FR 2053190 A1 19710416 FR 6934276 A 19691003 69 34276 1 2053190 La présente invention concerne un procédé de préparation de granules contenant une substance active, par exemple, une substance médicinale, du type dans lequel la libération de cette substance par les granules et son absorption par l'organisme 5 sont contrôlées par réglage de la quantité libérée et de la durée de la libération,, On connaît plusieurs procédés pour prolonger l'action de la substance active, une substance médicale, par exemple, de manière à obtenir une absorption progressive et prolongée par l'organis-10 me de la personne à qui cette substance doit être bénéfique» Les substances actives sont présentées le plus souvent sous forme de granules enrobées de résines naturelles et/ou synthétiques qui prolongent la durée d'absorption par le suget. Les types de granules à libération prolongée qui .existent 15 dans le commerce comportent généralement trois éléments constitutifs : un noyau support neutre (amidon, saccharose ou autres substances inertes), placé au centre, un enrobage de substance active et une enveloppe constituée par une membrane semi-perméable de résine naturelle et/ou synthétique. 20 Au contraire, dans le procédé de l'invention, le film, semi- perméable qui prolonge la durée de libération de la substance active est appliqué directement sur le noyau qui, au lieu d'être neutre, est confectionné directement avec la substance active, ce qui permet de préparer des noyaux ayant une forte concentration 25 en médicament. Les avantages du procédé de l'invention par rapport aux procédés traditionnels de préparation de granules à libération prolongée- sont notamment les suivants : (1) plus grande rapidité dans la préparation des granules, (2) suppression de la plupart 30 des opérations manuelles grâce à un matériel qui sera décrit plus loin, (3) possibilité d'obtenir une concentration plus élevée des principes actifs dans la granule, concentration qui atteint de 70 % à 80 %, contre 50 % environ dans les granules préparées selon les procédés traditionnels et (4) possibilité de travailler 35 avec des substances insolubles ou difficilement solubles, qui ne peuvent être traitées qu'avec difficulté par les procédés classiques. De toute façon, l'invention sera bien comprise à l'aide de la description qui suit, en référence au dessin schématique an-40 nexé, représentant, à titre d'exemple non limitatif, une forme 69 34276 2 205319Ô d'exécution d'un dispositif pour la mise en oeuvre de ce procédé Figure 1 est une vue en élévation et partiellement en coupe verticale d'une machine dans laquelle les granules reçoivent une forme sphérique et qui sert à la mise en oeuvre d'une des phases 5 du procédé de l'invention ; . ... Figure 2 est un graphique dans lequel le pourcentage de substance active libérée est porté en fonction du temps, pour quelques types de granules préparées selon le procédé de l'invention» 10 Le procédé de l'invention consiste essentiellement à former des granules de substance active fortement concentrée, à donner aux granules une forme sphérique et à les enrober ensuite d'une substance formant un film semi-perméable} En effet, pour obtenir des granules parfaitement sphériques 15 ayant un diamètre compris entre 0,5 et 1 mm et constituées principalement par une substance active fortement concentrée et quelques ingrédients neutres, comme le sucre, l'amidon ou la cellulose, il est nécessaire de diviser la préparation des granules en deux phases distinctes, au cours desquelles on utilise deux 20 machines différentes» La première phase du procédé, c'est-à-dire la préparation d'un produit granulé au calibre désiré, est mise en oeuvre- au moyen d'une première machine, qui est une machine- à granuler presque traditionnelle et, de ce fait, n'est pas décrite en dé-25 tail»_ La machine à granuler est une extrudeuse mécanique à vis jumelles ayant un angle d'hélice de 30°. La matière à granuler est introduite dans 1'extrudeuse après mélange à sec de ses éléments constitutifs et granulation à l'état humide, puis elle 30 est extrudée sous forme de segments cylindriques, qu'on fait passer ensuite à travers des perforations calibrées, puis on les coupe en tronçons courts et l'on obtient un produit granulé au calibre désiré» On passe alors à la seconde phase, au cours de laquelle le 35 produit est placé dans une autre machine qui donne aux granulés une forme parfaitement sphérique, les roulant jusqu'à ce qu'elles deviennent des sphères compactes et parfaites» Cette machine est représentée schématiquement à la figure 1 et elle comprend un récipient fixe cylindrique 1_, de préférence, 40 en acier inoxydable, dont la partie supérieure en forme d'enton 69 34276 3 2053190 noir 2 est ouverte pour permettre le chargement du produit granulé, tandis que son fond est constitué peu? un disque rotatif 3, fait d'une toile métallique dont l'ouverture de maille correspond au diamètre de granulé désiré. Le disque 3 est entraîné en 5 rotation par un arbre central 4, relié par une poulie une courroie 6 et une autre poulie 2, à 1111 moteur électrique approprié 8 associé à un réducteur 9, de sorte que le disque 3 peut tourner à des vitessesdifférentes, suivant les caractéristiques du produit» 10 Dans cette machine, les granules prennent une forme parfai tement sphérique grâce à l'action combinée de la force centrifuge et du frottement contre la paroi du récipient cylindrique fixe. Pendant la rotation du disque 3, les granules se déplacent dans line orbite en spirale vers l'avant, dans le même sens, de 15 rotation que le disque, dont la vitesse peut varier généralement de 600 à 1600 t/m. A la fin de cette opération, les granules parfaitement sphé-riques sont évacuées hors de la machine en ouvrant, au moyen d'un levier 1_0, un orifice 11_ prévu sur la paroi cylindrique du réci-20 pient 1_ et communiquant avec une gouttière d'évacuation 12. Le temps nécessaire pour donner aux granules une forme sphérique dans la machine varie entre 30 secondes et plusieurs minutes, suivant les caractéristiques de la matière. Après avoir pris une forme sphérique, les granules sont séchées et passées au cri-25 ble. Le diamètre des sphères est déterminé par la maille de la toile métallique du disque 3, lequel peut être remplacé par d'autres dont la toile a une maille différente, suivant le diamètre de granule désiré. L'emploi de ce type de machines permet d'obtenir des rende-30 ments élevés de sphères petites et serrées, qui présentent une grande uniformité tant en diamètre qu'en concentration de substance active, laquelle peut atteindre environ 100 %. Dans l'intervalle, on prépare la substance qui formera le film semi-perméable. Cette pellicule semi-perméable emprisonnera 55 chaque granule sphérique et permettra de contrôler la libération de la ou des substances actives. Cet agent qui forme une pellicule, ne contenant ni cires, ni graisses, mais diverses résines synthétiques ou-naturelle, dissoutes dans des alcools éthérés très volatils, est, après séchage, complètement insoluble dans 40 l'eau de solutions ayant un pH compris entre 1 et 8, et il est 69 34276 4 2053190 insensible aux agents chimiques physiologiques de l'appareil digestif à cause de sa semi-perméabilité, il permet l'entrée progressive des sucs gastro-intestinaux et la sortie des substances actives, la quantité de substance active libérée vers l'organis-5 me et le temps nécessaire à la libération étant fonction de l'épaisseur de la pellicule qui enrobe les granules» A ce stade, les granules sphériques sont, après analyse répétée et passage à travers des cribles calibrés, placées dans une cuve tournante dont la température est réglée au moyen d'un 10 soufflage d'air chaud et sec et recouvertes de la pellicule semi-perméable précitée, de préférence par pulvérisation et en utilisant des appareils de contrôle électroniques pour que les cuves tournent pendant une durée strictement contrôlée, 20 minutes, par exemple, et repartent automatiquement lorsque l'analyse révèle 15 que le produit n'est pas encore complètement au point» Il est possible d'appliquer plusieurs couches de pellicule, suivant la solubilité et les caractéristiques des médicaments contenus dans les granules et suivant la durée de libération désirée» Après application d'une quantité contrôlée de la substance 20 qui forme la pellicule, les granules convenablement séchées doivent être soigneusement analysées de façon à vérifier la quantité libérée dans des liquides gastro-intestinaux artificiels pendant le temps désiré» Une fois qu'on a déterminé par analyse que toutes les couches 25 de pellicule forment l'épaisseur pour laquelle les pourcentages de substance libérée correspondent aux valeurs désirées, les granules finies sont alors placées dans des armoires de séchage à température réglée par thermostat, avec contrôle de la teneur d'humiditë de l'air, et elles y sont soumises à un vieillissement 30 artificiel par stockage pendant une durée de 6 à 10 jours, à une température comprise entre 40°C et 45 °C» Comme déjà précisé, les granules doivent être uniformes, c'est-à-dire qu'elles doivent libérer leur contenu dans la proportion prévue et pendant le temps désiré lorsqu'elles sont mises 35 en contact avec de l'eau ou avec les liquides qui existent normalement dans l'appareil digestif. Sur les granules convenablement vieillies, c'est-à-dire celles qui garantissent la stabilité du produit final pendant plusieurs années, même si elles sont en contact avec l'air, on 40 répète les analyses sur la quantité totale de substances actives 69 34276 5 2053190 contenues et sur les pourcentages de substances libérées, afin de pouvoir donner des informations absolument sûres» A titre d'exemple, la figure 2 montre sous forme de graphique les valeurs de libération obtenues in vitro à la première, 5 la 4ème et la 8ème heure, respectivement, pour quelques produits» Plus précisément, la ligne A correspond à la libération de CpgHpgNQ^, la ligne B, à la libération de CgHgOg, la ligne Ç à celle de CgQH^ÏTO^ et la ligne M représente la moyenne arithmétique» 10 La libération in vitro est effectuée en essayant de repro duire les conditions physiologiques du corps humain, en faisant tourner les granules dans des flacons appropriés à une température de 37 °C avec des sucs gastriques artificiels à différents pH, notamment : à partir de la 1ère heure, un pH de 1,5» à partir 15 de la 2ème heure, un pH de 4,5» à partir de la 3ème heure, un pH de 6,9» à partir de la 5ème heure, un pH de 6,9 et à partir de la 7ème heure, un pH de 7*2. Gomme il va de soi, l'invention ne se limite pas au seul mode de mise en oeuvre de ce procédé qui a été décrit ci-dessus 20 à titre d'exemple non limitatif ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes de réalisation. 69 34276 6 2053190 - EEVEKDIOATIONS - 1» *- Procédé de préparation de granules contenant une substance active libérée de façon contrôlable, caractérisé en ce qu'il consiste à former un produit granulé avec une substance active fortement concentrée, par mélange, granulation et extru-5 sion en granules dé grandeur prédéterminée, à donner aux granules une forme parfaitement sphérique et à les enrober d'une substance formant une pellicule semi-perméable» 20 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le produit granulé en mélangeant à sec des subs-10 tances actives, dans une proportion comprise entre 70 % et 80 % ou davantage du poids total, et des substances inertes, pour le reste du poids, puis en extrudant le mélange et en le granulant à l'état humide» 3» - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 15 qu'on donne aux granules une forme parfaitement sphérique par l'action combinée de la force centrifuge et du frottement, en les faisant tourner dans des récipients dont le fond est muni de perforations dont le diamètre est celui prévu pour les sphères finies» 20 4» - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'enduction des granules avec la substance formant pellicule s'effectue dans une cuve tournante équipée d'appareils électroniques de régulation automatique, qui contrôlent la vitesse, la durée de fonctionnement et la température de la cuve» 25 5° - Procédé suivant les revendications 1 et 4, prises sé parément ou simultanément, caractérisé en ce que la substance qui forme une pellicule est constituée par des résines naturelles ou synthétiques dissoutes dans des solvants extrêmement volatils» 6» — Machine pour donner aux granules une forme parfaitement 30 sphérique pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 1, constituée par un récipient cylindrique fixe, chargé par le haut et muni comme fond d'un disque tournant à une vitesse variable et équipé d'une toile métallique interchangeable contre d'autres de maille différente, qui correspondent aux diamètres 35 de granules sphériques désirés, grâce à qui, lors de la rotation du disque, les granules, sous l'influence de la force centrifuge et du frottement se déplacent suivant une orbite en spirale vers l'avant, dans le même sens que le sens de rotation du disque de façon à prendre une forme parfaitement sphérique.