FR 2028747 A1 19701016 FR 6925224 A 19690724 69 25224 i 2028747 Cette invention concerne un certain nombre de nouveaux sulfo-xydes de céphalosporine 3-méthylfonctionnalisés qui sont des intermédiaires utiles dans la préparation de dérivés de la céphalosporine biologiquement actifs contenant un groupement méthyle 3-fonction-5 nalisé. Dans la modification chimique des céphalosporines, il est nécessaire dans une méthode d'isomêriser la. double,liaison de la position dans le mémoire à la position de façon à ce qu'elle puisse être ensuite traitée par du brome, et ensuite mise en 10 réaction avec un réactif nucléophile pour obtenir un dérivé 3-méthyl-fonctionnalisé. A la fin de cette réaction, la double liaison peut être réisomérisée pour donner la position par l'oxydation du composé - pour obtenir un sulfoxyde. Les sulfoxydes de céphalosporine de cette invention sont ceux 15 ayant la formule O 11 R-NH Formule V 20 où R est un groupement de blocage des groupements aminé, Rlest un groupement ester, et X est le groupement cyano, hydroxy, ou alcoxy. Ces sulfoxydes de céphalosporine sont utiles dans la préparation 25 d'antibiotiques à la céphalosporine biologiquement actifs. Les groupements protecteurs du groupement aminé sont bien connus dans la technique et sont décrits par exemple dans les Brevets E.U.A» N° 2.479.295, 2.479.296, 2.479.297, 2,562.407, 2.562.408, 2.562.409, 2.562.410, 2.562.411 et 2.623.876. Des groupements tels 30 que les groupements triméthylphényle* butoxycarbonyle, et triméthylsi-lyle, peuvent être employés ; cependant,les groupements protecteurs des groupements aminé préférés sont les groupements acyle du type bien connu dans la technique de la pénicilline et de la céphalosporine. Un groupement protecteur des groupements aminé que l'on pré-35 fère particulièrement est un groupement acyle de formule -(CHJ -Z-(CHJ-C0-2 m 2 n 40 69 25224 2 2028747 où m est un nombre entier de O à 4 inclus, ,n est un nombre entier de 1 à 4 inclus, et 2 est l'oxygène ou une liaison chimique, et on préfère également particulièrement les groupements acyle substitués sur les atomes de carbone du groupement phény le, par. du fluoré, du 5 chlore, du brome, de l'iode, un groupement alcoyle à C^, un groupement àlkoxy à C^, un groupement nitro, cyano, ou trifluoro-avéthyle. Il est également possible de remplacer 1 ou 2 des hydrogènes' sur les atomes de carbone des groupements m ou n, par des groupements méthyle.Quelques èxemples représentatifs de ces groupements acyle 10 comprennent les groupements phénylacétyle, phénoxyacétyle, benzyloxy-acétyle, 3-méthylphénylbutyle, 4-propylbenzyloxy- acétyle, phénylpropionyle, phénylbutoxybutyryle, 3-fluorophénoxyacé-tyle, 4-bromophénylacétyle, 2-chlorobenzyloxypropionyle, phényl-ot-a-diméthylacétyle, 4-nitrophénoxyâcétyle, 3-cyanophénylpropionyle, 15 4-trifluorophénoxyacétyle, etc. Le groupement acyle particulier présent en tant que groupement de blocage des groupements aminé dans l'antibiotique de céphalosporine final, agit sur l'activité biologique de l'antibiotique. Le choix d'un groupement acyle qui conduira à l'activité désirée est facile à faire pour ceux qui sont familiers 20 de la technique des céphalosporines. Le groupement carboxyle en position 4 des sulfoxydes peut être présent sous forme de l'acide libre, dans ce cas R' est l'hydrogène ; cependant, il est présent, de façon préférable, sous forme d'un groupement ester qui peut être facilement enlevé pour régénérer 25 l'acide libre. Ainsi, R' est de préférence un groupement alcoyle en C4 à Cg, tel que lesgroupements tert-butyle, tert-amyle, et tert-hexyle ; un groupement alcényle tertiaire en Gc à C„, tel que les 3 O groupements 1,l-diméthyl-2-butényle, 1,l-diméthyl-2-pentényle, et 1,l-diméthyl-2-hexényle 7 un groupement alcynyle tertiaire en Cg à 30 Cg, tel que les groupements 1,l-diméthyl-2-butynyle, 1,1-diméthyl-2-pentynyle, et 1,l-diméthyl-2-hexynyle ; un groupement benzyle ; méthoxybenzyle ? nitrobenzyle ; benzydryle •; phtalimidométhyle ; succinimidométhyle ; triméthylsilyle ; ou bien un groupement phéna-cyle. 35 Le substituant sur le groupement 3-méthyle représenté par X peut être -CN ou -OR", où R" est l'hydrogène r un groupement alcoyle en C^ à C10 ; un groupement alcényle en C3 à cl0 ; un groupement alcynyle en C^ à C1Q ; un groupement cycloalcoyle en C5 à C^ ; un groupement cycloalcoyle en Cg à C^-alcoyle en C^ à C3 ; un groupement 40 haloalcoylê en C2 à ClQ y un groupement haloalcényle en C3 à ClQ, ou 69 25224 3 2028747 un groupement haloalcynyle en à où. l'halogène est le fluor, le chlore, le brome, ou l'iode ; un groupement phényl-alcoyle en C^ à C3 pouvant être substitué sur les atomes de carbone du groupement phényle par un halogène, un groupement trifluorométhyle, cyano, 5 alcoxy en à C^, alcoyle en à C^, nitro, et carbo-alcoxy en C-^ à C^ ; un groupement alcoyl en à C^-O-alcoyle en à Cg r un groupement alcanoyloxy en C^ â. C^-alcoyle en Cg à Cg ; un groupement alcoxy en C^ à C^-carbonyl-alcoyle en C^ à Cg \ un groupement cyano-alcoyle en Cg à Cg ; un groupement alcanoyl en Cg à C^-alcoyle 10 en Cj. à C4 } un groupement thiényl-alcoyle en à C^ ; un groupement tétrahydrofuryl-alcoyle en C à C, ; un groupement 3'-tétra- 1 * hydrofuryle ; ou un groupement furyl-alcoyle en à Cg. Des exemples de tels groupes comprennent les groupements méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, hexyle, acétyle, décyle, 15 allyle, 3-butênyle, 3-héxényle, 4-octényle, 9-décényle, propargyle, 3-butynyle, 3-hexynyle, 4-octynyle, cyclohexyle, cyclopentyle, cycloheptyle, cyclopentyléthyle,cyclohexylpropyle, 4-chlorobutyle, 2-chloroéthyle* 2-bromopropyle, 2-chloro-2-butényle, 2-chloro-3-butynyle, furyle, 2-furfuryle, 3-furyléthyle, tétrahydrofuryle, 20 tétrahydrofurfuryle, 2-thiénylméthyle, 2-cyanoéthyle, 3-cyanopro-pyle, benzyle, anisyle, para-nitrobenzyle, phényléthyle, para-tri-fluorométhylphényléthyle, para-cyanobenzyle, propyloxyéthyle, mêthoxyéthyle, éthoxyéthyle, propionyléthyle, butanoyloxypropyle, et butoxycarbonyléthyle. 25 Les natures de R et R1 ne sont pas essentielles pour les composés 7 des groupements équivalents à ceux qui ont été'nommés sont bien connus des spécialistes de la technique des céphalosporines. La nature de X peut varier dans les limites décrites ci-dessus. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels 30 X est un groupement cyano, hydroxy, méthoxy ou éthoxy. Une méthode particulièrement efficace pour préparer des sulfoxydes de céphalosporine comprend la réaction de la céphalosporine correspondante avec un agent d'oxydation choisi parmi les peracides minéraux ayant un potentiel droxydo-réduction au moins égal à +1,50 v 35 et contenant seulement des éléments non métalliques, les peracides organiques carboxyliques, ou bien les mélanges de peroxyde d'hydrogène et d'un acide ayant une constante de dissociation au moins égale à 10 . Pour avoir les meilleurs résultats, on doit employer au moins un équivalent de l'agent d'oxydation par mole du composé 40 de la céphalosporine. On utilisera de préférence un léger excès de 69 25224 4 2028747 l'agent d'oxydation représentant 10 à 20 pour cent. Pour diminuer une nouvelle oxydation du sulfoxyde en gulfone on recommande l'emploi de conditions modérées. La réaction doit être menée à une température comprise dans l'intervalle de —50° à +100°C, de préférence dans 5 l'intervalle de -10° à +40°C. La préparation d'éléments représentatifs du groupe des sulfoxydes de céphalosporine sera illustrée par les exemples suivants. Ces exemples sont simplement illustratifs et ils ne sont destinés en aucune façon à limiter le champ d'application de l'invention. lO Exemple 1 A une solution de 372 mg de 3-cjanomethyl-7-phénoxyacétamido-/\ ^-céphem-4-carboxyiate de para-mëthoxybanzyfe dans 300 ml d'alcool isopropylique, on ajoutait uae solution de 130 mg d'acide méta-chloroperbenzoïque dans de l'alcool isopropylique. On agitait 15 le mélange réactionne1 pendant la nuit à température ambiante. A la fin de cette période de la réaction, on filtrait le mélange pour récupérer 210 mg de 3-cyanométhyl-7-phénoxyacétamido -cephem- 4-carboxylate-l-oxyde de para-méthoxybenzyle, ayant un point de fusion de 204-207°C, qui avait précipité du mélange réactionnel. Pour 20 récupérer encore du produit, on évaporait le filtrat à sec, on reprenait le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lavait la solution successivement par une solution de bicarbonate de sodium et u--2 solution de chlorure de sodium, on la séchait sur du sulfate de magnésium, on la filtrait, et on 1'évaporait, on obtenait 160 mg 25 d'une huile, dans cette huile 45 mg de sulfoxyde cristallisaient nprès addition de méthanol. On vérifiait la structure du sulfoxyde par des méthodes spectrales. Exemple 2 A une solution de 100 rag de 3»saitho;:yméthyl-7-phénoxyacétamido-30 /\ ^-céphera-4-carboxylate de para-racithoxybenzyle dans 40 ml d'alcool isopropylique, on ajoutait 37 mg d'acide méta-chloroperbenzoïque à 85 pour cent dans 4 ml d'alcool isopropylique.Le sulfoxyde commençait à précipiter après quelques minutes. On agitait le mélange réactionnel pendant une heure et on recueillait 63 mg de 35 3-méthoxyaiéthyl-7-phénoxyacétamido-- / V*-cephem-4-carboxylate-l-oxyde de para-méthoxybenzyle, par filtration par aspiration. Ce produit avait un point de fusion coœpiis entre 190 et 192°C. On vérifiait la structure par des méthodes spectrales et par analyse élémentaire. 69 25224 5 2028747 ! i i Analyse : Calculée pour C25H26N2°8S : ^ : 58»35 7 H : 5,07 ■ N : 5,44 Trouvée î C : 58,20 ; H : 5,23 ; N : 5,45. Exemple 3 5 A une solution de 581 mg de 3-hydroxyméthyl-7-phénoxyacétamido- -cephem-4-carboxylate de para-méthoxybenzyle dans 70 ml d'alcool isopropylique et 6 ml de chlorure de méthylène, on ajoutait 244 mg d'acide méta-chloroperbenzoïque à 85 pour cent dans 11 ml d'alcool isopropylique. Après quelques minutes, un précipité flocuieux 1G apparaissait. Après agitation pendant quatre heures, le mélange réactionnel était filtré, on obtenait 427 mg de 3-hydroxyméthyl-7-phénoxyacétamido- -cephem-4-carboxylate-l-oxyde de para-métho xybenzyle ayant un point de fusion compris entre 157 et 161°C. On obtenait un second jet de cristaux à partir de la liqueur mère. La 15 structure était confirmée par des méthodes spectrales et analyse élémentaire. Exemple 4 A une solution agitée de 1 g de 3-hydroxyméthyl-7-phénoxyacé-tamido- -cephem-4-carboxylate de tert-butyle dans 150 ml 20 d'alcool isopropylique et 25 ml de chlorure de méthylène, à la température de la glace fondante, on ajoutait goutte-à-goutte une solution de 0,430 g d'acide meta-chloroperbenzoîque à 85 pour cent dans 65 ml d'alcool isopropylique. Après fin de l'addition, on chassait les solvants sous vide et on dissolvait le résidu dans de 25 l'acétate d'éhyle. On lavait la solution d'acétate d'éthyle successivement par une solution de bicarbonate de sodium à 10 pour cent et de IL*eau, et on évaporait l'acétate d'éthyle à sec, on obtenait 1,10 g de produit brut qui était cristallisé dans l'acétate d'éthyle, on obtenait un produit fondant entre 146 et 148°C. Le spectre de 30 résonnance magnétique nucléaire montrait que le produit était le 3-hydroxyméthyl-7-phénoxyacétamido- -cephem-4-carboxylate-l- oxyde de tert-butyle. Analyse : Calculée pour C2iH26N2°7^ : C : ^ ' H : 5.# 76 ; N Ï 6,40. 35 Trouvée : C : 55,67 ; H : 5,60 ; N : 6,27. Exemple 5 A une solution refroidie de 2,56 g de 3-éthoxyméthyl-7-phénoxy- acétamido- /\3-cephem-4-carboxylate de para-méthoxybenzyle dans chlorure de 250 ml de mélange alcool isopropylique/taéthylène 10/1, on ajoutait 40 une solution de 1,0 g d'acide meta-chloroperbenzoîque dans 150 ml 69 25224 6 2028747 d*alcool isopropylique, L'addition demandait une heure et demie et le mélane réactionnel était agité pendant 30 autres minutes dans le froid et 2 heures à température ambiante. Le 3-éthoxyméthyl-7-phénoxyacétamido- •^-^-cephem-4-carboxylate-l-oxyde de para-mé-5 thoxybenzyle était recueilli par filtration par aspiration et séché, pour donner 1,5 g (rendement 55 %), point de fusion, 188-189°C. La structure était confirmée par les spectres infra-rouge, ultraviolet et de résonance magnétique nucléaire, ainsi que par l'analyse élémentaire. 10 Analyse : Calculée pour C26H26N2°8S ! C : 59'®8 ' 11 s'5,34 ; N Î 5,30. Trouvée : C : 59, Ol ; H : 5,34 ; N : 5,42. 69 25224 7 2028747 REVENDICATIONS 1. Un sulfoxyde de céphalosporine, caractérisé par le fait qu'il a la formule suivante : o R-NH- Formule V 10 où R est un groupement triphényIméthyle, butoxycarbonyle, triméthylsilyle ou un groupement acyle ayant la formule : 15 (CH0> -Z-(CH-) -CO-2 m 2 n où Z est l'oxygène ou une liaison chimique, m est un nombre - entier de O à 4 inclus, et n est un nombre entier de 1 à 4 20 inclus, OU un groupement acyle substitué sur les atomes de carbone du groupement phényle par du fluor, du chlore, du brome, de l'iode, un groupement alcoyle en C^ à Cg, alcoxy en C1 à Cg, nitro, cyano, ou trifluorométhyle ; R'est un groupement alcoyle tertiaire en C4 à Cg, alcényle ter- 25 tiaire en Cg à c&, alcynyle tertiaire en Cj à Cg, benzyle, méthoxyb'enzyle, nitrobenzyle, benzhydryle, phtalimidométhyle, succinimidométhyle, triméthylsilyle, ou phénacyle ; et X est -CN ou -OR", où R" est l'hydrogène, un groupement alcoyle en C^ à C^O, alcényle en 30 Cj à C , alcynyle en C3 à ClQ, cycloalcoyle en Cg à c^, cyclo- alcoyl en Cg à C^-alcoyle en C^ à c3, haloalcoyle en C2 à ClQ, haloalcényle en C3 à C^Q, haloalcynyle en C3 à ClO' alcoyl en C, à C_-0-alcoyle en C~ à Cr, alcanoyloxy en C„ à C.-alcoyle en i 3 *£ o Z 4 C2 à Cg, alcoxycarbonyl en C^ à Cg-alcoyle en' C^ à Cg, cyano-35 alcoyle en C2 à Cg, alcanoyl en C2 à C^-alcoyle en C^ à c^, tétrahydrofuryl-alcoyle en C^ à c3, 3'-tétrahydrofuryle, furyl-alcoyle en CQ à C2> thiényl-alcoyle en C^ à C,, ou phényl-alcoyle en C^ à C3, pouvant être substitués sur les atomes de carbone du groupement phényle par un halogène, un groupement 40 trifluorométhyle, cyano, alcoxy en C^ à Cy alcoyle en C^ à C3, 69 25224 8 2028747 nitro, ou carbo-alcoxy en à C^. 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que X est un groupement cyano. 3» Un composé selon la revendication 1, caractérisé par le 5 fait que X est le groupement hydroxy. 4. Un composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que X est le groupement méthoxy» 5. Un composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que X est un groupement éthoxy. 10 6. Un procédé de production d'un sulfoxyde de céphalosporine, caractérisés par la formule R-NH _ 15 0 ^ s x S/ -N Formule V ch2x CO R' où R est un groupement triphéiî^lméthyle, butoxycarbonyle, triméthyl silyle ou un groupement acyle ayant la formule 20 r\ (CH-i )„■-% (CH2) n-co- 2 m 25 30 35 40 où Z est l'oxygène ou une liaison chimique, m est un nombre entier de 0 à 4 inclus, et n est un nombre entier de 1 à 4 inclus, ou un groupement acyle substitué sur les atomes de carbone du groupement phényle par du fluorc du chlore, du brome, de l'iode, un groupement alcoyle en â c&, alcoxy en C1 ^ G6' n^-tro' cyano, ou trifluorométhyle ? S1 est un groupement alcoyle tertiaire en C» à C,.- alcényle ter tiaire en C, à C_, alcyavle tertiaire en C- à C_, benzyle, c/ O J b méthoxybenzyle, nitrobensyle,, ^n'hydryle... phta.1 imidométhyle, succinimidométhyle, triméthylsilyle, ou phénacyle ; et X est -CN ou -OR", où R" est l'hydrogène, an groupaient alcoyls C à C,^, alcényle en lO' C3 ^ clo* alcyny^e en à «ycicalcoyle en à C^, cyelo alcoyl en c_ â c_-alcoyle &n C. à C. 5 / - •« haloalcoyle en C^ à C^Q haloelcényle en C^ à C.^, haloaie^yle en à c^Q, alcoyl en BAD ORIGINAL 69 25224 9 2028747 à C3-0-alcoyle en C2 à C^, alcanoyloxy en C2 à C^-alcoyle en C2 à Cg, alcoxyoarbonyl en C1 à Cg-alcoyle en C^ à Cg, cyano-alcoyle en C2 à Cg/ alcanoyl en C2 à C4~alcoy.le en C^ à C , tétrahydrofuryl-alcoyle en C^ à C^, 3'-tétrahydrofuryle, ^uryl-5 alcoyle en C à C2, thiényl-alcoyle en à C^, ou phény1— alcoyle en C-^ à C^, pouvant être substitués sur les atomes de carbone du groupement phényle par un halogène, un groupement trifluorométhyle, cyano, alcoxy en C^ à C^, alcoyle en C^ à C^, nitro, ou carbo-alcoxy en C^ à C^, 10 Pa^ réaction d'un corps ayant la formule R-NH Formule II 15 C02R' où R, X etJR' sont tels qu'on les a définis ci-dessus, avec un agent d'oxydation choisi dans le groupe des a) peracides minéraux ayant un potentiel d'oxydo-réduction au 20 moins égal à 1,50 v et ne contenant que des éléments non-métalliques ? b) ' acides carboxyliques organiques ; et c) mélanges dtin peroxyde d'hydrogène et d'un acide ayant -5 une constante de dissociation au moins égale à 10 25 pour produire le composé ayant la formule V. 7. JJn procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que X est le groupement cyano. 8, Un procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que X est le groupement hydroxy. 30 9. Un procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que X est le groupement méthoxy. ^ 10. Un procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que X est le groupement éthoxy.