FR 2052988 A1 19710416 FR 7021022 A 19700608 70 21022 1 2052988 La présente invention concerne des carbamates de benzimida-zole utiles dans la lutte contre les helminthes et leur procédé ce fabrication» Les esters d'alcoyle des acides benzimidazoie-2-carbamiques sont connus en pratique, mais non ceux ayant des 5 substituants acyle en position 5(6). un des buts de l'invention est de fournir une nouvelle catégorie de carbamates de benzimidazole, en particulier des esters d'alcoyle d'acide benzimidazole-2-carbamique ayant un substituant acyle (décrit ci-après) en position 5 (6). Ces esters sont utili-10 ses seuls ou en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques actifs dans la lutte contre les helminthes, et par conséquent, constituent de nouveaux pesticides* Les N- 5(6)_acyl-2-benzimidazolyle carbamates d'alcoyle de l'invention, peuvent être représentés par la formule développée 15 suivante : -ffii-COOR.j (I) H dans laquelle S représente un groupe alcoyle inférieur, cycloal-coyle, phényle, halophényle, (alcoyle inférieur)-phényle, (alco-xy inférieur)-phényle et ^-thiényle ; 20 représente Tin groupe méthyle ou éthyle ; et le substituant R-C0- est situé en position 5(6) du noyau benzimidazole* Parmi ces catégories, on préfère celles dans lesquelles & est soit un groupe alcoyle inférieur soit un groupe cyclo-alcoy-25 le. On préfère surtout les composés de formule (I) dans lesquels R est un groupe phényle et R-j est un groupe méthyle» Ces catégories préférables peuvent être dénommées 5(6)-aroyl-2-benzimi-dazolyle carbamates d'alcoyle et représentées par la formule 30 développée suivante : Ûti/1 KH-coob, H BAD ORIGINAL 70 21022 2 2052988 dans laquelle Ar est choisi parmi les groupes phényle, halophé-nyle, (alcoyle inférieur)-phényle , (alcoxy inférieur)-phényle et 2_thiényle« E-] est un groupe méthyle ou éthyle ; 5 S et le substituant Ar-C_ est situé en position 5(6) du noyau benzimidazole• On entend ici par "alcoyle inférieur" et "alcoxy inférieur" des hydrocarbures saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 10 à 6 atomes de carbone environ, tels que par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, héxyle et des groupes alcoyles similaires, et respectivement les groupes alcoxy correspondants tels que les groupes méthoxy, éthoxy, pro-poxy, isopropoxy, etc*, le terme "cycloalcoyle" désigne des 15 noyaux hydrocarbonés saturés ayant de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple des noyaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohéxyle ; et le terme "halo" concerne des atomes d'halogènes ayant un poids atomique inférieur à 80, par exemple, des groupes fluoro, chloro et bromo» 20 Les composés (I) faisant l'objet de la présente invention sont préparés selon le procédé décrit dans le brevet américain i^o» 3 010 966 concernant la préparation de certains autres esters d'alcoyle d'acides benzimidazole-2-carbamiques* De façon générale, ce procédé concerne le traitement d'un sulfate de S_méthyliso-25 thiourée (IL) par un chloroformiate d'alcoyle approprié (HI) et une base, de préférence, une solution aqueuse à 25 environ d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, à un pH voisin de 8. Le S-méthylisothiourée carboxylate d'alcoyle (IV) ainsi obtenu, qu'il n'est pas nécessaire d'isoler avant d'entreprendre 30 le stade suivant, réagit alors avec une o-phénylènediaminé à substitution acyle (V), de préférence sous forme d'un sel résultant de l'addition d'un acide, et avec un acide protonique à pH voisin de 5-6, comme par exemple les acides formique- , acétique, propio-nique et analogues, et de préférence, en présence d'un sel de mé-35 tal alcalin correspondant, par exemple le formiate,l'acétate ou le propionate de sodium ou de potassium, etc, pour obtenir les carbamates de benzimidazole d'alcoyle acylés de formule (!)• Les réactions précédentes peuvent être illustrées par les schémas réactionnels suivants, dans lesquels les symboles S et E-j 70 21022 3 2052988 ont la même signification que précédemment Stade 1 : a-uti, , Ho80 + C1-C00R / 2 4 2 H25T-C=ÎÎH (II) 1 (III) 25/ë ïïaOH pH 8- 10 s-ch3 I H2N-C=ÎT-G00fi1 (IV) 15 Staae 2 : S-CH I 3 + H2N-0=U-CC0E1 0 aJX.n :til l:h. 2 1- CLuCCOII- uaO xi (IV) (V) dO 25 ri—o :TH-GOOJi 1 iies dianiinophényle-cétones de formule (V) sont obtenues par réduction de la fonction nitro des caiiino-nitrophényTe-cétcœs de formule (VI) correspondantes. Cette réduction est facilement 30 réalisée p^r hydrogénation Cd-talytique de (VI), par exemple par contact avec l'hydrogène et un catalyseur au palladium sur charbon actif dans un solvant convenabLe tdl qu'un alcanol inférieur acidifié de préférence, par exemple par l'acide chlorhydrique, pour améliorer les rendements. 35 ■ Un traitement classique par un acide minéral ou organique convenable, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique, oxalique, lactique, fumarique et analogue^ conduit aux sels résultant de l'addition d'un acide de (V) correspondants. les amino-nitrophényle-cétones (VI) sont également BAD ORIGINAL 70 21022 4 2052988 obtenues à partir des halo-nitrophényle-cétones de formule (VII), dans lesquelles a représente un groupe halo, de préférence un groupe chloro ou fluoro, par ammoniolyse convenable de ces dernières, par exemple, par chauffage de (VII) par une solution d'un 5 alcanolate d'ammonium inférieur, de préférence sous pression dans un solvant polaire convenable tel que le sulfolane. En raison de la forte attraction des électrons par le groupe nitro en position ortho par rapport à l'halogène, la réaction d'ammoniolyse transforme facilement la fonction halogène en fonction amino. Sinon, 10 les aiLino-nitrophényle-cétones de formule (VI) peuvent être obtenues en traitant le composé (VII) par l'éthylène glycol et l'hy-droxyde d'ammonium à des températures élev'ées (100 à 130°C environ) pendant plusieurs heures. Les réactions précédentes peuvent être illustrées par les schémas suivants : 15 0 20 C-E 03 I; H_,/me thanol (a) 2 > ^5 (b) ho-oh2ch2—oh ^ ïjïI Oïl 'i 2, ;?IT 4 0 Q Il metiijaiol „ „ " H N J y c-E > V G"R 2 y=J H /rd-G 10^ )— 30 O-.LI ' H2 (VI) ^ (V) Plusieurs diaminophényle-cétones de formule (V) et les 35 amino-nitrophényle cétones de formule (VI) sont des composés nouveaux, et comme elles sont utiles dans les synthèses précédemment décrites, ces cétones constituent une autre caractéristique de l'invention. Ces nouveaux intermédiaires peuvent être représentés par la formule développée suivante : 70 21022 5 2052988 0 H2K-4~)~o-a & dans laquelle R' est choisi parai les groupes cycloalcoyle, phé-10 nyle , halophényle , (alcoyle inférieur )-••phényle, (alcoxy inférieur) -phényle et 2-thiënyle; et R" est un groupe nitro ou animo. On connait de nombreuses halo-nitrophényle-cétones de formule (VII), par exeuole celles dans lesquelles'R représente un 15 groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle ou un groupe(alcoyle inférieur)-phényle. En général, on peut préparer les cétones de formule (VII) selon une réaction classique 'de IPriedel-Orafts comme suit : 20 •\j i. H-R 25 .ICI, j ( rieùal-Grafta) (VII) ou bien par nitration directe d'un composé de formule (VIII), en le mettant en contact avec de l'acide nitrique concentré ou fumant a des températures voisines de -5 à -30°C, ce composé (VIII) 30 pouvant être obtenu par une réaction classique de Priedel-Crafts com^e suit : q + Cl-G-Ii. 35 inc concentré 2 ^ — :°n a m (Friodel-C rai' ta) * & L (VIII) /-\ ir °2I: (VII) BAD ORIGINAL 70 21022 2052988 La demanderesse a découvert que les carbamates de benzimida-zolyle de formule (I) possèdent des propriétés antihelminthiques utiles, et qu'ainsi, ces composés convienient particulièrement à la lutte contre diverses infections helminthiques des voies diges-5 tives d1 animaux domestiques o\i d'importance économique, tels que les chiens, les moutons, le bétail, les volailles et autres. Les composés (I) sont actifs sur un large spectre d'helminthes, par exemple, ïrichostrongylus, ûstertagie, Cooperia, noemoncus, Stron-gyloldes, Hematodirus, Eunostomum, Trichuris, Chabertia, Cupilla-10 ria, ascaris, ^eterakis, Syphacia et similaires. Selon le poids de l'animal hôte, des doses quotidiennes de 0,5 à 40 mg/kg dé poids corporel environ suffiront généralement pour débarrasser l'animal des organismes infectants. Les compositions antihelminthiques sont constituées de quantités efficaces d'un composé 15 actif (I), seul ou en combinaison avec d'autres composants thérapeutiques actifs, mélangés avec des supports convenables que l'on peut préparer facilement selon les techniques pharmaceutiques et vétérinaires classiques correspondant aux modes habituels d'administration. 20 Le composé préférable, qui est le N-(^5(6)-benzoyl-2-benzi- midazolylej-carbamate de méthyle s'est montré particulièrement efficace contre dyphacia i^uris, organisme dont le cycle de vie est en rapport avec l'oxyure humain, £nterobius vermicuiaris, par s:1, période cyclique d'activité et par le fait qu'il dépose sas 25 oeui's dans lu région péri-anale. rour réaliser des infections artificielles, on récupère les oeufs sur la peau au voisinage de l'anus au ;.ioyen a 'un ruDcadnesif de cellophane et l'on administre ce ruban par voie orale à des rats. Les aniaau.. ainsi infectés, sont placés dans des cages individuelles et alimentés en 30 nourriture et en eau à volonté, Le compose à etudier est administré par gavage. On prépare une solution ou une suspension saline stérile du compose L diverses concentrations correspondant à 40, 10, 2,5, t,o3 et 0,16 mg/kg de poids cor-orel. On administre à l'animal i ml pour 100 g de -oids corporel. Les animaux témoins 35 reçoivent la même quantité de solution saline. Les animaux sont sacrifiés après 5 jours. On prélève le colon eeeal et le rectum que l'on lave sur un tamis de 0,'i49 mm d'ouverture de mailles. On séparé les vers mâles, femelles et immatures et on les compte. BAD ORIGINAL 70 21022 7 2052988 L'efficacité comparée est déterminée en pourcentage par rapport aux témoins non traités. Selon ce mode opératoire, on a trouvé que le $1-^5(6)-benzoyl-2-benzimidazolylè]-carbamate de méthyle avait une activité de 100 contre Syphacia mûris chez le1 rat 5 par adfliinistration d'une dose orale unique de 0,63mg/kg de poids corporel. Le tableau suivant illustre l'activité du composé comparé à lin antihelminthique connu, le parbendazole, |f>( 6-)-butyl-2-benzimidazolyle) -carbamate de méthyle : Dose orale- Efficacité du ' Efficacité du 10 unique(mg/kg) Composé A composé B 0,16 0 ^ .0,31 50 £ 0,63 100 ^ 0 2,5 100 5» 0 5» 15 10,0 100 fi ' 0 i° 40,0 100 fc 100 > Compose A = N-^5(6)-benzoyl-2-benzimidazolyleJ carbamate de méthyle 20 Composé B = parbendazole La DL/50 du composé a est > 80 mg/kg chez le mouton et y 40 mg/kg chez la souris, le rat et les volailles. ïour la même espèce animale la DL/50 orale du composé B est > 40 mg/kg. La présente invention est illustrée par les exemples sui-25 vants donnes à titre explicatif i^ais nullement limitatif, oauf indication contraire toutes les proportions sont données en poids. E-^ÈLir-b-a 1 On ajoute une solution chaude à 60°C de 53 parties de 30 chlorure de cyclobutylcarbonyle dans 45 parties de fluorobenzène à un mélange de 107 parties de chlorure d ' aluminium dans 270 parties de fluorobenzène. Une fois l'addition réalisée, on agite l'ensemble et on chauffe à reflux pendant 45 minutes. On refroidit le mélange réactionnel et on verse sur de la glace. La cou-35 che organique est cjepa.rée, et on extrait deux fois 1- couche aqueuse par ku parties -de chlorure de méthylène. Les phases organiques mélangées sont séchées, filtrées et évaporées. On distille le résidu en obtenant de la cyclobutyl —p-fluorophényl — 70 21022 8 2052988 cétone ; p»e» 100_102°C sous 2 mm de mercure» On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 en remplaçant le chlorure de eyclobutylcarbonyle par une quantité équivalente de chlorure de cyelopentylcarbonyle et on obtient la cyclopentyl-5 p-fluorophényl-cétone ; p»e» 108-111° C sous une pression de 1,5-2 mm de mercure» EXEMPLE 2 On refroidit 150 parties d'acide nitrique fumant (d=1,5) et en maintenant la température entre -10° et -20°C,_ on ajoute 39 10 parties de (4-chlorophényl)-cyclopropyl-cétone« L'ensemble est ensuite agité pendant 45 minutes à la même température» le mélange réactionnel est refroidi à -30°C et versé sur de la glace pilée» Le précipité est séparé par filtration à froid, lavé à l'eau froide, puis par un peu de 2-propanol et on obtient après 15 recristallisation dans 40 parties de 2_propanol, la (4-chloro-3-nitrophényl)-cyclopropyl-cétone ; p-f» c>0oC. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 2 et en remplaçant la (4-chloro phényl) cyclopropyl-cétone par une quantité équivalente d'une aryl-cycloacoyl-cétone convenable, on obtient 20 les composés suivants s la eyclobutyl-4-fluoro-3-nitrophényl-cétone ; p»e» 148_150°C sois une pression de 0,8 mm de mercure» la cyclopentyl-4-fluoro-3-nitrophényl-cétone ; p»e» 120-160°C sous une pression de 0,8 mm de mercure» 25 EXEMPLE 3 A une suspension de 25 parties de chlorure d'aluminium dans 52 parties de fluorobenzène, agitée et refroidie dans un bain glacé, on ajoute goutte à goutte une solution de 27,5 parties de chlorure de 4-chloro-nitrobenzoyle dans 52 parties de 30 fluorobenzène» Après mélange, on continue l'agitation pendant une nuit à température ambiante» Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau, et l'on extrait le produit par du chlorure de méthylène» On lave l'extrait par une solution de bicarbonate de sodium puis par de l'eau, on le sèche, le filtre et l'évaporé 35 sous vide» Le résidu solide a été cristallisé dans le 2-propanol, donnant la 4-chloro-4'-fluoro-3-nitrobenzophénone ; p-f» 97,9°C. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 3 et en 70 21022 9 2052988 remplaçant le fluorobenzène par une quantité équivalente de chlorobenzène ou de méthoxybenzène, on obtient les cétones suivantes : la 4,4'-dichloro-3-nitrobenzophénone ; p»f» ô3,4°C. 5 la 4-chloro-4'-méthoxy-3-nitrobenzophénone ; p»f» 105,5°C. EXEMPLE 4 On refroidit dans un bain de glace une suspension de 15 parties de chlorure d'aluminium dans 60 parties de chlorure de méthylène puis l'on ajoute goutte à gouî.te une solution de 25 10 parties de chlorure de 4-chloro-3-nitrobenzoyle dans 60 parties de chlorure de méthylène, en maintenant la température en dessous de 0°C. Après addition, on poursuit l'agitation à température ambiante, jusqu'à dissolution de la totalité du chlorure d'aluminium» Puis l'on ajoute goutte à goutte, à 0°C, 10 parties de 15 thiophène et on agite l'ensemble pendant 1 heure à température ambiante» On verse le mélange réactionnel sur de la glace pilée» Une couche org,Jiique est séparée, elle est lavée par une solution de bicarbonate de sodium, séchée et évaporée» Le résidu huileux se solidifie par trituration dans le 2-propa.nol- On 20 sépare le produit solide par filtration et on le recristallise dans le 2_propanol» La fraction la moins pure est dissoute à chaud dans le benzène, traitée au charbon actif, filtrée et on cristallise à nouveau le produit par addition d'éther de pétrole au filtrat» On obtient la 4-chloro-3-nitrophényle-2-thiényle-25 cétone ; p»f» 117,8°C. EXEMPLE 5 A) On chauffe pendant une nuit à 125° C dans un tube scellé un mélange de 5,2 parties de 4-chloro-3-nitrobenzophé-none, 5 parties d'ammoniaque, 72 parties de méthanol, et 13 30 parties de sulfolanej Le mélange réactionnel est évaporé sous vide» Le résidu semi-solide est porté à ébullition dans 100 parties d'une solution diluée d'acide chlorhydrique- Après refroidissement, on sépare par filtration le précipite que l'on a dissous dans le chloroforme» La phase chloroformique 35 est séchée et évaporée- Le résidu est recristallisé dans le toluène, donnant la 4-amino-3—nitrobenzophénone ; p»f» 141°C0 B) on chauffe à 130° C et oh agite à cette température, 70 21022 io 2052988 pendant 16 heures, un mélange hétérogène de 261,66 parties de 4-chloro-3-nitrot>enzophénone, 3,6 parties d'éthylène glyeol et 320 parties d'une solution 12,5 U d'hydroxyde d'ammonium- Le mélange réactionnel est refroidi à 10° G et le produit cristalli-5 sé est séparé par filtration- On le triture dans 800 parties de méthanol, on le sépare à nouveau par filtration, on le lave par 80 parties de méthanol frais et on le sèche à 50°C ; on obtient la 4—amino-3-nitrobenzophénone,; p-f- 139°C. EXEMPLE 6 10 On chauffe dans un tube scellé à 120°G pendant 15 heures un mélange constitué de 16 parties de 4'-chloro-3*-nitropropio-phénone, 2,8 parties d'ammoniaque, 72 parties de méthanol, et 13 parties de sulfolane» On évapore le solvant sous vide et on ajoute au résidu 150 parties d'eau et une solution concentrée 15 d'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide» Le produit précipité est séparé par filtration, lavé successivement à l'eau, le 2-propanol et l'éther, puis séché, donnant la 4'-amino-3'-nitro-propiophénone ; p»f» 150°C. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 6 et en rempla-20 çarit la 4' -chloro-3' -nitropropiophénone par une quantité équivalente d'une 4'-halo-3'-nitrophényl-cétone appropriée de formule VII, on obtient les composés suivants : la 4'-amino-3'-nitrobutyrophénone j p»f» 130° C. la 4'-amino-3'-nitrovalerophénone ; p»f• 118° C. 25 la (4-amino-3-nitrophényl)-cyclopropyl-cétone ; p»f» 167°C. la 4-amino-3-nitrophényl-cyclobutyl-cétone ; p-f- 156°G. la 4-amino-3-nitrophényl-eyclopentyl-cétone ; p»f- 131,8°C la 4-amino-4'-fluoro-3-nitrobenzophénone ; p-f- 199°G. la 4-amino-4'-chloro-3-nitrobenzophénone ; p»f» 200,9°G» 30 la 4-amino-4'-méthyl-3-nitrobenzophénone ; p»f» 145°C. la 4-amino-4•-méthoxy-3-nitrobenzophénone ; p»f- 155,6°C. la 4-amino-3-nitrophényl-2-thiényle-cétone ; p»f» 168,4°C. EXEMPLE 7 On hydrogène dans les conditions normales de pression et de 35 température un mélange de 9,7 parties de 4'-amino-3'-nitropropiophénone, 160 parties de méthanol, 10 parties d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique et 0,5 partie de 70 21022 n 2052988 catalyseur à 10 °/o de palladium sur charbon actif- On arrête l'hydrogénation après consommation de la quantité théorique d'hydrogène» On sépare le catalyseur par filtration et l'on évapore le filtrat» On traite le résidu solide par 20 parties 5 de 2-propanol, on sépare à nouveau par filtration, on lave successivement par le 2-propanol et l'éther, puis on sèche et on obtient le chlorhydrate de 3', 4'-diaminopropiophénone• En reprenant le mode opératoire de l'exemple 7 et en remplaçant la 4'-amino-3'-nitropropiophénone par une quantité 10 équivalente d'une amino-nitrophényl-cétone appropriée de formule VI, on obtient les diaminophényl-cétones de formule (V) suivantes en utilisant un catalyseur d'hydrogénation convenable» Dans le cas où l'on a obtenu le sulfate, l'acide chlorhydrique de l'exemple a été remplacé par l'acide sulfùrique, ces composés '5 sont : le chlorhydrate de 3', 4'-diaminobutyrophénone» le chlorhydrate de 3', 4'-diaminovalérophénone» le sulfate de (3,4-diaminophényl)-cyclopropyl-cétone ; p»f» 180_ 190° C (décomposition)» 20 le chlorhydrate de 3,4-diaminophényl-cyclobutyl-cétone ; p.f.WC. le chlorhydrate de 3,4-diaminophényl-cyclopentyl-cétone ; p»f» >300°0. le chlorhydrate de 3,4-diaminobenzophénone ; p»f» 207°0. le chlorhydrate de 3,4-diamino-4'-fluorobenzophénone ; p»f» 25 ^26-230,5°0. le chlorhydrate de 3,4-diamino-4'-chlorobenzophénone ; p»f»190°C (décomposition)» le chlorhydrate de 3,4-diamino-4'-méthylbenzophénone» le chlorhydrate de 3,4-diamino-4'-méthoxybenzophénone» 30 le chlorhydrate de 3,4-diaminophényl-2-thiényl-cétone; p.f»160°C. EXEMPLE 8 On agite 7,8 parties de sulfate de S_méthylisothiourée dans 10 parties d'eau dans un bain glacé puis l'on ajoute 4,5 parties de chloroformiate de méthyle» En maintenant la tempéra-35 ture en dessous de 20oC, 0n ajoute alors goutte à goutte pendant 10 minutes, 17 parties d'une solution à 25 d'hydroxyde de sodium (pH - 8), puis 5,6 parties d'acide acétique (pH ^ 5)» On ajoute à 20°C à ce mélange une suspension de 7 parties de chlorhydrate de 3,4-diaminobenzophénone dans 100 parties d'eau, 70 21022 12 2052988 puis 2,3 parties d'acétate de sodium- On chauffe l'ensemble à 85°C puis l'on agite à cette température pendant 45 minutes* On refroidit le mélange réactionnel et l'on sépare par filtration le précipité obtenu- On le lave successivement par l'eau et l'é-5 thanol, on le sèche et le cristallise dans un mélange d'acide acétique et de méthanol, en obtenant le N-j~5(6)_benzoyl-2-benzimi-dazolyle^ carbamate de méthyle ; p-f- 268,5°C. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 8 et en remplaçant le chlorhydrate de 3,4-diaminobensophénone par une quantité 10 équivalente d'une diaminophényl-cétone décrite dans l'exemple 8 et en remplaçant, si on le désire, le chloroformiate de méthyle par une quantité équivalente d'un chloroformiate d'alcoyle convenable ,^on obtient les carbamates suivants : le |5(6)-acétyl-2-benzimidazolyleJ carbamate de méthyle ; p-f-15 y 300°C. le |5(6) propionyl-2-benzimidazolyleIcarbamate de méthyle ; p-f- le |5(6)_butyryl-2-benzimidazolyleJ carbamate de méthyle ; p-f• 273°C^ 2.0 le H_^(6)_valéryl-2-henzimidazolyleJ carbamate de méthyle ; p«f« 265°C. le ïï_jj> (6)-(cyclopropylcarbonyl)-2benzimida30lyle3 carbamate de méthyle ; p-f- 250,5°C. le N-[5(6)_(eyclobutylcarbonyl)-2-benzimidazolyle^ carbamate de 25 méthyle ; p.f/>300°C. le N_^5(6)_(eyclopentylcarbonyl)-2-benzimidazolyleJ carbamate de méthyle, p.f ^>-30UcC. le N- |5(6)_(p-fiuorobenzoyl)-2-benzimidazolyle^| carbamate de méthyle ; p.f-7260°G. 30 le H-j5(6)_(p_chlorobenzoyl)-2-benzimidazolyle^ carbamate de méthyle ; p-f-^>260°C. le N_ [5(6)_p_toluoyl-2-benzimiâazolyleJ carbamate de méthyle ; p.f. 284,6°G. le U- |5(6)_(p_méthoxybenzoyl)-2-benzimidazolylej carbamate de 55 méthyle ; p-f- 269°C. le H- |5(6)-(2-thénoyl)-2-benzimidazolyleJ carbamate de méthyle ; p.f. 288,7°G. le H- [5(6 )-benzoyl-2-benzimidazolyle^J carbamate d'éthyle ; p-f."/* 300°C 70 21022 13 2052988 EXEMPLE 1 Cet exemple montre l'activité antihelminthique des composés de formule (I). Les fèces de moutons adultes ou à la moitié de leur croissance, infectés par diverses espèces nématodes, ont été 5 examinés au microscope pour identifier les oeufs des nématodes intestinaux et l'on a déterminé le nombre d'oeufs par gramme (Q/G) en utilisant la technique de kacMaster (Gordon, H. Mcl. and Whitlock, H.V., J. Coun.scient, ind . Ees . (lus tr. ), j[2, 50 (1939). On a examiné deux fois chaque animal au cours de la même semaine. 10 Le nombre d'oeufs par gramme pour chaque espèce de vers correspond à la moyenne de 4 numérations selon la technique de MacHaster. La valeur moyenne du nombre d'oeufs par gramme pour chaque espèce, après deux examens, est la moyenne de 8 numérations. Les moutons ont alors été traités par le composé à étudier, 15 le médicament étant administré en une fois par tubage■oesophagien (10 mg/kg). Les animaux traités ont été placés dans des locaux séparés et l'on a examiné chaque animal pendant deux semaines. Le nombre d'oeufs par gramme a été déterminé selon la même technique qu'avant "traitement. Le taux de réduction du nombre d'oeufs est 20 le rapport du nombre d'oeufs par gramme moyen après traitement, divisé par le nombre moyen d'oeufs par gramme avant traitement multiplié par 100. L'efficacité des composés étudiés a été déterminée selon l'échelle suivante : + activité égale à 1- 25?» 25 ++ activité égale à 26- 50/î +++ activité égale à 51- 75fc ++++ activité égale à 76-100% Il va de soi que la présente invention n'a été décrite et représentée qu'à titre purement explicatif mais nullement limi-30 tatif, et qu'elle est susceptible de diverses variantes sans sortir de son cadre. 70 21022 14- 2052988 a •H -p ?4 O) J3 C3 ,3 3 + 4- + 4- 4- 4- 4- 4- + + + 4-4- O + 4-1-4- ¥ +• + 4- P O "3 r: o 4-4- 4- f 4-4- 4- 4-4-4- 4- 4- + 4- + 4-4-4- 4- 4-+ 4- + 4-+ 4- + 4- r—i O O O I i o ra c3 ^ S *H &i) £» T* O «H ^ O -PH 73 î>3 02 çS O cf o C3 •H S-«, O O o •r~i +S fH O 4-^ 02 O o 4-4- 4- 4-+ 4- 4-+ 4- 4-4-4-4- 4-+ f 4- 4-4-4- +■ 4-4-4- 4-4- 4- 4-4- 4- 4- 4- +■ 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4-4-4-4- 4-4- b 4-4-4- 4-4-4-4- 4-+ 4-4- 4-4-4-4- 4* 4-+ 4- 4- 4-4- 4- 4-"f* 4-4- 4-4-4-4- 4-4- 4- 4-4-4- 4-4-4-4- 4-4- 4-¥ 4- 4-4- 4- 4- 4-+■ 4- 4-4-4-4- 4-4- 4- 4- 4- f 4- f 4- 4- 4- 4- 4- t- 4- r 4- 4- 4- 4- 4- 1 4- + 4- 4- 4- O 4- f 1 4- + 4- O + a + O (0 0 I iH O >3 * y o S •H O "4 -P ai Pi 4- 4- 4- 4- 4- 4- + 1- 4- 4- 4- 4- f + 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- i- 4- -1- 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- 4- + 4- -'r i- (D 0} 0 (D a CD aj © 0) a) 3k 1 -i t "-Ï Ï 4 t si V, x! -H c! ^4 I *^CD ^4 1 1 O •H S4 \ ' / t—r 1 1 0) O AH \/ ■aq L J O a S»i 4-* 0) 4J 1 Y I f 1 1 1 I 4 m «1 i ShI fM ^4 + 4- 4- 4^ '1 70 21022 15 2052988 10 15 20 25 30 35 BETEIBICAÏIOIS 1 - Procédé de fabrication d'un ÎJ-|jj(6)-acyl-2-benzimida-zolylej - carbamate d'alcoyle utilisable comme antihelminthique répondant à la formule : ÎÏH-COOR 1 (I) H dans laquelle R est constitué par un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle, phényle, halophényle, (alcoyle inférieur)-phény]e , (alcoxy inférieur)-phényle et 2-thiényle; R^.représente un groupe méthyle ou éthyle; et le substituant R-CO- est situé en position 5(6), caractérisé par la mise en réaction d'un composé de formule : S - CH, | j H21Î-C=N-000R1 (IV) avec un composé de formule 0 1 R-C (V) et d'un acide protonique, de préférence en présence d'un sel de métal alcalin dudit acide protonique. 2 - Procédé de fabrication d'un N-jj5(6)-acétyl-2-benzimida-zolyle]-carbamate de méthyle, caractérisé par la mise en réaction d'un composé de formule : S - CH, i 3 H2K-C=ÏÏ-C00R1 dans laquelle R^ représente un groupe méthyle avec un composé de formule NHg r-CJ^>nh2 dans laquelle R-CO- est un radical acétyle. 70 21022 16 2052988 3 - Procédé de fabrication d'un ^-(5(6)_propionyl-2-benzi- midazolyle)carbamate de méthyle, caractérisé par la mise en réaction d'un composé de formule S _ CH, I 3 H.^N_C=N_COOR^ dans laquelle R^ est un groupe méthyle, avec un composé de formule : 9 J-NHg ^0 dans laquelle R-CO- est un radical propionyle» 4 - Procédé de fabrication d'un N_£5(6)-butyryl-2-benzimi-dazolyle)—carbamate de méthyle, caractérisé par la mise en réaction d'un composé de formule : S - CH^ 15 E- N_è=lî_C00R_ ^ 1 dans laquelle R^ est un groupe méthyle, avec un composé de for-mule HHg ? R-C- - 20 dans laquelle R-CO- est un radical butyryle« 5 - Procédé de fabrication d'un K_^5(6)-cyclopropyl-carbonyl- ^-benzimidazolyle) -carbamate de méthyle, caractérisé par la mise en réaction d'un composé de formule: S - CH, I 3 db H2ii_C=lî_C00R1 dans laquelle R^ est un groupe méthyle avec un composé de formule fNH2 L ^2 30 dans laquelle R-CO- est un radical çyclopropyle* 6- Procédé de préparation d'un ï*-Çj(6)_Valéryl-2-benzimi-dazolyle)- carbamate de méthyle, caractérisé par la mise en réaction d'un composé de formule : S - CH5 H.ÏÏ-CLIJ-COOR.. 70 21022 17 2052988 15 25 dans laquelle es^ un groupe méthyle avec un composé de formule s R_ôl^ J"NH2 5 dans laquelle R-CO- est un radical valéryle» 7 - Procédé de fabrication d'un ®-([5(6)-cyclobutyl-carbo-nyl-2-benzimidazolylej-carbamate de méthyle, caractérisé par la mise en réaction d'un composé de formule s S — CHj 10 H2K-C=N-coor1 dans laquelle R^ est un groupe méthyle avec un composé de formule : 0 R-CJ dans laquelle R-CO- est un radical cyclobutylcarbonyle• 8 - Procédé de fabrication d'un K-Qj (6)_cyclopentyl-car- bonyl-2-benzimidazolyle]-carbamate de méthyle, caractérisé par la mise en réaction d'un composé de formule : 20 S _ CH, ! 3 H2N_C=]J_C00R:l dans laquelle R^ es'fc 1111 groupe méthyle avec un composé de for-mule ï KH2 -I&, dans laquelle R-CO- est un radical cyclopentylcarbonyle• 9 - Procédé de fabrication d'un N_£5(6)-benzoyl-2-benzimi-dazolyle) -carbamate de méthyle, caractérisé par la mise en réaction d'un composé de formule s 30 S _ CH5 HgH-Cja-COO^ dans laquelle R^ est un groupe méthyle avec un composé de formule: 35 70 21022 18 2052988 dans laquelle R-CO- est un radical benzoyle* 10 - Procédé de fabrication d'un H_C5(6)-benzoyl-2-benzi-midazolyle)-carbamate d'éthyle, caractérisé par la mise en réaction d'un composé de formule : S - CH, [ 3 Hr, N-C=N_C00R dans laquelle R^ est un groupe éthyle avec un composé de formule 10 dans laquelle R est un radical benzoyle» 11 - Procédé de fabrication d'un îî_£5 (6)-p-f!tu.orobenzoyl-15 2-benzimidazolyle] -carbamate de méthyle, caractérisé par la mise en réaction d'un composé de formule : 5 - CH , E^N-C-N-COOR, 5 2 0 dans laquelle R^ est un groupe méthyle avec un composé de formule 0 i-MHo R-C- L U 2 dans laquelle R-CO est un radical p-fluorobenzoyle• 25 - Procédé de f abric ation d'un $-{5(6)-p-chlorobenzoyl- 2-benzimidazolylejcarbamate de méthyle, caractérisé par la mise en réaction d'un composé de formule: S - ch3 H,.N_LN-coor, ^ X 30 dans laquelle R^ est un groupe méthyle avec un composé de formule : 0 flT™* dans laquelle R-CO est un radical p-chlorobenzoyle* 35 13 - Procédé de fabrication d'un N-(5 (6)-p-toluoyl-^-benzi- midazolyle] -carbamate de méthyle, caractérisé par la mise en réaction d'un composé de formule ; 70 21022 19 2052988 S - CH., I 3 N_C=fl-COOR dans laquelle R^ est un groupe méthyle avec un composé de formule 0 dans laquelle R-CO est un radical p-toluoyle« 14- - Procédé de fabrication d'un E-£5(6)-p-méthoxybenzoyl-2-benzimidazolyle)-carbamate de méthyle, caractérisé par la mise 10 en réaction d'un composé cis formule : S-CH, T EUN-C=li_C00E, * 1 dans laquelle R^ est un groupe méthyle avec un composé de formule : r ÏJIL 15 E-C-l Ji HHg dans laquelle R-CO est un radical p-méthoxybenzoyle• 15 - Procédé de fabrication d'un U-^5(6)_(2-thienoyl-2-ZO benzimidazolyle^carbamate de méthyle, caractérisé par la mise en réaction d'un composé de formule : 3 _ CH3 H N-C=ii-C00R ^ 1 dans laquelle R^ est un groupe méthyle avec un composé de formule ONH, -™2 dans laquelle R-CO est un radical 2-thiénoyle• 1b- Procédé de fabrication d'une' cétone de formule î 30 R- R'J- dans laquelle R' représente un' groupe cycloalcoyle, phényle, halophényle, (alcoyle inférieur)-phényle, (alcoxy inférieur)-phé-nyle, et 2-thiényle; 70 21022 20 2052988 et H" est un groupe nitro ou amino, caractérisé par la mise en réaction d'un composé de formule: rvu (VII) 10 15 20 2 5 30 dans laquelle X est un atome d' halogène, avec une solution d'un alcanolate inférieur d'ammonium dans un solvant polaire; ou le traitement dudit composé (VII) par l'éthylène glycol et l'hydroxyde d'ammonium à des températures élevées pendant plusieurs heures; pour préparer un composé de formule î 0 1 C-R» (VI) et si on le désire, l'hydrogénation catalytique dudit composé (VI) de façon à préparer un composé de formule : (V) 17 - A titre de produit nouveau le ^-[5(6)_acyl-2-benzimida-zolyle]-carbamate d'alcoyle répondant à la formule : 0 R-C. NH-GOOR, dans laquelle R est constitué par un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle, phényle, halophényle, (alcoyle inférieur)-phényl, (alcoxy inférieur)-phényle et 2_thienyle; R1 représente un groupe méthyle ou éthyle; et le substituant R-CO- est situé en position 5 (6). 18 - A titre de produit nouveau le K-Qj(6)-aroyl-2- benzimi- dazolyle^- carbamate d'alcoyle répondant à la formule : 0 J r S Ar-CL HH-COOR, 70 21022 21 2052988 dans laquelle Ar est constitué par un groupe phényle, halophényle, (alcoyle inférieur)-phényle, (alcoxy inférieur)-phényle et 2-thié-nyle^ R-j représente un groupe méthyle ou éthyle et le substituant Ar- ^ est situé en position 5(6). 19 - A titre de produits nouveaux, le H-|j?(6)-aeétyl-2-benzimidazolylej -carbamate de méthyle, le j5(6)-propionyl-2-benzimidazolylèJ -carbamate de méthyle, le N-[j?(6)_butyryl-2-benzimidazolyleJ-carbamate de méthyle, le ® [5(6)-cyclopro-pylcarbonyl-2-benzimidazolyleJ -carbamate de méthyle, le_N-[5(6)_ valéryl-2-benzimidazolyleJ -carbamate de méthyle, le N_|5(6)_ cyclobutylcarbonyl-2-benzimidazolyleJ-carbamate de méthyle, le H-[^5(6)-cyclopentylcarbonyl-2-henzimidazolylej-carbamate de méthyle, le N-[j5(6)_benzoyl-2-benzimidazolyleJ-carbamate de méthyle, le K-(^5(6)-benzoyl-2-benzimidazolylej-carbamate d'éthyle, le |~5(6 )-p-fluorobenzoyle-2-benzimidazolyleJ-carbamate de méthyle, le N_^5(6)_p-jdalorobenzoyl-2-benzimidazolylej -carbamate de méthyle, le ÏT-jj3^6)-p-toluoyl-2-benzimidazolyle^j-carbamate de méthyle, le N_£5(6)-p-méthoxybenzoyl-2-benzimidazolyle]-carbamate de méthyle, le U-|j>(6)-2_thiénoyl)-2-benzimidazolyleJ-ear-bamate de méthyle» 20 _ A titre de produit nouveau une cétone de formule 0 x H H0N—/ \-G _ R» A / RO ' dans laquelle R' représente un groupe cycloalcoyle, phényle, halophényle, (alcoyle inférieur)-phényle, (alcoxy inférieur)-phényle, et 2_thiényle et R" est un groupe nitro ou amino»