FR 2034487 A1 19701211 FR 7002484 A 19700123 70 02484 1 2034487 La présente invention concerne un nouveau groupe de composés chimiques qui sont des 21-hydroxy-6, 7 -benzomorphanes 3,5,9-t risub s titués et concerne en outre leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables» Elle a aussi pour objet un 5 procédé de préparation de ces composés. Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule suivante : dans laquelle : 0 15 Eg est de l'hydrogène, ON, -GR, CH^R, R étant de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc.».), alcényle (de préférence alcényle inférieur comme vinyle, isopropényle, allyle, méthallyle, 3-butényle, etc...), cycloalcoyle (de 20 préférence cyeloaleoyle inférieur comme cyclopropyle, cyclo-butyle, etc»..), cycloalcoyl-alcoyle (de préférence cyclo-alcoyl inférieur-alcoyle inférieur comme cyclopropylméthyle, cyclopropyléthyle, etc...), cycloalcényle (de préférence cycloalcényle inférieur comme 1-cyclobutényle, 2-cyclobuté-25 nyle, 3-cyclopentényle, etc»..), cycloalcénylalcoyle (de préférence cycloalcényl inférieur-alcoyle inférieur comme 1-cyclobuténylméthyle, 2-cyclobuténylméthyle, etc...), alcoyl-cycloalcoyle (de préférence alcoyl inférieur-cycloalcoyle inférieur comme méthylcyclopropyle, éthylcyclopropyle, etc..), 30 alcénylcycloalcoyle (de préférence alcényl inférieur- cycloalcoyle inférieur comme méthylènecyclopropyle,'méthylène-cyclobutyle, 3-vinylcyclopentyle, etc...), alcoylcycloalcé-nyle (de préférence alcoyl inférieur-cycloalcényle inférieur comme 2,2,3-triméthylcyclopropényle, 2-méthylcyclopentyle, 35 etc...), spiroalcoyle (de préférence spiroalcoyle inférieur comme spiropentyle, 5-spiropentyle, 5-spiro-(3,2)-hezyle) ; R^ est un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, 70 02484 2 2034487 s-butyle, t-butyle, etc...), cycloalcoyle (de préférence cycloalcoyle inférieur comme cyclopropyle, cyclobutyle, etco.o), aryle (de préférence phényle ou phényle substitué qui est capable de former un réactif aryl-lithium comme 5 p-méthoxybenzyle), aralcoyle (de préférence aralcoyle inférieur comme benzyle, phénéthyle, etc.o.); et R^ est de l'hydrogène ou un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, 10 etc...), aryle (de préférence phényle), aryle substitué (de préférence phényle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium comme p-méthoxy-phényle) ; Rg a la même signification que R^ mais ne peut être de l'hydro-15 gène. Egalement inclus dans l'invention sont les isomères géométriques qui résultent des diverses possibilités cis et trans entre les groupes R^, R,. et Rg ainsi que les isomères optiques en lesquels chacun des isomères géométriques peut être résolu. 20 le domaine de la présente invention inclut les 2*- hydroxy-6,7-benzomorphanes 3,5,9-trisubstitués et 2,3,5*9-tétrasubstitués. Les aspects plus préférentiels de l'invention ont trait aux benzomorphanes et à leurs sels de formule s dans laquelle : Rg est de l'hydrogène ou -CH^R, R étant de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou alcényle inférieur-cycloalcoyle inférieur ; 35 Rj est un radical alcoyle inférieur (comme méthyle ou éthyle); et Rj- et Rg sont des radicaux alcoyle Inférieurs (comme méthyle, éthyle, propyle ou butyle). Des composés représentatifs de l'invention sont les 70 02484 3 2034487 suivante ï 3,5» 9-triméthyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 2,3,5» 9-t é traméthyl-21 -hydroxy-6,7-benzomorphane 2,5,9-triméthyl-3-éthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 5 2,5» 9-triméthyl-3—n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 2,5» 9-triméthyl-3-i-propyl-21-hydroxy-6,7-benz omorphane 2-cyclopropylméthyl-3,5-diméthyl-9-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-cyclopropylméthyl-3-méthyl-5,9-di-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-10 benzomorphane 2-cyclopropylméthyl-3-méthyl-5,9-diphényl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(2-méthallyl)-3-méthyl-5,9-di-n-butyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 15 2-cyclopropylméthyl-3-benzyl-5 »9-diéthyl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphane 3,9-diméthyl-5-n-butyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 3-i-propyl-5-n-butyl-9-méthyl-2 ' -hydroxy-6 ,7 -benz omorphane 3 , 5-di-n-butyl-9-mé thyl-2 * -hydroxy-6 ,7-benz omorphane 20 3-méthyl—5,9-di-n-butyl-2,-hydr03y-6,7-benzomorphane 3 , 9-diéthyl-5-n-batyl-2 * -hydroxy-6 ,7-benzomorphane 3-n-propyl-5,9-diéthyl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphane et 3 , 9-dimé thyl-5 -phéné thyl-2 * -hydroxy-6,7 -benzomorphane. Un autre aspect de la présente invention est une 25 méthode de traitement de la douleur par administration de composés de formule : dans laquelle : o Rg est de l'hydrogène, GÎT, -CR, CH^R, R étant de l'hydrogène, ou 35 un groupe alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc..»), alcényle (de préférence alcényle inférieur comme vinyle, isopropényle, allyle, méthallyle, 3-butényle, etc...), cycloalcoyle (de ZU3440/ préférence cycloalcoyle inférieur comme cyclopropyle, cyclo-butyle, etc..»), cycloalcoyl-alcoyle (de préférence cyclo-alcoyl inférieur-alcoyle inférieur comme cyclopropylméthyle, cyclopropyléthyle, etc...), cycloalcényle (de préférence 5 cycloalcényle inférieur comme 1-cyclobutényle, 2-cyclobuté-nyle, 3-cyclopentényle, etc.»»), cycloalcénylalcoyle (de préférence cycloaleényl inférieur alcoyle inférieur comme 1-cyclobuténylméthylef 2-cyclobuténylméthyle, etc».«), alcoyl-cycloalcoyle (de préférence alcoyl inférieur-cycloalcoyle 10 inférieur comme méthylcyclopropyle, éthylcyclopropyle, etc.»), alcénylcyeloalcoyle (de préférence alcényl inférieur-cycloalcoyle inférieur comme méthylènecyclopropyle, méthylène-cyclobutyle, 3-vinylcyclopentyle, etc«».), alcoylcycloalcé-nyle (de préférence alcoyl inférieur-cycloalcényle inférieur 15 comme 2,2,3-triméthylcyclopropényle, 2-méthylcyclopentyle, etc..»), spiroalcoyle (de préférence spiroalcoyle inférieur comme spiropentyle, 5-spiropentyle, 5-spiro-(3,2)-hexyle) ; Rj est un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, 20 s-butyle, t-butyle, etc».»), cycloalcoyle (de préférence cycloalcoyle inférieur comme cyclopropyle, cyclobutyle, etc.»»), aryle (de préférence phényle ou phényle substitué qui est capable de former un réactif aryl-lithium comme p-méthoxybenzyle), aralcoyle (de préférence aralcoyle infé-25 rieur comme benzyle, phénéthyle, etc...); et Rçj est de l'hydrogène ou un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, etc.), aryle (de préférence phényle), aryle substitué (de préférence 30 phényle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium comme p-méthoxyphényle) ; fig a la même signification que mais ne peut être de l'hydrogène. Est également incluse dans la présente invention, la 35 méthode de traitement de la douleur par administration de composés de la formule ci-dessus et de leurs isomères optiques. Les aspects plus préférentiels de la présente invention comprennent une méthode de traitement de la douleur par administration de composés de formule : 70 02484 5 2034487 dans laquelle : Rg est de l'hydrogène ou -GHgR, R étant de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalcoyle 10 inférieur ou alcényle inférieur-cycloalcoyle inférieur ; R^ est -un radical alcoyle inférieur (comme méthyle ou éthyle); et Rj. et Rg sont des radicaux alcoyle inférieurs (comme méthyle, éthyle, propyle ou butyle). les dérivés du benzomorphane selon l'invention montrent 15 une bonne activité dans un test Randall Selitto modifié» Une bonne activité dans ce test indique une activité analgésique utile» Les dérivés du benzomorphane selon l'invention en général n'ont qu'une faible, sinon nulle, activité antagoniste 20 narcotique. L'absence d'activité antagoniste narcotique peut être, avantageuse du fait qu'on a observé qu'une activité antagoniste élevée est en général associée à des effets secondaires indésirables. Une autre caractéristique de l'invention réside dans 25 le fait que les composés selon l'invention peuvent être produits par voie de synthèse plus commodément que ce n'est le cas pour * les membres de la famille de la morphine des analgésiques alcanoïdes naturels. Les composés selon l'invention sont administrés par 30 voie orale ou sous-cutanée, de préférence sous forme d'une solution aqueuse du chlorhydrate et à raison d'environ 0,001 mg/kg à environ 18 mg/kg par jour. De nombreux essais ont été effectués sur l'animal pour établir la faculté des produits selon l'invention de montrer 35 des réactions qui peuvent être en rapport avec l'activité chez l'homme. Un de ces essais tel que décrit par Charles A. Winter et Lars Flataker dans la revue Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, Vol. 150, F0 1, pages 165-171, montre 70 02484 6 2034487 que les composés selon l'invention sont susceptibles de présenter un effet analgésique» On a fait des mesures du seuil de la réaction à la pression dans les pattes de derrière de rats ayant reçu une injection d'un agent phlogistique. On les a comparés 5 avec des analgésiques connus et bn a pu trouver des effets nettement accrus. Des dosages allant jusqu'à 18 mg/kg sont administrés par voie sous-cutanée, les essais sont faits sur des rats femelles Sprague-Dawley pesant de 60 à 80 g. le seuil de réponse est déterminé en appliquant une pression sur le pied et 10 en lisant sur un manomètre la pression à laquelle on perçoit un cri audible. On utilise des groupes de trois à six rats par essai et on note les lectures moyennes. l'activité des composés en cause quand on la teste par le procédé de Winter et coll. tel que décrit ci-dessus 15 montre qu'ils ont une efficacité analgésique. les composés de benzomorphane selon l'invention peuvent être préparés par les procédés suivants. Quand on fait réagir des 1-méthyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridines 2,4,5-trisubstituées VI avec un halogénure de p-20 méthoxybenzyle, il se forme 1*halogénure de p-méthoxybenzyle quaternaire Ya. Ce composé quaternaire Ya est alors transposé avec le phényl-lithium selon la réaction de Stephens dans un solvant inerte (comme l'éther) pour donner la 6-p-méthoxybenzyl-1nméthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 2,4»5-trisubstituée IVa« Ce 25 dernier produit est traité avec l'acide bromhydrique à 48 $ pour donner le 2-^néthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 3,5,9-tri-substitué (Illa) désiré. Ce procédé de préparation est illustré par les équations suivantes ; 70 02484 2034487 V-fT f-GH3 E5 1 (VI) MeO- X © 1 (Va) MeO- O (IVa) * dans laquelle ^5 sont comme définis précédemment et X est un halogène. 70 02484 8 2034487 Si on désire l'autre isomère du benzomorphane, c'est-à-dire avec en position épimère, il est nécessaire de démarrer la synthèse avec le groupe p-méthoxybenzyle déjà relié à l'azote de la pyridine de sorte que, quand le composé 5 quaternaire se forme, il le fera du côté opposé» Pour cet isomère, on emploie des 1-benzyl-1,2,3,6-tétrahydropyridines 2,4,5—trisubstituées (VII)» Quand ces composés sont traités avec tin halogénure de méthyle (de préférence du bromure ou de l'iodure de méthyle) de préférence dans un solvant polaire, 10 il se forme le composé quaternaire Vb0 Ce dernier est alors transposé avec le phényl-lithium selon Stephens pour donner la 6-p-méth02ybenzyl-1-méthyl-1,2,3, 6-tétrahydropyridine trisubs-tituée IVb„ Le traitement avec l'acide bromhydrique à 48 $ donne le 2-méthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 3,5,9-tri-15 substitué épimère (lllb)e Ce procédé de préparation est illustré par les équations suivantes ï 70 02484 9 2034487 OMe 10 (VII) OMe 15 20 25 9- V (Vh) 30 35 OMe (IVb) (im) 70 02484 10 2034487 10 dans lesquelles R^ , Rj- et Rg sont comme définis précédemment et ï est un halogène. La préparation des 2*-hydroxy-6,7-benzomorphanes 3,5»9-trisubstitués II est de préférence effectuée en acylant le 21-hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane tétrasubstitué correspondant II en position 2', en chauffant le composé acylé à température élevée avec le bromure decyanogène dans un solvant organique, de préférence un hydrocarbure halogéné comme le chloroforme, ce qui remplace le groupe 2-méthyle par ungroupe cyano, et en éliminant ensuite les groupes cyano et acétyle par hydrolyse en solution acide diluée» Le groupe acétyle peut être hydrolysé par des méthodes connues pour donner les composés 2-cyano désirés (Id). Cela est illustré par les équations suivantes : 15 20 l- (III) 25 30 1 35 (Id) 70 02484 n 2034487 (h) dans lesquelles R^, Rp- et Rg sont comme définis précédemment et 10 R» est un radical alcoyl. le s 21-hydroxy-6,7-benzomorphanes 2 , 3 » 5,9-t étrasubstitrés selon l'invention peuvent être préparés par le procédé général suivant : 15 20 25 Rr (III) (II) 30 35 (I) Rg, R^ f R^ et Rg étant définis comme précédemment. 70 02484 12 2034487 La réaction des 2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes trisubs- titués avec deux équivalents d'un halogénure d'acide de formule RCOX (dans laquelle X est du chlore ou du brome et R est comme défini précédemment) dans un solvant inerte (comme le chloroforme 5 ou le benzène) et de préférence en présence d'une base aminé tertiaire (comme la pyridine ou la triéthylamine) forme le dérivé tétra-substitué correspondant du 2,-a.cyloxy-2-acyl-6,7-benzomor-phane. La réduction de ces dérivés, par exemple avec l'hydrure de lithium-aluminium dans le diéthyl éther ou le tétrahydrofurarrne, 10 donne les 2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes tétrasubstitués (la) selon l'invention» Le groupe 2'-acyle peut être hydrolysé par des méthodes connues pour donner les composés 2-amido correspondants (le). Ce procédé de préparation est illustré par les équations suivantes : 15 HO R, '5 (II) 20 0 0 30 25 H-CR tt 35 R, '5 (la) 70 02484 13 2034487 dans lesquelles R.,R^, et Rg sont comme définis précédemment. Dans le procédé ci-dessus, les produits finals sont isolés du milieu où. ils ont pris naissance par des méthodes connues. 5 les 2*-hydroxy-6,7-benzomorphanes 2,3,5,9-tétrasubstitués selon l'invention peuvent être utilisés tels quels ou sous forme de leurs sels d'addition d1 acide non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Ces sels sont préparés à partir d'acides appropriés par exemple des acides minéraux (comme les acides chlorhydrique 10 ou sulfurique) ou des acides organiques (comme les acides acétique, maléique et analogue). On prépare les sels d'addition d'acide en faisant réagir le benzomorphane approprié avec approximativement un équivalent d'un acide convenable dans un solvant organique (comme le diéthyl éther ou l'alcool) ou en solution aqueuse. 15 les corps de départ pour la préparation des nouveaux composés selon l'invention, à savoir les 1-méthyl- et 1-benzyl-1,2,3,6-tétrahydropyridines trisu .bstituées 71 et VII, peuvent être préparés par les réactions suivantes . Quand des pyridines 2,5-disubstituées connues sont 20 traitées avec un halogénure de méthyle ou de benzyle (de préférence le bromure ou l'iodure) dans un solvant (de préférence un solvant polaire comme l'acétone, 1'éther, l'alcool éthylique etc.) il se forme un halogénure quaternaire de 1-méthyl-ou 1-benzyl-py-ridinium 2,5-disubstitué. la réduction de ces composés quaternai-25 res avec le borohydrure de sodium donne des tétrahydropyridines disubstituées (b). Quand les 1-méthyl ou l-benzyl-1,2,3,6-tétrahydropyri-dines 2,5-disubstituées (b) sont soumises à une réaction d'hy-droboration, puis à une oxydation au peroxyde, on prépare un 30 1-méthyl ou l-benzyl-4-pipéridinol 2,5-disubstitué (c). Ce dernier peut alors être encore oxydé par une réaction pyridine-trioxyde de soufre pour donner des composés 4-pipéridone (d). Cette réaction est conduite dans une aminé tertiaire (de préférence de la triéthy-lamine) en présence de diméthylsulfoxyde. 35 On fait alors réagir les pipéridones avec un réactif lithium ou un réactif de Grignard ayant le groupe R^ désiré, l'alcool tertiaire intermédiaire (e) peut être deshydraté par des méthodes connues pour donner la 1-méthyl- ou l-benzyl-1,2,3,6- 70 02484 14 2034487 tétrahydropyridine 2,4,5-trisubstituée désirée (f ) • Les procédés de préparation des composés de départ en cause est illustrée par les équations suivantes : -N - Y 10 15 T (c) (d) 20 25 30 35 % % -e^^N - Y ,fi3 (f) dans lesquelles ,R^ , Rg et X sont comme définis précédemment et Y est un radical méthyle ou benzyle. Les formes isomères des 21-hydroxy-6,7-benzomorphanes 3,5,9-trisubstitués II peuvent aussi être employées dans la préparation des composés de formule I. Ces composés isomères peuvent être préparés par des méthodes connues en utilisant un agent de résolution comme l'acide camphre sulfonique, l'acide tartrique, l'acide dibenzoyltartrique et analogues pour former les isomères (-) lévo et (+) dextro. Chaque isomère optique peut alors être utilisé comme composé de départ dans les divers exemples en donnant les (+) dextro ou (-) lévo 2*-hydroxy-6,7-benzomorphanes 2, 3,5,9-tétrasubstitués. Les produits finals 2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes tétrasubstitués racémiques peuvent aussi être résolus par tan procédé analogue à celui qui vient d'être décrit pour donner 70 02484 15 2034487 les isomères dextrogyre (+) et lévogyre (-) des 2*-hydroxy-6,7-benzomorphanes tétrasubstitués. les exemples qui suivent illustrent les divers procédés décrits ci-dessus pour la préparation, des nouveaux benzomorphanes 5 selon l'invention. Ces exemples doivent être considérés comme des illustrations de l'invention et non comme des limitations de celle-ci. Exemple 1 Iodore de 1.2.5-triméthylpyridinium 10 Dans 500 ml d'acétone on dissout 107 g de 2,5-diméthyl- pyridine et 168 g d'iodure de méthyle. On laisse reposer à la température ambiante pendant 12 heures, on filtre, on lave avec de l'acétone et on filtre sous vide pour obtenir 224 g d'iodure de 1,2,5-triméthylpyridinium fondant à 180 - 181°C. 1 5 Exemple 1 a Iodure de 1.2-di m4thyl-5-éthyipyridinium Dans 700 ml d'acétone on dissout 121 g de 2-méthyl-5-éthylpyridine (1 mole) et 156 g (1,1 mole) d'iodure de méthyle. On laisse reposer plusieurs heures au bain de glace» la masse cris-20 talline résultante est séparée après filtration sous vide et lavée avec de l'acétone pour donner 244,6 g d'iodure de 1,2-di-méthyl-5-éthylpyridinium fondant à 156,5 - 157,5°C. Exemple 2 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 mais en 25 substituant à la 2,5-pyridine chacune des pyridines 2,5-disubstituées du tableau I ci-après, on obtient au lieu de 1'iodure de 1,2,5-triméthylpyridinium les halogénures correspondants du tableau II ci-après. Tableau I Tableau II 30 Produits de départ Produits 2-n-propyl-5-méthylpyridine iodure de 1,5-diméthyl-2-n-pro- pyl-pyridinium 2-i-propyl-5-méthylpyridine iodure de 1,5-diméthyl-2-i-pro- pyl-pyridinium 35 2-n-butyl-5-méthylpyridine iodure de 1,5-diméthyl-2-n-butyl- pyridinium 2-méthyl-5-n-propylpyridine iodure de 1,2-diméthyl-5-n- propylpyridinium 70 02484 16 2034487 10 15 20 25 30 35 2-mé thyl-5-n-butylpyrid ine 2-n-propyl-5-éthylpyridine 2-n-butyl-5-éthylpyridine 2,5-diéthylpyridine 2-mé thyl-5-piiénylpyrid ine 2 , 5-diph.énylpyridine 2-méthyl-5-(p-méthoxyphényl)-pyridine 2-méthyl-5-henzylpyridine 2-henzyl-5-éthylpyridine iodure de 1,2-diméthyl-5-n-butyl-pyridinium iodure de 1-méthyl-2-n-propyl-5-é thylpyridinium iodure de 1-méthyl-2-n-butyl-5-éthylpyridinium iodure de 1-méthyl-2,5-diéthyl-pyridinium iodure de 1,2-diméthyl-5-phényl-pyridinium iodure de 1-méthyl-2,5-diphényl-pyridinium iodure de 1,2-diméthyl-5-(p-mé-thoxyphényl)pyridinium iodure de 1,2-diméthyl-5-benzyl-pyridinium iodure de 1-méthyl-2-benzyl-5-éthylpyridinium Exemple 3 1.2.5-triméthyl-1.2.3.6-tétrahydropyridine A 222 g d'iodure de 1,2,5-triméthylpyridinium dissous dans 550 ml d'eau et 100 ml de méthanol, on ajoute 41,6 g de borohydrure de sodium dissous dans 200 ml d'eau» La température _ est maintenue au-dessous de 35°C pendant l'addition qui est faite goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures et la solution est saturée avec du carbonate de potassium puis extraite à 1'éther. Les extraits éthérés réunis sont évaporés et le résidu est dissous dans 200 ml d'acide chlorhydrique 6U. La solution acide est lavée à 1'éther puis rendue basique avec de l'ammoniaque. La solution basique est saturée avec du carbonate de potassium et extraite à 1'éther. Les extraits éthérés réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés à sec. Le concentrât est distillé pour donner 59 g de 1,2,5-triméthyl-1,2, 3,6-tétrahydropyridine bouillant à 103°C sous 80 mm. Exemple 3a 1.2-diméthyl-5-éthyl-1.2.3.6-tétrahydropyridine A une solution glacée agitée de 240 g (0,91 mole) d'iodure de 1,2-diméthyl-5-éthylpyridinium dans 1 litre de méthanol 70 02484 17 2034487 aqueux à 50 $ on ajoute goutte à goutte une solution de 37,8 g (1 mole) de borohydrure de sodium dans 200 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,01 molaire. On agite pendant 2 1/2 heures et on chasse le méthanol sous pression réduite, le résidu est traité par 200 ml 5 de carbonate de potassium aqueux à 20 $ et extrait quatre fois avec des portions de 200ml d'éther. les extraits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, l'agent desséchant est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite, la distillation du concentrât donne 77 g de 1,2-diméthyl-5-éthyl-10 1,2,3,6-tétrahydropyridine bouillant à 105 - 106°C sous 76 mm. Exemple 4 En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 mais en substituant à 1'iodure de 1,2,5-triméthylpyridinium les halogénures du tableau II, exemple 2 on obtient au lieu de la 1,2,5-triméthyl-15 1,2,3,6-tétrahydropyridine les 1,2,3,6-tétrahydropyridines 1,2,5-trisubstituées correspondantes du tableau I ci-après. Tableau I 1,5-diméthyl-2-n-propyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1,5-diméthyl-2-i-propyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 20 1,5-diméthyl-2-n-butyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1,2-diméthyl-5-n-propyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1,2-diméthyl-5-n-butyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1-méthyl-2-n-propyl—5-éthyl-1j2,3,6-tétrahydropyridine 1-méthyl-2-n-butyl-5-éthyl-1*2,3,6-tétrahydropyridine 25 1-méthyl-2,5-diéthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1,2-diméthyl-5-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1 -méthyl-2,5-diphényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1f2-diméthyl-5-(p-méthoxyphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1,2-diméthyl-5-benzyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 30 1-méthyl-2-benzyl-5-éthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine Exemple 5 1f2.5-triméthyl-4-pipéridinol A une solution agitée de 29 g de 1,2,5-triméthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine dans 100 ml de tétrahydrofuranne on ajoute 500 ml 35 de diborane 1 H" dans le tétrahydrofuranne. On agite pendant 15 heures à la température ambiante. On ajoute alors de l'eau goutte à goutte pour décomposer l'excès de diborane et on rend le mélange légèrement acide avec de l'acide chlorhydrique aqueux 5 U et on 70 02484 18 2034487 agite pendant une heure« Le mélange est rendu légèrement basique avec de l'hydroxyde de sodium 2,5 N et on ajoute 30 ml d'hydroxyde de sodium 2,5 K puis goutte à goutte 30 ml d'eau oxygénée à 30 $, en maintenant la température à 35°0« Le mélange est saturé avec 5 du carbonate de potassium, le tétrahydrofuranne est décanté et le mélange est lavé à 1'éther. Les solutions organiques sont réunies et séchées sur du carbonate de potassium, filtrées, évaporées à sec et le résidu est distillé pour donner 23 g de 1,2,5-triméthyl-5-pipéridinol bouillant à 68°C sous 13 mm. 10 Exemple 5a 1 f 2-dimé thyl-5-éthyl-4-T)ipéridinol A une solution glacée agitée de 63,6 g de 1,2-diméthyl-5-éthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine dans 200 ml de tétrahydrofuranne sous azote, on ajoute rapidement 946 ml d'une solution 1,0 mo-15 laire de diborane dans le tétrahydrofuranne. Le mélange réaction-nel est agité pendant 3 heures à la température ambiante et on détruit alors l'excès de diborane en ajoutant de l'eau avec précaution. A cette solution agitée on ajoute 66 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2,5 IT puis, goutte à goutte, 66 ml d'eau oxygénée à 30 20 On agite et on chauffe à 35 - 40°0 pendant 1 heure et on sature avec du carbonate de potassium. La solution dans le tétrahydrofuranne est décantée et concentrée sous pression réduite. Au concentrât on ajoute 150 ml d'acide chlorhydrique 6 H, en agitanto Après avoir agité pendant 15 mn, la solution est rendue basique avec de 25 l'ammoniaque concentrée et extraite quatre fois avec plusieurs portions d'éther. Les extraits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés pour donner un résidu liquide dont la distillation donne 43,8 g de pipéridinol bouillant à 111 - 113°0 sous 13 mm. 30 Exemple 6 1p2.5-triméthyl-4-pipéridone A un mélange vivement agité de 1 mole de 1,2,5-trimé-thylpipéridinol et 100 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute goutte à goutte en 1 heure 47,7 g (0,3 mole) de complexe pyridine-trioxy-35 de de soufre dissous dans 250 ml de diméthylsulfoxyde# Le mélange est agité à la température ambiante pendant 15 heures puis extrait à 1'éther. Les solvants sont chassés sous pression réduite et le -résidu est dilué avec 250 ml d'eau puis extrait à 1'éther de 70 02484 19 2034487 pétrole, la solution organique est lavée avec une solution aqueuse "saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide.» le résidu est distillé pour donner 6,5 g de 1,2,5-triméthyl-4-pipéridone bouillant à 5 87 - 89°C sous 20 mm. Exemple•6a 1f 2-diméthyl-5-éthyl-4-pipéridone A un mélange vivement agité de 16,5 g de 1,2-diméthyl-5-éthyl-4-pipéridinol et 95»7 g de triéthylamine dans 115 ml de 10 diméthylsulfoxyde, on ajoute à 25°C une solution de 50 g de complexe pyridine-trioxyde de soufre dans 265 ml de diméthylsulfoxyde• le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures puis extrait sept fois avec des portions de 100 ml d1éther. les éxtraits réunis sont concentrés sous pression réduite pour chasser 1*éther et le 15 résidu est dilué avec 250 ml d'eau glacée et extrait cinq fois avec des portions de 100 ml de pentane. les extraits réunis sont lavés deux fois avec des portions de 100 ml d'une solution saline aqueuse saturée, puis séchés sur du sulfate de magnésium, l'agent desséchant est séparé par filtration et le filtrat est concentré 20 sous pression réduite, la distillation du concentrât donne 10,6 g de 1,2-diméthyl-5-éthyl-4-pipéridone bouillant à 100 - 102°C sous 20 mm. Exemple 7 1 r2,5-triméthyl-4-n-butvl-4-pipéridinol 25 A 25 g de 1,2,5-triméthyl-4-pipéridone dissous dans 150 ml d'hexane et 150 ml d'éther on ajoute 100 ml de butyl lithium éthéré à 21,8 % en poids. On agite à la température ambiante pendant 15 heures, le mélange réactionnel est versé sur la glace et la couche organique est séparée, la couche aqueuse est extraite à 30 1'éther et l'extrait est ajouté aux solutions organiques, le tout est séché sur du sulfate de magnésium, filtré, évaporé sous vide pour donner un résidu jaune et on distille pour obtenir 23,5 g de 1,2,5-triméthyl-4-n-butyl-4-pipéridinol bouillant à 120 - 130°C sous 9 mm. Par recristallisation dans 1'éther de pétrole on obtient 35 un produit cristallin fondant à 64 - 65°C. Exemple 7a 1.2-diméthyl-4.5-diéthyl-4-pipéridinol A une solution agitée de 23 g (O,15 mole) de 1,2-dimé- 70 02484 20 2034487 th.yl-5-éthyl-4-pipéridone dans 250 ml d*éther on ajoute 200 ml d1éthyllithium éthéré 1,3 molaire» Le mélange réactionnel est agité pendant huit heures sous reflux puis versé sur de la glace ; on sépare la couche organique qu'on sèche sur du sulfate de magnésium 5 anhydre, on filtre et on évapore» La distillation du concentrât donne 21,1 g de 1,2-diméthyl-4,5-diéthyl-4-pipéridinol bouillant à 130°G sous 20 mm. Exemple 7b 1 « 2-dimé th.vl-4-n-propyl-5-éthyl-4-pipéridinol 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 7a mais en substituant du n-propyl-lithium éthéré 1,3-molaire à l1éthyl lithium, le produit obtenu est le 1,2-diméthyl-4-n-propyl-5-éthyl-4-pipéridinol bouillant à 106 - 108°C sous 3,7 mm. Exemple 8 15 1.2.5-triméthyl-4-n-butyl-1.2.3.6-tétrahydropyridine A 135 al d'acide chlorhydrique aqueux 6 H on ajoute 21 g de 1,2,5-triméthyl-4-n-butyl-4-pipéridinol et on chauffe à reflux pendant 9 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est lavé à 1'éther, rendu basique avec de l'ammoniaque concentrée et 20 extrait à 1'éther (3 x 130 ml). Les extraits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés, évaporés et distillés pour donner 16,4 g de 1,2,5-triméthyl-4-n-butyl-1,2,3»6-tétrahydropyridine bouillant à 127-125°C sous 25 mm. Exemple 8a 25 1 «2-diméthyl-4.5-diéthyl-1.2.3.6-tétrahydropyridine Une solution de 21,1 g (0,126 mole) de 1,2-diméthyl-4,5-diéthyl-4-pipéridinol dans 150 ml d'acide chlorhydrique 6 H est agitée et chauffée à reflux pendant 10 heures» Le mélange réactionnel refroidi est rendu basique avec de l'ammoniaque et extrait 4 30 fois avec des portions de 150 ml d'éther» Les extraits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et filtrés, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le concentrât est distillé pour donner 12,1 g de 1,2-diméthyl-4,5-diéthyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridine bouillant à 102°C sous 27 mm. 35 Exemple 8b 1,2-diméthyl-4-n-propyl-5-éthyl-1.2r3.6-tétrahydropyridine En suivant le mode opératoire de l'exemple 8a mais en substituant le 1,2-diméthyl-4-n-propyl-5-éthyl-4-pipéridinol au 70 02484 21 2034487 1 t2-diméthyl-4,5-diéthyl-4-pipéridinol, le produit obtenu est la 1,2-diméthyl-4-n-propyl-5-éthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine bouillant à 121°C sous 18 mm. Exemple 9 5 En suivant le mode opératoire des exemples 3-8 mais en substituant à la 1,2,5-triméthyl-1,2,3»6-tétrahydropyridine chacune des tétrahydropyridines du tableau I exemple 4 on obtient au lieu de la 1,2,5-triméthyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine les 4-n-butyl-tétrâhydropyridines du tableau I ci-après. 10 Tableau I 1,5-diméthyl-2-n-propyl-4-n-butyl-1,2,3» 6-tétrahydropyridine 1,5-diméthyl-2-i-propyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1,5-diméthyl-2,4-di-n-butyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1,2-diméthyl-4-n-butyl-5-n-propyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 15 1,2-diméthyl-4,5-di-n-butyl-1,2,3» 6-tétrahydropyridine 1-méthyl-2-n-propyl-4-n-butyl-5-éthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1-mé thyl-2,4-di-n-butyl-5-éthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1-méthyl-2,5-diéthyl-4-n-butyl-1j2y3,6-t étrahydropyridine 1,2-diméthyl-4-n-butyl-5-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 20 1 -méthyl-2,5-diphényl-4-n-butyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine 1,2-diméthyl-4-n-butyl-5-(p-méthoxyphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1,2-diméthyl-5-henzyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1 -mé thyl-2-benzyl-5-éthyl-4-n-"butyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine . 25 Exemple 10 En suivant le mode opératoire de 1*exemple 9 mais en substituant au butyl lithium chacun des réactifs du tableau I ci-après, on obtient.au lieu des composés 4-n-butyl-tétrahydropyridine les divers composés de tétrahydropyridine 4-substitués correspon-30 dants dont certains figurent dans le tableau II ci-après. Tableau I méthyl lithium chlorure de phénéthylmagnésium éthyl lithium chlorure de p-méthoxybenzylmagné- sium 35 propyl lithium chlorure d'i-propylmagnesium phényl lithium benzyl lithium Tableau II 1,2,4-triméthyl-5-n-butyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 70 02484 22 2034487 1.2.4-triméthyl-5-n-propyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1 -méthyl-2,4,5-triéthyl-1,2,3» 6-tétrahydropyridine 1 -4fléthyl-2-n-propyl-4,5-diéthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1 -méthyl-2-n-butyl-4,5-diéthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 5 1,2-diméthyl-4,5-diphényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1,2-diméthyl-4,5-di-n-propyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1.2.5-triméthyl-4-phénéthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1 -méthyl-2,5-diéthyl-4-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1,5-diméthyl-2,4-di-i-propyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine ^ ^ 1,2-diaéthyl-4,5-âihenzyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1 -méthyl-2-benzyl-4,5-diéthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine. Exemple 11. Chlorure de 1.2.5-triméthyl-4-n-propyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1r2.3.6- A 16 g de 1,2,5-triméthyl-4-n-propyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine dissous dans 200 ml d'acétone on ajoute 16 g de chlorure de p-méthoxybenzyle. La solution est chauffé à reflux pendant 3 1/2 heures puis évaporée à sec sous pression réduite pour laisser 32 g de chlorure de 1,2,5-triméthyl-4-n-propyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2, 20 3,6-tétrahydropyridinium. Exemple 12 En suivant le mode opératoire de l'exemple 11., mais en substituant à la 1,2,5-triméthyl-4-n-propyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine chacune des tétrahydropyridines de l'exemple 9, on obtient 25 au lieu du chlorure de 1,2,5-triméthyl-4-n-propyl-1-(p-méthoxyben-zyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinium les halogénures de tétrahydro-pyridinium correspondants du tableau I ci-après. Tableau I chlorure de 1,2,4-triméthyl-5-n-butyl-1-(p-méthoxybenzyl-)-1,2,3,6-30 t etrahydropyridini um chlorure de 1,2,4-triméthyl-5-n-propyl-1_(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinium chlorure de 1-méthyl-2,4,5-triéthyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinium 35 chlorure de 1-méthyl-2-n-propyl-4,5-diéthyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinium chlorure de 1-méthyl-2-n-butyl-4,5-diéthyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinium 70 02484 23 2034487 chlorure de 1,2-diméthyl-4,5-diphényl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinium chlorure de 1,2,5-triméthyl-4-phénéthyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3, 6-tétrahydropyridinium 5 chlorure de 1-méthyl-2,5-diéthyl-4-(p-méthoxybenzyl)-1-(p-méthoxy-benzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinium chlorure de 1,5-diméthyl-2,4-di-i-propyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3» 6-tétrahydropyridinium chlorure de 1,2-diméthyl-4,5-dibenzyl-1_(p-méthoxybenzyl)-1;2j3;6, 10 tétrahydropyridinium chlorure de 1-méthyl-2-benzyl-4,5-diéthyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinium Exemple 30 1.2.5-triméthyl-4-n-propyl-6-C p-méthoxybenzyl) -1.2.3.6-tétrahydro-15 pyridine 32 g de chlorure de 1,2,5-"fcriméthyl-4-n-propyl-1-(métho-xybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine sont mis en suspension dans 500 ml d'éther. On ajoute 200 ml d'une solution de phényllithium 2,18 H sous azote aussi rapidement que possible., Le mélange résul-20 tant est agité pendant 30 mn à la température ambiante puis 5 heures sous reflux. Le mélange réactionnel refroidi est versé sur la glace et la couche organique est séparée et extraite avec de l'acide chlorhydrique à 25 %• Les extraits acides réunis sont rendus basiques avec de l'ammoniaque et extraits à l'éther. Les ex-25 traits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite pour donner un produit huileux dont la distillation donne 24 g de 1,2,5-triméthyl-4-n-propyl-6-(p-méthoxybenzyl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine bouillant à 1 53 -160°C sous 0,07 mm. 30 Exemple 13a 1r 2-diméthyl-4.5-diéthyl-6-p-méthoxybenzyl-1 .2f 3r 6-tétrahydropyridine Une solution de 10,13 g (0,066 mole) de 1,2-diméthyl-4,5-diéthy1-1,2,3,6-tétrahydropyridine et 8,1 g de chlorure de p-35 méthoxybenzyle dans 100 ml d'acétone est chauffé à reflux, pendant 3 heures, refroidi et évaporé à sec. Le résidu est mis en suspension dans 350 ml d'éther sec et additionné goutte à goutte en agitant de 153 ml d'une solution 1,9 molaire de phényllithium dans 70 02484 24 2034487 benzène-éther 70 : 30» le mélange est agité et chauffé à reflux pendant 3 heures puis versé sur de la glace ; la couche organique est séparée» la solution organique est extraite avec de l'acide chlorhydrique aqueux» l'extrait acide est rendu basique avec de 5 l'ammoniaque et extrait à l'éther0 l'extrait éthéré est séché sur du sulfate de magnésium anhydre puis filtré» le filtrat est concentré et le concentrât est distillé pour donner 13,4 g de 1,2-dimé-thyl-4,5-diéthyl-6-p-méthoxybenzyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine bouillant à 142 - 148 sous 0,5 mm. 10 Exemple 13b 1 f 2-diméthyl-4-n-propyl-5-éthyl-6-p-méthoxybenzyl-1.2.3.6-tétrahv-dropyridine En suivant le mode opératoire de l'exemple 13a mais en substituant la 1,2-diméthyl-4-n-propyl-5-éthyl-1,2,3,6-tétrahydro-15. pyridine à la 1,2-diméthy1-4,5-diéthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine le produit obtenu est la 1,2-diméthyl-4-n-propyl-6-p-méthoxybenzyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine bouillant à 149 - 153°0 sous 0,3 mm. Exemple 14 En suivant le mode opératoire de l'exemple 13 mais en 20 remplaçant le chlorure de 1,2,5-triméthyl-4-n-propyl-1-(p-métho-xybenzylj-l ,2,3,6-tétrahydropyridinium par les halogénures de 1-( p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-pyridinium corre spondant s du table au I, exemple 12, on obtient au lieu de la 1,2,5-triméthyl-4-n-propyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine les composés de 25 pyridinium correspondants du tableau I ci-après» Tableau I 1,2,4-triméthyl-5-n-butyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1,2,4-triméthyl-5-n-propyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahy-30 dropyridine 1-méthyl-2,4,5-triéthyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine. 1 -méthyl-2-n-propyl-4,5-diéthyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine 35 1-méthyl-2-n-butyl-4,5-diéthyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1,2-diméthyl-4,5-diphényl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-t étrahydro-pyridine 70 02484 25 2034487 1,2,5-triméthyl-4-phénéthyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1 -méthyl-2,5-diéthyl-4-(p-méthoxybenzyl)-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine 5 1,5-diméthyl-2,4-di~i-propyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine 1.2-diméthyl-4,5-dibenzyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyridine 1-méthyl-2-benzyl-4,5-diéthyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétra-10 hydropyridine Exemple 15 2.3.9-triméthyl-2 ' -hydroxy-5-n-propyl-6.7-benzomorr)hane 25 g de 1,2,5-triméthyl-4-n-propyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine sont dissous dans 210 ml d'acide brom-15 hydrique à 48 % et on chauffe la solution à 145°C pendant 24 heures. La solution est alors versée sur un mélange de glace et 250 ml d'ammoniaque concentrée et extraite avec 2 x 300 ml de chloroforme» La solution ehloroformique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour donner un résidu brun» Ce résidu est tritu-20 ré avec de l'acétone pour donner 6,5 g de composé cristallin qu'on recristallise dans l'éthanol chaud pour obtenir le 2,3,9-triméthyl 5-n-propyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane pur fondant à 237 - 242°C» Exemple 15a 2.3-diméthyl-5.9-diéthyl-2'-hydroxy-6.7-benzomorphane 25 Une solution de 13,41 g (0,0467 mole) dé 1,2-diméthyl- 4,5-diéthyl-6-p-méthoxybenzyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine dans 150 ml d'acide bromhydrique à 48 $ est chauffée à 140°C pendant 24 heures. La solution est alors versée sur un mélange de glace et d'ammoniaque aqueuse et extraite au chloroforme comme dans l'exem-30 pie 15. La recristallisation dans le méthanol/acétone donne 1,4 g de 2,3-diméthyl-5,9-diéthyl-2'-hydroxy-6,7-henzomorphane fondant à 261 - 263°C. Exemple 15b• 2.3-diméthyl-5-n-propyl-9-éthyl-2'-hydroxy-6.7-benzomorphane 35 En suivant le mode opératoire de l'exemple 15a mais en substituant la 1,2-diméthyl-4-n-propyl-5-éthyl-6-p-méthoxybenzyl-1 ,2,3,6-tétrahydropyridine à la 1,2-diméthyl-4,5-diéthyl-6-p-mé,-thoxybenzyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine, le produit obtenu est le 70 02484 26 2034487 2,3-diméthyl-5-n-propyl-9-éthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane fondant à 232 - 234°0. Exemple 16 En suivant le mode opératoire de l'exemple 15 mais en 5 remplaçant la 1,2,5-triméthyl-5-n-propyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2, 3»6-tétrahydropyridine par les composés du tableau I, exemple 14 on obtient au lieu du 2,3,8-triméthyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane les benzomorphanes correspondants du tableau I ci-après. 10 Tableau I 2,3,5-triméthyl-9-n-butyl-2 » -hydroxy-6,7-benzomorphane 2,3,5-triméthyl-9-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-méthyl-3,5,9-triéthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-méthyl-3-n-propyl-5,9-diéthyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 15 2-méthyl-3-n-butyl-5,9-diéthyl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphane 2,3-diméthyl-5,9-diphényl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 2,3,9-triméthyl-5-phénéthyl-2Ahydroxy-6,7-benzomorphane 2-méthyl-3,9-diéthyl-5-(p-méthoxybenzyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 20 2,9-diméthyl-3,5-di-i-propyl-2!-hydroxy-6,7-benzomorphane 2,3-diméthyl-5,9-dibenzyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-méthyl-3-benzyl-5,9-diéthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane Exemple 17 ^, Q-ri i méthyl-5-n-propyl-2 ' -hydroxy-6.7-benzomorphane 25 Une solution de 7 g de 2,3,8-triméthyl-5-n-propyl-2'- hydroxy-6,7-benzomorphane dans 7 ml d'anhydride acétique est chauffée au bain de vapeur pendant 40 mn. La solution refroidie est versée sur de la glace, abandonnée au repos pendant 5 mn et alca-linisée avec de l'hydroxyde de potassium aqueux à 50 $ (refroidi 30 à la glace) et extrait rapidement à 1'éther. Les extraits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés. Le résidu est repris dans 50 ml de chloroforme et ajouté goutte à goutte à une solution de 3,2 g de bromure de cyanogène dans 30 ml de chloroforme en une heure sous agitation. La solution est 35 agitée sous reflux pendant 3 heures et évaporée à sec. Le résidu est dissous dans 150 ml d'acide chlorhydrique à 6 % et chauffé à reflux pendant 8 heures. La solution est rendu basique avec de l'ammoniaque concentrée et extraite au chloroforme. Les extraits 02484 27 2034487 réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés. Le résidu est dissous dans l'acétone, filtré et abandonné au repos pendant plusieurs heures. Le filtrat laisse déposer le 3,9-diméthyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane. Exemple 18 En suivant le mode opératoire de l'exemple 17 mais en substituant au 2,3,9-triméthyl-5-n-propyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane les benzomorphanes correspondants ou leurs isomères optiques du tableau I, exemple 16, on obtient au lieu du 3,9-diméthyl-5-pro-pyl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphane les norbenzomorphanes correspondants ou leurs isomères optiques du tableau I ci-après• Tableau I 3,5-diméthyl-9-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 3,5-diméthyl-9-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 3,5,9-triéthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 3-n-propyl-5,9-diéthyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 3-n-butyl-5,9-diéthyl-2 »-hydroxy-6,7-benzomorphane 3-méthyl-5,9-diphényl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 3,9-diméthyl-5-phénéthyl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphane 3,9-diéthyl-5-(p-méthoxybenzyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 3,5-di-i-propyl-9-mé thyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 3-méthyl-5,9-dibenzyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 3-benzyl-5,9-diéthyl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphane Exemple 19 2-cycloprop.vlméthyl-3.9-diméthyl-5-n-propyl-21 -hydroxy-6.7-benzomorphane On combine les réactifs suivants : 3-méthyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane (1,5 g), chlorure de eyclopropylcar-bonyle (1,67 g), triéthylamine (1,62 g) et 65 ml de chlorure de méthylène et on agite sous reflux pendant 5 heures. Le solvant est évaporé et le résidu repris dans 250 ml d'éther ; on lave avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5 $ et de l'eau (50 ml de chacun). La solution organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu, repris dans 50 ml d'éther, est ajouté goutte à goutte à une suspension agitée de 1,5 g d'hydrure de lithium aluminium dans 150 ml d'éther et on agite et chauffe à reflux pendant 5 heures, refroidit, ajoute 3 ml d'eau goutte à goutte. On filtre le mélange et lave le résidu à fond avec de 70 02484 28 2034487 1*éther frais, les filtrats réunis sont évaporés et le résidu est dissous dans 25 ml d'acétone; on filtre la solution. Le filtrat est refroidi et il se dépose 519 mg de produit. Une recristallisation dans méthanol-acétone (1 î 1 ) donne le 2-cyclo-5 propylméthyl-3,9-diméthyl-5-n-propyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane pur. Exemple 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, mais en substituant au chlorure de cyclopropylcarbonyle chacun des chlorures 10 d'acides du tableau I ci-après, on obtient chacun des 3,9- diméthyl-5-n-propyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphanes substitués en 2* correspondants figurant dans le tableau II ci-après. Tableau I chlorure d*acétyle 15 chlorure de propionyle chlorure de vinylacétyle chlorure de méthacryloyle chlorure d1allylacétyle chlorure de cyclobutylcarbonyle 20 chlorure de cyclopropylacétyle chlorure de 3-cydopenténylcarbonyle chlorure de (1-cyclobutényl)acétyle chlorure de 2-méthylcyclopropylcarbonyle chlorure de 2-méthylènecyclopropylcarbonyle 25 chlorure de 3-vinylcyclopentylcarbonyle chlorure de 2,3,3-triméthylcyclopropénylcarbonyle chlorure de 2-méthylcyclopentylcarbonyle chlorure de spiropentylcarbonyle chlorure de spiro-(3,2)-hexane-5-carbonyle. 30 Tableau II 2-é thyl-3 , 9-diméthyl-5-n-propyl-21 -hydroxy-6 ,7-benzomorphane 2-propyl-3,9-diméthyl-5-n-propyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(3-but ényl)-3,9-diméthyl-5-n-propyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 35 2-(2-méthallyl)-3,9-diméthyl-5-n-propyl-2!-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(4-pent ényl)-3,9-diméthyl-5-n-propyl-21-hydroxy-6 ,7-benzomorphane 70 02484 29 2034487 2-cy clobut ylmé thyl-3 , 9-dimé thyl-5-n-propyl-2 *-hydroxy-6 , 7-b enz omorphane 2-cy cl opropyléthyl-3»9-diméthyl-5-n-propyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 5 2-(3-cyclopenténylméthyl)-3,9-diméthyl-5-n-propyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-( 1 -cyclobutényléthyl)-3 , 9-diméthyl-5-n-propyl-21-hydroxy- 6 , 7-h enz omo rphane 2-(2-méthylcyclopropylméthyl)-3,9-diméthyl-5-n-propyl-21-10 hydroxy-6,7-henzomorphane 2-(3-vinylcyclopentylméthyl)-3,9-diméthyl-5-n-propyl-21- hydroxy-6 ,7-benzomorphane 2-(2,2,3-triméthylcyclopropénylméthyl)-3f9-diméthyl-5-n-propyl-2 1-hydroxy-6 ,7-henzomorphane 15 2-(2-méthylcyclopenténylméthyl)-3,9-diIaéthyl-5-n-propyl-2,— hydroxy-6 ,7-benzomorphane 2-spiropentylméthyl-3 » 9-diméthyl-5-n-propyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-/7 spiro(3,2)-5-hexylméthyl_7-3,9-diméthyl-5-n-propyl-2?-20 hydroxy-6,7-benzomorphane. Exemple 21 En suivant le mode opératoire de 1*exemple 19, mais en utilisant les chlorures d*acides du tableau I, exemple 20 et en substituant les nor-2*-hydroxy-6,7-benzomorphanes 3,5,9-trisubsti-25 tués du tableau I, exemple 18 ou leurs isomères optiques au 3,9-diméthyl-5-n-propyl-2,-hydrosy-6,7-henzomorphane, on obtient les 2*-hydroxy-6,7-benzomorphanes 2,3,5»9-tétrasubstitués, ou leurs isomères optiques, du tableau I ci-après. Tableau I 30 2-cyclopropylméthyl-3,5-diméthyl-9-n-butyl-2I-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-cyclopropylméthyl-3-méthyl-5,9-di-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-cyclopropylméthyl-3-méthyl-5,9-diphényl-2 »-hydroxy-6,7-35 benzomorphane 2-(2-méthallyl)-3-mé thyl-5,9-di-n-butyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-cyelopropylmé thyl-3-benzyl-5,9-di éthyl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphane• 70 02484 50 2034487 Exemple 22 Quand on utilise le chlorure de p-méthoxybenzyle au lieu d1iodure de méthyle dans les exemples 1-10, puis l'iodure de méthyle au lieu du chlorure de p-méthoxybenzyle dans les 5 exemples 11 et 12, le produit épimère correspondant en B.^ est synthétisé dans les exemples 13 - 21'0 70 02484 31 2034487 BEVMJIOATIOHS 1 - Procédé de préparation de composés de formule î dans laquelle : 10 R^ est un groupe alcoyle ou aryle ou aryle substitué qui est capable de former un réactif aryl-lithium ; Rtj est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium; et Eg est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve 15 que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium, procédé dans lequel : (1) on traite un composé de 1 ,2,316-tétrahydropyridine de formule 20 V R, i\T-GH3 S où R^» R^et Rg sont comme définis précédemment avec un halogénure de p-méthoxybenzyle ; 25 (2) on transpose le composé quaternaire formé avec un réactif lithium; et (3) on traite par 1*acide bromhydrique pour obtenir le produit désiréo 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 30 ce que R^, R^ et Rg sont tous des radicaux alcoyle inférieurs8 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rj est un radical méthyle, R^ est un radical n-propyle et Rg est un radical méthyle. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 35 que Rj est un radical méthyle, R^ est un radical n-butyle et Rg est un radical méthyle» 5 - Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 de forme (+) dextrogyre» 70 02484 32 2034487 6 - Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, de forme (-) lévogyre. 7 - Procédé de préparation de composés de formule 10 dans laquelle : est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué qui est capable de former un réactif aryl-lithium ; Rçj est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium; et 15 Rg est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium, procédé dans lequel : (1) on acyle un composé de formule : 20 25 où. Rj» Rj- et Rg sont comme précédemment définis, puis (2) on chauffe à température élevée avec du bromure de cyanogène, et enfin (3) on hydrolyse les groupes cyano et acétyle. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en 30 ce que R^, R^ et Rg sont tous des radicaux alcoyle inférieurs» 9 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R^ est un radical méthyle, R^ est un radical n-propyle et Rg est un radical méthyle. 10 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce 35 que Rj est un radical méthyle, R^ est un radical n-butyle et Rg est un radical méthyle» 11 - Procédé selon la revendication 7 pour la préparation de composés de forme (+) dextrogyre» 70 02484 33 2034487 12 - Procédé selon la revendication 7» pour la préparation de composés de forme (-) lévogyre. 13 - Procédé de préparation de composés de formule : 10 dans laquelle : R est un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcoylal-coyle, cycloaleényle, cycloalcénylalcoyle, alcoylcyclo-alcoyle, alcénylcycloalcoyle, alcoylcycloalcényle ou spiroalcoyle ; 15 est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué qui est capa ble de former un réactif aryl-lithium, fij- est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium; et Rg est tm groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve 20 que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium, procédé dans lequel : (1) on met en contact intime un composé de formule : 25 35 30 dans laquelle R^» R^ et Rg sont comme définis précédemment, avec 0 n un composé de formule RGZ, où X est un groupe halogène actif et R est comme défini précédemment ; et (2) on réduit le composé 2-acyl-21-acyloxy formé. 14 - Procédé selon la revendication 13» caractérisé en ce que R^, R^ et Rg sont tous des radicaux alcoyle inférieurs, et R est un groupe cycloalcoyle inférieur ou alcényl inférieur-cycloalcoyle inférieure 15 - Procédé selon la revendication 13» caractérisé en 70 02484 34 2034487 ce que est un radical méthyle, R^ est un radical n-propyle, Rg est un radical méthyle et R est un radical cyclopropyle„ 16 - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R^ est un radical méthyle, R^ est un radical butyle, 5 Rg est un radical méthyle et R est un radical cyclopropyleo 17 - Procédé selon la revendication 13» caractérisé en ce que R^ est un radical méthyle, R^ est un radical n-propyle, Rg est tm radical méthyle et R est un groupe méthylènecyclopropyle . 10 18 - Procédé selon la revendication 13» caractérisé en ce que R^ est un radical méthyle, R^ est un radical n-butyle, Rg est un radical méthyle et R est un groupe méthylènecyclopropyle. 19 - Procédé selon la revendication 13, pour la préparation de composés de forme (+) dextrogyre. 15 20 - Procédé selon la revendication 13, pour la pré paration de composés de forme (-) lévogyre. 21 - Composé de formule : dans laquelle s 0 Rg est de l'hydrogène, -CN, -CR ou CHgR, R étant un groupe 20 alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, cycloalcényle, cycloalcénylalcoyle, alcoylcycloalcoyle, alcényl-cycloalcoyle, alcoylcycloalcényle ou spiroalcoyle ; Rj est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué qui est capable de former un réactif aryl-lithium ; 25 R5 est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium ; et Rg est tin groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium. 22 - Composé selon la revendication 21, caractérisé 30 en ce que R^, R^ et Rg sont tous des radicaux alcoyle inférieurs et Rg est de l'hydrogène ou -CHgR, R étant un groupe alcoyle 70 02484 55 2034487 inférieur, alcényle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou alcényl inférieur-cycloalcoyle inférieur. 23 - Composé selon la'revendication 21, caractérisé en ce que R^, R^ et Rg sont tous des radicaux alcoyle inférieurs 5 et Rg est de l'hydrogène. 24 - Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que Rg, R^, R,- et Rg sont tous des radicaux alcoyle inférieurs. 25 - Composé selon la revendication 21, de forme dextrogyre (+). 10 26 - Composé selon la revendication 21, de forme lévogyre (-). 27 - 3,9-diméthyl-5-n-propyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane . 28 - 3,9-diméthyl-5-n-butyl-21-hydroxy-6,7-henzo- 15 morphane. 29 - 2,3>9-triméthyl-5-n-propyl-2,-hydroxy-6,7-benzomorphane. 30 - 2,3,9-triméthyl-5-n-butyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane . 20 31 - 2-cyclopropylméthyl-3,9-diméthyl-5-n-propyl-2'- hydroxy-6,7-benzomorphane. 32 - 2-cyclopropylméthyl-3,9-diméthyl-5-n-butyl-2,-hydroxy-6,7-benzomorphane. 33 - Composé de formule : dans laquelle ï R est un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle, cycloalcényle, cycloalcénylalcoyle, alcoylcyclo-alcoyle, alcénylcycloalcoyle, alcoylcycloalcényle ou spiro-35 alcoyle ; R^ est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué qui est capable de former un réactif aryl-lithium ; R^ est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve 70 02484 36 2034487 que le substituant ne réagisse pas avec tm réactif lithium ; et Rg est tin groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium. 34 - Composé de formule : 5 dans laquelle : R^ est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué qui est capable de former un réactif aryl-lithium ou aralcoyle ; R^ est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium ; et 10 Rg est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium. 35 - A titre de médicament nouveau, convenant notamment au traitement de la douleur un composé de formule : 15 20 dans laquelle R, est de l'hydrogène, -CN, -CR ou -CH^R, R étant tm groupe 25 alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, cycloalcényle, cycloalcénylalcoyle, alcoylcycloalcoyle, alcényl-cycloalcoyle, alcoylcycloalcényle ou spiroalcoyle ; est tm groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué qui est capable de former un réactif aryl-lithium ; est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium ; et est un groupe alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium. 36 - Médicament selon la revendication 35, caractérisé en ce que R3, R5 et Rg sont tous des radicaux alcoyle inférieurs et R, R R 70 02484 37 2034487 R2 est de l'hydrogène ou -CHgR, R étant un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou alcényl inférieur-cycloalcoyle inférieur. 57 - Médicament selon la revendication 55» caractérisé en 5 ce que R^, R^ et Rg sont tous des radicaux alcoyle inférieurs et Rg est de l'hydrogène. 58 - Médicament selon la revendication 55, caractérisé en ce que R2,Rj,I^et Rg sont tous des radicaux alcoyle inférieurs. 59 - Médicament selon la revendication 55, caractérisé en 10 ce que le composé est sous la forme dextrogyre (+). 40 - Médicament selon la revendication 35, caractérisé en ce que le composé est sous la forme lévogyre (-). 41 - les compositions pharmaceutiques contenant au moins tm composé selon l'une des revendications 55 à 40, conditionné au 15 poids médicinal»