FR 2034491 A1 19701211 FR 7002548 A 19700123 70 02548 -1- 2034491 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 6- ou de la 7-méthoxyisoquinoléine et le procédé pour leur fabrication. Ces dérivés sont les composés représentés par la formule 5 suivante : (où n est un nombre entier valant 1 à 3), et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. la Demanderesse a trouvé que les nouveaux dérivés précités 15 de la 6- ou de la 7-méthoxyisoquinoléine et leurs sels d'addition d'acides sont utiles comme vasodilatateurs cutanés. On estime que l'action de vasodilatation cutanée exercée par les composés (I) ou (II) de la présente invention est environ 2 à 5 fois plus intense que celle de la papavérine. Les composés de l'invention se 20 caractérisent par leur action sélective sur les vaisseaux sanguins cutanés, alors que ces composés ne montrent pas une telle action dilatatrice sur d'autres vaisseaux sanguins périphériques quelconques. Par exemple, les composés suivants ont augmenté le débit sanguin dans le vaisseau sanguin auriculaire d'un lapin (.pesant 25 4,0 à 4,5 kg), cette action étant 4 à 5 fois plus intense que celle de la papavérine, lorsque les composés de l'invention ont été administrés dans le vaisseau à une dose respective de 5 mg par oreille : le chlorhydrate ,de 1-(3-cycloh.exylpropyl)-6-méthoxy-3 >4-dihydroisoquinoléine ; le chlorhydrate de. 1-cyclohexylméthyl-6-30 méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine î le chlorhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ; le chlorhydrate de 1-(3-cyclohexylpropyl)-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahy-droisoquinoléine. Par ailleurs, ces composés n'ont pas montré un tel effet de dilatation sur l'artère carotide commune du chien. 35 La toxicité des composés d'isoquinoléine (I) et (II) est relativement faible. Par exemple, la toxicité aiguë (DL^Q) du chlorhydrate de 1-(3-cyclohexylpropyl)-6-méthoxy-3,4-dihydroiso- 10 (I) (II) 16 Ô2548 -2- 2034491 quinoléine, lorsqu'on administre ce composé à des souris par "voie intraveineuse, est d'environ 55 mg/kg. Selon la présente invention, on peut préparer les composés d'isoquinoléine (i) et (II) par déshydratation des amides repré-5 sentes par la formule : 10 (CHg)n (III) (où n a le même sens que celui défini ci-dessus), ou en hydrogé-nant davantage la 6- ou 7-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine substituée en position 1 et ainsi obtenue. 15 Les procédés précités peuvent être représentés par le schéma réactionnel suivant : ^CHjO-f Qf déshydratation1^0"^ 20 (A) 5 déshydratationj? *• . (CH£] (III) 25 hydroganatioa (II) (où n a le même sens que celui défini ci-dessus). On peut aisément obtenir les composés de départ (III), par exemple, en chauffant la 3- ou la 4-méthoxy-phénéthylamine avec -30 un acide représenté par la formule : (CH2)nC00H 35 (où n a le même sens que celui défini ci-dessus) pendant un petit nombre d'heures sur un bain d'huile. 70 Ô2548 "3" 2034491 On peut effectuer la réaction de déshydratation de l'invention en chauffant les composés (III) en présence d'un agent de déshydratation (par exemple 1'oxychloruré de phosphore, le penta-chlorure de phosphore, un acide polyphosphorique ou des esters 5 d'un acide polyphosphorique). Comme solvant pour la réaction, on peut utiliser de façon appropriée le benzène, le toluène, le xy-lène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc. Dans la mise en oeuvre de cette réaction, il n'est cependant pas essentiel d'utiliser un tel solvant. Lorsqu'on utilise 1'oxychloruré de 10 phosphore comme agent de déshydratation, il peut également servir de solvant pour la réaction. On peut préparer la 6- ou 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine substituée en position 1 (II) en hydrogénant la 3,4-dihydroisoquinoléine (I) correspondante. La réaction d'hydrogéna-15- tion peut s'effectuer à l'aide d'un mode opératoire approprié. Par exemple, on peut appliquer à cette fin une hydrogénation chimique à l'aidgâ'un agent comme le borohydrure de sodium, le système zinc et acide acétique, le système zinc et acide chlorhydri-que ou le système fer et . acide chlorhydrique, ou bien une hy-20 drogénation catalytique en utilisant un catalyseur comme le nickel de Raney, le palladium sur carbone ou le platine de Mams. Le méthanol,~l£thanol, le tétrahydrofuranne, le méthanol aqueux, etc, peuvent servir comme solvant de réaction. Les composés d'isoquinoléine (i) et/ou (II) ainsi obtenus 25 peuvent servir à des usages pharmaceutiques sous la forme de la base ou sous la forme de leurs sels, qui sont aisément transformables d'une forme en l'autre de façon classique. Des exemples de sels préférables et thérapeutiquement acceptables sont les sels obtenus à l'aide d'acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique, 30 l'acide bromhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, ou l'acide phosphorique, ou bien des acides organiques comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide pro-pionique, l'acide glycolique , l'acide lactique, l'acide pyruvi-que, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, 35 l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide hydroxy-maléique, l'acide benzoïque, l'acide phénylacétique, l'acide amino- 70 Ô2S48 -4- 2034491 "benzoïque, l'acide méthanesuifonique, l'acide éthanesuifonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide para-toluènesuifonique, l'acide suifanilique, l'acide aspartique ou l'acide glutamique. En outre, les composés de l'isoquinoléine (i) et/ou (il) peuvent 5 servir sous la forme de préparations pharmaceutiques les contenant de concert avec ou en mélange avec un excipient pharmaceutique convenant pour une administration entérale ou parentérale. Les excipients appropriés sont les substances qui ne réagissent pas avec ces composés d'isoquinoléine (i) et/ou (II), par exemple, 10 la gélatine, le lactose, le glusose, le chlorure de sodium, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile végétale, l'alcool benzylique, des gommes ou d'autres excipients médicinaux connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent être, par exemple, sous une forme solide comme dans le cas de comprimés, de compri-15 mes enrobés, de pilules ou de capsules, ou sous une forme liquide comme dans le cas d'une solution, de suspensions ou d'émulsions. Ces préparations peuvent être stérilisées et/ou elles peuvent contenir des agents auxiliaires, comme des agents de conservation, de stabilisation, de mouillage ou d'émulsionnement. Les prépara-20 tions peuvent contenir en outre d'autres substances intéressantes au point de vue thérapeutique. Les exemples non limitatifs suivants montrent à titre illus-tratif des modes de réalisation pratiques et actuellement préférés de la présente invention. 25 Exemple 1 (l) On chauffe durant 3 heures et demie sur un bain d'huile à 180°-190°C un mélange de 4,1 g de 3-méthoxyphénéthylamine et de 4,0 g d'acide cyclohexylacétique, et l'on enlève par distillation l'eau résultante. Après son refroidissement, on dissout le mélange 30 dans du benzène. On lave la solution benzénique avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, de l'eau, une solution à 10 $ d'hydroxyde de sodium et de l'eau, successivement. On déshydrate la solution et on l'évaporé pour enlever le solvant. On fait recristalliser le résidu ainsi obtenu au sein d'un mélange de benzène et de n-35 hexane pour obtenir 6,28 g de N-(3-méthoxyphénéthyl)-2-cyclohexyl-acétamide. Le point de fusion de 74j5-75j5°C. Les cristaux sont des aiguilles.incolores. Le rendement est de 84»1 70 02548 -5- 2034491 Analyse : Calculé pour C, 74,14 : H, 9,15 : F, 5,09 Trouvé : 5 C, 74,43 : H, 9,38 : EF, 5,11 (2) on chauffe au reflux durant 2 heures un mélange de 6,0 g de N-(3-méthoxyphénéthyl)-2-cyclohexylacétamide, 30 ml de benzène absolu et 7 ml d'oxychloruré de phosphore. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite pour éliminer le solvant. On 10 mélange le résidu ainsi obtenu.avec de l'eau glacée pour décomposer 1'oxychloruré de phosphore restant, et on lave le mélange avec du benzène. On alcalinise la couche aqueuse avec du bicarbonate de sodium et l'on extrait l'huile ainsi obtenue à l'aide de benzène. On lave à l'eau la couche benzénique, on la déshydrate 15 et on l'évaporé pour en éliminer le solvant. On distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 5,04 g de 1-cyclohexylméthyl-6-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine bouillant à 170°C à 176°C sous 2 mm de mercure. Le produit est une huile visqueuse incolore. Le rendement est égal à 90 i<>. Après sa recristallisation dans un mé-20 lange de méthanol et d'éther^le chlorhydrate fond à 195°-196,5°C (avec décomposition). Les cristaux sont des prismes incolores. Analyse : Calcule pour C^^Ol^HCl C, 69,50 : H, 8,24 : N, 4,76 : Cl, 12,06 25 Trouvé : C, 69,52 : H, 8,25 : ET, 4,72 : Cl, 12,01 Exemple 2 On obtient 16,8 g de H-(3-méthoxyphénéthyl)-3-cyclohexylpro-pionamide de la même façon que celle décrite dans l'exemple 1-(1) sauf que l'on utilise 10,3 g d'acide cyclohexylpropionique au lieu 30 de l'acide cyclohexylacétiqué. Le point de fusion du composé obtenu est de 60 à 61,5°C. Les cristaux sont des aiguilles incolores (après recristallisation dans le benzène).- Le rendement est égal à 87,7 1°. Analyse : 35 Calculé pour C^gH^O^ C, 74,70 : H, 9/40 : N, 4,84 Trouvé : C, 74,91' : H, 9,54 : N,. 4,82 70 02548 -6- 2034491 On obtient 16 g de chlorhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-6-méthoxy-3» 4-dihydroisoquinoléine en opérant de la même façon que celle décrite dans l'exemple 1-(2), sauf qu'on utilise 16,5 g de N-(3-méthoxyphénéthyl)-3-cyclohexylpropionamide au lieu de F-(3-5 méthoxyphénéthyl)-2-cyclohexylacétamide. Le point de fusion est de 173° à 174°C (avec décomposition).. Les cristaux sont des aiguilles incolores (après leur recristallisation dans un mélange d'iso-propanol et d'éther). Le rendement est égal à 91,5 Analyse : 10 Calculé pour C^gH^^ONjHCl C, 70,19 : H, 8,51 : N, 4,55 : Cl, 11,51 Trouvé : C, 70,07 : H, 8,60 : F, 4,54 : Cl, 11,34 Exemple 3 On obtient 17,3 g de tf-(3-méthoxyphénéthyl)-4-cyclohexylbu-15 tyrylamide en opérant de la même façon que celle décrite dans l'exemple 1-(1), sauf que l'on utilise 10 g d'acide cyclohexyl-butyrique au lieu de l'acide cyclohexylacétique. Le produit présente sous 0,6 mm de mercure un point d'ébullition de 200° à 203°C. C'est une huile incolore, obtenue avec un rendement égal à 96,6 fi. 20 Analyse : Calculé pour C1gH2g02N C, 75,20 : H, 9,63 : H, 4,62 Trouvé : C, 75,34 : H, 9,78 : N, 4,64 On obtient 14,3 g de chlorhydrate de 1-(3-cyclohexylpropyl)-25 6-méthoxy-3»4-dihydroisoquinoléine en opérant de la même façon . que celle décrite dans l'exemple 1-(2) sauf que l'on utilise 16,9 g de F-(3-méthoxyphénéthyl)-4-cyclohexylbutyrylamide au lieu de N-(3-méthoxyphénéthyl)-2-cyclohexylacétamide. Le point de fusion est égal à 58°C. Les cristaux sont, après leur recristallisation dans 30 un système acétone-eau-éther, des aiguilles incolores. Le rendement est égal à 79,9 fi-Analyse : Calculé pour C^H^ONjHCl C, 68,97 : H, 8,84 ? N, 4,23 : Cl, 10,72 35 Trouvé : C, 68,90 : H, 8,86 ; H, 4,23 : Cl, 10,70 70 02548 -7- 2034491 Exemple 4 On dissout dans 40 ml de méthanol 5»07 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine. On ajoute progressivement à la solution durant 20 minutes environ 0,7 g de 5 borohydrure de sodium en refroidissant à 10°C environ. Après l'avoir laissée reposer durant 30 minutes à la température ambiante, on chauffe la solution au reflux durant 30 minutes. On évapore la solution réactionnelle pour enlever le solvant. On mélange le résidu ainsi obtenu avec -10 fo d'hydroxyde de sodium et l'on dilue 10 à l'eau. On extrait la solution à l'aide de benzène. On lave la couche benzénique à l'eau, on la déshydrate et on l'évaporé pour en enlever le solvant. On distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 4,34 g de 1-cyclohexylméthyl-6-méthoxy-1,2,3>4-tétra-hydroisoquinoléine bouillant à 175° à 180°C sous 2 mm de mercure. 15 le produit est une huile visqueuse incolore. Le rendement est égal à 96,8 %. On fait recristalliser le chlorhydrate de ce composé * dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir des aiguilles incolores fondant à 206°-208°C. Analyse : 20 Calculé pour C17H250N,HC1 C, 69,01 : H, 8,86 : If, 4,73 : Cl, 11,99 - Trouvé : C, 69,06 : H, 9,00 : N, 4,77 : Cl, 11,99 Exemple 5 On obtient 6,81 g de chlorhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-25 6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine en opérant de la même façon que celle décrite dans l'exemple 4, sauf que l'on utilise 8 g de chlorhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-6-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine au lieu du chlorhydrate de 1- cyclohexylméthyl—6- ' méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine. Le point de fusion est de 227° 30 à 229°C. Les cristaux sont les aiguilles incolores (après leur recristallisation dans un mélange de méthanol et d.'éther). Le rendement est égal à 84»5 ?°-Analyse : Calculé pour C^gH2^0N,HCl 35 C, 69,76 : H, 9,10 î N, 4,52 : Cl, 11,44 Trouvé : C, 69,82 : H, 9,34 : ÏT, 4,55 : Cl, 11,61 70 02548 -8- 2034491 Exemple 6 On obtient 7,4 g de chlorhydrate de 1-(3-cyclohexylpropyl)-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine en opérant de la même façon que celle décrite à l'exemple 4 sauf que l'on utilise 8,2 g 5 de chlorhydrate de 1-(3-cyclohexylpropyl)-6-méthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine au lieu du chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6-méthoxy-3»4-dihydroisoquinoléine. Le point de fusion est de 167° à 169°C. Les cristaux sont des aiguilles incolores (après leur recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther). Le 10 rendement est égal à 90,4 Analyse : Calculé pour C1QH-QON,HCl ♦ y & C, 70,46 : H, 9,33 : N, 4,32 : Cl, 10,94 Trouvé : C, 70,51 : H, 9,36 : N, 4,31 : Cl, 10,90 15 Exemple 7 (1) On chauffe un mélange de 7»5 g de 4-méthoxyphénéthylamine et de 7,0 g d'acide cyclohexylacétique durant 2 heures et demie sur un bain d'huile à 180°-190°C, et l'on enlève par distillation l'eau résultante. Après son refroidissement, on dissout le mélange-- 20 dans du chloroforme. On lave la solution ehloroformique avec 'ône^so-lution à 10io diacide çhlorhydrique,de l'eau, un^éolution à 10fa d'hydroxyde de sodium et de l'eau successivement.On déshydrate la solu- li e or © ~ tion et on/pour en enlever le solvant.On fait recristalliser le résidu ainsi obtenu dans7§e benzine et de n—hexane pour obtenir 11,9 25 g de N-(4-méthoxyphénéthyl)-2-cyclohexylacétamide. Le point de - fusion est égal à 109 à 110°C. Les cristaux sont des aiguilles incolores. Le rendement est égal à 87,1 f°. Analyse : Calculé pour C^H^O^ 30 C, 74,14 : H, 9/15 : N, 5,09 Trouvé : C, 74,59 : H, 9,29 : N, 5,12 (2) on agite vigoureusement et chauffe au reflux durant 8 heures un mélange de 11 g de N-(4-méthoxyphénéthyl)-2-cyclohexyl-acétamide, 33 g d'anhydride phosphorique, 15 g/"sellaite" et 200 ml 35 de benzène absolu. Après son refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée pour décomposer l'anhydride phosphorique restant. On aJout^èO ml de solution à 35 % d'acide chlorhy- 70 02548 -9- 2034491 drique à la solution et l'on chauffe la solution jusqu'à 80°C. Après leur refroidissement, on enlève par filtration les matières insolubles, et l'on sépare du filtrat la couche aqueuse que l'on lave avec du benzène, qu'on alcalinise avec une solution à 20 fo 5 d'hydroxyde de sodium et qu'on extrait à l'aide d'éther. On lave-la couche éthérée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la solution et on l'évaporé pour enlever le solvant. On distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 3»6 g de 1-cyclohexylméthyl-7-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine 10 bouillant à 162°-164°C sous 2 mm de mercure. Le produit est une huile légèrement jaune Le rendement est égal à 35 i°- Après sa recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, le chlorhydrate fond à 192°-193°C (avec décomposition). Ce chlorhydrate se présente sous la forme d'aiguilles incolores. 15 Analyse : Calculé pour C^^H^Ol^HCl C, 69,50 : H, 8,24 : ET, 4,76 : Cl, 12,06 Trouvé : C, 69,24 : H, 8,31 : N, 4,86 : Cl, 12,52 Exemple 8 20 On obtient 24,87 g de ET-(4-méthoxyphénéthyl)-3-cyclohexyl- propionamide en opérant de la même façon que celle décrite à l'exemple 7-0 )> sauf que l'on utilise 15,6 g d'acide cyclohexyl-propionique au lieu de l'acide cyclohexylacétique. Le point de fusion du produit obtenu est de 111°C. Les cristaux sont des ai-25 guilles incolores (après recristallisation dans uxl mélange de benzène et n-hexane) . Le rendement est égal à 86,0 fo. Analyse : Calculé pour C^gH^^O^N C, 74,70 : H, 9,40 : ÏT, 4,84-30 Trouvé : C, 75,05 : H, 9,53 : N, 4,77 On obtient 2,45 g de chlorhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-7-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine en opérant de la même façon que celle décrite à l'exemple 7-(2), sauf que l'on utilise 13 g de ÎT-(4_méthoxyphénéthyl)-3-cyclohexylpropionamide au lieu de N-(4-35 méthoxyphénéthyl)-2-cyclohexylacétamide. Le produit fond à 168°- 170°C (avec décomposition). Les cristaux sont des prismes incolores (après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther). Le 70 02548 -10- 2034491 rendement est égal à 17,6 i°-Analyse : Calculé pour C^gH^ç-OïTfHCl C, 70,23 : H, 8,51 : N, 4,55 : Cl, 11,52 5 Trouvé : C, 70,16 : H, 8,57 : N, 4,53 : Cl, 11,42 Exemple 9 On obtient 17,2 g de N-(4-méth.oxyphénéthyl)-4-cyclohexylbu-tyrylamide en opérant de la même manière que celle décrite dans l'exemple 7-(0, sauf que l'on utilise 10 g d'acide cyclohexylbu-10 tyrique au lieu de l'acide cyclohexylacétique. le point de fusion du produit est de 77 à 78°C. Les cristaux sont des aiguilles incolores (après recristallisation dans un mélange de benzène et de n-hexane). Le rendement est égal à 96,3 $>• Analyse : 15 Calculé pour C.X.O J i y ^y C, 75,20 : H, 9,63 : ÎT, 4,62 .Trouvé : C, 74,80 : H, 9,71 : H, 4,62 . On obtient 1 ,47 g de picrate de 1-(3-cyclohexylpropyl)-7-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine en opérant de la même façon que 20 celle décrite dans l'exemple 7-(2), sauf que l'on utilise 6 g de F-(4-méthoxyphénéthyl)-4-cyclohexylbutyrylamide au lieu de N-(4-méthoxyphénéthyl)-2-cyclohexylacétamide. Le point de fusion du produit obtenu est de 149° à 151°C. Les cristaux sont des prismes jaunes(après recristallisation dans l'éthanol). Le rendement est 25 égal à 14,2 56. Analyse : Calculé pour C1 gH^ON, CgH^O^N^ C, 58,36 H, 5,88 : N, 10,89 Trouvé : C, 58,84 : H, 5,88 : N, 10,87 30 Exemple 10 On dissout 4,0 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-7-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine dans 50 ml de méthanol. On ajoute progressivement 0,6 g de borohydrure de sodium à la solution durant 20 minutes environ en refroidissant à 10°C environ. Après 35 l'avoir laissée reposer à la température ambiante durant 30 minutes, on chauffe la solution au reflux durant 30 minutes. On évapore la solution de réaction pour en enlever le solvant. On mé 70 02548 -11- 2034491 lange le résidu ainsi obtenu avec 10 $ d'hydroxyde de sodium et l'on dilue à l'eau. On extrait la solution à l'aide de benzène. On lave la couche benzénique à l'eau, .on la déshydrate et on l'évaporé pour en enlever le solvant et obtenir 3,3 g de 1-cyclohexyl-5 méthyl-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. le produit est -une huile jaune pâle. Le chlorhydrate de ce composé, recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique, donne 3,0 g d'aiguilles incolores fondant à 188°-191°C. Le rendement est égal à 74,5 10 Analyse : Calculé pour C^H^OÏ^HCl C, 69,01 : H, 8,86 : F, 4,73 : Cl, 11,99 Trouvé : C, 69,23 : H, 9,01 : N, 4,64 : Cl, 11,92 . Exemple 11 chlorhydrate de 15 On obtient 0,61 g d.e/l-(2-cyclohexyléthyl)-7-méthoxy-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine en opérant de la même façon que celle décrite dans l'exemple 10, sauf que l'on utilise 1,15 g de chlorhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-7-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine au lieu de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-7-méthoxy-3,4-dihy-20 droisoquinoléine. Le point de fusion du produit est de 227° à 229°C. Après leur recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, les cristaux sont des aiguilles incolores. Le rendement est égal à 52,5 1". Analyse : 25 Calculé pour C^gl^^Oïï'jHCl C, 69,76 : H, 9,10 : ÎT, 4,52 : Cl, 11,44 Trouvé : C, 69,39 : H, 9,14 : H, 4,53 : Cl, 11,65 Exemple 12 On obtient 3,85 g de chlorhydrate de 1-(3-cyclohexylpropyl)-30 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine en opérant de la même façon que celle décrite à l'exemple 10, sauf que l'on utilise 7,8 g de chlorhydrate de 1-(3-cyclohexylpropyl)-7-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine au lieu de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-7-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine. Le point de fusion du produit est de 35 163° à 164°C. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et 70 02548 -12- 2034491 d'éther, les cristaux sont des aiguilles incolores. Le rendement est égal à 49,1 9^. Analyse : Calculé pour C^H^OU^HCl C, 70,46 : H, 9,33 : IT, 4,32 : Cl, 10,94 Trouvé : C, 70,64 : H, 9,40 : N, 4,27 : Cl, 10,89 70 02548 -13- 2034491 BEVEHDICATIOHS 10 15 20 25 1. Un dérivé de 6- ou 7-méthoxyisoquinoléine, caractérisé par le fait que ce composé répond à la formule : (où n est un nombre entier valant 1 à 3) ou bien en ce qu'il s'agit d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 2. le dérivé de méthoxyisoquinoléine est la î-(3-cyclohexylpropyl) -6-méthoxy-3»4-dihydroisoquinoléine ou un de ses sels d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, et notamment le chlorhydrate de 1~( 3-cyclohexylpropyl)-6-méthoxy-3»4-dihydroisoquinoléine ; la 1-cyclohexylméthyl-6-méthoxy-1,2,3»4-tétrahydroisoquinoléine ou un de ses sels d'addition acceptable du point de vue pharmaceutique et notamment un halogéhhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6-méthoxy-1,2,3» 4-tétrahydroisoquinoléine ; la 1-(2-cyclohexyléthyl)-6-méthoxy-1,2,3» 4-tétrahydroisoquinoléine ou un de ses sels d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique et notamment un halogéhhydrate de 1-(2-cyclohexyl-éthyl)-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ; la 1-(3-cyclo-hexylpropyl)-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ou un de ses sels d'addition acceptable du point de vue pharmaceutique et en particulier un halogénhydrate de 1-(3-cyclohexylpropyl)-6-métho-xy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ; ou la 1-(2-cyclohexyléthyl)-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ou un de ses sels d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique et notamment un halogéhhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine . 3. Un procédé pour fabriquer un dérivé de 6- ou 7-taéthoxy-, dihydroisoquinoléine de formule : 70 02548 -14- 2034491 CH_0- (où n est un nombre entier valant 1 à 3}» ce procédé étant caractérisé en ce qu'on déshydrate l'amiàe représenté par la formule : 10 15 08>°- ( COl (CH. (où n a le même sens que celui défini ci-dessus). 4. Un procédé pour préparer un dérivé de 6- ou 7-méthoxy-tétrahydroisoquinoléine de formule : 20 CH„0- { CQ. (CH. 25 (où n est un nombre entier valant 1 à 3)» ce procédé étant carac-• térisé en ce qu'on déshydrate l'amide représenté par la formule CHjO -1U NH 30 0=G' (cn.)n-^ 11 / \- /- (où n a le même sens que celui défini ci-dessus) et l'on hydrogène le composé de 6- ou 7-méthoxy-dihydroisoquinoléine résultant. 5. Une composition thérapeutiques, caractérisée par le fait 35 qu'elle comprend un composé de formule ; 70 02548 -15- 2034491 (où n est un nombre entier valant 1 à 3)» ou. un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, à titre dfingrédient 10 actif en association avec un des véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables.