FR 2034449 A1 19701211 FR 7009282 A 19700316 70 09282 i 2034449 La présente invention concerne des composés de formule: C-CH-fCR-CRL-R1 Lr2 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d?halogène ou un 2Q groupement trif|.uorométhyle, alkoxy, alkylthio, amino, dialkylamino, hydroxy, cyano ou nitro; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; Rf représente un radical alkyle inférieur, X-phényle (par exemple 4-^luorophényle, pentafluorophényle, etc.); }j 4-phénylphényle; pipéronyie (3,4-méthylènedioxyphényle); X-thiénylej X-fur^le;pyridyle; X-phénylalkyle- (par ëxemple, benzyle,'-4-chloro- phénéthyle), naphfcyle, cycloalkyle (par exemple, cyclopropyle, cy- clobutyle, cyclohexyle et ainsi de suite), cycloalkényle (3-cyclo- hexényle); aikyle polycyclique (par exemple, adamantyle) et alkényle P polycyclique (par exemple, 5-norbornényle)j R et Br pris séparément 20 représentent chacun un atome d1hydrogèneeb pris ensemble un reste oxo; p est égal à 0 ou à 1; et n est compris entre 1 et 4; A représente un groupement alkylène inférieur (par exemple ayant de 1 à 6 atomes dé carbone) et NB est un radical basique azoté; leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leur procédé de préparation. 25 Parmi les radicaux appropriés représentés par NB, on peut citer les radicaux aminoj (alkyl inférieur) amino; di(alkyl inférieur) amino; (hydroxyalkyl inférieur) aminoj (hydroxyalkyl inférieuz) ^lkyl inférieur)amino (par exemple, N-2-hydroxyéthyl-N-méthylamino); di(hydroxyalkyl inférieur)amino; phényl(alkyl inférieur) aminoî 30 N-phényl-(alkyl inférieur)(alkyl inférieur) amino; et des radicaux hétérocycliques monocycliques à 5-7 chaînons ayant moins de 12 atomes de carbone illustrés par les radicaux pipéridino; (alkyl inférieur) pipéridino; di(alkyl inférieur) pipéridino; (alkoxy inférieur) pipéridino; homopipéridino; 2,3- ou 4-pipéridyle; 2,3- ou 4-(N-alkyl 35 inférieur pipéridyle); pyrrolidino; (alkyl inférieur) pyrrûlidono; di(alkyl inférieur) pyrrolidina; (alkoxy inférieur)pyrrolidino; 2- ou 3-pyrrolidyle; 2- ou 3-(N-alkyl inférieur pyrrolidyle); mor-pholino; (alkyl inférieur) morpholino; di(alkyl inférieur)morpholino; 70 09282 2034449 2 (alkoxy inférieur)morpholinojthiamorpholinoj (alkyl inférieur) thiamorpholinoj di(alkyl inférieur) thiamorpholinoj (alkoxyinfé- rieur) thiamorpholinoj pipérazino; 4-R-pipérazino (par exemple 11 11 N -éthylpipérazinoj N -phénylpipérazino et ainai de suite)j /hydro Ji 5 xy(alkyl inférieur)7-pipérazino (par exemple, N -(2-hydroxyéthyl) pipérazino); (alkyl inférieur) pipérazino (par exemple, N^-méthyl-pipérazino)j di(alkyl inférieur)pipérazinoj (alkoxy inférieur) pipérazino; homopipérazinoj et 4-R-homopipérazino (par exemple N^-benzylhomopipérazino). 10 Les termes "alkyl© inférieur", "alkoxy inférieur" et "alkylène inférieur" utilisés dans la présente description compren nent les radicaux à chaîne droite et ramifiée ayant moins de 8 ato mes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iaabutyle, tertiobutyle, amyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, 15 isopropoxy, éthylène, propylène et les analogues. Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels X représente l'hydrogène, p est égal à 0, R est un atome d'hydrogène, R* est un radical phényle ou X-phényle, A un groupe éthylène , et NB un radical di(alkyl inférieur)amino. 20 En ce qui concerne les sels, l1invention concerne les sels d'addition d'acides des composés contenant un groupement basi que, en particulier les sels d'addition d'acides non toxiques et les sels d'ammonium quaternaires non toxjjtques. Les acides utiles pour préparer ces sels d'addition d'aoidfes comprennent notamment 2^ les acides minéraux tels que les acides halohydrique (par exemple chlorhydrique et bromhydrique), sulfurique, nitrique et phosphori-que, et les acides organiques tels que les acides maléiquej tar-triqùe, citrique, acétique,salicylique, sucoinique, la thé#phyl-line, la 8-chlorothéophylline, les acides benzoïque, nicotinique, ■jO méthanesulfonique ou cyclohexânesulfamique. Les sels d'ammonium quaternaires comprennent ceux formés avec les halogénures âfalkyle par exemple chlorure de méthyle, bromure d'isobutyle, chlorure de dodécyle et iodure de cétyle, les halogénures de benzyle, par exemple ehlorure de benzyle «bisulfate de dialkyle inférieur, par 25 exemple sulfate de diméthylê? Les composés selon l'invention et leurs sels possèdent une activité modifiant le système nerveux central, en particulier comme agents dépresseurs et sont donc utiles comme tranquillisants 70 09282 3 2034449 On peut les administrer par voie orale ou parenterale sous forme de comprimés, capsules, élixirs, solutions injectables ou les analogues, en incorporant la dose appropriée du composé de formule I ou d'un sel physiologiquement acceptable à des doses et d'une maniè-5 re semblables à celles utilisées avec le chlordiazépoxide. En outre, les nouveaux composé selon l'invention et leurs intermédiaires en solution aqueuse ou en suspension possèdent une activité antibacté-rienne et peuvent être utilfeés comme désinfectants contre divers staphylocoques (par exemple Staphylococcus aureus). A cet effet, on 10 les dissout et on les met en suspension dans'l'eau, de préférence contenant également un détergent, à une concentration d'environ 0,5 à environ 5% et on peut les utiliser comme eaux de lavage pour désinfecter les parois et les sols. Pour préparer-les indolinones entrant dans le cadre de 15 l'invention, on traite un composé nitro de formuler ' - 20 n jpH2-C00H II NOg dans laquelle X et n sont tels que définis ci-dessus, par un agent réducteur, par exemple hydrogène ou sulfhydrate de sodium pour cy-cliser le composé II avec formation d'un composé de formule: 25 , N —0Ho » H On fait ensuite réagir ce lactame avec un aldéhyde de 30 formule: R'-(CR=CR)p-CH0 dans laquelle R, R' et p sont tels que définis ci-dessus, en présence d'anhydride acétique et d'une aminé par exemple triéthylami-ne, tributylamine et les analogues, pour obtenir un composé de for-35 mule: -Ç=»CH-(CRsCR)r,-R' IV (X)n-CX4-° î H 70 09282 4 2034449 10 15 dans laquelle R, R', X, n et p sont tels que définis ci-dessus. On fait .ensuite réagir le composé de formule IV ci-dessus dans un solvant inerte tel que le toluène, en présence d'une base telle que l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, le butylate de potassium, la soude en poudre et les analogues avec un halogénure basique de formule Hal-A-NB dans laquelle Hal représente un halogène, par exemple le chlore ou le brome, et A et NB sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir les nouveaux composés de formule: (X) Ç=CH-(CR=CR)p-R' 0 î A t NB dans laquelle R, R', X, n et p sont tels que définis ci-dessus. On peut réduire les composés de formule V par traitement par un agent réducteur tel qu'hydrure de lithium, aluminium ou dibo-rane pour obtenir des produits de l'invention de formule I dans 20 lesquels R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. Il est entendu que, sous la forme réduite, ainsi que sa» la forme du composé carbonylé précurseur, les composés ont l'activité décrite ci-dessus. A titre d'exemple des produits de départ de formule 11^ on peut citer les acides 2-nitrophénylacétique, 3-ohloro-2-nitro 25 phénylacétique, 3-isopropyl-2-nitrophénylacétique, 4-bromo-2-nitro-phénylacétique, 4-éthylthio-2-nitrophénylacétique, 5-fluoro-2-nitrophénylacétique et 3-heptyl-2-nitrophénylacétique. Parmi les aldéhydes que l'on peut utiliser dans la pratique de l'invention, on peut citer les composés suivants: acétal-30 déhyde, propionaldéhyde", butyraldéhyde, benzaldéhyde, 2-chloroben-zaldéhyde, 4-tolualdéhyde, 3-trifïuorométhylbanzaldéhyde, -4-nitro-benzaldéhyde, 4-butoxybenzaldéhyde, 3-méthylthiobenzaldéhyde, 4-di-méthylaminobenzaldéhyde, 2,4-dibromobenzaldéhyde, 4-chloro-3-nitro-benzaldéhyde, 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde, 4-méthoxybenzaldéhyde, 35 2,3*^,5*6-pentafluorobenzaldéhyde, 4-phénylbenzaldéhyde, 3j4-méthy-lènedioxybenzaldéhyde, 5-bromothiophénecarboxaldéhyde, 5-nitrofur-furaldéhyde, 2-pyridine-carboxaldéhyde, 3-pyridinecarboxyaldéhyde, 4-pyridinecarboxyaldéhyde, phénylacétaldéhyde, 0-phénylpropional-déhyde, 4-chlorophénylacétaldéhyde, 1-naphtaldéhyde, cyclopropyl- eopy 70 09282 5 2034449 carboxaldéhyde, cyclohexanecarboxaldéhyde, 3-cyclohexènecarboxaldé-hyde, 1-adamantanecarboxaldéhyde, 5-norbornène-2-carboxaldéhyde, crotonaldéhyde, cinnamaldéhyde, a-méthylcinnamaldéhyde, a-propylcin-namaldéhyde, 4-chlorocinnamaldéhyde et p-méthyloinnamaldéhyde. 5 Pour préparer les composés de formule V, on préfère parfois faire réagir des composés de formule IV avec un dihalogénure de formule Hal-A-Hal dans laquelle Hal est un halogénure, (par exemple chlore ou brome) 10 pour obtenir un composé de formule: =CH-'(CR=CR)p-R' -° VI n î 15 A-Hal dâns laquelle R, R', X, Hal, n et p sont tels que définis ci-dessus. On peut ensuite faire réagir cet halogénure avec une aminé de formule 20 H"1® dans laquelle NB est tel que défini ci-dessus, dans un solvant inerte, (par exemple benzène ou toluène) pour former les composés de formule V. v. . Une autre synthèse utilise la réaction de composés 25 de formules III et Hal-A-NB pour obtenir des composés de formule: Â-NB 30 dans laquelle A, X, NB et n sont tels que définis ci-dessus. On chauffe cette substance avec un aldéhyde de formule: Rk- (CR=CR)p-CH0 dand laquelle R, R* et p sont tels que définis ci-dessus pour obte-25 nir le composé de formule V. Pour former les sels d'addition d'acides ou les sels d'ammonium quaternaires des composés selon l'invention, on fait réagir la base libre initialement formée avec au-moins un équivalent de l'acide ou de l'halogénure quatémisant désiré. 70 09282 2034449 6 On peut préparer les dérivés nitro selon l'invention dans lesquels X est un groupe nitro en faisant réagir un composé V avec l'acide nitrique fumant. On peut ensuite réduire le produit obtenu pour former un dérivé amino. On peut former le dérivé hydroxy 5 du composé V en faisant réagir un composé dans lequel X est un groupement alkoxy avec l'acide chlorhydrique ou le chlorhydrate de pyri-dine. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée. — 10 EXEMPLE . Chlorhydrate de 3-benzylidfene-l-(2-diméthylaminoéthyl)-2-indolinone. ûisuiJb îàçroQéd4 dB l'ttaiiflefetfe divisionnaire illustrant la préparation du chlorhydrate de 2-benzylidène-4- (2-diméthylaminoéthyl ) -2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one. 15 A une suspension de 4,0g (0,lmole) de NaNHg dans un litre de toluène, on ajoute 25,4g (0,1 mole) de 2-benzylidène-2H-l,4-ben-sothiazins-3(4H)-one. Le solide se dissout pour donner une solution jaune. On ajoute une solution de 0,15 mole de bromure de 2-diméthylaminoéthyl e dans 200 ml de toluène (séchée sur MgSO^), on agite 20 pendant 30 minutes à la température ambiante et ensuite à 60-65°C pendant 4 heures. On refroidit le mélange, on le traite par 100 ml d'eau et on sépare les couches. On extrait le produit de la phase organiqué par un aeîds dilué et on neutralise la solution acide par la soude pour obtenir 23,6g de la base sous forme d'une huile jaune «rangée. 25 Cette dernière donne 24,0g (67#) du chlorhydrate jaune, F 229-232°C,f Après recristallisation dans 450 ml d'éthanol, on obtient 20,2g (5656) du produit jaune, F 234-236°C >. En remplaçant dans le mode opératoire ci-dessus la 2-bem- zylidène -2H-l,4-benzothiazine-3(4H)-one par la 3-benzylidène-2- 30 indolinone préparée par chauffage de 1'oxindole avec le benzaldé-\ • hyde, on obtient le chlorhydrate de 3-benzylidène-l-(2-diméthylami- noéthyl)-2-indolinone. BAD ORIGINAL 70 09282 7 2034449 REVENDICATIONS l) A titre de nouveaux médicaments utiles comme dépres seurs du système nerveux central, les composés de formule CH - (CR = CR)p - R' 10 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement trifluorométhyle, alkoxy, alkylthio, amino dialkylamino, hydroxy, cyano ou nitro ; R un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ; R' un groupement alkyle inférieur, X-phényle, 4-phénylphényle, pipéronyle, 3,4-méthylène-15 dioxyphényle, X-thiényle, X-furyle, pyridyle, X-phénylalkyle, naphtyie, cyeloalkyle, cycloalkényle, alkyle polycyclique ou alkényle polycyclique; R2 et B? pris séparément représentent chacun un atome d'hydrogène et pris ensemble forment un reste oxo, p est égal à 0 ou à 1 et n est compris entre 1 et 4; A ■20 représente un groupe alkylène inférieur et NB un-radical basique azoté, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2) Un composé de formule : 25 CH - (CR; = CH )p - R' 0 ■ i dans laquelle R, R1, X, A, NB, n et p sont tels que définis 30 dans la revendication 1. 3) Un sel pharmaceutiquement acceptable du composé selon la revendication 2. 4) Un composé selon la revendication 1 qui ast le chlorhydrate de 3-benzylidène-1 -( 2-diméthylaminoéthyl ) -2-indolinone. 35 5) Les compositions pharmaceutiques comprenant comme in grédient acti-f l'un au moins des composés selon la revendication 1, associé à un support pharmaceutiquement acceptable. 70 09282 8 2034449 6) Les formes d'administration des compositions selon la revendication 5, par voie orale ou parentérale, notamment en comprimés, capsules, élixirs, solutions ou suspensions injectables. 5 j) Un procédé pour la préparation de composés de formule : n 10 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement trîfluorométhyle, alkoxy, alkylthio, amino, 15 dialkylamino, hydroxy, cyano ou nitro ; R un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; R' un groupement alkyle inférieur, X-phényle, 4-iphénylphényle, pipéronyle, 3,4-méthylène-dioxyphényle, X-thiényle, X-furyle, pyridyle, X-phénylalkyle, naphtyle, cycloalkyle, cyeloalkényle, alkyle polycyclique ou 20 alkényle polycyclique; R2 et pris séparément représentent chacun un atome d'hydrogène et pris ensemble forment un reste oxo, p est égal à 0 ou à.l et n est compris entre 1 et 4; A représente un groupe alkylène inférieur et NB un radical basique azoté, et leurs sels pharmaceutiquement aceeptablés, caractérisé 25 en ce que l'on traite un composé nitro de formule : 30 dans laquelle X, m et n sont tels que définis ci-dessus, avec un agent réducteur pour cycliser le composé en un composé de formule ; (CR = CR)p - R' 70 09282 9 2034449 on fait réagir ce dernier avec un aldéhyde de formule s R' -(CR = CR) - CHO P dans laquelle R, R- et p sont tels que définis ci-dessus,, en. présence d'anhydride acétique et d'une aminé organique pour obtenir un composé de formule : CH - (CR = CR)p - R' IV" dans laquelle R, R', X, n et p sont tels ^ue définis ci-dessus, et on fait réagir le composé de formule IV dans un solvant inerte en présence d'une base avec m halogénure basique de formule : Hal - A - NB dans laquelle Hal représente un halogène et A et NB sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir les composés de formule : CH - (CR = CR) - R' ^ p n ^ u - 0 N-B dans laquelle R, R', X, n et p sont tels que définis ci-dessus. 8) Un procédé selon la revendication J, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de formule IV avec un diha-logénure de formule : Hal - A - Hal dans laquelle Hal représente un halogène pour obtenir un composé de formule î Ç = CH - (CR = CR) - R' I p - 0 VI A - Hal 70 09282 10 2034449 dans laquelle R, R*, X, Hal, n et p sont tels que définis ci-- dessus, on fait réagir cet halogénure avec un composé âminé de formule ! H - NB 5 dans laquelle NB est tel que défini ci-dessus dans un solvant inertç pour former les composés de formule V. 9) Un procédé selon la revendication J, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de formulé Hïawrun halogénure basique de formule : 10 Hal-A-NB pour obtenir des composés de formule : 15 VII dans laquelle A, X, NB et n sont tels que définis ci-dessus, et • on chauffe ce dernier avec un aldéhyde de formule : 20 R' -(GR - CR) - CHO « ■' • r dans laquelle R, R et p sont tels que définis ci-dessus pour obtenir le composé de formule y. 10) Â titre de produits industriels nouveaux, utiles notam ment comme désinfectants, les composés selon la revendication 1, 25 11) Une composition antibactérienne par la désinfection des murs et des sols, constituée par orne solution ou suspension aqueuse à environ 0,5 - 5# d'un composé selon la revendication; 10, contenant aussi de préférence un détergent.