FR 2035749 A1 19701224 FR 6902748 A 19690206 69 02748 1 2035749 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés basiques de l'oxo-3 dihydro~2, j5 benzoxazine-1, k répondant à la formule générale suivante s ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques„ Dans cette formule, les substituants sont définis comme suit : et R2 représentent des atomes d'hydrogène, ou des radicaux 15 alkyle inférieurs. R^ et R^ pris séparément peuvent être des radicaux alkyle inférieurs ou bien R^ et R^ pris ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés des radicaux hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons, pouvant comporter des 20 hétéroatomes autres que l'azote, tels que pipéridyle, pyrro-lidyle, morpholyle, pipérazinyle, N^-alkylpipérazinyle ou Njj-arylpipérazinyle. X représente soit un atome d'oxygène, soit un groupe hydroxyle OH et un atome d'hydrogène, soit deux atomes d'hydrogène 25 (autrement dit ) C = X représente soit ) C = 0, soit x C , soit respectivement). ^OH NH n peut être compris entre 1 et 4. Le terme alkyle inférieur désigne un radical contenant de 1 à 5 atomes de carbone. On peut préparer les nouveaux composés selon l'invention comme suit : A) Les composés où X = 0 peuvent etre obtenus par action d'aminés secondaires sur les haloacyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 35 benzoxazines-1,4 (IX) convenablement substituées : 69 02748 2 2035749 ^V/VE1 A^V1 HN; n Cl H, (II) -r, CC^N/^N ^ » (ch0) 2 n ,N. Ro n t R. >0 HC1 10 La réaction est le plus souvent conduite en présence d'un excès de l'amine secondaire, utilisée comme accepteur de l'hydracide formé. On utilise de préférence de 3 à 5 molécules de base par molécule de dérivé halogéné mis en oeuvre. Quand l'ami-ne secondaire est difficilement séparable des produits de la 15 réaction, en raison de sa faible volatilité ou de son insolubilité dans l,eau, il est préférable de n'utiliser qu'un léger excès (1,1 mole) de cette aminé et d'ajouter dans le milieu, comme accepteur de l'hydracide, une aminé tertiaire volatile telle que la triéthylamine utilisée à raison de 2 à 4 moles par mole de 20 dérivé halogéné mis en oeuvre. Ce procédé est particulièrement intéressant lors de la condensation des dérivés (II) et des aryl-1 pipérazines.. La réaction peut être réalisée au sein de solvants variés, tels que les alcools inférieurs, les éthers oxydes, le 25 dioxanne. Cependant, lfemploi des solvants aprotiques dipolaires comme le diméthylformamide (D.M.F.) et le diméthylsulfoxyde (D.M.S.O. ) s*est montré spécialement favorable. Pour les composés où n = 1, l'atome d'halogène est particulièrement mobile et la réaction peut, le plus souvent, être 30 conduite à température ordinaire. Avec les proportions de réactifs indiquées ci-dessus, elle est, en général, terminée après quelques heures de contact. Le produit de la réaction est isolé, après évaporation des solvants et de l'excès d'aminé sous vide, et reprise du résidu par l'eau : si l'amine tertiaire (I) cris-35 tallise spontanément, elle est essorée et recristallisée dans un solvant convenable. Dans le cas contraire, le précipité huileux, plus ou moins visqueux, est dissous dans un solvant adéquat, la phase organique extraite par un acide minéral dilué (par exemple 69 02748 3 2035749 HCl 2,5 N), la solution acide est rendue alcaline par l'ammonia= que, la base qui a précipité est extraite par un solvant approprié : après séchage de la solution organique et évaporation du solvant, la base peut être obtenue solide : elle est alors recris-5 tallisée dans un solvant convenablee Si après évaporation du solvant d'extraction la base n'est pas solide, on peut directement la transformer en un sel cristallisé d'un acide non toxique, minéral ou organique» Dans certains cas, il peut être avantageux de pré-10 parer directement le sel de la base à partir du mélange réaction-nel, après avoir éliminé l'excès d'amine secondaire, comme il est décrit aux exemples 1 à 5« Lorsque les composés où X = 0, n = 1 sont préparés par condensation d'une aryl-1 pipérazine et d'une haloacétyl-6 15 dihydro-2,3 benzoxazine (II, n = 1), en présence de triéthylamine, la réaction est plus lente et il y a intérêt à opérer à une température comprise entre 50 et 100°C au sein d'un solvant, de préférence le D.M.S.0. La réaction est terminée en 3 à 4 heures. Après refroidissement, le produit est précipité par dilution à 20 l'eau et purifié comme il est indiqué ci-dessus. Pour les composés où ï = 0 et n = 2, avec les aminés secondaires grasses, la pipéridine ou la morpholine, la réaction est conduite comme ci-dessus, de préférence dans le D.M.F. à température ordinaire. En général, après une nuit de contact, 25 le produit de la réaction est isolé comme indiqué plus haut. Lorsqu'on opère avec les aryl-1 pipérazines, en présence de triéthylamine, il est nécessaire d'opérer sous agitation à 70-100°C La réaction est le plus souvent terminée en 2 à 4 heures; le produit de la réaction est isolé par dilution à l'eau. 30 Les composés où n = 2 peuvent également être obtenus par condensation du chlorhydrate d'une aminé secondaire et du formaldéhyde sur une acétyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 ! 69 02748 2035749 10 20 25 35 0 R-: A/°vEi ^V/°\.Ri \ r \. N ^ 0 NH HC1 + ch2o + ch3 -^o * » R„ (CH2)2 R. n R^ R, Les produits où ï = 0 et n a 3 sont obtenus à partir des •ff-halobutyryl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazines-1,4 où l'atome d'halogène est beaucoup moins mobile que dans les cas précédents. Il est alors nécessaire dans le cas des aminés grasses, la pipéridi-ne ou la morpholine, en opérant dans le BoM.F. comme solvant, de ^ travailler à des températures voisines de 100°C; avec les dérivés de la pipérazine l'emploi du D.MoS.O. à 50-70° est particulièrement favorable à la bonne marche de l'opération. Lès produits de la réaction sont isolés selon les procédés généraux décrits ci-dessus. B) Les composés où X représente un groupe hydroxyle et un atome d'hydrogène sont aisément obtenus par réduction des composés dans lesquels I B 0 : R- V 30 r. n ~ t % r^V I CHOH'^/Ni^ 0 (CH2)J R, Cette réduction peut être réalisée selon des procédés chimiques connus, par exemple au moyen des borohydrures de métaux alcalins, au sein d'un solvant organique approprié tel que les alcools gras inférieurs, de préférence l'isopropanol. Elle peut aussi être effectuée par réduction catalytique : il est alors avantageux de travailler en solution dans un alcool gras inférieur, le catalyseur étant le nickel de Raney dont l'action est favorisée par de petites quantités d'un hydroxyde alcalin. 69 02748 5 2035749 Dans les deux cas, le produit de la réaction est isolé de la solution (après filtration si nécessaire), par évaporation du solvant, reprise du résidu par l'eau, essorage et recristallisation. C) Les composés où X représente deux atomes d'hydrogène sont préparés par condensation des aminés secondaires avec les "-halo-alkyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazines-1,4 , en particulier, les u~chlorobutyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazines-1,4 (III) : 10 15 Ro r, \ NH (CH^ Cl -R„ (III) JEL .N A o > (CH Ao ^ ^ ro r. r, 20 25 30 35 La réaction est conduite comme il a été indiqué plus haut, de préférence dans le D.M.S.O. à 70-Ô0°C. La présence d'une petite quantité d'iodure de potassium favorise la réaction qui, assez lente, nécessite un chauffage de 5 à Ô heures. Les dérivés (III) sont avantageusement préparés par hydrogénation catalytique des r-chlorobutyl-ô oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine&-1,4 en milieu acétique, en présence de charbon palladié. Les composés selon l'invention fournissent aisément des sels avec les acides minéraux et organiques non toxiques. Les mono chlorhydrates des dérivés où -NR^R^ est un radical aryl-pipérazinyle sont souvent peu solubles, les méthanesulfonates, plus solubles se prêtent mieux aux essais pharmacologiques. Les composés selon l'invention présentent des propriétés remarquables sur le système nerveux central. Ils sont fortement dépresseurs du système nerveux central ; cette propriété étant particulièrement marquée pour les substances où X = 0 ou N/R3 R4 X = OH, H, n = 3 et aryl-4 pipérazinyle. Les exemples suivantss illustrer l'invention. non limitatifs sont donnés pour 69 02748 6 2035749 EXEMPLE 1 Chlorhydrate d'a.-diéthylaniinoacétyl~6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine-1 (I, R1 = R2 = H, X = 0, n = 1 R3 « = C^ ) 5 Dans un ballon muni d'un agitateur mécanique et d'une garde à chlorure de calcium, on ajoute 6,3 g (0,086 mole) de diéthylamine à une solution d'a-chloracétyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 3 benzoxazine-1,4 (6,5 g, 0,029 mole) dans 13 cm de diméthyl-formamide (D.M.F.). Le mélange est agité 4 h à température ambiante. 10 L'excès de diéthylamine est éliminé sous bon vide à 50°C. La 3 solution restante est additionnée de 50 cm d'éther. Le chlorhydrate de diéthylamine qui précipite est séparé par filtration. La solution est rendue acide par addition d'acide chlorhydrique en solution alcoolique. Le précipité gommeux est trituré avec de 15 l'acétone, essoré puis recristallisé dans un mélange méthanol -éther. Rendement : 7,0 g (90$), F : 2Ô7°C (décomposition). Analyse pour C14H18N2°3> HC1 Calculé $ C 56,20 H 6,41 N 9,38 Cl 11,88 20 Trouvé % C 56,08 H 6,57 N 9,56 Cl 11,95 _ EXEMPLE 2 Chlorhydrate d*(a-pyrrolidinyl) acétyl-6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine-1.4 (I, = R2 - H, X - 0, n - 1 -NR^R^ - -NC^Hg) 25 Comme il est décrit à l'exemple 1, 6,5 g de chlor- acétyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 et 6,1 g de pyrrolidine en solution dans 13 cm^ de D.M.F. sont agités 4 h à température ambiante. La solution est rendue acide par addition d'une solution de HC1 alcoolique 4 N. Le précipité est essoré et recristallisé 30 dans l'éthanol, Rendement : 7,8 g (91$), F : 280°C (décomposition). Analyse pour C14H16N2°3> HC1 Calculé $ C 56,66 H 5,78 N 9,44 Cl 11,95 Trouvé $ C 56,63 H 5,89 N 9,42 Cl 11,75 35 EXEMPLE 3 Pipéridinoacétyl-6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine-1.4 (I, R1 = R2 - H ; X « 0, n - 1 -NR^R^ « NC^q) 69 02748 7 2035749 Dans les conditions expérimentales décrites à l'exemple 1, l'action de 2,25 g de chloracétyl=6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine sur 2,6 g de pipéridine, en solution dans 5 cm de D.M.F. fournit, après les traitements décrits dans l'exemple cité, 2,5 g (80fo) 5 de chlorhydrate, F 264°C (décomposition). Analyse pour O^H^gN^O^, HG1 Calculé $ Cl 11,43 Trouvé $ Cl 11,55 10 La base est obtenue par traitement de la solution aqueu se du chlorhydrate par un excès d'ammoniaque : le solide précipité est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans le benzène. F : 150°C. 15 20 Analyse pour Calculé fo C 65,67 H 6,61 N 10,21 Trouvé $ C 66,03 H 6,74 N 9,93 EXEMPLE 4 q-morpholinoacétyl-6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine-1.4 (I, IL, - R2 = H, X = 0, n = 1, NR3R4 = -NC^HgO) 2,25 g de chloracétyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 et 2,6 g de morpholine en solution dans 5 cm"^ de D.M.F. sont agités 4 h à température ambiante. L'excès de base et le solvant sont évaporés à 100°C sous vide. Le résidu est dissous dans l'éther, ^ la solution filtrée puis acidifiée par de l'acide chlorhydrique en solution dans l'éther. Le précipité de chlorhydrate est essoré et recristallisé dans un mélange méthanol-éther. Rendement î 2,2 g (70$), F : 264°C (décomposition). 3q Analyse pour C^H^CINO^ Calculé fo Cl 11,35 Trouvé $ Cl 11,20 La base, obtenue comme il est décrit à l'exemple III, est recristallisée dans un mélange acétone-hexane, F ; 173°C. 35 Analyse pour C^H^N^O^ Calculé $ C 60,86 H 5,84 N 10,14 Trouvé fo C 61,10 H 5,95 N 9,97 69 02748 2035749 EXEMPLE 5 g-(phényl-4T pipérazino) aeétyl-6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine-1.4 (I, R1 - R2 « H; X - 0, n » 1, -NR^R^ - -NC^N-C^ ) Un mélange de 11,3 g (0,050 mole) d'a-chloracétyl~6 5 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4, 10,5 g (0,065 mole) de 3 3 N-phénylpipérazine, 18,2 cm de triéthylamine et 15 cm de diméthylsulfoxyde (DoMoS»0o) est agité 4 h à 60°G dans un réacteur' 3 de 100 cm muni d'un réfrigérant et d'une garde à chlorure de 3 calcium. Après refroidissement, le mélange est dilué par 50 cm ^ d'eauo Le précipité est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanolo Rendement : 13,2 g (75%), F S 247°C. Analyse pour 020^21^3^3 Calculé % C 68,36 H 6,02 N 11,96 15 Trouvé % C 68,66 H 6,18 N 11,90 Le monochlorhydrate est préparé par neutralisation de la solution alcoolique de la base au moyen d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique» Il est précipité par addition d'un égal volume d'éther. F ï 275°C (décomposition). 20 Analyse pour C20H21NO3» HC1 Calculé % Cl 9,14 Trouvé fo Cl 9,13 EXEMPLE 6 2-* Maléate de ft-diméthylaminopropionyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1.4 (I, R., = Rg = H ; X = 0, n = 2, R^ *= R^ « CH^) 3 g dé p-chloropropionyl~6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4, 5,7 g d'une solution aqueuse do diméthylamine à 40$ et 5 cm^ de dioxanne sont agités 2 h à température ordinaire. Les solvants sont évaporés sous vide, le résidu repris par l'eau, l'insoluble extrait au chloroforme» La solution organique est séchée (Na^SO^), le solvant évaporé sous vide et le résidu dissous dans 15 cnr d'éthanol. On ajoute & la solution de base 2,6 g 35 3 >0 d'acide maléique dissous dans 15 cm d'éthanolo Le précipité est essoré et recristallisé dans l'éthanol. Rendement : 3,2 g (70$), F 1 180°C0 69 02748 9 2035749 Analyse pour C17H20N2°7 Calculé fo C 56,04 H 5,53 N 7,69 Trouvé % C 56,34 H 5,66 N 7,51 5 EXEMPLE 7 B-diéthylaminopropionyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1.4 lchlorhydrate) ! (I, R, = R2 = H; X - 0, n = 2, R3 = - C^) 6 g (0,025 mole) de p-chloropropionyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 et 5,5 g de diéthylamine en solution dans 12 cm3 de D.MoF» sont agités 2 h à température ordinaire. Les solvants et l*excès d'aminé secondaire sont évaporés à 100°C sous vide (10 inm). Le résidu est repris par 50 cm d'acétone, la solution filtrée puis acidifiée par l'acide chlorhydrique ^ en solution alcoolique. Le précipité est essoré puis recristallisé dans l'éthanol. Rendement ; 6,3 g (80f>), F ; 198°C (décomposition). Analyse pour G15H20N2°3» HC1 Calculé fo C 57,59 H 6,77 N 8,96 Cl 11,34 Trouvé fo C 57,50 H 7,00 N 8,98 Cl 10,98 20 EXEMPLE 8 B-n-dibutylaminopropionyl-6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine-1.4 Tcklorhydrate ) (I, R1 = R2 = H, n = 2, X = 0, R3 = R4 = nC^) ot- 7 g de p-chloropropionyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 3 benzoxazine-1,4 et 11,4 g de di-n-butylamine dans 140 cm de dioxanne sont abandonnés une nuit à température ordinaire® Le solvant et 1*6X003 de base sont éliminés à 100°C sous vide, le 3 résidu repris par 100 cm d'éthero La solution filtrée est 3q rendue acide par addition d'acide chlorhydrique en solution alcoolique. Le chlorhydrate qui a précipité est essoré puis recristallisé dans l'éthanol. Rendement : 5,8 g (54$), F ï 206°C (décomposition). Analyse pour ç^gNgO^, HC1 35 Calculé fo C 61,86 H 7,92 N 7,60 Cl 9,61 Trouvé $ C 61,85 H 8,18 N 7,55 Cl 9,50 69 02748 10 2035749 EXEMPLE 9 -6 oxo-3 dihydro-2,3 S-pvrroli dinopropionyl° fchlo fliy cira te T 10 (I, R, - R2 « H, n - 2S X - 0, - NR^E^ ■ N(CH2)^) En opérant selon l'exemple 8 à partir de 6 g de la - * 3 chloracétone et 5,3 g de pyrrolidine dans 120 cm de dioxanne, on obtient, après recristallisation dans l'éthanol 3,3 g (45$) de chlorhydrate de p-pyrrolidinopropionyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4, F ï 213°G (décomposition)G Analyse pour C15H18N2°3> HC1 Calculé $ C 57,97 H 6,16 N 9,02 Cl 11,41 Trouvé $ C 58,05 H 6,18 N 9,22 Cl 11,37 EXEMPLE 10 15 B-pipéridinopropionyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine (I, R1 = R2 - H , n = 2 , X = 0 -NR^R^ « -NC^q) 6 g de p-chloropropionyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 O benzoxazine-1,4 sont traités par 6,4 g de pipéridine dans 120 cm de dioxanne comme il est décrit dans l'exemple 8. Le produit de 20 la réaction est isolé à l'état de chlorhydrate comme dans l'exemple cité et recristallisé dans un mélange méthanol-éther. Rendement : 5,1 g (62$), F : 250°C (décomposition). Analyse pour ^^(^20^2^3* HC1 25 Calculé $ C 59,16 H 6,52 N 8,63 Cl 10,92 Trouvé $ C 59,07 H 6,68 N 8,62 Cl 1Ûà71 La solution de chlorhydrate, traitée par l'ammoniaque, fournit la base solide, recristallisée dans le benzène, F : 132°C. 30 Analyse pour &,6H ^IgO^ Calculé $ C 66,64 H 6,99 N 9,72 Trouvé $ C 66,50 H 7,16 N 9,62 EXEMPLE 11 |3-morpholinopropionyl-6 oxo-3 dihydro=°2.3 benzoxazine-1 » 4 (I, R1 = R2 = H, X = 0, n « 2, -NR^R^ = -NC^HgO) a) 6 g de p-chloropropionyl=6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 et 6,5 g de morpholine en solution dans 18 cm3 de D®M®F. sont abandonnés une nuit à température ordinaire. Le solvant et l'excès d'amine secondaire sont évaporés sous vide à 35 69 02748 11 2035749 3 100°Co Le résidu est repris par 50 cm d'eau, le milieu rendu légèrement alcalin par addition d'ammoniaque, le solide essoré et séché, puis recristallisé dans le benzène0 On obtient ainsi 6,3 g (87$) de (3~morpholinopropionyl~6 oxo-3 dihydro-2s3 benzoxazine°=1,4 5 (F ; 157°C puis 169°C). Analyse pour C^H^gNgO^ Calculé $ C 62,05 h 6,25 N 9,65 Trouvé $ C 62,04 h 6,14 N 9,70 10 b) 1,9 g d'acétyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4, 1,3 g de trioxyméthylène, 1,3 g de morpholine en solution dans 3 3 13 cm d'éthanol sont additionnés de 1,2 cm diacide chlorhydrique concentré et le mélange est chauffé 8 h à reflux. Après refroidissement, le précipité de chlorhydrate est essoré3 dissous dans 15 l'eau, la solution est alcalinisée par l'ammoniaque. La base qui a précipité est essorée, séchée et recristallisée dans le benzène. Rendement î 1,8 g (62$), F ; 157°C, puis 169°C, identique au produit obtenu ci-dessus. 6,4 g de la base en solution dans 100 en? d'éthanol 3 20 sont additionnés de 2,8 g d'acide maléique dissous dans 15 cm du même solvant. Le maléate qui précipite est essoré lavé à l'éthanol et séché, F ï 199°C. Analyse pour c-f9H22W2°8 Calculé % C 56,15 h 5,46 N 6,89 Trouvé % C 56,42 h 5,54 N 6,73 EXEMPLE 12 g-(phényl-4* pipérazino) propionyl-6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine-IÀ (I, R1 = R2 = H, X = 0, n — 2, -NR^R^ = -NC^HgN-C^ ) 9,3 g de p-chloropropionyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1, 4, 8,2 g de N-phénylpipérazine et 14,1 g de triéthylamine 3 en solution de 12 cm de DeM0F0 sont vigoureusement agités et chauffés à 70°C durant 2 h, dans un ballon muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à refluxo Après refroidissement à 3 5 température ambiante, le mélange est dilué par 60 cm3 d'eau. Le précipité est essoré, lavé à l^eau et recristallisé dans l'éthanol. Rendement î 11,8 g (83$), F î 198°C0 25 69 02748 12 2035749 Analyse pour C21H23K3°3 Calculé fo C 69,02 H 6,34 N 11,50 Trouvé % C 68,67 H 6,52 N 11,61 ^ La solution de la base dans le minimum d,alcool est additionnée d'un léger excès de HC1 concentré, par rapport à là quantité calculée pour former un monochlorhydrate» Le précipité est essoré, lavé et recristallisé dans un mélange méthanol (1 vol.)'-eau (2 volo), F : 262°C (décomposition). 10 Analyse pour C21H23N3°3> HC1 Calculé $ Cl 8,82 Trouvé fo Cl 8,88 Le méthanesulfonate, préparé dans les mêmes conditions, ^ est purifié par recristallisation dans l'éthanol, F : 220°C. Analyse pour ^21^23^2^35 HO3SCH3 Calculé fo N 9,11 S 6,93 Trouvé fo N 8,98 S 6,71 20 EXEMPIJ5 13 ?-pipéridinobutyry1-6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine-1.4 (I, E1 = Rg - H, X - 0, n - 3, -NR4-R5 - -NC^q) 7,6 g de v-chlorobutyryl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzo-xazine-1,4 (0,03 mole), 7,7 g de pipéridine (0,09 mole) et 10 cm3 25 de D.M.F. sont chauffés 3 h à 90°C dans un ballon surmonté d'un réfrigérant à reflux» Après refroidissement, la solution est diluée 3 3 par 50 cm d'eau, rendue acide par addition de 5 cm de HC1 concentré. La solution acide est extraite à l'éther pour éliminer des impuretés neutres puis alcalinisée par l'ammoniaque. Le 30 précipité est essoré, séché et recristallisé dans le benzène» Rendement ï 6,4 g (70$), F î 166°C. Analyse pour C^H22N2°3 Calculé.$ G 67,52 H 7,33 N 9,27 35 Trouvé $ C 67,72 H 7,24 N 9,27 Le chlorhydrate est obtenu par addition d'éthanol-chlorhydrique à une solution alcoolique de la base0 II est recris-tallisé dans l'éthanolj F : 219°C (décomposition). 69 02748 13 2035749 Analyse pour C^H^CIN^O^ Calculé $ C 60,26 H 6,84 N 8,27 Cl 10,46 Trouvé $ C 60,10 H 7,04 N 8,29 Cl 10,51 5 EXEMPLE 14 -ff-morpholinobutyryl"6 oxo~3 dihydro°2 „ 3 benzoxazine-1.4 (I, ^ = R2 - H, X = 0, n = 3, -NR3R4 - ~NC4Hô0) Ce produit est obtenu selon l'exemple 13 par action de la morpholine (7,8 g, 0,09 mole) sur la r=»chlorobutyryl-6 10 oxo=3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 en solution dans le D0M0F. O (10 cm ) - Rendement : 5,9 g (65$), après recristallisation dans le benzène, F : 163°C. Analyse pour C^ (^20^2®h. 15 Calculé $ C 63,14 H 6,62 N 9,21 Trouvé $ C 63,17 H 6,72 N 9,18 Chlorhydrate F : 215°C (décomposition)» Analyse pour C^^H^qN^O^, HC1 20 Calculé $ Cl 10,42 Trouvé $ Cl 10,41 EXEMPLE 15 ?-(méthyl-4' pipérazino) butyryl-6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine-1,4 (I, R1 - R2 - H, X = 0, n - 3, -NR3R4 = -NC^N-CI^) ^ Dans un ballon de 50 cm3 surmonté d'un réfrigérant à reflux (garde à CaCl2), on chauffe durant 6 h à 70 °C un mélange de 7,6 g (0,03 mole) de tf-chlorobutyryl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4, 3,9 g (0,039 mole) de N-méthyl-pipérazine, 11 cm3 de triéthylamine et 10 cm de diméthylsulfoxyde. Après refroi-dissement, le mélange est dilué par 50 cm3 d'eau» Le produit de la réaction est purifié comme dans l'exemple 13 et par recris.talli-sation dans le benzène. Rendement ï 5,7 g (60$), F ï 130°C, puis 139°C. 3^ Analyse pour 7^23^3°3 Calculé $ C 64,33 H 7,30 N 13,24 Trouvé $ C 63,89 H 7,27 N 12,48 69 02748 14 2035749 La base, en solution dans l,acétone, traitée par un excès dfacide chlorhydrique en solution dans lîéther fournit un dichlorhydrate purifié par recristallisation dans lîacétone aqueuse, f : 264°C (décomposition)0 ^ Analyse pour ^7^23^3^33 2 HC1 Calculé $ C 52,31 H 6,46 N 10,76 Cl 10,17 Trouvé fo C 52,45 H 6,60 N 10,75 Cl 10,25 EXEMPLE 16 10 ?-(benzyl-=4* pipérazino) butyryl-6 oxo°3 dihydro-2.3 benzoxazine-1.4 (I, ÏLj =R2 = H, X = 0, n = 3, =NR3R4 = -NC^HgN-CI^C^ ) 10 g (0,0395 mole) de r~chlorobutyryl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4, 12,8 g (0,0514 mole) de di chlorhydrate 3 de N-benzylpipérazine et 25,5 cm (0,182 mole) de triéthylamine ^ dans 12 cm3 de D.MoSoO. sont chauffés durant 5 h à 60°C« Après 3 refroidissement, le mélange est versé dans 100 cm d*èau addition-3 nés de 20 cm de HC1 concentré. La solution est traitée au noir animal, filtrée et rendue alcaline par addition d*ammoniaque. La base est extraite par le chloroforme. Après séchage (sulfate de 20 magnésium), le solvant est évaporé et le résidu recristallisé dans l'éthanol & 50$. Rendement : 10,9 g, (75$), F : 161°C. Analyse pour C^Hg^N^O^ Calculé $ C 70,20 H 6,92 N 10,68 25 Trouvé $ C 70,21 H 7,04 N 10,66 Dichlorhydrate, F ï 256°C (recristallisé dans l*éthanol à 75$). Analyse pour C23H27^3C)3 * 2 HC1 Calculé $ C 59,23 H 6,27 N 9,01 Cl 15,20 30 Trouvé $ C 59,11 H 6,10 N 9,12 Cl 14,95 EXEMPLE 17 •g-fohényl-4* pipérazinyl) butyryl-6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine-1.4 (I, R1 - R2 - H, X - 0, n - 3, NR3R^ - -NC^HgN-CgH^) 35 25,3 g (0,1 mole) de "ff-chlorobutyryl-6 oxo-3 dihydro-1,2 benzoxazine-1j4, 21 g (0,13 mole) de N-phénylpipérazine et 36,4 cm de tri-éthylamine dans 30 cm de DoM.So0. sont chauffés à 65°C, sous agitation durant 8 h» Après refroidissement la solution est diluée 69 02748 15 2035749 3 par 180 cm d'eau» Le précipité est essoré, lavé à lfeau et recristallisé dans l'éthanol» Rendement ï 29,3 g (77$), F ; 203°C0 Analyse pour G22H25N3°3 5 Calculé $ C 69,63 H 6,64 N 11,08 Trouvé fo C 69,89 H 6,78 N 10,92 3 7,6 g de base sont dissous dans 80 cm d'éthanol bouil-3 lanto On ajoute 2 cm de HCl concentré» Après refroidissement, le monochlorhydrate est essoré et recristallisé dans l'éthanol à 60$o 10 Rendement î 7,3 g (88$), F 259°C (décomposition). Analyse pour C22®25^3^3' Calculé $ C 63,53 H 6,30 N 10,10 Cl 8,53 Trouvé $ C 63,52 H 6,45 N 10,14 Cl 8,52 15 EXEMPLE 18 isfto-méthoxy phényl)-4* pipérazino7 butyryl-6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine-1.4 (I, R1 = R2 = H, X = 0, n = 3, -NR-jR^ = -NC^HgN-C^OCHj (o]/) 50,7 g (0,2 mole) de r-chlorobutyry1-6 oxo-3 dihydro-1,2 20 benzoxazine_1,4, 42,8 g (0,26 mole) d'o-méthoxyphényl-1 pipérazine et 73 cm3 (0,52 mole) de triéthylamine dans 60 cm3 de D.M.S.0. sont chauffés à 70°C durant 7 h sous agitation. Après refroidisse- 3 ment, le mélange est dilué par 600 cm d'eau. Le précipité est 3 essoré, lavé à l'eau puis à l'acétone (5 x 50 cm ) pour éliminer 25 des impuretés fortement colorées. Le produit est recristallisé dans le benzène (1750 cm3). Rendement : 58 g (71$), F î 181°C. Analyse pour ^23^27^3^4 Calculé $ G 67,46 H 6,65 N 10,26 3Q Trouvé fo G 67,29 H 6,64 N 10,21 3 29 g de base, en solution dans 200 cm de methylcellosol-ve sont acidifiés par de l'acide chlorhydrique en solution alcoolique 5 N. Le précipité est essoré et recristallisé dans 500 cm3 de méthanol à 50$. Rendement ï 25,8 g (82$)s F : 250®C (décompo-35 sition). Analyse pour C23H27N3O4, HCl Calculé f C 61,94 H 6,33 N 9,49 Cl 7,95 Trouvé $ C 62,15 H 6,58 N 9,56 Cl 7,85 69 02748 16 2035749 EXEMPLE 19 v-/Tp-ehlorophényl)-4' pipérazino/butyryl-6 oxo°3 dihydro-2,3 benzoxazine-1^4 (I, R = R2 = Hs X = 0, n = 3, -NR^R^ = -NC^HgN-C^Cl (p)) 5 9,4g (0,037 mole) de Tr-chlorobutyryl~6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1.4, 9,4 g (0,048 mole) de N-chloro-4 3 3 phénylpipérazine, 13,5 cm de triéthylamine et 12 cm de D.M.SoO. sont traités comme il est indiqué à 1*exemple 18, le produit de la réaction est recristallisé dans le méthylcellosolve. 10 Rendement : 10,2 g (68$), F: 206°C„ Analyse pour C22H24GIIÎ303 Calculé $ C 63,84 H 5,84 K 10,15 Cl 8,57 Trouvé $ C 63,78 H 5,78 N 10,29 Cl 8,61 15 Monochlorhydrate, F î 256°C (décomposition). EXEMPLE 20 Mâthyl-4 (y-phényl-4* pipérazino) butyryl-6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine-i.4 (I, R1 ■» H, R2 = -ch3, X » 0, n » 3, -NR^R^ - -NC^HgN-C^) 20 26,7 g (0,1 mole) de méthyl-4 "ï-chlorobutyryl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 , 21 g (0,13 mole) de phényl-1 pipérazine, 36,4 cm3 de triéthylamine et 30 cm3 de D.M.S.0. sont agités et chauffés durant 8 h à 60-70°C. Le produit de la réaction est isolé comme dans l'exemple 18j ÎL est recristallisé dans l'éthanol. Rendement î 26,7 g (68$), F : 97°C» Analyse pour G23H27N3°3 Calculé $ C 70,20 H 6,92 N 10,68 Trouvé $ G 70,34 H 6,97 N 10,84 30 19,4 g de la base, en solution dans 100 en? de méthanol 3 bouillant sont additionnés de 7 cm d'acide méthanesulfonique. Après refroidissement, le précipité est essoré et recristallisé dans l'éthanol. Rendement : 18,1 g (75$), F : 180°C. 35 Analyse pour 023^,7^02, HO^SCH^ Calculé $ N 8,58 S 6,54 Trouvé $ N 8,60 S 6,42 69 02748 17 2035749 EXEMPLE 21 Ethyl~4 ~ff~(phényl-4t pipéraaino) butyryl-6 oxo°3 dihydro-2,,3 5enzo'xazine-l,4 (I, R1 = H, R-2 = ~C2H5» X * °» n ~ 3' =NR3R4 " -NC^HgN-C^) 5 0,4 g (Os03 mole) d'éthyl-4 "ff-chlorobutyryl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4, 6,3 g (0,039 mole) de N-phénylpipé- 3 3 razine, 11 cm de triéthylamine et 9 cm de D.MoS.O. sont agités et chauffés durant 9 heures à 60-70°0o Après refroidissement, le 3 mélange est versé dans 90 cm d'eau, la suspension rendue acide 10 par addition de HCl concentré0 La solution est filtrée pour séparer un insoluble, puis alcalinisée par l'ammoniaque• Le précipité est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol. Rendement ï 8,8 g (72$), F : 109®Co 15 20 Analyse pour G24^29^3®3 Calculé $ C 70,73 H 7,17 N 10,31 Trouvé fo C 70,91 H 7,22 N 10,35 Le méthane sulfonate est préparé comme il est décrit pour l'exemple 20, puis recristallisé dans l'éthanol, F : 177°C. Analyse pour ^24^29^3^35 HO^SCH^ Calculé fo N 8,35 S 6,35 Trouvé $ N 8, 28 S 6,31 EXEMPLE 22 25 Propyl-4 "g-(phényl-4' pipérazino) butyryl-6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine_1.4 (I, R1 = H, R2 - C3H7, X = 0, n - 3, - -NC^IK^ ) 29,5 g (0,1 mole) de n-propyl-4 r-chlorobutyryl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine_1,4, 21 g (0,13 mole) de N-phényl- 3 3 30 pipérazine, 36,4 cm de triéthylamine et 30 cm de D„M.So0. sont chauffés 9 h à 70°C. Après refroidissement, le mélange est ajouté à 150 cm3 d'eau» La suspension est rendue acide (pH 1) par addition de HCl concentré, la solution filtrée, alcalinisée par l'ammoniaque, la base précipitée est extraite à l'éther (4 x 100 cm3)» La solu- 35 tion éthérée est séchée (KgCO^), le solvant évaporé et le résidu recristallisé dans le méthanol. Rendement % 34 g (81$), F î 67°C0 69 027^8 18 2035749 Analyse pour C25%1%®3 Calculé fo C 71,23 H 7,41 N 9,.97 Trouvé % C 71,19 H 7,17 N 10,19 Méthanesulfonate recristallisé dans l'éthanol, F : 160°Co Analyse pour C^H-^N^O^, HO^SCH^ Calculé fo C 60,33 H 6,82 N 8,12 S 6,18 Trouvé fo C 60,64 H 7,07 N 7,96 S 6,07 10 EXEMPLS 23 n-butyl-4 •ff-(phényl-4* pipérazino) butyryl-6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine-1,4 (I, Rj = H, R2 - C^H^, X « O, n - 3, -NR^R^ » -NC^HgN-C^} durant 7 h. Le produit de la réaction est isolé comme à l'exemple 22, puis recristallisé dans un mélange éther-éther de pétrole. Rendement î 3,3 g (81$), F : 57°C0 20 Analyse pour G26^33^3®3 Calculé fo C 71,69 H 7,64 N 9,65 Trouvé $ C 72,05 H 7,35 N 9,59 Méthanesulfonate recristallisé dans l'éthanol, F î 170°C. Analyse pour G26H33^3®3» HO^SCH^ Calculé fo C 61,00 H 7,02 N 7,91 S 6,02 Trouvé fo C 60,93 H 6,85 N 8,01 S 5,91 EXEMPLE 24 30 Ethyl-2 r-(phényl-4' pipérazino) butyryl-6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine-1,4 (I, R, - C2H5, R2 = H, X = 0, n - 3, -NR^R^ - -NC^Hg-NC^) Ce produit est obtenu selon 1*exemple 23 à partir de la r-chlorobutyryl-6 éthyl-2 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxâzine-1,4 et de la 35 phénylpipérazine en présence dé triéthylamine dans le D.M.S.O. La base est recristallisée dans l*éthanol0 F : 155°C. Le mélange n-butyl-4 ^-chlorobutyryl-6 oxo-3 dihydro-3 benzoxazine-1,4 (2,9 g), N-phénylpipérazine (2,g), triéthyl- 69 02748 19 2035749 Analyse pour C24^29^3°3 Calculé % C 70,73 H 7,17 N 10,31 Trouvé fo C 70,74 H 6,90 N 10,37 _ Méthanesulfonate recrîstallisé dans l'éthanol. F : 177°Co 5 Analyse pour G24^29^3^33 HO^SCH^ Calculé $ C 59,63 H 6,61 N 8,35 S 6,35 Trouvé fo C 59,87 H 6,80 N 8,18 S 6,29 1Q EXEMPLE 25 ?°/To-méthoxyphényl)-4' pipérazino/butyryl-6 méthyl~4 oxo-3 ïïinydro-2,j benzoxazine-1.4 £"I, R1 = H, R2 = CH3, X - 0, n = 3, -NR^^ - -NC^HgN-C^-OC^(oj La condensation de la r-chlorobutyryl-6 méthyl-4 oxo-3 ^ dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 et de la N-méthoxy-2* phénylpipérazine en présence de triéthylamine dans le D0M0S000 est conduite comme dans l'exemple 21. Le produit de la réaction est recristallisé dans l'acétone, F î 129°C (rendement : 60%). Analyse pour G24H29^3 20 Calculé fo C 68,06 H 6,90 N 9,92 Trouvé fo C 67,80 H 7,17 N 9,84 Méthanesulfonate, F : 176°C (recristallisé dans l'éthanol) Analyse pour G24^29^3®4, H03SCH3 25 Calculé fo C 57,79 H 6,40 N 8,09 S 6,16 Trouvé fo C 57,50 H 6,64 N 7,84 S 6,09 EXEMPLE 26 /"feydroxy-1' (phényl-4" pipérazinyl-1n)-4 *7 butyl-6 oxo-3 dihydro-2.3 benzoxazine-1. 4J 30 (I, R1 - R2 = H, G = X - CH0H, n - 3, -NR^ - -NC^HgN-C^ ) 25,6 g (0,0676 mole) de "5-(phényl-4* pipérazino) butyryl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 et 2,7 g d'hydroborure 3 de sodium dans 250 cm d'isopropanol sont chauffés durant 5 heures 35 à reflux. Le solvant est chassé au bain-marie sous vide. Le résidu, repris par l'eau est essoré, lavé à l'eau puis recristallisé dans le dioxanne» Rendement : 23 g (89$), F : 200°C0 69 02748 20 2035749 Analyse pour G22^27N3^3 Calculé $ C 69,27 H 7,13 N 11,02 Trouvé $ C 68,75 H 7,45 N 10,83 ^ 16 g de la base, en suspension dans 80 cm d'éthanol sont traités à chaud par 4,5 g d'acide méthanesuifonique. La solution limpide est abandonnée au refroidissement. Le précipité est essoré et recristallisé dans l'éthanol. Rendement î 18;9 g (94$), F : 191°C. 10 Analyse pour ^22^27^3^3» HO^SCH^ Calculé $ C 57,85 H 6,54 N 8,80 S 6,71 Trouvé $ C 57,40 H 6,30 N 8,60 S 6,71 EXEMPLE 27 1 (I, R1 = H, R2 = -CH3, C - X = -CH0H, nfl=3^ -^R^. -NC^HgN-C^CH^ô)). 6 g de la cétone préparée selon l'exemple 25, en solution dans 150 cm3 d'éthanol additionnés de 1 cm3 de NaOH M, sont 20 hydrogénés à 60°C en présence de 5 g de Nickel de Raney. En 70 mn, l'opération est terminée. (Volume absorbé (à 22°C) : 350 cm3, 3 théorie ï 345 cm ). La solution est filtrée, concentrée sous vide 3 à environ la moitié de son volume, diluée par 200 cm d'eau. Le précipité est essoré, lavé à l'eau, séché dans le vide phospho— 25 rique puis recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-hexane. Rendement : 5,2 g (86$), P : 125°C0 Analyse pour G24H31N3°4 Calculé $ C 67,74- H 7,34 N 9,88 Trouvé $ C 67,43 H 7,50 N 9,79 30 Monochlorhydrate, F ï 226°C (décomposition) - recristallisé dans l'éthanol. N 9,09 Cl 7,67 N 9,24 Cl 7,62 Analyse pour C24H31N3°4' HC^ Calculé $ C 62,39 H 6,98 Trouvé $ C 62,36 H 6,97 69 02748 21 2035749 EXEMPLE 28 (Phényl-4" pipérazinyl-1" ) -4* butyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxaz ine-1,4 (I, Rj = R2 = H, C = X = CH2, n = 3, -NRjR^ = -NC^HgN-CgH^) 5 25,5 g (0,1 mole) de tf-chlorobutyryl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4, en solution dans 500 cm3 d8acide acétique glacial additionnés de 1 en? de HCl concentré sont hydrogénés à pression atmosphérique et température ordinaire (22°C), en présence de 2,6 g de charbon palladié à 5$. En 75 minutes l'opération est terminée 3 3 10 (volume absorbé : 4»900 cm , théorie : 4<>860 cm ). La solution est filtrée, le solvant évaporé sous vide à 100°Co Le résidu est repris par 200 cm d'eau0 Le précipité est essoré, lavé à l'eau, séché dans le vide phosphorique et recristallisé dans le cyclo- O hexane (250 cm ), on obtient ainsi 23 g de "ï-chlorqbutyl-6 oxo-3 15 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 (95$), F ï 112°C. 23,9 g (0,1 mole) de tf-chlorobutyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4, 21 g de N-phénylpipérazine, 36,4 cm3 de triéthylamine, 1 g d'iodure de sodium et 30 cm3 de D.M.S.0. sont chauffés durant 5 h à 70°C. Après refroidissement, la masse est reprise 20 par 180 cm d'eau. Le précipité est essoré, lavé à l'eau, séché sous vide, puis recristallisé dans l'éthanol. Rendement î 23 g (-63$), F : 173 °C. Analyse pour C22H2yN302 25 Calculé $ C 72,30 H 7,45 N 11,50 Trouvé $ C 72,18 H 7,66 N 11,43 Méthanesulfonate, F : 199°C, recristallisé dans l'éthanol. Analyse pour C22H2yN302, HO^SCH^ 3£) Calculé $ C 59,85 H 6,77 N 9,11 S 6,91 Trouvé $ C 59,75 H 6,64 N 9,03 S 6,78 EXEMPLE 29 (o;-méthoxyphényl-4*) pipérazinyl-1' butyl-6 méthyl-4 oxo°3 dihydro-2.3 benzoxazine-1: ' 35 (I, R^H, R2= -CH3, >C=X=CH2, n - 3, -NR3R4= -NC^N-C^OC^(o) ) Comme il est décrit à l'exemple 28, l'hydrogénation catalytique de la tr-chlorobutyryl-6 méthyl-4 oxo-3 ' „- , dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 en présence de charbon palladié fournit 69 02748 22 2035749 avec un rendement de 70$, l'u-chlorobutyl 3 3 pipérazine, 13 cm de triéthylamine et 15 cm de D.M0S.O. sont 5 chauffés 7 h à 70°C, puis 2 h à 100°G. Après refroidissement, le 3 mélange est versé dans 150 cm d'eau, la solution aqueuse extraite O à l'éther (3 x 100 cm ). La solution éthérée est extraite par 3 3 3 x 25 cm de HCl 2N, puis à l'eau (3 x 25 cm ). Les phases aqueuses réunies sont concentrées sous vide à moitié environ du volume 10 initial. Le chlorhydrate qui précipite par refroidissement est essoré et recristallisé dans l'eau® Il retient 1/2 molécule d'eau de cristallisation, F î 2050Co Analyse pour HCl, 1/2 H20 15 Calculé % C 63,35 H 7,31 N 9,24 Cl 7,79 Trouvé % C 63,11 H 7,49 N 9,26 Cl 7,90 La base libérée du chlorhydrate par l'ammoniaque, est recristallisée dans l'oxyde d'isopropyle, F î 86°G. 20 Analyse pour C24H31N3°3 Calculé % C 70,39 H 7,63 N 10,26 Trouvé fo C 70,22 H 7,59 N 10,35 Les composés selon l'invention montrent des propriétés 25 dépressives marquées vis-à-vis du système nerveux central. Cette activité a été mise en évidence par la méthode bien connue, dite d'activographie î un lot de 6 souris reçoit la substance testée, tandis qu'un lot témoin de 6 souris reçoit le volume de solvant utilisé pour l'administration du produit testé. 3q Après une demi-heure, les animaux sont placée.; séparément dans des cages reliées à un compteur permettant de déterminer la fréquence des déplacements des animaux. Après cinq minutes (phase d'adaptation), le comptage est effectué durant 15 minutes. On recherche la dose qui diminue de 50 fo la motilité des animaux du lot traité 35 par rapport au lot témoin (DE50)0 Les produits des différents exemples ont été administrés par voie intrapéritonéale et par voie orale. On a utilisé les sels décrits dans les exemples cités. 69 02748 23 2035749 Les résultats obtenus avec les substances les plus actives dans ce test sont résumés dans le tableau I annexé où. sont également indiquées les BL^q des produits étudiés, déterminés sur la souris par voie intrapéritonéale (I.P.) et par voie orale 5 (P.O.) L'examen de ce tableau montre que la plupart des composés sont très actifs sur ce teste DE Les coefficients $0 sont particulièrement favorables BL50 10 pour les composés où n =3, notamment pour ceux des exemples 15 à 29 pour lesquels lfactivité intense sur le test de motilité peut être attribuée à une action neuroleptique. L'action neuroleptique a été mise en évidence sur les composés les plus actifs par les tests suivants : ^ a) Antagonisme à la toxicité de l'amphétamine On administre par voie I.P., à chaque animal d'un lot de 10 souris, la même dose du produit à étudier, puis, 30 minutes, après, on injecte & chaque animal la dose minimum mortelle d'amphé-2q tamine. La mortalité est appréciée après 24 heures. Pour chaque produit, on recherche la dose qui protège 50 $ des animaux. Les résultats sont donnés dans la première colonne du tableau II annexé. b) Test de l'Open-field Cette technique (J. B0ISSIER Thérapie 1961, ^6, p. 279-^ 206) permet de déterminer l'influence d'un produit sur la motilité exploratrice d'un rat placé dans une enceinte inconnue. L'open-field est constitué par un cylindre ouvert à sa partie supérieure. Il a un diamètre de 100 cm pour une hauteur de 50 cm . Le fond sombre est divisé en 6 parties égales par 3 traits diamétraux peints en blanc. Une source lumineuse éclaire l'enceinte. Quand tin rat est introduit dans l'appareil, il est possible d'apprécier son comportement en comptant le nombre de fois qu'il traverse un trait (mobilité) et le nombre de fois qu'il se redresse contre la paroi (curiosité) durant un temps déterminé (3 minutes). Des lots de 6 animaux sont observés à des temps variables après administration du produit (voie I0Pe); le comportement des lots traités a été comparé à celui d'un lot témoin. On a déterminé la 69 02748 24 2035749 dose qui diminue de 50$ la motilité des animaux 1 h après ^administration des produits. Les résultats sont donnés dans la deuxième colonne du tableau II annexé 0 c) Action cataleptigène (J„ BOISSIER - Thérapie 1963. T. 1_8, 5 p. 1257). L'essai est effectué sur des lots de 6 à 10 rats d'un poids de 150 à 200 g. Les animaux sont observés toutes les heures durant au moins cinq heures. L'activité cataleptique pour chaque animal est notée, selon l'auteur du test de 0 à 4, en tenant compte de : la fixité de l'attitude, le négativisme actif ^ (l'animal s'oppose à un déplacement en ébauchant un mouvement dans la direction opposée), la conservation de position de croisement des pattes homolatérales. Les deux premiers facteurs cités sont notés sur 1 et le troisième sur 2. Pour un lot de n animaux, l'activité cataleptigène ^ maximum serait représentée par 4 n. Si £ est la somme des activités trouvées pour les différents animaux du lot, on pourra présenter le pourcentage d'activité cataleptigène par £ x 100. Les résultats sont donnés dans le tableau II annexé où est n également indiqué, pour chaque dose, le temps au bout duquel cette activité est maximum. 20 Les composés les plus actifs dans les trois tests a), b), et c) ont été également étudiés pour leur action antiapomorphine chez le rat î l'injection de 1,5 mg/kg de cette substance par voie sous-cutanée à l'animal provoque des mouvements de mastication qui correspondent à l'action émétique du produit chez d'autres espèces 25 animales. L'injection d'un produit antagoniste amène la suppression du syndrome chez tout ou partie des animaux. On a recherché, pour les doses actives des substances étudiées, la durée d'action en injectant (voie I.P.) les doses, soit en même temps, soit 30 mn, soit une heure avant l'administration de l'apomorphine. Le tableau 30 II annexé indique le pourcentage des animaux protégés dans ces conditions expérimentales. L'action dépressive centrale des composés de l'invention a été également mise en évidence par la recherche de l'action hypothermisanté chez le rat maintenu dans une pièce à température constante. La température rectale des animaux a été mesurée avant l'administration du produit, puis à intervalles réguliers après. Les résultats consignés dans le tableau III annexé indiquent l'hypothermie maximum observée. 69 02748 25 2035749 De l'ensemble des résultats pharmacodynamiqu.es, il ressort que les produits de l'invention ont des actions dépres-sives marquées sur le système nerveux central. Ces propriétés sont particulièrement intenses pour les composés suivants qui 5 sont neuroleptiques ; "5-£To-méthoxyphényl)-4r pipérazino/ butyryl-6 mêthoxy-4 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 (exemple 25) ^Tydroxy-1 ' (o-méthoxyphényl-4" pipérazinyl-1 " ) -4,17 butyl-6 méthyl-4 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 (exemple 27) 10 (Phényl-4n pipérazinyl-1")-4 butyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 (exemple 28) w-^r°-méthoxyphényl«-4* ) pipêrazinyl-l^/ butyl-6 méthyl-4 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 (exemple 29). Les composés de l'invention agissent également sur le 15 système nerveux autonome. La dernière colonne du tableau III annexé indique les propriétés adrénolytiques des substances lorsqu'elles sont administrées par voie veineuse au chien chloralosé. 69 02748 26 2035749 REVENDICATIONS 1°. Nouveaux dérivés basiques de.1'oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 répondant à la formule générale suivante : 10 20 25 30 35 formule 15 l3 4 ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques^ dans laquelle : et Rg représentent des atomes d'hydrogène, ou des radicaux alkyle;- inférieurs, R-j et R^ pris séparément peuvent être des radicaux alkyle inférieurs ou bien et R^ pris ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés des radicaux hétéro-cycliques à 5 ou 6 chaînons, pouvant comporter des hétéroatomes autres que l'azote, tels que pipéridyle, pyrrolidyle, morpholyle, pipérazinyle, N^-alkylpipérazinyle ou N^-arylpipérazinyle, \, X représente soit soit ■H 0H soit — H 0, H et, n peut être compris entre 1 et 4, le terme alkyle inférieur désignant un radical contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 2°. Procédé de préparation des dérivés basiques de 1'oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 selon la revendication 1 dans lesquels ^>C = X est ^;C = 0, caractérisé en ce que l'on fait réagir une aminé secondaire sur une haloacyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 : + H-halo halo 02748 27 2035749 en présence d'un excès de l'aminé secondaire, utilisée comme accepteur de l'hydracide formé, ou en présence d'une aminé tertiaire volatile telle que la triéthylamine comme accepteur de l'hydracide formé, la réaction étant conduite au sein d'un solvant choisi de préférence dans le groupe des solvants apro-tiques dipolaires comme le diméthylformamide et le diméthylsul-foxyde, à une température allant de la température ambiante à 100°C environ, puis on isole le produit de réaction que l'on transforme éventuellement en sel d'addition d'acide non toxique. 3° . Procédé de préparation des dérivés basiques de 1'oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 selon la revendication 1 dans lesquels = X est = 0 et n = 2, caractérisé en ce que l'on condense le chlorhydrate d'une aminé secondaire et le formaldéhyde sur une acét -6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1, 4 : R. NÎH + CHpO +CH^ r/- 'hc1 4°. Procédé de préparation des dérivés basiques de l'oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 selon la revendication 1 dans lesquels C = % est ^ , caractérisé en ce que l'on soumet les composés dans lesquQSs ^ C = X est = 0 à une réduction au moyen de borohydrures de métaux alcalins, au sein d'un solvant organique approprié tel que les alcools gras inférieurs, de préférence 1'isopropanol, ou bien par réduction catalytique en solution dans un alcool gras inférieur, le catalyseur étant du nickel de Raney* 5°. Procédé de préparation des dérivés basiques de l'oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 selon la revendication 1 dans lesquels = X est ^CH2, caractérisé en ce que l'on condense une aminé secondaire avec un ^-haloalkyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4, en particulier l' cu-chlorobutyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 (III) s 69 02748 28 2035749 la réaction étant conduite, de préférence dans du D.M.S.O à 10 70-80°C, éventuellement en présence d'une petite quantité d'iodure de potassium. culièrement en tant que dépresseurs du système nerveux central et neuroleptiques, les nouveaux dérivés basiques de l1oxo-3 15 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4 répondant à la formule générale suivante : ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques, formule 25 dans laquelle : et R^ représentent des atomes d'hydrogène, ou des radicaux alkyle inférieurs, R^ et R^ pris séparément peuvent être des radicaux alkyle, inférieurs ou bien R^ et R^ pris ensemble peuvent former avec 30 l'atome d'azote auquel ils sont attachas des radicaux hétéro- cycliques à 5 ou 6 chaînons, pouvant comporter des hétéroatomes autres que l'azote, tels que pipéridyle, pyrrolidyle, morpholyle, pipérazinyle, N^-alkylpipérazinyle ou N^-arylpipérazinyle, = X représente soit = 0, H H soit ^ CT , soit ^ C ^ ^OH ^ XH et n peut être compris entre 1 et 4, le terme alkyle inférieur désignant un radical contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 6°. A titre de médicament nouveau, et plus parti- 0 20 69 02748 29 2035749 7°. A titre .de médicament nouveau selon la revendication'6, la [(p-méthoxyphényl)—4' pipérazino! butyryl-6 méthoxy-4 oxo-3 dihydro-2.,3 benzoxazine-1,4 8°, A titre de médicament, nouveau selon la 5 revendication" 6, 11 [hydroxy-l! (o-méthoxyphényl-4" pipérazinyl-l') -4]] butyl-6 méthyl-4 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4= . 9°. A titre de médicament nouveau selon là revendication 6, la (phényl-4"pipérazinyl-l")-4 butyl-6 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4." 10 10°c A titre de médicament nouveau selon la revendication 6, la W- [(o-méthoxyphényl-4')pipérazinyl-l^} butyl-6 méthyl-4 oxo-3 dihydro-2,3 benzoxazine-1,4. 11°c Composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif un médicament selon les revendications 6 à 10 15 associé à un support pharmaceutique non toxique.