FR 2053018 A1 19710416 FR 7023331 A 19700624 70 23331 1 2053018 On s'est "beaucoup intéressé durant les vingt dernières années à la synthèse de composés anti-inflammatoires. Beaucoup des agents découverts étaient des stéroïdes très efficaces, mais sont d'une structure complexe. L'agent anti-inflammatoire c / 5 le plus souhaitable devrait être relativement actif et d'une structure simple. La présente invention concerne de nouveaux acides 5-arylphényl phos phonique s et phosphoneux et leurs dérivés, ainsi que des procédés pour préparer ces composés et leur 10 utilisation comme agents médicinaux. En particulier, de nouveaux acides 5-aryl-2-hydroxyphényl phosphoniques et ph.osph.o-neux et leurs dérivés sont l'objet de la présente invention. Ces composés ont un degré utile d'activité anti-inflammatoire et ils empêchent et inhibent efficacement la formation d'oedèmes 15 et de tissus granulomateux. Ces composés présentent aussi un degré modéré d'activité antipyrétique et analgésique. De nouveaux acides 5-arylphényl phosphoniques et phosphoneux et leurs dérivés sont décrits dans la présente invention. Plus particulièrement, la présente invention décrit de 20 nouveaux acides 5-aryl-2-hydroxyphényl phosphoniques et phosphoneux et elle concerne aussi des sels, esters et amides non toxiques pharmaceutiquement acceptables de ces acides phosphoniques et phosphoneux. L'invention comprend aussi leurs procédés de préparation et leur traitement comme agents médi-25 cinaux. Selon une particularité plus étroite, la présente invention comprend les composés ayant les formules développées I et II suivantes : 0 or2 or2 I II dans lesquelles Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénique ou non (de préférence phényle, 70 23331 2 2053018 styryle, naphtyle, etc..) contenant un ou plusieurs substituants P qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau (de préférence aux positions 2, 4 et 6); R est de l'hydrogène, un radical alcoyle (de préférence 5 alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc..), un halogène (de préférence le fluor ou le chlore) ou un radical halogénoalcoyle (de préférence halogénoaleoyle inférieur comme trifluorométhyle), hydroxy, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, etc...), nitro, 10 amino, alcoylamino /"de préférence (alcoyl inférieur) amino comme méthylamino, éthylamino, etc. .J, dialcoylamino /"de préférence di(alcoyl inférieur)amino comme diméthylamino, méthyléthylamino, etc..), alcoylthio, de préférence (alcoyl inférieur)thi o comme1méthylthio, é thylthio, et c..), alcoyl— 15 sulfonyle /"de préférence (alcoyl inférieur)suifanyle comme méthylsulfonyle_7, alcoylsulfényle /"^-e • préférence (alcoyl inférieur)suifényle comme méthylsulfényle_7 ou sulfamyle ; R' et R" représentent -OH -0M où M en général est n'importe 20 quel cation d'une "base qui formera un sel d'addition-d'acide avec un acide phosphonique ou phosphoneux et.dont les propriétés pharmacologiques n'entraîneront pas d'effet physiologique défavorable lors de l'ingestion dans le système du corps (de préférence un métal alcalin ou alcalino-terreux ou l'alumi-25 nium, comme les métaux sodium, potassium, calcium, magnésium et aluminium), -0R.J où R^ est un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc..), aryle (de préférence aryle monocycliquë 30 comme phényle, tolyle, xylyle, etc...), aralcoyle (de préférence aralcoyle inférieur comme benzyle, phénéthyle, etc..), R., -îî^ où R^ et R^ représentent de R4 35 l'hydrogène ou un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, etc...), cycloalcoylé (de préférence cycloalcoylé inférieur comme cyclopropyle, cyclobutyle, etc...), aryle (de préférence phényle), aralcoyle 70 23331 3 2053018 (de préférence aralcoyle inférieur comne "benzyle, phénéthyle, etc...); R^, et R^ peuvent être identiques ou différents et ils peuvent former ensemble un noyau hétéro-5 cyclique tel que pipéridino, morpholino, N1-alcoyl-pipérazino, homopipérazino, pyrrolidino, etc...; R1 et R" peuvent être identiques ou différents et ils peuvent former ensemble un résidu alcoy-lène (de préférence alcoylène inférieur comme éthylène, propy-10 lène, "butylène, etc...); et Rj est de l'hydrogène ou un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc...), aralcoyle (de préférence aralcoyle inférieur comne "benzyle, phénéthyle, etc...) ou acyle (de préférence acyle 15 inférieur comme formyle, acétyle, propionyle, butyryle, etc...) Les composés préférés de la présente invention comprennent les composés répondant aux formules dévaloppées I et II où Ar est le radical phényle, 20 R est un halogène ou Lin radical di (alcoyle inférieur) ou alcoxy inférieur, R1 et R" sont -OH, -OH, -OR^ où R.. est un radical alcoyle /S inférieur, -IEL ou -îî^ où R., et R, sont des radicaux alcoyl p ^ 25 4 inférieurs, et Rg est de l'hydrogène ou le radical acétyle. Les composés particulièrement préférés de la présente invention comprennent les composés répondant aux formules 30 développées I et II où Ar est le radical phényle, R est un halogène, R1 et R" sont -OH et R2 est l'hydrogène. Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants : acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonique 35 acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux acide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphonique acide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphoneux diamide 5-(p-chlorophényl)-2-hydrozyphényl phosphoneux 70 23331 4 2053018 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonand.de diamide 5-(p-dim.éthylaiainopîiényl) -2-hydr oxyphényl-ïî' ,Hf- tétraméthyl phosphoneux acide 5-(2,6-dichlorophényl)-2-méthoxyphényl phosphoneux 5 diamide 5-styryl-2-méthoxyphényl ri, U ' -dimé thyl-TT ,1T1 -diéthyl phosphoneux dip3rrr0lidinand.de 5-(o:-naphtyl)-2~hydroxyphenyl phosphoneux iaéthyl 5- (o-méthylphényl) -2-hydroxyphényl phosphonamidate diamide 5-(p-flaorophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux. 10 On effectue divers essais sur des animaux pour montrer la capacité de composés de présenter des réactions qui peuvent être rapprochées de 3.'activité anti-inflammatoire chez les humains. Un tel essai utilisé est la méthode d'essai à la carraghénine, qui est connue comme présentant une bonne corré-15 lation avec l'activité anti-inflamaatoire chez les humains et est un essai normalisé utilisé pour déterminer les activités anti-inflammatoires. Cet essai est décrit en détail par C. A. Winter dans Proc. Soc. Biolog. & Med». 1962, III, 544. Cet essai montre la corrélation entre des composés cliniquement actifs 20 comme les suivants ï H-TD0CIH3, ASPIRINE, HJTAZOLIDIKS, 2A1TDEARIL, CORÏOÏTE, HIDROCGRTGïTS, DEC ADROIT et ceux d'activité inconnue. Compte tenu des résultats d'essais de ce genre, les présents composés peuvent être considérés comme étant des agents anti-inflammatoix-es actifs. 25 On a trouvé que les composés décrits dans la présente invention ont une activité anti-inflammatoire et sont efficaces dans la prévention et l'inhibition de la formation d'oedèmes et de tissus granulomateux. De plus, ils ont un degré utile d'activité antipyrétique et analgésique. Pour ces applications, 30 ils peuvent être administrés par voie orale, topique, parenté-raie ou rectale. Oralement, ils peuvent être administrés en comprimés ou en capsules, les doses optimales dépendant dix composé particulier utilisé ainsi que du type et de la sévérité de l'état que l'on traite. Bien que les quantités optimales à 35 utiliser dépendent du composé utilisé et du type particulier de maladie que l'on traite, des doses orales des composés préférés comprises entre 0,5 et 30 mg/kg (de préférence entre 3 et 15 mg/kg par jour) sont utiles pour lutter contre les états 70 23331 5 2053018 arthritiques, suivant l'activité du composé particulier et la sensibilité de réaction du patient. Des doses comparables peuvent être utilisées quand l'administration est effectuée par voie topique, parentérale ou rectale. 5 On a trouvé de plus que les composés de la présente invention présentent une activité diurétique, antifibrinolyti-que et' hypoglycémique et les mêmes plages de dosage que ci-dessus conviennent quand on les utilise pour ces applications. Les acides 5-aryl-2-hydroxyphényl phosphoniques et 10 phosphoneux et leurs dérivés selon la présente invention sont préparés par les réactions suivantes, pour chacune desquelles on indiqué où on peut trouver un exemple d'application dans les Exemples ci-après de l'invention. Sauf spécification contraire, la définition de chacun 15 des groupes est telle que ci-dessus. ~ Les halogénures (de préférence le bromure) de 5-aryl-2-alcoxy ou aralcoxyphényl magnésium réagissent facilement avec un phosphorochloridate ou phosphorobromidate pour donner le diester d'acide 5(aryl-2-alcoxy ou aralcoxyphényl phosphonique.-. 20 Cette réaction peut être effectuée aussi avec les composés du lithium au lieu du réactif de Grignardo Les phosphorochloridates qui subissent cette réaction peuvent être des esters alcoyli-ques, aralcoyliques ou aryliques qui peuvent être aussi des esters symétriques ou mixtes. On conduit la réaction de préfé-25 rence dans une atmosphère inerte en utilisant un solvant non polaire et un chauffage doux (Exemple I). MgBr R—IArJ—( où H' et R" sont -OR^ et R2 est un radical alcoyle ou aralcoyle. Il est commode de préparer les 5-aryl-2-benzyloxyphényl phosphonates car le groupe benzyle peut être ensuite éliminé par réduction en utilisant un catalyseur au ruthénium qui n'altère pas la portion ester (Exemple I), ou quand R est 70 23331 6 2053018 •un halogène. On obtient ainsi les 5-aryl-2-hydroxyphényl phosphonates qui peuvent être ensuite hydrolysés dans un acide pour donner les acides 5-aryl-2-hydroxyphényl phosphoniques (Exemple I). 5 Quand on désire les composés 2-acylox3r, l'acide 5- aryl-2-hydroxyphényl phosphonique ou son ester peut être ensuite acylé en présence d'acide phosphorique et à chaud. On obtient ainsi l'acide ou ester 5-aryl-2-acyloxyphényl phosphonique (Exemple II). 0 0 y o 10 où R est un radical acyle. Les halogénures (de préférence le bromure) de 5-aryl-2-alcoxy ou aralcoxyphényl magnésium réagissent d'une manière similaire à celle indiquée ci-dessus avec des halogénures 70 23331 7 2053018 phosphorodiamidines pour donner des 5-aryl-2-alcoxy ou aralcoxyphényl phosphonamides. Ils réagissent aussi sur les composés du lithium pour donner le même résultat. L'amide peut être un amide symétrique ou un amide mixte. L'amide 5 peut faire partie d'un noyau hétérocyclique. La réaction est de préférence conduite dans une atmosphère inerte avec un solvant polaire et un chauffage doux (Exemple III)0 MgBr R—[Ar]—y —C®2 > " R—{Ar où R^ = R^ = hydrogène, on utilise la synthèse suivante : 0 0 Il /0H R_[ArW Q ) ( Q >-0R2 R-tAr: liq. où R2 est un radical alcoyle ou aralcoyle. Il est commode aussi d'utiliser les composés 2-benzyloxy 10 quand on effectue l'amidation. La réduction de 5-aryl-2-benzyl-oxyphényl phosphonamides à l'aide d'un catalyseur au ruthénium donne des 5-aryl-2-hydroxyphosphonamides (Exemple III) qui sont 70 23331 8 2053018 ensuite acylés comme ci-dessus pour donner les 5-aryl-2-acyloxyphénylphosphonamides désirés (Exemple IV). S—{A: r jAr R [A: où Rg es^ 1311 radical acyle. la préparation des amide-esters ou amide-acides 5 mixtes s'effectue selon la méthode ci-dessus, les halogénures (de préférence le "bromure) de 5-aryl-2-alcoxy ou aralcoxy magnésium ou les composés du lithium réagissent avec les halogénures phosphorodiamidiqu.es ou les halogénures d'esters phosphoro-diamidiques pour donner des 5-aryl-2-alcoxy ou aralcoxyphényl 10 phosphonamides ou phosphonamidates. Il n'est pas nécessaire que les esters et les araides soient similaires (Exemple Y). 70 23331 2053018 MgBr R—[Ano -> E.—[Ar où est tm radical alcoyle ou aralcoyle. Le composé 2-benzyloxy est ensuite réduit comme ci-dessus et on obtient des 5-aryl-2-hydroxyphényl phosphonamides ou phosphonamidates (Exemple 5). L'acylation donne des 5-aryl-5 2-acyloxyphényl phosphonamides ou phosphonamidates (Exemple YI), S.—[Ar > R—[Ar E—[Ar 70 23331 10 2053018 R—[Ar R TAr- R—[Ar où R, R^ et R^ sont tels que décrits ci-dessus et R' est -0R^ et R^ est un radical alcoyle ou aralcoyle. la préparation des acides phosphoneux: et des esters d'acides phorphoneux suit la synthèse des acides et esters phosphoniques (Exemple ¥11 - IX). MgBr / R—[Ar] y—0R2 -> R (Ar R [A: où R' et R" sont -OR^ et R2 est un radical alcoyle ou aralcoyle 70 23331 n 2053018 R |A-! E—§Sr R [Ar}- O / i \ OH OH oa. où R2 est un radical acyle. les 5-aryl-2-alcoxy ou aralcoxy phosphonites et acides phosphoneux sont transformés pour donner le composé dichloro-phospMne correspondant par le tri chlorure de phosphore. La 5 réaction est de préférence conduite à une "basse température et dans une atmosphère inerte (Exemple S)„ R' p' / ^R" ► Cl Cl E—fAri—(jo OR. R—[Ar]—(O OR. où R' et R" sont -OH ou OR^ et R2 est un radical alcoyle ou aralcoyle. 70 23331. 12 2053018 Le 5-aryl-2-alcoxy ou aralcoxy phosphonamide désiré est préparé à partir du composé dichlorophospliine correspondant en utilisant l'aminé appropriée. On prépare les amides symétriques ou mixtes suivant la quantité d'aminé ajoutée; ainsi, deux équivalents de 1'aminé doimeront le bis amide tandis que l'addition d'un équivalent d'une aminé suivi d'un équivalent d'une aminé différente donnera le diamide mixte. R {A: R [A: R.j OH/aminé tertiaire 70 23331 13 2053018 H [ Ai"]' où. R2 es"k 1:0:1 radical alcoyle ou aralcoyle. la réduction des diamides 5-aryl-2-benzyloxyphényl phosphoneux donne les diamides 5-ary1-2-hydroxyphényl phosphoneux (Exemple X) et l'acylation de ces composés donne les 5 diamides 5-aryl-2-acyloxyphényl phosphoneux (Exemple XI). R [Ar] r- r [ar] ir / X N / \ R, où R2 est un radical acyle. La préparation de phosphonamidates et de diamides v phosphoneux mixtes est effectuée selon la méthode de synthèse déjà décrite pour les phosphonamidates et les phosphonamides 10 mixtes. 70 23331 14 2053018 E—[Ar]—(Q -*>. R—-[Ar où est un radical alcoyle ou aralcoyle. R. [Ar > R [Ar OGHg^ R——^ArJ où est un ra.dical acyle. Des produits finals ayant divers substituants R peuvent être préparés à divers stades de la synthèse par transformation 5 d'un groupe R en un autre. Par exemple, un groupe nitro peut être réduit en un groupe amino et un groupe hydroxy peut être préparé par déméthylation d'un substituant méthoxy. Des groupes mercapto peuvent être transformés en groupes alcoylthio, alcoyl-sulfonyles ou alcoylsulfényles et être ensuite oxydés pour donner 10 les acides sulfoniques qui peuvent être transformés en composés sulfamyle. Les matières de départ halogénures de 5-aryl-2-alcoxy 70 23331 15 2053018 ou aralcoxyphényl magnésium de la présente invention peuvent être préparées à partir de composés connus. la réduction de composés 4-aryl nitro-benzènes connus pour, donner l'aniline correspondante s'effectue par des méthodes classiques. L'aniline 5 est ensuite diazotée pour donner le phénol désiré, qui est ensuite brome pour donner les 4-aryl-2-bromophqnols. Le groupe alcool peut être ensuite alcoylé ou aralcoylé avec ensuite transformation du groupe 2-bromo pour donner le réactif de Grignard (Exemple I). 1G Exemple I - Acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphénylphosphonique. Exemple I-1_ - 4-j(p-fluor ophényl ) -2-bromoghénol_ On ajoute goutte à goutte du brome (1,0 mole) à une solution chauffée au reflux de 4-(p-fluorophényl)phénol (1,0 15 mole) dans 10 volumes de chloroforme.'On laisse refroidir la solution à la température ambiante pendant deux heures; le chloroforme est partiellement évaporé, la solution est diluée à l'aide de cyclohexane chaud et le produit cristallin, le 4-(p-fluorophényl)-2-bromophénol, est séparé par filtration. 20 Quand on remplace le 4-(p-fluorophényl)phénol dans 1 ' exemple ci-dessus par les divers phénols du Tableau I ci-dessous, on prépare le produit bromophénol correspondant du Tableau II ci-dessous. TABLEAU I 25 4-(p-chlorophényl)phénol 4-(2,6-dichlorophényl)phénol 4-(p-nitrophényl)phénol 4-(p-diméthylaminophényl) phénol 4-pentafluorophénylphénol 30 4-(o-méthylphényl)phénol 4- (p-méthylphényl)phénol 4-(p-méthoxyphényl)phénol 4-(p-trifluorométhylphényl)phénol 4- (ce-naphtyl) phénol 35 4- (|3-naphtyl) phénol 4-styrylphénol 4-(p-méthylthiophényl)phénol. 70 23331 16 2053018 lABLEffl II 4- {p-chlorophényl) -2-brœiophénol 4-(2,6-di chlorophényl ) -2-bronophénol 4- ( p-nitr ophényl ) -2-bromophénol 5 4- (p-diméthylarninophényl) -2-broiaophénol 4-pentafliiorophényl-2-bronophénol 4- ( o-méthylphényl) -2-bromopliénol 4- (p-méthylphényl) -2 -broiaophénol 4- (p-mé thoxyphényl ) -2 -broiaophénol 10 4-(p-trifluororaéthylphényl)-2-bromophénol 4- (oc-naphtyl ) -2-bromophénol 4- ( f3-iiaphtyl-2~br omophénol 4-styryl-2-bromophénol 4- (p-mé thylthiophényl) -2 -broiaophénol. 1 5 Exemple 1-2 - Bromure de_5- (p-fluorophény 1^-2-benzjloxyphényle Une solution de 4-(p-xluoropfrényl) -2-bromophénol (1 ,0 mole) dans 10 volumes de diméthoxyéthane est transformée en sel de sodium correspondant par addition d'une dispersion à 50 fi d'hydrure de sodium dans l'huile (1,0 mole), la solution 20 est chauffée à 50°G et on ajoute goutte à goutte du bronrure de benzyle (1,0 mole) en agitant pendant 30 minutes, le mélange est maintenu à 50°G pendant 1 heure et ensuite évaporé à sec. Le résidu est dissous dans du chloroforme et les sels inorganiques sont éliminés par lavage à l'eau» Le chloroforme est 25 ensuite évaporé à sec, laissant le bromure de 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényle qui est recristallisé à partir d'éthanol. Quand les composés du Tableau II, Exemple 1-1 sont utilisés dans l'exemple ci-dessus à la place du 4-(p-fluorophényl) -2-bromophénol, on prépare les produits correspondants 30 du Tableau I ci-après. TABLEAU I bromure de 5-(4'-chlorophényl)-2-benzyloxyphényle bromure de 5- (2 ' , 6 ' -dichlorophényl)-2—benzyloxyphényle bromure de 5-(4*-nitrophényl)-2-benzyloxyphényle 35 bromure de 5-(4'-diméthylaminophé nyl)-2-benzyloxyphényle bromure de 5-(2*,3',4',5',5'-pentafluorophényl)-2-benzyloxyphényle bromure de 5-(2' nuéthylphényl)-2-benzyloxyphényle 70 23331 17 2053018 "bromure de 5- (41 -méthylphényl)-2—benzyloxyphényle bromure de 5-(41-mé tho:xyphényl)-2-benzyloxyphényle bromure de 5-(4'-trifluorométhylphényl)-2-benzyloxyphényle bromure de 5-(oc-naphtyl)-2-benzyloxyphényle 5 bromure de 5-(j3-naphtyl) -2-benzyloxyphényle bromure de 5-styryl-2-benzyloxyphényle - bromure de 5-(41-méthylthiophényl)-2-benzs^loxyphényle. Quand on remplace le bromure de benzyle dans l'exemple ci-dessus par le bromure de méthyle, le-bromure d'éthyle, le 10 bromure de propyle ou le bromure de phénéthyle, on prépare le composé alcoxy ou aralcoxy correspondant. Une liste représentative des composés préparés est donnée ci-après dans le Tableau II. TABLEAU II 15 bromure de 5-(4 -fluorophényl)-2-méthoxyphényle bromure de 5-(4 -fluorophényl)-2-éthoxyphényle bromure de 5-(4 -fluorophényl ) -2-phéné thoxyphényle bromure de 5-(4 -chlorophényl)-2-méthoxyphényle bromure de 5-(4 -nitrophényl)-2-méthoxyphényle 20 bromure de 5r-(4 -nitrophényl)-2-phénéthoxyphényle bromure de 5~(4 -diméthylaminophényl)-2-méthoxyphényle bromure de 5-(4 -trifluorométhylphényl)-2-éthoxyphényle "bromure de 5-(4 -méthoxyphényl)-2-propoxyphényle bromure de 5- (oc-naphtyl ) -2-mé thoxyphényle 25 bromure de 5-styryl-2-méthoxyphényle bromure de 5—(41 -mé thylphényl) -2 -mé thoxyphényle -. On donne ci-après des exemples détaillés qui montrent la préparation des divers composés décrits dans la présente invention. Ils doivent être considérés comme des illustrations 30 de ces composés et non comme des limitations. Exemple 1-3 - 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxy£hényl_phosphonate de _diiso]or opjle A 1 mole de bromure de 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxy-phényl magnésium (préparée à partir de 1 mole de 4'-fluoro-3-35 bromo-4-benzyloxybiphényle et 1 mole de magnésium dans l'éther par la méthode classique), on ajoute goutte à goutte en une période de 30 minutes une solution de 1 mole de phosphorochlori-date de diisopropyle dans 3 volumes d'éther en agitant et en 70 23331 18 2053018 chauffant au reflux. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 2 heures supplémentaires, refroidi"et décomposé par addition de glace et d'un léger excès de solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique. La couche éthérée est lavée 5 à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée, laissant le 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonate de diisopropyle. Quand les. composés du Tableau I, Exemple 1-2, sont utilisés dans l'exemple ci-dessus à la place du 41-fluoro-3-10 bromo-4-benzyloxybiphényle, on prépare les diisopropylphospho-nates correspondants. Quand le phosphorochloridate de diisopropyle dans l'exemple ci-dessus est remplacé par le phosphorochloridate de diméthyle, de phosphorochloridate de diéthyle, le phosphoro-15 chloridate de dipropyle, le phosphorochloridate de méthyléthyle, le phosphorochloridate de dibenzyle et le phosphorochloridate de diphényle, on prépare le diester correspondant. Une liste représentative des composés préparés est donnée dans le Tableau I ci-après. 20 .TABLEAU I 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonate de diéthyle 5- (p-fluorophényl ) -2-benzyloxyphényl phosphonate de dipropyle 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonate dé dibenzyle 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonate de diphénylé 25 5-(p-chlorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonate. de diéthyle 5-(p-nitrophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonate de diisopropyle 5-(p-nitrophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonate de dibenzyle 5-(p-diméthylaminophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonate de diéthyle 30 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-benzyloxyphényl phosphonate de diisopropyle 5-(oc-naphtyl) -2-benzyloxyphényl phosphonate de diisopropyle 5-(j3-naphtyl)-2-benzyloxyphényl phosphonate de diméthyle 5-styryl-2-benzyloxyphényl phosphonate de diisopropyle 35 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonate de méthyléthyle. Quand les composés du Tableau II, Exemple 1-2, sont utilisés à la place du 4'-fluoro-3-bromo-4-benzyloxybiphényle dans l'exemple ci-dessus, on prépare les diesters,d'acides 70 23331 19 2053018 phosphoniques correspondants. Une liste représentative de ces composés est donnée dans le Tableau II suivant. TABLEAU II 5-(p-fluorophényl)-2-méthoxyphényl phosphonate de diisopropyle 5 5-(p-fluorophényl)-2-phénéthoxyphényl phosphonate de diisopropyle 5-(p-chlorophényl)-2-méthoxyphényl phosphonate de diéthyle 5—(p-nitrophényl)-2-méthoxyphényl phosphonate de dibenzyle 5-(p-nitrophényl)-2-phénéthoxyphényl phosphonate de diméthyle 10 5- (p-diméthylaminophényl) -2-méthoxyphényl phosphonate de dipropyle 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-éthoxyphényl phosphonate de diisopropyle 5-(p-méthoxyphényl)-2-propoxyphényl phosphonate de diisopropyle 15 5-(oc-naphtyl)-2-méthoxyphényl phosphonate de diisopropyle 5-styryl-2-méthoxyphényl phosphonate de diéthyle. Exemgle 1-4 - 5-(p-fluorophényl)-2-h^dro^ghen^l j?hosphomte_de diisoprogyle_ Une solution de 0,01 mole de 5-(p-fluorophényl)-2-20 benzyloxyphényl phosphonate de diisopropyle dans 15 cm^ de méthanol est hydrogénée, en utilisant un catalyseur à 10 ^ de ruthénium sur charbon (0,5 g), jusqu'à fixation de 1 mole d'hydrogène. Le mélange est filtré à travers du "Filtercel" et évaporé pour laisser le 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl 25 phosphonate de diisopropyle. Quand les composés du Tableau I, Exemple 1-3, sont utilisés dans l'exemple ci-dessus à la place du 5-(p~fluoro-phényl)-2-benzyloxyphényl phosphonate de diisopropyle, on prépare les produits correspondants du Tableau I suivant. 30 TABLEAU I 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonate de diéthyle 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonate de dipropyle 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonate de diphényle 5-(p-chlorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonate de diéthyle 35 5-(p-nitrophényl)-2-hydroxyphényl phosphonate de diisopropyle 5-(p-diméthylaminophényl)-2-hydroxyphényl phosphonate de diéthyle 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-hydroxyphényl phosphonate de diisopropyle 70 23331 • 20 2053018 ftoSE&Histe de diisopropyle 5—Cp^ûaphtyl) —2-hydrûxyghén:yl phosphonate de diméthyle 5-styryl-2-hydroxyphényl phosphonate de diisopropyle 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonate de méthyléthyle. 5 Exemgle 1-5 — -ècî^e 5-(p-fluorophényl) -2-hydroxyphén^lghospho- nique Une solution de 0,01 mole de 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonate de diisopropyle dans 10 volumes de solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique est chauffée 10 au reflux pendant 30 minutes, puis évaporé à sec sous vide, laissant l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonique . Quand le 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonate de diisopropyle est remplacé dans l'exemple ci-dessus par 15 les esters de méthyle, d'éthyle ou de phényle et que le chauffage au reflux est poursuivi pendant 20 heures, on prépare l'acide phosphonique correspondant. Quand le 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonate de diisopropyle est remplacé dans la réaction ci-dessus par 20 les composés du Tableau ï, Exemple 1-4, on prépare les acides phosphoniques correspondants du Tableau I suivant. TABLEAU I acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonique acide 5—(p-chlorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonique 25 acide 5-(p-nitrophényl)-2-hydroxyphényl phosphonique acide 5—(p-diméthylaminophényl)-2-hydroxyphényl phosphonique acide 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-hydroxyphényl phosphonique acide 5-(oc-naphtyl) -2-hydroxyphényl phosphonique acide 5-(f3-naphtyl)-2-hydroxyphényl phosphonique 30 acide 5-styryl-2-hydroxyphényl phosphonique. Exemple II - Acide 5-(p-fluorophénvl)-2-acétoxyphényl phoaphnm'qi^Fi Une solution de 2 g d'acide 5-(p-fluorophényl)-2- —T hydroxyphényl phosphonique dans 4 gtsP d'anhydride acétique 35 contenant 0,2 cm d'acide phosphorique à 85 $ est chauffée à 100°C pendant 10 minutes, refroidie à 80°C et on ajoute 2 cm d'eau pour décomposer l'anhydride acétique en excès. Quand la dé composition est. complàte, on ajoute 10 cap d'eau et on 70 23331 21 2053018 refroidit le mélange à 0°G et le produit est séparé par filtra-tion pour laisser l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphéhyl phosphonique. Quand l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique 5 ou l'anhydride crotonique sont utilisés à la place de l'anhydride acétique dans l'exemple ci-dessus, les produits préparés sont l'acide- 5-(p-fluorophényl)-2-propionyloxyphényl phosphonique,- l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-butyryloxyphényl phosphonique et l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-crotonyloxyphényl 10 phosphonique. Quand les composés de l'exemple 1-5 sont utilisés à la place de l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonique dans l'exemple ci-dessus, on-prépare les composés aeyloxy correspondants. Une liste représentative de ces compo-15 sés est donnée-dans le Tableau I suivant. TABLEAU I Acide 5-(p-chlorophényl)-2-propionyloxyphényl phosphonique acide 5- (p-nitrophényl) -2-propionylox7/phényl phosphonique acide 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-propionyloxyphényl 20 phosphonique ' acide 5-(a-naphtyl)-2-butyryloxyphényl phosphonique acide 5-styryl-2-crotonyloxyphényl phosphonique acide 5-(p-méthoxyphényl)-2-crotonyloxyphényl phosphonique. Quand les composés de l'Exemple 1-4, Tableau I, sont 25 utilisés à la place de l'acide 5-(p-flu.orophényl)-2-hydroxy-phényl phosphonique dans l'exemple ci-dessus, on prépare les composés aeyloxy correspondants. Une liste représentative de ces composés est donnée, dans le Tableau II- suivant. TABLEAU II 30 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphonate de diéthyle 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphonate de dipropyle 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphonate de diphényle 5-(p-chlorophényl)-2-acétoxyphényl phosphonate de diéthyle 5-(p-nitrophényl)-2-acétoxyphényl phosphonate de diisopropyle 35 5-(p-diméthylaminophényl)-2-acétoxyphényl phosphonate de diéthyle 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-acétoxyphényl phosphonate de diisopropyle 70 23331- 22 2053018 5- (a-naphtyl)-2-acétoxyphényl phosphonate de diisopropyle 5-( (3-naphtyl)-2-acétoxyphényl phosphonate de dimé thyle 5-styryl-2-acétoxyphényl phosphonate de diisopropyle 5-(p-fluorophényl)-2-aeétozyphényl phosphonate de méthyléthyle. 5 Exemple III - H.ET '.U1-tétraéthyl-5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonamide Exemple 1II-1_ S »ïî»?î1 étraéthyl-5-(2-fl'!iorC)£héngl2-2-henjz2;1032phényl ^ ® phosphonamide A une solution de 1 mole de bromure de 5-(p-fluorophényl) -2-benzyloxyphényl magnésium (préparée à partir de 1 mole de 41 -fluoro-3-broiao-4~benzyloxy'biphényle et 1 mole de magnésium dans l'éther par la méthode classique), on ajoute goutte à goutte en une période de 30 minutes une solution de 1 mole de chlorure de ÎT,1T,1Î ', F1 -tétraéthylphosphoro-diamidique dans trois volumes d'éther» le mélange réactionnel est ensuite agité et chauffé au reflux pendant 2 heures, décomposé par addition de glace et d'un léger excès de solu- 20 t ion aqueuse 1 K d'acide chlorhydrique. lia couche éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec, laissant le ¥,ÎJ,N! ,lf'-tétraéthyl-5-(p-fluorophényl)-2-"benzyloxyphényl phosphonamide. On prépare le diamide d'acide phosphonique correspon- 25 dant quand le chlorure H,!,!' ,If -tétraéthylphosphorodiamidique est remplacé dans l'exemple ci-dessus par î le chlorure 1T ,M ,17 ', ïf1 -tétraméthylphosphorodiamidique le chlorure UjIf-diméthyl-M* ,N'-diéthylphosphorodiamidique le chlorure ,15"'-tétraisopropylphosphorodiaraidique *50 le chlorure ,ÏT'—tétrabenzylphosphorodiasidique le chlorure îl, F-diphénylphosphorodiamidique le chlorure îï,!!1 -diméthyl-îî,!!' -diéthylphosphorodiamidique . le chlorure I>T,îT,ïï' ,11' -tétracyclopropylphosphorodiamidique le chlorure phosphoropipéridique 35 le chlorure phosphorodimorpholidique le chlorure phosphorodi—(U1 -méthylpipérazique) le chlorure phosphorodipyrrolidique. Quand les composés du Tableau I, Exemple 1-2, sont 70 23331 23 2053018 utilisés à la place du 4' -fluoro-3-bromo-4-benzyloxybiphényle dans l'exemple ci-dessus, on prépare les amides correspondants. Une liste représentative de ces composés est donnée ci-après dans le Tableau I. 5 TABLEAU I HjlTjîI' ,11' -tétraméthyl-5- (p-fluorophényl) -2-benzyloxyphényl pho sphonamide F,!!1-dinéthyl-ïï",F'-diéthyl-5-(p-chlorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonamide 10 di-(Itf'-méthylpipérazinamide) 5-(p-nitrophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonique H, IT,ÏT ', IT ' -tétraéthyl-5—p-méthosyphényl ) -2-benzyloxyphényl phosphonamide N,1T,]5' ,ÏT*-tétraisopropyl-5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl 15 phosphonamide dimorpholamide 5-(p-diméthylaminophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonique £T,U-diphényl-5-(o-méthylphényl)-2-benzyloxyphényl phosphonamide ir,3>],ïr1 ,U"' -tétrabenzyl-5-(p-fluorophényl)-2 -benzyloxyphényl 20 phosphonamide dipipéridinamide 5-(a-naphtyl)-2-benzyloxyphényl phosphonique dipyrrolidinamide 5-(p-méthylthiophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonique H,F,H',l'T'-tétracyclopropyl-4-(p-trifluorométhyiphényl)-2-25 benzyloxyphényl phosphonamide. Quand les composés du Tableau II, Exemple 1-2, sont utilisés à la place du 4'-fluoro-3-bromo-4-benzyloxybiphényle dans l'exemple ci-dessus, on prépare les amides correspondants» Une liste représentative de ces composés est donnée dans le 30 Tableau II ci-après. TABLEAU II H,ÎT,Ef',F' -tétraéthyl-5- (p-fluorophényl ) -2-méthoxyphényl. phosphonamide ÎT, II, IT * ,1T1 -t é tramé thyl-5 - ( p-fluorophényl ) -2-é thoxypké-nyl. 35 phosphonamide BjUjU' ,N1 -tétrabenzyl-5-(p-nitrophényl)-2-phéné thoxyj^éayl phosphonamide U,ST-diméthyl-îT' ,¥' -diéthyl-5- (p-diméthylaminophényl)-2-méthoxyphényl phosphonamide 70 23331 24 2053018 dipipéridinamide 5-(p-nitrophényl) -2-méthoixyméthyl phosphonique dimorpholinand.de 5-(p-méthylphényl)-2-méthoxyphényl phosphonique H", H-diphényl-5- (p-méthoxyphényl ) -2-propoxyphényl phosphonamide ÎT,N,ÏT' ,1T' -tétracyclopropyl-5-(p-fluorophényl)-2-phénéthoxy-5 phényl phosphonamide 39", H,E"' ,îT'-tétraisopropyl-5-styryl-mé thoxyphényl phosphonamide. Exemple III-2 - -tétraéthyl-5-(£-flnoro£hén2l.2-2-_ hydroxyphényl phosphonamide Une solution de 0,01 mole de îsT,H",lsr1,1\T1 -tétraéthyl-5-10 (p-fluorophényl) -2-"benzyloxyphényl phosphonamide dans 50 cm de méthanol est hydrogénée en utilisant 0,5 g de catalyseur à 10 fo de ruthénium sur charbon avec fixation de 1 mole d'hydrogène. le mélange est filtré à travers du "Filtercel" et évaporé à sec, laissant le ïJ,ïr,ÎT' ,ÏT'-tétraéthyl-5-(p-fluorophényl)-2-15 hydroxyphényl phosphonamide. Quand les composés du Tableau I, Exemple III-1, sont utilisés à la place du N,®",!"' ,3P-tétraéthyl-5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonamide dans l'exemple ci-dessus, on prépare le produit correspondant du Tableau I suivant. 20 TABLEAU I S", ' , H" ' -té tramé thyl-5 - (p-fluorophényl ) -2-hydroxyphényl phosphonamide II,ÎT' -diméthyl-ïf,Iï! -diéthyl-5- (p-chlorophényl) -2-hydroxyphényl phosphonamide 25 dipipérazinamide 5-(p-nitrophényl)-2-hydroxyphényl phosphonique II,H,ET' ,M1 -tétraéthyl-5-(p-méthoxyphényl)-2-hydroxyphényl phosphonamide H ,ïï ,N ' , N ' -tétraisopropyl—5- (p-fluorophényl ) -2 -hydroxyphényl phosphonami.de 30 dimorpholinamide 5-(p-diméthylaminophényl)-2-hydroxyphényl phosphonique îï,Iî-diphényl-5-(o-méthylphényl)-2-hydroxyphényl phosphonamide 5—(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonamide 33 ,!ï,ïT1 ,îî ' -t étracyclopropyl-5- (p-chlorophényl ) -2-hydroxyphényl 35 phosphonamide dipipéridinamide 5-(oc-naphtyl)-2-hydroxyphényl phosphonique dipyrrolidinamide 5-(p-méthylthiophényl)-2-hydroxyphényl phosphonique 70 23331 25 2053018 F,F,ET' ,F ' -tétraéthyl-5- (p-trifl-uorométhylphcnyl) -2-hydroxy- phényl phosphonamide. Exemple IV" F.F.F' .M' -tétraéthyl-5- ( p-fluorophényl ) -2-acétoxyphényl 5 phosphonamide Une solution de 2 g de F,F,F',F'-tétraéthyl-5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonamide dans 4 cm d'anhy-dride.acétique contenant .0,2 cm d'acide phosphorique à 85 % est chauffée à 100°G pendant 10 minutes,- puis refroidie à 80°C 10 et on ajoute 2 cm^ d'eau pour décomposer l'anhydride acétique x "5 en excès. Quand la décomposition est complète, on ajoute 10 cm d'eau, le mélange est. refroidi à 0°C, et on sépare le produit par filtration pour obtenir le îî, 1:1, F ', F1 -t é t r aé thyl-5 - ( P- fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphonamide. 15 Quand l'anhydride acétique"est remplacé dans l'exemple ci-dessus par l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique ou l'anhydride crotonique, on prépare le produit correspondant. Quand le F ,F,F1, F ' -tétraéthyl-5-(p-fluorophényl) -2- hydroxyphényl phosphonamide est remplacé dans 1* exemple ci- 20 dessus par les composés du Tableau I, Exemple III-2, on prépare le produit correspondant. Une liste représentative des composés ainsi préparés est donnée ci-après. TABLEAU I F,F,F', 1T1 -t é tramé thyl-5 - ( p-fluorophényl ) -2 -propi onoxyphényl 25 phosphonamide il, F1 -dimé thyl-F, H ' -diéthyl-5- (p-chlorophényl) -2-crotOnoxy- phényl phosphonamide dipipérazinamide 5-(p-nitrophényl)-2-acétoxyphényl phosphonique F,F,F' , F ' -tétraéthyl-5- (p-méthoxyphényl ) -2-acétoxyphényl 50 phosphonamide F, F, F1, F ' -tétraisopropyl-5 - (p-fluorophényl) -2-butyroxyphényl phosphonamide dimorpholinamide 5-(p-diméthylaminophényl)-2-acét oxyphényl phosphonique 35 F,IT-diphényl-5-(o-méthylphényl)-2-acétoxyphényl phosphonamide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphonamide F,F,F ' ,F' -tétracyclopropyl-5- (p-chlorophényl)—2-acétoxyphényl phosphonamide 70 23331 26 2053018 dipipéridinamide 5-(a-naphtyl)-2-acétoxyphényl phosphonique dipyrrolidinamide 5-(p-méthylthiophényl)-2-acétoxyphényl phosphonique F ,F ,F ', F ' -t é t raé thyl-5- (p-trifluoromé thylphényl ) -2 -propionoxy-5 phényl phosphonamide. Exemple Y 5-(p-fluorophényl)-2-hydrox;yphényl-F ,F-dié thylphosphonamidate d1éthyle Exemple Y-1_ - 5-£p-f luorophényl ) -2-benzyloxyphényl-Î^F-diéthyl_ 10 phosphonamidate d'éthyle Une solution de 0,1 mole de-bromure de 4'-fluoro-4-benzyloxybiphényl-3-magnésium (préparée à partir de 0,1 mole de 4'—fluoro-3-bromo-4-benzyloxybiphényle et 0,1 mole de magnésium dans l'éther par la méthode classique) est ajoutée goutte à 15 goutte en une période de 30 minutes à une solution de 0,1 mole de F,F-diéthylphosphoroamidoehLoridate d1éthyle dans trois volumes d'éther. Le mélange réactionuel est ensuite agité et chauffé au reflux pendant deux heures, décomposé par addition de glace et d'un léger excès de solution aqueuse 1 F d*acide 20 chlorhydrique. La couche éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec, laissant le 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl)-F,F-diéthyl phosphonamidate d1éthyle. On prépare l'amide-ester correspondant quand le II, F-25 diéthylphosphoroamidochloridate d'éthyle est remplacé dans l'exemple ci-dessus par ï le phosphoromorpholidochloridate de méthyle le phosphoro-(II'-méthylpipérazido)-chloridate de phényle le F-méthyl-F-isopropylphosphoroamidochloridate de méthyle. 30 Quand les composés du Tableau I, Exemple 1-2, sont utilisés à la place du 4'-fluoro-3-bromo-4-benzyloxybiphényle dsns l'exemple ci-dessus, on prépare, l'amide-ester correspondant, Une liste représentative de ces composés est donnée dans le Tableau I suivant. 35 . TABLEAU I acide 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonamidique 5—(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl-F,F-diméthyl phosphonamidate de méthyle 70 23331 27 2053018 5-(p-f luorophényl )-2-benzyloxyphényl-I)T,lT-dié thyl phosphonamidate de "benzyle 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphomorpholidate de méthyle 5 5-(p-nïtrophényl)-2-benzyloxyphényl-H,iT-diéthyl phosphonamidate d'éthyle 5- (p-nitrophényl ) -2-"benzyloxyphényl-îT-mé thyl-IT-isopropyl phosphonamidate de méthyle 5-(p-diméthylaminophényl)-2-benzyloxyphényl F,S-diéthylphosphona- 10 midate de cyclopropyle 5-(o-méthylphényl)-2-benzyloxyphényl-ï!,!I-aiéthyl phosphonamidate d'éthyle 5-(oc-naphtylphényl ) -2-benzyloxyphényl-M,S-diéthyl phosphonamidate d'éthyle 15 5-styryl-2~benzyloxyphényl-N,îj-diéthyl phosphonamidate d'éthyle 5-(p-trifluorométhylphényl)-2~benzyloxyphénylphosphono-if'- méthylpipérazidate de phényle 5-(2,6-dichlorophényl)-2-benzyloxyphényl-If ,IT-diméthyl phosphonamidate de méthyle 20 5-(p-méthoxyphényl)-2-benzyloxyphényl-H,K-dibenzyl phosphonamidate de méthyle. Quand les composés du Tableau II, Exemple 1-2, sont utilisés à la place du 4'-fluoro-3-broin.o-4-benzyloxybiphényle dans l'exemple ci-dessus, on prépare l'amicle-ester correspondant. 25 Une liste représentative de ces composés est donnée dans le Tableau II suivant. TABLEAU II acide 5-(p-fluorophényl)-2-méthoxyphényl phosphonamidique 5-(p-fluorophényl)-2-méthoxyphényl-lT,iI-diméthyl phosphonamidate 30 de méthyle 5- ( p-fluorophényl ) -2-mé thoxy phényl-i-T, IT-di é thyl phosphonamidate d'éthyle 5-(p-fluorophényl)-2-éthoxyphényl-iï,U-diéthyl phosphonamidate d'éthyle 35 5- (p-nitrophényl) -2-phénéthoxyphényl-::!, ÎJ-dié thyl phosphonamidate de benzyle 5- (p-méthylphényl ) -2-mé t hoxyphényl-Iî,il-diméthjrl phosphonamidate de méthyle 70 23331 28 2053018 5—(p-méthoxyphényl)-2-propoxyphényl-ïr,l\T-diméthyl phosphonamidate de méthyle 5 - (o:-naphtyl ) -2-mé thoxyphény 1-îT, îl-d i é thyl phosphonamidate d•éthyle 5 5- (p-fluorophényl ) -2-phéné thoxyphényl-phosphono-ÎT * -méthyl-pipérazidate de phényle 5 -s tyryl-2-mé thoxyphényl-IT, H-di é thyl phosphonamidate d* éthyle 5- (p-diméthylaminophény1 ) ~2-méthoxyphényl-lT, îT-diéthyl phosphonamidate de cyclopropyle 10 5-(p-fluorophényl)-2-méthoxyphényl-pïiosphonomorpholidate de .méthyle. Exemple Y-2 - 5-(p-fluorophényl)-2rh^drogTghényl-ljtEl'-diéth^^ phosphonamidate d'éthyle line solution de 0,02 mole de 5-(p-fluorophényl)-2- r / , 7 15 Denzyloxyphén7/l-Sr,H-diéthylphosphonaKiidate d'éthyle dans 100 cm de méthanol est hydrogénée en utilisant 1,0 g de catalyseur à 10 /i de ruthénium sur charbon avec fixation de 1 mole d'hydrogène. Le mélange est filtré à travers un tampon de "Eiltercel" et évaporé à. sec, laissant le 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl-20 ÎT,lï-diéthylphosphonamidate d'éthyle. Quand les composés du Tableau I, Exemple V-1, sont utilisés à la place du 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényi— îT,if-diéthyIphosph.ona.midate d*éthyle dans l'exemple ci-dessus, on prépare le produit correspondant du Tableau I suivant. 25 TABLEAU I acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonamidique 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl-U,îT-diméthyl phosphonamidate de méthyle 5—(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonomorpholidate de 30 méthyle 5- (p-nitrophényl ) -2 -hydroxyphényl ~îT, îT-dié thyl phosphonamidate d * éthyle 5-(p-nitrophényl-2-hydroxyphényl-N-ïïiéthyl-ïT-isopropyl phosphonamidate de méthyle 35 5- (p-dinéthylaminophényl) -2-hydroxyphényl-N ,îT-diéthyl phosphonamidate de cyclopropyle 5- ( o-mé thylphényl ) -2 -hy dr o zy phé nyl-îT, IT-di é thyl phosphonamidate d'éthyle 70 23331 29 2053018 5-(oc-naphtylphényl)-2-hydroxyphényl-F,K-diéthyl phosphonamidate d* éthyle 5- (p-trifluorométhylphényl ) -2-hydr oxyphénylphosphono-îTr -méthyl-pipérazidate de phényle 5 5- (2 , 6-dichlor ophényl) -2-hydroxyphényl-îT,ïtf-diméthyl phosphonamidate de méthyle. Exemple 71 . ' 5- (p-fluorophényl) -2-acétoxyphényl-II .IT-diéthyl phosphonamidate d*éthyle 10 Une solution de 4 g de 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy- phényl-H,N-diéthyl phosphonamidate d'éthyle dans 8 cm d'anhydride acétique contenant 0,4 cm^ d'acide phosphorique à 85 est chauffée à 100°0 pendant 10 minutes, puis refroidie à 80°C et on ajoute 4 cm d'eau pour décomposer l'anhydride acétique en 15 excès. Quand la décomposition est complète, on ajoute 20 cm d'eau, le mélange est refroidi à 0°G et on sépare le produit par filtration pour obtenir le 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl-U,U-diéthyl phosphonamidate d'éthyle. Quand l'anhydride acétique est remplacé dans l'exemple 20 ci-dessus par l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique ou l'anhydride crotonique, on prépare le produit correspondant. Quand le 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl-ïT,ïï-diéthyl phosphonamidate d'éthyle est remplacé dans ' 11 exemple ci-dessus par les composés du Tableau I, Exemple V-2, on prépare le 25 produit correspondant. Une liste représentative des composés ainsi préparés est donnée ci-après» acide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphonamidique 5- (p-fluorophényl) -2-acétoxyphényl-îl, ÎT-d iméthyl phosphonamidate de méthyle 30 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphonomorpholidate de méthyle 5 - ( p-nitrophényl ) -2 -a c é t oxy phényl-î-T, H-di é thyl phosphonamidate d'éthyle 5-(p-nitrophényl)-2-butyroxyphényl-N-méthyl-N-isopropyl 35 phosphonamidate de méthyle 5- (p-diméthylaminophényl ) -2 -a c é t oxy phényl-îï ,lT-dié thyl phosphonamidate de cyclopropyle 5-(o-méthylphényl)-2-acétoxyphényl-îr,5î-diéthyl phosphonamidate d'éthyle 70 23331 30 2053018 5- (oc-naphtylphényl ) -2 -acé toxyphényl-N, M-dié thyl phosphonamidate d*éthyle 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-acétoxyphényl-phosphono-Nt-méthylpipérazidate de phényle 5 5-(2 , 6-diehlorophényl-2-crotonoxyphényl-îï ,îï-dimé thyl phosphonamidate de méthyle. Exemple YII 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-phényl -phosphonite de diéthyle Exemple YII-1_ - 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxy£hén^l_phosphonite 10 de_diéthyle A 1,0 mole de bromure de 4'-fluoro-4-benzyloxybiphényl-3-magnésium (préparée à partir de 1 mole de 41-fluoro-3-bromo-4-benzyloxybiphényle et 1 mole de magnésium dans 10 volumes d'éther), on ajoute goutte à goutte en agitant 1 mole 15 de phosphite de triéthyle à la température ambiante et ensuite cinq, volumes de benzène anhydre. Une partie de l'éther est ensuite chassée par distillation du mélange jusqu'à ce que la température interne atteigne 65 °C. le mélange est ensuite agité au reflux à cette température pendant trois heures, refroidi, 20 filtre et le solvant est chassé par distillation sous vide, laissant le produit, le 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonite de diéthyle. Quand les composés du Tableau I, Exemple 1-2, sont utilisés dans l'exemple ci-dessus à la place du 4'-fluoro-3-25 bromo-4-benzyloxybiphényle, on prépare les diéthylphosphonites correspondants. Quand le phosphite de triéthyle dans l'exemple ci-dessus est remplacé par le phosphite de triméthyle, le phosphite de triisopropyle, le phosphite de méthyldiéthyle et le phosphite 30 de tribenzyle, on prépare le diester correspondant. Une liste représentative des composés préparés est donnée dans le Tableau I suivant. TABLEAU I 5-(p~fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonite de diméthyle 35 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonite de méthyle et d'éthyle 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonite de dibenzyle 5-(p-chlorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonite de diéthyle 70 23331 31 2053018 5-(p-nitrophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonite de diisopropyle 5-(p-nitrophényl)-2-"benzyloxyphényl phosphonite de dibenzyle 5-(p-diméthylaminophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonite de diéthyle 5 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-benzyloxyphényl phosphonite de diméthyle 5-(a-naphtyl)-2-benzyloxyphényl phosphonite de diéthyle 5-styryl-2-benzyloxyphényl phosphonite de diéthyle. Quand les composés du Tableau II, Exemple 1-2, sont 10 utilisés à la place du 4'-fluorc-3-bromo-4-benzyloxybiphényle dans 1*exemple ci-dessus, on prépare les diesters d'acides phosphoneux correspondants. Une liste représentative de ces composés est donnée dans le Tableau II suivant. TABLEAU II 15 5-(p-fluorophényl)-2-méthoxyphényl phosphonite de diméthyle 5-(p-fluorophényl)-2-éthoxyphényl phosphonite de diéthyle 5-(p-fluorophényl)-2-(phénéthoxyphényl phosphonite de diéthyle 5-(p-chlorophényl)-2-méthoxyphényl phosphonite de diéthyle 5-(p-nitrophényl)-2-méthoxyphényl phosphonite de diéthyle 20 5-(p-nitrophényl)-2-phénéthoxyphényl phosphonite de diméthyle 5-(2-diméthylaminophényl)-2-méthoxyphényl phosphonite de diéthyle 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-ét:h03cyphényl phosphonite de dibenzyle 5-(p-méthoxyphényl)-2-propoxyphényl phosphonite de diisopropyle 25 5-(p-fluorophényl)-2-méthoxyphényl phosphonite de méthyle et d1éthyle 5-(a-naphtyl)-2-méthoxyphényl phosphonite de diméthyle 5-styryl-2-méthoxyphényl phosphonite de diéthyle 5-styry1-2-méthoxyphényl phosphonite de dibenzyle 30 5-(p-déthylphényl)-2-méthoxyphényl phosphonite de diéthyle. Exemple YII-2 - 5- (p-fluorophényl) -2-hgdroxy£héri2;l_phosphonite_ de diéthyle Une solution de 0,05 mole de 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonite de diéthyle dans 65 cm de méthanol 35 est hydrogénée, en utilisant un catalyseur à 10 fî de ruthénium sur charbon (2,5 g) jusqu'à fixation de 1 mole d1hydrogène. Le mélange est filtré à travers du "Filtercel" et évaporé pour laisser le 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-phényl phosphonite 70 23331 32 2053018 Se diéthylev Quand les composés du Tableau If Exemple YII-1 , sont utilisés dans l'exemple ci-dessus à la place du 5-(p-fluoro-phényl)-2-benzyloxyphényl phosphonite de diéthyle, on prépare 5 les produits correspondants du Tableau I suivant. TABLEAU I 5-(p-fluorophényl)-2—hydroxyphényl phosphonite de diméthyle 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonite de méthyle et d'éthyle 10 5-(p-chlorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonite de diéthyle 5-(p-ni.trophényl)-2-hycLroxyphényl phosphonite de diisopropyle 5-(p-diméthylaminophényl)-2-hydroxyphényl phosphonite de diéthyle 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-hydroxyphényl phosphonite de 15 diméthyle 5—(oc-naphtyl)-2-hydroxyphényl phosphonite de diéthyle 5-(p-naphtyl)-2-hydroxyphényl phosphonite de diphényle. Exemple VIII Acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux 20 Un mélange de 0,1 mole de 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy phényl phosphonite de diéthyle dans 100 cm'' de solution aqueuse 3 ff d'hydroxyde de sodium est chauffé à 80°C tandis qu'on agite pendant deux heures. La solution est refroidie à 0°C et acidifiée goutte à goutte à l'aide d'un excès d'acide sulfurique 4 H. 25 Le précipité est traité par extraction au chloroforme, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium, filtré et évaporé sous vide pour laisser le produit, l'acide 5'-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux. Quand le 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phospho-30 nite de diéthyle est remplacé dans l'exemple ci-dessus par les composés du Tableau I, Exemple YII-2, on prépare les acides phosphoneux correspondants du Tableau I suivant. TABLEAU I acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux 35 acide 5-(p-chlorophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux acide 5-(p-nitrophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux acide 5-(p-diméthylaminophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux acide 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux 70 23331 33 2053018 acide 5-(a-naphtyl)-2-hydroxyphényl phosphoneux acide 5-(3-naphtyl)-2-hydroxyphényl phosphonéux. Exemple IX Acide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphoneux 5 Une solution de 4 g d'acide 5-(p-fluorophényl)-2- r 3 hydroxyphényl phosphoneux dans 8 cm d'anhydride acétique conte- 3 ~ ■ • nant 0,4 cm d'acide phosphorique à 85 est chauffée à 100°C pendant dix minutes, refroidie à 80°C et on ajoute'4 csP d'eau pour décomposer l'anhydride acétique en èxeès. Quand la décom- 10 position est complète, on ajoute 20 cm d'eau, on refroidit le mélange à 0°C et on sépare le produit par filtration pour laisser l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphoneux. Quand on utilise l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique ou l'anhydride crotonique à la place de l'anhydride 15 acétique dans l'exemple ci-dessus, les produits préparés sont l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-propionyloxyphényl phosphoneux, l'acide 5-(p-fluoropliényl)-2-bjrtyryloxyphényl phosphoneux et l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-crotonyloxyphényl phosphoneux# Quand les composés de l'Exemple-VIII sont utilisés à 20 la place de l'acide 5-(p-trifluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux dans l'exemple ci-dessus, on prépare" les composés aeyloxy correspondants. Une liste représentative de ces composés est donnée dans le Tableau I suivant. TABLEAU I 25 acide 5-(p-chlorophényl)-2-propionyloxyphényl phosphoneux acide 5-(p-nitrophényl)-2-propionyloxyphényl phosphoneux acide 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-propionyloxyphényl phosphoneux acide 5- (oc-naphtyl) -2-butyryloxyphényl phosphoneux 50 acide 5-(p-méthoxyphényl)-2-crotonyloxyphényl"phosphoneux acide 5-(p-nitrophényl)-2-crotonyloxyphényl phosphoneux. Quand les composés du Tableau I, Exemple VII-2, sont utilisés dans le mode opératoire ci-dessus à la place de l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-phényl phosphoneux, on prépare les 35 composés aeyloxy correspondants du Tableau II suivant. TABLEAU II 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphonite de diméthyle 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphonite de méthyle et d'éthyle 70 23331 34 2053018 5-(p-fluorophényl) -2~acétox;3n3hényl phosphonite de diéthyle 5-(p-chlorophényl)-2-acétoxyphényl phosphonite de diéthyle 5-(p-nitrophényl)-2-acétoxyphényl phosphonite de diisopropyle 5-(p-diméthylaminophényl)-2-acétoxyphényl phosphonite de 5 diéthyle 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-acétoxyphényl phosphonite de diméthyle 5-(oc-naphtyl)-2-acétoxyphényl phosphonite de diéthyle. Exemple X 10 Dipyrrolidinamide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux Exemple X-1_ - 5-(p-f luorophényl)-2-benzylOxyphényl_dichlorophos-_ phine .... 3 A 0,3 mole de trichlorure de phosphore dans 250 cm d'éther maintenus à 5°C, on ajoute du 5-(p-fluorophényl)-2-15 benzyloxyphényl phosphonite de diéthyle par petites portions. Le mélange est ensuite agité à 5°G pendant 20 minutes, évaporé à sec à 100°G et sous une pression de 1 mm. Il en résulte le produit 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl diehlorophosphine. Quand le 5-(p-fluorophényl)-2-"benzyloxyphényl phospho-20 nite de diéthyle est remplacé dans l'exemple ci-dessus par ) les composés de 1*exemple VII—1, il en résulte le composé diehlorophosphine correspondant. D'une manière exactement analogue, les dihydro phos-phin.es ci-dessus peuvent être préparées à partir des acides 25 3-phosphoneux. Exemple X-2 - Dipyrrolidinamide 5-^p-fluorophényl)-2-benzyloxy-phényl_phosphoneux_ A une solution anhydre de 0,4 mole de pyrrolidine dans 3 40 cm d'éther, on ajoute de la 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxy-30 phenyl diehlorophosphine (0,1 mole) par petites portions en agitant. Le mélange est ensuite chauffé au reflux tandis qu'on l'agite pendant deux heures et il est ensuite refroidi à la température ambiante. Le chlorhydrate d'aminé précipité est séparé par filtration et le filtrat éthéré contenant le produit 35 est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec, laissant le dipyrrolidinamide 5-(p-fluorophényl)— 2-benzyloxyphényl phosphoneux. On prépare le diamide phosphoneux correspondant quand 70 23331 35 2053018 la pyrrolidine est remplacée dans l'exemple ci-dessus par l'ammoniac, la diméthylamine, la diéthylamine, la méthyl-éthylamine, 1'éthylamine, la dibenzylanine, la dicyclopropyl— aminé, la diphénylamine, la pipéridine, la morpholine ou la 5 îT-mé thyl-pip érazine. Quand la 5-aryl-2-benzyloxyphéiiyl diehlorophosphine appropriée de l'Exemple 2—1 est utilisée dans l'exemple ci-dessus. à la place de la 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl diehlorophosphine, on obtient le produit-correspondant. Une 10 liste représentative des composés préparés est donnée dans le Tableau I. TABLEAU I diamide 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphoneux ÎT,ÎT,Î>T' ,îT'-tétraéthyl diamide 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxy-15 phényl phosphoneux F,Iï,l\T' ,ÎT'-tétrabenzyl diamide 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphoneux K",ÎT,ÎT' ,1T1 -tétracyelopropyl diamide 5-(p-chlorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphoneux 20 di-(îT'-méthylpipérazinamide) 5-(p-nitrophényl)-2-benzyloxyphényl— phosphoneux , 1T ' -t é t raé t hyl diamide 5-(p-trifluorométhylpîiényl)-2-benzyloxyphényl phosphoneux diamide 5-(B-naphtyl)-2-benzyloxyphényl phosphoneux 25 Njîï'-diméthyl-HjïT'-diéthyl diamide 5-(p-dimé thyl?.minophényl)-2-benzyloxyphényl phosphoneux I\r,5tf,lT' ,l\T'-tétraéthyl diamide 5-styryl-2-benzyloxyphényl phosphoneux. Quand la 5-aryl-2-alcoxy, aralcoxy ou phénoxyphényl 30 diehlorophosphine appropriée de l'Exemple X-1 est utilisée dans l'exemple ci-dessus à la place de la 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl diehlorophosphine, on obtient le produit correspondant. Une liste représentative des composés est donnée dans le Tableau II suivant. 35 TâBLEAU II ,ïP-tétraéthyl diamide 5-(p-fluorophényl)-2-méthQxy— phényl phosphoneux lï,îT,îr' ,N'-tétraéthyl diamide 5-(p-fluorophényl)-2-é'thoxyphényl phosphoneux 70 23331 36 2053018 IT,lT,ïr' ,i\T'-tétracyclopropyl diamide 5-(p-fluorophényl) -2 - phénéthoxyphényl phosphoneux ET,!!,!!' ,ïF'-té tramé thyl diamide 5- (p-nitrophényl) -2-méthoxyphényl phosphoneux 5 ïïjN'-diraéthyl-Njîî'-diéthyl diamide 5-(p-chlorophényl)-2-méthoxyphényl phosphoneux di-(IT *-méthylpipérazinaraide) 5-(p-trifluorométhylphényl)-2- éthoxyphényl phosphoneux 11,33',F' ,E!"'-tétraéthyl diamide 5 - (p-mé thox3rphényl ) -2-pr op oxy-10 phényl phosphoneux iT,ïT,î\!"f ,ïr!-tétraéthyl diamide 5-(p-fluorophényl)-2-méthoxyphényl phosphoneux diamide 5-(a-naphtyl)-2-méthoxyphényl phosphoneux 5T,ïT,îT' ,ÏF'-té tramé thyl diamide 5-(a-naphtyl)-2-méthoxyphényl 15 phosphoneux ,îT! -té tramé thyl diamide _ 5-styry1-2-méthoxyphényl phosphoneux IT,BT,îï' ,ïT!-tétraméthyl diamide 5-(p-méthylphényl)-2-méthoxyphényl phosphoneux 20 ,Br,-tétra'benzyl diamide 5-(p-fluorophényl)-2-phénéthoxy- phényl phosphoneux. Exemple X-^ - dipyrrolidinamide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-ghényl _pho sphoneux_ Uhe solution de 0,01 mole de dipyrrolidinamide 5-(p-25 fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphoneux dans 1 5 cm de méthanol est hydrogénée, en utilisant un catalyseur à 10 ic de ruthénium sur charbon (0,5 g) jusqu'à fixation de 1 mole d'hydrogène. Le mélange est filtré à travers du "Eiltercel" et évaporé pour laisser le dipyrrolidinamide 5-(p-fluorophényl)-30 2-hvdroxyphényl phosphoneux. Quand les composés du Tableau I, Exemple X-2, sont utilisés dans l'exemple ci-dessus à la place du dipyrrolidinamide 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphoneux, on prépare les produits correspondants du Tableau I suivant. 35 TABLEAU I diamide 5- ( p-fluorophényl ) -2-hydroxyphényl phosphoneux îl,ir,îï',ïT1 -tétraéthyl diamide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux 70 23331 37 2053018 HjUjU' ,N'-tétracyclopropyl diamide 5-(p-chlorophényl)-2- hydroxypropyl phosphoneux 5-(p-nitrophényl)-2-hydroxyphényl phosphine di-(N-méthylpipérazinaraide ) 5 N,]5,If',H'-tétraéthyl diamide 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux diamide 5-(S-naphtyl)-2-hydroxyphényl phosphoneux ïT,I>T1 -diméthyl-N,N1 -diéthyl diamide 5- (p-diméthylaminophényl) -2-hydroxyphényl phosphoneux. 10 Exemple XI Dipyrrolidinamide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphoneux Une solution de 1. g de di-(pyrrolidinamide) 5-(p- * rz fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux dans 2 cm d'anhydride •z acétique contenant 0,1 cm d'anhydride phosphorique a 85 % 15 est chauffée à 100°C pendant 10 minutes, refroidie à 80°C et 3 on ajoute 1 cm d'eau pour décomposer l'anhydride acétiaue en excès. Quand la décomposition est complète, on ajoute 5 cm d'eau et on refroidit le mélange à 0°C, et le produit est séparé par filtration pour laisser le di-(pyrrolidinamide) 5-(p~fluoro-20 phényl)-2-acétoxyphényl phosphoneux. Quand on utilise l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique ou l'anhydride crotonique à la place de l'anhydride acétique dans l'exemple ci-dessus, on obtient le produit aeyloxy correspondant. 25 Quand on utilise les composés de l'exemple X-3 à la place du di-(pyrrolidinamide) 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux dans l'exemple ci-dessus, on prépare les composés aeyloxy correspondants. line liste représentative de ces composés est donnée ci-aprèss 30 diamide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphoneux 1T,3ST,IsT' ,jU'-tétraéthyl diamide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphoneux U,N,lï' ,ÎT'-tétracyclopropyl diamide 5-(p-chlorophényl)-2-acétoxyphényl phosphoneux 35 3;T,ÎT,H',lî'-tétraéthyl diamide 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-acétoxyphényl phosphoneux diamide 5-(8-naphtyl)-2-acétoxyphényl phosphoneux Hjïf'-diméthyl-lTjîjr1 -diéthyl diamide 5-(p-diméthylaminophényl)-2-acétoxyphényl phosphoneux. 70 23331 58 2053018 Exemple XII 5- (p-f luorophényl) -2-hydroxyphényl-N .IT-diéthyl phosphonamidite d1éthyle Exemple XII-1_ - S-^p-fluorophény^^-benzylo^ghén^l-I^lî-diéth^l 5 phosphonamxdite d'éthyle Une solution de 0,1 mole de bromure de 4'-fluoro-4-benzyloxybiphényl-3-magnésium (préparée à partir de 0,1 mole de 4l-fliioro-3-bromo-4-benayloxybiphényle et 0,1 mole de magnésium dans l'éther par la méthode classique) est ajoutée 10 goutte à goutte en une période de 30 minutes à une solution de 0,1 mole de Iï,I-diéthyl phosphoramidochloridite d'éthyle dans trois volumes d'éther. Le mélange réactionnel est ensuite agité et chauffé au reflux pendant deux heures, décomposé par addition de glace et d'un faible excès de solution aqueuse 1 1T d'acide 15 chlorhydrique. La couche éthérée est lavée à l'eau, séchéè sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec, laissant le 5-(p~ f luorophényl) -2-benzyloxyphényl-£!",ïJ-diéth.yl phosphonamidite d'éthyle. On prépare l'amide-ester correspondant quand le ïf ,11-20 diéthyl phosphoramidochloridite d'éthyle est remplacé dans l'exemple ci-dessus par î le H, ET-diméthylphosphoramido chloridite de méthyle le IT, U-di é thylpho s phor amid o chl or idi t e de méthyle le IT,N-dibenzylphosphoramidocfcloridite de méthyle 25 le II, M-dié thylphosphoramido chlor idite de benzyle le N,IT-diéthylphosphoramidochloridite dé cyclopropyle le phosphomorpholidochloridite de méthyle le phosphoro- (1T ' Haéthylpipérazido ) chloridite de phényle le H-méthyl-ïF—isopropyl phosphoramidochloridite de méthyle. 30 Quand les composés du Tableau I, Exemple 1-2, sont utilisés à la place du 4,-fluoro-3-bromo-4-benzyloxybiphényle dans l'exemple ci-dessus, on prépare, l'amide-ester correspondant. Une liste représentative de ces composés est donnée dans le Tableau I suivant. 35 tableau i 5-(p-fluorophényl) -2-benzyloxyphényl-M ,IT-diiaéthylphosphonami-dite de méthyle 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl-U,I-diéthyl phosphonamidite de benzyle 70 23331 39 2053018 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonomorpholidite de méthyle 5-(p-nitrophényl)-2-benzyloxyphényl-H,ll-diéthyl phosphonamidite d'éthyle 5 5- (p-nitrophényl) -2-benzyloxyphényl-Is-méthyl-îî-isopropyl phosphonamidite de méthyle 5- (p-diméthylaminophényl ) -2 -benzyl oxy phényl-lT ,B-dié thyl phosphonamidite de cyclopropyle 5-(o-méthylphényl) -2-benzyloxyphényl-F,Iï-diéthyl phosphona-10 midite d'éthyle 5- (cc-naphtylphényl ) -2-benzyloxyphényl-N, £I-dié thyl phos phonami-dite d1éthyle 5-styryl-2-benzyloxyphényl-II,U-diéthyl phosphonamidite d'éthyle 5-(p-trifluoromé thylphényl) -2-benzyloxyphénylphosphono (îî' -15 méthylpipérazidite) de phényle 5-(2,6-dichlorophényl) -2-benz,yloxyphényl-I-I,l'T—diméthyl phosphonamidite de méthyle 5-(p-méthoxyphényl)-2-benzyloxyphényl-N, îî-dibenzyl phosphonamidite de méthyle. 20 Quand les composés du Tableau II, Exemple 1-2, sont utilisés à la place du 41-fluoro-3-bromo-4—benzyloxybiphényle dans l'exemple ci-dessus, on prépare l'amide-ester correspondant. Une liste représentative de ces composés est donnée dans le Tableau II suivant. 25 TABLEAU II 5-(p-fluorophényl)-2-méthoxyphényl-F,ïl-diméthyl phosphonamidite de méthyle 5-(p-fluorophényl)-2-méthoxyphényî-iï,ÎT-dié thyl phosphonamidite d'éthyle 30 5-(p-fluorophényl) -2-éthoxyphény 1-1!,!T-diéthyl phosphonamidite d'éthyle 5-(p-nitrophényl)-2-phénéthoxyphényl-U ,I!-diéthyl phosphonamidite de benzyle 5-(p-mé thylphényl)-2-mé thoxyphényl-ITjIT-diméthyl phosphonamidite 35 de méthyle 5- ( p-méthoxyphényl ) -2 -pr o p oxyphényl-îT, il-dimé thyl pho s phonanidi t e de méthyle 70 23331 +0 2053018 5- (cc-naphtyl) -2-méthoxyphényl-îï ,3èï-diéthyl phosphonamidite d* éthyle 5-(p-fluorophényl)-2-phénéthoxyphényl phosphono-(F'-méthylpipérazidite) de phényle 5 5-styryl-2-méthoxyphényl-iT,îl-dié thyl phosphonamidite d'éthyle 5-(p-diméthylaainophényl) -2-néthoxyphényl-H,F-dié thyl phosphonamidite de cyclopropyle 5-(p-fluorophényl)-2-méthoxyphényl phosphono-(F-morpholidite) de méthyle 10 Exemple XII-2 — ^-Xp-flu^rophényl ) -2-h2droxyghénjl-IIilT-dié thjl_ phosphonamidite d'éthyle_ Une solution"de 0,02 mole de 5-(p-£Luorophényl)-2-benzyloxyphényl-F,F-diéthylphosphonamidite d'éthyle dans 100 cm de méthanol est hydrogénée en utilisant 1,0 g de catalyseur à 15 10 % de ruthénium sur charbon avec fixation de 1 noie d'hydrogène. le mélange est filtré à-travers un tampon de "Filtercel" et évaporé à sec, laissant le 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphé-nyl-E,ll-diéthylphosphonaraidite d ' éthyle. Quand les composés du Tableau I, Exemple V-1, sont 20 utilisés à la place du 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl-I! , F-dié thylpho sphonami dit e d'éthyle dans l'exemple ci-dessus, on prépare le produit correspondant du Tableau I suivant. TAELBMJ I 5-(p-flùorophényl)-2-hydroxyphényl-F,F-diméthyl phosphonamidite 25 de méthyle 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonamidite de méthyle 5-(p-nitrophényl)-2-hydroxyphényl-F,F-diéthyl phosphonamidite d*éthyle 5-(p-nitrophényl)-2-hydroxyphényl-F-méthyl-H-isopropyl phos-50 phonamidite de méthyle 5-(p-dimé thylanrijaophényl) -2-hydroxyphényl-F,F-diéthyl phosphonamidite de cyclopropyle 5- ( o-mé thylphényl ) -2 -hydroxyphényl-iT, F-di é thyl phos phonamidit e d'éthyle 35 5~(cc-naphtyliaéthyl)-2-hydroxyphényl-F, F-diéthyl phosphonamidite d'éthyle 5- (p-trif luorométhylphényl) -2-hydroxyphénylphosphono- (F' -méthylpipérazidite) de phényle 70 23331 41 2053018 5- (2,6-dichlorophényl)-2-hydroxyphényl-F,F-diméthyl phosphonamidite de méthyleo Exemple XIII 5-(p-fluorophényl) -2-acétoxyphényl-F.I"T-diéthyl phosphonamidite 5 d'éthyle Une solution de 4 g de 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-phényl-F,F-dié thyl phosphonamidite d'éthyle dans 8 cm d'anhydride acétique contenant C,4 an'' d'acide phosphorique à 85 c,î est chauffée à 100°0 'oendant -10 minutes, puis refroidie à 80°G et 3 10 on ajoute 4 cm d'eau pour décomposer l'anhydride acétique en excèso Quand la décomposition est complète, on ajoute 20 cm3 d'eau, le mélange est refroidi à 0°C et le produit est séparé par filtration, donnant le 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl-F,F-diéthyl phosphonamidite d'éthyle. 15 Quand 1'anhydride acétique est remplacé dans l'exemple ci-dessus par l'anhydride propionique, l'anhydride "butyrique ou l'anhydride crotonique, on prépare le produit correspondant. Quand le 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl-F,F-diéthyl phosphonamidite d'éthyle est remplacé dans l'exemple 20 ci-dessus par les composés du (Tableau I, Exemple V-2, on prépare le produit correspondant. Une liste représentative des composés ainsi préparés est donnée ci-après. 5—(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl-F,F-diméthyl phosphonamidite de méthyle 25 5-(p-f luorophényl)-2-acétoxyphényl phosphonamidite de méthyle 5-(p-nitrophényl)-2-acétoxyphényl-F,F-diéthyl phosphonamidite d'éthyle 5-(p-nitrophényl)-2-acétoxyphényl-F-méthyl-F-isopropyl phosphonamidite de méthyle 30 5-(p-diméthylaminophényl)-2-acétoxyphényl-F,F-di éthyl phosphonamidite de cyclopropyle 5-(o-méthylphényl)-2-acétoxyphényl-F,F-diéthyl phosphonamidite d'éthyle 5- ( oc-nap htylphényl ) -2-a c é t oxyphényl-ïï, F-dié thyl phosphonamidite 35 d'éthyle 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-acétoxyphényl phosphono-(F'- méthylpipérazidite) de phényle 5-(2,6-di chlorophényl)-2-acétoxyphényl-F,F-diméthyl phosphonamidite de méthyle. 70 23331 42 2053018 Exemple UT 5— (p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonate disodique A une solution de 0,002 mole d'hydroxyde de sodium 3 dans 15 cm d'eau, on ajoute 0,001 mole d'acide 5-(p-fluoro-5 phényl ) -2-hydroxyphényl phosphonite dans 10 cm^ d'éthsnol. le mélange est agité pendant 15 minutes et ensuite évaporé sous vide pour donner le 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonate disodique. Quand une quantité équimolaire d1hydroxyde de potas-10 sium, de carbonate de lithium, d'hydrure d'aluminium, de carbonate de sodium ou d'hydroxyde de calcium est utilisée à la place de l'hydroxyde de sodium, on obtient le sel dibasique corres-dant. Quand 11 acide 5—(p-fluorophényl ) -2-hydroxyphényl 15 phosphonique du mode opératoire ci-dessus est remplacé par l'un quelconque des acides phosphoniques ou phosphoneux de la présente invention, on prépare le sel dibasique correspondant. Quand l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonique du mode opératoire ci-dessus est remplacé par l'un 20 quelconque des acides-amides ou acides-esters mixtes des acides phosphoniques ou des esters acides des acides phosphoneux de la présente invention, la quantité de base utilisée doit correspondre au rapport des équivalents. Quand on désire le sel métallique correspondant du phé-25 nol, on doit utiliser un équivalent supplémentaire de base» Exemple XV 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonite de diphényle A une solution anhydre de phénol (0,2 mole) et de pyridine (0,2 mole) dans l'éther (100 cm^) à 0°C, on ajoute de 30 la 5-(p-fluorophényl)-2—benzyloxyphényl diehlorophosphine (0,1 mole) par petites portions en agitanto le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 2 heures, refroidi à la température ambiante et filtré pour séparation du chlorhydrate de pyridine. Le filtrat est lavé à l'aide d'un peu d'eau, séché sur 35 du sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec, laissant le 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonide de diphényle. D'une manière similaire, on peut préparer les autres esters phosphoneux. 70 23331 43 2053018 les exemples représentatifs suivants illustrent la transformation mutuelle ou l'introduction de groupes fonctionnels que l'on peut effectuer à divers stades de la préparation des produits finals0 5 5-(p-aminophényl)-2-méth.oxyphényl phosphonite de diméthyle Un mélange de 5-(p-nitrophényl)-2-méthoxyphényl phosphonite de diméthyle pur (0,01 mole) dans un système méthanol-dioxanne (1:1) (200 cm environ) est mis à réagir avec l'hydro- \ -v r 2 gène à la température ambiante (2,8 kg/cm ) en présence d'un 10 catalyseur à 10 fc de Pd/G (1,0 g), le mélange est filtré, le gâteau est bien lavé au méthanol, le filtrat est évaporé sous vide et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-30 fà en volume de méthanol) comme éluant pour donner le 5-15 (p-aminophényl)-2-méthoxyphényl phosphonite de diméthyle. Acide 5-(p-hydroxyphényl)-2-néthoxyphényl phosphoneux Un mélange de 5-(p-aminophényl)-2-méthoxyphényl phosphonite de diméthyle (0,2 mole), d'eau (600 cm^) et d'acide suif urique concentré (25 em^) est refroidi à 10°G et on ajoute 20 progressivement une solution de nitrite de sodium (0,21 mole) dans un minimum d'eau. Quand on détecte la présence d'acide nitreux libre (papier iodo-amidonné), on arrête l'addition et on laisse réchauffer à la température ambiante le mélange de diazotation, puis on le chauffe au bain-marie bouillant jusqu'à 25 ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'azote", la solution est refroidie à 0°C et l'acide 5-(p-hydroxyphényl)-2-méthoxyphényl phosphoneux est séparé par filtration. 5-(p-méthylsulfonylphényl)-2-éthoxyphényl phosphonite de diphényle A une solution glacée de 5-(p-méthylthiophényl)-2- 30 éthoxyphényl phosphonite de diphényle (0,01 mole) dans un mélange méthanol-acétone, on ajoute une solution de métapériodate de sodium (0,01 mole) dans un minimum d'eau et on agite le mélange à 0-8°C jusqu'à ce que la précipitation de l'iodate de sodium soit terminéeo l'iodate est séparé par filtration, les solvants sont 35 éliminés sous vide et le résidu est repris dans le chloroforme et l'éthër0 Les extraits organiques combinés sont séchés, filtrés et concentréso La purification du 5-(p~méthylsulfinylphényl)-2-étho-xyphényl phosphonite de diphényle est effectuée par recristallisation ou chromatographié (gel de silice). 70 23331 44 2053018 REVENDICATIONS 1 - Un composé de formule .R' r—[Ar] dans laquelle Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénique ou non, contenant un ou plu-5 sieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcé— nyle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, mercapto, alcoyl-10 thio, alcoylsulfonyle, alcoylsulf ényle ou sulfamyle } R* et R" représentent -OH, -0M où M est un métal alcalin, alcalino-terreux ou l'aluminium, 15 -0R.J où Rj est tin radical al coyle, aryle ou aralcoyle ou /R3 où R^ et R^ représen- 20 R>i 4 tent chacun de 1*hydrogène, ou un radical alcoyle, cycloalcoylé, aryle ou aralcoyle; R^ et R^ peuvent être 25 identiques ou différents et ils peuvent former ensemble un cycle pipéridino, morpholino, N'-alcoylpipérazino, N'-alcoyl-homo-pipérazino ou pyrrolidino ; Rf et R" peuvent être identiques ou différents et peuvent former ensemble un noyau de cyclo-30 alcoylidène ; et 70 23331 45 2053018 B2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, aralcoyle ou acyle. 2 - Un eomposé de formule ï R—[Ar} dans laquelle : 5 Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type "benzénique ou non contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, nitro, 10 amino, alcoylamino, dialcoylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylsulfényle ou sulfamyle ; R* et R" représentent -OH, -0M où M est un métal alcalin, alcalino-terreux ou l'aluminium, 15 -0R.J où R^ est un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle ou où R* et R. sont chacun de l'hy- K4 20 drogène ou un radical alcoyle, cyclo alcoylé, aryle ou aralcoyle ; R^ et R^ peuvent être identiques ou différents et peuvent former ensemble un cycle pipéridino, morpholino, N-alcoyl-25 pipérazino, N *-alcoylhomopipérazino ou pyrrolidino j R' et R" peuvent être identiques ou différents et peuvent former ensemble un noyau de cycloalcoylidène; et Rg est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, aralcoyle ou acyle. 70 23331 46 2053018 3 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est un radical phényle, S est un halogène, R1 et Rn sont choisis parmi -OH, -OM, -OR^ où R^ est un radical al- R5 5 coyle inférieur, -HHg, où R^ et R^ sont des radicaux R4 • alcoyle inférieurs et est de l'hydrogène ou le radical acétyle. 4 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé 10 en ce que Ar est le radical phényle , R est un halogène, R' et R" sont choisis parmi -OH, -OM, -OR^ où R^ est un radical ^*3 alcoyle inférieur, —HI^, —où R^ et R^ sont des radicaux R4 15 alcoyle inférieurs et R2 est de l'hydrogène ou le radical acétyle. 5 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est le radical phényle, R est un substituant p-fluoro, R' et R" représentent -OH et R^ est de l'hydrogène, formant ainsi l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux. 20 6 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est le radical phényle, R est un substituant p-fluoro, R' et R" représentent -OH et R2 est le radical acétyle, formant ainsi l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphoneux. 25 7 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que Ar est le radical phényle, R est un substituant p-fluoro, R* et R" représentent -OH et Rg est de l'hydrogène, formant ainsi l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonique. 30 8 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que Ar est le radical phényle, R est un substituant p-fluoro, R' et Rw représentent -OH et R2 est le radical acétyle, formant ainsi l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphonique. 35 9 - A titre de médicament nouveau, convenant notamment au traitement de l'inflammation, un composé de formule : 70 23331 47 2053018 E [à!} dans laquelle Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type 'benzénique ou non contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; 5 R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylsulfényle ou sulfamyle ; R' et Rw représentent -OH, 10 -OM où M est un métal alcalin, alcalino- terreux ou l'aluminium, -0R1 où R.| est un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle ou E3 15 -N où R, et R. sont chacun l'hydrogè- R4 ne ou un radical alcoyle, cycloalcoylé, aryle ou aralcoyle ; R^ et R^ peuvent être identiques ou 20 différents et peuvent former ensemble un cycle pipéridino, morpholino, N-alcoylpipérazino, N-alcoylhomopipérazi-no ou pyrrolidino ; R' et R" peuvent être identiques ou différents et peuvent former 25 ensemble un noyau de cycloalcoylidène; et R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, aralcoyle ou acyle. 10 — A titre de médicament nouveau, convenant au traitement de l'inflammation chez un patient, à raison de 0,5 à 30 mg/kg par jour, un composé de formule : 70 23331 48 2053018 R [Ar} dans laquelle î ' Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénique ou non contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; 5 R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylsulfényle ou sulfamyle ; R' et E" sont choisis parmi ï 10 -OH, -OM où M est un métal alcalin, alcalino-terreux ou l'aluminium, -0R.J où R.j est un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle et 15 où et R. sont choisis parmi l'hydrogène et les R4 radicaux alcoyle, cycloalcoylé, aryle et aralcoyle j R^ et R^ peuvent être identiques ou différents et peuvent former ensemble un cycle pipéridino, morpholino, U-alcoyl-20 pipérazino, U'-alcoylhomopipérazino ou pyrrolidino ; R* et R" peuvent être identiques ou. différents et peuvent former ensemble un noyau de cycloalcoylidène; et Rg est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, aralcoyle ou acyle. 25 11 - Un médicament selon la revendication 9, caracté risé en ce que Ar est le radical phényle, R est un halogène, R' et R" sont choisis panai -0H, —OM, -OR^ où R^ est un radical aleoyle inférieur, -NHg et où R^ et R^ sont des radicaux alcoyle H4 70 23331 49 2053018 inférieurs; et R2 est de l'hydrogène ou le radical acétyle. 12 - Un médicament selon la revendication 10, caractérisé en ce que Ar est le radical phényle, R est un halogène, R' et R" sont choisis parmi -OH, -OM, -OR^ où. R^ est un radical 5 R_ y j alcoyle inférieur, -NH^ et -NC^ où R^ et R^ sont des radicaux R4 alcoyle inférieurs ; et R2 est de l'hydrogène ou le radical acétyle. 10 13 - Un médicament selon la revendication 9, caracté risé en ce que Ar est le radical phényle, R est Tin substituant P-fluoro, R1 et R" sont -OH et est de l'hydrogène, c'est-à-dire l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux. 14 - Un médicament selon la revendication 9, caracté-15 risé en ce que Ar est le radical phényle, R est un substituant p-fluoro, R' et Rn sont -OH et R2 est le radical acétyle, c'est-à-dire l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphoneux* 15 - Un médicament selon la revendication 10, carac-20 térisé en ce que Ar est le radical phényle, R est un substituant p-fluoro, R* et Rw sont -OH et R2 esf de l'hydrogène, c'est-à-dire l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonique • 16 - Un médicament selon la revendication 10, carac-25 térisé en ce que Ar est le radical phényle, R est un substituant p-fluoro, R' et R" sont -0H et R2 est le radical acétyle, c'est-à-dire l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phosphonique. 17 - Un procédé pour la préparation d'un composé de formule : R [Ar} 70 23331 50 2053018 10 dans laquelle : Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénique ou non contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau, R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylsulfényle ou sulfamyle ; R' et R" représentent : -OR^ où R^ est un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, ou -BP % t' où R5 et R^ sont choisis parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle, cycloalcoylé, aryle et aralcoyle? R^ et 15 R^ peuvent être identiques ou différents et peuvent former ensemble un cycle pipéridino, morpholino, N'-alcoylpipéra- zino, N'-alcoyl-homopipérazino ou pyrrolidino; R' et R" peuvent être identiques ou différents et peuvent former ensemble un noyau cycloalcoylidène; et 20 t est un radical alcoyle ou aralcoyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule 0 H R' 25 Cl—P-*,.' avec un composé de Grignard de formule ï MgX R -M—(O OT dans laquelle Ar, R et T sont tels que ci-dessus et X est un halogène• 18 - Un procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que Ar est le radical phényle, R est un halogène, R' et 30 Rn sont -ORj où R^ est un radical alcoyle inférieur ou S"5 où R5 et R4 sont des radicaux alcoyle inférieurs ; et T est un radical aralcoyle. 70 23331 51 2053018 19 - Un procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que Ar est le radical phényle, E est un substituant p-fluoro, R' et R" sont -OR^ et T est le radical benzyle, formant ainsi les esters de l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxy- 5 phényl phosphonique. 20 - Un procédé pour la préparation d'un composé de formule î 0 1/E' dans laquelle : Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type 10 benzénique ou non contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou tin radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, mercapto, alcoylthio, 15 alcoylsulfonyle, alcoylsulfényle ou sulfamyle; et R* et Rn sont choisis parmi î -OH, -0M où. M est un métal alcalin, alcalino-terreux ou l'aluminium, 20 -0R.j où R.j est un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle et /S où R, et R, sont choisis parmi l'hydrogène et les R4 5 4 radicaux alcoyle, cycloalcoylé, aryle et aralcoyle ; 25 R^ et R^ peuvent être identiques ou différents et peuvent former ensemble un cycle pipéridino, morpholino, N-alcoyl-pipérazino, N'-alcoylhomopipérazino ou pyrrolidino ; R' et R" peuvent être identiques ou différents et peuvent former ensemble un noyau cycloalcoylidène, 30 caractérisé en ce qu'on réduit un dérivé acide 5-aryl-2-benzyloxy- 70 23331 52 2053018 phényl phosphonique en utilisant le ruthénium comme catalyseur. 21 - Un procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que Ar est le radical phényle, E est un halogène et R* et R" sont choisis parmi -0H,-0Rj où R^ est un radical 5 alcoyle inférieur, -ÎTHg, où R^ et R^ sont des radicaux R4 alcoyle inférieurs, 22 - Un procédé selon la revendication 20, caractérisé 10 en ce que Ar est le radical phényle, R est un substituant p-fluoro et R* et R* sont -OH, formant ainsi l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphonique. 23 - Un procédé pour la préparation d'un composé de formule : 15 dans laquelle : Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénique ou non contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconquè sur le noyau, R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogè-20 ne ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylsulfényle ou sulfamyle ; R1 et R" sont choisis parmi i -OH, 25 -OM où M est un métal alcalin, alcalino-terreux ou l'aluminium, -ORj où R1 est un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle et /R3 où R^ et R^ sont choisis parmi l'hydrogène et les *4 70 23331 53 2053018 radicaux alcoyle, aryle et aralcoyle ; Rj et R^ peuvent être identiques ou différents et peuvent former ensemble un cycle pipéridino, morpholino, N'-aleoylpipérazino, N•-alcoylhomopipérazino ou pyrrolidino ; 5 R' et R" peuvent être identiques ou différents et peuvent former ensemble un noyau de cycloalcoylidène; et Z est un groupe acyle, caractérisé en ce qu'on acyle un dérivé acide 5-aryl-2-hydroxy-phényl phosphonique. 10 24 - Un procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que Ar est le radical phényle, R est un halogène, R' et R" sont choisis parmi -OH, -OR^ où R^ est un radical alcoyle inférieur, -NHg, où R^ et R^ sont des radicaux alcoyle 15 inférieurs; et Z est un groupe acyle. 25 - Un procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que Ar est le radical phényle, R est un substituant p-fluoro, R* et R" représentent -OH et Z est un radical acétyle, formant ainsi l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxyphényl phos- 20 phonique. 26 - Un procédé pour la préparation d'un composé de formule : R [Ar dans laquelle : Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type 25 benzénique ou non contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylsulfényle ou sulfamyle ; 70 23331 54 2053018 R^ est un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle; et Y est Tin radical alcoyle ou aralcoyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule 0R1 œ2 5 Cl - P avec un composé de Grignard de formule : MgX R [Ar] dans laquelle Ar, R et T sont tels que ci-dessus et X est un halogène• 27 - Un procédé selon la revendication 26, caractérisé 10 en ce que Ar est le radical phényle, R est un halogène, R^ est un radical alcoyle inférieur et Y est un radical aralcoyle. 28 - Un procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que Ar est lé radical phényle, R est un substituant p-fluoro, R.j est le radical éthyle et Y est le radical benzyle, 15 formant ainsi le 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphonite de. diéthyle. 29 - Un procédé pour la préparation d'un composé de formule t a [Ar] dans laquelle Ar est n'importe quelle structure du genre aroma-20 tique de type benzénique ou non contenant un ou plusieurs substi tuants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyay R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène, ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulf onyle, alcoylsulfényle ou sulfamyle; et 70 23331 55 2053018 T est un radical alcoyle ou aralcoyle, caractérisé en ce qu'on hydrolyse avec une hase un composé de formule î dans laquelle Ar, R et T sont tels que ci-dessus et R^ est un 5 radical alcoyle, aryle ou aralcoyle. 30 - Un procédé selon la revendication 29, caractérisé en ce que Ar est le radical phényle, R est un halogène et T est un radical aralcoyle. 31 - Un procédé selon la revendication 29, caractéri-10 sé en ce que Ar est le radical phényle, R est un substituant p-fluoro et Y est le radical benzyle, formant ainsi l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-benzyloxyphényl phosphoneux. 32 - Un procédé pour la préparation d'un composé de formule : 15 dans laquelle î Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénique ou non contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halo-20 gène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylsulfényle ou sulfamyle ; Y est un radical alcoyle ou aralcoyle; et OR. / P OY OY 70 23331 56 2053018 R1 et R" sont -ÎTC^ où R^ et R^ sont des radicaux alcoyles *4 inférieurs, 5 caractérisé en ce qu'on fait réagir PCl^ avec un composé de formule dans laquelle Ar, R et Y sont tels que décrits ci-dessus et R^ est un radical alcoyle ou aralcoyle, pour former une diehlorophosphine de formule : R [Ar} 10 dans laquelle Ar, R et T sont tels que décrits ci-dessus, et on fait réagir cette dichloropliospMne avec un amide de formule HN^ dans laquelle R, et R. sont tels que décrits ci-dessus. r4 15 33 - Un procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce que Ar est un radical phényle, R est un halogène, R* et yh R" sont où H, et R. sont choisis parmi l'hydrogène et *4 ' 4 20 les radicaux alcoyle inférieurs, et T est un radical aralcoyle. 34 - Un procédé pour la préparation d'un composé de formule ï 70 23331 57 2053018 H [Ar dans laquelle ï Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénique ou non contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; 5 R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, aleoylsulfényle ou sulfamyle ; R^ est un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle ; 10 R^ et R^ sont des radicaux alcoyle inférieurs; et T est un radical alcoyle ou aralcoyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : /0Ei Cl —!-P - R- Nr' X avec un composé de Grigriard de formule î MgX R [Ar] dans laquelle Ar, R et T sont tels que décrit ci-dessus et X 15 est iin halogène. 35 - Un procédé selon la revendication 34» caractérisé en ce que Ar est le radical phényle, R est un halogène, R^, R^ et R^ sont des radicaux alcoyle inférieurs et T est un radical 70 23331 58 2053018 aralcoyle. 36 - Un procédé pour la préparation d'tua composé de formule s H—{Ar} dans laquelle : 5 Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénique ou non contenant un ou plusieurs substituants E qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; E est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, nitro, 10 amino, alcoylamino, dialcoylamino, mercapto, aleoylthio, alsoylsulfonyle, alcoylsulfényle ou sulfamyle; et E' et E" sont choisis parmi ï - OHt -OM où M est un métal alcalin, alcalino-terreux ou l'alumi-15 nium, -0R.j où E^ est un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle et où et E^ sont choisis parmi l'hydrogène et les a4 20 radicaux alcoyle, cycloalcoylé, aryle et aralcoyle ; E^ et E^ peuvent être identiques ou différents et peuvent former ensemble un cycle pipéridino, morpholino, H'-alcoyl-pipérazino, N'-alcoylhomopipérazino ou pyrrolidino ; E' et E" peuvent être identiques ou différents et peuvent for-25 mer ensemble un noyau cycloalcoylidène, caractérisé en ce qu'on réduit un dérivé acide 5-ary 1-2-benzyloxyphényl phosphoneux en utilisant le ruthénium comme catalyseur. 37 - Un procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que Ar est le radical phényle, E est un halogène et R' 30 et Ew sont -OH, 38 - Un procédé selon la revendication 36, caractérisé 70 23331 59 2053018 en ce que Ar est le radical phényle, S est un substituant p-fluoro et R* et Rn sont -OH, formant ainsi l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxyphényl phosphoneux. 39 - Un procédé pour la préparation d'un composé de 5 formule : R» y R [Ar] dans laquelle : Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénique ou non contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; 10 R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou aleényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylsulfényle ou sulfamyle ; R' et R" sont choisis parmi : 15 -OH, -OM où M est un métal alcalin, alcalino-terreux ou l'aluminium, -0R.J où R.j est un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle et 20 où R., et R. sont choisis parmi l'hydrogéné et les h 3 4 radicaux alcoyle, cycloalcoylé, aryle et aralcoyle ; R^ et R^ peuvent être identiques ou différents et peuvent former ensemble un cycle pipéridino, morpholino, ÏP-alcoyl-25 pipérazino, N'-alcoylhomopipérazino ou pyrrolidino ; R' et R" peuvent être identiques ou différents et peuvent former ensemble un noyau de cycloalcoylidène; et Z est un groupe acyle, caractérisé en ce qu'on acyle un dérivé acide 5-aryl-2-hydroxy-30 phényl phosphoneux. 40 - Un procédé selon la revendication 39, caractérisé 70 23331 60 2053018 en ce que Ar est le radical phényle, R est un. halogène, R1 et Rw sont -OH et Z est un. groupe acyle. 41 - Un procédé selon la revendication 39, caractérisé en ce que Ar est le radical phényle, R est un substituant 5 p-fluoro, R' et R" sont -OH et Z est le radical acétyle. 42 - Un procédé pour la préparation d'un composé de formule : dans laquelle î Ar est n'importe quelle structure du genre aromatique de type 10 benzénique ou non contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène, ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsul-15 fonyle, alcoylsulfényle ou sulfamyle; et T est un radical alcoyle ou aralcoyle, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule ï R [ArJ dans laquelle R^ est un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, avec un acide halogènhydrique aqueux. 70 23331 61 2053018 43 - Un composé de formule ï dans laquelle H représente tin ou plusieurs substituants halogènes qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau. 44 - Un composé de formule : 5 dans laquelle R représente un ou plusieurs substituants halogènes qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau. 45 - A titre de médicament nouveau, convenant notamment au traitement de l'inflammation, un composé de formule : OH O •OH • OH dans laquelle R représente un ou plusieurs substituants halogè-10 nés qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau. 46 - A titre de médicament nouveau, convenant notamment au traitement de l'inflammation, un composé de formule : 70 23331 62 2053018 dans laquelle R représente un ou plusieurs substituants halogènes qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau, 47 - Un procédé selon la revendication 20, pour la préparation d'un composé de formule : 8 * OH OH -OH O dans laquelle R représente un ou plusieurs substituants halogènes qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau. 48 - Un procédé selon la revendication 36, pour la préparation d'un composé de formule î dans laquelle R représente un ou plusieurs substituants halo-10 gènes qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau.