FR 2034723 A1 19701211 FR 7007737 A 19700304 70 07737 1 2034723 L'invention, concerne un procédé de préparation d'halohydrines par ouverture de noyaux époxydique s, et cela plus particulièrement dans la série des époxydes stérpïdi-ques. 5 Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que l'on fait agir le chlorure de lithium ou le bromure de lithium sur des époxydes en présence d'un acide carboxylique aliphatique. On sait que les acides halohydriques ouvrent 10 les noyaux époxydiques. Il se forme alors fréquemment non pas les halohydrines correspondantes mais, à la suite d'un enlèvement d'eau, des composés insaturés, sans qu'il soit possible d'isoler les halohydrines intermédiairement formées. L'emploi des acides halohydriques a un autre inconvénient : 15 en effet, si le corps de départ contient des groupes sensibles à l'égard des acides halohydriques, tels que des groupes méthylènes, acétals ou encore esters, ceux-ci réagissent en même temps. Or, la Demanderesse a trouvé que l'on peut 20 éviter ces inconvénients si l'on effectue 1'ouverture du noyau époxydique dans un acide organique, de préférence dans un acide carboxylique aliphatique, au moyen du chlorure de lithium ou du bromure de lithium. Le présent procédé a l'avantage supplémentaire de permettre d'effectuer l'ouvertu-25 re du noyau époxydique dans des conditions extrêmement douces. C'est ainsi que la transformation voulue, par exemple dans le cas des époxydes'stéroïdiques, se fait déjà à une température de 0 à 50°, de préférence de 15 à 25°, et qu'en général une durée de réaction d'environ 5 à 120 minutes suffit 30 pour que l'on obtienne l'halohydrine cherchée avec un rendement pratiquement quantitatif. Par acides organiques on entend généralement des acides carboxyliques aliphatiques, par exemple l'acide acétique, l'acide propbnique, l'acide butyrique, l'acide iso~ 35 butyrique etc... Le fait que la réaction sur laquelle repose le procédé de l'invention se déroule sans difficulté est d'autant plus surprenant que d'autres sels alcalins, par exemple le chlorure d'ammonium, le chlorure de potassium 40 et le chlorure de sodium, ou des halogénures autres que le bad orignal 70 07737 2 2034723 chlorure et le bromure, par exemple 1'hydrogénofluorure de potassium et l'iodure de litMum ainsi que des solvants autres que des acides organiques, donnent un résultat tout autre, ainsi que l'ont montré des essais comparatifs appropriés. 5 Lorsque le procédé de l'invention est appliqué à la préparation d'halohydrines stérolques le groupement époxyde peut se trouver dans n'importe laquelle des positions possibles de la molécule stéroïdique, par exemple en 1.2, en 2.3, en 3.4, en 4.5, en 5*6, en 6,7, en 7.8, en 8.14, .en 10 9.11 r en 11.12, en 14.15, en 15.^6, en 16.17, en 17,20 ou en 20.21, et il peut également y avoir plusieurs groupements époxydiques sur la molécule stéroïdique. Les groupes époxydes peuvent avoir la configuration a ou p. De plus, la molécule stéroïdique peut porter les substituants qu'on rencontre 15 ordinairement sur les composés stéroïdiques. On mentionnera par exemple des groupes hydroxy libres, estérifiés ou éthérifiés, par exemple occupant les positions 3, 11, 16 et/ou 21, des groupes oxo libres ou convertis en groupes dérivés fonctionnels, occupant par 20 exemple les positions 3 et/ou 6, de préférence des groupes alkyles inférieurs, par exemple aux positions 1, 7, "16 et/ou 18, des groupes alcényles ou alcynyles , par exemple à la position 17, des atomes d'halogènes, par exemple aux positions 2, 4, 6, 7, 9, 16 et/ou 21. S'il y a un atome d'hydrogène à la position 5 25 celui-ci peut avoir une configuration a ou p. Les stéroxdes auxquels conduit le procédé de l'invention peuvent, d'une part, servir de corps intermédiaires pour la préparation de gestagènes très efficaces, tels que la 17-hexanoyloxy-/^-prégnène-3.20-dione, la 6-chloro-17-30 acétoxy—ZA * —prégnadiène—3.20-dione, la 6—chloro-17—acétoxy-16a-mé thyi-/f"*^-prégnadiène-3• 20-dione et la 6-chloro-17-méthyl-Z^^-prégnadiène-3.20-dions , de précieux antagonistes de la testostérone,tels que la 6-citloro-17~acétoxy-1a.2a-méthylène-Z^" -prégnadiène—3» 20-dione, et de corticoïdes, 35 tels que la 6a-fluoro—'9-chlero-11p.2l-dihydroxy-^?-prégnadiène-3.20-dione , et, d'autre part, lorsque les corps de départ ont été choisis convenablement, ùe substances actives de médicaments. C'est ainsi que les nouvelles 6o-halagéno-7f3-hydroxy-17oc-acyloxy-1 o:.2œ-inéthylène—/^^"-prégnène-J.SO-diones 40 sont de puissants gestagènes, administrables en particulier BAD ORiGnsiAL 70 07737 2034723 par la voie orale. Les résultats consignés dans le tableau suivant montrent bien la supériorité de la 6cx-chloro-7|ii-hydroxy-17ct— acétoxy-1cc.2oc-méthylène-A-prégnène-3.20-dione (III), pris comme exemple de composé conforme à l'invention, sur les gestagènes bien connus que sont la 17-hydroxy-17a-éthynyl-Z^" —oestrène—3—one (II) et la 17a-acétoxy—1a.2cc- a /| méthylène-ZA -prégnène-3.20-dione ( I ). 10 TABLEAU 15 Substance Essai de Inhibition Clauberg de l'ovulation per os per os dose seuil DE^q (en mg) (en -mg) 7 I 17oc-acétoxy-1oc.2a:-méthylène-A^-prégnène-3.20-dione 0,10 3,0 20 II 17-hydroxy-17a-éthynyl-Z^-oestrène—3—one 0,13 3,0 25 III 6 0,003 3,0 (inactif) 30 35 L'activité gestagène s'évalue par l'essai de Clauberg "bien connu, sur le lapin. On considère comme dose seuil la dose totale qui provoque une transformation de 1 ' endomètre utérin en type secrétoire chez au moins deux animaux sur trois. L'inhibition de l'ovulation se constate par salpingoseopie chez le rat : on détermine la dose qui supprime l'ovulation chez 50 % des animaux soumis à l'ossai. On voit, d'après les résultats du tableau, que le composé III conforme à l'invention a une activité gestagène périphérique 30 à 40 fois supérieure à celle des substances de comparaison I et II. De plus, l'action inhibitrice centrale du composé III doit être considérée comme très faible. Le principal domaine d'application des substances 70 07737 4 2034723 actives de l'invention est le traitement de troubles gynécologiques, entm autres les aménorrhées primaires et les aménorrhées secondaires d'assez longue durée , les troubles du cyie accompagnés d'une insuffisance fonctionnelle du 5 corps jaune, les ménorragies dysfonctionnelles, les enao- métrioses, l'hypoplasie utérine, les prurits, les douleurs prémenstruelles et les mastopathies. La posologie est fonction de la gravité du mal. En général on prescrira des doses quotidiennes allant de 5 10 à 100 mg. La fabrication des spécialités pharmaceutiques se fait de la manière habituelle : on mélange les substances actives avec des additifs, des excipients et des correcteurs de goût appropriés et on met les mélanges sous les formes de présentation commerciales. Pour l'administration perorale 15 on pourra envisager en particulier des comprimés, des dragées, des capsules, des pilules, des suspensions et des solutions. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : 20 On agite à la température ambiante pendant ^ 15 minutes 1,0 g de 17-ac étoxy-6a. 7a-époxy-1 oc. 2çg-méthylène-/\ -prégnène-3.20-dione dans 30 ml d'acide acétique avec 5,0 g de chlorure de lithium . On introduit ensuite le tout, en agitant,dans de l'eau glacée, on sépare par essorage le 25 précipité qui s'est formé, on le lave à neutralité et on le sèche. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle on obtient 780113 de 6{3-chloro-?oo-hydroxy-17-acétoxy-1cc.2oc-méthylène-A^-prégnène-3.20-dione fondant à 130,5-134°. Spectre ultraviolet : C =10 800. 30 " EXEMPLE 2 ; Bn opérant de la même façon qu'à l'exemple 1 on fait réagir 1,5 g de l7-acétoxy-6p.?|3-époxy-1 "1,31 g de 6oc-chloro-7f3-hydroxy-17-acétoxy-1a.2a-méthylène~ A- prégnène-3.20-dione fondant à 220-221° (avec décomposition). Spectre ultraviolet :£,235 = ^ 900. EXEMPLE 3 : 40 On agite à la température ambiante pendant 1 heure et 70 07737 5 2034723 demie 600 mg de 3P-acétoxy-5o.6a-époxy-A -prégnèrie-20-ene dans 20 ml d'acide formique avec 3,0 g de chlorure de lithium et on effectue le traitement complémentaire, tout cela de la manière décrite à l'exemple 1. Après avoir recristallisé 5 le produit dans l'acétate d'éthyle on obtient 350 mg de 6 -chloro-5a-hydroxy-3f3*arcétoxy-A1^-prégnène-20-one fondant à 229—233° (avec décomposition). Spectre ultraviolet : C 239= 9 040. EXEMPLE 4 : 10 On fait réagir 500 mg de 3f3-acétoxy-16a.17-époxy-A"^- prégnène-20-one dans de l'acide acétique avec du chlorure de lithium et on effectue le traitement complémentaire, tout cela comme à l'exemple 1. Après avoir recristallisé le produit dans l'éther isopropylique on obtient 350 mg 15 de 16|3-chloro-17-hydroxy-3f3-acétoxy— A^-prégnène-20-one fondant à 167-169°. EXEMPLE 5 : On agite à la température ambiante pendant 15 minutes 500 mg de 3p-acétoxy-16œ.17-époxy-A^-prégnène-20-20 one dans 10 ml d'acide acétique avec 2,5 g de bromure de lithium. Après recristallisation dans de l'éther isopropylique on obtient 380 mg de 16(3—"bromo-17-hydroxy-3(3-acétoxy-.A^~ prégnène-20-one fondant à 156-158°. EXEMPLE 6 : 25 En opérant comme décrit à l'exemple 1 on fait réagir 200 mg de 17-hydroxy-2l-acétoxy-9P. 11 (3-époxy A^-prégnène-3.20-dione dans de l'acide acétique avec du chlorure de lithium et on effectue le traitement complémentaire. Après recristallisation dans le méthanol on obtient 125 ®g 30 de 9-chloro-11p. 17-dihydroxy-2l—acétoxy-A^~P:cégnène-3«20-dione fondant à 185-187° (avec décomposition). Spectre ultraviolet î^,241== ^ 500. EXEMPLE 7 : On agite pendant 15 minutes à la température 35 ambiante 500 mg de 17!3-acétoxy-1ct.2ec-époxy-5 BAD OFUGÏNAL 70 07737 2034723 EXEMPLE 8 On agite à la température ambiante pendant 5 minutes 2,0 g de 17-àcétoxy-6p.7^-époxy-1(x.2a-méth.ylène--p régné ne- 3.20-dione dans 60 ml d'acide acétique avec 10 g de bromure de lithium.. On effectue le traitement complémentaire de la même façon qu'à l'exemple 1. Après chromatographie sur-gel de silice et recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 1,2 g de 6a-bromo-7P~hydroxy-17-acétoxy-1a.2ce— méthylène-A^-prégnène-3 • 20-diono fondant à 216-218°. 10 Spectre ultraviolet \Ç = 12 500. ^236 EXEMPLE 9 : En opérant de la même façon qufà l'exemple 1 on fait réagir à la température ambiante pendant 2 heures 1,0 g 15 de 4-chloro-17-acétoxy-6oc. 7«-époxy- -prégnène-3.20-dione et on effectue le traitement complémentaire . Après recristallisation dans l'éther isopropylique on obtient 850 mg de 4. 6p-dichloro-7oc-hydroxy-17-acétoxy- -prégnène-3.20-dione fondant à 228,5-229,5° (avec décomposition). 20 Spectre ultraviolet :^259= ^ 800. EXEMPLE 10 : En opérant de la même façon qu'à l'exemple 1 on fait réagir 500 mg de 4-chloro~17-acétoxy-6(3.7|3-époxy-16a-méthyl- Cs '"-prégnène-3.20-dione pendant 75 minutes à la 25 température ambiante et on effectue le traitement complémentaire. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane on obtient 380 mg de 4.6cx-dichloro-7£-hydroxy-17-acétoxy-16oc-méthyl-A^-prégnène-3.20-dione fondant à 176,5-177,5° (avec décomposition). 30 Spectre ultraviolet _:Ç 251= 900. EXEMPLE 11 : ^ En opérant comme à l'exemple 1 on fait réagir a4 500 mg de 17fï-acétoxy-6oc.7a-époxy-17oc-éthynyl-(Q -oestrène—3- one et on effectue le traitement complémentaire. On recueille 35 350 mg de 6|5-chloro-7ct~hydroxy-17p—acétoxy-17a-éthynyl-/\ ©estrène-3-one. Spectre ultraviolet \£ >,/, ^nn O240= nUU' EXEMPLE 12 ; En opérant comme à l'exemple 1 on fait réagir 40 à la température ambiante pendant 2 heures 500 mg de 4-chlor?— BAD 0Rf3??,pj^ 70 Ô7737 7 ■ 2034723 17-acétoxy-6fî.7£-époxy-1a.2a-méthylène~ A -prégnène-3.20-dione et on effectue le traitement complémentaire . On obtient 310 mg de 4.6a-dichloro-7f3-bydroxy-17-acétoxy-1a.2 5 Spectre ultraviolet :C = 9 500. EXEMPLE 13 : V260 En opérant comme décrit à l'exemple 1 on fait réagir 7 g de 6oc. 7ce-époxy—1os2oc5l6a.17-dimétliylène—A^-prégnène*-3.20-dione dans 70 ml d'acide acétique avec 30 g de chlorure 10 de lithium et on effectue le traitement complémentaire. Après avoir recristallisé le produit dans 1'éthanol on obtient 6,5 g de 6p-chloro-7oc-hydroxy-1a.2aîl6a.17-diméthylène-A^- prégnène-3.20-dione fondant à 228-229" (avec décomposition). Spectre ultraviolet ïÇ =12 900. 15 0235 BAD ORiGWAL 70 07737 8 2034723 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'halcîiydrines par . ouverture de noyaux époxydiques, plus particulièrement à partir d'époxydes stéroxques, procédé caractérisé en ce qu'on 5 fait agir sur les époxydes le chlorure de lithium ou le ■bromure de lithium en présence d'un acide carboxylique aliphatique. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue l'ouverture du noyau époxydique 10 à une température de 0 à 50°, de préférence à la température ambiante. 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide acétique comme solvant. 4-, - La 6oc-chloro-7p-hydroxy-17oc-acétoxy-la.2«- 15 méthylène- -prégnène-3.20-dione. 5.- La 6oc-bromo-?j3-h.ydroxy-17a-acétoxy—1a.2 6.- Médicament utilisable notamment pour le traitement de troubles gynécologiques, médicament caractérisé en ce 20 qu'il contient, à titre de substance, active , une halohydrine stéroïdique selon l'une des revendications 4- et 5« BAD ORIGINAL