FR 2035967 A1 19701224 FR 7010946 A 19700326 70 10946 i. 2035967 La présente invention se rapporte à un procédé de production de dérivés de malononitrile. Plus particulièrement, elle se rapporte à un nouveau procédé de préparation de dérivés de malononitrile ayant la formule : 5 CN R - CH = C X dans laquelle R représente un groupe alcoxy ou un groupe dialkyl-amino et X représente un groupe cyano ou un groupe carboalcoxy. 10 Parmi les dérivés décrits ci-dessus, on sait que des com posés tels qu'un alcoxyméthylènemalononitrile ou un dialkylamino-méthylènemalononitrile donnent la 2-méthyl-4-amino-5-eyanopyrimi-dine, utile comme matière de départ pour des produits pharmaceutiques, lorsqu'ils sont traités par des composés d'amidine (voir, 15 par exemple, le brevet britannique n° 1.087.505). Parmi les dérivés décrits ci-dessus, 1'éthoxyméthylènema-lononitrile, connu comme matière première pour la préparation de la 2-méthyl-4-amino-5-cyanopyrimidine, intermédiaire important pour la synthèse des thiamines, a été préparé jusqu'à présent en 20 soumettant au reflux un mélange coûteux, composé de trioxyméthane, de malononitrile et d'anhydride acétique, et en séparant le produit du mélange réactionnel par distillation ou extraction (Beil, 3 E, 162). Cependant, ce procédé a un autre inconvénient du fait 25 qu'il exige une étape supplémentaire de séparation avant les traitements ultérieurs. Le diméthylaminométhylènemalononitrile,autre exemple des dérivés importants, a été produit jusqu'à présent par une réaction du diéthylacétal de la N,N-diméthylformamide avec le malononitrile 30 (H. Meerwein et collaborateurs, Ann., 64l, 1 (1961)) bien que l'exigence d'un produit réagissant coûteux rende ce procédé sans valeur au point de vue industriel. . La demanderesse a maintenant découvert que ces dérivés pouvaient être facilement obtenus en soumettant le malononitrile 35 ou un cyanoacétate d'alkyle à une mise en contact avec un mélange de dialkylformamide et de chloroformiate d'alkyle, et est finalement arrivée à la présente invention en se basant sur la découverte mentionnée ci-dessus. En conséquence, l'objet fondamental de la présente inven-40 tion est de fournir un nouveau procédé de préparation de ces déri 70 10946 2. 2035967 vés. Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé avantageux au point de vue économique pour la production de ces dérivés. Ces objets et d'autres encore de la présente invention apparaîtront aux personnes au courant de la technique à 5 laquelle la présente invention se rapporte par la description suivante . Selon la présente invention, on fournit un procédé de préparation de dérivés de malononitrile ayant la formule générale : CN 10 R - CH - dans laquelle R représente un groupe alcoxy ou un groupe dialkyl-amino et- X représente un groupe cyano ou un groupe carboalcoxy, qui consiste à faire réagir un composé cyané ayant la formule : 15 CN CJL.^ ^X dans laquelle X est tel que défini précédemment, avec un nélange de solutions de dialkylformamide et de chloroformiate d'alkyle. 20 Les réactions selon la présente invention se déroulent comme suit, en relation avec les autres conditions apparentées. Quand le mélange combiné de dialkylformamide et de chloroformiate d'alkyle est amené à réagir avec le malononitrile ou un cyanoacêtate d'alkyle : 25 1. un alcoxyméthylènemalononitrile est obtenu si le malononitrile est employé et est amené dans le mélange réactionnel dans des conditions acides. 2. un alcoxyméthylènecyanoacétate d'alkyle est obtenu si une addition goutte à goutte de triéthylamine comme catalyseur basique est 30 effectuée, parce que la réaction ne se déroule pas bien dans des conditions acides et que le catalyseur basique contribue à supprimer cette condition. 3. on obtient un dialkylaminométhylênemalononitrile si la triéthyl aminé est ajoutée au mélange pour le rendre basique avant l'addi- 35 tion du malononitrile. 4. on obtient un dialkylaminométhylènecyanoacétate d'alkyle si du cyanoacêtate d'alkyle est employé à la place du malononitrile dans la réaction 3. On en déduit que ces réactions ont généralement le mëcanis 40 me suivant, dans le cas où la diméthylformamide (désignée ci-après 70 10946 3. 2035967 15 sous le nom de DMF) en tant que dialkylformamide et le chloroformiate d'éthy-le en tant que chloroformiate d'alkyle sont employés. 0 0 > CH-, "N-CH CH 3 -CQ. CH, CH. 2 > CH, ■#= 10 CE^ •• 3 CH, a) OEt 1 CH N®=CH Cl° + CH, ClCOOEt CN OCOOEt CH-, CH-, A CH Cl CN OEt 'N-CH. CH. \ C-CN V\ H X EtO-CH=C \ X +HC1 ^N-CH=C^ CH,X "X CN 20 25 30 35 40 Dans ces réactions Et représente le groupe éthyle, a) indique une condition acide et b) une condition basique. Le présent procédé a un autre avantage, qui est très important au point de vue industriel. Puisque le chloroformiate d'alkyle, qui peut être présent en excès dans le mélange réactionnel, après achèvement de la réaction, peut être facilement éliminé du système réactionnel, par décomposition en chlorure d'alkyle et en anhydride carbonique (Eilingofeld et collaborateurs, Angew Chem., 72, 836 (i960)), le mélange réactionnel peut être transféré à une étape ultérieure sans séparation des dérivés obtenus. On considère que d'autres réactions impliquant d'autres dialkylformamides et d'autres chloroformiates d'alkyle suivent le même schéma de réaction. Dans les paragraphes suivants, la présente invention sera illustrée avec plus de détails au moyen d'exemples^ ;i-r EXEMPLE 1 19 g de DMF ont été ajoutés dans 23,6 g de chloroformiate d'éthyle, dans des conditions de refroidissement par de la glace -:-et &on hygroscopiquesj et le mélange a été maintenu pendant 30 minutes; dans ces conditions, en étant agité. Au mélange, on a ajouté 3,6 g de malononitrile et on l'a encore maintenu dans des conditions de refroidissement par de la glace pendant 1 heure, l'agitation étant poursuivie. Le mélange résultant a été alors amené dans un état réactionnel pendant 1 heure, à la température ambiante, et ensuite pendant 2 heures et demie à 35°C. Quand la réaction a été achevée, le chlorhydrate de diméthylamine a commencé à précipiter. 70 10946 t. 2035967 La solution réactionnelle a été alors refroidie et déversée dans de l'eau froide et il s'est formé des cristaux. L'extraction des cristaux avec du benzène, le lavage à l'eau de la couche benzéni-que, le séchage sur du sulfate de sodium anhydre et la distilla-5 tion du benzène à partir du mélange sous pression réduite ont donné 5,19 g de cristaux bruts (80 %). La recristallisation de ces cristaux bruts à partir du méthanol ou d'un mélange de solvants formé d'éther et de cyclohexane a donné des prismes incolores dont le point de fusion est 67°C. Les cristaux ont été identifiés com-10 me étant de l'éthoxymêthylènemalononitrile, en comparant leur spectre dans l'infrarouge et dans l'ultraviolet à ceux d'un échantillon authentique (Passalcqva G. 43 II, 566 (Beil, 3, (162)]). EXEMPLE 2 40 ml de benzène anhydre, 7,31 g de DMP, 10,85 g de chlo-15 roformiate d'éthyle et 1,65 g de malononitrile ont été employés dans une réaction semblable à celle de l'exemple 1. La réaction a été poursuivie pendant 6 heures jusqu'à ce que le chlorhydrate de diméthylamine commence à précipiter. Le mélange réactionnel a été alors lavé à l'eau pour retirer le chlorhydrate de diméthylamine 20 précipité. Un post-traitement du mélange, semblable a celui décrit dans l'exemple 1, a donné de l'éthoxymêthylènemalononitrile cristallin (3,05 g, 85,3 %). EXEMPLE 3 21,70 g de DMP, 21,70 g de chloroformiate d'éthyle et 25 5,66 g de cyanoacêtate d'éthyle ont été mélangés d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 1. Ensuite, l'addition goutte à goutte de triéthylamine (21,7 g) à ce mélange est poursuivie pendant deux heures, tout en agitant et en refroidissant par de la glace. Un traitement du mélange, semblable à celui décrit dans 30 l'exemple 1, après l'avoir soumis à une réaction pendant deux heures et demie à 35°C, a donné un résidu cristallin brunâtre (9»12 g). La recristallisation de ce résidu à partir d'un mélange de solvants formés d'éther et de cyclohexane a donné des aiguilles incolores dont le point de fusion est 50 - 51°C (4 g, 50 %). Les spectres 35 dans l'infrarouge et dans l'ultraviolet de ce produit sont bien en accord avec ceux de l'échantillon authentique d'éthoxyméthylène-cyanoacétate d'éthyle (de Bollemont, C. r. 128, 1340 fBeil, 3, 470 (162)] ). EXEMPLE 4 40 21,7 g de DMP et 21,7 g de chloroformiate d'éthyle ont été bOPY 70 10946 5. 2035967 mis à réagir pendant 30 minutes, tout en étant agités et refroidis par de la glace. A ce mélange, on a ajouté goutté à goutte à 0 - 5°C 21,7 g de triéthylamine et, ensuite, on a ajouté par parties, pendant deux heures, 3,3 g de malononitrile, alors que l'on 5 poursuivait l'agitation et le refroidissement par de la glace. Un traitement du mélange semblable à celui de l'exemple 1, après qu'on l'ait laissé réagir pendant deux heures et demie à 35°C, a donné un résidu huileux brunâtre sombre. Une élution de ce résidu par de l'alumine neutre avec du benzène a donné des écailles jau-10 nâtres pâles, ayant un point de fusion de 86 - 87°C (0,6 g, 10 i). On a identifié ces cristaux comme étant du diméthylaminométhylène-malononitrile en comparant leurs spectres dans l'infrarouge et dans l'ultraviolet avec ceux de l'échantillon authentique (Hans Heerwein et collaborateurs, Ann. 64l 1-39 (1961), F. Eiden., An-15 gew. Chem. 72, 77 (i960)). EXEMPLE 5 21,70 g de DMF, 21,70 g de chloroformiate d'éthyle, 21,70 g de triéthylamine et 5,66 g de cyanoacêtate d'éthyle ont été mélangés pour réagir et on les a traités d'une manière semblable à 20 celle décrite dans l'exemple 4. Un résidu cristallin marron légèrement verdâtre a été obtenu à partir de l'extrait benzénique. La recristallisation du résidu à partir de l'éther a donné des aiguilles de couleur blanc jaunâtre pâle dont le point de fusion est 80 - 8l°C (2,61 g, 31 %). Les cristaux ont été identifiés comme é-25 tant du diméthylaminométhylènecyanoacétate d'éthyle, en comparant leurs spectres dans l'infrarouge et dans l'ultraviolet avec ceux de l'échantillon authentique. (F. Eiden, Angew. Chem. 72, 77 (i960)). La présente invention n'est pas limitée aux exemples de 30 réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 35 40 GOPY 70 10946 6. 2035967 revendications 1 - Procédé de préparation de dérivés de malononitrile ayant la formule : /CN 5 R - ch = c dans laquelle R représente un groupe alcoxy ou un groupe dialkyl-amino et X représente un groupe cyano ou un groupe carboalcoxy, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir des composés cya- 10 nés ayant la formule : cn ch2 ^X où X est tel que défini ci-dessus, avec un mélange de solutions de 15 dialkylformamide et de chloroformiate d'alkyle. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se déroule en présence ou en l'absence d'un solvant inerte, à une température comprise entre -5°c et 40°c et pendant une période de temps inférieure à 5 heures. 20 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise la diméthylformamide comme dialkylformamide. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le chloroformiate d'éthyle est utilisé comme chloroformiate d'alkyle. 25 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le benzène est utilisé comme solvant inerte. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le malononitrile est utilisé comme composé cyané et, de ce fait, on obtient l'éthoxymêthylènemalononitrile. 30 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le cyanoacêtate d'éthyle est utilisé comme composé cyané, avec une addition de triéthylamine après le contact du composé cyané a-vec le mélange de solutions, et on obtient ainsi un éthoxyméthy-lènecyanoacétate. 35 8 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le malononitrile est utilisé comme composé cyané, avec une addition préalable de triéthylamine au mélange de solutions et, de ce fait, on obtient le diméthylaminomêthylènemalononitrile. 9 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 40 qu'on utilise le cyanoacêtate d'éthyle comme composé cyané avec 70 10946 7, 2035967 une addition préalable de triéthylamine au mélange de solutions et, de ce fait, on obtient le diméthylaminomsthylènecyanoacétate d'éthyle. 10 - Dérivés de malononitrile ainsi obtenus à titre de pro-5 duits industriels nouveaux.