FR 2035977 A1 19701224 FR 7011274 A 19700327 70 11274 i 2035977 Cette invention concerne des nouveaux esters (sulfure) de 3 -halomé tliy 1- A3 -céphalosporine et leurs sulfoxydes, et leur préparation, lesquels sont utiles comme intermédiaires dans la préparation d'antibiotiques connus et nouveaux. 5 Ces nouveaux composés utiles comme intermédiaires sont des esters J.e 3-halométhy1-^^-céphalospor ine où l'atome de soufre en position 1 d@ la parti© cycle" dihydrot'hâcïgia® de la céphalos» porine peiîfc être â L'état de" sulfure bivalent (-S-) ou à l'état de sulfoxyde /-S (C)-7, et on les prépare ®a faisant réagir un 10 halogénura de phosphore avec-sa ester de sulfoxyde ce 3-hydro;qj-= i-5 ',->1 iqUCî S'î méthyl-/,i -céphalospor ine".;"" ' La céphalosporine C, obtenue par fermentation, et également connue coïame é tant l'aeide 7- (5 !-aminoE Dans les recherches poursuivies,, on a préparé des composés 25 de désacétoxycéphalosporine, y compris 1'important composé connu à action antibiotique, la céphalexine, qui est un antibiotique de céphalosporine actif par voie orale. Le Brevet E.U.A. N° 3.275.626 décrit un procédé pour préparer les dérivés de l'acide.désacétoxy-céphalosporânique par réarrangement d'un ester de sulfoxyde de 30 pénicilline en ester de désacétoxycéphalosporine correspondant, et ensuite élimination du groupement ester» On peut ainsi obtenir des antibiotiques dérivants de l'acide dé s acé toxycéphalosporanique à partir d'une matière de départ pénicilline. On mentionne parfois ces composés, pour des raisons de commodité, sous le nom de dérivés 35 de l'acide 7-amino-désacêtoxycéphalosporanique (7~ADC&)„ L'un des avantages exceptionnels des composés de ^-désacétoxv-céphalospor ine, est que l'on peut désormais les préparer à partir d'esters de sulfoxyde de pénicilline par le procédé du Brevet E.U?A. N° 3.275.626. 40 Dans les efforts faits pour améliorer et élargir les propr3 - tés 70 11274 2 2035977 de ces substances de céphalosps?ino s'emi-synthétiquès dérivées de. pénicilline., on a "fait porter- les • efforts sur "'le changement du groupement 3-méthyle -des ^"'-dësacétaxyeêphalospdrinës précédentes en un groupement qui donne au: camposé de cépbalos'por ine résultant •5 une activité antibiotique aecrte vis-à-vis d'un ou de plusieurs râierGorgariisœes Gram-positifs ©u Gram-négatifs. Cependant,, au noins jusqu'ici,' il n'a pas été possible - de transformer directement une eSphalosporine avec un- rendenieni qui soif important.- Une suggestion lis faite -dans ,1s Brevet Belge 684.288' que le groupement" 3-méthyle «l'un ester d'acide -âésaeétosyeéghalospGranique pouvait être bromé par- le N-bromosuccinitrdde (IIBS} -pour donner l'ester de 3-bromomêSthyl-^?-céphalosporisaa correspondant n'a" pas "été mise en pratique, que l'on safthe; EécearaiSB-fc-, on a égaleraient -proposé 15 une méthode pour fonctionnaliser le groupement 3-méthyle d'une désacëtoxyeëphalospdrine, r&ëthode qui consiste à isomériser la double liaison en A^ en position ter le composé de désacétossycéphalospor-iné résultant par uii agent de bromation comme le N-îreatosuccinimida (MBS) pour forsar le" composé A2- 3-bromo- 20 méthyle--correspondant, et, si on le désire, à remplacer le ? :ome par un groupement nucléophile approprié. E.isui.. ., on peut isomériser le composé de 3- (nucléophile-méthyl) -*U. -céphalosporine en position A 3 en en oxydant 11atome de soufre par un peracide minéral ayant un potentiel de réduction d'au moins +1,5 volt et ne contenant 25 que des éléments non métalliques, par des peracides organiques earboxyliquest ou par un mélange de peroxyde d'hydrogène et d'un —5 ac3.de ayant une constante de dissociation d'au moins ÎO , réaction au cours de laquelle la double liaison migre en position 3. On peut réduire le composé de sulfoxyde de 3 - (nucléophile méthyl)- A3-30 céphalosporine résultant à l'état de sulfure. On élimine tout groupement protecteur par exemple*, groupements esters, par des méthodes connues pour obtenir-les dérivés «"acide 3-(nucléophile» mé thy 1 ) -cépha lospor an iqus désirés = On peut remplacer le brome des esters de 3-bromométhyl- «céphalosporsnate du procédé proposé 3 a récemment mentionné ci-dessus » par tout groupement nucléophile contenant de l'oxygëae, du Cë„\ one, âu soufre ou de l'azote. Les réactions d'oxydation et de réduction- subséquentes ne posent aucun problème lorsque l'ester cte S-fnuclêqphiie-raêthyiL}'-céphalospor rine résultant est im estsr eyant nn ossygène ou un carbone lié à . 40 l'atone de carbone du groupassent 3-Hîëï",liy5,'3-, Cependant, lorsque 70 11274 3 2035977 le groupement nucléophile est un groupement ayant un azote ou un soufre lié à' 1*atome de carbone du groupement 3-méthyle, des réactions secondaires ont parfois lieu dans le groupement nucléophile pendant l'étape d'oxydation lorsqu'on essaie de transformer 5 le soufre en position 1 à l'état de sulfoxyde, ce qui abaisse le rendement en ester 1-oxyde de 3-(nucléophile-méthyl)- A3 -céphalos-porine. On a besoin,dans la technique chimique de la céphalosporine, d'un procédé de préparation d'esters de 3-halométhyl- û3 -céphalospor ine de manière à pouvoir remplacer l'halogène par un groupement 10 nucléophile approprié dans le procédé de préparation de tout antibiotique de -céphalosporine connu ou nouveau/ désiré. Le but de cette invention est de fournir des nouveaux esters de 3-halométhyl- -céphalosporine et leurs sulfoxydes, qui sont spécialement utiles comme intermédiaires dans la préparation de 15 3-halométhyl-^3 -céphalosporines nouvelles et connues qui ont une activité antibiotique, et d'antibiotiques de 3-(nucléophile-méthyl) -4^-céphalosporines contenant de l'azote et du soufre, nouveaux et connus, et des procédés pour préparerlesdits intermédiaires et antibiotiques. 20 Plus particulièrement, la présente invention fournit u:.. composé ayant la formule ,S_ R-NH-CH-CH CH it i 2 25 CO-IJ _C-CH2X I ÇOOR1 ou O 30 R-NH-CH-CH CH if i 2 CO-N C—CH„—X 35 » 1 COOR où X, dans chacune des formules I et II, est le chlore, le brome ou l'iode ; R a la formule 70 11274 4 2035977 où m est un entier de O à 4, n est un entier de 1 à 4, Z est 3 4 l'oxygène ou le soufre ou une liaison chimique, R et R sont, séparément, 1'hydrogène ou le radical méthyle, et Y est l'hydrogène 10 ou un substituant sur les atomes de carbone du cycle phényle tel que le fluor, le chlore, le brome, l'iode, un radical alcoyle en C1 ^ C2' alcoyloxy en à Cj, alpha-amino-alcoyle en à à N—protégé-, butoxyearbonyle, nitro, cyano, trifluorométhyle et z est égal à 1 ou. 2 ; 15 et R1 est un radical 2,2,2-tirichloroéthyle, tert-alcoyle en C4 à. Cg, tert-alcényle en C5 à C?, tert-alcynyle en à C?, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, phénacyle, phtalimidométhyle, ou succinimidométhyle. Cette invention fournit encore un procédé ■£ dut préparer un 20 composé tel que défini précédemment, qui consiste à faire réagir un composé du phosphore des groupes (1) trichlorure de phosphore ou tribromure de phosphore, ou (2) pentachlorure de phosphore, pentabromure de phosphore, oxychlorure de phosphore, ou oxybromure de phosphore 25 avec un ester de sulfoxyde de 3-hydroxyméthyl- -céphalospor ine, en présence d'une aminé tertiaire dans un.diluant liquide sensiblement anhydre, à une température d'environ —75°C à environ 50°C pour former, comme produit, (1) (a) l'ester de 3-haloœéthyl- à3 -céphalosporine correspon-30 dant à partir d'au moins une quantité équimolaire de trichlorure de phosphore ou de tribromure de phosphore lorsqu'on utilise des températures supérieures à environ -25°C, ou bien (1) (b) l'ester de sulfoxyde de 3-halométhyl-A3~céphalosporine correspondant à partir d'une quantité approximativement équimolaire 35 de tribromure de phosphore ou de trichlorure de phosphore lorsqu'on utilise des températures infé- •' -ures à environ -25°C, ou bien (2) l'ester de sulfoxyde de 3-halométhyl- à* -céphalospor i ne à partir de pentachlorure de phosphore, de pentabromure de phosphore, d1oxychlorure de phosphore ou d'oxybromure de phosphore. Le prou4dé 40 de cette invention peut comprendre le stade ultérieur consitiant 70 Î1274 5 2035977 à traiter le composé résultant par un iodure de métal alcalin pour former 1'ester de 3-iodomêthyl- A3 -céphalospor ine ou 1* ester de sulfoxyde de 3—iodométhyl— céphalospor ine correspondant. L'invention fournit encore le procédé qui consiste à trans-5 former un nouveau composé tel que défini précédemment^ en un composé de 3-halométhyl- Â3 -céphalosporine ayant une activité antibiotique. Ces nouveaux composés sont utiles comme intermédiaires dans la préparation de 3-halomêthyl-^^-céphalosporines qui ont une activité antibiocique et que l^oa peut utiliser pour former des 10 3-Cnucléophiie-méthyl)- -céphalosporines» qui n'ont pas besoia d'être soumises aux conditions d'oxydation et de réduction. Le procédé de cette invention élimine oa évite les problèmes qui peuvent avoir lieu dans certains cas à la suite de la transfosca-wi.on d'un ester de 3-bromométhyl- ^-céphalosporine «n un ester de 15 3-(nucléophile-méthyl)» ^^-céphaiosporine où le groupement nucléophile possède un atome d•azote ou de soufre oxydable. Le groupement protecteur ûà, groupement aminé représenté par R dans les forinules I et IX ci-dessus est un groupement connu powc protéger l'azote,auquel il est lié dfune attaque par les composés 20 du phosphore. De nombreux groupements acyle appropriés à être utilisés dans la position R sont déjà contras d;....s la littérature sur les antibiotiques pénicillines et céphalosporines. Des exemples spécifiques de quelques uns de ces groupements acyle comprennent les groupements s - 25 phénylacétyle * phénoxyacétyle phénylmercaptoacétyle benzyloxyacétyle bGr.sylw.ercaptopropionyle •' " 30 phénylpropionyle phénylêthy lirter c ap t opr op ioriy le phénylbutoxybutyryle 3-fluorophénoxyacétyle 4-bromophénylacétyle 35 " 2-chlorobenzyloxypropicnyle • 3-méthyIphényIbutyryle 4-propylbenzylmercaptoacétyle 4-nitrophénylmercaptoacétylë 4-aminomé thy Iphény lacéty le .... 40 3-cyanophénylpropionyle 70 11274 s 203597? - 4-trifluorophénoxyacétyle, efce* On connait, dans la technique antérieure, de nombreux autres composés gui forment des groupements acyle protégeant le groupement aminé, que l'on peut utiliser dans la position R ; par exemple, S ceux décrits dans les-Brevets 2,479.295 à 2.479.297 et 2.562.407 à 2.562.411 et 2.623.876. Le symbole R^ dans les formules I et II précédentes représente un groupement ester, de préférence un groupement que l'on peut facilement éliminer en utilisant les acides trifluoroacêtique ou 10 formique ou un acide minéral non oxydant: comme l'acide chlorhydrique l'acide sulfarique, ou en utilisant du zinc dans un acide alcanolque comme l'acide formique, l'acide acétique, 1 * acide trifluoroacêtique, ou un mélange contenant ces acides F en hydrogénant en présence d'un catalyseur d'hydrogénation convenable tel que le palladium 15 ou le rhodium sur charbon, sulfate de baryum, alumine ou autre porteur approprié, ou en mettant un composé du palladium ou du rhodium en suspension dans le mélange rêaetionnel d'hydrogénation. Les groupements esters préférés sont lies groupements 2,2,2-trichlo— roéthyle, tert-alcoyle en à Cg/ tert-alcényle en C5 à C?, tert-20 alcynyle en à tel que tert-buty le * terfc-pentyle, 1,1-dî.méthyl-2-propényle, 1,l-diméthyl-2-butynyle et 1,1-dimé ihy1-2-pentynyle, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, phénacyle, triméthylsilyle, benzhydryle, phtalimidométhyle, et succiziimidométhyle. 25 céphalospor ine en faisant réagir un chlorure ou un bromure de phosphore avec an ester de sulfoxyde de 3-hydroxyméthyl— -cépha-- losporine en présence d'une aminé tertiaire dans, un diluant liquide organique aprotlque sensiblement anhydre, à une température comprise entre une valeur juste supérieure au point de congélation du mélange 30 rêaetionnel et environ 50°C^ Lorsqu'on utilise un trihalogénure de des phosphore à /températures modérées, le produit est un ester de 3-halométhyl- £&-céphalosporine dans lequel le soufre en position 1 est à l'état de sulfure ou bivalent. Ceci signifie qu'il n'est pas nécessaire d'avoir un stade de réduction s> .-paré lorsqu'on.utilise 35 le trichlorure de phosphore u le tribromure de phosphore. Lorsqu'on utilise des températures inf£ -siares à. environ —25°C avec des proportions équimolaires de trihalogénure de phosphore, on peut obtenir le produit 3~fcromoroéthy1-/^^-céphem sulfoxyde. Lorsqu'on utilise un pentahalogénrsre Sa phosphore en un oâ,halogénâ--e de 40 phosphore, le produit de la réaction résultante est un este, de On peut préparer les nouveaux esters de 3-halométhyl— BAD "ORlGI^t- 70 11274 7 2035977 sulfoxyde de 3-halométhyl- A3 -céphalosporine, que l'on peut utiliser toi quel comme intermédiaire pour remplacer l'halogène par un groupement nucléophile approprié. Çes produits sont spécialement utiles comme intermédiaires pour déplacer.un halogène par des 5 groupements nucléophiles basiques, condition de pH basique qui pourrait autrement provoquer 11isomérisation de la double liaison en A3 à la position Le sulfoxyde protège ou maintient la double liaison^3 en position 3. On transforme les produits esters de 3-chlorométhyl- et 3-bromo-10 mëthyl- A3 -céphalosporine en nouveaux composés 3-iodométhyl- &3-c éphalosporine correspondants en faisant réagir le produit ester de 3-chlorométhyl- ou 3-bromomêthyl- -céphalosporine du premier stade avec un iodure de métal alcalin dans un système solvant liquide organique anhydre approprié. 11274 8 2035977 L'halogénure de phosphore- utilisé dais le premier stade du précédé peut être n'importe quel composé çlu phosphore tri valent ou pentavalent ayant au moins un atome d'halogène lié directement à l'atome de phosphore. L'halogène peut être le chlore ou le brome. 5 Les halogénures de phosphore préférés sont le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, 1'oxychlorure de phosphore (O^PCl-j) , et l'oxybromure de phosphore (C^PEr^) . Lorsqu'on utilise le pentabromure de phosphore, il faut utiliser des températures 10 qui sont dans la partie inférieure de la gamme de température. On peut utiliser des composés halogénure de phosphore ayant des radicaux organiques satisfaisant une ou deux valences du phosphore, l'une au moins des valences restantes du phosphore éteint satisfaite par le chlore ou le brome. Ces composas devront avoir un poids 15 moléculaire inférieur à environ 500. Des exemples de ces composés que l'on peut utiliser comprennent le dichlorure msthylphosphoneux, le dibromure phénylphosphoneux, le chlorure diméthoxyphosphineux, le bromure diphénoxyphosphineux, etc. L'homme de l'art peut facilement déterminer les autres types d'halogénures de phosphore 20 à partir de ces exemples. Lorsqu'on prépare des composés de 3-io îc^éthyl-* A? -céphalos-porine, on mélange une source d'ieniodure avec -'ester de 3-Alcro-méthyl- ou 3-bromométhyl- A3-céphalosporine dans un solvant organique. De préférence, on ajoute l'ion iodure sous forme d1un sel 25 iodure de métal alcalin, par exemple, le sel de sodium, de potassium, de lithium, de rubidium ou de césium, mais en matière pratique, économique, seuls les sels de sodium et de potassium sont intéressants. Les métaux alcalino-terreux comprenant le magnésium, sels iodures, et d'autres sels iodures de métal réactif peuvent 30 également être utilisés mais ils n'ont pas la préférence. On peut préparer - la matière de départ ester de sulfoxyde de 3-hydroxymé thy 1 - A3 -céphalosporine en traitant un ester de 3-halométhy1- A2 -céphalosporine correspondant par un mélange d'un solvant organique et d'eau dans un diluantaprotique organique 2 35 tel que le benzène pour former l'ester de 3-hydroxyméthy1- - céphalosporine, et ensuite en oxydant le sulfoxyde de 3-hydroxy-2 méthyl ^ -céphalosporine pe es méthodes connues ce qui résulte en la formation de l'ester de sulfoxyde de 3-hydroxyméthyl-3-céphalosporine désiré. Le solvant organique peut "être le diméthyl-40 sulfoxyde, le diéthylsulfoxyde, etc. Le mélange dialcoylsulfoxyde/ 70 11274 9 2035977 eau ?.oit contenir au moins environ 25 pour cent en volume du dialcoylsuif oxyde. Cependant, la teneur en eau du mélange doit être au moins équivalente à la teneur en halogénure de l'ester de 3-halométhyl-& -céphalosporine. Par exemple, on peut préparer 5 le ?-hydroxyméthy1-7-phénoxyacétamido- ^3-céphem-4-carboxylate-l-oxyde de p-mêthoxybenzyle en faisant réagir le 3-bromométhyl-7-phénoxyacétamido- A 2"-céphem-4~carboxylate de p-méthoxybenzyle avec 10 équivalents molaires d'eau (relativement au composé 3-bromométhvle) dans un mélange 1:1 v/v de benzène et de diméthyl-10 sulfoxyde et en traitant ensuite par de 1'acide m-chloroperbenzoîque à 85 pour cent dans un mélange d'alcool isopropylique et de chlorure de méthylène. On peut préparer les esters de 3-hydroxyméthyl--^3-céphem-4-carboxy1ate de 2,2,2-trichloroéthyle en oxydant par un peracide comme l'acide m-chloroperbenzo£que les composés 3-hydroxy-15 méthyl- A2-céphem-4-carboxylates de 2,2,2-trichloroéthyle décrits, par exemple dans le brevet Sud-Africain 66/5105 dans un système solvant organique comme le mélange chlorure de méthylène/isopropa-nol à 20% v/v. On combine les réactifs halogénure de phosphore et l'ester 20 de sulfoxyde de 3-hydroxyméthyl- A ^-céphalosporine dans un solvant organique liquide aprotique sensiblement aiiiiy." tel que benzène, toluène, xylène, heptane, hexane, dichlorure du méthylène, chloroforme , tétrachlorure de carbone, dioxane, tétrahydrofurane, alcanoates d'alcoyle inférieur tels que acétate d* éthyle, acétate 25 d'amyle, alcanonitriles inférieurs tels que acétonitrile, propio-nitrile, nitroalcanes tels que nitrométhane, nitropropane. De préférence on ajoute une aminé tertiaire pour ralentir l'effet de l'halogénure d'hydrogène et pour neutraliser l'halogénure d'hydrogène sous-produit. Lorsqu'on utilise des témpératures 30 inférieures à environ -25aCr on peut utiliser sensiblement n'importe quelle aminé tertiaire. Cependant, lorsqu'on utilise seulement des températures modérément basses (-25°C à +15°C>, 1'aminé tertiaire choisie a, de préférence, un pKa dans la gamme d'environ 4,5 à 5,8. Des exemples d'aminés tertiaires préférées sont la 35 N ,M-diméthylaniline, la pyridine, la quinoline, etc. On maintient de préférence le mélange à d-s températures relativement basses, par exemple -75°C à +50°C pou_ régler la vitesse de la zlricti- .i qui prend naissance spontanément dans la plupart des cas. Les esters a de 3-halométhyl- -céphalosporine se forment à partir d'au mo-'ns 40 une quantité équimolaire de trihalogénure de phosphore lorpru'on 70 11274 lo 2035977 utilise des températures de réaction supérieures à environ -25°C. Les esters de sulfoxyde de 3-halométhyl- "^-céphalosporine se forment à partir d'une quantité approximativement équivalente d'un trihalogénure de phosphore trivalent lorsqu1on utilise des S températures inférieures à environ -25°C. Les esters de sulfoxyde de 3-halométhyl- &3-céphalosporine se forment à partir des réactifs pentahalogénure de phosphore ou oxyhalogénure de phosphore. Il peut être nécessaire de chauffer un peu jusqu'à 50°C lorsqu'on Utilise les halogénures phosphorique s organiques. On peut utiliser -1C des équivalents stoéchiométriques des réactifs, en particulier lorsqu'on désire des produits sulfoxydes, mais on préféré utiliser au moins un léger esficès d'halogénure de phosphore par rapport à l'ester de sulfoxyde de 3-hydroxy-méthyl- A ""'-céphalosporine pour être sur qu'il réagit complètement. On peut utiliser de 1 à lo moles 15 de l'halogénure de phosphore par mole du réactif ester de sulfoxyde, en particulier lorsqu'on utilise des trihalogénures de phosphore trivalent pour former les produits esters de céphalosporine réduits. Généralement un excès de 30 pour cent à 3.00 pour cent d'halogénure de phosphore sera suffisant pour s'assurer une réaction sensiblement 20 complète. Lorsque la réaction est achevée, on peut réparer le produit ester de 3-halométhyl-3-céphalosporine du mélange rêaetionnel par les méthodes conventionnelles. Par exemple, on peut laver le mélange avec des solutions aqueuses de chlorure de sodium, 25 de bicarbonate de sodium, d'acide chlorhydrique et ensuite avec da l'eau pour séparer les impuretés soluM.es. On peut ensuite séparer la couche organique contenant le produit et 11 évaporer sensiblement à sec pour obtenir le produit ester de 3-halométhyl-A3 -céphalosporine sensiblement pur» 30 Les produits esters de 3 —halométhyl— A3 -céphalosporine de formule I sont utiles comme intermédiaires pour préparer directement les composés de céphalosporine antibiotique en en éliminant le groupement ester par diverses méthodes connues. On peut réduire les produits esters de sulfoxyde 3-halométhyl- A.3-35 céphalosporine de formule II en composés de formule I, et ensuite les désestérifier par des méthodes connues pour préparer les dérivés d'acide de 3-halométhyl- /\3-céphalosporine libre qui ont une activité antibiotique„ Sinon, dans certains cas, on peut tout d'abord désestérifier l'ester de sulfoxyde et ensuite le 4tQ réduire e 70 11274 ii 2035977 Les exemples de méthodes de réduction que l'on peut utiliser comprennent le traitement de (a) l'ester ou lsacide de sulfoxyde de 3-halométhyl- ^^-céphalosporine avec (b) un agent réducteur choisi dans le groupe comprenant : 5 (1) l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation (2) les cations stanneux, ferreux, cuivreux, ou manganeux (3) les anions dithionite, iodure ou ferrocyanure (4) les composés du phosphore trivalent ayant un poids moléculaire inférieur à environ 500 10 (5) les composés halosilanes de formule R5 H-Si-X R dans laquelle S est le chlore, le brome, ou 1'iode, et chacun de 2 15 R' et R est l'hydrogène, le chlore, le brome, l'iode, ou un radical hydrocarboné n'ayant pas d'insaturation aliphatique et ayant de 1 à 8 atomes de carbone, et (6) un halogénure d'halométhylène-iminium de formule $ 20 R 10 X .11^ "N=C O où X est le chlore ou le brome, et dans laquelle chacun de R 10 35 et R11, pris séparément, représente un radical alcoyle en à C3 ou, pris ensemble avec l'azote sur lequel ils sont fixés, achèvent un cycle monocycl.ique, hétérocyclique ayant de 5 ;à 6 atomes constituant le cycle et au total de 4 à 8 atomes de carbone, et un agent d'activation qui est. (c). un halogénure d1 acyle 30 d'un acide du carbone, du soufre, ou du phosphore, halogénure d'acide qui est inerte à une réduction par l'agent réducteur, et halogénure d'acide qui a/coSstante d'hydrolyse du second ordre égale ou supérieure à celle du chlorure de benzoyle, ou (d) une sultone cyclique de formule 35 o2=s CHR ^ /- , CHR- 11274 12 2035977 étant l'hydrogène ou un radical alcoyle en à , pas plus d'un seul de ces R étant un radical alcoyle en .à dans un milieu liquide sensiblement anhydre, à une température d'environ -20°C à environ 100°C pour former l'acide ou l'ester de 5 3-halométhyl- A3 -céphalosporine. Les composés des formules I et II sont principalement intéressants dans la préparation de composés de céphalosporine connus et nouveaux à activité antibiotique, préparation que l'on effectue en remplaçant l'atome de chlore, de brome, ou d'iode sur l'atome 10 de carbone du radical 3-halométhyle par le groupe nucléophile désiré. Par exemple, on peut traiter le 3-chlorométhyl-7-phénoxy-acétamido- A3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle par l'acétate de sodium ou de potassium dans un milieu organique pour former le 3-acétoxyméthyl-7-phénoxyacétamido- A-3-céphem-4-carboxylate 15 de p-nitrobenzyle, et ensuite on peut éliminer le groupement ester par hydrogénation par des méthodes connues pour obtenir un antibiotique de céphalosporine connu, l'acide 3-acétoxyméthyl-7-phénoxy-acétamido-/\3-céphem-4-carboxy1ique. Si l'on désire des antibiotiques plus actifs, on peut couper le groupement 7-acylamide 20 par des méthodes connues, par exemple, comme il est décrit dans le brevet E.U.A. n° 3.188.311, et ensuite on peut acyler le noyau céphem résultant par l'acide 2'-thiophène-2-acétique, le chlorure d'acide, ou l'anhydride mixte pour former l'ester de 3-halométhyl-7-(2'-thiénylacêtamido)- 70 11274 13 "2035977 3-méthyl thiométhyl-7-D-a-phényl-o:-arninoacétamido- A ^-cêphem-4-carboxylique en tant que.ion amphotère, hydrate, ou sel avec un cation pharraaceutiquement acceptable comme le sodium ou le potassium ou un anion tel que chlorhydrate, nitrate, sulfate, 5 phosphate, etc. Ces composés de 3-méthylthiométhyl- A2 '-céphalosporine sont efficaces comme antibiotiques administrés soit par voie parentérale soit par voie orale. Pour ce besoin, on peut administrer ces composés, par exemple, par voie orale à des doses allant d'environ 250 mg à environ 500 mg,en "pulvules" ou 10 comprimés, quatre à six fois par jour à des patients peôant environ 70 kg. On nomme, par raison de commodité, les matières de départ de céphalosporine spécifiques,les intermédiaires, et les produits du procédé de cette invention en utilisant le système de nomemcla-15 ture "céphem", bien connu dans la tenhnique. On a aussi trouvé que les esters de 3-hydroxyméthyl- A 2-céphalosporine réagissent aussi avec les trihalogénures de phosphore comme le tribromure ou le trichlorure de phosphore pour former le dérivé correspondant de 3-bromométhyl- ou 3-chlorométhyl- A2-20 céphalosporine. Par exemple, on peut faire réagir le 7-phénoxy-acétamido-3-hydroxyméthyl- A ^-céphem-4 - c arbo:::y 1 a te de tert-butyle avec le tribromure de phosphore pour former le 7-phénoxyacétamido-3-bromométhyl- L'invention est représentée plus en détail par. les exemples détaillés suivants qui ne sont pas destinés à limiter le cadre 30 des matières de départ ou des produits mais simplement à indiquer le fonctionnement du procédé et les préparations typiques de nouveaux composés. 11274 14- 2035977 EXEMPLE .1 . / Préparation du 7- (phénoxyacétamido)-3-bromométhyl- -céphem-4-carboxylafce de t-butyle» A une solution agitée, refroidie (-10°C) de 0,440 g (1 mmole) 5 de 7- (phénoxyacétamido)-3-hydroxy-méthyl- -céphem-4-carboxylate-1-oxyde de t-butyle et de 0,4 ml de N,N-diméthylaniline dans 15 ml d© chlorure de méthylène on a ajouté goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, 0,2 ml (2 mmoles) de tribromure de phosphore dans 10 ml de chlorure de méthylène. On a agité le mélange réaction-10 nel pendant encore 20 minutes à -10° en achevant l'addition. On a versé la rêaetionnel dans un entonnoir à décantation et on l'a lavé successivement avec du chlorure de sodium à 10 pour cent dans l'eau, du bicarbonate de sodium à 5 pour cent dans l'eau, une solution d'acide chlorhydrique à 3 pour cent, et avec de l'eau. 15 On a évaporé à sec la solution organique pour obtenir 0,33 g du 3-bromométhyl-7-phénoxy-acétamido-A"-cêphem-4-carboxylate de tert-butyle. Un chromatogramme en couche mince à montré un produit ptir et la structure a été confirmée par spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN). 20 EXEMPLE 2 Préparation de 7- (phénoxyacétamido) -3-chic, vométhyl- -cépham- 4-carboxylate-1-oxyde de t-butyle. On a traité une solution de 0,110 g (0,25 mmole) de 3-hydroxy-méthyl-7-phénoxyacétamido- ^^-céphem-4-carboxylate—1-oxyde de 25 tert-butyle et de 1 goutte de pyridine dans 10 ml de tétrahydrofu-rane anhydre par 0,060 g de pentachlorure de phosphore.- On a agité le mélange rêaetionnel à 25® pendant 30 minutes; On a alors versé le mélange rêaetionnel dans de l'eau glacée et on l'a extrait par le chlorure de méthylène. On a lavé la solution de chlorure de 30 méthylène par du bicarbonate de sodium à 5 pour cent dans l'eau, on l*a séchée sur sulfate de sodium et. évaporée à sec. On a séparé le mélange (O,106 g) par chromatographie en couche mince préparative pour obtenir 0,035 g de produit. Un spectre RMN a vérifié la structure du 3-chlorométhy 1-7-phénoxyacét.amido- -céphem-4-carbo-35 xylate-l-oxyde de tert-butyle. EXEMPLE 3 Préparation de l'acide 7-phénoxyacétamido-3-acétoxyméthyl- /\3 * -céphem-4-carboxyliqu.e „ On a agité pendant 24 lie-ares, avec 0,250 g d'acétate de tétra-40 méthylamaonium, une solution de 0,290 g de 7-(phénoxyacétamido)— 70 11274 15 2035977 3-bromométhyl- à3 -céphem-4-carboxylate de t-butyle. Un chromatogramme en couche mince a révélé la présence de deux composés. On a évaporé le solvant à sec et on a lavé le résidu à l'acétate d'éthyle. On a lavé la solution dans l'acétate d'éthyle par de 5 l'acide chlorhydrique à 3 pour cent et du bicarbonate de sodium à 5 pour cent/ on l'a séchée sur sulfate de sodium/ et on a évaporé à sec pour obtenir 0,19 g de produit. On a dissous le produit dans 5 ml d'acide formique et on l'a agité à 25° pendant une heure. On a versé la solution acide dans l'eau et on l'a extraite par lO l'acétate d'éthyle. On a lavé la solution dans l'acétate d'éthyle avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5 pour cent et on a acidifié la solution basique. L'extraction de la nouvelle solution acide par l'acétate d'éthyle et l'évaporation de l'acétate d'éthyle ont donné 0,072 g de substance acide. Un chromatogramme en couche mince 15 et un bioautographe d'un chromatogramme sur papier de la substance acide ont montré qu'il s'agissait de 1*acide 3-acétoxy-méthyl-7-phénoxyacétamido- A3 -céphem-4-carboxylique, un nouvel antibiotique. EXEMPLE 4 3-Chlorométhyl-7-phénoxyacêtamido- -céphem-4-carboxylate 20 de p-méthoxybenzyle. A une solution de 150 mg de 3—hydroxyméfch -Z.-7-phénoxyacétamido- A 3 *-* -céphem-4-carboxylate-l-oxyde de p-méthoxybenzyle on a ajouté 12 gouttes de pyridine sèche et ensuite 12 gouttes de trichlorure de phosphore. Après avoir agité deux heures à la température 25 ambiante/ on a évaporé le mélange rêaetionnel à sec, on l'a dilué par l'acétate d'éthyle, et on l'a lavé avec HC1 à 5 pour cent froid, avec une solution de bicarbonate, 2 fois avec une solution de chlorure de sodium, on l'a séché sur MgSO^, filtré et évaporé pour obtenir 140 mg d'une huile orange. 30 On a appliqué cette huile à deux plaques (2mm) pour chromato- graphie préparative en couche mince, commerciale, et on a êlué avec un mélange 1 benzène-acétate d'éthyle. On a obtenu 56 mg de 3-chlorométhy1-7-phénoxyacétamido- ù3 -céphem-4-carboxylate de p-méthoxybenzyle, dont la structure a été confirmée par spectros-35 copie de résonance magnétique nucléaire (RMN). On prépare les composés supplémentaires suivants à titre d'exemple, selon le précédé de cette invention par les méthodes des exemples précédents. 3-Chlorométhyl-7-(p-nitrophénylacétamido)- -céphem-4-carbo-40 xylate de 1fl-diméthyl-2-propényle à partir de trichlorure de 70 11274 16 2035977 phosphore et de 3-hydroxyméthy1-7(p-nitrophénylacétamido)- A3-céphem-4-carboxylate-l-oxyde de 1, l-dimêthyl-2-propényle. 3-Bromométhyl-7-phénylmercaptométhyl- â3 -céphem-4-carboxylate-de phtalimidométhyle à partir de tribromure de phosphore et de 5 3-hydroxyméthyl-7-phénylmercaptométhyl- A3 -céphem-4-carboxylate-l-oxyde de phtalimidométhyle; 3-Chlorométhy 1 -7- (3 *-chlorophénylacétamido) - ^3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de 1,l-diméthyl-2-propynyle à partir de pentachlorure de phosphore et EXEMPLE 5 7-Phénoxyacêtamido-3-iodomêthyl- ù"• 15 On a dissous une solution de 0,380 g de 7-phénoxyacétamido- 3-bromométhy1- -céphem-4-carboxyiate-l«-oxyde de tert-butyle brut, préparé comme décrit dans l'Exemple 1, dans 10 ml d'acétone et on a agité à 25°C pendant une heure avec 0,5 g d'iodure de potassium. On a centrifugé le mélange rêaetionnel résultant et on a 20évaporé le surnageant sous vide pour obtenir 0,40 g de produit brut, le 7-phénoxyacétamido-3-iodomëthyI- A3-et_:'nem-4-carboxylate de tert-butyle. Le spectre RMN de ce produit était similaire, mais non superposable, au spectre de la substance de départ dérivé 3-bromométhylé, qui indiquait la transformation complète en dérivé 25 3-iodométhylé. EXEMPLE 6 A une solution de 7—phénoxyacétaraido-3-hydroxyméthyl- /y -céphem- 4-carboxylate-l-oxyde de 2-méthy1-3-butynyle dans 40 ml de chlorure de méthylène contenant 0,4 ml de N,N-diméthylaniline, refroidie à 30 -10°C, on a ajouté goutte à goutte 0,4 ml de tribromure de phosphore dans 30 ml de chlorure de méthylène en 1'espace de 45 minutes. Lorsqu'on a achevé l'addition, on a agité le mélange rêaetionnel pendant encore 30 minutes à -10°C pour être sur que la réaction était complète. On a éliminé le solvaat sous vide et on a dissous 35 le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/eau. On a séparé la solution organique de la phase aqueuse et on l'a ensuite lavée-avec «ne solution aqueuse de chlorure de sodium à 10 pour cent, une solution d'acide chlorhydr ique à 3 pour cent, et ensuite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 pour cent. On a 40 séché la solution organique lavée sur sulfate de sodium et on l'a 11274 17 2D35977 évaporée à sec pour obtenir 0,78 g de produit qui était le 7-phéno-xyacétamido-3-broraométhyl- A3-eéphem»4~car'boî£ylafce de 2-méfehyl- 3-butynylcUn chromatogramme- en couche mince a montré la présence d'un constituant dont le Rf était différent de aàui de la substance 5 de départ. . On prépare les autres composés suivants par les méthodes décrites précédemment t _ 3-Bromoœéthyl-7- (p-tolylacétaraide) - A3-céphem-4-carboxylate-l-oxyde de p-mëthGxyfeenzyle à partir de pentabromure de phosphore 10 et de 3-hydroxyméthy1-7- (p-tolylacétaiaido) - à3 -eëpheKi-4- csrboxylate-1-oxyde âe p"ir.ethoxybenzyle ; 3-Br0ïa0mêthyl~7- (4 *trif luorOHiêthylphénosyacêtamMo} - A?-cépïiem- 4-carboxylate-l-oxyde de p-nitrober*zyle à partir cl ' oxybromure de phosphore et de 3-hydroxymé'îïhyl-7- (4*-trifluoro3aéthylphénoxyacéta- 15 mido)- A3 ~eépherA~4-carb0xylate-i'=03cyde de .p~nitr©benzyle ; 3-Chlorornéthy1-7-(3'-méthoxyphénylacétamido)- -séphem-4-carboxylate-i-o:tyde de 1, l-dimêthyl-2-pentynyle à partir d'oxychlorure de phosphore et de 3-hyâroxymêthyl-7- {3 '-méthoiîyphénylacétamid(j-A 3-cépham-4-carboxylate-l-oxyde de 1,. l-diméthyl-2-pentynyle ; 20 3-Chloromêthyl-7- (4r-cyanophény lacétami-dr) - A3 -céphem-4- carboxylate de succinimidométhyle à partir de cîichlorure phényl-phosphoneua: et de 3-hydroxyméthy 1-7-14 '-cyanophénylacétamido) - A?-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de succinimidométhyle j 3-Bromométhyl-7 -/T4 * -aminométliyl) —phény lacétamido/ - ^3-céphem-» 25 4-carboxylate-i-oxyde de tert-butyle à partir d'oxybromure de phosphore et de 3-hydroxyméthy 1-7-/3' - (aminométliyl) phénylacétamido/-A3 -céphem-4-carboxylate-l-oxyde de tert-butyle ? 3-Chlorométhyl-7-(3', 4 *-dichlor©phénoxyacétamido)- à3 -céphem-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle à partir de trichlorure de 30 phosphore et de 3-hydroxyméthy1-7- (3 *,4*-dichlorophénoxyacétamido)~ 3-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle, et 3-Bromométhyl-7-phénylacétamido- Selon cette invention, on a également trouvé que l'on peut préparer les esters de sulfoxyde de 3-halomêthyl-7-acylamido-3~ céphem-4-carboxylate en faisant réagir des quantités approximativement équivalentes de tribromure de phosphore ou de trichlorure de 40 phosphore avec les esters de 3-hydroxyméthyl-7-acylamido-3-céphem- 70 11274 18 2035977 4-carbcxylafce~l-oxyde3 à des températures relativement basses, inférieures â -25*0., De cette façon on peut réaliser l'halogénation, et on peut maintenir le produit 3-halométhy1-3-céphem ester dans son état plus stable de sulfoxyde pour utiliser le composé en tant 5 qur intermédiaire dans des opérations chimiques ultérieures pO'^r préparer les composés antibiotiques de céphalosporine désirés, tels qu'indiqués précédemment. Cette méthode est illustrée par 1'exemple suivant. EXEMPLE. 7 10 Préparation du 7- (phênoxyacStamicroî -3-bromométhyl-^-céphem- 4-carboxylate-1-oxyde de tert butyle. A une solution agitée de 0,208 ç- (o t 5 ^illimole) de 7-phénoxy— % acétamido-3-hydroxyméthyl-A-cépheïK~4~carfeQxylate-1-oxyde de tert-butyle dans 40 ml de chlorure de méthylène, à -35°C, contenant 15 0,060 g (O,50 millimole) de N,N-dimêthyl-aniline, on a ajouté goutte à goutte une solution de ÎO ml de chlorure de méthylène contenant 0*135 g (0,50 millimole) de tribromure de phosphore. Lorsqu'on a eu achevé 1'addition, on a agité le mélange rêaetionnel à -35°C pendant 1 heure» Ensuite, on r. évaporé les solvants sous 20 vide et on a mis le résidu en suspension dans l'acétate d'éthylei On a lavé la solution dans l'acétate d'éthyle trois fois avec des portions de 50 ml d'une solution d'acide ohlorhydrique à 3 pour cent, une fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, une fois avec de l'eau, et ensuite on l'a séchée sur sulfate de 25 sodium et évaporée à sec pour obtenir, comme produit, 0,160 g de 3-bromométhy1-7-phénoxyacétamido-^-céphe^-4-carboxylate-1-oxyde de tert-butyle brut- On a séparé le mélange de produit brut sur deux plaques de gel de silice de 20 cra x 20 cm x 0,2 cm, pour chromâtographie préparative es couche mince«, On a isolé le composé 30 de polarité intermédiaire sous forme de O,055 g d'une mousse blanche. Un spectre de résonance magnétique nucléaire à prouvé que le composé était identique ai1. 3 - br emoré thy 7.-7 -phénoxyacétamido-À3 "" •céphenv-4-cârboxylEte-'1-oxyde de tert*=butyla„ 70 11274 19 2035977 REVENDICATIONS 1. Un composé utile comme intermédiaire dans la production d'antibiotiques et ayant la formule /'s\ R-HH-CH-CH CH « I 2 CO-N C-CH.X \ç^ 2 ÎO COOR1 OU 15 S R-NH-CH-CH CH_ ii i 2 CO-N . C-CH2-X 20 ' COOR où X dans chacune des formules I et II est le chlore, le brome ou 11 iode , ; 25 R a la formule R3 t (CH)-Z-(C) -CO-£ m n i 4 30 R dans laquelle m est un entier de O à 4, n est un entier de 1 à 4, 3 4 Z est l'oxygène ou le soufre ou une liaison chimique, R et R sont, séparément, l'hydrogène ou le radical méthyle, et Y est 35 l'hydrogène ou un substituant sur les atomes de carbone du cycle phényle,comme le fluor, le chlore, le brome, l'iode, un radical alcoyle en C^'à C2, alcoyioxy en C^ à alpha-amino-alcoyle en C^ à Cj à N-protégé, butoxycarbonyle, nitro, cyano, trifluoro-méthyle et z est égal à 1 ou 2 7 70 11274 20 2035977 et R est un radical 2,2,2-trichloroéthyle, tert-alcoyle en tert-alcynyle en-C5 à C7 à Cg, tert-alcényle en C,. à C^/, benzyle, méthoxybenzyle, nitro- benzyle, phénacyle, phtalimidométhyle, ou succinimidométhyle, 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé par le 5 fait que R est différent du radical 2,2,2-trichloroéthyle. 3. Un composé tel qu'il est défini dans la.revendication 1 ou 2, ayant la formule I, caractérisé par le fait que X est le brome, R est le radical phénoxyacétyle, et R3" est un radical tert-alcoyle en C4 à cg. 10 4. Un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou 2, de formule II caractérisé par le fait que X est le chlore, R est le radical phénoxyacétyle, et R1 est un radical tert-alcoyle en C. à C., 4 6 5. Un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou 15 2, de formule I caractérisé par le fait que X est le chlore, R est le radical phénoxyacétyle/ et R"*" est le radical méthoxybenzyle. 6. Un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1, de formule II caractérisé par le fait que X est le brome, R est le radical phénoxyacétyle, et R"*" est un radical tert-alcoyle en 20 C4 à Cg. 7» Un composé tel qu'il est défini dc.as 1*. revendication 1 ou 6, caractérisé par le fait que le composé est le 3—bromométhy1—7— phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate-l-oxyde de tert-butyle. 8. Un procédé pour préparer un composé tel qu'il est défini 25 dans la revendication 1, qui est caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé du phosphore des groupes (1) trichlorure de phosphore ou tribromure de phosphore, ou (2) pentachlorure de phosphore, pentabromure de phosphore, oxychlorure de phosphore, ou oxybromure de phosphore 30 avec un ester de sulfoxyde de 3-hydroxyméthyl- à3 -céphalospor ine en présence d'une aminé tertiaire dans ur- diluant liquide sensiblement anhydre à une température d'environ -75°C à environ 50°C pour former, comme produit, (1) (a) l'ester de 3-halométhyl- -céphalosporine corres-35 pondant à partir d'au moins une quantité équimolaire de trichlorure de phosphore ou de tribromure le phosphore lorsqu'on utilise ries températures supérieures à environ -25°C, ou bien (1) (b) l'ester de sulfoxyde de 3-halométhyl- A3 -céphalosporine correspondant à partir d'une quantité approximativement 40 équimolaire de tribromure de phosphore ou de trichlorure de phosphore 70 11274 21 2035977 lorsqu'on utilise des températures inférieures à environ -25ac, ou bien (2) 1 rester de sulfoxyde de 3-halométhyl- ^ -cépha lospor ine correspondant à partir de pentachlorure de phosphore, de penta-5 bromure de phosphore, d*oxychlorure de phosphore ou d1oxybromure de phosphore. 9» Le procédé de la revendication 8, pour préparer un composé de formuel X ou IX dans laquelle R3" est différent du radical 2,2,2-trichloroéthyle, et caractérisé par le fait qu'on effectue lO la réaction à une température d'environ -25°C à environ 50°C. 10. Procédé selon la revendication 8, qui est caractérisé par le fait qu'on fait réagir un ester de sulfoxyde de 3-hydroxyméthyl- È? -céphalosporine avec une quantité approximativement équimolaire de tribromure de phosphore ou de trichlorure de phos- 15 phore en présence d'une aminé tertiaire dans un diluant liquide sensiblement anhydre à une température d'environ -75°C à environ -25°C pour former l'ester de sulfoxyde de 3-halométhyl™ -céphalospor ine correspondante 11. Le procédé de la revendication 8, 9 ou lO, caractérisé 20 par le fait qué llon fait réagir le compose dr. phosphore avec un ester de sulfoxyde de 3-hydroxyméthyl- -cépha. lospor ine ayant la formule générale 0 R-NH-CH -CH6 CH. ir t ~ CO -N s 2L- C— CH-OH 2 1 30 C -00R1 dans laquelle R et R3" ont la même signification que dans la revendication 8 ou 9. 12. Le procédé de l'une des revendications S, 9, lO, Qt 11, 35 caractérisé par le fait que le composé du phosphore utilisé est le tribromure de phosphore. 13. Le procédé de la revendication 8, 9 ou 11, caractérisé par le fait que le composé du phosphore est le pentachlorure de phosphore. 70 11274 22 2035977 14» Le procédé de la revendication 8 ou 9, caractérisé par le fait qua l'on fait réagir la tribromure de phosphore avec le 3-hydroxyméthy1-7-phénoxyacétamido- A3 *=cêpfoem-4-carboxylate- 1-oxyde de tert-butyle pour former le 3-»l>rorecxséthyl- 7-phénoxyacétamido- A3-5 céphem-4-carboxylate de tert-butyle„ 15. Le procédé de la revendication S oa 9, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le peatachïorore de phosphore avec le 3-hydroxyiKêthyl-7~phénoxyaeêtaiPi.do- -aéphem-4-carboxylate-l-oxyde de batyle tertiaire poar fsrrdsîr le 3°»ehloraniêthyl-7-phénoxy-10 acétamido-^-cépheEî-4~carb03cylgte~T'-C'?^;'âe de buty le tertiaire. - 16= La procédé de la revendication >,0, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le tribrssmrs de phosphore avec le 3 -hydroxymé thy 1-7 -phé noxy acétamido-"C:éphem-4-carboxylate 1-oxyde de tert-butyle pour former le .?~brQmŒêthyl-7-phénoxy-acéta-15 ïïsido- A?-céphem-4-carboxylate'»l~o:ry^e ds tert-butyle. 17o Le procédé de 1 'une des revcsïïdlsations 8, 9, 10, II* 12, 13, 14, 15 et 16caractérisé par 1© fait que l'on traite le produit par un iodure de métal alcalin poor former l'ester de 3-iodom.étliyl-$-céphalosporine correspondant ou l'ester de sulfo-20 xyde de 3-iodométhyl- -céphalosporiaa » 18„ Le procédé qui consiste à transformer un composé tel qu'il est défini dans l'une des revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 oa obtenu par le procédé de l'une des revendications 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 et 17, en un composé de 3- -fcalométhyl— A3 -céphalos— 25 porine ayant une activité antibiotique BAD ORIGINAL