FR 2034468 A1 19701211 FR 7001198 A 19700114 70 01198 1 2034468 La présente invention a pour objet des hydroxy-esters de cardénolides et bufadiénolides doués de propriétés cardiotro- Ces composés répondent à la formule générale I St — 0 — C - k ^ cJ laquelle désigne un radical stéroïdique de la série des 3-hydroxy-- cardénolides ou des 3-hydroxy-buf adiénolides, et désigne un reste allcyle saturé, à chaîne droite et contenant de 1 à 6 atomes de carbone dont au moins un porte un groupe hydroxyle qui peut être estérifié ou éthérif ié. Les alcools stéroïïiiques sont par exemple les cardénolides et bufadiénolides naturels ou synthétiques suivants î la digitoxigéniner la gitoxigénine, le digoxigénine, la péri— plogénine, la 19-méthoxy-carbonyl-méthylène-périplogéïiine ainsi que d'autres périplogénines substituées en 19» l*uzarigénirie, 201a strophranthidine, le strophanthidol, la canarigénine, la 4.5(3-oxido-c anarigénine, la scillarénine, la bufaline et l'hellé-brigénine. Les radicaux -C-R sont des restes acyliques d'acides 0 25 hydroxy-carboxyliques, par exemple ceux des acides glycolique, lactique, hydracrylique et hydroxypropionique ; d1acides aldoniques, de préférence des acides glycérique, xylonique, érythronique, thrêonique, gluconique, mannonique et galac-tonique» 30 Les groupes hydroxyles ,libres des restes diacides hydroxy-carboxy 1 iques peuvent être sous la farrae d*esters, par exemple de formiates, d'acétates, de trifluoro-acêtates, de p-toluène-sulfonates, de méthy 1 -suifonates, de carbonates our dans le cas où il y a plusieurs groupes hydroxyles, sous la .35 forme de carbonates cycliques ou de sulfites cycliques. Les groupes hydroxyles des restes dfacides hydroxy-carboxyliques peuvent aussi être présents sous la forme d'acétals (ou "c.êtals") ou cétals cycliques, auquel cas le groupe OH se trouve à l*êtat dféther» On. utilise de préférence des dérivés O-méthyléniques, 0-40 éthylidéniques, O-isopropylidéniques et O-benzylidéniqaes « pes, dans St 10 15 BAD ORIGNAL, 70 01198 2 2034468 Pour préparer les composés de formule I, conformément à 1!invention, on peut : a) soit estérifier des alcools stéroïdiques de formule St-QH avec des chlorures d'acides hydroxy1iques à groupes hydro- 3 xyliques acétalisés, éventuellement hydrolyser en milieu acide les groupes acétals et? le cas échéant, estérifier ou éthérifier les groupes hydroxyIiques libres du reste de l'acide hydroxy-carboxylique, b) soit faire réagir les alcools stéroïdiques correspondants 10 avec les chlorures d'acides hydroxy-carboxyliques correspondants à groupes hydroxyliques estérifiés. L'estérification des alcools stéroïdiques avec les hydroxy-acides est effectuée par des méthodes connues. On opère en présence d'une base organique , de préférence la pyridine, 15 dans un solvant inerte, de préférence le benzène3 le tétra-hydrofuranne ou le dioxanne. On peut aussi utiliser la pyridine seule comme solvant. La réaction peut être effectuée dans un large domaine de température ; on travaille de préférence à des températures comprises entre 0°C et la température ambiante. La 20 durée de la réaction peut aussi être variée entre des Imites éloignées ; de préférence, elle est de 1 à 2 heures. On utilise des quantités équimalaires des corps à faire réagir ou un excès de chlorure d'acide ; on utilise de préférence environ 1,2 équivalents molaires de chlorure d'acide. Le traitement com-25 plémentaire est effectue de manière habituelle. Les esters bruts peuvent être purifiés soit par chroma-tographie soit par trituration avec des solvants, par exemple l'éther de pétrole et l'éther. Si on le désire, les produits purifiés ou encore les 30 esters bruts peuvent, lorsque les groupes hydroxyles du reste de l'acide hydroxy-carboxylique sont acétalisés, être débarrassés de ces groupes acétals (ou "cétals") par une hydrolyse acide partielle avec des acides dilués ou faibles. L'hydrolyse peut être effectuée par exemple avec les systèmes H^SQ^ dilué/acétone 35 aqueuse ou dioxanne/acide oxalique, acide acétique glacial/eauj acide borique/borate d'éthyle et acide borique/2-méthoxy-éthan.oI. On travaille à des températures comprises entre -10° C et le point d'ébullition du solvant. Suivant le système utilisé, l'hydrolyse est terminée au bout d'une durée d'une minute à 40 24 heures. Pour 1^hydrolyse dans le système acide acétique BAD ORIGINAL 70 01198 3 2034468 glacial/eau, il faut par exemple une température de 100°C et • une durée de réaction d'une heure. Les groupes OH libres ainsi obtenus peuvent ensuite être éthérifiés selon des méthodes usuelles dans la chi-5 mie des glucides ; de préférence, on prépare des éthers d'alcools aliphatiques inférieurs ou de If alcool benzylique. Les esters qui répondent à la formule générale I sont constitués, suivant le chlorure d'acide utilisé, d|un couple de diastéréomères ou de l'un des diastéréomères. 10 Si 1?alcool stéroïdique utilisé contient d'autres grou pes hydroxyles primaires ou secondaires, ces groupes sont en général aussi estérifiés dans les conditions réactionnelles indiquées, en particulier lorsqu'on met en jeu des quantités correspondantes ou éventuellement des quantités en excès du chlorure 15 d'acide. Le procédé conforme à l'invention est surprenant, car on ne pouvait pas s'attendre à ce qu'il soit possible d'éliminer les groupes acétals sélectivement par un traitement avec des acides, puisqu'il est bien connu que le groupe OH en posi-20 tion 14(3, qui est très sensible aux agents acides des cardénolides et bufadiénolides utilisés, est facilement éliminé en milieu acide avec formation d'une double liaison. Les produits de l'invention se signalent par des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont par exemple 25 une activité inotrope, cardiovasculaire, diurétique et anti-diarrhéique . Les composés qui ont des groupes hydroxyles libres se distinguent des alcools stéroïdiques utilisés par une meilleure solubilité dans ljeau. Pour ce qui est de l'activité inotrope, les produits de 1^invention remplacent parfaitement les hétéro-30 sides(ou "glycosides") naturels dérivant de cardénolides ou de bufadiénolides correspondants, dont Inactivité sur le coeur est bien connue. Ces propriétés sont d'autant plus intéressantesque la transformât ion de 3-hydroxyrcardénolides ou de 3-hydroxy-bufadiénolides en hétérosides ne donne généralement que des ré-35 sultats médiocres (voir Zorbach, "Advances in Carbohydrate Chemistry", tome 21, (1966), pages 311 et seq.). Au contraire, les produits de 1?invention sont aisément accessibles. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. 70 01198 4 2034468 EXEMPLE 1 ï ( 1 » 2-Q-isopropylidène)-d. 1 -glycérlnate en 3(3 de la strophanthidine. On ajoute 2 g de chlorure d'acide acétone-d.1-glycéri-5 que, tout en refroidissant par de la glace, à une solution de 0,5 g de strophanthidine dans 15 ml de pyridine. On agite la solution pendant 16 heures à la température ambiante, on la verse ensuite dans une solution aqueuse glacée de bicarbonate de sodium et on extrait avec du chloroforme. On lave les extraits 10 avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite. Si nécessaire, on chromatographie le résidu sur de l'oxyde d'aluminium neutre. Les fractions obtenues avec du chlorure de méthylène comme éluant sont réunies ; on provoque la cristallisation 15 en triturant avec m peu de méthanol. On obtient 300 mg de produit. Point de fusion : 200 - 207°C. Bandes dans le spectre infrarouge : 3540, 2740, 1775, 1750-1705, 1615, 1195, 1090, 1040, 1020 cm"1 . , . EXEMPLE 2 : 20 d.l-glycérinate en 3(3de 3astrophanthidine. On chauffe pendant 1 heure à 100°C, sous azote, une solution de 290 mg de (1.2-0-isopropylidène)-d.l-glycérinate en 3p de strophanthidine (Exemple 1) dans 8 ml d'un mélange diacide acétique glacial et d'eau ("5 : 2), on verse lè tout 25 dans une solution aqueuse glacée de bicarbonate de sodium et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits à neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium, on-sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. Par trituration avec un peu d'acétate d'éthy-30 le et d'éther diéthylique, on provoque la cristallisation du résidu. On obtient 150 mg de produit..Point de fusion-: 134°C (avec décomposition). Bandes dans le spectre infrarouge : 3420-3480 , 2740,- 1775, 1750-1705, 1615 cm"1. 35 Spectre ultraviolet /|max = 215mjJ. ( 18 300). 1-! - - -EXEMPLE 3 : : ' • •' (1.2-0-isopropylidène)-d.1-glycérinate en 3(3 de la digitoxigénine. On ajoute, tout en refroidissant par- de. la glace, 40 0,264 g de chlorure d'acide acétone-d. 1-glycérique.. à une.solution 70 01198 5 2034468 de 0,5 g de digitoxigénine dans 6 ml de pyridine anhydre, on agite pendant 1 heure à la température ambiante et on verse le tout dans une solution aqueuse glacée de bicarbonate de sodium. On sépare le précipité par filtration, on le lave à neu-5 tralité avec de l'eau et on le sèche sur 0n °btient 5°° mg de produit, dont le point de fusion est de 196 - 203°C. Bandes dans le spectre, infrarouge : 3540, 1775, 172.5-1750, 1615, 1190-1210, 1095, 1-060, 1015 cm-1\ EXEMPLE 4 : lO d.1-glycérinate en 3(3 de la digitoxigénine. D'une manière analogue à celle décrite à 11exemple 2, on obtient, à partir de 380 mg de (1.2-0-isopropylidène)-d;1-glycérinate en 3(3 de la digitoxigénine, 280 mg de d.î-glycér inate en 3(3 de la digitoxigénine. Point de fusion : à partir de 202°C 15 (imprécis)-. Bandes dans le spectre infrarouge: 3400-3460, 1775, 1720-1735, 1615 cm"1. Spectre ultraviolet : ^max = 215 mfi (17701). EXEMPLE 5 : 20 bis-[(l.2-0-isopropylidène)-d.1-glycérinate} en 3.19 du strophanthidol. On ajoute, tout en refroidissant par de la glace, 205 g de chlorure diacide acétone-d.1 -glycérique à une solution de 2,1 g de strophanthidol dans 15 ml de pyridine anhydre et on 25 agite le tout pendant une heure et demie à la température ambiante. On traite le mélange réactionnel de la manière décrite à l'exemple 1, on ad sorbe sur le l'oxyde d'aluminium neutre et on élue avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol. Après évaporât ion de l'éluat et trituration du résidu avec un 30 mélange d'acétone et d'éther de pétrole, on obtient Tr4 g de bis-[(l.2-0-isopropylidène)-d.1-glycér inate} en 3.19 du strophanthidol cristallisé sous la forme d'un mélange de diastéréomères. Bandes dans le spectre infrarouge : 3540, 1765, 1725-1750, 1615, 1190-1200, 1090, 1060, 1025 cm-1. 35 Spectre ultraviolet : /^max = 215 mp- ( 17700). EXEMPLE 6 : bis-[d.1-glycérinate} en 3.19 du strophanthidol. D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, on obtient, à partir de 1,4 g de bis-[(l .2-O-isopropylidène}-40 d.1-glycérinate} en 3.19 du strophanthidol, 800 mg de bis- 70 01198 6 2034468 [d.1-glycérinate] en 3.19 du strophanthidol amorphe, sous la forme d'un mélange de diastéréomères. EXEMPLE 7 : (1.2-0-isopropylidène)-d.1-glycérinate en 3(3 de la 19-méthoxy-carbonyl-méthylène-périplogénine. - On ajoute, tout en refroidissant par de la glace, 0,44 g de chlorure d'acide acétone-d.1-glycérique à une solution de 490 mg de 19-méthoxycarbonyl-méthylènè-périplogénine (obtenue par réaction de la K-strophant idine avec le méthoxycarbonyl-10 mêthyl-phosphonate de diéthyle en présence d'hydrure de sodium dans du tétrahydrofuranne) dans 5 ml de pyridine anhydre et on agite le tout pendant 1 heure à la température ambiante. Après un traitement complémentaire analogue à celui décrit à l'exemple 1 et trituration du produit brut avec l'éther de pétrole, on obtient 15 562 mg de produit dont le point de fusion est de 211 - 220°C. Spectre ultraviolet : = 215 mjx (20 800). JUCuv Spectre infrarouge ï 3460-3500, 1775» 1710-1750, 1615-1620, 1190-1200, 1095, 1065» 1020 cm"1. EXEMPLE 8 î 20 d.1-glycérinate en 3[3 de la 19-méthoxycarbonyl- méthylène-périplogénine. De manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, on obtient, à partir de 500 mg de [(1.2-0-isopropylidène)-d.l-glycérinate en 3(3 de la 19-méthoxycarbonyl-méthylène-périplo-25 génine, 380 mg de d.1-glycérinate en 3p de la 19-méthoxycarbonyl-méthylène-périplogénine (sous forme dfun mélange d'isomères) ; point de fusion 296 - 298°C (recristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole). Bandes dans le sepctre infrarouge î 3440-3480* 1775* 1695-1750, 30 1615 cm"1. Spectre ultraviolet : AmgJC =215 mp- (£.= 23 100). EXEMPLE 9 î (1.2-0-isopropylidène)-d.1- glycérinate en 30 de la canarigénine. 35 On ajoute, à 0°C, 540 mg de chlorure d'acide acétone- d.1-glycérique à une solution de 490 mg de canarigénine dans 5 ml de pyridine anhydre, on agite pendant 3 heures à la température ambiante et on traite ultérieurement comme décrit à l'exemple 1. Lorsqu'on triture le produit brut avec un mélange d'éther et d'é-40 ther de pétrole, on obtient 480 mg de produit fondant à 153 -157°C. 70 01198 7 2034468 Bandes dans le spectre infrarouge : 3490-3560, 1775, 1725-1750, 1620, 1195-1210, 1095, 1065, 1020 cm"*1. EXEMPLE 10 : Penta-acétyl-D-gluconate en 3(3 de la canarigénine. 5 On ajoute, tout en refroidissant par de la glace, une solution de 1,14 g "de chlorure d*acide penta-acétyl-gluconique dans 30 ml de tétrahydrofuranne absolu et 12ml de pyridine absolue à une solution de 200 mg de canarigénine dans 30"ml de tétrahydrofuranne absolu. Après 18 heures de réaction à la température 10 ambiante, on verse Te tout dans de 1*eau glacée et on extrait avec du chloroforme. On lave les extraits successivement avec HC1 binormal, de l*eau, une solution de bicarbonate de sodium et de nouveau avec de 1*eau, on les sèche sur* sulfate de sodium et on les évapore à siccité sous pression réduite. On recris-15 tallise le résidu dans de l'eau chaude. On obtient 400 mg de penta-acétyl-D-glucohate en 3p'de la. canarigénine fondant à 75 - 78°C. ' Bandes dans le spectre infrarouge : 3410-3510, 1740-1760, 1615-1620, 1200-1225 cm""1. 70 01198 8 2034468 REVENDICATIONS 1.- Esters stéroïdiques répondant à la formule St - 0 - C - R 5 0 dans laquelle St désigne un radical stéroïdique de la série des 3-hydro- xy-cardénolides ou 3-hydroxy-bufadiénolides, et R désigne un reste alkyle saturé à chaine droite, con- 10 tenant de 1 à 6 atomes de carbone dont au moins un porte un groupe hydroxyle éventuellement estérifié ou éthérifié. 2.- Le (1.2-0-isopropylidène)-d.1-glycérinate en 3P de la strophanthidine. 15 3.- Le d.l-glycérinate en 3(3 de la strophanthidine. 4.- Le (1.2-0-isopropylidène)-d.1-glycérinate en 3P de la digitoxigénine. 5.- Le d.l-glycérinate en 3P de la digitoxigénine. 6.- Le bis-[(l.2-0-isopropylidène)-d.1-glycérinate] 20 en 3.19 du strophanthidol. 7.- Le bis-(d.1-glycérinate) en 3.19 du strophanthidol. 8.- Le (1.2-0-isopropylidène)-d.1-glycérinate en 3p de la 19-méthoxycarbonyl-méthylène-périplogénine. 9.- Le d.l-glycérinate en 3P de la 19-méthoxycarbonyl-25 méthylène-périplogénine. 10.- Le (1.2-0-isopropylidène)-d.1-glycérinate en 3P de la canarigénine. 11.- Le penta-acétyl-D-gluconate en 3P de la canarigé- nine. 30 12.- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie des alcools stéroïdiques de la formule St-OH avec des chlorures d'hydroxy-acides à groupes hydroxyliques acétalisés,éventuellement on hydrolyse en milieu acide les groupes acétals (ou "cétals") et le 35 cas échéant on estérifie ou on éthérifie les groupes hydroxyliques du reste de l'acide hydroxy-carboxylique. 13.- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des alcools stéroïdiques correspondants avec des chlorures d'hydroxy-acides 40 carboxyliques correspondants à groupes hydroxyliques estérifiés. 70 01198 9 2034468 14.- Médicament cardiotrope, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, un compose selon l^une quelconque des revendications 1 à 11.