FR 2052925 A1 19710416 FR 7020117 A 19700602 70 20117 i 2052925 10 La présente invention a pour objet de nouveaux composés tricycliques, un procédé permettant de préparer ces composés et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention a plus précisément pour objet de nouveaux dérivés de la fluorénone répondant à la formule I OH I 0-CH -CH-CH-NH-R (I) 15 20 dans laquelle R représente le groupe méthyle, éthyle, isopropyle, sec.-butyle, tert.-butyle, tert.-pentyle, 3-pentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, j5-cyanopropyle ou 3-phénylpropyle ou un reste ada-mantyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule "I on fait réagir un composé de formule II h2nr (II) dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec la 1-(2,J-époxypropoxy)-9-fluorénone de formule III 25 30 0 0-CHo-CH—CH„ 2 \ / 2 0 (III) ou avec des l-(3-halogéno-2rhydroxypropoxy)-9-fluorénones de formule IV 0 0-CH2-CH-CH2-Hal OH (IV) 35 dans laquelle Hal représente le chlore ou le brome, ou encore avec un mélange des composés de formules III et IV. 70 20117 2 2052925 Les bases libres de formule I peuvent ensuite être transformées en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés; à partir des sels d'addition d'acides, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. 5 On effectue de préférence la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple dans un éther cyclique, tel que le dioxanne etc., pendant une durée d'environ 2 à 4 heures et à une température comprise entre environ 20 et 120°, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel ou dans un autoclave. 10 On effectue le traitement complémentaire des composés de formule I ainsi obtenus et on les purifie selon les méthodes habituelles. Pour effectuer le traitement complémentaire, on extrait en secouant entre un acide dilué dans de l'eau, comme par exemple 15 l'acide tartrique à 1% ou l'acide chlorhydrique IN, et un solvant organique inerte non miscible à la phase aqueuse, comme par exemple l'acétate d'éthyle. On réunit les phases aqueuses, on les alcalinise et on les extrait par agitation avec un solvant organique inerte non miscible à celles-ci, par exemple avec un hydro-20 carbure aliphatique chloré, tel que le chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on les sèche et on les évapore sous pression réduite. On obtient ainsi les composés de formule I à l'état brut que l'on peut purifier selon les méthodes habituelles, par exemple par cristallisation. 25 La l-(2,3-époxypropoxy)-9-fluorénone est un composé nouveau qui peut être préparé de la manière suivante: en présence d'une base, on ajoute un excès d'épichlorhydrine ou d'épibromhy-drine à de la l-hydroxy-9-fluorénone et on chauffe pendant un certain temps, par exemple pendant 2 à 24 heures, de préférence 30 sous agitation. Comme bases appropriées, on citera par exemple des aminés secondaires, telles que la morpholine, la pyrrolidine, la diméthylamine ou, de préférence, la pipéridine. Il suffit d'ajouter la base, de préférence la pipéridine, en faible quantité pour obtenir le composé de formule III avec de bons rendements. 35 Cependant, on peut également utiliser des aminés tertiaires, telles que la triéthylamine, la pyridine ou d'autres bases orga 70 20117 5 2052925 niques au lieu des aminés secondaires. Pour terminer le traitement, on chasse par distillation l'excès d'épichlorhydrine ou d'épi-bromhydrine, éventuellement sous pression réduite, et on dissout le résidu ainsi obtenu dans un solvant organique Inerte, comme 5 par exemple un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène ou le toluène, ou un hydrocarbure chloré, tel que le chlorure de méthylène etc.. On extrait ensuite la solution ainsi obtenue par agitation avec une solution alcaline, par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium 2N. On sépare les phases organiques, on les 10 réunit, on les sèche, par exemple sur sulfate de magnésium, et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. Pour préparer le nouveau composé de formule III, on peut également traiter- les l-(j5-halogéno-2-hydroxypropoxy)-9-fluorénones de formule IV par un alcali. 15 Par réaction de 1!épichlorhydrine ou de 1'épibromhydrine avec la l-hydroxy-9-fluorénone en solution ou en suspension sous forme d'un sel alcalin ou d'ammonium, on obtient un mélange des composés de formules III et IV, le rapport entre les quantités de produits obtenus dépendant des conditions de la réa.ction. 20 Comme les composés de formules III et IV fournissent, selon le procédé de l'invention, le même produit final, la séparation du mélange ainsi obtenu n'est pas nécessaire, bien qu'elle soit facile à effectuer, par exemple par chromatographie. On prépare la l-hydroxy-9-fluorénone, par exemple en 25 partant de la l-amino-9-fluorénone et en passant par l'intermédiaire du sel de diazonium. ' -- Lorsque la préparation des corps de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues ou selon les procédés décrits dans la présente JO invention. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. 70 20117 4 2052925 Exemple 1 1-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-9-fluorénone Tout en agitant, on chauffe à l'ébullition pendant 15 heures 32 g de l-hydroxy-9-fluorénone, 170 ml d'épichlorhydrine 5 et 0,3 nil de pipéridine, puis on évapore le mélange ainsi obtenu et on extrait le résidu d'évaporation par agitation entre du benzène et de l'hydroxyde de sodium 2N. On sèche la phase benzé-nique sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. 10 On reprend 20 g du résidu huileux ainsi obtenu par 25 ml d1isopropylamine et 100 ml de dioxanne et on chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition pendant 18 heures. On évapore ensuite à siccité sous pression réduite et on extrait le résidu par agitation entre de l'acétate d'éthyle et une solution IN 15 d'acide tartrique. On sépare les-phases d'acide tartrique, on les alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 5N et les extrait ensuite avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium, on les évapore et on cristallise ensuite le résidu d'évaporation dans de l'acé-20 tate d'éthyle. On obtient ainsi la 1-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-9-fluorénone sous forme d'aiguilles fondant à 87-92°. Après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle, 1'hydrogénomaléate de la l-(2-hydroxy-3-isoprcpylamino-propoxy)-9-fluorénone fond à IOO-IO30. 25 Pour préparer la l-hydroxy-9-fluorénone, utilisée comme produit de départ, on diazote la l-amino-9-fluorénone et on chauffe à ébullition le sel de diazoniura ainsi obtenu; elle fond à 110-115°. Exemple 2 30 l-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-9-fluorénone On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais en remplaçant 1'isopropylamine par de la tert.-butylamine. On obtient ainsi 1'hydrogénomaléate de la l-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-9-fluorénone qui cristallise, 35 dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle, sous forme de druses fondant à I28-I320. 20117 5 2052925 Exemple 3 1- ( 2-hydroxy~3-terfc. -pentylamino-propoxy ) -9-fluorénone On procède de la manière décrite à l'exemple 1 mais on remplace 1'isopropylamine par de la tert.-pentylamine. On 5 obtient ainsi la l-(2-hydroxy-3-tert.-pentylamino-propoxy)-9-fluorénone qui cristallise, dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, sous forme de prismes jaunes fondant à 88-96°. Exemple 4 I-(2-hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-9-fluorénone 10 On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais en remplaçant 1'isopropylamine par de la cyclo-propylamine. On obtient ainsi la l-(2-hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-9-fluorénone qui cristallise, dans l'acétate d'éthyle, sous forme de prismes jaunes fondant à 81-85°. 15 " Exemple 5 l-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-9-fluorénone On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais en remplaçant 1'épichlorhydrine par de l'épibrom-hydrine. On obtient ainsi la l-(2-rhydroxy-3-isopropylamino-20 propoxy)-9-fluorénone qui est identique au produit obtenu à l'exemple 1. Après.cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, elle fond à 87-92°. Exemple 6 1-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-9-fluorénone 25 On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 mais en remplaçant 1'épichlorhydrine par de l'épi-bromhydrine. On obtient ainsi la l-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy) -9-fluorénone qui est identique au produit obtenu à l'exemple 2. Après cristallisation dans un mélange d'acétone et 30 d'acétate d'éthyle, elle fond à 128-132°. Exemple 7 1-(2-hydroxy-3-tert.-pentylamino-propoxy)-9-fluorénone On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 3 mais en remplaçant 1'épichlorhydrine par de l'épi-35 bromhydrine. On obtient ainsi la 1-(2-hydroxy.3.tert.-pentylamino-propoxy) -9-fluorénone qui est identique au produit obtenu à 20117 6 2052925 l'exemple Après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, elle fond à 88-96°. Exemple 8 1-(2-hydroxy-j?-cyclopropylamino-propoxy)-9-fluorénone 5 On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 4 mais en remplaçant 1'épichlorhydrine par de l'épi-bromhydrine. On obtient ainsi la 1-(2-hydroxy-3>-cyclopropylamino-propoxy)-9-fluorénone qui est identique au produit obtenu à l'exemple 4. Après cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, 10 elle fond à 81-85°. Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature.. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques comme il ressort 15 de'l'exposé suivant. On a déterminé "in vitro" l'effet inhibiteur des nouveaux composés vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes provoquée par le diphosphate d'adénosine dans le plasma du lapin. On opère selon la méthode turbidirnétrique décrite par G.V.R. Born et coll. 20 dans J.Physiology 168, 178 (1963). La densité optique du plasma est mesurée au moyen d'un appareil photo-électrique approprié. On ajoute la substance à essayer une minute avant l'addition du diphosphate d'adénosine. Les composés de formule I exercent une inhibition presque complète de l'agrégation des plaquettes (80 à 25 100^) lorsqu'ils sont ajoutés à une concentration de 50 pg/ml. Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement prophylactique et curatif des affections dans lesquelles les complications trombo-emboliques jouent un rôle 30 particulièrement important,ainsi que pour améliorer la microcirculation. En administration intraveineuse chez le chat narcotisé, les composés de formule I exercent par ailleurs un effet de blocage marqué sur les récepteurs )3 du système adrénergique. L'épreu-35 ve est effectuée sur des chats maintenus sous narcose par un mélange uréthane-chloralose; on mesure la pression sanguine et 20117 7 2052925 10 le rythme cardiaque de l'animal. On administre, par voie intraveineuse, une dose d1isoprénaline capable de provoquer une nette accélération de la fréquence cardiaque (tachycardie) ainsi qu'une baisse de la pression sanguine. La substance à essayer est ensuite administrée par perfusion' intraveineuse pendant une période de trente minutes, période durant laquelle on administre à nouveau de 1'isoprénaline. Les composés exerçant un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques, inhibent la tachycardie et la baisse de la pression sanguine qui aur'aient; dû normalement se produire si 1'isoprénaline avait été administrée seule. Cet effet est exprimé en pourcentage d'inhibition par rapport aux valeurs obtenues initialement avec 1'isoprénaline. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I. TABLEA.U I 15 Substance Dose administrée en mg/kg (perfusion intraveineuse) 'p d'inhibition de la tachycardie provoquée par 1'isoprénaline fo d'inhibition de la baisse de la pression sanguine provoquée par 1 ' isoprénaline l-(2-hydroxy-J-isopropyl-amino-propoxy)-9-fluorénone 3 67 15 100 94 l-(2-hydroxy- 0,5 - 74 3-tert.-butyl- 3 77 100 9-fluorénone 15 97. 100 l-(2-hydroxy-3-tert. -pentylamino-propoxy )-9-fluorénone 3 64 80 15 100 95 l-(2-hydroxy-3-cyclopropyl-amino-propoxy )-9-fluorénone 3 70 57 15 89 84 20 25 30 Les composés de formule I peuvent donc être utilisés 25 en thérapeutique également comme bloqueurs /3-adrénergiques, en particulier pour le traitement prophylactique et curatif d'affec- 20117 8 2052925 tions coronariennes, en particulier de l'angine de poitrine, pour le traitement du syndrome cardiaque hypercinétique, de la sténose aortique sous-valvulaire avec hypertrophie musculaire, ainsi que pour le traitement prophylactique et curatif des 5 troubles du rythme cardiaque et des tachycardies. Les doses à administrer varient en fonction de la substance active, du mode d'administration et du cas à traiter. En général, on administrera des doses quotidiennes comprises entre environ 10 et 400 mg. 10 Les nouveaux composés ainsi que leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active 15 aveô des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmaeologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple : pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; 20 pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des 25 cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. J>0 Exemple_de_composition pharmaceutique: comprimés 1-(2-hydroxy-j5-tert. -pentyl-amino-propoxy ) -9-fluorénone 0,010 g Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinyl-pyrrolidone 0,004 g 35 Talc 0,005 g Amidon de maïs 0,010 g 20117 9 2052925 Lactose 0,128 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylène-glycol 6000 0,0015 g Pour un comprimé pesant 0,160 g 5 On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon de maïs et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en 10 faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabri quer théoriquement 625 comprimés pesant chacun 0,160 g et conte nant chacun 10 mg de substance active sous forme de base libre. 20117 10 2052925 revendications 1.- Nouveaux dérivés de la fluorénone, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I 5 oh i 0 0-cho-ch-cho-nh-r d) 10 dans laquelle R représente le groupe méthyle, éthyle, isopropyle, sec.-butyle, tert.-butyle, tert.-pentyle, 3-pentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, 3~cyanopropyle ou 3-phénylpropyle ou un reste ada-mantyle, et les sels que ces composés forment avec des acides 15 minéraux ou organiques. 2.- La l-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-9-fluorénone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 3.- La l-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-9-20 fluorénone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- La 1-(2-hydroxy-3-tert.-pentylamino-propoxy)-9-fluorénone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 25 5.- La l-(2-hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-9- fluorénone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de la fluorénone spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait' 30 réagir un composé de formule II h2nr (ii) dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1, avec la l-(2,3-époxypropoxy)-9-fluorénone de formule III 35 (formule III voir page suivante) 20117 ii 2052925 10 0-CH„-CH 0Ho 2 \ / ■ 2 O (iii) ou avec des l-(3-halogéno-2-hydroxypropoxy)-9-fluorénones de formule IV -CH2-CH-CH2-Hal oh (IV) dans laquelle Hal représente le chlore ou le brome, ou encore 15 avec un mélange des composés de formules III et IV, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiq\ies 7.- Un médicament exerçant en particulier une action . inhibitrice vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes et une 20 action de blocage sur les récepteurs /S du système adrénergique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, ion nouveau dérivé de la fluorénone répondant à la formulé I 25 OH I 0-CH -CH-CH2-NH-R (D dans laquelle R représente le groupe méthyle, éthyle, isopropyle, 30 sec.-butyle, tert.-butyle, tert.-pentyle, 3-pentyle, cyclopropyle cyclobutyle, 3-cyanopropyle ou J-phénylpropyle ou un reste ada-mantyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament exerçant en particulier une action 35 inhibitrice vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes et une action de blocage sur les récepteurs /3 du système adrénergique et 20117 12 2052925 caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-(2-hydroxy-j5-isopropylamino-propoxy)-9-fluorénone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 5 9»- Un médicament exerçant en particulier une action inhibitrice vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes et une action de blocage sur les récepteurs /3 du système adrénergique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-9-fluorénone, à l'état 10 de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament exerçant en particulier une action inhibitrice vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes et une action de blocage sur les récepteurs /3 du système adrénergique 15 et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-(2-hydroxy-3-tert.-pentylamino-propoxy)-9-fluorénone,à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant en particulier une action 20 inhibitrice vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes et une action de blocage sur les récepteurs /3 du système adrénergique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-(2-hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-9-fluorénone,à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue 25 pharmaceutique. 12.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient le principe actif spécifié à l'une quelconque des revendications 7 à 11 en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.