FR 2052938 A1 19710416 FR 7020214 A 19700602 70 20214 i 2052938 La présente invention est relative à la préparation de nouveaux dérivés thérapeutiquement actifs de l'acide 7-amino-céphalosporanique de formule N5-CH2-CO-IÏH- y 10 s N -GH2E COOH CD-, dans laquelle E représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle estérifié par un acide carboxylique et dans lequel les atomes d'oxygène de l'ester peuvent être remplacés par des atomes de 15 soufre, toutefois pas le groupe acétoxy, un groupe carbamoyloxy éventuellement ïT-substitué dans lequel les atomes d'oxygène peuvent être remplacés par des atomes de soufre, ou un groupe amino-gène quaternaire, et de leurs sels éventuellement internes. Les composés de la formule (I) sont obtenus suivant des 20 méthodes connues en elles-mêmes, lorsque a) on fait réagir sur un azothydrure métallique, en particulier sur un azothydrure de métal alcalin comme 1'azothydrure de sodium ou de potassium, des composés de la formule 25 /s\ Z-ITH-CH—CH GH; ? 2 C ET C-CH2-E (II) , Q/ 30 COOH dans laquelle Z représente un reste hydroxy-acétyle réactivement estérifié et E représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle libre ou estérifié (tandis que dans le groupe ester les atomes 35 d'oxygène peuvent être remplacés par des atomes de soufre), ou lorsque b) on acyle par le groupe 20214 2 2052938 Nj-Cïïg-CO- , . des composés de la formule (II) 5 dans lesquels Z représente de 5 l'hydrogène et E représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle libre ou estérifié (tandis que dans le groupe ester les atomes d'oxygène peuvent être remplacés par des atomes de soufre), ou lorsque c) dans des composés de la formule (I), dans laquelle 10 le groupe carboxyle est protégé par tua groupe de protection éliminable, on élimine ledit groupe de protection et transforme les composés obtenus, dans lesquels R représente le groupe acétoxy, en composés comportant un groupe hydroxyle libre ou un groupe aiainogène quaternaire R, et transforme les composés compor-15 tant tin groupe hydroxyle libre R en composés renfermant un groupe ester autre que le groupe acétoxy (dans lequel les atomes d'oxygène peuvent éventuellement êtrè remplacés par des atomes de soufre) ou en un groupe carbamoyloxy éventuellement N-substitué dans lesquel les atomes d'oxygène peuvent être remplacés par des 20 atomes de soufre, puis, si on le désire, remplace dans les composés obtenus, dans lesquels R représente un groupe hydroxyle estérifié par un autre acide carboxylique autre que 1'acide acé-tiqtie, ledit groupe "hydroxyle par un groupe aminogène quaternaire, et le cas échéant, si on le désire, transforme les composés obte-25 nus en leurs sels métalliques thérapeutiquement utilisables, tels que leurs sels de métaux alcalins ou leurs sels de métaux alcalino-terreux, ou leurs sels avec de l'ammoniac ou des bases organiques, ou forme à partir des sels obtenus les acides carboxyliques libres ou les sels éventuellement internes. 30 Lors de la réaction suivant le procédé a), un reste feydroxy-acétyle réactivement estérifié est surtout un reste hydroxy-acétyle estérifié avec des acides minéraux forts ou avec des acides sulfoniques organiques forts tels que des acides alcoyl(inférieur)-sulfoniques ou aryl-sulfoniques, par exemple 35 toluènesulfoniques. Le reste Z est surtout un groupe hydroxy- acétyle estérifié par un hydracide halogéné comme l'acide fluorhy-drique, l'acide chlorhydrique, l'acide iodhydrique ou, en particulier, l'acide bromhydrique. La réaction du composé (II), dans 0 20214 3 2052938 lequel Z représente un groupe hydroxy-acétyle réactivement estérifié, sur un azothydrure de métal, a lieu à la température ambiante ou à une température légèrement élevée ou abaissée, de préférence à une température de 20 à 40°C. Comme solvant, on peut 5 utiliser l'eau ou une solution organique aqueuse, par exemple un mélange d'eau et d'alcools miscibles à l'eau, comme le méthanol ou l'éthanol. L'acylation suivant le procédé b) du composé (II), dans lequel Z représente de l'hydrogène, est effectuée à la \ manière connue pour l'acylation des amino-acides, par exemple à l'aide d'ion halogénure d'acide, en particulier d'un chlorure d'acide, ou d'un azothydrure ou d'un anhydride, en particulier d'un anhydride mixte, par exemple d'un anhydride mixte formé avec l'acide carbonique mono-estérifié, avec l'acide pivalique 15 ou l'acide trichloracétique, ou avec l'acide libre pi'oprement dit en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, par exemple le dicyclohexylcarbodiimideo Dans le procédé c), on envisage, en particulier, comme " groupes de protection éliminables, ceux pouvant être éliminés 20 dans.des conditions-acides neutres ou.faiblement-basiques, surtout des groupes ester éliminables par hydrolyse acide ou par alcoolyse par exemple un groupe p-méthoxy ou p-nitrobenzyloxy, un groupe benzhydryloxy éventuellement, substitué, un groupe tertiobutyle, un groupe tertio-amyle et des groupes ester silylique ou ester 25 stannylique, cf. par exemple le brevet britannique 1.075.530 et la demande hollandaise 67-17i107° La transformation du composé de la formule (I), dans laquelle R Représente le groupe acétoxy, en un composé comportant un groupe hydroxyle libre et son estérification avec d'autres aci-30 des que l'acide acétique ou sa transformation en dérivés carba-moylés ou en composés dans lesquels le groupe E est un groupe aminogène quaternaire, a lieu d'une manière connue en soio Comme groupes hydroxyles estérifiés E, dans lesquels les atomes d'oxygène peuvent être remplacés par du soufre, il y 35 a lieu de citer des groupes alcanoyloxy inférieurs éventuellement substitués, par exemple par des atomes d'halogène, en particulier par du chlore, comme les groupes formyloxy, propionyloxy, butyry-loxys pivaloyloxy, chloracétoxy, ainsi que des groupes aryl-carbonyloxy ou aryl-thiocarbonyloxy, aryl-carbonylmercapto ou 20214 4- 2052938 ou aryl-thio-carbonylmercapto monocycliques ou bicycliques éventuellement substitués, par exemple par des restes alcoyle inférieur, par des restes alcoxy inférieur, ou par des restes alcoyl(inférieur)-mercapto, par des atomes d'halogène ou par le 5 groupe NO2, en particulier le groupe benzoyl-mercapto0 D'autres exemple^ pour R sont : a) un groupe carbamoyloxy de formule -O-CO-EH-R^ 10 dans laquelle représente un reste aliphatique, aromatique, araliphatique ou hétérocyclique, en particulier un reste alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, qui est non-substitué ou est substitué, de préférence par un ou plusieurs groupes alcoxy 15 inférieur ou par des atomes d'halogène, comme le reste méthyle, le reste éthyle, mais surtout le reste (3-chloréthyle, ou b) un groupe thiocarbamoyl-mercapto de formule /E2 20 -S-CS-N , \ Rz 0 dans laquelle Rg a la signification indiquée ci-desstxs et R^ représente de l'hydrogène ou est identique à R^, ou 25 c) un groupe aminogène quaternaire, dans lequel l'atome d'azote quaternaire fait par exemple partie d'un noyau aromatique tel qu'un noyau quinolêique, isoquinoléique ou pyrimidique, mais en particulier d'un noyau pyrimidique non-substitué ou substitué, par exemple de formule 30 35 où R^ représente de l'hydrogène ou un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)-carbonyle, carbamoyle ou carboxyle, ou un ou plusieurs atomes d'halogène. 70 20214 5 2052938 Les sels des composés sont des sels métalliques, surtout des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux thérapeutiquement utilisables, comme le sodium, le potassium, 11 ammonium, le calcium, ou des sels avec des bases organiques, par exemple avec la 5 triéthylamine, la ïT-éthyl-pipéridine, la dibenzyl-éthylène-diamine, la procaïne. Si le groupe R est basique, il peut alors se former des sels internes. Les nouveaux composés présentent un bon effet anti-bactérien» C'est ainsi qu'ils sont actifs aussi bien vis-à-vis 10 des bactéries à G-ram-positif que surtout vis-à-vis des bactéries à Gram-négatif, par exemple contre Staphylococcus aureus péni-cillino-résistant, Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae et Salmonella typhosa, comme le montre xm essai effectué sur l'animal, par exemple sur la souris0 Du point de vue chimiothérapeuti-15 que, lors d'une administration sous-cutanée, ces composés sont actifs sur la souris suivant lé type de l'infection "bactérienne, à raison de 1 à 100 mg par Icgo Les composés peuvent par suite être utilisés pour combattre des infections provoquées par de tels micro-organismes, ainsi que comme additifs à la nourriture des 20 animaux, pour la conservation d'aliments ou comme agents de désinfection,, Les dérivés de la céphalosporine qui sont utilisés comme substances de départ sont connus ou peuvent être préparés suivant des procédés connus en eux-mêmes. Les composés de la formule (II), 25 dans lequel Z représente dé l'hydrogène et R est un groupe ester autre que le groupe acétoxy, sont avantageusement préparés suivant le procédé décrit dans le brevet FRANCE ET° 1 588 507» L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé, suivant lesquelles on part d'un composé obtenu comme 30 produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades, ou dans lesquelles on forme les substances de départ dans les conditions de la réaction, ou dans lesquelles les composants de la réaction se présentent éveix-35 tuellement sous la forme de leurs sels® Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques» Ces dernières renferment les composés en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou minérale, solide ou liquide, /Q 20214 6 2052938 appropriée pour l'application entérale, topique ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool 5 stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, le propylène-glycol, des polyalcoylène-glycols, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, 10 d'onguents, de crèmes, de capsules ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d1émulsionso Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires, telles que des a?;ents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsionnants, dés solubilisants ou des sels servant 15 à modifier la pression osmotique, ou des tampons» Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses» Les préparations sont obtenues suivant les méthodes usuelles0 L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivant, dans lesquels les températures sont 20 indiquées en degrés Celsius. Dans la chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice, on utilise les systèmes suivants : Système 52 = mélange (75 s 7?5 s 21) de n-butanol, d'acide 2^ acétique glacial et d'eauo Système 101 A = mélange (4-2 : 24 : 4 ; 30) de n-butanol. de pyridine, d'acide acétique glacial et d'eau. 0 20214 7 2052938 EXEMPLE 1 Dans un mélange de 680 ml d'éthanol absolu et de 20 ml d'eau, on dissout, à 30°, 3,93 g d'acide bromacétyl-7-amino-céphalosporanique. On maintient la solution à cette température 5 et, tout en agitant, ajoute au tout une solution (portée à 30°) de 13 g d'azothydrure de sodium dans 50 ml d'eau» On laisse alors refroidir lentement à la température ambiante et réagir dans 1'obscurité pendant 15 heures. On élimine ensuite le solvant par distillation contre un 10 réfrigérant à -60°, sous le vide de la trompe à eau. On reprend le résidu encore humide dans 50 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle, secoue et sépare les phases. On recouvre la phase aqueuse de 200 ml d'acétate d'éthyle et ajuste aussitôt à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré» Cette opération 15 doit être effectuée avec une bonne ventilation, car il se produit un abondant dégagement d'acide azothydrique„ On sépare les phases et extrait la phase aqueuse à trois reprises encore avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle» On lave les phases organiques à deux reprises avec, une solution saturée de chlorure de sodium et 20 sèche avec du sulfate de sodium» On les filtre ensuite à travers une colonne de 10 g de gel de silice et concentre les filtrats sous vide jusqu'à siecité»" On dissout le résidu dans 12 ml d'éthanol et il cristallise au cours d'une nuit à -20°. L'acide 7-azido-acétyl-amino-céphalosporanique fond à 132 - 133° « On dissout la 25 liqueur-mère dans peu d'éthanol et la transforme, à l'aide d'une solution méthanolique trimolaire d'a-éthyl-hexanoate de sodium, en le sel de sodium qui précipite également au bout de peu de temps sous forme cristalline. 30 ~ + il0 (c = 1 dans l'eau, à l'état de sel de sodium) ; Ef = 0,27 dans le système 52 0,4-5 dans le système 101 A ; dans le spectre ultra-violet (dans l'eau), le sel de sodium pré-35 sente un maximum pour X = 260 mp. (e = 9.000). Dans 15 ml d'eau, on dissout 5,44 g du sel de sodium de.l'acide azido-acétyl-7-amino-céphalosporanique, conjointement avec 3,02 g de sulfocyanure de potassium» On introduit alors 3,0ml 0 20214 8 2052938 de pyridine et ajuste le pH de la solution à une valeur de 6,4 en ajoutant 0,26 ml d'acide phosphorique à 85 %• On chauffe le mélange pendant 6 heures à 60°, On extrait alors la solution à 6 reprises avec chaque fois 75 ml d'une solution d'acétate de 5 "Amberlite LA-1" dans de la méthyl-'isobutyl-cétone, à une reprise avec 75 ml de méthyl-isobutyl-cétone et à deux reprises avec chaque fois 75 ml d'acétate d1 éthyle 25 Z~a.J/D ~ + = = 0,02 dans le système 52, « 0,2 dans le système 101 A. Le spectre d'absorption ultra-violet (dans l'eau) présente un maximum pour 30 À. = 258 mji (s = 13.150)o EXEMPLE 2 Dans 300 ml d'eaxi, on dissout 4,53 g du sel de sodium de l'acide 7-azido-acétylamino-céphalosporanique, chauffe à 37° 35 et ajuste à un pH de 7,4- avec 2,4 ml d'une solution décinormale d'hydroxyde de sodium. On ajoute alors une suspension de 120 mg d'acétyl-estérase (obtenue à partir de Bacillus subtilis AŒCC 6633, cf. brevet belge 1.080o904) dans 4 ml d'eau environ et neutralise 70 20214 9 2052938 l'acide acétique formé, eu continu, avec une solution décinormale d'hydroxyde de sodium (ajustement à un pïï de 7,3 : température 37°C). Au bout de quatre heures trois quarts, la réaction est terminée.. On ajuste le pH à une valeur de 6,5, filtre la solution 5 à travers un verre fritté G4, puis lyophilise. Il en résulte 5,34 g d'une résine jaunâtre du sel de sodium de l'acide 7-azido-acétylamino-O-désacétyl-céphalosporanique„ On dissout directement 4,47 g de ce produit brut dans un mélange de 50 ml de diméthylforaïamide absolu et de 14,0 ml de 10 triéthylamine, ajoute 8,4 ml d'isocyanate de (3-chloréthyle et agite pendant une demi-heure à la température ambiante. On élimine ensuite le solvant sous un vide poussé et malaxe le résidu résineux à trois reprises avec chaque fois 250 ml d'éther. On reprend le résidu, qui est insoluble dans l'éther, dans 125 ml d'un phos-15 phate-tampon à 10 % d'un pH de 6,7 et secoue avec 750 ml d'acétate d'éthyle0 Après, séparation des phases, on jette la phase supérieure et recouvre la phase inférieure à nouveau avec 850 ml d'acétate d'éthyle. En ajoutant 45 ml d'acide chlorhydrique binor-mal, on ajuste le pH de la phase aqueuse à une valeur de 2,80 20 Après avoir secoué vigoureusement, on sépare les phases et sature ensuite la phase aqueuse avec du chlorure de sodium et extrait alors à nouveau à deux reprises avec chaque fois 500 ml d'acétate d'éthyle0 On lave les phases organiques à deux reprises avec chaque fois 75 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, les 25 sèche avec du sulfate de sodium et les concentre à sec sous vide® On reprend la résine résultante dans un mélange d'acétone et de chloroforme (5 ; 95) et chromatographie sur une colonne (diamètre 3 cm, hauteur 25 cm) de 85 g de gel de silices avec des fractions croissantes d'acétone en mélange avec du chloroforme. On élue le 30 produit avec 20 à 35 % en volume d'acétone» On réunit les éluats légèrement teintés en jaune et les concentre à sec sous videQ On dissout le résidu dans 6 ml de méthanol, ajoute au tout 1,35 ml d'une solution méthanolique trimolaire d'a-éthyl-hexanoate de sodium, dilue avec 10 ml d'acétone et concentre lentement sous 35 vide jusqu'à ce qu'il se forme un louche. On ensemence alors (ou frotte avec la spatule) et il se forme, après un repos de plusieurs heures à - 10°, des cristaux incolores. On essore, lave à l'acétone, sèche sous un vide poussé et obtient à l'état pur 20214 10 2052938 le sel de sodium de l'acide 0-désacétyl~0-(p-chloréthyl-*carbamoyl)- 7-azido-acétylamino-céphalosporanique. Spectre ultra-violet : = 261 mu (e = 9.350)» ina.x Pouvoir rotatoire spécifique 5 Z~°l7d0 = + 1140 +~ 10 Ce = 0,75 dans l'eau). Dans un chromatogramme en couche mince sur du gel de silice, la valeur de est de 0,52 dans le système 101 A et elle est de 0,39 dans un système constitué par un mélange (62 î 21 s 6 11) d'acétate d'éthyle, de pyridine, d'acide acétique et d'eauo 10 EXEMPLE 3 Dans 250 ml d'eau, on dissout 9,06 g du sel de sodium de l'acide 7-azido-acétylamino-céphalosporaniquè et, à l'aide de 240 mg d'acétyl-estérase, transforme à 37° de la manière décrite 15 dans l'exemple 2 en sel de sodium de l'acide 7-azido-acétyl-amino-O-désacétyl-céphalosporanique (10,47 g)» On met 8,79 g de ce produit "brut en suspension dans 100 ml de diméthylformamide absolu et ajoute 0,15 ml d'oxyde de tri-n-butyl-étain /jEu^Sn^O/o On ajoute alors goutte-à-goutte, 20 au cours de 15 minutes, une solution de 5,2 ml d'isocyanate de méthyle dans 45 ml de diméthylformamide et agite pendant une heure encore. On filtre le mélange réactionnel et concentre le filtrat à sec sous un vide poussé. On malaxe le résidu résineux à trois reprises avec chaque fois 500 ml d'éther absolu (la frac-25 tion soluble dans l'éther est séparée et jetée) et ensuite reprend dans 250 ml d'une solution à 10 °/o d'un phosphate-tampon d'un pïï de 657° On extrait successivement avec 1,5 litre et 0,5 litre d'acétate d'éthyle0 On extrait les phases organiques en retour à deux reprises avec chaque fois 100 ml d'un tampon d'un pH de 30 6.7 et les jette ensuite» On réunit les phases aqueuses, les recouvre de 1^5 litre d'acétate d'éthyle, ajuste à un pH d'une valeur de 2,4 en ajoutant de l'acide chlorhydrique binormal et en secouant, puis sépare les phases. Après avoir saturé avec du chlorure de sodium, on extrait la phase aqueuse encore à deux reprises 35 avec chaque fois un litre d'acétate d'éthyle, lave successivement les phases organiques à deux reprises avec chaque fois 200 ml - d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche avec du 20214 il 2052938 sulfate de sodium, et filtre à travers une colonne (diamètre 4,5 cm) de 100 g de .gel de ssilice. On lave ensuite la colonne avec 500 ml d'acétate d'éthyle frais et, après avoir réuni les éluats obtenus à l'acétate d'éthyle, on les concentre à sec 5 sous vide. Il en résulte un résidu amorphe dè 4,5 g qui cristallise par addition de 15 ml de méthanol. On sépare le cristallisât "brut, le dissout à nouveau dans de l'acétate d'éthyle humide, ■ filtre à nouveau à travers une colonne de 10g de gel de silice et transforme le résidu sec de l'éluat en sel de sodium cristal-10 lin, à l'aide d'a-éthyl-hexanoate de sodium en solution dans du méthanol» On fait recristalliser dans du méthanol. le sel de sodium obtenu et, dans la mesure où c'est nécessaire, décolore avec peu de noir animal (norite)o On obtient ainsi à l'état pur le sel de sodium de l'acide 0-désacétyl-0-méthylcarbamoyl-7-azido-15 acétylamino-céphalosporanique qui retient très fortement dans son réseau cristallin une demi-mole de méthanol. Spectre d'absorption ultra-violet : Àmax = '260 Ce = 8.750)o Pouvoir rotatoire spécifique : 20 = + l1? - 1° (c = 0,88 dans l'eau). Dans un chromatogramme en couche mince sur du gel de silice, la valeur de est de 0,3 dans le système 52 et elle est de 0,5 dans le système 101 A. 20214 12 2052938 . REVENDICATIONS lo Procédé de préparation de dérivés de l'acide 7-amino céphalosporanique de formule 10 N5-CH2-C0-NH- s 0 s. Y COOH -ch2r CD , dans laquelle R représente de .l'hydrogène ou un groupe hydroxyle estérifié par un acide carboxylique et dans lequel les atomes 15 d'oxygène de l'ester peuvent être remplacés par des atomes de soufre, mais pas le groupe acétoxy, un groupe carbamoyloxy éventuellement N-substitué dans lequel les atomes d'oxygène peuvent être remplacés par des atomes de soufre, ou représente un groupe aminogène quaternaire, et de leurs sels éventuellement 20 internes, caractérisé par le fait que a) on fait réagir sur m azothydrure métallique, en particulier sur un azothydrure de métal alcalin comme 1'azothydrure de sodium ou de potassium, des composés de la formule • 25 /S\ Z-NH-CH—CH CH. 30 0' / U ,c-ch2r (II) , COOH dans laquelle Z représente un groupe hydroxy-acétyle réactivement estérifié et R représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle 35 libre ou estérifié, les atomes d'oxygène pouvant, dans le groupe ester, être remplacés par des atomes de soufre, ou que b) on acyle par le groupe 70 20214 13 2052938 NjCHg-CO- t des composés de la formule (II), dans lesquels Z représente de 5 l'hydrogène et R représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle libre ou estérifié, les atomes d'oxygène pouvant dans le groupe ester,, être remplacés par des atomes de soufre, ou que dans laquelle le groupe carboxyle est protégé par un groupe 10 de protection éliminable, on élimine ledit groupe de protection et transforme les composés obtenus, dans lesquels R représente le groupe acétoxy, en .-composés comportant un groupe hydroxyle libre ou un groupe aminogène quaternaire R et qu'on transforme les composés comportant un groupe hydroxyle libre R en composés renfermant 15 un groupe ester autre que le groupe acétoxy (dans lequel les atomes d'oxygène peuvent éventuellement être remplacés par des atomes de soufre) ou en tua groupe carbamoyloxy éventuellement U-substitué dans, lequel les atomes d'oxygène peuvent être remplacés par des atomes de soufre, puis, si on le désire, qu'on remplace 20 dans les composés obtenus, dans lesquels R représente un groupe hydroxyle estérifié par un acide carboxylique autre què l'acide acétique, ledit groupe hydroxyle par un groupe aminogène quaternaire et, le cas échéant, si on le désire, qu'on transforme les composés obtenus en leurs sels métalliques thérapeutiquement uti-= 25 lisables, tels que leurs sels de métaux alcalins ou leurs sels de métaux alcalino-terreux, ou leurs sels avec de l'ammoniac ou des bases organiques, ou qu'on forme à partir des sels obtenus les acides car-b'oxyliques libres ou les sels éventuellement internes. c) dans des composés de la formule (I), 2. Les dérivés de l'acide 7-amino-céphalosporanique 30 de formule .S, 35 » 20214 14 2052938 dans laquelle R représente un groupe hydroxyle libre ou estérifié par un acide carboxylique et dans lequel les atomes d'oxygène de l'ester peuvent être remplacés par des atomes de soufre, mais pas le groupe acétoxy, ou un groupe carbamoyloxy éventuel-5 lement N-substitué, dans lequel les atomes d'oxygène peuvent être remplacés par des atomes de soufre, ou un groupe aminogène quaternaire, et leurs sels éventuellement internes» 3• Les composés de la formule (I) comme indiqué dans la revendication 2 , dans lesquels R représente un groupe 10 pyridioioéventuellement substitué, et leurs sels, 4. Les composés de la formule (I) comme indiqué dans la revendication 2 , dans lesquels R est le groupe pyridinio. 5. Les composés de la formule (I), comme indiqué dans la revendication 2, dans lesquels R est un groupe N-alcoyl(in- 15 férieur)-carbamoyloxy, 6o Les composés de la formule (I), comme indiqué dans la revendication 2, dans lesquels R est m groupe îtf-halogéno-aleoy1(inférieur )-carbamoyloxy, et leurs sels» 7 o Les composés de la formule (I), comme indiqué dans 20 la revendication 2, dans lesquels R est le groupe p-chloréthyl-carbamoyloxy. 8„ Les préparations pharmaceutiques renfermant des dérivés de l'acide céphalosporanique suivant l'une quelconque des revendications 2 à 7 „ 25 9. Les substances alimentaires pour les animaux et les additifs à la nourriture des animaux qui renfermant des composés suivant l'une quelconque des revendications 2 à 7.