FR 2042329 A1 19710212 FR 7013564 A 19700415 70 13564 1 2042329 La présente invention concerne de nouveaux éthers basiques dérivant de la morpholine et qui ont une action contre la toux (action anti-tussive ou action béchique), la préparation de ces composés et les médicaments qui les 5 contiennent comme matières actives. Au cours des dix dernières années, après la mise au point de méthodes d'essai plus précises, de nombreux composés anti-tussifs ont été synthétisés en vue d'obtenir des produits qui soient dépourvus d'effets secondaires 10 préjudiciables, en particulier d'accoutumance ou d'action sur le rythme respiratoire, ce qui est le cas des alcaloïdes naturels. Ces inconvénients se retrouvent cependant même chez des composés qui dérivent d'alcaloïdes naturels, par exemple les dérivés de la métadone® Certains composés anti-15 tussifs synthétiques sont des esters basiques mais ces esters subissent facilement une hydrolyse enzymatique dans la partie supérieure du tractus intestinal, ce qui les rend inactifs. En fait,un certain nombre d'esters basiques de l'acide (3-cyano-p,|3-diphényl-propionique, qui s'étaient 20 montré efficaces dans des essais pharmacologiqu.es par la voie intraveineuse^ sont avérés être inefficaces dans les essais cliniques qui ont suivi, alors qu'ils étaient administrés par la voie orale. Or la demanderesse a trouvé que certains éthers aromatiques ayant un groupement basique 25 avaient une action anti-tussive et qu'ils n'étaient pas hydrolysés par les enzymes de l'intestin. les éthers selon la présente invention répondent à la formule générale I ci-dessous : 30 35 avec ou sans substituants, A représente un groupe carbonyle "12 1 ou un groupe -C(R ) (R )- (dans lequel R est un atome 70 13564 2 2042329 ci1 hydrogéné ou bien un groupe alkyle inférieur, un groupe 2 hydroxyméthyle ou un groupe hydroxy et R un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur), n représente un nombre A entier de 1 à 3, R un atome d'hydrogène ou. d'halogène ou 5 un groupe alkyle ou alcoxy. inférieur et chacun des radicaux zj. 5 R et "R s qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Ces éthers sont employés aussi sous forme de leurs sels d'addition d'acides utilisables pour des usages pharmaceutiques » 10 On entend dans la présente description par groupe alkyJe ou alcoxy "inférieur % un radical alkyle ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,, en chaîne droite ou ramifiée. Si le radical R est un radical amino substitué, 15 ce sera avantageusement un radical mono-alky1amino ou di- alkylamino? de préférence le radical diméthylamino, d'autres radicaux R appropriés étant constitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou encore par un groupe méthylique. Le radical R occupe de préférence la position 4 mais il 20 peut éventuellement occuper aussi la position 2 ou la position 3. 12 Les radicaux R et R seront avantageusement tous les deux des atomes d'hydrogène ou tous les deux des groupes éthyliques ou bien R peut être un groupe hydroxylique 2 25 et S un atome d'hydrogène ou un groupe butylique. De préférence, le radical S sera un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy mais il peut aussi éventuellement être un atome de brome ou un groupe méthylique, tandis 4 5 que les radicaux R et/ou R seront avantageusement des grou-30 pes méthyliques. La réduction en alcool du groupe cétonique des éthers qui sont des benz ophénones donne des produits qui ont une plus faible action anti-tussive, tandis que la réduction catalytique de ce groupe cétonique en un groupe méthylène 35 conduit à des produits ayant une forte activité anti-tussive et une plus faible toxicité. Des exemples de sels d'addition d'acides appropriés sont ceux formés avec des acides minéraux comme les acides chlorhydrique , phosphorique et sulfurique ou "bien avec des 40 acides organiques tels que par exemple l1 asi.de citrique et 70 13564 3 2042329 1racide ortho-(p'-hydroxy-benzoyl)-benzoïque. Cette invention comprend aussi un procédé de préparation des éthers gui viennent d'être définis, procédé selon leguel î 5 a) on fait réagir un composé de formule générale II OC^ -À E'-x=/ dans laquelle X désigne un atome de métal alcalin, avec un composé de formule générale III 10 YCHgCH^OCHgCE^^ÏT 0 (III) K5 dans laquelle Y désigne un atome d'halogène, ou "bien b) on fait réagir un composé de formule IV och3 \\__(0-CH CH2) Y (IV) n R^=/ \=^/3 R 15 dans laquelle Y désigne un atome d'halogène, avec un composé de formule V ^ r ™ / m ou bien c) on fait réagir un composé de formule VI ' -A on och-, i 1 / 1 (VI) NC—(/ V-COCHgCHp)^ 0 \ avec un c.omposé de formule VII 70 13564 2042329 (/^ y~ Mgx (vu) dans laquelle X désigne un atome d'halogène, ou "bien d) on fait réagir un composé de formule VIII S4 (och2-ch2)—N \> (VIII) E5 avec un composé de formule VII ci-dessus, ou "bien e) on oxyde un composé de formule générale I A O A dans lequel A est un groupe -C(E ) (E )- (E étant un 2 10 groupe hydroxylique et E un atome d'hydrogène) pour former un composé de formule I dans lequel A est un groupe car-bonyle, ou bien f) on réduit un composé de formule générale I dans lequel A est un groupe carbcnyle pour former un composé 15 de formule I dans lequel A est un groupe -C(e'')(r^)- (r'' 2 étant un groupe hydroxylique et E un atome d'hydrogène , "1 2 ou bien R et E étant tous deux des atomes d'hydrogène), ou encore g) on réduit un composé de formule générale IX 20 (IX) un composé de formule générale I dans lequel R est un 25 groupe amino non substitué puis on transforme éventuellement le produit de réduction ainsi obtenu en un composé de formule I dans lequel R est un groupe amino substitué et, le cas échéant, on convertit le produit obtenu selon a), b) c), d), e), f) ou g) en un sel d'addition par 30 réaction avec l'acide approprié. On évalue l'action anti-tussive des éthers seloa l'invention en déterminant la plus faible dose qui provoque l'inhibition totale de la toux chez des chats 70 13564 5 2042329 par la méthode de Domergoz (voir Arch. Exper. Path» und Pharmakol. 1952, 215, 1924). On administre des solutions des éthers dans de l'eau distillée par la voie intra— duodénale au moyen d'ure canule gui a été préalablement 5 introduite. Les doses gui sont indiguées dans le tableau ci-après sont les doses de chlorhydrates. Ces éthers n'ont aucun goût, ce gui est particulièrement avantageux pour les traitements. Ils sont présentés sous forme de médicaments 10 dans lesquels ils sont associés avec un véhicule ou un diluant pour usages pharmaceutiques , les médicaments auxquels on donne la préférence étant ceux qui sont destinés à une administration par la voie orale, par exemple des comprimés, capsules, poudres en sachets, solutions, sus-15 pensions ou élixirs. TABLEAU Composé -6^ A-o-CH9-c^-tf b 0CH_ Toxicité chez la , Posologie (mg/kg souris (mg/kg) par la voie intra- par la voie orale duodénale) qui inhibe totalement'' ——— 1 la t.pn'y 338 20 Durée de 1 ' inhi-«.j bitîon totale yni en minutes ^ 40' cch3 œH3 2 CCH, CH.- ' X^Û-CHj-CHp- N p CO NT^3 610 550 552 35 45» 65* 60' .OCÎ-L CCH„ 0-.CH2^H2»0-CH^«CH2» lf~\ 500 35 60' K> O -fc* NO UJ hO O G 1-fW—ff. (DCH «3 -0-C^-C^- N '0 r~\ >3 e w 500 50 60' 70 13564 7 2042329 les exemples suivants décrivent en détail la préparation chimique des composés actifs selon l'invention. EXEMPLE 1 : On ajoute rapidement 10,32 g de 3,5-dimêthoxy-5 4-hydroxy-benzophénone dans 50 ml de diméthyl-formamide à 2 g d'une suspension huileuse d'hydrure de sodium à 50% dans 300 ml de diméthyl-formamide puis on chauffe à 120-130°C pendant 4 heures, ce qui forme une suspension jaune du sel sodiçjue de la benzophénone. Après refroidissement 10 on ajoute 9 g de chlorure de 3-morpholino-éthyle et on chauffe le mélange à 120-130° pendant 2 heures puis on sépare par filtration le précipité de chlorure de sodium et on élimine le solvant sous pression réduite. On distille ensuite la matière restante, ce qui 15 donne la 3,5-diméthoxy-4-( [3-morpholino-éthoxy)-benzophénone, point d'ébullition 230°C/0,8 mm, dont le chlorhydrate,qui est obtenu par les méthodes connues, fond à 146-148°C après cristallisation dans un mélange de tétrahydrofuranne, d'éthanol à 9°P/o et d'éther de-pétrole. Les composés, suivants 20 peuvent être obtenus d'une manière semblable : 3,5- diméthoxy-2'-méthy1-4-(p-morpholino-éthoxy)-benzophénone, 3,5-diméthoxy-4 ' -méthyl-4- ( (3-morpholino-é thoxy )-benz ophénone, 3-méthoxy-5-méthyl-4-(p-morpholino-éthoxy)-benzophénone et 3-méthoxy-5-bromo-4-(p-morpholino-éthoxy)-benzophénone. 25 EXEMPLE 2 : A 1,2 g de méthoxyde de sodium dans 150 ml de diméthyl-f ormamide on ajoute 6 g de 3,5-diméthoxy-4'-chloro- 4-hydroxy-benz ophénone dans 50 ml de diméthyl-f ormamide, on chauffe pendant 2 heures à 120°C puis on ajoute 3,4 g de 30 chlorure de p-morpholino-éthyle et on chauffe le mélange pendant 1 heure à 140°C, on évapore à siccité et on ajoute de l'eau à la matière restante. Oh sépare ensuite la matière solide par filtration, on.la lave et on la cristallise dans du cyclohexane,ce qui donne 6,5 g de 3,5-diméthoxy-35 4'-chloro-4-(p-norpholiho-éthoxy)-benzophénone, point de fusion 91-92°C, que l'on fait réagir avec du chlorure d'hydrogène gazeux dans de lralcool pour former son chlorhydrate. Après recristallisation dans de l1 is'opropanol, ce chlorhydrate fond à 187-189°C. 70 13564 8 2042329 Les substances suivantes peuvent être préparées d'une manière semblable : 3 ,5-diméthoxy-4'-fluoro-4-(i3-mo^pholino-éthoxy)-benzophénone , 3,5-diméthoxy-4' -bromo-4-( |3-morpholino-éthoxy)-benzophénone, 3,5-diméthoxy-2 ' -5 chloro-4-(|3-morpholino-éthoxy)-benz ophénone et 3,5-diméthoxy-4-(j3-morpholino-éthoxy)-3 '-trifluorométhyl-benzophénone . EXEMPLE 3 i A 7 g de 3,5-diméthoxy-4-[f3-(p'-chlorQ-éthoxy)-éthoxy]-benzophénone (ébullition 215oC/0,2 mm, obtenue à 10 partir du sel sodique de la 3,5-diméthoxy-4-hydroxy-benzophénone et de l'éther (31-dichloro-diéthylique dans du diméthyl-formamide) dans 25 ml d'éthanol anhydre on ajoute 7 ml cLe morpholine puis on chauffe le mélange à 120°G pendant 8 heures dans un tube de Carius et on l'évaporé ensuite à siccité. 15 On partage la matière restante entre de l'eau et de l'éther , on lave la couche d'éther avec de l'hydroxyde de sodium à 1% puis on élimine l'éther sur un bain de vapeur, ce qui laisse la 3,5-diméthoxy-4-[|3-(p'-morpholino-éthoxy)-éthoxy]-benzophénone, dont on peut former le chlorhydrate de la 20 manière connue. Ce chlorhydrate, après cristallisation dans de 1'isopropanolTfond à 75°C. EXEMPLE 4 ï A 8,17 g de 3,5-diméthoxy-4- [fî-[£'-(£"-ehloro-éthoxy)éthoxy]éthoxy } benzophénone (ébullition 190-200°C/0,01 mm, 25 obtenue à partir de la 3,5-diméthoxy-4-hydroxy-benzophénone et de l'éther (3-chloro-(3'-chloro-éthoxy-éthylique) dans 25 ml d'éthanol on ajoute 7 g de morpholine, on chauffe le mélange à 100°C pendant 2 heures dans un tube de Carius puis on 1.'évapore' à siccité, on ajoute de l'eau à la matière 30 restante et on.effectue une extraction avec de l'éther diéthylique. On lave ensuite l'extrait avec de l'hydroxyde de sodium à 0,5% puis on le concentre et on distille la matière restante dans un vide élevé, ce qui donne une matière huileuse jaunâtre constituée par la 3,5-diméthoxy-35 4- f (3-[|3'-(j3"-morpholino-éthoxy'*)éthoxy]éthoxyl -benzophénone, point d'ébullition 235-240°C/0,01 mm. On peut obtenir la 3,5-diméthoxy-4 ' -chloro-4- f ((3"-morpholino-éthoxy) éthoxy]-êthoxy 3-benzophénone par un procédé semblable. 70 13564 9 2042329 EXEMPLE 5 : On ajoute 3 g de 3,5-diméthoxy-4-'-diméthylamino-^-hy&roxy-'beiiz ophénone dans 30 ml de diméthyl-formamide à 0,5 g d'une suspension huileuse d'hydrure de sodium à 5 50% dans 200 ml dé diméthyl-formamide et on chauffe le mélange pendant 2 heures à 100°C, ce qui donne une solution jaune orangé du sel sodique de la "benzophénone» On ajoute ensuite 2,2 g de chlorure de .fi-morpholino-éthyle et on chauffe le mélange à 14Q°G, on sépare les sels minéraux par filtration 10 puis on concentre le mélange sous vide, on dissout la matière restante dans de l'éther et on lave à plusieurs reprises la solution avec de l'hydroxyde de sodium à 0,5%« L'élimination de l'éther laisse la 3,5-diméthoxy—4-1 -diluéthyl-amino-4—( (3-morpholino-éthoxy)-benz ophénone. 15 - On peut obtenir le même composé en réduisant la 3,5-diméthoxy-4—({3-morpholino-éthoxy)4-r-nitro-benzophénonè puis en méthylant le dérivé aminé obtenu. EXEMPLE 6 ; On chauffe à 120°C pendant 8 heures, dans un 20 tube de Garius, un mélange de 3,65 g de 3,5-diméthoxy-4-[(3-((3'-chloro-éthoxy)éthoxy}-benzophénone et de 2,3 g de 2-méthylmorpholine dans 10 ml d'éthanol s Le traitement du mélange de réaction de la manière connue permet ensuite d ' obtenir la 3,5-diméthoxy-4 { -£-[ j3' -(2 ' -méthylmorpholino) -25 éthoxy]éthoxy }--benzophénone, dont on forme le chlorhydrate. Après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, ce chlorhydrate fond à 136-7°C. EXEMPLE 7 r On ajoute 5,5 g de 3,5-diméthoxy-4—hydroxy-30 diphénylméthane dans 25 ml de diméthyl-formamide à 1,25 g de méthoxyde de sodium dans 100 ml de diméthyl-formamide, on maintient le mélange pendant 1/2 heure à la température de 80°C puis on lui ajoute-3,4 g de chlorure de (3-morpholino-éthyle et on chauffe pendant 2 heures à 100°C. On sépare 35 ensuite les sels minéraux par filtration, on concentre la •solution sous pression réduite, on .dissout la matière restante dans de lréther et .on lave la solution à l'eau. Après, avoir évaporé l'éther, on peut former de. la Manière connue le chlorhydrate du 3 ,5-diméthoxy-4~( (3-morpholino- 70 13564 10 2042329 éthoxy )diphénylméthane, qui fond à 112~4°€? après avoir été cristallisé dans om mélange d'acétate d' éthyle et d'éther de pétrole. Osa peut obtenir le 3 s 5- .aii3 par tia procédé sernbable. 5 EXEMPLE 8 s " On hydrogène 5,5 g de 3 35-dimé thoxy-4—( fâ-morpholino-é thoxy )benzophénone dans 100 ml d'éthsnol sous une'pression de 2 à 3 atmosphères en présence de 2 g de charbon palladié et de 15 ml d'acide chlorhydrique aomal. Après filtration 10 @t concentration,une cristallisation de la matière restante dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole donne le chlorhydrate du 3,5-diiaéthoxy-4~( j3-morpholino-éthoxy)-benzydrol, point de fusion 121-123°c. EXEMPLE 9 Î 15 On chauffe à 125°G pendant 12 heures,dans un tube de Carius, un mélange de 10 g de 4- -chloro-3 55-diméthoxy— 4-[ ^-(P'-chloro-éthoxy)éthoxyl-benzophénone et de 6,5 g de morpholine dans 30 ml d'éthanol absolu et après refroidissement, on évapore le mélange à siccité sur un bain de vapeur 20 puis on effectue un partage de la matière restante entre de l'acide chlorhydrique à 10% et de l'éther. On alcalinise ensuite le phase aqueuse avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on la soumet à une extraction à l'éther. L1évaporation de l'éther laisse la 4'-chloro-3,5-25 diméthoxy—4—[ 3-({31-morpholino-éthoxy)éthoxy3-benzophéï!.one, que l'on fait réagir en solution méthanolique pour former son phosphate, lequel fond à 79-80°C après avoir été cristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther. La 4 » -chloro-3,5-diméthoxy-4- { p-[pr-(2"-méthyl-30 morpholino)éthoxy]éthoxy 1 benzophénone et la 4'-chlorc—3,5-dimé-thoxy-4- { |3-[j3,-(2"-diméthylmorpholino)-éthoxy]éthoxy -benzophénone peuvent être préparées d'une manière semblable. EXEMPLE 10 Î On chauffe à 110-0 5,5 g de 4'--chloro-3 95-35 dimétho3£y-4-(3-chloro--éthoxy)-berigophénone avec 4,7 g de 2-méthylmorph.oline en solution alcoolique potir former' la ■ • 4'-chloro-3,5-diméthoxy-4- [ p~(2"--méthylHior-pholino)étîi03cy]-benz ophénone T dont on peut faire le chlorhydrate qui fond à 75-76°C après aToir été cristallisé dans ne mélange ■ de bensèn® 70 13564 n 2042329 et d'essence de pétrole» On obtient la 4' -chloro-3,5-diméthoxy-4-[ p-(2" ,6"-diméthyl-morpholino-éthoxy]-benzophénone par un procédé sembable. 5 EXEMPLE 11 : On chauffe à 1$0°C, avec 3,5 g de chlorure de p-morpholino-éthyle, une suspension dans du diméthyl-formamide du sel sodique du 3-phényl-3-(3'-méthoxy-4'— hydroxyphényl)-pentane obtenu à partir de 1 g d'une suspension 10 huileuse d'hydrure de sodium à 50% et de 5,^" g du phénol. Après le traitement habituel, on fait réagir la matière huileuse restante avec de l'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate du 3-phényl-3—[3'-méthoxy-4-*-(p-morpholino-éthoxy)-phényl]-pentane, que l'on cristallise dans un mélange 15 de benzène et d'éther de pétrole. EXEMPLE 12 Ï A une solution d'un réactif de Grignard préparée avec 1,5 g de magnésium et 11,4 g de p-chloro-bromobenzène dans 100 ml de tétrahydrofuranne on ajoute 5*9 g de 3,5-20 diméthoxy-4-(p-morpholino-éthoxy)-benzonitrile, on chauffe le mélange au reflux pendant 14 heures puis on le refroidit, on lui ajoute de l'acide chlorhydrique à 5% et on chauffe au reflux pendant encore 1 heure. On effectue ensuite une extraction à l'éther, l'extrait étant rejeté et en traite la solu-25 tion avec une solution d'hydroxyde d'ammonium. On recueille le précipité brun formé et on le cristallise dans du cyclo-hexane, ce qui donne la 3,5-diméthoxy-4'-chloro-4-(p-morpholino-éthoxy)-benz ophénone, point de fusion 91-92°C. EXEMPLE 13 : " 30 On ajoute 11,6 g de 3 ^-diméthoxy-^—Cp-morpholino- éthoxy^benzaldêhyde à un réactif de Grignard préparé à partir de 3 g de magnésium et de 23 g de p-chloro-bromobenzène, on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures puis on le refroidit et on lui ajoute une solution de chlorure d'ammonium. 35 La phase organique est ensuite séparée et concentrée et la matière huileuse restante, constituée par le 3,5-diméthoxy-4-(p-morpholino—éthoxy)-4,-chloro-benzhydrol, est ajoutée à 4,5 g d'anhydride chromique GrO^ en solution dans de la pyridine. 70 13564 12 2042329 Après Tin repos de 15 heures à la température ordinaire, on ajoute un peu d'isopropanol et on dilue le mélange avec de la glace puis on recueille la susbtance solide formée et on la cristallise dans du cyclohexane. 5 On obtient ainsi la 3, 5•-cLiIIléthoxy-4-'-chlo^o■-4-(|3- Dlorpholino-éthoxy)-benzophénone, point de fusion 91-92°C. 70 13564 13 2042329 REVENDICATIONS 1.- les composés répondant à la formule générale I ci-dessous hC co-chgc^)—n 0 (i) r5 5 (dans laquelle le symbole R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou "bien un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle ou alcoxy inférieur ou encore un groupe amino avec ou sans substituants, A représente un groupe carbonyle ou y\ 2 'l un groupe -c(r )(r )- (dans lequel R est un atome d1hydro- 10 gène ou bien un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy- 2 méthyle ou un groupe hydroxy et R un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur), n représente un nombre entier de 1 à 3, R^ est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieur et chaoun des radicaux 15 R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur), ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés utilisables pour des usages pharmaceutiques, en particulier les chlorhydrates. 20 2.— Les composés particuliers selon la reven dication 1 qui sont énumérés ci-dessous etr leuis sels d'addition : 3,5-dimé thoxy-4- [ j3- (morpholino) éthoxy ]-benzophénone, 3,5-diméthoxy-4-[3-(2-méthyl-morpholino)-é thoxy ]- 25 benzophénone, 3,5-diméthoxy-4- { -{3-[(3'-(2"-méthyl-morpholino)-éthoxy]-éthoxy] -benzophénone, 3,5-diméthoxy-4-[ (3-((3' -morpholino-éthoxy)-éthoxy]-benz ophénone , 30 3,5-diméthoxy-4- f (3-[3l-(p"-morpholino-éthoxy)- éthoxy]-éthoxy }-benz ophénone, 3,5-diméthoxy-3 ' -trif luorornéthy 1-4- ( (3-morpholino-éthoxy)-benzophénone, 3 ,5-diméthoxy-3 ' -trifluorométhyl-4-[ (3- ( [31 -35 morpholino-éthoxy) éthoxy]-benz ophénone, 3,5-diméthoxy-4-[ j3-( (3r -morpholino-éthoxy )-éthoxy ]-4'-chloro-benz ophénone, 70 13564 14 2042329 3,5-d imé thoxy~4» ( ^-aorpliolino- é thoxy )~4'~ chloro-benzophénone, 315-dimé thoxy-4~ ( j3~ia orphol ino- éthoxy ) - 21 « chloro-benzophénone, 5 3,5-diméthoxy-41 ~amino-4-( p-morpho 1 ino- é thoxy ) - "benzophénone, 3,5-diméthoxy-41 -amîno-4-[ p.- ( p ' -morphol ino-éthoxy)-éthoxyj-benzophénone, 3,5-diméthoxy~21 -méthyl-4-( j3-moxpholino-éthoxy)- 10 bensophénone, 3,5-diméthoxy-2 ' -mé thyl-4—[ j3- ( (8' -morpholino-éthoxy)-éthoxy]-benzophénone s 3 -méthoxy-4~ [ .6™ ( Bf -e o r-ph o 1 ino- é thoxy ) - é thoxy ] - benzophénone, 15 3-méthoxy~4- f 3-[|3l-(2,'-méthylmorpholino)-éthoxy3- éthoxy^ -benzophénone, 3,5-dimé thoxy-4- ( f3-morphclino-éthoxy)-diphényl- méthane, 3,5-diméthoxy-4~(p-morpholino-éthoxy)-4'-chloro-20 diphénylméthane, 3,5-diméthoxy-4- (p-iaorpholino-éthoxy)-benzhydrol, 3-méthoxy-4- ( i3-morpholino-éth.oxy)-diphénylméthane , 3 -mé thoxy-4- [ S- ( f3 ' -morpho line- é thoxy ) - é thoxy ] -diphénylméthane, 25 3,5-dimé thoxy-4-(p-morpholino-éthoxy)-a-butyl- benzhydrol, 3-phényl-3-[3 \« 5 ' -dimétlaoxy-4'-(p-morp ha 1 ino-éthoxy)-phényîpentane, 3,5-diméthoxy-4r-chloro-4- { j3~[ (Br-(2"-méthyl~ 30 morpholino)-éthoxy]éthoxy 1 -benzophénone, 3,5-d imé thoxy-4' -chloro-4-- { fi-[ p' -(2" j6"-diméthyl— morpholi.no)-éthoxy]éthoxy j -benzophénone, 3,5-dimé thoxy-4 ® -ehlorc«-4-[ j3--(2 ' -mé thy lmorph o 1 ino ) éthoxy }—bextz ophénone, 35 3,5~diBïéthoxy-4?e-cîiloro-'4—[p~(2! ,68-diméthyl~ morp hol ino ) - éthoxy ] -benz ophénone e t 3,5-à imé thoxy-4 ' -chloro-4- f |3-[ j3' ( (3"-morpholino-éthoxy)éthoxy]éthoxy 1 -benzophénone = 3.™ Procédé de préparation des composés de 40 formule I définie dans la revendication 1, caractérisé 70 13564 15 2042329 en ce qu'on faitf réagir un composé de formule II OCH, a & dans laquelle X désigne un atome de métal alcalin, avec un composé de formule III . R4 \ TCH2CÏÏ2(0CH2GH235::T-0 (III) M dans laquelle T représente un atome d'halogène et on transforme éventuellement le produit obtenu en "un sel d'addition par réaction avec tin acide. 4-.- Procédé de préparation des composés de 10 formule I définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IV och3 ^—( 0- 0 H^C (IV) dans laquelle Y représente un atome d'halogène,avec un composé 15 de formule V R4 HH 0 00 W5 R et on transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition par réaction avec un acide. 5.- Procédé de préparation des composés de for-20 mule I définie à la revendication 1,caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule VI r/+ m-{/ (och2ch2)— 3^ o (vi) 11 E5 70 13564 16 2042329 avec un composé de formule VII (VII) dans laquelle X représente un atome d'halogène et on transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition par réaction avec un acide. - 6.- Procédé de préparation des composés de formule I définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule VIII R4 / 10 -(/ \y (och0-CH2)^-^ 0 (VIII) avec un composé de formule VII définie dans la revendication 5 et on transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d*add.ition par réaction avec un acide. 7»- Procédé de préparation des composés de 15 formule I définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de formule I dans lequel A i 2 1 est un groupe de formule -C(R )(R )- (R étant un groupe 2 hydroxylique et R un atome d'hydrogène) pour former un composé de formule I dans lequel À est un groupe carbonyle 20 et on transforme éventuellement ce composé en un sel d'addition par réaction avec un acide. 8.- Procédé de préparation des composés de formule I définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule I dans lequel A est un 25 groupe carbonyle pour former un composé de formule I dans 12 1 lequel A est un groupe -C(R )(R )- (R étant un groupe 2 12 hydroxylique et r un atome d'hydrogène ou bien R et R étant tous deux des atomes d'hydrogène) et on transforme éventuellement ce composé en un sel d'addition par réaction 30 avec un acide. 9.- Procédé de préparation des composés de formule I définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule IX 70 13564 17 2042329 (0-CH2CH2)_ N O (IX) 7 dans laquelle R est un groupe nitro pour former un composé de formule I dans lequel R est un groupe amino non substitué 5 et on transforme éventuellement le produit de réduction formé en un composé de formule I dans lequel R est un groupe amino substitué puis, le cas échéant, on convertit le produit obtenu en un sel d'addition par réaction avec un acide. 10.- Procédé selon la revendication 4-, caracté-10 risé en ce que le composé de formule IV est préparé par réaction d'un composé de formule II définie dans la revendication 2 avec un composé de formule X YCH2CH2(och2CH2)i^—X (X) 15 dans laquelle les deux radicaux X, qui peuvent être identiques •ou différents, sont chacun un atome d'halogène. 11.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le produit de réduction est méthylé pour former tin compose de formule I dans lequel R est un 20 groupe diméthylamino. 12.- Médicament ayant notamment une action anti-tussive, caractérisé en ce qu'il contient comme matière active un composé tel que défini dans la revendication 1 ou 2 .