl)-5P,14P-androstan-14-ol dans 10 ml d'éthanol à 95 on ajoute 1,0 ml d'une solution aqueuse à 10 io de periodate de sodium et le mélange est agité pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec de 5 l'eau, évaporé pour retirer le méthanol et puis extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour retirer le solvant, afin de laisser 103 mg de dialdéhyde brut» Le dialdéhyde brut est dissous dans 8 ml de méthanol à 95 mélangé avec 15 mg de borohydru-10 re de sodium et agité pendant une demi-heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel contenant le diméthylol est acidifié par de l'acide chlorhydrique 0,1 N jusqu'à un pH de 2,4 et maintenu à la température ambiante pendant 3 heures. Ensuite, le mélange est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 ^ de bicarbonate de 15 sodium jusqu'à un pH de 7,0, dilué à l'eau, évaporé pour retirer le solvant volatil et extrait au chloroforme» La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour retirer le solvant. La purification- de 95 mg du produit brut par recristallisation à partir d'un mélange de méthanol et 20 d'éther donne 77 mg de cristaux purs de 3P-(P-D-digitoxosyl)oxy-17P-(3-furyl)-5P,HP-androstan-14-ol, dont le point de fusion est 95 - 97°C. [oc]22 - 10,8 + 1,4e (c - 0,361, méthanol). UV : 212 mt, (ê5»430). IR î ù 3400 - 3600, 1600 cm"1. Analyse cal- J IBaX culée pour C29H44.°6 1^2 H2° : C' 69»99 ; H, 9,11. Trouvé : C, 70,30; 25 H, 9,43. EXEMPLE 14 A une solution de 144 mg de 3P-C4-0-(P-D-digitoxosyl)-0-D-digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-14,160-diol dans 12 ml d'une solution aqueuse de méthanol à 95 on ajoute 1,4 ml 30 d'une solution aqueuse à 10 $> de periodate de sodium et le mélange est agité pendant une heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau, évaporé pour retirer le méthanol et puis extrait au chloroforme» La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour 35 retirer le solvant afin de laisser 140 mg de dialdéhyde brut. Le dialdéhyde brut est dissous dans 12 ml de méthanol à 95 mélangé avec 20 mg de borohydrure de sodium et agité pendant une heure et demie à la température ambiante. Le mélange réactionnel contenant le diméthylol est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 0,1 U 40 jusqu'à un pH de 2,6.et maintenu à la température ambiante pendant 70 09495 27 2035062 4 heures. Ensuite, le mélange est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 ^ de "bicarbonate de sodium jusqu'à un pH de 7,0, dilué à l'eau, évaporé pour retirer le solvant volatil et extrait au chloroforme,, La solution extraite est lavée deux fois à l'eau séchée 5 sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour retirer le solvant. La purification de 106 mg de produit brut par recristallisation à partir d'une de méthanol et d'éther donne 70 mg de cristaux purs de 3P-(P-D~digitoxosyl)oxy-17P-(3-furyl)-50,140-androstane-14,160-diol dont le point de fusion est 218 - 219°C. [+ 0° ; 10 [«]??(■ + 11,2 + 2,0° (c = 0,403, méthanol). UV : X?™3 212 mjj (£ 5.600). IR :^£ax 3450 cm ° Analyse calculée pour C2gH4407 : C, 69,02 ; H, 8,79. Trouvé : C, 69,07 ; H, 8,94. EXEMPLE 15 k une solution de 120 mg de digitoxigénine-monodigitoxoside 15 dans 2 ml de tétrahydrofurane sec, refroidi entre -20°0 et -25°C sous une atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 1,20 ml d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium dans le tétrahydrofurane (208 mg/ml). Après 45 minutes, le mélange réactionnel est mélangé avec 3 ml d'acide sulfurique 2 lî et agité pendant 15 minutes à 0*C, 20 et puis il est extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée avec une solution aqueuse à 5 # de bicarbonate de sodium et d'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour retirer le solvant. La purification de 118 mg de résidu par chromâtographie de préparation sur couche mince, sur du gel de silice, en utili-25 sant un mélange d'acétone et de chloroforme (1 : 2) comme solvant de développement, et par recristallisation à partir d'un mélange d'éther et de pentane donne 65 mg de 30-(P-D-digitoxosyl)oxy-170-( 3-furyl)-5P,14P-androstan-14-ol, dont le point de fusion est 95 -97#C. [a]|2 - 10,8 + 1,4° (c ■ 0,361, méthanol). UV : X^*°H 212 m^ 30 (t 5-450). IR 3400 - 3500, 1600 cm"1, EXEMPLE 16 A une solution de 450 mg de digoxigénine-bisdigitoxoside dans 10 ml de tétrahydrofurane sec, refroidi à -30°C, on ajoute 8,8 ml d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium dans le tétrahy-35 drofurane (258 mg/ml) en trois parties, sous une atmosphère d'azote. Après 45 minutes, le mélange réactionnel est mélangé avec 15 ml d'acide sulfurique 2 N et agité à 0°C pendant 15 minutes, et puis extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée avec une solution aqueuse à 5 fi de bicarbonate de sodium et d'eau, séchée 40 sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour retirer le sol- 70 09495 28 2035062 A Tant. la purification de 390 mg de produit brut par chromâtogra-phie à couche mince, sur du gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétone (2 : 1) comme solvant de développement et par recristallisation à partir d'un mélange de chloro-5 forme et dféther donne 303 mg de 3 P- [4-0- ( P-D-digit oxosyl ) -P-D- dig±toxosyl]oxy-17P (3-furyl)-5P,14P-androstane-120,14-diol, dont le point de fusion est 136 - 139°C. [ 3500 c*"1. 10 EXEMPLE 17 A une solution agitée de 300 mg de gitoxigénine-bisdigitoxoside dans 5 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 1,58 ml d'hydrure de diisobutylaluminium dans du tétrahydrofurane sec (1,1 équivalent molaire) à -25°C, sous une atmosphère d'azote. Après 30 mi-15 nutes, on ajoute 5 ml d'acide sulfurique 2 H dams le mélange réactionnel, le mélange est agité en refroidissant par de la glace pendant 10 minutes, et la solution résultante est extraite au chloroforme. La solution extraite est lavée avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et d'eau, séchée sur du sulfate de so-20 dium anhydre et évaporée sous pression réduite. La purification du produit brut par recristallisation à partir d'un mélange d'éther et de pentane donne 108 mg de 3P-[4-0-(P-D-digitoxosyl)-P-D-digi-toxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-14,l6P-diol dont le point de fusion est 105 - 135°C. [a]27 + 10,4 + 0,9° (c « 0,539, 25 méthanol). EXEMPLE 18 A une solution de 400 mg de digitoxine dans 20 ml de dioxane, on ajoute 500 mg de tétracétate de plomb, et le mélange est agité à la température ambiante pendant une heure et demie. Le mélange 30 réactionnel est filtré pour retirer la matière solide et le filtrat est dilué avec 10 ml d'eau. Le filtrat dilué est évaporé pour retirer le solvant volatil et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour retirer le solvant. La purification de 358 mg de 35 résidu par chromatographie à couche mince, sur du gel de silice, en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (1 : 1) comme solvant de développement, et par recristallisâtion à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne le "dialdéhyde", identique à celui obtenu dans l'exemple 1A. Le dialdéhyde 40 obtenu ci-dessus est dissous dans de l'éthanol à 95 ^ et mélangé 70 09495 29 2035062 avec 10 mg de borohydrure de sodium. Après une heure, le mélange est acidifié jusqu'à un pH de 2,4, vérifié au papier réactif au bleu de thymol arec de l'acide sulfurique 1 N et maintenu à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est 5 neutralisé avec une solution de carbonate de sodium 0,1 N, évaporé pour retirer le solvant volatil et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. La purification du résidu par chro-matographie à couche mince, sur du gel de silice, en utilisant un 10 mélange de chloroforme et d'acétone (2 : 1) comme solvant de développement et par recristallisation à partir d'un mélange d'acétone et de n-hexane donne 287 mg de digitoxigénine-bisdigitoxoside dont le point de fusion est 226 - 230°C. Le rendement est 87 fi. EXEMPLE 19 15 A une solution de 100 mg de digitoxine dans 4 ml de chloroforme et 4 ml de té.1r achlorure de carbone, refroidis à 0*0, on ajoute 100 ml de tétroxyde de ruthénium en poudre. Après 30 minutes d'agitation, le mélange est mélangé avec une faible quantité de méthanol et filtré pour retirer la matière solide. Le fil-20 trat est évaporé à sec pour laisser 99 mg du résidu identique au dialdéhyde obtenu par le procédé de l'exemple 1A. Le dialdéhyde est dissous dans 1 ml d'éthanol à 95 fi, mélangé avec 8 mg de borohydrure de sodium et le mélange est maintenu à la température ambiante pendant une demi-heure. Le mélange réactionnel contenant le di-25 méthylol brut est acidifié jusqu'à un pH de 3,5, vérifié au papier réactif au bleu de thymol, avec de l'acide sulfurique 0,1 lî. Après 3 heures, le mélange réactionnel est neutralisé avec du bicarbonate de sodium à 5 fi, concentré et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de 30 sodium anhydre et évaporée à sec. La purification du résidu par chromatographie à couche mince et recristallisation donne 73 mg de digitoxigénine-bisdigitoxoside dont le point de fusion est 228-230°C. Le rendement est 89 fi° EXEMPLE 20 35 A une solution de 100 mg de digitoxine dans 5 ml d'acide acétique, on ajoute 1 ml d'eau et 500 mg de bismuthate de sodium en poudre. Après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, le mélange est filtré pour retirer la matière solide. La matière solide est totalement lavée avec de l'acétate d'éthyle. Le mélange 40 du filtrat et du solvant lavé est évaporé à sec. Le résidu est 70 09495 30 2035062 traité par du borohydrure de sodium et de l'acide sulfurique dilué selon le procédé de l'exemple 1, B-4, pour donner 70 mg de digitoxigénine-bisdigitoxoside dont le point de fusion est 228-230°G. le rendement est 85 #<> 5 EXEMPLE 21 A une solution de 10 mg de digitoxine dans 1 ml de benzène, on ajoute 13 mg de diacétate d'iodosobensène. Après agitation pendant 5 heures, le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse de bisulfate de sodium et d'eau, séché sur du sulfa-10 te de sodium anhydre et évaporé à sec. Le résidu présentait une tache de dialdéhyde sur son chromatogramme à couche mince„ Le résidu est traité avec du borohydrure de sodium et de 1' acide sulfurique dilué selon le procédé de l'exemple 1, B-4, pour donner le digitoxigénine-bisdigitoxoside dont le point de fusion est 228 15 - 231°Co EXEMPLE 22 Un mélange de 9 mg de 30-[4-0-(P-D-digitoxosyl)-0-D-digitoxosyl] oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-14,16P-diol, de 0,5 ml de pyridine et de 0,5 ml d'anhydride acétique est maintenu à la tempéra-20 ture ambiante pendant 5 jours» Le mélange réactionnel est déversé sur de l'eau glacée et extrait au chloroforme0 La solution extraite est lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de sodium et de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec„ La puri-25 fication de 12 mg du résidu par chromâtographie à couche mince sur du gel de silice, en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène (1 : 2) comme solvant de développement, et par recristallisation à partir d'un mélange d'éther et de n-hexane donne le tétra-acétate de 3|3-[4-0-(p -D-digitoxosyl)-|3-D-digitoxosyl]oxy-17|3-(3-30 furyl)-5P,14P-androstane-14,160-diol dont le point de fusion est 103 - 106°C. (amorphe)o EXEMPLE 23 Des tablettes ou des comprimés sont préparés d'une manière classique à partir de 0,2 mg de 30-[4-O-(jB-D-digitoxosyl)-0-D-digi-35 toxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-14,160-diol, 50 mg d'amidon et une faible quantité de stéarate de magnésium» On donne à un patient 6 comprimés par jour pour une dose de saturation ou 2 comprimés par jour pour une dose d'entretien. EXEMPLE 24 4-0 On prépare une poudre colorée comprenant une partie en poids de 70 09495 31 2035062 3 P-[4-0-(P-D-digi toxosyl)-P-D-digit oxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5 P, 14P-androstane-14,l6p-diol et 10o000 parties en poids d'amidon» EXEMPLE 25 Une injection contenant une solution de 2 mg de 3P-[4-0-(p-5 D-digitoxosyl)-P-D-digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5P,MP-androstan-14-ol dans 1 ml d'alcool à 20 # et un "stabilisant, scellée sous une atmosphère d'azote gazeux, est administrée à un patient, à une dose de 2 à 4 ml par jour pour une saturation rapide ou dans des cas critique. 10 La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui Viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 70 09495 32 REVENDICATIONS 2035062 1 - Procédé de préparation d'un composé ayant le formule : 10 H dans laquelle X représente un groupe à noyau hydrocarboné contenant de l'oxygène, R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydro-^ gène, un groupe hydroxyle ou un groupe acyloxy, Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle semblable ou différent pour chaque unité de sucre et n est un nombre entier supérieur à 1, caractérisé en ce qu'on soumet à l'hydrolyse un composé ayant la formule : R, 20 25 30 où X, Rj, Rg» Rjg et n sont tels que définis ci-dessus et Z représente un groupe choisi parmi les formules : CH, 35 /A ou ses acétals et HOCHg HOCH^—' 40 70 09495 33 2035062 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée par l'action d'un acide, d'une base ou d'un produit réagissant cétonique. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 5 l'hydrolyse est effectuée par traitement dans un milieu acide. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée par l'action d'un acide minéral 0,1 N-0,0001 N ou par traitement dans un milieu acide à pH 1 - 4. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 10 X est le groupe buténolide ou le groupe furyle. 6 - Pro'cédé de préparation d'un composé ayant la formule : 15 20 -R. où X représente un groupe à noyau hydrocarboné contenant de l'oxy-25 gène, R1 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupe hydroxyle ou le groupe acyloxy, Rffl représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, semblable ou différent pour chaque unité de sucre, et n est un nombre entier supérieur à 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule : 30 70 09495 34 é 2035062 où X, R,j, Rg, Rffi et n sont tels que définis ci-dessus, avec un agent de coupure de glycol, suivi éventuellement d'une réduction, et on hydrolyse le produit obtenu,, 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que 5 l'agent de coupure de glycol est l'acide périodique, des periodates ou le tétracétate de plomb. 8 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent de coupure de glycol est formé de 1 à 5 équivalents molaires d'acide périodique, de periodate ou de tétracétate de plomb» 10 9 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réduction est effectuée par l'action d'hydrures métalliques pour donner un composé ayant la formule : 15 20 HOCK 25 HOCHg-/ où X, R|, R2, Rm et n sont tels que définis précédemment, 10 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réduction est effectuée par l'action de 1 à 10 équivalents molaires de borohydrure de sodium. 30 11 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule : 25 70 09495 35 2035062 20 où R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle et n* représente un nombre entier valant 1 ou 2, et ses esters, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé ayant la formule ; 10 15 où R, R' et n' sont tels que définis ci-dessus, avec un réducteur pouvant réduire le groupe buténolide en groupe furyle. 12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le réducteur est un composé actif d'hydrure d'aluminium,, 13 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réduction est un hydrure de dialkylaluminium,, 14 - Composés caractérisés en ce qu'ils ont la formule : 30 35 où R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle et n' représente un nombre entier valant 1 ou 2, et leurs esterso 40 15 - Composés selon la revendication 14, caractérisés en ce 7 0 0 9 4 9 5 - 4 36 2 0 3 5 0 6 2 qu'ils sont formés parle3P-(P-D-digitoxosyl)oxy-17P-(3-furyl)-5P, 14P-androstan-14-ol ou par le 3P-(P-D-digitoxosyl)oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-12p,14-diol, ou par le 3P-(P-D-digitoxosyl)oxy-17P-(3-furyl)-5P, 14P-androstane-14, l6P-diol, ou par. le 3P-(P-D-5 digitoxosyl)oxy-17P-(3-furyl)-5P»14P-androstane-12p,14,16p-triol9 ou par le 3P-[4-0-(P-D-digitoxosyl)-P-D-digitoxosyl)oxy-17P-(3-furyl)-5P>14P-androstan-14-ol ou par le 3P-[4-0-(P-D-digitoxosyl) -p-D-digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P~androstane-12P,14-diol ou par]e3P-[4-0-(P-D-digitoxosyl)-P-D-digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-10 5P»HP-androstane-14,16p-diol, pu par le 3P-[4-0-(P-D-digitoxosyl)-P-D-digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5P,14P-androstane-12p,14,16P-triol, ou par le 3P-[4-0-(P-D-digitoxosyl)-P-D-digitoxosyl]oxy-17P-(3-furyl)-5 p,14p-androstane-14-16P-diol. 16 - Composés caractérisés en ce qu'ils sont formés par le 15 3'-acétate et le 3"-acétate de digitoxigénine-bisdigitoxoside. 17 - Préparation pharmaceutique à utiliser pour les êtres humains, la volaille ou les emplois vétérinaires, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'un composé préparé par le procédé de la revendication 1 et un support acceptable au point 20 de vue pharmaceutique. 18 - Préparation pharmaceutique à utiliser pour les être humains, la volaille ou les emplois vétérinaires, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'un ou de plusieurs composés indiqués dans les revendications 14 à 16„ 25 19 - Médicament selon la revendication 18, caractérièé en ce qu'on prépare des tablettes ou des granulés contenant le ou les composés selon les revendications 14 et 15 et un support solide, acceptable au point de vue pharmaceutique. 20 - Médicament selon la revendication 18, caractérisé en ce 30 qu'on prépare une injection contenant le ou les composés selon les revendications 14 et 15, et un support liquide acceptable au point de vue pharmaceutique, 21 - Médicament selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'on prépare une poudre contenant le ou les composés selon les 35 revendications 14 et 15, et un support en poudre acceptable au point de vue pharmaceutique.