FR 2034489 A1 19701211 FR 7002467 A 19700123 10 15 20 1 2034489* 70 02467 zuôwy, La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine et de leurs sels, nui ont une grande importance 'en tant que médicaments. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine de formule : (I) cnH2n /\ ^ R4 dans laquelle R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe trialogénométhyle, un groupe nitro 25 ou un groupe amino; R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone; A représente un groupe carbonyle ou un groupe méthylène; et n représente le nombre 0, 1 ou 2, ainsi que des sels de ces composés. 20 L'invention,se^rapporte également à des produits intermé diaires utiles pour la préparation des composés ci-dessus. L'invention concerne en outre de nouveaux dérivés de la benzodiazépine, qui sont utiles comme médicaments. Dans le composé représenté par la formule (l) ci-dessus, y- des exemples de l'atome d'halogène sont les atomes de chlore, de brome, d'iode et de fluor et des exemples du groupe alkyle inférieur sont les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle tertiaire;•des exemples du groupe alkoxy inférieur sont les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, 40 isobutoxy et butoxy tertiaire; et un exemple préféré du groupe bad ORIGINAL " 70 02467 .s 2034489 triaiogénométhyle est le groupe trifluororr.O'chyle. Le groupe -C 1 - n dn représente un groupe alkylène à chaîne droite ou-ramifiée, incluant, par exemple, les groupes méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, 2-méthyléthylène, triméthylène, 1 -méthyltriméthylène et 2-méthyltri-5 méthylène. Il était déjà connu que de nombreux types de dérivés de la benzodiazépine sont utiles comme médicaments, en particulier comme tranquillisants, relaxants musculaires, antispasmodiques et hypnotiques, et de nombreuses méthodes de préparation de ces médi-XO caments ont été proposées. La demanderesse a recherché un nouveau procédé de production de ces dérivés utiles de la benzodiazépine, et elle a réussi à trouver un procédé tout à fait nouveau et caractéristique. C'est ainsi qu'elle a découvert un procédé de préparation de dérivés de 15 la benzodiazépine, suivant lequel on met en contact un dérivé du 1-aminoéthylindole de formule : 20 (II) 25 . dans laquelle R^, R R^, A et n ont les significations sus-indi-quées, ou un sel de ce dérivé, avec un agent oxydant , pour obtenir les dérivés recherchés de la benzodiazépine de la formule (l). Ce 30 procédé est basé sur une réaction d'expansion du cycle permettant de passer du cycle à cinq chaînon de l'indole au cycle à sept chaînons de la benzodiazépine, et il est tout à fait nouveau et caractéristique. Les dérivés du 1-aminoéthylindole de la formule (il),' qui sont employés dans ce procédé, sont des composés nouveaux, qui peuvent 35 être facilement préparés par réduction du dérivé du 1-cyanométhylin-dole de la formule : BAD ORIGINAL 70 02467 .3 2034489 CnH2 n"C0"N\ (III) *4 10 dans laquelle R^, R^, R^, R^ et n ont les' significations sus-indi-quées. Les composés de la formule (III) sont également nouveaux, et on peut les obtenir en traitant des dérivés de l'indole de la 15 formule : " /»3 (IV) 20 ' , -CnH2n-C0-N\p 4 dans laquelle R^, R^ et n ont les significations sus-indi- quées, avec un halogéno-acétonitrile. 25 Le procédé suivant la présente invention peut être illus tré comme suit : 30 R, R, nH2nC0-N /R3 'Ri. 35 H rA i CH. CN AS R, C HQ -CO-H. ^ n 2n 4 (IV) (III) 70 02467 2034489 R2 M'XHPn-ftXR3 n 2n \ ?HS C„H n 2n 10 . NH2 | /\ Rî H 15" (II) ' (I) Dans les formules précédentes, R^, Rg, R^ — on^ -*-es significations sus-indiquées. Toutes ces réactions se déroulent facilement et calmement 20 et donnent les produits recherchés avec des rendements élevés, et les procédés suivant l'invention sont donc extrêmement avantageux en pratique. Les dérivés de la benzodiazépine ainsi obtenus ont des effets remarquables comme tranquillisants, relaxants musculaires, 25 antispasmodiques et hypnotiques et, d'autre part, ils sont utiles comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres dérivés de la benzodiazépine. Parmi les dérivés de la benzodiazépine obtenus par cette méthode, certains sont des composés nôuveaux. Un but de l'invention est de fournir un nouveau procédé 'j50 de préparation de dérivés de la benzodiazépine de la formule (I) et de sels de ces composés. Un autre but est de fournir de nouveaux dérivés de la l-oxamoyl-benzodiazépine ayant des effets remarquables comme tranquillisants, relaxants musculaires, antispasmodiques et hypnotiques. 55 Un autre but encore de l'invention est de fournir de nou veaux dérivés de l'indole, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. D'autres buts de l'invention apparaîtront dans la description qui va suivre. 40 0n peut préparer les dérivés de l'indole de la formule 70 02467 \ s 2034489 (IV) utilisés comme matières premières suivant cette invention, par amidation du dérivé correspondant d'acide inc:ole-P-aliphatique, comme décrit dans la demande de brevet ouest-allemande n° ?1314332«5.j qui a été ouverte à l'inspection publique le 16 Octobre 1969* 5 Dans le procédé suivant l'invention, • on traite le dérivé de l'indole de la formule (IV) par un halogéno-acéfconitrile de formule : X - CH2 - CN (V) 20 dans laquelle X représente un atome d'halogène, pour obtenir le dérivé de 1-cyanométhylindole de la formule (III). L'halogéno-acéto-nitrile est utilisé en une quantité au moins stoechiométrique. On peut effectuer la réaction en traitant un dérivé de l'indole de la formule (IV) avec un halogéno-acétonitrile de la formule (V), en 25 présence d'un agent alcalin ou après la formation d'un sel de métal alcalin du dérivé de l'indole par réaction de celui-ci avec le réactif alcalin. Des exemples d'agents alcalins sont, par exemple, les hydrures de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalino-terreux, les hydroxydes de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalino-20 terreux, les amidures de métaux alcalins, les amidures de métaux alcalino-terreux, les alkoxydes de métaux alcalins, les alkoxydes de métaux alcalino-terreux, les métaux alcalins alkylés, les métaux alcalins arylés, les aminés organiques comme la triéthylamine, la diméthylaniline et la pyridine et similaires. Il est préférable 25 d'employer, comme réactif alcalin, l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure de lithium, le butyl-lithium, le phényl-sodium, le phényl-lithium et similaires. On effectue habituellement la réaction dans un solvant. Des solvants convenables sont le benzène, le toluène, le xylène, 50 le diméthylformamide, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, ou similaires. Cette réaction peut généralement être effectuée à une température comprise dans la gamme de 0° à 150°C. Cependant, une température plus élevée ou plus basse peut parfois être plus convenable. En utilisant le procédé ci-dessus, on peut obtenir, par 55 exemple, les dérivés suivants du 1-cyanométhylindole : l-cyanométhyl-2-(N,N-diméthyl-carbaiîioyl)-3-phénylindole, 1-cyanomé thy1-2-(N,N-dim é thy1carbamoy1)-3 ■- phényl-5-chloroindo1e, l.-cyanométhyl-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-^-phényl-5-bromoindole, l-cyanométhyl-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-phényl-5-méthoxyindole, 40 l-cyanométhyl-2-(M,N-diméthylcarbamoyl)-3-phényl-5-nitroindole, l-cyanométhyl-2-(N,N-diméthylearbaînoyl)-3-phGnyi-5-trifluorométhylin~ t p&n ORIGINAL^ 70 02467 2034489 dole, l-cyan.ométhyl-2-carbaînoyl-3-phénylindole, l-cyanométhyl-2-earbamoyl-3-phényl-5-chloroindole, 1 - c yanomé thy 1 - 2 - car barnoy 1 -3 - phényl -5 -nié thoxyindo1 e, 5 l-cyanoiRéthyl-2-carbamoyl-3-phényl-5-méthylindole, l-cyanométhyl-2-carbamoyl-3-phényl-5-trifluorométhylindole, l-cyanoînéthyl-2-carbamoyl-3-phényl-5-nifcroindole, l-cyanométhyl-2-carbamoyl-3-(p-chlorophényl)-5-chloroindole, 1-cyanorné thyl-2- (N, N-diéthylcarbamoyl ) -3-phénylindole, XO l-cyanométhyl-2-(KJN-diéthylcarbamoyl)-3-phényl-5-chloroindole, 1-cyanométhyl-2-(N,N-diéthylcarbamoyl)-3-phényl-5-trifluorométhylin-dole, 1-cyanométhyl-2-(N,N-diéthylcarbamoyl)-3-phényl-5-bromoindole, 1-cyanorné thyl-2-(N., N-diéthylearbamoyl )-3-phényl-5-ni troindole, 15 1-cyanométhyl-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-(o—fluorophényl)-5-ni tro-indole, 1-cyanométhyl-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-(o-fluorophényl)-5-chlo-roindole, 1-cyanoraéthyl-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-(o-chlorophényl)-5-chlo-20 roindole, l-cyanométhyl-2-(NJN-diméthylcarbamoyl)-3-(p-chlorophényl)-5-chlo-roindole, l-cyanométhyl-2-(NJN-diéthylcarbamoyl)-3-(o-chlorophényl)-5-chlo-roindole, 25 l-cyanométhyl-2-(N,N-diéthylearbamoyl)-3-(o-fluorophényl)-5-chlo-roindole, l-cyanométhyl-2-(N-méthylcarbamoyl)-3-phénylindole, l-cyanométhyl-2-(N-méthylcarbamoyl)-3-phényl-5-chIoroindole, l-cyanoraéthyl-2-(N-méthylcarbamoyl)-3-phényl-5-nitroindole, 30 l-cyanométhyl-2-(N-rRéthylcarbamoyl)-3-phényl-5-inéthoxyindoleJ l-cyanométhyl-2-(N-éthylcarbamoyl)-3-phényl-5-chloroindole, 1-cyanométhyl-2-(N-éthylcarbaraoyl)-3-phényl-5-nitroindole/ l-cyanométhyl-2-(N-îîiéthyl-N-éthylcarbamoyI)-3-phénylindole, 1-cyanométhyl-2-(N-méthyl-N-éthylcarbamoyl)-3-phényl-5-chloroindole, 35 l-cyanométhyl-2-(N,N-dipropylcarbamoyl)-3-phényl-5-chloroindole, 1-cyanométhyl-2-(NjN-diméthylcarbamoylméthyl)-3-phényl-5-chloroin-dole, l-cyanométhyl-2-(N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-3-phénylindole, 1-cyanométhyl-2-(N,H-diéthylcarbamoylméthyl)-3-phénylindole, 40 l-cyanométhyl-2-(N,N-diéthylcarbamoylméthyl)-3-phényl-5-chloroindoleJ 70 02467 2034489 l-cyanométhyl-2-(N,N-diméthylcarbanioyléthyl)-3-phényl-5-chloroindole, 1-cyanomé thyl-2- (N, N-dimé thylcarbamoylpropyl ) -3-phényI-5-ehloroindo3e, 1-cyanomé thyl-2- (N, N-dim'éthylcarbamoylméthyl ) -3-phényl-5 -né thoxyindo-le, 5 1-cyanométhyl-2-(N,N-di-n-butylcarbamoyl)-3-phénylindole, et 1-cyanométhyl-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-phényl-5-n-butylindole. On peut réduire le dérivé du 1-cyanométhylindole de la formule (III) ainsi obtenu en tin dérivé correspondant du 1-aminoéthylindole de la formule (II), par traitement par un agent réduc-10 teur au moins capable de convertir le groupe cyano en le groupe aminométhyle correspondant. Des exemples d'agents réducteurs sont l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation; les métaux alcalins dans des alcanols comme le sodium dans l'éthanol ou le sodium dans le butanol; les hydrures métalliques complexes, par 15 exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, ou un hydrure mélangé avec un autre composé, comme le mélange d'hydrure d'aluminium et de lithium et de chlorure d'aluminium, ou de borohydrure de sodium . et de chlorure d'aluminium, ou de borohydrure de sodium et de tri-fluorure de bore, ou similaires; et les hydrures de bore comme le 20 diborane. Dans le procédé de réduction suivant l'invention, un groupe cartfonyle et/ou un groupe nitro représentés par les symboles ou Rg, dans la formule (III), peuvent aussi être réduits en un groupe méthylène ou en un groupé amino respectivement, suivant • la nature du dérivé du 1-cyanométhylindole et celle de l'agent ré-25 ducteur employé. D'autre part, il est possible de réduire sélectivement le dérivé du 1-cyanométhylindole en utilisant tin agent réducteur convenable et en contrôlant les conditions de la réaction telles que la quantité de l'agent réducteur, la température de la réaction et similaires. 30 Lorsque la réduction est effectuée par hydrogénation cata- lytique, des exemples de catalyseurs convenables sont des systèmes catalytiques contenant du palladium, du nickel, du cobalt ou du platine, comme le palladium sur carbone, le nickel Raney, le cobalt Raney, le borure de nickel ou l'oxyde de platine, La réaction est 35 effectuée en présence d'un solvant comme l'eau, d'un solvant organique inerte comme le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther, le benzène, l'acide acétique ou similaires, ou d'un mélange de ces solvants. La réaction est effectuée à la température ambiante ou à une température supérieure, dans un récipient 40 ouvert à l'air libre ou dans un récipient sous pression. 70 02467 2034489 Lorsqu'on réalise le procédé en utilisant l'hydrure d'aluminium et de lithium ou un hydrure mélangé atfec un autre.composé comme un mélange d'hydrure d'aluminium et de lithium et de chlorure d'aluminium ou similaire, le dérivé du 1-cyanométhylindole de la formule (III) peut être réduit en le dérivé du 1-aminoéthylindole correspondant de la formule (il), dans laquelle A est un groupe méthylène. La réaction est effectuée en présence d'un solvant, tel que l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou similaires, ou d'un mélange de ces solvants. La réaction est généralement effectuée à une température comprise dans la gamme de -50°C au point d'ébulli-tion du solvant employé. Le dérivé du 1-cyanométhylindole de la formule (III), dans laquelle R^ est un groupe nitro, peut être converti en le dérivé du 1-aminoéthylindole correspondant de la formule (II), dans laquelle R^ est un groupe nitro,-par emploi d'agents réducteurs capables de réduire sélectivement- -le groupe cyano en un groupe aminométhyle sans affecter le groupe nitro. Des agents réducteurs convenables sont, par exemple, le diborane, le borohydrure de sodium en présence d'un hydrure métallique tel que le chlorure d'aluminium, le bromure de lithium ou le chlorure de cobalt, ou en présence de trifluorure de bore ou similaires, ou l'hydrure de sodium en présence de trifluo-rure de bore. Lorsqu'on emploie le diborane comme agent réducteur, on peut introduire du diborane gazeux dans le mélange réactionnel ou engendrer du diborane dans le système réactionnel. Par exemple, on effectue la réduction en utilisant du diborane engendré à partir de borohydrure de sodium et de trifluorure de bore ou de chlorure mercureux dans le système réactionnel. On effectue de préférence la réaction en présence d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'éther, le diglyme ou similaires, ou en présence d'un mélange de ces solvants, à la température ambiante ou à une température inférieure ou supérieure à la température ambiante. Il est également possible, si on le désire, de convertir un groupe nitro ou amino représenté par le symbole R^, R^, R^ ou. R^» par diazotation puis halogénation du composé aminé, après la réduction mentionnée ci-dessus ou sans effectuer celle-ci. Les dérivés du 1-aminoéthylindole de la formule (II) sont obtenus sous forme libre ou sous forme de leurs sels. Les sels d'addition d'acide sont obtenus par traitement des bases libres par des acides minéraux ou organiques tels que. l'acide- chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide 70 02467 9 2034489 phosphorique,- l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide succini-que, ou l'acide citrique. Par le procédé sus-indiaué, on obtient, par exemple, les dérivés suivants du 1-aminoéthylindole : 5 l-aminoéthyl-2-(N,N-diméthylaminométhyl)-3-phénylindole, l-aminoéthyl-2-aminométhyl-3-phénylindole, 1-aminoé thyl-2- (N, N-dimé thy laminorr.é thyl ) -3-phényl~5-chloroindole, l-aminoéthyl-2-(N,N-diméthylaminométhyl)-J-phényl-5-trifluoromé-thylindole, XO 1-aminoé thyl-2-(N-éthylaminomé thyl )-3-p'hényl-5-chloroindole, 1-aminoéthyl-2-(N,N-diéthylaminométhyl)-3-phénylindole, l-aminoéthyl-2-(N,N-diéthylaminométhyl)-3-(o-fluorophényl)-5-chlo-roindole, l-aminoéthyl-2-(N, N-diéthylaminométhyl)-3-phényl-5-chloroindole, J5 1-aminoéthyl-2-(N,N-diméthylaminoéthyl)-3-phényl-5-chloroindole, 1-aminoé thyl-2-(N,N-dimé-thylaminoéthyl)-3-phénylindole, 1-aminoéthyl-2-(N,N-diéthylaminoéthyl)-3-phénylindole, 1-aminoéthyl-2-(N,N-diéthylaminoéthyl)-3-phényl-5-chloroindole, 1-amino é thyl-2-( N, N-dimé thylaminopropyl)-3-phényl-5-chloroindole, 20 l-aminoéthyl-2-(N,N-diméthylaminobutyl)-3-phényl-5-chloroindole, l-aminoéthyl-2-(N,N-diméthylaminoéthyl)-3-phényl-5-méthoxyindole, l-aminoéthyl-2-(N,N-diméthylaminométhyl)-3-phényl-5-méthylindole, l-aminoéthyl-2-(N,N-dimé.thylaminométhyl)-3-(o-chlorophényl)-5-chlo roindole, 25 l-aminoéthyl-2-carbamoyl-3-phénylindole, 1-aminoéthyl-2-carbamoyl-3-phényl-5-chloroindole, 1-aminoéthyl-2-carbamoyl-3-phényl-5-méthoxyindole, l-aminoéthyl-2-carbamoyl-3-phényl-5-méthylindole, 1-aminoéthyI-2-carbamoyl-3-phényl-5-trifluororaéthylindole, ^0 l-aminoéthyl-2-carbamoyl-3-phényl-5-nitro^indole, 1-aminoéthyl-2-carbamoyl-3-(p-chlorophényl)-5-chloroindole, l-aminoéthyl-2-(N-méthylcarbamoyl)-3-phénylindole, l-aminoéthyl-2-(N-méthylcarbamoyl)-3-phényl-5-chloroindole, 1-aminoéthyI-2-(N-méthylcarbamoyl)-3-phényr-5-nitroindole, ■55 1-aminoéthyl-2-(N-méthylcarbamoyl)-3-phényl-5-méthoxyindole, l-aminoéthyl-2-(N-éthylcarbamoyl)-3-phényl-5-chloroindole, 1-aminoéthyl-2-(N-éthylcarbamoyl)-3-phényl-5-nitroindole, l-aminoéthyl-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-phénylindole, l-aminoéthyl-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-phényl-5-chloroindole, 40 l-aminoéthyl-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-phényl-5-méthoxyindole,' 70 02467 2034489 l-aminoéfchyl-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-phényl-5-nitroindole, l-aminoéthyl-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-(p-chlorophényl)-5-chloro-indole, l-aminoéthyl-2-(N,N-diéthylcarbamoyl)-3-phényl-5-chIoroindole, 5 l-aminoéthyl-2-(NjN-diéthylcarbamoyl)-3-phényl-5-trifluorométhylin-dole, l-arninoéthyl-2-(N,N-dié thylcarbamoyl)-3-phényl-5-bromoindole, 1-aminaéthyl-2-(N,N-diéthylcarbamoyl)-3-phényl-5-nitroindole, l-aminoéthyl-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-(p-chlorophényl)-5-nitro-XO indole, 1-aminoéthyl-2-(N, N-diméthylcarbamoyl)-3-(o-fluorophényl)-5-nitroindole , l-aminoéthyl-2-(N-méthyl-N-éthylcarbamoyl)-3-phénylindole, 1-aminoéthyl-2-(N-méthyI-N-éthylcarbamoyl)-3-phényl-5-chloroindole, X5 l-aminoéthyl-2-(N,N-dipropylcarbamoyl)-3-phényl-5-chloroindole, et 1-aminoéthyl-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-phényl-5-trifluorométhylin-dole. Dans l'étape finale de cette précieuse méthode de synthèse, le dérivé du 1-aminoéthylindole de la formule (II) ou son sel 20 est converti en un dérivé de la benzodiazépine de la formule (I) par traitement par un agent oxydant approprié. Des agents oxydants convenables sont, par exemple, l'ozone, l'eau oxygénée, les pera-cides comme l'acide performique, 11 acide .peracétique, ou l'acide perbenzoïque, l'acide chromique, le permanganate de potassium et 25 similaires. Les agents oxydants préférés sont l'acide chromique et l'ozone.. L'agent oxydant est employé en une quantité égale ou supérieure à la quantité stoechiométrique. On effectue la réaction en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. Le solvant est choisi en fonction de l'agent oxydant employé dans le groupe eonsis-30 tant en l'eau, les solvants organiques inertes comme l'acide acétique, l'acide propionique, le méthanol, l'éthanol, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène, le toluène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acide sulfurique et similaires, et les mélanges de ces solvants. La réaction peut être effectuée à une température 35 comprise dans la gamme de -50°C à 200°C. Lorsqu'on effectue la réaction en utilisant l'acide chromique dans l'acide acétique, on opère généralement à la température ambiante ou à une température inférieure ou supérieure à la température ambiante. 40 Lorsqu'on effectue la réaction en utilisant l'ozone, on 70 02467 . U 2034489 O opère dans un solvant tel que l'acide acétique ou l'acide forniioue, à la température ambiante ou à une température inférieure à la température ambiante. Le dérivé de la benzodiazépine désiré peut être séparé 5 du mélange réactionnel par extraction, avec ou sans neutralisation préalable, et par concentration jusqu'à siccité'. On peut purifier • davantage le produit obtenu, si on le désire, par recristallisation dans un solvant convenable, tel que l'éthanol, l'isopropanol ou -similaires. 10 Le dérivé de la benzodiazépine peut être obtenu sous forme d'un sel d'addition d'acide par traitement par un acide, tel qu'un acide minéral comme l'acide chlorhydriaue, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, ou un acide organique comme l'acide maléiaùe, l'acide fumarique, l'acide succinique ou l'acide 15 acétique. En utilisant le procédé décrit ci-dessus, on obtient, par exemple, les dérivés suivants de la benzodiazépine : l-diméthylaminoacétyl-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, l-diméthylaminoacétyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodia-20 zépine, l-diméthylaminoacétyl-5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, l-diéthylaminoacétyl-5-phényl-2,3~dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, l-diéthylaminoacétyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodia-25 zépine, l-diéthylaminoacétyl-5-phényl-7-trifluoroacétyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, l-diméthylaminoacétyl-5-(o-chlorpphényl)-7-ehloro-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazépine, 30 l-diméthylaminoacétyl-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, l-diméthylaminoacétyl-5-phényl-7-méthoxy-2,3-dihydr9-lH-l,4-bEnzodia-zépine, l-diméthylaminoacétyl-5-phényl-7-méthyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodia-25 zépine, l-diméthylaminoaxétyl-5-phényl-7-bromo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazé-pine, l-diéthylaminoacétyl-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-b benzodiazépine, 2j.q l-diméthylaminopropionyl-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, 70 02467 2034489 l-diméthylaminopropi onyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, 1-diéthylaminopropionyl-5-phényl-7-chloro-2,j5-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, 5 l-diméthylaminobutyroyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, l-di.éthylaminobutyroyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-lJ2}—benzodiazépine, 1-oxamoyl-5-phényl-2,3-dihydro-lH~l,4-benzodiazépine, 10 1-oxamoyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, l-oxamoyl-5-phényl-7-nitro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, l-oxamoyl-5-phényl-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodi azépine, l-oxamoyl-5-ph.ényl-7-mé thyl-2,3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazépine, l-oxamoyl-5-phényl-7-trifTuorométhyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazé-15 pine, • l-oxamoyl-5-(p-chlorophényl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, l-(N-méthyloxamoyl)-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, l-(N-méthyloxamoyl)-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazé-20 pine, l-(N-méthyloxamoyl)-5-phényl-7-nitro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazé-pine, l-(N-méthyloxamoyl ) -5-phényl-7-mé thoxy-2,3-dihydro-lH-l, 4-benzodia- -n zépine, 25 1-(N-éthyloxamoyl)-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépi-ne, . 1- ( N-é thyloxamoyl ) -5 -phényl-7 -ni tro -2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, l-(N,N-diméthyloxamoyl)-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, 1-(N,N-diméthyloxamoyl)-5-phény1-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo-30 diazépine, 1-(N,N-diméthyloxamoyl)-5-phényl-7-méthoxy-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, 1-(N,N-diméthyloxamoyl)-5-phényl-7-ni tro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, 35 1-(N,N-dimé thyloxamoyl)-5-phényl-7-tri fluoromé thyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, 1-(N,N-diméthyloxamoyl)-5-(p-chlorophényl)-7-chloro-2,3-dihydro-lH- 1,4-benzodiazépine, 1-(N,N-diéthyloxamoyl)-5-phcnyl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-lH-l,4-40 benzodiazépine, 70 02467 « 203448?) l-(N,N-diéthyloxamoyl)-5-phényl-7-nitro-?,5-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, " 1 l-(N,N-diéthyloxamoyl)-5-phényl-7-chloro-2, jj-dihydro-IH-l,4-benzodiazépine, 5 l-(N,N-diéthyloxamoyl)-5-phényl-7-bromo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, 1-(N,N-diméthyloxamoyl)-5-(o-fluorcphényl)-7-nitro-2,3-dihydro-lH- 1,4-benzodiazépine, l-(N-méthyl-N-éthyloxamoyl)-5-phényl-7-chloro~2, j5-dihydro-lH-l,4-jO benzodiazépine, et 1-(N,N-dipropyloxamoyl)-5-phényl-7-ehloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodi a zépine. Parmi ces composés, les dérivés de la l-oxamoyl-benzodiazépine de formule : 15 20 )E0 . (l-a) 25 dans laquelle R2, R^ et R^ ont les significations sus-indiquées, sont des composés nouveaux, qui ont des effets remarquables comme 20 tranquillisants, relaxants musculaires, antispasmodiques et hypnotiques, et la présente invention fournit donc des compositions pharmaceutiques nouvelles, que l'on peut préparer en mélangeant une quantité efficace du nouveau dérivé de la benzodiazépine de la formule (l-a) avec un support pharmaceutiquement acceptable. 25 L'invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants de modes de réalisation préférés, qui sont présentés à titre d'illustx^ation et ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'invention. Exemple 1 2j.q A une suspension de 2,45 Ë d'hydrure de sodium dans 50 ml bad original 70 02467 .« 2034489 de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte une solution de 30,4 g de 2-(N,N-dimcthylcarbamoyl)-3-phényl-5-chloroindole dans 200 ml de diméthylformamide à la température ambiante. On agite le mélange à 20°C pendant 30 minutes, puis on le refroidit. On 5 ajoute au mélange 7,7 g de_ chloroacétonitrile et on agite le mélange résultant à 20°C pendant 1,5 heures. On dilue à l'eau le mélange réactionnel et on le soumet à Une extraction par l'éther. On combine les couches éthérées, on les lave à l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant. Oh fait recristalli-10 ser le résidu dans l'éthanol, pour obtenir du l-cyanométhyl-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-phényl-5-chloroindole sous forme d'aiguilles incolores de point de fusion 110° - 111°G. Exemple 2 A line solution de 32 g de 2-(N,N-diéthylcarbamoyl)-3-(o-15 fluorophényl)-5-chloroindole dans 200 ml de diméthylformamide, on ajoute par portions 4,l8-g d'hydrure de sodium et on agite le mélange à 25° - 29°C pendant 100 minutes. On ajoute au mélange par portions 8,4 g de chloroacétonitrile. On agite le mélange résultant à 25°C pendant une heure, puis on le chauffe à 80° - 110°C pendant 20 5,5 heures sous agitation. On verse le mélange réactionnel dans 1500 ml d'eau et on le soumet à une extraction par l'éther. On combine les couches éthérées, on les lave à l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant. On fait recristalliser le résidu huileux dans l'alcool isopropylique, pour, obtenir 25,5 g 25 de 1-cyanomé thyl-2-(N,N-dié thylcarbamoyl)-3-(o-fluoro phényl)-5-chlo-roindole, de point de fusion 105° - 108°C. La recristallisation dans l'alcool isopropylique donne des prismes incolores de point de fusion 107° - 109°C. Exemple 3 30 En opérant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le 2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-phényl-5-chloroindole par le 2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-phényl-5-nitroindole, on obtient le 1-cyanomé-thyl-2-(NjN-diméthylcarbamoyl)-3-phényl-5-nitroindole, que l'on fait recristalliser dans l'éthanol pour obtenir un produit de point 35 de fusion 1720 - 172,-5°C. Exemple 4 Une solution de 19j3 g de l-cyanométhyl-2-(N,N-diméthylcar-tsamoyl)-3-phényl-5-chloroindole dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 6 g d'hydrure 40 d aluminium et de lithium dans de l'éther anhydre, à la température BAD ORIG& * ' 70 02467 /s 2034489 ambiante. On chauffe le mélange à reflux sous agitation pendant trois heures. Après avoir refroidi le mélange réaotionnel avec de la glace, on lui ajoute de l'eau goutte à goutte avec pr*écaution, sous agitation et en refroidissant, pour décomposer l'excès d'hydru-5 re et scinder le complexe. On sépare la couche organique et on la sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant pour obtenir 16,7 l-(2'-aminoéthyl)-2-(N,N-diméthylaminométhyl)-3-phényl-5- chloroincroie sous forme d'une huile. On dissout dans de l'éther V*te «S . ma base libre ainsi obtenue et on fait barboter dans la solution 10 15 Exemple 5 • A une suspension de 8,8 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 180 ml d'éther anhydre, on ajoute, par portions 15 g de l-cyanométhyl-2-(N,N-diéthylcarbamoyl)-3-(o-fluorophényl)-5-chloroindole, à une température inférieure à 20°C. On chauffe le mélange 20 à. reflux pendant 4 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel avec de la glace, puis on lui ajoute goutte à goutte avec précaution 70 ml d'eau, pour décomposer l'excès d'hydrures et scinder le complexe. On sépare par décantation la couche éthérée et on lave le résidu avec de l'éther.. On combine les couches organiques et on 25 chasse le solvant pour obtenir 14,4 g de l-(2,-amihoéthyl)-2-(N,N-diéthylaminométhyl)-3-(o-fluorophényl)-5-chloroindole. On dissout la base libre ainsi obtenue (14,4 g) dans ml d'éthanol, on traite la solution par de l'acide chlorhydrique éthanolique, puis on chasse le solvant. On fait recristalliser le résidu en le dissolvant dans 20 de l'alcool isopropylique chaud, en ajoutant de l'éther et en refroidissant pour obtenir le chlorhydrate. On obtient un échantillon de pureté analytique en convertissant le chlorhydrate ainsi obtenu en la base libre, en purifiant celle-ci par chromatographie sur gel de silice, puis en convertissant 35 la base pure obtenue en le chlorhydrate correspondant, qui a un point de fusion de 223° - 225°C. Exemple 6 On hydrogène à 20°C et à la pression atmosphérique une solution de 10 g de l-cyanornéthyl-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-phényl -40 5-chloroindole dans un mélange de 50 ml de tétrahydrofuranne. et de bad original 70 02467 .16 2034489 50 ml d'étharfol sur du nickel Raney, que l'on obtient en traitant 15 g d'un alliage de nickel Raney" à 50 % par une. solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 90°C, pendant une heure, jusqu'à ce que deux équivalents molaires d'hydrogène aient été absorbés. On enlève 5 le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On dissout le résidu résultant dans de l'éther et on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution. On recueille le précipité formé par filtration, on le lave ai •*' à l'éther et on le fait recristalliser dans le mélange benzène-étha-10 nol poiir obtenir 6,5 g de chlorhydrate de 1 — (2* -aminoéthyl)-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-phényl-5-chloroindole ayant un point de fusion de 226° - 230°C (avec décomposition). La recristallisation dans l'éthanol donne des aiguilles incolores ayant un point de fusion de 228 -230°C (avec décomposition). On obtient la base libre en traitant 15 le chlorhydrate par l'ammoniac. La recristallisation dans le mélange cyclohexane-benzène donné des cristaux ayant un point de fusion de 47° _ 49°C. Exemple 7 A une solution de 3,5 g de l-cyanométhyl-2-(N,N~diméthyl-. 20 carbamoyl)-3-phényl-5-nitroindole dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 0,5 g de borohydrure de sodium. On ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 1,5 g d'éthérate de trifluorure de bore dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec, à 20°C, sous agitation. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit l'agitation à 20°C 25 pendant encore 3 heures. On ajoute goutte à goutte de l'eau au mélange réactionnel, puis on soumet le mélange à une extraction par le chloroforme. On combine les couches chloroformiques, on les lave à l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant sous vide, pour obtenir le l-(2'-aminoéthyl)-2-(N,N-diméthyl-30 carbamoyl)-3-phényl-5-nitroindole sous forme d'un solide jaune. On dissout le solide ainsi obtenu dans de l'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique, et on chasse le solvant sous vide. On fait recristalliser le résidu résultant dans de l'alcool isopropyliaue, pour obtenir 3,1 g de chlorhydrate de l-(2'-aminoéthyl)-2-(N,N-diméthyl-35 carbamoyl)-3-phényl-5-nitroindole sous forme de cristaux jaunes ayant un point de fusion de I750 - 178°C. Exemple 8 On hydrogène à la température ambiante et à la pression atmosphérique une solution de 5 g de l-cyanométhyl-2-(N,N-diméthyl-40 carbamoyl)-3-phényl-5-nitroindole dans 150 ml de tétrahydrofuranne 2034489 sur du nickel-Raney, jusqu'à ce que 5 équivalents molaires d'hydrogène aient été absorbés. On retire le catalyseur p'ar filtration et on évapore le filtrat sous vide, jusqu'à siccité. On dissout le résidu résultant dans de l'acide chlorhydrique éthanolique et on 5 chasse le solvant sous vide. On fait cristalliser le résidu dans le mélange éthanol-éther, pour obtenir le dichlorhydrate de l-(2'-aminoéthyl)-2-(N,N-dimé thylcarbamoyl)-3-pnényl-5-aminoindole sous forme de prismes jaune, pâle de point de fusion 213° - 2l6°C. Exemple 9 20 On fait barboter de l'oxygène ozonisé dans un mélange de 4,5 g de dichlorhydrate de l-(2-' -aminoéthyl)-2-(N,N-diméthylami-nométhyl)-3-phényl-5-chloroindole et de 100 ml d'acide acétique, à 15° - 20°C pendant une heure. On ajoute au mélange réactionnel de l'eau glacée, on neutralise le mélange avec une solution aqueuse 25 de carbonate de sodium, puis on le soumet à une extraction par le chloroforme. On combine les extraits chloroforniques, on les lave à l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant pour obtenir 2,5 g de l-(diméthylaminoacétyl)-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine sous forme solide. On sou-20 met le solide brut ainsi obtenu à une chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluants le benzène, puis l'éthanol, pour obtenir un composé pur, que l'on fait recristalliser dans l'alcool isopropylique pour obtenir un produit de point de fusion 185° -l86°C. 25 Exemple 10 On ajoute goutte à goutte une solution de 2 g d'anhydride chromique dans 2 ml d'eau à une suspension de 2 g de dichlorhydrate de -aminoéthyl)-2-(N,N-diméthylaminométhyl)-3-phényl-5-chloro indole dans 20 ml d'acide acétique glacial, à 15° - 20°C, sous 30 agitation. On agite le mélange à 25°C pendant 5 heures. On dilue le mélange avec de l'eau glacée, on le neutralise avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et on le soumet à une extraction par le chloroforme. On traite les extraits chloroformiques de la même manière que dans l'exemple 9, pour obtenir la l-(dinéthylaminoacétyi)-25 5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lK-l,4-benzodiazépine. Exemple 11 On fait barboter de l'oxygène ozonisé dans une solution de 5 g de chlorhydrate de 1-(2'-aminoéthyl)-2-(N,N-diéthylaminométhyl) -3-(o-fluorophényl)-5-çhloroincole dans 5Q ml d'acide acétique, 40 à 15 - 22°C pendant 1,5 heures. On dilue le mélange réactionnel 70 02467 bad original 70 02467 18 2034489 avec 50 ml d'eau et 100 ml d'éther, et on le neutralise avec de l'eau ammoniacale. On sépare la couche éthérée et" on soumet la couche aqueuse à une extraction par l'éther. On combine les couches éthérées et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse 5 le solvant pour obtenir 2,6 g de l-(diéthylaminoacétyl)-5-(o-fluoro-phényl)-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine sous forme d'une huile. On dissout dans l'éthanol l'huile ainsi obtenue, on traite la solution par de l'acide chlorhydrique éthanolique et on chasse le solvant sous pression réduite. On fait cristalliser le résidu 10 résultant dans le mélange alcool isopropylique - éther pour obtenir le dichlorhydrate ayant un point de fusion de 199° - 201°C (avec décomposition). Exemple 12 Une solution de 3 g d'anhydride chromique dans 3 ml d'eau 15 est ajoutée goutte à goutte à 10°C à une solution de 3 g de ehlorhy' drate de l-(2'-aminoéthyi)-2-(N,N-diméthylcarbamoyl)-3-phényl-5-chloroindole dans 30 ml'd'acide acétique. On agite le mélange à 15°C pendant 15 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on le neutralise avec de l'eau ammoniacale et on le 20 soumet à une extraction par le chloroforme.- On combine les extraits chloroformi'qués, on les lave à l'eau et on les sèche sur sulfate' de sodium, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 30 ml d'éthanol et 100 ml d'éther et on filtre On concentre le filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite. On 25 fait cristalliser le résidu dans de l'essence de pétrole pour obtenir la l-(N,N-diméthyloxamoyl)-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazépine. La recristallisation dans le mélange essence de pétrole-benzène donne des prismes incolores ayant un point de fusion de 17I0 - 173°C. bad original 70 02467 19 2034489 REVENDICATIONS. 1° Procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine de formule : 10 (I) ?nH2n 15 /\ Ri dans laquelle R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, 20 un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à quatre atomes de carbone, un groupe alkoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe trialogénométhyle, un groupe nitro ou un groupe amino; R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 25 atomes de carbone; A représente un groupe carbonyle ou un groupe méthylène; et n est le nombre 0, .1 ou 2, ainsi que des sels de ces dérivés,caractérisé en ce qu'on met en contact un dérivé du 1-ami-noéthylindole de formule : 30 f/ 35 R, CnH2.n-A"N0 (H)' 4 70 02467 20 2034489 dans laquelle R^, R^, R^, RA et n ont les significations sus-indiquées, ou un sel de ce dérivé, avec un agent oxydant. 2° Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'ozone, l'acide performique, l'acide 5 peracétique, l'acide perbenzoïque, l'acide chromique ou le permanganate de potassium. 3° Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en une quantité au moins stoechiométrique. 10 4° Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée en présence d'un solvant et à une température de -50°C à 200°C. 5° Procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine de la formule (i) indiquée et définie dans la revendication 15 1, et des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé du 1-cyanométhylindole de formule : 20 sR / 3 C .H_-C0-1C (III) ri 2n 4 25 dans laquelle R^, R2, R^, R^ et n ont les significations sus-indi-quées, avec un agent réducteur, pour obtenir un dérivé du 1-aminoé-thylindole de la fonnule (II) indiquée et définie dans la revendication 1, puis en ce qu'on met en contact le dérivé du 1-aminoéthylindole de la formule (il), ou un sel de ce dérivé, avec un agent oxy-30 dant. 6° Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent réducteur est l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. 7° Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce 35 que l'agent réducteur est un hydrure métallique complexe. 8° Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent réducteur est le diborane ou le borohydrure de sodium en présence d'un halogénure métallique ou du trifluorure de bore. • 9° Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce 40 que l'agent réducteur est l'hydrure d'aluminium et de lithium ou un 10 15 20 70 02467 21 20344^9 hydrure mélangé avec un autre composé, comme par exemple un mélange d'hydrure d'aluminium et de lithium et de chlorure d'aluminium. 10° Procédé sùivant la revendication 5> caractérisé en ce que la réduction est effectuée en présence dfun solvant. 11° Frocédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule (I) indiquée et définie dans la revendication 1, et des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'on met en contact un dérivé de l'indole de formule CnH2n-C0-H ^ (IV) H dans laquelle R1, Rg, R^, R^ et n ont les significations sus-indiquées, avec un halogéno-acétonitrile de formule : X - CH2 - CN (V) dans laquelle X représente un atome d'halogène, pour obtenir un dérivé du 1-cyanométhylindole de la formule (III) indiquée et définie dans la revendication 5, en ce qu'on met en contact ce dérivé de for-25 mule (III) avec un agent réducteur, pour obtenir un dérivé du 1-aminoéthylindole de la formule (II) indiquée et définie dans la revendicatior tion 1, et en ce qu'on met en contact ce dérivé de formule (II) ou un sel de ce dérivé avec un agent oxydant. 12° Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en 30 ce qu'on effectue la mise en contact du dérivé de l'indole de la formule (rv) avec 1'halogéno-acétonitrile de la formule (V) en présence d'un agent alcalin ou après formation d'un sel de métal alcalin du dérivé de l'indole par réaction de celui-ci avec un agent alcalin. 35 13° Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que la mise en contact du dérivé de l'indole de la formule (IV) avec 1'halogéno-acétonitrile de la formule (V) est effectuée en.présence d'un solvant. " 14° Dérivés de la 1-oxamoyl-bénzodiazépine de formule : 70 02467 20344^9 O (l-a) 5 O 25 dans laquelle R^ et représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe trihalogénométhyle ou un groupe nitro; et R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone. 15° l-(N,N-Diméthyloxamoyl)-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro 1H-1,4-benzodiazépine. 16° Dérivés du 1-aminoéthylindole de formule : 30 R, R, ¥ CH0-A-NX n 2n \p I 4 CH„ (II) CH, 35 NH„ dans laquelle R^ et R^- représentent chacun un atome d'hydrogène,, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbonet un groupealkoxy inférieur contenant jusqu'à 4 40 atomes de carbone, un groupe trihalogénométhyle, un groupe nitro ou bàd qrlglnafc 70 02467 25 2034489 un groupe amino; R^^et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4-atomes de carbone A représente un groupe carbonyle ou un groupe méthylène; et n repré sente le nombre 0, 1 ou 2. 17° Dérivés du 1-cyanométhylindole de formule : 10 C H -CO-N^ ^ n 2n \p 4 (III) X5 dans laquelle R^ et R^ représentent chacun vin atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe trihalogénométhyle, un groupe nitro ou un groupe amino; R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydro-20 gène ou un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone; A "représente un groupe carbonyle ou un groupe méthylène; et n est le nombre O, 1 ou 2. 18° Composition pharmaceutique contenant un dérivé de la benzodiazépine tel que revendiqué dans la revendication 14, 25 comme ingrédient actif;