FR 2035988 A1 19701224 FR 7011175 A 19700327 70 11175 1 2035988 L'invention a pour objet des composés doués d'une activité antimicrobienne. Elle concerne des composés répondant à la formule générale I o2n- J .ch = (I) dans laquelle x représente un atome d'oxygène ou de soufre, 10 ou bien un groupe -NH-, Y représente un atome d'oxygène ou un groupe -CHg- , R représente un groupe benzoyloxy, nitro, alcoxy- carbonyloxy, N-mono-alkylamino-carbonyloxy, N,N-dialkylamino-carbonyloxy ou un groupe amino-15 alcoxy substitué à l'acote; ainsi que les sels d'addition avec des acides des composés amino-alcoxy et amino-carbonyloxy. Les groupes amino-alcoxy substitués à l'azote seront de préférence des groupes mono- et di-alkylamino-, 20 pyrrolidino-, pipéridino-, pipérazino-, N-alkyl-pipérazino-, N-acyl-pipérazino- et morpholino-alcoxy. Comme restes alkyles et acyles, il faut entendre des groupes ayant de 1 à 5 atomes de carbone. Les composés amino-alcoxy et amino-carbonyloxy, 25 porteurs de substituants, peuvent également se présenter sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides. Pour la salification conviennent tous les acides physiologiquernent admissibles. On citera, comme exemples d'acides appropriés, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phospho-30 rique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide succi-nique, l'acide citrique, l'acide benzoîque, l'acide salicyli-que, etc... Pour préparer les nouveaux composés, ou bien a) on fait réagir un aldéhyde répondant à la formule 35 générale o2n- X' CHO 11175 2 2035988 dans laquelle X a la signification indiquée plus haut, ou un dérivé fonctionnel de cet aldéhyde, avec un composé répondant à la formule générale 0 H dans laquelle R' représente R ou un groupe hydroxy-lique, et R et Y ont les significations indiquées plus haut, ou bien b) on nitre un composé répondant à la formule générale 0 H indiquées plus haut, et dans le cas où R* représente un groupe hydroxyle, on transforme par estérification les composés hydroxyliques obtenus selon a) et b), en les composés benzoyloxy, alcoxy-carbonyloxy, N-mono-alkylamino-carbonyloxy ou N,N-dialkylamino-carbonyloxy et, dans le cas où R' est un groupe amino-alcoxy ou amino-carbonyloxy substitué à l'azote, on le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. L'estérification d'un groupe hydroxyllque éventuellement présent peut être réalisé au moyen d'un halogénure de benzoyle, d'un chloroformiate d'alkyle, d'un isocyanate d'alkyle ou d'un halogénure d'acide M,N-dialkyl-carbamique. On réalise le procédé selon a) à la température ambiante ou à une température plus élevée, en milieu acide, de préférence dans l'acide acétique glacial en présence d'acide sulfurique concentré, dans l'acide ortho-phosphorique ou dans l'anhydride acétique. Comme dérivés fonctionnels des aldéhydes, on préfère les. di-aeétates. La nitration selon b) peut s'effectuer selon les procédés connus., par exemple à l'aide d'acide nitrique dans un 70 11175 3 2035988 mélange d'acide acétique et d'anhydride acétique. Les composés répondant à la formule générale I sont des corps cristallisés, qui sont peu ou pas du tout solu-bles dans l'eau. On peut les isoler des mélanges réactionnels 5 formés lors de leur synthèse en versant les mélanges en question dans de 1'eau glacée. Pour les purifier, on peut recristalliser les composés, par exemple dans l'éthanol, l'acide acétique glacial, l'acétate d'éthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou le nitro-méthane. 10 On peut isoler des mélanges réactionnels les sels d*addition avec des acides par évaporation sous pression réduite et les purifier par recristallisation dans des alcools ou dans des mélanges d'alcool et d'eau. Les nouveaux composés présentent de bonnes pro-15 priétés antimicrobiennes, en particulier contre Trichomonas vaginalis. Le tableau qui suit montre, à l'aide de quelques exemples typiques, la remarquable action des nouveaux composés entre Trichomonas vaginalis. A titre de substance témoin on utilise la préparation commercialisée bien connue qu'est 20 le "Métronidazole". La toxicité des nouveaux composés est faible. On peut les mettre en jeu avec succès pour le traitement des infections à Trichomonas vaginalis. TABLEAU Composé Concentration inhibitrice 25 minimum contre Trichomonas vaginalis, en /"/ml Métronidazole 1,56 2-(5-nitro-2-pyrrolyl-méthylène)-4- nitro-1-indanone 0,05 30 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5- benzoyloxy-1-indanone 0,10 2- (5-nitro-2-furf urylidène)-5- mé thoxyc arbony1oxy-1-indanone 0,05 sulfate de 2-(5-nitro-2-furfurylidène)- 35 5-{2-pyrrolidino-éthoxy)-1 -indanone 0,05 sulfate de 2-(5-nitro-2-furfurylidène)- 5-(2-morpholino-éthoxy)-1-indanone 0,10 40 Les nouveaux composés peuvent être administrés dans les formes d'application couramment utilisées en pharmacie, comme des pilules, dragées, capsules, comprimés, sirops, 70 11175 4 2035988 solutions, etc... La dose quotidienne de substance active va approximativement de 0,1 à 2,0 g par individu. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Les températures y sont indiquées en 5 degrés Celsius. EXEMPLE 1 : 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-4-nitro-1-indanone. On agite pendant 5 heures, à 80&, 888 mg (5 milli-moles) de 4-nitro-1-indanone et 1,21 g (5 millimoles) de di-10 acétate de 5-nitro-furfural dans 20 ml d'acide ortho-phosphorique à 85 On verse le tout dans de l'eau glacée, on sépare par filtration le produit solide que l'on reeristallise dans le dioxanne. On obtient 470 mg, soit 31 % du rendement prévu par la théorie. Point de fusion ; 258° (avec décomposition) 15 c14h8N2°6 calculé : N 9,34 (300,2) trouvé : rï 9,19. EXEMPLE 2 : 2- ( 5-nitro-2-pyrro lyl-méthy lène)-4-nitro-1 -indanone. On effectue la préparation de la manière décrite 20 à l'exemple 1, en utilisant 700 mg (5 millimoles) de 5-nitro-pyrrole-2-carboxaldéhyde. On recristallise dans le diméthylformamide. On obtient 480 mg, soit 32 % du rendement prévu par la théorie. Point de fusion : au-dessus de 300°. C^H^N^O^ calculé : N 14,05 25 (299,3) trouvé : N 14,15. EXEMPLE 3 : 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-benzoyloxy-1«Indanone. On agite pendant 2 heures, à la température ambiante, 2,7 g (10 millimoles) de 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5- / 30 hydroxy-indanone et 2,4 g (20 millimoles) de chlorure de benzoyle dans 420 ml de pyridine. On verse ensuite le tout dans l'eau, on acidifie au moyen de HC1, puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la solution dans l'acétate d'é-thyle avec de l'acide chlorhydrîque dilué et de l'eau, on la 35 sèche sur Na2S0^, on la concentre par évaporation, après quoi on recristallise la fraction restante dans le diméthylformamide. On obtient 1,3 g, soit 34 % du rendement prévu par la théorie. Point de fusion : 197-199° (avec décomposition). 70 11175 5 2035988 C21Hl5N0g calculé : N 3,73 (375,3) trouvé : n 3,80. EXEMPLE 4 : 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-méthoxy-earbonyloxy-1-indanone 5 On agite pendant 3 heures et demie, à la tempé rature ambiante, 2,7 g (10 millimoles) de 2-(5-nitro-2-furfury-lidène)-5-hydroxy-1-indanone et 2,8 g (30 millimoles) de chloroformiate de méthyle dans 100 ml de pyridine. On verse le tout dans de l'eau glacée et on extrait par l'acétate d'é-10 thyle. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique normal et de l'eau, on la sèche, on la concentre par évaporation, après quoi on recristallise la fraction restante dans le diméthylformamide. On obtient 1,6 g, soit 48 % du rendement prévu par la théorie. Point de fusion : 15 199-202° (avec décomposition). C16H11N07 calculé : M 4,25 (329,3) trouvé : N 4,31. EXEMPLE 5 : 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-éthocycarbonyloxy-1-indanone. 20 La préparation s'effectue de la manière décrite à l'exemple 4, au moyen de chloroformiate d'éthyle. On recristallise dans le diméthylformamide. On obtient 1,0 g, soit 58 % du rendement prévu par la théorie. Point de fusion : 154-158° (avec décomposition). 25 c-i^H-j^NO^ calculé : N 4,08 (343,3) trouvé : N 4,34 EXEMPLE 6 : 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-diméthylamino-carbonyloxy-1-indanone. 30 La préparation s'effectue de la manière décrite à l'exemple 4, au moyen de chlorure de diméthyl-carbamoyle. On recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 35 % du rendement prévu par la théorie. Point de fusion : 203=205° (avec décomposition). 35 C^H^I^Og calculé : N 8,18 (342,3) trouvé : F 8,06 70 11175 6 2035988 EXEMPLE 7 : 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5~diéthylamino-carbonyloxy»1-indanone. La préparation s'effectue de la manière décrite à 5 l'exemple 4, au moyen de chlorure de diéthyl-carbamoyle. On recristallise dans l'éthanol. On obtient 32 $ du rendement prévu par la théorie. Point de fusion : 161-163° (avec décomposition) . C19H1gN206 calculé : C 61,63 H 4,90 10 (370,3) trouvé : C 61,57 H 4,98 EXEMPLE 8 : 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-méthylamino-carbonyloxy-1-indanone. On agite pendant 50 heures, à la température de 50°, 15 540 mg (2 millimoles) de 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-hydroxy-1-indanone et 230 mg (4 millimoles) d'isocyanate de méthyle dans 20 ml de dioxanne, en présence d'une goutte de triéthylamine. On sépare par filtration le produit solide formé, que l'on recristallise dans le diméthylformamide. On obtient 400 mg du 20 produit, soit 61 % de la quantité prévue par la théorie. Point de fusion : 228° (avec décomposition). C16H12N2°6 calculé ::N 8,53 (328,3) trouvé : N 8,76 EXEMPLE 9 : 25 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-éthylamino-carbonyloxy-1- indanone. La préparation s'effectue de la manière décrite à l'exemple 8, au moyen d'isocyanate d'éthyle. On recristallise dans l'éthanol. On obtient 50 % du rendement prévu par la 30 théorie. Point de fusion : 265° (avec décomposition). C-j^H^NpOg calculé : N 8,18 (342.3) trouvé ; N 7,95 EXEMPLE 10 : Chlorhydrate de 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-(2-35 diméthylamino-éthoxy)-1-indanone. On agite pendant 20 heures, à une température de 50°, 1,5 g de chlorhydrate de 5-(2-diméthy1amino-éthoxy)-1-indanone et 1,92 g de di acétate de 5-îiitro-furf urylidène dans 20 ml d'acide ortho-phosphoriqu.e. On verse le tout dans de 70 11175 7 2035988 l'eau glacée, on neutralise au moyen de NaOH, on extrait par l'acétate d'éthyle, après quoi on lave à l'eau la solution dans l'acétate d'éthyle, on la sèche sur Na^SO^, et on la concentre par évaporation. On reprend par le méthanol la 5 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-(2-diméthylamino-éthoxy)-1-indanone ainsi obtenue, on ajoute de l'acide chlorhydrique alcoolique et on concentre par évaporation. On recristallise la fraction restante dans le méthanol. On obtient 1,1 g du produit, soit 50 % du rendement prévu par la théorie. Point 10 de fusion : 238° (avec décomposition) C1gH19ClN205 calculé : Cl 9,36 E 7,39 (378,8) trouvé : Cl 9,41 N 7,42 EXEMPLE 11 : Sulfate de 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-(2-diéthyl-15 amino-éthoxy)-1-indanone. On agite pendant 6 heures, à une température de 100°, 600 mg de chlorhydrate de 5- (2-diét"nylamino-éthoxy)-1-indanone et 300 mg de 5-nitro-furfural dans 10 ml d'acide acétique, en présence de 0,112 ml de HgSO^ concentré. On 20 concentre par évaporation sous pression réduite, après quoi on recristallise la fraction restante dans un mélange à 3:1 d'éthanol et d'eau. On obtient 300 mg du produit, soit 31 % du rendement prévu par la théorie. Point de fusion : 248°. C20H22N2°5 * H2S04 c^culé : N 5,98 S 6,84 25 (468,5) trouvé : N 5,87 S 6,73 EXEMPLE 12 : Sulfate de 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-(2-pyrrolidino-éthoxy)-1-indanone. On effectue la préparation, de la manière décrite 30 à l'exemple 11, à partir de 245-ragde 5-(2-pyrrolidino- éthoxy)-1-indanone et de 141 mg de 5-nitro-furfural. On recristallise dans le méthanol. On obtient 200 mg du produit, soit 43 % du rendement prévu par la théorie. Point de fusion : 234°. 35 C20H20W2°5 * H2S04 calculé ; N 6,01 S 6,87 (466,5) trouvé : N 5,79 S 6,76 70 11175 8 2035988 EXEMPLE 13 : Sulfate de 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-{2-pipéridino-éthoxy)-1-indanone. On effectue la préparation, de la manière décrite 5 à l'emple 11, à partir de 450 mg de chlorhydrate de 5-(2-pipé-ridino-éthoxy)-1-indanone et de 250 mg de 5-nitro-furfural. On recristallise dans l'éthanol. On obtient 200 mg du produit, ce qui correspond à 27 ^ du rendement prévu par la théorie. Point de fusion : 165°. 10 C21H22N2°5 * H2S04 calculé : N 5,83 S 6,67 (480,5) trouvé : N 5,63 S 6,30 EXEMPLE 14 : Sulfate de 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-(2-morpholino-éthoxy)-1-indanone. 15 On effectue la préparation, de la manière décrite à l'exemple 11, à partir de 600 mg de chlorhydrate de 5-(2-morpholino-éthoxy)-1-indanone et de 280 mg de 5-nitro-furfural. On recristallise dans un mélange à parties égales de méthanol et d'eau. On obtient 400 mg du produit, soit 41 % du rende-20 ment prévu par la théorie. Point de fusion : 262° (avec décomposition) . C20H20N2°6 * H2S04 calculé : N 5,81 S 6,64 (482,4) trouvé : N 5,58 S 6,43 EXEMPLE 15 : 25 Sulfate de 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-(2-n-butyl- amino-éthoxy)-1-indanone. On agite pendant 6 heures, à une température de 100°, 0,7 g de chlorhydrate de 5-(2-n-butylamino-éthoxy)-1-indanone et 0,35 g de 5-nitro-furfural dans 10 ml d'acide acétique, 30 en présence de 0,13 ml de H^SO^ concentré, après quoi on évapore à siccité. On traite à plusieurs reprises avec de l'éther l'huile ainsi obtenue, et on la débarrasse, sous pression réduite, de toutes les substances volatiles. C20H24N2°9S calculé : N 5,98 S 6,85 35 (468,5) trouvé : N 5,73 S 6,54 EXEMPLE 16 : Chlorhydrate de 2-(5'-nitro-2-pyrrolyl-méthylène)-6-(2-diméthylamino-éthoxy)-3-benzofurannone. On effectue la préparation, de la manière décrite 70 11175 9 2035988 à l'exemple 10, à partir de 370 rag de chlorhydrate de 6- (2-diméthylamino-éthoxy)-3-benzofurannone et de 202 rag de 5-nitro-pyrrole-2-carboxaldéhyde. On recristallise dans le méthanol. On obtient 130 mg du produit, soit 23 % du rendement prévu 5 par la théorie. Point de fusion : 262° (avec décomposition) C17H18C1N^05 calculé : Cl 9*35 N 11,08 (379,8) trouvé : Cl 9,30 N 10,86 On peut obtenir de la manière suivante la 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-hydroxy-1-indanone , fondant à 230° avec décomposition, utilisée comme substance de départ dans 10 les exemples 3 à 9 : on met en suspension 2,96 g de 5-hydroxy-indanone dans 20 ml d'acide ortho-phosphorique à 85 puis on ajoute 2,82 g de 5-nitro-furfural. On agite pendant 7 heures à une température de 50°, puis on verse le tout dans de l'eau gla-15 cée, on sépare par filtration le produit insoluble que l'on recristallis 70 11175 10 2035988 REVENDICATIONS *!•" Composés répondant à la formule générale 0 H 5 dans laquelle y 10 R X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou bien un groupe -NH-, représente un atome d'oxygène ou un groupe -CHg-, représente un groupebenzoyloxy, nitro, alcoxy-carbonyloxy, N-mono-alkylamino-carbonyloxy, N,N-dialkylamino-carnonyloxy, ou un groupe amino-alcoxy substitué à l'azote, ainsi que les sels d'addition avec des acides des composés 15 amino-alcoxy et amino-carbonyloxy. 2.- Composé selon la revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant : la 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-4»nitro-indanone, la 2-(5-nitro-2-pyrrolyl-méthylène)-4-nitro-1-indanone, 20 la 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-benzoyloxy-1-indanone, la 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-méthoxycarbonyloxy-1-indanone, la 2-(5-nitro-2-furfurylidène)- 5- éthoxyc arbonyloxy-1-indanone, la 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-diméthylaminocarbonyloxy-1- 25 la 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-diéthylaminocarbonyloxy-1-indanone, la 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-méthylaminocarbonyloxy-1-indanone, la 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-éthylaminocarbonyloxy-1- j>0 indanone, la 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-(2-diméthylamino-éthoxy)-1-indanone, le chlorhydrate de la 2- (5-nitro--2-furfurylidène)-5- (2-diméthyl-amino-éthoxy)-1-indanone, 35 le sulfate de la 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-(2-diéthyl-amino-éthoxy)-1-indanone, le sulfate de la 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-(2-pyrrolidino-é thoxy)-1-indanone, indanone, 11175 n 2035988 le sulfate de la 2-(5-nitro-2-furfur-ylidène)-5-(2-pipéridino- éthoxy)-1-indanone, le sulfate de la 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-(2-morpholino-éthoxy)-1-indanone, 5 le sulfate de la 2-(5-nitro-2-furfurylidène)-5-(2-n-butylamino-éthoxy)-1-indanone, et le chlorhydrate de la 2-(5-nitro-2-pyrrolyl-méthylène)-6-{2-diméthylamino-éthoxy)-3-benzofurannone. 3.- Procédé de préparation des composés selon la 10 revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde répondant à la formule générale dans laquelle X a la signification indiquée dans la revendication 1, ou un dérivé fonctionnel de l'aldéhyde, avec un 15 composé répondant à la formule générale dans laquelle R' représente R ou un groupe hydroxylique, et 20 R et Y ont les significations indiquées dans la revendication 1, et dans le cas où R' représente un groupe hydroxyle, on transforme par estérification les composés hydroxyliques en les composés benzoyloxy- al c oxy c arbonyl oxy, N-mono-alkylamino-25 carbonyloxy ou N,N-dialkylamino-carbonyloxy, et dans le cas où R' est un groupe amino-alcoxy, ou aminocarbonyl-oxy, substitué à l'azote, on le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 30 revendication 1, caractérisé en ce que l'on nitre un composé répondant à la formule générale 0 H 9 4.- Procédé de préparation des composés selon la 0 H 35 11175 12 2035988 dans laquelle X et Y ont les significations données à la revendication 1 et R1 a la signification de R ou représente un groupe hydroxylique, et dans le cas où R* représente un groupe hydroxyle, on transforme par estérification les compo-5 ses hydroxyliques en les composés benzoyloxy, alcoxycarbonyloxy, N-mono-alkylamino-carbonyloxy ou N.N-dialky1amino-carbonylcxy, et dans le cas où R1 est un groupe amino-alcoxy, ou amino-carbonyloxy, substitué à l'azote, on les transforme éventuelle- *1 f\ ment en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 5.- Médicament utilisable notamment pour le traitement des infections à trichomonas , caractérisé en ce qu'il contient un ou plusieurs des composés spécifiés à la revendication 1.