FR 2034530 A1 19701211 FR 7004284 A 19700206 I • 70 04284 2034530 La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine. Plus particulièrement, l'invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine et des sels d'addition d'acide d^fces dérivés, reprisentés par la formule : [i] dans laquelle représente un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, un groupe phényle, ou un groupe phényle substitué par un halogène ou un groupe .alkyle inférieur ; représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ; et R^ représente lin atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro'ou un groupe trifluorométhyle. Dans le composé représenté par la formule I, on entend par atome d'halogène :un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, le terme "alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclusivement, tel que les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle et les formes isomères de ces groupes. le procédé suivant l'invention de préparation de dérivés de la benzodiazépine et des sels de ces dérivés représentés par la formule I susindiqùée est caractérisé en ce qu'on traite par un agent oxydant convenable un dérivé du 2-amincméthylindole, ou un sel d'un tel dérivé, représenté par la formule [h] i2^2 G OîTHRj *N ^ CH2ÏÏH2 1 2" • 70 04284 2034530 dans laquelle , R2 et R^ ont les mêmes significations que dans la * formule I. Les dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule I ont des effets remarquables comme tranquillisants, sédatifs, relaxants musculaires, anti-convulsivants, analgésiques et hypnotiques et ils ont une grande importance en tant que médicaments. On a déjà décrit auparavant quelques procédés de préparation de ces dérivés de la benzodiazépine. Par exemple, il est connu d'obtenir un dérivé de la benzodiazépine en faisant la synthèse d'une 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one non substituée en 1, puis en traitant ce composé par un isocyanate (demande de brevet aux Pays ^as n° 67 13963)- On a découvert, de façon inattendue, que, contrairement à ce qui a lieu avec les procédés antérieurement connus, on peut préparer facilement et économiquement des dérivés de la benzodiazépine de la fornule I, avec des rendements élevés et à un degré de haute pureté, en faisant réagir un dérivé du 2-aminométhylindole de la formule II, ou un sel d'un tel dérivé, avec un agent oxydant approprié. Un tel procédé de conversion d'un composé cyclique à 5 chaînons en un composé cyclique à 7 chaînong^ar une réaction d'expansion du cycle n'a pas encore été décrit ni suggéré dans la littérature. Ce procédé nouveau et utile diffère donc considérablement des méthodes connues et représente un perfectionnement .par rapport à celles-ci. Les dérivés du 2-aminométhylindole de la formule II, qui sont employés dans la présente invention, sont des composés nouveaux. Ils peuvent être préparés facilement par réduction des dérivés correspondants de 1'indole-2-carbonitrile. Un but de la présente invention est de 'fournir un procédé nouveau et économiquement avantageux pour la production des dérivés de la benzodiazépine et de leurs sels. D'autres buts de l'invention ressortiront de la description qui va suivre. Pour réaliser les buts ci-dessus, la présente invention fournit un procédé de préparation des dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule I, qui est caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé du 2-aminométhylindole représenté par la formule II, ou un sel d'un tel dérivé, avec un agent oxydant. Ce procédé consiste en une réaction d'expansion du cycle depuis le cycle de l'indole jusqu'au cycle de la benzodiazépine. Une telle réac- . 70 04284 „ , 2034530 tion est nouvelle et n'a'pas encore été décrite auparavant dans la littérature. Pour préparer suivant l'invention les dérivés de la benzodiazépine, on fait réagir les dérivés du 2-aminométhylindole représentés 5 par la formule II, ou des sels de ces dérivés, avec un agent oxydant approprié. Des exemples des sels d'addition d'acide sont les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates ou les phosphates. L'agent oxydant employé dans ce procédé comprend, par exemple, l'ozone, le peroxyde d'hydrogène, un peracide (par exemple l'acide performique, 10 l'acide peracétique et l'acide perbenzoïque), l'acide chromique et le- "permanganate de potassium, mais il n'est pas limité aux composés cités. Généralement, la réaction progresse facilement à la température ambiante , bien que la température puisse être plus élevée ou plus basse, pàr exemple comprise entre 0°C et environ 100°C ou le point 15 d'ébullition des solvants, qui est de préférence compris entre 10°G et 60°C, la température étant choisie de façon à permettre le contrôle désiré de la -réaction et la température de réaction variant suivant l'agent oxydant employé. L'agent oxydant préférable est l'acide chromique ou l'ozone. La réaction est de préférence effectuée en présence d'un 20 solvant. Le choix du solvant dépend de l'agent oxydant employé et ce choix est effectué parmi l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide sulfurique et similaire. L'agent oxydant est employé en une quantité égale ou supérieure à la quantité stoechiométrique. 25 Lorsqu'on effectue l'oxydation par l'acide chromique en pré sence d'acide acétique, il est préférable que l'acide chromique soit utilisé en une quantité qui est de 2 à 3 fois la quantité équimolaire et que la réaction soit réalisée à la température ambiante. On dissout ou on met en suspension dans le solvant le dérivé du 2-aminométhylin-30 dole et on ajoute l'agent oxydant à la solution ou à la suspension sous agitation. Lorsque l'oxydation est effectuée par l'ozone, la réaction est de préférence réalisée à la température ambiante.On dissout ou on met en suspension le dérivé du 2-aminométhylindole dans le solvant, tel 35 que l'acide formique, l'acide acétique , le tétrachlorure (fe carbone ou similaire, et on fait barboter dans la solution ou dans la suspension l'oxygène ozonisé sous agitation. - 70 04284 2034530 Le dérivé de la benzodiazépine désiré peut être séparé du mélange réactionnel à l'état brut par extraction, avec ou sans neutralisation préalable, et par évaporation jusqu'à siccité.Le produit est ensuite davantage purifié, si on le désire, par recristallisation dans un solvant convenable, tel que l'éthanol, l'isopropanol ou similaire, de la manière habituelle. - Le dérivé de la benzodiazépine obtenu dans le procédé mentionné . ci-dessus peut aussi être isolé sous forme d'un sel d'addition d'acide par traitement par un acide, par exemple un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phospho-rique ou l'acide chromique, ou un acide organique tel que l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide formique ou l'acide acétique. Par le procédé suivant la présente invention, on peut produire des dérivés de la benzodiazépine'tels que ceux indiqués ci-après et leurs sels d'addition d'acids. 1-(îr-méthylcarbampyl)-5-phényl-i,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-(îT-méthylcarbamoyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-zépine-2-one, 1-(K-méthylcarbamoyl)-5-phényl-7-bromo-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodia-zépine-2-one, 1-( ÎT-mé thyIcarbamoy1)-5-phényl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-zépine-2-one, 1-(N-méthylcarbamoyl)-5-phényl-7-trifluorométhyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-(N-méthylcarbamoyl)-5-phényl-6-(ou 8)-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-(N-méthylcarbamoyl)-5-(o-chlorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2îf-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-(N-méthylcarbamoyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, • 1-(N-méthylcarbamoyl)-5-(o-fluorophényl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-(H-méthylcarbamoyl)-5-(o-chlorophényl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-(N-méthylcarbamoyl)-5-(p-chlorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1-(N-méthylcarbamoyl)-5-(p-bromophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1 -(IT-éthylcarbajxioyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaz épine 2-one, 1-(K-propyIcarbamoy1)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazé-pine-2-one, • 70 04284 o 2034530 1 -(F-butylcarbamoyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-diliydro-2H-1 ,4-benzo-diazépine-2-one, 1-(N-benzylcarbamoyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-zépine-2-one, 1 - ( ÎT-phénylcarbamoyl ) -5-phényl-7-chloro-1 ,3-dih.ydro-2H-1 ,4-benzodia-zépine-2-one, 1- £ M-(m-chlorophényl)carbamoyl] -5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 1 - [_ F-(p-chlorophényl) carbamoyl] -5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-î ,4-benzodiazépine-2-one. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants de modes de réalisation préférés, qui sont présentés à titre d'illustration, sans aucunement limiter la portée de l'invention. EXEMPLE 1 On fait barboter de l'oxygène ozonisé dans un mélange de 2 g de chlorhydrate de 1-(N-méthylcarbamoyl)-2-aminométhyl-3-phényl-5-chloro-indole et de 30 ml d'acide acétique, à 15°-20°C,pendant environ 2 heures, sous agitation. On neutralise le mélange réactionnel avec de l'ammoniaque tout en refroidissant avec de la glace, puis on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On rassemble les extraits dans le chlorure de méthylène, on les lave à l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'éther de pétrole, on le recueille par fil-tration et on le fait recristalliser dans l'éthanol, pour obtenir de la 1-(N-méthylcarbamoyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodia-zépine-2-one de point de fusion 155°-158°C. EXEMPLE 2 On ajoute goutte à goutte une solution de 3 g d'anhydride chromique dans 3 ml d'eau à un mélange de 3,5 g de chlorhydrate de 1-méthyl-carbamoyl-2-aminométhyl-3-phényl-5-chloroindole et de 40 ml d'acide acétique, à une température inférieure à 20°C. On agite le mélange à la température ambiante toute la nuit. On dilue ensuite à l'eau le mélange réactionnel,on l'alcalinise avec de l'ammoniaque et on le soumet à une' extraction par le chlorure de méthylène. On rassemble les extraits dans le chlorure de méthylène, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'éther de pétrole, on le recueille par filtration et on le sèche, pour obtenir de la 1-(N-méthylcarbamoyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépihe-2-one, que l'on fait recristalliser dans . 70 04284 2034530 . 0 l'éthanol pour obtenir des cristaux de point de fusion 155°-158°C. En opérant comme ci-dessus, on a employé comme matière de départ du sulfate de 1-méthylcarbamoyl-2-aminométhyl-3-phénylindole à la place du chlorhydrate de 1-méthylcarbamoyl-2-aminométhyl-3-phényl-5-5 chloroindole, et on a obtenu la 1-méthylcarbamoyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 151°-152°C. En employant le procédé ci-dessus, on a utilisé comme matière de départ le chlorhydrate de 1-méthylcarbamoyl-2-aminométhyl-3-phényl-5-nitroindôle.à la place du chlorhydrate de 1-méthylcarbamoyl-2-aminométhyl--10 3-phényl-5-chloroindole, et on a obtenu la 1-méthylcarbamoyl-5-phényl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one correspondante de point de fusion 160M61°C. De façon similaire, lorsqu'on traite du chlorhydrate de 1-benzylcar-bamoyl-2-aminométhyl-3-phényl-5-chloroindole ou du chlorhydrate de 1- ' 15 phénylcarbamoyl-2-aminométhyl-3-phényl-5-chloroindole par l'anhydride chromique dans l'acide acétique, suivant le procédé ci-dessus, on obtient la 1-benzylcarbamoyl-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one correspondante (point de fusion 114°-116°C) ou la 1-phenylcarbamoyl-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one correspondante 20 (point de fusion 209°-212°C). EXEMPLE 3 On ajoute goutte à gout-te une solution de 3 g d'anhydride chromique dans 3 ml d'eau à un mélange de 3,6 g de chlorhydrate de 1-éthylcarbamoyl-2-aminométhyl-3-phényl-5-chloroindole et de 40 ml d'acide acétique, à une 25 température inférieure à 20°0. Lorsque l'addition est achevée, on agite le-mélange toute la nuit. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'ammoniac, puis on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On rassemble les extraits dans le chlorure de méthylène, on les lave à lfeau, 30 on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éthanol et on traite la solution par - de l'acid^6hlornydrique ébhanolique, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On fait cristalliser le résidu dans.de l'éther, pour obtenir le chlorhydrate de 1-(N-éthylearbamoyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-35 dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 158°0. 25 70 04284 • 2034530 REVENDICATIONS 1Nouveau procédé de préparation de dérivés de la "benzodiazépine et des sels d'addition d'acide de ces dérivés, représentés par la formule r2 ,C = N - fi] e3 - =>0H2 I ^0 10 C0MÎR1 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, un groupe phényle, ou un groupe phényle substitué par un halogène ou.un* groupe alkyl§4_nférieur ; Rg ^ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ; et R^ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro,.ou un groupe trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'on met en contact avec un agent oxydant un dérivé du 2-aminométhylindole, ou un sel d'addition d'acide 2Q d'un tel dérivé, représenté par la formule il C0NHR.J L11] dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations susindiquées. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'ozone, le peroxyde d'hydrogène, l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque ou l'acide chromique. 3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre 0°C et environ ' •. 100°C. 4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que la ^ réaction est effectuée en présence d'un solvant et à une température comprise entre 0°C et environ 100°C ou le point d'ébullition du solvant. • 70 04294 2034530 5«- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le , solvant est l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide sulfurique. 6.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en une quantité égale ou supérieure à la quantité stoechiométrique. 7-- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sel d'addition d'acide du dérivé du 2-aminométhylindole est un chlorhydrate, un bromhydrate, un sulfate ou un phosphate.