FR 2034514 A1 19701211 FR 7003190 A 19700129 70 03190 1 2034514 la présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux agents anti-inflammatoires non-stéroïdes intéressant pour le traitement de maladies inflammatoires chez les animaux, y compris l'homme. L'invention a plus particulièrement trait 5 à un procédé de préparation d'acides 5-cyclohexyl-1-'indanecarboxyli-ques, leurs esters et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Une investigation de la technique antérieure révèle plusieurs composés, à savoir l'acide 4-isobuty1-phénylacétique [brevet 10 d'Afrique du Sud n° 62/294 (1962)], l'acide 4-isobutyl-a-méthyl- phénylacétique [S.S. Adams, E.E. Cliffe, B. lessel, et J.S.Uicholson, J. Ebarm. Sci.,56. 1686 (1967)1 . l'acide 3-chloro-4-cvclohexylT-û:-méthylphénylacétique [T.T. Shen, Chim.Therap. II, 459, (1967)]*l'acide 5-]a-méthoxyphényl-2-.indanec.arboxyli.que[M.Minssen-G-uett e, MJ)volaitzky 15 zky, et J. Jacques, Bull. Soc. Chim. France , n° 5, 2111 (1968)] qui ont été décrits dans la littérature comme étant des agents anti-inflammatoires intéressants. Aux fins de la nomenclature utilisée dans la description suivante, on a adopté le système de numérotation donné ci-après 20 pour les composés de l'invention : ^ l'invention concerne la préparation de nouveaux agents anti-inflammatoires non-stéroïdes, qui sont utiles dans le'traitement de diverses maladies inflammatoires telles que la spondylite rhumatismale, l'ostéoarthrite, la goutte ainsi que des affections analogues. 35 l'invention a trait par conséquent à un procédé de préparation de composés de formule : 70 03190 2 2034514 (dans laquelle Y représente tin atome d'hydrogène, un radical chloro, bromo, fluoro, un. groupe hydroxy, alkyle inférieur, 10 alcoxy inférieur, mercapto, cyano, nitro, amino ou (alkyle infé-rieur)-thio ou un ester d'alkyle inférieur ou un ester d'(alkyle inférieur)-amino tertiaire ou un sel non toxique,acceptable du point de vue pharmaceutique,de ces composés); ce procédé comporte les opérations successives suivantes , qui consistent : 15 A) À faire réagir un composé de formule : 20 II 25 avec un catalyseur de Friedel-Crafts dans un solvant organique inerte pour produire un eéto-acide intermédiaire répondant à la formule : 30 III co2h 35 70 03T90 3 2034514 et B) à réduire le groupe céto du céto-acide intermédiaire pour produire un composé de formule : 10 en substituant au besoin le noyau d'indane au moyen de procédés 1 connus pour former un composé portant un substituant Y et répondant 15 à la formule î 20 (dans laquelle Y répond à la définition donnée ci-dessus ; ou un ester d'alkyle inférieur ou ester d1(alkyle inférieur)-amino 25 tertiaire ou un sel non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique^ de ce composé) Les sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, comprennent des sels métalliques tels que des sels de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium et des sels 30 d'aminés organiques, à savoir de trialkylamines, par exemple la triéthylamine, la procaïne, la dibenzylamine, la ÎT-benzyl-{3-phé-néthylamine, la 1-éphénamine, la N, ÏP-dibenzyléthylènediamine, la déhydroabié tylamine , la H, ÏT1 -bis-déhydroabiétyléthylène-diamine, des ÎT-(alkyle inférieur)-pipéridines, par exemple la 35 N-éthylpipéridine, et d'autres aminés qui ont été utilisées pour former des sels avec des acides carboxyliques doués d'activité médicinale. L'expression "alkyle inférieur" utilisée ici désigne des 70 03190 4 2034514 10 radicaux hydrocarbonés aliphatiques tant à chaîne droite qu'à chaîne ramifiée , ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, etc. De même, lorsque le terme "inférieur" est utilisé comme partie de la définition d'un autre groupe, par exemple "alcoxy inférieur", il qualifie la partie alkyle de ce groupe qui répond par conséquent à la définition donnée pour l'expression "alkyle inférieur" et comprend par exemple des radicaux tels que méthoxy, éthoxy, isopropoxy, etc. Un procédé préféré pour la préparation de l'anhydride p-c*yclohexylphényl-succinique utilisé eomme matière première comporte les opérations suivantes : 15 ^CHO HOAc + CH2(C02C2H5)2 piperidine^ ch=c ( c02c2h5 )2 C6H6 co2h kcn, h2o/ ç|h5oh 20 | , R' ac2o *ch-ch2-co2h « HOAc HCl cn I *çh-çh2co2c2h5 \/ 25 30 35 dans lesquelles B. désigne un groupe cyclohexyle. Les détails expérimentaux précis' de cette préparation sont donnés dans les parties A-E de l'exemple 1. Les solvants organiques inertes qu'il convient d'utiliser dans la réaction de Eriedel-Crafts de l'étape A sont bien connus des spécialistes dans ce domaine et comprennent des solvants tels que le chlorure de méthylène, le nitrobenzène, le sulfure de carbone, des hydrocarbures chlorés tels que le dichlorure d'éthylène, etc. Les solvants que l'on préfère le plus sont le 70 03190 5 2034514 nitrobenzène et le chlorure de méthylène. On peut utiliser dans l'étape A l'un quelconque des catalyseurs typiques de Priedel-Crafts. Ces catalyseurs comprennent, par exemple, les acides de Lewis tels que le chlorure d'aluminium, 5 le bromure d'aluminium, l'acide sulfurique, le trifluorure de bore, l'acide fluorhydrique, le chlorure de zinc et le chlorure stannique. Les meilleurs rendements s'obtiennent en utilisant le chlorure d'aluminium comme catalyseur, de préférence dans un rapport molaire d'au moins deux moles de chlorure d'aluminium par 10 mole d'anhydride utilisé comme matière première. La réaction de Friedel-Crafts de l'étape A est exothermique pendant une certaine période de temps et on préfère que cette opération soit conduite en refroidissant et en agitant. La réduction du groupe carbonyle dans la phase réactionnelle 15 B est effectuée de la manière la plus préférable par hydrogénation 'catalytique en utilisant comme catalyseur du palladium fixé sur du charbon. L'hydrogénation catalytique du céto-acide intermédiaire -, effectuée en utilisant comme système dissolvant un mélange d'acide acétique cristallisable et d'acide perchlorique, conduit à un fort 20 rendement en produit , avec un minimum, de réaction secondaire indésirable. D'autres procédés connus pour la réduction des groupes carbonyle en groupes méthylène peuvent aussi être utilisés dans l'étape B. Si, par exemple, le groupe carboxyle du céto-acide intermédiaire est initialement protégé par estérification, on peut ef-25 fectuer une réaction de réduction de Clemmenson en utilisant du zinc amalgamé et de l'acide chlorhydrique. Dans un autre procédé, le groupe carbonyle porté par le céto-acide intermédiaire est réduit en groupe hydroxy avec le borohydrure de sodium. L'alcool intermédiaire est ensuite déshydraté en donnant l'indène, puis on effectue 30 la réduction catalytique de la double liaison pour donner le produit final désiré. Les acides 5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique6 portant éventuellement un substituant T , selon la présente invention, peuvent être préparés au moyen de procédés connus. Des exemples de ces 35 procédés comprennent les synthèses mentionnées ci-dessous : 70 03190 - 6 - 2034514 (a) Acides 6-halogéno-1-indanecarfcoxyliques : L'acide 5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique est halogène avec ion ïï-halogénosuccinimide pour donner des acides 6 halogéno- 5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique (voir exemple 3). 5 (b) Acides 4- ou 6-nitro-1-indanecarboxyliques : L'acide 5-cyclohexyl-1 -indanecarboxylique est nitré avec / un équivalent d'acide nitrique en présence d'acide sulfurique pour former un mélange d'acides 4- et 6-nitro-5-cyclohexyl-1-indanecarboxyliques , Le mélange peut être décomposé en acide 10 4-nitro-5-cyclohexyl -1-indanecarboxylique pur et acide 6-nitro-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique pur au moyen de procédés connus en pratique. Ces composés 6-nitro-séparés sont très intéressants comme -composés intermédiaire pour la préparation des autres composés de la présente invention. 15 (c) Acides 6-amino-1-indanecarboxyiiques : Les acides 6-nitro-indanecarboxyliques purifiés obtenus dans la partie (b) ci-dessus sont réduits en utilisant l'hydrogène et un catalyseur (Pd/C, Pfc02, etc.) pour produire les acides 6-amino-indanecarboxyliques de la présente invention. 20 (d) Sels de diazonium d'acide 1-indanecarboxylique : Le composé aminé préparé dans l'étape (c) ci-dessus est placé dans un acide minéral fort, c1est-à-dire l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide brombydrique, etc., à 0°C. Le l'acide nitreux est engendré in situ par l'addition de nitrite de sodium 25 pour produire le sel de diazonium de 1*aminé. (e) Acide 6-hydroxy-5-cyclohexyl -1-indanecarboxylique : En chauffant le sel de 6-diazonium obtenu dans l'étape (d) après l'addition d'eau, on obtient l'acide 6-hydroxy-5-cyclo-hexyl-1 -indanecarboxylique. 30 (f) Acide 6-alcoxy-5-cycloh.exyl -1-indanecarboxylique : En chauffant le sel de 6-diazonium obtenu dans l'étape (d) après l'addition de l'alcool approprié, on obtient le composé 6-alcoxy. (g) Acide 6-halogéno-5-cyclohexyl -1-indanecarboxylique : 35 Le sel de 6-diazonium préparé comme dans l'étape (d) à partir de l'acide 6-airnno-1 -indanecarboxylique obtenu dans l'étape une (c) est traité aveq/c©mbinaison cuivre—bronze (réaction de Gattermann) 70 03190 - 7 - 2034514 ou avec un halogénure cuivreux (Cl, Br, I) pour produire le composé 6-halogéné. (h) Acide 6-oyano-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique : Le sel de 6-diazonium obtenu au moyen du procédé de l'étape (d) 5 qui est préparé dans l'acide sulfurique , est traité avec une base pour neutraliser la solution de sel, puis on ajoute une solution d'un complexe de cyanure cuivreux et de cyanure de sodium pour foimer un précipité, le chauffage du précipité décompose ce dernier en l'acide portant un substituant cyano. 10 (i)' Acide 6-fluoro-6-cyclohexyl -1-indanecarboxylique : le sel de 6-diazonium, comme dans l'étape (g) , est traité avec l'acide fluoroborique. Il se forme un précipité de fluoro-borate que l'on recueille. Après lavage et séchage, le précipité est chauffé et se décompose en donnaiit le composé 6-fluoré désiré. 15 (j) Acide 6-mercapto-5-cyclohexyl -1-indanecarboxylique : Le sel de 6-diazonium préparé dans l'étape (d) est traité avec l'éthyl-xanthate de potassium qui donne un dithiocarbonate d'éthyle. Par saponification du dithiocarbonate, on obtient le composé 6-mercapto désiré. 20 (k) Acide 6-méthylthio-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique : Le traitement du composé 6-mercapto obtenu dans l'opération (j) avec le sulfate de diméthyleen présence d'une base, suivi d'une hydrolyse dans des conditions douces,donne l'acide 6-méthylthio. 25 (l) Acide 6-méthyl-5-cyclohexyl -1-indanecarboxylique : L'acide 6-bromo- ou iodo-5-cyclohexyl -1-indanecarboxylique obtenu dans l'étape (g) , est traité avec du lithium et du diméthyl- cuivre pour produire l'acide 6-méthyl-5-cyclohexyl -1-indanecarboxylique [E.J. Corey et G.H. Posner, J. Am. Chem. Soc.. 89. 30 p. 3911 (1967)]. Le groupe carboxyle des composés de la présente invention est fixé à un atome de carbone asymétrique, en sorte que les composés existent sous deux formes isomères, à savoir les isomères dextrogyre. et lévogyre. Les isomères dextrogyre et lévogyre 35 pratiquement purs de ces composés , ainsi que les mélanges racé-miques, sont considérés comme faisant partie intégrante de la présente invention. 70 03190 8 2034514 Les composés de la présente invention peuvent être séparés en leurs isomères dextrogyre et lévogyre pratiquement purs au moyen de procédés connus en pratique. A titre d'exemples, le composé acide 5-cyclohexyl -1-indanecarboxylique est séparé en 5 ses isomères correspondants au moyen d'un procédé qui consiste tout d'abord à traiter le mélange avec la cinchonidine pour former le sel de cinchonidine de l'acide (+)-5-cyclohexyl -1-indanecarboxylique. Le sel est recristallisé puis décomposé en acide libre pour donner l'acide (+)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique prati-10 quement pur. La liqueur-mère enrichie en acide lévogyre , qui reste après que le sel de cinchonidine de l'acide dextrogyre a été isolé/.cette liqueur- , est concentrée à sec. Le résidu est traité à l'éther et à l'acide chlorhydrique. On obtient un mélange dédoublé 15 partiellement / des isomères dextrogyre et levogyre, enrichi en acide lévogyre. L'acide enrichi est dissous dans l'éthanol et traité avec la déhydroabiétylamine. Le sel de déhydroabiéthylamine de l'acide (_)_5_cyclohexy1-1-indanecarboxylique est recueilli et purifié 20 par cristallisation. On traite le sel à l'acide chlorhydrique et on l'extrait à l'éther. La solution dans l'éther est concentrée à sec et l'isomère lévogyre pratiquement pur cristallise dans l'éther de pétrole . (Voir exemple 4). Tous les composés de la présente invention peuvent être 25 séparés en leurs isomères dextrogyre et lévogyre constitutifs, au moyen d'un procédé analogue, mais non identique, à celui décrit ci-dessus. L'étude de la littérature chimique offre de la même façon de nombreux autres .procédés de dédoublement-des -acides mono-carboxyliques racémiques. 30 Certains mélanges racémiques peuvent être précipités comme eutectiques, au lieu de cristaux mixtes, et peuvent donc être séparés rapidement et, dans de tels cas, ils peuvent parfois être précipités sélectivement. On peut avoir recours au procédé le plus courant de séparation chimique. Dans ce procédé, des 35 diastéréoisomères sont formés à partir du mélange racémique par • réaction avec un agent de séparation doué d'activité optique. Ainsi, on peut faire réagir une base optiquement active avec le 70 03190 9 2034514 groupe carboxyle. La différence de solubilité entre les diastéréoisomères formés permet la cristallisation sélective d'une forme et la régénération de l'acide optiquement actif du mélange. Toutefois, il existe un troisième procédé de séparation qui est 5 très prometteur. Il s'agit de l'une des autres formes de processus biochimiques utilisant une réaction enzymatique sélective. Ainsi, l'acide racémique peut être soumis à une oxydase ou une décarboxylase asymétrique qui, par un processus d'oxydation ou de décârboxylation, détruit une forme en laissant l'autre forme 10 intacte. Il est encore plus intéressant d'utiliser une hydrolylase qu'on fait agir sur un dérivé du mélange racémique pour former préférentiellement une forme de' l'acide. Ainsi, des esters ou des amides des acides peuvent être soumis à l'action d'une estérase qui saponifie sélectivement un"énanthiomorphe et laisse l'autre 15 intact. Des diastéréoisomères des amides ou des sels de l'acide libre peuvent être formés avec des aminés optiquement actives, telles que la quinine, la brucine, la cinchonidine, la cinchonine, la déhydroabiétylamine, 1'hydroxy-hydrindamine, la menthylamine, la morphine, 1 'cc-phényléthylamine, la phényloxynaphtylméthyl-20 aminé, la quinidine, la 1-fenchylamine, la strychnine, des amino-acides basiques, tels que la lysine, l'arginine, des esters d'amino-acide, etc. De même, on peut former des diastéréoisomères d'esters de l'acide libre avec des alcools optiquement actifs tels que le bornéol, le menthol, le 2-octanol, etc. On préfère 25 notamment utiliser ."la cinchonidine pour obtenir le sel diastéréo-isomère facilement décomposable qui peut ensuite être séparé par dissolution dans un solvant tel que l'acétone, et par distillation du solvant à la pression atmosphérique jusqu'à ce que des cristaux commencent à apparaître, la cristallisation ulté-30 rieure étant rendue possible par refroidissement du mélange à la température ambiante, ce qui sépare les deux énantiomorphes. L'acide peut ensuite être récupéré du sel par extraction de ce dernier par échange entre un solvant organique tel que l'éther de pétrole et l'acide chlorhydrique dilué , ou au moyen 35 quelconque autre système de solvant organique et de solution aqueuse. Le traitement des liqueurs-mères restantes et la purification subséquente donnent habituellement l'autre isomère . 70 03190 10 2034514 Toutefois, il y a lieu de remarquer que les mélanges racémiques eux-mêmes sont de puissants agents anti-inflammatoires. les formes préférées de réalisation de 'la présente invention comprennent les composés de formule I dans laquelle Y représente 5 un atome d'hydrogène, un radical chloro, fluoro, un groupe hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro ou amino; ou l'un de leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmac euti que. les formes de réalisation de la présente invention que l'on 10 préfère davantage comprennent les composés répondant à la formule I, dans laquelle Y désigne un atome d'hydrogène, un radical chloro, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, et notamment les composés dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène ou un radical chloro , ou un sel non toxique, 15 acceptable du point de vue pharmaceutique, de ces composés. les formes de réalisation que l'on préfère le plus comprennent l'isomère lévogyre appelé acide (-)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique et l'isomère dextrogyre appelé acide (+)-6-chloro-5-cyclohexyl-1 -indanecarboxylique. 70 03190 n 2034514 les composés de la présente invention possèdent un haut degré d'activité anti-inflammatoire. Ils soni^intéressants pour le traitement de l'arthrite, des rhumatismes et d'autres maladies inflammatoires des mammifères. 5 Des essais d'activité anti-inflammatoire des composés de la présente invention ont été effectués sur des rats en utilisant le test de l'oedème de la patte, provoqué par la sarraghenine de Charles A. Winter et collaborateurs, "Carrageenin-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-Inflammatory Drugs", 10 Proceedings of the Society for Expérimental Biology and Medicine, 111. 544 (1962). le composé expérimenté est administré par voie orale au rat et une heure plus tard, on injecte de la oarraghenine par voie sous-cutané . dans une patte. Trois heures plus tard, on effectue une mesure volumétrique, par déplacement de liquide,du 15 degré de l'oedème, et on compare le résultat obtenu avec la mesure effectuée sur la patte témoin, afin d'exprimer le résultat par le pourcentage d'inhibition de l'oedème. Tout résultat correspondant à une inhibition de plus de 30 tfo est supérieur à trois fois l'écart-type du résultat obtenu pour des animaux témoins, et ceci 20 indique nettement une activité anti-inflammatoire. Dans le test de l'oedème de la patte du rat décrit ci-des-sus,les composés de l'invention montrent .-une activité anti-inflammatoire que l'on juge intéressante pour un traitement de maladies inflammatoires chez des mammifères, y compris l'homme, les com-25 posés de l'invention sont généralement intéressants dans la gamme posologique d'environ 0,1 mg/kg à environ 40 mg/kg trois' ou quatre fois par jour. Ils peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, mais de préférence par voie orale. Plus particulièrement, les compo-30 sés de la présente invention sont administrés de préférence à des doses comprises dans la gamme d'environ 0,2 à environ 30 mg/kg trois ou quatre fois pan jour. la posologie varie avec le composé particulier de l'invention. Par exemple, l'acide (i)-5-cyclohexyl-l-ânda-necarboxylique 35 produit une inhibition de l'oedème de 61 i» à une dose de 128 mg/kg. Sa dose effective minimale est de 3,7 mg/kg (la dose effective minimale est définie comme éta;nt la dose qui produit une inhibition de 70 03190 2034514 30 fo de l'oedème) et sa dose léthale chez 50 $ des animaux (KL^q) est de 287 mg/kg. L'indice thérapeutique est égal à 76. Toutefois, l'acide (i)-6-chloro-5-cyclohezy 1-1-indanecarboxylique est notablement plus puissant, car il donne une inhibition 5 de l'oedème de 62 % à la dose de 128 mg/kg, avec une dose efficace minimale de 1,5 mg/kg, une dose léthale LL^q de 41 mg/kg et un indice thérapeutique égal à 27. Le dédoublement de l'acide (i)-6-chloro-5-cyclohexyl-1-in-danecarboxylique^n ses isomères (+) et (-) montre que l'isomère 10 dextrogyre (+) est l'isomère le plus puissant, car il possède une dose efficace minimale de 0,85 mg/kg, comparativement à l'isomère lévogyre dont la dose efficace minimale est de 16 mg/kg. Dans le cas de l'acide 5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique, il apparaît que la majorité de'1'activité anti-inflammatoire réside 15 dans l'isomère lévogyre, c'est-à-dire l'acide (-)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique comparativement à l'activité faible ou nulle de l'isomère dextrogyre. Toutefois, le mélange racémique non dédoublé possédé une activité et est intéressant comme agent antiinflammatoire. 20 Chez les êtres humains, la posologie orale des composés de la présente invention se situe dans la gamme d'environ 0,2 à environ 25 mg/kg, trois ou quatre fois par jour. La posologie préférée en médecine humaine se situe dans la gamme de 0,2 à environ ou 10 mg/kg trois / quatre fois par jour. 25 Les acides carboxyliques de la présente invention peuvent aussi être transformés par des procédés connus en leurs esters d'alkyle inférieur ou leurs esters d'(alkyle i inférieur)-amino-tertiaires. On a mis en évidence que ces esters possèdent une activité antiinflammatoire lorsqu'ils sont administrés à des rats, et ils sont 30 considérés comme faisant partie intégrante de la présente invention. Les esters d'alkyle inférieur que l'on préfère le plus sont les esters de méthyle, d'éthyle et de propyle. L'expression "(alkyle inférieur)-amino- tertiaire" utilisée ici désigne un groupe comprenant jusqu'à 8 atomes de carbone, ce groupe contenant une fonction 35 aminé tertiaire, par exemple ÏT,U-diméthylaminoéthyle, ÏJ,H-diéthyl-aminoéthyle, ST-méthyl-4-pipéridyle, ÏT-éthyl-4-pyrrolidyle, N-méthyl-3-pyrrolidyle, ET,N-diméthylaminopropyle, etc. 70 03190 « 2034514 Lorsque les composés de la présente invention contiennent une fonction ester possédant une fonction aminé tertiaire, ils sont capables de former des sels d'addition d'acides tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le sulfate, le sulfamate et 5 le phosphate, et les sels d'addition d'acides organiques tels que le maléate, l'acétate, le citrate, le succinate, le benzoate, le tartrate, le malate, le mandélate, l'ascorbate, etc. Tous ces sels et leurs équivalents font partie de la présente invention. Des formes préférées de réalisation de la présente inven-10 tion sont illustrées par les exemples suivants : Exemple 1 A) p-cyclohexylbenzaldéhyde : [D. Bodroux et E.. Thomassin, Compt. Rend.. 205. 991 (1957)1 Du tétrachlorure de titane [A. Rieche, H. G-ross, et E. 15 H5ft, "Organic Syntheses", 4J, 1 (1967)] (183 ml, 516 g, 1,67 mole) est ajouté lentement en une période de 10 minutes et sous agitation constante à une solution refroidie ( eau et glace ) de cy-chlohexylbenzène (160 g, 1,0 mole) dans 650 ml de chlorure de méthylène. En continuant l'agitation et le refroidissement, on ajoute 20 goutte à goutte en une période de^eggs de 45 minutes, 96 g (0,833 mole) d'éther de dichlorométhyle/méthyle. Lorsque l'addition est terminée, on agite le- mélange pendant 30 minutes tout en le refroidissant, puis pendant 130 minutes à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur de la glace. On isole la phase 25 organique et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène (3 x 250 ml). Après avoir rassemblé les solutions d'extraction au chlorure de méthylène, on legiave avec de l'eau (2 x 400 ml) et on les déshydrate (sulfate de sodium). La solution déshydratée est évaporée à sec dans un évaporateur rotatif en laissant une huile 30 de couleur brune (209 g). L'huile est distillée sous pression réduite. On recueille le £-cyclohexylbenzaldéhyde (81,5 g, 52 $) comme fraction bouillant' à 98-100° (0,2 mm)[D.Bodroux et R. Thomassia, Coarpt. Rend.. 205. 991 (1957) indiquent un point d'êbullition de 159°/10 mm], 55 B) T3-cvclohex.vlbenzylidènemalonate de diéthyle Une solution de £-eyclohexylbenzaldéhyde (9,4 g, 0,05 mole), de malonate de diéthyle (8,01 g, 0,05 mole), de pipéridine (0,5 g) 70 03190 14 2034514 et d'acide acétique cristallisable (0,33 g) dans 25 ml de benzène est chauffée au reflux pendant 18 heures [C.F.H. Allen et F.W. Spangler, "Organic Syntheses", Coll. Vol. III, John Wiley and Sons, Inc., New York, New York, 1963, page 3771. 5 L'eau libérée est éliminée du mélange réactionnel à mesure de sa formation. Le mélange réactionnel refroidi est dilué avec du benzène (25 ml), lavé avec de eau (2 x 25 ml) puis avec de l'acide chlorhydrique 11T (25 ml)/de l'eau (25 ml), une solution saturée de bicarbonate de sodium (25 ml) et de l'eau (25 ml). 10 La solution est déshydratée (sulfate de sodium) et concen trée dans un évaporateur rotatif en laissant une huile jaune (17,7 g). Le produit est distillé sous vide. Qn recueille le ^-cyclohexylben-zylidènemalonate de diéthyle (11,7 g, 71 i°) comme fraction bouillant à 172-174°/0,01 mm. • 15 Analyse : C $ H f» Calculé pour C20H26°4 72,70 7,93 Trouvé 72,62 7,94 C) 3-cyano-3-(p-cyclohexylphényl)propionate d'éthyle Une solution de cyanure de potassium (1,8 g, 0,0277 mole) 20 dans 4,5 ml d'eau est ajoutée rapidement à une solution de £-cyclo-hexylbenzylidènemalonate de diéthyle (9,0 g, 0,02'72 mole) dans de l'éthanol à 100 fo (90 ml). Le mélange sous agitation est chauffé au moyen d'un bain d'huile maintenu à environ 70° pendant 20 heures [C.P.H. Allen et H.B. Johnson, "Organic Syntheses", Coll, Vol, 25 IV, John Wiley and Sons, Inc., New York, New York, 1963, page 804]. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante. La matière solide précipitée est isolée par filtration. Le filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10 fo (1,5 ml) puis concentré dans un évaporateur rotatif. Le résidu est réparti 30 entre du chloroforme (150 ml) et de l'eau (50 ml). La phase chloro-formique est isolée, déshydratée (sulfate de sodium) et concentrée en laissant une huile d'un 3'aune pâle (8,1 g) que l'on distille sous pression réduite. On recueille 4,2 g (54 f°) de 3-.cyano-3-(jD-cyclohexylphényl)propionate d'éthyle comme fraction bouillant à 35 160-161°/0,15 mm. Analyse : C fo H % Calculé pour 75,75 8,12 Trouvé 15,11 8,28 70 03190 15 2034514 D) Acide •p-cyclohexyl'phénylsuccinique Un mélange de 3,0 g de 3-cyano-3-(£-cyclohexylphényl)propio-nate d'éthyle, 10 ml d'acide acétique cristallisable et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, est chauffé au reflux pendant 3 heures. 5 On laisse lentement refroidir le mélange réactionnel et une matière solide cristallisée se sépare, la matière solide (1,95 g, 67 $), qui fond à 178-182°, est recristallisée dans de l'éthanol aqueux puis dans de l'acétate d1éthyle, et on obtient l'acide p-cyclohexyl-phénylsuccinique sous la forme de cristaux incolores fondant à 10 188-189°C. Analyse : C fe H $ Calculé pour ^gH^O^ 69,54 7,30 Trouvé 69,54 7,36 E) Anhydride p-cyclohexylphénylsuccinique 15 Un mélange d'acide jo-cyclohexylphénylsuccinique (10,0 g) et d'anhydride acétique (50 ml) est chauffé au reflux pendant 1,25 heure, la solution refroidie est évaporée à sec dans un évaporateur rotatif et le résidu solide est recristallisé dans du cyclohexane en donnant 11 anhydride- £-cyclohexylphénylsuccinique (8,8 g, 94 7°) 20 sous la forme de cristaux incolores fondant à 116,5-118°C. le produit est recristallisé dans du cyclohexane en donnant des cristaux incolores fondant à 117-118,5°C. Analyse : C fo H fo Calculé pour C^gH^gO^ 74,39 7,02 25 Trouvé 74,58 7,24 F) Acide f-^-5-cvclohexyl-3-oxo-1 - ±nd an e c a.r b ox-v-li que 35 70 03190 16 2034514 Une solution d'anhydride 1 ]3-cyclohexylphénylsuccinique (33,0 g, 0,128 mole) dans 400 ml de chlorure de méthylène anhydre est ajoutée goutte à goutte à une suspension sous agitation, refroidie avec un mélange d'eau et de glace, de chlorure d'aluminium (37,4 g, 0,281 mole) 5 dans 400 ml de chlorure de méthylène [H.o. House, F.J. Sauter, W.G. Kenyon, et J.J.. Riehl, "J. Org. Chem. 33. 957 (1968)]. On agite le mélange en le refroidissant pendant une heure, puis on làgite à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est évaporé à sec et le résidu est trituré avec de 10 l'eau glacée (500 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (30 ml). La suspension gommeuse obtenue est agitée pendant 36 heures à la température ambiante. Le mélange est filtré et le solide recueilli, d'un blanc sale, est déshydraté sous vide. La matière solide est recristallisée dans du cyclohexane en donnant l'acide (i)-5-cyclo-15 hexyl-3-oxo-1-indanecarboxylique (30,4 g, 92 fi) sous la forme de cristaux d'un blanc sale fondant à 117-118°C. Une partie du produit est recristallisée (après traitement au charbon de bois) dans du cyclohexane) en donnant des cristaux incolores fondant à 117—118°C• Analyse : 0 fo H % 20 Calculé pour C^gH^gO^ 74,39 7,02 Trouvé 74,29 7,23 G) Acide )-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique 30 Une solution d'acide (-)-5-cyclohexyl-3-oxo-1-indanecarboxylique (9,0 g) dans 150 ml d'acide acétique cristallisable contenant 60 fo d'acide perchlorique. (2 ml) et 10 $ de palladium fixé sur du charbon (2,0 g) est agitée par secousses en présence d'hydro-35 gène (appareil d'hydrogénation de Parr, 3 atmosphères) jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange et on ajoute au filtrat 2,5 g d'acétate anhydre de sodium. La solu- COPY 70 03190 17 2034514 tion obtenue est évaporée à sec. On ajoute plusieurs portions de toluène au résidu et après chaque addition, on évapore le mélange. On répartit le résidu entre 200 ml d'éther de diéthyle et 40 ml d'eau. On lave la phase d'éther avec 40 ml d'eau, puis avec une 5 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (40 ml), et on déshydrate sur du sulfate de sodium, la solution est évaporée à sec chamois en donnant une matière solidede couleur / que l'on recristallise dans du Skellysolve B, et on obtient alors l'acide (-)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique (8,4 g, 98,5 f°) sous la forme de cristaux/couleur 10 chamois fondant à 145-147°C. Une partie du produit est recristallisée dans du Skellysolve B (consistant essentiellement en n-hexane, et bouillant à 60-68°C), avec un traitement au charbon de bois, ce qui donne des cristaux incolores fondant à 147-H8°C. Analyse : C fo H fo 15 Calculé pour C16H2Q02 78,65 8,25 Trouvé 78,58 8,34 Exemple 2 Mélange racémique (-) du 5-cyclohexyl-1-indanecarboxylate de sodium On ajoute une solution de 2-éthylhexanoate de sodium 20 (6,15 g, 0,037 mole) dans 30 ml d'acétone à une solution d'acide (i)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique (9,0 g, 0,0368 mole) dans de l'acétone chaude (70 ml). On laisse le mélange reposer et refroidir à la température ambiante. On recueille la matière solide cristalline formée (7,25 g, 74 f°), on la lave avec de l'acétone et 25 on la recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétone pour obtenir le 5-cyclohexyl-1-indanecarboxylate de sodium sous la forme de cristaux incolores. Analyse ; C $ H fi Calculé pour C 72,16 7,19 30 Trouvé 72,11 7,40 Exemple 3 Acide (--^—6-chloro-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique. On ajoute 8,2 g (0,0614 mole) de ÎT-chlorosuccinimide à une solution sous agitation, refroidie à l'eau glacée, d'acide (^)-5-35 cyclohexyl-1-indanecarboxylique (10,0 g, 0,0409 mole) dans 82 ml de diméthylformamide. On agite la solution pendant 15 minutes à 0°C, pendant 30 minutes à'25°C, pendant 9 heures à 50°C, puis pen- 70 03190 18 2034514 dartt 8 heures à 25°C. On dilue la solution avec de l'eau froide (400 ml) et on agite jusqu'à ce que le produit précipité devienne granulaire (15 minutes). On recueille le produit brut, on le lave à l'eau froide et on le déshydrate. Par cristallisation dans du 5 Skellysolve B avec traitement au charbon de bois, on obtient des cristaux incolores (6,65 g, 58 fo) fondant à 149-150°C. le produit est recristallisé deux fois dans du Skellysolve B en donnant l'a-cide(i)-6-chloro-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique sous la forme de cristaux incolores fondant à 150,5-152,5°C. 10 Analyse ; C fo H fi Cl fi ' Calculé pour C^H^gClO^ 68,94 6,87 12,72 Trouvé 69,19 7,04 12,97 Exemple 4 Dédoublement de l'acide (-^--5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique 15 A) Acide (+)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique Une solution d'acide (-)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique (15,0 g, 0,0614 mole) et de cinchonidine (9,05 g, 0,0307 mole) dans de l'éthanol absolu (700 ml) est concentrée par ébuïlition à un volume d'environ 300 ml. On laisse le mélange refroidir lentement, 20 puis on le laisse reposer pendant 20 heures à 25°C. On recueille -les cristaux incolores et on les lave avec de 1'éthanol.froid, oç -qui donne le sel de cinchonidine de l'acide («f"}—5-cyclohexyl-1 -indanecarboxylique .( 1 3, 0 g), fondant à 212-212,5°C. On ajoute une quantité supplémentaire de cinchonidine (1,0 g,0,0034 mole) aux liqueurs 25 mères, et on réduit leur volume à environ 165 ml par ébuïlition. On ensemence la solution chaude avec le sel de l'acide (+) et on la conserve .à 5°C pendant 65 heures, et on obtient alors une récolte .. supplémentaire (2,4 g) du sel de cinchonidine de l'acide (+) fondant à 211-215°C.0n garde les liqueurs-mères pour en isoler l'isomère 30 (-). Le sel fondant à 212-212,5°C est recristallisé dans l'éthanol en donnant des cristaux incolores (11,8 g) fondant à 217,5-219°C Le produit est réparti entre 500 ml d'éther et 250 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 fi, La phase d'éther est la-35 vée successivement avec 250 ml de solution aqueuse à 10 f d'acide chlorhydrique, de l'eau (2 x 250 ml) et de l'eau saturée de chlorure de sodium (250 ml). La solution dans l'éther est déshydratée 70 03190 « 2034514 (Na2S0^), filtrée, puis le filtrat est évaporé à sec en donnant l'acide (+)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique (5,5g) fondant à 108-110°C. Deux recristallisations dans l'éther de pétrole ('bouillant à 39-50°C) donnent des cristaux en aiguilles incolores fon-5 dant à 108-109,5°C, [a]^p= +9,60° (éthanol) et [a]^g^= + 44,8° (éthanol) Analyse : C fo H f> Calculé pour ^^^20°2 78,65 8,25 Trouvé 78,40 8,27 10 B)Acide (-)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique les liqueurs-mères provenant de la formation du sel dans la partie A sont évaporées à sec et le résidu est traité avec de l'éther et de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 10 f> comme déjà décrit pour le sel de l'isomère (+), et on obtient à 15 partir de la phase d'éther un mélange partiellement dédoublé des opr acides (7,6 g), enrichi en l'isomère (-), [oc],. = - 7,69° (éthanol) PC ^ et [a]^g[-= - 35,4° (éthanol). le mélange est extrait avec de l'éther de pétrole bouillant (point d'ébuïlition 39-50°C, 3 x 35 ml) et les extraits rassemblés sont, concentrés à un volume de 50 ml et refroi-20 dis au bain de glace. On recueille la matière solide cristallisée (5,1 g),fondant à 105-108°C, [a]^p= - 8,91° (éthanol) et [a]|g^= -41,5° (éthanol). La solution de cet acide (5,02 g, 0,0205 mole) et de déhydroabiéthylamine (5,85 g, 0,0205 mole) dans 500 ml d'éthanol 25 est concentrée par ébuïlition à un volume d'environ 175 ml et refroidie à 25°C pendant deux heures. Le sel de déhydroabiétylàmi--ne de l'acide (-)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique (8,7 g), fondant à 179-181°C est recueilli et recristallisé dans 1'éthanol en donnant des cristaux incolores (8,0 g) fondant à 184-185°C. On 30 réduit le volume des liqueurs-mères du produit fondant à 179-181°C, et on isole une récolte supplémentaire du sel (0,95 g) fondant à 178,5-180,5°C. Cette dernière matière est recristallisée dans l'é-thanol et le produit (0,78 g) fondant à 182-183°C est ajouté à la récolte principale. Le sel de déhydroabiét.ylamine (8,78 g) est 35 réparti entre 400 ml d'éther et une solution aqueuse à 10 fo d'acide chlorhydrique. La solution dans l'éther est lavée à l'eau (3 x 150 ml) puis avec de l'eau saturée de chlorure de sodium 70 03190 20 2034514 (2 x 100 ml), déshydratée (ïïa2S0^) et évaporée à sec en donnant l'isomère (-) (4,0 g). Par recristallisation dans l'éther de pétrole (point d'ébuïlition 39-50°C), on obtient des aiguilles incolores (3,41 g) d'acide (-)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique 5 fondant à 108-109,5°C, [a]Jp= - 9,66° (éthanol) et - 44,7° (éthanol). Analyse ; C fo H f> Calculé poux c-|gH20^2 78,65 8,25 - Trouvé 78,85 8,31 10 Exemple 5 Dédoublement de l'acide (-)-6-chloro-5-cyclohexyl-1-indanecarboxy-lique : A) Acide (+)-6-chloro-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique Une solution d'acide (1)-6-chloro-5-cyclohexyl-1-indane-15 carboxylique (20,0 g, 0,0719 mole) et de déhydroabiétylamine (10,22 g, 0,03595 mole) dans 700 ml d'éthanol absolu est concentrée par ébuïlition à un volume d'environ 380 ml. On laisse le mélange refroidir lentement et on l'abandonne à environ 25° pendant 20 heures. La matière solide cristallisée obtenue (16,3 g), fondant 20 à 188-190°C, est recueillie et" recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau (20:1) en donnant des cristaux incolores (11,0 g) fondant à 192-194°C. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient des cristaux incolores (7,4 g) fondant à 194-195,5°C. Le sel est réparti entre de l'éther de diéthyle et de l'acide chlorhy-25 drique 1ÏÏ". La phase d'éther est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 1ST (deux fois^de l'eau (deux fois) et de l'eau saturée de chlorure de sodium. La solution dans l'éther est déshydratée (îTa2S0^) et concentrée en donnant l'acide (+)-6-chloro-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique (3,5 g) sous la forme de cris-30 taux incolores fondant à 133-134°C. Par recristallisation dans le Skellysolve B, on obtient des aiguilles incolores (3,0 g) fondant à 135-136°C, [a]^5= + 28,7° (éthanol) et [a]|g5= + 88,7° (éthanol). Analyse ; C f> H fo Cl f> Calculé pour C1gHigCl02 68,94 6,87 12,72 35 Trouvé 68,94 6,81 12,64 70 03190 21 2034514 B) Ac ide (-)-6-chloro-5-cyclohexyl-1-indanecarboxyliq ue Une solution d'acide (+.)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique (8,0 g,0,0328 mole) et de ÎT-chlorosuccinimide (6,52 g, 0,049 mole) dans 66 ml de diméthylformamide est chauffée,sous agitation, au 5 moyen d'un bain d'huile maintenu à 52-55°C pendant 9 heures, puis à 32° pendant 10 heures, la solution est versée dans de l'eau (280 ml) et le mélange est trituré en même temps qu'on le refroidit à la glace. On recueille le solide obtenu, on le déshydrate et on le recristallise dans du Skellysolve B ("ÎTorit"), ce qui 10 donne des cristaux incolores (3,12 g, 34 f°) fondant à 127-130°C. On recristallise le produit deux fois dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 30-60°C) et on obtient l'acide (-)-6-chloro-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique sous la forme de cristaux incolores fondant à 134-135°C, [a]^p= - 28,2° (éthanol) et [a]^^= 15 - 87,5° (éthanol). . Analyse ; 0 fo H f Cl fo Calculé pour C^gH^C102 : 68,94 6,87 12,72 Trouvé ' 68,82 .6,86 12,68 Exemple 6 20 Acide (-)-5-c.vclohexyl-6-nitro-1 -indanecarboxylique Un mélange d'acide sulfurique concentré (670 g) et d'acide nitrique concentré (42,0 g d'acide nitrique à 70 f ou 0,466 mole) est ajouté goutte à goutte sous agitation à un mélange/re- / + \ froidi à l'eau glacée,d'acide (-)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxyli-25 que (100,0 g, 0,409 mole) dans 1260 ml de nitrométhane, en une période de temps de 70 minutes, la solution est ensuite agitée pendant deux heures avec refroidissement, puis pendant 2,5 heures de à 25°. le mélange réactionnel est versé sur/la glace, le mélange obtenu est extrait à l'éther de diéthyle. le produit d'extraction 30 à l'éther est lavé à l'eau, puis avec une solution aqueuse d'acétate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, la solution d'extraction à l'éther est ensuite déshydratée (Ua2S0^) et concentrée, le résidu est cristallisé dans du nitro-méthane en donnant une matière solide de couleur tan (48,7 g) 35 fondant à 102-1.12°C. Par recristallisation dans un mélange de benzène et de Skellysolve B, on obtient des cristaux de couleur tan, fondant à 112-115°C. 70 03190 -22- 2034514 Une partie du produit est purifiée par chromatographie sur silice ("Mallinckrodt CC-4", particules de 0,074 à 0,149 mm) avec un mélange de toluène et d'acétone (30:1). Le produit est finalement recristallisé dans un mélange de "benzène et de Skelly-5 solve B pour donner l'acide (i)-5-cycloh.exyl-6-nitro-1-indanecarboxylique sous la forme de cristaux d'un jaune pâle fondant à 118-120°C, qui se resolidifient et fondent à nouveau à 150-151°C. Analyse : C fo E f> B fo Calculé pour C^H^UO^ 66,42 6,62 4,84 10 Trouvé 66,75 6,72 4,67 Exemple 7 Acide (-)-6-amino-5-cyclohexvl-indanecarboxylique Une solution d'acide (i)-5-cyclohexyl-6-nitro-1-indanecarboxylique (14,0 g) dans de'11 éthanol à 95 f° (200 ml) contenant 15 du nickel de Raney est agitée par secousses avec de l'hydrogène à la température ambiante et sous une pression initiale de 3,5 bars pendant 2,5 heures. Le catalyseur est isolé par filtrat-ion et le filtrat est concentré à environ la moitié de son volume, par ébuïlition. Après addition d'un faible volume d'eau à la solution chau-20 de, l'acide (i)-6-amino-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique (8,9 g) cristallise sous la forme de cristaux d'un vert clair, fondant à 103-114°C. Exemple 8 Acide (-)-5-cyclohexyl-6-hydroxy-1-indanecarboxyliq ue 25 Un mélange d'acide (i)-6-amino-5-cyclohexyl-1-indanecarbo- xylique (5,80 g, 0,0224 mole), d'eau (50 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (50 ml) est refroidi à 0° et traité, sous agitation pendant 45 minutes, avec du nitrite de sodium (1,70 g, 0,0246 mole) dans 5 ml d'eau. On continue d'agiter pendant 15 minutes à 25°, 30 puis pendant 8 minutes à 80-90°. Le mélange est refroidi et extrait avec de l'éther de diéthyle. La solution d'extraction à l'éther est lavée deux fois avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et concentrée dans un évaporateur rotatif» La gomme résiduelle est purifiée par chromatographie sur 35 silice (110 g de'Mallinckrodt CC-4" en particules de 0,074 à 0,149 mm) avec un mélange de toluène et d'acétone (20:1). Le produit est recristallisé dans un mélange de benzène et de Skellysolve B en don 70 03190 "23" 2034514 nant des cristaux de couleur tan (2,0 g) fondant à 159-160°C. Le produit est recristallisé deux fois dans un mélange de benzène et de Skellysolve B en donnant l'acide (i)-5-cyclohexyl-6-hydroxy-1-indanecarboxylique sous la forme de cristaux de couleur 5 tan fondant à 159,5-161°. Analyse ; 0 fo H fo Calculé pour O-jg^g^ 73,82 7,74 Trouvé 74,00 7,99 Exemple 9 10 Acide C^)-5-cyclohexyl-6-méthoxy-1-indanecarboxylique Un mélange d'acide (-)-5-cyclohexyl-6-hydroxy-1 -indanecarboxylique (4,02 g, 0,0154 mole), de sulfate de diméthyle (4,29 g 0,034 mole) et de carbonate de potassium (8,55 g, 0,0618 mole) dans /^•e 45 ml d'acétone contenant de l'hydroxyde /potassium en solution à 15 10 fo dans le méthanol (1 ml) est chauffé au reflux pendant 4 heures à 25'°C puis laissé au repos/pendant 17 heures. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré dans un évaporateur rotatif. L'huile résiduelle de couleur rouge (5,6 g) est purifiée par chromatographie sur silice (160 g de"îîallinckrodt CC-7"en particules de 0,074 à 0,149 mm) 20 avec du toluène. Un mélange de l'huile jaune (3,3 g) obtenue par chromatographie, d'hydroxyde de sodium 1N (25 ml) et d'éthanol à 95 f (6 ml) est chauffé au reflux pendant 35 minutes. La solution refroidie est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué. Les cristaux préci-25 pités (2,93 g), fondant à 162-164°, sont recristallisés dans du cyclohexane en donnant l'acide (i)-5-cyclohexyl-6-méthoxy-1-indanecarboxylique (2,72 g) sous la forme de cristaux d'un jaune pâle fondant à 167,5-169°. Analyse : C f> H f 30 Calculé pour O^^EL^O^ 74,42 8,08 Trouvé 74,63 8,28 Exemple 10 Acide (-)-5-cyclohexyl-6-fluoro-1-indanecarboxylique Une suspension d'acide (-)-6-amino-5-cylohexyl-1-indanecar-35 boxylique (10,0 g, 0,0386 mole) dans 70 ml d'éther de diéthyle est traitée avecjtin excès de diazométhane en solution dans l'éther 70 03190 "24~ 2034514 lant en donnant l'ester méthylique sous la forme d'une huile. On ajoute 21,0 g (0,116 mole) d'acide fluoroborique à une solution de l'ester dans l'éthanol (10 ml). On ajoute à la solution refroidie à l'eau glacée, tout en agitant, 5,0 g (0,0425 5 mole) de nitrite d'isoamyle en une période de temps de 2 minutes. On laisse le mélange au repos à 0° pendant 0,5 heure. On dilue ensuite la solution avec de l'éther de diéthyle (150 ml) et on la maintient à -10° pendant 20 heures. Le précipité de fluorobo-rate de diazonium (9,0 g) est recueilli et séché. On chauffe au 10 reflux pendant 0,5 heure une suspension du sel de diazonium dans du Skellysolve C (100 ml). On filtre le mélange encore chaud et on concentre le filtrat pour obtenir le (i)—5-cyclohexyl-6-fluoro-1-indanecarboxylate de méthyle (6,2 g). Un mélange de l'ester brut (6,2 g), d'hydroxyde de sodium 15 1N (50 ml) et d'éthanol à 95 °!° (20 ml) est chauffé au reflux pendant 0,5 heure. La solution chaude est traitée avec le produit "ITorit", puis filtrée. Le filtrat refroidi est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1BT et le précipité est extrait dans l'éther de diéthyle. La solution d'extraction à l'éther est lavée deux 20 fois avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et déshydratée sur du sulfate de sodium. La solution déshydratée est évaporée à sec et le résidu est recristallisé dans du Skellysolve B pour donner des cristaux d'un jaune pâle (4,4 g) fondant à 137-141°. Le produit est purifié par chromato-25 graphie sur silice fMallinckrodt CC-4"en particules de 0,074 à 0,149 mm) avec un mélange de toluène et d'acétone (25;1) et il est finalement recristallisé dans une solution aqueuse d'éthanol ,| en donnant l'acide (-)-5-cyclohexyl-6-fluoro-1-indanecarboxylique (3,5 g) sous la forme de cristaux d'un jaune pâle fondant à 143-30 ' 145,5°. Analyse : C $ H Calculé pour C^H^î^ 73,26 7,30 Trouvé. 72, 99 7,40 Exemple 11 »•(- • , 35 (-) 5-cyclohexyl-1-indanecarbox^late de .méthyle On ajoute un excès de solution de diazométhane dans l'éther de diéthyle à une suspension d'acide (i)-5-cyclohexyl-1-indane- 70 03190 -ss- 2034514 carboxylique (18,0 g) dans l'éther de diéthyle (tOO ml). la solution obtenue est concentrée en donnant une huile qui se cristalli- H de se lentement au repos pour donner une matière solide/couleur chamois (19,5 g) fondant à 44,5-46,5°. le produit est recristallisé dans 5 du méthanol Ckorit") en donnant des cristaux incolores (18,2 g) fondant à 46,5-48°. Analyse : C f> H f> Calculé pour C17H2202 79,03 8,58 Trouvé 78,88 8,74 10 Exemple 12 (-)-5-cvclohexvl-1-indanecarboxvlA±e^ de méthvle On ajoute un excèsi de solution de diazométhane dans l'éther de diéthyle à une solutio^refroidie à la glace, d'acide (-)-5-cy-clohexyl-1-indanecarboxylique (6,0 g) dans de l'éther de diéthyle 15 (50 ml). On filtre la solution et on la concentre à 75 ml« On lave la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre dans un évaporateur rotatif, l'huile résiduelle est dis-20 tillée en donnant le (-)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylate de méthyle (5,6 g) sous la forme d'une huile incolore bouillant à 140-150° (0,1 mm), [a]jp= - 0,93° (benzène) et [a]|g^= - 12,4° (benzène). Analyse ; C f> H f> Calculé pour 0^H2202 79,03 8,58 25 Trouvé 78,97 8,85 Exemple 13 (^)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylate d'éthyle On chauffe au reflux pendant 4,5 heures une solution d'acide (i)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique (6,0 g) dans de l'étha-30 nol (30 ml) contenant de l'acide chlorhydrique (9,0 g), la solution refroidie est diluée à l'eau et l'éthanol est chassé dans un évaporateur rotatif, le mélange aqueux résiduel est extrait avec de l'éther de diéthyle. la solution d'extraction à l'éther est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec 35 de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée, l'huile résiduelle est distillée en donnant le (-)-5-cyclohexyl-1-indanecarbo- . 70 03190 -26- 2034514 xylate d1éthyle (5,1 g) sous la forme d'une huile incolore fondant à 141,5-142°. (0,02 mm). Analyse ; C fo B. f> Calculé pour G-jgH24^2 79,37 8,88 5 Trouvé 79,67 8,94 Exemple 14 C"hT n-rhyd-rate de (-)-5-cyolohexyl-1 -indanecarboxylate de CT-méthyl-4-pipéridyle Une solution d'acide (i)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxyli-10 que (7,0 g, 0,0284 mole); de chlorure de thionyle (3,5 g, 0,0294 mole) et de diméthylformamide (3 gouttes) dans 75 nil de chlorure de méthylène est chauffée au reflux pendant une heure. la solution est concentrée dans un évaporateur rotatif. On ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant, une solution de l'huile résiduelle dans 15 20 ml de benzène, à une solution de 4-bydroxy-ïf-méthylpipéridine (6,6g, 0,0573 mole) dans 30 ml de benzène, en une période de temps de 10 minutes, le mélange est agité à la température ambiante pendant encore 15 minutes. On ajoute au mélange 25 ml d'eaujpuis 50 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et on agi-20 te le mélange pendant 15 minutes. On isole la phase beneénique, on la lave deux fois avec de l'eau, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre en une huile de couleur orangé (9,4 g). On fait passer du gaz chlorhydrique dans une solution de l'huile dans l'éther de diéthyle (100 ml) jusqu'à ce qu'il ne se forme plus 25 de précipité dans la solution. On verse par décantation la phase d'éther surnageante,, et on lave la gomme résiduelle avec de l'éther frais, puis on la triture avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne une matière solide cristallisée (8,5 g) fondant à 203-206°. Par recristallisation du produit dans le nitrométhane (ïTorit"), on 30 obtient le chlorhydrate de (i)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylate de ïT-méthyl-4-pipéridyle sous la forme d'une matière solide d'un blanc sale fondant à 207-210°C. Analyse : C f> H fo 01 f> N f> Calculé pour HCl 69,90 8,54 9,38 3,71 35 Trouvé 69,93 8,65 9,25 3,88 70 03190 2034514 Exemple 15 Chlorhydrate de (-)-5-cyclohexvl-1 -indanecarboxylate de B-diméthvla-minoéthyle En procédant comme décrit dans l'exemple 14, on prépare 5 le chlorhydrate de (i)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylate de p-dimé-thylaminoéthyle à partir de l'acide (i)-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylique (7,0 g, 0,0284 mole), de chlorure de thionyle (3,5 g, 0,0294 mole), de p-diméthylaminoéthanol (5,1 g, 0,0573 mole) et de gaz chlorhydrique. Par recristallisâtion du chlorhydrate brut 10 (8,7 g) dans l'acétate d'éthyle, on obtient des cristaux d'un blanc §ale fondant à 148-150°C. Analyse : C fo H fo H" f> Calculé pour HCl 68,25 8, 59 3,63 Trouvé 67,90 8,76 3,85 70 03190 28 2034514 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés répondant à la formule : 10 15 20 (dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène, un radical chloro, bromo, fluoro, hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, mercapto, cyano, nitro, amino ou (alkyle inférieur)-thio ; ou un ester d'alkyle inférieur ou d'(alkyle inférieur)-amino tertiaire ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ces composés ; procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un.composé de formule : A ii 25 avec un catalyseur de Friedel-Craftsdans un solvant'organique inerte pour donner un céto-acide intermédiaire correspondant à la formule : 30 iii 35 et à réduire le groupe céto du céto-acide intermédiaire pour donner un composé répondant à la formule : CDPY 70 03190 29 2034514 5 et, au besoin, à substituer le noyau d'indane au moyen de procédés connus pour former un composé portant un substituant Y, répondant à la formule : 10 15 dans laquelle Y a la définition donnée ci-dessus ; ou un ester d'alkyle inférieur ou d'alkyle inférieur)-amino tertiaire ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. 20 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise le chlorure d'aluminium comme catalyseur de Friedel-Crafts dans l'étape A, et l'étape B de réduction est conduite en utilisant une hydrogénation catalytique. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le 25 fait que l'étape réactionnelle A est conduite dans du chlorure de méthylène ou du nitrobenzène utilisé comme solvant et l'étape réactionnelle B est conduite dans un système de solvants à base d'acide acétique cristallisable et d'aci'de perchlorique avec de l'hydrogène, en présence de palladium fixé sur du carbone, 30 comme catalyseur. 4. Procédé suivant la revendication 3, pour la préparation des composés de formule I dans laquelle Y représente un radical chloro, caractérisé par le fait que le radical chloro est fixé par chloration de l'acide 5-cyclohexyl - 1-indanecarboxylique 35 avec le U-chlorosuccinimide. G: ■!( 70 03190 30 2034514 5. Composé répondant à la formule : Y / C02H dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène, un radical chloro, 10 bromo, fluoro, hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, mer-capto, cyano, nitro, amino ou (alkyle inférieur)-thio; ester d'alkyle inférieur ou d'(alkyle inférieur)-amino tertiaire ou sel non toxique acceptable du point de •vue pharmaceutique.de ce composé. 6. Isomères lévogyres pratiquement purs des composés 1 5 suivant la revendication 1. 7. Isomères dextrogyres pratiquement purs des composés suivant la revendication 1. 8. Acide (+)-6-chloro-5-cyclohexyl-1 -indanecarboxylique. 9. Isomère dextrogyre ou isomère lévogyre pratiquement 20 purs de l'acide (+)-6-chloro-5-cyclohexy1-1-indanecarboxylique. 10. Esters de méthyle, éthyle ou propyle des composés selon la revendication 5.