FR 2042351 A1 19710212 FR 7013970 A 19700417 70 13970 -i 2042351 L'efficacité de certains nitro-imidazoles contre les trichomonas est connue depuis la découverte de 1'azamycine, antibiotique qui est le 2-nitro-iroidazole (S. ÏTakamura et H. Umezawa, J. Antibiotics (Tokyo), 9 A, 66 (1955))* Ce composé 5 et d'autres 2-nitro-imidazoles se sont toutefois révélés rela-tivementpeu actifs (G. C. Lancini, E. Lazzari, R. Pallanea, Il Farmaco Ed. Se. 21, 278 (1966)). Ce n'est que dans la série des 5-nitro-imidaz oie s que l'on trouva, comme étant le meilleur parmi de nombreux composés synthétisés (C. Cosar, Arzneimittel-"10 forschung 16, 23 (1966)), le produit aujourd'hui commercialisé sous le nom de métronidazole, dénomination commune du 5-nitro-2-méthy1-1-(2-hydroxy-éthy1)-imidazoie (voir le brevet français N° 1.212.028), dont la concentration ihhibitrice minimale à l'égard de Trichomonas vaginalis est de 2,5 /ml. 15 Or la demanderesse a trouvé que certains 2-(5-nitro- 2-imidazolyl)-benzimidazoles exercent, contre Trichomonas vaginalis, une action bien supérieure à celle du métronidazole. La présente invention a donc pour objet de nouveaux 2-(5-nitro-2-imidaz olyl)-benz imidaz oies répondant à la formule 20 générale . o2N ? \/—R2 jA. . -N ; HEt, 25 X dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle 30 contenant de 1 à 5 atomes de carbone et éventuellement porteur d'un groupe hydroxy libre, d'un groupe hydroxy estérifié, notamment par l'acide p-toluène—suifonique, ou d'un atome d'halogène, ou .représente un radical peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un radical hydrocarboné saturé ou non et conte- 35 nant de 1 à 5 atomes de carbone, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, un noyau éventuellement porteur d'un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atome de car- 40 bone, noyau qui peut contenir en outre un atome d'azote supplémentaire, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et Alk représente un radical alkyle contenant de 2 à 70 13970 2 2042351 5 atomes de carbone, R^ et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes dë carbone, un 5 groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle ou Tin groupe -COOH et X représente un radical hydrocarboné, saturé ou non, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, radical qui 10 porte éventuellement, en position 2, un groupe hydroxy, un groupe acyloxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzoyloxy, ainsi que les sels, acceptables du point de vue physiologique, que forment ces imidazolyl-benzimidazoies avec des acides ou 15 des bases. Pour préparer les nouveaux composés on peut soit : a) faire réagir une diamine répondant à la formule générale I 20 (I) H. A- dans laquelle a, et R2 ont les significations précédemment données, avec un acide répondant à la formule générale II 25 02N Ffo-o (H) /jkt \oh I X 30 dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus, ou avec un dérivé activé d'un tel acide, soit b) faire réagir une diamine répondant à la formule générale I. avec un aldéhyde répondant à la formule générale III 35 (III) 40 puis transformer éventuellement un groupe hydroxylique 70 13970 3 2042351 libre en tosylate, en chlorure ou en un groupe amino et/ou saponifier un groupe ester et/ou transformer les bases ou les acides, s'il s'est formé des composés de ce genre, en leurs sels acceptables du point de vue physiologique. 5 La réaction a) peut être effectuée sans ou avec un solvant, par exemple de l'acide chlorhydrique alcoolique ou aqueux, à la température ambiante ou à une température plus élevée. Comme dérivés réactifs des acides répondant à la formule H on utilisera de préférence les esters carboximidiques. 10 La réaction b) est effectuée à température élevée, en présence d'un oxydant, par exemple de l'oxygène de l'air, de l'oxyde mercurique ou du tétra-acétate de plomb. Les nouveaux composés ont de bons effets antimicrobiens, plus spécialement dirigés contre Trichomonas vaginalis. Le 15 tableau donné ci-dessous montre, sur ce point, la supériorité des nouvelles substances en comparaison du métronidazole. La toxicité des nouveaux composés est faible. La dose maximum tolérée est supérieure à 200 mg/kg . Les nouveaux composés peuvent être utilisés avec 20 succès pour le traitement des infections à Trichomonas vaginalis. Ils peuvent être administrés sous les formes de présentation galéniqueshabituelles, telles que pilules, dragées, capsules, sirops, solutions etc... Ils seront prescrits en quantités oscillant entre environ 0,1 et 2,0 g par malade 25 et par jour. TABLEAU Concentration inhibitri-ce minimale contre Trichomonas vaginalis en ^/ml 1-(2-pyrrolidino-éthyl)-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidaz olyl)-benzimidaz oie 1-(3-morpholino-propyl)-2-(5-nitro-1-35 néthyl-2-imidaz olyl) -benzimidaz oie 1-(3-dibutylamino-propyl)-2-'(5-nitro-1-méthyl-2-imidaz olyl )-benz imidaz oie 2-(5-nitro-1-éthyl-2-imidaz olyl)-benz imidaz oie Composé 30 0,1 0,1 0,4 0,2 70 13970 4 2042351 T A B L E a TJ (suite et fin) Concentration inhibitrice Composé minimale contre Trichomonas vaginalis en^/ml 5 ' 2- f_5-r5.it ro-1 -( 2-acétoxy-éthy1)-2- imidaaolyl]-benz imidazoie 0,2 chlorhydrate du 1 -( thylaiaino- propyl) -2-(5-nîtro-1-méthyl-2-imidaz olyl )- benzlaidasoie 0,1 0 métronidazole (substance témoin 1,56 essayé par la Demanderesse) lies exemples suivants illustrent la présente 15 invention. Les températures j sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 ; On laisse reposer à 20° pendant 5 heures 135 ®g d ' o-phénylène-diamine dans 5 ml de méthanol avec 248 mg de l'ester éthylique de l'acide 5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl- 20 carboximidique et 0,1 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 12,5-n. On refroidit à -70°, on sépare le précipité par essorage et on le lave avec du méthanol froid. On recueille ainsi 190 mg de 2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidaz olyl)-benzimidazoie fondant à 257°• 25 EXEMPLE 2 î En opérant de la même façon qu'à l'exemple 1 on traite 135 mg d*o-phénylène-diamine dans 5 ml de méthanol et 0,085 ml d'eau. On obtient ainsi 64 mg de 2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole fondant à 257°• 30 EXEMPLE 3 : On fait bouillir pendant 16 heures, tout en faisant passer un courant d'air, 324 mg d'o-phénylène-diamine dans 10 ml d'éthanol avec 465 mg de 5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-aldéhyde. On refroidit à 20°, on sépare le j y produit solide par essorage et on le lave avec de l'éthanol froid. On recueille ainsi 145 mg de 2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazoie fondant à 257°• 70 13970 5 2042351 EXEMPLE 4 : On fait "bouillir pendant 2 heures 324 mg d1 o-phénylène-diamine dans 10 ml d'éthanol avec 465 mg de 5-nitro-1-méthy1-2-imidaz olyl-aldéhyde . On refroidit à 20°, on sépare le 5 précipité par essorage et on le met en suspension dans 4 ml d'acide acétique. On ajoute à la suspension 700 mg d'acétate de plomb-(IV) dans 10 ml d'acide acétique chaud et on agite le mélange pendant 15 minutes à 50-60°. Après refroidissement à 20° on dilue avec 50 ml d'eau, on sépare le précipité par 10 essorage et on le lave à l'eau.On obtient 75 mg de 2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole fondant à 257°. On obtient de même, avec le 5-nitro~1-éthyl-2- . imidazolyl-aldéhyde, le 2-(5-nitro-1-éthy1-2-imidazolyl)-benzimidazoie. 15 EXEMPLE 5 : On traite 191 mg dé 2-(2-hydroxyéthylamino)-aniline de la manière décrite à l'exemple 1. On obtient ainsi 185 mg de 1-(2-hydroxyéthyl)-2-(5-nitro-1-méthy1-2-imidaz olyl)— benzimidazole fondant à 176°. 20 EXEMPLE 6 : On traite 224 mg de 2-(2-diméthylamino-éthyl-amino)-aniline de la manière décrite à l'exemple 1. Avant le refroidissement et l'essorage on concentre la solution à 2 ml. On obtient ainsi 276 mg de 1-(2-diméthylsmino-é£hyl)-2-(5-25 nitro-1-méthy1-2-imidaz olyl)-benz imidaz oie à l'état de chlorhydrate fondant à 250°. EXEMPLE 7 : On traite 220 mg d'o-amino-diphénylamine de la manière décrite à l'exemple 1, à cette différence près toutefois 30 qu'on, laisse reposer le mélange réactionnel à 20° pendant 24 heures . On recristallise le produit brut dans de l'alcool isopropylique. On obtient 129 mg de 1-phényl-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole fondant à 182°. EXEMPLE 8 ; 35 On traite 178 mg de 4-chloro-1,2-diamino-benzène de la manière décrite à l'exemple 1. On recristallise le produit brut dans du diméthylformamide. On obtient ainsi 244 mg de 5-chloro-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole fondant à 274°. 70 13970 6 2042351 EXEMPLE 9 : On traite 224- mg de 4-,5-dichloro-1,2-diamino—benzène de la manière décrite à l'exemple 1» On recueille ainsi 266 mg de 5,6-dichloro-2-(5-nitro-1-méthy1-2-imidaz olyl)-5 benzimidazoie fondant à 298°. EXEMPLE 10 : On traite 152 mg de 3,4—diamino-toluène de la même manière qu'à l'exemple 1. On recristallise le produit brut dans de l'acétone. On recueille ainsi 177 mg de 5-méthyl-2-10 (5-nitro-1-méthy1-2-imidaz olyl) -benz imidaz oie fondant à 237° • EXEMPLE 11 : On traite 170 mg de 4-, 5-dimé thy 1-1,2-phénylène-diamine de la manière décrite à l'exemple 1 . On recristallise le produit brut dans de l'éthanol. On recueille ainsi 250 mg de 15 5,6-dimé thyl-2-( 5-nit ro-1 -mé thy 1-2-imidaz olyl ) -benz imidaz oie fondant à 274°. EXEMPLE 12 • On hydrogène 4-96 mg de 2-nitro—4—méthoxy-aniline dans 10 ml de méthanol en présence de 75 mg de nickel de Raney 20 à l'autoclave, sous une pression d'hydrogène de 120 atmosphères Après cela, en opérant sous atmosphère d'azote, on filtre le mélange en introduisant le filtrat dans un récipient contenant 585 mg de l'ester éthylique de l'acide 5-D.itro-1-méthy 1-2-imidaz olyl-.earboximidique dans 5 ml de méthanol additionnés 25 de 0,25 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 11,8-n. Après avoir laissé reposer le tout à 20° pendant 24- heures, on sépare le produit solide par essorage et on le recristallise dans l'éthanol» On recueille ainsi 5^0 mg de 5-méthoxy-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidaz olyl)-benz imidaz oie fondant à 202°. 50 EXEMPLE 13 : On hydrogène dans tin autoclave, sous une pression d'hydrogène de 120 atmosphères^ g de 1,2-dinitro-4-,5-diéthoxy-benzène dans 4-0 ml de méthanol en présence de 500 mg de nickel de Raney. Ensuite, en opérant sous azote, ^ on introduit le mélange, à travers un filtre, dans un récipient contenant 2,34- g de 5—nit ro-1-mé thy 1-2-imidaz olyl-carboximidate d'éthyle dans 20 ml de méthanol additionnés de 1,3 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 12,5-n. Après avoir conservé le mélange à 4-° pendant 16 heures on le 40 refroidit à -70°, on sépare le précipité par essorage et on 70 13970 7 2042351 le lave avec de l'éthanol froid. On recueille ainsi 2,6 g de •5 } 6niiéthoxy-2-( 5-nitro-1-mé thy 1-2-imidaz olyl )-"benz imidaz oie fondant à 198°. EXEMPLE 14 : 5 On traite 190 mg de 4-nitro-1,2-phénylène-diamine de la manière décrite à l'exemple 1. On recristallise le produit brut dans l'éthanol et l'on obtient ainsi 62 mg de 5-nitro-2-(5-nitro-1-méth.yl~2-imidazolyl)-ben2;imidasole fondant à 255°. 10 EXEMPLE 15 s On traite 182 mg d'acide 3,4-diamino-"benzeïque de la manière décrite à l'exemple 1. Toutefois on laisse reposer le mélange réactionne1 pendant 24 heures à 20°. On obtient 290 mg d'acide 2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-5-benzimidazole-15 carboxylique fondant à 310°. On obtient le sel sodique de cet acide en mettant ce dernier en suspension dans de l'eau et en ajoutant à la suspension un équivalent d'une solution d'hydroxyde de sodium, puis en évaporant la solution. EXEMPLE 16 ? 20 On traite 286 mg de 5-trifluorométhyl-2-(2-hydroxy- éthylamino)-aniline de la manière décrite à l'exemple 1. Toutefois on abandonne le mélange réactionnel à 20° pendant 20 heures. On recristallise le produit brut dans un mélange d'éthanol et d'acétone. On obtient 280 mg de 5-trifluorométhyl-25 1-(2-hydroxy-éthyl)-2-(5-nitro-1-méthy1-2-imidaz olyl)-benzimida-z oie fondant à 174°• EXEMPLE 17 : On fait bouillir pendant 60 heures 7,8 g de 2-nitro-N-méthyl-aniline avec 450 mg d'un catalyseur constitué 30 de palladium sur charbon (à 10 % de Pd) et 15,9 g d'hydrate d'hydrazine à 100 % dans 120 ml d'éthanol à 95 Après avoir essoré sur terre d'infusoireson évapore le filtrat sous pression réduite et on distille le résidu sous le vide de la pompe à huile. Il passe 4,14 g de ÏT-méthyl-o-phénylène-35 diamine à une température de 79-81°, sous une pression de 0,5 torr. On traite 152 mg de ce composé de la manière décrite à l'exemple 1. On obtient 184 mg de 1-méthyl-2-(5-nitro-1-méthy 1-2-imidaz olyl )-"benz imidaz ole fondant à 163°. EXEMPLE 18 : 4-0 On traite 277 mg de 2-(2-morpholino-éthyl-amino)- 70 13970 s 2042351 aniline de la manière décrite à l'exemple 1. On obtient 314 mg de 1-(2-morpholino-éthyl )-2-( 5-nitro-1 -méthy 1-2-imidaz olyl)-benz imidaz oie à l'état de chlorhydrate fondant à 237°. 5 EXEMPLE 19 : Dans 43 ml d'oxychlorure de phosphore porté à 100° on introduit par portions 79 g de 5-nitro-1-méthy1-2-imidazolyl-aldéhyde-oxime à une vitesse telle que le mélange réactionnel se maintienne à douce ébullition. Après avoir conservé celui- 10 ci à 100° pendant encore 1 heure et demie on le verse dans de l'eau glacée et on sépare par essorage le 5-nitro-1-méthy1-2-imidaz olyl-carboni trile (62 g) qui a précipité. Ce corps fond à 84-85°. On en chauffe 1,52 g à 200°, en tube scellé , pendant 2 heures avec 1,81 g du dichlorhydrate de 1 ' o-phénylène-diamine. i5 La chromât o graphie en couche mince du produit réactionnel avec un mélange de benzène et d'acétone dans le rapport 4î1 fournit 320 mg de 2-(5-nitro-1-méthy1-2-imidaz oly1)-benzimidazole fondant à 257°• EXEMPLE 20 : 20 On fait bouillir pendant 4 heures, tout en introduisant un courant d'air, 0,68 g de 5-nitro-1-(2-acétoxyéthyl)-2-imidazolyl-aldéhyde et 0,32 g d'o-phénylène-diamine dans 9 ml d'éthanol. Après refroidissement, séparation du précipité par essorage et digestion de celui-ci avec de l'éthanol, on 25 obtient 0,10 g de 2-[5-nitro-1-(2-acétoxyéthyl)-2-imidazolyl]-benzimidazole fondant à 230°. EXEMPLE 21 : On agite pendant 6 heures 2,86 g de 1-(2-hydroxy-éthyl)-2-(5-nitro-1-méthy1-2-imidaz olyl)-benz imidaz oie 30 dans 40 ml de pyridine avec 1,91 g de chlorure de l'acide p-toluène-sulfonique. Après avoir ajouté de l'eau on sépare le précipité par essorage et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 1,55 g de 1-(2-p-toluène-sulfonyloxy-éthyl)-2-(5-nitro—1-méthyl-2-i mi daz olyl)-benzimidaz oie fondant à 35 210°. EXEMPLE 22 : On agite pendant 60 minutes 2,86 g de 1-(2-hydroxy-é thyl)-2-(5-nit ro-1-méthyl-2-imidaz olyl)-benz imidaz oie dans 10 ml de chlorure de thionyle. Après concentration à siccité 40 on recristallise le résidu dans de l'éthanol . On obtient 70 13970 9 2042351 ainsi 2,3 g de 1-(2-chloréthyl)-2-(5-nit ro-1-mé thy1-2-imidaz olyl )-benz imidaz oie fondant au-dessus de 250°. EXEMPLE 23 : On fait bouillir pendant12 heures 0,31 g de 1-(2-5 chloréthyl)-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole avec 0,18 g de morpholine dans 50 ml de dioxanne. Après évaporation du mélange et chromatographie du résidu en couche mince on obtient 50 mg de 1-(2-aDrpholino-éthyl)-2-(5-nitro-1-mé thyl-2-imidaz olyl)-benz imidaz oie dont le 10 chlorhydrate fond à 237°. EXEMPLE 24 : On traite par de la morpholine, de la manière décrite à l'exemple 23, 0,44 g de 1-(2-p-toluène-suifonyloxy-éthyl)-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidaz olyl)-benzimidaz oie ave c 15 de la morpholine . Après chromatographie en couche mince on . obtient 70 mg de 1-(2-morpholino-éthyl)-2-(5-nitro-1-méthy1-2-imidaz olyl)-benzimidaz oie. EXEMPLE 25 : On chauffe à 110° pendant 48 heures, eh tube scellé 20 11 g (78 mmoles) de 5-nitro-1-éthyl-imidazole avec 11,7 g de paraformaldéhyde dans 57 ml de diméthylsulfoxyde. Après avoir chassé les constituants volatils par distillation sous une pression de 1 torr et à une température du bain de 100° on recristallise le résidu deux fois dans le benzène. On 25 ^btiçnt 5,1 g de 5-nitro-1-éthyl-2-hydroxyméthyl-imidazole f^jdant à 101°. On fait bouillir pendant 8 heures 3,42 g de-ce composé dans 113 ml de benzène avec 15 g d'acétate de plomb-(IV). On refroidit la solution benzénique, on la filtre, on la lave à neutralité, on la sèche et on l'évaporé sous 30 pression réduite : il reste alors, sous la forme d'une huile, 2,37 g de 5-nitro-1-éthy1-2-imidazolyl-aldéhyde. On dissout à chaud 5,08 g de cet aldéhyde dans 60. ml d'éthanol et on ajoute à la solution une solution chaude de 2,37 g de chlorhydrate d1hydroxylamine dans 12 ml d'éthanol et 4,8 ml 35 de pyridine. Après 3 minutes d*ébullition on ajoute 1,2 g d'eau, on agite à 0° pendant 1 heure et on essore. On obtient 4,49 g de 1'oxime fondant à 232°. On agite à 100° pendant 3 heures 4,30 g de cette oxime avec 1,14 ml d'oxychlorure de phosphore. Ayant introduit le tout dans de l'eau on obtient 3,24 g de 4-0 5-nitro-1-éthyl-2-imidazolyl-carbonitrile fondant à 7& 70 1397 Q 10 2042351 On agite 3 g de ce nitrile pendant 4 heures à la température ambiante avec 0,61 g de tertiobutanolate de potassium dans 56 ml d'éthanol. Après essorage, concentration de la liqueur mère et nouvel essorage on obtient au total 1,95 g de 5-nitro-1-éthy1-5 2-imidazolyl-carboximidate d'éthyle fondant à 51°. On traite celui-ci,de la manière décrite à l'exemple 1, par 1,66 g de 2-(2-diméthylamino-éthyl-amino)-aniline ; avant le refroidissement et l'essorage on concentre légèrement la solution. On obtient 1,5 g de 1-(2-diméthylamiuoéthyl)-2-10 (5-nitro-1-éthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole sous la forme du chlorhydrate fondant à 243°. EXEMPLE 26 : En opérant comme décrit à l'exemple 25 on traite par de l'acétate de plomb-(IV) 4,0 g de 5-nitro-1-butyl-2-15 hydroxyméthyl-imidaz oie et on effectue le traitement complémentaire. On obtient 3,03 g de 5-nitro-1-buty1-2-imidazolyl-aldéhyde sous la forme d'une huiie. On fait réagir cet aldéhyde avec 1.', hydroxy lamine afin de le convertir en oxime correspondante fonâaîM 230°, on enlève une molécule d'eau à 1*oxime, 20 au moyen d ' oxybhlorure de phosphore, afin d'obtenir le nitrile (huile) et on prépare le 5-nitro-1-buty1-2-imidazolyl-Cartoximidate d'éthyle fondant à 60°, tout cela en opérant comme décrit à l'exemple 25. En faisant réagir 225-mg du carboximidate avec 168 mg de 2-(2-diméthylamino-éthy1-amino)-25 aniline, de la manière décrite à l'exemple 25,on obtient 86 mg de 1-( 2-dimé thylamin.ô-éthyl)-2-(5-nitro-1-buty1-2-imidazoly1)-benzimidazole sous la forme du chlorhydrate fondant à 221°. EXEMPLE 27 ï On agite à 135° pendant 7 heures 15 g d'o-iiitro— 30 bromobenzène et 13 g de 3-dibutylamino-propylamine avec 15 g d'acétate de sodium anhydre. On reprend par 70 ml d'acide chlorhydrique 6-n et 80 ml d'eau, on élimine par entraînement à la vapeur d'eau 1'o-nitro-bromo-benzène qui n'a pas réagi, on alcalinise le résidu de distillation avec une solution 35 d'hydroxyde de potassium et on extrait à l'éther. Après distillation du résidu de l'extrait éthéré on obtient 12 g de 2-(3-dibutylamino-propylamino)-nitro-benzène ..bouillant à 140-160° sous 0,1 torr. On fait bouillir pendant 24 heures 6,15 g de ce 40 compolfâ^^çs 40 ml d'éthanol .avec 140 mg d'un catalyseur 70 13970 n 2042351 constitué de palladium sur charbon (à 10% de Pd) et 3 ml d'hydrate d'hydrazine à 80%. Après fUt ration et concentration il reste 5,65 g d'une huile gui n'est autre que la 2-(3-dibutylamino-propylamino)-aniline. On fait réagir 2 g de 5 cette diamine avec 1,45 g de 5 nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-carboximidate d'éthyle de la manière décrite à l'exemple 1; toutefois, dans le cas présent, le précipité formé est fortement souillé. En revanche, la liqueur mère, lorsqu'on y ajoute une solution à 10% d'hydroxyde de potassium, fournit 563 mg 10 de 1-(3-dibutylamino-propyl)-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl) benzimidazole fondant à 79°• EXEMPLE 28 Ï En opérant de la manière décrite à l'exemple 27 on fait réagir 15 g d'o-nitro-bromo-benzène avec 11 g de 3-15 morpholino-propylamine: cette réaction donne 9,23 g de 2-(3-morpholino-propylamino)-nitro-benzène oui bout à 177-187° sous 0,1 torr et qui se solidifie dans le ballon (point de fusion : 41-43°}• Par réduction au moyen d'hydrazine— palladium selon l'exemple 27 on obtient, à partir de 5,7 g du 20 compose nitré, 4,7 g de 2-(3-morpholino-propylamino)-aniline sous la forme d'une huile. On fait réagir 2,95 g de cette diamine avec 2,5 g de 5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-carboxi-midate d'éthyle, comme décrit à l'exemple 1. On obtient 3 g de 1-(3-morpholino-propyl)-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-25 benzimidazole qui, chose étonnante, est à l'état de base libre fondant à 142°. EXEMPLE 29 : On fait bouillir pendant 1 heure 315 mg de 2-[5-nitro-1-(2-acétoxy-éthyl)-2-imidazolyl]-benzimidazole 30 dans 8 ml d'éthanol avec 4 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré. Après concentration à siccité on fait digérer le résidu dans du méthanol. Après essorage on obtient 226 mg de 2-[5-nitro-1-(2-hydroxyéthyl)-2-imidazolyl]-benzimidazole fondant à 217-219°• 35 "pitriwpt.r 30 : On maintient à 165° pendant 3 heures, en tube scellé, 500 mg de 5-nitro-1-(2-acétoxyéthyl)-2-imidazolyl carbonitrile avec 500 mg de chlorhydrate d'o-phénylène-diamine. La chromatographie en couche mince, avec.un mélange 70 13970 12 2042351 de parties égales de méthanol et de chloroforme, permet d'isoler du produit 80 mg de 2-[5-nitro-1-(2-hydroxyéthyl)-2-imidazolyl]-henzimidazole fondant à 217-219°. EZE3PLE 31 : 5 En opérant comme décrit à l'exemple 27 on fait réagir 10,1 g d'o-nitro~bromo-benzène avec 5,1 g de 3-diméthylamino-propylamine, réaction qui fournit 6 g de 2-(3-diméthylamino-propylamino)-nitro-benzène bouillant à 138-141° sous 0,1 torr. En réduisant 3,5 g de ce composé avec de 10 l'hydrazine et du palladium on obtient 2,9 g de 2-(3-diméthyl-amino-propyl amino)-aniline sous la forme d'une huile. En suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 on fait réagir 400 m.g de cette diamine avec le 5-nitro-1 -méthyl -2-imidazolyl-car.boximidate d'éthylej réaction qui donne 407 mg 15 de chlorhydrate du 1-(3-diméthylamino-propyl)-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole fondant à 250°. EXEMPLE 32 : On fait réagir 4,15 g de 2-(2-pyrrolidino-éthylamino)-aniline avec 4 g de 5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-20 carboximidate d'éthyle de la manière décrite à l'exemple-1; toutefois après avoir agité à la température ambiante,on alcalinise avec une lessive aqueuse de potasse caustique. On dissout le produit dans de l'acide chlorhydrique méthanolique et on fait à nouveau précipiter au moyen d'une solution aqueuse 25 d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi 1,15 g de 1-(2- pyrrolidino-éthyl)-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole fondant à 120-121°. EXEwIPLE 33 ï On agite à 135° pendant 7 heures 17,2 g 30 de 4-chloro-3-nitro-toluène, 9 g de 2-dimé thyl amino-é thyl aminé et 21,5 g de carbonate de sodium anhydre. On élimine l'excès de corps de départ par entraînement à la vapeur d'eau. Le résidu de distillation est extrait au chloroforme et les solutions chloroformiques sont séchées, filtrées et concentrées 35 sous pression réduite. Par distillation du résidu on obtient, à 133-137° sous 0,05 torr, 10,5 g de 3-nitro-4-(2-diméthyl-amino-éthylamino)-toluène fondant à 59°. On réduit 3,5 g de ce composé de la façon exposée à l'exemple 27 et l'on obtient ainsi 3 g de 3-amino-4-(2-diméthylamino-éthyl-amino)- 70 13970 13 2042351 toluène "brut. En opérant comme décrit à l'exemple 1 on fait réagir 400 mg de ce composé avec 400 mg de 5~nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-c arboximidate d'éthyle. On obtient 172 mg de chlorhydrate de 1-(2-diméthylamino-éthyl)-5-méthyl-2-5 (5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole fondant à 249-251°. EXEMPLE 34 : On chauffe à 180° pendant 40 minutes, en tube scellé,1,7 g d'acide 5-nitro-2-imidazolyl~carboxylique et 10 1,08 g d'o-phénylène-diamine dans 10 ml d'acide chlorhydrique à 25^* Après évaporation à siccité et chromatographie sur une colonne constituée de 100 g de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange de parties égales de méthanol et de chloroforme, on obtient 120 mg de 2-(5-15 nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole fondant à 257% 70 13970 14 2042351 REVENDICATIONS 1.— Imidazolyl-benzimidazoles répondant à la formule générale o2ir ^ir- dans laquelle A 10 15 20 R,, et R 25 30 Z représente -un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et éventuellement porteur d'un groupe hydroxy libre, d'un groupe hydroxy estérifié, notamment par l'acide p-toluène-suifonlque, ou d'un atome d'halogène, ou représente un radical phényle, un groupe Alk -N.^3 \ R/, , où R^ et R^, qui peu— 2 ) vent être identiques ou différent^ représentent chacun un radical hydrocarboné saturé ou non et contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, un noyau éventuellement porteur d'un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, noyau qui peut contenir en outre un atome d'azote supplémentaire, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et Alk représente un radical alkyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle ou tin groupe -C00H et représente un radical hydrocarboné, saturé ou non, contenant de 1 .à 5 atomes de carbone, radical qui porte éventuellement, en position 2, un groupe hydroxy, un groupe acyloxy contenant 70 13970 15 2042351 de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzoyloxy, ainsi.que les sels que forment" ces composés avec des acides ou des bases. 5 2.- Imidazolyl-benzimidazole selon la revendi cation 1, appartenant à 11 ensemble comprenant î -le 2—(5-nitro~1-éthyl-2-imidazolyl)—benzimidazole, - le 2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole, - le 1-(2-hydroxy-éthyl)-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)— 10 benzimidazole, - le chlorhydrate du 1-(2-diméthylamino-éthyl)-2-(5-nitro-1-mé thyl-2—imida zolyl )-benzimidazole, - le 1—phény 1-2-(5—nitro-l-mêtbyl-2-iniidazolyl)—benzimidazole, - le 5-chloro-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole, 15 - le 5»6-dichloro-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)—benzimidazole - le 5-méthyl-2-(5-nitro-'l-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole, -3e 5,6-dimé thyl-2—(5-nitr o—1 -méthyl-2-imidazolyl )-benzimidazole, -le 5-méthoxy-2-(5-nitro-1 -méthyl-2—imidazolyl ) -benzimidazole, - le 5,6-diêthoxy-2-(5-nitro-1-méthyl-2—imidazolyl)—benzimidazole 20 - le 5-nitro-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole, - 1'acide 2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-5-benzimidazole-. carboxylique, - le 5~trifluorométhyl-1-(2-hydroxy-éthyl)-2-(5-nitro—1—méthyl— 2-imidazolyl)-benzimidazole, 25 - le 1-méthyl-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole, - le chlorhydrate du 1-(2-morpholino-éthyl)-2-(5-nitro-1— méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole, - le sel sodique de l'acide 2—(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-5-benzimidazole-carboxylique, 30 - le 2-[5-nitro-1-(2-acétoxyéthyl)-2-imidazolyl3-benzimidazole, . - le 1-(2-p-toluène-sulfonyloxy-éthyl)-2-(5-Jiitro-1-méthyl- 2—imidazolyl)-benzimidazole, , - le 1-(2-chloréthyl)-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole, 35 - le 1-(2-morpholino-éthyl)-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole, - le chlorhydrate du 1-(2-diméthylamino-éthyl)-2-(5-nitro-1-éthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole, - le chlorhydrate du 1-(2-diméthylamino-éthyl)-2-(5-nitro—1-4-0 butyl-2-imidazolyl)-benzimidazole, 70 13970 16 2042351 - le 1 -(3-dibutylamino-propyl)-2-(5-nitro-l -méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole, - le 1 - ( 3-morpholino-propy])-2-(5-iiitro-1-méthyl-2-imi-dazolyl)-benzimidàzole, 5 - le chlorhydrate de 2-[5-nitro-1-(2-3iydroxyéthyl)-2-imidazolyl]-"benzimidazole, - le "1 - (3-diméthylamino-propyl) -2- ( 5-nitro-l —méthyl-2-imi-dazo.lyl ) -"benzimidazole, - le 1-(2-pyrrolidino-éthyl)-2-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)~ 10 benzimidazole et - le chlorhydrate du 1-(2-diméthylamino-éthyl)-5-méthyl-2— (5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl)-benzimidazole. benzimidazoles selon l'une des revendications 1 et 2, 15. caractérisé en ce qu'on fait réagir une diamine répondant à la formule générale X dans laquelle A, et Rg les significations données à la 20 revendication 1, avec un acide répondant à la formule générale dans laquelle X à la signification donnée à la revendication 1, ou avec un dérivé activé d'un tel acide, puis, s'il y a lieu, 25 on transforme un groupe hydroxylique libre en p—toluène-suif onate, en chlorure ou en un groupe amino et/ou on saponifie un groupe ester et/ou on transforme les bases ou les acides, s'il s'est formé des composés de ce genre, en leurs sels acceptables du point de vue physiologique. 3.- Procédé de préparation d'imidazolyl- (I) (II) 70 13970 i?- 2042351 4.- Procédé, de préparation d'imidazolyl-benzimida-zoles selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir une diamine répondant à la formule générale I (I) dans laquelle A, et Eg oirk les significations données à la revendication 1, avec un aldéhyde répondant à la formule générale III 10 -CHO (III) dans laquelle X a la signification donnée à la revendication 1, puis, s'il y a lieu, on transforme un groupe hydroxylique libre en p-toluène-sulfonate, en chlorure ou en un groupe amino et/ou on saponifie un groupe ester et/ou on transforme les 15 "bases ou les acides, s'il s'est formé des composés de ce genre, en leurs sels acceptables du point de vue physiologique. 5«- Médicament utilisable notamment pour le traitement des vaginites à trichomonas, médicament caractérisé en ce qu'il renferme, comme substance active, un composé selon 20 l'une des revendications 1 et 2.