FR 2053019 A1 19710416 FR 7023332 A 19700624 70 23332 1 2053019 Le développement des composés anti-inflammatoires au cours des vingt dernières années a entraîné l'apparition d'un grand nombre de médicaments nouveaux. La plupart d'entre eux étaient des sté-roïdes de la série du prégnane oxygéné en "11. Ces composés, bien 5 qu'ils soient très efficaces, présentent l'inconvénient d'entraîner de nombreux effets secondaires. 13existe sur le marché un besoin concernant des composés également efficaces d'une structure bien plus simple et ayant moins d'effets secondaires. D'une façon générale, la présente, invention concerne de 10 nouveaux acides anilino-carboxyliques substitués et des procédés pour les préparer. Elle concerne aussi l'utilisation de divers acides carboxyliques comme procédé pour traiter l'inflammation. Les composés compris dans la présente invention sont utiles en ce qu'ils ont une activité anti-inflammatoire et ils sont efficaces pour la 15 prévention et l'inhibition de la formation d'oedèmes et de tissus granulomateux. De plus, certains d'entre eux ont un degré utile d'activité anti-pyrétique, analgésique, diurétique, antifibrinoly-tique et hypoglycémique. La présente invention concerne de nouveaux acides anilino-20 carboxyliques substitués et des procédés pour les préparer. Plus particulièrement, elle concerne des acides anilino-carboxyliques substitués, leurs esters, leurs amides et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Plus particulièrement encore, la présente invention concerne des composés ayant la formule suivante : 25 dans laquelle : R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc., R étant de l'hydrogène seulement quand X est du fluor 70 23332 2 2053019 ou un radical di(alcoyl inférieur)amino, (alcoyl inférieur)amino, (alcoyl inférieur)thio, (alcoyl inférieur) suifinyle, ou (alcoyl inférieur)suifonyle, - R..J est un radical hydroxy, amino, alcoxy inférieur (comme 5 méthoxy, éthnxy, butoxy, pentoxy, etc.), (alcoyl inférieur)amino (comme méthylamino, propylamino, pentylamino, etc.), di(alcoyl inférieur)amino (comme diméthylamino, dibutylamino,.propylpentylamino, etc.), di(alcoyl inférieur)amino(alcoyl inférieur)aminc, di-10 (alcoyl inférieur),aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur (comme 3-hydroxypropoxy, 2-hydroxypropoxy, 4-hydroxybutoxy, etc.), polyhydro::yalcoxy inférieur (comme 2,3-dihydroxypropoxy, 2,3,4,5,6-pentahydrox^-hcxyloxy, etc.), (alcoxy inférieur)alcoxy inférieur 15 (comme éthoxyéthoxy), phénylalcoxy inférieur ("benzyloxy ou phénéthoxy), phénoxy, phénoxy substitué (comme /"alcoxy inférieur? phénoxy, di/ alcoyl inférieur7arnino-pliénoxy, halogénophénoxy, / alcoyl inférieur_7-amino-phénoxy, etc.), phénylamino, (alcanoyl inférieur)amino-20 alcoxy inférieur, hydrazino hydroxylamino, îl-morpholino, hydroxy(alcoyl inférieur)amino ou un radical d'amino-acide naturel avec fixation à l'azote comme la glycine, la phényl-alanine, la proline, la méthionine,. la taurine, etc, 25 R2 es^ l'hydrogène, un radical acyle (de préférence acyle inférieur comme formyle, acétyle, propionyle, bu-tyryle, etc.),alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc.), alcoxy-carbonyle (de. préférence / alco-30 xy inférieur/carbonyle comme méthoxycarbonyle, éthoxy- carbonyle, hexoxycarbonyle, etc), le radical 0&2 étant en position ortho par rapport au radical carboxy, est de l'hydrogène, un halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le 35 chlore), un radical halogénoai.eoyle (de préférence halo- géno-alcoyl inférieur comme trifluorométhyle, etc.), 70 '23332 3 2053019 alcoyle, (de préférence alcoyle inférieur, comme mé-thyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc.), cycloalcoyle (comme cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, etc.), alcoxy 5 (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy, butoxy, etc.), et X est de l'hydrogène, un radical alcoyle (de préférence aieoyje inférieur, comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc.), hydroxy, alcoxy (de 10 préférence alcoxy inférieur, comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy, butoxy, etc.),- acyloxy (comme benzoyloxy, acé+oxy, propionoxy, etc.), un halogène (comme le chlore, le brome, le flucr ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore) -, un radical halogéno-alcoyle (de 15 , préférence halogénoalcoylè inférieur comme trifluoro- méthyle, etc.), nitro, amino, alcoylamino (de préférence alcoylamino inférieur comme Eiithylamino, propyl-amino, pentylamino, etc.), di(alcoyl inférieur)amino (de préférence diméthylamino, dié-thylamino, dibutylamino, 20 propylpentylamino, etc.), aoylamino (de préférence acyl inférieur/amino comme formylamino, acétylamino, propionylamino, bu+.yrylamino, etc.), mercapto, alcoyl-mercapto (de préférence /"alcoyl inférieur_7 mercapto comme méthylmercapto, éthylmercapto, etc.), alcoyl-25 sulfinyle (de préférence / alcoyl inférieur/suifinyle comme méthylsulfinyle, éthyl3ulfinyle, butylsulfinyle, etc.), alcoylsulfonylé (de préférence / alcoyl inférieur? sulfonyle comme méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, butylsulf onyle, etc.), sulfonamido, sulfamyle, alcoylamino-20 alcoyle (de préférence ]_ alcoyl inférieur?aminoalcoyle inférieur comme méthylamino-méthyle, éthylamino-méthyle), dialcoylaminoalcoyle, de préférence di(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle (de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxy-35 méthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, etc.), alcuxy- alcoyle (de préférence / alcoxy inférieur/alcoyle infé- 70 23332 4 2053019 rieur comme méthGxyséthyle, métboxyéthyle, éthoxy-éthyle, éthoxypropyle, etc.), mercaptoalcoyle (de préférence mercaptoalcoyle inférieur conme mercapto-méthyle, mercaptoéthyle, etc.), aie^y1-mercaptoalcoyle 5 (de préférence £"alcoyl inférieurTmercapto-alcoyle inférieur comme méthyTmçreaptométhyle, éthylmercapto-éthyle, éthylmercaptopropyle, etc.), cyano, carboxy, carboaleoxy (comme carbométhoxy, carboéthoxy, carba-meyle), aryle (comme phényle, tolyle, halogénophényle, 10 etc), aralcoyle (comme benzyle, phénéthyle, etc), aryloxy, araie oxy. Des composés préférés compris dans l'invention sont ceux de la formule I ci-dessus où la portion anilino de l'acide anilino-carboxylique substitué est reliée à la position 4 ou 5 de la por-15 tion acide saliey_lique et leurs sels non toxiques pharmaceutiaue-ment acceptables. S est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R étant de l'hydrogène seulement quand X est au fluor, ou am radical di (alcoyl inférieur)amino, (alcoyl infé-20 rieur)thio, (alcoyl inférieur)suifinyle, (alcoyl infé rieur )suifonyle, R.j est un radical hydroxy, alcoxy inférieur, diéthylamino-éthoxy ou des groupes amino simples tels que amino, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)am.ino, 25 morpholino et dialcoylaminoaleo3rlamino, Sg est de l'hydrogène ou un radical acétyle, alcoyle inférieur, (alcoxy inférieur)carbonyle, est de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle inférieur, trifluoroiaéthyle3 alcoxy inférieur, 30 2 est un halogène ou tm radical alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)amino, alcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)thio et les produits d'oxydation de radicaux (alcoyl inférieur)thio, comme (alcoyl inférieur)sulfi-riyle et (alcoyl inférieur) suif onyle. 35 Des composés représentatifs compris dans l'invention sont les suivants : 70 23332 5 2053019 acide 5-(p-fluoroanilino)-salicylique acide 5-(N-méthyl-p-fluoroanilino)-salicy--lique 5-(p-fluoroanilino N-méthyl)salicylate de méthyle acide 5-(p~fluoroanilino)-2-acétoxy-benzoïque 5 acide 5-(N-méthyl-p-fluoroanilino)-2-acétoxy-benzoïque. La présente invention concerne aussi un procédé de traitement de l'inflammation chez des patients en utilisant un composé de formule I, sans limitation de X à certains groupes seulement quand R est de l'hydrogène ; en particulier, toutefois, l'in-10 vention concerne un procédé de traitement de l'inflammation en utilisant un composé spécialement préféré comme ingrédient actif. Dans les composés de formule I dans lesquels R est de l'hydrogène, il y a lieu de noter que l'invention concerne seulement ces composés à titre de médicament et un procédé de traite-15 ment de l'inflammation. Les composé? dans lesquels R est de 3.'hydrogène et X est du fluor ou d'autres groupes spécifiés sont aussi des composés nouveaux. En ce qui concerne les composés dans lesquels R est un radical alcoyle inférieur, l'invention concerne les composés eux-mêmes et aussi un procédé de traitement de l'in-20 flammation. La demanderesse a déterminé que les composés de formule I ont une activité anti-inflammatoire et sont efficaces peur la prévention et l'inhibition des oedèmes et de la formation de tissus granulomateux, comme indiqué par la réduction de l'oedème dans le 25 pied du rat provoqué par l'injection d'un agent inflammatoire (phlogistique) dans le pied du rat. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour traiter l'inflammation en réduisant 1'inflammation et en soulageant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme articu-30 laire chronique, 1'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. Les composés de formule I ont aussi une activité antipyrétique, analgésique, diurétique, antifibrinolytique et hypo-glycémique et ils sont administrés et utilisés de la même manière 55 et dans les mêmes gammes de dosage que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme expliqué plus loin. 70 23332 6 2053019 Le traitement de l'inflammation selon le procédé de la présente invention est effectué en administrant oralement aux patients une composition d'un composé de formule I, en particulier des composés spécialement préférés, dans un véhicule non toxique 5 pharmaceutiquement acceptable, de préférence sous la forme de comprimés ou de capsules. Le véhicule pharmaceutique non toxique peut être, par exemple, une matière solide ou un liquide. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le 10 talc, le "stérotix", l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la "terra alba", le sucrose, la gélose, la pectine, le "cab-o-sil" et la gomme arabique.- Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. De même, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retar-15 datrice comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarato de glycéryle seuls ou avec une cire. Plusieurs formes pharaiaceubiques des compositions thérapeu-tiquement utiles peuvent être utilisées. Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent être sous la forme de 20 comprimés, de capsules ou gélules, de poudres, de pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques normales. Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle ou gélule, d'un sirop ou d'une suspension liquide. 25 Les composés actifs de formule I et des compositions de la présente invention doivent être utilisés en quantité suffisante pour traiter l'inflammation, c'est-à-dire pour réduire l'inflammation. Avantageusement, la composition contiendra le principe actif, c'est-à-dire les composés répondant à la formule I, à raison 30 de 1 à 100 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 50 mg à 7 g par patient et par jour), de préférence de 2 à-50 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 100 mg à 3 g par patient et par jour). Le procédé de traitement de la présente invention comprend 35 l'administration à un patient (animal ou humain) d'un composé répondant à la formule I, en particulier d'un composé spécialement 70 23332 7 2053019 préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique cosme ceux mentionnés à titre d'exemples ci-dessus. Les composés répondant à la formule I et en particulier les composés spécialement préférés seront présents à raison de 1 à 100 mg par- kg de poids du corps 5 et par jour, de préférence de 2 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour, et spécialement à raison de 4 à 20 mg par kg de poids du corps et. par jour. L'effet anti-inflammatoire le plus rapide et le plus efficace est obtenu par administration orale d'une dose journalière comprise entre 4 et 20' mg environ par 10 kg et par jour. Il y a lieu de comprendre que. bien que l'on ait indiqué les gammes préférées de dosage, les doses pour un patient particulier quelconque dépendront d^ l'activité du composé particulier utilisé. Egalement, de nombreux facteurs autres qui modifient les actions des médicaments seront pris en considération 15 par les praticiens conseillant les agents médicinaux, en particulier ceux répondant à la formule I, par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés, les sensibilités de réaction et la gravité 20 de la maladie particulière, Tous les composés acides salicycliques de la présente invention peuvent être préparés par carboxylation de l'anjlino-phénol substitué approprié. A cet effet, on peut chauffer le sel d'anilinophénol substitué approprié sous pression avec de l'an-25 hydride carbonique gazeux. Le produit peut être ensuite isolé du mélange de réaction par des méthodes connues de l'homme de l'art. La température à laquelle la réaction peut avoir lieu est comprise entre 50^0 et 3002C. La réaction peut être conduite sous une pression allant de la pression atmosphérique à une pression élevée, mais 30 de préférence.à 2002C et à environ 112,5 kg/cm2„ Les composés de la présente invention dans lesquels est tel qu'un ester soit le composé final (c'est-à-dire que R^ est un groupe alcoxy) sont préparés par une technique quelconque d'estérification utilisant un agent 70 23332 8 2053019 inférieur approprié, de préférence le méthancl, en rjrésence d'un acide fort comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique et les acides du même genre pour former le composé désiré, la réaction peut avoir lieu à la température ambiante pendant un laps de temps 5 prolongé ou à des températures, plus élevées. Les composés de la présente invention dans lesquels est un groupe tel qu'un amide soit le composé final (c'est-à-dire où est un groupe amino ou amino substitué) peuvent être préparés par une réaction d'amidation appropriée quelconque. Par exemple, 10 le composé acide carboxylique (de préférence l'ester de méthyle ou d1éthyle) peut être mis à réagir avec l'ammoniac, l'hydroxyde , d'ammonium ou une aminé à une température appropriée quelconque (de la température ambiante à là température de reflux). Quand on désire "un groupe amino, il est préférable qu'on conduise la 15 réaction avec l'ammoniac dans une bombe à 100^0 environ pour former le composé R^(amino) désiré. Les sels des acides finals de la présente invention peuvent être préparés par l'une quelconque des méthodes bien connues de métathèse. Par exemple, on peut faire réagir l'acide carboxylique 20 avec une base minérale comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc., ou avec une aminé comme le diéthylaminoéthanol et les composés du même genre. Divers dérivés des acides anilino-carboxyliques substitués, en particulier ceux ayant des substituants dans le noyau phényle 25 et dans le noyau d'acide salicylique sont préparés à partir de dérivés d'autres types ayant des substituants différents de ceux préparés par des méthodes classiques décrites dans la technique antérieure. On donne quelques exemples décrivant ces méthodes. En général, les produits de la présente invention sont 30 préparés selon le schéma de principe suivant : 70 23332 9 2053019 MeO- o Phénol-éther substitué (II) H, O Aniline substituée (III) X MeO- / OH, —N -(V) MeO—, H ■N \ O Diphénylamint substituée (IV) O X HO ET / O (VI) HOOC, H R I N G (I) où X.j est du brone ou du chlore et X et R sont tels que définis précédemment. 70 23332 10 2053019 Généralement, pour préparer les composé3 de fox-mule I, on fait réagir -un éther de phénol substitué avec une aniline substituée pour préparer une diphénylamine substituée de formule IV. Ensuite, si l'on désire des composés de formule I où R 5 est un radical alcoyle inférieur, on fait réagir la diphénylamine substituée avec un sulfate de di(alcoyl inférieur) ou un haiogé-nure d'alcoyle pour former un dérivé N-alcoyle inférieur de formule V. les progéniteurs immédiats des produits finals désirés, 10 c'est-à-dire les composés (VI) sont ensuite préparés en transformant le composé (V) ou (IV) dé façon à former le dérivé hydroxylé (VI) désiré par clivage des composés (V) ou (IV). On prépare ensuite les produits désirés en carboxylant ' le composé (Vl) comme décrit précédemment. 15 Divers dérivés du composés (i) peuvent être préparés par des procédés en eux-mêmes bien connus. Beaucoup de ces transformations sont présentées dans les exemples. De même, en partant des matières de départ substituées de façon appropriée de formule II ou III, on peut arriver au composé substitué (I) désiré. 20 Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exem'ple 1 A. H-méthyl-N-phényl-p-anisidine Un mélange de M-phenyl-p-anisidine (0,1 mole) et de sul-25 fate de diméthyle (0,12 mole) est chauffé au bain-marie bouillant dans des conditions anhydres pendant 8 heures. On laisse refroidir le mélange, on ajoute avec précaution un excès de solution diluée d'hydroxyde de sodium et le mélange est traité par extraction soigneuse au chloroforme et au benzène. Les couches organiques conibi-30 nées sont sécliées, filtrées et concentrées et le résidu est chro-matographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-90 °{o d'éther) comme éluant pour donner la N-méthyl-N-phényl-p-anisidine. Quand on utilise le sulfate de diéthyle à la place du 35 sulfate de diméthyle dans la réaction ci-dessus, on obtient l'analogue N-éthyle correspondant. 70 23332 2053019 B. H-(n-nitrophériyl)-p-anirldine Un mélange de p-anisidine (0,3 mole), de carbonate de potassium anhydre pulvérisé (10 g), de p-bromoanisol (0,4 mole) et d'iodure cuivreux (0,5 g) est chauffé à 20020-220^0 pendant 15 5 heures du nitrobenzène /~Î00 cm*^_/ peut être utilisé corne, co-solvant si on le désire, le mélange est refroidi, on ajoute du chloroforme et le mélange cliloroformique est lavé à l'eau,, à l'acide chlorhydrique 1-N, à l'eau, séché, filtré, le chloroforme est éliminé sous vide et le résidu est chromâtographié sur une colonne de 10 gel de silice en utilisant un système éther-étber de pétrole (0-70 c/o en volume aréther) comme éluant ; on obtient ainsi la IT-(p-nitrophényl)-p-anisidine. Quand on utilise le m-bromo-anisol à la place du p-brorao-anisol dans l'exemple ci-dessus, on obtient la N-(p-nitrophényl)-15 m-anisidine. Quand on utilise les m- et o-nitroanilines, les o-, m-et p-toluidines, les o-, m- et p-fluoroanilinec, les o-, m- et p-chloroanilines, les o-, m- et p-aminobiphényles, les o-, m- et p-diméthylaminoanilines (à l'exclusion du lavage à l'acide, ou en 20 utilisant une extraction à l'acide), les o-, m- et carbométhoxy-anilines, la p-aminoacétophénone, 3.a p-phénoxyaniline, la p-benzyloxyaniline, le 4-amino-diphenylciéthane, la p-méthylsulfonyl-aniline et la p-trifluorométhylanilxne à la place de la p-nitro-aniline dans le? exemples ci-dessus, on obtient les îî-(phényl 25 substitué)-m- ou p-anisidines correspondantes. Quand on utilise le 4-bromo-2-mcthylanisol, le 4-bromo-2-chloroanisol, le 4-bromo-3-trifîuorométhylanisol et le 4-benzyl-oxy-2-bromoanisol à la place du bromoanisol dans les exemples ci-dessus, on obtient les N-(phényl substitué)-m et p-anisidines 30 substituées correspondantes. C . N-alcoyle inf érieur-IJ-~ohônylanisj dines substituées Quand on fait réagir les lî-phénylanisidines substituées de l'exemple 2 avec le sulfate de diméthyle comme dans l'Exemple 1, on obtient les K-méthyl-K-phénylanisidines substituées correspon-35 dantes. Quand on utilise le sulfate d'éthyle à la place du sulfate 70 23332 12 2053019 de méthyle, on obtient les Iî-éthyl-K-phénylaaisldines substituées correspondantes. D. p- (H-iaéthylanilino ) -phénol Un mélange de N-méthyl-N-phényl-p-anisiâine (5 g) et de 5 chlorhydrate de pyridine (25 g) sous une atmosphère d'asote sec est placé dans un bain d'huile réglé à 2302G, maintenu dans ce bain pendant dix inimités, enlevé du bain.» refroidi et traité par extraction soigneuse au chloroforme. Les extraits ehloroforniques sont ensuite lavés à l'eau, séchés et chromatographiés sur une 10 colonne de gel de silice, en utilisant un système éther-éther de pétrole (5-90 $ en volume d'éther) comme sluant ; on obtient ainsi le p-(N-méthylanilino)-phénol„ Quand les anisidines des parties A, B et C, à l'exception de celles contenant- un groupe benzyloxy, sont déméthylées comme 15 ci-dessus, on obtient les phénols correspondants. Quand les anisidines contiennent un groupe diméthylamino, le mélange réactionnel doit être traité à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium désaérée avant l'extraction au chloroforme. 20 On effectue aussi la déméthylation en utilisant le tri- bromure de bore, l'acide iodhydrique et d'autres réactifs usuels de clivage d'éthers connus de l'homme de l'art. E. p- (4-iaé thoxyanil ino ) -phénol Un mélange de 4-tenzyloxy-4'-méthoxydiphénylamine (0,01 25 mole), de aéthanol (200 cm ) et de catalyseur à 10 ?» de Pd sur G (0,2 g) est mis à réagir dans une atmosphère d'hydrogène (2,8 kg/ cm2) à la température ambiante,. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le mélange est filtré et les matières volatiles sont éliminées sous vide pour donner le p-(4~méthosyanilino)-30 phénolo Quand les anisidines substituées de l'Exemple 1B et C contenant un groupe benzyloxy sont traitées comme ci-dessus, on obtient les phénols correspondants. F. Acide 5-(p-fluoroanilino)-salicylique 35 Un mélange intimement broyé de p-(4-fluoro-anilino)phéncl (5g) et de carbonate de potassium anhydre (15 g) est chauffé à 70 23332 13 2053019 20Q2C dans line atmosphère d'anhydride carbonique soiis 84-98 kg/ cm2 pendant 8 heures. Le mélange est refroidi, ajouté à de l'eau (300 cm3), agité, filtré et le filtrat est acidifié (pH 6) à l'acide chlorhydrique dilué pour donner l'acide 5-(p-fluoroanilino)-5 salicylique, point de fusion 179-18120. Quand les phénols des parties D et E sont carbonatés comme dans l'exemple précédent, on obtient les composés du type acide salicylique correspondants. Exemple 2 10 5- ( p-fluoroanilino )-salic.ylate de méthyle A une solution de méthanol anhydre (100 cm3) contenant 1 gramme environ d'acide chlorhydrique anhydre, on ajoute 0,01 molê d'acide 5-(p-fluoroanilino)-salicylique et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant plusieurs heures. Le solvant 15 est éliminé sous vide, la matière résiduelle est partagée entre le chloroforme et une solution diluée de bicarbonate de sodium et les couches sont séparées. La couche chloroformique est séchée, filtrée et concentrée sous vide pour donner le 5-(p-fluoroanilino)-salicylate de méthyle. 20 L'acide sulfurique peut être utilisé à la place de l'acide chlorhydrique dans 1'estérification ci-dessus. Quand on utilise de l'éthanol anhydre à la place du méthanol dans le cas ci-dessus, on obtient l'ester d'éthyle. On effectue aussi 1'estérification .en utilisant le diazo-25 méthane dans une solution au chlorure de méthylène (un équivalent). Quand les acides salicyliques de l'Exemple 1E, sont utilisés à la place de l'acide 5-(p-fltforoanilino)-salicylique ci-dessus, on obtient les esters de méthyle et d'éthyle correspondants . 30 Exemple 3 Acide 2-acétoxy-5-(p-fluoroanilino)-benzoïque A un mélange d'acide 5-(p-fluoroanilino)-salicylique (0,04mole) dans la pyridine anhydre (15 cm3), on ajoute de l'anhydride acétique (28 cm3) et le mélange résultant est chauffé dou-35 cernent au bain-iaarie bouillant pendant 1,5 heure à l'abri de l'humidité. Après refroidissement, on ajoute le mélange à une portion 70 23332 14 2053019 '3 agitée de 500 cm d'eau, le système aqueux est traité par extraction soigneuse au chloroforme, les extraite cliloroformiques sont lavés à l'acide chlorhydrique 0,5 M, à l'eau et séchés sur du sulfate de magnésium, la concentration de la solution filtrée donne 5 l'acide 2-acétoxy-5-(p-fluoroanilino)-benzoïque. Une purification supplémentaire est effectuée par recristallisation ou chromato-graphie de l'ester de méthyle (diazométhane). .- Quand on utilise l'anhydride propionique ou "butyrique à la place de l'anhydride acétique dans 1'exemplë-ci-dessus, on 10 obtient les composés propionoxy et butyroxy correspondants. Quand on utilise les acides salicyliques de l'Exemple 1 à la place de l'acide 5-(p-fluoroanilino)-salicylique dans l'exemple ei-dessus, on obtient les acides acyloxybenzoïques correspondants. 15 Exemple 4 5-(N-méthyl-p-hydroxyanilino)-salicylate de méthyle Quand le 5-(E-méthyl-p-méthoxyanilino)-salicylate de méthyle est déméthylé comme par la méthode de l'Exemple 1D, on obtient le 5-(ïT-méthyl-p-hydroxyanilino)-salicylate de méthyle. 20 Exemple 5 Acide 5- (p-benzyloxy-II-méthyl-anilino )-salicylique Un mélange d'acide 5-(if-méthyl-p-hydroxyanilino)-salicylique (0,01 mole), de carbonate de potassium anhydre (0,02 mole) et de méthanol anhydre (50 cm3) est agité pendant 30 minutes envi-25 ron, protégé par un tube desséchant de chlorure de calcium. On ajoute du chlorure de berxzyle (0,02 mole), le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures, on ajoute de l'hydroxyde de potassium (2 g) et de l'eau (100 cm3), le mélange est chauffé au reflux pendant une heure, filtré à froid, acidifié à l'acide chlorhydrique 30 dilué, l'acide est recueilli et purifié par recristallisation ou chromâtographie sur colonne de son ester de méthyle, donnant l'acide 5-( p-b enzyloxy-N-iaé thylanilino ) - s ali cy lique. Exemple 6 5- ( P-amino-rl-ffiéthylanilino )-salicylatg de méthyle 35 Un mélange de 5-(i?-méthyl-p-nitroanilino)-salicylate de méthyle (0,01 mole) dans un mélange méthanol-dioxanne (1:1) (200 cm^ 70 23332 15 2053019 environ) est mis à réagir avec l'hydrogène à la température ambiante, sous une pression de 2,8 kg/cm2 en présence d'un catalyseur à 10 JS de palladium sur carbone (0,3 g), le mélange est filtré, le gâteau bien lavé au méthanol, le filtrat concentré sous 5 vide, le résidu chromâtographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-30 Jo en volume de méthanol) comme éluant et on obtient ainsi 1g 5-(p-amino-îT-méthylanilino)-salicylate de méthyle» Exemple 7 10 Acide 2-p.cétoxy-5-/~p-(acétoxy ou acétaaido)-ïï-méthylanllino 1-benzoïque Quand on fait réagir l'acide 5-(p-hyd-"oxy-ÏT-méthyl-anilinc)-salicylique et l'acide 5-(p-amino-N-iaéthylanilino)-salicylique a.vec l'anhydride acétique comme à l'exemple 3, on obtient l'acide 2-15 acétoxy-5-(p-acétoxy-N-méthylanilino)-bensoïque et l'acide 2-a^é-toxy-5-(p-acétamido-îl-méthylanilino)-benzoïque respectivement. Exemple 8 Acide 5-(p-carboxy-K-méthylanilino)-salicylique A tin mélange d'acide 5-(p-carbométhoxy-F-méthylanilino)-20 salicylique (0,01 mole) et de méthanol (100 cm3), on ajoute, -en agitant, de l'hydroxyde sodium (0,06 mole) et de l'eau (15 cm3) et le mélange résultant est agité pendant toute une nuit à la température ambiante, dilué à l'aide d'eau (200 cm3); filtré, le filtrat est acidifié à l'acide chlorhydrique 2,5 N et on recueille l'acide 5-25 (p-carboxy-H-méthylanilino)-salicylique » Exemple 9 5-(p-cyano-N-méthylanilino)-salicylate de méthyle Un mélange de 5-(p-chloro-M-méthylanilinô)-salicylate de méthyle (0,02 mole), de cyanure cuivreux (0,03 mole) et de Sï-30 méthylpyrrolidine fraîchement distillée est désaéré, couvert d'une atmosphère d'azote, chauffé lentement à 180^0, maintenu à cette température pendant 3 heures, on le laisse refroidir, on le partage entre le benzène et de l'acide chlorhydrique h. 1 % contenant du chlorxire ferrique (0,03 mole), la couche benzénique est séparée, 35 séchée, concentrée et le résidu est chromâtographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole 70 23332 16 2053019 C5-9Û CA en volisse d'otâer) eciasie élttant ; on obtient ainsi le 5~( p-cyano-i-J-méthylanilino)-salicylate de méthyle. Exemple 10 Acide 5- (p-carbaïayl-Iï-raéthylanilino)-salicylique 5 Un mélange d'aeide 5-(p-cyano—N—méthylanilino)-salicy lique (0,002 mole) et décide polyphosphorique (5 cm3) est chauffé au bain-marie bouillant pendant une heure, refroidi, ajouté à de l'eau glacée, la couche aqueuse est alcalinisée à l'aide de bicarbonate de sodium, chauffée au bain-marie bouillant pour hydrolyse 10 de tout ester ou anhydride formé, filtrée et acidifiée à l'acide chlorhydrique dilué. On recueille ensuite l'acide 5-(p-carbamyl-ÏT-méthylanilino ) -salicylique. Exemple 11 5- ( p-aminoraétlryl -N-méthylanilino ) -salicylate de méthyle 15 Du 5- (p-cyana-L:-iaéthylanili7)o} -salicylate de méthyle (0,005 mole) dans l'acide acétique (50 cm3) est réduit à la température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène à une pression de 2,8 kg/'cm2 en utilisant 0,5 g de PtO comme catalyseur. Quand la quantité théorique d'hydrogène est consommée, lë mélange est 20 filtré, le solvant est éliminé sous vide et le résidu est chroma-tographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-20 fo en volume de méthanol) comme éluant ; on obtient ainsi le 5- (p-amincréthyl—N-méthylanilino ) -salicylate de méthyle. 25 Exemple 12 5-(p-diméthylaiflinométhyl—îl-méthylanilino)-salicylate de méthyle Un mélange de 5-{p-aminométhyl-IT-méthjlanilino)-sali-cylate de méthyle (0.004 mole), de formaldéhyde à 37 /= (6 cm3), de 1,2-dimcthoxyéthane anhydre (00 cm3), d'acide acétique gla-30 cial (50 cm3): et de nickel Saney (0,3 tsp) est traité par l'hydrogène (2,8 kg/cm2) à la température ambiante. Quand la fixation d'hydrogène est complets, le mélange est filtré, le gâteau bien lavé au diméthoxyéthane frais, les filtrats combinés sont distribués entre le chloroforme et une solution diluée de bicarbonate 35 de sodium, la couche chloroformique est séchée, filtrée, concentrée et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice 70 23332 i 7 2053019 en utilisant un système éther-éther de pétrole (5-90 f* en volume d'éther) comme éluant ; on obtient ainsi le 5-(p-diméthylamino-méthyl-N-méthylanilino)-salicylate de méthyle. Exemple 13 5 A. Quand on fait réagir la p-mét-hylthioaniline et le 4- benzyloxybromobenzène selon le mode opératoire de l'Exemple 1B, on obtient la 4-bensyloxy-4'-méthylthiodiphénylamine. B. Quand on fait réagir la 4-benzyloxy-4'-méthylthiodiphé-nylamine avec l'hydrogène et un excès de catalyseur selon le mode 10 opératoire de l'Exemple 11 et que le phénol résultant est carbona-té selon le mode opératoire de l'Exemple 1F, on obtient l'acide 5-(p-méthylthioanilino)-salicylique. C. Quand le 5-(p-méthylthioanilino)-salicylate de méthyle •(obtenu à partir de l'acide correspondant par la méthode de 13 l'Exemple 2) est déméthylé selon le mode opératoire de l'Exemple 1D, on obtient le 5-(p-mercaptoanilino)-salicylate de méthyle. Exemple 14 5- (•p-méthylsulf inylanilino ) -salicylate de méthyle A du 5-(p-méthylmercaptoanilino)-salicylate de méthyle 20 (0,01 mole) dans un mélange acétone-méthanol (1:1) (200 cm3) à 0-59C, on ajoute du métaperiodate de sodium (0,01 mole) dans un minimum d'eau par dissolution. On agite le mélange à froid jusqu'à ce que la précipitation de l'iodate de sodium soit terminée, on filtre et les solvants sont éliminés sous vide, le réeidu est re-25 pris dans du chloroforme anhydre, lavé une fois à l'eau, filtré et concentré pour donner le 5-(p-méthylsulfinylanilino)-salicylate de méthyle. Exemple 15 A. 4-acétoxy-4 ' -bromométhyl-rl-méthyldiphényiamine 30 Un mélange de 4-acétoxy-4'-N-diinéthyldiphénylamine (obte nue à partir du phénol correspondant et d'anhydride acétique par la méthode de l'Exemple 3) (0,05 mole), de 11-bromosuccinimide (0,05 mole), de tétrachlorure de carbone (500 cm3) et de peroxyde de dibenzoyle (0,002 mole) est chauffé doucement au reflux pendant 35 3 heures, refroidi, le succinimide est séparé par filtration et le solvant est éliminé sous vide pour donner la 4-acétoxy-4'-bromo-méthyl-N-méthyldiphénylamine brute, utilisée telle quelle dans les 70 25552 18 2053019 deux sections suivantes. B. 4-hydroxy-4' -hydroxyméthyl-i?~aéthyldiphénylamine Un mélange de 4-acétoxy-4'-bromomothyl-Iv-méthyldiphényl-amine (0,01 mole), d'acétate d'argent (0,01 mole) et d'acide 5 acétique (30 cro.3) est chauffé doucement pendant trois heures, refroidi, filtré et le filtrat est concentré sous vide à un résidu de 4-acétoxy-4'-acétoxyméthyl--N-méthyldiphénylamine brute. On ajoute du méthanol anhydre (50 cm3) et de l'acide p-toluènesulfo-nique, le mélange est chauffé au reflux pendant trois heures, 10 concentré, distribué entre l'eau et le chloroforme, la couche chloroformique est séchée, concentrée et le concentré est chroma-tographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-100 ?£ en volume d'éther) comme éluant pour donner la 4-hydroxy-41-hydroxyméthyl-K-méthyldiphénylamine. 15 Quand on utilise le thiolacétate de potassium à la place de l'acétate d'argent dans la réaction ci-dessus, on obtient la 4-hydroxy-4'-mercaptométhyl-lT-méthyldiphénylamine. C. 4-hydroxy-41-méthoxyméthyl-CT-méthyldiphénylamine On ajoute de la 4-acétoxy-4'-bromométhyi-H-méthyldiphényl-20 aminé (0,01 mole) à une solution agitée de méthylate de sodium (0,02 mole) dans du méthanol anhydre, le mélange est chauffé au reflux modéré pendant une heure, refroidi, on ajoute des traces d'acide chlorhydrique dilué pour neutraliser le mélange, les solvants sont éliminés sous vide et le résidu est chromâtographié 25 sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-80 fo en volume d'éther) comme éluant pour donner la 4-hydroxy-4'-méthoxyméthyl-N-méthyldiphénylamine. Quand le méthylmercaptide de potassium remplace le méthylate de sodium ci-dessus, on obtient la 4-hydroxy-4'-méthylmercapto-30 méthy1-N-méthyldiphénylamine. D. Quand les hydroxydiphénylamines des parties B et C sont.car-bonatées selon le mode opératoire de l'Exemple 1F, on obtient les acides salicyliques correspondants, acide 5- (p-iméthoxyméthyl-M-méthylanilino)-salicylique 35 acide 5-(p-ciéthyIthiométhyl-lî-méthylanilino)-salicylique acide 5-(p-hydroxyméthyl-N-méthylanilino)-salicylique et acide 5-(p-mercaptométhyl-N-méthylanilino)-salicylique. 70. 23332 19 2053019 Exemple 16 Acide 5- (anilino polynubstitué )-salicylique Quand on fait réagir la 2,4,5- fcriiséthylaniiine et le 1 -broîiîoanisol selon le mode opératoire de l'Exemple 1B, que la diphé-5 nylamine résultante est déméthylée selon le mode opératoire de l'Exemple 1D, et que le phénol formé est carbonate selon 3e mode opératoire de l'Exemple ■ lï1, on obtient l'acide 5-(?»4,5-triméthyl-anilino)-salicylique. Quand des diméthyl-, d'autres triméthyl-,des tétrarséthyl-, 10 dichloro, trichloro-, tétrachloro-, pentachloro-anilines et d'autres anilines polysubstituées sont utilisées à la place de la 2,4,5-triméthylaniline dans la séquence ci-dessus, on obtient les acides 5-(anilino polysubstitué)-salicyliques correspondants. Exemple 17 15 Acide 5-(N-méthylanilino)-0-anisiaue Aune solution chaude d'acide 5-(IT-méthylalino )-salicylique (0,01 mole) dans une solution 2,0 il d'hydroxyde de sodium (50 cm3)j on ajoute du sulfate de diméthyle (7 portions de 0,5 cm3) en 210 minutes environ. On agite le mélange résultant pendant plusieurs 20 heures, il est filtré, acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 2,0 N et on recueille l'acide 5-(îi-méthylanilino)-0-anisique brut. Exemple 18 2-carboxy-4- (il-méthylanilino)-phcnyl carbonate de méthvle. A un mélange d'acide 5-(M-méthylanilino)-salicylique (0,01 25 mole), de diméthylaniline (0,02 mole) et de benzène (30 cm3)} on ajoute du chloroformiate de méthyle (0,011 mole) en une heure en agitant constamment et en refroidissant. Quand l'odeur du chloroformiate a disparu à peu près complètement, on ajoute de l'acide chlorhydrique (1iT, 100 cm3) et on filtre le mélange, tout/~gâteaa& 30 étant bien lavé au benzène.La couche bensénique est séparée, séekée filtrée et le benzène est éliminé sous vide pour donner le 2— carboxy-4-(îî-méthylanilino)-phényl carbonate de méthyle. Exemple 19 5- (li-méthylanilino ; -salicylamide 35 Un mélange de 5- (iî-métnylanilino)-salicylate de méthyle et d'hydroxyde d'ammonium concentré (excès quintuple) est chauffé / u i-S Jt S *- 205JU19 à 10020 dans un tube scellé pendant six heures. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on recueille le 5-(II-méthylanilinQ)-salicylamide. Quand on utilise la monométhylamine, la diméthylasine, 5 11éthylamine, la diéthylamine, la morpholine, la pipéridine, etc., à la plane de l'hydroxyde d'ammonium, on obtient les amides correspondants » Exemple 20 . 5- ÇlT-méthylanilino ) -salicylate de N, IT-diéthy lamine éthyle 10 A un mélange d1acide 5-(N-méthylanilino)-salicylique (0,01 mole) et de IT?!T-diéthyléthanolamine (0,01 mole) dans le tétra-hydrofuranne anhydre (100 cm3) s on ajoute une solution de dicyclo-hexylcarbodiimide (0,01 mole) dans un minimum du même solvant, le mélange est placé dans un récipient "bien bouché, on le secoue éner-15 giquement et il est abandonné à lui-même toute une nuit. La dicy-clohexylurée précipitée est éliminée par filtration, le filtrat est concentré sous vide, le résidu est partagé entie 1'éther et l'acide chlorhydrique IN, les couches sont séparées, la couche aqueuse est lavée une fois à l1éther frais et ensuite neutralisée à l'aide d'une 20 solution saturée de bicarbonate de sodium. Une extraction au chloroforme suivie de l'élimination du chloroforme sous vide (pompe à vide poussé pour éliminer les traces de 1'aminé de départ) donne le 5-(N-méthylanilino)-salicylate de lxI,lT-diéth;/laminoéthyle. 2*5 5~(iT-méthylanilino) salicylate de sodium Des solutions d'acide 5-(H~-méthylanilino)-salicylique (0,01 mole) dans le méthanol et d'hydroxyde de sodium (0,01 mole) dans l'eau sont mélangées, chauffées doucement, filtrées et le filtrat est concentré sous vide pour laisser le 5-(îT-méthylanilino)-30 salicylate de sodiumo Quand on utilise l'hydroxyde de potassium à la place de l'hydroxyde de sodium dans l'exemple ci-dessus, on obtient le sel de potassium correspondant. Quand on utilise deux équivalents des bases ci-dessus, on 35 obtient les sels disodique et dipotassique correspondants. 70 23332 21 2053019 Exemple 22 Sel de diéthylaminoéthyle de l'acide 5-(N-méthylanilino)-salicyligue A une solution agitée d'acide-5-(N-mcth/lanilino)-sali-5 cylique (0,001 mole) dans un mélange chloroforme-mëthanol, on ajoute une solution éthérée de N,lî-diéthylbminoéthanol (0,001 mole), le mélange résultant est agité pendant une heure et le solvant est éliminé sous vide pour donner le sel de diéthylaminoétha-nol de l'acide 5-(N-méthylanilino)-salicylique. 10 Quand on utilise la pipéridine, la morpholine, la tri- éthylamine, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la tri-"butylamine ou d'autres aminés organiques à la place du dicthyl-aminoéthanol dans l'exemple ci-dessus, on obtient le sel correspondant . 15 Exemple 23 5-(N-méthylanilino )-salic?,rlate de phényle À un mélange d'esters polyphosphates (15 équivalents) et de chloroforme, on ajoute 1 équivalent d'acide 5-(N-méthylanilino) salicylique et 1 équivalent de phénol et le mélange résultant est 20 chauffé doucement pendant 30 minutes, refroidi, bien lavé à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de bodium, à l'eau, séché et le chloroforme est éliminé sous vide pour, donner le (N-méthyl anilino)-salicylate de phényle. Exemple 24 25 5-(N-méthylanilino)-salicylaniliae Un mélange de 5-(N-méthylanilino)-salicylate de phényle (0,1 mole), d'aniline (0,1 mole) et de 1-méthylnaphtaléne -(50 cm3) est chauffé lentement à 2302C, maintenu à cette température jusqu'à cessation de la distillation du phénol (une légère 30 dépression est quelquefois nécessaire pour l'élimination du phénol), on ajoute du charbon (2g), puis 20 cm3 de 1-méthylnaphtalène supplémentaire, on continue à chauffer pendant 10 minutes, le mélange est filtré à chaud et on le laisse refroidir. La matière recueillie est ensuite recristallisée pour donner du 5-(N-méthyl-35 anilino)-salicylanilide pur. 70 23332 22 2053019 Revendications 1. Un composé de formule : dans laquelle : R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférisur, 5 R étant de l'hydrogène seulement quand X est du fluor ou un radical alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoyl-sulfonyle, dialcoylamino ou.alcoylamino, R^ est un radical hydroxy, amino, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, 10 di-(alcoyl inférieur)amino(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxyalco-xy inférieur, (alcoxy inférieur)alcoxy inférieur, phényl-alcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, (alcanoyl inférieur)amino-alcoxy inférieur, hydrazino, 15 N-morpholino, anilino, hydroxy-(alcoyl inférieur)amino ou un radical d'amino-acide naturel avec fixation à 1'azote, R2 est de l'hydrogène ou un radical acyle, alcoyle, alcoxy- carbonyle, le radical OR^ étant en position ortho par 20 rapport au radical 0 , -C-R1 R^ est de l'hydrogène, -un halogène ou un radical halogéno- alcoyle, alcoyle, cycloalcoyle, alcoxy et X est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, un halogène, un radical halogénoalcoyle, 25 nitro, amino, alcoylamino, di(alcoyl inférieur)amino, 23332 2053019 acylamino, mercapto, aicoylœorcapio, alcoylsulfinyls, alcoylsulfonyle, suli'onamido, sulfonylamido, alccvl-aminoalcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, mercapto-alcoyle, alcoyJLmercaptoalcoyie, .cyano, carboxy, carbo-alcoxy,carbamoyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou aral-coxy, avec la -portion anilino de l'acide anilino-carboxylique substitué reliée à la position 4 ou 5 de la portion acide salie;/lique ; et leB sels non toxiques pharmaceutiquesent acceptables d'un tel composé. À titre de médicament pour le traitement de l'inflammation, un composé de formule : dans laquelle : R est de l'hydrogène ovi un radical alcoyle inférieur, R.j est un radical hydroxy, amino, alcoxy inférieur, (alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)amino, di(alcoyl inférieur )amino (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl~ inférieur)aminoaicoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)alcoxy inférieur, phényl-alcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, (alcanoyl inférieur) amino-alcoxy inférieur, hydrazino, IT-morpholino, anilino, hydroxy-(alcoyl inférieur)artino ou un radical d'&jino-acide naturel avec fixation à l'azote, Rg est de l'hydrogène ou un radical acyle, alcoyle ou al-coxy-carbonyle, le radical ÛR^ étant en position ortho par rapport au radical 0 , -G-R-j est de 1! hydrogène, un halogène ou un radical haiogéno-alcoyle, alcoyle, cycloalcoyle ou alcoxy et X est de l'hydrogène, un radical alcoyle, hydroxy, alcoxy, 3AD ORIGINAL 'LS551 24 2053019 acyloxy, un halogène ou an radical halogénoaleoyle, nitro, arninG, alcoylamino, di(alcoyl inférieur)amino, acylaiaino, mercapto, alcoylmercapto, a) coylsulf inyle « alcoylsulf onyle, sulfonamido, suifc^ylamido, alcoyl-aminoalcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxj'-alcoyle, mer cap t o-alcoyle, alcoylmercaptcalcoyle, cyano, carboxy, carbo-alcoxy, carbasoyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou aralcoxy, avec la portion anilino de l'acide anilino-eàrbbxylique substitué reliée à la position 4 ou 5 de la portion acide salicylique ; ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable d'un tel compose. Un composé de formule : dans laquelle E est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur5 R étant de l'hydrogène seulement quand X est du fluor ou un radical (alcoyl inférieur)thio, (alcoyl inférieur)-suifinyle, (alcoyl inférieur)suifonyle, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, R^ est un radical hydroxy, alcoxy inférieur, phénoxy, dialcoylarainocthoxy, dialcoylsminoéthylamino, amino, anilino, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur) aaino ou aorpholino, R2 est de l'hydrogène ou un radical acétyle, alcoyle inférieur, (alcoxy inférieur)carbonyle, le radical (JR^ étant en position ortho par rapport au radical 0 , -C-R1 R,, est de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle inférieur, trifluorométhyle, alcoxy inférieur et X est un halogène ou un radical alcoxy inférieur, di(al- BAD ORIGINAL 70 23332 25 2053019 coyl inférieur)amino, alcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)thio, (alcoyl inférieur)suifinyle, (alcoyl inférieur)-suifonyle, avec la portion anilino de l'acide anilino-carboxylique substitué reliée à la position 4 ou 5 de la portion acide salicylique ; et les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé. . 4. A titre de médicament nouveau, utile notamment pour le traitement de l'inflammation, un composé de formule : 10 dans laquelle : R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R.j est un radical hydroxy, alcoxy inférieur, phénoxy, diéthylaminoéthoxy, diéthylaminoéthylamino, amino, anilino, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino 15 ou morpholino, R2 est de l'hydrogène ou un radical acétyle, alcoyle inférieur ou (alcoxy inférieur)carbonyle, le radical OR^ étant en position ortho par rapport au radical O , t! -C-R1 R^ est de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle in-20 férieur, trifluorométhyle, alcoxy inférieur, X est un halogène ou un radical alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)amino, alcoyle inférieur, (alcoyl inférieur) thio ou (alcoyl inférieur)suifinyle, avec la portion anilino de l'acide anilino-carboxylique subs-25 . titué reliée à la position 4 ou 5 de la portion acide salicylique, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. 70 23332 26 2053019 5. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que X est du fluor, R est de l'hydrogène, R^ est le radical hydroxy, R2 est de l'hydrogène et R^ est de l'hydrogène. 6. Un composé selon la revendication 3» caractérisé en ce que X 5 est du fluor, R est le radical méthyle, R^ est le radical hydroxy, R£ est de l'hydrogène et R^ est de l'hydrogène. 7. Un composé selon la revendication 3» caractérisé en ce que X est du fluor, R est le radical méthyle, R^ est. le radical méthoxy, R^ est de l'hydrogène et R^ est de 1'hydrogène. 10 8. Un composé selon la revendication 3» caractérisé en ce que X est du fluor, R est le radical méthyle, R^ est le radical hydroxy, es"t le radical acétyle et R^ est de 1 'hydx ogère. 9. Un médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce que X est du fluor, R est de l'hydrogène, R^ est le radical hydroxy, 15 R2 est.de l'hydrogène et R^ est de l'hydrogène. 10. Un médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce que X est du fluor, R est le radical méthyle, R^ est le radical hydroxy, R^ est de l'hydrogène et R^ est de.1'hydrogène. 11. Un médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce que 20 X est du.fluor, R est le radical méthyle, R^ est le radical méthoxy, R^ est de l'hydrogène et R^ est de l'hydrogène. 12. Un médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce' que X est du fluor, R est le radical méthyle, R^ est le radical hydroxy, R^ est le radical acétyle et R^ est de l'hydrogène. 25 13- Un procédé de préparation de composés de formule : (I) 3Rr dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieu.r, R étant de l'hydrogène seulement quand X est du fluor ou un radical alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoyloul-fonyle, alcoylamino ou dialcoylamino, 30 R.j est un radical hydroxy, amino, alcoxy inférieur, 70 23332 27 2053019 (alcoyl inférieur ) anâr.o, diialcoyl inférieur.)amino, di(alcoyl inférieur)a'.!iino(alcoyl inférieur)amino, di-(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)alcoxy inférieur, phényl-5 alcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, (alcancyl inférieur )amino-alcoxy inférieur, hydrazino, N- morpholi-no, anilino,- hydroxy(alcoyl inférieur)amino ou un radical d'amino-acide naturel avec fixation à l'azote, Eg est de l'hydrogène ou un radical acyle, alcoyle ou al-0 coxycarbonyle, le radical Cf^ étant en position ortho par rapport au radical 0 , -Ô-R-j E^ est de l'hydrogène, un halogène ou un. radical halogéno- alcoyle, alcoyle, cycloalcoyle, alcoxy, et X est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, hydroxy, alco-5 xy, acyloxy, un halogène, un radical halogénoalcoyle, nitro, amino, alcoylamino, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, alcoylmercapto, alcoylsuifinyle, alcoylsulf onyle, sulfonamido, sulfonylamido, alcoylamino-alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, mercaptoalcoyle, 0 alcoylmercaptoalcoyle, cyano, carboxy, cartoalcoxy, car- bamoyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou aralcoxy, avec la portion anilino de l'acide anilino-carboxylique substitué reliée à la position 4 ou 5 de la portion acide salicylique ; et des sels non toxiques pharmaceutiquement acceptable 5 de ces composés, caractérisé en ce que : a) on carboxyle un composé de formule : pour former un acide salicylique de formule : 70 23332 28- 2053019 10 >S>--r(ô /* X r3 où X et R sont tels que définis ci-dessus ; b) on fait réagir le composé fonaié dans l'étape a) avec un agent d'estérification pour préparer les composés de formule I dans lesquels le groupe 0 est un ester et tl -C-Rt c) on fait réagir le composé formé dans l'étape a) avec une aminé ou une aminé substituée pour former un composé dans lequel le groupe O est un amide. -C-R 1 14. Un procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que X est un halogène, et R, R^ , R2 et sont de l'hydrogène, et qu'on earboxyle un composé de formule pour former un acide salicylique de formule : 15 où X et R sont tels que définis ci-dessus. 15- Un procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que X est tin halogène, R est un radical alcoyle inférieur, et R.. , R2 et R^ sont de l'hydrogène, el" qu'on earboxyle un composé de formule : 70 23332 29 2053019 O ■N • R / OH R, pour fermer un acide salicylique de formule : X ■oVî— ' R N h- . COOH V-OH R, où X et R sont tels que définis ci-dessus.