FR 2051491 A1 19710409 FR 7006712 A 19700225 70 06712 -i- ' 2051491 La présente invention a pour objet de nouvelles hydrazino-pyriaidines qui répondent à la formule générale I ci-après : (I) 10 dans laquelle : R-^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical azido-, 15 R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical aieoyle in férieur, et ^5 peuvent être identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle inférieur, acyle, carbalcoxy-, alcoylsulfonyle inférieur, 20 carbamyle, thiocarbamyle ou guanyle ; l'invention a également pour objet les sels physiologiquement assimilables de ces composés, ainsi que des procédés de préparation dë ces composés. Les composés conformes à la présente invention sont nou-25 veaux et se distinguent par une bonne activité antimicrobienne. Des dérivés de 2-(S-nitro-furylJ-pyrimidine»analogues sont déjà connus par le brevet américain 3.096.332 du 19 octobre 1961. Ces dérivés possèdent in vitro une certaine efficacité vis-à-vis des bactéries, mais ils se sont cependant avérés pratique-30 ment inactifs lors des essais sur les animaux : cf. à ce sujet J. Med. Chem. 8, page 26, 1965. La Demanderesse a trouvé à présent que les hydrazino-pyrimidines de formule I conformes à la présente invention, ne sont pas seulement actives in vitro, mais possèdent également in 35 vivo une excellente activité antibactérienne. Elles conviennent tout particulièrement au traitement des inféctions des voies uri-naires. L'on prépare les nouveaux composés d'une manière connue en elle-même : 70 06712 -2- 2051491 10 15 20 25 a) sott en nitrant des composés qui répondent à la formule générale II ci-aprèa : (II) dans laquelle • R-, , R, 1' ll2j "5 et Rr ont la même signification que ci-dessus ; et en saponifiant ensuite éventuellement les radicaux acyle présents b) soit en faisant réagir des halogéno-pyrimidines qui répondent à la formule générale III ci-après : (III) Hal dans laquelle R^ et Rg ©nt la mê'rae signification que ci-dessus, avec des hydrazines qui répondent à la formule générale IV ci-après N/"® BN- t Na, (IV) 30 dans laquelle : R^, R^ et Rj-. ont la même signification que ci-dessus; après quoi l'on procède ensuite éventuellement à l'acylation à la manière usuelle -dans le cas où R^, R^ et/ou R,_ représentent des atomes d'hydrogène-. 35 L'on préfère les composés de formule I dans lesquels le radical hydrazino-éventuellement substitué se trouve en position 4- et le radical nitrofuryle se trouve en position 2- ou 6- du noyau pyrimidine. - La nitratlon des furyl-pyrimidines de formule II est effectuée à l'aide de l'acide de nitration usuel (acide nitrique/acide. 70 06712 2051491 sulfurique), en utilisant, si on le désire,de l'acide sulfurique ou de l'anhydr4de acétique comme solvant. L'on a avantage à procéder, en pareil cas, de telle manière que l'on fait bouillir tout d'abord la substance de départ dans de l'anhydride acétique, afin 5 d'acétyler le radical hydrazine sensible à l'oxydation , éventuellement seulement partiellement substitué, et que l'on réalise ensuite la nitration, après avoir isolé ou non le produit intermédiaire, à l'aide d'un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique en ajoutant éventuellement une quantité supplémentaire d'anhy-10 dride acétique au milieu réactionnel. Les radicaux acétyle peuvent être séparés par hydrolyse, si on le désire. L'on obtient, lors de la neutralisation, les dérivés d'hydrazine libres, La réaction des halogéno-pyriraidines de formule III avec les hydrazines de formule IV est réalisée de préférence par ébul-15 lition dans un solvant polaire à bas point d'ébullition, par exemple dans de l'isopropanol ou de l'éthanol ne contenant pas de oéfeones. Dans cette réaetion, les hydrazines peuvent également être utilisées sous forme d'hydrate. La monoacylation des dérivés libres de l'hydrazine, que 20 l'on peut ensuite réaliser, si on le désire, est obtenue, par ébul-litldn prolongée des composés dans un excès des acides anhydres correspondants, tandis que la peracylation est réalisée par ébulli tion dans les anhydrides d'acides correspondants. Pour introduire des radicaux carbalcoxy- ou alcoylsulfonyle, l'on a avantage à 25 Taire réagir le dérivé de 1'hydrazine avec des esters de 1'acide chloroformique ou avec du sulfochlorure d*alcoyle, en ajoutant éventuellement un solvant polaire non réactif et/ou une aminé tertiaire. L'on peut introduire le radical carbamyle. ou le radical thioearbamyle par réaction avec des cyanates ou avec des thio-30 cyanates dans des solvants appropriés. Les composés de formule II utilisés comme produits de départ sont obtenus de la même manière, que dans le procédé b) ci-dessus, en faisant réagir des furyl-halogéno-pyrimidines non-nitrées, avec les hydrazines correspondantes. L'on prépare les 35 composés de formule III par nitration des furyl-halogéno-pyrimidines correspondantes. Le procédé conforme à la présente invention sera décrit de façon plus détaillée dans les Exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d1illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. lAD ORIGINAL 70 06712 2051491 EXEMPLE I 2- Ç 5-nitro-2-furyl)-4-triacéty&3ydrazino-5-méthyl-pyrimidine VARIANTEA ' L'on met 7*9 6 de 2-(2-furyl)-4-triaeétylhydrazlno-5-méthyl-5 pyrimidine en suspension dans 80 ml d'anhydride acétique. L'on introduit goutte-à-goutte, sous agitation, à -10*C, le mélange de nitration constitué par 2,1 ml d'acide nitrique à 100 % et 80 ml d'acide sulfurique concentré. L'on poursuit encore l'agitation de la solution obtenue, durant 1 heure à -10*G, puis l'on verse sur 10 de la glace et l'on sépare par essorage les cristaux qui se sont déposés. Après lavage et séchage, l'on obtient 4,9 S (54 % delà théorie) du composé nitré bien défini par chômâtographie sur papier, et dont la structure est confirmée par l'analyse élémentaire, ainsi que par spectroscopie ; ce composé fond à 153-156*0, en se 15 décomposant (à partir d'alcool). La 2-(2-furyl)-4-triaeétylhydrazino-5-méthyi-pyriœidine mise en oeuvre comme matière de départ, est obtenue en faisant réagir la 2-(2-furyl)-4-chloro-5-méthyl-pyriHiidine avec de l'hydrate d'hydrazine (qui est un composé d'hydrazine qui fond à 200-204°0) 20 et en acétylant ensuite à l'aide d'anhydride acétique, ea. procédant à reflux ; le composé obtenu fond à 172-175°C. VARIANTE_B L'on soumet à agitation durant une heure à 150*0, de la 2-(2-furyl)-4-hydrazino-5-méthyl-pyrimidine dans dix'fois sa quan-25 tité d'anhydride acétique, l'on refroidit et l'on procède ensuite à la nitration eomme décrit dans la variante A, sans isolçr le produit intermédiaire /"qui est la 2-(2-furyl)-4-triacétylhydrazino-5-méthyl-pyrimidineJ. Le produit de nitration est identique à la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-triacétylhydrazino-5-méthyl-pyri»idine pré-30 parée conformément à la variante A. L'on obtient dè la même manière les :composés suivants : la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-triacétylhydrazino-pyrimidine, qui fond à 174-176°C ; pour l'obtenir, l'on utilise comme matière de départ, la 2-(2-furyl)-4-triacétylhydrazino-pyrimidine (qui fond à 35 98-100*0), qui est elle-même obtenue en faisant réagir la 2-(2-furyl)-4-ehloro- La 2-(5-nitro-2-furyl)-6-méthyl-4-triacétylhydrazino-pyrimidine, 70 06712 -5- 2051491 qui fond à 173-175°C ; pour l'obtenir l'on utilise comme matière de départ, la 2-(2-furyl)-6-méthyl-4-triacétylhydrazino-pyriiHidine (qui fond à 115-ll8°C), qui est elle-même obtenue en faisant réagir la 2-(2-furyl)-6-méthyl-4-chloro-pyrimidine avec de l'hydrate 5 d'hydrazine et en faisant bouillir ensuite le composé hydrazino-obtenu (qui fond à l67-172°C) avec de,11 anhydride acétique. La 2-(5-nitro-2-furyl)-6-méthyl-4-N,N'-diacétylhydrazino-pyrimidine, qui fond à partir de 240-C, en se décomposant ; pour l'obtenir, . ' ' rJ l'on utilise comme matière de départ, la 2-(2-furyl)-6-méthyl-4-31, ' 10 N'-diacétylhydrazino-pyrimidine (qui fond à 175-178°C), qui est elle-même obtenue à partir du composé hydrazino- que l'on fait réagir avec de l'anhydride acétique, à 50'C. La 2-(5-nitro-2-furyl)-6-n-propyl-4-triacétylhydrazino-pyrimidine, qui fond à 129-131*C > pour l'obtenir, l'on utilise comme matière 15 de départ la 2-(2-furyl)-6-n-propyl-4-triacétylhydrazino-pyrimi-dine (qui fond à 86-90°C), qui est elle-même obtenue comme suit : l'on eondense du chlorhydrate de furamidine à la température ambiante, avec le sel de sodium de l'éthylester de l'acide butyryl-acétique, dans une solution aqueuse d'alcool, et l'on fait réagir 20 la 2-(2-furyl)-6-n-propyl-4-hydroxy-pyrimidine obtenue de la sorte (qui fond à l6j5-l65°C) avec de l'oxychlorure de phosphore> pour obtenir la 2-(2-furyl)-6-n-propyl-4-chloro- La 6-(5-nltro-2-furyl)-4-triacétyihydrazino-2-méthyl-pypimidine, qui fond à 136-139°C ; pour l'obtenir, l'on utilise comme matière de départ la 6-(2-furyl)-4-triacétylhydrazino-2-méthyl-pyrimidine 30 (qui fond à lj58-l40°C) qui est elle-même obtenue en faisant réagir la 6-(2-furyl)-4-chloro-2-méthyl-pyrimidine avec de l'hydrate d'hydrazine, et en faisant bouillir ensuite le composé hydrazino-obtenu (qui fond à 156-158°C), avec de l'anhydride acétique. La 6-(5-nitro-2-furyl)-4-triacétylhydrazino-2,5-diméthyl-pyrimidtne, 35 qui fond à 213-217°C ; pour l'obtenir, l'on utilise comme matière de départ la 6-(2-furyl)-4-triacétylhydrazino-2,5-diméthyl-pyrimidine (qui fond à 158-l60°C), qui est elle-même obtenue en faisant réagir la 6-(2-furyl)-r4-chiord-2,5-diméthyl-pyrimidine avec de l'hydrate d'hydrazine et en faisant bouillir ensuite le 70 06712 "6~ 2051491 composé hydrazino- obtenu (qui fond à 154-156*C), avec de l'anhydride acétique. La 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(1-méthyl-g,2-diacétylhydrazino)-6-méthyl-pyrimidlne ; qui fond à 168-170*C ; pour l'obtenir, l'on utilise 5 comme matière de départ la 2-(2-furyl)-4-(l-méthylhydrazino)-6-méthyl-pyrimidine (qui fond à 108-112°C), qui est elle-même obtenue en faisant réagir la 2-(2-furyl)-4-chloro-6-méthyl-pyrimidine avec de la raéthylhydrazine et en faisant bouillir ensuite le composé obtenu avec de l'anhydride acétique. 10 EXEMPLE II 6-(5-ni tro-(2-f uryl)-4-(2-car béthoxy hydrazino )-2-méthyl-pyrimidine L'on dissout 3*0 g de 6-(2-furyl)-4-(2-earbéthoxy-l-acétyl-hydrazino)-2-méthyl-pyrimidine dans 30 ®1 d'acide sulfurique concentré en maintenant la température à -10°C. L'on ajoute lentement, 15 goutte-ârgDutte, à cette solution, 5*1 ml d'acide de nitration (9 volumes fô d'acide nitrique/acide sulfurique), en maintenant la température à 0-5°G. Après avoir poursuivi l'agitation durant une heure h la même température, l'on verse le mélange réactionnel sur de la glace, on le porte à pH 6 à l'aide d'une solution diluée 20 de darbonate de sodium et on le laisse cristalliser pendant une nuit au réfrigérateur. Les- cristaux sont séparés par essorage, lavés à l'eau et séchés. L'on obtient ainsi 1,0 g . (33 % de la théorie) du composé nitré, qui fond à 217-2l8°C (à partir d'une solution aqueuse de diméthylformamide) ; la structure de ce composé 25 est confirmée par l'analyse élémentaire* ainsi que par le spectre IR et le spectre NMR. L'on obtient la 6-(2-furyl)-4-(2-carbéthoxy-l-acétylhydra-zino)-2-méthyl-pyrimidlne (dont le point de fusion est égal à ll8-120°C), utilisée comme matière de départ, en faisant réagir 30 la 6-(2-furyl)-4-hydrazino-2-méthyl-pyrimidine avec l'éthylester de l'acide chloroformique (ce qui donne le composé carbéthoxy-hydrazino- qui fond à 184-185°C) et en acétylant ensuite le composé obtenu à l'aide d'anhydridè acétique dans du toluène. EXEMPLE III 35 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-pyrimidine L'on met 7*3 g de la 2-(5-nitro-2-furyl3.-4- triacétylhydr azino-pyrimidine, qui est le composé obtenu conformément à l'Exemple I, en suspension dans 73 ml d'acide chlorhydrique 6N. L'on soumet à agitation durant une heure à 100°C, ce"qui détermine 70 06712 -7- ' 2051491 1* formation d'une solution, l'on filtre, après addition de charbon, et l'on neutralise la solution refroidie. Les cristaux obtenus sont séparés par essorage, lavés et séchés. L'on obtient ainsi 3>5 g (75 % de la théorie) du composé hydrazino- libre, 5 bien défini par chromatographie sur papier, dont la structure est confirmée par l'analyse élémentaire, ainsi que par spectroscopie ; il fond à 220-222°C (à partir d'une solution aqueuse de diméthyl-formamide). L'on obtient de la même manière les composés suivants î 10 La 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-5-méthyl-pyrimidine, qui fond à 285-228 °C ; la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-6-méthyl-pyrimidine, qui fond à 208-210*C ; la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazlno-6-n-propyl-pyrimidine, qui fond 15 & 147-149'C ; la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(1-méthyl-hydrazino)-6-méthyl-pyrimidlne, qui fond à 174-177*C. EXEMPLE IV 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-formylhydrazino)-pyrimidine 20 L'on fait bouillir à reflux durant 1,5 heure, 1,1 g de la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-pyrimidine préparée conformé-Mnt à l'Exemple III, avec 11 al d'acide formique. L'on refroidit ensuite, puis l'on filtre et l'on neutralise à ikldé de bicarbonate de sodium. Les cristaux qui se déposent sont séparés par-essorage 25 et lavés. L'on obtient ainsi 0,9 g (73 % de la théorie) du composé, formyle bien défini par chromatographie sur papier et dont la structure est confirmée par l'analyse élémentaire, ainsi que par spectroscopie ; le composé obtenu fond à 241-244°C (à partir d'une solution aqueuse d'alcool). 30 L'on obtient de la même manière, les composés suivants : la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-formylhydrazino)-5-méthyl-pyrimldine, qui fond à 245-250'C en se décomposant ; _ la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-formylhydrazino)-6-méthyl-pyrimidine, qui fond à 213-215°C en se décomposant ; 35 la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-formylhydrazino)-6-n-propyl-pyrimidine, qui fond à 213-216°C. EXEMPLE V 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-acétylhydrazino)-6-méthyl-pyrimidine L'on fait bouillir à reflux durant .1,5 heure, 0,5 g de la 2t-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-6-méthyl-pyrimidine préparée g AD ORIGINAL 70 06712 -8- 2051491 conformément à l'Exemple III, dans 5 ml d'acide acétique glacial. L'on verse ensuite sur de la glace ét l'on neutralise à l'aide de bicarbonate de sodium. Les cristaux qui se déposent sont séparés par essorage, lavés et séchés. L'on obtient ainsi 0,4 g (68 #.de 5 la théorie) du produit acétylé, qui fond à 215-217°C, qui est bien défini par chromatographie sur papier. L'analyse élémentaire et les spectres confirment sa structure. L'on obtient de la même manière les composés suivants : la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-acétylhydraziiio)-pyriaidine, qui fond 10 à 2j58-242°C en se décomposant ; la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-acétylhydrazino)-5-méthyl-pyrimldine; qui fond à 250-255°C« EXEMPLE VI 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-propionylhydrazino)-6-géthyl-pyrimidlne 15 Ce composé fond à 214-217°C. L'on obtient le composé propionyle en procédant comme décrit à l'Exemple V, par ébullition de la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-6-méthyl-pyrimidine dans de l'acide propiottique. EXEMPLE VII 20 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-earbéthoxyhydrazino)-6-méthyl-pyrimidine L'on met 2,4 g delà 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-6-méthyl-pyrimidine, qui est le composé obtenu conformément à l'Exemple III; en suspension dans 19,2 ml de l'éthyleôter de l'acide chloroformique, et l'on chauffe durant 1,5 haure à 120*C, sous 25 agitation. L'on refroidit ensuite et l'on ajoute de l'éther". Les cristaux qui s$$S8&?niéparés par essorage et lavés. L'on obtient ainsi 3,2 g (91 % de la théorie) du chlorhydrate, qui fond à 215- . 217°C, et qui est bien défini par chromatographie sur papier. L'analyse élémentaire et les spectres confirment sa structure. Le 30 composé peut, si on le désire,être recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther. EXEMPLE VIII 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-mésylhydrazino)-6-méthyl-pyrimidine L'on dissout 1 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-6-35 méthyl-pyrimidine, qui est le composé préparé conformément à l'Exemple III, dans 20 ml de diméthylaeétamide. Après addition d'1,3 ml de triéthylaminé, l'on ajoute goutte-à-goutte, 1,1 g de sulfochlorure de méthane dans 10 ml de diméthylaeétamide. L'on poursuit l'agitation durant 1 heure, tandis qu'il se produit un 70 06712 ' 2051491 léger échauffement spontané, puis l'on évapore sous vide et l'on fait cristalliser le résidu résineux avec du méthanol en solution aqueuse. L'on sépare par essorage les cristaux obtenus, on les lave et on les sèche. L'on obtient de cette manière 0,6 g (45 % de la 5 théorie) de produit qui est bien défini par chromatographie sur papier. La structure du composé est confirmée par l'analyse élémentaire et par les spectres. Le composé fond à 221-233°C en se décomposant (à partir d'une solution aqueuse de méthanol et de ... diméthylformamide). 10 * EXEMPLE IX l-/~2-(5-nitro-2-furyl)-6-méthyl-4-pyrimidlnyl_7-semicarbazide L'on met 3 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-6-méthyl-pyrimidine en suspension dans 20 ml d'acide acétique dilué et l'on ajoute du diméthylacétamide jusqu'à ce que l'on obtienne une solu-15 tion limpide. L'on ajoute alors à cette solution, une solution de 2,4 g de cyanate de potassium dans une faible quantité d'eau et l'on poursuit l'agitation durant 1 heure à la température ambiante, ce qui provoque un léger échauffement du mélange. L'on ajoute ensuite encore 1,2 g de cyanate de potassium. Au bout d'une heure, 20 la solution est évaporée et le résidu est amené à cristalliser à l'aide de méthanol. L'on obtient 1,2 g (34 % de la théorie) du seaicarbazide, qui est bien défini par chromatographie sur papier. L'analyse élémentaire et les spectres confirment sa structure.. Il fond à 256-258°C en se décomposant (à partir de diméthylformamide 25 en solution aqueuse). EXEMPLE X 6-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazlno-2,5-diméthylpyrimidine L'on chauffe à ébullition 0,5 g de 6-(5-nitro-2-furyl)-4-chloro-2,5-diméthylpyrimidine dans 10 ml d'isopropanol. L'on aj-ou-30 te goutte-à-goutte à la solution limpide chaude, 0,2 ml d'hydrate d'hydrazine. L'on fait bouillir ensuite à reflux durant 1 heure, l'on refroidit, l'on sépare par essorage et on lave à l'feau. L'on obtient ainsi 0,4 g (82 % de la théorie) de 6- (5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-2,5-diméthyl-pyrimidine qui fond à 210°C en se décompo-35 sant. L'analyse élémentaire, le spectre IR et le spectre NMR confirment la structure de ce composé. L'on obtient la 6-(5-nitro-2-furyl)-4-chloro-2,5-diméthyl-pyrimidine (qui fond à 146-148°C), utilisée comme matière de départ, par nitration de la 6-(2-furyl)-4-chloro-2,5-diméthyl-pyrimidine. 70 06712 -10, 2051491 EXEHPIg XI L'on obtient, en procédant ^omme décrit à l'Exemple X, la 6-(5-nltro-g-furyl)-4-hydrazino-2-méthyl-pyrimidlne, qui fond à 238-242°C. 5 L'on prépare la 6-(5-nitro-2-furyl)-4-chloro-2-méthyl- pyrimidine (qui fond à utilisée comme matière de départ, par nitration de la 6-(2-furyl)-4-chloro-2-méthyl-pyrimidine. EXEMPLE XII L'on obtient, en procédant comme décrit à l'Exemple V, et 10 en remplaçant l'acide acétique par de l'acide dichloracétique, la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-dichloracétylhydrazino)-5-méthyl-pyrimjd3ne, qui fond à 242-244°C(en se décomposant). EXEMPLE XIÎI L'on obtient, en procédant comme décrit à l'Exemple VIII, 15 les composés suivants : la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-mésylhydrazino)-5-Hiéthyl-pyrimidine, qui fond à 221-224°C (en se décomposant) ; la préparation de la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-5-méthyl-pyrimidine utilisée comme matière de départ, est décrite à l'Exem-20 pie III ; la 6-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-mésylhydrazino)-2,5-diméthyl-pyrimldine qui fond à 215-217°C (en.se décomposant) ; la préparation de la 6-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-2,5-diméthylpyrimidine utilisée comme matière de départ, est décrite à l'Exem-25 pie X. EXEMPLE XIV L'on obtient, en procédant comme décrit à l'Exemple VII et en utilisant la 6-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-2,5-diméthyl-. . pyrimidine (cf. Exemple X) comme matière de départ, la 6-(5-nitro-30 2-furyl)-4-(2-carbéthoxyhydrazino)-2,5-dlméthyl-pyrimidine, qui fond à 194-196°C. EXEMPLE XV 6-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-acétylhydrazIno)-2,5-diméthyl-pyrimidine L'on soumet à agitation durant 2 heures à la température 35 ambiante, 2,49 g de la 6-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-2,5-diméthylpyrimidine préparée conformément à l'Exemple X, avec 19 ml d'anhydride acétique. L!on dilue ensuite par de l^éther, l'on refroidit, l'on sépare par essorage et on lâve à l'aide d'éther. L'on obtient ainsi 2,7 g (93 % de la théorie) du composé acétyle qui fond à 70 06712 2051491 224-226°C, dont la structure est confirmée par l'analyse élémentaire, ainsi que par spectroseopie. L'on obtient de la même manière, en utilisant la 6—(5— nitro-2-furyl)-4-hydrazino-2-méthyl-pyrimidine (ûf. Exemple XI) 5 comme matière de départ, la 6- ( 5 -ni tr o -2 -fury1)-4-(2-acétylhydra-zino)-2-méthyl-pyrimidlne qui fond à 276-278°C. EXEMPLE XVI 6-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-trifluoracétylhydrazino)-2-méthyl-pyrimidine 10 L'on soumet à 'agitation à reflux durant 3 heures, 2,35 g de la 6-(5-*iitro-2-furyl)-4-hydrazino-2-méthyl-pyrimidine préparée conformément à 1'Exeraplte X, dans 7»7 ml d'acide trifluor--acétlque. L'on concentre ensuite seus vide, l'on ajoute de l'eau au résidu, l'on neutralise à l'aide d'une solution de bicarbonate 15 de sodium, l'on refroidit, l'on sépare par essorage et on lave. L'on obtient ainsi 1,2 g (36 % de la théorie) du composé trifluor-acétyle qui fond à 210-215°C, dont la structure est confirmée par l'analyse élémentaire, ainsi que par spectroscopie. EXEMPLE XVII 20 6-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-hydroxyacétylhydrazino)-2-méthyl-pyr3mMine L*on soumet à agitation durant 6 heures à 80°C, 2,35 g de la 645-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-2-méthyl-pyrimidine préparée conformément à l'Exemple X, dans 19 ml d'acide glycolique. L'on ajoute ensuite de l'eau, l'on neutralise à l'aide d'une solution 25 de bicarbonate de sodium, l'on refroidit, l'on sépare par essorage et on lave. L'on obtient ainsi 2,0 g (68 % de la théorie) du composé hydroxy-acétyle qui fond à 245-250*C (en sedécomposant), dont la structure est confirmée par l'analyse élémentaire, ainsi que par spectroscopie. 30 EXEMPLE XVIII 2-(5-nitro-gffuryl)-4-hydrazino-6-a2ldo-pyrlmidlne L'on, soumet à agitation à reflux dans 270 ml d'isopropanol, 18,5 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-chlorb-6-azido-pyrimidine /"qui fond à 112-116°C et qui est préparée en faisant réagir de la 2-35 (2-furyl)-4,6-dichloro-pyrimidine avec une quantité équimoléculaire d'azide de sodium dans une solution aqueuse d'acétone, et en faisant suivre cette réaction d'une nitration_7 et on lui ajoute goutte-à-goutte 6,9 ml d'hydrate d'hydrazine à 100 % dissous dans 50 ml d'isopropanol. Au bout d'une heure, l'on refroidit et l'on 70 06712 -12' 2051491 . î - - . - isole les cristaux qui se sont déposés. L'on ^«cristallise dans un mélange de dioxane et d'eau auquel l'on a ajouté du charbon, et l'on obtient 10,6 g (58 % de la théorie) de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-6-azid0-pyriraidine qui fond à 189-191"C («n se décompo-5 sant). La structure des cristaux jaune-orangé obtenus est confirmée par l'analyse élémentaire, ainsi que par spectroscopie. EXEMPLE XIX 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2,-formyIhydrazino)-6-azido-pyrlnd.dine L'on dissout 1,3 g du composé obtenu conformément à 10 l'Exemple XVIII, dans 60 ml d'acide acétiquegLacial, et l'on ajoute 1,8 ml de formamide à cette solution. Au bout de 24 heures, l'on ajoute du charbon, puis l'on ajoute up. mélange de Hgrolne et d'é-ther au filtrat. L'on obtient de cette «tanière 0,5 g (35 % de la théorie) de cristaux jaune-ocre qui fondent à 182-185°C (en se 15 décomposant), dont la structure est confirmée par spectroscopie, ainsi que par l'analyse élémentaire. EXEMPLE XX 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-acétylhydrazino)-6-azido-pyrimldine L'on soumet à agitation durant 90 minutes à 100°G, 1,5 g 20 du composé hydrazino- décrit à l'Exemple XVIII, dans J>Q ml d'acide acétique glacial. L'on évapore ensuite sous vide, l'on neutralise le résidu à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et l'on isole les cristaux qui se sont déposés. Après reeristallisation dans un mélange dé diméthylformamide et de méthanol, auquel l'on a 25 ajouté du charbon, l'on obtient 0,8 g (46.de la théorie) de cristaux jaune-elair qui fondent à 204-206*G (en se décomposant). La structure du composé obtenu est confirmée par les spectres IR et NMR, ainâi que par l'analyse élémentaire. EXEMPLE XXI 30 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-mésylhydrazino)-6-azidQTpyrlmidine L'on dissout 2,6 g du composé hydrazino- décrit à l'Exemple XVIII, dans 50 ml de"diméthylacétamide. L'on ajoute ensuite à cette solution 3,06 ml de triéthylamine, après quoi l'on ajoute goutte-à-goutte 1,7 ml de sulfochlorure de méthane dissous dans du diméthyl-35 aeétamlde, ce qui détermine une légère élévation de la température jusqu'à 40°C. Au bout d'une "heure, l'on évapore la suspension sous vide, l'on neutralise le résidu à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et on l'amène à cristalliser à l'aide de méthanol. Après deux recristallisations dans un mélange de diméthyl-formamide et de méthanol, l'on obtient 1,35 g (40 % de la théorie) 70 06712 "13" ' 2051491 de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-mésylhydrazino)-6-azido-pyrimidine. Les cristaux brun-clair que l'on obtient, fondent, en se décomposant, à 197-201°C. La structure du composé obtenu est confirmée par l'analyse élémentaire, ainsi que par spectroscopie. 5 COMPTE-RENDU DES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES ET PHARMACO-DYNAMIQUES DES NOUVELLES HYDRAZINO-PYRIMIDINES CONFORMES A L1 INVENTION L'activité bactériostatique des composés conformes à la présente invention a été évaluée in vitro sur les organismes men-10 tionnés dans le Tablea*u I ci-dessous. La concentration bactériostatique minimale absolue a été déterminée pour les composés 1 à 16 suivants, qui sont des composés conformes à l'invention, cités à titre d'exemples, de même que pour les substances standard A, B,C,utilisées à titre comparatif : 15 COMPOSE N° DENOMINATION CHIMIQUE 1 2-(5-nitro-2-furyl)-4-triacétylhydrazino- pyrimidine 2 2-(5-nitro-2-furyl)-6-méthyl-4-triacétyl- hydrazino-pyrimidine 20 3 2-(5-nitro-2-furyl)-6-méthyl-4~N,N'- diaeétylhydrazino-pyrimidine 4 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydraz ino-pyrimidyns 5 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-5-méthyl- pyrimidine • 25 6 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydrazino-6-méthyl- pyrimidine 7 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-formyl-hydrazino- pyrimidine 8 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-f ormyl-hydrazino)-30 5-méthyl-'pyrimidine 9 2-(5-ni tro-2-f uryl)-4-(2-f ormylhydrazino )- 6-méthyl-pyrimidine 10 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-acëtylhydrazino)- 6-méthyl-pyrimidine 35 11 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-acétylhydrazino)- pyrimidine 121 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-acétylhydrazino)- 5-méthyl-pyrimidine 13 •2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-propionyl- hydrazino)-6-méthyl-pyrimidine 70 06712 -14- 2051491 COMPOSE H° DENOMINATION CHIMIQUE 14 2-(5-nltro-2-furyl)-4-(2-mesylhydrazino)- 6-méthyl-pyrimidine 15 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(l-méthyl-2,2- 5 .. diacéfcylhydrazino)-6-ffléthyl-pyrimidine 16 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(l-méthylhydrazino)- 6-méthyl-pyrimidine A N- (5-nitrofùr|tiry-lidèi3^>-l-aniino-hydantoïne ("Furadantine") 10 B 5-Nitrofurfurol-semicarbazone ("Furacine") C N-(5-nitrofurfurylidène)-3-amino-ox- azolidone-(2) ("Furoxone") Les résultats obtenus pour six espèces bactériennes diffé-15 rentes, ont été réunis dans le Tableau I ci-dessous dans lequel la concentration bactériostatique minimale absolue est exprimée en microgrammes de composé soumis aux essais, par millilitre. 20 25 30 35 com: N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 il 12 13 14 15 16 A b c TABLEAU I. ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE ABSOLUE IN VITRO- (CONCENTRATION MINIMALE EN/Jg/ml) Staphylococcus aureus, SG 511 16 16 8 2 1 ;;2 8 2 2 2 4 4 8 4 4 4 4 8 2 StreptococcuB Streptococcus Escherichia Proteua Pseudomonas pyogenes Aronaon faecalla coll mirabilis aeruginosa 16 8 4 256 >64 8 8 8 >128 > 64 16 .4 8 7256 ^128" 8 2 0,25 5?- 32 ■; , 1 2 0,5 64 64 2 2 0,5 64 128 2 2 1 64 • 64 1 0,5 0,25 16 128 1 1 ' 0,25 16 >64 1 2 1 ' 32 128 16 . 2 1 64 >64 16 1 1 128 -7128 8. 1 4 128 y 64 2 2 1 128 64 64 1 4 128 >64 4 0,25 0,125 64 32 * ' 4 4 128 128 2 16 8 64 . >128 4 4 0,125 ■ 32 64 70 06712 . "16- 2051491 En outre, l'on a évalué 1'activité feaefcériôS'fcatique des composés 1 à 16 et du composé A utilisé à titre comparatif, dans l'urine excrétée par des rats à la Suite d'une administration de ces composés par voie orale. Ces composés sont réunis dans le 5 Tableau II ci-dessous, /en même temps que les résultats qu'ils ont permis d'obtenir. Dans une série d'évaluations, la dilution bactériostatique maximale de l'urine vis-à-vis d'Escherichia coll a été évaluée 22 heuressprès l'administration par voie orale à des rats, de 20 mg de composé soumis aux essais par kilogramme de poids de 10 l'animal. Six et neuf rats ont été utilisés respectivement dans chaque expérimentation relative aux composés soumis aux essais ; les résultats des essais sont calculés sur la base de prélèvements de 50 et 75 ml d'urine respectivement. Dans une 3«eo»de série d'évaluations effectuées au cours de la même expérimentation, la quan-15 tjfcé de composé soumis à l'essai» exerçant une activité antibactérienne, excrété dans l'urine, est exprimée en pourcentage du composé soumis aux essais, Initialement administré par voie orale. Chacune des valeurs portées dans le Tableau II représente le résultat d'une expérimentation. 20 C : : TABLEAU II Composé N° Dilution bactériostatique Composé soumis aux essais maximale (rapport en volume^ excrété (en % du composé administré) 25 1 1:20 - 1:25 - 1:3 2,4 1:30 25 1:65 34 30 2 1:50 1/29 48 - 1:^7 55 35 1:72 1:82 45 1:94 71 1:1321 89 1:90 1:172 6,0 1:72 - 3,3 bad original y 70 06712 ~17~ ' 2051491 Composé Dilution bactériostatique Composé soumis aux N" , maximale (rapport en volume^ essais excrété . " (en % du composé administré ) 5 5 1:7 1:20 1:33 2,2 1:24 - 1:27 1,4 10 6 1:168 1:82 4,3 1:43 3,5 7 1036 29 15 1:348 26 8 1:102 4,9 1:110 1:133 6,2 9 1:263 -20 1:323 19 1: 407 29 10 1:108 . 1:128 16 1:107 17 25 11 1:128 . 1:248 - 1:220 40 1:144 19 12 1:57 - ^ 30 1:51 4,6 1:45 4,8 13 1:43 1:43 11 1:40 9,2 35 14'.- 1:126 1:114 15 1:73 12 15 1:28 1:18 11 - 40 " 1:18 16 1:28 1:17 0,33 1:12 0,26 A 1:54 27 45 1:30 .30 1:41 36 1:19 27 1:40 46 1:21 31 70 06712 -18- 2051491 La. toxicité aigtle par voie orale de certain» composés conformes à la présente invention a été déterminée chez des souris et les résultats obtenus ont été réunis dans le Tableau III ci-dessous i ils ont été exprimés sous la forme de la dose léthale né-5 cessaire pour tuer 50 % des souris soumises aux essais (DL^q). TABLEAU III Composé N° DLj-q en mg/kg 10 —3B98 11 2612 10 A 250* 138 B " 230* * *DL^j.^S5p est une valeur publiée en 1964 î DL^q = 138 est une valeur non publiée, déterminée en 1968. 15 * x Valeur publiée en 1964. Il ressort clairement du Tableau III ci-dessus, que la toxicité des composés conformés à la présente invention est inférieure, dans des proportions significatives et surprenantes, à celle des substances utilisées à titre comparatif. 20 Les composés conformes à la présente invention sont des agents afttimicrobiens, et-il a été constaté qu'ils ont une action bactéricide visià-vis des agents pathogènes présents dans les infections superficielles,- que ces dernières soient Gram-négatives ou Grain-positives. Ils sont en outre actifs en tant qu'agents de 25 traitement de routine des infections chroniques et aigties des voies urinaires, y compris de celles provoquées par Prôteus ap. En outre, du fait de leurs propriétésA ils se prêtent à l'usage dans la prévention du traitement d'infections superficielles ' mixtes, ou de blessures, de brûlures graves, d'ulcères cutanés, 30 de pyodermies, de l'ostéomyélite, à la préparation de blessures et de brûlures à la greffe de peau, et à laprévention de l'infection des greffes et des sites donneurs. Les composés conformes à la présente invention peuvent être utilisés sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, 35 notamment, par exemple, sous la forme d'une suspension ou d'une solution aqueuse à 0,01-0,05 %, ou sous la forme de. solutions dans des véhicules liquides hygroscopiques, non aqueux, tels que le polyéthylèneglycol, notamment sous la forme de solutions à 0,1-0,5 % dans le polyéthylèneglycol ; ou bien ils peuvent être 70 06712 ~19~ ' 2051491 incorporés dans une base pour pommade, s oluble dans l'eau (à une concentration de 0,1-0,5 %) ou dans une base de poudre composée par exemple de polyéthylèneglycols solubles dans l'eau (à line concentration de 0,1-0,5 #) ; ou bien encore ils peuvent être 5 mis sous une forme qui convient à l'ingestion. C'est ainsi qu'une forme préférée de ce genre est constituée par un comprimé contenant de 50 à 200 mg de composé actif. Selon les conditions et les résultats syraptomatiques et de laboratoire, l'on peut administrer de 100 à 400 mg de composé actif par jour. Une autre forme préfé-10 rée d'administrâtionocTes composés conformes à la présente invention par voie orale, est constituée par une suspension de ceux-ci dans un gel mïrenàfciséi. miscible à l'eau. Un tel gel peut contenir de 1 à 10 mg de composé par cm . BAD ORIGINAL 70 06712 -ao- 2051491 H E Y g-N 0 1 C A HOIS 1 - Hydrazino-pyrimidines répondant à la formule générale I ci-après : 10 (I) N— N-" 5 \Ri, 1 15 20 25 30 35 dans laquelle : R.^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical azido-, Rg représente ion atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et R^, R^ et R^, qui peuvent être -identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle inférieur, acyle, carbalcoxy-, alcoylsulfônyle inférieur, carbamyle, thiocarbamyle ou guanyle. 2 - La 2-(5 -nitro-2-furyl)-4- (2-formylhydrazino)-pyrimidine de formule I selon la Revendication 1. 3 - -La 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-formylhydrazino)-6-méthyl-pyrimidine de formule I selon la Revendication 1. 4 - La 2-(5-nitrb-2-furyl)-4-(2-acétylhydraàino)-6-méthyl-pyrimidine de formule I selon la Revendication 1.. 5 - La 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(2-aeétylhydrazino)-pyrimidine de formule I selon la Revendication 1. 6 - Procédé de préparation de composés de formule I, selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on réalise la nitration de composés qui répondent à la formule générale II ci-après : (II) 70 06712 "S1~ ' 2051491 dans laquelle , Rg, R^, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, après quoi l'on saponifie, si on le désire, les radicaux acyle présents. 5 7 - Procédé de préparation de composés de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des halogéno-pyrimidines qui répondent à la formule III ci-après : 10 (III) 2 Hal dansllaquelle : 15 R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, avec des hydrazines qui répondent à la formule IV ci-après HN— N^5 1 r\o (IV) 3 20 dans laquelle : R.., R,. et R- ont la même signification que ci-dessus, 345 ^ après quoi 1 on réalise ensuite éventuellement une acylation a la manière usuelle -dans le cas où R^, R^ et/ou R^ représentent •des atomes d'hydrogène-, 25 8 - Compositions pharmaceutiques à action antimicrobienne, caractérisées en ce qu'elles contiennent des composés de formule I ou les sels pharmacologiquement assimilables de ces derniers. 9 - Utilisation de composés de formule I, ou des sels pharmacologiquement assimilables de ces derniers, pour la prépara-30 tion de médicaments exerçant une action antimicrobienne.