FR 2053032 A1 19710416 FR 7023777 A 19700626 Cette invention concerne des nota^satax composés->i§e " ' 0 «ch2V -N (CH0Î 2 m — Rn CD dans laquelle R et R* sont identiques ou différents et sont H, 10 un groupement aleoyle inférieur ou alcoxy inférieur» n est un entier de 0 à 4, et R" et R" 1 sont identiques ou différents et sont H, un alcane à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un alcane substitué par un groupement phényle ou un alcane substitué par un groupement phényJe substitué, 15 ayant jusqu'à 10 atomes de carbone# un groupement phényle, ou alicyclique ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, et m est un entier de 1 à 3. On obtient les composés de la présente invention en faisant réagir un composé de formule 20 yv NH, 25 (II) R' dans laquelle R et R' sont identiques ou différents et sont H, un groupement aleoyle inférieur ou alcoxy inférieur, n est «n entier de 0 à 4, avec un halogénure d'halo-acyle de formule 30 0 H C 1. (CH_) 2 s "CH2X 35 dans laquelle X est Cl ou Br et R'' et R" 1 sont identiques ou différents et sont H, un alcane à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un alcane substitué par un groupement phényle ou un alcane substitué par un groupement phényle substitué, ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupement 40phényle, ou alicyclique ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, et 2 2053032 - i-S'fe -2'J. 'ssîidssr 2, r-sra: E si ^„ las grc^jssaitîis slsc-ji® infériez" soaçstasinaitè iS5 rsiâisgms Içf^sosgeîsissres aiipisafc£qi3©s à chaîne droite es ssmifiée e&aat juges®8 à S atomes de carlsone. Ses exemples de ces groupements S alcoyl® iaMsi&as sobë les radicaux suivants : métfoyle, étiole, propyls,, i-pfopsfle» n-foutyle, i-batyle, n-pentyle, nêopentyle, S-aSfelijl-a-feêjlaj a-hessyle, 2-®êtiîyl-n-pentyle, 3-Miêtïîji-a-psafeylec 2,2^issSfcï^l-a-$ï3fcy£e» ®fc 2* 3-Ssrs§^^l-^a.-feŒi^i®. Ses groupements alsosy inférieur compresment de mipe les rsâicaux 10 ojsjhyârooarêiires aliphatiques â efeaîn© droite cm, ramifiée contenant. jasqîi' à S atomes de carbone. Sas exemples de ces groupements alcossjf Inférieur sont ceux qui correspondent aux radicaux aleoyle inférieur précédents. Pour a'' et R' ' *, 1*alcane à chaîne droite os ramifiée comprend 15 les groupements eoisme par exemple les groupements méthyle» éthyle, n-propyle, î-propyle, n-butyle, i-butyle, n-pentyle, 2-méthyl-n-butyle, néopentyle, n-'hexyle, 2-inéthyl-n-pentyle, 3-méthyl-a-pentyle,, 2,2-diméthyl-n-butyle, 2,3-diméthyl-n-butyle, n-heptyle, 2-méthyi-n-'h@xyle{ 3-méthyl-n-hexylej 2 , 2-diméthyl-n-pentyle, 20 2,3-dimêthyl-n-pentyle, 2,4-diméthyl-n-pentyle, 3,3-diméthyl-n-pentyle, 3-éthyl-n-pentyle, 2,2,3-triméthylbutane/ n-octyle, 2-méthyl-n-heptyle, 3-méthyl-n-heptyle, 4-méthyl-n-heptyle, 2,3-d iméthyl-n-hexyle, 2,4-diméthyl-n-hexyle, 2,5-diméthyl-n-hexyle, 2,2-d iméthyl-n-hexyle, 3,3-d iméthyl-n-hexyle, 2-éthyl-n-hexyle, 25 3 éthyl-n-hexyle, 2,2,3-triméthyl-n-pentyle, 2,2,4-triméthyl-n-pentyle, 2,3,3-triméthyl-n-pentyle, 2,3,4-triméthyl-n-pentyle, 2-éthyl-3-méthyl-n-pentyle, 2-méthyl-3-éthyl-K-pentyle, et " 2,2„3s3-têtraméthyl'-n-butyle. Les substituants aiicycliques pour a°9 et R®'' comprennent les groupements cyelopropyle, eyclo-30 butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, 1,l-diméfchylcyclopentyle, 1-méthylcyclohexyle, 1,2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. Les alcanes substitués par un groupement phényle comprennent les groupements benzyle et phènéthyle. Cependant le nombre total d'atomes de carbone dans les deux groupements R'' et 35 R' ' ' ne doit pas être supérieur à environ 12. Dans le cas des alcanes substitués par un groupement phényle, le radical phényle peut lui-même être substitué par des groupements tels que halogène, alcane inférieur, et alcène inférieur, haloaleoyle inférieur, alcoxy inférieur (alcoyl inférieur)aminé, 40 nitro ou cyano. Les exemples de quelques radicaux phényle substitués 70 23777 3 2053032 spécifiques sont les radicaux : fluorophényle, chlorophényle, bromophényle, iodophényle, tolyle, trifluorotolyle, vinylphényle, mêthoxyphényle, éthoxyphényle, propoxyphényle, N-méthyl aniline, N-diméthyl aniline, nitrophényle et cyanophényle. Le produit obtenu en faisant réagir un composé de formule XI avec un composé de formule III est un haloamide d'adamantylaminé de formule 10 1_ 1» ' • (CH2) n N C C (CH2) CH2X (IV) 15 20 25 R' dans laquelle R, R', n, R'', et R*11 -et s sont tels qu'ils ont été définis précédemment. La cyclisation du composé IV par une base donne les composés I de la présente invention. Les bases que l'on peut utiliser pour effectuer la cyclisation comprennent le sodium dans l'ammoniac liquide; l'iiydrure de sodium dans le d iméthylsulfoxyde; l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide; le t-butoxyde de potassium dans le toluène; et le t-butoxyde de potassium dans le benzène. On peut préparer les composés adamantyl aminésde formule II dans laquelle n est différent de 0, en réduisant l'amide correspondant par l'hydrure d'aluminium et de lithium. On peut préparer l'amide de l'acide adamantane carboxylique où n est égal à 1, en faisant réagir l'acide 1-adamantane carboxylique avec le chlorure de thionyle pour former le chlorure de l'acide 1-adamantane carboxylique, et en faisant réagir ce dernier avec l'ammoniac pour former 1'amide.L'amide est à son tour réduit, par exemple par LiAlH^, en 1-adamantylméthylamine. 30 on peut préparer la 1-adamantyléthylamine où n est égal à 2, par exemple en faisant fcéagir le 1-bromoadamantane avec le 1,1-dichloroéthylène en présence de BF^. Ensuite on transforme l'acide 1-adamantyl acétique résultant en amide de la manière décrite précédemment et on réduit ce dernier, par exemple à 35 l'aide d'hydrure de lithium et d*aluminium. On pQ£it préparer la 1-adamantylpropylamine où n est égal à 3/ par exemple en partant d'acide 1-adamantylacétique en le transformant en son homologue l'acide 1-adamantyl propionique selon la méthode décrite par Bachmann et al., Orcranic Reactions, 40 Vol. 1, Chapitre 2, et ensuite en transformant en aminé 70 23777 4 2053032 correspondante comme il est décrit précéderaient. On peut préparer la l-adamantylbutylamine où n est égal à 4, par exemple de la même manière en partant de l'acide 1-adamantyl propionique. 5 On peut préparer les composés de formule I où m est égal à 1 en faisant réagir un composé de formule II avec un halogénure da 3-haloacyle, c'est-à-dire un composé de formule III où s est égal à O, pour former un haloamide d'adamantylaminé puis en cyclisant ce dernier par une base. On peut préparer les composés 10 de formule I où m est égal à 2 en faisant réagir un corcposé de formule II avec un halogénure de 4-halo-acyle, c'est-à-dire un composé de formule III où s est égal à 1 pour former un haloamide d*adamantylamine puis en cyclisant ce dernier par une base. On peut préparer les composés de formule I où m est égal à 3 en 15 faisant réagir un composé de formule II avec un halogénure de 5-halo-acyle, c'est-à-dire un composé de formule III où s est égal à 2 pour former un haloamide d'adamantylamine puis en cyclisant ce dernier par une base. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans, 20 cependant, la limiter à eux. • Exemple i 1 -Ad amantvlméthyl aminé 1) Préparation du chlorure de l'acide 1-adamantane carboxylique A 18 g d'acide 1-adamantane carboxylique, on ajoute 50 ml 25 de chlorure de thionyle en refroidissant, et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. On élimine le chlorure de thionyle en excès sous vide. On ajoute de 1'éther anhydre et on évapore la solution ce qui laisse 19,2 g (79,2%) de chlorure d'acide 1-adaman-tané carboxylique sous forme d'un solide blanc brunâtre; 30 )v Nujol 5,61(C=0 du chlorure d'acide). max. ' 2) Préparation du 1-adamantanecarboxamide On ajoute à une solution aqueuse d'ammoniac refroidie du chlorure d'acide 1-adamantane carboxylique (35 g) dissous dans 35 70 ml de tétrahydrofurane sec.Il se sépare un précipité blanc et ensuite on agite le mélange pendant 0,5 heure. On filtre le précipité, on le lave à l'eau, et on le sèche sur P20g,sous vide pour obtenir 30,1 g de 1-adamantanecarboxamide? p.f.. 186-187,5°; XNuj°l 5,95// (C=0 de l'amide). 40 max. /. . - . , ... . /Û 23777 5 2053032 3) Préparation de la 1-adamantylméthvlaminé A une suspension agitée de 30 g d1hydrure de lithium et d'aluminium dans 1000 ml d'éther, on ajoute 27 g (0,15 mole) de 1-adamantanecarboxamide, par portions,en l'espace de 1,5 heure. 5 On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant une heure, ensuite on le porte au reflux en agitant pendant quatre heures et finalement on le laisse reposer une nuit à la température ambiante. On refroiditla suspension et on ajoute goutte à goutte 50 ml d'eau en agitant. On fait suivre del'addi-10 tion de 100 ml de solution d'hydroxyde de sodium' à 10%. Oh sépare la couche éthérée et on extrait le solide trois fois par l'éther. On sèche la couche éthêrée totale et on 1'évapore sous vide pour obtenir 14,5 g de 1-adamantylméthylaminé sous forme d'un liquide jaune p&le. 15 Exemple 2 2-(1-Adamantyl)-éthylaminé 1) Préparation dë lracide 1-adamantvlacétique On ajoute goutte à goutte en 1'espace de 1,5 heure une solution de 25 g de 1-bromoadamantane dans 100 g de dichloro-20 éthylène à 100 ml d'acide sulfuriquè à 90% contenant 18 g de trifluorure de bore tout en maintenant la température entre 8 et 10°. Ensuite on agite le mélange à 10° pendant trois heures, ensui te on ajoute de la glace et de 1' eau. On dissout le précipité brut dans une solution d'hydroxyde de sodium à 10% et on extrait 25 la solution opaque par l'éther. On refroidit la solution alcaline, on l'acidifie par l'acide chlorhydrique à 5%, et on recueille l'acide 1-adamantylacétique précipité et on le sèche pour obtenir 21,5 g d'un solide blanc, p.f. 130-133°. 2) Préparation du chlorure de l'acide 1-adamantaneacétique 30 On le prépare de la même manière qu'un chlorure d'acide 1-adamantanecarboxylique (Exemple 1,1) si ce n'est que l'on utilise l'acide 1-adamantaneacétique comme matière de départ. 3) Préparation du 1-adamantaneacétamide On le prépare de la même manière que le 1-adamantane-35 carboxamide (Exemple 1, 2) si ce n'est que l'on utilise le chlorure de l'acide 1-adamantaneacétique comme matière de départ. 4)Préparation de la 2 (1-adamantyl)-éthylamine On la prépare de la même manière que la 1-adamantyl-méthylamine (Exemple 1, 3) si ce n'est que l'on utilise le 40 1-adamantaneacétamide comme matière de départ. 70 23777 6 2053032 Exemple 3 N- (1-Adamantyl) -3-bromopropionamide A 15,1 g (0,1 mole) de 1-aminoadamantane dissous dans 500 ml de benzène sec, on ajoute une solution de 17,1 g (0,1 mole) de 5 chlorure de p-bromopropionyle dans 50 ml de benzène sec, en refroidissante On agite le mélange de réaction et on le porte au reflux pendant deux heures. Après refroidissement, on lave le mélange de réaction avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, une solution de bicarbonate de sodium, et de l'eau. On sèche (MgSO^) 10 la couche benzéniqueet on Uêvapore pour obtenir un résidu-huileux qui se solidifie par trituration avec de l'éther; 12,3 g, p.f. 131-133°. Une cristallisation dans 1'acétonitrile donne 8,3 g de cristaux blancs brillants, p.f. 134-135°; ^ Nujol 2,95 Jj (nh) , 6,05// (C=0) . 15 max. ' _ -, a Exemple 4 1-(1-Adamantvl)-2-azétidinone On agite sous azote, à 75° pendant 1,5 heure, une suspension de 250 g d'hydrure de sodium dans 10. ml de d iméthylsulfoxyde. On refroidit le mélange à 25°, et on ajoute goutte à goutte une. 20 solution de 500.mg de N- (1-adamantyl) -3-bromopropionamide dans 3 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange pendant une nuit à 35°, et ensuite on le verse dans de 1'eau et on 1'extrait par l'éther. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, une solution saline à 8%, on les sèche (îte^SO^) et on évapore pour obtenir un 25 résidu huileux. Par chromatographie du résidu sur plaque de gel de ai-lice, en utilisant de l'acétate d'éthyle comme solvant de développement, et élution du produit majeure plus polaire par le mélange acétate d'éthyle-méthanol (4:1) on obtient 234 mg de 1-(1-adamantyl)-2-azétidinone, ^KBr 5,75; 'T'cDCl 7,25 ^ 3_CH2^ 30 3 et 6,86 (q 4-CH2). On prépare l'échantillon analytique en évaporant par distillation et on obtient une huile qui se solidifie au repos, p.f. 43,5 - 45,5°. Anal. Calculé pour C13HlgN0 (205,30) : C = 76,05; H = 9,33; 35 N = 6,82 Trouvé : C = 75,76; H = 9,30; N = 6,72. Exemples 5-48 On prépare les adamantyl et adamantyl alcoyl-3-halo 40propionamides suivants en faisant réagir le dérivé d'adâmantane 70 23777 7 2053032 indiqué avec 1*halogénure de 3-halopropionyle indiqué, selon le mode opératoire de l'Exemple 3 : VI o 5 6 7 8 9 10 11 12 13 , 14 15 16 CD ë 17 o 33 18 D Z > r* 19 EKem» ple Dérivé d'adamantane 1-adamantylamine 1-àdamantyIméthylaminé 1-adamantyléthylaminé 1-adamantyl-n-propyl-aminé 1-adamantyl-n-butyl-aminé 1-adamantylamine 1-adamantyIméthylaminé 1-adamantyléthy1aminé 1-adamantyl-n-propyl-aminé 1-adamantyl-n-butyl-aminé 1-adamantylamine 1-adamantylméthylàmine 1-adamantyléthylaminé 1-adamantyl-n-propyl-aminé 1-adamantyl-n-butyl- aminé TABLEAU 1 Halogénure de 3-halopropionyle chlorure de 3-bromopropionyle chlorure de 2-méthyl-3-bromo-propionyle chlorure de 2,2-d iméthyl- 3 -bromopropionyle chlorure de 2-éthyl-3-bromo-propionyle chlorure de 2-méthyl-2-éthyl-3-bromopropionyle chlorure de 2,2-diôthyl-3-bromopropionyle chlorure de 2-n-propyl-3-bromopropionyle chlorure de 2-i-propyl-3~ bromopropionyle chlorure de 2-méthyl-2-n-propyl-3-bromopr opionyle chlorure de 2-éthyl-2-n-propyl-3-bromopropionyle chlorure de 2-éthyl-2-i-propyl-3-bromopropionyle chlorure de 2,2-di-n-propyl-3-bromopropionyle chlorure de 2,2-di-i-propyl-3-bromopropionyle chlorure de 2-n-propyl-2-i-propyl-3-bromopropionyle chlorure de 2«a.-*butyl-3~ bromopropionyle Produit N(1-adamantyl)-3-bromo-pr opionamide N ( 1-adamantyIméthyl)-2-méthyl-3-br.omopropionamide N(1-adamantyléthyl)-2,2-d iméthyl-3-bromopropionamide N(1-adamantyl-n-propyl)-2-éthyl -3-bromopropionamide N(1-adamantyl-n-butyl)-2-méthyl- 2-éthyl-3-bromopropionamide N(1-adamantyl)-2,2-diéthyl-3-bromopropionamide N(1-adamantylméthyl)-2-n-propyl- 3-bromopropionamide N(1-adamantyléthyl)-2-i-propyl-3-bromopropionamide N(1-adanfentyl-n-propyl)-2-méthyl-2-n-propyl-3-bromopropionamide N(1-adamantyl-n-butyl)-2-éthyl- 2-n-propyl-3-bromopropionamide N(1-adamantyl)-2-éthyl-2-i-propyl-3-bromopropionamide N ( 1 - adamaiiityiméthy 1 ) -2,2-d i-n-propyl-3-bromopropionamide N(1-adamantyléthyl) -2,2-d i-i-propyl-3-bromopropionamide N(1-adamantyl-n-propyl)-2-n-propyl-2-i-propyl-3- i bromoproj ionamide H (1-adame nt;yl -n-butyl ) -2-n-butyl- 3-bromopropionamide ro km vj 00 -Îiljifîii' FO O Uî 04 TABLEAU 1 (Suite) Exem ple Dérivé d'adamantane Halocrénure de 3-halopropionvle 20 1-adamantylamine chlorure de 2-n-pentyl-3-bromopropionyle 21 1-adamantylméthylaminé chlorure de 2-n-hexyl-3-bromopropionyle 22 1-adamantyléthylamine chlorure de 2-n-heptyl-3-bromopropionyle 23 1-ad amantyl-n-propyl-aminé chlorure de 2-n-octyl-3-bromopropionyle 24 1-adamantyl-n-butyl aminé chlorure de 2-(2-éthylhexyl)-3-bromopropionyle 25 1-adamantylaminé chlorure de 2-n-aonyl-3-bromo-propionyle 26 1-adamantyIméthylaminé chlorure de 2-n~décyl-3-bromopropionyle 27 1-adamantyléthylamine chlorure de 2-cyclopropyl-3-bromoprop ionyle 28 1-ad amantyl-n-propyl aminé chlorure de 2-méthyl-2-cyclo-butyl-3-bromopropionyle 29 1-adamantyl-n-butyl-aminé chlorure de 2-cyclopentyl-3-bromopropionyle 30 1-adamantylamine chlorure de 2-méthyl-2- . cyclopentyl-3-bromopropionyle 31 1-adamantylméthylaminé chlorure de 2-cyclohexyl-3- ,. bromopropionyle 32 1-adamantyléthyl aminé chlorure de 2-n-propyl_■ cyclohexyl-3-bromopropionyle 33 1-adamantyl-n-propyl-aminé chlorure de 2-benzyl-3-bromopropionyle 34 1-adamantyl-n-butyl-aminé chlorure de 2-méthyl-2-benzyl-3-bromopropionyle Produit N(1-adamantyl)-2-n-pentyl-3-bromopropionamide N(1-adamantyIméthyl)-2-n-hexyl-3-bromopropionamide N (1-adamantyléthyl)-2-n-heptyl-3 -bromopropionamide N(1-adamantyl-n-propyl)-2-n-octyl-3-bromopropionamide N(1-adamantyl-n-butyl)-2-(2-éthyl hexyl)-3-bromopropionamide N (1-adamantyl)-2-n-nonyl-3-bromopropionamide N(l-adamantyIméthyl)-2-n-décyl-3-bromopropionamide N (1-adamantyléthyl) -2-cyclopropyl 3-bromopropionamide N(1-adamantyl-n-propyl)-2-méthyl-2 -cy cjlobutyl - 3 -bromopropionamide N(1-adamantyl-n-butyl)-2-cyclopentyl-3-bromopropionamide N (1-adamantyl)-2-méthyl-2-cyclopenty1-3-bromopropionamide N(1-adamantylméthyl)-2-cyclohexyl 3-bromopropionamide N(1-adamantyléthyl)-2-n-propyl- 2-cyclohexyl-3-bromopropionamide N(l-adamsntyl-n-propyl)-2-beaayl- 3-bromopropionamide N (1-adamantyl-n-butyl) -2-méthyl-» 2-benzyl-3-bromopropionamide Exem- ple Dérivé d'adamantane 35 3-méthyl-1-adamantylamine 36 3,5-diméthyl-l-adaman-tyl aminé 37 3-éthoxy-1-adamantylamine 38 3-n-butyl-5-méthoxy-l-adamantylamine 39 1-adamantylamine 40 1-adamantylamine 41 1-adamantylamine 42 1-adamantylamine 43 1-adamantylamine 44 1-adamantylamine 45 1-adamantylamine 46 1-adamantylamine 47 1-adamantylamine 48 1-adamantylamine TABLEAU I (Suite) Halogénure de 3-halopropionvle Produit chlorure de 3 bromopropionyle chlorure de 3-bromopropionyle chlorure de 3-bromopropionyle chlorure de 3-bromopropionyle N(3-mëthyl-1-adamantyl)-3-br omopropionamide N ( 3,5-diméthyl-1-adamantyl) -3-bro.Tiopropionamide N ( 3-é thoxy-1-adamantyl )-3-bromopropionamide N(3-n-butyl-5-méthoxy-1-adamantyl) 3-bromopropionamide chlorure dè 2-(2-méthylbenzyl)- N(1-adamantyl)-2-(2-méthylbenzyl)-3-bromopropionyle 3-bromopropionamide chlorure de 2-phènéthyl-3-bromopropionyle N (1-adamantyl)-2-phènéthyl-3-bromopropionamide chlorure de 2-(4-méthoxyphényl)- N (1-adamantyl) -2-(4-méthoxyphényl) -3-bromopropionyle ...... 3-broraoprcpionamide chlorure de 2-(3-chlorobenzyl)- N(i-àdamantyl)-2-(3-chlorobenzyl) -3-bromopropionyle 3-bromopropionamide chlorure de 2-(4-nitrobenzyl) 3-bromopropionyle chlorure de 2-(4-cyanobenzyl)-3-bromopropionyle chlorure de 2-(2~méthylbenzyl) • 3-bromopropionyle chlorure de 2-(4-diméthylamino-benzyl)-3-bromopropionyle chlorure de 2-(4-vinylbenzyl)-3-bromopropionyle chlorure de 2-(3-trifluoro-méthylbenzyl)-3-bromopropionyle N (1-adamantyl)-2-(4-nitrobenzyl)-3 bromopropionamide N (1-adamantyl)-2-(4-cyanobenzyl)-3-bromoprop ionamide N (1-adamantyl)-2-(2-méthylbenzyl)-3-bromopropionamide N (1-adamantyl)-2-(4-diméthylamino-benzyl)-3-bromopropionamide N (1-adamantyl)-2-(4-vinylbenzyl)-3-bromopropionamide N (1-adamantyl)-2-(3-trifluoro-méthylbenzyl)-3 bromopropionamide VI O v? VI vi H O PO o ùl O 25777 ii 2053032 Exemples 49-92 On obtient les produits suivants en cyclisant par une base les 3-bromopropionamides du Tableau 1 selon le mode opératoire de l'Exemple 4. TABLEAU Exemple 3~haiopropionylamide • de l'exemple 49 5 50 6 51 7 52 8 53 9 54 10 55 11 56 12 57 13 58 14 59 15 60 16 61 17 62 18 63 19 64 20 65 21 66 22 67 23 68 24 69 25 70 26 71 27 v| O jî-lactame ide formule i où m r r' r' ' 1 et où r' ' ' H H H H H' H : ch3 H H h ch3 ch3 H h C2H5 H H h ch3 C2H5 h h ; C2H5 C2H5 H h n-C3H7 H H H i-C3H? H h H : ch3 n-cgh^ H h C2H5 n-C3H? H h " i C2H5 i""c3h7 h h . ,j n— n-c3h7 h h ; x-c3h7 i-G3H7 h h n-C3H7 i-c3h7 h h n-G4H9 H h h n-C5Hll H h h n""C6H13 H H h n~C7H15 H h h H H h 2-éthyl-hexyle H H H n-Û9H19 H H H n"Cl0321 H H H /3H2 H ch2 sont .J; VÊ XI ""M }us3 ro o Uï o Ul ro Exemple 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 tableau 2 (Suite) 3-halopropionylamide p-lactome de formule I où .n = 1 et où de l'exemple _R RJ R' ' 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 h h h' h h h h h CH3 C2H5° n-C4H9 h h mi gont h h h h h h ch3 ch3 h ch3° h ch, çh2-ch- -ch /CÎÎ2-?H2 1 CH2-CH2 h -ch ^ch2-ch2 /CH2-Çh2 ^ch2-CH2 h ce ch. .ch2-CH2^ V... /CHo-CH, h- n-C3H7 C6H5CH2 C6h5C32 h h h h ch- -ch, 2_v-"2\ ch- CH2-CH2^ h ch3 h h h h h Vi O ro LM VI VI VJ e K> o Ul o V>l ro ch TABLEAU 3-halopropionylamide de l'exemple 40 41 42 43 44 45 46 47 48 (Suite) -lactame de formule i où m = 1 et où r h h h h r' h h h h r i i r i i i sont H // \ -ch2-ch2- -och, h -ch2- h -ch, 4 Cl h VI O rv) vi vj vj h h h h h h h h h h H -ch. ch, -ch2 -jy "S-cn -CH2- /ch3 ch- -ch2—& %-ch=ch h 2 -ch, h h h , /CF3 h •C» ro o ut V>J o ro 70 23777 15 2053032 Exemples 93-96 On prépare les adamantyl haloamides suivants en faisant réagir le dérivé d'adamantane indiqué avec 1'halogénure d'halo-acyle selon le mode opératoire de l'Exemple 3 : Exemple 93 94 95 96 TABLEAU Densité d'adamantane 1 -adamantylamine 1-adamantyléthylaminé 1-adamantylamine 3-méthyl-1-adamantylamine Halocfénure d'acvle chlorure de 4-bromobutyryle chlorure de 4-bromobutyry1e chlorure de 5-bromovaléryle chlorure de 5-bromovaléry1e Produit KT- (l-adamantyl)-4 -bromobutyramide N-(1-adamantyléthyl)- 4-bromobutyramide N-(1-adamantyl)-5-bromovaléramide N-(3-méthyl-1-adamantyl) 5-bromovaléramide VJ O îV.' Kj4 VI VJ VJ H 01 ro o ui & : ro 70 23777 17 2053032 Exemples 97-100 On obtient les produits suivants en cyclisant par une base 1'haloamide du Tableau 3 selon le mode opératoire de l'Exemple 4 : Tableau 4 5 Exemple Haloamide de Lactame de formule I où : 1'exemple R R' R' ' R,I» m 97 93 h h h h 2 98 94 h h h h 2 99 95 h h h h 3 100 96 ch3 h h h 3 Les nouveaux produits de l'invention sont utiles comme agents antiviraux, par exemple, contre le virus de la grippe comme A-PR8 ou le virus hépatique comme MHV^- On peut les administrer à un animal à sang chaud selon cette invention par toute voie 15 commode, comprenant la voie orale, ou la voie parentérale, c'est-à-dire sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, ou intrapéri-tonéale. L'administration peut également se faire par inhalation ou pulvérisation par la bouche ou les fosses nasales. La dose administrée dépendra de l'âge, de l'état de santé et 20 du poids du récepteur, du genre de traitement parallèle, s'il en existe un, de la fréquence du traitement, et de la nature de l'effet désiré. Généralement, une dose quotidienne du composé ingrédient actif ira d'environ là 200 mg par Icg de poids corporel, bien que l'on puisse utiliser des quantités inférieures, comme 25 0,5 mg, ou supérieures. Ordinairement, de 1 à 50 mg, de préférence 1 à 20, par kg par jour en une ou plusieurs applications quotidiennes sont efficaces pour obtenir le résultat désiré. On peut utiliser les composés de la présente invention dans des compositions utiles selon la présente invention en incorporant 30 la base libre ou un de ses sels physiologiquement acceptable dans des formes posologiques telles que comprimés, capsules, sachets de poudre, ou solutioiB liquides, suspensions,ou élixirs,pour administration orale, ou solutions liquides pour usage parentéral , et dans certains cas, suspensions pour usage parentéral (sauf 35 usage intraveineux étant donné que, naturellement, les suspensions intraveineuses de n'importe quelle substance sont dangereuses} Dans ces compositions, l'ingrédient actif sera ordinairement toujours présent en une quantité au moins égale à 0,0001 pour cent en poids par rapport au poids total de la composition et pas supérieure à 40 99 pour cent en poids. 70 23777 18 2053032 Outre les composés de la présente invention, la composition contient un excipient pharmaceutique solide ou liquide non toxique, pour l'ingrédient actif. Naturellement^ on peut utiliser des mélanges avec uib ou plusieurs substances pharmaceutiquement actives. 5 Dans une des réalisations de la composition pharmaceutique de cette invention, l'excipient solide est une capsule qui peut être du type de gélatine ordinaire. Dans une autre réalisation, 1'ingrédient actif est mis sous, forme de comprimes avec ou sans adjuvants.Dans une autre réalisation encore, l'ingrédient actif 10 est mis dans des sachets de poudre. Dans ces capsules, comprimés, et poudres l'excipient pharmaceutique représente généralement d'environ 5 pour cent à 95 pour cent et de préférence de 25 pour cent à 90 pour cent en poids. Ces formes de doses contiennent de préférence d'environ 5 à 500 mg d'ingrédient actif, avec une 15 préférence nette pour environ 25 à 250 milligrammes. L'excipient pharmaceutique peut être, comme il est indiqué précédemment, un liquide stérile tel que eau et huiles, y compris les huiles de pétrole, animales, végétales ou d'origine synthétique, par exemple, huile d'arachide, huile de soja, huile minérale, 20 huile de foie de morue, etc... .En général, l'eau, les solutions salines et les solutions aqueuses de dextrose (glucose) et de sucres apparentés sont les excipients liquides préférés, particulièrement pour les solutions injectables. Les solutions injectables stériles contiennent habituellement d'environ 0,5 à 25 pour 25 cent, et de préférence d'environ 5 à 10 pour cent, en poids de l'ingrédient actif. Comme il est indiqué précédemment, on peut effectuer l'administration orale dans une suspension ou un sirop appropriés,dans lesquels les ingrédients actifs représentent ordinairement d'environ 30 0,5 à 10 pour cent, et de préférence environ 2 à 5 pour cent en poids. L'excipient pharmaceutique dans cette composition peut etre un véhicule aqueux tel qu'une eau aromatisée, un sirop ou un mucilage pharmaceutique. Des excipients pharmaceutiques appropriés sont décrits dans 35 REMINGTON'S PRATICE 0F PHARMACY par E.W. Martin & E.F. Cook, texte de référence bien connu dans ce domaine. 70 23777 19 2053032 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule ( "{CH2)n~ N ^ (CH~) > m R' " 10 dans laquelle R et R' sont identiques ou différents et sont H, un groupement aleoyle inférieur ou alcoxy inférieur, n est un entier de O à 4, et R" et R*'' sont identiques ou différents, et sont H, un alcane à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un alcane substitué par un groupement phényle 15 ou un alcane substitué par un groupement phényle substitué ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupement phényle, ou alicyclique ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, et m est un entier de 1 à 3. 2. Un composé selon la Revendication 1, dans lequel m est 20 égal à 1. 3. Un composé selon la Revendication 2, ayant le nom de 1-(1-adamantyl)-2-azétidinone. 4. Un composé selon la Revendication 2, ayant le nom de 1-(1-adamantylméthyl)-2-azétidinone. 25 5. Un composé selon la Revendication 2, ayant le nom de 1-(1-adamantyléthyl)-2-azétidinone. 6. Un composé de formule H O R* ' R ,, (CH2>n N —d —? (CH2>s ™2X 30 ! / ' R'1' R' dans laquelle R, R', n, R*' et R*'' sont tels qu'ils ont été-définis dans la Revendication 1, X représente Cl ou Br, et s est 35 un entier de 0 à 2. 7. Un composé selon la Revendication 6, dans lequel s est égal à 0; 8. Un procédé pour préparer un composé de formule .../... 70 23777 lO 2053032 N (CH„) - 2 Hl R1 R' ' 1 dans laquelle R et R* sont identiques ou différents et sont 5e» un groupement aleoyle inférieur ou alcoxy inférieur, n est uïi entier de O à 4, et R" et R'5' sont identiques ou différents et sont H, un alcane à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un alcane substitué par un groupement phényle ou un alcane substitué par un groupement phényle substitué 10 ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupement phényle, ou alicyclique ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, et m est un entier de 1 à 3, procédé caractérisé par le fait que l'on soumet à une cyclisation à l'aide d'une base un haloamide d*ada»antyla«line de formule H O R" R 15 h' (CH^n-N —c - -(CH2) 5" CH2X slàè, R', n, R" R' 1 ' dans laquelle*]*., R', n, R'' et R1 " sont tels qu'ils ont été 20 définis précédemment, x représente le chlore ou le brome, et s est un entier de Ô à 2. 9. Un procédé selon la Revendication 8, dans lequel on prépare 1'haloamide d'adamantylamine en faisant réagir un composé de formule 25 R NH„ 30 dans laquelle R, R' et n sont tels qu'ils ont été définis dans la Revendication 8, avec un halogénure de 3-haloacyle de formule X. 25 O II C R* ' i C — 1 R' " CH2X dans laquelle R'1, R1•', s et X sont tels qu'ils ont été définis dans la Revendication 8. 10. Us procédé selon la Revendication 8, dans lequel m BAD ORIGINAL 70 23777 2053032 est égal à 1. 11. Un procédé selon la Revendication 3, dans lequel le produit est la 1-(1-adamantyl)-2-azétidinone. 12. Un procédé selon la Revendication 8, dans lequel le 5 produit est la 1-(1-adamantylméthyl)-2-azêtidinone. 13. Un procédé selon la Revendication 8, dans lequel le produit est la 1-(1-adamantyléthyl)-2-azétidinone. 14. Un procédé selon la Revendication 9, dans lequel s est égal à O. 10 15. Une composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la Revendication 1.