FR 2052943 A1 19710416 FR 7021096 A 19700609 70 21096 i 2052943 La présente invention concerne des diacyloxy-benzanilides et leur procédé de préparation. Les composés de, l'invention répondent à la formule no2 o-co-r2 . «-0- m X 0-C0-H2 dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, ïL| représente un groupe nitro trifluorométhyle -et/ou 10 un atome d'halogène n est un nombre allant de 1 à 3 et E2 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur qui peut éventuellement porter des substituants tels que des atomes d'halogènes, des groupes 15 alcoxy inférieurs ou le groupe phényle, un groupe alcényle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 4- à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un hétérocycle insaturé à 5 ou 6 membres, un groupe alkyl-amino ou di-alkyl-20 amino dont les alkyles contiennent de 1 à 4- atomes de carbone ou peuvent former avec l'atome d'azote un noyau de pyrrolidine, de pipéridine, de morpholine ou de N-méthyl-pipérazine. Selon l'invention on prépare les composés de la 25 manière suivante : on acyle des di-hydroxy-benzanilides répondant à la formule en) OH 30 dans laquelle X, et n ont les significations données ci-dessus. Pour cette réaction, on peut utiliser, par exemple, les di-hydroxy-benzanilides mentionnés ci-dessous ccanme 21096 2 2052943 matières de départ î le 4 ' -chloro-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzani lide, le 4'-bromo-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, le 4'-iodo-3-nitrô-2,6-dihydroxy-benzanilide, le 21,4l-dichloro-3-nit^o-2 ,6-dihydroxy-benzanilide , le 3',4'-dichloro-5 3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, le 2' ,6'-dichloro-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, le 2',5'-dichloro-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, le 21,4* ,6'-trichloro-3-hitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, le 21,4* ,6' -tribromo-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide , le 3'-trifluorométhyl-3-nitro-2î6-10 dihydroxy-benzanilide, le 31 » 5'- bis-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, le 31,5 '-bis-trifluorométhyl-5-chloro-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, le 3',5'-bis-trifluorométhyl-5-bromo-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, le 3',51-bis-trifluorométhyl-5-iodo-3-nitro-2,6-dihydroxy-15 benzanilide. Ces composés peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'esters d'acides 3-nitro-2,6-dihydroxy-benzoïques portant X comme substituant avec des anilines portant comme substituants L'-acylation des deux groupes hydroxyles phénoliques 20 se fait de manière connue par réaction avec des agents acylants. A cette fin conviennent des acides carboxyliques ou leurs dérivés réactifs tels que les anhydrides, les halogénures d'acides, en particulier les chlorures d'acides, ainsi que des dérivés réactifs de l'acide carbamique et des isocyanates. 25 On peut utiliser, par exemple, les dérivés cités des acides carboxyliques suivants : les acides acétique, propiunique, butyrique, iso-butyrique, valérique, hexanoxque, (3-chloro-propionique g ,3*, %-lichloro-butyrique, (3-méthoxy-propionique, phéuyl'-acétique, phényl-propionique, a-phényl-isobutyrique, 30 acrylique, crotonique, 2-hexénique, cyclopentanoïque, cyclo-hexanoïque, "faenzoïque, thiophéne-2-carboxylique, pyrrol-2- carboxylique, pyromucique, picolinique, nicotinique et thiazol-4-carboxylique.. On peut faire réagir les composantes de la réaction 35 directement l'une sur l'autre. Pour faciliter l'acylation, il est souvent avantageux d'ajouter un agent de condensation basique ou acide. Des composés basiques appropriés sont, par exemple, des aminés tertiaires telles que la pyridine ou la triéthylamine. Comme agents de condensation acides convien-40 nent, par exemple, l'acide sulfurique, des acides sulfoniques, 70 21096 3 2052943 l'acide polyphosphorique ou le chlorure de zinc anhydre. De plus, il est avantageux d'effectuer la réaction des dihydroxy-benzanilides en présence d'un solvant ou d'un diluant, tel qu'un solvant polaire ou non et inerte comme, par exemple, 5 le benzène, le toluène, le chlorobenzène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétone, l'éther dibutylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide ou la tétraméthylène-sulfone. Si l'agent d'acylation est liquide, il peut être utilisé en excès et ainsi servir, de.diluant. 10 II en est de même pour l'agent de condensation, par exemple la pyridine. .La réaction:d'acylation est effectuée à la température ambiante ou à des températures faiblement élevées. En . général,.on ne dépasse pas la température-d1ébullition du 15 solvant utilisé. Dans la plupart des cas, la réaction est terminée au bout de quelques heures. Les produits réactionnels peuvent être isolés, par exemple, par élimination du-diluant par distillation ou par addition d'eau et cristallisation subséquente dans un solvant approprié. 20 Les nouveaux diacyloxy-benzahilides sont en général des composés cristallins incolores, qui ne se dissolvent pas ou seulement très peu dans 1'eau. Ils possèdent des propriétés chimiothérapeutiques intéressantes,comme agents anthelminthiques. 25- Ils possèdent une forte activité contre les douves du foie, en particulier contre la grande douve du foie Fasciola hepatica, qui a une grande importance comme parasite chez les animaux comme les ovidés et les bovidés. On peut administrer les composés par voie orale ou sous-cutanée; le 30 mode d'administration dépend de chaque cas particulier. Le tableau suivant indique les doses .pour quelques produits de l'invention, dont l'administration unique à des moutons fortement infestés par voie naturelle entraîne une cessation totale de l'excrétion d'oeufs et une élimination totale des 35 douves du foie. 70 21096 n 2052943 TABLEAU Essais chimiothérapeutiques Sujet : mouton Parasite : Fasciola hepatica 5 Substance Mode d'appli- Dose thérapeutique cation (mg/kg de poids corporel) 3' ,5'-bis-trifluorométhyl- "" 3-nitro-2,6-diacétoxy- se. 2 . benzanilide v.o. , 8 10 315 5 '-bis-trifluorométhyl- 3-nitro-2,6-dihexanoyloxy- se. 5 benzanilide v.o. 10 31,51-bis-trifluorométhy1- 3-nitro-2,6-di-(N-méthyl- èc'. " 5 15 carbamoyloxy)-benzanilide v.o. 10 3I:Î5'—bis-trif luorométhy 1— ' ' ' - 3-nitro-2,6-bis-(N,N-diéthyl- , ... carbamoyloxy-)-benzanilide v,o. 15 4-'-chloro-5-iodo-3-nitro- 20 2,6-diac étoxy-benzanilide v.o. 5 se. = ■ voie sous-cutanée v.o. = voie perorale Les doses indiquées ont été tolérées par les animaux sans réactions secondaires. 25 Les composés de l'invention sont donc des médicaments intéressants dans la médecine vétérinaire pour la lutte contre les infections dues aux douves du foie. Les exemples suivants illustrent l'invention. 70 21096 5 2052943 EXEMPLE 1 s 41 -chloro-3-nitro-2,6-diacétoxy-benzanilide. On chauffe pendant 70 minutes, à 85°.C, 15j5 g de 4 f-chloro-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, 40 ml 5 d'anhydride acétique et 3 gouttes de HgSO^ concentré. Après refroidissement, on ajoute 120 ml d'eau, on sépare par essorage les cristaux précipités, on les lave avec 50 ml d'eau, on les sèche et on les recristallise dans du "benzène. On obtient 15?2 g de 4'-chloro-3-nitro-2,6-diacétoxy-10 benzanilide. Point de fusion : 144°C. EXEMPLE 2 s a) 3',5!-bis-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-diacétoxy-benzanilide. 15 On chauffe pendant 3,5 heurs, à 90°C,60 g de 31, 5'-bis-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, 110 ml d'anhydride acétique et 10 ml de chlorure d'acétyle. On évapore la solution sous pression réduite et on dissout le résidu huileux dans un volume double de benzène. Après 20 évaporation de cette solution, on obtient un résidu solide, que l'on recristallise d'abord dans du benzène et ensuite dans du méthanol. On obtient 46 g de 31,51-bis-trifluorométhyl -3-nitro-2 ,6-diacétoxy-benzanilide. Point de fusion : 169-170°C. 25 De manière analogue, on obtient : b)Le 3', 5,-bîs-trif luorométhyl-3-ni tro-2,6-dipropio-nyloxy-benzanilâde. Point de fusion 149°C. 70 21096 6 2052943 EXEMPLE 3 : 3',5'-bis-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-dihexanoyl-oxy-benzanilide. On chauffe, pendant 7 heures, à reflux, 4-1 g 5 de 3' ,5* -bis-trif luorométhyl-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, 5 g de chlorure de zinc anhydre, 150 ml de benzène et 55 g de chlorure d'acide hexanoïque. On filtre la solution encore chaude et on l'évaporé sous pression réduite. On recristallise le- résidu dans le même volume d'éther di-iso-propylique. On 10 obtient 30 g de 3'*5*-bis-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-dihexanoyl-oxy-benzanilide. Point de fusion : 95°C. . EXEMPLE 4 ï 2',4',6'-trichloro-3-nitro-2,6-diacétoxy-benza-nilide. 15 On ajoute, goutte à goutte, en agitant, à un mélange de 75 g de 2',4T,6'-trichloro-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, 160 ml de tétraméthylène-sulfone et 15 g de chlorure de zinc anhydre de manière que la température ne dépasse pas 85°C. On agite ensuite pendant 3 heures à 85°C. Après refroidis-20 sement, on ajoute 600 ml d'eau, ce qui entraîne la précipitation d'une huile qui se solidifie après environ 1 heure. On sépare par essorage le produit brut, on le lave avec 300 ml d'eau et on le recristallise dans du méthanol. On obtient 46 g de 2',4',6'-triehloro-3-nitro-2,6-diacétoxyrbenzanilide. Point de fusion : 25 191 °C. EXEMPLE 5 : 2 ', 4', 6' -trichloro'-3-nitro-2,6-dibenzoyloxy-benzanilide. On agitej à 50°C, 90 ml de tétraméthylène-sulfone, 30 30 ml de pyridine et 38 g de 2',41,6'-trichloro-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide. Dans la solution ainsi formée, on introduit, goutte à goutte, y\ g de chlorure de benzoyle de manière que la température ne dépasse pas J0°C et on agite ©neore pendant 2 heures à 50°C. Après refroidissement, on dilue avec 35 450 ml d'eau, on décante la solution aqueuse, on fait bouillir avec 200 ml de méthanol et on laisse cristalliser. On essore les cristaux formés, oh les lave avec 50 ml de méthanol et on les recristallise dans du méthanol. On obtient 46 g de 2',4',6'-trichloro-3-nitro-2,6-dibenzoyloxy-benzanilide. Point de fusion : 40 197°C (décomposition). 70 21096 7 2052943 EXEMPLE 6 : 31,5 ' -bis-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-di-(N- méthyl-carbamoyloxy)-benzanilide. On chauffe, pendant 10 minutes, à 40°C, 45 g de 3 ' * 5 '-bis-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, 35Ô ml d'acétone, 0,5 ml de pyridine et 25 g d'isocyanate de méthyle. Il se forme d'abord une solution, puis il y a cristallisation qui se termine, à la température ambiante, au bout de 6 heures. On sépare par essorage les cristaux et on les lave avec 80 ml d'acétone. On obtient 36 g de 3',5'-bis-trifluoro-méthyl-3-nitro-2,6-di-(N-raéthyl-carbamoyloxy)-benzanilide. Point de fusion : 226°C (décomposition). EXEMPLE 7 : 3'i51-bis-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-bis-(N,N- diéthyl-carbamoyloxy)-benzanilide. On ajoute, goutte à goutte, en agitant, en 25 minutes, 45 g de chlorure de N,N-diéthyl-carbamoyle à 50 g de 3's5'-bis-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide dans 135 ml de pyridine. On agite pendant 30 minutes à la température ambiante et pendant 3 heures à 70°C. Après refroidissement, on dilue avec 800 ml d'eau, on sépare par essorage le produit solide, on le lave avec 150 ml d'eau et, après séchage, on le recristallisè dans de l'éhter di-iso-propyïique. On obtient 45 g de 3,*5'-fc>is-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-bis-(N,N-diéthyl-carbamoyloxy)-benzanilide. Point de fusion ï 139 - 141°C. EXEMPLE 8 : 4'-chloro-5-iodo-3-nitro-2,6-diacétoxy-benzanilide. a) On chauffe, en agitant, pendant 7 heures, à 90°C, 30., 8 g de 4 '-chloro-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, 230 ml d'acide acétique glacial et 16,2 g de monochlorure d'iode. Après refroidissement, on essore les cristaux formés et on les lave avec 50 ml d'acide acétique glacial, puis avec 50 ml de méthanol. On obtient 34^2 g de 4'-chloro-S-io^^jî-nitro^., 6-dihydroxy-benzanilide. Point de fusion 190 - 191°C. b) On chauffe pendant 20 minutes, à 85°C, 9>2 g de 4'-chloro-5-iodo-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, 25 ml d'anhydride acétique et 2 g de chlorure de zinc anhydre. Après refroidissement, on sépare par essorage les cristaux presque incolores et on les lave avec 8 ml de méthanol. On obtient 7,5 g de 4'-chloro-5-iodo-3-nitro-2,6-diacétoxy-benzanilide. Point 70 21096 8 2052943 de fusion : 201°C. EXEMPLE 9 : .4 ' -bromo-3-nitro-2,6-bis-(furoyl-2-ox$-benzanilide. On ajoute goutte à goutte, en agitant, en 20 5 minutes, 30 g de chloruré de furoyl-2 à un mélange de 4'-bromo-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide, 70 ml de tétraméthylène-sulfone et 30 ml de pyridine de manière que la température ne dépasse pas 40°C. On agite encore pendant 2 heures à la température ambiante, on dilue avec 400 ml d'eau, on décante la 10 solution aqueuse et on agite l'huile restée pendant 1 heure avec 120 ml de méthanol, ce qui provoque la cristallisation. On sépare les cristaux par essorage et on les lave avec 45 ml de méthanol. On obtient 30 g de 4'-bromo-3-nitro-2,6-bis-(furoylfc2-oxy)-benzanilide. Point de fusion : 191°C. 15 EXEMPLE 10 : ' a) 3'^'-bis-trifluorométhyl^-nitro^ô-bis-Cpipéridino-carbonyloxy )-benzanilide. On ajoute, goutte à goutte, en agitant, 49 g de chlorure pipéridino-carbonyle à 50 g de 3',5'-bis-trifluoro-20 méthyl-3-nitro-2,6-dihydroxy-benzanilide dans 135 ml de pyridine, de manière.que la température soit maintenue entre 40 - 45°C. On agite ensuite pendant 2 heures à 70°C, on refroidit, on dilue avec 750 ml d'eau et on décante la solution aqueuse. On dilue l'huile restée avec 100 ml d'éthanol et on laisse cristal-25 liser. On sépare par essorage les cristaux et on les lave avec 60 ml d'éthanol. On obtient 50 g de 3',5'-bis-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-bis-(pipéridino-carbonyloxy)-benzanilide. Point de fusion : 166°C. De manière analogue, on obtient : 30 b) le 3,,5'-bis-trifluorométhyl-3~nitro-2,6- dibutyryloxy-benzanilide, c) le 3',5'-bis-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-bis-cyclohexanoyloxy-benzanilide, d) le 3',5'-bis-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-35 bis-(thénoyl-3-oxy)-anilide et e ) le 3' ^'-bis-trifluorométhyl^-nitro^iô-bis-(pyrrolidino-carbonyloxy)-benzanilide. 70 21096 9 2052943 formule REVENDICATIONS 1.- Diacyloxy-benzanilides répondant à la ' NO_ 0-C0-Ro •O (I) 5 . X 0-C0-R2 dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, R.j représente un groupe nitro, trifluorométhyle et/ou un atome d'halogène, n est un nombre allant de 1 à 3 et R2 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur qui peut éventuellement porter .des substituants • tels que des atomes d'halogènes, des groupes aleoxy inférieurs ou le groupe phényle, un groupe aleényle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cyclo-alkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, un groupe 2q phényle, un hétérocycle insaturé à 5 ou 6 membres, un groupe alkyl-amino ou di-alkyl-amino dans lesquels les groupes alkyles contiennent de 1 à 4 atomes de carbone ou peuvent former avec l'atome d'azote un noyau de pyrrolidine, de pipéridine, de morpholine ou 25 de N-méthyl-pipérazine. 2.- Le 4'-chloro-3-nitro-2,6-diacétoxy-benzanilide, 3.- Le 3',5'-bis-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-diacétoxy-benzanilide. 4.- Le 3',5'-bis-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-30 dipropionyloxy-benzanilide. 5.- Le 3',5'-bis-trifluoraméthyl-3-nitro-2,6-dihexanoyloxy-benzanilide. 6.- Le 2',4,'6'-trichloro-3-nitro-2,6-diacétoxy- benzanilide. 35 7.- Le 2',4',6'-trichloro-3-nitro-2,6-dibenzoyl- oxy-benzanilide. 8.- Le 3',5'-bis-trifluorométhyl-3-nitro-2,6-di-(N-méthyl-carbamoyloxy)-benzanilide. 9.- Le 3',5'-bis-trifluorométhyl-3-nitro-40 2, 6-bis-(N,N-diéthyl-carbamoyloxy)-benzanilide. 70 21096 10 2052943 10.- Le 4'-chloro-5-iodo-3-nitro-2,6-diacétoxy- benzanilide. 11.- Le 4'-bromo-3-nitro-2,6-bis-(furoyl-2-oxy)-benzanilide. 5 12.- Le 3',5'-bis-trifluorométhyl-3-nitro- 2,6-bis-(pipéridino-carbonyloxy)-benzanilide. 13.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 12, procédé caractérisé en ce qu'on acyle des dihydroxy-benzanilides 10 répondant à là formule générale II (II) 15 X OH dans laquelle X, n et ont les significations données dans la revendication 1. 14.- Préparations ayant une activité anthel-mintique, caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme 20 principe actif au moins un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 12 avec des adjuvants et excipients physiologiquement acceptables. 15.- Procédé d'obtention de préparations ayant une activité anthelmintique, procédé caractérisé en ce 25 qu'on mélange un composé de formulé I avec des adjuvants et excipients physiologiquement acceptables. 16»- Méthode de lutte contre des parasites, caractérisée en ce qu'on administre à l'organisme infesté un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 30 12; à uns dos® de 2 à 20 mg/kg de poids coporel.