FR 2039334 A1 19710115 FR 7014428 A 19700421 70 14428 1 2039334 La présente invention concerne un procédé de préparation de benzotropones. Selon les Liebigs "Annalen der Chemie", 369. ligne 287 (1909), la condensation alcaline du dialdéhye o-phtalique avec des 5 esters de l'acide acétone dicarboxylique permet de parvenir à des esters de l'acide tropone dicarboxylique. Selon la même publication, on parvient avec l'acide sulfurique à l'acide tropone dicarboxylique. Dans ce procédé,- les rendements s'élèvent à environ 50 % de la théorie. Il existe donc un besoin en une synthèse permettant d'obte-10 nir de plus grands rendements. En outre, il est souhaitable de trouver un moyen pour parvenir aux procluits recherchés à partir de produits de départ faciles à préparer et si possible par une réaction s'effectuant en un seul récipient. La demanderesse a maintenant trouvé qu'on pouvait préparer 15 facilement avec de bons rendements des esters d'acides benzotropone dicarboxyliques de formule (1) : C00R5 (1) 35 20 R~ "COOR5 dans laquelle R.J et R£, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyles contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou des 25 atomes de chlore ou de broma, ét R^ est un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par condènsation de o-dialdéhydes aromatiques avec des esters d'acides 30 acétone dicarboxyliques, lorsqu1on faisait réagir des o-dialdéhydes aromatiques de formule (2) : R1 _ CH0 (2) R2 ' ^ DH0 dans laquelle R^ et R^ ont les significations indiquées en référence à la formule (1), avec des esters de l'acide acétone dicarboxylique de formule (3) 0 14428 . 2039334 T":.-T C = 0 (3) CH2-COOR5 5 dans laquelle R^ a la signification indiquée en référence à la formule (1), en présence d'un acide minéral concentré. La demanderesse a en outre trouvé que l'on pouvait parvenir aux produits finals recherchés lorsque les solutions de réaction 0 acides, obtenues par traitement d'oméga, oméga-tétrahalogénoxylènes de formule (4) : 13 1 .xc; 5 dans laquelle 1 2 R et R ont la signification indiquée en référence à la formule (1) et X représente des atomes de chlore ou de brome, ?0 avec de l'oléum contenant de 10 à 40 ^ en poids d'anhydride sulfurique libre, lesdites solutions de réaction contenant le produit de départ de formule (2), étaient mises à nouveau à réagir aveq&es esters de l'acide acétone dicarboxylique. Parmi les produits de départ répondant à la formule (2), 15 on utilisera de préférence les suivants : le dialdéhyde o-phtalique, le dialdéhyde 5,6-diméthyl-2,3-phtalique, le dialdéhyde 5,6-dichloro-et -dibromo-2,3-phtalique. L'utilisation du dialdéhyde phtalique est particulièrement intéressante du point de vue industriel. Les esters de l'acide acétone dicarboxylique répondant à 50 la formule (3) sont ceux qui contiennent dans le reste alcoolique de 1 à 6 atomes de carbone, les restes alcooliques étant à chaîne droite. On citera en particulier les esters méthylique, éthylique, n-propylique, n-butylique, n-pentylique et n-hexylique, et les esters éthylique et méthylique donnent des résultats particulièrement satisfaisants. 35 Les oméga-tétrahalogéno-o-xylènes de formule (4) utilisés dans la variante de la réaction sont de préférence les oméga-ornéga-o-halogéno-xylènes non substitués ainsi que leurs dérivés 4,5-diméthy-lés, -dichlorés ou -dibromés. Les restes X liés aux chaînes latérales COPV 70 14428 3 2039334 représentent du chlore ou du brome. Les oméga-oméga'-tétrachloro- et -bromoxylènes nécessaires pour la variante selon l'invention conviennent tous également comme produits de départ. Comme agents de condensation, on utilise selon l'invention 5 des acides minéraux concentrés, comme l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, par exemple l'acide sulfurique à au moins 90 De préférence, on utilise comme acide minéral concentré de l'acide sulfurique à 96-98 io. Pour la variante de la réaction selon laquelle le produit 10 de départ est obtenu à partir des oméga-oméga-tétrahalogénoxyiènes et est ensuite réutilisé, on n'utilise que l'acide sulfurique, car la saponification des oméga-oméga-tétrahalogénoxylènes est effectuée avec de l'oléum à 10-40 fo. Ainsi, après saponification et dilution de la solution, on disjjose déjà d'acide sulfurique pour la réaction de 15 condensation selon l'invention. De procédé sera,par exemple mis en oeuvre de la manière suivante : ^e préférence, on dissout le dialdéhyde phtalique dans un excès d'environ 3 fois molaire de l'acide minéral concentré, à une 20 température de -20 à +10°C, de préférence de -5 à +5°C, et on ajoute lentement, en maintenant les mêmes conditions de température, des quantités molaires de l'ester acétone dicarboxylique. Mais on peut également utiliser un excès d'ester acétone"dicarboxylique allant jusqu'à 5 et parvenir ainsi à une augmentation des rendements. 25 On porte ensuite la température à 18-25°C et on agite le mélange pendant encore 30 mn à 2 heures, de préférence pendant 1h environ. L'isolement du produit de réaction est réalisé par une " dilution à l'eau glacée, laquelle peut s'effectuer comirodément par coulée de la solution de réaction sur de la glace. Le produit précipi-30 té et lavé jusqu'à neutralité peut être ensuite purifié de manière connue en soi par recristallisation. Dans une variante avantageuse du procédé selon l'invention, on procède de la manière suivante : On agite de 1 à 2 équivalents molaires de l'oméga, oméga'-35 tétrahalogeno-xylène avec 2 à 3 fois la proportion molaire d'oléum. contenant de 10 à 40, plus spécialement de 10 à 30 ^ en poids de S0^ libre à l'état dissous, pendant 3 à 4 heures à une température de -10 à +5°0, de préférence à 0°C environ, jusqu'à ce qu'on obtienne une ^ COPY ?Q 14428 4 2039334 solution claire. On ajouté ensuite de l'acide sulfurique et de l'eau en quantité suffisante pour que tout le SO^ en excès soit combiné et qu'on obtienne une solution sulfurique concentrée contenant de préférence de l'acide sulfurique à 96-98 A cet effet, on ajoute environ 5 2 à 4, plus spécialement environ 3 équivalents molaires d'acide sulfurique et 3 à 5, de préférence environ 4 équivalents molaires d'eau, sous agitation, à une température de -10 à + 5°C, par exemple environ 0°C. Cette partie de la réaction sera avantageusement réalisée sous atmosphère de gaz inerte par exemple d'argon, d'azote ou d'anhydride 0 carbonique. Les gaz qui se dégagent, comme HC1, HBr et dans certains cas du brome libre, peuvent être évacués avantageusement à l'aide de gaz inertes tels que l'argon, l'azote ou l'anhydride carbonique, lorsqu'il se produit des vapeurs de brome, ces vapeurs doivent être évacuées. 15 On refroidit ensuite à une température de -5 à 0°C et on ajoute de 1 à 2 équivalents molaires de l'ester acétone dicarboxylique comme décrit ci-dessus en terminant comme indiqué. Le procédé selon l'invention permet de préparer pour la première fois facilement et avec de bons rendements des produits de la 10 série des benzotropones. En raison de leurs possibilités d'utilisation comme produits intermédiaires de la préparation de médicaments, les benzotropones présentent une grande importance. Jja variante du procédé selon l'invention présente une caractéristique surprenante : dans un seul récipient de réaction, 15 sans isoler le composé de départ, on peut aller directement de l'ortho-tétrahalogénoxylène à l'ester troponique, ,;ans isoler ni purifier péniblement le dialdéhyde o-phtalique comme prescrit dans l'ouvrage Houben-Weyl, 7,1, 1954, ligne 217 et suivantes. Il est tout a fait surprenant que la condensation acide conduise au stade ester et non 50 au stade acide, lequel, en tant que représentant typique des céto-aci-des, continuerait immédiatement à réagir. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et de fo s'entendent en poids, sauf indication contraire. 55 Exemple 1 On dissout 6,72 parties de dialdéhyde o-phtalique dans 160 parties en volume d'acide sulfurique concentré refroidi au préalable à 0°C et on ajoute goutte à goutte sou.o refroidissement à 0°C, COPV ! 5 ■ 70 14428 , . . 2039334 8,72 parties d'acétone dicarboxylate de diméthyle. On. ajoute ensuite pendant 1 h. à température ambiante, on coule sur glace, on essore j le précipité et on lave à l'eau jusqu'à élimination de l'acidité. la ] poudre séchée est recristallisée dans le méthanol ou la méthyléthylcé-; 5 tone. On obtient 9,9 parties (rendement 73 i°) de 4,5-benzotropone-2,7-; ' dicarboxylate de diméthyle fondant à 183-185°C. ] Exemple 2 À partir de 6,72 parties d'aldéhyde o-phtalique et 10,11 parties d'acétone dicarboxylate de diéthyle accompagnées de 160 partie| 10 en volume d'acide sulfurique concentré, en opérant comme décrit dans l l'exemple 1, on obtient 10,2 parties (rendement 68 fo) de 4,5-benzo- I j tropone-2,7-dicarboxylate de diéthyle fondant à 93-95°C. | Exemple 3 i On agite 105 parties d'alpha-alpha, alpha',alpha'-tétra-15 bromo-o-xylène avec 300 parties en volume d'oléum à 30 °/o refroidi au , préalable à 0°C, en poursuivant à la même température jusqu'à ce qu'on, obtienne une solution claire (3 à 4 heures). On coule ensuite goutte j à goutte sous balayage d'azote un mélange de 200 parties en volume j \ d'acide sulfurique à 97 % et 60 parties en volume d'eau, en mainte- j 20 nant la température par refroidissement au-dessous de +5°C. Lorsque l'addition est terminée, on évacue complètement à 20°G les vapeurs de brome qui se dégagent à l'aide d'azote. Le mélange est ensuite refroidi à nouveau à une température de 0 à -5°0 et additionné goutte à goutte, sous agitation, de 43,6 parties d'acétone dicarboxylate de 25 diméthyle. On poursuit l'agitation pendant 1 h à 25°C. On coule sur glace, on essore le précipité et on le lave à l'eau jusqu'à élimination de l'acidité. Après séchage et recristallisation dans la méthyl-éthylcétone, on obtient 42,7 parties (rendement 62 fo) de 4,5-benzo-tropone dicarboxylate de diméthyl fondant à 183-185°C. 30 Exemple 4 Par dissolution de 50 parties d'alpha,alpha, alpha',alpha'-tétrabrorao-o-xylène d?ns 150 parties en volume d'oléum à 30 % sous refroidissement, en faisant suivre d'une dilution par 100 parties en 1 • volume d'asile sulfurique concentré et 30 parties en volume d'eau 35 comme décrit dans l'exemple 3, on obtient avec 25 g d'acétone dicarboxylate de diéthyle 25,1 parties (renversent 70 %) de 4,5-berizotro-pone-2,7-dicarboxylate de diéthyle qu'on recristallise dans l'éthanol. p.f. : 93-95°C. COPY ! ' 70 14428 6 2039334 Exemple 5 On agite 105 parties d'alpha, alpha, alpha', alpha1-tétra-bromo-o-xylène avec 300 parties en volume d'oléum à 18 $ refroidi au préalable à 0°C, en maintenant à la même température jusqu'à ce qu'on 5 obtienne une solution claire. Il faut 15 heures environ. On ajoute ensuite goutte à goutte, sous barbottage d'azote, un mélange de 100 parties' en volume d'acide sulfurique à 97 % et 34 parties en volume d'eau, en maintenant la température au-dessous de 0°C par refroidissement. Lorsque l'addition est terminée, on évacue les vapeurs de bro-10 me qui se dégagent à l'aide d'un courant d'azote à 20°C environ. Le mélange est ensuite refroidi à nouveau à une température de 0 à -5°C ; on ajoute goutte à goutte sous agitation 43,6 parties d'acétone dicarboxylate de diméthyle. On poursuit encore l'agitation à température ambiante pendant 1 heure. On coule sur glace, on lave à l'eau jusqu'à 15 élimination de l'acidité, on sèche et on recristallise dans la méthyl-éthylcétone. Rendement : 44,2 parties (64 fo) de 4,5-benzotrope-2,7-dicarboxylate de diméthyle fondant à 182-184°C. Exemple 6 On agite 28,7 parties d'alpha, alpha, alpha', alpha1-tétra-20 chloro-o-xylène avec 150 parties en volume d'oléum à 30 % à 0°C jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. Il faut environ 20 heures. On ajoute ensuite goutte à goutte un mélange de 100 parties en volume d'acide sulfurique concentré et 30 parties en volume d'eau, en maintenant la température au-dessous de 0°G ; par barbottage simul-25 tané d'azote, on évacue les vapeurs d'HCl qui se dégagent. Le mélange est ensuite refroidi à une température de 0 à -5°C ; on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 25 parties d'acétone dicarboxylate de diméthyle. On poursuit l'agitation pendant encore 1 heure à température ambiante. On coule sur glacé et-on isole comme décrit dans l'exemple 30 3. Rendement : 23,8 parties (74 i°) de 4,5-benzotrope-2,7-dicarboxylate de diméthyle fondant à 182-184°C. COPV 70 14428 7 2039334 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'esters d'acides 4,5-benzo-tropone-2,7-dicarboxy.liques éventuellement substitués répondant à la formule (1) : ,3 (1) dans laquelle 12 R et R , identiques ou différents, représentent des atomes d'hydro-10 gène, des groupes alkyle contenant de 1 à 5.atomes de carbone, des atomes de chlore ou de brome, et 3 R représente un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par condensation de o-dialdéhydes aromatiques et d'esters acétone di-15 carboxyliques, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir des o-dialdéhydes aromatiques de formule (2) : 20 25 (2) 12 dans laquelle r et r ont la signification indiquée en référence à la formule (1), avec des esters acétone dicarboxyliques de formule (3) ch2-ccor5 C = 0 • (3) - ch2-c00r5 dans laquelle R^ a là signification indiquée en référence à la formule (1), en présence d'un acide minéral concentré. 30 2.- Priante du procédé selon la revendication (1), carac térisée en ce que l'on fait réagir les solutions de réaction acides, obtenues par traitement d'oméga, oméga-tétrahalogéno-o-xylènes de formule (4) : r1. _ chx2 r2- (4) COP^ 70 14428 8 2039334 dans laquelle 12 R et R ont la signification indiquée en référence à la formule (1} et X représente des atomes de chlore ou de "brome, 5 avec de l'oléum contenant de 10 à 40 % en poids de S0^ libre, lesdites solutions de réaction contenant le produit de départ de formule (2) selon la revendication 1), avec des esters acétone dicarboxyliques dans de l'acide sulfurique concentré. 3.- Procédé selon la revendication 2), caractérisé en ce que 10 l'on soumet la solution de réaction acide directement à la seconde réaction, dans le même récipient de réaction, sans isoler le composé de départ. 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