FR 2042346 A1 19710212 FR 7014065 A 19700417 70 14065 1 2042346 La présente invention concerne des céphalosporines substituées en position 3 par un groupement mercaptothiazole ou mercaptotétrazo-le et en position 7 par un groupement phényle ou thiényl-acétyle portant un groupement alpha amino ou hydroxyle. 5 Plus précisément, la présente invention fournit un composé ayant la formule 0 R-CH-C-NH-CH-CH " CH I I I I ^ 10 X 0=C—N _^,C-CH2-S-RL Formule X co2h f. J dans laquelle R est un groupement /' ) ou 15 / "s Y est l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor, un radical trifluorométhyle, aminé, nitro, hydroxyle, alcoyle en C^-C^, ou alcoxy en C^-C^; 20 R^" est un groupement N - N -N - N // "V // \\ -C C-Z ou -C N S K • « Q 25 z est l'hydrogène ou un radical alcoyle en C^-Cg? Q est un radical alcoyle en O 2 " X est un groupement -HH2, -nhr , -OH, ou -O-C-Hj et O O 2 11 11 30 R est un groupement -c-O-C-(CH^}3? -C-0-CH2-CCI^, ou O -C=CH-C-0-CHq; t J ch3 et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 35 ^ . On peut préparer les composes de l'invention en faisant réagir un composé céphalosporine de formule » » - / m m « 70 14065 2042346 R3-NH-CH-CH^^ CH„ it t * C- N C-CH~ —O-C-CH« ^ ; " Formule il o c o C0oE O 3 ,l: dans laquelle R est l'hydrogène ou le groupement R-CH-C- dans i x lequel R et X sont tels que définis précédemment, avec un thiol 10 de formule kf - - nv n - n S- % // % ns-e c-z ou hs-c _ n N i 15 q dans lesquelles Z et Q sont tels que définis précédemment, pour déplacer la partie acétossy en position 3 dudit composé de Formule 3 II? et, lorsque R est l'hydrogène, en acylant le groupement aminé en position 7 dudit composé de Formule il par réaction avec 20 un agent d* acylation ayant au moins un radical constituant de formule R-CH-C- dans laquelle R est tel que défini précédemment I » X1 O 2 2 et X' est un groupement -O-C-H ou -NHR dans lequel R est tel l» 25 ° que défini précédemment. Les antibiotiques céphalosporinas produits par le procédé de l'invention présentent un degré d*activité élevé, et ont cependant une stabilité inhabituelle. Les nouveaux composés ne sont pas 30 seulement stables aux enzymes hépatiques mais sont également stables vis-à-vis des céphalosporinases émises en abondance par les bactéries Gram-négatives. Comme conséquence/ les composés demeurent disponibles pour fournir une activité antimicrobienne pendant une durée plus longue. 35 Les cations qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables avec les acides sont bien connus de l'homme de l'art. Parmi les cations les plus couramment utilisés dans ce but, se trouvent les ions sodium, potassium, et ammonium. On peut également transformer le groupement aminé de la chaîne latérale en un sel par traitement 40 avec des acides comme 15 acide chlorhydrique, l' acide bromhydrique, 70 14065 3 2042346 et l'acide p-toluènesulfonique. On peut préparer ces composés en déplaçant le groupement 3-acétoxy de l'acide 7-aminocéphalosporanique soit par un 1-alcoyl-1,2,3,4-tétrazole-5-thiol ou un 1,3,4-thiadiazole-5-thiol 5 puis en acylant le groupement 7-aminè par l'acide hydroxy- ou aminoacétique désiré. Le déplacement d'un groupement ester par un groupement thiol est une réaction bien connue et on peut la réaliser en solution aqueuse à une température comprise dans la gamme d'environ 50° à 100°C, en présence d'une base douce comme 10 le bicarbonate de sodium. On utilise de préférence un excès de thiol. Le groupemert alcoyle en position 1 du tétrazole utilisé peut être un groupement m?thylo, éthyle ou propyle. Le thiadiazole utilisé peut avoir un hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, ou propyle en position 2. 15 On obtient,ensuite les composés revendiqués en acylant le groupement 7-amine des composés thio à partir de la réaction de déplacement par l'acide amino- ou hydroxyacétique approprié. 70 14065 4 2042346 L'acylation du groupement 7-amine des céphalosporines est une réaction bien connue et on peut la réaliser au moyen de 1'halogénure d'acide ou d'un anhydride mixte. La méthode particulière d'acylation n'a pas d'importance pour cette invention. des composés thio pour obtenir les composés de cette invention sont les acides phénylacétiques, les acides phénylacétiques substitués, et les acides thiénylacêtiques substitués sur l'atome de carbone alpha par un groupement aminé ou hydroxyle. Les substituants 10 qui peuvent être présents sur le noyau phényle de l'acide comprennent le chlore, le brome, le fluor, un radical tri-Fluorométhyle, aminé, nitro, hydroxyle, alcoyle en C^-C3, ou alcoxy en C^-C^. Des exemples d'acidesappropriés comprennent les acides suivants : 5 Les acides typiques que l'on peut utiliser dans l'acylation 15 20 25 30 CH. 3 35 70 14065 5 2042346 OH t ch-co2h ho Un phénomène de stéréoisomérie intervient autour de 1*atome de carbone a asymétrique de ces acides. II est bien connu que c'est généralement l'isomère D qui présente une activité biologique. 10 II est bien entendu que les groupements oj-amine et a-hydroxy des acides sont protégés au cours de l'étape d'acylation. Ainsi, par exemple, on peut transformer le groupement hydroxyle en ester formate tandis que le groupement aminé serait protégé par des groupements tels que les groupements t-butyloxycarbonyle, 2,2,2-tri-15 chloroêthoxycarbonyle, ou l'énamine obtenue à partir de l'acéto-acétate de méthyle. On peut éliminer ces groupements protecteurs à la fin du stade d'acylation pour obtenir les composés à activité antibiotique. Donc, dans la formule,les composés dans lesquels X est un 20 O II groupement -NHR" ou -O-C-H,sont simplement des intermédiaires dans la préparation des antibiotiques désirés. Les composés dans lesquels X est un groupement aminé ou hydroxyle sont les composés actifs de l'invention. Les composés préférés de cette invention sont ceux 25 dans lesquels R est un radical phényle ou bien 2- ou 3- thiényle, x est un groupement aminé ou hydroxyle, et Z et Q sont des radicaux méthyle. La préparation de ces composés sera illustrée par les exemples suivants. 70 14065 6 2042346 Exemple 1 A un mélange agité de 27,2 g (0,1 mole) d'acide 7-amino-céphalosporanique dans 200 ml d'eau et 100 ml d'acétone on a ajouté une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu' à 5 un pH de 7,9. On a mis cette solution dans un bain à 80° C et, lorsque la température interne a eu atteint 45° C, on a ajouté une solution de 19,6 g (1,15 mole) de 2-méthyl-l,3,4-thiadiazole-5-thioLdans 200 ml d'acétone. On a chauffé le mélange dans le bain à 80° C pendant trois heures et ensuite on l'a refroidi à 10 lO° C et, on a ajusté le pH à 3,9 en ajoutant de l'acide chlorhy-drique 6 N. On a agité le mélange froid pendant 15 minutes et on a recueilli le solide, on l'a lavé à l'acétone, et on l'a séché. On a obtenu 24 g (70 pour cent) d'acide 7-amino-3-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazole-5-thiométhyl) ^-céphem-4-carbonylique. La structure 15 prévue a été confirmée par résonance magnétique nucléaire et spectroscopie ultraviolette. Exemple 2 On a répété l'Exemple 1 en utilisant le l-méthyl-1,2,3,4- tétrazole-5-thiol au lieu du thiadiazole. On a obtenu 25 g 20 (76 pour cent) d'acide 7-amino-3-(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5- 3 thiométhyl}-A -céphem-4-carbonylique. De nouveau la structure a encore été confirmée par résonance magnétique nucléaire et spectroscopie ultraviolette. Exemple 3 25 On a agité de l'acide D-mandélique (15,2 g, 0,1 mole) dans 250 ml d'acide formique et on a abandonné le mélange à la température ambiante pendant deux jours. On a concentré la solution sous vide, on a dissous le résidu dans le benzène, on a lavé la solution benzénique à l'eau, on l'a séchée sur sulfate de magné-30 sium, on l'a filtrée, et on l'a concentrée à sec pour obtenir 13,2 g d'ester formate de l'acide D-mandélique. A une solution de 3,6 g (0,02 mole) d'ester formate de l'acide D-mandélique et de 25 ml de benzène sec à la température ambiante, on a ajouté 5 ml de chlorure d'oxalyle et une goutte de dimêthylforrrtamide. Après 1 35 avoir agité deux heures à température ambiante on a concentré la solution sous vide pour obtenir l'ester formate de chlorure de D-mandélyle sous forme d'une huile que l'on a dissoute dans 40 ml d'acétone. On a ajouté une solution de chlorure d'acide à une solution glacée de 3,44 g (0,01 mole) du produit obtenu 40 dans l'Exemple 1 et de 5 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml 70 14065 7 2042346 d'eau et 100 ml d'acétone. On a agité ce mélange au froid pendant une heure et ensuite à température ambiante pendant deux heures. On a éliminé l'acétone sous pression réduite et on a ajouté le mélange aqueux résultant à un mélange agité, froid, de 100 ml 5 d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. On a ajusté le pH à 2,0 en ajoutant de l'acide chlorhydrique 6 N. Après filtration sur un adjuvant de filtration on a éliminé la couche aqueuse et on a lavé la couche à l'acétate d1éthyle à l^eau, on l'a séchée sur sulfate de magnésium, et on lJa concéntrée sous vide en une huile. 10 On a trituré l'huile avec de 1'éther pour provoquer la solidification et on a recueilli lé solide et on l'a séché, et on a obtenu 4 g d'acide 7-(D-2-formyloxy-2-phénylacétamido)-3-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazole-5-thiométhyl)-2^ -céphem-4-carboxylique. A 2,64 g (0,54 mole) de l'acide tétrazole céphalosporanique protégé par 15 le formate, dans 30 ml d'eau, on a ajouté 2,5 g de bicarbonate de sodium et on a agité le mélange pendant trois heures à la température ambiante. On a diiuê le mélange à 50 ml avec de l'eau, on 1' a recouvert de 50 ml d'acétate d'éthyle, on à refroidi dans un bain de glace, et on a ajusté le pH à 2 en ajoutant de l'acide 20 chlorhydrique. On a séparé les couches et on a lavé la couche à l'acétate d'éthyle avec de l'eau, on l'a séchée sur sulfate de magnésium, et on l'a délayée avec de lléther pour précipiter le produit que l'on a recueilli pour obtenir 1,4 g d'acide 7-D-mandélamido-3-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazole-5-thiométhyl)- -25 cëphem-4-carboxylique brut. A 1,3 g (0,0026 mole) de l'acide brut dans 5 ml d'éthanol absolu on a ajouté 2,6.ml d'acétate de sodium 1 N dans le méthane!. On a agité le mélange et on l'a refroidi, et on a recueilli le solide qui précipitait, pour obtenir 1,1 g du sel de sodium de l'acide de céphalosporine. On a recris-30 tallisé ce sel de sodium en le dissolvant dans le méthanol et en ajoutant de 11isopropanol pour provoquer la précipitation. Ce traitement a donné le 7-D-mandélamido-3-(2-méthyl-l,3,4-thiadia-gole-5-thiométhyl)- ^-cêphem-4-carboxylate de sodium. La structure a été confirmée par résonance magnétique nucléaire et spectros-35 copie ultraviolette. Le composé avait un pKa de 4,S. On a aussi transformé l'acide libre en sel de dicyclohexylamine que l'on a soumis à une analyse élémentaire. Analyse s Calculé p&ur C^gH^gîîjOj-Sg ,C12H23K: C, 56,42;. H, 6,26-; ET, 10,61. 40 Trouvé ; C, 56,45; H, 6,34; N, 10,41. 70 14065 8 2042346 Exemple 4 On a répété le mode opératoire de l'Exemple 3 en utilisant comme noyau le produit obtenu dans l'Exemple 2. On a obtenu 1,1 g dé 7-D-mandêlamido-3-(1-méthyl-l,2,3,4-tétrazole-5-thiométhyl)-5 -céphem-4-carboxylate de sodium. La structure a été confirmée par résonance magnétique nucléaire et spectroscopie ultraviolette. Le produit avait un pKa de 5,2. Exemple 5 On a refroidi à -10° C, dans un bain de glace et d'acétone, 10 une solution de 2,46 g (0,01 mole) de D-phénylglycine dans laquelle le groupement aminé était protégé par le groupement t-butyloxy-carbonyle, dans 50 ml de tétrahydrofurane. a cette solution froide on a ajouté 1,4 ml de triéthylaminé et 1,3 ml de chloroformate d'isobutyle. On a agité la solution de l'anhydride mixte résultant, 15 à froid, pendant 20 minutes, et ensuite on l'a ajouté à une solution agitée froide de 3,44 g (0,01 mole) du produit obtenu dans l'Exemple 1 et 1,4 ml de triéthylamine dans 50 ml d'eau et 50 ml de tétrahydrofurane. On a agité ce mélange réactionnel une heure, au froid, et deux heures à la température ambiante. On a chassé le 20 tétrahydrofurane sous vide et on a versé le mélange aqueux dans un mélange agité, froid, de 50 ml d'eau et de ÎOO ml dracétate d'éthyle. On a ajusté le pH à 2 en ajoutant de l'acide chlorhydrique 6 N. On a filtré le mélange sur un adjuvant de filtration et on a séparé les couches aqueuse et à l'acétate d*éthyle. On a lavé à 25 l'eau la couche à l'acétate d'éthyle, on l'a séchée sur sulfate de magnésium, on l'a filtrée, et on l'a évaporée à sec sous vide. On a trituré le résidu avec de lféther et on l'a filtré pour obtenir 4 g de produit solide. Pour éliminer le groupement t-butyloxycarbonyle on a agité ce solide dans 20 ntL d'acide trifluoro-30 acétique glacé, pendant cinq minutes,et on a ensuite concentré le mélange sous vide. On a ajouté 10 ml d'acétate d'éthyle et on a de nouveau évaporé le mélange sous vide. On a agité le résidu avec 30 ml d'eau et 30 ml de méthylisobutylcétone et on a ajouté de la tributylamine jusqu'à un pH de 4,0. On a recueilli le 35 solide précipité pour obtenir 0,75 g dlacide 3-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazole-5-thiométhyl)-7-D-phénylglycylamido- -céphem-4-carboxylique brut. On a lavé la couché aqueuse avec de la méthylisobutylcétone, on l'a évaporée à sec et on a délayé le résidu avec de 1*acétonitrile et on l'a filtré pour obtenir O, 86 g 40 supplémentaire de substance solide. Pour obtenir de la substance 70 14065 9 2042346 pure, on a agité 0,59 g du solide précipité à pH 4, avec 3 ml de formamide, 3 ml d'eau, et 1 ml de méthanol, on a filtré la solution, et on a ajouté 20 ml d'acétonitrile. On a refroidi ce mélange pendant plusieurs heures et on a recueilli le solide 5 qui précipitait, et on a obtenu 0,15 g de produit pur. Le spectre de résonance magnétique nucléaire correspondait à la structure proposée et le bicautographe présentait une substance à une seule tache. Analyse : Calculé pour C^^H^^N^-O^S^, H^O; 10 C, 46,04? H, 4,27? N, 14,13 Trouvé : C, 46,10? H, 4,55? ET, 14,06. Exemple 6 On a répété le mode opératoire de 11 Exemple 5 en remplaçant le thiadiazole par le l-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-thiol pour 15 obtenir 1 ' acide 3- (1-ifpthyl-l ,2,3,4-têtrazole-5-thiométhyl) -7-D-phénylgiycylamido- -céphem-4-carboxylique. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et lebio&utographe du produit brut ont confirmé que l'on avait obtenu le composé désiré. 20 prépare les composés phénylés substitués et thiénylés correspondants en acylant avec l'acide approprié. Il est également possible tout dkbord d'acyler l'acide 7-amino-céphalosporanique et ensuite d'effectuer la réaction de déplacement pour remplacer le groupement acétoxy par le groupement thio convenable. La méthode 25 particulière de préparation choisie n'fest pas importante. En suivant les modes opératoires des Exemples3 à 6 on \ 70 1406S 10 2042346 REVENDICATIONS 1. Un composé ayant: la formule O S, ^ \ R-CIi-C-NH-CH-CH CH„ t t I 8 x 0=C—N C-fiH„-R-Ri Formule I 2 S co2r lO dans laquelle R est un groupement Y' Y est l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor, un radical trifluorométhyle, aminé, nitro, hydroxyle, alcoyle en C^-Cj, ou alcoxy en C1~C3; 15 1 R est un groupement H - N ou N - N // w // \v -C C-Z -C lï \/ \ ©/ t 20 M 2 est l'hydrogène ou m radical alcoyle en C^-C^; Q est un radical nlcoyle en O 2 " X est un groupement -NHR , -OH, ou -O-C-H; et O O 2 » n -S R est un groupement -C-O-C-(CH3> 3; -C-0-CH2-CCl3, ou ■ -- - O ■ -C=CH-C-0-CH, ; Y J CH3 30 et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Un composé ayant la formule O s R-CH-C -NH-CH-GH CHL r ïi' i * X Q-=C '■ N - C-CH0—S-R1 Formule X 35 a co2H dans laquelle R est un groupement ( } ou 40 Y' 5-! 70 14065 2042346 10 Y est l'hydrogène, le chlore, le brome,, le fluor, un radical trifluorométhyle, aminé, nitro, hydroxyle, alcoyle en C^-C^/ ou alcoxy en R^" est un groupement N - N ou N - N // % / \ -C ^.C-Z -00 N ^ N / i Q Z est l'hydrogène ou un radical alcoyle en C^-C^; Q est un radical alcoyle en C^-C3; X est un groupement -NH2 ou -OH; et ses sels pharmaceutique- ment acceptables. 3. Le composé de la revendication 1 ou 2, dans lequel R est un radical phényle," X est un radical aminé, et R"*" est un 15 groupement N - N // \ -C c~ciî3 4. Le composé de la revendication 1 ou 2, dans laquelle R est un radical phényle, X est un groupement aminé, et R*" est 20 un groupement N — N \\ -C N N-/ i CH3. 25 5. Le composé de la revendication 1 ou 2, dans lequel R est un radical phényle, X est un radical hydroxyle, et R^est un groupement N - N -C C-CH, 30 \ / 3 6. Le composé de la revendication 1 ou 2, où. R est un radical phényle, X est un radical hydroxyle, et R^ est un groupement 35 N - N // \\ -C N ■ CH3 40 7. Le composé de la revendication 1 ou 2, dans lequel R 70 14065 12 2042346 10 est un radical thiényle, X est un groupement aminé, et R est un groupement n - n -c g-ch- 8.Le composé de la revendication 1 ou 2, dans lequel R est un radical thiényle, X est un groupement aminé, et R^ est un groupement h - n '/ ^ -C N ^ N t CH3 9. Le composé de la revendication 1 ou 2, dans lequel R 15 est un radical thiényle, X est un radical hydroxyle, et R"*" est un groupement N - N. // ^ -C C-CH- 20 10. Le composé de la revendication 1 ou 2, dans lequel R est un radical thiényle, X est un radical hydroxyle, et R* est un groupement 25 -C N - N N N " CH. 30 11. Unprocédé pour préparer un composé'ayant la formule s • " ' O N R-CH-C-NH-CH-CH ■ » « • X 0=C -N "CH0 » « ..C-Ç^-S-R1 co2h 35 dans laquelle R est un groupement Y- // % Formule X ou Y est 1'hydrogène, le chlore, le brome, le fluorr un radical trifluorométhyle, aminé, nitro, hydroxyle, 70 14065 13 2042346 alcoyle en C^-C^, ou alcoxy en C^-C^; R^" est un groupement N - N N - N ^ ^ // ^ -c „ c-z ou -c n S H i Q Z est l'hydrogène, ou un radical alcoyle en C^-C^; Q est un radical alcoyle en C^-C3; 10 O 2 " X est un radical -NH2' "N1® ' ~0H' ou -O-C-H; et O O 2 H I» R est un groupement -C-O-C-(CH3)3; -C-0-CH2-CCl3/ ou O 15 " -C=CH-C-0-CH_, t «i CH3 et ses sels pharmaceutiquement acceptables; qui consiste à faire réagir un composé céphalosporine de formule R3-NH-CH-CH^ CH„ 1 I I ^ C—N C-CHo-0-C-CH- Formule II i* k y/ * « J 0 c^ o I 25 C02H O 3 11 dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupement R-CH-C- dans » X 3q lequel R et X sont tels que définis précédemment, avec un thiol de formule N - N N — N / \ // '\ HS-C C-Z HS-C S- N 35 ' Q dans lesquelles Z et Q sont tels que définis précédemment, pour déplacer la partie acétoxy en position 3 dudit composé de 3 Formule II; et, lorsque R est 1'hydrogéné, à acyler le groupemen 40 aminé en position 7 dudit composé de Formule II par réaction avec 70 14065 14 2042346 un agent d*acylation ayant au moins un radical constituant de formule R-CH-C- dans laquelle R est tel que défini précédemment 1 H X' O 2 2 et X* est un radical -O-C-H- ou -NHR dans lequel R est tel II 5 O que défini précédemment. 12. Le procédé de la revendication 11 qui consiste à 2 éliminer les parties protectrices de -C-H et de R lorsqu'elles n O 10 sont présentes dans le produit final. 13. Le procédé de la revendication 12, dans lequel on effectue 1'élimination par hydrolyse„ 14. Le procédé de la revendication 11, 12 ou 13, dans lequel on effectue le déplacement de la partie acétoxy à une température 15 dans la gamme de 50-100° C, en présence d'une base douce. 15« Le procédé de la revendication 14, dans lequel la base est 1® bicarbonate de sodium. 16. Le procédé de l'une des revendications 11, 12, 13, 14 ou 15 pour préparer l'acide 7~D-mandêIamido-3-(1-méthyl-l,2,3,4- 20 tétrazole-5-thiométhyl) - 3 ~céphem~4-carboxylique qui consiste à déplacer la partie acétoxy dans l'acide 7-aminocéphalosporanique par réaction avec le l-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-thiol, à acyler le groupement aminé dans l'acide 7-amino-3-(l-méthyl-1,2 ,3f4-tétrasole-5-thiométhyl}- ZX3-céphem-4-carboxylique résul- 25 tant par réaction avec l'ester formate de chlorure de D-mandélyle, et à éliminer le groupement protecteur formyle de l'acide 7-(D-2-formyloxy-2-phénylacétamido)-3-(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-thiométhyl-^.3-céphem-4-carboxylique ainsi obtenu. 17. Le procédé de l'une des revendications 11, 12, 13, 14 30 ou 15 pour préparer l'acide 3-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazole-5- thiométhyl) -7-D-phénylglycylairiido-Z^?-céphem-4-carboxylique, qui consiste à déplacer la partie acétoxy dans l'acide 7-aminocéphalosporanique par réaction avec le 2-méthyl-l,3,4-thiadiazole-5-thiol, à acyler le groupement aminé dans l'acide 35 7-amino-3- (2-méthyl-l, 3,4-thiadiazole-5-thiométhyl> - 3-céphem-4-carboxylique résultant par réaction avec l'anhydride mixte de D-phénylglycine protégée par le groupement t-butyloxycarbonyle et de l'acide isobutyrique, et à éliminer le groupement protecteur t-butyloxycarbonyle du composé ainsi obtenu. 70 14065 15 2042346 18. Le procédé de l'une des revendications 11, 12, 13, 14 ou 15 pour préparer l'acide 3-(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-thiométhyl)-7-D-phênylglycylamido- 3-céphem-4-carboxylique, qui consiste à déplacer la partie acétoxy dans 11 acide 7-amino- 5 céphalosporanique par réaction avec le l-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-thiol, à acyler le groupement aminé dans l'acide 7-amino-3-(1-méthyl-l,2,3,4-tétrazole-5-thiométhyl)-^ -cêphem-4-carboxyli-que résultant par réaction avec l'anhydride mixte de l'acide isobutyrique et de la D-phénylglycine protégée par le groupement 10 t-butyloxycarbonyle, et à éliminer le groupement protecteur t-butyloxycarbonyle du composé ainsi obtenu. 19. Le procédé de l'une des revendications 11, 12, 13, 14 ou 15 pour préparer l'acide 7-D-mandélamido-3-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazole-5-thiométhyl) - Z^3-céphem-4-carboxylique, qui consiste 15 à déplacer la partie acétoxy dans l'acide 7-aminocéphalosporanique par réaction avec le 2-méthyl-l,3,4-thiadiazole-5-thiol, à acyler le groupement aminé dans -l'acide 7-amino-3-(2-méthyl- . a 3 par / 1,3,4-thiadiazole-5-thiométhyl) - -cêphezn-4-carboxyliqas résultant réaction avec l'ester formate de chlorure de D-mandélyle, et à 20 éliminer le groupement protecteur formyle de l'acide 7-(D-2- formyloxy-2-phénylacétamido-3-(2-méthyl-1,3,4-thiad iazole-5-thio- q méthyl) /\ -céphem-4-carboxylique ainsi obtenu. 20. Le procédé de l'une des revendications 11, 12, 13, 14,.'. 15, L6, 17, 18 ou 19, qui consiste à faire réagir le produit 25 ainsi obtenu avec une base choisie, pour obtenir un sel carboxylate pharmaceutiquement acceptable. 21. Le procédé de l'une des revendications 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19, qui consiste à faire réagir le.produit ainsi obtenu avec un acide choisi, pour.obtenir un sel d'addition 30 d'acide pharmaceutiquement acceptable. 22. Le procédé de la revendication 13, qui comporte le stade de réaction de l'acide 7-D-mandélamido-3-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazole-5-thiométhyl)- /\ 3-céphem-4-carboxylique avec l'acétate de sodium pour obtenir le 7-D-rnandélamidq-3-(2-méthyl- 35 1, 3,4-thiadiazole-5-thiométhyl) - -céphein-4-carboxylate de sodium correspondant. 23. Une composition pharmaceutique qui comprend, un excipient et un composé tel que défini dans l'une des revendications 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9 ou lO. 40 24. La composition de la revendication 23 qui comporte l'acide 70 14065 2042346 7-D-mandélamido -3-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazole-5-thiométhyl)- A3-céphem-4-carboxylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable . 25. La composition de la revendication 23 qui comporte 5 l'acide 7-D-mandélamido-3-(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-thiométhyl)-A3-céphem-4-carboxylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable . 26. La composition de la revendication 23, qui comporte 1'acide 3- (2-méthyl-l,3,4-thiadiazole-5-thiométhyl)-7-D-phénylgly-10 cylamido-A 3-céphem-4-carboxyl ique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable . 27. La composition de la revendication 23, qui comporte 1*acide 3-(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazole-5-thiométhyl)-7-D-phênyl-glycylamido- A3-céphem-4-carboxylique ou un de nses sels pharma-15 ceutiquement acceptable .