FR 2034564 A1 19701211 FR 7006622 A 19700224 70 06622 t 2034564 La présente invention concerne des lactones. stéroïdes comprenant -une lactone d'acide 4-hydroxy-2-buténoïque reliés à l'atome de carbone 17 d'un noyau stéroîde des composés intermédiaires utilisés dans leui; ^réparation, .et des procédés de préparation des lactones et les produits intermédiaires de la présente tevoitin- Les lactones de la présente invention sont des oestrogènes puissants, sensiblement exempts d'effets secondaires lorsqu'ils sont administrés par voie buccale ou sous-cutanée. En raison de leur puissance élevée lorsqu'elles sont administrées par voie buccale, ces lactones peuvent être utilisées thérapeuti-quement en'des quantités plus faibles que/oestrogène naturel correspondant dont elles peuvent provenir. Les lactones stéroïdes de la présente invention sont représentées par la formule I n dans laquelle Q représente les cycles A, B et C d'un noyau stérolde de la série de l'oestrone ou de l'androstane avec les substituants qui s'y sont fixés,. Plus particulièrement, le mode de réalisation préféré de la présente invention concerne des composés de formule I dans laquelle Q représente les cycles A, B et C d'un noyau d'oestrane 3 substitué. Oes composés sont représentés par les for- dans lesquelles R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant un à quatre atones de carbone, un groupe cycloalkyle conte- 70 06622 2034564 nant cinq ou six atomes de carbone ou un groupe acyle contenant deux à quatre atomes de carbone. Selon des caractéristiques préférées, la présente invention vise également un procédé de préparation des composés ci-dessus0 5 Les lactones stéroïdes de la présente invention, répondant aux formules.générales II, III et IV, possèdent une activité oestrogène. Plus particulièrement, ces lactones stéroïdes font preuve d'une activité puissante, administrées par voie buccale, lors des essais classiques de laboratoire de détermination 10 de l'activité oestrogène, tels que par exemple, l'essai Allen Doisy décrit par G0V. Emmens dans "Hormone Assay" Academic Press, New-York, 1955, p.401. Ce degré élevé d'activité oestrogène distingue facilement les composés de la présente invention des lactones stéroïdes décrites dans le brevet américain nfi 3.421.528 15 qui sont isomères en ce qui concerne le point de fixation de leur portion lactone et qui n'ont pas de propriétés oestrogènes à des doseç/plus de 100 supérieures à celles pour lesquelles les composés de la présente invention sont doués de telles propriétés. Lorsque ces lactones stéroïdes sont utilisées comme 20 agents oestrogènes chez les mammifères à sang chaud, par exemple les rats, elles peuvent être administrées seules ou sous des formes po-sologiques,combinées avec des excipients pharmaceutiques acceptables. La proportion des excipients utilisée est déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, le mode d'administration 25 choisi et la pratique biologique classique. Par exemple, elles peuvent être administrées par voie buccale,sous une forme sonde contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose,certains types d'argile,etc. Elles peuvent être également administrées par voie buccale,sous la forme de solutions ou de suspensions ou elles peuvent 30 être injectées par voie parentérale.Pour une administration par voie parentérale,elles peuvent être utilisées sous forme d'une solution stérile contenant d'autres solutés, par exemple^une quantité de sel ou de glucose suffisante pour rendre la solution isotonique„ Le dosage des agents thérapeutiques de la présente 35 invention varie selon le mode d'administration et le composé particulier choisi. De plus, il varie selon l'hôte particulier traité. En général, le traitement commence par de faibles doses sensiblement moins importantes que la dose optimale du composé. On augmente par la suite la dose, par faible quantités, jusqu'au 40 moment où l'effet optimal attendu est atteint. En général, les composés de la présente invention sont administrés de façon la plus désirable à une concentration qui assure en général des résultats efficaces sans causer d'effets secondaires nocifs ou 70 06622 3 2034564 nuisibles et, de préférence, à une concentration comprise entre environ 0,5 et 500 mcg par kilo et par jour, bien que les variations précitées puissent exister. Cependant, une dose comprise entre environ 5 et 100 mcg par kilo et par jour- est extrêmement satis-5 faisante, ^e telles doses peuvent être administrées une ou deux fois par jour, selon les besoins. Le procédé préféré pour la préparation des lactones stéroïdes des formules générales II, III et IV peut être représenté schématique ment par les formules V—$>VI—>1 , dans lesquelles 10 Q représente les cycles A, B et C des lactones stéroïdes II à IY, comme défini ci-dessus et R* représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle contenant deux à quatre atomes de carbone, comme, par exemple, un . groupe acétyle, sous réserve que lorsque R du noyau stérolde Q est de l'hydrogène, R^ doit également être de l'hydrogène. Les stéroïdes 17 c^-/.3'-ftiryj7^17 ^-hydroxy représentés par la formule générale Y dans laquelle Q représente les 30 cycles A, B et C des lactones stéroïdes II et III comme défini ci-dessus, sont les matières de départ préférées pour la préparation des lactones stéroïdes de la présente invention des formules respectives générales II et III. Ces matières de départ sont décrites dans le brevet américain n° 3.271o3920 35 les 17 sentés par la formule générale Y, dans laquelle Q représente les cycles A5 B et C de la lactone stéroïde IY,comme défini ci-dessus, sont les matières de départ préférées pour la préparation des lactones stéroïdes de la présente invention de formule générale IY 40 décrite ci-dessus. On prépare ces maidères de départ en traitant les 70 06622 4 2034564 3-alkyl ou 3-cycloalkyl éthers de 1'équiline, ou le 3-tétra-hydropyranyl éther de 1'équiline, avec mi peracide, de préférence, l'acide m-chloro-perbenzoïque, décrit par L.Pa Fieser et M. Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New-York, 5 1967, p.135, au sein d'un solvant inerte, de préférence le chloroforme, en isolant le produit, à savoir le dérivé 7 Dans le procédé précédent de préparation desdites matières de départ de formule générale V dans laquelle Q représente les cycles A,B et C de la lactone stéroïde IV et R repré-30 sente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, le tétrahydropy-ranyl éther d'équiline est utilisé de préférence à 1'équiline» Cette préférence est basée sur le fait que la demanderesse a observé que, lorsqu'on utilise de l1équiline dans ce procédé, la présence résultante du groupe 3-hydroxy libre, au cours du trai-35 tement avec le réactif, à savoir le 3-furyllithium, permet la formation d'un complexe entre le réactif et le groupe hydroxy, ce qui provoque -une perte du réactif et influe défavorablement sur le rendement du procédé» les 3-alkyl et 3-cycloalkyl éthers d'équiline, uti-40 lisés pour la préparation dei^natières de départ précitées, sont 70 06622 5 2034564 préparés à partir d*équiline, suivant les procédés décrits par F» Glockling and D. Kingston, Chemistry and Industry, 1037 (1961) et le 3—tétrahydropyranyl éther d'équiline est préparé selon la procédé de A.D» Cross et coll. , Steroids, Vol.-4, 423 (1964). 5 L1équiline est un stéroïde naturel bien connu - voir L«F» Fieser and M. Fieser,"Steroids", Beinhold Publishing Corporation, Nev-Xork, 1959. On prépare le 3-furyllithium selon le procédé de S.Gronowitz et G. Sorlin, Arkiv for Kemi, Vol.19, 515 (1962), par l'action du butyllithium sur le 3-iodofurane, Ans de 1*éther à - 60&C. On ob-10 tient, le 3-iodo-furane lui-même k partir de l'acide furoïque, selon le précédé de G» Wright et H. Gilman, J.Am.Chem.Soc.Vol.55» 3302 (1933)« Les matières de départ précitées de formule Y sont converties en produits intermédiaires de formule VI, dans laquelle 15 Q représente les cycles A,B et C des lactones stéroïdes II,III et IV où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ■j cycloalkyle ou acyle comme défini ci-dessus, et R représente de l'hydrogène, par un traitement avec un peracide organique en présence d'un réactif nucléophile comme l'acide acétique ou l'eau, 20 et d'tin; solvant> à 'une température de 0 à 502C et pendant 5 minutes à 48 heures» On utilise de préférence un tampon, par exemple l'acétate de sodium, au cours de la réaction et on utilise approximativement les mêmes quantités molaires de réactif nucléophile et de stéroïde de départ. On peut utiliser n'importe quel peracide 25 organique dans le procédé de la présente invention. Toutefois, l*acid» m~«hloroi>*rbenzoïqu« est préféré» On peut utiliser un solvant approprié quelconque, inerte dans les conditions de la réaction; le chloroforme est parfaitement approprié à cet effet,, Les intervalles préférés pour le temps et la température de la réaction 30 sont respectivement d'une demi-heure à 24 heures et de 20 à 302C» On prépare facilement les acylates correspondants des produits intermédiaires précités, à savoir les composés de formule VI dans laquelle Q est tel que défini ci-dessus et R est un acylate tel que défini ci-dessus, par un traitement avec un anhydri-35 de d'acide aliphatique ou un halogénure d'aeyl appropriés, en présence de pyridine» Si un groupe hydroxy libre doit être également présent en position 3 du noyau stéroïde, il sera également acylé au cours de cette réaction» 70 06622 6 2034564 Dans une variante, on peut préparer directement les produits intermédiaires de formule VI, dans laquelle Q représente les cycles A,B et C de la lactone stéroïde IV, dans laquelle B est tel que défini en premier ci-dessus, à partir du 17«-/î,-furyl/oes-5 tra-t,3,5(10), 7-tétraène-3,17-diol et de ses dérivés 3-alkyl, 3-cydoalkyl ou 3-acyl correspondants, décrits dans le brevet américain nS 3o271<>392, par traitement avec un peracide organique comme décrit ci-dessus. Dans ce cas, ce traitement transforme le groupe de substitution furane en groupe de substitution hydroxy-lactone, 10 de fçrmule VI, et introduit en outre le groupe époxyde en position TJ8. Enfin, on traite les produits intermédiaires de formule générale VI, dans laquelle Q est tel que défini ci-dessus et R^ représente un atome d1hydrogène ou un groupe acyle comme décrit ci-dessus, avec du borohydrure de sodium au sein d'un solvant inert», ^ entre - 102C et 502C et pendant 5 minutes à 6 heures, pour obtenir les lactones stéroïdes de la présente invention, répondant aux formules générales II, III et IV dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe cycloalkyle, comme défini ci-dessuso Des conditions préférées donnant des rendements excel-20 lents comprennent l'utilisation d'un excès 10 à 50 fois molaire de borohydrure de sodium en solution méthanolique. Un iitsrvalle préféré pour les temps de réaction est de 30 minutes à trois heures, et un intervalle préféré pour la température de réaction est de 20 à 30®C. On isole le produit par un procédé classique, on fait habituellement 25 évaporer le méthanol du mélange de réaction, on reprend le produit résiduel dans l'eau, on l'acidifie par l'addition d'un acide, de préférence de l'acide chlorhydrique à 10$ et on l'extrait par l'éther. Après évaporation de l'extrait, une cristallisation ou une chromatographie permettent de purifier le produit. Au cours de 30 cette réaction, si un groupe 3-acyle est présent, il est éliminé, ce qui donne le dérivé 3-hydroxy correspondant. On obtient facilement les lactones stéroïdes de la présente invention des formules II, III et IV dans lesquelles*R est un groupe acyle, comme défini ci-dessus, à partir de la lactone 35 stéroïde correspondante des formules II, III ou IV dans lesquelles R est de l'hydrogène, préparée de la façon précitée, par un traitement avec un acyloxyde aliphatique ou un chlorure d*acyle appropriés, dans une solution de pyridine. La présente invention est illustrée par les exemples suivants : 70 06622 7 2034564 EXEMPLE 1 On prépare les homologues éthérifiés supérieurs de 1'équiline selon le procédé de P. Glockling and D<> Kingston, décrit dans Chenu and Ind., 1037 (1961), par l'action des halogé-5 nures d'alkyle correspondants sur les sels de sodium ou de potassium des phénols. En conséquence, on obtient les 3-méthyl éther, 3-éthyl éther, 3-propyl éther, 3-isopropyl éther, 3-n-butyl éther 3-butyl sec.-éther, 3-cyclopentyl éther et 3-cyclohexyl éther de 1'équiline. On prépare le tétrahydropyranyl éther correspondant 10 selon le procédé décrit par A.D. Cross et coll. dans "Steroids" Yol.4, p.4'23 (1964)o EXEMPLE 2 On ajoute, par portions, 4,05 g d'acide m-chloroper-benzoïque, en 30 minutes, à une solution glacée et agitée de 5 g 15 de 3-méthyl éther d'équiline. On agite le mélange pendant encore 2 heures dans le bain glacé et ensuite pendant 30 minutes à la température ambiante» On lave la solution avec une solution à 5$ de carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche et on la fait évaporer. On fait disparaître la couleur du produit cristal-20 lin brut par filtrat ion à travers une colonne d'alumine. On combine les fractions éluées avec un mélange en parties égales de benzène et d'éther de pétrole et on les cristallise dans le méthanol, ce qui donne la 7 ° 25 De la même façon, les autres éthers de 1'équiline obtenus dans l'exemple 1 sont oxydés en dérivés 7 ct,8-époxy correspondants, lorsqu'on les traite avec de l'acide m-chloroper-benzoïque en solution dans le chloroforme. On obtient de cette façon : 30 - la 7 ot,8-époxy-3-éthoxyoestra-1,3,5(10)-triène-17-one, -la 7 0(, 8-époxy-3-propoxyoestra-1,3»5(10)-triène-17-one, - la 7 0 - la 3-n-butoxy-7 - la 3-"butoxy-seco-7 °S8-époxyoestra-1 ,3,5(10)-triène-17-one, 35 - la 3-cyclopentyloxy-7 °f,8-époxyoestra-1,3,5(10)-triène-17-one, - la 3-cylohexyloxy-7 OC,8-époxyoestra-1,3,5(10)-triène-17-one, - la 7 °^,8-époxy-3-tétrahydropyranyloxyoestra-1,3,5(10)-triène- 17-one. EXEMPLE 3 40 On agite 5 g d'une solution de 3-iodofurane, 100 ml 70 06622 8 2034564 d'éther et 13,6 ml d'une solution éthérée 1 ?47N de n-butyllithium, à 60fi(îj pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 5 g d'une solution de 7ot,8-époxy-3-méthoxyoestra-1,3,5(l0)-triène-17-one, obtenue dans l'exemple 2, dans 200 ml de toluène, et on agite le mélange à la 5 température ambiante pendant 16 heures. Oiyfcjoute de 1*éther et de l'eau. On sépare la phase organique et on la lave encore avec de l'eau. Après séchage et évaporation des solvants, on cristallise plusieurs fois le résidu solide dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, ce qui donne le 3-alkyl éther de 7*,8-époxy-10 17 «-/3*-furyl/-3-méthoxyoestra-1,3,5( 10)-triène-17-ol j P.F„ 223-225SC. De la même façon, on traite les 3-alkyl éthers de 7«,8-époxy-3-hydroxyoestra-1,3,5(lO)-triène-17-one, préparés selon l'exemple 2 avec du 3-furyllithium, ce qui donne les dérivés 15 17#-/3*-furyl7-17p-hydroxy correspondants tels que t - le 7«,8-époxy-3-éthoxy-17*^'-furyljoestra-1,3,5( 10)-triène-17-ol, - le 7»,8-époxy-17*-/3*-furyl7-3-propoxyoestra-1,3,5{t0-triène-17-ol, - le 7»,8-époxy-17«-/3*-furyl7-3-isopropoxyoestra-1,3,5(10)-triène-17-ol, 20 - le 3-n-butoxy-7#,8-époxy-17«-/3'-furyl7oestra-1,3,5(l0)-triène-17-olj - le 3-butoxy-sec.-7«,8-époxy-17 «-/S'-furylJoestra-l,3,5(10)-triène-17-ol, - le 3-cyclopentyloxy-7«,8-époxy-17*-/3'-furyl7oestra-1,3,5(10)— 25 triène-17-ol, - le 3-eyclohexyloxy-7a,8-époxy-17tt-/3'-furyl7oestra-1,3,5(10)— triène-17-ol, -le 7«,8-époxy-17 «—/3*-furyl7-3-tétrahydropyranyloxyoestra-1 ,3,5 (1C^-triène-17-ol» 30 EXEMPLE 4 On agite 31,1 g d'une solution de 7*,8-époxy-17a-/3'-furyl/—3—tétrahydropyranyloxyoe stra-1,3,5(10)-tr iène-17-ol, obtenu comme décrit dans l'exemple 3^ dans 1244 ml de méthanol, pendant 1 heure k la température ambiante, avec 311 ml d'une solu-35 tion 0,1 N d'acide chlorhydrique. On ajoute 1800 ml d'eau et on filtre le produit solide résultant, on le lave parfaitement avec de l'eau et on le sèche. Plusieurs cristallisations de ce produit solide dans le nitrométhane donnent le 7tt,8-époxy-17 On agite 5 g d'une solution de 7», 8-époxy-17«^-/3,-f uryl/oestra-1 ,3,5 ( 10 )-triène-3,17-diol, obtenu dans l'exemple 4, dans 50 ml de pyridine et 50 ml d'anhydride acétique, k la tempé 70 06622 9 2034564 rature ambiante, pendant 2 heures et demie. On dilue la solution avec de l'eau glacée et on l'extrait par 1'éther. On lave l1éther avec de l'acide sulfurique dilué, de l'eau, du bicarbonate de sodium et encore avec de l'eau jusqu'à neutralité. On sèche et on 5 fait évaporer la solution, ce qui donne le 3-acétoxy-7 °*,8-époxy-17 u JUaî (groupe furane). De la même façon, mais en utilisant une quantité équi-10 valente d'anhydride propionique ou d'anhydride butyrique au lieu d'anhydride- acétique, on obtient respectivement : le 7 15 EXEMPLE 6 A. On agite à la température ambiante, pendant 1 heure, un mélange comprenant 17 g de 1'-furyl/-17 -hydroxy stéroïde, à savoir le 17 -hydroxy-3'-métlioxyoestra-11,3 ', 5 ' ( 10 ' )-triène-17'-yl7-2-buténoïque; P.F„ 214-2160C; £~&J °HC13 =+81,9°. 30 De la même façon, on oxyde les 17 hydroxy stéroïdes appropriés, décrits dans le brevet américain n° 3.271«392, en produits intermédiaires correspondants de formule VI, lorsqu'on les traite par l'acide m-chloraperbenzoïque. De cette manière, on obtient les produits intermédiaires correspon-35 dants de formule VI : - la lactone de l'acide 4,4-dihydroxy-3-Z3',17® ft-dihydroxyoestra-1 ' ,3' ,5'(10')-triène-17'-yl7-2~kuténo'ïqué, la lactone de l'acide 3-/3«-éthoxy-17* P'-hydroxyoestra-1 ,,3',5'(10')-triène-17'-yl/-4,4-dihydroxy-2-buténoïque; 40 - la lactone de l'acide 4,4-dihydroxy-3-ZÎ7'fi -hydroxy-3'-propoxy- 70 06622 10 2034564 oe st ra-1',31,5."(10 *)-triène-171-ylj-2-but énoïque, - la lactone de l'acide 4,4-dihydroxy-3-/.17' A-hydroxy-3'-isopro-poxyoestra-1 ' ,3' ,5' C 1*0* )-triène-17*-yl/-2-buténoïque; - la lactone de l'acide S-Z^'-n-butoxy-l?'fi-hydroxyoestra-11,3', 5 5'(10•)-triène-17'-yl/-4,4-dihydroxy-2-but énoïquef la lactone de l'acide 3-/3 ,-butoxy-sec.--17 ' /$-hydroxyoestra-1 ' ,3' 51(10')-triène-17'ylj-4,4-dihydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 3-/.3'-cydopentyloxy-17' A-hydroxyoestra-1 ' >3' ,5' (10' )-triène-17'-yl7-4,4-dihydroxy-2-buténoïque ; 10 P.F. 194,5-196°C; = + 46,9°. - la lactone de l'acide 3-/.3,-cyclohexyloxy-17* J^-hy dr o xyo e stra-l'j^'jS'flO1)-triène-17'-yl/-4,4-dihydroxy-2-buténoïque , - la lactone de l'acide 3-/.3'-acétoxy-171 -hydroxyoestra-1 ' ,3' ,5' (10* )-triène-17'yl7~4,4(dihydroxy-2-buténoïque; P.P. 230-233° J 15 £&J pHC13 = + 117°, - la lactone de l'acide 4,4-dihydroxy-3-/.17l fi -hydroxy-3 ' -propio-nyloestra-1 ' ,3' ,5* (10' )-triène-17'ylT""2-buténoïque, 3-/3'-n-butanoyloxy-171 fi-hydroxyoestra-11,3',5'(101)-triène-17^7-4,4 -dihydroxy-2-buténoïque, 20 - la lactone de l'acide 4,4-dihydroxy-3-/.31,17' fi -dihydroxyoestra-1*,3",5'(10'),6*,8'-pentaène-17 *-yl7-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4,4-dihydr oxy-3-/.171 fi-hydroxy-3'-méthoxy-oestra-1 ' ,3' ,5' (10* ) ,6* ,8,-pentaène-17'-y3j7"-2-buténoïquef - la lactone de l'acide 3-/.3'-éthoxy-17' ^-hydroxyoestra-1 ' ,3' ,5* 25 (10'),6',8'-pentaène-17'-ylT"-4,4-dihydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4,4-dihydroxy-3-/,171 fi -hydroxy-3 '-propoxy- oestra-1',31 » 51(10'),6',8'-pentaène-171-ylj-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4,4-dihydroxy-3-/T7'fi-hydroxy-3*-isopropoxy-oestra-1',3',51(10'),6*,8'-pentaène-17'-yl/-2-but énoïque 30 - la lactone de l'acide 3-/.3'-n-butoxy-17' A-hydroxyoestra-1 ' ,3' ,5' (101),6',8*-pentaène-17'-yl/4,4-dihydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 3-/.3l-'butoxy-sec.-17, j!>-hydroxyoestra-1 ', 3 ',5 ' ( 1 0' ), 6' ,8 '-pentaène-17'-ylJ-4,4-dihydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide S-Z^'-cyclopentyloxy-^1 jh-hydroxyoestra-35 1' ,3® S5S (10® ) «6* ,8'-pentaène-17'-yl7-4,4-dihydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 3~l_3' -cyclohexyloxy-171 fi -ky dr oxy o e st ra- 11,3r,5'(10'j,6',8'-pentaène-17'-ylT"-4,4-dihydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 3-/3 '-acétoxy-17*P -hydroxyoestra-1',3', 5' (10' ) ,6' ,8'-pentaène-17'-yl7*-4,4-dihydroxy-2-but énoïque, 40 - la lactone de l'acide 4,4-dihydroxy-3-/.17' fi -3 '-propionyloxy- 70 06622 H 2034564 oestra-1», 3 ', 5 ' {101),61,8•-pentaène-17'-ylj-2-buténoïque , - la lactone de l'acide 3-/.3*1 -n-butanoyloxy-17' A -hydroxyoestra- 1',3 ', 51 ( 101 ), 6 ' ,8 ' -pentaène-17 ' -yl7-4,4-dihydroxy-2-buténoique . B» On ajoute 7,7 g d'une solution à 70$ d'acide m- 5 chloroperbenzoïque dans 100 ml de chloroforme à un mélange comprenant 5 g de 7 De la même manière, on oxyde avec de l'acide mchloro-perbenzoïque, le 7 °^,8-époxy-17 ^-/^'-furyljoestra-l,3,5(lO)-triène-3,17-diol, préparé comme décrit dans l'exemple 4, les 3-alkyl et 3-cycloalkyl éthers appropriés, préparés comme décrit dans l'exem-20 pie 3, et les dérivés 3-acylés appropriés, préparés comme décrit dans l'exemple 5. De cette manière, on obtient les produits intermédiaires correspondants de formule VI, à savoir î - la lactone de l'acide 3-ZJ,c*»8,-époxy-3, fi -dihydroxyoestra-1*,3*,5e(10t)-triène-17'-yl7-4,4-dihydroxy-2-buténoïque, 25 - la lactone de l'acide 3-/7'c* ,8'-époxy-3'-éthoxy-17'/î> -hydroxyoestra-1 ',3*,51(10')-triène-17'-yl7-4,4-dihydroxy-2-buténoique, - la lactone de l'acide 3-/7'04,8'-époxy-17' F*-hydroxy-3'-propoxy-oe stra-1,,3',5,(10')-triène-17'-yl7-4,4-dihydroxy-2-but énoique, - la lactone de l'acide 3-/.7,cx ,8'-époxy-17' fi -hydroxy-3'-isopro- 30 poxyoestra-1*,3',5'(10')-triène-17'-yl7-4,4-dihydroxy-2-buténoique, - la lactone de l'acide 3-Z3'-n-butoxy-7'o( ,8 '-époxy-17' /^-hydroxy oestra-1 ',3',5'(10')-17'-yl7-4,4-dihydroxy-2-buténoique, -la lactone de l'acide 3-Z3,-hutoxy-seCo-7*&,8'-époxy-17'Ê-hydroxyoestra-1',3',5'(10')-triène-17'-y^4,4-dihydr oxy-2-buté-noique, 35 - la lactone de l'acide 3-/.3,-cyclopentyloxy-7,« - la lactone de l'acide 3-/.3'-cyclohexyloxy-7, hydroxyoestra-1',3*,5'(10*)-triène-17'-ylJ-4,4 -dihydroxy-2-40 buténoique, 70 06622 12 2034564 - la lactone de l'acide 3-/5'-acét oxy-7'oc, 8'-époxy-17' P-hydroxyoes-tra-1 ' ,3' , 5 1 (101 )-triène-17'-yl7"-4j4-dihydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 3-J/T'a,8--épQxy—17" P-hydroxy-31-propionyl-oxyoestra-1 ', 3 ', 5 ' (10 ' )-triène-171-yl7~4,4-diitydroxy-2-buténoïque, 5 - la lactone de l'acide 3-/3'-n-butanoyloxy-7'oc,8*-époxy-171P-hydroxyoestra-1 ',31,51 (10' )-triène-17'-yl7-4,4-dihydroxy-2-buta-noîque. De la même manière, on oxyde avec de l'acide m-perchloro-benzoîque, le 17cc-/3,-furyl7oestra-l,3,5(lO),7-tétraène-3,17-diol> 10 ses 3-alkyl et 3-cycloalfayl éthers correspondants appropriés et ses dérivés correspondants appropriés, préparés comme décrit dans le brevet américain n° 3.271.391» ce qui donne les produits intermédiaires correspondants de formule YI décrite ci-dessus. EXEMPLE 7 15 On agite à la température ambiante pendant 3 heures, 5,8 g d'une solution dans 50 ml de pyridine du produit intermédiairede formule VI, à savoir la lactone de l'acide 4,4-dihydroxy-3-/r7l3-hydroxy-3l-méthoxyoestra-l',3',5*(10')-triène-17'-y l/-2-buténoique, préparée comme décrit dans l'exemple 6, et 50 ml d'anhydride acé-20 tique. On dilue le mélange de réaction avec de l'eau et on l'extrait par le chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec de l'acide sulfurique dilué, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium, on le filtre et on le fait évaporer à siccité. On soumet le résidu à une 25 chromatographie sur un gel de silice0 Après élution avec une solution à 25fo d'acétate d'éthyle dans le benzène, on obtient le produit intermédiaire acétylé correspondant de formule VI, à savoir la lactone de l'acide 4-acétoxy-4-hydroxy-3-/T7'P-hydroxy—3'-mé-thoxyoestra—1',3',5'(lO1)-triène—17'-yl7—2—buténoïque qu'on puri— 30 fie par recristallisation dans le méthanol; on obtient ainsi des cristaux fondant à 206-209°C; + 129°. De la même façon, on acétyle les produits intermédiaires restants de formule VI, préparés comme décrit dans l'exemple 6, ce qui donne les produits intermédiaires acétylés correspondants de 35 formule VI„ De cette façon, on obtient 1eproduits intermédiaires acétylés correspondants, de formule VI, a savoir î - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/3'-acétoxy-17'P-hydroxyoes-tra-1'-3',5'(10')-triène-17'-yl74-hydroxy-2-buténoïque; P.P. 224-226°; /â_7^HC13 = + 117,3°, 40 - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/3'—éthoxy-17'P-hydroxyoestra- 70 06622 " 2034564 1',3',5'(lO1)-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-4-hydroxy-3-/T7'-3-hydroxy-3'-propoxyoestra-1',3',5'(lO1)-triène-17'-yl7-2-buténoïque, - la lactone de. l'acide 4—acétoxy—3-/1713—hydroxy—3' —isopropoxy— 5 oestra-1*,3',5'(10')-triène-17'-yl/-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/3'-n-butoxy—17'3-hydroxyoes— tra-1',3',5'(10')-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/3'-butoxy sec.-17*3-hydroxy— oestra-1' ,3' ,5' (10' )-triène-17'-y3/-4-hydroxy~2-buténoïque, 10 - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/3f-cyclopentyloxy-17'3-hydro-xyoe stra-1'?3',5'(10')-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/3*-cyclohexyloxy-17' 3-hydroxy-oestra-1',31,5' (10' )-triène-17'-y 3./-4-hydroxy-2-but énoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-4-hydroxy-3-^L7*3-bydroxy-3'-15 propionyloxyoestra-1 ' ,3*,5' (10* )-triène-17'-yl7~2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/3'-n-butanoyloxy-17'3-hydro-xyoe stra-1',3',5'(10')-triène-171-yl/-4-hydroxy-2-butanoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/3'-acétoxy-17'3-hydroxyoestra-l',3',5'(l0')^6'",8'-pentaène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, 20 _ la lactone de l'acide 4-acétoxy-4-hydroxy-3-/Ï7'3-hydroxy-3'-méthoxyoe stra-1',3',5l(l0'),6l,8'-pentaène-17'-yl/-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/3'-éthoxy-17'3-hydroxyoestra-l',3',5'(lOl),6',8*-pentaène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-4-hydroxy-3-/T7'3-hydroxy—3'-25 propoxyoestra-1',3,5'(lO'),6',8'-pentaène-17Lyl7-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-4-hydroxy-3-/T7' 3-hydroxy-3'- i sopr opoxyo e stra-1 ',3',5' (10'), 6', 8' -pentaène-17 ' -yl/-2-but éno ïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-/3'-n-butoxy-17'3-hydroxyoestra-1', ?,5'(10'),6',8'-pentaène—17'yl/-4-hydroxy—2-buténoïque, 30 - la lactone de l'acide 4-acétoxy-/3'-butoxy sec.-17'3-hydroxyoes-tra-1',3',5'(l0,),6',8'-pentaène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-/3'-cyclopentyloxy-17'3-hydroxyoe stra-1 '^'^'(lO'Jjô'jS1 -pentaène-17 ' -yl/-4-hydroxy-2-but énoïque , - la lactone de l'acide 4-acétoxy-/3'-cyclohexyloxy-17'3-hydroxy-35 oe stra-1',3',5'(lOl),6',8'-pentaène—17'—yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy~4-hydroxy-3-/T7'3-hydroxy—3'-propionyloxyoe stra-1l,3',5,(lO')f6',8'-pentaène-17'-yl/-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/3*-n-butanoyloxy-17'3-hydroxy-oestra-1',3',5'(10'),6',8'-pentaène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, 40 - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/7'a., 8 '-époxy-17 *3-hydroxy-3'- 70 06622 " 2034564 méthoxyoe stra-11,3',51(10')-triène-171-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/!T'-acétoxy—7'oc, 8'-époxy—17'3-hydroxyoestra-11,31, 51(lO1)-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/7'oc,8'-époxy-3'-éthoxy-17,3-5 hydroxyoestra-1',3*,5'(10*)-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/7'oc,8'-époxy-171 3-hydroxy-3'-propoxyoestra-1',3',5'(lO1)-triène-17,-yj/'-4-hydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/7'oc,8'-époxy-17'P-hydroxy—3 '- isopropoxyoestra—1 ', 31 f 5 ' ( 10 ' )-triène-17 '-y l/-4-hydroxy-2-but énoïque, 10 - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/3'-n-but oxy-7'or,8*-époxy-17'3-hydroxyoe stra-1',3',5'(lO')-triène-17'-y l/-4—hydroxy—2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/3 '-butoxy sec.-7'oc,8'-époxy-17' 3-hydroxyoestra-1',3',51(10')-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buté-noïque, 15 — la lactone de l'acide 4—acétoxy—3-/3'—cyclopentyloxy—7'oc,8'—époxy-17 '3-hydroxyoe stra-1•,31,5'(10')-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy—3-/3'-cyclohexyloxy—7*cx,8l —époxy-17 ' 3-hydroxyoestra-11,31,5'(lO1)-triène-17'-y l/-4-hydroxy-2-buté- 20 noïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-oc,8'-époxy-17'3-hydroxy—3' — propionyloxyoestra-1',3',5'(101)-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buté-noïque, - la lactone de l'acide 4-acétoxy-3-/3'-n-butanoyloxy-7roc,8'-épo-25 xy-17'-hydroxyoe stra-11,3 !,5'(101)-triène-17'-yl7-4-hydroxy-2- buténoïque, EXEMPLE 8 A.- On ajoute 16 g de borohydrure de sodium, par portions, à une solution de 8 g du produit intermédiaire de formule VI, à 30 savoir la lactone de l'acide 3-/3'—cyclopentyloxy—17'3—hydroxyoestra-1 ',3',5'(10')-triène-17'-yl/-4,4-dihydroxy-2-buténoïque3 préparée comme décrit dans l'exemple 6, dans 320 ail de méthanol. Apœs 20 minutes, on élimine le méthanol sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'eau et on extrait la solution résultante par 35 1'éther« On sépare la phase aqueuse et on l'acidifie avec une solution à 10fo d1 acide sulfurique. On extrait le mélange par l'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, on le sèche et on le fait évaporer» On recristallise deux fois le résidu dans le méthanol et ensuite dans un mélange d'acétone et d*hexane, ce qui donne la lac-40 tone de l'acide 3-/3'-cyclopentyloxy-17'3-hydroxyoestra-1',3',5' 70 06622 2034564 ( 101 )-triène-171 -yl/-4-hydroxy-2-buténoïquej P.F. 204-205°C$ +70,6°. De la manière analogue, on soumet les lactones des acides 4,4-dihydroxy-3-/3' ,171 P-dihydroxyoestra-1 ',3',5'(10')-triène-171 -5 yl/-2-buténoïque, 3-/31-acétoxy-17'P-hydroxyoestrâ-1',3',5'(lO')-triène-171-yl/-4,4-dihydroxy-2-buténoïque, 4,4-dihydrdxy-3-/T71P-hydroxy-3'-propionyloxyoestra-1',3' ,5' (10* )-triène-I7'-yl/-2-buté-noïque et 3-/31-n-butanoyloxy-17'P-hydroxyoestra-11,3',5'(10')-triène-17'-yl/—4,4-dihydroxy-2-buténoïque, préparées comme décrit 10 dans l'exemple 6, à une réduction avec du borohydrure de sodium, ce qui donne la lactone stéroïde, à savoir la lactone de l'acide 4-hydroxy—3-/3',17'P-dihydroxyoestra-11,3',5'(10')-triène-17'-yl/-2-buténoïque <> De la même manière, on soumet les lactones des acides 4,4-15 dihydroxy-3-/3',17* P-dihydroxyoestra-1',3',5,(l0'),6',8'-pentaène-17 '-yl/-2-but éno ïque, 3-/3'-acétoxy-17' (3-hydroxyoe stra-1', 3 ', 51 (10'^ 6',8'-pentaène-17'-yl/-2-buténoïque, 4,4-dihydroxy-3-/l71P-hydroxy-3'-propionyloxyoe stra-1,,3',5t(l0'),6',8'-pentaène-171-yl/-2-buté-noïque, et 3-/3'-n-butanoyloxy-17'P-hydroxyoestra-1',3',5'(101), 20 6',8'-pentaène-17'-yl/—2-buténoïque, préparées comme décrit dans l'exemple 6, avec du borohydrure de sodium pour former la lactone stéroïde, a savoir la lactone de l'acide 4-hydroxy-3-/3',17*P-dihydroxyoestra-1',3',5'(l0'),6*,8'-pentaène-17'-yl/-2-buténoïqueo De la même manière, on réduit les composés intermédiaires 25 appropriés de formule VI, préparés comme décrit dans 11 exgçgle^gg avec du borohydrure de sodium, ce qui donne les lactones/correspondante s, de formules TI et III, On obtient ainsi les lactones stéroïdes suivantes de formules II et III s -la lactone de l'acide 4-hydroxy-3-/T7'P-hydroxy-3'-méthoxyoestra-30 1',3',5'(10 «)-triène-171-yl/-2-kuténoïque, - la lactone de l'acide 3-/3'-éthoxy-17'P-hydroxyoestra-1',3',5' (10')-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-hydroxy-3-/Ï7'P-hydroxy-3'-propoxyoes-tra-1',3',5'(10')-triène-17'-yl/-2-buténoïque, 35 - la lactone de l'acide 4-hydroxy-3-/T7'P-hydroxy-3'-isopropoxy-oestra-1 ', 31,5 ' (101 )-trièç.e-171 -yl/-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 3-/3'-n-butoxy-17*P-hydroxyoestra-11,3',5' (101)-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 3-/3'-butoxy sec.-17'P-hydroxyoestra-1', 40 3',5'(10')-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, 70 06622 " 2034564 - la lactone de l'acide 3-/5'-cyclohexyloxy~17' P-hydroxyoe stra-1', 3',5'(10')-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buté:tK>ïque, - la lactone de l'acide 4-hydroxy-3-/l7'P-hydroxy-3'-méthoxyoestra-1',3',51(10'),6',8'-pentaène-17'-yl/-2-buténoïque, 5 - la lactone de l'acide 4-hydroxy-3-/3'-éthoxy-17'P-hydroxyoestra-1',3 «,5'(10'),6•,8'-17'-yl/-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-hydroxy-3-/Î7'P-hydroxy-3'-propoxyoestra-1•,3',5'(10 «)-6',8'-17'-yl/-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 4-hydroxy-3-/Ï7'P-hydroxy-3'-isopropoxy-10 oestra-1' ,3',5'(10'),6* ,8,-17,-yl7-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 3-/3'-n-butoxy-17'P-hydroxyoestra-1',3',5' (10'),6',8 *-pentaène— 17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 3-/3'-butoxy sec»-17'P-hydroxyoestra-1',3*, S'ClO'îjô'^S'-pentaène-17' -y l/-4-hydroxy-2-buténoïque, 15 - la lactone de l'acide 3-/5"' -cyclopentyl oxy-17 ' P-hydroxyoe st ra-l',3',5'(lO'),6',8'-pentaène- 17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - la lactone de l'acide 3-/5'-cyclohexyloxy-17*P-hydroxyoestra-1', 3',5'(l0'),6',8'-pentaène-17'-y 1/-4-hydroxy-2-buténoïque. B, On ajoute 27 g de borohydrure de sodium, par portions, 20 pendant 20 minutes, à une suspension de 9 g de lactone de l'acide 3-/7'a,8'-époxy-17'P-hydroxy-3'-méthoxyoestra-1',3',5'(10')-triène-17'-yl/-4,4-dihydroxy—2-buténoïque, préparée selon l'exemple 6, dans 360 ml de méthanol. Après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 35 minutes, on fait évaporer le méthanol. On dilue le résidu avec de l'eau et on extrait le mélange par 1'éther. On acidifie la phase aqueuse avec une solution à 10$ d'acide sulfuri-que. On recueille le produit solide résultant, on le lave avec de l'eau et on le sèche. On chromatographie ce produit solide sur un gel de silice. On combine et on cristallise dans le méthanol les fractions homogènes, obtenues par chromatographie en couche mince, qui sont éluées avec un*mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et de benzène, ce qui donne la lactone stéroïde de formule IV, à savoir la lactone de l'acide 3—/7'cx,8'—époxy—17'P—hydroxy—3'—méthoxyoestra— 1',3',5'(10')-triène-171-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque; P.F. 137-143 35 °C; /â_Z£HC13 +101,7°. De la même manière, après réduction avec du borohydrure de sodium, les lactones des acides 3-/T'oc,8'-époxy-3' ,17'-dihydro-xyoestra, 1',3',5 *(l0')-triène-17'-yl/-4,4-dihydroxy-2-buténoïque, 3-/3'-acétoxy-7'a,8'-époxy-17'P-hydroxyoestra-1',3',5'(10')-triène-40 17'-yl/-4,4-dihydroxy-2-buténoïque, 3-/7'oc,8'-époxy—17'P-hydroxy- 25 30 7006622 17 2034564 3'-propionyloxyoestra-1',3',5'(10•)-triène-17*-y l/-4,4-dihydroxy-2-buténoïque et 3-/3 '-n-butanoyloxy-71a,81-époxy-1713-hydroxyoes-tra-I',3',5*(10*)-triène-17,-yl7-4,4-dihydroxy-2-buténoïque, préparées comme décrit dans l'exemple 6, donnent la lactone stéroïde 5 de formule IV, à savoir la lactone de l'acide 3-/7'oc,8*-époxy-3', 17' 3-dihydroxyoestra-11,3' ,5* (10* )-triène- 17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque. De la même manière, on réduit avec du borohydrure de sodium, un composé intermédiaire approprié, préparé comme décrit 10 dans l'exemple 6, ce qui donne la lactone stéroïde correspondante de formule XV. De cette manière, on obtient les lactones stéroïdes de formule IV suivantes, à savoir les lactones des acides s - 3-^T'oc,8,-époxy-3*-éthoxy-17'3-hydroxyoestra-1',3',5'(10')-triè-ne—17'-yl/-4—hydroxy-2-buténoïque, 15 - 3-/7'oc,8'-époxy-17'3-hydroxy-3*-propoxyoestra-1*,3',5'(10')-triène-171-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - 3-/7'oc, 8'-époxy-17'3-hydroxy-3'-isopropoxyoestra-1',3',5'(10*)-triène-171-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - 3-/5"' -n-butoxy-7 ' oc, 8 ' -époxy-17 * 3-hydroxyoe stra-1 ' ,3* ,5' (10' )-20 triène-17*-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, - 3-/3'-butoxy sec.-7'oc, 8'-époxy-17! 3-hydroxyoe stra-1', 3 ' ,5 ' (10')-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2—buténoïque, - 3-/3'-cyclopentyloxy-7'oc,8'-époxy-17* 3-hydroxyoestra-1',3',5'(10') -triène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, 25 - 3-/3'-cyclohexyloxy-7'a,8'-époxy-17'3-hydroxyoestra-1',3',5'(10')-tri ène-171-yl/-4-hydroxy-2-but énoïque• G.- On ajoute 56,5 g de borohydrure de sodium, par portions, pentant 30 minutes, à une solution, dans 1130 ml de méthanol, de 11,3 g du produit intermédiaire acylé de formule VI, à savoir lalac-30 tone de l'acide 4-acétoxy-4-hydroxy-3-/Ï7*3-hydroxy—3'-méthoxyoes-tra-1',3',5*(10*)-triène-17'-yl/-2-buténoïque, préparée selon l'exemple 7» On continue d'agiter pendant 45 minutes. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite» On reprend le résidu dans de 1*éther et de l'eau. On sépare la couche aqueuse, 35 on la lave avec de 1'éther frais et on la refroidit ensuite à 0°C. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide sulfurique à 10%, ce qui donne un produit solide qu'on recueille et qu'on lave avec de l'eau. On recristallise le produit solide dans le méthanol et dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, ce qui donne 40 la lactone de l'acide 4-hydroxy-3-/Ï73-hydroxy-3'-méthoxyoestra- 70 06622 2034564 1'|3',5'(lO1)-triène-17'-yl/-2-buténoïque, P.F. 217-219°C, +83,6». De la même manière, après réduction avec du borohydrure de sodium, les composés intermédiaires arétylés de formule VI, à sa-5 voir les lactones des acides 4-acétoxy-4-hydroxy-3-/3'-acétoxy-17'P-hydroxyoestra-11,3',5'(lO1)-triène-17'-yl/-2-buténoïque, 4-acétoxy-4-hydroxy—3-/T7'P-hydroxy—3'-propionyloxyoe stra-11,3',5 ' (lO* )-tri ène-17'-y l_7-2-b ut énoïque et 4-acétoxy-3-/3l-n-butanoyl oxy-17 1P-hydroxyoe stra-1',3',5'(10')-triène-171-yl/-4-hydroxy-2—buté-10 noïque, préparées comme décrit dans l'exemple 7, donnent la lactone à savoir la lactone de l'acide 4-hydroxy-3-/3',17'P-dihydroxyoes-tra-1',3',5'(10')-triène-17'-yl/-2-buténoïque• De la même manière, les composés intermédiaires acétylés de formule VI, à savoir les lactones des acides 4-acétoxy-4-hydro-15 xy-3-/3'-acétoxy-171P-hydroxyoestra-1'jS'jS'ClO'Jjô',8'-pentaène-17 1 -yl/-2-buténoïque, 4-ac étoxy—4-hydroxy-3-/Ï71P-hydroxy-31«propionyloxyoe stra-11 ,3't5'4lO'),6',8'-pentaène-17*-y l/—2-buténoïque et 4-ac étoxy-3—/3'-n-butanoyloxy-171P-hydroxyoe stra-1l,3',5'(lOl), 6*,8'-pentaène-171-yl/-4-hydroxy-2—buténoique, préparées comme dé-20 crit dans 1'.exemple 7» sont réduits avec du borohydrure de sodium, à savoir la lactone de l'acide 4-hydroxy—3-/3',17'P-dihydroxyoestra 1I,3',5'(10'),6',8'-pentaène—171-y l/2-buténoïque 0 De la même manière, les produits intermédiaires acétylés de formule VI, à savoir les lactones des acides 4-acétoxy-3-/3'-25 acétoxy-7'a,8'-époxy-17!P-hydroxyoestra-1',3',5'(lO1)-triène—17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, 4-acétoxy-3-/f1a,8'-époxy-17 *P-hydroxy-3'-propiony/loxyoestra-1',31,51(101)-triène-17*-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, ou 4-acétoxy—3—/31—n—butanoyloxy—7,oc,8*—époxy—17'-hydroxyoe stra-11,3',5'(10')-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2—buténoïque, 30 préparées eomme décrit dans l'exemple 7, sont réduites avec dû boro hydrure de sodium en lactone stéroïde de formule IV, à savoir la lactone de l'acide 3-/7' oc, 8' -époxy-3 ' ,171 P-dihydroxyoe stra-11,3 51 (lO1)-triène-171-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque. De la même façon, on réduit les produits intermédiaires 35 acétylés restants de formule VI, décrits dans l'exemple 7, avec du borohydrure de sodium, pour obtenir leurs lactones stéroïdes correspondantes conformes à la présente invention. EXEMPLE 9 En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 5, mais 40 en utilisant une quantité équivalente de lactone de l'acide 4-hydro 7006622 - 2034564 xy-3-/3* j^'-dihydroxyoestra-l' ,3* ,5* (10' )-triène-17'-y l/-2-buté-noïque, de lactone de l'acide 4-hydroxy-3-/3',17'-dihydroxyoestra-1',3',51(lO'),6',8'-pentaène-17'-y l/-2-buténoïque, ou la lactone de l'acide 3-/7'oc,8'-époxy—3',17'P-dihydroxyoestra-1',3',5'(lO')-5 triène-171-yl7-4-hydroxy-2' 70 06622 20 HEVENDICAMOSt 2034564 1. Composé choisi parmi les cosoasés de formule suivante 10 dans laquelle Q représente les cycles A,B et C du noyau stéroïde de la série de l'oestrane ou de l'androstane, avec les substituants qui y sont fixés0 20 Composé choisi parmi les composés de formule A» 15 20 dans laquelle R représente de l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe acyle contenant 2 à 4 atomes de carbone. 3o Composé choisi parmi les composés de formule 25 30 dans laquelle R représente de l'hydrogène, un groupe alkyle conte-35 nant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe acyle contenant 2 à 4 atomes de carbone. 4„ Composé choisi parmi les composés de formule 70 06622 21 2034564 0 10 dans laquelle R représente l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe aeyle contenant 2 à 4 atomes de carbone. 5. Lactone de l'acide 3-/3'-cyclopentyloxy-171P-hydro- 15 xyoestra-1',3',5'(lO1)-triène-171-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, selon la revendication 1. 6. Lactone de l'acide 3-/7'a,8'-époxy-17'P-hydroxy-3*-méthoxyoestra-11,3*,5'(lO1)-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, selon la revendication 1„ 20 7. Lactone de l'acide 4-hydroxy-3-/T7P-hydroxy-3*-métho. xyoestra-1',3',5'(10*)-triène-17'-yl/-2-buténoïque, selon la revendication. lo 8. Lactone de l'acide 3-/3'-acétoxy-17'P-hydroxyoestra-1',3',5'(lO1)-triène-17'-yl/-4-hydroxy-2-buténoïque, selon la re- 25 vendication 10 9. Composé choisi parmi les composés de formule 30 35 A OR 40 dans laquelle R représente de l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe acyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, et R* représente de l'hydrogène ou un groupe acyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, R1 étant de l'hydrogène lorsque R e& 70 06622 22 2034564 de l'hydrogène. 10. Lactone de l'acide 3-/7'oc,8-époxy-17'P-hydroxy-3*-méthoxyoestra-1*,3',51(10')-triène-17'-y1/-4,4-dihydroxy-2-buté-noïque, selon la revendication 9. 11o Lactone de l'acide 3-/3'-cyclopentyloxy-7'a,8-époxy-171P-hydroxyoe stra-1',3',51(10')-triène-17'-yl7-4,4-dihydroxy-2-buténoïque, selon la revendication 9. 120 Procédé de préparation d'un composé choisi parmi les composés de formule q 0H A x> Q (dans laquelle Q représente les cycles A,B et C d'un noyau stéroïde de la série de l'oestrane ou de l'androstane, conjointement avec les substituants qui y sont fixés), cç^rocédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter par du borohydrure de sodium un composé répondant à la formule VI ci-dessous fi (dans laquelle le symbole Q a la même signification que ci-dessus et R"1" représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, à condition que le symbole R"*" représente un atome d'hydrogène si le noyau A du stéroïde Q n'est pas substitué en position 3).. 13 (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe acyle contenant 2 à 4 atomes de cav bone), ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à 70 06622 23 2034564 traiter tm composé de formule Via 10 15 Via RO ^ (dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et R"*" a la signification donnée dans la revendication 12, avec du borohydrure de sodium. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait qu'on obtient le composé de formule Via en traitant un composé dé formule Va ou Vb 20 25 RO .-—t-h Va 30 35 40 Vb (dans laquelle R a la même signification que ci-dessus), avec un peracide organique, en présence d'un réactif nucléophile. 15. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait qu'on obtient le composé de formule VI (dans laquelle Q a la signification donnée dans la revendication 12) en traitant un 70 06622 24 2034564 composé répondant à la formule Y O OH CH, (dans laquelle Q a la même signification que ci-dessus) avec un peracide organique, au sein d'un solvant inerte, en présence d'un 10 réactif nucléopliile.