FR 2051500 A1 19710409 FR 7016160 A 19700504 16160 i 2051500 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 1'indéno-pyridine. L'invention concerne plus particulièrement les (4aRS,5SR,9bSR), les (4aRS,5SR,9bRS) et les (4aRS,5RS,9bRS)-l»3j4,4a,5,9b-hexahydro-5-phényl-2H-indéno [1,2- c ]pyridines 5 répondant à la formule I ch2-CO-{3; (i) dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, le fluor, le brome ou le chlore, et les symboles R~, R-, et R^ représentent chacun 1 hydrogène, un groupe alkyle inférieur, 15 le fluor, le brome, le chlore, un groupe alcoxy ou alkylthio inférieurs ou le groupe trifluorométhyle, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également'un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels ainsi que leur 20 application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Les composés de formule I renferment le squelette de la 1,3*4,4a,5> 9h-hexahydro-5-phény1-2H-indéno[1,2-c]pyri dine répondant à la formule IX condensé tricyclique, à savoir les atomes de carbone en positions 4a, 5 et 9b. Par conséquent, les composés de formule I peuvent théoriquement présenter chacun 4 isomères qui se distinguent par les positions des atomes d'hydrogène aux centres d'asymétrie. 55 La nomenclature utilisée est empruntée à R.S. Cahn, C.K. Ingold et V. Prelog [Angewandte Chemie 78, 4lJ (1966)]. 70 16160 2 2051500 10 Désignation des Isomères Position des atomes d'hydrogène (4aRS,5SR,9bSR) 4a/9b trans 4a/5 trans (4aRS,5SR,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 trans (4aRS,5RS>9bRS) 4a/9b cis 4a/5 cis Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir, dans un solvant inerte et en présence d'un agent de condensation basique, un composé de formule II -N-K I * ; (h) dans laquelle R^ et R2 ont les significations déjà données et 15 dont la configuration est la même que celle du produit final de formule I souhaité, avec un composé de formule III R x-cVco-^e 20 dans laquelle R, et R,. ont les significations déjà données et X 3 *+ représente le reste acide d'un ester réactif. Selon le procédé dé l'invention on obtient, à partir descomposésde formule II dont la configuration est définie, des composés de formule I possédant la même configuration, la réaction 25 ayant lieu avec rétention de la configuration. Pour réaliser le procédé de l'invention, on fait réagir un composé de formule II avec un composé de formule III dans un solvant inerte, par exemple dans un N-dialkyl (inférieur)amide tel que le diméthylformamide, dans un alcool inférieur, tel que 30 l'éthanol, dans un hydrocarbure chloré, tel que le chloroforme, ou dans une cétone, telle que l'acétone, et en présence d'un agent de condensation basique. On effectue avantageusement la réaction à une température élevée, de préférence comprise entre 60 et 150°, et en l'espace d'une demie heure à 24 heures, de '35 préférence de 1 à 4 heures. Comme agent de condensation basique, on peut envisager, par exemple, un carbonate de métal alcalin, 0 16160 3 2051500 tel que le carbonate de sodium ou de potassium, une tri-alkylamine inférieure, telle que la triéthylamine, ou un excès d'un équivalent du composé de formule II. Les groupes alkyle inférieurs représentés par le 5 symbole contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier de 1 à 2 atomes de carbone, et les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio inférieurs représentés par les.symboles R,,, R^ et R^, contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de. carbone, en particulier de 1 à 2 atomes de carbone. 10 Pour préparer les composés de formule II, on transforme les composés de formule lia N-Rc (Ha) "Il dans laquelle R, et R_ ont les significations déjà données et R._ -L représente le groupe méthyle ou benzyle, en uréthanes correspondants par réaction avec un ehloroformiate de formule IV 20 Cl-COORg (IV) dans laquelle Rg représente un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle ou benzyle, et on hydrolyse ensuite les uréthanes ainsi obtenus. On effectue la réaction des composés de formule lia 25 avec les chloroformiates de formule IV de préférence dans un solvant inerte, par exemple dans du benzène anhydre, et à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les chloroformiates de formule IVa C1-C00RÏ (IVa) I 30 dans laquelle Rg représente un groupe alkyle inférieur, constituent des corps de départ préférés pour la réaction décrite ci-dessus. Les uréthanes ainsi obtenus peuvent, soit être purifiés selon les méthodes habituelles, soit être soumis directement à l'élimination subséquente du groupe COORg. 35 On peut éliminer le groupe COORg des uréthanes au moyen d'acides, par exemple au moyen d'acides minéraux, tels que l'acide 70 16160 4 2051500 chlorhydrique,ou au moyen de bases, par exemple au moyen d'hyroxydes alcalins, tels que l'hydroxyde de sodium ou de potassium en opérant dans un alcool inférieur, tél que le n-butanol, de préférence à la température 5 d'ébullition du mélange réactionnel. Lors de l'hydrolyse au moyen d'hydroxydes alcalins, les composés ayant la configuration (4aRS,5RS,9bRS) peuvent être convertis en totalité ou en partie en composés ayant la configuration (4aRS,5SR,9bRS). Pour préparer les composés de formule lia, 10 a) on cyclise des composés de formule V ^^N-Rr (V) 15 u a -2 dans laquelle R^, Rg et R^ ont les significations déjà données, ou b) on cyclise des composés de formule Va" 20 25 (Va) dans laquelle R^ et R,- ont les significations déjà donnéess ce qui donne les composés de formule Ilb 30 •N-Rr (Ilb) 35 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, ou c) on réduit des composés de formule VI 16160 5 2051500 30 (VI) dans'laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données, ce qui donne les isomères (4aRS,5RS,9bRS) des composés de formule Ha, ou 10 d) on chauffe les isomères (4aRS,5RS,9bRS) des composés de formule lia en milieu alcalin, ce qui donne les isomères (4aRS,5SR,9bRS) des mêmes composés de formule lia. Les procédés décrits sous a) et b) fournissent les composés finals principalement sous forme d'un mélange d'isomères 15 (4aRS,5SR,9bSR) et (4aRS,5SR,9bRS). Dans le mélange obtenu, le pourcentage de chacun des isomères dépend des substituants R1 et - Rg* Selon les procédés décrits sous a) et b), on effectue la cyclisation au moyen de ï'acide polyphosphorique, éventuelle-20 ment en présence d'un solvant inerte, par exemple d'un hydrocarbure cyclique, tel.que le benzène, le toluène, le xylène ou "la tétraline, pendant 1 à-24 heures à une température comprise entre 80 et I5O0. Pour préparer les composés de formule V, on fait réagir, 25 dans un solvant inerte, un composé de formule VII -N-Rp- 5 - - " - (VII) R1 0 35 dans laquelle R, et R,_ ont les significations déjà données, avec x o un composé organo-métallique de formule VIII ou Villa ^-CH.-MgX' ^y-CH2-Li 2TLJ (VIII) "si J (Villa) 70 16160 6 2051500 dans lesquelles Rg a la signification déjà donnée et X1 représente le chlore ou le brome, et on hydrolyse ensuite le complexe ainsi obtenu. ■ Comme solvant inerte, on utilise, par exemple un éther 5 cyclique ou un éther à chaîne ouverte, tel que 1'éther diéthyli-que ou le tétrahydrofuranne. On opère de préférence à une température comprise entre 20 et J0°. Comme composé organo-métallique de formule VIII ou Villa, on peut par exemple mettre en jeu le bromure de benzyl-magnésium ou le benzyl-lithium. 10 Pour préparer les composés de formule VII, oh fait réagir un ester de l'acide 2-phényl-acrylique dont le reste phényle porte un substituant approprié avec un ester de l'acide 3-aminopropionique dont l'atome d'azote porte un substituant approprié, on cyclise le produit d'addition par traitement avec 15. un agent de condensation basique, puis on hydrolyse et on décar-boxyle le composé ainsi obtenu. PoUr préparer les composés de formule Va, on fait réagir, dans un solvant inerte, un composé de formule X avec au moins 2 moles d'un composé de formule VlIIb 20 —Mé ",-U (ÏIIIb) AXRylOOC^ (X> formules dans lesquelles R.,, R_ et X' ont les significations déjà 1 5 données, on hydrolyse ensuite le produit de la réaction et on réduit les composés ainsi obtenus qui répondent à la formule XI 25 30 (XI) dans laquelle R^et R^ ont les significations déjà données. Les exemples suivants 'illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont tou-35 tes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. 16160 7 2051500 EXEMPLE ls (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-7-méthyl-2-phénaoyl-5-(p-tolyl)-2H-indéno[1,2-cJpyridine A une suspension de 14,4 g de (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4, 5 4a, 5 > 9t>-hexahydro-7-méthyl-5- (p-tolyl ) -2H-indéno [1,2-c Jpyridine et de 10,9 S de carbonate de sodium dans 100 ml de diméthyl-formamide, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, me solution de 7*9 S de chlorure de phénaeyle dans 50 ml de diméthylformamide. On chauffe ensuite le mélange réactionnel 10 pendant 2 heures au bain d'huile à 130°, puis on le refroidit à la. température ambiante et on le verse sur 500 g de glace. On extrait la phase aqueuse à trois reprises par agitation avec chaque fois 500 ml d'éther diéthylique, on lave la phase éthérée à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la purifie au 15 moyen de noir animal et on concentre sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 200 ml. Après refroidissement dans une glacière, on obtient la (4aRS,5SR,9bSR}-l,3,4,4a,5,9h-hexahydro-7-méthyl-2-phénacyl-5-(p-tolyl)-2H-indéno[1,2-cJpyridine à l'état cristalliséj elle fond à 85-86°. 20 En procédant de la manière décrite à l'exemple 1, on peut également préparer les composés suivants répondant à la formule I (exemples 2 à 17): EXEMPLE_2: " (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-7-chloro-5-25 (p-chlorophényl)-2-phénacyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine, P = 95-100° EXEMPLE_3: (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-2-phénacyl-2H-indéno[1,2-c Jpyridine; 30 1'hydrogéno-fumarate fond à 190-I9I0 EXEMPLE_4: (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(4-bromo-phénacyl)-5-phényl-2H-indéno[l,2-cJpyridine, F = 138-139° 35 EXEMPLE_5_: (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(4-chloro- 70 16160 8 2051500 phénacyl)-5-phényl-2H-indéno[l,2-c]pyridine, F = 147-148° EXEMPLE_6: ' (4aRS,5SR, 9bSR) -1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2- (2,5-dichloro-5 phénacyl)-5-phényl-2H-indéno[1,2-cJpyridine, F = 128- 129° EXEMPLE_7: (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(2-méthyl-phénacyl)-5-phényl-2H-indéno[1,2-cIpyridine, F = 106-10 107° EXEMPLE_§: (4aRS,5SR,9bSR)-l,3»4,4a,5,9b-hexahydro-2-(3-méthyl-phénacyl)-5-phényl-2H-indéno[l,2-c]pyridine, F = 121-123° 15 EXEMPLE_9_: (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(4-méthyl-phénacyl)-5-phényl-2H-indéno[1,2-cJpyridine, F = 127-129° EXEMPLE_10: 20 (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(3-méthoxy- phénacyl)-5-phényl-2H-indéno[l,2-c]pyridine, F. = 112-114° EXEMPLE_11£ (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4 a,5 *9b-hexahydro~2-(4-méthoxy-25 phénacyl)-5-phényl-2H-indéno[1,2-cJpyridine, F = 108- 110° EXEMPEE_12: (4aRS,5RS,9hRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2- phénacyl -5-phényl-2H-indéno[l,2-cJpyridine; le chlorhydrate 30 fond à 237-240° (avec décomposition) EXEMPLE_12j_ (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5#9b-hexahydro-2- phénacyl -5-phényl-2H-indéno[1,2-c Jpyridine; l'hydrogéno-fumarate fond à 193-1960 (avec décomposition) 35 EXEMPLE_14: (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5*9b-hexahydr0-7-méthyl-5- 3 16160 9 2051500 (p-tolyl)-2- phénacyl -2H-indéno[1,2-cJpyridine; 1'hydrogéno-fumarate fond à 185° (avec décomposition) EXEMPLE_15£ (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,^,4a,5*9b-hexahydr0-7-chloro- 5-5 (p-chlorophényl)-2-(4-méthoxy-phénacyl)-2H-indéno[1,2-c] pyridine; 1'hydrogéno-fumarate fond à 197-202° (avec décomposition) EXEMPLE_1§_: (4aRS, 5SR, 9t>RS )-l,3,4,4a,5,9h-hexahydro-7 - chlor o- 5 -10 (p-chlorophényl)-2-(3-méthyl-phénacyl)-2H-indéno[1,2-c] pyridine; 1'hydrogéno-fumarate fond à 192-194° (avec décomposition) EXEMPLE_17: (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydr0-7-chloro-5-15 (p-chlorophényl)-2-(3,4-diméthoxy-phénacyl)-2H-indéno [1,2-cJpyridine; l'hydrogéno-fumarate fond'à 210-212° (avec décomposition) EXEMPLE 18: (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5 >9b-hexahydro-2-phénacyl-5-20 phényl-2H-indéno[1,2-cJpyridine A une solution de 10 g de (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-5-phényl-2H-indéno[1,2-cJpyridine dans 75 ml de N,N-diméthylfc5rmamide, on ajoute 8,5 g de carbonate de sodium anhydre et on chauffe le mélange ainsi obtenu à 100°. A cette 25 température, on ajoute par portions, en l'espace de 2 heures, 12,4 g de chlorure de phénacyle, on continue d'agiter pendant encore 30 minutes à la même température, on refroidit à 20° et on verse le mélange réactionnel dans 200 ml dJune solution à 20# de chlorure de sodium. On extrait avec du chlorure de méthy-30 lène le produit qui a précipité, on lave à l'eau la solution organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On dissout alors le résidu huileux dans 100 ml d'éthanol, on règle la solution ainsi obtenue à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique éthanolique 35 et on ajoute ensuite 10 ml d'éther. On abandonne à 0°, puis on filtre le chlorhydrate du composé cité dans le titre, qui a pré 70 16160 10 2051500 cipité; il fond à 250-255°. • On met en suspension le.chlorhydrate ainsi obtenu dans 100 ml d'eau et 300 ml de chlorure de méthylène, on alcalinise avec de 1'hydroxyde de sodium la suspension ainsi obtenue, on 5 sépare la phase organique et on extrait encore la solution aqueuse à deux reprises par agitation avec du chlorure de méthylène. On lave à l'eau les. extraits réunis, on sèche la solution globale sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par évapo-ration sous pression réduite. On cristallise le résidu d'évapora-10 tion dans l'éthanol, ce qui donne la .(4aRS,5SR,9bSR)-l,3>4,4a,5» 9b-hexahydro-2-phénacyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-cJpyridine fondant à 103,5-105°. Les exemples 19 à 37 suivants illustrent la préparation des produits de départ: - 15 EXEMPLE 19: (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-7-méthyl-5-(p-tolyl)-2H-indéno[l,2-c]pyridiner(utilisée à 11exemple 1) A une solution de 19 ë de (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5, 20 9b-hexahydro-2,7-diméthyl-5-(p-tolyl)-2H-indéno[1,2-cJpyridine dans 150 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, en l'espace de 10 minutes, une solution de 28 g de chloroformiate d'éthyle dans 40 ml de benzène. On chauffe ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures, on le 25 refroidit à 20°, on le lave avec de l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau èt on le sèche sur sulfate de sodium. Après avoir séparé le solvant par distillation sous pression réduite, on dissout le résidu dans 150 ml de n-butanol, on ajoute 73 g d'hydroxyde de potassium à la solution ainsi obtenue et on l'agite pendant 90 30 minutes au-bain d'huile à I3O0. Après avoir refroidi à 70°, on dilue avec 300 ml de benzène et on lave le mélange à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de magnésium, on sépare le solvant par distillation. Le composé cité dans le titre passe à 194°/0,01 torr. Après cristallisation dans un mélange 35 d'éthanol et d'eau dans le rapport 6:4, on obtient la (4aRS,5SR, 9bSR)-1,3,4 , } 16160 ii 2051500 [1,2-cJpyridine à l'état cristallisé; elle'fond à 45-46°. En procédant de la manière décrite à l'exemple 19, on peut également préparer les composés suivants répondant à la formule II (exemples 20-23): 5 EXEMPLE_20: (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-T-chloro-5-(p-chlorophényl)-2H-indéno[1,2-cJpyridine, E = 210°/ 0,06 torr (produit de départ pour l'exemple 2) EXEMPLE_21_: 10 (4aRS,5SR,9bRS)-l,3i4,4a,5,9b-bexahydro-7-chloro-5r- (p-chlorophényl)-2H-indéno[1,2-cJpyridine, E = 175-l80°/0,01 torr (produit de départ pour les exemples 3, 15, 16 et 17) EXEMPIE_22: 15 (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5#9b-hexahydrô-7-méthyl-5- (p-tolyl)-2H-indéno[1,2-cJpyridine; 1'hydrogéno-fumarate fond à 210-213° (produit de départ pour 1'exemple 14) • EXEMPEE_23: 20 (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9h-hexahydro-5-phényl-2H- indéno[1,2-cJpyridine; le chlorhydrate fond à 292-294° (produit de départ pour les exemples 4 à 11 et pour l'exemple 18) EXEMPLE 24: 25 (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phényl-2H- indéno[1,2-cJpyridine (utilisée à l'exemple 12) A une solution de 15 g de chloroformiate d'éthyle dans 60 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte en l'espacé de 30 minutes, à une température comprise entre 70 et 75°, une solu- 30 tion de 12 g de (4aRS,5RS,9bRS)-l,3,4,4a,5/9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-cJpyridine dans 120 ml de benzène anhydre. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant 2 heures et démie, on le refroidit, on sépare par filtration un peu de chlorhydrate de (4aRS,5RS,9bRS)-l,3,4,4a,5> 35 9h-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-cJpyridine qui a précipité et on évapore le filtrat ainsi obtenu. On obtient ainsi 70 16160 12 2051500 à l'état brut sous forme d'un résidu huileux, la (4aRS,5RS,9bRS)-2-éthoxy-carbonyl-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phényl-2H-indéno [1,2-cIpyridine que l'on chauffe ensuite à l'ébullition au reflux pendant 16 heures avec un mélange de 75 ml d'acide acétique 5 glacial et de 75 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore ensuite le mélange.réactionriel à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans un peu d'isopropanol et on ajoute de l'éther, ce qui fait cristalliser le chlorhydrate de la (4aRS, 5RS,9bRS}-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phényl-2H-indéno[1,2-c] 10 pyridine. Après recristallisâtion dans un mélange d'isopropanol et d'éther, il fond à 230-232° (avec décomposition). En procédant de la manière décrite à l'exemple 24, on peut également préparer le composé suivant répondant à la formule II. 15 EXEMPLE_25: (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydror5-phényl-2H-indéno[l,2-cJpyridine; le chlorhydrate fond à 287-289° (avec décomposition) [produit de départ pour l'exemple 13] 20 EXEMPLE 26: (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,7-diméthyl-5-(p-tolyl)-2H-indéno[T,2-cJpyridine (utilisée à 1'exemple 19) A 280 g d'acide polyphosphorique chauffé au préalable 25 à 100°, on ajoute, en l'espace de 5 minutes, 35 g de 4-(a-hydroxy-p-méthyl-benzyl)-1-méthyl-3-(p-tolyl)-pipéridine. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 130° et on le verse ensuite sur 200 g de glace. On l'alcalinise ensuite avec de l'hydroxyde de sodium 5N et on l'extrait à trois reprises 30 par agitation avec 400 ml d'éther diéthylique. Après avoir lavé à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on sépare le solvant par distillation et on distille le résidu huileux sous vide poussé. La (4aRS,5SR,9hSR)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2.,7-diméthyl-5-(p-tolyl)-2H-indéno[l,2-c]pyridine passe à l65-170°/0,l torr; 35 après cristallisation dans de l'acétonitrile, elle fond à 106-107°. 16160 2051500 t# *. . En procédant de la manière décrite à l'exemple 26, on peut également préparer le composé suivant répondant à la formule lia. EXEMPLE_27_: 5 (4aRS,5SR,9bSR)-1,3*4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthy1-5- phényl-2H-indéno[1,2-cJpyridine, F = 83d (utilisée à l'exemple 23) EXEMPLE 28: ( 4aRS, 5RS, 9bRS )-l,3*2t-*4a,5,9b-hexahydro-2 -méthyl - 5 -10 phényl-2H-indéno[i,2-c]pyridinë (utilisée aux exemples 24 et 29) En présence d'oxyde de platine et d'hydrogène, on agite sous une pression initiale de 5 atmosphères une solution de 30 g de 1,3,4,9t>-tétrahydro-2-méthyl-5-phényI-2H-indéno [1,2-c Jpyridine 15 dans 200 ml d'acide acétique glacial. On sépare ensuite le catalyseur par filtration, on évapore la solution sous pression réduite, on répartit le résidu d'évaporation entre de l'hydroxyde de sodium dilué et du chlorure de méthylène, on sèche la solution de chloruré de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. 20 On dissout la base restante dans'de 1'isopropanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré à la solution ainsi obtenue, ce qui fait cristalliser le chlorhydrate de la (4aRS,5RS,9bRS)-l,3> 4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-cJpyridine; après recristallisation dans 1'isopropanol, il fond à 270-272° 25 (avec décomposition). . EXEMPLE 29: • (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phériyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine (utilisée à l'exemple 25) - ' 30 'On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 24 heures *10 g de (4aRS,5RS,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-héxaïiydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-cJpyridine avec une solution de 80 g d'hydroxyde dé' potassium dans 200 ml de butanol.'On'verse ensuite le mélange réactionnel dans i000 ml d'eau, on l'extrait à deux reprises par 35 agitation avec de 1'éther, on lave la solution éthérée avec une solution de chlorure de sodium, puis on la sèche sur sulfate de 16160 14 2051500 magnésium et on l'évaporé. On dissout l'huile restante dans de l'isopropanol et on ajoute de l'acide-chlorhydrique éthéré à la solution ainsi obtenue, ce qui fait cristalliser le chlorhydrate de la (4aRS,55R,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-5 2H-indéno[1,2-cJpyridine; après recristallisation dans 1'isopropanol, il fpnd à 287-289° (avec décomposition). 'EXEMPLE 30 : - (4aRS,5SR,9bSR)-7-chlbro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-méthyl-2H-indëno[1,2-cJpyridine 10 (utilisée à 1*exemple 20) A 800 g d'acide polyphosphorique chauffé au préalable à 110°, on àjoute par portions,1 en lJespace de 15 minutes, 100 g de:4-(a-hydroxy-4-chloro-benzyl)-3-(p-chlorophényl)-1-méthyl-pipéridine. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 8 15 heures à la même tëmpérature et on le verse ensuite sous agitation sur un mélange de 3 kg dé glace et de 1500 ml de chlorure de méthylène. On neutralise ensuite le mélange réactionnel avec de l'hydroxyde de sodium concentré, on sépare la phase organique et on extrait encore la phase aqueuse à trois reprises avec 20 chaque fois 1000 ml de chlorure dé méthylène. On lave à l'eau les extraits-organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par- distillation sous pression réduite. On distille le résidu huileux sôus vide poussé; là fraction principale passe à 195-200°/0,01 torr sous forme d1une huilei La frac-25 tion obtenue après cristallisation dans de 1'acétonitrile est un mélange d'isomères fondant à 95-110°; elle forme avec l'acide fumarique dans l'éthanol un fumarate fondant à 224-225°. On répartit le sel ainsi obtenu entre de 1'éther diéthylique et de l'hydroxyde de sodium 2N, on sèche la phase éthérée sur sulfate 30 de magnésium et on chasse le solvant, ce qui donne la (4aRS,5SR, 9bSR)-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a,5,9b-hëxahydro-2-tnéthyI-2H-indéno[1,2-cJpyridine. Après'recristallisation dans du n-hexane, elle fond à 112-114°. EXEMPLE 31: 35 : (4aR3,5SR,9bRS)-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c Jpyridine (utilisée à 0 16160 15 2051500 l'exemple 21) On procède de la manière décrite à l'exemple ^0. Après la séparation du fumarate, on évapore complètement la liqueur mère du fumarate sous pression réduite et on répartit le résidu 5 entre de l1éther diéthylique et de l'hydroxyde de sodium 2N. Après séchage et évaporation de la phase éthérée, on recristallise le résidu dans du n-hexane, ce qui donne la (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine fondant à 122-125°. 10 EXEMPLE 32: (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,?-diméthyl-5-(p-tolyl)-2H-indéno[1,2-cJpyridine (utilisée à l'exemple 22) A une solution de 48 g d'hydroxyde de potassium dans 15 120 ml de n-butanol, on ajoute 12 g de chlorhydrate de (4aRS,5RS, 9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,7-diméthyl-5-(p-toly1)-2H-indéno [1,2-cJpyridine et on chauffe le mélange ainsi obtenu pendant . 18 heures au bain d'huile à 150°. On verse ensuite le mélange refroidi dans de l'eau glacée et on extrait la phase aqueuse à 20 trois reprises avec chaque fois 200 ml d'éther diéthylique. Après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore complètement sous pression réduite. Après cristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther diéthylique, on obtient le chlorhydrate de la (4aRS, 5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,7-diméthyl-5-(p-tolyl)-2H-25 indéno[1,2-cJpyridine fondant à 305-309° (avec décomposition). EXEMPLE 33: 4-(a-hydroxy-p-méthyl-benzyl)-l-méthyl-3-(p-tolyl)-pipéridine (utilisée à l'exemple 26) a) On recouvre de tétrahydrofuranne anhydre 7,3 g de 30 magnésium et on corrode avec quelques cristaux d'iode. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 51,3 g de p-bromo-toluène dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à une vitesse telle que la réaction se poursuive d'elle-même. Ôn chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant encore 90 35 minutes et à la solution de Grignard ainsi obtenue on ajoute, à la température de reflux, une solution de 16,9 S de 1,2,3,6- 16160 16 2051500 tétrahydro-l-méthyl-isonicotinate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe ensuite le mélange réactionnel • à l'ébullition au reflux pendant encore 75 minutes, puis on le refroidit à 10° et on l'introduit sous agitation dans un mélange 5 composé de 40 g de chlorure d1ammonium, de 50 ml d'eau, de 50 g de glace et de 500 ml de chlorure de méthylène. Après avoir, séparé la phase organique, on extrait encore la phase aqueuse à trois reprises par agitation avec 300 ml de chlorure de méthylène, on sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium et 10 on sépare le solvant par distillation. On distille le résidu huileux sous vide poussé; Ta l-méthyl-4-(p-toluoyl)-3-(p-tolyl)-pipéridine passe à 205-210°/0,05 torr. Après cristallisation dans lin mélange d'éther diéthylique et de pentane, elle fond à 107-108°. 15 b) A une solution de 92,1 g de l-méthyl-4- (p-tolucy3)3- (p-tolyl)-pipéridine dans 600 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, une solution de 28,5 S de borohydrure de sodium dans 100 ml d'eau stabilisée au moyen de 6 ml d'hydroxyde de sodium 5N, à une vitesse telle que la tempéra 20 ture intérieure ne dépasse pas 40°. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 5 heures et demie à 70°, puis on l'évaporé à siccité sous pression réduite et on répartit le résidu entre 300 ml d'eau et 300 ml de chloroforme. On sépare la phase organique et on extrait encore la phase aqueuse à deux reprises par 25 agitation avec chaque fois 100 ml de chloroforme. On sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium, on sépare le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane. On obtient ainsi la 4-(a-hydroxy-p-méthyl-benzyl)-l-méthyl-3-(p-tolyl) 30 pipéridine fondant à 120-123°. En procédant de la manière décrite à l'exemple 33, on peut également préparer les composés suivants répondant à la formule Va (exemples 34 et 35): EXEMPLE 34: 35 a) 4-(p-chloro-benzoyl)-3-(p-chlorophényl)-l-méthyl- pipéridine, F « 118-120°; 16160 17 2051500 b) -4- (a-hydroxy-p-chloro-benzyl)-3- (p-chldrophényl)-l-méthyl-pipéridine, F = 140-142°;(utilisée aux exemples 30 et 31). EXEMPLE 35: • 5 a) 4-benzoyl-l-méthyl-3-phényl-pip'éridine, E = 165-I8O0/ 0,05 torr; ~ ' b) 4-(a-hydroxy-benzyl)-l-méthyl-3-phényl-pipéridine, , F = 153-157°; (utilisée a l'exemple "27)". EXEMPLE 36: 10 ( 4aR5, 5RS, 9bRS ) -1,3,4,4a,5 > 9b-hexahydro-2,7- dimé thyl- 5-(p-tolyl)-2H-indéno[1,2-cJpyridine (utilisée à t ■ ' l'exemple 32) ' A 3,5 g de fil de lithium coupé en petits morceaux dans 350 ml d'éther diéthylique anhydre, on ajoute goutte à 15 goutte, sous atmosphère d'azote, eh l'espace de 10 minutes, une solution de 42 g de 4-bromo-toluène dans 350 ml d*éther diéthylique anhydre. On chauffe ensuitè le mélange ainsi obtenu à l'ébullition au reflux pendant 90 minutes, on le refroidit ensuite à -70° et on ajoute.en l'espace de 30 minutes, une solution de 26,9g 20 de 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-2,7-dimé thyl-5K-indéno[1,2-c]pyri dine-5-one dans, 250 ml d'éther diéthylique anhydre. On laisse ensuite monter la température intérieure jusqu'à 0°, on agite le mélange réactionnel pendant encore 4 heures à la même température et on le verse sur' 1500 g de glace et 25 1500 g d'eau, on extrait la phase-aqueuse avec 6000 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on l'évaporé presque complètement sous pression réduite. Après cristallisation dans .un mélange de chloroforme et d*éther diéthylique, on obtient le lt,3j4,4a,5*9b-hexahydro-2,7-diméthyl-5-(p-tolyl)-2H-30 indéno[1,2-cJpyridine-5-ol fondant-à 210-212°. b) On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 2 heures 30,7 S de l,3,4,4a,5,9t>-hexahydro-2,7-diméfchyl-5-(p-tolyl)-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol dans 200 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 2,5N et on évapore complètement la solution réac-35 tionnelle sous pression réduite. Après cristallisation dans m mélange d'alcool et d1éther- diéthylique, on obtient le chlorhy 16160 18 2051500 drate de la 1,3,4,9b-tétrahydrô-2,7-diméthyl-5-(p-tolyl)-2H- -indéno[1,2-cJpyridine fondant a 243-245° (avec décomposition). Pour obtenir la base libre, on répartit le chlorhydrate entre'de l'hydroxyde de sodium 2N et du chloroforme,, on sèche 5 l'extrait chloroformique'sur sulfate de màgnésium et on l'évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi la base libre sous forme d'une huile jaune clair. c) En présence de 0,6 g d'oxyde de platine, on hydrogène, en l'espace de 42 heures, à une température de 40° et sous une 10 pression de 4 atmosphères, une solution de 26,4 g de 1,3,4,9b-tétrahydro-2,7-diméthyl-5-(p-tolyl)-2H-indéno[1,2-c Jpyridine dans 200 ml d'acide acétique glacial. La réduction terminée, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore complètement le filtrat ainsi obtenu sous pression réduite. On reprend le 15 résidu par 300 ml d'eau, on alcalinise la solution ainsi obtenue au moyen d'hydroxyde de sodium dilué et on extrait à trois reprises par agitation avec chaque fois 200 ml d1éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on lave la solution éthérée globale" à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de 20 magnésium et on chasse complètement le solvant pai? distillation. On transforme ensuite le composé obtenu sous forme d'un résidu huileux en son chlorhydrate par réaction avec la quantité calculée d'acide chiorhydrique éthanolique-, le chlorhydrate de la (4aRS,5RS,9bRS)-1,3*4,4a,5,9b-hexahydro-2,7-diméthyl-5-(p-tolyl)-25 2H-indéno[l,2-cJpyridine ainsi obtenu fond à 252° (avec décomposition) . EXEMPLE 37: (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-cJpyridine (utilisée à l'exemple 30 23) ' ' a) ^ibenzyl-l-méthyl-3-phényl-pipéridine-4-ol On récouvre 15,6 g de magnésium par 120 ml d'éther ânhydre, on ajoute"un cristal d'iode et environ 5 ml d'une solution de 8Ï,4 g de bromure de benzyle dans 400 ml d'éther anhydre 35 et"on chauffe doucement jusqu'à ce que la réaction démarre. On ajoute ensuite goutte à goutte le reste de la solution de bromure • 16160 19 2051500 de benzyle, indiquée ci-dessus, à une vitesse telle que la solution reste constamment en ébullition et on la chauffe, ensuite à l'ébullition au reflux pendant encore 4 heures. A la solution de bromure de benzyl-magnésium ainsi obtenue, on ajoute goutte à 5 goutte, à 10°, en l'espace de 3 heures et tout en agitant bien, une solution de 6l,6 g de I-méthyl-3-phényl-pipéridine-4-one dans 300 ml d'éther anhydre, on agite pendant.encore 3 heures à la température ambiante et on abandonne le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante. On le verse ensuite 10 sous agitation dans une solution de 240 g de chlorure d'ammonium dans 1500 ml d'eau glacée, on filtre le tout à travers de la terre d'infusoires, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse encore une fois par agitation avec de 1'éther. On lave à l'eau les solutions éthérées réunies, on sèche la solu-15 tion globale sur carbonate de potassium et on évapore le solvant sous pression réduite. Après cristallisation du résidu dans l'hexane, on obtient le 4-benzyl-l-méthyl-3-phényl-pipéridine-4-ol fondant à 102-104°. b) ^4aRS,5§R,9bSR)-1,3,4,4a, 5>9t>-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-20 2H-indéno[1,2-cJpyridine On chauffe au préalable à 130° un mélange de 200 g d'acide polyphosphorique et de 200 ml de xylène et tout en agitant fortement on ajoute en l'espace de 30 minutes, une solution de 19 g de 4-benzyl-l-méthyl-3-phényl-pipéridine-4-ol dans 40 ml 25 de xylène. On agite le mélange .réactionnel pendant 10 heures à 130o> puis on le refroidit à 90° et on le verse sur 600 ml d'eau glacée. On sépare la phase organique, on lave la phase aqueuse une fois à 1'éther et on la sature avec du carbonate de potassium. On extrait la suspension aqueuse basique avec du chlorure de 30 méthylène, on lave l'extrait ainsi obtenu à l'eau, on le sèche sur carbonate de potassium et on chasse le solvant par évapora-tion sous pression réduite. On distille le résidu sous vide poussé; la (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4aJ5i9t>-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-cIpyridine passe à 150-155°/0,3 torr sous 35 forme d'une huile. Après cristallisation dans l'hexane elle fond à 82-83°. 70 16160 20 2051500 Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point"de vue pharmaceutique n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans là littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes 5 propriétés pharmacodynamiques tout en ayant une toxicité relativement faible. On a déterminé chez le cobaye i'action inhibitrice exercée par les composés de l'invention vis-à-vis de l'effet létal de la sérotonine. On administre aux animaux, par voie orale, 10 des doses croissantes du composé à étudier. On injecte aux animaux une dose de 75 mg/kg de sulfate double de sérotonine et de créatinine par voie intraveineuse, dose qui représente plusieurs fois la dose létale. La plupart des animaux témoins meurent dans un délai de 10 à 15 minutes après l'injection de sérotonine. Les 15 animaux qui survivent 12 heures après l'injection de sérotonine sont considérés comme protégés par le composé soumis à l'essai. Les composés de l'invention exercent une action antagoniste vis- à-vis de la sérotonine. La DE.__., c'est-à-dire la dose qui protège 5U 50# des animaux traités, est comprise entre 1 et 20 mg/kg; pour 20 la (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-7-chloro-5-(p-chloro-phényl)-2-phénacyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine et pour la (4aRS,5SR, 9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(4-méthoxyphénacyl)-5-phényl-2H-indéno[1,2-cJpyridine, la est inférieure à 1 mg/kg. On a également déterminé "in vitro,r l'effet inhibiteur 25 des nouveaux composés vis-à-vis de l'agrégation des plaquettes provoquée par le diphosphate d'adénosine dans le plasma du lapin. On opère selon la méthode turbidimétrique décrite par G.V.R.Born et coll. dans J.Physiology 168, 178 (1963). La densité optique du plasma est mesurée au moyen d'un appareil photo-électrique 30 approprié. On ajoute la substance à essayer à une concentration de 50 jig/ml, une minute avant l'addition du diphosphate d'adénosine. Les résultats obtenus, exprimés en pourcentage d'inhibition de lfagrégation des plaquettes, sont donnés dans le tableau suivant. 35 (Tableau I voir page suivante) ■) 16160 21 2051500 TABLEAU I . ■ ■ I . ■ t Substance Pourcentage d'inhibition de l'agrégation des plaquettes (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-5-phényl-2-(4-méthylphénacyl)-2H-indéno [1,2-cIpyridine 79 (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5i 9b-hëxahydro-5-phényT-2-(3-méthoxyphénacyl)-2H-indéno [1,2-c Jpyridine 82 (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-5-phényl-2-(4-méthoxyphénacyl)-2H-indéno [1,2-cJpyridine 90 15 La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris après administration de la substance par voie orale ou sous-cutanée. Les valeurs obtenues pour la DLcn sont dans la plupart des cas ->0 supérieures à 300 mg/kg. Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les. 20 composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents antisérotonine. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 1 et 30 mg. Les composés de l'invention et leurs sels acceptables 25 du point de vue pharmaceutique peuvent aussi être utilisés en thérapeutique pour inhiber l'agrégation des plaquettes. Ils seront alors administrés à des doses quotidiennes comprises entre 10 et 400 mg. Les composés de-formule I, ainsi que'leurs sels accep-30 tables du point de vue pharmaceutique, peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, enté-rale ou parentérale. En vue de préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients 35 minéraux ou organiques,- inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients on pourra envisager par exemple: 16160 22 2051500 pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, " l'acide stéarique etc.; pour des sirops * : des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose 5 etc.; pour des suppositoires ': des huiles naturelles ou dur cies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires 10 de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés. Exemple_de_composition pharmaceutique: gélules On peut préparer, selon les méthodes habituelles, des gélules ayant la composition suivante;• 15 (4aRS,5SR,9bRS)-1,3*4,4a,5,9b~hexahydro-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-2-phénacyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine 1 mg Taie siliconé 7 mg Lactose 152 mg ) 16160 23 2051500 REVENDICATIONS 10 15 20 25 30 1.- Les (4aRS,5SR,9bSR), les (4aRS,5SR,9bRS) et les (4aRS,5RS, 9bRS )-l ,3»^>4a,5 » 9^-hexahydro- 5-phényl-2H-indéno [1,2-c lpyridi'nes répondant à la formule I dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, le fluor, le brome ou le chlore, et les symboles R„, R, et R^ représentent chacun 1 hydrogène, un groupe alkyle.inférieur, le fluor, le brome, le chlore, un groupe alcoxy ou alkylthio inférieurs ou le groupe .trifluorométhyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Les dérivés de l'indéno-pyridine selon la revendication 1 sont plus particulièrement: a) la (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-7-méthyl-2-phénacyl-5-(p-tolyl)-2H-indéno[1,2-cJpyridine, b) la (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-kexahydro-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-2-phénacyl-2H-indéno[1,2-c Jpyridine, c) la (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5*9t>-hexahydro-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-2-phénacyl-2H-indéno[l,2-c]pyridine, d) la (4aRS,5SR,9£>SR)-l,3,4,4a,5j9k-kexahydro-2-(4-bromophs:ia-cyl)-5-phényl-2H-indéno[1,2-c Jpyridine, e) la (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(4-chloro-phénacyl)-5-phényl-2H-indéno[1,2-c Jpyridine, f) la (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(2,5-dichloro-phénaeyl)-5-phényl-2H-indéno[1,2-cJpyridine, g) la .(4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(2-méthyl-phénacyl)-5-phényl-2H-indéno[1,2-c Jpyridine, h) la (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5*9b-hexahydro-2-(3-méthyl-phénaeyl)-5-phényl-2H-indéno[1,2-c Jpyridine, i) la (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(4-méthyl- F (I) 16160 24 2051500 phénacyl)-5-phényl-2H-indéno[l,2-cJpyridine, j) la (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9k-hexahydro-2-(3^niéthoxy- phénacy1)-5-phény1-2H-indéno[1,2-c]pyridine, k) la' (4aRS,5SRj9bSR)-l,3,4,4a,5*9b-hexahydro-2-(4-méthoxy-5 phénacyl)-5-phényl-2H-indéno [l,.2-c Jpyridine, 1) la (4aRS,5RS,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2- phénacyl -5- phényl-2H-indéno[1,2-c Jpyridine, m) la (4aRS,5SR,9bRS)-l,3*4,4a,5,9b-hexahydro-2- phénacyl -5-phényl-2H-indéno[1,2-c Jpyridine, 10 n) la (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-7-méthyl-5-(p-tolyl)-2- phénacyl -2H-indéno[1,2-c]pyridine, o) la (4aRS,5SR,9bRS)-l,354,4a,5,9b-hexahydro-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-2-(4-méthoxy-phénacyl)-2H-indéno[1,2-c J pyridine, 15 p) la (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5»9b-hexahydro-7-ehloro-5-(p-chlorophényl)-2-(3-méthyl-phénacyl)-2H-indéno[1,2-c] pyridine, q) la (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5j9b-kexahydro-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-2-(3 ,4-diméthoxy-phénacyl)-2H-indéno[l,2-c] 20 pyridine, r) la (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-phénacyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-c Jpyridine. 3.- Un procédé de préparation des (4aRS,5SR,9bSR), des (4aRS, 5SR,9bRS) et des (4aRS,5RS,9bRS)-l,3»4,4a,5,9b-hexahydro-5-phény 1-25 2H-indéno11,2-cjpyridines spécifiées à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant inerte et en présence d'un agent de condensation basique, un composé de formule II 30 (II) 35 dans laquelle R^ et Rg ont les significations données à la revendication 1 et dont la configuration est la même que celle du pro- ) 16160 25 2051500 duit final de formule I souhaité, avec un composé de formule III R. '4. x-cVco- dans laquelle R^ et R^ ont les significations données à la revendication 1 et X représente le reste acide d'un ester réactif» 4.- Un médicament exerçant en particulier une.action antiséro-tônine et une action inhibitrice vis-à-vis de l'agrégation des 10 plaquettes, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une (4aRS,5SR,9bSR) et/ou une (4aRS,5SR,9bRS) et/ou une ( 4aRS, 5RS, 9bRS )-l,3*4,4a,5> 9t>-hexahydro- 5-phény l-2H-indéno [1,2-c] pyridine répondant à la formule I 15 O5- n' (I) 20 dans laquelle R^ représente 1'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, le fluor, le chlore ou le brome, et .les symboles R^, R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur^ le fluor, le chlore, le brome,.un groupe alcoxy ouralkylthio 25 inférieurs ou le groupe trifluorométhyle, à 1fétat de base-libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 5»- Un médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce que le principe actif est l'un au moins des composés spécifiés à la revendication 2. 30 6.- Un médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce que le principe actif est la (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-2-phénacyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 35 T«- Un médicament selon la.revendicatioçi 4, caractérisé en ce que le principe actif est la,(4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5>9k-hexa- 70 16160 26 2051500 hydro-2-(4-méthylphénacyl)-5-phényl-2H-indéno[1,2-cIpyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce 5 que le principe actif est la (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-2- (j3-méthoxyphénacyl)-5-Piiényl-2H-indéno [1,2-c jpyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9«- Un médicament selon la revendication 4, caractérisé en ee 10 que le principe actif est la (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-2-(4-méthoxyphénacyl)-5-phényl-2H-indéno[1,2-cjpyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle 15 contient le médicament -spécifié à l'une quelconque des revendications 4 à 9.en association avec les Supports et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.