FR 2036890 A1 19701231 FR 6911589 A 19690415 69 11589 2036890 Il est bien connu que les produits lyophilisés ont toujours une. structure fragile et de plus dans la plupart des cas sont extrêmement hygroscopiques. Ces deux propriétés leL rendent difficiles à mani-5 puler dans une ambiance d"humidité normale et oblige à utiliser pour eux des conditionrmeinents présentant une étanchéité absolue. La présente invention a pour objet un procédé pour la réalisation de formes pharmaceutiques déshydratées ou désolvatées par lyophilisation, susceptibles soit de reprendre leùr forme ÎO d*origine par apport de solvant, soit de se dissoudre rapidement et intégralement dans l'eau ; un tel procédé permet de pallier ces deux inconvénients ci-dessus décrits en utilisant des subs- • tances additionnelles capables de donner aux produits lyophilisés une résistance mécanique plus grande et de retarder la reprise 15 d'humidité. / Ces adjuvants de lyophilisation doivent présenter ' des propriétés physiques telles que leur adjonction ne puisse nuire à la bonne marche de l'opération de lyophilisâtion. Elles ne doivent en effet pas abaisser le point de congélation de la 20 matière à lyophiliser à un niveau tel qu'un.dégel interviendrait au cours de l'opération. Dans le cas où ees substances doivent être considérées comme des excipients à des formes pharmaceutiques, il est indispensable qu'elles présentent une neutralité complète d'action 25 et une innocuité absolue. Parmi les substances ne modifiant que peu ou pas le point de congélation de la matière à lyophiliser tout en augmentant la résistance mécanique des produits lyophilisés,' on peut citer les suivantes : 50 a) des colloïdes et des polysaccharides à poids molé culaire élèvé, et des hauts polymères susceptibles de donner des solutions colloïdales, tels que % - gomme arabique - alginates, pectinates 55 - polyvinylpyrrolidone - polyéthylèneglycols - carboxyméthylcellulose 69 11589 n> eû 2036890 b) des ballasts solubles., comestibles et cri.stalli-sables, tels que i . - lactose - glycocolle 5 - mannitol - glucose - saccharose Parmi ces derniers, le lactose qui, normalement, contient une molécule d'eau, perd celle-ci au cours delà lyopfai-10 lîsation et peut, de ce fait, Jouer au sein du lyophilisât le rôle d'un déshydratant incorporé. Des proportions harmonieusement calculées de ces substances ajoutées au èein de lâ solution de la matière à lyophiliser permettent d'obtenir un produit lyophiliséi 15 - oonsistant - stable dans les conditions ambiantes normales - entièrement soluble et dénué de toute toxicité» Les variations de dosage de ces substances permettent d'obtenir tous les degrés dans la dureté et la solubilité du 20 produit lyophilisé. A un tel substrat, on peut incorporer des médicaments de toutes sortes î - les uns solubles dans l'eau - les autres insolubles et dispersés sous formé de 25 suspension colloïdale ou d'émulsions - enfin, d'autres complètement insolubles. Le produit lyophilisé obtenu peut être, divisé mécahi-quemeiit en niorceaux présentant une forme et un volume bien définis qui peuvent être emballés unitairement ou par groupe. 30 On obtient ainsi une forme pharmaceutique nouvelle qui peut se placer à côté des comprimés effervescents, entièrement? solubles, tout en évitant 1'adjonction d'une grande quantité d'un excipient alcalin, ou bien à côté des ampoules buvables présentant un avantage dé prix de revient ou bien encore à coté 35 de toutes les formes liquides avec un avantage certain pour un dosage précis et une grande stabilité et une excellente conservation dans le temps. 69 11589 3 2036890 Le procédé de fabrication comporte essentiellement l'addition d'une faible quantité d'eau au mélange des substances en poudre, cette opération se faisant à la température ordinaire et la pâte obtenue étant ensuite lyophilisée. Si, par le procédé précédent, le produit obtenu était du fait du choix des proportions de constituants ou pour d'autres raisons trop liquide et qu'une séparation sé fasse pendant le mélange, on congèlera en agitant sans arrêt et quand la consistance de pâte sera obtenue, on répartira sur les plateaux de l'appareil à lyophiliser préablement refroidis. Selon une variante, le produit à lyophiliser est mis sous la forme d'une mousse stabilisée. On illustre 11Invention par" des exemples non limitatifs qui suivent- Exemple 1 ; Dans cet exemple, oh décrit la fabrication d'un médicament à base d'extrait de foie 'j le même procédé peut s'appliquer à un nombre considérable de médicaments chimiques ou opothérapiques. On part d'un extrait de foie pour préparations buvables du commercé I = 25 se présentant sous forme d'un extrait mou contenant 82 # de matières sèches. On emploie des bàrquettes de lyophilisation parallé-lipipédiques de 5 cm x 5 cm x 3 cm formées dans une feuille d'aluminium d'une épaisseur de'50 microns. La surface en contact avec l'air est donc de 5 x 5 = 25cm . Les barquettes numérotées de 1 à 5 sont remplies de la façon suivante î N? 1 - Solution : " Extrait de foie I = 25 ........ 4 g Eau q.s.p. oooooo«eo..e.«oo..sooo 50 ml N° 2 - Pâte homogène obtenue en triturant au mortier ; GlyCOCOlle o..o9ooo......eoeoo.. -60 g Gomme arabique en poudre ........ 1 g EaU oo..ooo-'eooooo..eoeo...o.oo.e 15 ml • N° 3 - La même pâte que 2, mais dans les 15 ml d'eau, on dissout 4 g d'extrait de foie. 69 11589 4 2036890 N° 4 - La même pâte que 2 dans-laquelle le glycocolle est remplacé par du lactose, N° 5 - La même pâte que 4 à laquelle oh a qjouté 4 g d'extrait de foie.. 5 Le tableau I suivant résume la composition du contenu des barquettes avant lyophilisation et donne les poids nets a*es du produit obtenu après, lyophilisation. TABLEAU I 10 Barquettes N° 1 Nô 2 N° 3 N° 4- N° ~ 5- Extrait de foie 4 g 4 g * g Glycocolle 60 g 60 g Lactose 60 g 60 g Gomme arabique I g 1 g 1 g 1 g 15 Eau 50 ml 15ml 15 ml 15ml 15ml Poids après lyophilisation .2,30 g 61 g 6l g 63,30g 63,30g Les conditions de températures et de pressions utilisées au cours de la lyophilisation sont données dans le tableau 20 II (voir page 6). Après la lyophilisation/ les barquettes sont pesées à des intervalles d'abord rapprochés pendant les six premières heures et les reprises d'humidité sont exprimées sur le tableau ÎII (voir page 8) en milligrammes d'eau reprise par le contenu des '" 25 barquettes, la colonne voisine donnant le pourcentage d'eau dans le produit. L'examen des résultats montre que dans les premières heures, la reprise d'humidité de l'extrait de foie dans le lactose (n9 5) oU dans le glycocolle (n° 4) est très faible par rapport 30 à l'extrait lyophilisé (n° ï) puisque les 2,30 g d'extrait sec ne reprennent que 11 mg au bout de 4 h dans le lactose (**) et 52 mg au bout de 4 h dans le glycocolle (se) alors que l'extrait lyophilisé (n° 1) avait repris 131 mg soit 5*7 % d'eau contre 0,153 % pour lé mélange lactose + foie et 0,2 % pour le mélange 35 glycocolle + foie. 69 11589 5 2036890 Ceci montre que les produits très hygroscopiques sont protégés d'une reprise rapide d*humidité, ce qui permet de les manipuler sans prendre beaucoup dé précautions et de plus leur faible teneur en eau leur assure une excellente conservation» 5 En outre, le lactose srest révélé supérieur au glycocolle. Les mesures de résistance mécanique des lyophilisats ont été faites avec un pénétromètre à aiguille habituellement employé pour mesurer la dureté des comprimés. On applique sur la matière une force croissante sur une surface constante et 10 on mesure la force nécessaire à la rupture ou à l'enfoncement d® l'aiguille* Pour les produits n° 1 à n° 5 cités ci-dessus, les duretés suivantes ont été rëlevées s n® I - trop faible, non mesurable 15 n° 2 - 5,5 à T kg n° 3 - 8 à 12 kg n° 4 - 2 à 3 kg n° 5 - 6 à 7 kg Dans une autre série d'essais, la gomme arabique a 20 été remplacée par chacun des excipients suivants. Les essais ont été faits en ajoutant à 250 g de lactose ou de glycocolle la quantité de polymère indiquée ci-dessous : Polyéthylèneglypol 20 000 15 g Polyéthylèneglycol 6 000 15 g 25 Polyvinylpyrrolidone 10 g Carboxyméthylcellulose 2,5 g Alginate de Na 1,25g Guaranate AC 110 1,25g ' Tous ces essais se sont révélés satisfaisants. 30 Une autre série dfessais a été faite en remplaçant le lactose et le glycocolle par d'autres substances telles que glucose, saccharose, mannitol, sorbitol, soit seules, soit mélangées aux deux précédentes, Les essais faits avec ou sans gomme arabique sont résumés sur le tableau IV suivant. Les 35 valeurs sont données en grammes. TABLEAU II CT* nO Conditions de températures et de pressions , en utilisées au cours de l'opération de lyophilisation oo -O Temps @n 0 2 3 4 " 5.- 6 20 22 24e 25 27 28 29 30 31 44 46 heures Tempé- rature -22° de la +20° +5° 0Q -4° -24° -30° -24° -15° +22° +259 +27° *28° +30° +44p +37°' matière en °C , Prés stpn «n mi de Hg ®nPram 760 7'60 760 SU*"1'W"1 X^-0'1 l£LQ~l 2&LQ~l I^IO"1 13J.0"1 icT1 I0~X I0"1 10"1 3,10^ 3.10-3 ho o oj o co sO o 69 11589 7 2036890 TABLEAU IY 10 15 20 25 30 35 Glycocolle 100 Mannitol 250 300 Saccharose 250 Glycose 250 250 Gomme arabique 15 15 15 . Résultats Passable Bon Passable Bon Bon EXEMPLE 2 Cet exemple concerne, un médicament & base de vitamine C. Là vitamine C ne se lyophilise pa^ seule, mais se décongèle, quelles que soient les conditions de lyophilisation, en formant en surface tin vernis sans solution de continuité qui s'oppose à la lyophilisation. Une des solutions préconisées est de créer de la mousse dans la masse afin de provoquer l'existence de canicules qui permettraient la lyophilisation, et également de mettre la vitamine C au dernier moment dans le mélange afin qu'elle ne se solubilise pratiquement pas» Les essais portés sur les mélanges suivants : 1 - lactose + Glycocolle + Gomme arabiqueo 2 - Glycocolle + gomme arabique n'ont pas permis de dépasser la dose de 0,05g en Vitamine C, ceci quelle que soit la tedmique employée pour provoquer ]a mousse, Hais en utilisant le mélange : Glycocolle + Gomme arabique + R G 102 dans lequel le RC 102 (Pluronic F 60) sert de stabilisant de mousse, on a pu lyophiliser avec succès des doses de vitamine G de 0,100 -0,250 - 0,500 gc o o* 00 m o tfN ■eo O* 00 un » T A B L E A tf III REPRISE IN EAU DBS DIFFERENTS ECHAHTILLOMS 1W FOWCTIOH DU TEMPS N* 1 N» 2 ■ N* 3 if* 4 N*5 *# Foie seul * Glyoodsille Lactose Glycocolle + foie Lactose + fol e Poids du 2,30 g 61 g 63,3 g 63,3 g lyophilisât •15 mn 20mg 0, 87* 13mg 0,021* 13mg 0,021* 20mg 0,031* I6®g 0,025* 7®g 3mf 3 0 mn 34 1,40 23 0,038 23 0,038 37 0,058 27 0,042 14 4 45 mn 45 1,96 30 0,049 30 0,049 51 0,072 36 0,057 21 6 60 mn 55 2,4 36 0,059 37 0,060 60 0,09 44 0,070 24 7 2h 94 4,1 50 0,095 59 0,091 92 0,145 68 0,107 34 9 3h 112 4,9 68 0,112 71 0,116 107 0,17 82 0,129 39 11 4h 15mn 131 5,7 73 0,128 ' 86 0,14 130 0,20 97 0,153 52 11 5h 30nm 153 6,65 88 0,144 100 0,164 152 0,24 116 1,183 64 16 6h 15nm 164 7,1 , 92 0,151 102 0,167 165 0,26 126 0,20 73 24 24h 249 10,9 108 0,178 154 0,252 285 0,45 235 0,37 177 81 72h 317 13,8 114 0,188 165 0,270 387 0,61 334 0,52 273 169 Reprise d*»au par l'extrait de foie dans le glycocolle (n* 4 - n* 2) Reprise d'eau par l'extrait de foie dans le lactose (n* 5 - n* 3) O sO 69 11589 9 2036890 TABLEAU 7 Formules réalisées Vitamine G 0,100 g 0,250 g 0,500 g Glycocolle 1,100 g 1,100 g 1,10O g Gomme arabique 0,06 g 0,06 g 0,06 g RC 102 paillettes 0,05 g 0,05 g 0,05 g Eau permutée ^0,3 ml #0,3 ml #0,3 ml Pour un morceau de poids voisin 1,31 g 1,46 g 1,71 g 69 11589 10 2036890 R EVE N "D I G A T I 0 H S t o Procédé pour la réalisation de formes pharmaceutiques déshydratéea^ou désolvatées par lyophilisation, susceptibles soit de reprendre leur forme d'origine par apport de solvant, soit de se dissoudre rapidement et intégralement dans l'eau et ayant une 5 résistance mécanique améliorée et un retard à la reprise d'humidité, caractérisé en ce que l'on incorpore à la matière à lyophiliser un adjuvant de lyophilisation ou un mélange d'adjuvants choisis dans les classes suivantes ; a) des colloïdes, des polysaccharides et des polymères 10 & poids moléculaire élevé, susceptibles de donner des solutions colloïdales, tels que la gomme arabique, les alginates, les pecti-nates, la polyvinylpyrrolidone, les polyéthylèneglycols, la carboxyméthyIcellulose; b) des ballasts solubles, comestibles et cristallisables 15 et éventuellement déshydratants, tels que le lactose, le glycocolle, le mannitol, le"glucose, le saccharose» 2* Procédé selon la revendication 1 caractérisé eii ce que la matière & lyophiliser est un extrait de foie dissous dans ; l'eau, et les adjuvants de lyophilisation comprennent un mélange | 20 de gamme arabiques et de glycocolle ou un mélange de gomme arabique > et de lactose. ■ 3» Procédé selon 2 caractérisé en ce que la matière à lyo philiser contient 4 parties en poids d'extrait de foie, 15 parties d'eau, 1 partie de gomme arabique et 60 parties de glycocolle 25 ou de Itffctoseo \ 4. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la matière à lyophiliser est de la vitamine C dissoute dans l'eau, j et les adjuvants de lyophilisation comprennent un mélange de ; glycocolle et de gora»i% arabique, la matière à lyophiliser étant ; 30 mise sous la forme d'une mousse et stabilisée par du nRC 102"• 5o Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la matière à lyophiliser contient 0,1 à 0,5 partie en poids de vitamine C, 0,3 partie d'eau, 1,1 partie de glycocolle, 0,06 partie de gomme arabique «t 0,05 partie d© stabilisant RC 102. 35 ; t t - i 69 11589 ti 2036890 60 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la matière à lyophiliser est un médicamento 7o Forme pharmaceutique nouvelle constituée par un lyo philisât contenant un médicament et un adjuvant de lyophilisation, obtenu selon les revendications 1 à 6, ayant une résistance mécanique améliorée et un retard à la reprise d'humidité.