FR 2052995 A1 19710416 FR 7022473 A 19700618 70 22473 1 2052995 La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés tricycliques de formule e&érale I _ ( > _ t 2n A - B X I' dans laquelle : 5 1) n est un nombre entier variant de 1 à 11 inclus ; 2) R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, contenant de t à 5 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiéeî 3) X et Y représentent chacun, simultanément ou alternativement t - un atome d'hydrogène ; 10 - un atome d'halogène tel que fluor, chlore ou brome ; - un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de earbcne, en chaîne droite ou ramifiée ; - un radical alkoxy -OR', alkylthio -SR', alkylsulfonyle , dans lequel R' représente un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ; t5 - un radical trifluorométhyle ; - un radical nitro, ou - un radical cyano; 4) Z représente un radical bivalent choisi parmi les radicaux suivants : _ 0 -, - S -, -SQ-, -S02-, > H—R", -CH-R", -C0-, ^ CH-ÛH, dans lesquels R" représen- 20 te un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ; 5) A - B représente un pont choisi parmi les radicaux : - = C -CH-CH^, .R1" ' dans lesquels R"' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée. 25 Les nouveaux dérivés de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène sont des composés amphotères donnant à la fois des sels métalliques avec les bases des métaux alcalins ou alcalino-terreux, telles que par exemple, les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de sodium, potassium ou calcium, des sels avec des bases organiques, et des sels avec des acides minéraux ou organi- 30 ques, tels que par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phos-phorique, acétique, propionique, maléique, tartrique, citrique, oxalique et benzox-que. Les dérivés de formule générale I, dans laquelle R représente un radical alkyle, sont des composés basiques donnant des sels avec les acides minéraux ou or- 35 ganiques énumérés ci-dessus. Tous ces sels sont inclus dans la présente invention. De plus certains dérivés de formule générale I existent sous forme d'isomères optiques et sous forme de stéréoisomères qui font également, à ce titre, par 70 22473 2 2052995 tie de l'invention. Ces nouveaux dérivés de formule générale I sont préparés en condensant un dérivé halogéné de formule générale II i Hal t -£X z X>x 5 dans laquelle A - B, Z, X et Y prennent les significations précédemment dé finies, et Hal représente un atome de chlore ou de brome, sur un uj-amino ester de formule générale III î e„îr - (ch ) - coor iii £ d n dans laquelle n prend les significations précédemment définies et R repré-10 sente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en vue d'obtenir les dérivés de formule générale I dans laquelle r est un radical alkyle inférieur, puis en hydrolysant les esters ainsi obtenus, pour former les dérivés de formule générale I dans laquelle r est un atome d'hydrogène. La condensation du dérivé halogène (il) sur 1'uo-amino ester (ill) est réa-15 lisée dans un solvant organique adéquat tel que, par exemple, les alcools, le nitro-méthane, l'acétonitrile, ou un solvant aprotique tel que par exemple, la diméthyl-formamide, la diméthylacétamide et l'hexaméthyl triphosphoramide, à une température comprise entre 20 et 100° C, en présence d'un accepteur de l'hydracide foimé au cours de la réaction. Cet accepteur peut être un excès de l'iy-amino ester (ill), une aminé 20 tertiaire, une base pyridique, un carbonate ou un bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux. L'hydrolyse de l'ester'fomé est effectuée en milieu acide ou alcalin-, hydroalcoolique de préférence. Le choix entre l'hydrolyse alcaline ou acide est effectué en fonction de la stabilité du noyau central hétérocyclique ou homocyclique. L'a-25 cide formé est isolé soit sous forme de sel, soit sous forme de chlorhydrate, soit sous forme d'acide aminé libre. Les dérivés halogènes (il) de départ ont été préparés par des méthodes connues en soi, et sont, pour la plupart, des dérivés connus. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion sont dé-30 terminés, sauf avis contraire, au bloc Kofler. Ce sont en réalité des points de décomposition dont la détermination est peu précise. sxbmple 1 Acide ftrifluorométhyl-8 dibenzo fb.f) osazépin (1.4)-yl-111 amino-7 hep-tanoïque. hémihydrate 70 22473 3 2052995 NH - (CH2)6 - COOH , 1/2 H20 21 g d'ortho-(trifluorométhy1-4 amino-2) phényloxy benzoate de méthyle sont chauffés sous azote à 200-220° C pendant 7 heures. On obtient 18,6 g de trifluoromé-thyl-8 dibenzo (b,f) oxazepin (1,4)-one-11, brute, fondant à 245-250° C. 5 16,4 g de cette oxazépinone sont ajoutés, en une fois, à 130 ml d'oxychlo- rure de phosphore redistillé. On ajoute 5 ml de dimethylaniline et on maintient le mélange à reflux pendant 4 heures sous agitation. On évapore à sec sous vide. Le résidu est dissous dans l'éther. La phase éthérée est lavée rapidement à l'eau et sé-chée. Après évaporation, on obtient 16 g de trifluorométhy1-8 chloro-11 dibenzo (b,f) 10 oxazépine (1,4) brute. On ajoute, en une fois 16 g d*amino-7 heptanoate d'éthyle fraîchement distillé au mélange de 13,7 g de trifluorométhyl-8 chloro-11 dibenzo (b,f) oxazépine 0 >4) précédemment obtenue, et de 50 ml de nitrométhane sec. Il se produit un échauf-fement spontané à 35-40° C. On maintient l'agitation pendant une heure en laissant le 'Î5 mélange revenir à la température ordinaire puis on laisse au repos pendant 15 heures. Le solvant est alors évaporé sous vide. Le résidu est repris par le chloroforme et l'eau . La couche chloroformique est lavée à l'eau plusieurs fois. On sèche ét évapore le solvant et on obtient 17,5 S de [trifluorométhyl-8 dibenzo (b,f) oxazepin (1,4)-yl-11] amino-7 heptanoate d'éthyle, dont le titre en produit pur, déterminé 20 par le dosage à l'acide perchlorique en milieu acétique, est de 95 17 g de cet ester ainsi obtenu sont ajoutés à 40 ml de soude normale et 80 ml d'éthanol. On maintient le mélange à reflux pendant 30 minutes. Le solvant est alors évaporé sous vide, le résidu est repris par 100 ml d'eau et la solution est extraite à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée par 40 ml d'acide chlorhydrique 25 normal. L'acide organique qui précipite sous forme d'huile est extrait à l'éther.La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée puis évaporée. On obtient ainsi 11,8 g d'acide [trifluorométhyl-8 dibenzo (b,f) oxazépin (l,4)-yl-1l] amino-7 heptanoïque, hémihydrate, fondant instantanément à 90° C et dont le titre en produit pur est de 98,5 Cet acide peut être recristallisé dans le benzène. Il se présente sous la 30 forme d'un, hémihydrate stable à l'air. Le produit anhydre est hygroscopique et revient à l'air libre à l'état d'hémihydrate. EXEMPLE 2 chlorhydrate de l'acide !~nitro-8 dibenzo (b,f) thiàzepin (1,4)-yl-11'] aminn—7 heptanoïque Cl® H®I - (CH2)g - COOH ^ H - C 70 22473 4 2052995 12 g de nitro-8 dibenzo (b,f) thlazépin (1,4)-one-11, P.F. (micro Kofler) 300-303° C avec sublimation, sont ajoutés à 80 ml d1oxychlorure de phosphore et 3 ml de dimethylaniline. On maintient le mélange à reflux durant 5 heures sous agitation. Le produit se dissout lentement avec dégagement de gaz chlorhydrique. Après la pério-5 de de reflux on évapore sous vide l'excès d'oxychlorure de phosphore. Le résida est lavé à l'eau puis séché au dessicateur sous vide. On obtient 12,2 g de nitro-8 chloro-11 dibenzo (b,f) thiazépine (1,4) fondant à 145-146° C, qui après recristallisation dans le nitrométhane fond (micro Kofler) à 146-147° C. En utilisant la méthode de condensation décrite dans l'exemple 1, on ob-10 tient, à partir de 6,7 g de nitro-8 chloro-11 dibenzo (b,f) thiazépine (1,4), 8,7 g de [nitro-8 dibenzo (b,f) thiazépin (l,4)-yl-1l] amino-7 heptanoate d'éthylefqui après recristallisation dans le nitrométhane fond à 97-98° C. 7,4 g de cet ester ainsi obtenu sont saponifiés par 18 ml de soude normale et 50 ml d'éthanol. On maintient le mélange à reflux pendant 15 minutes, puis on é-15 vapore à sec sous vide et le résidu est repris par l'eau. Là, phase aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique en excès. Le précipité de chlorhydrate est essoré, lavé avec un peu d'eau glacée, et recristallisé dans 90 ml d'éthanol à 20 io. On obtient 5 g de chlorhydrate de l'acide [nitro-8 dibenzo (b,f) thiazépin 0,4)-yl-1l] amino-7 heptanoïque, fondant instantanément à 170° C. 20 exemples "5-23 Selon le procédé décrit dans les exemples 1 et 2, ont été préparés les dérivés dont les substituants et les points de fusion sont réunis dans le tableau suivant : K° SX. A - B Z n R X Y Forme isolée P.F. 'Z J -ci II *? 0 5 S H Cl-8 acide libre 70°C inst. 4 -N = c- 0 5 H H Cl-7 acide libre 110°C inst. 5 -N = C- 0 5 H Cl-2 H chlorhydrate 190°C inst. 6 Jk II ?" 0 5 H Cl-3 H acide libre 110°C inst. 7 I -o II 0 5 H Cl-4 H acide libre 140°C inst. 8 -N = C- 0 6 H H Cl-8 acide libre 80°C inst. 9 i -o II 0 6 H H CH^-8 acide libre 100°C inst. 10 -N = C- 0 6 ! H H l | CH^O-8 acide libre [ hémihydrate \ 100°C (dec) 11 I -o II 0 6 H ; H CH-S0-8 y £ | acide libre hémihydrate 110°C inst. 12 I -o II 1 0 6 H ïï F-8 i acide libre ! monohydrate 50°C (dec) 70 22473 5 2052995 N° EX. A - B Z n R _ X I Porme isolée P.P. 13 -N = C- 0 6 H H CF3-7 acide libre 123 °C 14 k II o-l 0 6 H H GN-6 acide libre hémihydrate 100-106 °C inst. ! 15 I -o II f 0 6 : H Cl-2 j Cl-8 acide libre 1 Q0°C (dec) 16 -N = C- 0 ; 7 H. Cl-2 H acide libre 131-132 °C . 17 -N = C- g ! S 5 H H H chlorhydrate 200°C inst. 18 II f s 5 H Cl-2 ! H i . chlorhydrate 220°C inst. 19 -H = C- s ; 6 H H ^ Cl-8 i chlorhydrate 16C°C inst. 20 -N = C- so2 5 H ' Cl-2 H acide libre 194°C inst. .21 • -N = C- so2 6 H H Cl-8 acide libre 150°C inst. 22 -N = C- | -KH- i 6 H H Cl-8 acide libre 0 0 a PJ CD 0 i ! 23 f \ -N = C- ; "f" K 6 H H : CI-8 t sel de sodium hémihydrate ^ 200°C (dec) SX3KPLS 24 Chlorhydrate de l'acide Foxo-11 dibenzo (b.e) azépiixyl-6]ainino-6 ca-proïque Q © Clc HNH-(CH„ )_-CC0H t 2 5 Gn porte à reflux, pendant 4 heures 1/2, un mélange de 44,6 g de dihydro-5,6 5 morphantidinedione 6-11, de 13 ml de dimethylaniline et de 30C ml d*oxychlorure de phosphore distillé. On évapore ensuite à sec sous vide, le résidu est alors repris par l'eau glacée et extrait rapidement au chloroforme. La solution chloroformique est lavée à l'acide chlorhydrique puis à l'eau. La phase organique est séchée puis évaporée à sec 10 sous vide. On obtient ainsi 26 g de chloro-6 oxo-11 dibenzo (b,e) azépine brute, fondant à 109-110° C. On ajoute une solution de 19,7 g d'amino-6 caproate d'éthyle fraîchement distillée dans 24 ml de nitrométhane sec, à une suspension de 1-l,45 g 4e chloro-6 oxo-11 dibenzo (b,e) azépine brute précédemment obtenue dans 113 ml de nitrométhane sec. Il 15 se produit une réaction légèrement exothermique avec dissolution du dérivé chloré. On laisse au repos pendant une nuit puis on évapore à sec sous vide. Le résidu est repris par l'eau plusieurs fois. On obtient 19,6 g de produit brut fondant à 99-100°C, et dont le titre en produit pur, déterminé par le dosage à l'acide perchlorique en \ BAD ORIGINAL 70 22473 6 2052995 milieu acétique est de 99 Après recristal]isation dans 150 ml d'éthanol, on obtient 16,5 g d'[oxo-11 dibenzo (b,e) azépinyl-6] aœino-6 caproate d'éthyle fondant à 100-101° C. 8 g de cet ester ainsi recristallisé sont ajoutés à 30 ml d'acide ehlor-hydrique 2 K. On maintient le mélange à reflux durant 30 minutes. On filtre le léger 5 insoluble qui est constitué de morphantidinedione 6-11 fondant vers 260° C. Le filtrat est évaporé à sec rapidement et le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient 5,2 g de chlorhydrate de l'acide [oxo-1i dibenzo (b,e) azépinyl-6]amino-6 caproxque, produit légèrement hygroscopique, fondant instantanément à 134-136° C. iXBKPLKS 25-28 10 Selon le procédé décrit dans l'exemple 24, ont été préparés les dérivés dont les substituants et les points de fusion sont réunis dans le tableau suivant : £P Ex. A - B . Z n R V A T Forme isolée P.F. 25 I •- a II f -c- ô 5 C2H5 H H base libre 100-101° C i 1 26 i | -H = C- -c- Ô 5 C2H5 H Cl-2 chlorhydrate hémihydrate 114-118° C i i 27 -N = C- 1 6 H H H acide libre 116-118° C . 28- -N = C- 0 6 °2H5 H Cl-2 chlorhydrate 120° Cinst. EXEMPLE 29 Chlorhydrate de l'acide dl [méthoxy-8 dibenzo (a,d) cycloheptadiényl—Io] A 15 g de méthoxy-8 dibenzo (a,d) eyeloheptadiénone-10,en suspension dans 100 ml de méthanol on ajoute, par portion, sous agitation 2,4gde borohydrure de sodium. Il se produit une réaction fortement exothermique et dissolution de la cétone. On porte ensuite à reflux pendant une heure, puis on laisse au repos une nuit. On 20 dilue par 20C ml d'eau, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient 13,6 g de produit brut qui après recristallisation dans le eyclo-nexane donne 11,7 g de méthoxy-6 dibenzo (a,d) cycloneptadiéno1-10, fondant (micro Kofler) à 85-56° C» 10,5 g de ce cycloheptadiénol ainsi obtenu en solution dans 100 ml de chloroforme sont saturés par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec. Après 25 une nuit de contact à l'abri de l'humidité, on évapore le solvant sous vide. On obtient 9 g de méthoxy-8 chloro-10 dibenzo (a,d) cycloheptadiène fondant à 96-99° C. Un échantillon recristallisé dans le cyclohexane fond (micro Kofler) à 98-102° C. BAD ORIGINAL 70 22473 7 2052995 A ces 9 g de dérivé chloré dans 70 ml de nitrométhane on ajoute en une fois 12,5 g d'amino-7 heptanoate d'éthyle redistillé dans 18,5 ml de nitrométhane, et on maintient le mélange à 60° C pendant une heure ; le nitrométhane est évaporé sous vide ; le résidu est repris par l'eau et l'éther. La phase éthérée-est décantée, lavée 5 à l'eau, séchée et évaporée ; le résidu est constitué par le [méthoxy-8 dibenzo (a,d) cycloheptadiényl-1 o]amino-7 heptanoate d'éthyle brut, dont le titre en produit pur est de 80 i<>. 9,4 g de cet ester ainsi obtenu sont additionnés à 100 ml d'acide chlorhy-drique aqueux et on maintient le reflux pendant 3 heures. On évapore à sec sous vide; 10 le résidu est repris par l'acétonitrile bouillant. Le résidu est recristallisé dans l'eau. On obtient 4,5 g de chlorhydrate de l'acide dl [méthoxy-8 dibenzo (a,d) cycloheptadiényl-1 o] amino-7 heptanoïque, fondant (micro Kofler) à 206-209° C. EXEMPLES 30-31 Selon le procédé décrit dans l'exemple 29, ont été préparés les dérivés 15 dont les substituants et les points de fusion sont réunis dans le tableau suivant ; N° Ex. a - b z n r X t Forme isolée P.F. 30 -ch2-cïï- cil, 5 h h ' h chlorhydrate 180-184° c inst. 31 -ch2-ch- ch2 6 h h h chlorhydrate 210-212° c . - inst. EXEMPLE 32 Chlorhydrate de l'acide dl [chloro-2 dihydro-10,11 dibenzo (b,f) thiépinyl -10] amino-7 heptanoïque ^ Cf^ Nïï2 - (CH2)g - COOH ni I - CH^ |T^'vt L t) s 20 7,9 g de dichloro-2,10 dihydro-10,11 dibenzo (b,f) thiépine dans 50 ml de nitrométhane sec sont ajoutés à 10 g d'amino-7 heptanoate d'éthyle fraîchement distillé dans 10 ml de nitrométhane. On maintient pendant une heure au bain marie bouillant» Le dérivé chloré se dissout progressivement. On laisse au repos pendant une nuit. On filtre le léger insoluble et évapore le.solvant sous vide, le résidu est re-25 pris par l'éther, la couche organique est lavée à l'eau plusieurs fois, puis on la sèche, et on évapore le solvant ; on obtient 11,5 g de [chloro-2 dihydro-10,11 dibenzo (b,f) thiépinyl-1 o] amino-7 heptanoate d'éthyle brut, à 80 % en ester pur. 10 g de cet ester brut ainsi obtenu sont saponifiés par 24,5 ml de soude normale et 50 ml d'éthanol. On maintient le reflux pendant 1 -heure 30 puis on évapo-30 re l'éthanol sous vide. Le résidu est repris par l'eau. La solution aqueuse est ex- bad original 70 22473 8 2052995 traite à l'éther ; la couche organique est éliminée et la couche aqueuse est acidifiée par l'acide chlorhydrique normal jusqu'à pH 1. Le produit gommeux qui précipite est extrait au chloroforme, puis ce dernier est séché et évaporé sous vide. Le résidu est alors recristallisé dans un mélange d'aeétcne et d'alcool et on obtient 5 g 5 de chlorhydrate de l'acide dl fchloro-2 dihydro-10,11 dibenzo (b,f) thiépinyl-1o] amino-7 heptanoïque, fondant instantanément à 178° C. EXEMPLES 55-57 Selon le procédé décrit dans l'exemple 52, ont été préparés les dérivés dont les substituants et les points de fusion sont réunis dans le tableau suivant : N° Ex. A - B Z n R X T Forme isolée P.F. 33 -chg-ch- Q 6 H H H acide libre hémihydrate 149-152° c (micro Koflei 34 -ch2-ch- Q u 6 H Cl-8 H chlorhydrate 220° C inst. 35 -ch2-ch- s 6. h Cl-8 Cl-2 chlorhydrate 218-220° C inst. 36 1 s 6 h h OCHj—2 chlorhydrate 175-176° C 37 -CH2-CH- 0 6 h h Cl-2 acide libre 60° C (dec) 10 Les nouveaux dérivés de l'invention et leurs sels physiologiquement tolé- rables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes agissant notamment sur le système nerveux central. Leur toxicité est faible et la DL,--. déterminée chez la souris varie de 75 50 à 500 mg/kg par voie intrapéritonéale et de) 300 à>2000 mg/kg par voie orale. 15 Les diverser Les composés de l'invention diminuent les réactions douloureuses des rats 20 soumis à l1électrostimulation, la réactivité de la souris et du rat aux stimuli extérieurs et l'agressivité de la souris isolée. Les propriétés ci-dessus décrites, ainsi que la faible toxicité permettent l'utilisation des nouveaux dérivés en thérapeutique, notamment dans le traitement des divers troubles du système nerveux central et de la douleur. 25 La présente invention comprend aussi les compositions pharmaceutiques des 70 22473 9 2052995 tinées à l'administration orale, rectale ou parentérale, contenant un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérât)les, mélangé ou associé à un support pharmaceutique ap'proprié, tel que par exemple, eau distillée, glucose, lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium et beurre de cacao. Les doses utilisées peuvent varier de 50 à 500 mg, de 1 à 5 fois par jour. 70 22473 10 2052995 - REVENDICATIONS î. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicaments, les dérivés tricycliques de formule générale I nh -' (ch ) - coor 2 n dans laquelle : 5 — n est un nombre entier variant de 1 à 11 inclus ; - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; - X et Y représentent chacun, simultanément ou alternativement, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes 10 de carbone, un radical alkoxy -OR', alkylthio-SR* ou aïkylsuifonyle -SO^R', dans lequel R' représente un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, nitro ou cyano ; - Z représente un radical bivalent choisi parmi les radicaux suivants : — o —, -S-, -s0—, —sog-, >n-r" j ^ ch—r", ~go- et ^>ch-ohp dans lesquels r" 15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ; - A — B représente un pont choisi parmi les radicaux : — N = C R», 20 renfermant de 1 à 5 atomes de carbone,, 2. Les sels d'addition avec des bases ou des acides compatibles des dérivés de formule générale I dans laquelle r est un atome d'hydrogène» 25 3. Les sels d'addition avec des acides compatibles, des dérivés de formule générale I dans laquelle R est ua radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 70 22473 11 2052995 4. L'acide [trifluorométhyl-8 dibenzo (b,f) oxazépin (l,4)-yl-1l] amino-7 heptanoïque. 5• L'acide [nitro-8 dibenzo (b,f) thiazépin (1,4)-yl-11] amino-7 heptanoïque. 5 6. L'acide [chloro-2 dioxo-5 dibenzo (b,f) thiazépin (1 *4-)—yl—11] amino-6 caproïque. 7« L'acide [chloro-8 dibenzo (b,f) diazépin (l,4)-yl-1l] amino-7 heptanoïque. 8. L'acide [oxo-11 dibenzo (b,e) azépinyl-6] amino-6 caproïque<> 10 9. L'acide dl [méthoxy-8 dibenzo (a,d) cycloheptadiényl-1o] amino-7 heptanoïque. 10. L'acide dl [chloro-2 dihydro-10,11 dibenzo (b,f) thiépinyl-1o] amino-7 heptanoïque. 11. L'acide dl [chloro-2 dihydro-10,11 dibenzo (b,f) oxépinyl-1o] amino-7 15 heptanoïque. 12. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 à 11 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 13. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 11 caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de formule générale II : 0 ^ Hal I a - b y -i- il vn :L x n dans laquelle A - B, Z, X et Y ont les significations énoncées dans la revendication 1 et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec un c^-amino ester de formule générale III H„N - (CH) - C00R III d d n 25 dans laquelle n prend les valeurs définies dans la revendication 1 et R représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone en vue d'obtenir les dérivés de formule générale I dans laquelle R est un radical alkyle inférieur, puis l'on hydrolyse les esters ainsi obtenus pour former les dérivés correspondants de formule générale I dans laquelle R est un atome 30 d'hydrogène. 14. Le procédé de préparation selon la revendication 13 caractérisé en ce que la condensation des dérivés II et III se fait dans un solvant organique à une température comprise entre 20 et 100°C, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. 70 22473 12 2052995 15. Le procédé de préparation selon la revendication 13 est caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée en milieu hydro-alcoolique soit acide, soit alcalin. 16. L'administration par voie orale, rectale ou parentérale, à la dose de 50 à 500 mg, d'un médicament selon 1 à 12 pour le traitement notamment de divers troubles du système nerveux central et de la douleur.