FR 2034565 A1 19701211 FR 7006714 A 19700225 1 2034565 20 7Q 067 Pr®sen^e invention a pour objet la N-[4~0-^2-me.thoxy-5-chloro-benzamido)■ -éthyl) -benzène-suif onyl] -N ' -cyclopentyl-urée répondant à la formule OO-NH-GH2-GH2 -// \\-SO2-NH-CO-HE ainsi que ses sels. 10 Cette benzène sulfonyl-urée, telle quelle ou sous forme de ses sels, possède des propriétés hypoglycémiantes. Son activité îiypoglycémiante est intense et dure longtemps. La benzène sulfonyl-urée et ses sels, objets de la présente invention, peuvent être préparés selon l'un des modes 15 opératoires décrits ci-dessous; a) on fait réagir un isocy_jiate de benzène-suifonyle, un ester d'acide benzène-sulfonyl-carbamique ou -thiol-carbami-que, une benzène-suifonyl-urée, tm benzène-sulfonyl-semicarba-zide ou une benzène-sulfonyl-semicarbazone, portant chacun le groupe -co-rh-ch9-ch9- 25 en position para, avec la cyclopentyl-amine ou un sel de cette aminé, ou on fait réagir un sulfonamide répondant à la formule 30 ou un sel d'un tel sulfonamide, avec un isocyanate, un ester 35 d'acide carbamique ou -thiol-carbamique, un halogénure d'acide carbamique ou une urée, portant chacun comme substituant le groupe cyclopentyl; ou b) on hydrolyse un éther de benzène-suifonyl-iso-urée, un ester de benzène-sulfonyl-iso-urée, un éther de benzène-suif onyl-iso-thio-urée , l'acide benzène-sulfonyl-parabanique 40 70 06714 2034565 ou une amidine d'acide benzèn'e-sulfonyl-halof ormique, chacun portant les substituants correspondants, ou on saponifie un composé répondant à la formule ■c=n-ch0-ch0- I d cL U \V302-KH-G0-NH-( le dérivé d'un tel composé avec l'acide parabanique ou q un composé répondant à la formule Cl Y (i v> ~9=n-ch2-ch2-// y -SOg-NH-C-N- \ u II 15 och, 20 25 30 formules dans lesquelles U désigne chaque fois un groupe 0-alkyle inférieur ou S-alkyle inférieur ou un halogène (de préférence le chlore) ou on fixe de l'eau sur des carbo-di-imides portant les constituants correspondants ; ou c) on remplace l'atome de soufre par tin atome d'oxygène dans des benzène-suifonyl-thio-urées ou dans des thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées portant les substituants correspondants; ou d) on oxyde des benzène-suifinyl-urées ou des benzène-suifényl-urées correspondantes;.ou e) on introduit par acylation, le cas échéant, en plusieurs stades, le reste Cl C0- dans la N-[4-(p-amino-éthyl)-benzène-suifonyl]-N1 -cyclopentyl-urée répondant à la formule 35 H2N-CH2-CH2 s02-ffiî-c0-nh- ou f) on fait réagir soit des halogénures de l'acide 40 benzène-suifonique portant les substituants correspondants avec la cyclopentyl-urée ou ses sels alcalins, soit des halo- 2034565 70 06714 génures de l'acide benzène-suifinique portant les substituants correspondants ou en présence d'agents de condensation acides, des acides benzène-suifiniques portant les substituants correspondants ou leurs sels alcalins avec la ÏT-cyclopentyl-N'-hydroxy-5 urée; et on traite ensuite éventuellement les produits obtenus par l'une ou l'autre des méthodes précédentes avec des agents alcalins, pour obtenir les sels correspondants. Les esters benzène-suifonyl-carbamiques ou -thiol-10 carbamiques mentionnés peuvent contenir dans leur composante alcoolique un reste alkyle ou aryle ou un reste hétérocyclique. Ce reste étant séparé pendant la réaction, sa constitution chimique n'a aucune influence sur la nature du produit final et peut donc être très variée. Il en va de même pour les esters 15 carbamiques portant comme substituant le groupe cyclopentyl-amine ou pour les esters thiol-carbamiques correspondants. Les halogénures d'acides carbamiques qui conviennent le mieux sont les chlorures. Les benzène-sulfonyl-urées, utilisables comme 20 substances de départ peuvent être dépourvues dé substituant sur le côté de la molécule d'tirée opposé au groupe sulfonyle, ou bien elles peuvent porter un ou, en particulier, deux substituants. Ces substituants étant éliminés avec les aminés pendant la réaction, leur nature peut être très variée. Â côté de benzène-25 suifonyl-urées portant comme substituants des groupes alkyles, aryles, acyles ou hétérocycliques, on peut aussi utiliser des carbamoyl-imidazoles de benzène-sulfonyle ou des composés similaires ou des bis-(benzène-sulfonyl)-urées, qui portent sur l'un des atomes d'azote un autre substituant, par exemple 30 le reste méthyle. Par exemple, on peut traiter de telles bis-(benzène-sulfonyl)-urées ou aussi ÎT-benzène-sulfonyl-U'-acyl-urées avec la cyclopentyl-amine et chauffer les sels obtenus à des températures élevées, en particulier à une température supérieure à 100°C. 35 II est également possible de partir de la cyclo- pentyl-urée ou de cyclopentyl-urées qui portent sur l'atome d'azote libre un ou, en particulier, deux substituants et de les faire réagir avec des benzène-sulfonamides qui portent en position para le groupe 70 06714 2034565 ci y \v-co-iîh-ch2-ch2- och-, 3 5 Comme substance de départ de ce type, on peut utiliser, par exemple la ÏT-cyclopentyl-urée, les N'-acétyl-, ÏF'—nitro-, N'-cyclopentyl-,Ef ' , N1 -diphényl- (dont les restes phényles peuvent porter des substituants ou être reliés l'un à l'autre 10 directement ou par l'intermédiaire d'un pont tel que -CH2-, -NH-, -0- ou —S—), N'-méthyl-N1-phényl-, N', N'-dicyclohexyl-urées ainsi que des cyclopentyl-carbamoyl-iniidazoles-pyrazoles ou -triazoles. L'hydrolyse des acides benzène-suifonyl-parabaniques, 15 des éthers de benzène-suifonyl-iso-urée, des éthers de benzène-suif onyl-is o-thio-uréé , des esters de benzène-sulfonyl-iso-urée ou des amidines d' ;cides benzène-sulfonyl-haloformiques, mentionnés comme substances de départ, se fait convenablement dans un milieu alcalin. Les éthers et les esters d'iso-urée 20 peuvent aussi être hydrolysés avec succès en milieu acide. Le remplacement de l'atome de soufre par un atome d'oxygène dans des benzène-sulfonyl-thio-urées portant les substituants correspondants peut se faire, de manière connue, par exemple, à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds, ou 25 également au moyen d'oxydants tels que le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium, 1' cide nitreux ou des permanganates. Il est également possible de désulfurer les thio-urées par traitement avec du phosgène ou du pentachlorure de phosphore. Les amidines ou carbo-di-imides de l'acide chloro-30 formique obtenus comme produits intermédiaires peuvent être transformés en beazène-sulfonyl-urées cherchées par des méthodes appropriées, par exemple, par saponification ou par addition d'eau. L'acylation de la N-[4-(p-amino-éthyl-benzène-suifonyl]-35 IT'-cyclopentyl-urée p~ut être effectuée soit en stade, par exemple par réaction d'halogénures d'acide benzoïque portant les substituants correspondants, soit en plusieurs stades. Comme exemple des nombreuses possibilités d'une acylation en plusieurs stades, on mentionnera la réaction d'amino-éthyl-40 benzène-sulfonyl-urées avec le chlorure de 2-méthoxy-benzoyle 70 06714 2034565 et l'introduction subséquente d'un atome d'halogène sur le noyau benzénique du groupe benzamido. 2n ce qui concerne les conditions réactionnelles, les modes opératoires du procédé de l'invention peuvent en 5 général être très variés et peuvent être adaptés à chaque cas particulier. On peut-, par ex:mple, effectuer les réactions dans des solvants ou sans solvants, à la température ambiante ou à température élevée. Suivant la nature des substances de départ, il 10 . est possible que selon l'une ou l'autre des méthodes décrites on n'obtienne la benzène-suifonyl-urée cherchée qu'avec des rendements très faibles ou que la méthode ne convienne pas pour la synthèse de ce composé. Dans de tels cas relativement rares, le spécialiste n'aura pas de difficultéspour synthétiser 25 le produit cherché par une autre des méthodes décrites. les benzène sulfonyl-urées de la présente iivention se signalent par une forte action hypoglycémiante, de longue durée. Pour examiner l'action hypoglycémiante des nouvelles 20 benzène-sulfonyl-urées, on administre le corps actif à étudier sous la forme de son sel sodique, à la dose de 20 mg/kg, par la voie orale, à des lapins nourris normalement et on mesure la glycémie pendant un certain temps, par la méthode classique de Hagedorn-Jensen, ou au moyen d'un auto-analyseur. 25 C'est ainsi qu'on a trouvé, que la H-[4-(f3- méthoxy-5-chloro-benzamido> -éthyl)-benzène-suif onyl 3-ïP-cyclopentyl-urée (I) provoque l'abaissement de la glycémie indiqué dans le tableau suivant. a titre de comparaison, on a indiqué dans le tableau 30 les valeurs de l'abaissement de la glycémie obtenues avec la N-[4—(£3- -éthyl)-benzène-suifonyl]-îl' -cyclohexyl-urée (II), composé connu. 3? A B L E A U abaissement de la glycémie chez le lapin en %,après 35 administration de 10 mg/kg par la voie orale au bout de X heures : X 1 3 6 24 48 72 96 120 ; : i 18 39 36 45 50 41 27 o : : II • • 19 23 28 13 0 70 06714 6 2034565 La "benzène-suifonyl-urée décrite est destinée, de préférence, à la fabrication de préparation hypoglycémiantes administrables par la voie buccale, pour le traitement, du diabète sucré. On peut l'administrer telle quelle ou sous la .forme de 5 ses sels ou en présence de substances capables d'engendrer des sels. Pour la formation de sels, on utilisera, par exemple, des agents alcalins comme les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux. Gomme préparations médicinales, on préférera des *10 comprimés formés avec des adjuvants et excipients usuels comme, par exemple le talc, l'amidon, le lactose, la gomme adragante ou le stéarate de magnésium. Une préparation, par exemple des comprimés ou une poudre contenant la benzène-sulfonyl-urée décrite comme matière 15 active, accompagnée ou non des additifs mentionnés, sera présenté de préférence sous une forme dosée, adaptée à l'efficacité du corps actif choisi et à l'effet désiré. La dose pourra être, par exemple, d'environ 0,5 à 100 mg par unité*de préférence de 2 à 10 mg, ou plus faible ou plus forte, et on pourra la diviser 20 ou la multiplier avant l'administration. Les exemples suivants montrent quelques unes des nombreuses variantes du procédé de l'invention, qui peuvent être utilisées pour la synthèse de la benzène-sulfonyl-urée de la présente invention. 25 EX&JPLE 1 : On fait bouillir, à reflux, pendant 2 heures, 2,45g de ÏJ-[4-p- -éthyl)-benzène-suif onyl]-phényl-uréthane (obtenue à partir du 4-[j3-(2-méthoxy-5-chloro-benzamido)-éthyl]-benzène-suifonamide et du chloro-30 formiate de phényle) avec 0,4-3 g de cyclopentyl-amine dans 30 ml de dioxanne. Après dilution avec de l'eau et acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient tin précipité que l'on traite avec de l'ammoniac à 0,5 %• On acidifie la solution 35 aqueuse alcaline et on recristallise le précipité obtenu dans du méthanol. On obtient ainsi la N-[4-({3- 70 06714 2034565 EXSi'JPLE 2 ï On chauffe pendant une heure et demie, dans un ballon muni d'un réfrigérant descendant, 4,26 g de N-[4-|3- -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N1 cyclopentyl-urée, point de fusion 184-185°C. 10 EiŒi . iPIiE 3 î On chauffe pendant 5 heures au reflux un mélange de 10,3 g de W-C4-(p- -éthyl)-benzène-suifonyl]-urée (point de fusion 171-1?3°C), 300 ml de toluène, 30 ml d'éther monométhylique de glycol, 1,65g d'acide 15 acétique glacial et 2,4 g de cyclopentyl-amine. On concentre ensuite sous pression réduite et on traite le résidu avec de l'alcool. On sépare par essorage la N-[4-((3- LaKJPLE 4 : On chauffe pendant une heure à l'ébullition à reflux, 4,9 g de N-[4-((3- 2-méthoxy-5-chloro-benzamido^ -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-phényl-urée (point de fusion 193-195°C) j 25 100 ml de dioxanne et 0,85 g de cyclopentyl-amine. On concentre ensuite la solution claire sous pression réduite et on traite le résidu obtenu avec de l'ammoniac à environ 0,5 %. Après clarification de la solution par filtration, on acidifie. On sépare par essorage le précipité de N-[4-(3- ^2-méthoxy-30 5-chloro-benzamido^ -éthyl)-benzène-sulfonyl ]-H'-cyclopentyl-urée et on le sèche. Après recristallisation dans du méthanol, on obtient un produit fondant à 184-185°G. IJCEiiiPEE 5 : On mélange bien 2,5 g de N-C4-((3- ^ 2-méthoxy-5-35 chloro-benzamido} -éthyl)-benzène-sulfonyl ]-K'-acétyl-urée (point de fusion 208°C avec décomposition) et 0,43. g de cyclopentyl-amine. Le sel de cyclopentyl-amine de la F-[4-({3- ^2-méthoxy-5-chloro-benzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-acétyl-urée se forme alors avec libération de chaleur. On chauffe le 40 sel pendant 45 minutes dans un ballon Erlenmeyer au bain d'huile, 70 06714 8 2034565 à 150°G . Après quelques minutes le sel fond en formant une masse fondue claire. On la laisse refroidir, on traite le produit réactionnel avec de l'ammoniac aqueux à 0,5 % en chauffant le tout sur un bain de vapeur, on filtre et on acidifie le fil-5 trat. On sépare par essorage le précipité cristallisé et on le dissout de nouveau dans de l'ammoniac à 0,5 %• Par acidification du filtrat on obtient vin précipité cristallisé de N-[4-((3- -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclopentyl-urée, que l'on isole par 10 essorage et que l'on sèche. Après recristallisation dans du méthanol la substance fond à 183-184° C. Ejffii jPLE 6 : On fait bouillir, pendant 3 heures, à reflux, 6,5 g du sel sodique du 4-[p-(2-méthoxy-5-chloro-benzamido)-éthyl]-benzè-15 ne-sulfonamide avec 3,9- g de chlorure de l'acide diphényl-carbamique dans 60 ml de toluène. La N-[ 4—({3- -éthyl)-benzène-sulfonyl ] -N1,N'-diphényl-urée brute ainsi formée est ensuite isolée par essorage, mise en suspension dans du dioxanne et portée à 1'ébullition pendant 20 1 heure et demie à reflux, après addition de 1 g d'acide acétique et de 1,6 g de cyclopentyl-amine. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué, on sépare par essorage le précipité et on le traite avec de l'ammoniac à 0,5 %• On acidifie la solution aqueuse alcaline et on recristallise les cristaux dans du 25 méthanol. On obtient ainsi la ÏT-[4-(|3- -éthyl)-benzène-sulfonyl]-EP -cyclopentyl-urée, point de fusion 182-184°C. EXEMPLE 7 : ' ' . 30 On met en suspension 0,95 g de N, N'-bis-(4-[|3- méthoxy-5-chloro-benzamido^ -éthyl ]-benzène-sulfonyl)-urée (point de fusion 183-185°C), dans 30 ml de dioxanne. On ajoute 0,107 g de cyclopentyl-amine et on chauffe le tout pendant 1 heure à reflux à l1ébullition. Après concentration de la 35 solution claire obtenue, on traite le résidu avec de l'ammoniac aqueux à 0,5 %, on élimine le 4-(0- et on acidifie. On obtient un précipité cristallisé de N-[ 4-((3- -éthyl)-benzène-sulfonyl]-40 N'-cyclopentyl-urée, que l'on isole par essorage, que l'on 70 06714 2034565 sèche et que l'on recristallise dans du méthanol. Point de fusion 182-184°C. EXEi'xPLE 8 : On chauffe pendant 45 minutes, à reflux et à l'ébulli-5 tion, 4,95 g cLe 4-[4-({3- -éthyl)-benzène-sulfonyl] -1,1-pentaméthylène-semicarbazide (point de fusion 165-167° G), 50 ml de dioxanne et 0,85 g de cyclopentyl-amine. On concentre la solution obtenue sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'ammoniac aqeux à 0,5 %• On filtre 10 et on acidifie le filtrat. On obtient un précipité cristallisé de ÏT-[4-(@- 2-méthoxy-5-chloro-benzamidq> -éthyl)-henzène-sulfonyl]-F4-cyclopentyl-urée, que l'on essore et que l'on sèche. Après recristallisation dans du méthanol, la substance fond à 183-185°C. 15 EXEMPLE 9 Ï On chauffe pendant 1 heure, à reflux et à 1'ébullition, 1,8 g de 4-[4-(P- -éthyl) -benzène-sulfonyl] -cyclo-octano-semicarbazone, 50 ml de dioxanne et 0,29 g de cyclopentyl-amine. On concentre la solution claire sous 20 pression réduite et on traite le résidu obtenu avec de l'ammoniac aqueux à 0,5 %. Après filtration, on acidifie le filtrat. On obtient un précipité cristallisé, constituant la N-[4-(|3- -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclopentyl-urée, que l'on isole par essorage, que l'on sèche et 25 que l'on reeristallise dans du méthanol. Le point de fusion de cette substance est de 182-184°0. 2-KEj . PLE 10 s On met en suspension 7)5 g de 4-({3- On sépare le précipité formé par essorage, on le met en suspension dans l'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. Après essorage on obtient la N-[4-(f3 10 70 06714 2034565 fond à 184~185°C. EX£i.jPIxE 11 Î On dissout 3»9 g du sel sodique du 4-(fî- . -éthyl)-benzènë-sulfonamide et 4,1 g de 5 l'ester phénylique de l'acide N-cyclopentyl-carbamique (préparé à partir de l'ester phénylique de l'acide chloroformique et de la cyclopentyl-amine)dans 100 ml de diméthylformamide. On chauffe pendant 45 minutes à 110°C, on laisse refroidir et on verse dans de l'ammoniac aqueux à 0,5 % environ. On sépare 10 la matière insoluble par filtration et on acidifié le filtrat. On sépare par essorage le précipité cristallisé de N-C4-0- -éthyl)-'benzèlie-sulfonyl3-Nl-cyclopentyl-urée, on le lave et on le sèche. Après recristallisation dans du méthanol, la substance fond à 182-184°C. 15 EXEMPLE 12 : On mélange bien, dans un mortier, 3,9 g du sel sodique du 4-(P- 2-méthoxy-5-chloro-benzamido -éthyl)-benzène-suifonamide et 3*84 g de cyclopentyl-urée (point de fusion 196-197°C) et on chauffe le tout dans un ballon Erlenmeyer pendant 10 minu-20 tes sur un bain d'huile, qui avait été préalablement chauffé, à 200°C. ..près refroidissement, on chauffe la masse fondue avec de l'ammoniac à environ 5 % sur le bain de vapeur» On filtre et on acidifie le filtrat. On essore le précipité et on le dissout de nouveau dans de l'ammoniac à 0,5 %• Après une 25 nouvelle acidification du filtrat, on essore le précipité froid, on le sèche et on le recristallise dans du méthanol. La N-[4-(f3- ^-méthoxy^-chloro-benzamidoj^ -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclopentyl-urée fond à 182-184°G. EXEMPLE 13 : 30 On chauffe pendant 2 heures, à 110°0, 3,9 g du sel sodique de 4-(|3- ^ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido^ -éthyl)-benzène-sulfonamide et 3,4 g de ÏT-acétyl-N'-cyclopentyl-urée (point de fusion 97-98°C, préparée à partir de cyclopentyl-urée et d'anhydride acétique) dans 10C ml de diméthylformamide. On 35 concentre la solution obtenue à deux tiers de son volume sous pression réduite et on l'additionne d'eau et d'acide chlorhydri-que. On essore et on traite avec de l'ammoniac aqueux à 0,5%. .après filtration, on acidifie le filtrat et on essore le précipité obténu, on le lave et on le sèche. Après recristallisation 40 dans du méthanol, on obtient la H-[4-(|3- 11 70 06714 2034565 benzamido^ —éthyl)-benzène-sulfonyl]-If' -cyclopentyl-urée fondant à 183-185°C. exemple 14 : On chauffe pendant 45 minutes* à 110oC, 3*9 S du sel 5 sodique du 4—({3— . -éthyl) -benzène-suif onamide, 5,6.g de N,N-diphényl-N'-cyclopentyl-urée (point de fusion 137-138°C, préparée à partir du chlorure de l'acide diphényl-carbamique et de la cyclopentyl-amine) et 100 ml de diméthylformamide. Après quelques minutes, il se forme une 10 solution claire. On laisse refroidir, on verse dans de l'eau et on ajoute de l'ammoniac à 0,5 %. Après filtration, on acidifie le filtrat. On essore le précipité obtenu et on le verse de nouveau dans de l'ammoniac à 0,5 %• Après filtration et acidification du filtrat, on obtient un précipité cristallisé de N-15 [4-(P- -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclopentyl-urée, qui, après séchage et recristallisation dans du méthanol fond à 183-185°C. EXEMEEE 15 ï On mélange finement, dans un mortier, 2 g du sel sodique 20 du 4-(P- -éthyl)-benzène-suifonamide et 2,2 g de N,N'-bis-cyclopentyl-urée (point de fusion 248-249°C, préparée à partir d'isocyanate de cyclopentyle et de cyclopentyl-amine). On chauffe le mélange dans un ballon Erlenmeyer pendant 10 minutes à 220°C sur un bain d'huile chauf-25 fé préalablement. Après refroidissement on traite le gâteau réactionnel filtré avec de l'ammoniac à 0,5%. Après filtration on acidifie le filtrat. On obtient un précipité, que l'on essore et dissout de nouveau dans de l'ammoniac à 0,5 %. Après filtration, on acidifie le filtrat. On essore le précipité de N-[4-(p-30 ^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^,-éthyl) -benzène-suif onyl] -N ' -cyclopentyl-urée brut et on le sèche. Par traitement avec du méthanol, on obtient une substance qui est d'abord graisseuse, mais qui cristallise plus tard. Le point de fusion de la N-[4-(f3-^2-méthoxy-5-chloro-benzamido).-éthyl) -benzène-sulfonyl] -N1— 35 cyclopentyl-urée ainsi obtenue est de 182-184°C. EXEMPLE 16 ï a) Sel potassique de l'acide N-[4-(@j^-méthoxy-5-chloro-benzamido^-éthyl) -benzène-suif ony^-imino-di-thiocarbonique. On dissout 74 g de 4-(P- ^2-méthoxy-5-c^loro-benzamidoj^. 40 -éthy^-benzène-sulfonamide dans 350 ml de diméthylformamide. 12 2034565 70 06714 On ajoute ensuite, goutte à goutte, en agitant, 23 g de sulfure de carbone puis une solution de 54 S d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'eau. On agite pendant 3 heures à la température ambiante et on verse la solution claire dans 4 litres d'éthanol. 5 On sépare par essorage le sel potassique de l'acide méthoxy-5-ehloro-benzamidd>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-imino-di-thiocarbonique précipité, en le lave à l'alcool et on le sèche. On en obtient 60 g. b) Ester diméthylique de l'acide N-[4-(,8- -éthyl)-benzène-sulfonyl]-imino-di-thio- carbonique. 36 g du sel potassique obtenu selon a) sont dissous dans 60 ml de lessive de soude normale. A la solution claire, on ajoute, en secouant, 12,6 g de sulfate de diméthyle. On 15 observe un échauffement. Après avoir laissé reposer pendant 30 minutes, on sépare la partië qui surnage d'une masse graisseuse semi-solide précipitée, Après lavage à l'eau, la masse graisseuse cristallise. On recristallise dsns du méthanol dilué et on obtient 30 g d'ester diméthylique de l'acide N-[4-(,0-20 -éthyJ) -benzène-suif onyl] -imino-di-thiocarbonique. Point de fusion: 94-96°C. c) Ether méthylique de la N-[4-(p- -éthyl) -benzène-suif onyl] -N'-cyc lopentyl-iso-thio-urée. 25 On dissout 4,73 S de l'ester obtenu selon b) dans 100 ml de dioxanne. On ajoute 0,85 g de cyclopentyl-amine et on chauffe le tout pendant une heure et demie sur un bain de vapeur. Après avoir versé dans de l'eau et après acidification avec de l'acide chlorhydrique, on obtient 1'éther méthylique de 30 1'iso-thio-urée mentionnée ci-dessus sous forme de masse graisseuse. d) N-[4-(l8- —éthyl)-benzène-sulfonyl] -II ' -cyclopentyl-urée. On dissout la masse graisseuse obtenue selon c) dans 35 du dioxanne, on ajoute de la lessive de soude binormale et on chauffe la solution pendant une heure sur un bain de vapeur. Après avoir versé dans de l'eau et après acidification avec de l'acide acétique, on obtient la F-[4-(p- 70 06714 2034565 recristallisation dans du méthanol, à 183-185°C. EXEMPLE 17 : a) On dissout 4,9 g d'acide cyclopentyl-parabanique (point de fusion 111-112°C) et 2,5 g de triéthyl-aminé dans 5 200 ml de benzène et on ajoute 8,9 g de sulfochlorure de 4-(P- 20 5-chloro-benzamido>-é thyl) -benzène-sulfonyl] -N1 -cyclopentyl- urée obtenue de cette manière est de 183-185°C. EXEMPLE 18 : a) On met en suspension 3 g de ïï-[4-(P-^2-méthoxy-5-chloro-benzamido). -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclopentyl-thio-urée 25 (préparée à partir de IT-[4-(p-^2-méthoxy-5-chloro-benzamid 30 acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, on sépare par essorage le précipité cristallisé obtenu et on recirtallise dans du méthanol. La N-[4-((3- -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclopentyl-urée isolée fond, après recristallisation dans du méthanol, à 183-185° C* 35 On obtient le même composé, lorsqu'on désulfure la thio-urée mentionnée au début par traitement avec l'oxyde de mercure en présence de lessive de soude. A cette fin, on dissout 0,5 g de la thio-urée dans 10 ml de dioxanne et 10 ml de lessive de soude binormale. On ajoute 0,22 g de HgO et on agite 40 pendant 4 heures à 40°C. On sépare par essorage le sulfure de mercure formé, on acidifie le filtrat et on sépare par essorage 14 70 06714 2034565 le précipité de N-[4-(f3-^2-méthoxy-5-chloro-*benzamido^ -éthyl)-benzène-sulfonyl]-F'-cyclopentyl-urée et on le recristallise dans du méthanol. Point de fusion 183-185°C. b) On dissout 0,5 g de N-[4-(p-^2-méthoxy-5-chloro-5 benzamido^-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-cyclopentyl-thio-urée dans 50 ml de méthanol. On ajoute, en agitant, 0,22 g d'oxyde de mercure et une petite quantité de carbonate de potassium et on chauffe, en continuant l'agitation, pendant 3 heures à 50-55°0* Après élimination par filtration du sulfure de mer-10 cure formé, on concentre et on obtient 1'éther méthylique de la $T-[4—({3-^2-méthoxy-5-chloro-benzamidc^-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-eyclopentyl-iso-urée sous la forme d'une résine visqueuse. Sur un échantillon de 1'éther d'iso-urée mentionné, on verse dans une éprouvette de l'acide chlorhydrique concentré et on 15 chauffe le tout pendant quelques minutes sur un bain de vapeur. On recristallise dans du méthanol le produit cristallin obtenu c'est-à-dire la N-[4-(p— 20 On met en suspension 3,1 g de N-[4-(|3-aminoéthyl)- benzène-sulfonyl]-N'-cyclopentyl-urée (préparée par saponification de la ÏT-[ 4-((3-acétamido-éthyl)-benzène-suif onyl]-ïP-cyclopentyl-urée avec de la lessive de soude) dans 25 ml de chloroforme. :,près addition de 1,6 g de pyridine, on introduit 25 2,1 g de chlorure de l'acide 2-méthoxy-5-chloro-benzoïque et on chauffe, en agitant, pendant 6 heures à 40°C. On concentre sous pression réduite la solution formée et on dissout le résidu graisseux dans de l'ammoniac à 1 %. -.près acidification de la solution alcaline et recristallis.ation dans du méthanol, 30 on obtient la F-[4-(j3-^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclopehtyl-urée, qui fond à 183-185°C. 70 06714 2034565 eltstendic at ions 1.- La N-[4— (p-C2-méthbxy-5-ehloro-behzamidq>-éthyl)-"benzène-sulfonyl]-N'-cyclopentyl-urée répondant à la formule CO-Mî-C^-GH^-^^SOg-Mî-GO-Iffl-^ j och% 3 et ses sels. 10 2.- Un procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1, ce procédé se caractérisant par l'application d'une des méthodes connues de synthèse des "benzène-suif onyl-urées. 3.- Un.procédé selon la revendication 2, caractérisé 15 en ce qu'on fait réagir un isocyanate de benzène-sulfonyle, un ester d'acide benzène-suifonyl-carbamique ou -thiol-carbamique, une benzène-sulfonyl-urée, un benzène-sulfonyl-semicarbazide ou une benzène-sulfonyl-semicarbazone, portant chacun le groupe 20 co-nh-ch2-ch2- en position para, avec la cyclopentyl-amine ou un sel de cette 25 aminé, ou on fait réagir un sulfonamide répondant à la formule VS-Q0-NH-GH2-CH2-^ ^N-SOg-KHg 30 ou un sel d'un tel sulfonamide, avec un isocyanate, un ester d'acide carbamique ou thiol-carbamique, un halogénure d'acide carbamique ou une urée, chacun portant comme substituant le groupe cyclopentyle. 35 4.— Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un éther de benzène-suifonyl-iso-urée, un ester de benzène-suifonyl-iso-urée, un éther de benzène-suifonyl-iso-thio-urée, un acide benzène-suifonyl-parabanique ou une amidine d'acide benzène-suifonyl-haloformique, portant les 40 substituants correspondants, ou 16 70 06714 2034565 on saponifie im composé répondant à la formule Cl ! \W -ch2-cïï2-(// \Vs02-m-c0-nh-i OCHa ou un dérivé de ce composé et de l'acide parabanique ou un composé répondant à la formule Cl 10 J \Vç=n-ch2-oh2-, -s0o-nh-c=n-/ 2 à \J och- formules dans lesquelles U désigne un groupe 0-alkyle infé-^ rieur ou S-alkyle inférieur ou tm halogène (de préférence le chlore), ou on fixe de l'eau sur des carbo-di-imides portant les substituants correspondants. 5»- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce 2q qu'on remplace l'atome de soufre par un atome d'oxygène dans des benzène-sulfonyl-thio-urées ou dans des thio-benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées portant les substituants correspondants. 6.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en 25 ce qu'on oxyde les benzène-suifinyl-urées ou les benzène- sulfé-nyl-\irées correspondantes. 7.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on introduit par acylation, le cas échéant, en plusieurs stades, le reste 30 Cl -c0- 35 dans la (|3-amino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclopentyl- urée répondant à la formule h2ît-ch2-ch2 ■so2-mï-co-nh- 70 06714 2034565 8.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir soit des halogénures de l'acide benzène-sulfonique portant les substituants correspondants avec la cyclopentyl-urée ou ses sels alcalins, soit des halogénures 5 de l'acide benzène-suifinique portant les substituants correspondants, ou en présence d'"agents de condensation acides, des acides benzène-sulfiniques portant les substituants correspondants ou leurs sels alcalins avec la N-cyclopentyl-îf '-hydroxy-urée. 10 9»- Un médicament à activité hypoglycémiante qui renferme comme principe actif la N-[4-(f3- -éthyl)-benzène-sulfonyl]-F'-cyclopentyl-urée ou l'un de ses sels, en association avec les excipients^, habituels pour la voie orale.