FR 2032484 A1 19701127 FR 6931139 A 19690912 69 31139 2032484 La présente invention concerne le traitement des broncho-spasmes et se rapporte en particulier à des compositions pharmaceutiques qui sont capables de prévenir les bronchospasmes et sont donc utiles pour le traitement de maladies qui provoquent 5 des spasmes ou des constrictions des muscles bronchiques3 comme l'asthme ou la bronchite. On sait que des aminés sympathomimétiquesa comme l'iso-prénaline et l'adrénaline^ sont capables de prévenir les broncho-spasmes lorsqu'elles sont administrées a un patient. On a décou-10 vert à présent que certaines s-triazolo/ï,5-a7pyrimidines sont capables df prévenir les bronchospasmes3 que ces dérivés poten-tialisent l'effet des aminés sympathomimétiques et que l'effet combiné d'une aminé sympathomimétique et d'une s-triazolo/ï3 5-â/~ pyrimidine pour la prévention des bronchospasmes est beaucoup 15 plus grand que la somme des effets de chacun des composés pris isolement. La structure cyclique des s-triazolo^T35-a7pyrimidines est la suivante: 7 x 20 6 c,x,> * 3 25 chacune des positions étant numérotée comme indiqué. L'invention.a pour objet un procédé pour prévenir les broncho spasme s chez l'homme et les animaux, suivant lequel on administre à ceux-ci une aminé sympathomimétique conjointement avec une s-triazolo/lj5-a7pyriEiidine de formule: ; 30 35 1 ' où rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à if atomes de carbone ou un radical acyle de formule R^.CO-, où représente un radical alkyle ou alkoxy de 1 à atomes de carbone Q ou un radical chlorophényle3 R représente un radical alkyle de 1 à h atomes de carbone ou bien un radical allyle ou cyclopentylea BAD ORIGINAL 69 31139 2032484 et représente un radical alkyle de 1 à k- atomes de carbone. Une signification particulièrement appropriée pour le radical R2 ou R^ représentant un radical alkyle est, par exemple, le radical méthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou s-bu-5 tyle, et une signification particulièrement appropriée pour R représentant un radical alkyle ou alkoxy est, par .exemple, le radical méthyle ou éthoxy. Des exemples spécifiques de s-triazolo/I,5-a7pyrimidines qui sont particulièrement utiles aux fins de l'invention sont les 10 dérivés de 5-oxo-1}-, 5-dihydro-s-triazolo/ï, ^-a/pyrimidines substitués comme suit: 2-amino-6-méthyl-lf-n-propyl-2-acétamido-6-méthyl-lf-n-propyl-2-éthoxycarbonylamino-6-méthyl-^f—n-propyl-15 2-j3-chlorobenzamido-6-méthyl~1f-n-propyl- 2-n-propylamino-6-méthyl-î+-n-propyl-2-isopropylamino-6-méthyl-lf-n-propyl-2-amino-6-méthyl-!+-n-butyl-2-amino-6-méthyl-it—s-butyl-20 2-amino-6-méthyl-if-allyl- 2-amino-6-méthyl-if—cyclopentyl- et 2-amino-1f, 6-di-ïtçropyl-. Parmi ces composés, on préfère la 2-amino-6-méthyl-5-oxo-1+-n-pro-pyl-^a 5-dihydro-s-triazolo^, 5-a7pyrimidine. 25 En fonction des propriétés biologiques de l'aminé sympa thomimétique, la s-triazolo^T,5-a/pyrimidine peut être administrée en association avec l'aminé sympathomimétique sous la forme d'une composition pharmaceutique contenant les deux constituants, ou bien elle peut être administrée séparément de l'amine sympathomimétique 30 Ainsi, lorsque l'amine sympathomimétique n'est efficace que lorsqu'elle est administrée par inhalation comme il en est, par exemple, de l'adrénaline ou de Pisoprénaline, la s-triazolo/X,5-a/-pyrimidine peut être administrée sous la forme d'une composition à pulvériser en aérosol contenant les deux constituants, mais elle 35 peut, en variante, être administrée par voie orale à peu près au même moment que 1'aminé sympathomimétique qui est administrée par inhalation. Au cas où l'amii-e sympathomimétique est efficace lors qu'elle est administrée par voie orale, ou parentérale, un mode préféré d'administration consiste à utiliser une composition phar-!+0 maceutique comprenant les deux constituants actifs,- par exemple BAD ORIGINAL . 3 69 31139 2032484 tin comprimé* tuie capsule* une solution ou une suspension, mais l'administration distincte des constituants est possible. Le rapport exact dans lequel il convient d'administrer l'amine sympathomimétique et la s-triazolo/ï*5-a/pyrimidine pour 5 atteindre les meilleurs résultats dépend du patient et de la nature des constituants. En général* la quantité d'aminé sympathomimétique à administrer doit toutefois représenter 2*5 à 25/* du poids de la quantité de s-triazolo/1* 5-a/pyrimidine administrée et la dose totale des constituants administrés doit être de 10 0,05 mg/kg à 130 mg/kg,suivant l'état du patient et au moment convenable. Suivant un autre de ses aspects* l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une aminé sympathomimétique en association avec une triazoloJ/TJ5-a7pyrimidinei com-15 me défini ci-dessus, et avec un véhicule ou diluant pharmaceutique-ment acceptable. La composition pharmaceutique peut se présenter sous une forme se prêtant à l'administration par inhalation* par exemple une composition à administrer en aérosol prête à l'emploi ou à » 20 préparer* ou sous une forme se prêtant à l'administration par voie orale* par exemple un comprimé* une capsule* une solution ou une suspension* ou encore sous une forme se prêtant à l'administration par voie, parentérale* par exemple une solution ou suspension stérile pour l'injection. La composition peut 25 être préparée suivant des techniques classiques à l'aide des excipients habituels. Une dose unitaire,qui est un comprimé ou une capsule ou représente un certain volume d'une composition liquide, doit contenir au total 1 à 20 mg de l'amine sympathomimétique et de la s-triazolo/ï*5-ç^pyrimidine* l'amine sympathoniiriétique de-30 vant représenter 2*5 à 25^ du poids de cette quantité totale. Une aminé sympathomimétique particulièrement appropriée qui peut être utilisée pour former une composition pharmaceutique faisant l'objet de l'invention est une aminé qui* en administration par voie orale ou parentérale* a un effet bronchodilatateur*, 35 et un composé préféré,en raison de son effet puissant sur le muscle bronchique et relativement faible sur le muscle cardiaque* est un dérivé du 2-amino-l-phényléthanol répondant à la formule: BAry QFUGWAlJ 69 31139 i+ 2032484 CIîOH. CH2MiR3 5 où représente un radical alkyle en chaîne ramifiée comptant jusqu'à 6 atones de carbone et portant éventuellement comme substituant un radical phényle, phénoxy, hydroxyphényle, néthoxyplié-nyle ou morpholino3 ou bien un sel d'addition d'acide pharmaceuti-quement acceptable correspondant. Parmi ces dérivés du 2-amino-l 10 phényléthanol3 on préfère en particulier celui dans lequel Pr5 représente le radical t-butyle. Lorsqu'on utilise un tel dérivé du 2-amino-l-phénylétha-nol dans une composition pharmaceutique faisant l'objet de l'inventions il doit représenter 2S5 à 25£ du poids de la s-triazolo- 15 /Xi 5-a/pyrimidine et une dose unitaire pour le traitement de l'as- ! thme doit contenir les constituants actifs à raison de 1 à 20 mg au total. D'autres aminés sympathomimétiques appropriées pouvant s'uti liser dans une composition pharmaceutique faisant l'objet de 20 l'invention sont les composés de formule: HCOH.CH^IÏim^ 25 CH0H.CH2IJHRIf ou CH^SOgftïï *■ * ou H represente un radical alkyle en chaîne ramifiée comptant jusqu'à 6 atomes de carboneâ par exemple radical isopropyle ou 30 t-butyle. Ces composés peuvent être utilisés dans les compositions de l'invention-de la même manière que les dérivés du 2-ami-no-l-phényléthanol ci-dessus. On peut préparer les s-triazolo/ïj5-a/pyrimidines utilisées aux fins do l'invention en condensant,en milieu basique,un 35 dérivé de triazole de formule: HN R2IIH mm1 • où et ont les significations qui leur ont été données ci- 5 69 31139 2032484 dessus,avec un ester non saturé de formule: >5 5 \ COOR^ où a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et représente un radical alkyle comptant 1 à atomes de carbone. On peut assurer l'alcaïiflité- du milieu en exécutant la condensation en présence d'une base, comme un alcoolate de so-10 dium, par exemple le méthylate de sodium. On exécute avantageusement la condensation en présence d'un diluant ou d'un solvant, par exemple l'éthanol, et on peut accélérer cette réaction ou l'amener à son terme par chauffage, par exemple jusqu'à une température de 50 à 150°C. 15 II convient de noter que si la condensation est exécutée sur un dérivé de triazole dans lequel R"** représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle qui est différent de celui représen- p té par R , elle conduit à un mélange de deux produits dans les- 1 2 quels les significations de R et de R sont inversées, le mélan-20 ge de réaction devant être fractionné. Dans un tel cas, un autre procédé de préparation des composés utilisés consiste à condenser du guanazole, c'est-à-dire du 3*5-diamino-(l, 2J1f)triazole avec l'ester non saturé ci-dessus, en milieu basique,pour obtenir une triazolo-pyrimidine de formule: 25 0 H" 30 puis à alkyler le produit pour former une triazolo-pyrimidine de formule I dans laquelle R"*" représente un atone d'hydrogène, ptiis enfin à allcyler ou à acyler ce composé suivant les nécessités. Des détails concernant la préparation des s-triazolo/1,5~ a/pyrimidines utiles aux fins de l'invention sorit précisés dans le 35 brevet de même date de la Demanderesse intitulé "nouveaux composés hétérocycliques". Toutefois, les détails donnés ci-après pour la préparation de la 2-amino-(ou de la 2-éthoxycarbonylanino)-6-méthyl-5-oxo-lf-n-propyl-lf-a 5-di.hydro-s-triazolo/l, 5-a/pyrimidine pourront servir de guide pour^la préparation de composés de ce IfO genre. . • 69 31139 7 2032484 EXEMPLE 1.- On comprime un mélange de 5a0 parties de 2-amino-6-mé-thyl-5-oxo-1f-n-propyl-!+J 5-dihydro-s-triazolo/l3 5-a/pyrimidine3 de 0325 partie de 2-(t-butylamino)-l-/(1T~hydroxy-3-hydroxyméthyl) 5 phényl/éthanol (éventuellement à l'état de chlorhydrate)a de 65 parties d'amidon de maïs3 de 130 parties.de phosphate de calcium et de 1 partie^ de stéarate de magnésium^ puis on granule le mélange comprimé en le faisant passer au tamis à mailles de 1300 mm. Les granules résultants sont alors pressés en comprimés contenant 10 au total 5â25 g des constituants actifs. EXEMPLE 2.-» On prélève le poumon d'tm cobaye normal et on le monte dans l'appareil décrit par Bhattacharya et Delaunois (Arch.int. pharmacodyn. 1965a 1013 ^95)• Par perfusion3 on fait passer dans 15 le poumon de la solution de Tyrode contenant 3/» de dextranne à un débit de 2a0 ml par minute, tandis qu'on le fait simultanément respirer artificiellement sous l'effet d'une pompe délivrant 9 ml d'air par coup et fonctionnant à 22 coups par minute. On mesure les modifications de la pression d'air dans la 20 trachée à l'aide d'un transducteur manométrique relié à un enregistreur de manière à pouvoir mesurer les bronchospasmes induits par la présence d'acétylcholine dans le liquide de perfusion. On ajoute les composés essayés à la solution de Tyrode qu'on fait passer dans le poumon, et - on ajoute de l'acétylcholi-25 ne *+ minutes après l'addition du composé essayé. On mesure l'intensité des bronchospasmes induits par l'acétylcholine et on la compare avec celle des bronchospasmes induits par l'acétylcholine en l'absence du composé essayé. Le pourcentage d'atténuation de l'intensité des broncho spasmes induits par l'acétylcholine que 30 provoque le composé essayé à un moment déterminé après l'administration de celui-ci est alors calculé. La valeur moyenne de ce pourcentage est -détêrminée dans quatre essais exécutés séparément sur des poumons distincts. On obtient les résultats ci-après : 69 31139 2032484 On dissout du guanazole (60 g) dans de l'éthanol (^-ôO ml) contenant de l'éthylate de sodium (^25 g) et on ajoute du p-mé-thoxy-a~méthylacrylate de méthyle (86a8 g) à la solution. On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 2 jours, puis on 5 le refroidit jusqu'à 1fO°G et on y ajoute de l'eau (33'0 ml). On ajuste le pH à ^ au moyen d'acide chlorhydrique concentré (5hs5^1), puis on recueille par filtration la^-amino-ô-méthyl-^-oxo-ifj 5-di-hydro-s-triazolo/ï35-a7pyrimidiné3 P.F. 325°C qu'on lave à l'eau (150 ml) et à l'acétone (150 ml). 10 Oh. ajoute une solution de ce composé (25 g) dans du diméthyl formamide anhydre (600 ml) à 50°C à de l'hydrure de sodium (7*+ g; dispersion à- 50$ dans l'huile, la.vé au préalable par décantation avec de l'éther de pétrole bouillant dans l'intervalle de ifO à 60°C) et on agite le mélange à 60°C jusqu'à ce qu'il soit 15 limpide. ' On ajoute en 2 heures du 1-bromopropane (30 ml) sous agitation au mélange en maintenant la température à 60-70°C. Après 16 heures^ on évapore la solution sous vide et on agite le résidu avec de l'eau (5 ml) jusqu'à ce qu'il constitue une pâte qu'on filtre et qu'on essore en mettant le filtre sous dépression. On met le 20 solide en suspension dans de l'éther (M3 ml) et on filtre la suspension. Oh dissout le solide dans de l'acétate d'éthyle CK)0 ml) contenant 35^ d'éthanol et on agite la solution avec de l'alumine neutre (250 g) 3 après quoi on filtre la suspension. On lave l'alumine avec de l'acétate d'éthyle contenant 50^ d'éthanol (750ml), 25 puis on évapore sous vide le filtrat et la liqueur de lavage combinés. On cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, puis dans l'éthanol pour obtenir la 2-amino-6-méthyl-5-oxo-lf-n-propyl-^35-âihydro-s-triazolo/T35-a7pyrimidine3 P.F. l61f-l65°C. A une solution du dérivé 2-aminé ci-dessus (2 g) dans la 30 pyridiné (20 ml)3 on ajoute goutte à goutte du chloroformiate d'éthyle (2 ml) dans le benzène (5 ml).. Après 30 minutes3 on évapore le mélange sous vide3 puis on ajoute au résidu de l'eau (10 ml)3 de l'acide chlorhydrique 2IT (10 ml)" et du chloroforme (100 ml). On isole la couche chloroformique3 on la lave au moyen 35 d'eau3 puis on la sèche et on l'évaporé sous vide. On cristallise le solide résultant dans l'acétate d'éthyle pour obtenir de la 2-éthoxycarbonylamino-6-méthyl-5-oxo-!+-n-propyl-lf3 5-dihydro-s-triazolo/l35-a7pyrimidinea P.F. 173°C.• L'invention est illustrée,sans être limitée, par les exem-^0 pies suivants. BAD 'ORIGINE 69 31139 2032484 Traitement A. 2- ( t-but.y lamino ) -!-/( ^hydroxy-3-hydroxyméthyl)phényl/éthànol5 0^05 yUg Induction des spasmes par 2a5 /^g d'acétylcholine après: if minutes 8 minutes B. 2-amino-6-méthy1- 5-oxo -*f-n-prapyl^i+j 5-dihydro-s-triazolo-Û-* 5-a/pyrimidinea 130 ^ug Induction des spasmes par l'acétylcholine après: minutes C. 2-(t-butylamino) -l-/*£Vihydroxy- 3-hydroxyméthyl )phényl/éthanol3 0,05 ^ug en association avec de la 2-amino-ô-méthyl^-oxo-^-n-projyyl- 4-, 5-dihydro-s-triazolo/la 5-a/-pyrimidine, 1,0 yug Induction des spasmes par l'acétylcholine après: minutes 8 minutes 12 minutes D. Dans un essai distinct, traitement par du 2-(t-butylamino)-l-/(,f=hy-droxy-3-hydroxyméthyl)-phényl/-éthanol, 0,2 yug Induction des spasmes par l'acétylcholine après: k- minutes . 2-amino-6 -méthy 1-5-oxo-j+-n-pr opy 1-. 5-dihydro-s-triazolo/l3 pyrimidine, 5 /^g Induction des spasmes par . l'acétylcholine après-: ... h minutes Atténuation des bronchospasmes induits par l'acétylcholine, % 6a25 ± 3*1 o 0 1+0,5 + 10,9 I5â5 + M 83 5 + O3 5 103 3 + 63O 15*2 + 4-, 3 - . Il ressort des résultats ci-dessus que le traitement par les composés "combinés décrit .en C a un effet plus important et plus persistant que le traitement par l'im ou l'autre-des composés .pris :seuis à la même dose> comme décrit en A et B ou en une ^0 do-sè 4 011 5' fois plus grande, comme, décrit en .D, et E, respectivemen 69 31139 9 2032484 BEVEHDICATIOHB 1 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une aminé sympathomimétique en association avec une s-triazo lo[l,5-a]pyrimidine répondant, à la formule : 5 , R3 N ^ ? \\jhr1 10 R2 où. R représente un atome d'hydrogene ou un radical alkyle comptant A 15 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical acyle de formule R .00-, A où. R représente un radical alkyle ou alcoxy comptant 1 à 4 atomes 2 de carbone • ou un radical chlorophényle, R représente un radical alkyle comptant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical allyle ou cyclo pentyle et B? représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone 20 ainsi qu'un diluant ou.véhicule pharmaceutiquement acceptable. . 2 - Composition suivant la revendication 1? caractérisée en ce que la s-triazolo[l,5-a]pyrimidine est un dérivé de 5-oxo-4,5-dihydro s-triazolo[l,5-a]pyrimidine substitué comme suit : 2-amino-6-méthyl-4-n-propyl-, 25 2-acétamido-6-méthyl-4-n-propyl-, 2-éthoxycarbonylamino-6-méthyl-4-n-propyl-, 2-p-chlorobenzamido-6-méthyl-4-n-propy1-, 2-n-propylamino-6-méthyl-4-n-propyl-, 2-isopropylamino-6-méthyl-4-n-propyl-, . 50 2-amino-6-méthyl-4-n-butyl-, 2-amino-6-méthyl-4^s-butyl-, 2-amino-6-mé tliyl-4-allyl-, 2-amino-6-méthyl-4-cyclopentyl-, ou 2-amino-4,6-di-n-propyl-. 35 3 _ Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'amine sympathomimétique est l'adrénaline ou 1'isoprénaline, la composition étant présentée sous une forme se prêtant à l'administration en aérosol. 69 31139 10 2032484 15 4 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractères ée en ce que l'amine sympathomimétique est un dérivé de 2-amino-l-phényléthanol répondant à la formule : 10 20 ,choh.ch2.nhr5 3 où. R représente un radical alkyle en chaîne.ramifiée comptant jusqu'à 6 atomes de carbone et portant éventuellement comme substituant un radical phényl'e, phénoxy, hydroxyphényle, m.éth.oxyph.ényle ou morpholino, ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceu-tiquement acceptables. 5 - Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce que dans la formule R^rep'resente le radical t-butyle.' 6 - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'amine sympathomimétique représente 2,5 à 25f° du poids de la s-triazolo[l,5-a]-pyrimidine. 7 - Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est présentée en une dose unitaire contenant au total 25 lmg à 20mg de l'amine sympathomimétique et de la s-triazolo[l,5-a] pyrimidine. 8 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend du 2-(t-butylamino)-l-[ (4-hydroxy-3-hjd roxyméthyl).- phényl] éthanol, éventuellement à l'état de chlorhydrate, en association avec 30 de la 2-amino-6-méthyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a] pyrimidine et un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 9 - Composition suivant la revendication 8-, caractérisée en ce que le 2-(t-butylamino)-l-[(4-hydroxy-3-hydroxyméthyl)phényl] éthanol représente 2,5 à 25% du poids de la 2-amino-6-méthyl-5-oxo- 35 4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]py'rimidine, une dose unitaire contenant au total 1 mg à 20 mg de 2-(t-butylamino)-l'[ (4-h.ydroxy-3-hydroxyméthyl)phényl]éthanol et de 2-amino-6-méthyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[l,5-a]pyrimidine. ., „. bad original 69 31139 îi 2032484 10 - Composition suivant la revendication 9, caractérisée ce qu'elle est présentée à l'état de comprimé ou de capsule.