FR 2034474 A1 19701211 FR 7001578 A 19700116 70 01578 2034474 La présente invention concerne de nouveaux agents antibactéricns, ainsi que des procédés peiraiettant de les préparera Elle concerne plus particulièrement des nouveaux acides époxyphosphoniques et plus précisément, des composés de l'acide 5 ép oxyéthylpho s phonique, y compris ses dérivés 1 -alcoylés (inférieur) et les mélanges d'énantiomères (+) et (-) de ces composés et aussi les sels, les amides, les guanidines, les hydrazides, les imides, les azides, les cyanates, les pyrophosphates, les anhydrides, les diuréides, les thioates et les esters de ces 10 énantiomereso Elle concerne aussi la préparation de ces substances par époxydation des composés d'acide (1-Rg-vinyl)phosphoni-que ou cyclisation des composés d1acide (l-Rg-éthyl)phosphoni-que ayant un groupe qui s*élimine et un groupe hydroxy ou acyl-oxy voisin, en effectuant une réaction ultérieure Si cela est 15 nécessaire» Bien que l'on connaisse de nombreux antibiotiques intéressants pour le traitement de diverses maladies, ces antibiotiques sont actifs en général à l'égard d'un nombre limité de microbes et certaines souches de ces microbes engendrent 20 une résistance à 1*encontre d'un antibiotique particulier, de sorte que l'antibiotique n'agit plus sur ces souches résistantes. Ces inconvénients présentés par des antibiotiques connus ont stimulé la recherche pour découvrir de nouveaux agents antibactériens qui soient actifs à l'égard d'une grande gamme de 25 microbes et de souches de microbes résistant aux antibiotiques mentionnés précédemment., le but principal de l'invention est de fournir de nouveaux composés possédant une activité antibactérienne à l'égard d'un grand nombre de microbes0 30 Les acides (l-Rg-époxyéthyl)phosphoniques, où Rg est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ou les sels, les esters labiles, les pyrophosphates, les amides, les guanidines, les hydrazides, les imides, les azides, les diuréides, les 'anhydrides et les thio dérivés fournissent une nouvelle catégorie 35 de composés antibactériens dont la préparation s'effectue par époxydation de composés de l'acide (l-Rg-vinyl)phosphonique ou cyclisation de composés de l'acide (l-Rg-éthyl)phosphonique ayant xin groupe qui s'élimine sur un atome de carbone portant un 70 01578 2 2034474 groupe éthyle, et un groupe hydroxy ou acyloxy sur l'autre atome de carbone ou l'atome de carbone voisin portant un groupe éthyle, et ensuite en faisant réagir les composés de l1acide (1-Rg-époxyéthyl)phosphoniqu3 si cela est nécessaire, 5 L'un des buts de la présente invention est de fournir des mélanges d1énantiomères (+) et (-) des nouveaux composés de l'acide1 épozyéthylphoophonique0 Un autre but de l'invention est de fournir le racémate de ces composés« L'invention présente un autre but, qui est de fournir des procédés de fabrication 10 de ces substances par époxydation chimique des composés de 1*acide yinylphosphonique. Un autre but encore est de fournir des procédés de fabrication de ces substances par cyclisation chimique des composés de 1*acide -(1-Rg-éthyl)phosphonique possédant un groupe qui s' élimine 0 invention présente un but 1.5 supplémentaire qui est de fournir des composés de l'acide époxyéthylphosphonique possédant line très grande activité antibactérienne. D'autres buts ressortiront de la description détaillée de l'invention,. L'acide époxyéthylphosphonique et les acides (1— 20 al c oyl-inf é ri eur-ép oxy é t hyl ) pho s phonique s et leurs dérivés, nouveaux, peuvent être représentés par la formule développée suivante î |6 s- OH,— 0 - P - T I 25 ^ / \ 0 Z Dans cette formule, Rg représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; X représente de l'oxygène ou du soufre, Y et Z représentent des radicaux identiques ou diffé- 30 rents choisis parmi les radicaux suivants : -OR, -SR, -HR^R^, R HR -HR-GH-C02H, -NR-0R, -HR-HRjRg, -HR-lfcCR^, -NR-C-HR^ , X X 0 « tt .. -HH-C-XR, -M-C-NR^, -N=C=X, -0-C-R, ou halogéno, à la 35 condition que Y et Z ne soient pas tous les deux des groupes alcoxy0 R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbure ; R.j et R2 représentent un atome d'hydrogène, un radical 70 01578 3 2034474 hydrocarbyle, aie oxy ou acyle„ E.;, et IL-, peuvent être identiques ou différents dans un composé déterminé. L'invention se rapporte aussi aux dérivés cycliques où I®^E0 représente le résidu d1une aminé primaire ou secon-5 dairo, cyclique, telle que la morpholine, la pipéridine, la pyr-rolidine et similaires. Sont également inclus dans la formule I les sels organiques et minéraux de ces composés où au moins l'un des termes Y ou Z représente -OH ou -Sïï, et (2) les dérivés cycliques dans lesquels Y et Z sont liés ensemble par le 10 résidu d'un composé hydrocarbylique polyfonctionnel tel que des alcoylidène- des aralcoylidène- et arylène- (à chaîne droite et à chaîne ramifiée) polyamines, polyols et similaires, tels que 1'éthylènediamine, la monoéthanolami ne, la phénylènedia-mine, la naphtalènediamine, le catéchol et similaires. 15 La désignation Rg est utilisée pour les composés de l'acide (l-Rg-époxyéthyl)phosphonique; dans ces composés Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, iso-propyle, propyle normal, butyle, pentyle et similaires. On peut citer comme exemples des dérivés 20 de l'acide (l-éthylépoxyéthyl)phosphonique s l'acide (1-méthyl-époxyéthyl)phosphonique, l'acide (1-t-butylépoxyéthyl)phosphoni-que, l'acide époxyéthylphosphonique et similaires. Si R dans la formule I représente un radical hydrocarbyle, ce radical peut être un radical aliphatique, cycloalipha-25 tique, acylaraliphatique, aromatique ou hétérocyclique qui peut, si on le désiré, être substitué davantage. Ainsi, par exemple, il peut être aliphatique tel qu'un radical alcoyle, alcényle et alcynyle substitué ou non-substitué; des exemples typiques de ces groupes sont des radicaux alcoyle tels que les suivants : méthy-30 le, propyle, iso-propyle, t-butyle, hexyle, octyle, décyle, do-décyle; halogénoalcoylestels que chloroéthyle, fluoropropyle, bromoéthyle et dichloroéthyle; un radical acylamidoalcoyle, par exemple acétylaminométhyle et benzoylaminoéthylej un radical acyloxyalcoyle tel que les radicaux acétoxyméthyle, propionoxy-35 éthyle, pivaloyloxyméthyle et benzoyloxyéthyle, hydroxypropyle, pipéridinométhyle, aminométhyle, aminoéthyle; un radical alcoylaminoalcoyle, par exemple diméthylaminopropyle, diéthyl-aminopropyle ; et un radical carboalcoxyméthyle, cyanoéthyle, 70 01578 4 2034474 sulfonamidoéthyle, phtalimidométhyle et méthoxyméthyle; un radical alcényle tel que les radicaux allyle, méthallyle; un radical alcynyle, par exemple propargyle; un radical cycloalcoyle tel que les radicaux cyclohexyle, cyclohexényle ou cyclopropyle0 5 Si E est aliphatique il comporte de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, c'est-à-dire qu'il représente un radical alcoyle inférieur ou alcényle substitué ou non substitué. Si R représente un radical araliphatique, il peut être par exemple un radical aralcoyle ou aralcoyle substitué tel que 10 les radicaux benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, p-halobenzyle et o-, m- ou p-alcoxybenzyle, nitrobenzyle, acainophénéthyle, pyridyléthyle, furylméthyle, thiénylpropyle, nitrofurylméthyle,-nitroimidazolylméthyle et similaires. R peut également représenter un radical aryle ou un 15 substituant aryle, tel que les radicaux phényle, naphtyle ou phényle substitué, par exemple, les radicaux p-chlorophényle, o-nitrophényle, o,p-dihalogénophényle, cyanophényle, méthoxyphé-nyle, aminophényle et tolyle, et de préférence un résidu aromatique mononucléaire. Si R est hétérocyclique, il peut être 20 hétéroaromatique, tel que les radicaux pyridyle, furyle, nitro-furyle, thiényle, thiazolyle, nitroimidazolyle ou pyrazinyle, ou bien il peut aussi représenter un noyau hétérogène hydrogéné, par exemple les radicaux furyle et pipérazinyle. Si R.j et/ou Rg représentent un radical hydrocarbyle, 25 ils sont tels que mentionné précédemment pour le substituant R. Si Rj et/ou R^ sont des radicaux acyle, ils peuvent être des radicaux carbonyle, sulfonyle, phosphonyle ou similaires0 Ce seront de préférence des radicaux alcanoyle ou aroyle inférieurs, tels que les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, hexanoyle, 30 benzoyle, halogénobenzoyle, nitrobenzoyle et similaires» Dans tout composé spécifique, la signification de T et de Z peut être identique ou différente, bien que, comme cela a été exposé précédemment, au moins l'un des termes Y et Z ne représente pas un radical aieoxy„ 35 Si Y et Z représentent l'un et l'autre -OR ou -UR^R^ ou s'ils sont différents et si R, R^ , Rg sont un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbyle, ils peuvent être liés ensemble pour représenter un ester cyclique du type suivant : 70 01578 5 2034474 x D -P W 5 dans laquelle D représente -0- ou et -W- est le résidu d'un composé hydrocarbylique polyfonctionnel» On peut citer comme exemples de W les groupes suivants : 10 -CHgCHg -OHgCHg \ \ HH, Sf (CH2)i-4 ' et -CHgCH^ -Ga2Cm2 15 Si T et/ou Z dans la formule I représentent xm atome d'halogène, il est préférable que l'halogène soit le chlore, le brome ou le fluor, les composés de formule I qui sont acides, c'est-à-dire des di-acides et cLes mono-acides libres, peuvent former des sels, 20 et ces sels constituent un aspect préféré de l'invention du fait que ce sont des agents anti-bactériens excessivement efficaces, les sels sont plus stables que les acides phospho-niques libres. Les esters, excepté dans des cas particuliers, ne sont pas aussi actifs que les sels. Comme l'apprécieront 25 les techniciens, les composés de formule I où au moins l'un des termes Y et Z représente -OH ou -SH fournissent des sels organiques et minéraux, et ces deux catégories de sels font partie de l'invention. On peut citer comme exemples de ces sels, les sels métalliques minéraux de sodium, d'aluminium, de 30 potassium, d'ammonium, de calcium, de magnésium, d'argent et de fer. Comme exemples de sels organiques typiques on peut citer les sels formés avec des aminés primaires, secondaires ou tertiaires telles que les monoalcoylamines, les dialcoylamines et les trialcoylamines, et les aminés hétérocyeliques azotées. Les 35 sels typiques sont les sels formés avec des aminés telles que l'tt-phénéthylamine, la diéthylamine, la quinine, la brucine, la lysine, la protamine, l'arginine, la procaïne, l'éthanolamine, la morphine, la benzylamine, l'éthylènediamine, la N,N'-dibenzyl- 70 01578 6 2034474 éthylcnedianiine, la diéthanolamine, la pipérazine, le diraéthyl-aminoéthanol, le 2-amino-2-iïiéthyl-1 -propanol, la théophilline, les esters d'acides aminés et la IT-iaéthylglucamine. On peut préparer des sels mono- et di-basiques à la condition que le cation 5 soit monovalent et que Y et Z portent l'un et l'autre un hydrogène acide. Si on le désire, le fragment basique du sel peut être une aminé biologiquement active, telle que 1*érythro-mycine, 1'oléandomycine, la streptomycine, la néomycine ou la novobiocine » •'-'es sels formés avec des aminés optiquement acti-10 ves peuvent être utilisés comme intermédiaires pour dédoubler les dérivés de lucide époxyéthylphosphonique en stéréoisomères optiquement actifs. Les sels mono- et di-acides dans lesquels Rg est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle représentent une forme de réalisation préférée de l'invention. 15 On peut utiliser les sels physiologiquement accepta bles qui ne présentent pratiquement pas de toxicité si l'on utilise l'acide époxyéthylphosphonique comme agent antibactérien. D'autres sels qui ne sont pas employés habituellement en pharmacie peuvent servir de produits intermédiaires pour préparer les 20 acides libres et pour la fabrication d'autres sels par double décomposition. En plus des sels, les composés de l'acide (époxyéthyl)-phosphonique préférés sont les esters dont l'hydrolyse chimique est facile ou ceux qui peuvent être transformés biologiquement en 25 acides libres ou en sels. Ces esters peuvent être dénommés esters labiles ou biologiquement labiles0 Ils comprennent des composés dans lesquels les radicaux R (dans la formule I) représentent des alcényles (inférieurs) tels que les radicaux allyle ou méthallyle; et comme exemples de radicaux acylés, on peut citer les sui-30 vants : phénylacétyle, phénylpropionyle, p-chlorophénylacétyle, benzoyle et alcanoyle inférieur; des radicaux alcoyl-substitués tels que les radicaux pyridylméthyle, jâ-diméthylaminoéthyle, P-diéthylaminoéthyle, jâ-cyanoéthyle, méthoxyméthyle, hydroxy-propyle, acétoxyméthyle, pivaloxyméthyle et propionoxyméthyle ; 35 des radicaux phényl-substitués par un ou plusieurs substituants qui attirent les électrons, tels que les radicaux nitro, alcoyl-sulfonyle et aminosulfonyle, et l'ester obtenu avec du catéchol. Les esters de dialcoyle, dans lesquels Y et Z sont des radicaux 70 01578 7 2034474 alcox3r, ont une activité antibactérienne faible et ne font pas partie du domaine de l'invention. Font aussi partie de 1* invention les pyrophosphonates, les anhydrides, les isohypophosphates, les imides et les dihy-drazides représentés par les formules suivantes : *6 H2 10 ou Hg E6 f î G 0 P A P C 0 II \/ ' » \ / 0 Z1 - Z1 0 2* ^ H2 R6 t R6 0 0 P^ P C C III V x0/ ou H2 E. X 6 t 20 o c P 0P0-(E,)o IY \ / 1 5 ^ 2 0 z. dans lesquelles Rg et X sont conformes à la définition précédente, Z,j représente^-OR, -SR, -KR^Rg ou un halogène, A représente -0-, -S-, -N-N-, ou -N-, R est conforme à la définition 25 précédente et R^ est un radical alcoyle inférieur, un radical benayle ou un cation métallique,de préférence un métal alcalin» Comme exemples typiques de composés de formule II, on peut citer le bis-époxyéthylpyrophosphonothioate S,S'-disodique (X = S, Z^ = SMa, A = 0, Rg = H); le bichlorure de l'acide bis(1 -propyl-30 époxyéthyl)pyrophosphonique (X = 0, Z^ = Cl, A = 0, Rg = propyle), les composés de formule III sont des di-anhydrides cycliques de l'acide époxyéthylphosphonothioïque ou du phosphonamide, dont un exemple est le dianhydride cyclique de l'acide (1-méthylépoxyéthyle)phosphonodithioïque (X = 0, A = S, Rg = CH^) î 35 les composés de formule IY sont des.acides époxyéthylisohypothio-phosphoriques et des sels tels que le sel disodique de l'acide époxyéthylisohypodithiophosphorique (X = S, - SïTa, R^ = Ma, Rg = H)• Bien que les dianhydrides soient représentés d'une 70 01578 8 2034474 manière appropriée par la formule III ci-dessus, ils peuvent aussi exister sous les formes suivantes ; X .X s, e6/ Bj, e6^ 5 c C-P ou (C C-P A) \ / \ \ / 0 A 0 où n est un nombre entier positif, et Rg, X et A sont conformes à la définition précédente, 10 Gomme exemples spécifiques de composés de l'invention et de leurs sels qui peuvent être préparés par les procédés exposés ci-après, on peut citer : l'acide époxyéthylphosphonique, l'acide (l-méthylépoxyéthyl)phosphonique, l'acide (1-éthyl-époxyéthyl)phosphonique, l'acide (l-isopropylépoxyéthyl)phos-15 phonique, l'acide (l-butylépoxyéthyl)phosphonique, l'acide (1-n-pentylépoxyéthyl)phosphonique, 1'époxyéthylphosphonate de mé-thyle, le (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de diméthyle, le (1-propyloxyéthyl)phosphonate de di-t-butyle, 1'époxyéthylphosphonate de diméthylallyle, 1*époxyéthylphosphonate de dibenzyle, le 20 (i-éthylépoxyéthyl)phosphonate de benzyle, 1'époxyéthylphosphonate de décyle, 1'époxyéthylphosphonate de phényle, 1'époxyéthylphosphonate de p-nitrophényle, 1'époxyéthylphosphonate de cyclohe-xyle, le (l-isopropylépoxyéthyl)phosphonate de pentyle, 1'époxyéthylphosphonate de p-aminophényle, le (1-méthylépoxyéthyl)-25 phosphonate de tolyle, 1*époxyéthylphosphonate de tétràhydrofu-ryle, 1*époxyéthylphosphonate disodique, 1*époxyéthylphosphonate monosodique, le (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate monosodique, 1'époxyéthylphosphonate monopotassique, 1»époxyéthylphosphonate monocalcique, le (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate d'aluminium, 30 le (l-méthylépoxyéthyl)phosphonate de diphénylammonium, le (1-n-propylépoxyéthyl)phosphonate de magnésium, 1'époxyéthylphosphonate d'ammoniumj, 1*époxyéthylphosphonate d'argent, le (t-éthylépoxyéthyl)phosphonate de lysine, 1'époxyéthylphosphonate de quinine, l1époxyéthylphosphonate de procaïne, l'époxy-35 éthylphosphonate d'éthylènediammonium, 1'époxyéthylphosphonate de diéthylènediammonium, 1*époxyéthylphosphonate de ÎT,F'-diben-zyléthylènediammonium, 1* époxyéthylphosphonate de mono- et de di-pipérazinium, l'ester cyclique de l'acide époxyéthylphosphonique 70 01578 9 2034474 avec du catéchol, l'ester cyclique de l'acide époxyéthylphosphonique avec de l'éthylène glycol, l'ester cyclique de l'acide ( 1 -méthylépoxyéthyl)phosphonique avec l'éthylèneglycol, l'ester cyclique de l'acide époxyéthylphosphonique avec l'éthylène-5 glycol, l'ester cyclique de l'acide époxyéthylphosphonique avec l1o-phénylènediamine, 1*époxyéthylphosphonate de bis-jâ-éthoxy-éthyle, 1*époxyéthylphosphonate de dipivaloylméthyle, 1*époxyéthylphosphonate de bis(phénylacétyle), 1'époxyéthylphosphonate de pyridylméthyle, le (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de méthyl-10 sulfonylphényle, 1*époxyéthylphosphonate de (3-dim éthylaminoéthyle et l'époxyéthylphosphonate de fâ-hydroxyéthyle. Si X est un atome de 0 et T représente -SR î le (1 -méthylépoxyéthyl)-phos-phonothioate de 0,S-diméthyle, le (l-éthylépoxyéthyl)phosphono-thioate de sodium S-benzyle, le (1-n-propylépozyéthyl)phosphono-15 thioate de benzylammonium S-phényle, 1*époxyéthylphosphonothioate de potassium 0-t-butyle, le (l-isopropylépoxyéthyl)phosphono-thioate de O-éthyl-S-allyle, l'ester cyclique de l'acide époxy-éthylphosphonothioïque avec le propylèneglycol, 1'époxyéthyl-phosphonothioate de calcium, 1'époxyéthylphosphonothioate diso-20 dique, le (1-éthylépoxyéthyl)phosphonothioate de sodium 0-benzyle, le (1-méthylépoxyéthyl)phosphonochlorurothioate de S-isopropyle, l1époxyéthylphosphonofluorurothioate de S-(p-chlorobenzyle), l,époxyéthylphosphonochlorarothioate de phénéthylammonium, 1 * époxyéthylphosphonamidothioate de F,ÏT-diméthyl-S-mé thyle, 25 l,époxyéthylphosphonamidothioate de sodium N-phényle, le (1-éthylépoxyéthyl)-phosphonodithioate de S,S-dibenzyle, l'époxy-éthylphosphonodithioate diammonique et le (1-isopropylépoxyéthyl)-phosphonodithioate de sodium S-hexyle, si X représente du soufre et Y représente -SR : 1*époxyéthylphosphonodithioate de 0,S-30 dibenzyle, le (l-méthylépoxyéthyl)phosphonodithioate de sodium S-tolyl, le (l-éthylépoxyéthyl)phosphonodithioate de dipotassium, 1'époxyéthylphosphonodithioate de 0-allyl S-phényle, l'époxy-éthylphosphonotrithioate de S,S'-diméthyle, 1'époxyéthylphosphono tri thioate de magnésium, l'époxyéthylphosphonotrithioate de 35 sodium S-(p-chlorophényl), 1'époxyéthylphosphonochloruro-dithioate de S-allyle, le (l-méthylépoxyéthyl)phosphonofluoru.-rodithioate d'ammonium, 1'époxyéthylphosphonamidodithioate de N,]tf-dim.éthyl S-méthyle, le (l-n-pentylépoxyéthyl)phosphonamidodi-thioate de N,ïï-diphényle et de N,N-diphényle S-allyle; si X re- 70 01578 to 2034474 présente un atonie d ' oxygène et Y un halogène : 1 ' époxyéthylphos-phonochlorurate de sodium, 1'époxyéthylphosphonochlorurate de benzylammonium, le ( 1 -méthylépoxyéthyl)phosphonobromurate de pipérazinium, le (l-isopropylépoxyéthyl)phosphonofluorurate 5 d'éthylène-diammonium, la N,Iï-diméthyl (1-méthylépoxyéthyl)phos-phonochloruramide; la N-acétylépoxyéthylphosphonofluoraramide, le bichlorure d'époxyéthylphosphonyle, le dibromure d'époxyéthyl-phosphonyle, le difluorure d'époxyéthylphosphonyle, le difluorure de (1-méthylépoxyéthyl)phosphonyle, et le fluorure, chlorure de 10 (l-n-propylépoxyéthyl)phosphonyle. Si X représente un atome de soufre ou un halogène s le dichlorure d'époxyéthylphosphonothio-yle, 1'époxyéthylphosphonamidochlorothioate de U,N-diallyle, le (l-isopropylépoxyéthyl)phosphonamidochlorothioate, le (1-éthyl-époxyéthyl)phosphonamidofluorothioate de N-benzyle, l'époxyéthyl-15 phosphonamidochlorothioate de W-acétyle, 1* époxyéthylphosphonami-date de O-benzyl N,N-diéthyle, le (l-méthylépoxyéthyl)phosphona-midate de benzylammonium N,U-dibenzyle, 1* ester interne de 11 époxyé thylphosphonamidate de N-hydroxyéthyle, 1* époxyéthylphos-phonamidate de 0-allyle, N,N-di-(2-hydroxyéthyle), la NjNjN*,N'-20 tétraphénylépoxyéthylphosphonodiamide, la ÏTjN'-Cbis-diméthyl-amonométhyl)(1-méthyléposyéthyl)phosphonodiamide, le P- (1-n-propylépoxyéthyl) îT,lT-diéthylphosphonamidate de benzyle, le P-(1-mé thyl époxyé thyl) ET,N-diphénylphosphonamidate d* éthyle, la P-époxyéthyl NjN'-diméthyl-NjN'-éthylènephosphonodiamide, l'époxy-25 éthyl N ,H1-diphényl-N,N'-éthylènephosphonodiamide, la P-époxy-éthyl '-diméthyl-N,N1-propylènephosphonodiamide, la P-époxy-éthyl N,N1-diphényl-N1-butylènephosphonodiamide, la P-(1-méthylépoxyéthyl) N,îJ,Ef',ÎT'-tétrabenzylphosphonodiamide, l'acide époxyéthyl dimorpholinophosphineux, l'acide époxyéthyl dipyrro-30 lidinophosphineux; l'acide 1-(éthylépoxyéthyl)-dipyrrolidino-phosphineux; Si X est un atome de soufre et Y représente NR-jRg 1 le (l-méthylépoxyéthyl)phosphonamidothioate de 0-(p-nitrophényl) ÏT,N-diéthyle, l'époxyéthylphosphonamidothioate de sodium N,ÏT-dibenzyle, 11 époxyéthylphosphonodiamidothioate de F,N,ÏÏ' ,N'.-35 tétraéthyle, le (l-éthylépoxyéthyl)phosphonodiamidothioate de N,N-dibenzyle, le (1-méthylépoxyéthyl)phosphonamidothioate de S-benzyl-N,N-diméthyle. Si X représente un atome de soufre et si Y et Z sont un groupe -OR i le (1-méthylépoxyéthyl)phosphono- 70 01578 11 2034474 thioate de 0,O-diméthyle , le ( 1 - é thyl é poxy é thyl ) pho s phono thi o a t e d'éthylènediammonium, ,l'époxyétliylphosphonothioate de potassium C-benzyle, l'ester cyclique de l'acide époxyéthylphosphono-thioïque avec le catéchol, l'acide S-méthyl époxyéthylphosphono-5 thiolque. Sont également inclus parmi ces composés des dérivés azotés et des thiodérivés tels que : la lf,ET'-bis(1-D-carboxy-éthyl)ép oxyé thylpho sphonod iami de, la ÎJ,N1-bis-(1-D-carboxyphé-nyl) (l-éthylépoxyéthyl)phosphonodiamide, la îr,îT'~bis (1-D-carboxyfuryl) (l-méthylépoxyéthyl)phosphonodiamide, la N,N'-10 bis (1-D-carboxybenzyl) époxyéthyl-phosphonodiamide, la méthyl-imide de l'acide bis-(époxyéthylphosphonique), la bis-(époxy-éthylphosphonamide), la phénylimide de l'acide bis-(époxyéthylphosphonique ) , la benzylimide de l'acide bis-(1-éthylépoxyéthyl) phosphonique, la ,lT'-tétra-0.sopropoxy)époxyéthylphospho- 15 nodiamide, la N,îT'-diéthoxy (1 -éthylépoxyéthyl)phosphonodiamide, la H ,N * -diphénoxy ( 1 -iaéthylépoxyéthyl)phosphonodiamide , le dihydrazide époxyéthylphosphonique, le dihydrazide (1-éthylépoxy-éthyl)phosphonique, le dihydrazide N,lT'-diphénylépoxyéthylphosphonique, le dihydrazide N,N'-dipropylépoxyé thyl - phosphonique, 20 le dihydrazide -dibenzylépoxyéthylphosphonique, le 2 2' r dihydrazide N ,ïï -phényléthylidine époxyéthylphosphonique, le 316-bis-(époxyéthyl)hexahydro-1,2,4,5»3»6-tétraazodiphospholine- 3f6-dioxyde, le 3,6-bis-(1-méthylépoxyéthyl)-hexahydro-1,2,4,5, 3,6-tétraazodiphospholine-3,6-disulfure, 1'azide époxyé thylphos- 25 phonamidique, 1*azide (1-méthylépoxyéthyl)phosphonamidique, 1* azide U,ïï'-dibenzyl-époxyéthylphosphonamidique, l'azide N,15- diphényl-époxyéthylthiophosphonamidique, 1'époxyéthylphosphonodi- guanidine, la ,N'-N" ,lT"-hexaéthyl(époxyéthyl)phosphonodigaa- nidide, le Njlf-diphénylépoxyéthylphosphonodiguanidide, le (1- 30 méthylépoxyéthyl)thiophosphonodigaanidide, le dithioisocyanate d'époxyéthylthiophosphonyl, le diisocyanate de 1-méthylépoxy- éthyle, le dithioisocyanate d*époxyéthyle, 1'époxyéthylphospho- nyl-diuréthane, le (l-éthylépoxyéthyl)thiophosphonyl-diuréthanes, 1'époxyéthylphosphonyl-dithiouréthane, 1'époxyéthylphosphonyl- 35 diuréide et le (1-méthylépoxyéthyl)-thiophosphonyl-diuréide. Les composés de formule I-IY sont des produits intermédiaires importants pour la préparation des sels de l'acide (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique qui présente une grande activité 70 01578 12 2034474 antibactérienne. l'acide époxyéthylphosphonique et l'acide (1-alcoyl(inférieur) -époxyéthylphosphonique mentionnés dans cette description ainsi que leurs sels et leurs esters biologiquement labiles, 5 leurs amides, amidines, anhydrides, hydrazides, imides, azides , cyanates, pyrophosphonates, leurs diuréides-et leurs thioates ont une grande activité antibactérienne à l'égard des microbes pathogènes. Ainsi, les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux des acides (l-Rg-époxyéthyl)phosphoniques, par 10 exemple les sels de sodium, calcium, magnésium et similaires, et les sels d'aminé tels que les sels de pipérazine, de dicyclo-hexylamine, d'éthylènediamine, de benzylamine, de phénéthylami- • ne et similaires, ont une grande activité antibactérieime à l'égard, d'un grand nombre de microbes pathogènes, ^eur activité 15 leur permet d'arrêter la croissance des bactéries pathogènes gram-positives et gram-négatives, par exemple Salmonella schottmuelleri et Bacillus subtilis. Ainsi, l'acide époxyéthylphosphonique, ses dérivés (1-alcoyl(inférieur) et ses sels, peuvent être utilisés comme antiseptiques pour éliminer des 20 organismes susceptibles de se trouver dans les appareillages pharmaceutiques, dentaires ou médicaux et dans d'autres zones sujettes à l'infection par ces organismes, et empêcher la croissance de bactéries nuisibles dans les peintures industrielles. 25 Ils peuvent aussi être utilisés pour séparer certains microorganismes dans des mélanges de microorganismes. Ils sont utiles pour le traitement de maladies provoquées par des infections bactériennes chez l'homme et chez les animaux et sont particulièrement intéressants à ce point de vue, car ils possè-30 dent une très grande activité à l'égard de nombreuses souches de microbes pathogènes opposant une résistance aux antibiotiques connus auparavant. Si l'on utilise l'acide (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique et ses dérivés, tels que les sels ou les esters labiles, pour 35 détraire les bactéries chez l'homme ou les animaux inférieurs, on peut les administrer par voie orale sous forme de dosages, tels que des capsules ou des comprimés ou dans une solution ou une suspension liquide. Ces formulations peuvent être préparées 70 01578 13 2034474 en utilisant des véhicules pharmaceutiquement acceptables, tels que le lactose, l'eau .sucrée, le cellulose et sim5.1aires, des agents de granulation, des antiseptiques, des liants, des agents aromatisants ou des agents de revêtement connus des techniciens 5 dans ce domaine particulier. Ils peuvent aussi être administrés par voie parentérale, par injection dans un véhicule stérile, et à cet effet, il est normal d'utiliser un sel soluble dans le véhicule liquide. L'acide époxyéthylphosphonique ou ses dérivés sont uti-10 lisés comme agents antibactériens par voie orale, intraveineuse, ou localement ou par tout autre moyen reconnu, pour le traitement et la prévention des infections bactériennes chez l'homme et les animaux. Evidemment, il est bien entendu que dans un cas déterminé, la dose optimale dépend du type et de la gravité de l'in-15 fection que l'on traite et que l'on utilise des doses plus faibles en pédiatrie, toutes ces mises au point étant de la compétence du praticien dans sa spécialité» Par exemple, l'administration par voie intraveineuse chez l'homme d'une quantité de l'ordre de 1-12 g/jour d'équivalent d'acide (l-Rg-époxyéthyl)phosphonique 20 est suffisante, le poids effectif utilisé dépendant du dérivé particulier que l'on emploie. Localement, on applique de 1 à 25 mg/ml en volume d'une pommade ou d'un équivalent, le pourcentage étant également fonction du dérivé particulier qui est utilisé et du type d'infection que l'on traite. 25 Les mélanges d'énantiomères (+) et (-) des composés d'a cides (1-Rg-époxyéthyl)phosphoniques selon l'invention peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec d'autres produits biologiquement actifs et en particulier avec d'autres agents antibactériens, tels que l'érythromycine, la lyncomycine, la 30 pénicilline, la streptomycine, la novobiocine, la tylosine, la gentamycine, la néomycine, la colistine, la kanamycine, l'oléan-domycine, la triacétyloléandomycine, le chloramphénicol, les tétracyclines, les sulfonamides et la spiramycine0 Dans le procédé de l'invention, les composés de l'acide 35 (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique de formule -I ci-dessus se préparent par époxydation du (l-Rg-vinyl)phosphonate de formule ï 70 01578 u 2034474 par un oxydant chimique, où X, Y et Z sont conformes à la définition précédente, le choix de l'oxydant n'est pas critique, bien qu'il doive être capable d'époxyder le composé de (1-Rg-vinyl)phosphonate sans provoquer une destruction excessive 5 du reste de la molécule. De plus, il est préférable de ne pas effectuer d'époxydation sur l'acide libre, car les acides ont tendance à être instables dans les conditions de la réaction0 II est préférable d'employer comme oxydant un peroxyde tel que l'eau oxygénée, un peracide minéral, un peracide organique, un hydro-10 peroxyde organique ou un peroxy-imidate comme cela a été mentionné précédemment. Cependant, on peut aussi utiliser d'autres oxydants si on le désire, et des exemples de ces oxydants seront discutés ci-après« L'une des meilleures méthodes pour époxyder la double 15 liaison éthylénique du composé oléfinique V consiste à traiter le composé par l'eau oxygénée. Bien que l'on puisse utiliser de l'eau oxygénée seule, il est bien préférable d'effectuer la réaction en présence d'un peroxyde minéral approprié, car on obtient ainsi les meilleurs résultats. Dans la présente description, le 20 peracide minéral est parfois dénommé catalyseur bien que le rôle exact de ce peracide ne soit pas précisé indubitablement en tant que catalyseur au sens classique du terme, et il peut coopérer .en tant qu'agent d1époxydation. Bien que l'on puisse ajouter le peracide isolément dans le milieu de réaction, en général il 25 est préférable d*ajouter de l'acide minéral au mélange réaction-nel et que le peracide se forme in situ par réaction avec l'eau oxygénée. Un autre moyen consiste à utiliser des acides d'oxydes métalliques qui réagissent avec"l'eau oxygénée pour former des peracides. On peut citer comme catalyseurs particulièrement 30 efficaces les peracides de tungstène, de vanadium et de molybdène, sous forme d'acides simples ou de polyacides, y compris les hétéropolyacideso Les acides minéraux sont en général utilisés sous forme de 3els neutres, tels que des sels de métaux alcalins, par exemple, le tungstate de sodium ou de potassium, le tungsta-35 te d'ammonium; des sels de métaux alcalino-terreux tels que le tungstate ou le vanadate de calcium ou de baryum; ou un sel de métal lourd, par exemple le vanadate de zinc, le tungstate de zinc, le tungstate d'étain, le molybdate d'étain, le tungstate 70 01578 15 2034474 d'aluminium et le molybdate d'aluminium, sel neutre peut aussi être préparé in situ en ajoutant un acide libre tel que l'acide tungs tique ou l'acide vanadiaue et en ajoutant suffisamment de base pour former le sel désiré. 5 En plus des peracides simples, on peut aussi utiliser des hétéropolyacides, par exemple les acides hétéropolytungsti-ques d'arsenic, d'antimoine et de bismuth,, De la même manière, on peut aussi utiliser des acides hétéropolymolybdiques et des acides hétéropolychromiques de soufre, de sélénium ou de tellure, 10 en tant que catalyseurs. En général, les hétéropolyacides des éléments générateurs d'acides du groupe YI de la Classification Périodique des Eléments donnent satisfaction,, Dans le catalyseur peuvent figurer plus de deux éléments générateurs d'hétéro-acides du groupe IY, dont on peut citer comme exemple l'acide 15 thiotellurotungstique et l'acide séléno-molybdotungstique* Comme cela a été mentionné précédemment, ils sont transformés de préférence in situ en peracide correspondant, les autres catalyseurs appropriés, bien qu'étant moins efficaces que ceux qui sont mentionnés précédemment, sont des carbonates, des bicarbona-20 tes et des phosphates de métaux alcalins, par exemple le carbonate de sodium, le bicarbonate de potassium^ le phosphate de sodium et le phosphate disodique. On utilise au moins 0,1 # de catalyseur (calculé en poids sur le composé de l'acide (1-Rg-vinyl)-phosphonique) pour obtenir les meilleurs résultats". Les quantités 25 supérieures ne .sont pas nuisibles et on peut utiliser, si on le désire, jusqu'à 30 $ en poids. Il est préférable d'utiliser environ 0,25 - 5 de peracide minéral (calculé en poids sur le (1-Rg-vinyl)phosphonate)o Si l'on utilise ces catalyseurs, le composé de l'acide (1-Rg-vinyl)phosphonique de formule Y ci-30 dessus est mis en contact avec de l'eau oxygénée (ou un peroxyde équivalent tel que le peroxyde de sodium ou de baryum) en présence du catalyseur et dans un milieu de réaction liquide adéquat© La réaction s'effectue convenablement à une température de l'ordre de 0 à 90°C et de préférence de l'ordre de la 35 température ambiante jusqu'à 80°C, et avec un pH compris entre environ 3 et 11 et de préférence de l'ordre de 4 à 6. A un pH inférieur à 4$> les températures de réaction inférieures à 15°C sont appropriéesP car elles permettent d'éviter ou de réduire 70 01578 16 2034474 au minimum la décomposition du composé de l'acide époxypropyl)-phosphonique désiré. A des pH supérieurs, (c'est-à-dire supérieurs à 8), l'eau oxygénée se décômpose à une vitesse assez grande et doit êti-e remplacée pendant la réaction. 5 On obtient de bons résultats en dissolvant ou en mettant en suspension le composé de l'acide (1-Rg-vinyl)phosphonique dans le solvant, en réglant le pH à la valeur désirée, en ajoutant le catalyseur et finalement l'eau oxygénée. u&. vitesse et la température de réaction peuvent être facilement contrôlées au moyen 10 de la vitesse d'addition du peroxyde. Pour obtenir les meilleurs résultats, on utilise au moins une moie de peroxyde par mole de composé de l'acide (1-Rg-vinyl)phosphonique et il est préférable d'employer au moins 3 moles de peroxyde par mole de phosphonate. Des excès plus importants sont nocifs. 15 On utilise de préférence comme milieu solvant de l'eau et/ou des alcools compatibles avec l'eau oxygénée, les alcools appropriés étant des alcanols inférieurs tels que l'éthanol, le propanol ou le butanol. Si on le désire, pendant la réaction d'époxydation, on peut ajouter des agents de chélation tels que 20 l'acide éthylènediamine tétraacétique, l'acide éthylènediamine diacétique, la glycine ou la |3-alanine, dans le but de séquestrer les métaux lourds tels que le fer, le nickel ou le cuivre qui ont tendance à catalyser la décomposition de l'eau oxygénée. A la fin de la réaction d'époxydation, l'eau oxygénée 25 en excès se décompose» Le composé d'acide (Rg-époxyéthyl)phosphonique peut être récupéré en le séparant des composés minéraux et ensuite en le faisant cristalliser par évaporation à sec du mélange réactionnel. On peut aussi obtenir des (l-Rg-époxyéthyl)phosphonates 30 de l'invention en faisant réagir le (1-Rg-vinyl)phosphonate (V) avec un peracide organique tel que l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque, un acide perbenzoïque substitué, l'acide monoper-phtalique, l'acide performique ou l'acide peroxytrifluoroacétique, de préférence à une température comprise entre environ -10 et 35 150°C. On peut aussi utiliser des peroxyanhydrides comme sources de peroxy-acides, si on le désire. Cette peroxydation est effectuée de préférence dans des solvants à base d'hydrocarbures inertes, tels que le chloroforme, le bichlorure de méthylène, le 70 01578 17 2034474 benzène, le toluène, la pyridine ou l'acétate d'éthyle« La durée de réaction n'est pas critique et il est évidemment préférable de poursuivre la peroxydation jusqu'à ce que l'on obtienne une quantité maximum de peroxyde. En général, on utilise un excès 5 molaire de peracide organique pour obtenir les meilleurs résultats o II est préférable que le mélange réactionnel soit tamponné si l'on emploie ces peracides, qui se décomposent pendant la réaction en acides forts, par exemple l'acide peroxytrifluoroacé-tiqueo Le phosphate disodique est un exemple de tampon approprié. 10 En l'occurrence, il est à remarquer que l'utilisation d'un peracide organique optiquement actif en tant qu'agent peroxydant, tel que l'acide percamphorique, fournira un mélange réactionnel ne renfermant principalement qu'un des isomères optiques du composé de l'acide époxyéthylphosphonique. Les produits désirés 15 peuvent être récupérés par des méthodes connues des techniciens, par exemple en décomposant l'acide perorganique en excès et en éliminant le solvant ou les solvants. De plus, les composés de l'acide époxyéthylphosphonique de formule Y peuvent être époxydés en composés à groupes époxy-20 éthyles de formule I par réaction avec un hydroperoxyde organique tel que 1 'hydroperoxyde de t-butyle, l'hydroperoxyde de cumène,. 1'hydroperoxyde d'amylène ou similaires, dans un solvant à base d'hydrocarbure inerte ou d'hydrocarbure halogéné à une température comprise entre environ —10° et environ 100°0. Gomme catalyseur, 25 il est préférable d'utiliser environ 0,01 fo à 5 (en poids du composé vinylique) d'un oxyde de métal des. groupes Yb et VIb de la Classification Périodique, tel que le molybdène, le tungstène ou le vanadium, ou un complexe ou un coordihat de ces métaux,. On peut aussi utiliser comme catalyseur, un hydroxyde de métal 30 alcalin ou une base organique telle que lé Triton B, bien que les oxydes métalliques soient préférables. En outre, on peut effectuer la préparation des époxydés de l'invention en traitant des composés de l'acide (1-Rg-vinyl)-phosphonique de formule Y ci-dessus par de l'eau oxygénée et un 35 nitrile, tel que l'acétonitrile, le propionitrile, le benzonitrile et similaires. Le peroxydant est l'acide peroxyimidique qui se forme in situ à partir du nitrile et de l'eau oxygénée, et il se décompose en amide pendant la réaction. La réaction s'effectue 70 01578 18 2034474 en général dans un milieu solvant aqueux ou alcoolique (inférieur) et à un pH d'environ 7 - 9» A la fin de la réaction, on décompose l'eau oxygénée en excès par des méthodes connues et on sépare les produits désirés du sous-produit, l'amide organi-5 que, par des techniques connues. Un autre procédé de préparation des composés de l'acide époxyéthylphosphonique et de l'acide (t-alcoyl(inférieur)époxy-éthyl)phosphonique de l'invention consiste à faire réagir les composés du (l-Rg-vinyl)phosphonate avec de l'oxygène (ou de 10 l'air) en présence d'un catalyseur approprié et d'un tampon basique tel que des tungstates ou des vanadates de métaux alcalins, des naphténates de cobalt, de fer, de manganèse ou de vanadium, ou d*hydroperoxyde de t-butyle. Il est indiqué d'effectuer 1'époxydation à une température d'environ 75 à 125°C 15 pendant environ 15 à 25 heures 0 Un autre mode opératoire pour peroxyder le composé du (1-Rg-vinyl)phosphonate oléfinique consiste à le faire réagir avec un sel métallique oxydant tel que le trioxyde de chrome ou un permanganate de métal alcalin dans un solvant basique, par 20 exemple, la pyridine, l'oc-picoline, la pipéridine et le diméthyl-formamide• On peut aussi employer comme oxydant dans le procédé de l'invention, vin hypohalogénite de métal alcalin, par exemple de l'hypochlorite ou l'hypochromite de sodium ou de potassium» 25 L'époxydation s'effectue d'une manière appropriée dans tui milieu aqueux ou dans une base organique telle que la pyridine ou le diméthylformamide, à une température comprise entre environ 0 et 100°C et à un pH supérieur à environ 8 De plus, 1'époxydation peut être effectuée en faisant 35 réagir un vinylphosphonate de formule V dans un solvant inerte approprié avec de l'ozone en présence d'un donneur oléfinique ou un composé qui forme un produit d'addition 1:1 avec de l'ozone et qui se décompose pour mettre en liberté de l'oxygène sous une foime 70 01578 19 2034474 très active à une température de l'ordre de -30 à -50°C. Les donneurs oléfiniques sont le stilbène, le cyclohexène, et similaires. Un autre procédé pour préparer les composés de (1-Rg-5 époxyéthyl)phosphonate de l'invention consiste à époxyder le (1-Rg-vinyl)phosphonate par un perborate d1alcoyle ou un perphosphate d1alcoyle à la température ambiante. Le perborate d*alcoyle, par exemple le perborate de cyciohexyle, se prépare par des méthodes connues à partir d'un borate d*alcoyle et de l'eau oxygénée; le 10 réactif perphosphate d'alcoyle peut être obtenu en faisant réagir un phosphorochlorurate de dialcoyle £" (alcoyle-O)gP^ Cl_7 avec un hydroperoxyde d'alcoyle inférieur en présence d'un hydroxyde de métal alcalin. Un autre procédé de l'invention consiste à préparer les 15 (l-Rg-époxyéthyl)phosphonates de formule I ci-dessus directement en faisant réagir des sels et des esters de l'acide (1-Rg-vinyl)-phosphoneux avec un oxydant mentionné précédemment, et de préférence avec un peroxydant. Ainsi, l'état d'oxydation de l'atome de phosphore varie de P*-'--'- à P^", et la double liaison oléfinique 20 est époxydée par une réaction ■unique. Les acides d'époxyéthyle- et (1-alcoyl(inférieur)époxy-éthyl)phosphonique, leurs sels et leurs esters biologiquement labiles obtenus conformément au procédé susmentionné peuvent être utilisés directement comme- agents antibiotiques car ils possèdent 25 une activité antibactérienne importante. Les esters des acides époxyéthyl- et (1-alcoyl(inférieur) époxyéthyl)phosphoniques peuvent être transformés en acides libres ou en mono-sels ou di-sels des acides (l-Rg-époxyéthyl)phosphoni-ques par plusieurs méthodes, par exemple par hydrolyse ou par 30 élimination du groupe ester par réduction,, hydrolyse peut s'effectuer à l'aide d'une base ou d'un acide, elle peut être enzyma-tique, catalysée par la lumière ou s'effectuer par l'intermédiaire d'un dérivé du triméthylsilyleQ L'élimination du groupe ester par réduction peut s'effectuer par hydrogénolyse. La méthode préférée 35 dans un cas donné dépend de l'ester particulier qui intervient et des exemples typiques sont fournis dans la partie expérimentale de cet exposé. Il est à remarquer que dans certains cas, les conditions de réaction utilisées pour effectuer 1'époxydation de 70 01578 20 2034474 l'invention provoquent aussi au moins une hydrolyse partielle de certains esters. Cela peut avoir lieu si le pH pendant l'é-poxydation est supérieur à environ 6, car certains des diesters-époxydes mentionnés ici sont hydrolysés par une base en rnono-5 esters à des pH supérieurse Pareillement, comme l'apprécieront les techniciens, la transformation d'esters de composés de l'acide (1-Rg - ép oxy é thyl ) pho s phonique en acides ou en sels peut être réalisée sans récupérer l*e3ter dans le mélange d'époxydation# Ainsi, par exemple, le vinylphosphonate de dibenzyle peut être époxydé avec 10 un pH d'environ 4,5 par l'eau oxygénée et le pertungstate de sodium en époxyéthylphosphonate de dibenzyle, et ce dernier produit peut être transformé par hydrogénolyse sans séparation en époxyéthylphosphonate de disodium0 le procédé d'époxydation de l'invention peut aussi être utilisé pour préparer l'acide époxy-15 éthyle-phosphonique ou l'acide (1-alcoyle(inférieur)époxyéthyl)-phosphonique ou un sel de ces acides directement à partir d'un ester de l'acide (1-Rg-vinyl) phosphonique qui peut être oxydé facilement, par exemple les esters de 3-crotonyle, de p-benzo-quinolyle et p-naphtoquinolyle. Ils sont époxydés, comme cela a 20 été mentionné précédemment en utilisant un grand excès d'oxydant, le produit de réaction ainsi obtenu est le sel de l'acide (1-Rg-époxyéthyl) phosphonique correspondant au cation présent dans le mélange réactionnel0 Une autre manière d'obtenir les acides (1 -Rg-époxy-25 éthyl)phosphoniques et les dérivés de l'invention, consiste à traiter l'acide phosphonique (éthyl-1,2-disubstitué), ses sels ou ses esters dans des conditions appropriées effectuant une cyclisation du type époxyde. l'un des substituants en position 1 ou 2 du corps réagissant IX, à savoir l'acide éthylphosphonique, doit 30 être un radical hydroxy ou un autre substituant renfermant de l'oxygène à fonction équivalente, qui subira la cyclisation pour former le noyau d*époxyde; le substituant restant peut être un groupe qui s'élimine qui, dans les conditions de réaction peut être déplacé pour fournir 1'époxyde désiré X : 35 X X i / T1 \ /T\ CHgRg-CRgR^-P^ CÎL> -CRg-P^ Z1 \ / Z1 1 0 1 70 01578 21 2034474 dans laquelle X, et Rg sont conformes à la définition pré cédente; et Rg et H1q .sont des radicaux hydroxy, halogéno, par exemple des radicaux chloro, bromo, iodo et similaires; des radicaux azido, alcanoyl(inférieur)oxy par exemple, des radicaux 5 acétoxy, propionyloxy et similaires; alcanoyle(inférieur)oxy trihalogénométhyle-substitué tel que les groupes trichloroacétoxy, trifluoroaçétoxy, 3,3>3-trifluoropropionyloxy, 3,3,3-trichloro-propionyloxy et similaires ; des groupes hydrocarbylsulfonyloxy tels que les groupes alcane-(Lnf érieur )suifonyloxy, par exemple, 10 méthane-suif onyloxy, éthane suif onyloxy et similaires; des groupes arylsulfonyloxy, par exemple, phénylsulfonyloxy et similaires; des groupes alcoylsulfonyloxy, par exemple tolylsulfonyloxy et similaires; des groupes aralcoylsulfonyloxy, par exemple, benzène-suif onyloxy et similaires; des groupes aroyloxy par exemple, 15 benzoyloxy,4-toluyloxy, 2-naphtoyloxy et similaires; des groupes aralcanoyloxy par exemple, les groupes benzylcarbonyloxy, naphtyl-carbonyloxy et similaires; des radicaux trialcoyl(inférieur)alu- • minium, par exemple, les radicaux triméthylammonium, triéthylammo-nium et similaires; les groupes N-cycloalcoyl-dialcoyl(inférieur)-20 ammonium dans lesquels le radical cycloalcoyle est mono-nucléaire et renferme de 5-6 atomes de carbone nucléaire, tels que les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et similaires; et des radicaux dialcoyl(inférieur)suifonium, par exemple diméthylsulfonium, diéthylsulfonium, di-n-butylsulfonium et similaires; des radicaux 25 aryloxy par exemple, phénoxy et similaires; des groupes dialcoxy-phosphino par exemple, dialcoxy(inférieur)phosphino tels que les groupes diéthoxyphosphino et similaires; des groupes N(alcane-sulfonyl)-alcoylamino ou £T(alcoylaryl-sulfonyl)cycloalcoylamino dans lesquels le radical cycloalcoyle est mononucléaire et 30 renferme 5-6 atomes de carbone nucléaires par exemple le groupe ïï-(p-toluènesulfonyl)cyclohexylamino et similaires; et dont au moins l'un des radicaux Rg et R^q représente un hydroxy ou un autre radical renfermant de l'oxygène à fonction équivalente, comme, par exemple, un groupe acyloxy tel que les groupes alcanoyl-35 (inférieur)oxy, alcanoyl(inférieur)oxy trihalogénométhyl-substitué, aroyloxy, aralcanoyloxy et similaires; qui, dans les conditions de cyclisation, fourniront le noyau époxyde désiré. L'une des méthodes de préparation de ces réactifs dans 70 01578 22 2034474 lesquels le fragment renfermant de l'oxygène est lié au carbone-1 de la molécule d'acide éthylphosphonique consiste à traiter l'acide phosphoreux ou un sel ou un ester de l'acide phosphoreux par une cétone (ou l'acétaldéhyde si Rc représente de l'hydro- w 5 gène) substituée par un groupe qui s'élimine, du type appropriée Inéquation suivante explique cette méthode de préparation. 0 2 R10 ° H ! 4 0H2H9 ™°1Ô E6 + 0Ii2V ? " î(0R)2 10 r6 dans laquelle Rg représente un groupe qui s*élimine, R^q représente un radical hydroxy et R et Rg sont conformes à la définition précédente• 15 Une autre possibilité consiste à faire réagir un halogé- nure d'acétyle convenablement substitué avec un phosphite et à réduire le phosphonate (2-Rg-acétyl-substitué) ainsi obtenu, par exemple, en le traitant par du borohydrure de sodium pour obtenir les dérivés de l'acide (1-hydroxy-2-(substitué en RQ)éthyl)- y 20 phosphonique • les acides éthyl(disubstitué en 1,2)phosphoniques de formule : 0 ' t 25 • ÇH2-CR6-P-(0R)2 R9 R10 dans laquelle Rg représente OH, et R^q est un groupe qui s'élimine, peuvent être obtenus en faisant réagir de l'acide (1-Rg-vinyl)- 30 phosphonique ou un sel ou un ester de cet acide avec un agent d'halogénation tel que la N-halogénoacétamide„ Une autre possibilité consiste à traiter l'acide vinylphosphonique ou un sel ou un ester de cet acide par un réactif qui ajoutera un fragment contenant de l'oxygène et un groupe qui s'élimine fixé sur la 35 double liaison du radical vinyle» Par exemple, on peut préparer un acide vinylphosphonique disubstitué dans lequel les substituants renfermant de l'oxygène sont des radicaux hydroxy, alca-noyloxy ou alcanoyloxy trihalogénométhyl substitués en traitant 70 01578 23 2034474 l'acide vinylsulfonique ou un sel ou un ester de cet acide par un peracide alcanoïque et un acide minéral anhydre ou par un acide alcanoïque trihalogénométhyl-aubstitué, en présence d'un peracide tel que l'acide perbenzoïque0 Si le groupe qui s'élimine 5 est un halogène et que le substituant renfermant de l'oxygène est fixé en position 2, le corps réagissant se prépare en traitant un vinylphosphonate par une solution aqueuse d'un agent d'halogé-nation, tel que, par exemple, la bromosuccinimide et l'acide sulfurique en solution aqueuse ou d'autres agents dtialogénation 10 fonctionnellement équivalents et bien connus du point de vue techniqueo Si le groupe qui s'élimine est un radical amino substitué, le corps réagissant se prépare en faisant réagir le (1-Rg-vinyl)phosphonate avec un agent d'halogénation approprié tel que 15 le brome dans du chloroforme en présence d'une aminé primaire appropriée, ^e produit intermédiaire, le (1-aminé(primaire)-1-Rg-3-aziridinyl)phosphonate ainsi obtenu est ensuite hydrolysé en le traitant par un aci.de en solution aqueuse pour obtenir le (1-amine(primaire)-2-hydroxy-1-Rg-éthyl)phosphonate « 20 les esters de l'acide éthyl(1,2-disubstitué)~phospho- nique sont transformés en acides ou en sels en les traitant pendant une période pouvant atteindre 24 heures par un acide, par exemple un acide minéral, et ensuite en les neutralisant par une base telle qu'une aminé ou un oxyde, un carbonate de métal 25 alcalin ou alcalino-terreux ou similaires. Le sel obtenu peut être transformé en acide par échange d'ions0 Pour transformer l'acide éthylphosphonique, ces esters ou ces sels en thio-dérivés, on acyle d'abord la fonction hydroxy par exemple, par un halogénure d'acétyle et ensuite on 30 fait réagir le composé obtenu avec Pg^® Les phosphonamidates et les phosphono-diamides, c'est-à-dire les composés dans lesquels l'un des termes Y et Z ou les deux conjointement représentent -HR^Rg, peuvent être préparés à partir de l'acide époxyéthylphosphonique et de ses dérivés (1-35 alcoyl(inférieur) et des sels de ces acides par une série de réactions qui sont examinées ci-après d'une manière plus précise. La réaction globale peut être représentée schématique-ment de la manière suivante î 70 01578 24 2034474 10 15 20 25 •Rr O /. \ O tt CH. ■C i R, OR, OR, (VIII) 30 où et Z.j représentent -OR, -SR, -îîR^R^, ou tm atome d'halogène, et R, R.j, R^ sont conformes à la définition précédente. Les termes et signifient aussi 1) des sels organiques et minérauz dans lesquels au moins l'un des termes et Z^ représentent -OH ou -SH et 2) des dérivés cycliques dans lesquels et Z.j sont liés ensemble pap des composés hydrocarbyliques polyfonctionnels cycliques définis précédemment. R^ et R^ représentent un atome d'hydrogène, un métal tel que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l1 aluminium, l'argent, le cobalt et le fer; vm ion ammonium ou un ion ammonium substitué tel que le phénéthylammonium, le benzylammonium, le tétraammo-nium et le diéthylammonium; et R^ représente î O y ?8 N - 35 - CH2 u I *7 " où Rty et Rg représentent un atome d'hydrogène ou un alcoyle inférieur, tel que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, et 70 01578 25 2034474 butyle ■; un radical aralcoyle tel que le radical benzyle et benzyl substitué ; un radical aryle tel que le radical phényle; un radical phényle substitué tel qu'un halogénophényle et un ni-trophényle; et n est un nombre entier de 1 à 2. 5 On peut préparer les phosphomml dates et les phosphono- diamides en transformant un composé de l'acide (1-Rg-époxyéthylphosphonique en halogénure d'acide et en faisant ensuite réagir cet halogénure d'acide avec une aminé primaire ou secondaire, ou en faisant réagir .le composé de l'acide (l-Rg-époxyéthyl)phos-10 phonique avec une aminé primaire ou secondaire en présence d'une carbodiimide♦ Comme exemples de ces aminés, on peut citer l'ammonium, la diméthylamine, la morpholine, la diméthyléthylène-diamine, la cyclohexylamine, la diméthylpropylènediamine, la benzylamine, l'hexaméthylènediamine, la diphénylamine, la 15 phénylamine et similaires. On utilise aussi des aminés substituées, telles que la chlorophénylamine, l'aminoéthylbenzène, la (3-éthoxyéthylmorpholine, la diéthoxyéthylamine, la p-méthoxybenzyl-amine, la p-nitrodiphénylamine, la phénétylamine et similaires. Si l'on utilise là méthode à 1'halogénure d'acide pour 20 préparer les composés de formule VII dans lesquels R^ représente : ?8 . N 25 CHp S OH, I A2 on transforme d'abord le composé de l'acide (1-Rg-époxyéthyl)-phosphonique en halogénure d'acide en le faisant réagir avec un 30 agent d'halogénation. On peut utiliser comme agents d'halogéna-tion des réactifs tels que le trichlorure de phosphore, le penta-chlorure de phosphore, le fluorure de thionyle, le chlorure de -thionyle, ou le bromure de thionyle. Cependant, il est préférable d'utiliser des réactifs tels que le chlorure de thionyle et 35 le bromure de thionyle pour préparer les halogénures d'acide car ces réactifs fournissent de meilleurs rendements en halogénure d'acide, les solvants appropriés pour la réaction sont les hydrocarbures tels que le chloroforme, le benzène et le 70 01578 26 2034474 "toluène, la réaction peut être effectuée d'une manière appropriée dans des solvants à base d'aminés telles que la pyridine, la triéthylamine, la tri-n~propylamine et similaix-es. Si l'on utilise une aminé comme solvant, l'amine sert de solvant pour le composé 5 de l'acide phosphonique et pour la réaction fournissant 1'halogénure d'acide, de neutralisant pour l'acide halogènhydrique formé, le produit de la réaction d'halogénation est un dihalogénu-re d'acide et ensuite, on fait réagir 1'halogénure d'acide avec une' diamine, telle que par exemple la diéthylènediamine, en 10 général, en opérant au bain de glace, pour obtenir une diamide phosphonique cyclique. Ensuite, on sépare la diamide phosphonique par des techniques connues dans le métier. Si Y.j dans la formule VI représente -OR ou un halogène, on prépare le phosphonamidate en faisant d'abord réagir le composé 15 d'acide phosphonique avec un sel d'un métal lourd tel que le nitrate d'argent ou le nitrate de plomb. On fait ensuite réagir le sel di-métallique avec un halogénure d'alcoyle tel que l'iodure de méthyle ou d'éthyle pour obtenir un diester. Ensuite, on hydrolyse- partiellement le diester en le traitant par une base 20 telle que l'hydroxyde de sodium, pour former un demi-ester,demi-sel, tel que, par exemple, le sel de sodium du (1-Rg-époxyéthyl)-phosphonate de méthyle, et le demi-ester-demi-sel sera ensuite transformé en mono-halogénure d'acide-ester en le faisant réagir avec, par exemple, du chlorure de thionyle. Le monohalogénu-25 re d'acide-ester est ensuite mis à réagir avec une aminé avec par exemple la diméthylamine, pour obtenir des composés dans lesquels Y.j dans la formule VI représente -OR, et où R est un radical hydrocarbyle et représente -ÏÏR^R^. Les composés de formule VI dans lesquels Y^ représente 30 -0H se préparent en faisant réagir l'ester phosphonoamidique préparé ci-dessus avec environ -un équivalent d'une base telle que l'hydroxyde de sodium0 Le sel de sodium ainsi obtenu peut être ensuite transformé en acide libre par des techniques bien connues. 35 Si Y,j dans la formule VI représente un halogène, les halogénures phosphonaiaidiques peuvent être préparés en transformant le sel, à savoir le phosphonoamidate, dans lequel Y^ représente -OH, en halogénure d'acide en le faisant réagir avec un agent 70 01578 27 2034474 d'halogénation tel que, par exemple, ,1e chlorure de thionyle# Si Yj dans la formule ¥1 représente -SH, les thioates de phosphonamides peuvent se préparer en transformant un phospho-nothioate, dans lequel Y^ représente -OH, en halogénure d'acide, 5 en le faisant réagir avec un agent d'halogénation tel que, par exemple, le chlorure de thionyle. Si Y.j dans la formule VI représente -SH, les phosphono-amidothioates peuvent se préparer en faisant réagir 1'halogénure phosphonoamidique préparé ci-dessus avec un mercaptan tel que, 10 par exemple, le méthyl- ou 11éthyl-mercaptan. Si l'on utilise la méthode à la carbodiimide pour préparer des phosphonoamidates et des phosphonodiamides, on fait réagir le composé de l'acide (1 -Rg-époxyéthyl)phosphonique avec 1*aminé dans un solvant approprié en présence d'une carbodiimide 15 telle que par exemple la dicyclohexylcarbodiimide. Le composé de l'acide phosphonique peut être utilisé sous forme d'acide libre, mais il est préférable d'effectuer la réaction avec tin sel de l'acide phosphonique tel qu'un sel d'aminé ou un sel métallique. En général, on ajoute la carbodiimide à une solution du composé 20 de l'acide phosphonique et de l'aminé. Les solvants appropriés qui conviennent pour la réaction sont des solvants tels que l'acétone, le diméthylformamide, le dioxane, et le butanol tertiaire et des mélanges de ces solvants avec de l'eau. La réaction peut s'effectuer à la température ambiante, mais il est préféra-25 ble de l'effectuer à une température de 50 à 90°0, et de préférence à la température de reflux du solvant utilisé. Ensuite, on sépare le phosphonoamidate du mélange réactionnel par des techniques bien connues. On ne peut préparer que la monoamide à l'aide de cette réaction. La di-amide peut être, préparée par cette réaction, 30 mais en utilisant un second équivalent de 1'aminé. Si l'on effectue la même réaction en utilisant une aminé différente, il est ensuite possible de préparer les composés de formule VI dans lesquels Y^ et représentent des -Iffi^R^ différents. Les phosphonothioates et les phosphono-dithioates, 35 c'est-à-dire les composés dans lesquels l'un des termes Y et Z ou les deux conjointement représentent -SR, peuvent être préparés en transformant le composé de l'acide (1»-Rg-époxyéthyl)phospho-nique en halogénure d'acide et en faisant ensuite réagir l'halo-génure d'acide avec un mercaptan<> 70 01578 28 2034474 Si Y^ et Z.j représentent l'un et l,autre -SR, le composé de l'acide (1—Rg-époxyé th3rl)phosphonique est d'abord transformé en halogénure d'acide par réaction avec un agent d'halogénation. On peut utiliser comme agent d'halogénation des 5 réactifs tels que le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le fluorure de thionyle ou le bromure de thionyle. Cependant, il est préférable d'utiliser des réactifs tels que le chlorure de thionyle et le bromure de thionyle pour préparer ces halogénures d'acide car ces réactifs 10 ont tendance à fournir de meilleurs rendements en halogénures d'acide, ^e composé de l'acide phosphonique peut être utilisé sous forme d'acide libre, mais il est préférable d'effectuer la réaction avec un sel du composé de l'acide phosphonique tel qu'un sel d'aminé ou un sel métallique, les solvants appropriés pour 15 effectuer la réaction sont des hydrocarbures tels que le chloroforme, le benzène et le toluène, la réaction peut être effectuée d'une manière appropriée dans des solvants à base d'aminés telles que la pyridine, la triéthylamine, tri-n—propylamine et similaires. Si l'on utilise une aminé comme solvant, l'aminé sert de 20 solvant pour le composé de l'acide phosphonique et pour la réaction fournissant 1'halogénure d'acide, et elle sert aussi de neutralisant pour l'acide halogènhydrique qui s'est formé. Le produit de la réaction d'halogénation est -un di-halogénure d'acide et ensuite on fait réagir le dihalogénure d'acide avec un mercap-25 tan tel que par exemple l'éthyl-mercaptan, le méthyl-mercaptan ou le thiophénol, en général, au bain de glace, pour obtenir un phosphonodithioate. Ensuite, on isole le phosphonodithioate par des techniques bien connues. Si Y.j dans la formule VI représente -OR ou un halogène, 30 et représente -SR9 le phosphonothioate se prépare en faisant d'abord réagir le composé de l'acide phosphonique avec un sel d'un métal lourd tel que le nitrate d'argent ou le nitrate de plomb. Le sel di-métallique est ensuite mis à réagir avec un halogénure d'alcoyle tel que l'iodure de méthyle ou l'iodure d'éthyle pour 35 obtenir un diester. Ensuite, on hydrolyse partiellement le diester en le traitant par une base telle que l'hydroxyde de sodium, pour former un demi-ester-demi-sel tel que par exemple, le sel de sodium du (1-Rg-époxyéthyl)phosphonate de méthyle, et ensuite, on 70 01578 29 2034474 transforme le demi-ester-demi~sel en mono-halogénure d»acide-ester, en le faisant réagir par exemple, avec du chlorure de thionyle. Le mono-halogénure d'acide-ester est ensuite mis à réagir avec un mercaptan tel que, par exemple, 11éthylmercaptan pour 5 obtenir des composés dans lesquels dans la formule I représente -OR, et où R est un radical hydrocarbyle. Les composés de formule VI où Y^ représente -OH et Z^ représente -SR, se préparent en faisant réagir un ester phosphonothioïque, entravé, tel que l'ester de t-butyle ou l'ester 10 d'isopropyle, préparé comme cela a été mentionné précédemment, avec environ un équivalent d'une base telle que l'hydroxyde de sodium. Le sel de sodium ainsi formé peut être ensuite transformé en acide libre par des techniques bien connues. Si Y.j dans la formule VI représente un halogène et que 15 Z1 représente -SR, les phosphonochloraro-thioates peuvent se préparer en transformant un sel de l'acide phosphonothioïque, dans lequel Y^ représente -OH, en halogénure d'acide en .faisant réagir ce sel avec un agent d'halogénation, tel que par exemple, le chlorure de thionyle 0 20 Si Y| dans la formule VI représente -SH, l'acide libre peut être préparé en faisant réagir les phosphonothioates et les phosphonodithioates préparés comme cela a été mentionné précédemment et où Y,j représente OR et R est un alcoyle (inférieur) tel que les radicaux méthyle ou éthyle, avec une base telle que 25 l'hydroxyde de sodium,, Les divers dérivés azotés et les thiodérivés des composés de l'acide (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique de cette invention peuvent être préparés à partir de dihalogénures d'acide éthylphosphonique dont la formule est la suivante : 30 TJ TJ x 79 710 j ch2-c - p-(x1)2 *6 35 dans laquelle l'un des termes Rg et R^q est un groupe qui s'élimine et l'autre terme représente un substituant renfermant de l'oxygène qui subira une cyclisation pour former un noyau époxy. Rg, R1q et Rg sont conformes à la définition précédente. Les 70 .01578 30 2034474 groupes halogènes qui s'éliminent, en particulier le groupe chlo-ro, sont particulièrement intéressants, comme le sont les groupes de cyclisation hydroxy ou acétorsyo x est un atome d'oxygène ou de soufre et X^ représente un halogène, en particulier, lé 5 chlore ou le brome. Le composé ci-dessus se prépare à partir du composé de formule suivante : ?9 ?10? 10 CH2-C - P-(OR)2 *6 dans laquelle X est un atome d'oxygène et R, Rg, Rg et R^q sont conformes à la définition précédente, par halogénation en utili-15 sant un agent approprié, en particulier un halogénure de thionyle. Si R n'est pas vin atome d'hydrogène ou bien est un sel, l'ester doit être d'abord hydrolysé, par exemple par vm acide tel qu'un acide minéralo Les thio di-halogénures d'acide se préparent de préfé-20 rence en effectuant l'acylation, si cela est nécessaire, par un halogénure d'acétyle et similaires, pour bloquer le substituant renfermant de l'oxygène qui est susceptible de subir une cyclisation, et ensuite en effectuant un traitement par ^2^5 Pour remplacer l'atome d'oxygène du fragment phosphore par du soufre. 25 Les diamides se préparent en traitant le dihalogénure d'acide par quatre équivalents d'une aminé primaire ou secondaire pour obtenir des diamides de formule : ?10? 30 OHg-C - ï *6 Si X représente vm atome de soufre, le substituant Rg ou R^q renfermant de l'oxygène est alors vm groupe acyloxy0 35 La cyclisation des groupes Rg et R^q est effectuée en traitant la diamine par une base, telle que la pyridine, l'hydroxyde de sodium ou similaires pour fermer le hoyau en déplaçant le groupe qui s'élimine, et former ainsi la partie époxy du noyau6 70 01578 31 2034474 Pour préparer des dihaiogénures d'acides époxyéthylphosphonique s de formule ï O x GHg C-P-(X.j )2 5 *6 il est préférable de préparer le dihaiogénure d'acide en traitant l'acide ou le sel époxy par un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine. 10 les conjugués d'acides aminés de formule générale s 0 X R 0 t 11 / \ * CHg C-P- (HR-CH-C-OH) 2 k 15 se préparent en traitant le dihaiogénure d'acide par un composé de l'amino-acide de formule : 0 R-GH-C-OH BBH 20 dans laquelle R représente un substituant acide aminé d'origine naturelle, les bis-imides de formule : - O £ î X 0 CH2 c-p ^ ^ P-Ç CH. H T % 25 R se préparent en faisant réagir un équivalent d'un dihaiogénure d'acide avec un équivalent d'une aminé primaire de-formule RUH^ R est de préférence un radical aryle, aralcoyle ou alcoyle(inférieur) tel que les radicaux benzyle, p-chlorophényle, méthyle et similaires. 30 les amides alcoxy-substituées de formule : 0 X / \ CH2 C-P-(HR-0R)2 K 35 se préparent en traitant le dihaiogénure d'acide par une hydroxylamine de formule HHROR. Les dihydrazides de formule : 70 01578 32 2034474 o z 10 15 / \ t ch^ c-p- (nr-hr1 e.2 ) j i ' *6 se prépere3.it à partir du dilialogénure d'acide en traitant l'halogénure par une hydrazine de formule NHR-KR^ . les composés répondant à la formule générale î /°\ î ch^ c-p- (nr-n=c ^ ) 2 % ** se préparent en traitant le dihydrazide par une cétone de formule : O H R1-C-R2 Les composés de formule : r r 25 ohj O-P ^ j>-0 01^ *6 ?-? H6 r r 20 30 se préparent à partir de dihydrazide dans lequel au moins l'un des termes R^ et R^ représente un atome d'hydrogène en ajoutant au dihydrazide une quantité équivalente d'un dihaiogénure d'acide. Les azides répondant à la formule générale t 70 01578 33 2034474 o x / \ * CIL, C-P-lïC 1 ' XR R6N3 2 5 se préparent en faisant réagir 1*halogénure de (1-Rg-époxyéthyl)-phosphonamide avec un acide minéral. Les guanidides de formule : 10 0 A m R CHg C-P- (BR-C-H . ) 2 k X 15 se préparent en faisant réagir quatre équivalents d'une gua-nidine de formule : NR ii KHR-C-HR1 Rg 20 avec un dihaiogénure d'acide. Les cyanates et les thiocyanates de formule : 0 X / \ "t chg c-p-(11=0=3:), 25 r 6 dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et où chaque X peut être identique ou différent, se préparent en faisant réagir un cyanate ou un thiocyanate tel qu'un sel d'ar-30 gent ou de plomb avec le dihaiogénure d'acideo Les diuréthanes et les thiouréthanes de formule s o l x / \ t » 35 R, CH2 C-P- (NH-C-XR) 2 se préparent en traitant le cyanate ou le thiocyanate par un alcool ou un mercaptan de formule RXH où X représente un 70 01578 34- 2034474 atome d'oxygène ou de soufre et où chaque X peut être identique ou différent. Les diuréides et les thiouréides de formule : 5 Z X z0x t » CHg C-P-(EH-C-N^ )2 h 10 se préparent en faisant réagir l'isoeyanate ou le thiocyanate avec une aminé de formule : Sauf indication contraire, les substituants R, R^, Rg, 15 Rg, Rg, R^q, X et utilisés dans les formules précédentes sont conformes aux définitions énoncées précédemment» Pour préparer les composés précédents, sauf indication contraire, on mélange ensemble simplement les corps réagissants en refroidissant si cela est nécessaire, pour con-20 trôler les réactions exothermiques. On mélange simplement les cyanates et les thiocyanates avec une quantité équimolaire ( 2 X) d'alcool, de mercaptan ou d'amine et on laisse reposer à la température ambiante. Les méthodes pour transformer les composés de l'inven-25 tion en époxyéthylphosphonates sont exposées d'une manière détaillée ci-après. Comme on le remarquera dans les exemples spécifiques suivants, dans certains cas cette transformation est effectuée d'une manière appropriée sans séparation des produits intermédiaires. Par exemple, si Y et/ou Z dans la 30 formule I représentent un atome de chlore ou de brome, les halogènes sont faciles à hydrolyser dans le milieu de réaction aqueuxo Si Y et/ou Z représentent un atome de fluor, le fluor s'élimine facilement en traitant le mélange réactionnel d'époxydation directement par l'hydroxylamine. De plus, si X 35 représente un atome de soufre, il peut être remplacé par de l'oxygène en traitant le mélange réactionnel par le brome après époxydation,. 70 01578 35 2034474 Exemple 1 On place sous agitation une solutionde 4,4 grammes d'acide vinylphosphonique dans 25 ml d'eau et on la chauffe à 55°C au bain de vapeur en réglant le pH à la valeur de 5,6 avec 5 de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On ajoute à cette solution 400 milligrammes de tungstate de sodium et ensuite on ajoute goutte à goutte 4,2 ml d'eau oxygénée à 30 fo, A la fin de l'addition, on ajoute encore 4,2 ml d'eau oxygénée à 30 ç,° et on agite le mélange à une température de 50-55°C pendant 1 heure et demie. 10 On évapore le mélange sous vide à la température ambiante et l'on obtient le sel d'ammonium de l'acide époxyéthylphosphonique. On dissout le résidu dans du méthanol bouillant, on sépare quelques matières' insolubles par filtration, et on ajoute 8 ml de dicyclohexylamine avec tourbillonage. Ensuite on évapore à 15 sec le mélange sous vide. On fait recristalliser le résidu dans un mélange d'acétone et de méthanol et on sèche sous vide pour obtenir 6,5 grammes du sel de dicyclohexylamine de l'acide époxyéthylphosphonique, P.F. 183-184°C. Si l'on utilise de nouveau ce mode opératoire, et que 20 l'on neutralise la solution aqueuse avec de la diméthylamine, de la triéthylamine ou de la pyridine, on obtient de 1'époxyéthylphosphonate de diméthylammonium, de triéthylammonium et de pyridinium, respectivement. On obtient le même résultat si l'on répète le mode opé-25 ratoire précédent, en utilisant comme catalyseur une quantité équivalente de vanadate de potassium ou de molybdate d'aluminium à la place du tungstate de sodium. Exemple 2 On dissout cinq grammes d'acide (l-méthyl-vinyl)phos- 30 phonique dans 25 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte de l'hydroxyde d'ammonium concentré pour obtenir un pH de 5,8. On ajoute à cette solution 400 milligrammes de tungstate de sodium, on a-gite le mélange et on le chauffe au bain de vapeur à 53°C» Ensuite, une addition goutte à goutte de 4j2 ml d'eau oxygénée à •7JT 30 i° fait monter la température à 68°C. Après plusieurs minutes, on ajoute 4,2 ml d'eau oxygénée à 30 $ et on agite le mélange réactionnel en le chauffant à 57°C pendant une heure. Ensuite, on sèche le mélange par congélation jusqu'au lendemain et l'on 70 01578 36 2034474 obtient le sel d'ammonium de l'acide (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique» On dissout le sel d'ammonium dans du méthanol bouillant et on le filtre pour éliminer quelques matières insolubles, et l'on ajoute au filtrat 8 ml de dicyclohexylamine dans 5 ml de 5 méthanol. On évapore à sec le mélange .sous vide. On dissout le résidu dans du méthanol bouillant, on le traite par le charbon et on fait bouillir le filtrat à la pression atmosphérique jusqu'à ce que l'on obtienne un faible volume» Par refroidissement de la solution, une matière solide cristallise. On filtre la ma-10 tière solide, on la lave avec du méthanol et de l'éther froids et on la sèche sous vide à la température ambiante pour obtenir 4,8 grammes de sel de dicyclohexylamine de l'acide (1-méthylépoxyéthyl )phosphonique, P.F. : 195-196°C. On applique le même mode'opératoire en utilisant 0,655 15 mole de (1-méthylvinyl)phosphonate d'alpha-picolinium et de (1-méthyl vinyl)phosphonate d'aluminium et l'on obtient les sels d1alpha-picoline et les sels d'aluminium de l'acide (1-méthylé-poxyéthyl)phosphonique. En remplaçant le (1-méthylvinyl)phosphonate ci-dessus 20 par 0,655 mole de vinylphosphonate de monobenzylammonium on obtient le sel de monobenzylammonium de l'acide époxyéthylphosphonique. Si l'on utilise de nouveau le même mode opératoire et que l'on neutralise la solution aqueuse par de la diéthylamine, de la triéthylamine ou de la pyridine, on obtient respectivement 25 du (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de diméthylammonium, de trié-thylammonium et de pyridinium. On obtient le même résultat avec le mode opératoire précédent en utilisant à la place du tungstate de sodium, une quantité équimolaire de vanadate de potassium ou de molybdate 30 d'aluminium. En appliquant le même mode opératoire, mais en utilisant de l'acide ( 1 -éthylvinyl)phosphonique et de l'acide (1-propylvinyl) phosphonique à la place de l'acide (l-méthylvinyl)phosphonique, on obtient respectivement les sels d'ammonium et de dicylclohexy-35 lamine de l'acide (1-éthylépoxyéthyl)phosphonique et de l'acide (1-propylépoxyéthyl)phosphonique. Exemple 5 On dissout 5 grammes d'acide (1-méthylvinyl)phosphonique 70 01578 37 2034474 dans 25 ml d'eau. On règle le pH de la solution aqueuse à la valeur de 5,5-6 en ajoutant du bicarbonate de sodium pour obtenir du (l-méthylvinyl)phosphoriate de sodium. On ajoute 400 mg de tungstate de sodium et on agite le mélange en le chauffant au 5 bain de vapeur à une température comprise entre 50 et 60oC<> On ajoute goutte à goutte de l'eau oxygénée à 30 fc, La réaction est exothermique et la température s'élève pendant l'addition de l'eau oxygénée. On ajoute un total de 8,4 ml d'eau oxygénée à 30 °/o. On agite le mélange réactionnel et on le chauffe à environ 55°C 10 pendant environ 1 heure 1/2. Ensuite on filtre le mélange réactionnel, et on sèche par congélation la solution obtenue, et l'on obtient les sels monosodiques de l'acide (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique. Si l'on effectue la réaction précédente en utilisant 15 des quantités équimolaires de (1-méthylvinyl)phosphonate disodi-que, de (1-méthylvinyl)phosphonate de calcium, et de (1-méthyl-vinyl)phosphonate de magnésium, à la place du (1-méthylvinyl) phosphonate de sodium, on obtient du (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate disodique, du (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de calcium, 20 et du (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de magnésium, respectivement. Si l'on répète le mode opératoire précédent en utilisant de l'acide (1-éthylvinyl)phosphonique, de l'acide vinylphosphonique et de l'acide Z~1- (n-butyl)vinyl/ phosphonique à la place de l'acide (1-méthylvinyl)phosphonique on obtient du (1-éthyl-25 époxyéthyl)phosphonate monosodique, de 1'époxyéthylphosphonate ' monosodique et du (l-butylépoxyéthyl)phosphonate monosodique, respectivement. Exemple 4 Dans un ballon à fond rond, à trois cols d'une capacité 30 de 100 ml, muni d'un agitateur, d'un thermomètre, et d'un entonnoir à robinet, on introduit 3,2 g (0,01 mole) de (1-méthylvinyl) phosphonate de dibenzyle dans 50 ml de n-propanol. On ajoute du dihydrate de tungstate de sodium (0,06 g) et on chauffe le mélange à 55°C. On ajoute goutte à goutte 3 ml d'eau oxygénée à 30 35 (0,03 mole) en l'espace de 15 minutes en maintenant la température ' à 55-60°C. On fait vieillir le mélange à 55-60°C pendant 1 heure. On ajoute une quantité supplémentaire d'eau oxygénée nécessaire pour faire virer positivement le papier iodo-amidonné. On arrête 70 01578 58 2034474 "brusquement la réaction en ajoutant une solution saturée de sulfite de sodium pour détruire l'eau oxygénée en excès. On concentre le mélange à un demi-volume et on ajoute du propanol et on recommence l'opération. On ajoute du méthanol (50 ml) et on élimine 5 le sel minéral par filtration. On élimine le solvant sous vide et on sépare l'ester dibenzylique de l'acide (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique, isolé sous forme d'une huile. En utilisant 0,01 mole de ( 1-méthylvinyl)phosphonate de di(p-chlorobenzyle) ou de di-(p-nitrobenzyle) comme matière 10 de départ on obtient les esters de di(p-chlorobenzyle) et de di(p-nitrobenzyle) de l'acide (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique. On prépare les esters cycliques de l'acide (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique avec le catéchol et le propylène glycol en appliquant le mode opératoire précédent et en utilisant 0,01 mole des 15 esters cycliques de l'acide (1-méthylvinyl)phosphonique avec du catéchol et du propylène glycol. Si l'on applique de nouveau le mode opératoire précédent en utilisant 0,01 mole de vinylphosphonate de di-hexyle, de (1-méthylvinyl)phosphonate de di-(p-carbéthoxyphényl), de vinylphos-20 phonate de pivaloxyméthyle, et de (1-éthylvinyl)phosphonate de bis-acétoxyméthyle, à la place du (1-méthylvinyl)phosphonate de dibenzyle, et comme catalyseur 0,08 g de tungstate d'aluminium, on obtient 1'époxyéthylphosphonate de dihexyle, le (1-méthylépoxyéthyl) phosphonate de di-(p-carbéthoxyphényle), 1'époxyéthyl-25 phosphonate de bis-pivaloxyméthyl et 1'éthylépoxyéthylphosphonate de bis-acétoxyméthyle, respectivement. Exemple 5 Dans un ballon à fond rond à trois cols, d'une capacité de 50 ml, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un entonnoir 30 à robinet, on ajoute (0,01 mole) de (1-éthylvinyl)phosphonate de monométhyle dans 30 ml de méthanol. On règle de pH à 4,5 avec de l'hydroxyde de sodium (2,5 N)« On ajoute du dihydrate de tungstate de sodium (0,06 g) et on chauffe le mélange à 55°C» On ajoute goutte à goutte 3 ml d'eau oxygénée à 30fo en l'espace de 35 15 minutes à une température de 55~60°0. On ajoute de l'eau oxygénée en quantité nécessaire pour obtenir .une réaction positive avec un papier iodo-amidonné. On fixe le mélange en ajoutant une solution saturée de sulfite de sodium. On élimine les matières 70 01578 39 2034474 solides minérales parfLltration, on évapore la solution jusqu'à ce que l'on obtienne 1/2 volume et on la refroidit. On sépare par filtration le (1-éthyl-époxyéthyl)phosphonate de sodium méthyle, ainsi obtenu, on le lave avec de l'éthanol et on le 5 sèche. On obtient les mêmes résultats en utilisant du vanadate de zinc ou du sélénomolybdotungstate de sodium comme catalyseur, au lieu du tungstate de sodium. En traitant une quantité équimolaire de vinylphosphonate de méthyle, de (1-méthylvinyl)phosphonate de n-butyle, de (1-10 méthyl-vinyl)phosphonate d'éthyle, ou de (1 -propylvinyl)phosphonate de phényle par l'eau oxygénée comme cela a été expliqué précédemment on obtient le sel de sodium de 1'époxyéthylphosphonate de méthyle, du (1-méthylépoxyéthyle)phosphonate de n-butyle, du (l-méthyl-époxyéthyl)phosphonate d*éthyle, et du (1-propylé-15 poxyéthyl)phosphonate de phényle, respectivement. Exemple 6 On ajoute lentement 1,53 moles de (1-méthylvinyl)phosphonate de di-allyle dans 1000 ml de n-propanol dans un ballon de réaction, et on ajoute lentement 0,018 mole de vanadate d'am-20 monium. On chauffe le mélange à 50°0 et on règle le pH à 5,3 en utilisant de l'hydroxyde d'ammonium. Ensuite, on ajoute 200 ml d'eau oxygénée à 30 "A en l'espace de 30 minutes, en maintenant la température à 50-60°C et le pH à 5 - 5,3 par addition d'une base en quantité nécessaire. On agite le mélange pendant 45 25 minutes de plus à 60°C. On le refroidit à la température ambiante et on ajoute du sulfite de sodium jusqu'à ce que l'on obtienne ' un virage négatif d' un papier iodo-amidonné. On filtre le mélange et on concentre le filtrat à siccité. On extrait le résidu avec 1800 ml de mélange acétone-méthanol 2:1, Ensuite, on concentre 30 l'extrait à sec sous vide pour obtenir du (1-méthylépoxyéthyl) phosphonate de diallyle. les esters diméthallylique, diphénylique et ditolylique de l'acide (1-alcoyl(inférieur)époxyéthyl)phosphonique se préparent de la même manière à partir des esters correspondants de 35 l'acide /ï"-alcoyl(inférieur)vinyl/ phosphonique. Exemple 7 Dans un ballon à fond rond de 50 ml muni d'un agitateur et d'un entonnoir à robinet, on ajoute 0,01 mole d'acide vinyl- 70 01578 40 2034474 phosphonique et 20 ml d'eau. On joute 2 ml (0,01 mole) d'une solution d'hydroxyde de sodium- à 20 f> pour former le sel monosodique de l'acide vinylphosphonique. On traite le mélange par 3 ml d'eau oxygénée à 30 fo. On agite le mélange à la température am-5 biante pendant 3 semaines On fixe l'excès d'eau oxygénée par du sulfite de sodium et on concentre la solution jusqu'à ce que l'on obtienne un volume faible. Ensuite, on fait passer la solution sur une résine d'échange d'ion Dowex 50 sur cycle hydrogène à 0°C et on recueille l'éluat en présence de 0,01 mole de benzy-10 lamine. (Dowex 50 est une résine d'échange d'ions de polystyrène polysulfoné). On concentre l'éluat à siccité sous vide et on fait recristalliser la matière solide trois fois dans du n-propanol pour obtenir le sel de benzylamine de l'acide époxyéthylphosphonique. On époxyde le sel disodique de l'acide vinylphosphonique 15 d'une manière similaire en utilisant 0,02 moles d'hydroxyde de sodium. On sépare le produit époxydé du sel d'oléfine restant par des recristallisations renouvelées dans l'éthanol ou le n-propanol. On obtient de la même manière de 1'époxyéthylphosphonate 20 disodique en appliquant le mode opératoire précédent mais en utilisant 1,6 g d'eau oxygénée et 0,01 g de tungstate de sodium à la place de l'eau oxygénée, et on filtre le mélange pour éliminer les matières solides antérieurement au traitement par la résine d'échange d'ions. 25 Exemple 8 On introduit dans un ballon à fond rond de 100 ml, 5 g (0,022 moles) de (1-méthylvinyl)phosphonate de benzylammonium et 30 ml de chloroforme. On ajoute au mélange 3,04 g (0,022 mole) d'acide perbenzoxque dans 20 ml de chloroforme. On chauffe la 30 solution à 60°C pendant 12 heures. Ensuite, on refroidit le mélange et on filtre. On purifie le produit solide, le (1-méthyl-époxyéthyl)phosphonate de monobenzylammonium par recristallisation dans 10 parties d ' éthanol à 95 f»* On obtient un résultat similaire en utilisant 0,022 35 mole d'acide peracétique ou d'acide performique au lieu de l'acide perbenzoxque. En-utilisant 0,022 mole de sel de procaïne ou de sel de diéthanolamine de l'acide (1-méthylvinyl)phosphonique et en 70 01578 41 2034474 appliquant le mode opératoire précédent, il se forme le sel de procaïne ou de diéthanolamine de l'acide (1-méthylépoxyéthyl) phosphoniqueo Si l'on utilise des vinylphosphonates à la place du dérivé 1-méthyle ci-dessus, on obtient des époxyéthylphos-5 phonates non- substitués en 1. Exemple 9 On prépare de l'acide peroxytrifluoroacétique par la méthode d'Emmons (J.Am. Chenu Soc. 75 4623 1953)* On ajoute ensuite une solution de 2,8 g d'acide peroxytrifluoroacétique 10 dans 20 ml de chloroforme et"ensuite on ajoute 5 g (0,022 mole) de ( 1-méthylvinylphosphonate de benzylammonium et 7 g"de phosphate disodique dans 30 ml de chloroforme. On laisse reposer le mélange pendant 16 heures à 0°C. On sépare les matières solides par filtration. On convertit en bouillie les matières solides 15 dans environ 10 ml de méthanol ; on filtre la bouillie et on évapore à sec sous vide le filtrat au méthanol pour obtenir un résidu solide de (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de benzylammonium. On purifie le produit par recristallisât!on dans 10 parties d'éthanol à 95$• 20 Avec 0,022 mole de /î"-al c oyl ( inf é r i e ur ) vinyl/-pho spho - nate disodique ou de /T-alcoyl( inférieur Vinylphosphonate de diéthylammonium comme matière de d épart, on obtient le sel corres pondant du /T-alcoyl(inférieur)époxyéthyl7phosphonate. Exemple 10 25 Dans une solution comprenant 5,25 g de (1-méthylvinyl) " phosphonate de diphényle dans 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 119 g de phosphate disodique et on.agite la suspension obtenue, puis on la chauffe au reflux. On ajoute à la solution chauffée au reflux 100 ml d'acide peroxytrifluoroacétique (2,5 M) 30 par faibles quantités en l'espace de 45 heures. Ensuite, on refroidit le mélange réactionnel obtenu et on filtre pour éliminer les sels minéraux insolubles. On lave les sels avec unfaible volume de chlorure de méthylène et on ajoute les liquides de lavage au filtrat. On lave successivement le filtrat obtenu (environ 35 250 ml) avec 2 X 50 ml d'hydroxyde de sodium aqueux (2,5 N), 2 X 50 ml d'eau et finalement 1 X 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution lavée sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite on l'évaporé sous vide pour obtenir 70 01578 42 2034474 du (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de diphényle. Le (1-méthylvinyl)phosphonate de diphényle utilisé précédemment se prépare de la manière suivante : Dans 30 g de dichlorure d'acide (1-méthylvinyl)phospho-5 nique dans 150 ml d'éther éthylique, on ajoute goutte à goutte une solution comprenant 33,87 g de phénol et 28,8 ml de pyridine dans 200 ml d'éther éthylique en maintenant le mélange réactionnel à une température de 5-10°C. Après l'addition, on place le mélange réactionnel sous agitation pendant 3 heures et ensuite 10 on le refroidit à 5°C. On filtre la solution refroidie pour éliminer le chlorhydrate de pyridine précipité que l'on lave avec une faible quantité d'éther éthylique. On concentre le filtrat sous vide jusqu'à ce que l'on obtienne un faible volume, on le filtre pour éliminer les matières solides et on concentre le fil-15 trat, et finalement on le fractionne par distillation sous vide pour obtenir le (1-méthylvinyl)phosphonate de diphényle. Exemple 11 Dans un mélange se composant de 8,3 g de (1-méthylvinyl) phosphonate disodique dans 35 ml d'acide acétique glacial, on 20 ajoute 10 ml d'acide peroxyacétique à 40-% renfermant 800 mg de trihydrate d'acétate de sodium. On agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 24 heures, et ensuite on ajoute 200 mg de palladium à 5$ sur du charbon pour décomposer le peracide restant. On agite le mélange pendant deux heures à la température 25 ambiante, et ensuite on le filtre. On sèche le filtrat par congélation pour obtenir un produit renfermant du (1-méthylépoxyéthyl) phosphonate disodique. Exemple 12 En appliquant de nouveau le mode opératoire de l'exemple 30 9, mais en utilisant 0,02 mole de (1-éthylvinyl)phosphonate de diméthyle, de (1-butylvinyl)phosphonate de'diphényle, ou de vinylphosphonate de béta-cyanoéthyle on obtient du (1-éthylépoxyéthyl) phosphonate de diméthyle, du (1-butylépoxyéthyl)phosphonate de diphényle et de 1'époxyéthylphosphonate de béta-cyanoéthyle, 35 respectivement. Exemple 13 On introduit 0,022 mole de vinylphosphonate de di-n-bu-tyle dans 40 ml de benzène dans un ballon de réaction approprié 70 01578 43 2034474 et on ajoute 0,04 moles d'une solution d'acide performique. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 16 heures» Ensuite on le refroidit à 10°G et on décompose l'excès de peracide par du bisulfite de sodium. On sépare par filtration 5 les matières insoluble, et on concentre à sec, sous vide le filtrat à environ 35°C pour obtenir un résidu d'époxyéthylphosphonate de di-n-butjrle, l'ester de" bis-(béta-hydroxyéthj'l) de l'acide (1 -méthylépoxyéthyl)phosphonique se prépare par ce mode opératoire à partir du (1-méthylvinyl)phosphonate de bis-(béta-10 hydroxyéthyle). On peut aussi préparer des esters en faisant•réagir des sels de métal lourd de l'acide 1-Rg-époxyéthylphosphonique avec un halogénure d'alcoyle ou un halogénure d'alcoyle substitué. On prépare des sels de métal lourd en combinant un sel minéral de 15 mé tal lourd tel que le nitrate d'argent avec de l'acide époxyéthylphosphonique ou un sel de cet acide en l'absence de la lumière. On agite une suspension se composant de 20 g de (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de calcium et de 38,6 g de nitrate 20 d'argent dans 100 ml d'eau pendant deux -jours, dans un ballon qui est protégé de la lumière.par une feuille d'aluminium. On filtre ensuite le mélange et on lave le résidu avec une faible quantité d'eau et ensuite avec de l'acétone, puis on le sèche à l'air. On obtient ainsi le (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate diar-25. gentique0 Les disels de métaux lourds de l'acide époxyéthyle phosphonique et de l'acide (1-isopropylépoxyéthyl)phosphonique se préparent comme cela a été exposé précédemment en utilisant 1'époxyéthylphosphonate et le (1-isopropyl-époxyéthyl)phosphonate appropriés. 30 Dans une solution se composant de 1,95 de bromure d'acé- toxyméthyle dans 8 ml de diméthoxyéthane sec, on ajoute 2 g de (1 -méthylépoxyéthyl)phosphonate diargentique et 0,2 g de bicarbonate de potassium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures et ensuite on filtre. On concentre le fil-35 trat sous vide et l'on obtient un résidu huileux de (1-méthylépoxyéthyl) phosphonate de bis-acétoxyméthyle. En appliquant de nouveau ce mode opératoire, mais en utilisant une quantité équimolaire de bromure de propionoxy 70 01578 44 2034474 méthyle ou de chlorure de benzoyloxyméthyle à la place du bromure d'acétoxyméthyle, on obtient respectivement les esters de bis-propionoxyméthyle et de bis-benzoyloxyméthyle, de l'acide (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique, En utilisant de 1'époxyéthylphos-5 phonate diplombique à la place du (1-méthyl-époxyéthyl)phospho-nate diargentique, on obtient le bis-ester correspondant de l'acide (époxyéthyl)phosphonique• Dans une solution se composant de 3 g de pivaloate de chlorométhyle dans 20 ml d'alcool butylique (tertiaire), on ajoute 10 4g d'époxyéthylphosphonate di-argentique et 0,5 ml de triéthyl-amine. On agite le mélange à 80°C pendant 18 heures, ensuite on le filtre et on .évapore à sec le filtrat sous pressioniêduite. • On reprend le résidu par l'éther, on agite avec du carbonate de calcium et on verse la solution éthérée sur une colonne courte 15 de gel de silice. On effectue l'élution du contenu de la colonne avec de l'éther. L'évaporation des premières fractions d'éluat fournit de 1'époxyéthylphosphonate de bis-pivaloyloxyméthyle pratiquement pur. Si l'on utilise du (1-méthylépoxyéthyl) phosphonate d'argent, on obtient du (l-méthylépoxyéthyl)phosphonate 20 de bis-pivaloyloxyméthyle. En utilisant une quantité équimolaire de chlorure de morpholinométhyle, de bromure de t-butyle, de para-iodo chloro-benzène ou de bromure de di-méthallyle dans le mode opératoire précédent à la place du pivaloate de chlorométhyle, on obtient 25 de 1'époxyéthylphosphonate de bis-morpholinométhyle, de 1'époxyéthylphosphonate de bis-t-butyle, de 1'époxyéthylphosphonate de bis-(para-iodo-phényle) et de (l'époxyéthyl)phosphonate de bis-méthallyle. Exemple 14 30 Dans un ballon à fond rond à 3 cols d'une capacité de. 500 ml muni d'un agitateur, d'un entonnoir à robinet, on a-joute 300 ml de méthanol, 0,5 mole d'acide vinylphosphonique et 40 g d'hydroxyde de sodium. On ajoute 0,05 mole de benzonitrile, puis on refroidit le mélange à la température ambiante. On ajou-35 te lentement 34 g d'eau oxygénée (50 % ) par 1'entonnoir à robinet. Après l'addition, on agite le mélange à la température ambiante pendant 40 heures. Ensuite, on décompose l'excès de peroxyde par une solution saturée de sulfite de sodium, (jusqu'à 70 01578 45 2034474 virage négatif d'un papier iodo-amidonné). On évapore la solution à sec et on extrait le résidu avec 10 volumes de méthanol. On filtre la solution de méthanol et on l'évaporé à sec. On extrait le résidu avec 2 x 20 ml d'eau afin de séparer par extraction 5 1'époxyéthylphosphonate disodique de la benzamide. On réunit les extraits aqueux et on les fait passer dans une colonne de résine Dowex 50 sur le cycle acide à 0°0. On recueille l'éluat renfermant l'acide phosphonique libre en présence de 0,5 mole de henzylamine. On récupère le sel.de monobenzylammonium de l'a-10 cide époxyéthylphosphonique par évaporation à sec de l'éluat sous vide. On le purifie par recristallisation dans 10 volumes d'étha-nol à 95 Exemple 1 5 Dans un ballon de 200 ml muni d'un agitateur, on ajoute 15 8,2 g (0,05 mole) de (1-méthylvinyl)phosphonate disodique et 100 ml d'eau. On ajoute lentement 75 eû. de solution d'hypochlo-rite de sodium à 5 (0,05 mole) et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain. On concentre sous vide la solution aqueuse jusqu'à ce que l'on obtienne la moitié de 20 son volume et ensuite on la sèche par congélation pour obtenir le (l-méthylépoxyéthyl)phosphonate disodique. Exemple 16 On ajoute à une solution se composant de 6,1 g d'acide . (1-méthylvinyl)phosphonique dans 70 ml d'eau, 50 mg de sel diso-25 dique de l'acide d'éthylènediamine tétracétique, 250 mg de dihy-drate de tungstate de sodium et on agite le mélange jusqu'à ce que tout soit dissous. On ajoute dans la solution limpide, 8,9 g de tétrahydrate de perborate de sodium, par portions, en l'espace de 5 minutes» On porte la solution à une température de 50°C 30 puis on la fait vieillir sous agitation à 50-55°C pendant une heure. Le léger excès de perborate de sodium se"décompose en ajoutant quelques ml de solution de bisulfite de sodium à 10 $. On sèche par congélation le mélange réactionnel (exempt de perborate) et l'on obtient un résidu solide renfermant du (1-méthyl-35 époxyéthyl)phosphonate de sodium. ' Exemple 17 Dans une suspension maintenue sous agitation, se composant de 0,35 ml (0,0125 mole) d'eau oxygénée à 90 $ dans 2,5 ml 70 01578 46 2034474 de chlorure de méthylène et refroidie au bain de glace, on ajoute goutte à goutte en l'espace de dix minutes (0,015 mole) d'anhydride trifluoroacétique. On agite la solution d'acide peroxytrifluoroacétique au froid pendant 15 minutes de plus et on ajou-5 te en l'espace de 15 - 20 minutes, avec agitation énergique, un mélange de 0,005 mole de vinylphosphonate dibenzylique, 10 ml de chlorure de méthylène, 3,8 g (0,045 mole) de bicarbonate de sodium sec et 5 g de sulfate de magnésium anhydre. Dès que l'addition est terminée, on chauffe le mélange au reflux avec agita-10 tion continue pendant 30 minutes. Ensuite, on agite le mélange réactionnel avec 25 ml d'eau,- jusqu'à ce que les sels minéraux soient dissous. On sépare la phaseaqueuse et on l'extrait une fois avec 5 ml de chlorure de méthylène. On réunit les couches organiques, on les sèche 15 sur du sulfate de magnésium anhydre et on les évapore à sec sous vide pour obtenir de 1'époxyéthylphosphonate de dibenzyle. Exemple 18 En utilisant de nouveau le mode opératoire de l'exemple 9, mais en employant comme matière de départ 0,022 mole de (1-20 méthylvinyl)pyrophosphonate de dibenzylàmmonium ou de diéthylène-diammonium, on obtient respectivement du (1-méthylépoxyéthyl) pyrophosphonate de dibenzylàmmonium ou de diéthylènediammonium. On obtient le (1-méthylépoxyéthyl)pyrophosphonate disodique à partir du (1-méthoxyvinyl)pyrophosphonate disodique en 25 utilisant le mode opératoire de l'exemple 3. •' Exemple 19 En faisant réagir 0,02 g de di-anhydride cyclique de l'acide vinylphosphonique et 30 ml de dichlorure de méthylène avec 0,02 mole d'acide monoperphtalique dans 20 ml d'acétate 30 d'éthyle à 40°C, on obtient après 24 heures du dianhydride cyclique de l'acide époxyéthylphosphonique. ' On purifie le produit par cristallisation dans de l'éthanol anhydre. Exemple 20 Les sels disodiques et diammoniques de l'acide sodium 35 et ammonium (l-méthylépoxyéthyl)isohypophosphoriques s'obtiennent à partir des sels correspondants de l'acide (1-méthylvinyl)iso-hypophosphorique en traitant les composés oléfiniques par de l'eau oxygénée et du tungstate de sodium, par le mode opératoire 70 01578 +7 2034474 de l'exemple 3 (pour le sel de sodium) et l'exemple 2 (pour le sel d'amnionium). Exemple 21 Dans un ballon à fond rond à 3 cols, on introduit 16,6 g 5 de (1-méthylvinyl)phosphonofluorurate de propyle et 30 g de phosphate disodique dans 400 ml de dichlorure de méthylène. On ajoute une solution se coniposant de 14 g d'acide peroxytrifluoroacétique dans 100 ml de dichlorure de méthylène et on maintient la température à 0°C, pendant 12 heures. On filtre le mélange, on ajoute 10 les matières solides renfermant le (1-méthoxyépoxyéthyl)phospho-nofluorurate de propyle dans 100 ml de méthanol, on porte le pH à 4,5 - 5,5 en utilisant de l'hydroxyde de sodium, et on traite le mélange par 6,9 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (0,1 m) et ensuite on agite pendant 7 heures à la température ambiante. On 15 filtre de nouveau le mélange puis on le concentre à sec sous vide. On ajoute 90 ml d'un mélange de méthanol-acétone (1:2) on chauffe le mélange au reflux pendant 10 minutes, on filtre, on concentre le filtrat à sec pour obtenir du (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate. monosodique monopropylique. 20 Si l'on utilise les esters de méthyle et de phényle comme matières de départ, on obtient les esters de méthyle et de phényle du composé époxyéthyle. En utilisant 0,1 mole de vinylphosphonofluorurothioate de benzylammonium ou de (1-éthylvinyl)phosphonofluorurothioate 25 de sodium, dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient de l'é-poxyéthylphosphonothioate monosodique de monobenzylammonium et du . ( 1 -éthylépoxyéthyl)phosphonothioate disodique, respectivement. Exemple 22 Dans un ballon à fond rond à trois cols d'une capacité 30 de 200 ml, et muni d'un agitateur, on ajoute 0,1 mole de vinyl-phosphonochlorurate de méthyle dans 95 ml de méthanol en solution aqueuse à 50 fi , 0,002 mole de tungstate de sodium et 51 ml d'eau oxygénée à 30 fi. On chauffe le mélange à 55-60°C et on règle le pH avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à la valeur de 35 4,5-5,5. On agite le mélange réactionnel à 55°0 pendant 1 heure, • puis on le refroidit à la température ambiante. On fixe brusquement l'excès d'eau oxygénée en utilisant une solution saturée de ■ bisulfite de sodium. On agite le mélange d'époxyéthylphosphono- 70 01578 48 2034474 chlorurate de méthyle et d'époxyéthylphosphonate de sodium et de méthyle à la température ambiante et on porte le pH à 10 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour hydrolyser le chlorurate en phosphonate ; on filtre le mélange obtenu et on 5 évapore le filtrat à sec sous vide pour obtenir de 1'époxyéthylphosphonate de sodium et de méthyle. Si l'on applique de nouveau ce mode opératoire, mais en utilisant 0,1 mole de dichlorure vinylphosphonique comme matière de départ, on obtient de 1'époxyéthylphosphonate disodique. 10 D'une manière similaire, 1'époxyéthylphosphonate de so dium et det-butyle se prépare à partir du vinylphosphonochlorura-te de t-butyle et le (1-méthylépoxyéthyl)phosphonothioate de sodium et de phényléthylammonium s'obtient à partir du (1-méthylvinyl )phosphonobromurothioate de phénéthylammonium. 15 Exemple 25 Dans une solution de 15,8 g (0,1 m) de bichlorure de (1-méthylvinyle)phosphonyle et de 50 g de phosphate disodique dans 400 ml de chloroforme, on ajoute 15 g d'acide peroxytrifluoroacétique dans 110 ml de chloroforme. On agite le mélange 20 à 0°C pendant 11 heures et on récupère les matières solides par filtration. On ajoute les matières solides renfermant le bichlorure de (1-m éthylépoxyéthyl)phosphonyle dans 100 ml d'eau, on règle le pH à 4,5-5,5 avec de l'hydroxyde de sodium et on agite le mélange,à la température ambiante pendant 6 heures. Après 25 cela, on concentre la solution à sec sous vide. On extrait le résidu avec 5 portions de méthanol, et on réunit les extraits au méthanol, puis on évapore à sec sous vide pour obtenir du (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de sodium. On obtient des résultats similaires si l'on utilise de l'acide peracétique, de l'aci-50 de perphtalique, ou de l'acide perbenzoïque à la place de l'acide peroxytrifluoroacétique de l'essai précédent. Si l'on applique de nouveau ce mode opératoire en utilisant 0,1 m de difluorure de (1-méthylvinyl)phosphonyle ou de fluo rure chlorure de (1-méthylvinyl)phosphonyle, et que l'on traite 35 la solution aqueuse par 0,1 m d'hydroxylamine, on obtient du (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de sodium. Si l'on utilise 0,1 m de dibromure de vinylphosphono-thioyle comme matière de départ dans l'exemple précédent, on 70 01578 49 2034474 obtient de 1'époxyéthylphosphonothioate de sodium. Exemple 24 On ajoute 2,56 g (0,01 m) de (1-méthylvinyl)phosphono-thioate de 0-benzyle 3-éthyl dans 50 ml de n-propanol. On ajoute 5 à cette solution 0,01 mole de dihydrate de tungstate de sodium, et 0,01 mole d'éthylène diamine. On chauffe le mélange à 50°C et on ajoute à la solution obtenue 5 ml d'eau oxygénée à 30 en l'espace de 10 minutes, en maintenant la température à 55-60°C. On agite le mélange pendant 1 heure à 55°C, on ajoute une 10 solution aqueuse de bisulfite de sodium pour détruire l'eau oxygénée aqueuse et on porte ensuite le pH à 11 avec de l'hydroxyde de sodium. On agite la solution basique que l'on a obtenue et qui renferme du (1-méthylépoxyéthyl)phosphonothioate de 0-benzyl S-éthyl à 55°C pendant une heure puis on la refroidit à la tem-15 pérature ambiante. On concentre jusqu'à siccité totale le mélange renfermant le (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de sodium et de benzyle, pour éliminer le propanol. On purifie le produit par cristallisation dans l'éthanol. Si l'on emploie du vinylphosphonothioate de sodium et 20 de S-benzyle, comme matière de départ, on obtient d'abord de 1'époxyéthylphosphonothioate de sodium et de S-benzyle et ensuite par traitement avec une base, de 1'époxyéthylphosphonate disodique. Si l'on applique ce même mode opératoire en utilisant 25 comme matière de départ de la N-hydroxyéthyl (1-méthylvinyl) phosphonamide, on obtient l'ester interne de formule : /°\Œ3 30 chp c-p n ^ o-(ch2)2 Exemple 25 Dans un mélange se compos.ant de 2,1 g (0,01 m) de (1-méthyl-vinyl)phosphonodithioate de S,S-diéthyle, 50 ml de n-pro-panol et 0,06 g de dihydrate de tungstate de sodium et maintenu 35 à la température de 55°C, on ajoute 3 ml d'eau oxygénée à 30 fo, l'addition d'eau oxygénée étant effectuée lentement en l'espace de 20 minutes. On agite le mélange que l'on a obtenu à 55°C pendant 50 minutes et on fixe l'eau oxygénée en excès par une 70 01578 50 2034474 solution saturée de sulfite de sodium jusqu'à ce que l'on obtienne un virage négatif du papier iodo-amidonné. On concentre le mélange à environ 1/2 volume, on ajoute 25 ml de n-propanol nouveau et on concentre encore le mélange jusqu'à ce que l'on obtien-5 ne environ 1/2 volume. On ajoute 40 ml de méthanol et on élimine les matières solides par filtration. On concentre le filtrat pour éliminer le solvant et l'on obtient un résidu de (1-méthylépoxyéthyl )phosphonodithioate de S,S-diéthyle. En appliquant de nouveau ce mode opératoire mais en uti-10 lisant du vinylphosphonodithioate de S-phényle et du vinylphos-phonodithioate de benzylamraonium, on obtient de 1'époxyéthylphos-phonodithioate de sodium et de S-phényle, et de 1'époxyéthylphos-phonodithioate de benzylammonium. En prenant comme matière de départ l'ester cyclique de 15 l'acide (1-méthylvinyl)phosphonodithioïque avec le catéchol, on obtient l'ester cyclique de catéchol de l'acide (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique. Exemple 26 Dans un mélange comprenant 0,01 m de vinylphosphono-20 fluorurothioate de benzylammonium et 4 g de phosphate disodique dans 25 ml de bichlorure de méthylène, on ajoute une solution de 0,01 m d'acide peroxytrifluoroacétique dans 15 ml de bichlorure de méthylène. On agite le mélange à 0-10°C pendant 14 heures, puis on élimine les matières solides par'filtration et on l'ex-25 trait avec 3 portions de méthanol. On réunit les extraits au méthanol et on les évapore à sec sous vide pour obtenir l'époxy-éthylphosphonofluorurothioate de benzylammonium. On prépare 1'époxyéthylphosphonodithioate de potassium de la même manière que le vinylphosphonofluorurodithioate de po-30 tassium. Exemple 27 Dans un mélange se composant de 3,25 g de N,N'-diben-zoyl (1 -méthylvinyl)phosophonodiamide dans 15 ml de méthanol, on ajoute 0,06 g de dihydrate de tungstate de sodium et on chauf-35 fe le mélange à 55°C. Ensuite, on ajoute lentement 3 ml d'eau oxygénée à 30 $ en'l'espace de 15 minutes et on agite le mélange . obtenu pendant 1 heure à 55°C. L'eau oxygénée est ajoutée pendant cette période en quantité nécessaire pour maintenir un virage 70 01578 51 2034474 positif du. papier iodo-amidonné. Après une heure, on ajoute une solution aqueuse saturée de sulfite de sodium pour décomposer l'eau oxygénée restante, on filtre le mélange et on 1'évapore à sec sous pression réduite pour obtenir la N,N'-dibenzoyl (1-5 méthylépoxyéthyl)phosphonodiamide. On sépare les sels minéraux en extrayant la phosphon'odiamide dans du méthanol et en éliminant le méthanol. Le vinylphosphonodiamidothioate de N,îr,ïT',N'-tétraéthyle, soumis au mode opératoire précédent donne 1'époxyéthylphosphono-10 diamidothioate de 13",M",ET' ,]?'-tétraéthyle. Exemple 28 On chauffe cinq grammes de phosphite de dibenzyle et 2,9 g de bromodiméthylcétone dans une ampoule scellée à 140-150°C pendant 40 heures. On purifie le produit, le (1-hydroxy-1-méthyl-2-15 bromoéthyl)phosphonate de dibenzyle, en le lavant avec une solution saturée de chlorure de sodium. On ajoute le produit dans 20 ml d'une solution 1:1 d'acide chlorhydrique et d'eau et on chauffe la solution à 100°C jusqu'au lendemain. On ajoute lentement de l'hydroxyde de so-20 dium (2,5 N) pour porter le pH à 10-11 et on concentre sous vide la masse obtenue pour obtenir le sel de sodium du (1-méthylépoxy-éthyl)phosphonate. On dissout le (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate dans l'eau pour obtenir une solution concentrée et on la fait passer dans 25 une colonne d'échange d'ions contenant du Dowex 50 sur le cycle hydrogène et on obtient l'acide (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique. Si l'on remplace la br OBiomé t hyliaé thyl c é t one par la chlo-rométhyléthylcétone, la chlorométhyl-n-propylcétone, la bromoé-thyliso-propylcétone, la bromométhyl isobutylcétone, la 1-chloro-30 2-heptanone, et la chlorométhyl-n-hexylcétone, on obtient les acides (1-hydroxy-1-éthyl-2-chloroéthyl)-, (1-hydroxy-1-(n-propyl) -2-chloroéthyl)-, (1-hydroxy-1-(isopropyl)—2-bromoéthyl)-, (1-hydroxy-1-(isobutyl)-2-bromoéthyl)-, (1-hydroxy-1-pentyl-2-chlo-roéthyl)- et (1-hydroxy-1(n-hexyl)-2-chloroéthyl'-phosphoniques. 35 ■ Si l'on traite les acides (1-hydroxy-1-ïtg-2-halogénoé- thyl)-phosphoniques par une base forte comme précédemment, on obtient les acides (1-éthylépoxyéthyl)-, (1-(n-propyl)-époxyéthyl ) ( 1 -(isopropyl)époxyéthyl)-, ( 1 -(isobutyl)-époxyéthyl)-, (1 -pentyl- 70 01578 52 2034474 époxyéthyl)- et (1-(n-hexyl)époxyéthyl)-phosphoniques, respectivement . Exemple 29 On dissout 10,8 g d'acide vinylphosphonique dans 50 ml 5 d'eau et on porte le pH à 4,2 en ajoutant de l'hydroxyde de sodium (2,5 N)« On ajoute 13,8 g de E-bromoacétamide et on agite la suspension à la température ambiante. la réaction est totale lorsque la N-bromoacétamide est en solution et que le mélange présente une réaction négative au papier iodo-amidonné. On lyophilise la 10 solution et on triture le résidu plusieurs fois avec du chloroforme pour obtenir du (2-hydroxy-1-bromoéthyl)phosphonate de sodium. , Si l'on remplace l'acide vinylphosphonique ci-dessus par l'acide (1-éthylvinyl)phosphonique et l'acide (1-méthylvinyl) 15 phosphonique on obtient du (2-hydroxy-1-bromo-1-éthyléthyl)phos-phonate de sodium et du (2-hydroxy-1-bromo-1-méthyléthyl)phos-phonate de sodium respectivement. Si l'on traite les (2-hydroxy-1-halogéno-1-Rg-éthyl)phosphonates ci-dessus par une base forte en excès, à un pH de 10-14, on obtient le sel du ( 1-éthylépoxy-20 éthyl)phosphonate et du (l-méthylépoxyéthyl)phosphonate, respectivement . Exemple 50 On dissout 1,5 grammes de (1-hydroxy-1 -méthyl-2-bromo-éthyl)phosphonate disodique dans 5 ml de bromure d'acétyle. On 25 ajoute 5 ml d'eau froide au résidu et on chauffe le mélange, puis on le concentre à sec pour obtenir du (1-acétoxy-1-méthyl-2-bro-moéthyl)phosphonate disodique. On dissout la matière sèche dans du méthanol et on ajoute 2 g de poudre de zinc. On chauffe au reflux le mélange réac-30 tionnel pendant une heure, on le filtre et on le sèche sous vide pour obtenir le sel disodique de l'acide (1-méthylvinyl)phospho-, nique. En acylant le (1-hydroxy-2-chloroéthyl)phosphonate dipotassique et le (1-hydroxy-1-éthyl-2-bromoéthyl)phosphonate 35 de calcium, précédents, on obtient du (1-acétoxy-2-chloroéthyl) phosphonate dipotassique, et du (1-acétoxy-méthyl-2-bromoéthyl) phosphonate de calcium. Si l'on réduit ces composés par le zinc on obtient du vinylphosphonate dipotassique et du (1-éthylvinyl) 70 01578 53 2Ô34474 phosphonate de calcium. Exemple 51 On chauffe un gramme et demi d'acide (1-bromo-1-méthyl-2-hydroxyéthyl)phosphonique avec 5 ml de "bromure d'acétyle pendant 5 une heure. On élimine par distillation sous pression réduite l'excès de bromure d'acétyle et l'on ajoute de l'eau glacée au résidu. On agite la solution à la température ambiante et on la lyophilise pour obtenir de l'acide (1-bromo-1-méthyl-2-acétoxy-éthyl)phosphonique. Si l'on utilise les dérivés de l'acide (1-10 éthyléthyl)-, (1-isopropyléthyl)-, et éthyl-phosphonique à la place de l'acide (1-méthyléthyl)phosphonique de l'exemple précédent, on obtient le dérivé (1-halogéno-2-acétoxy) correspondant. Si l'on dissout du (1-bromo-1-méthyl-2-acétoxyéthyléthyl)phospho-nate dissodique dans du méthanol, et que l'on ajoute de la poudre 15 de zinc, puis qu'on chauffe au reflux le mélange obtenu pendant une heure, et qu'on le filtre, puis on le sèche, on obtient du (1-méthylvinyl)phosphonate disodique. les autres sels de l'acide (1 -halogéno-2-acétoxy-1-Rg-éthyl)phosphonique sont réduits en sel^correspondant de l'acide (1-Rg-vinyl)phosphonique d'une ma-20 nière similaire. Exemple 32 On dissout 10 g d'acide (1-bromo-1-méthyl-2-acétoxyéthyl) phosphonique dans 50 ml d'eau et on porte le pH à 10-11 avec de l'hydroxyde de potassium. On concentre sous vide la masse 25 obtenue pour obtenir le sel de potassium de l'acide (1-méthylé-poxyéthyl)phosphonique. En traitant l'acide (1-éthyl-1-acétoxy-2-chloroéthyl)-phosphonique comme précédemment, on obtient le sel de l'acide (l-éthylépoxyéthyl)phosphonique. Exemple 55 30 On ajoute 1,5 S- d'acide (2-bromo-1-acétoxy-1-méthyléthyl) phosphonique dans 0,5 ml de pyridine et on évapore le mélange presque à siccité. On recommence deux fois 1'évaporation en ajoutant chaque fois de la pyridine. On refroidit la solution de pyridine au bain de glace et on ajoute 2,1 équivalents de chlo-35 rure de thionyle, avec agitation. On met la solution sous agitation à la température ambiante pendant une heure avant d'éliminer le solvant sous vide pour obtenir le bichlorure de (2-bromo--1-acétoxy-1-méthyléthyl)phosphonique. On peut préparer d'autres 70 01578 54 2034474 dihaiogénures de (2-halogéno-1-acétoxy-1-Rg-éthyl)phosphonyle comme dans l'exemple 33 à partir de l'acide (2-halogéno-1-acylo-xy-1-Rg-éthyl)phosphoniaue approprié. En traitant l'acide (1-halogéno-2-acyloxy-1-Rg-éthyl) 5 phosphonique comme dans l'exemple précédent, on obtient du dichlorure de (1-halogéno-2-acyloxy-1-Rg-éthyl)phosphonyle. On chauffe 1,25 g de dichlorure de (2-bromo-1-acétoxy-1-méth.yléthyl) phosphonyle avec 0,55 g de ^2^5 fixement pulvérisé, sous atmosphère d'azote à 130°C pendant trois heures. On frac-10 tionne le mélange réactionnel'par distillation et on obtient du bichlorure de (2-bromo-1-acétoxy-1-méthyléthyl)thiophosphonyle. En chauffant le bichlorure de (2-acétoxy-1-bromoéthyl) phosphonyle avec du ^2^5 comme précédemment, on obtient le bichlorure de l'acide (2-acétoxy-1-bromoéthyl)thiophosphonique. 15 Exemple 54 On refroidit au bain de glace une solution se composant de un gramme de (2-bromo-1-acétoxy-1-méthyléthyl)phosphonyle dans 10 ml de pyrâdine et on fait passer de la diméthylamine en grand excès dans la solution de pyridine. On retire le bain de 20 glace et on agite le mélange à la température- ambiante pendant une heure. On filtre le mélange et on l'évaporé à sec. On ajoute des portions de toluène et on les élimine par évaporation, plusieurs fois, dans le but d'éliminer les traces de pyridine. le résidu est la P-(2-bromo-1-acétoxy-1-méthyléthyl)-N,N',IT'N'-té-25 traméthylthiophosphonodiamide. On prépare d'autres diamides phosphoniques ou thiophos-phoniques en remplaçant la diméthylamine précédente par une autre aminé et en choisissant le dihaiogénure de (2-halogéno-1-acyloxy-1 -Rg-éthyl)phosphonyle ou de (2-acyloxy-1-halogéno-1-Rg-éthyl) 30 phosphonyle ou de -thiophosphonyle. Par exemple, en faisant réagir la benzylamine avec du bromure de (2-acétoxy-1-bromoéthyl) phosphonyle, on obtient la P-(acétoxy-1 -bromoéthyl )-If,ïr'-dibenzyl phosphonodiamide. Exemple 55 35 On ajoute 0,5 g de P-(2-bromo-1 -acétoxyéthyl)-N,ÎT,N' ,U'- tétraéthylthiophosphonodiamide à deux équivalents de NaOH (2,5 N) et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que le mélange aqueux soit pratiquement neutre. On lyophilise le 70 01578 55 2034474 mélange et on le chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange de méthanol et de chloroforme comme éluant. Le produit obtenu, d'aspect huileux est la diamide P-(époxyéthyl) -NjNjïT1 ,îî'-tétraéthyl thiophosphonique. D'autres P-époxyéthyl-5 diamides phosphoniques et thiophosphoniques se préparent à partir de diamides de l'acide P-(2-halogéno-1-acétoxy-1-Rg-éthyl)-et de l'acide P-(2-acétoxy-1 -halogéno-1 -Rg~éthyl)-ÏT,H,1T' ,ÎT'-tétra R^R'^Rg, R*£ phosphoniques et -thiophosphoniques, d'une manière similaire. 10 Exemple 56 On lave avec soin dans du méthanol 20 g de résine d'é-change d'ions Dowex 50 (H). On met la résine en suspension dans du méthanol et on refroidit la suspension à 0°C ; on dissout le sel de 1-phényléthylamine de l'acide (1-méthylépoxyéthyl)phos-15 phonique (2g) dans 15-20 ml de méthanol et on refroidit à 0°C la solution obtenue. On mélange ensemble la solution de sel et la suspension de résine et on les agite énergiquement pendant 60 secondes, puis on filtre le mélange dans 10 ml de méthanol renfermant 2 équivalents de pyridine. On ajoute au filtrat un 20 excès de pyridine et on évapore la solution presque à siccité. On recommence 1'évaporation deux fois en ajoutant chaque fois de la pyridine. Ensuite, on refroidit la solution de pyridine à 0°G au bain de glace, et l'on ajoute à cette solution, avec agitation, deux équivalents, plus un excès de 10 $ de chlorure de 25 thionyle. Lorsque l'addition est totale, on retire le bainde glace et on agite la solution à la température ambiante pendant une heure pour obtenir une solution du bichlorure de l'acide (l-méthylépoxyéthyl)phosphonique. Si l'on utilise les acides (1-éthylépoxyéthyl)-, (1-isopropylépoxyéthyl)-, (époxyéthyl)-30 et (1-pentylépoxyéthyl)-phosphoniques, ou leurs sels d'aminé ou leurs sels métalliques à la place du sel de phényléthylamine de l'acide (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique utilisé précédemment on obtient le dichlorure d'acide correspondant des acides (1-éthylépoxyéthyl)-, (1-isopropylépoxyéthyl)-, (époxyéthyl)- et 55 (1 -pentylépoxyéthyl) phosphoniques. Exemple 57 On ajoute deux équivalents de benzyl-D-alahine dans la solution de bi-chlorure d'acide maintenue sous agitation de 70 01578 56 2034474 l'exemple 36, qui est refroidie au bain de glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure, on le filtre et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans 30 ml de méthanol et ajoute 0,5 g de Palladium à 10 ^ sur du O 5 charbon. On hydrogène le mélange à une pression de 2,8 kg/cm pendant 15 minutes et on sépare le catalyseur par filtration. On élimine le solvant sous vide et on obtient la N,ï!'-bis ( 1 -carboxy-éthyl)(1-méthylépoxyéthyl)phosphonadiamide. En faisant réagir la benzylglycine comme précédemment 10 avec le bichlorure de l'acide époxyéthylphosphonique, on obtient la 1 -bis-( 1 -D-carboxyméthyl)époxyéthylphosphonadiamide. Exemple 58 On prépare le bichlorure d'acide comme dans l'exemple 36. On ajoute goutte à goutte trois équivalents de n-propylamine au 15 bichlorure et on chauffe le mélange au reflux pendant une demi-heure. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir la n-propylimide de l'acide bis-(1-méthylépoxy-é thyl)phosphonique. Si l'on remplace la n-propylamine par la méthylamine, 20 la benzylamine, 1'allylamine, on obtient la méthylimide, la benzyl-imide et l'allylimide de l'acide bis-(1-méthylépoxyéthyl)phosphonique o En remplaçant le bichlorure de (l-méthylépoxyéthyl)phos-phonyle précédent par le bichlorure d'époxyéthylphosphonyle, on obtient 1'époxyéthylphosphonimide. 25 Exemple 39 On ajoute deux équivalents de 0-méthylhydroxylamine au bichlorure d'acide de l'exemple 36 à la température du bain de glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On filtre le mélange et on concentre le filtrat à 30 siccité pour obtenir la N,U,N',lî'-tétraméthoxy(1-méthylépoxyéthyl) phosphonodiamide» En faisant réagir l'O-éthylhydroxylamine avec du 'dichlorure d'acide époxyéthyl- ou (1-éthylépoxyéthyl)-phosphonique, on'obtient la diamide de l'acide 11,11,N1 ,N'-tétraéthoxy(époxy-35 éthyl)phosphonique ou de l'acide (1-éthyl-époxyéthyl)phosphonique. Exemple 40 On prépare le bichlorure d'acide de la même manière que dans l'exemple 36, et on l'introduit dans un entonnoir à robinet, 70 01578 57 2034474 puis on l'ajoute lentement à deux équivalents d'hydrazine à 95 dans 5 ml d'éther à la température du bain de glace. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on traite le résidu par 5 ml d'éthanol chaud puis on filtre» la fraction solide obtenue 5 par refroidissement du filtrat est de l'hydrate d'hydrazine. La concentration des liqueurs-mères fournit'le dihydrazide(1-méthylép oxyéthyl)phosphonique„ 11 1 En faisant réagir la U ,U -diméthylhydrazine, la ÎT - méthyl-l^,N2-diéthylhydrazine, la K^,N^-dibenzylhydrazine, la 10 N -phénylhydrazine comme précédemment avec du bichlorure d'époxyéthylphosphonyle, on obtient respectivement les dihydrazides des acides N1 ,N1 ,N'1 ,N'1-tétraméthyl-, N1 ,N'1-diméthyl-N2,ïï2,l>r«2,N'2-tétraéthyl-, N* ;1T'^ ,Ef'^-tétrabenzyl- et F*' ,N' -diphényl-époxy-éthyl-phosphoniques, respectivement. 15 Exemple 41 On fait réagir de l'acétone chaud directement avec du dihydrazide (l-méthylépoxyéthyl)phosphonique pour obtenir du dihydrazide (N2,N'2-diméthylique (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique. La réaction avec de l'acétophénone fournit le dihydrazide îtf2,!!'2-20 phényléthylidine (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique. Exemple 42 On prépare le dichlorure d'acide de la môme manière que dans l'exemple 36, et on l'introduit dans un entonnoir à robinet puis on l'ajoute lentement en l'espace de 3 heures à une 25 solution bien agitée renfermant 1 équivalent de dihydrazide (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique dans 5 ml de toluène à la température ambiante. On élimine le solvant sous vide pour obtenir 3,6-bis-1-méthylépoxyéthyl)hexahydro-1,2,4P5,3,6-tétraazodiphospholane-3,6-dioxyde0 30 Exemple 43 On chauffe au reflux du chlorure de H,ÏT-diméthyl (1-méthylépoxyéthyl)phosphonamidyle (1 g) et 355 mg d'azothydrure de sodium dans 5 ml de pyridine sèche pendant 18 heures. On élimine les matières solides par filtration et on élimine le 35 solvant du filtrat sous vide pour obtenir 1'azide N,N-diméthyl (1-méthylépoxyéthyl)phosphonamidique. Exemple 44 On ajoute lentement quatre équivalents de guanidine dans 70 01578 58 2034474 unmélange refroidi, sous agitation, de bichlorure de (1-méthylépoxyéthyl) phosphonyle dans du benzène. Après agitation pendant ^ heure à la température ambiante, on sépare le précipité de chlorhydrate de guanidine par filtration. On évapore à sec le filtrat sous 5 vide pour obtenir le (1-méthylépo3yéthyl)-phosphonodiguanidide» Si l'on remplace la guanidine par la H",HT' fH"-triméthylguanidine et si l'on utilise le bichlorure d'époxyéthylphosphonyle à la place du bichlorure du (1-méthylépoxyéthyl)-phosphonyle dans la réaction précédente, on obtient le ïr,N",ÎI' ,N' ,N'',N''-hexaméthyl(époxy-10 éthyl-phosphonodiguanidideo Exemple 45 On traite une suspension de 6 g de cyanate d'argent dans 20 ml d'acétonitrile en lui ajoutant goutte à goutte 3»5 g de bichlorure de (l-méthylépoxyéthyl)phosphonyle dans 10 ml de ben-15 zène« On agite le mélange pendant une heure et on filtre. On concentre le filtrat et on obtient du diisocyanate de (1-méthylépoxyéthyl) phosphonyle. Si l'on remplace le cyanate d'argent par du thiocyanate d'argent on obtient du dithioisocyanate de Cime thylépoxyé thyl )phosphonyle. 20 Exemple 46 On prépare le bis-méthyluréthane en ajoutant du diisocyanate de (1-méthylépoxyéthyl)phosphonyle dans du méthanol en excèso On évapore à sec la solution obtenue et on fait recristal-liser le produit dans un mélange de méthanol et d'éther pour 25 obtenir du bis-méthyl(1-méthylépoxyéthyl)phosphonyle-diuréthane. Si l'on fait réagir du phénol ou du propylmercaptan comme précédemment, on obtient du bis-phényle (l-méthylépoxyéthyl)phosphonyle-diuréthane et du bis-S-isopropyl (1-méthylépoxyéthyl)phosphonyle-dithiouréthane, re spe ctivement• 30 Exemple 47 On prépare la bis-phénylurée en ajoutant du diisocyanate de (l-méthylépoxyéthyl)phosphonyle dans de l'aniline en excès. On lave à fond la matière solide brute que l'on obtient avec de l'acide chlorhydrique (6 ÎT), avec de l'eau puis avec de l'alcool 35 et l'on obtient du diphényle (l-méthylépoxyéthyl)phosphonyle-diuréide0 Si l'on fait réagir du diisocyanate d'époxyéthylphos-phonyle avec de la diéthylamine en excès, on obtient du diéthyl-époxyéthylphosphonyl-diuréide. 70 01578 59 2034474 Les acides (1-Rg-vinyl)phosphonique utilisés comme matières de départ dans la présente invention se préparent à partir des esters de l'acide (éthyl-1,2-disubstitué)phosphonique, suivant la réaction schématique représentée ci-après ; 1) Acylate .PO,IL Rq Siq t / 3 2 CHo-0 - P(0R)o Metel réducteur—1. CH2=0 \ ... - X Rg 3) Echange d'ion 10 dans laquelle Rg, Rg et R sont conformes à la définition précédente. Les acides (1-alcoyl(inférieur)vinyl)phosphoniques utilisés comme matières de départ dans la présente invention se préparent à partir de matières connues, ^es esters de l'acide 15 (éthyl-di-substitué)phosphonique se préparent aussi à partir de ' matières connues. De préférence, l'ester sera un ester facilement débloqué tel que l'ester dibenzyliaue ou similaire. On le débloque d'abord en le traitant par un acide minéral jusqu'au lendemain à une 20 température de l'ordre de 100°Go La durée et la température utilisée n'est pas critique et varie suivant l'ester qui est utilisé. Les sels ou l'acide disubstitué que l'on a obtenu, sont ensuite acylés, par exemple, en les mélangeant avec un grand excès d'halogénure d'acétyle. On mixtionne le produit obtenu avec 25 de l'eau froide et on l'agite pendant une demi-heure pour effectuer l'hydrolyse. Ensuite, on deshydrate le mélange, et on le dissout dans un alcanol inférieur, puis on ajoute une quantité égale de poudre de zinc ou d'un autre métal réducteur et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure pour obtenir le (1-alcoyl-30 (inférieur)vinyl)phosphonate d'oléfine. Si on le désire, le déblocage peut être effectué après la réduction en mélangeant le phosphonate d'oléfine avec une quantité équimolaire d'une base et d'un catalyseur d'hydrogénation approprié dans un alcanol inférieur puis en hydrogênant. Le sel de £ alcoyl(inférieur)vinyl7-35 phosphonate sera transformé en acide en faisant passer le sel dans une résine d'échange d'ions appropriée. L'acide vinylphosphonique, utilisé comme matière de départ, peut aussi être préparé en utilisant des techniques 70 01578 60 2034474 exposées par R» Rabinowitz, J. Org. Chem. 2975-2978 (1963), on peut aussi préparer le corps réagissant à savoir l'acide (1-méthylvinyl)phosphonique comme cela est exposé par B0A. Arbuzov et al. Izv• Akado lîauko SSSR, Otd, Khim, ïïauk, 675-83 (1963). 5 On prépare les sels de l'acide vinylphosphonique en traitant l'acide libre dans l'éthanol par une base. On obtient des sels métalliques en utilisant comme base un oxyde ou un hydroxyde métallique, et des sels d'aminé en employant 1'aminé appropriée. Afin d'obtenir un mono-sel, on ajuste le pH avec la 10 base à une valeur d'environ 4,8 pour les sels métalliques et d'environ 4,2 pour les sels d'aminé; pour les di-sels on règle le pH à 8,8, pour les sels métalliques et à 8,2 pour les sels d'ami- . ne» Afin de récupérer le sel, on élimine l'éthanol par évaporation sous vide, 15 On prépare les diesters de l'acide (1-méthylvinyl)phos- ✓ phonique en transformant d'abord l'acide libre en bichlorure de (1-méthylvinyl)phosphonyle, et en faisant ensuite réagir ce bichlorure avec deux équivalents molaires d'un alcool représenté par la formule R-OH, où R représente le résidu de l'alcool de 20 l'ester obtenu,, les mono-esters se préparent à partir des di-es-ters en éliminant l'un des radicaux esters par une base0 On peut ensuite préparer un mono-sel-mono-ester en faisant réagir le mono-ester avec un équivalent d'une base» Des exemples typiques des réactions précédentes sont donnés dans cette description et 25 il est bien entendu que l'on peut obtenir d'autres esters et d'autres sels de la même manière à partir de matières de départ appropriées. Dans un ballon à fond rond à trois cols, d'une capacité de 250 ml, on introduit 6,1 g d'acide (1-méthylvinyl)phosphonique, 30 60 ml de benzène sec et 9 ml de pyridine. On chauffe le mélange à 50°C, on supprime le chauffage et on ajoute goutte à goutte 13,2 g de chlorure de thionyle à une vitesse permettant de maintenir le mélange réactionnel à une température de 50°C. On refroidit le mélange à la température ambiante et on agite pendant 35 2 heures à la température ambiante» On filtre le mélange et on concentre le.filtrat sous vide à 36°G pour obtenir 4»5 g d'une huile trouble. On la distille pour obtenir finalement le bichlorure de ( 1 -méthylvinyl)phosphonyle. 70 01578 61 2034474 On prépare les diesters en faisant réagir un alcool (ROH dont R a été défini précédemment) avec des dihalogénures de (1 -Rg-vinyl)phosphonyle. Par exemple, on refx-oidit à 5°C un mêlante maintenu sous agitation se composant de 0,1 mole de bichlo-5 rure de (1-méthylvinyl)phosphonyle et de 0,2 mole de triéthylamine dans 100 ml de benzène. On ajoute à ce mélange 0,2 mole d'alcool méthylique à une vitesse permettant de mainténir la température à 5-10°0. Lorsque l'addition est totale, on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure, On élimine 10 la triéthylamine précipitée sous pression réduite et il reste le (1-méthylvinyl)phosphonate de diméthyle» On prépare de .la même manière d'autres diesters (OR) de l'acide (1-méthylvinyl)phosphonique dans lequel R représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle, ou aryle, un alcoyle substitué, un radical 15 aryle, ou alcényle, en utilisant 0,2 mole de l'alcool R-0H. On refroidit à 5°C un mélange maintenu sous agitation de di-bichlorure de (1-méthylvinyl)phosphonyle (0,1 mole), et de triéthylamine (0,2 mole) dans 100 ml de benzène. On ajoute à ce mélange de l'alcool benzylique (0,1 mole) à une vitesse permettant 20 de maintenir la température à 5-10°C» Lorsque l'addition est totale, on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. Ensuite, on sépare par filtration les sels chlorhydriques de triéthylamine et on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir finalement l'ester monochloromonobenzylique. le mo-25 noester peut être traité par un second alcool (ROH) pour obtenir un ester mixte» On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium aqueux (1 IT) au mélange maintenu sous agitation, et pendant cette addition, il se forme une solution limpide. On acidifie la solution et on l'extrait avec du n-butanol. ^'élimination du 30 solvant laisse du (1-méthylvinyl)phosphonate de monobenzyle. On peut obtenir d'autres mono-esters de la même manière en utilisant l'alcool approprié» Acide bis-(1-méthylvinyl)pyrophosphonique : On chauffe graduellement à 200°G, 12,2 g d'acide (1-35 méthylvinyl)phosphonique, sous atmosphère d'azote, à une pression de 200 mm de Hg, et on maintient à cette température pendant 48 heures. On interrompt le chauffage, produit obtenu est 1* acide bis(1-méthylvinyl)pyrophosphonique. 70 01578 62 2034474 Dianhydride cyclique de 1*acide (1-méthylvinyl)-phosphonique : On ajoute lentement avec agitation énergique 1 mole d'eau à une mole de bichlorure de (1-méthylvinyl)phosphonyle en 5 maintenant la température au-dessous de 10°C par un refroidissement externe, lorsque le dégagement de chaleur s'arrête, on chauffe le mélange à 120°C sous une pression de 50 mm jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de gaz et l'on obtient le dianhydride cyclique de l'acide (1-méthylvinyl)phosphoniqueo 10 Acide (1-méthylvinyl)isohypophosphorique î On mélange 0,11 m de chlorophosphonate de diéthyle de fo:raule : O (c2h5o)2-p-ci (préparé en faisant réagir de l'éthanol avec de 1'oxychlorure 15 de phosphore), avec 0,1 m de (1-méthylvinyl)phosphonate d'éthyle dans 150 ml d'éthanol. On agite le mélange à la'température ambiante pendant 5 heures et on porte le pH à 9 avec de l'hydroxyde de sodium puis on le chauffe à 80°C pendant 6 heures# On élimine le solvant sous vide pour obtenir le sel disodique de 20 l'acidé sodium, (l-méthylvinyl)isohypophosphorique. Les composés de formule II, les pyrophosphonates, peuvent être préparés en faisant réagir un composé de l'acide phosphonique, tel que, par exemple, l'acide (1-Rg-époxyéthyl)-phosphonique, ou un sel métallique de cet acide, par exemple, des 25 sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aluminium, de cobalt ou de fer, ou un monoester de l'acide phosphonique, par exemple des esters hydrocarbyliques, dans lesquels le radical hydrocarbyle est conforme à la définition précédente, avec un anhydride d'alcoyle inférieur, tel que l'anhydride acétique, 30 l'anhydride propionique, ou l'anhydride butanoïque. Bien que la réaction.puisse s'effectuer en utilisant l'acide libre, un mono-sel ou un mono-ester de l'acide, il est préférable d'effectuer la réaction à partir d'un sel de l'acide, car on obtient des meilleurs rendements en pyrophosphonate si l'on utilise un sel de 35 l'acide comme matière de départ. La réaction s'effectue en général à une température de l'ordre de 25 à 100°0, mais il est préférable de la réaliser à une température comprise entre 50 et 75°C. 70 01578 Si 2034474 On peut utiliser dans la réaction un quelconque solvant anhydre inerte tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le benzène, le toluène et similaires» En général, on agite le mélange réactionnel à la température de réaction pendant environ 1-5 heures, 5 et après cela, on refroidit le mélange, puis on sépare l'anhydride du mélange réactionnel par des techniques connues. On met en suspension 9,2 g de (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate disodique dans 75 ml d1anhydride acétique„ On agite la suspension à 75°C pendant 2 heures on la refroidit à 25°C, on 10 18agite avec 500 ml d'éther, et on la filtre. On triture le gâteau de filtration avec 500 ml d'éther et on sépare les matières solides par filtration, puis on les lave avec de l'éther. Après séchage du résidu à 40°G sous vide, on obtient le sel disodique de l'acide bis-(1-méthylépoxyéthyl)pyrophosphonique. 15 les dianhydrides cycliques (III) peuvent être préparés en faisant réagir un dihaiogénure d'acide (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique tel que le bichlorure ou le dibromure de l'acide (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique, avec au moins un équivalent d'eau. En général, on dissout le dihaiogénure dans un solvant anhydre tel 20 ques par exemple, le benzène, le toluène ou le chlorure de méthylène, et ensuite, on ajoute de l'eau à la solution de dihaiogénure, en maintenant la température du mélange réactionnel entre 5 et 15°0« Lorsque le dégagement de gaz halogènhydrique cesse; en principe, on chauffe le mélange pour éliminer les dernières traces 25 de gaz, et pour s'assurer que la réaction est totale. Ensuite, on sépare le dianhydride cyclique du mélange réactionnel par des techniques connues dans le métier. Une-autre possibilité consiste à préparer le dianhydride cyclique en faisant réagir un dihaiogénure de (1-Rg-époxyéthyl)-30 phosphonyle avec environ un équivalent d'acide (1-R.g-époxyéthyl)-phosphonique. La réaction peut être effectuée à la température ambiante ou à une température pouvant atteindre 125°C, mais, de préférencep elle sera effectuée à la température de reflux du solvant qui est utilisé» On peut employer un quelconque solvant 35 anhydre tel que le benzène, le toluène ou le chloroforme. On met en suspension du bichlorure de (1-méthylépoxy-éthyl)phosphonyle (0,1 mole) dans du benzène» On ajoute lentement (0,1 mole) d'eau dans la suspension avec agitation en maintenant la 70 01578 64 2034474 température du mélange réactionnel au-dessous de 10°C par un refroidissement externe, lorsque le dégagement de gaz s'arrête, on chauffe le mélange à 120°G sous 50 mm de Hg jusqu'à ce que l'on n'observe plus de dégagement de gaz. Par évaporation du 5 solvant on obtient le dianhydride cyclique de l'acide (1-méthylépoxyéthyl )phosphonique. On peut préparer les anhydrides mixtes de formule IY en faisant réagir un composé de la monoamide de l'acide (1-B.g-époxyéthyl)phosphonique tel que par exemple le sel de morpholine 10 de l'acide (l-méthylépoxyéthyl)morpholinophosphonique, avec de l'acide ortho-phosphorique en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire. On concentre à sec sous vide une solution de 1,55 g de (1-mé thylépoxyé thyl )morpholinophosphinate de morpholinium dans 15 36 ml de pyridine, puis on ajoute 36 ml de pyridine au résidu0 On répète ce mode opératoire trois fois pour obtenir une siccité totale. On ajoute à la solution sèche du sel de l'acide morpholino-phosphonique 1,45 ml d'une solution d'acide ortho-phosphorique à 85 i° t 1 »43 ml de butylamine tertiaire et 72 ml de pyridine sèche. 20 On agite la solution obtenue pendant 50 heures et après cela on élimine le solvant sous vide, et on purge trois fois le résidu avec 20 ml d'eau. En éliminant l'eau et en séchant le résidu, on obtient l'acide P-(1-méthylépoxyéthyl)isohypophosphorique sous forme de sel de pyridine. 25 On fait passer 2,56 g de (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de phényle thylammonium dans une colonne à enveloppe réfrigérante d'eau glacée, contenant 40 g de résine Dowex(H+), et on effectue l'élut ion avec de l'eau glacée. On neutralise immédiatement 1'éluant (450 ml) avec de la morpholine récemment traitée (860 30 mg) et on lyophilise la solution aqueuse. On ajoute goutte à goutte une solution se composant de dicyclohexylcarbodiimide (8,24 g), dans 150 ml de t-butanol, dans une solution maintenue au reflux de la matière lyophilisée dans 100 ml de t-butanol, 100 ml d'eau et 2,61 ml de morpholine, en 35 l'espace de 3 heures, lorsque l'addition est totale, on poursuit le chauffage au reflux pendant une heure de plus. Ensuite,, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le filtre jusqu'à ce qu'il soit exempt de dicyclohexylurée0 On lave 70 01578 65 2034474 le gâteau de filtration avec du t-butanol et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à ce que l'on ait éliminé la totalité du t-butanol. On extrait trois fois la solution aqueuse avec de l'éther, et par lyophilisation de la solution aqueuse, on obtient 5 du sel de morpholine de l'acide (1-méthylépoxyéthyl)morpholino-phosphonique 0 lorsque le procédé d'époxydation de l'invention fournit un ester de l'acide époxyéthylphosphonique ou des acides ri-alcoyl(inférieur)époxyéthyl_7phosphonique, cet ester peut être 10 transformé en acide libre, ou de préférence en sel, par l'une des diverses méthodes appropriées et la méthode de choix dépend de la nature du radical hydrocarbyle qui doit être éliminé. Si Y et/ou Z représentent OR et dans la formule I ci-dessus représentent des fragments alcényle, alcynyle ou aralcoyle, 15 la méthode préférée pour les éliminer est une hydrogénolyse. Si R dans la formule I représente un radical alcoyle y inférieur ou un radical aryle, les méthodes préférées pour éliminer ces groupes consistent en une irradiation par la lumière ' ultra-violette en présence d'une base par hydrolyse alcaline ou 20 par hydrolyse enzymatique. Si R représente un radical aryle ou aryle-substitué, la transformation en sels est convenablement réalisée par un traitement au sodium dans une aminé tertiaire. Les amides et les thioates se préparent à partir d'un 25 dihaiogénure de vinylphosphonyle, ou d'un dihaiogénure de /71-alcoyl(inférieur)vinyle__7phosphonyle, tel qu'un bichlorure en le faisant réagir avec 1'aminé ou le thio-composé approprié. On obtient le bichlorure de vinylphosphonothioyle en faisant réagir le bichlorure avec du pentasulfure de phosphore. 30 l'es autres matières de départ de l'invention, c'est-à- dire celles dans lesquelles Y et/ou Z est différent d'un halogène, s'obtiennent à partir du bichlorure de (1-Rg-vinyl)phosphonyle et du bichlorure phosphonothioïque comme cela a été mentionné précédemment. Pour obtenir les composés dans lesquels Y et Z 35 représentent l'un et l'autre -SR, on fait réagir le bichlorure avec deux moles du thiol approprié R-SH dans vm solvant inerte tel que le benzène. On refroidit à 5°C un mélange maintenu sous agitation se 70 01578 66 2034474 composant de 0,1 mole de bichlorure de vinylphosphonyle et 0,1 mole de triéthylamine dans 100 ml de benzène. On ajoute à ce mélange 0,2 mole de benzylmercaptan à une vitesse permettant de maintenir la température à 5-lO°C 10 Les composés dans lesquels X représente du soufre et Y et Z représentent l'un et l'autre OR, s'obtiennent en appliquant le mode opératoire ci-dessus en utilisant du dichlorure de vinylr ou de (vinyl-1-substitué)-phosphonothioyle et 2 moles d'un alcool RrOH. 15 Les matières de départ dans lesquelles Y est un halo gène et Z représente OR ou SR peuvent être obtenus en faisant réagir du bichlorure de vinyle avec une mole d'alcool R-OH ou d'un thiol R-SH en présence d'une aminé tertiaire : On refroidit à 0°C une solution maintenue sous agita- 20 tion se composant de bichlorure de (1-méthylvinyl)phosphonyle (0,1 mole) dans 200 ml d'éther absolu et ensuite on la traite goutte à goutte par une solution d'éthylmercaptan (0,1 mole) et de triéthylamine (0,1 mole) dans 50 ml d'éther anhydre. On règle la vitesse d'addition de manière à maintenir la température de 25 réaction entre 0 et 5°C. Lorsque l'addition est totale, on agite le mélange réactionnel au froid pendant une heure. Ensuite, on élimine le précipité de chlorhydrate de triéthylamine par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir le (1-méthylvinyl)phosphonochlorurate de S-éthyle. 30 La réaction d'un vinylphosphonochlorurate ou d'un 0-R vinylphosphonochlorurothioate avec une mole d'un thlol en présence d'une aminé tertiaire effectue le remplacement du radical chloro par le fragment S-R pour obtenir un 0,0-R, S-R vinylphosphono-thioate ou 0-R S-R vinylphosphonodithioate. 35 On obtient les phosphonamides et les phosphonodiamides utilisées comme matières de départ en faisant réagir le bichlorure de vinylphosphonyle ou le bichlorure de vinylphosphonothioyle ou de (1-alcoyl(inférieur)vinylphosphonothioyle avec line aminé primaire ou secondaire. Si on utilise une mole d'aminé, une mole 70 01578 67 2034474 des groupements chlorure est déplacée pour donner un vinylphos-phonochloruramide. Ce radical chlorure restant peut ensuite être déplacé par un alcool ou un thiol (en présence d'une aminé tertiaire) pour donner le type de composé représenté par un 5 vinylphosphonoamidate ou thi vinylpho s phonami. d o t hi oa t e : Dans une solution maintenue sous agitation, comprenant 0,1 mole de bichlorure de (1-méthylvinyl)phosphonyle dans 200 ml d'éther sec et refroidie à 0°C, on ajoute, goutte à goutte une solution de diéthylamine (0,1 mole) et de triéthylamine (0,1 mole) 10 dans de l'éther sec. On règle la vitesse d'addition de manière à maintenir la température de réaction entre 0 et 5°C. lorsque 1*addition est totale, on agite le mélange réactionnel au froid pendant encore une heure, et ensuite on sépare le chlorhydrate de triéthylamine par filtration. L'élimination du solvant du filtrat 15 sous pression réduite permet d'obtenir le produit, la N,ÏT-diéthyl-(1-méthylvinyl)phosphonochloruramide« On met sous agitation une solution de t-butanol (0,1 mole) et de triéthylamine (0,1 mole) dans 100 ml d'éther anhydre, et on la traite par une solution de il ,N-diéthyl(1-méthylvinyl)-20 phosphonochloruramide (0,1 mole) dans l'éther anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant une heure, ensuite, on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine précipité. La concentration du filtrat sous pression réduite fournit le (1-méthylvinyl )phosphonamidate de 0-t-butyl-N,N-diéthyleo 25 On obtient les diamides à partir du bichlorure de vinylphosphonyle en suivant les modes opératoires précédents en utilisant deux moles d'aminé primaire ou secondaire. Il résulte de ce qui précède que les divers types de matières premières utilisées dans cette invention peuvent être 30 préparés à partir de bichlorure de vinylphosphonyle et du £ 1- alcoyl(inférieur)vinyl_7phosphonyle et du bichlorure de phosphono-thioyle en faisant réagir ces derniers composés avec une ou deux moles d'alcool, de thiol, ou d'aminé primaire ou secondaire. Si Z et Z sont différents, la préparation s'effectue en deux stades, 35 en utilisant une mole de réactif pour déplacer le second dichlorure. Si l'on désire obtenir des esters cycliques, il suffit d'une . mole de réactif pour déplacer les deux chlorures. Les (1-Rg-époxyéthyl)phosphonamidates et —phosphono- 70 01578 68 2034474 thioates et les halogénures de phosphonyle sont transformés en sels actifs antibactériens des acides (1-Kg-époxyéthyl)phosphoniques par les méthodes exposées ci-après-,, les composés de formule I ci-dessus où l'un des termes 5 ou les deux termes Y et Z représentent un halogène, et en particulier un radical chloro ou bromo, sont faciles à transformer en phosphonates correspondants en les chauffant dans un milieu aqueux à une température de l'ordre de la température ambiante jusqu'à 50°Go On obtient les meilleurs résultats enles chauffant 10 dans -une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin par exemple, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, à un pH d'environ 4,5-7,5 à une température de 40-50°C pendant 3-5 heures0 le sel phosphonique de métal alcalin que l'on obtient peut être récupéré par des méthodes connues. Si Y et/ou Z de la formule I 15 représentent un radical fluoro, le fluorure est remplacé en traitant le fluorure de phosphonyle par de 1'hydroxylamine en milieu aqueux, de préférence à un pH d'environ 5« Une autre méthode de synthèse des esters de l'invention consiste à faire réagir l'acide (1-Rg-vinyl)phosphonique avec tm 20 ester (tri-R) de l'acide orthoformiaue, où R est conforme à la définition précédente, mais représente en particulier un alcoyle inférieur ou un radical phényle, par exemple les esters trimé-thyliques, triisopropyliques ou triphényliques de l'acide ortho-formique. le procédé est convenablement mis en oeuvre en présence 25 d'un solvant organique tel que le benzène ou similaires en formant vm mélange de corps réagissants et de solvant et en le chauffant au reflux pendant une période pouvant atteindre plusieurs heures. Ensuite, on élimine le solvant, et on purifie davantage le diester (1-Rg-vinyl)phosphonique. On transforme 30 ensuite l'ester vinylphosphonique en (1-Rg-époxyéthyl)phosphonate en utilisant les modes opératoires qui sont exposés, Les acides (1-Rg-époxyéthyl)phosphoniques et leurs sels présentant une activité antibactérienne, peuvent être dédoublés, en énantiomères (+) et (-) , par exemple en formant un sel 35 avec une aminé optiquement active et en séparant les diastéréo-isomères de ces sels, ^es énantiomères qui ont été séparés sont ensuite utilisés comme agents antibiotiques ou pour dédoubler les mélanges racémiques de bases0 70 01578 69 2034474 le dédoublement des composés de l'acide phosphonique racémique, et la transformation des esters et des autres dérivés répondant aux formules I-IV ne font pas partie de l'invention, mais sont d'autres inventions qui sont revendiquées 5 dans d'autres demandes de brevets, en cours émanant de nous ou de nos associés» Les méthodes de fabrication des acides (1-Rg-époxy-éthyl)phosphoniques et de leurs dérivés décrits spécifiquement dans cet exposé sont particulièrement intéressantes pour préparer 10 ces produits» On peut aussi utiliser d'autres méthodes connues pour la synthèse des époxyphosphonates. 70 01578 70 2034474 RaMTOICAIIOHS 1 - Procédé de préparation de composés représentés par les formules suivantes : Rc X 5 i6 y7 ? uq G P y / \ 0 Z ■D X X p ?6 * ■ t ■ 10 E^C C P— A P 0 — GEL \ / I j \ / 0 z z 0 r, j a ? r i6 iy i 6 15 WG — C —P P —C CH. ^\/ \ / \ / 2 0 AX 0 ou v Hg | 20 i^0— p qh^cb^ ° Z qui consiste à faire réagir un composé correspondant de formule 25 ,6 y, HgC \ Z 30 p X X p =6 f > ?6 B~C = C—-P A P C = CH0 l i Z Z R^ ï a î R 35 HgG = C P^ ^P C = CH2 i6 î/ i6 A 70 01578 71 2034474 ** î ,6 f HgC = C P OP03(R3)2 Z 5 avec un agent oxydant dans lequel Rg représente un atome d'hydro-gèhe ou un radical alcoyle inférieur ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; A représente -0-, -S-, R R R 10 -I-N-, ou -ÏÏR-; Y et Z représentent -OR, -SR, -ER1Rg, NR-CHCOOH, MR X . X 0 -ÏÏR0R, KRG-NR^g, -NHC-XR, -ÈTHC-liTR.jRg, -OCR ou halogéno; R représente -un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbyle, R^ et Rg représentent individuellement un atome d'hydrogène, un radical 15 hydrocarbyle, un radical alcoxy ou un radical acyle; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe générateur de sel; et ses sels, si au moins l'un des termes Y et Z représente -OH ou -SH, et des dérivés cycliques si Y et Z sont liés ensemble par le résidu d'un composé hydrocarbylique polyfonctionnel. 20 2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel un composé de formule : HgC Rc X i6 \ 25 Z est mis à réagir avec un agent oxydant, où Rg représente vm atome d'hydrogène ou un alcoyle inférieur; X représente un atome de soufre, Y et Z représentent -OR, -SR, -ER^Rg, -HR-CHC00H, -NR0R, NR X X o u n " u 30 KRC-M^Rg, -ÏÏHG-XR, -EHC-NR^Rg, -OCR, ou halogéno; R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbyle; R^ et Rg représentent individuellement un atome d'hydrogène, un radical hydrocarbyle, un radical alcoxy ou acyle et ses sels, si au moins l'un des tenues Y et Z représente -OH ou -SH, et des dérivés cycliques 35 où Y et Z sont liés ensemble par le- résidu d'un radical hydrocarbyle polyfonctionnel• 3 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel vm composé de formule ï 70 01578 72 2034474 15 OU 10 ou H2 R6 | f R6 H2 C = C P A P G = 0 i i Z1 Z! Z . X *2 R6 t/ *6 H2 o = o P_ P C = C H2 *6 t 0 = 0 P 0P05(R3)2 Z1 est mis à réagir avec un agent oxydant, où Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ; A représente -0-, -S-, R R t i -ÎT-U-, ou -M-, Z.j représente OR, -SR, -ER^Rg ou halogéno, et 20 ses sels si représente OH ou SH, R est un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbyle; R^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical hydrocarbyle, alcanoyle inférieur ou benzoyle; R^ est un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou alcalino-terreux ou un alcoyle inférieur. 25 4 - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 et 3 caractérisé en ce que l'agent oxydant est un peroxyde. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que l'agent oxydant es-t -un peracide minéral„ 6 - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 et 3, 30 caractérisé en ce que l'agent oxydant est de l'eau oxygénée en présence d'un peracide minéral.» 7 - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que le composé vinylique qui entre en réaction est un sel de phosphonate. 35 8 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé vinylique répond à la formule suivante : 70 01578 73 2034474 GHg = CRr P ? OR î/ 6 OR dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical hydrocarbyle ou un sel de ce composé» 9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R représente le cation d'une base, 10 10 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R est un radical pivaloyle ou acétoxyméthyle 0 11 - Procédé de préparation d'un composé de formule : fô X 1 ^ 15 So0 G — P — Y. 2\ / \ 1 0 , Z1 qui consiste à faire réagir Tin composé de formule : 20 ?9 ?10 ^ . Y1 CHg CRg P Z1 dans laquelle l'un des termes Rg et R^q est un groupe qui s'élimi-25 .ne et l'autre terme représente un radical hydroxy ou acylozy, avec une base pour former un noyau époxyde dans lequel X représente 0 ou S ; Rg représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle inférieur; Y,j et représentent respectivement -OR, -SR, -NR^Rg ou un radical halogéno, Rg est un atome d'hydrogène ou un alcoyle 30 inférieur; R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbyle; R.j et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical hydrocarbyle, un alcoxy ou un radical acyle, et ses sels dans lesquels au moins un des termes Y^ et représente -0H ou -SH et des dérivés cycliques où Yj et sont liés ensemble par le 35 résidu d'un composé hydrocarbylique polyfonctionnel0 12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la matière de départ est un sel. 13 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en 70 01578 74 2034474 to 25 ce que R^q représente un hydroxy et Rq un radical halogéno, 14 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R^ représente un radical hydroxy et R^q est un halogène. 15 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'un composé de formule : « î OR 79 ,10 ^ GHg C P OR est mis à réagir avec un acide et dans lequel on traite le produit obtenu par une base pour former un noyau époxy dans lequel l'un des termes Rg et R^q est un groupe qui s'élimine et l'autre terme est un radical acyloxy ou hydroxy, R est un atome 15 d'hydrogène ou tm radical hydrocarbyle et Z représente l'oxygène ou le soufre0 16 - Procédé selon la revendication 15» caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un sel par remplacement de l'hydrogène. 20 17 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la matière de départ est un composé de formule : R„ R«? OR »9 710 f ^ CHg — ~ ■ CR6 P OR dans laquelle R est un groupe hydrocarbyle ou hydrocarbyle substitué. 18 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en 30 ce que R est un groupe pivaloyloxy méthyle. 19 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R représente un groupe acétoxyméthylé. 20 - Composé de l'acide (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique de formule : 35 =2 *6 c c 0 z 70 01578 75 2034474 dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle inférieur; X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y et Z représentent des radicaux identiques ou différents tels ~0R, R 5 -SR, -NR1 Rg, -NR-CH-COgïï, -KR-OR» -NH-lC^Rg, -HR-EMStjRg, NR X 0 -NR-C-Iffi.;R? , -F-C-SR, —N-0-HR1R^, -N=CdX, -0-G-R, ou halogéno, à la condition que les termes Y et Z ne soient pas des radicaux alcoxy; R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocar-10 byle; R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical hydrocarbyle, un radical alcoxy, ou un radical acyle ; et les sels de ce composé, si au moins un des termes Y et Z représentent -OH ou -SH, et des dérivés si Y et Z sont liés ensemble par le résidu d'un composé hydrocarbylique polyfonctionnel. 15 21 - Composé selon la revendication 20, caractérisé en ce que le radical hydrocarbyle est un alcoyle inférieur, tm alcoyle inférieur, substitué, un alcényle inférieur, un alcynyle inférieur, un cycloalcoyle, un cycloalcényle, un phényle, un phényle substitué, un phényl alcoyle, un phénylalcoyle substitué 20 ou un radical hétéroaryle. 22 - Sel des composés selon la revendication. 20. 23 - Sels de métaux et d'aminé du composé de formule 20 où Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxygène et Y et Z représentent OR, à la 25 condition qu'au moins l'un des termes Y et Z représente OH. 24 - Composé selon la revendication 23, caractérisé en ce que les deux termes Y et Z représentent 0H. 25 - Sel d'aminé du composé selon la revendication 24. 26 - Sel de phénéthylamine du composé selon la reven-30 dication 25o 27 - Sel métallique du composé selon la revendication 24o 28 - Sel de métal alcalin du composé selon la revendication 27 « 35 29 - Sel de sodium du composé selon la revendication 280 30 - Sel de métal alcalino-terreux du composé selon la revendication 27. 31 - Sel de calcium du composé selon la revendication 30. 70 01578 76 2034474 32 - Ester du composé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'au moins l'un des radicaux Y et Z est labile biologiquement * 33 - Ester selon la revendication 20, caractérisé en 5 ce qu'au moins l'un des termes et R2 représente un radical acyloxy-alcoyle(inférieur)0 34 - Ester selon la revendication 33, caractérisé en ce que X représente un atome d'oxygène, Rg est un atome d'hydrogène et Y et Z sont l'un et l'autre des groupes acétoxyméthyle ou 10 pivaloyloxyméthyle» 35 - Ester selon la revendication 33, caractérisé en ce que X représente un atome d'oxygène, Rg représente un radical méthyle et les radicaux Y et Z sont l'un et l'autre des groupes acétoxyméthyle ou pivaloyloxyméthyle» 15 36 - Composé de formule ï ■î *6 f I E6 «2 0 0 P A P 0 0 \/ i i 0 7 n 0 20 ù\ ou 25 X . X *2 *6 t/ \t R, *2 G C P P C C \ / \ / " \ / 0 A 0 ou x =2 R6 t c C P 0P03(R3)2 30 V 1 z. où Rg représente tm atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; X représente un atome d'oxygène ou de soufre; A représente R. R t t 35 -0-, -S-, -H-U- ou -NR-; représente OR, -SR, -KR^R^ ou halogéno; et ses sels si représente OH ou SH; R est un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbyle, R^ et R^ sont l'un et l'autre un atome d'hydrogène, tm radical hydrocarbyle, un radical alcanoyle 70 01578 77 2034474 inférieur ou un radical bensoyle, est un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou alcalino-terreux ou un alcoyle inférieur. 37 - Composé selon la revendication 36, caractérisé en ce que les termes Z et À représentent l'un et l'autre un oxygène 5 et représente OR. 38 - Composé selon la revendication 37, caractérisé en ce que Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 39 - A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 20 à 39o 10 40 - Les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé selon la revendication 39, conditionné au poids médicinal.