FR 2034691 A1 19701211 FR 7007736 A 19700304 70 07736 1 2014691 10 15 20 30 L'invention a pour objet de nouvelles cyclobutanones répondant à la formule générale I T U (I) H1 et R2 T et U 1 '"2 dans laquelle représentent, soit isolément des restes alkyles ou cyclo-alkyles, soit ensemble, conjointement à l'atome de carbon§ adjacent 1' du noyau cyclobutane, un reste cyclo-alkyle ou stéroïdique, et représentent chacun un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène, mais ne sauraient représenter simultanément l'oxygène ou l'hydrogène. L'invention a plus particulièrement pour objet des spiro-cyclobutanones stéroïdiques répondant à la formule générale la T -U _ . -V (la) dans laquelle 25 Cr-....C/- représente une liaison simple ou double, 5 o V représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, T et U ont les significations indiquées plus haut, et le présente l'une des structures ci-dessous : noyau A W et où W représente l'hydrogène, un reste alkyle, tétrahydro-pyrannyxe ou acyle, 70 07736 2 2034691 Z représente l'hydrogène ou un reste méthyle, et Y a l'une des significations suivantes : ^ H ' >%0H ' ^vOR ^o—CH2 5 R étant de préférence un reste alkyle ou acyle inférieur. Les stéroïdo-spiro-cyclobutanones sont des composés intermédiaires précieux pour des synthèses organiques des types les plus divers. Elles peuvent servir comme composés intermédiaires pour la préparation de médicaments, c'est ainsi 10 qu'on peut transformer par oxydation les stéroïdo-spiro-butanones en les stéroïdo-spiro-lactones correspondantes. Les stéroïdo-spiro-lactones ont une grande importance dans le traitement des insuffisances cardiaques. Toutefois, les stéroïdo-spiro-butanones présentent elles aussi, par elles-15 mêmes, une activité pharmacologique. C'est ainsi, par exemple, que la (17S J-spiro^f^^-androstène- 17.1 '-cyclobutaneT-3.2'-dione et la spiro-/~/\ ^-androstène-17.1 '-cyclobutane7-3.3'-dione présentent, dans l'expérimentation sur le rat mâle, une puissante action inhibitrice sur le testicule et la prostate. 20 Appliquée per or au rat femelle, la lôa-méthyl-spiro-/"^ androstène-17.1'-cyclobutane7-3.3'-dione exerce une action inhibitrice sur l'ovulation. L'invention concerne également un procédé de préparation de cyclobutanones, répondant à la formule générale I 25 à partir d'a-ehloro- ou d'a-bromo-cétones tertiaires répondant à la formule générale II T3 (II) C=0 3° R2 dans laquelle R^ et R^ ont les significations données plus haut, et X représente le chlore ou le brome, procédé selon lequel on fait agir sur ces composés l'oxyde de diméthyl-méthylène-sulfoniu m. L'invention a trait, encore plus particulièrement à un procédé de préparation de stéroïdo-spiro-cyclobutanones répondant à la formule générale la indiquée plus haut, procédé selon lequel on fait agir l'oxyde de diméthyl-méthylène-sulfonium sur les 17-balogéno-20-oxo-prégnanes correspondants, 35 70 07736 3 2034691 répondant à la formule générale lia CH, l 3 C=0 dans laquelle X représente le chlore ou le brome, après quoi on sépare isolément, selon les procédés habituels, les isomères cyclobutane-3'-one et cyclobutane-2'-one du mélange réactionnel. 10 Pour cette séparation, on peut utiliser des procédés tels que la chromâtographie et/ou la recristallisation frac-t ionnée. Comme substances de départ appartenant à la série des stéroïdes, on emploie de préférence des 17-halogéno-20-15 oxo-prégnanes. Le squelette du prégnane peut porter comme substituants, par exemple des groupes alkyles et des groupes hydroxy libres ou convertis en dérivés fonctionnels. Il peut également contenir des groupes oxo. Les groupes oxo réactifs, comme ceux portés par des cétones en 3 saturées, ou des cétones 20 en 3 présentant une insaturation en 1, doivent être protégés avant la réaction, par exemple au moyen d'une cétalisation, si l'on veut éviter des réactions secondaires. Il était imprévisible que la réaction d'a-halogéno-cétones avec l'oxyde de diméthyl-méthylène-sulfonium pût donner 25 des cyclobutanones, car il est bien connu que les cétones forment, avec l'oxyde de diméthyl-méthylène-sulfonium, des oxirannes (Journ. Am. Chem. Soc. 84 (1962), pages 867 et 868). Compte tenu de la littérature indiquée, on aurait également pu s'attendre à ce qu'une cétone a.g-insaturée, dérivant de 30 1'a-halogéno-cétone par élimination d'acide halohydrique, subisse une méthylénation et donne une cyclopropyl-cétone. De toute façon, on ne pouvait prévoir la formation de cyclobutanones, car il est bien connu que la tendance à la formation de cycles tétragonaux n'est que très faible. 35 Le nouveau procédé de préparation de cyclobutanones se réalise dans des conditions étonnamment douces. C'est ainsi qu'il suffit en général de laisser séjourner pendant quelque temps les composantes réactionnelies dans un solvant inerte, 70 07716 4 2034691 à la température ambiante ou à une température légèrement plus élevée; il suffit généralement d'un laps de temps allant d'une demi-heure à 5 heures et la température peut généralement aller de 0 à 80°. Pour purifier les cyclobutanones isomères, 5 on utilise les procédés habituels, comme la sublimation, la chromatographie et la cristallisation. On peut libérer l'oxyde de diméthyl-méthylène-sulfonium, mis en jeu comme agent réactif, à partir d'un sel de triméthyl-sulfoxonium, par exemple un halogénure, le 10 perchlorate ou le méthylsulfate, dans un solvant aprotique comme le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, à l'aide d'une base anhydre, à la température ambiante. Pour la réalisation du procédé de l'invention, il y a avantage à ne pas isoler l'oxyde de diméthyl-méthylène-sulfonium, mais à faire 15 réagir directement la solution obtenue avec l'a-halogéno-cétone,* Comme solvants inertes utilisables pour la mise en oeuvre de la présente invention, on envisage donc de préférence le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide. D'autres solvants aprotiques peuvent néanmoins convenir, par exemple le diméthyl-20 acétamlde, le trjb-(diinéthylamide) de l'acide phosphorique, la N-méthyl-pyrrolidone, etc. La nouvelle réaction peut être réalisée avec les a-ohloro- ou a-bromo-cétones tertiaires répondant à la formule générale II. Comme ces halogéno-cétones sont facilement 25 accessibles, le nouveau procédé permet donc d'obtenir plus facilement les cyclobutanones. Certaines de ces dernières, en particulier les stéroïdo-spiro-cyclobutanones, ont été obtenues pour la première fois grâce au procédé de l'invention. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer 30 la présente invention. Les températures y sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : A 21,05 g d'iodure de triméthylsulfoxonium dans 363 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 3,83 g d'hydroxyde 35 de sodium, puis on agite pendant 25 minutes sous atmosphère d'azote, à la température ambiante. On ajoute ensuite 14,55 6 ^e 17-chloro-3 g-hydroxy-16a-méthyl- /^-prégnène-20-one, après quoi on agite pendant une heure et demie, à 40°. Après avoir versé le tout dans de l'eau légèrement acidifiée par de 40 l'acide acétique, on sépare le précipité par filtration, on 70 07736 5 2034691 le lave à neutralité, on le reprend par le chlorure de méthylène et on le sèche. La 30-hydroxy-l6a,-méthyl-spiro- f- * -androstène-17.1'-cyclobutan§7-3'-one. Point de fusion : 189,5-191°. £~tt_7 p = -127° (dans le chloroforme). EXEMPLE 2 : On agite pendant une heure à 40° 2,2 g de 17-chloro-3p-hydroxy-l6a-méthyl-17a-A^~Prégnène-20-one dans 50 ml de 15 diméthylsulf oxyde avec de l'oxyde de diméthyl-méthylène-' sulfonium (préparé à partir de 3,16 g d'iodure de triméthyl-sulfoxonium et de 576 g d'hydroxyde de sodium). Le traitement complémentaire, ainsi que l'acétylation, s'effectuent de la manière décrite à l'exemple 1. Après chromâtographie 20 sur gel de silice et recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 950 mg de 3p-acétoxy-l6a-méthyl-spiro- -androstène-17.1'-cyclobutane7-3r-one. Point de fusion : 188,5-190,5°. f~a_7 = -125° (dans le chloroforme) EXEMPLE 3 ï 25 On agite pendant 75 minutes, à 40°, 3)0 g de 17-bromo-3p-hydroxy-16a-méthyl- . -prégnène-20-one dans 75 ml de diméthylsulfoxyde avec de l'oxyde de diméthyl-méthylène-sulfonium (obtenu à partir de 3*21 g d'iodure de triméthyl-sulfoxonium et de 692 mg d'hydrure de sodium (suspension 30 huileuse à 50 %) ). Le traitement complémentaire, l'acétylation et la purification s'effectuent de la manière décrite à l'exemple 1. On obtient 1,2 g de 38-acétoxy-l6a-méthyl-spiro-/_ /^-androstène-17-1 '-cyclobutane/-3'-one, qui fond à 189-190,5°. EXEMPLE 4 : 35 On agite pendant une heure, à la température ambiante, 3,0 g de 17-bromo-3p-acétoxy-5a-prégnane-20-one, dans 75 roi 70 07736 2034691 décrite à l'exemple 1. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient la 3S-acétoxy-spiro-/~5a-a-ndrostane-17.1 '-eyclobutane7-3' -one, qui fond à 200,5-202°. EXEMPLE 5 : 5 De la manière décrite à l'exemple 1, on fait réagir et on traite ultérieurement 1,0 g de 17-chloro-3p-acétoxy-5a-prégnane-20-one dans 25 ml de diméthylsulfoxyde. Après chromatographie sur gel de silice et recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient la 30-acétoxy-spiro-10 Z 5a~androstane-17.1'-cyclobutane7-3'-one, qui fond à 200,5-201,5°. EXEMPLE 6 : De la manière décrite à l'exemple 1, on fait réagir et on traite ultérieurement 40 g de 2-bromo-2-méthyl-butane-15 3-cne. Après distillation, on obtient la 3-3 diméthyl-cyclobutane-1-one (point d'ébullition : 121- 123°). EXEMPLE 7 : De la manière décrite à l'exemple 1, on fait réagir et on traite ultérieurement 10 g de 1-bromo-1-acétyl-cyclohexane. 20 On obtient la spiro-/~3-5/-nonane-2-one. EXEMPLE 8 : De la manière décrite à l'exemple 1 , on fait réagir et on traite ultérieurement 27 g de 17-bromo-3-méthoxy-19-nor- -^^-prégnatriène-20-one, dans 600 ml de diméthyl- 25 suïfoxyde, avec 30,36 g d'iodure de triméthylsulfoxonium et 5>52 g d'hydroxyde de sodium. Après chromatographie sur gel de silice et recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 1,2 g. de 3-méthoxy-spiro-i/_A1 '^"-^10^-androstatriène-17-1'-cyclobutane7-3'-one, qui fond à 137-138,5°. 30 EXEMPLE 9 : De la manière décrite à l'exemple 1, on fait réagir, pendant une heure et demie, à 40°, 10 g de 17-chloro-16 4 méthyl- . -prégnène-3.20-dione dans 250 ml de diméthylsulfoxyde avec de l'oxyde de diméthyl-méthylène-sulfonium, puis on 35 effectue le traitement ultérieur de la même façon. Après chromatographie sur gel de silice et recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 4,5 g de 16a-tnéthyl-spiro- _ 4 Z A -androstène-17-1'-cyclobutane/~3.3'-dione. Point de fusion : 143,5-145,5°. Spectre dans l'ultraviolet : £ 240 = 16900. 70 07736 7 2034691 EXEMPLE 10 : De la manière décrite à l'exemple 1, on fait réagir 1,0 g de 17-ehloro-3-méthoxy-l6a-méthyl- A* '^'"^^-prégna-triène-20-one dans le diméthylsulfoxyde avec l'oxyde de 5 diméthyl-méthylène-sulfonium, pendant une heute et demie, à la température ambiante, après quoi on effectue le traitement ultérieur de la même façon. Après chromatographie sur gel de silice et recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 580 mg de 3-méthoxy-l6 5~192,5°. EXEMPLE 11 : De la manière décrite à l'exemple 1, on fait réagir, pendant une heure et demie, à la température ambiante, 25 g de 17-bromo-3-méthoxy-A^ -prégnatriène-20-one dans 15 le diméthylsulfoxyde avec l'oxyde de diméthyl-méthylène-sulfonium, après quoi on effectue le traitement ultérieur de la même façon. Après chromatographie sur gel de silice et recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 960 mg de 3-méthoxy-spiro-/~A^""oestratriène-17.1'-20 cyclobutane/-3'-one, qui fond à 137-138,5°-EXEMPLE 12 : On agite pendant une heure, à la température ambiante, dans 75 ml de diméthylsulfoxyde, 3»0 g de 17-bromo-3{3-acétoxy-5a~Prégnane-20-one avec de l'oxyde de diméthyl-25 méthylène-suifonium, obtenu à partir de 2,94 g d'iodure de triméthylsulfoxonium et de 535 mg d'hydroxyde de sodium. Après avoir introduit le tout, sous agitation, dans de l'eau glacée faiblement acidifiée au moyen d'acide acétique, on sépare le précipité par filtration, on le lave à neutralité, on le 30 reprend par le chlorure de méthylène, puis on le sèche. On chromatographie sur gel de silice la fraction qui reste après évaporation. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 440 mg de la (17S)-3g-acétoxy-spiro-/~5a-prégnane-17.1'-cyclobutane/-2f-one, qui fond à 162-164°. 35 Après une nouvelle élution de la colonne, on obtient, recristallisés dans l'éther isopropylique, 195 mg de la 3P-acétoxy-spiro-/~5a-prégnane-17.1'-cyclobutane/-3'-one, qui fond à 200,5-201,5°. EXEMPLE 13 : 40 On agite pendant une heure et demie, à la température 70 07736 8 2034691 ambiante, dans 716 ml de diméthylsulfoxyde, 32 g de 17-bromo-3g-acétoxy-A^-prégnène-20-one avec da l'oxyde de diméthyl-méthylène-sulfonium, obtenu à partir de 32,05 g d'iodure de triméthylsulfoxonium et de 5,83 g d'hydroxyde de sodium. 5 Le traitement ultérieur s'effectue de la manière décrite à l'exemple 12. Après chromatographie sur gel de silice et recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 7*4 g de ( 17S)-38-acétoxy-spiro-/~/\^-prégnène-17.1'-cyclobutane/-2'-one, qui fond à 187-188,5°. 10 Après une nouvelle élution de la colonne, on obtient, recristallisés dans l'éther isopropylique, 2,7 g de la 38-acétoxy-spiro-/~A^-P^égnène-17.1 '-cyclobutane/-3'-one, qui fond à 233-235°. EXEMPLE 14 : 15 On agite pendant une heure et demie, à la température ambiante, dans 115 nil de diméthylsulfoxyde, 3>95 g de 17-bromo-A4 -prégnène-3.20 20 effectue le traitement ultérieur de la manière décrite à l'exemple 12. Après chromatographie sur gel de silice et recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 380 mg de la (17S)-spiro-/~A ^-androstène-17.1'-eyclobutane7~3»2'-dione, qui fond à 169-177°- Spectre dans l'ultraviolet s £241 ^16600. 25 Après une nouvelle élution de la colonne, on obtient, recristallisés dans l'éther isopropylique, 165 mg de la spiro- A^-androstène-17.1 ® -cyclobutarse/-3-3f -dione2 qui fond à 150,5-152o. Spectre dans l'ultraviolet : £ = 166C 70 07736 9 2034691 REVENDICATIONS 1.- Des stéroïdo-spiro-cyclobutanones répondant à la formule générale la T (la) 10 dans laquelle C,-.... Cg représente une liaison simple ou double, V représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, T et U représentent chacun un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène, mais ne peuvent cependant représenter simultanément l'oxygène ou l'hydrogène, et le cycle A présente l'une des structures suivantes Z Z 15 20 30 WO 0 rf 7 H XX- où W représente l'hydrogène, un reste alkyle,.tétrahydro-pyrannyle ou acyle, Z représente l'hydrogène ou un reste méthyle, Y a l'une des significations suivantes : H H * OR et % li'H ^,0 CHa et 25 R étant de préférence un reste alkyle inférieur ou acyle inférieur. 2.- Des composés selon la revendication 1, choisis dans l'ensemble comprenant : la 3p-hydroxy-l6a-méthyl-spiro-/~£\^-androstène-17.1'-cyclo-butane/-^ '-one, la 3g-acétoxy-l6a-méthyl-spiro-i/-A^-androstène-17.1 '-eyclo-butane_/-3 ' -one, la 3p-hydroxy-spiro-;/~5a-androstane-17.1 ' -cyclobutane7-3'~one, 70 07736 2034691 la 3p~aeétoxy-spiro-//~5a-androstane-17.1 '-eyelobutane7~3' -one, la 3-méthoxy-spiro-/~A 1 *^"-^10^-androstatriène-17.1 '-cyclo-but ane_/-3 ' -one, la 16a-méthyl-spiro-/~^^-androstène-17.1 ' -cyclobutanë/-3.3*-5 ,dione, la 3-méthoxy-l6a-méthyl-spiro-/~A^ "^*-^°)-oestratriène-17.1 '-cyclobutane7_3'-one, la 3-raéthoxy-spiro-/~A ^ ""^'"^"'^-oestratriène-17.1 1 -cyclobutane^-3'-one, 10 la (17S )-3p-aéétoxy-spiro-2f5a-Pï*égnane-17.11 -eyelobutane/-2'-one, la ( 17S )-3 g-acétoxy-spiro-/~A ^-prégnène-17.1 ' -cyclobutane/-2'-one et la ( 17S)-spiro-^fA ^-androstène-1 7.1 '-cyclobutaneT"^*2 "dione-15 3.- Un procédé de préparation de cyclobutanones répondant à la formule générale I T 20 (D dans laquelle et R^ représentent, soit isolément des restes alkyles ou cyclo-alkyles, soit ensemble, conjointement à l'atome 25 de carbone 1' du noyau cyclobutane, un reste cyclo- alkyle ou stéroïdique, et T et U' représentent chacun un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène, mais ne peuvent représenter simultanément l'oxygène ou l'hydrogène, 30 procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir l'oxyde de diméthylr-méthylène-sulfonium sur des a-chloro- ou a-bromo-cétones tertiaires répondant à la formule II 35 X (II) dans laquelle et R^ ont les significations indiquées plus haut et X représente le chlore ou le brome. 70 07736 n 2034691 4.- Un procédé de préparation de stéroïdo-spiro-cyclobutanones répondant à la formule générale la spécifiée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir l'oxyde de diméthyl-méthylène-sulfonium sur des 17-chloro-5 ou 17-bromo-20-oxo-prégnanes répondant à la formule générale lia CH, l 3 C=0 -_X (Ha) 10 £ dans laquelle C ....C-r , V et le cycle A ont les significations indiquées Cj ■ o 15 pour la formule la de la revendication 1, et X représente le chlore ou le brome, après quoi on dédouble le mélange réactionne1 en les deux isomères, en espèce la cyclobutane• 3'-one et le cyclobutane-2'-one. 5.- Un procédé selon l'une quelconque des revend!» 20 cations 3 et 4, caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 17-chloro-3 p-hydroxy-16a-méthyl-A^-prégnène-20-one. 6.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que l'on utilise comme 25 substance de départ la 17-chloro-3 p-hydroxy-16ct-raéthyl-17a-A5-prégnène-20-one. 7.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 17-bromo-3g-hydroxy-16a-mêthy1-A^~ 30 prégnène-20-one. 8.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 17-bromo-3(3-acétoxy-5a-prégnane-20-one. 9.- Un procédé selon l'une quelconque des revendi-35 cations 3 et 4, caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 17-ohloro-3p-acétoxy-5a-prégnane-20-one. 10.- Un procédé selon la revendication 3* caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 40 2-bromo-2-méthyl-butane-3-one. 70 07736 12 2034691 11.- Un procédé selon la revendication 3> caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 1-bromo-1-acétyl-cyclohexane. 12.- Un procédé selon l'une quelconque des reven-5 dications 3 et 4, caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 17-bromo-3-méthoxy-19-nor-A^ prégnatriène-20-one. 13.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que l'on utilise comme 4 10 substance de départ la 17-chloro-1 6 14.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 17 chloro-3-méthoxy-l6a-méthyl- 15 A1 *3*5(1°}-prégnatriène-20-one. 15.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 17-bromo-3- méthoxy- A^ -^^-pré-gnatriène-20-one.