FR 2051524 A1 19710409 FR 7017384 A 19700513 70 17384 2051524 La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de composés, particulièrement présents sous la forme L ou DL, de la formule générale 5 dans laquelle R"*~ est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, nitro ou amino, /, 2 n désigne 1, 2 ou 3, et S est un atome d'hydrogène ou un groupe •z alcoyle inférieur, R est un groupe hydroxy ou, le cas échéant, un groupe amino mono- ou di-substitué par un groupe alcoyle infé-10 rieur, R^ est un atome d'hydrogène, un-groupe alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur ou aroyle, et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, de même que de sels de ces composés. Les groupes alcoyle inférieurs précités contiennent de préférence 15 jusqu'à 6 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, isopro-pyle ou hexyle, De même, les groupes alcoxy inférieurs, contiennent de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone, tels que le groupe méthoxy, éthoxy ou isopropoxy. Parmi les atomes d'halogène on préfère le fluor, le brome, l'iode et 20 en particulier le chlore. Le groupe aminô formant avec le groupe carbonyle un groupe carbamyle .peut être mono- ou di-substitué par un groupe alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, éthyle et isopropyle. 25 De même le groupe amino de l'acide aminé peut être mono- ou di- substitué par un groupe alcoyle inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone (comme mentionné ci-dessus), ou il peut-être mono-substi-tué par un groupe alcanoyle inférieur avec jusqu'à 6 atomes de carbone, par exemple par le groupe formyle ou par le groupe acétyle, 30 ou encore par un groupe aroyle avec jusqu'à 10 atomes de carbone, par 70 17384 2 2051524 exemple par le groupe benzoyle. Les acides aminés pouvant être préparés selon l'invention présentent, sous forme d'acide libre, un caractère amphotère, en général, ils sont facilement solubles dans l'eau de même que dans les 5 acides et dans les alcalis, avec lesquels ils peuvent former des sels. Comme exemples représentatifs des composés préparés selon l'invention, on peut citer: la L-5-chloro-3,4-dihydroxyphénylàlanine 10 la L-5-méthoxy-3,4-dihydroxyphénylàlanine • la Dl-ct-méthy 1-3,4-dihydr oxyphénylàlanine la L-cc-méthyl-3,4-dihydroxyphénylalanine la DL-3,4-dihydroxyphénylalanine la L-3,4-dihydroxyphénylalanine 15 la D,L-5,a-diméthy1-3,4-dihydroxyphénylalanine. Le procédé de 1-'invention pour la préparation d'acides aminés, particulièrement présents sous la forme L ou DL,de la formule générale I est caractérisé en ce qu'on soumet un composé, particulièrement présent sous la forme L ou DL, de la formule générale dans laquelle R"'", R^, R?, R^, R^ et n ont la même signification ft 7 que ci-dessus, un des substituants R et R représente un groupe hydroxy et l'autre un groupe alcanoyle inférieur, aroyle ou carboxy, 25 ou un sel de ce composé à une transposition oxydante et en ce qu'on saponifie l'ester d'acide carboxylique obtenu, et en ce que, le cas échéant, on hydrolyse le composé, obtenu de la formule I dans un ordre quelconque, en -ce qu'on dédouble, le cas échéant, le racémate obtenu en les formes optiquement actives et en ce qu'on transforme, 30 le cas échéant, le composé obtenu en un sel. Les composés de la formule générale II, particulièrement présents 70,47384 2051524 sous la forme L ou DL, utilisés comme substances de départ, dans les- 6 7 quels un des substituants R et R représente un groupe hydroxy et 11autre un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle, peuvent être.prépa-" rés, par exemple, comme suit: on fait réagir un composé, particu-5 lièrement présent sous la formule L ou DL, de la formule générale r,6_ „ « , , -! CT dans laquelle R à R3 et n ont la même-signification que ci-dessus et un des substituants R'^ et R'^ représente un atome d'hydrogène èt l'autre un groipg alcanoyloxy inférieur ou aroyloxy, 10 ou un sel d'un tel composé en présence d'un agent conduisant la - 'chaleur avec un réactif de Friedel-Crafts et, le cas échéant, on hydrolyse le composé obtenu dans un ordre quelconque, et, le cas échéant, on dédouble un racémate obtenu en les forme optiquement actives et, le cas échéant, on transforme une base obtenue en un sel. 15 Les composés de la formule générale II, particulièrement présents de la forme L- ou DL, utilisés comme substance de départ, dans les- 6 7 quels un des substituants R et R représente un groupe hydroxy et l'autre représente un groupe carboxy, peuvent être préparés, par exemple comme, expliqué ci-après pour l'a-méthyl-3-carboxy-tyrosine, 20 de la manière suivante: on nitre l'a-méthyl-tyrosine d'une manière connue en la 3-nitro-a-méthyl-tyrosine, on réduit celle-ci par voie catalytique ou chimique en la 3-amino-a-méthyl-tyrosine, puis on diazote en solution acide. Le sel de diazonium obtenu est traité avec du cyanure de cuivre (II) de manière à fournir la 3-cyano-a-méthyl-25 tyrosine qu'on saponifie d'une manière connue par traitement avec un acide minéral aqueux ou avec un alcali aqueux de manière à fournir l'a-méthyl-3-carboxy-tyrosine. Les composés de la formule II, dans laquelle R représente un groupe nitro, peuvent être obtenus par 11 intermédiaire de substances BAD ORIGINAL 70 17384 2051524 de départ correspondantes de la formule III, dans laquelle R re- présente un atome d'hydrogène, par nitration, par exemple avec de l'acide nitrique concentré. On obtient, des composés amino correspondants à partir des composés nitro par réduction, X 7 5 Les substances de départ de la formule II, dans laquelle R ou R représente un groupe formyle, peuvent être obtenues par formylation des éthers alcoyliques correspondants, par exemple avec des dérivés de l'acide formique, par exemple l'acide cyarihydrique, et un catalyseur de Priedel-Crafts, par exemple le chlorure d'aluminium, le 10 tétrachlorure de titane-, et par désalcôylation consécutive, par exemple avec du trichlorure de bore ou de tribromure de bore. Les composés, particulièrement présents sous la forme L- ou DL, de la formule générale II ou les sels de ces composés„sont soumis, selon l'invention, à une transposition oxydante. Les esters d'acide 15 carboxylique formés pendant cette opération sont ensuite saponifiés en les acides aminés désirés de la formule générale I. La transposition oxydante est effectuée avantageusement à l'aide de peroxyde d'hydrogène ou d'un dérivé. Parmi les dérivés de peroxyde d'hydrogène entrant en ligne de compte, on peut citer essentiel-20 lement des peroxydes organiques et inorganiques. Parmi les peroxydes organiques appropriés, on peut citer, entre autre, l'acide peracéti-que, l'acide pertrifluoracétiqpe, l'acide perbenzoïque, l'acide m-chloroperbenzoïque ou l'acide perphtalique comme oxydants. L'acide peràcétique est préféré. Parmi les peracides inorganiques appropriés 25 comme oxydants, on pevt citer, entre autre, l'acide de Caro et l'acide peroxy-disulfurique, en particulier l'acide de Caro. Les oxydants sont utilisés avantageusement dans un milieu adapté à l'agent. Le peroxyde d'hydrogène est utilisé d'une manière appropriée dans un milieu alcalin, en particulier dans de la soude caus-30 tique aqueuse, l'acide peràcétique est utilisé avantageusement dans l'acide acétique et l'acide de Caro essentiellement dans l'eau. La température de 1'oxydation peut varier entre de larges limites, par exemple lorsqu'on utilise du peroxyde d'hydrogène ou l'acide de Caro entre environ C° et environ 50°, et lorsqu'on utilise de l'acide 35 peràcétique entre eiriron 0° et environ 70°. Les groupes alcanoyloxy inférieurs, aroyloxy où hydroxycarbonyl-oxy formés pendant l'oxydation en position 3 ou 4 du radical phényle BAD ORIGINAL 70 17384 5 2051524 sont, soit transformés en un groupe hydroxy pendant le processus de l'oxydation, soit ils sont transformés en le groupe hydroxy désiré dans une phase ultérieure par saponification, par exemple par traitement avec des acides ou des alcalis aqueux à une température 5 inférieur à 30°, en particulier par traitement avec une lessive de soude ou de potasse à la température ambiante. Les groupes acylamino présents sont conservés lors de la saponification effectuée dans les conditions indiquées ci-dessus. Si on le désire, on peut scinder, le cas. échéant, des groupes alcanoylamino ou aroylamino présents 10 par l'action d'acides minéraux aqueux dilués à des températures inférieures à 30°, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les acides aminés libres obtenus de la formule générale I sont amphotères. Le groupe carboxyle peut, par exemple, former avec des 15 bases les sels correspondants. Le groupe amino, par contre, peut former des sels d'addition d'acide. Les racémates de la formule générale I de même que les substances de départ de la formule II présents sous la forme DL peuvent être séparés de manière connue. Les esters peuvent être, dédoublés, par 20 exemple à l'aide d'un acide optiquement actif tel que l'acide tar-trique; les sels peuvent être dédoublés à l'aide d'une base optiquement active telle que la quinine ou la brucine. Les produits réactionnels sont en général obtenus sous une forme suffisaient pure, de sorte qu'une purification ultérieure n'est pas 25 nécessaire. Des impuretés inorganiques éventuellement présentes peuvent être éliminées d'une manière simple à l'aide d'échangeurs d'ions légèrement basiques ou légèrement acides. Les acides aminés, présents sous la forme DL, D et en particulier .L, de la formule générale I et leurs sels préparés selon l'invention, 30 présentent une activité pharmacologique. .Ils présentent en particulier diverses activités sur le système nerveux. En particulier ils présentent une activité hypotensive et antiparkinson. La L-3,4-dihydroxyphénylalanine et la L-a-méthy1-3,4-dihydroxyphénylalanine se sont montrées particulièrement précieuses. De même, la L-35 5-chloro-3,4-dihydroxyphénylalanine et la D,L-5ct-diméthyl-3,4-dihydroxyphénylalanine représentent des composés importants. Les produits finals du procédé de l'invention correspondants à 70 17384 G 2051524 la formule . R CH _C COR' R4 (la) ^R5 et leurs sels sont des substances nouvelles. Dans la formule la donnée ci-dessus, R1"*" représente un groupe 2 5 alcoyle inférieur ou halogéno, R est un atome d'hydrogène ou un ■z groupe alcoyle inférieur, R est un groupe hydroxy ou un groupe amino éventuellement mono ou disubstitué par un groupe alcoyle inférieur, R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur ou aroyle et R est un atome d'hydrogène ou un 10 groupe alcoyle inférieur. les composés de la formule I peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration per os, percu-15 tanée ou parentéraDs. Gomme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les poly-alcoylèneglycols, la vaseline et les autres véhicules d'usage dans 20 les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; sous forme semi-solide, par exemple de pommade; sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émul-sions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées 25 et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres 70 17384 2051524 substances thérapeutiquement utiles. Le dosage des nouveaux produits finals de la formule la est essentiellement identique au dosage de composés connus, par exemple de la L-dopa et de l'a-méthyldopa. 5 Exemple 1 2 g de chlorhydrate de 3-acétyl-L-tyrosine sont dissous dans 11 ml de soude caustique 2N. Tout en agitant, en refroidissant avec de la glace de l'extérieur et en gazéifiant avec de l'azote, on ajouté d'un seul trait 0,9 ml de peroxyde d'hydrogène [30 #]. Après 10 une courte durée, la température dans le ballon s'élève, malgré l'agitation et le refroidissement extérieur à la glace, de 3° à 19°. Après 10 minutes la température dans le" mélange réactionnel a de nouveau atteint 3°. Le mélange réactionnel est ensuite amené au pH 5 par addition d'acide chlorhydiique concentré. Le produit cristalli-15 sé est séparé par filtration après un court repos dans le bain de glace et lavé avec de l'eau froide. On obtient 1,12 g (84 %) de L-3,4-dihydroxy-phénylalanine [L-dopa] fondant à 275-280° (déc.). Le chlorhydrate de 3-acétyl-L-tyrosine utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: 20 50 g de L-tyrosine sont triturés dans 150 ml de soude caustique 2N. Avec agitation et refroidissement extérieur à la glace, on ajoute goutte à goutte simultanément pendant une heure 100 ml d'acide acétique et une lessive de soude caustique 2K", la vitesse d'addition étant telle que soit maintenu un pH de 6,5-7,0. Lorsque l'addi-25 tion est terminée, le pH est amené à la valetur 2,0 par addition d'acide sulfurique 4N. Le composé "qui précipite est cristallisé par grattage, après 30 minutes, il est séparé par filtration à 0° lavé avec de l'eau glacée et desséché. On obtient ainsi 54 g de 0,ET-diacétyl-L-tyrosine fondant à 170-172°. Le filtrat est évaporé sous vide, 30 Ie sel résiduel est extrait avec de l'acétone et le résidu d'évapo-ration de la solution acétonique est recristallisé dans 60 ml d'eau. De cette manière on récupéré encore 7 g de 0,E-diacétyl-tyrosine (rendement: 61 g = 84 fi de la théorie). 10 g de 0,ÎI-diacétyl-L-tyrosine sont finement broyés avec 20 g 35 de chlorure d'aluminium et mélangés avec 80 g dé sable marin. Le mélange est chauffé pendant 30 minutes à 140°, puis laissé à cette température pendant une heure. Le mélange réactionnel refroidi est 70 17384 2051524 finement broyé dans ion mortier et introduit, avec agitation, dans un mélange de 20 ml d'acide chlorhydiique concentré, 250 ml de glace et 500 ml d'acétate d * éthyle. le mélange réactionnel est ensuite saturé avec du chlorure de sodium,,'L'agitation étant poursuivie. 5 Apres 10 minutes d'agitation (température 10-15°), on filtre le mélange. la phase aqueuse des filtrats de même que le sable filtré est encore une fois agité pendant 5 minutes avec 400 ml d'acétate d'éthyle. Les phases d'acétate d ' éthyle -combinées sont desséchées et évaporées. Le produit réactionnel brut restant (11 g) est dissous 10 dans l'acétone et cristallisé par addition lente d'éther de pétrole. La N,3-diacétyl-L-tyrosine (8,8 g) brute obtenue fond à 120-140°; [a]^ = +21° (l g dans 10 ml d'acétone). La N,3-diacétyl-L-tyrosine obtenue après recristallisation dans le mélange acétone/éther de pétrole fond à 147°; La]p° = +27° (l g 15 dans 10 ml d'acétone)/ 8,8 g de N,3-diacétyl-L-tyrosine brut sont chauffés avec 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux dilué (1:1) pendant 3 heures à l'ébul-lition-, puis évaporés sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans l'éthanol avec addition de charbon actif. On obtient ainsi 20 7,1 g (72 c/o de la théorie) de 3-acétyl-L-tyrosine fondant à 210°; [a]j^= +3,1° .(l g dans 10 ml d'eau)0 Exemple 2 On dissout 1,7 g de chlorhydrate de 3-acétyl-L-tyrosine à la température ambiante dans 11 ml de soude caustique 2N tout en agitant 25 et en gazéifiant avec de l'argon. A la solution refroidie à +3°9 on ajoute 0,9 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 /&; pendant cette opération la température monte à environ 16° et baisse ensuite de nouveau jusqu'à 3°. Le. pH est amené à la valeur 5 par addition d'acide chlorhydrique concentré. La L-3,4-dihydroxyphénylalanine jaune claire qui 30 se sépare après grattage après environ une heure à 0° est essorée, recouverte avec une petite quantité d'eau glacée, puis lavée avec de l'éthanol et de l'éther; rendement: 1,17 g = 90 i<>\ point de fusion à 275-277° (déc.); — -H»6° (acide chlorhydrique n, c = 1). 35 On recristallise un échantillon de produit brut dans l'eau avec addition de charbon actif et d'une petite quantité de bisulfite de sodium tout en gazéifiant avec de l'argon; point dé fusion à 291-293°; 70 17384 9 2051524 25 * = -11,3° (acide chlorhydrique N, c = l). Exemple 3 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, on obtient à partir du chlorhydrate de 3-propionyl-L-tyrosine' 5 la 1-3 > 4-dihydroxyphénylalanine; rendement 85 fi', point de fusion à 296-298°; [a]^ = -10,4° (acide chlorhydrique E, c = 1). Exemple 4 On dissout 2,63 g de N,3-diacétyI-L-tyrosine à la température am-10 biante dans 12 ml de soude caustique 2ÎT tout en agitant et en gazéifiant avec de l'argon. A la solution refroiiie à 3°, on ajoute 13,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 fi, après quoi la température monte à 30°. Après nouveau refroidissement à 3°, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique concentré au pH 1, 15 puis on évapore à sec sous pression réduite à 50°. Le résidu est extrait 4 fois avec en tout 200 ml d'éthanol (chaud). Les extraits éthanoliques combinés sont évaporés sous pression réduite. On introduit le résidu dans 30 ml d'acide chlorhydrique semi-concentré qu'on chauffe encore pendant 15 minutes tout en gazéifiant avec de 20 l'argon. On chauffe le mélange à l'ébuHition pendant 40 minutes tout eh gazéifiant avec de l'argon, puis on refroidit et on évapore sous pression réduite à 50°. Le résidu est repris dans 15 ml d'eau. La L-3,4-dihydroxyphénylalanine, précipitant lorsqu'on amène le pH à la valeur 4 avec du bicarbonate de sodium,est essorée et lavée a?ec 25 une petite quantité d'eau glacée, d'e l'éthanol et de l'éther; rendement: 0,87 g = 44,5 fi', point de fusion à 272-275° (déc.); [oOjp = -10,1° (acide chlorhydrique HT, c = l). Exemple 5 0,6 g de chlorhydrate de D,L-3-acétyl-a-méthyl-tyrosine sont 30 dissous dans 3,5 ml de soude caustique 2N. Après refroidissement à 0°, on fait passer de l'azote à travers la solution, après quoi on ajoute 0,35 ml d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30 fi. Après repos pendant 10 minutes à 0°, on ajoute une petite quantité de NaHSO^, puis on amène le tout au pH A avec de l'acide chlorhydrique 35 concentré. La masse cristallisée obtenue est-lavée-après filtration 10 70 17384 2051524 à 0° avec de l'eau glacée. On obtient 0,21 g de DL-a-méthyl-dopa fondant à 290-300° (avec décomposition). Le chlorhydrate de B,L-3-acétyl-a-méthyltyrosine utilisé comme substance de départ peut être obtenu comme suit: 5 11,2 g de D,L-ÎT,3-diacétyl-a-méthyl tyrosine sont chauffés dans 100 ml d'acide chlorhydrique dilué (1:1) pendant 3 heures. Après é-vaporation du mélange réactionnel sous pression réduite, on cristallise 2 fois dans le mélange acétone/éther; on obtient ainsi.le chlorhydrate de D,L-3-acétyl-a-méthyltyrosine fondant à 200-210° 10 (avec décomposition). Exemple 6 D'une manière analogue à l'exemple 2, on obtient, à partir du chlorhydrate de 4-acétyl-D,L-m-tyrosine, la D,L-3,4-dihydroxy-phényl-alanine fondant à 275,8°. 15 Le chlorhydrate de 4-acétyl-D,L-m-tyrosine utilisé comme substance de départ peut être obtenu comme suit: 33,35 g de chlorure d'aluminium sous forme de poudre sont dissous à la tecpérâture ambiante dans 133,5 ml de nitrobenzène. Ensuite on ajoute 12 g de m-tyrosine et finalement 5,75 ml de chlorure d'acé-20 tyle. Le mélange est chauffé pendant 6 heures à 100°, puis, après refroidissement, on ajoute 66,5 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 335 ml d'eau glacée". La phase aqueuse est séparée et lavée 3 fois avec chaque fois 350 ml d'acétate dréthyle, concentrée à 100 ml et refroidie, après quoi le produit réactionnel cristallisé 25 est séparé par filtration. Après 2 recristallisations dans l'acide chlorhydrique 5ÏT, on obtient 7,7 g de chlorhydrate de 4-acétyl-D,L~ m-tyrosine fondant à 217-220°. Exemple 7 A un mélange chauffé à 40° de 67 ml d'une lessive de soude 30 caustique aqueuse 2N et de 7 ml de peroxyde d'hydrogène à 32 on ajoute par portion^ sous agitation dans une atmosphère de gaz inerte, 11 g de chlorhydrate de 3-a-cétyl-a,5-diméthyl-D,L-tyrosine, de sorte que la température se situe entre 37° et 45°. Lorsque l'addition est terminée, on agite encore pendant 30 minutes, la température 35 s'abaissant à 35°. Ensuite on refroidit à 10° et on détruit le peroxyde d'hydrogène excédentaire par introduction de dioxyde de 7.0 17384 11 2051524 soufre, la solution est ensuite amenée au pH 5 avec de l'acide chlorhydrique, puis concentrée à 40° et sous 11 mm Hg à un volume d'environ 50 ml. Après repos pendant 48 heures à 4°, les cristaux qui se séparent sont filtrés et recristallisés dans l'eau. On ob-5 tient ainsi 7,4 g de 3-(4,5-dihydroxy-m-tolyl)-2-méthyl-D,L-alanine fondant à 287° (avec décomposition). le chlorhydrate de 3-acétyl-a,5-diméthyl-D,L-tyrosine utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit; A une suspension de 33,9 g de 3,a-diméthyl-D,l-tyrosine dans 10 340 ml de nitrobenzène, on ajoute 71,3. g. de chlorure d'aluminium anhydre. Lorsque toute la quantité de chlorure d'aluminium est entrée en solution (après environ 10 minutes) la solution est traitée avec 13,6 g de chlorure d'acétyle. Ensuite on chauffe le mélange pendant 18 heures sous agitation à 105°. Le mélange réactionnel 15 visqueux est ensuite refroidi à 50° et versé sur un mélange de 1000 g de glace et de 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. Ensuite on extrait une fois avec 1400 ml d'éther et une fois avec 700 ml d'éther et on lave les extraits combinés deux fois avec chaque fois 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux 23ST. 20 Les extraits aqueux combinés sont concentrés à 40° et sous une pression de 12 mmHg jusqu'à un volume d'environ 400 al, puis refroidis pendant 12 heures à 4°. Les cristaux qui se séparent sont filtrés et recristallisés, après addition de charbon actif, dans de l'acide chlorhydrique aqueux 5N; on obtient ainsi 33,7 g de chlor-25 hydrate de 3-3-cétyl-a,5-diméthyl-D,L-tyrosine sous forme de cristaux incolores fondant à 251-255°.- Exemple 8 A une solution de 3,86 g de chlorhydrate de 3-a-cétyl-5-chloro-L-■ tyrosine dans 22 ml de soude caustique aqueuse 2K, on ajoute à 30 3°, d'un seul trait, 1,8 ml de peroxyde d'hydrogène (à 30 fo). La température du mélange s'élève rapidement à 25°. Lorsque l'addition est terminée (après environ 10 minutes) on refroidit la solution brune obtenue à 0° et on l'amène au pH 5 avec de l'acide sulfurique aqueux 6N; il y a ainsi cristallisation de la L-5-chloro-3,4-di-35 hydroxy-phénylalanine brut. Après 2 recristallisations dans l'eau, on obtient un produit fondant à 163° (décomposition); ct^p =5,5° 70 17384 12 2051524 (c = 1 tfo dans 11 acide chlorhydrique IN); le chlorhydrate de 3-acétyl.-5rchloro-i-tyrosine utilisé comme substance de départ (point de fusion à 231° avec" décomposition) peut ' être obtenu d'une manière analogue aux données-correspondantes de 5 l'exemple 1, à partir de la 5-chloro-l-tyrosine., Exemple '9 D'une manière analogue à l'exemple 8, on obtient à partir du chlorhydrate de 3-a-cétyl-5-bromo-l-tyrosine, la L-5-bromo-3,4-dihydr oxy-phény lalanine . 10 la substance de départ utilisée peut être préparée comme suit: Dans 300 ml de nitrobenzène, on introduit successivement 80 g de chlorure d'aluminium et 39 g de 3-bromo-l-tyrosine. Après dissolution, on ajoute 13,1 g de chlorure d'acétyle et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à 120° (température du bain). 15 Ensuite le mélange est versé sur un mélange de 300 g de glace et de 150 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré, puis extrait 2 fois avec chaque fois 200 ml d'acétate d'éthyle. la phase organique est lavée 2 fois avec châque fois 200 ml d'acide chlorhydrique 2N. les extraits aqueux combinés sont concentrés à un volume de 20 100 ml, à 40° et sous une pression de 11 mm Hg, puis refroidis pendant 14 heures à 4°. les cristaux qui précipitent sont séparés par filtration et recristallisés dans dé l'acide chlorhydrique à 20 faon obtient ainsi 38 g de chlorhydrate de 3-a-cétyl-5-bromo-l-tyrosine point de fusion à 223-224° (décomposition) ; = +3,9° (c = 1 f> 25 dans le méthanol). Exemple 10 D'une manière analogue à l'exsnple 8, on obtient, à partir du chlorhydrate de 3-acétyl-5-fluoro-D,l-tyrosine, la D,1-5-fluoro-3,4-dihydroxy-phénylalanine. 30 la substance de départ utilisée à cet effet peut être obtenue comme suit: A une suspension de 21,3 g de chlorure d'aluminium dans 80 ml de nitrobenzène, on ajoute 7,95 g de 3-fluoro-D,l-tyrosine. la solution obtenue est traitée avec 3,5 ml de chlorure d'acétyle, après 35 quoi le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à i05°. le produit réactionnel visqueux,foncé est versé sur un mélange de 13 70 17.384 2051524 200 g de glace et de 40 ml d'acide chlorhydrique concentré» Ensuite on extrait 2 fois avec chaque fois 200 ml d'acétate d'éthyle. les extraits organiques combinés sont extraits 2 fois avec chaque fois 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2H. Les extraits aqueux combinés 5 sont concentrés à 50 ml et refroidis pendant 14 heures à 4°. Les cristaux qui précipitent sont séparés par filtration et recristallisés dans de l'acide chlorhydrique à 20 f». On obtient 10,1 g de chlorhydrate de 3-acétyl-5-fluoro-D,L-tyrosine sous forme de"cristaux légèrement brunâtres fondant à 238°. 10 Exemple 11 D'une manière analogue à l'exemple 4» on obtient, à partir de la Iî,3-dipropionyl-L-tyrosine, la L-3,4-dihydroxy-phénylalanine. Exemple 12 D'une manière analogue à l'exemple 4, on obtient, à partir de la 15 N,4-diacétyl-m-tyrosine, la 3,4-dihydroxy-phénylalanine. La substance de départ utilisée à cet effet peut être obtenue comme suit: 20 g de chlorure d'aluminium (sous forme de poudre) et 10,6 g de 0,ïï-diacétyl-m-tyrosine sont dissous dans 80 ml de nitrobenzène. On 20 chauffe le mélange pendant 6 heures à 100° et on l'introduit, après refroidissement, dans 200 ml d'eau glacée et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après saturation avec du sel de cuisine, on extrait la phase aqueuse avec 400 ml, puis avec 200 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d1éthyle est ensuite extrait avec 25 80 ml, puis avec 20 ml d'une lessive de soude 2N. On lave la solution alcaline aqueuse 2 fois avec chaque fois 250 ml d'éther de pétrole et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'au pH 1; le produit précipite. Apres une recristallisation dans l'eau avec addition de charbon actif, on-obtient 4 g de îf,4-diacétyl-30 m-tyrosine puœ sous forme de cristaux incolores .fondant à 196-198°. Exemple 13 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suiwits : L-5-chloro-3,4-dihydroxyphénylalanine " 100 mg lactose 61 mg 35 amidon de maïs - v 30 mg 70 17384 14 2051524 polyvinylpyrrolidone 4 mg talc 5 mg La substance active est mélangée avec le lactose et avec l'amidon de maïs et le tout est granulé après addition d'une solution de 5 polyvinylpyrrolidone dans 40 ml d'éthanol. Le granulat est desséché à 30°, mélangé avec du talc et pressé sous forme de comprimés. Poids d'un comprimé . 200 mg Teneur en substance active d'un comprimé 100 mg Exemple 14 10 . On prépare des capsules de gélatine contenant les ingrédients suivants : L-5-chloro-3,4-dihydroxyphényl-alanine 50,0 mg mannite 98,5 mg acide stéarique 1,5 mg 15 Les composantes sont mélangées d'une manière homogène et introduites à l'aide d'une machine de capsulation dans des capsules de gélatine dure. Poids d'une capsule 150 mg Teneur en substance active d'une capsule 50 mg 70 17384 2051524 Revend i cat i ons 1. Procédé pour la préparation de composés, particulièrement présents sous la forme L ou DL de la formule générale (R1), R i •s CH2-?-^TC0H' N . - dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, 5 alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, nitro ou amino, 2 n désigne 1, 2 ou 3» et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R^ est un groupe hydroxy ôu, le cas échéant, un groupe amino mono- ou di-substitué par un groupe alcoyle inférieur, R4 est un-atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, 10 . alcanoyle inférieur ou aroyle, et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et de sels de ces composés, caractérisé en ce qu'on soumet un composé, particulièrement présent sous la forme L ou DL, de la formule générale 15 COR' II dans laquelle R"*", R^, .R^, R4, R^ et n ont la même signification 6 7 que ci-dessus, un des substituants R et R représente un groupe hydroxy et l'autre m groupe alcanoyle inférieur, aroyle ou carboxy, 20 ou un sel de 'ce composé à une transposition oxydante et en ce qu'on saponifie l'ester d'acide carboxylique obtenu, et-en .ce que, le 70 17384 2051524 cas échéant, on hydrolyse le composé obtenu de la formule I dans un ordre quelconque, en ce qu'on dédouble, le -cas -échéant, le racémate obtenu en les formes optiquement .actives et en ce qu'on transforme, le cas échéant, le composé obtenu en un.sel. 5 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la transposition oxydante à l'aide de peroxyde d'hydrogène - ou d'un dérivé. . , .. • 3. Procédé suivant la revendication-2:, caractérisé en ce qu'on utilise comme dérivé du peroxyde d'hydrogène un peracide organique 10 ou inorganique. , " • 4. Procédé suivant la revendication 3f caractérisé en ce qu'on utilise l'acide peràcétique, l'acide pertrifluoracétique, l'acide perbenzoïque, l'acide m-chloroperbenzoi'que ou l'acide perphtalique. 5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on 15 utilise l'acide de Caro ou l'acide peroxy-disulfurique. 6. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise le peroxyde d'hydrogène dans un milieu alcalin, en particu-r lier dans de la soude caustique aqueuse à une température entre 0° et 50°. 20 7. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide peràcétique en milieu acide, en particulier dans de l'acide acétique aqueux à une température entre 0° et 70°. 8. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide de' Caro dans l'eau à une température entre 0° et 50 25 9» Procédé suivant l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé de la formule II, dans laquelle les groupes R"'", R^, R4 et R^ représentent de l'hydrogène, ou un sel de ce composé. 10. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 8, caractérisé 30 en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé de la 1 A 5 formule II, dans laquelle les groupes R , R et R représentent un 2 atome d'hydrogène et R représente un groupe alcoyle inférieur, ou un sel d'addition d'acide de ce composé. 11. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on 35 utilise la 3-acétyl[ou propionyl]-l-tyrosine ou un sel de ce compos comme substance de départ. 12. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on 70 17384 17 2051524 utilise comme substance de départ la- 3-acétyl-5-chloro-L-tyrosine ou un sel de ce composé. 13. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la D,L-3-acétyl-a-méthyltyrosine 5 ou un sel de ce composé. 14. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 3-a-cétyl-a,5-diméthyl-D,L-tyrosine ou un sel de ee composé. d'une 15. les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 10 1 à 14. • ' 16. Composés, particulièrement présents sous la forme L ou DL, de la formule générale R" CH0-C COR- I /H4 ' la cfens laquelle R' est un groupe alcoyle inférieur ou halogéno, 2 15 et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alooyle inférieur, 3 R est un groupe hydroxy ou un groupe amino éventuellement mono-ou disubstitué par un groupe alcoyle inférieur, R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur ou aroyle et R-' est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle infé-'20 rieur, de même que les sels de ces composés. 17. La L-5-chloro—3,4-dihydroxyphényl-alanine. 18. La 3-(4,5-dihydroxy-m-tolyl)-2~méthyl-D,l-alanine. -) tTvnp 19. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon/des re-25 vendications 16 à 18. 20. Compositions ayant une action sur le système nerveux, hypo- tensive et antiparkinson, , , caractérisées en ce qu'elles com- i'une ^ prennent un composé suivant/des revendications 16-18 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 70 1738% 18 2051524 21. Compositions suivant la revendication 20, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 20 à 1000 mg de substance active par unité de dosage. 22. Compositions suivant la revendication 21, caractérisées en 5 ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 23. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action sur le système nerveux, hypotensive et antiparkinson caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des -revendications 16 à 18 est 10 mélangé, en tant que substance active, avec dès supports solides ou liquides, non toxiques inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations» et/ou des excipients. 24. Utilisation des composés suivant l'une des revendications 15 16 à 18 comme agents agissant' sur le système nerveux, hypotensive et antiparkinson.'