FR 2034504 A1 19701211 FR 7002916 A 19700128 70 02916 i 2034504 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pipérazine répondant à la formule I 10 (I) dans laquelle X représente l'oxygène ou le soufre, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Rg représente un groupe méthyle, éthyle ou /3-hydroxy-éthyle, ainsi 15 que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également un procédé de préparation des nouveaux composés ainsi que leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. 20 Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir des composés de formule II 25 (II) 30 dans laquelle X et R^ ont les significations déjà données et Z représente le chlore on le brome, avec des composés de formule III ^ ^ HN N-R2 (III) dans laquelle Rg a la signification déjà donnée, et, le cas échéant, on transforme ensuite les composés de formule I ainsi 35 obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 70 02916 2 2034504 Le procédé de l'invention peut être réalisé de la manière suivante: On fait réagir les composés de formule II avec les composés de formule III, soit dans un solvant organique inerte, 5 comme par exemple le toluène, soit sans solvant, en refroidissant à une température comprise entre -5 et +15°. On élève ensuite la température à environ 30° afin de compléter la réaction. L'acide chlorhydrique ou bromhydrique formé au cours de la réaction réagit avec une partie des composés de formule III pour former des selsj 10 il est par conséquent nécessaire d'utiliser un excès du composé de formule III ou encore d'ajouter des accepteurs d'acides au mélange réactionnel afin d'obtenir un bon rendement en produits finals. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être isolés du mélange réactionnel, par exemple par alcalinisation 15 de la solution réactionnelle, extraction de la solution basique au moyen d'une solution aqueuse acide et libération subséquente de la base à partir de son sel, et ensuite être purifiés par exemple par recristallisation. Les composés de formule II, utilisés comme corps de 20 départ, sont des composés nouveaux; ils font partie de la présente invention de même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-aprèe. Pour préparer les composés de formule II, on traite des composés de formule IV 25 (IV) 30 dans laquelle X et R^ ont les significations déjà indiquées, par des agents de bromuration ôu de chloruration. Un mode d'exécution du procédé consiste à dissoudre les composés de formule IV dans un solvant organique inerte, comme par exemple le toluène ou le xylène, et à ajouter à la 35 solution ainsi obtenue, à une température comprise entre -5 et 35°, de préférence comprise entre -5 et +5°, un agent de chloru- 70 02916 3 2034504 ration tel que le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore etc., ou un agent de brorauration tel que le bromure de thionyle, le tribromure de phosphore etc.. Lorsque l'un des agents d'halogénation est liquide sous les conditions de la 5 réaction, un excès de celui-ci peut servir à remplacer le solvant. Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule IV, qui servent de corps de départ pour la préparation des composés de formule II, sont des 10 composés nouveaux; il font également partie de la présente invention de même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-dessous. Pour préparer les composés de formule IV, on réduit des composés de formule V 15 (V) 20 dans laquelle X et ont les significations déjà indiquées, dans un solvant organique inerte. Selon un mode d'exécution, on dissout les composés de formule V dans un solvant organique inerte, comme par exemple tin alcanol inférieur, tel que l'éthanol, le cas échéant avec un 25 autre solvant, comme par exemple le chlorure de méthylène ou un éther cyclique, tel que le tétrahydrofuranne. A la solution ainsi obtenue on ajoute, à une température comprise entre -20 et +80°, de préférence comprise entre -5 et +10°, en particulier à 0°, un agent réducteur comme par exemple du borohydrure de sodium. A 30 partir du mélange réactionnel, on isole les composés de formule IV ainsi obtenus, par exemple par évaporation de la phase organique, et éventuellement on les purifie ensuite, par exemple par recristallisation. Les composés de formule V, utilisés comme corps de 35 départ dans le procédé indiqué ci-dessus, peuvent être obtenus à partir de produits connus selon des procédés connus, par 70 02916 4 2034504 exemple selon les procédés décrits dans les demandes de brevets hollandais publiées sous les n° 67 14710 et 68 06421» Les composés de formule I possèdent un atome de carbone asymétrique en position 4 et peuvent, par conséquent, se présen-5 ter aussi bien sous forme de racémiques que sous des formes optiquement actives. Les racémiques peuvent être dédoublés en leurs formes optiquement actives,par exemple par réaction avec des acides doués d'activité, optique, séparation des sels obtenus et libération des antipodes correspondants à partir de ces sels. 10 Les composés optiquement actifs de formule I que l'on obtient ainsi, peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule I sont des substances basiques qui peuvent être transformées en leurs sels par réaction avec 15 des acides minéraux ou organiques appropriés. Pour la formation de se3s, on peut envisager par exemple des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfuri-que, l'acide phosphorique, ou des acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide 20 p-toluène-suifonique etc.. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. EXEMPLE 1: 25 2-méthyl-4-(4 -méthyl-1 -pipérazinyl)-9,10-dihydro-4H- benzo[5,6]cyclohepta[l,2-d]oxazole a) i£ihydroxy-2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-d] oxazole Tout en agitant, on ajoute par petites portions 40 g 30 de borohydrure de sodium à une solution de 120 g de 2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo{5,6]cyclohepta[l,2-d3oxazo3e-4-one dans 800 ml de chlorure de méthylène et 1200 ml d'éthanol absolu maintenueà 0°. On continue d'agiter pendant 3 heures et on ajoute ensuite 3 litres d'eau glacée. On sépare la phase de chlorure de méthylène, 35 on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. Comme résidu, on obtient le 4-hydroxy-2-méthyl-9,10- 70 02916 5 2034504 dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-d]oxazole brut fondant à 126-130°. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, le produit fond à 132-135°. b) 4-chloro-2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta 5 [l,2-d]oxazole A une solution de 120 g de 4-hydroxy-2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-d]oxazole dans 1200 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte, à 0°, 66,5 g de chlorure de thionyle et on laisse reposer pendant 16 heures à 0°. On sépare 10 par filtration le 2-méthyl-4-chloro~9>10-dihydro-4H-benzo[5,6] cyclohepta[l,2-d]oxazole qui a précipité, et on le lave au toluène froid; le produit fond à 68-70° (avec décomposition). c) 2-méthyl-4-(4 -méthyl-1 -pipérazinyl)-9,10-dihydro-4H-benzo [5,61cyclohepta [l,2-d]oxazole 15 A une suspension de 130 g de 4-chloro-2-méthyl-9,10- dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-d]oxazole (produit brut) dans 1300 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte et sous agitation, en l'espace de 2 heures environ et à une température de 0°, 320 g de N-méthylpipérazine. On abandonne ensuite le mélange pendant 20 16 heures à la température ambiante, on ajoute 600 ml d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium et on évapore sous pression réduite le mélange à 2 phases ainsi obtenu. On reprend le résidu d'évaporation par 600 ml de benzène et on extrait la solution benzénique avec, au total, un litre d'une solution aqueuse d'acide 25 acétique 3N. On verse la solution d'acide acétique dans un litre d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium. On extrait ce mélange à trois reprises avec chaque fois 300 ml de benzène et on évapore ensuite la solution benzénique. On purifie le résidu brut ainsi obtenu par distillation à court reflux à une tempéra-30 ture du bain de 130° et sous une pression de 0,01 mm Hg. On triture le produit avec de l'éther ce qui donne le 2-méthyl-4-(4 -méthyl-1 -pipérazinyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-d] oxazole à l'état cristallisé; le produit fond à 114-117°. Difumarate 35 On chauffe légèrement un mélange de 169 g de 2-méthyl- 4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-9*10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta 70 02916 6 2034504 [l,2-d]oxazole sous forme de base libre, de 1J2 g d'acide fumari-que et de 850 ml d'isopropanol. On refroidit ensuite ce qui fait cristalliser le difumarate du 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-d J oxazole fondant à 5 175-178°. EXEMPLE 2: 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-d j thiazole a) ^-hydroxy-2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta 10 [1,2-d)thiazole On opère selon le procédé décrit à l'exemple la), mais on remplace la 2-méthyl-9>10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta [l,2-d]oxazo3e-4-one par une quantité équivalente de 2-méthyl-9»10-dihydro-4H~benzo[5,6]cyclohepta[l,2-d]thiazo]e-4-one. On obtient 15 ainsi le 4-hydroxy-2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta [l,2-d]thiazole fondant à 147-149°• b) 4-chloro-2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo|5£§lçyclohepta[l,2-d2 thiazole On opère selon le procédé décrit à l'exemple lb), mais 20 on remplace le 4-hydroxy-2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6] cyclohepta[l,2-d]oxazole par une quantité équivalente de 4-hydroxy-2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-d]thiazole. On obtient ainsi le 4-chloro-2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6] cyclohepta[l,2-d]thiazole fondant à 135-165° (avec décomposition). 25 e) 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-9,10-dihydro-4H-benzo [5,6]cyclohepta[l,2-d]thiazole On opère de la manière décrite à l'exemple le), mais on remplace le 4-chloro-2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo(5,6] cyclohepta[1,2-d]oxazole par une quantité équivalente de 4-chloro-30 2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6îcyclQhepta[l,2-d]thiazole. On obtient ainsi le 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-d]thiazole fondant à 154-156°, après cristallisation dans l'éther. EXEMPLE 3: 35 2-méthyl-4- [4-(/S-hydroxy-éthyl ) -l-pipérazinyl ]-9,10- dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-d]oxazole 7002916 7 2034504 On opère de la manière décrite à l'exemple le), mais on remplace la 4-méthyl-pipérazine par une quantité équivalente de /3-hydroxy-éthyl-pipérazine. On obtient ainsi le 2-méthyl-4-[4-( /3-hydroxy-éthyl)-1-pipérazinyl]-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6] 5 cyclohepta[1,2-d]oxazole. EXEMPLE 4: 2-méthyl-4- [4- ( /3-hy droxy-éthyl ) -1-pipérazinyl ] -9,10-dihydro-4H-benzo[5,6Jcyclohepta[1,2-d}thiazole On opère de la manière décrite à l'exemple le), mais 10 on remplace le 4-chloro-2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6] cyclohepta[l,2-d]oxazole par une quantité équivalente de 4-chloro-2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-d]thiazole. On obtient ainsi le 2-méthyl-4- [4- (/3-hydroxy-éthyl)-1-pipérazinyl }-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-d}thiazole. 15 EXEMPLE 5: 2-isopropyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[5*6]cyclohepta[l,2-d]oxazole a) 4-hydroxy-2-isopropyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta |l,2-d]oxazole 20 On opère de la manière décrite à l'exemple la), mais on remplace le 2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6Jcyclohepta [l,2-d]oxazo]&-4-one par une quantité équivalente de 2-isopropyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-dJoxazo3&-4-one (F = 73-76° après cristallisation dans l'heptane). On obtient ainsi le-25 4-hydroxy-2-isopropyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-d] oxazole. b) 4-chloro-2-isopropyl-9,10-dihydro-4H-benzo|5,6|cyclohepta _[l,2-djoxazole On opère de la manière décrite à l'exemple lb), mais 30 on remplace le 4-hydroxy-2-méthyl-9*10-dihydro-4H-benzo[5,6] cyclohepta[l,2-d]oxazole par une quantité équivalente de 4-hydroxy-2-isopropyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-d]oxazole. On obtient ainsi le 4-chloro-2-isopropyl-9,10-dihydro-4H-benzo [5,6]cyclohepta[l,2-d]oxazole. 35 c) 2-isopropyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-9,10-dihydro-4H-benzo [5,6]cyclohepta[l,2-d]oxazole 70 02916 8 2034504 On opère de la manière décrite à l'exemple le), mais on remplace le 4-chloro-2-méthyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5»6] cyclohepta[l,2-d]oxazole par une quantité équivalente de 4-chloro-2-isopropyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5*6 3 cyclohepta fl,2-d]oxazole. 5 On obtient ainsi le 2-isopropyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[5*6]cyclohepta[1,2-d]oxazole. Difumarate En procédant de la manière décrite à l'exemple le), on obtient le difumarate de 2-isopropyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-10 9>10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-dJoxazole fondant à 158,5° après cristallisation dans un mélange à parts égales d'isopropanol et d'éther diéthylique. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur 15 les animaux de laboratoire, ils se signalent par de précieuses propriétés pharmacodynamiques. Action antidépressive Les composés de formule I dans laquelle X représente le soufre, ou dans laquelle X représente l'oxygène et a une 20 signification autre que le groupe isopropyle, possèdent en particulier une action antidépressive comme il ressort des essais suivants: a) Inhibition_de_l^hypothermie provoquée par la réserpine La réserpine,administrée par voie intrapéritonéale à 25 la dose de 5 mg/kg, provoque chez la souris une baisse de la température rectale de 6,79 - 0,22°C qui peut être inhibée par les substances agissant sur le système nerveux central, en particulier par les antidépresseurs. On mesure la température rectale 2 heures et une heure avant administration de la réserpine, puis 30 au moment de son administration. Une heure plus tard on administre la substance à essayer, également par voie intrapéritonéale, et on détermine la température rectale aussitôt, ainsi que 2 et 4 heures après administration de la substance. On considère qu'une substance exerce un effet sur le système nerveux central lors-35 qu'elle inhibe de 50J& au moins l'hypothermie provoquée par la réserpine, par rapport aux animaux témoins traités uniquement 70 02916 9 2034504 avec la réserpine. Les composés inhibent l'hypothermie provoquée par la réserpine; pour le 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[ï,2-d]oxazole, la dose administrée est de 6,4 mg/kg et pour le difumarate du 2-méthyl-4-5 (4-méthyl-l-pipérazinyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[5*6]cyclohepta [1,2-d]oxazole la dose administrée est de 10 mg/kg. b) Antagonisme vis-à-vis de la tétrabénazine L'action antidépressive des composés a été mise en évidence, chez le rat, par l'effet antagoniste qu'ils exercent 10 vis-à-vis de la tétrabénazine. On administre la tétrabénazine par voie sous-cutanée à la dose de 3 mg/kg et en même temps le composé à essayer également par voie sous-cutanée. Une heure plus tard, on place l'animal de telle façon qu'il puisse poser successivement chacune des quatre pattes sur des blocs de bois hauts 15 de 2 cm et de 5 cm. On considère qu'il y a un effet antagoniste vis-à-vis de la tétrabénazine si chaque patte peut rester pendant 15 secondes sur le bloc de bois; pour chaque patte on effectue 3 essais. Les composés exercent vin effet antidépresseur; pour le difumarate du 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-9*10-20 dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-d]oxazole, la dose administrée est de 25 mg/kg. Action tranquillisante Les composés de formule I dans laquelle X représente l'oxygène et ^ représente le groupe isopropyle, possèdent une 25 action tranquillisante comme il ressort des essais suivants. Pour déterminer l'action tranquillisante, on a étudié chez la souris l'effet inhibiteur que les composés exercent sur l'activité motrice augmentée artificiellement par une injection de sulfate d'amphétamine (2,5 mg/kg par voie intrapéritonéale). 30 L'activité motrice est déterminée au moyen d'un actographe à rayon lumineux. On administre le composé à essayer par voie intrapéritonéale, à l'aide d'un véhicule approprié, puis on place les souris, par groupes de 5, dans des actographes et on mesure l'activité motrice de chaque groupe à des intervalles de 10 35 minutes pendant une période de 80 minutes. La comparaison s'effectue avec les résultats obtenus pour des groupes d'animaux non 70 02916 10 2034504 traités par le composé à essayer. Le 2-isopropyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl )-9,10-dihydro-4H-benzo{5,6]cyclohepta[1,2-d 3 oxazole exerce un effet inhibiteur sur l'agitation amphétaminique; la dose administrée est de 20 mg/kg. 5 Toxicité aiguë Pour déterminer la toxicité aiguë chez la souris, on administre le composé, dissout dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50$ s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et 10 H. Muench et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respectivement J.Amer.Pharm.Assoc. 30* 177 (19^1)]• La DL^Q ainsi obtenue est de 75 mg/kg pour le 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl )-9,10-dihydro-4H-benzo.15»6]cycloheptaîl,2-d3oxazole et de 162,5 mg/kg pour le 2-isopropyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-9*10-15 dihydro-4H-benzo[5,6}eyclohepta[l,2-d}oxazole. En résumé, les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Les composés de formule I dans laquelle X représente le soufre, ou dans laquelle X représente l'oxygène et R.^ a une signification autre que le 20 groupe isopropyle, possèdent une action antidépressive et peuvent être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs de la même manière*que 1'amitriptyline. A cet égard, le 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl )-9,10-dihydro-4H-benzo[5*6]cyclohepta[1,2-d]oxazole se signale par une action particulièrement favorable. La dose 25 quotidienne à administrer pour obtenir line action antidépressive est du même ordre de grandeur que celle que l'on applique ordinairement pour 1'amitriptyline. Les composés de formule I dans laquelle X représente l'oxygène et R-^ le groupe isopropyle, possèdent une action tran-30 quillisante. Ils peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme tranquillisants de la même manière que la chlorpromazine. La dose quotidienne à prescrite pour obtenir line action tranquillisante est du même ordre de grandeur que celle que l'on applique ordinairement pour la chlorpromazine. 35 Les composés de formule I, ainsi que leurs sels, peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls., soit mis sous des 70 02916 ii 2034504 formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de 5 vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc.; pour des sirops : des solutions de saccharose, 10 de sucre inverti, de glucose, etc. ; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé- rol, des huiles végétales,etc.; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou dur- 15 cies, des cires, etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des-mouillants, des auxiliaires de dissolution,.des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés. 20 La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante: de 1 à 3$ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à. 1# de stéarate de magné-25 sium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100$, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemple de_composition pharmaceutique: comprimés 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-9,10-dihydro-30 4H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-d3oxazole 5 g Gomme adragante • 2g Lactose 84,5 g Amidon de maïs en poudre 5 S Talc 3 S 35 Stéarate de magnésium 0,5 g 70 02916 12 2034504 Alcool SD-30 ) J en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation Le poids des comprimés ainsi préparés dépend de la quantité de principe actif que l'on doit administrer. 70 02916 i3 2034504 15 20 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la pipérazine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I 10 (I) dans laquelle X représente l'oxygène ou le soufre, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un groupe méthyle, éthyle ou /3-hydroxy-éthyle, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule II (II) dans laquelle X représente l'oxygène ou le soufre, R1 représente 25 un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Z représente le chlore ou le brome. 3.- Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule IV 30 (IV) dans laquelle X représente l'oxygène ou le soufre et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. . 35 4.- Un procédé de préparation des dérivés de la pipérazine de formule I spécifiés à là revendication 1, caractérisé en ce qu'on 70 02916 i4 2034504 fait réagir des composés de formule II (II) 10 20 dans laquelle X représente l'oxygène ou le soufre, représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Z représente le chlore ou le brome, avec des composés de formule III / \ (III) dans laquelle Rg représente un groupe méthyle, éthyle ou /3-hydroxy-éthyle, et, le cas échéant, on transforme ensuite les 15 composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5-- Un procédé de préparation des composés de formule II spécifiés à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on traite des composés de formule IV (IV) 25 dans laquelle X représente l'oxygène ou le soufre et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par des agents de chloruration ou de bromuration. 6.- Un procédé de préparation des composés de formule IV spécifiés à la revendication caractérisé en ce qu'on réduit des 30 composés de formule V 35 (V) 70 02916 15 2034504 dans laquelle X représente l'oxygène ou le soufre et R.^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, dans un solvant organique inerte. 7.- Un médicament exerçant, notamment, un effet antidépresseur, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la pipérazine répondant à la formule I (I) 10 15 dans laquelle X représente l'oxygène ou le soufre, R2 représente un groupe méthyle, éthyle ou /3-hydroxy-éthyle et représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R.^ ne pouvant représenter le groupe isopropyle lorsque X signifie l'oxygène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel aceep-20 table du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament selon la revendication 7* caractérisé en ce que le principe actif est plus particulièrement a) le 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-9,10-dihydro-4H-benzo [5»6]cyclohepta[l,2-d]oxazole, 25 b) le 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-9,10-dihydro-4H-benzo [5 *6]cyclohepta[1,2-d]thiazole, c) le 2-méthyl-4- [4-(/3-hydroxy-éthyl)-1-pipérazinyl 3-9*10-dihydro-4H-benzo[5*63cyclohepta[l,2-d 3oxazole, ou d) le 2-méthyl-4-[4-(|6-hydroxy-éthyl)-1-pipérazinyl 3-9*10-30 dihydro-4H-benzo[5*63 cyclohepta[l,2-d 3 thiazole. 9.- Un médicament exerçant, notamment, une action tranquillisante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la pipérazine répondant à la formule I 35 (formule I voir page suivante) 70 02916 16 2034504 5 R. 1 (I) 10 dans laquelle X représente l'oxygène, R.^ représente le groupe isopropyle et R2 représente un groupe méthyle, éthyle ou /3-hydroxy-éthyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament selon la revendication 9* caractérisé en ce 15 que le principe actif est le 2-isopropyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl )-9,10-dihydro-4H-benzo[5*6]cyclohepta[l,2-d]oxazole. 11.- Un médicament exerçant, notamment, un effet antidépresseur, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[5*6] 20 cyclohepta[1,2-d]oxazole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Up.e composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, outre le médicament spécifié à l'une quelconque des revendications 7 à 11, les excipients et véhicules acceptables 25 du point de vue pharmaceutique.