FR 2013450 A1 19700403 FR 6924724 A 19690721 24724 - i - 2013450 La présents invention a pour objet de nouv-aux acides carfccxylique:: r.étérccyeliques s elle concerne également un procédé permettant de les préparer, les compositions pharmaceutiques renfermant ces nouveaux composés ainsi que leur application 5 th ér a p eu t i au e. I: s'agi* des acides carcoxylique." hétérocycliaues répondant à la formule générale I ' : : CIL 10 (I) COOH 15 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant au plus 3 atomes de carbone et et représentent 1'hydrogène ou des groupes alkyles ou alcoxy contenant chacun au plus 2 atomes de 2Q carbone, . . , ainsi que les sels que forment ces acides avec des bases minérales ou organiques, qui n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour. La Demanderesse a trouvé que ces nouveaux composés pos-25 sèdent de remarquables propriétés pharmacologiques. Ils exercent une action diurétique et salurétique. Ces propriétés les" desti-, nent à être utilisés pour le traitement de troubles causés par une élimination déficiente des électrolytes, en particulier du , chlorure de sodium. Ces troubles sont à 1'origine'd'oedèmes et 30 d'hypertensions. Les composés de formule générale I, par exemple 1'acide 6-méthyl-4-(2-méthylène-butyryl)-benzofuranne-2-carboxy-lique et l'acide 6,7-diméthyl-4-(2-méthylène-butyryl)-benzofuran-ne-2-carboxylique, administrés par la voie perorale à un chien, peuvent augmenter considérablement l'élimination de l'urine ain-35 si que celle des ions de sodium et de chlore. Dans les acides carboxyliques hétérocycliques de formule générale I occupe la cinquième ou sixième position et Z2 la sixième ou la septième. Le symbole R peut représenter, en tant que groupe alkyle, le groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopro-40 pyle et ainsi que Z2 peuvent représenter, en tant que groupes _ f * ' • BAD ORIGINAL É>9 24724 - 2 - 2013450 alkyles, le group - méthyle ou éthyle et. en tant qu~ groupes alcoxy, le groupe xéthoxy ou éthcxy. Pour préparer les composés de formule générale I en décompose un composé répondant à la formule générale II CH2 - Ara R - CE - CO J (II) h 10 coo:-: dans laquelle R, Z-^ et Z2 ont les significations indiquées à propos de la formule I et 15 Am représente le reste d'une base organique secondaife, en éliminant une aminé répondant à la formule générale III H - Am . (III) dans laquelle 20 Am a la signification indiquée à propos de la formule I et on transforme éventuellement le produit réactionnel en un sel avec une base minérale ou organique. On décompose un composé de formule générale II de préférence par chauffage en présence d'une base faible dans un solvant 25 hydroxylé-Comme bases faibles on envisagera, par exemple l'acétate de sodium ou 1'hydrogénocarbonate de sodium! on les utilise ra de préférence dans de l'acide acétique glacial ou de l'eau. On utilisera comme corps de départ de formule générale II ceux qui correspondent à la formule générale lia plus restreint 30 te (xi a) COOH dans laquelle Am ' 40 représente un groupe dialkylamino inférieur, comme le groupe diméthylamino ou diéthylamino, de plus &AE) OFUGINAW 69 24724 - 3 - 2013450 le groupe 1-pyrr c1i i iny1e, piréridino, hexafcydro-1H- 1-asecir.vle ou T.crr.r.cliro -t et lia sont, par exerr.pls les ccmre^és dent L^s r-szes R, et Z~ ccrresr or.dent aux grouces oui sent énumérée à la suite de la formule I. Cn peut préparer ces corps de départ par exemple de la mani^r= suivante: on part d'acides earboxylique répondant à la formule générale I"T I (IV) COOH dans laquelle Z^ et ont les significations indiquées à propos de la formule I-On condense ces composés selon FRIEDEL-CRÀFTS au moyen de chlorure d'aluminium dans du nitrobens-ne avec des chlorures d'acide earboxylique répondant à la formule générale V R - CH2 - C0C1 (V) dans laquelle R a la signification indiquée à propos de la formule I afin d'obtenir les dérivés 4-alcanoyles correspondants. Ces dérivés alcanoyles sont,par exemple les dérivés 4-acétyle, 4-pro- pionyle, 4-butyryle, 4-valéryle ou 4-isovaléryle de l'acide ben-zofuranne-2-carboxylique qui/peuvent être substitués par les restes Z-^ et/ou Z2 en cinquième ou sixième position , ou encore en sixième ou septième position. On transforme ensuite les dérivés 4-alcanoyles mentionnés au moyen de formaldéhyde ou de parafor-maldéhyde et d'un- base organique secondaire en composés de Man-nich correspondants répondant à la formule générale II ou lia. Comme acides cartoxylique répondant à la formula générale IV conviennent par exemple les composés dont les restes Z et Z2 correspondent aux groupes qui sont énumérés à la suite de la formule I. Ces composés sont décrits dans la littérature, par exemple l'acide benzofuranne-2-carboxylique [cf. R. FITTIG BAD ORIGINAL — 69 24724 2013450 et al., Ann.Chem. 216. 162 (1833)], 1 acide 5-méthyl-benzofuran-ne-2-carboxylique [cf. R. ANDRISÂNQ et G. PAPPALARIO, Gazz.chirn. ital. 33, 103 (1953)], l'acide 6-méthyl-benzofuranne-2-carbo-xylique [cf. K. von AUV.'ERS, Ann.Chem. 4Qg, 255 (1915)], l'acide 5 7-méthoxy-benzofuranne-2-carboxyIiqu€- [cf. R. ANDRISANO et al. , 3oll.sci.fac.chim.ind.. 14, 96 (1956)] et l'acide 5-r.éthoxy-benzofuranne-2-carboxylique [cf. S. TANAKA, -J. Am. Chem. Sre. 73, 872 (1951)]. On peut préparer d'autres composés de ce type en opérant de manière analogue. 10 Les'nouveaux acides earboxylique hétéroeyeliques de for mule générale I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être administrés de préférence par la voie perorale. Pour la formation de sel on peut utiliser des bases minérales ou organiques, comme par exemple des hydroxydes alca-15 lins ou alcalino-terreux, des carbonates ou des bicarbonates, la triéthanolamine ou la choline. Les doses quotidiennes s'échelonnent de 1 à 20 mg/kg pour un homéotherme. Les unités de'prise, telles que les dragées ou les comprimés, renferment en tant que substance active, de préférence 25 à 500 mg d'un acide car-20 boxylique de formule générale I ou d'un de ses sels -acceptables du point de vue pharmaceutique. Dans les unités de prise mentionnées la partie en substance active s'élève de préférence de 20 à 80 %. Pour les préparer on associe le corps actif avec, par exemple des supports solides pulvérulents tels que la lae-25 tose, le saccharose, le sorbitol, le mannitolj des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou l1amylopec-* tine, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes; des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme le. stéarate de magnésium ou de 30 calcium ou des polyéthylène-glycols et, avec ce mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir, en outre, de la gomme arabique, du talc et/ou du bio-xyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou 35 un mélange de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple afin de caractériser les différents dosages de corps actif. Les exemples suivants illustrent la préparation de comprimés et de dragées: 40 BADOftlCtfNAL 69 24724 - 5 - 2013450 a) On mélange 1000 g d'acide 6-zéthyl-4-'(2-rr-ét'r.yl%ns-butyryl)-benzofurann?-2-carboxylique avec 550 g de lactose'et, 292 g. de fécule de pomme de terre, on humecte le mél'Sr.g-- avec-une solution aqvfs-ûe. de S g de gélatine et on granule à travers 5 un tamis. Après séchage on ajoute" et cri mélange 6C g de fécule de'pomme de terre, 60 g de talc, 10 g* de stéarate de magnésium "et 20 g de bioxyde de silicium colloïdal et on comprime le mélange afin'de former 10.000 comprimés pesant chacun 200 mg et contenant 100 mg de substance active, les comprimés, si en le 10 désire, peuvent être munis d'"entaillés de partage' permettant un dosage plus précis. "b) On prépare un granulé à partir de 1000 g d'acide 6,7-dimëthyl-4-(2-méthylène-butyryl)-benzcfuranne-2-carboxylique, '379 g de. lactose et de la solution "aqueuse de 6 g de gélatine; 15 on fait sécher ce granulé et on le mélange avec 10' g de bioxyde de silicium colloïdal, 40 g de talc, 60 g de fécule cte pomme de terre et 5 g de stéarate de magnésium et on'comprime en ÎO.OCO noyaux de dragées". Oh enrobe ces derniers avec un sirop concentré constitué de 533,5 g de saccharose cristallisé",' 20 g'de 20 sheliac, 75 g dé gomme arabique, 250 g de talc, 20 g" dë bioxyde de silice colloïdal et 1,5 g de colorant et on fait sécher. Les dragées obt'ènues pèsent chacune 240 mg et contiennent lot) ffig de substance active. • 25 BAD OR1G1NM, 6* 2472.4 - 6 - 2013450 Les exemples suivants illustrent la préparation des ' nouveaux composés de formule généralë'I ainsi que celle des" produits intermédiaires qui n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour, sans "aucunement limiter la "portée de' 11 invention." Les 5 températures sont exprimées eri degrés Centigrades. vTS"* i .- 1 " a) On met en suspension 2,0 g d' acide -6-méthy 1-4-bu'tyry 1-' benzofuranne-2-carboxylique avec 0,41 de pa'rafcrmaldéhyde 'et 0,S2" g de chlorhydrate de 'd'irnethy l'aminé dans 20 ml de diox'anne 10 et 'on 'fait bouillir à reflux pendant "6 heures. Puis on 'distille le dioxanne sous pression normale. On ajoute au résidu, le chlorhydrate brut de l'acide5-méthyl-4-[2-(diméthylaminoniéthyl)-butyryl]-benzofuranne-2-carbùxylique, 20 ml d'acide acétique glacial et '2,0 g d'acétate de sodium et'on agite lè mélange à re-15 flux' pendant 2 heures. Puis "on évapore l'acide "acétique glacial sous vide, on' reprend le "résidu dans 50 ml d'eau "et on acidifie le mélange sur pH 2-3 avec de' l'acide ch'lorhydrique"'concentré. "On "agite la suspension chlbrhyd'riquV pendant une demi—heure à " l'a température ambiante, on "es-sor'e lés "cristaux précipités,- on 20 les sbch'e sous vide à 60° et on" l"ës recristallise dans" un mélange de bénzbne et d'acétate dn éthyie." L'acide 6-méthyl-4-(2-mé-■ thylbne-butyryl)-benzofuranne-2-carboxylique fond à 168-169°. On prépare l'acide 6-méthyl-4-bùtyryl-benzofuranne-2-carboxylique utilisé comm'e- corps de départ de la manière sui-25 vante: ' • " b) On met en suspension 10,0 g d'acide 6-méthyl-benzo-furanne-2-carboxylique [cf. K. von AUWE-RS, ' Ann. Chem. 408, 255 (19157]' dans "30 ml de nitrobenzène. On traite la suspènsiori par portions en refroidissant avec de la glace avec 28,0 g de chlo-30 rure d'aluminium, de-façon qu'une température réactionnelle de 10°" soit maintenue.. Puis ori ajoute goutte à goutte "en l'espace • de 30 minutes, à la même" tëmpérature, 9,0 g de chlorûïe de bu-tyryle. On agite' lë" mélange pendant 24 heure à 25°, par la 'suite on-le vërse: sur 300 g de glace et 50'ml d'acide "fchldrhydri-35 que concentré et on extrait la "suspension chlorhydrique" "à deux reprises avec chaque-fois 300 ml d'éthor. On lave les solutions 'étherées réunies av'ec ;de: l' eau-et oh' les extrait' à deux- reprises avec chaque fois 100 ml - d'une solution sâ:turee d'nydrogeno^carbc— na-te de sodium. Oft a juste'l ' extra it d ' hydrogénoearb&na te-dô -sodium ..40 ' ' : • * • - " • BA0 ORlGINAk 69 24724 2013450 sur pH 2-3 avec de l'acide cnlorhydrique concentré et on agite la suspension qui s'est formée pendant une heure à la température ambiante. Cn essore les cristaux précipités,.on les lave avec de l'eau et on les dissout dai^s de l'acétate d'éthyle. La 5 solution d'acétate d'éthyle est séchée sur sulfate de magnésiur. et évaporée sous vide. La recristallisation :"ractionnée du résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et du dioxanne livre, en plus de l'acide 6-méthyl-5-butyryl-benzcfuranne-2-carboxyli-que, l'acide 6-méthyl-4-butyryl-benzofuranne-2-carboxylique, 10 pt. de f. 211-212° (dans un mélange d'acétate d'éthyle et de dioxanne). Exemple 2 a) En opérant de manière à l'exemple 1 a) on obtient à partir de 2,5 g d'acide 5-méthyl-4-butyryl-benzofuranne-2-car-15 boxylique avec 0,6 g dé paraformaldéhyde et 1,2 g de chlorhydrate de diméthylamine, le chlorhydrate brut de l'acide 5-méthyl-4-[2-(diméthylamino-méthyl)-butyryl]-benzofuranne-2-carboxylique, que l'on transforme avec 3,0 g d'acétate de sodium et 30 ml d'acide acétique glacial en acide 5-méthyl-4-(2-méthylène-butyryl)-20 benzofuranne-2-carboxylique» pt. de f. 165-166° (dans de l'acétate d'éthyle). On prépare le composé de départ, l'acide 5-méthyl-4-bu-tyryl-benzofuranne-2-carboxylique, de la manière suivante: b)0n met en suspensioi/26,3 g d'acide 5-méthyl-benzofuran-25 ne-2-carboxylique [cf. R. ANDRISAN0 et G. PAPPALARIO, Gazz. chim. ital. 33, 103 (1953)] dans 100 ml de nitrobenzfene et on refroidit à 0°. On ajoute par portions à cette suspension 70,0 g de chlorure d'aluminium pulvérisé de fa^on que la température réac-tionnelle ne dépasse pas 10?. Puis on ajoute goutte à goutte 30 20,0 g de chlorure de butyryle, à la même température. On agite le mélange réactionnel pendant 64 heures à la température ambiante, puis pendant 6 heures à 60°. On verse la masse réactionnelle sur un mélange de 400 g de glace et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et on extrait à deux reprises la suspension chîorhy-35 drique avec chaqve fois 250 ml d'éther, on lave l'extrait éthé-réavec 200 ml d'eau et on l'épuisé à deux reprisés avec-chaque fois 100 ml d'une solution concentrée d'hydrogénocarbonate de sodium. On ajuste les solutions réunies d'hydrogénocarbonate de sodium sur pH 2-3 au moyen d acide chlorhydrique concentré. Puis 40 BAD 0F,,r,*^L. 6 2013450 on extrait la suspension formée à d-=ux reprises avec chaque fois 200 ml d'éther, on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium après l'avoir lavée avec de l'eau et on l'évaporé. Le résidu se sépare en deux fractions par chr-matographis par élution sur 5 une colonne de gel de silice (500 g) avec l'éluant benzine-éther-ac. acétique glacial (95;4:1); la première fraction contient l'acide 4-fcutyryl-5-méthyl-benzofuranne-2-carbcxylique, pt. de f. 143-146° (dans de l'acétate d'éthyle). Exemple 3 10 En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on obtient, à partir de 3,0 g d'acide 7-méthoxy-4-butyryl-benzofuranne-2-carboxylique avec 2,6 g de paraformaldéhyde et 5,3 g de chlorhydrate de diméthylamine dans 90 ml de dioxannr, le chlorhydrate brut de l'acide 7-méthoxy-4-[2-(diméthylamino-méthyl)-buty-15 ryl]-benzofuranne-2-carboxylique, que l'on transforme avec 7,0 g d'acétate de sodium dans 70 ml d'acide acétique glacial en acide 7-m.éthoxy-4- (2-méthylène-butyryl)-benzofuranne-2-carboxyli-que, pt. de f. 195° (dans un mélange d'éthanol et d'eau). On prépare l'acide 7-méthoxy-4-butyryl-benzofuranne-2-20 earboxylique, pt.'de f. 224° (dans un mélange d'acétate .d1éthyle et de benzène), utilisé comme composé de départ, en opérant de manière analogue à l'exemple 1 b) à partir de 15,0 g d'acide 7-méthoxy-benzofuranne-2-carboxylique [cf. R. ANDRISANO et al., Boll. sci. fac. chim. ind. .14, 96 (1956)] avec 12,4 g de chlorure 25 de butyryleet 38,4 g de chlorure d'aluminium dans 50 ml de ni-trobenzène. Exemple 4 a) En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on obtient à partir de 10,0 g d'acide 6,7-diméthyl-4-butyryl-ben-30 zofuranne-2-carboxylique avec 1,64 f de paraformaldéhyde et 3,3 g de chlorhydrate de diméthylamine, le chlorhydrate brut de l'acide 6, 7-d'iméthyl-4-[2-(diméthylamino-méthyl)-butyryl]-benzofuranne-2-carboxylique_, que l'on transforme avec 10,0 g d'acétate de sodium et 100 ml d'acide acétique glacial en acide 35 6,7-diméthyl-4-(2-méthylène-butyryl)-benzofuranne-2-carboxyli-que, pt. de f. 200-202° (dans un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle). On prépare l'acide 6, 7-diméthyl4-butyryl-benzofuranne-2-carboxylique, utilisé comme corps de départ, de la manière 40 ._s.uivant&: BADÔftlGlNAl 69 24724 - 9 - 2013450 b) On pulvérise et en mélange bien ^5,0 g de 2,3-diméthyl phénol et 50,0 g d'acide malique; on traite le mélange avec 100 ml d'acide sulfurique concentré et on le chauffe lentement en agi tant de fajon que la température réacticnr.elle s'élève au bout 5 de 30 minutes à .130"-. On maintient la solution à cette, température pendant encore.30 minutes,.puis en la verse sur 1 kg de glace et on agite la suspension qui s'est formée pendant 30 minutes. On essore les cristaux précipités et on les recristallise dans de l'éthanol. On obtient la 7,8-diméthyl-ccumarine, pt. de f. 10 128-130°. c) On dissout 34,5 g de la 7, S-dirnéthyl-coumarine obtenu sous b) dans 60 ml de chloroforme. On ajoute à cette solution, en agitai.t et en refroidissant de temps en temps avec de la glace, une solution de 32,5. g de brome dans 20 ml de chLorc-forme de 15 fapon que la température s"élève à 20-25°. On continue à agiter le mélange pendant 20 minutes à la température ambiante et on évapore le chloroforme entièrement sous vide. On ajoute le résidu par portions à une suspension de 90,0 d'hydroxyde de potassium dans 300 ml d'éthanol et on maintient la température antre 20 30° et 40° en refroidissant avec de la glace. Puis on agite le mélange pendant 30 minutes à 40° et 30 mintes à 80° et on le verse ensuite sur 2 litres d'eau glacée. On lave la solution aqueuse alcaline deux fois avec chaque fois 400 ml d'éther et on porte le pH à 2-3 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. 25 On agite la suspension obtenue pendant une demi-heure à la température ambiante. On essore les cristaux précipités et on les recristallise dans de l'éthanol. On obtient l'acide 6,7-dimé-thyl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 237-239°. d) En opérant de manière analogue à l'exemple 1 b) on 30 prépare à partir de 23,0 g de l'acide earboxylique obtenu sous c) avec 20,0 g de chlorure de butyryle et 70,0 g de chlorure d'aluminium dans 80 ml de nitrobenzène l'acide 6,7-diméthyl-4-butyryl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 207-203° (dans de l'éthanol). 35 Exemrle 5 a) En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on obtient à partir de 5,0 g d'acide 6-éthyl-4-butyryl-benzof*uranne-2-carboxylique avec 1,09 g de paraformaldéhyde et 2,10 g de chlor hydrate de diméthylamine le chlorhydrate brut de 1 acide 6-éthyl- t 40 4-[2-(diméthylamino-méthylî-butyrylj-benzofuranne-^'-éarbôxyligne, BAD OP^,k^c 69 24724 - 10* - 2013450 que l'on fait réagir avec 5,0 g d'acétate de sodium et 50 :r.l d'acide acétique glacial afin d'obtenir l'acide 6-éthyl-4-f2-méthylens-butyryl )-r; enzciuranne-2-carccxylique, pt. de f. .1-5-146°' (dans un tzélznga de benzine et d'acétate d'éthyle). 5 On prépare l'acide 6-éthyl-4-cutyryl-benzcfuranhe-2-car- bcxylique utilisé comme corps de départ de la manière suivante: b) Oh chauffe à 130°'en agitant 50,0 g de rr.-éthyl-phénol, 55,G g d'acide malique et 100 ml d'acide sulfurique concentré et en continue à agiter pendant "2C 'minutes "à cette température. 1C Puis on verse le mélange réactionnel sur 2 kg de glace et on l'extrait avec chaque fois 500 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré avec "20û ml d'eau^2CC mi d'une solution concentrée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, on le sfeche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On utilise le résidu, la 7-éthyl-couma-15 rine brute sous forme de produit brut. c) On dissout 30,4 dans 40 ml de chloroforme et on traite" par portions, en agitant, avec 29,0 g de brome dans 20 ml de chlo roforme, ceci goutte à goutte. On maintient la température du mélange réactionnel entre 20 et 25e en refroidissant de temps 20 en temps avec un bain de glace. On continue à agiter le mélange réactionnel pendant 20 minutes à la température ambiante et on l'évaporé sous vide de la trompe à 50°. On ajoute le résidu par portions- à une solution de 80,0 d'hydroxyde de potassium dans 160 ml d'éthanol, qui est chauffé à 30° et on maintient la 25 température reactionnelle à 30-40° en refroidissant.. Cn agite le mélange réactionnel pendant 3C minutes à la température ambiante et-30 minutes à 80a et on le verse dans un litre d'eau glacée. On lave la. solution aqueu.se alcaline deux fois avec chaqu fois 300 ml d'éther, on acidifie la solution sur pH 2-3 avec de 30 l'acide chlorhydrique concentré et on essore le produit brut précipité. On recristallise le prod-uit brut dans de l'éthanol et on le s'feche sous vide à 80°, aprfes quoi l'acide 6-éthyl-benzofuranne 2—2carboxylique obtenu fond à 152-154°. d) En opérant de manière analogue à'11 exemple 1 b) en 35 obtient, à partir de l'acide 6-éthyl-b::hzofuranne-2-carbbxylique avec le chlorure de l'acide bur.yrique et le chlorure d'aluminium dans du nitrobenzène, i'acid.e 6-iethyl-4-butryl-benzofurannë-2-carboxiique, pt.^ de f. • 197-199° (dans un mélangé dé benzène et d'acétate d'éthyle)» en plus de l'acide 6-éthyï-5-butyr'yl-benzo-40 furanne-2-carbôxylique qui fônd à 152-153", que I''on sépare BAD ORIGINAL 6<> 24724 -h- 2013450 par recristallisat-ion fractionnée dans de l'acétate d'éthyle. Exemple 6 En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on obtient à partir de 6,5 g d'acide 5-méthoxy-4-butyryl-benzofuranne-2-car-boxylique avec 1,0 g de paraformaldéhyde et 2,5 g de cVilorhydrate de diméthylamine le chlorhydrate brut de l'acide 5-méthoxy-4-[2-(diméthylamino-méthyl)-butyryl]-benzofuranne-2-carboxylique, que l'on convertit avec 5,0 g d'acétate de sodium dans 50 ml d'acide acétique glacial en acide 5-méthoxy-4-(2-méthylène-butyryl)-benzofuranne-2-carboxyliaue, pt. de f. 139-140° (dans du benzène). On prépare en opérant de manière analogue à lrexemple 1 b) l'acide 5-méthoxy-i4-butyryl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 202-203° (dans l'éthanol) à partir de 20,0 g d'acide 5-méthoxy-benzofuranne-2-carboxylique [cf. S. TANAKA, J.Am.Chem. Soc. 73, 872 (1951)] avec .17,0 g de chlorure de butyryle et 40,0 g de chlorure d'aluminium dans 75 ml de nitrobenzène. Exemple 7 On met en suspension 1,8 g d'acide 6-méthyl-4-(3-méthyl-butyryl)-benzofuiaane-2-carboxylique avec 0,7 g de paraformaldéhyde et 2,2 g de chlorhydrate de diméthylamine dans 10 ml de méthanol. On distille ensuite le méthanol sous pression normale et on chauffe le mélange réactionnel à 150° pendant 8 heures. On laisse refroidir les masse fondues,qui sont constituées par le chlorhydrate brut de l'acide 6-méthyl-4-(3-méthyl-2-diméthyl-aminométhyl-butyryl)-benzofuranne-2-carboxylique. Puis on ajoute 3,0 g d'acétate de sodium anhydre èt 30 ml d'acide acétique gla- : cial et on agite la solution formée à reflux pendant 2 heures. On distille l'acide acétique glacial, On traite le résidu avec 50 ml d'eau et on porte le pH sur 3 avec de 1 acide chlorhydrique concentré. On continue à agiter le mélange jusqu'à complète cristallisation,- on essore les cristaux, on les lave avec 50 ml d'eau et on les sèche sous vide. L'acide 6-méthyl-4-(2-méthylè-ne-3-méthyl-butyj-yl )-benzofuranne-2-carboxylique cristallisé dans le benzène, fond à 155-156°. En opérant de manière analogue à l'exemple l.b) on prépare 11 acide 6-méthyl-4-(3-méthyl-butyryl)-benzofuranne-2-car-boxylique utilisé comme corps de départ, à partir de l'acide 6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique [cf. K. von AUWERS-, Ann.Chem. 408. 255 (1915)] avec le chlorure d' isovaléryle et.jle chloruré ' BAgAEh0R*9«tJAL 69 24724 " 12" 2013450 d'aluminium dans du nitrobenzène. Le produit brut contient en plus de l'acide 6-méthyl-4-(3-:néthyl-butyryl)-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 192-193°, l'acide 6-méthyl-5-(3-méthyl-butyryl)-benzofuranne-2-carboxylique, que l'on sépare l'un de 5 l'autre par cristallisation fractionnée dans de l'acétate d'éthyle. Exerr.nl s 9 En opérant de manière analogue à l'exemple la) on obtient, à partir de 2,0 g d'acide 6-méthyl-4-propionyl-benzofuranne-2-car-10 boxylique avec 0,6 g de paraformaldéhyde et 1,4 g de chlorhydrate de diméthylamine, le chlorhydrate brut de l'acide 6-méthyl-4-(2-diméthyl-aminométhyl-propionyl)-benzofuranne-2-carboxylique, qui se transforme avec de l'acétate de sodium dans de l'acide acétique glacial en acide 6-méthyl-4-(2-méthylène-pio pionyl)-15 benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 182-183° (dans du benzène). En opérant de manière analogue à l'exemple 1 b) on prépare l'acide 6-méthyl-4-propionyl-benzofuranne-2-carboxylique, utilisé comme.corps de départ, à partir de l'acide 6-méthyl-benzo-furanne-2-carboxylique [cf. K. von AUWERS, Ann.Chem. 408, 255 20 (1915)] avec le. chlorure de propionyle et le chlorure d'aluminium* dans du nitrobenzène. On obtient par cristallisation fractionnée dans un mélange de dioxanne et d'acétate d'éthyle l'acide 6-méthyl-4-propionyl-benzofuranne-2-carboxylique qui fond à 231-233°. 25 Exemple 9 En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on obtient à partir de 1 'acide 4-valéryl-benzofuranne-2-carboxylique avec 0,5 g de paraformaldéhyde-et 0,8 g de chlorhydrate de diméthylamine, le chlorhydrate brut de l'acide 6-méthyl-4-(2-diméthylamino-30 méthyl-valéryl)-benzofuranne-2-carboxyl"ique, qui se transforme avec'de l'acétate de sodium dans de l'acide acétique glacia}. en acide 6-méthyl-4-(2-méthylène-valéryl)-benzofuranne-2-carboxylique pt. de f. 165-166° (dans du benzène). En opérant de manière analogue à l'exemple 1 b) on prépare 35 1'acide 6-méthyl-4-valéryl-benzofuranne-2-carboxylique,utilisé comme corps de départ, à partir de l'acide 6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique [cf. K. von AUWERS, Ann.Chem. 408, 255 (1915)] avec le chlorure de valéryle et le chlorure d'aluminium dans du nitrobenzène. L'acide 6-méthyl-4-valéryl-benzofuranne-2-carboxy-""40** lique obtenu par cristallisation fractionnée dans de la méthyl- -ttiïyïVëtone, fond à 193-195°. BACM3$£fNAL 69 24724 - 13 PTTTTT.TT» TP t' 1. Les nouveaux acides carboxyliqu? répondent à la fcnr.ule générale I CK~ 2013450 hetérocyeliques R - C - CO 10 (I) COOH dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant au p.lus 3 ato mes de carbone et 15 et Z2 représentent l'hydrogène ou des groupes alkyles ou alcoxy contenant chacun au plus 2 atomes de carbone, ainsi que les sels que forment ces acides avec des bases minérales ou organiques. 2. Les composés principaux définis par la formule générale 20 I, spécifiés a la revendications 1. à savoir: a) l'acide 6-méthyl-4-(2-méthylène-butyryl)-"benzofuranne-2-carboxylique; b) l'acide 6,7-diméthyl-4-(2-méthylène-butyryl)-benzofuran ne-2-carboxylique. 25 3. Un procédé de préparation des acides définis par la for mule générale I, spécifiés aux revendications 1. et 2., procédé caractérisé en ce que l'on décompose un composé répondant à la formule générale II CH2 - Am 30 R - CH - CO 3b (II) COOH z2 dans laquelle R, et Z2 ont les significations indiquées à propos de la for- Am 40 mule I et représente le.reste d'une base organique secondaire, BAD ORIGINAL 69 24724 14 2013450 en éliminant une aminé répondant à la formule générale III H - Am (III) dans laquelle Àm a la signification indiquée à propos de la formule 5 II, et, en ce que l'on transforme, si on le dé sire, le produit réactionnel en un sel avec.une base minérale ou organique. 4-.- Les médicaments qui sont utilisés notamment pour le traitement de. troubles causés par une élimination 10 déficiente des électrolytes, en particulier du chlorure de sodium, médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composés définis par la formule générale I, spécifiés aux revendications 1 et 2, s BAb ORIGINAL