FR 2034463 A1 19701211 FR 7000683 A 19700109 70 00683 2034463 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du thiazole répondant à la formule I 30 35 •R. A (I) 10 dans laquelle R et Rq, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome de fluor ou de chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou le groupe tri-fluorométhyle, R1 et R^, qui peuvent être identiques ou diffé-15 rents, représentent chacun un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou R^ et Rg forment ensemble un groupe de formule -(CHg)n dans laquelle n représente le nombre 2 ou 3j A représente un atome d'hydrogène et B un groupe hydroxylique, ou A et B représentent, pris ensemble, 20 une seconde liaison carbone/carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également un procédé de préparation des nouveaux composés ainsi que leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. 25 Selon le procédé de l'invention, a) pour préparer les composés de formule la (la) dans laquelle R, Rq, R^ et R2 ont les significations déjà données, on fait réagir des composés répondant à la formule II 70 00683 2 2034463 xo q-L (ii) Ro dans laquelle R et Rq ont les significations déjà données et X représente le chlore ou le brome, avec des composés de formule III H R2 - N R - N' H (III) dans laquelle R^ et R2 ont les significations déjà données, ou 15 b) pour préparer les composés de formule Ib R —W. 3 (Ib) 20 dans laquelle R,Rq,R1 et Rg ont les significations déjà données, on soumet les composés de formule la à une élimination d'eau. 25 Le procédé décrit sous a) peut être réalisé de la manière suivante. On fait réagir les composés de formule II avec les composés de formule III, dans un solvant organique inerte, comme par exemple l'acétone ou un alcanol inférieur, tel que l'éthanol, 30 à une température comprise entre 0 et 50°, de préférence à la température ambiante. Le solvant utilisé et la température réac-tionnelle ne jouent pas un rôle déterminant. La réaction peut être effectuée en présence d'un agent accepteur d'acides, auquel cas on obtient les composés de formule la à l'état de bases libres 35 Lorsque R^ et Rg ont des significations différentes, on obtient un mélange de différents composés. Les composés peuvent 70 00683 3 2034463 être séparés de ce mélange --- selon les méthodes habituelles. Le procédé décrit sous b) peut être réalisé de la manière suivante. 5 On traite les composés de formule la, sous forme de bases libres ou de sels, par un acide tel que l'acide acétique, l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. On opère avantageusement à line température comprise entre 50 et 120°, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. La 10 déshydratation peut être effectuée dans un solvant organique inerte, comme par exemple un alcanol inférieur, tel que l'éthanol ou 1'isopropanol. L'utilisation d'un solvant ou d'un solvant particulier ainsi que la température réactionnelle ne jouent pas un rôle déterminant. On peut également effectuer la déshydrata-15 tion simplement en chauffant un sel du composé de formule la dans un solvant inerte approprié, comme par exemple l'eau. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Lorsqu'on obtient les composés de formule I sous forme 20 de sels, on peut libérer les bases en traitant une suspension ou une solution aqueuse du sel par une base, telle que l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de sodium. Le cas échéant, on transforme ensuite les composés de formule I en leuis sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 25 Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous a), sont des.composés nouveaux; ils font partie de la présente invention de même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-après. Pour préparer les composés de formule II, on traite dans 30 un solvant inerte des composés répondant à la formule IV R 35 dans laquelle R et Rq ont lés significations déjà données, par un agent de chloration ou de bromation. 70 00683 4 2034463 On effectue avantageusement la chloration ou la broma-tion des composés de formule IV, au moyen du chlore ou du brome, ou au moyen d'un composé susceptible de libérer du chlore ou du brome, comme par exemple le perbromure de bromure de pyridinium. 5 On opère de préférence à des températures comprises entre -25 et -10° et ensuite à la température d'ébullition du mélange réac-tionnel..Comme solvant inerte, on peut utiliser par exemple le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, éventuellement en mélange avec l'acide acétique glacial. 10 Certains composés de formule III, utilisés comme pro duits de départ dans le procédé décrit sous a), sont connus; ceux qui ne le sont pas peuvent être préparés selon des procédés connus à partir de substances connues. Les produits de départ de formule IV1 15 CH2-CHO (IV') 20 dans laquelle R1 et R^ représentent chacun un atome de fluor ou de chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle, avec la condition que R' et R^ ne représentent pas simultanément un halogène, sont des composés nouveaux; ils font partie également de la présente invention de 25 même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-dessous. Pour préparer les composés de formule IV', on traite des composés de formule V S-' 30 (V) dans laquelle R et R' ont les significations déjà,donnees, par 0 /d'un .alliage/ de 1 acide formique aqueux en presence/de nickel de Raney. On effectue la réaction à me température comprise entre 70° et la 35 température d'ébullition du mélange réactionnel.- L'emploi d'un solvant n'est pas nécessaire pour effectuer la réaction. Les 70 00683 5 2034463 composés de formule IV1 ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule V, utilisés comme produits de départ dans ce procédé, sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus à partir de substances connues. Les autres composés de formule IV sont connus. Les composés de formule la peuvent également exister sous une forme tautomère qui est représentée par la formule lat H 10 CHO NR, (lat) hr2 15 dans laquelle R, RQ, R^ et R2 ont les significations déjà données; les formes tautomères de formule la et lat peuvent exister en équilibre. La présente invention concerne aussi bien les composés de formule la que les composés de formule lat; cependant, pour simplifier la description, on se référera par la suite uniquement 20 à la formule la. Les composés de formule I sont des substances basiques qui foraient des sels avec des acides minéraux ou organiques appropriés. Pour la formation de sels, on peut envisager par exemple des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, 25 l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorlque, ou des acides organiques, tels que. l'acide succinique, l'acide benzoique, l'acide acétique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide benzène-suifonique etc.. Les exemples suivants illustrent la présente invention 30 sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. EXEMPLE 1: 2-(2,6-dichloro-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole 35 a) Œ-bromo-2,6-dichloro-phénylbenzaldéhyde A une solution de 58 g de 2,6-dichloro-phénylacétal- 70 00683 6 2034463 déhyde dans 75 ml de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation, pendant 20 minutes à une température de -20°, une solution de 17 ml de brome dans 50 roi de chlorure de méthylène. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 3 heures et demie à une 5 température de -20°, on laisse la température remonter à la température ambiante et on chauffe le mélange à l'ébullition au reflux pendant 30 minutes. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu d1évaporation dans 100 ml de chlorure de méthylène, on lave la solution ainsi obtenue 10 d'abord avec 100 ml d'eau et ensuite avec 50 ml d'une solution aqueuse à 10# de bicarbonate de sodium, et on sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation sous pression réduite, on obtient 11a-bromo-2,6-dichloro-phénylacétaldéhyde sous forme d'un produit à moitié solide. 15 2=(2,6-dichloro-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-bIthiazole Tout en agitant, on ajoute 13>^ g d'a-bromo-2,6-diehloro-phénylacétaldéhyde à une suspension de 5*1 S d'éthylène-thio-urée dans 250 ml d'acétone. On agite le mélange réactionnel 20 pendant 48 heures à la température ambiante et on sépare par filtration le produit solide ainsi obtenu, ce qui donne le brom-hydrate du 2-(2,6-dichloro-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,l-b]thiazole fondant à 263-265° (avec décomposition); la base libre fond à 135-136°. 25 EXEMPLE 2: 5-(2,6-di chloro-phényl)-4-hydroxy-3-méthy1-2-méthyl-imino-thi azolidine Tout en agitant, on ajoute 8 g dra-bromo-2,6-dichloro-phényl-acétaldéhyde à une suspension de 3,1 g de N,N'-diméthyl-30 thio-urée dans 150 ml d'acétone. On agite le mélange réactionnel pendant 6 jours à la température ambiante, ce qui donne un produit solide que l'on sépare par filtration. On obtient ainsi le bromhydrate de la 5-(2,6-dichloro-phényl)-4-hydroxy-3-méthyl-2-méthylimino-thiazolidine fondant à 172-17^° (avec décomposition). 35 70 00683 7 2034463 EXEMPLE 3: 2-(2,6-dichloro-phényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo [3,.2-a]pyrimidine Tout en agitant, on ajoute 7»5 g d'a-bromo-2,6-dichloro-5 phényl-acétaldéhyde à une suspension de 3»5 g de propylène-thio-urée dans 250 ml d'acétone. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante, ce qui donne un produit solide que l'on sépare par filtration. On obtient ainsi le bromhydrate de la 2-(2,6-dichloro-phényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-10 tétrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine fondant à 262-263° (avec décomposition). EXEMPLE 4: 2-(2,6-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole 15 a) a-bromo-2,6-diméthylphényl-acétaldéhyde A une température de -20°, on agite un mélange de 1,5 g de 2,6-diméthylphényl-acétaldéhyde et de 3,2 g de perbromure de bromure de pyridinium dans 15 ml de chlorure de méthylène. Au bout de 15 minutes, on ajoute 6 ml d'acide acétique glacial. On 20 agite pendant encore 4 heures, puis on laisse le mélange s'échauffer à la température ambiante. On ajoute ensuite 20 ml d'eau. On lave la phase de chlorure de méthylène d'abord avec 20 ml d'une solution aqueuse 2N de bicarbonate de sodium, puis avec 10 ml d'eau, et on la sèche sur sulfate de sodium. Après 25 évaporation, on obtient 1'a-bromo-2,6-diméthylphényl-acétaldéhyde sous forme d'une huile. b) 2-(2,6-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3»5 > 6-tétrahydro-imidazo [2,1-b]thiazole Tout en agitant, on ajoute 2,1 g d'a-bromo-2,6-di-30 méthylphényl-acétaldéhyde à une suspension de 0,95 g d'éthylène-thio-urée dans 25 ml d'acétone. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, ce qui donne le bromhydrate du 2-(2,6-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3» 5 s6-tétrahydro-imidazo[2,1-b] thiazole fondant à 278-280° (avec décomposition).. 35 En procédant de manière analogue, mais'en remplaçant 1'a-bromo-2,6-diméthylphényl-acétaldéhyde par 1'a-bromo-2,6- 70 00683 8 2034463 diéthylphényl-acétaldéhyde, on obtient le bromhydrate du 2-(2,6-diéthylphényl ) -3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-b ] thjazole. EXEMPLE 5: 5-(2,6-diméthylphényl)-4-hydroxy-3-méthyl-2-méthylimino-5 thiazolidine Tout en agitant, on ajoute 6,8 g d'a-bromo-2,6-diméthyl-phényl-acétaldéhyde à une suspension de ~3,1 g de N,N ' -diméthyl-thio-urée dans 150 ml d'acétone. On agite le mélange réactionnel pendant 6 jours à la température ambiante, ce qui donne ion pro-10 duit solide que l'on sépare par filtration. On obtient ainsi le bromhydrate de la 5- ( 2,6-diméthylphényl ) -4-hydroxy-3-méthyl-2-méthylimino-thiazolidine. EXEMPLE 6: 2-(2-chloro-6-trifluorométhyl-phényl)~3-hydroxy-2,3*5* 15 6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole a) 2-chloro-6-trifluorométhyl-phényl-acétaldéhyde On chauffe à l'ébullition au reflux pendant une heure un mélange de 2-chloro-6-trifluorométhyl-phényl-acétaldéhyde, d'alliage de nickel de Raney et d'acide formique aqueux. On fil-20 tre le mélange réactionnel et on le lave à l'éthanol chaud. On dilue le filtrat ainsi obtenu avec 200 ml d'eau et on l'extrait à trois reprises avec chaque fois 75 ni de chloroforme. On sèche l'extrait chloroformique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé, ce qui donne le 2-chloro-6-trifluorométhyl-phényl-acétaldéhyde. 25 b) a-bromo-2-chloro-6-trifluorométhyl-phényl-acétaldéhyde A une solution de 71 g de 2-chloro-6-trifluorométhyl-phényl-acétaldéhyde dans 75 ml de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation, pendant 3 heures et demie à une température de -20°, une solution de 17 ml de brome dans 50 ml de chlo-30 rure de méthylène. On laisse ensuite la température de la solution remonter à la température ambiante et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu d'évaporation dans 100 ml de chlorure de méthylène, on lave la solution ainsi ob-35 tenue d'abord avec 100 ml d'eau puis avec 50 ml d'une solution aqueuse à 10$ de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate 70 00683 9 2034463 de sodium. Après évaporation sous pression réduite, on obtient 1'a-bromo-2-chloro-6-trifluorométhyl-phényl-acétaldéhyde sous forme d'un produit à moitié solide. c) 2-(2-chloro-6-trifluorométhyl-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-5 tétrahydro-imidazo[2,l-b]thiazole A une suspension de 5,1 S d'éthylène-thio-urée dans 250 ml d'acétone, on ajoute sous agitation 15,3 g d'a-bromo-2-chloro-6-trifluorométhyl-phényl-acétaldéhyde. On agite le mélange réactionnel pendant 48 heures à la température ambiante, ce qui 10 donne un produit solide que l'on sépare par filtration. On obtient ainsi le bromhydrate du 2-(2-chloro-6-trifluorométhyl-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b] thiazole fondant à 295-297° (avec décomposition). EXEMPLE 7: 15 2-(2,6-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro- 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine A une suspension de 3,5 g de propylène-thio-urée dans 250 ml d'acétone, on ajoute sous agitation 6,4 g d'a-bromo-2,6-diméthyl-phényl-acétaldéhyde. On agite le mélange réactionnel 20 pendant 24 heures à la température ambiante, ce qui donne un produit solide que l'on sépare par filtration. On obtient ainsi le bromhydrate de la 2-(2,6-diméthyl-phényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine. EXEMPLE 8: 25 2-(2,6-difluoro-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro- imidazo [2 , 1-b ] thiazole a) a-bromo-2,6-difluoro-phényl-acétaldéhyde A une solution de 48 g de 2,6-difluoro-phényl-acétal-déhyde dans 75 ml de chlorure de méthylène, on ajoute pendant 30 20 minutes à -20°, tout en agitant, une solution de 17 ml de brome dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 3 heures et demie à -20°, on laisse la température du mélange remonter à la température ambiante et on le chauffe à l'ébullition au reflux pendant 30 minutes. On éva-35 pore le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu d'évaporation dans 100 ml de chlorure de méthylène, on 70 00683 10 2034463 lave la solution obtenue d'abord avec 100 ml d'eau, puis avec 50 ml d'une solution aqueuse à 10$ de bicarbonate de sodium et on la sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation sous pression réduite, on obtient 1'a-bromo-2,6-difluoro-phényl-acétal-5 déhyde sous forme d'un produit à moitié solide. b) 2-(2,6=difluoro-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-b]thiazole A une suspension de 5,1 S d'éthylène-thio-urée dans 250 ml d'acétone, on ajoute sous agitation 11,2 g d'a-bromo-2,6-10 difluoro-phényl-acétaldéhyde, ce qui donne un produit solide que l'on sépare par filtration. On obtient ainsi le bromhydrate du 2-(2,6-di fluoro-phény1)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-b]thiazole fondant à 318-321° (avec décomposition). EXEMPLE 9: 15 2-(2,6-dichloro-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b] thiazole On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 18 heures un mélange de 11,5 S de bromhydrate de 2-(2,6-dichloro-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,l-b]thiazole et de 200 ml 20 d'acide acétique glacial. On évapore le mélange sous pression réduite et on cristallise le résidu d'évaporation dans un mélange à parts égales de méthanol et d'éther. On obtient ainsi le bromhydrate du 2-(2,6-dichloro-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,l-b] thiazole fondant à 270-272°; la base libre fond à 122-123° (avec 25 décomposition). EXEMPLE 10: 2-(2,6-dichloro-phény1)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 18 heures 30 un mélange de 6,8 g de bromhydrate de 2-(2,6-dichloro-phényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine et de 200 ml d'acide acétique glacial.- On évapore le mélange sous pression réduite et on cristallise le résidu d'évaporation dans un mélange à parts égales de méthanol et d'éther. On- obtient ainsi 35 le bromhydrate de la 2-(2,6-dichloro-phényl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine fondant à 277-279°» 70 00683 ii 2034463 EXEMPLE 11: 2- (2,6-diméthyl-phényl) -5,6-dihydro-imidazo[2,1-b] thiazole On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 3 heures 5 un mélange de 1,4 g de bromhydrate de 2-(2,6-diméthyl-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,l-b]thiazole et de 25 ml d'acide acétique glacial. On évapore le mélange sous pression réduite et on cristallise le résidu d1évaporation dans un mélange d'éthanol et d'éther dans le rapport 1:3. On obtient ainsi le 10 bromhydrate du 2-(2,6-diméthylphényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,l-b] thiazole fondant à 273-274°. Lorsqu'on remplace le 2-(2,6-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,l-b]thiazole par le 2-(2,6-diéthyl-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole, on 15 obtient le 2-(2,6-diéthyl-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b] thiazole. EXEMPLE 12: 5-(2,6-diméthylphényl)-3-méthyl-2-méthylimino-4-thiazoline 20 On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 1 heure, un mélange de 4 g de bromhydrate de 5-(2,6-diméthylphényl)-4-hydroxy-3-méthyl-2-méthylimino-thiazolidine et de 75 ml d'acide acétique glacial. On évapore le mélange sous pression réduite et on cristallise le résidu d'évaporation dans un mélange à parts 25 égales de méthanol et d'éther, ce qui donne le bromhydrate de la 5-(2,6-diméthylphényl)-3-méthyl-2-méthylimino-4-thiazoline. EXEMPLE 13: 2-(2,6-diméthylphényl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a 3 pyrimidine 30 On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 18 heures un mélange de 6,8 g de 2-(2,6-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazo.lo[3,2-a]pyrimidine et de 200 ml d'acide acétique glacial. On évapore le mélange sous pression réduite et on cristallise le résidu d'évaporation dans un mélange à parts 35 égales de méthanol et d'éther, ce qui donne le bromhydrate de la 2-(2,6-diméthylphényl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine. 70 00683 12 2034463 EXEMPLE 14: 2-(2-chloro-6-trifluorométhyl-phényl)-5,6-dihydro- imidazo [2, 1-b] thiazole On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 18 heures 5 tin mélange de 11,5 S de bromhydrate de 2-(2-chloro-6-trifluoro-méthyl-phényl)-3-hydroxy-2,3,5» 6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole et de 200 ml d'acide acétique glacial. On évapore le mélange sous pression réduite et on cristallise le résidu d'évaporation dans un mélange à parts égales de méthanol et d'éther; on obtient 10 ainsi le bromhydrate de la 2-(2-chloro-6-trifluorométhyl-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole. fondant à 291-293° (avec décomposition). ! EXEMPLE 15: 2-(2,6-difluoro-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b] 15 thiazole On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 18 heures un mélange de 11,5 S de bromhydrate de 2-(2,6-difluoro-phényl)- 3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,l-b]thiazole et de 200 ml d'acide acétique glacial. On évapore le mélange sous pression 20 réduite et on cristallise le résidu dans un mélange à parts égales de méthanol et d'éther, ce qui donne le bromhydrate du 2-(2,6-difluoro-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole fondant a 313-315 (avec décomposition). EXEMPLE 16: 5-(2,6-dichloro-phényl)-3-méthyl-2-méthylimino-4-25 thiazoline On chauffe à l'ébullition au reflux pendant une heure un mélange de 4 g de bromhydrate de 5-(2,6-dichloro-phényl)-4-hydroxy-3-méthyl-2-méthylimino-thiazolidine et de 75 ml d'acide acétique glacial. On évapore le mélange sous pression réduite et 30 on cristallise le résidu d'évaporation dans un mélange à parts égales de méthanol et d'éther; on obtient ainsi le bromhydrate de la 5-(2,6-dichloro-phényl)-3-méthyl-2-méthyliminO-4-thiazoline fondant à 220-222°. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jus-35 qu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes 70 00683 13 2034463 propriétés pharmacodynamiques, en particulier par un effet hypotenseur. On a déterminé l'effet Jiypotenseur en se servant de chats sous narcose, qu'on prépare selon une méthode dérivant de 5 celle décrite par Markowitz (Expérimental Surgery, Williams and Wilkins, Baltimore 1949), le composé à essayer est administré par voie intraveineuse. La pression sanguine est mesurée au moyen d'un manomètre à mercure ou d'un système de transmission, à partir d'un cathéter placé dans l'artère carotide ou l'artère 10 fémorale de 1'animal; l'enregistrement se fait au moyen d'un appareil électrique approprié. Les composés exercent un effet hypotenseur; les doses administrées sont rassemblées dans le tableau I. TABLEAU I 15 Substance Effet hypotenseur Dose administrée en mg/kg (voie intraveineuse) 20 2-(2,6-dichloro-phényl)- 3-hydroxy-2,3,5,6-té t ra-hydro-imidazo[2,1-b}thiazole 3 5-(2,6-dichloro-phényl)-4-hydroxy-3-méthyl-2-méthyl-imino-thiazolidine 0,3 25 2-(2,6-dichloro-phényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine 10 2-(2,6-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole 0,3 30 . 2-(2,6-dichloro-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b] thiazole 0,003 2-(2,6-dichloro-phényl)-6,7- dihydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine i 35 2-(2,6-diméthyl-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b] thiazole 0,003 70 00683 14 2034463 TABLEAU I (suite) 5-(2,6-dichloro-phényl)-3- méthyl-2-méthylimino-4- 10 thiazoline En résumé, les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en particulier par un effet hypotenseur. A cet égard, le 2-(2,6-dichloro-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole s'est révélé particulièrement 10 actif. Les composés de formule I peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme hypotenseurs pour le traitement médicamenteux de l'hypertension artérielle. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 0,03 et 20 mg, à prendre de préférence en 2 à 4 fractions ou sous une forme retard. 15 Les composés de formule I,ainsi que leurs sels, peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes de présentation pharmaceutique appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance 20 active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc., 25 pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose, etc., pourd.es préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé-rol, des huiles végétales, etc., pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des 30 cires, etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés. 35 La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant 70 00683 15 2034463 la composition approximative suivante: de 1 à 3$ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à 1$ de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, 5 c'est-à-dire jusqu'à 100$, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemple_de composition pharmaceutique: comprimés Bromhydrate du 2-(2,6-dichloro-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole 5 S 10 Gomme adragante '2g Lactose 84,5 g Amidon de maïs 5g Talc 3g. Stéarate de magnésium 0,5 g 15 Alcool SD-30 ) en qUantités requises Eau distillée ) pour -la granulation Le poids des comprimés dépend de la quantité de principe actif à administrer. 70 00683 16 2034463 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés du thiazole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I (I) 10 dans laquelle R et Rq, qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un atome de fluor ou de chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe tri-15 fluorométhyle, R^ et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou R^ et R,> forment ensemble un groupe de formule -(CH2)n dans laquelle n représente le nombre 2 ou 3, A représente un atome d'hydrogène et B un groupe 20 hydroxylique, ou A et B représentent, pris ensemble, une seconde liaison carbone/carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Les nouveaux dérivés du thiazole selon la revendication 1 sont plus particulièrement 25 a) le 2-(2,6-dichloro-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-b]thiazole; b) la 5-(2,6-dichloro-phényl)-4-hydroxy-3-méthyl-2-méthyl-imino-thiazolidine; c) la 2-(2,6-dichloro-phényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-30 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine; d) le 2-(2,6-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3,5»6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole; e) la 5-(2,6-diméthylphényl)-4-hydroxy-3-méthyl-2-méthylimino thiazolidine; 35 f) le 2-(2-chloro-6-trifluorométhyl-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6 tétrahydro-imidazo[2,l-b]thiazole; ,, 70 00683 2034463 g h i j k 10 ) la 2-(2,6-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-SH- thi az ol o [ 3,2 - a ]pyrimidine; ) le 2-(2,6-difluoro-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2, 1-b ] thiazole ; le 2-(2,6-dichloro-phényl)-5*6-dihydro-imidazo[2,1-b] thiazole; la 2-(2,6-di chloro-phényl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a J pyrimidine; le 2-(2,6-diméthyl-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b] thiazole; la 5-(2,6-diméthylphényl)-3-méthyl-2-méthylimino-4-thiazoline; la 2-(2,6-diméthylphényl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine; ) le 2-(2-ehloro-6-trifluorométhyl-phényl)-5,6-dihydro-imidazo [2,1-b]thiazole; le 2-(2,6-difluoro-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b] thiazole; la 5-(2,6-dichloro-phényl)-3-méthyl-2-méthylimino-4-thiazoline; ) le 2-(2,6-diéthylphényl)-3-hydroxy-2,3,5»6-tétrahydro-imidazo [2,1-b]thiazole; r) le 2-(2,6-diéthylphényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazo!Ie. 3.- Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la 25 formule II ^ 15 m n 20 P q x CH-CHO (II) 30 R dans laquelle R et Rq. qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome de fluor ou de chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe trifluoro-méthyle et X représente le chlore ou le brome. 35 4.- Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule IV' 70 00683 18 1 2034463 R 5 CH2-CH0 (IV') R o dans laquelle R' et R^, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome de fluor ou de chlore, un groupe 10 alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe trifluoro-méthyle, avec la condition que R' et R^ ne représentent pas simultanément un halogène. 5«- Un procédé de préparation des dérivés du thiazole spécifiés aux revendications 1 et 2, caractérisé en ce que 15 a) pour préparer les composés de formule la 20 (la) 25 dans laquelle R, Rq, R.^ et R2 ont les significations données à la revendication 1, on fait réagir des composés répondant à la formule II R (II) R o 35 dans laquelle R et Rq ont les significations données à la revendication 1 et X représente le chlore ou le brome, avec des composés de formule III 70 00683 19 2034463 30 = s (m) 10 dans laquelle R^ et Rg ont les significations données à la revendication 1, ou b) pour préparer les composés de formule Ib 15 R-, (Ib) dans laquelle R, Rq, R^ et Rg ont les significations données à la revendication 1, on soumet les composés de 20 formule la, tels que spécifiés ci-dessus, à une élimina tion d'eau, et, le cas échéant, on transforme ensuite les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 25 6.- Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 3» caractérisé en ce qu'on traite dans un solvant inerte des composés répondant à la formule IV R CH2-CH0 (IV) dans laquelle R et Rq ont les significations données à la revendication 3, par un agent de chloration ou de bromation. 35 7»-Un procédé cë préparation des composés spécifiés à la revendication 4, caractérisé en-ce qu'on traite des composés répondant à 70 00683 20 2034463 la formule V R' ^ ^—ch2-c-n R' (V) 10 15 20 dans laquelle R1 et R^ ont les significations données à la revendication 4, par de l'acide formique aqueux en présence d'un alliage de nickel de Raney. 8.- Un médicament exerçant, notamment, un effet hypotenseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé du thiazole répondant à la formule I (I) 25 30 35 dans laquelle R et Rq, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome de fluor ou de chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe tri-fluorométhyle, R1 et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou R^ et R^ forment ensemble un groupe de formule -(CH2)n dans laquelle n représente le nombre 2 ou 3» A représente un atome d'hydrogène et B un groupe hydroxylique, ou A et B représentent, pris ensemble, une seconde liaison carbone/carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'tin sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9«- Un médicament exerçant, notamment, un effet hypotenseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre dë principe actif, un nouveau dérivé du thiazole répondant à là formule la 70 00683 21 2034463 (la) dans laquelle R et Rq, qui peuvent être identiques ou différents 10 représentent chacun un atome de fluor ou de chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe tri-fluorométhyle, et R^ et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacvin vm groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou R^ et R2 forment en-15 semble un groupe de formule -(CH2)n dans laquelle n représente le nombre 2 ou 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament selon la revendication S, caractérisé en ce que le principe actif est 20 a) le 2-(2,6-dichloro-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-b]thiazole; b) la 5-(2,6-dichloro-phényl)-4-hydroxy-3-méthyl-2-méthyl-imino-thiazolidine; c) la 2-(2,6-dichloro-phényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-25 5H-thiazolo[3,2-aIpyrimidine; d) le 2-(2,6-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-b]thiazole; e) la 5-(2,6-dimëthylphényl)-4-hydroxy-3-méthyl-2-méthylimino thiazolidine; 30 f) le 2-(2-chloro-6-trifluorométhyl-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6 tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole; g) la 2-(2,6-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine; h) le 2-(2,6-difluoro-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro- 35 imidazo[2,l-b]thiazole; i) le 2-(2,6-diéthylphényl)-3-hydroxy-2,3,5»6-tétrahydro-imidazo^,1-b Ithiazole. 70 00683 22 2034463 11.- Un médicament exerçant, notamment, un effet hypotenseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé du thiazole répondant à la formule Ib (Ib) 10 dans laquelle R et Rq, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome de fluor ou de chlore, \in groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe tri-15 fluorométhyle, et R^ et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou R^ et R^ forment ensemble un groupe de formule -(CH2^n dans la 12.- Un médicament selon la revendication 11, caractérisé en ce que le principe actif est a) le 2-(2,6-dichloro-phényl)-5j6-dihydro-imidazo[2,l-b] thiazole; 25 b) la 2-(2,6-dichloro-phényl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine; e) le 2-(2,6-diméthyl-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b] thiazole; d) la 5-(2,6-diméthylphényl)-3-méthyl-2-méthylimino-4-30 thiazoline; e) la 2-(2,6-diméthylphényl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine; f) le 2-(2-chloro-6-trifluorométhyl-phényl)-5,6-dihydro-imidazo [2,1-b]thiazole; 35 g) le 2-(2,6-difluoro-phényl)-5»6-dihydro-imidazo[2,l-b] thiazolej 70 00683 23 2034463 h) la 5-(2,6-dichloro-phényl)-3-raéthyl-2-méthylimino-4-thiazoline; i) le 2-(2,6-diéthylphényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b] thiazole. 5 13.- Un médicament exerçant, notamment, tm effet hypotenseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-(2,6-dichloro-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10 14.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, outre le principe actif spécifié à l'une quelconque des revendications 8 à 13, les excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.