FR 2028975 A1 19701016 FR 7002295 A 19700122 70 02295 1 2028975 la présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de composés de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)ph.osphonique, comme l'acide litre et ses sels, esters et amides. Plus particulièrement, elle concerne un procédé de préparation de composés de 5 l'acide (+) ou (-) (çis-1 ,'2-"époxypropyl)ph.osplionique par réduction d'un composé^ acide (1,2-époxyallyl)phosph.onique. Elle a, en outre, pour objet la synthèse d'un nouveau composé de l'acide (1,2-époxy-allyl)ph.osphonique par époxydation d'un composé d'acide propadié-nylphosphonique comme l'acide libre ou un sel, ester, amide ou halo-10 génure. D'autres particularités de l'invention apparaîtront au cours de la description qui suit. Ii'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels préparés selon le procédé de l'invention présentent une activité antibiotique importante contre un large spectre de microorganismes. 15 les esters obtenus selon le procédé de l'invention peuvent être transformés en l'acide libre ou un de ses sels qui sont actifs et . constituent donc des intermédiaires utiles dans la préparation de l'antibiotique actif. • Selon l'un des aspects de l'invention, la demanderesse a 20 déterminé que l'acide propadiénylph.osphonique ou un sel ou xm ester de cet acide est transformé en acide ( 1,2-époxyallyl)phospho-nique ou en l'ester ou le sel correspondant, quand on le traite avec line quantité équimolâire d'un agent époxydânt. -On a trouvé en outre que le composé époxyallylpbosphonate ainsi produit peut 25 être soumis, de préférence in situ et sans être isolé, à une réduction pour saturer la double liaison terminale,- et -produire ainsi l'acide (1,2-époxypropyl)phosphonique ou un de ses sels ou esters. * *■ " Le procédé selon l'invention -peut être'.'représ.èrtt^; comme r v suit 0 ^ " 'V ' "V- H -0 HoC=0=C-P— R > H C=G G-P- R 2 \ 2 \ / \ R1 0 R1 i II H H *° H_G-G G-P—R V ^ III 70 02295 Dans ces formules S et R^ représentent chacun OH, OT, Y étant un métal (c'est-à-dire les sels mono- ou di-), OT^, étant un radical hydrocarbyle ou hydrocarbyle substitué (c'est-à-dire les esters mono- ou di-), , Y^ et Y^ étant de l'hydrogène ou un 5 radical hydrocarbyle (c'est-à-dire les amides mono- ou di-) ou un halogène. R et R^ peuvent être identiques ou différents dans un composé spécifique. Les corps de départ selon l'invention sont des composés de l'acide propadiénylphosphonique, c'est-à-dire les esters, sels, 10 amides, halogénures et l'acide libre. La nature du composé de départ particulier n'est pas critique pour l'invention, car l'épo-xydation en acide (1,2-époxyallyl)phosphonique (II) se produit quelle que soit la nature de R et R^ dans la formule I ci-dessus. dans la plupart.des cas, les substituants symbolisés par R et R^ 15 dans la formule I restent inchangés pendant là transformation du composé I en composé II. Dans certains cas, toutefois, ils peuvent être scindés ou hydrolysés dans les milieux de réaction aqueux pour donner l'acide libre correspondant ou un sel de l'acide (1,2-époxyallyl)phosphonique, selon le pEt du milieu de la réaction 20 d*époxydation. Des exemples de composés de départ dérivés de l'acide propadiénylphosphonique qui peuvent être mentionnés comme représentatifs sont ceux dans lesquels R et/ou R^ sont des radicaux hydrocarbyle éventuellement substitués comme des radicaux aliphatiques, .25 cycloaliph.atiqu.es, aromatiques ou hêtérocycliques, c'est-à-dire des alcoyle inférieurs, alcényle, alcynyle comme' méttiyle, éthyle, t-butyle, isopropyle, chloroéthyle, dichloroéthyle, acëtoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, benzyloxyméthyle, allyle, méthallyle, propar-gyle, cyclohexyle et analogues ; des exemples deR et/ou R. repré-30 sentant des groupes aryle ou araliphatiques sont les radicaux phé-nyle, naphtyle, nitrophényle, cyanophényle, pyridyle'," thiényle, fu-ryle, thiazolyïe, benzyle, phénéthyle, pyridyiêthyle',; nitrobenzyle, pyrazinyle et analogues. ... Les composés de formule I ci-dëssus" dans lesquels R et/ou 35 R.j représentent des sels (0-métal)(sels mono- bu d'i-) sont des composés spécialement préférés pour etre utilisée dans'' la présente 2028975 70 02295 20289/s invention pour autant qu'on préfère avoir le produit final de formule III sous la forme d'un sel. Des exemples de ces sels sont des sels minéraux comme les sels de sodium, potassium, ammonium, argent, fer, magnésium, calcium et aluminium et des sels d'aminés 5 comme ceux avec la phénéthylamine, la diéthylamine, l'éthylène-diamine, la quinine, la brucine, la procaïne, la N,N-dibenzyl-éthylènediamine, la pipérazine et analogues. Comme on l'exposera plus en détails ci-après, les sels avec des aminés optiquement actives seront utilisés dans la résolution des formes (+) des 10 composés II et III en leurs stéréomères optiquement actifs. En plus des sels, on préfère aussi que les substituants B. et dans la formule soient des esters qui sont facilement transformés soit chimiquement, soit biologiquement èn un sel ou en l'acide libre, des exemples de ces esters étant les dérivés d'al-15 lyle, phénylacétyle, benzoyle, pyridylméthyle, dialcoylaminoal-coyle, acétoxyméthyle et analogues. les amides qui peuvent être utilisés dans le procédé de la présente invention sont les amides typiques comme ceux dans lesquels Y^ et/ou Y^ sont des radicaux alcoyle inférieurs ou alcényle, 20 aryle ou aralcoyle mais comprennent les dérivés cycliques dans lesquels la fraction ÏÏY^Y^ représente le reste d'une aminé cyclique primaire ou secondaire comme la morpholine, la pipéridine et analogues. Les indications qui précèdent ont pour but de décrire des 25 exemples typiques ou représentatifs des composés d'acide phospho-nique qui peuvent être utilisés ou produits dans le procédé selon l'invention ; elles ne sont toutefois pas limitatives et 1'homme de l'art comprendra que d'autres sels, esters, amides et halogé-nures peuvent être substitués à ceux qui sont spécifiquement men-30 tiennes et qu'une telle substitution doit être considérée comme étant comprise dans le domaine de 1'invention en ce sens que la nature des substituants R et dans la formule précédente n'est qu*accessoire pour l'invention fondamentale de la présente demande qui est 1'époxydation d'un composé d'acide propadiénylphosphonique 35 e"fc la réduction de cette dernière substance en un composé d'acide (çis-T,2-époxypropyl)phosphonique. 70 02295 2028975 Dans la première phase de la présente invention, le composé d'acide propadiényl-phosphonique de formule I ci-dessus est époxydé pour donner le composé d'acide (1,2-époxyallyl)phospho-nique de formule II ci-dessus, par traitement avec un agent épo-5 xydant approprié. Des agents époxydants convenables sont des per-acides organiques comme les acides m-chloroperhenzoïque,... perphta-lique, t r ifluoroper acétique, perbenz'oïque, peracétique et p-nitro-perbenzoïque. Avec ces réactifs, le milieu de réaction est de préférence un solvant organique inerte comme le benzène,- l'hexane, 10 le dioxanne ou l'éther de pétrole et la température de réaction est de préférence maintenue entre -102C et 150-C. La durée de réaction n'est pas critique bien qu'il soit souhaitable d'arrêter le processus avant que 1'époxydation de la double liaison terminals ne se produise de façon substantielle. Du fait qu'on ne désire 15 l'époxydation que d'une seule des doubles liaisons, le composé d'acide propadiénylphosphonique et l'agent époxydant sont employés en quantités équimolaires, et dans certains cas il peut être utile d'employer un léger excès molaire de l'acide propadiénylphosphoniqa® pour réduire au minimum les réactions secondaires indésirables. 20 Cela est valable pour tous les agents époxydants et non pas seulement pour les peracides organiques. L'eau oxygénée peut aussi être utilisée comme agent époxydant et on préfère conduire une telle réaction en présence d'un catalyseur peracide minéral. Généralement, on ajoute un acide mi-25 néral convenable -tel. quel au mélange réactionnel et on prépare le peracide in situ par réaction avec l'eau oxygénée. En d'autres termes, on peut utiliser eomme catalyseur des acides d'oxydes métalliques qui réagissent avec l'eau oxygénée pour former des peracides», Des catalyseurs particulièrement utilisables sont les peracides 30 du tungstène, du vanadium et du molybdène, de préférence sous forme de leurs sels de métaux alcalins ou alcalino—terreux ou de métaux lourds. On peut aussi utiliser des hétéropolyacides comme les acides hétéropolytungstiques d'arsenic, d'antimoine et de foisœiitfe.. D'autres variantes du catalyseur connues de 1'homme de l'art 35 peuvent être utilisées dans la peroxydation à l'eau oxygénée dans cette phase du procédé. Quand on emploie de l'eau oxygénée, il 70 02295 5 2028975 convient de conduire la réaction dans l'eau ou dans des solvants alcooliques comme le méthariol, l'éthanol ou le propanol et de maintenir un pH dans l'intervalle d'environ 4,0 à 8,5. Si nécessaire, cela peut se faire par addition d'une base comme un carbonate ou 5 hydroxyde de métal alcalin. Des températures allant de la température ambiante à environ 90^0 donnent des résultats satisfaisants et la réaction est pratiquement complète en environ là 5 heures dans ces conditions. Outre ces deux classes d'agents peroxydants, on peut en 10 utiliser d'autres qui peroxydent sélectivement la double liaison 1:2 du composé de départ, par exemple tin hydroperoxyde organique ou un peroxyimidate. Quand la réaction d'époxydation est terminée, il convient de séparer les solides du milieu réactionnel et de traiter le composé d'acide (1,2-époxyallyl)phosphonique résultant di-15 rectement, sans l'isoler, dans la phase suivante du procédé selon l'invention, à savoir la réduction de la double liaison terminale. En variante, le composé d'acide (1,2-époxyallyl)phosphonique, qui est obtenu sous forme racémique car il contient un atome de carbone asymétrique, peut être résolu à ce moment en ses isomères op-20 tiquement actifs, et l'un ou l'autre de ces isomères ou les deux peuvent être réduits:en 1'isomère"optiquement actif correspondant du composé d'acide (çis-1,2-époxypropyl]phosphonique. Cette réso-. lution est réalisée de façoni commode en mettant le composé d'acide (1,2r-époxyallyl)phosphonique racémique en contact'avec une aminé 25 optiquement, active pour produire une paire de diastéreôisomères, en séparant ensuite le.s deux diastéréoisomerés par des' techniques classiques comme une cristallisation fractionnée et "une" régénération de l'énantiomère approprié de l'acide (1,2-époxyàliyl)phosphonique du diastéréoisomère... Des aminés optiquement actives utilisables '30 dans ce procédé sont la quinine, la brucine, 1' a-phénethylamine • et analogues. . . . ' ■ La phase finale du procédé consiste â~réduire le composé d'acide (1,2-époxyallyl)phosphonique, soit le racëmaté, soit un de ses isomères optiques, en. le composé d'acide (çis-1,2-époxypropyl) 35 phosphonique. Cette réduction est effectuée commodément au moyen d'une hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur conve- 02295 b 2028975 nable et, de préférence, un métal noble comme le platine ou le palladium, ou en présence de nickel Raney. Il est souhaitable d'utiliser environ 1 à 10 fo en poids de catalyseur et d'agiter le mélange sous une pression positive d'hydrogène à des températures 5 comprises entre environ 0 et environ 100 dans un milieu réactionnel aqueux ou hydroalcoolique. Quand une mole d'hydrogène a été absorbée, on arrête la réaction et on isole par des moyens connus le composé d'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique désiré. En • plus du procédé par hydrogénation catalytique, on peut utiliser 10 d'autres agents réducteurs capables d'hydrogéner sélectivement la double liaison terminale ; comme exemple d'un tel réactif, on peut mentionner un borohydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux. Gomme le comprendra le technicien, on obtient des composés d'acide (+)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique quand on réduit des 15 acides (1,2-époxyallyl)phosphoniques racémiques. Toutefois, quand le composé d'acide épôxyallylphosphonique a été résolu, la réduction peut être effectuée sélectivement ou asymétriquement de façon â obtenir directement les acides (+) ou (-)(çis-1,2-époxypropyl) phosphoniques. Une méthode pour effectuer cette réduction asymé-20 trique consiste à utiliser, pour l'hydrogénation, un catalyseur sur lequel a été adsorbé un amino-acide optiquement actif. Ainsi, par exemple, du nickel Raney sur lequel a été adsorbé un amino-acide optiquement actif comme laL d- ou 1-alanine, l'acide d- ou 1-glutamique, l'acide d- ou 1-aspartique ou la d-= ou 1-lysine peut 25 être utilisé. De cette manière,' on obtient-directement des composés d'acide (-)(cls-1.2-époxyprôpyl)phosphoniquè. Les sels d'acide (+) (tois-1,2-époxypropyl)phosphonique peuvent aussi être résolus en les isomères optiques, par exemple, par formation d'un sel avec une amihe' optiquement active comme l'a-30 phénéthylamine, séparation des deux diastéréoisomères.résultants par cristallisation fractionnée et récupération du sel de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphoniqueà- Les acides (-) et (+)(ciS-1,2-époxypropyl)phosphoniques ainsi que les sels et esters biologiquement labiles.ont une activi-35 té antibactérienne importante contre un grand nombre de pathogènes. Ge sont des agents antimicrobiens utiles qui. sont actifs pour inhi 70 02295 / 2028975 ber la croissance de bactéries gram-positives et gram-négatives. Ils sont actifs contre de$r pathogènes des espèces Bacillus. Escherichia. Staphyloc oques. 3a.lTnonel1.a- et Proteus. Des exemples de ces pathogènes sont : Bacillus subtilis. Escherichia coli. 5 Sal.mon.al.l.a. schottmuelleri. Salmonella gallinarum. Salmonella pul-lorum. Proteus vulgaris. Proteus mirabilis. Proteus morganii. Staphylococcus aureus et Staphylococcus pyogenes.Ainsi, les acides (-) et (+)(cis-1,2-époxypropyl)phosphoniques et leurs sels peuvent être utilisés comme agents antiseptiques pour éliminer des organisées 10 nuisibles des appareillages pharmaceutiques, dentaires et médical?:-: et autres endroits sujets à l'infection par de tels organismes et pour inhiber la croissance bactérienne nuisible dans les peintures industrielles. De même, ils peuvent être utilisés pour séparer certains micro organismes de mélanges de microorganismes. Ils sont 15 utiles dans le traitement de maladies causées par les infections chez l'homme et les animaux et sont particulièrement précieux dans ce domaine car ils sont actifs contre de nombreuses souches de pathogènes résistant aux antibiotiques antérieurement connus. Les sels des acides (-) et (+)(cis-1,2-époxypropyl)phos-20 phoniques sont utiles comme agents de préservation dans des applications industrielles car ils inhibent de façon efficace la croissance bactérienne indésirable dans l'eau blanche des papeteries et dans des peintures, par exemple, la peinture au latex d'acétate de polyvinyle. 25 Quand les acides (-) et (+)(çis-1,2-époxypropyl)phospho- niques ou leurs sels ou esters labiles sont utilisés pour combattre les bactéries chez l'homme ou les animaux inférieurs, ils peuvent être administrés par voie orale sous des formes telles que des capsules ou comprimés ou en solution ou suspension liquide. Ces 30 formulations peuvent être préparées en utilisant des diluants, agents de granulation, de préservation, liants, agents aromatisants et de revêtement bien connus des praticiens. Ils peuvent aussi être administrés par voie parenteraie par injection dans un véhicule stérile et, pour cet usage, il est normal d'utiliser un sel qui est 35 soluble dans le véhicule liquide. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. /u 8 2028975 Exemple 1 On ajoute de l'acide perphtalique (0,1 mole) à un mélange de propadiénylphosphonate de dibenzyle (0,1 mole) et de phosphate disodique (0,2 mole) dans 100 ml de benzène. Le mélange est agité 5 pendant 3 heures à la température ambiante et le liquide surnageant est décanté. Il contient du (1,2-époxyallyl)phosphonate de dibenzyle. On ajoute au mélange débarrassé de solides 3 g de palladium. sur carbonate de calcium à 5 et on agite à la température ambiante sous une pression d'hydrogène de 0,7 kg/cm2 jusqu'à ce 10 que 0,2 mole d'hydrogène soit absorbée. Le mélange est filtré pour séparer le catalyseur et on ajoute 0,1 mole de benzylamine pour précipiter l'acide (+)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique sous forme de sel de benzylammonium. Le sel est séparé du mélange réactionnel par filtration et purifié par recristallisation dans l'alcool ; il 15 fond à 152-1552C. En utilisant la technique ci-dessus, tout ester aralcoylique, alcénylique ou alcynylique de l'acide propadiénylphosphonique, coisme» par exemple, les propadiényl-phosphonates de divinyle, d'allyle, de dicrotyle, de diéthynyle, de propargyle, de ditolyle et analogues? 20 peut être transformé en acide (+)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et isolé sous forme de sel» Exemple 2 Une solution de 0,1 mole d'acide propadiénylphosphonique dans 50 ml d'eau et 50 ml de propanol est neutralisée à pH 5 avec 25 de la soude. On ajoute du tungstate de sodium (0,t g), on place la solution au bain-marie et on chauffe à 502c. On retire le bain-marie et on ajoute.en 10 minutes au mélange réactionnel 0,1 mole d'eau oxygénée à 30 ?£ COPY 70 02295 9 2028975 1,2-époxypropyl)phosphonate de sodium. Quand l'acide propadiénylphosphonique est neutralisé avec une "base comme le carbonate de potassium, le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, l'hydroxyde d'ammonium, la benzylamine 5 et analogues au lieu de la soude, on isole le sel de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammonium et de benzylammonium correspondant. Exemple 5 A une solution de propadiénylphosphonate de di-t-butyle 10 (0,1 mole) dans 100 ml d'hexane, on ajoute 0,1 mole d'acide m-chloroperbenzoïque. On agite pendant deux heures et on sépare par filtration l'acide m-chlorobenzoïque qui s'est formé, le filtrat contenant le (1,2-époxyallyl)phosphonate de di-t-butyle est hydrogéné en présence de 1 g de catalyseur au palladium sur noir jusqu'à 15 saturation complète de la liaison oléfinique, le mélange est filtré et le solvant est évaporé pour donner un résidu contenant le (+) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de di-t-butyle. Quand on répète le mode opératoire ci-dessus en- utilisant les propadiénylphosphonates de diallyle et de diéthyle comme com-20 posés de départ, on obtient respectivement le (+)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonate de diallyle bouillant à 105-1152C sous 0,5 mm et ..le (+) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle. bouillant à 78-822C sous 0,5 mm. Exemple 4 25 A une solution de 5 g de propadiénylphosphonate de diphé- nyle dans 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 119 g de phosphate disodique. la solution résultante est chauffée à la température du reflux sous agitation et on ajoute,, par portions, en 48 heures, 80 ml d'acide peroxytrifluoroacétique 2,5 M. Le mélange 30 réactionnel résultant est alors refroidi, et filtré, le filtrat est lavé avec de la soude aqueuse 2,5 N et avec de l'eau,.et est concentré en une huile contenant le (1,2-époxyallyl)phosphonate de di-phényle. . • L'huile obtenue est ajoutée à 250.ml.de n-propanol. On 35 ajoute 0,2 g de nickel Raney et on hydrogène le mélange résultant sous une pression d'hydrogène positive jusqu'à ce qu'une mole COPY 70 02295 10 2028975 i d'hydrogène soit absorbée. Le mélange réactionnel est filtré et concentré à sec sous vide pour donner le (+)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonate de diphényle. Le produit est obtenu initialement sous forme d'une huile qui cristallise. Point de fusion : 46-5820. 5 Quand on répète le mode opératoire ci-dessus en utilisant comme composé de départ une quantité équimolaire de propadiénylphosphonate de diméthyle, de di-t-butyle et de di-n-propyle, on obtient respectivement le (+)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de di-méthyle bouillant à 70-71°C sous 0,5 mm, le (+) (çis-1,2-époxy-10 propyl)phosphonate de di-t-butyle et le (+)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonate de di-n-propyle bouillant à 110-11120 sous 0,5 mm. Exemple 5 Quand on répète le mode opératoire de l'exemple 2 en utilisant comme composé de départ le sel de monoéthylène diamine, de , 15 dipipérazine ou de diprocaïne de l'acide propadiénylphosphonique, on obtient respectivement le (+)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de monoéthylènediamine monohydraté fondant à 120-1302C, le (+) (cis-1.2-époxyprop.vl)phosphonate de dipipérazine fondant à 1952C et le (+)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diprocaïne fondant à 20 127-13020, Exemple 6 0,1 mole de (1,2-époxyallyl)phosphonate monosodique préparé comme dans l'exemple 2 est passée sur une résine échangeuse d'ions D0WEX .50 sur le cycle hydrogène et l'éluat est recueilli 25. en présence de 0,1 mole de d-a-phénéthylamine. (D0WEÏ 50 est une .résine échangeuse. d'ions de polystyrène polysulfoné). L'éluat contenant le sgl de d-a-phénéthylammonium des acides (+) et (-) .. (1,2-époxyallyl)phosphonique. est recueilli à 02Ç environ et est agité pendant deux heures tout.en grattant. Les cristaux résultants 30 qui consistent- essentiellement en sel de d-a-phénéthylammonium de l'acide (-)(1,2-époxyallyl)phpsphonique sont séparés par filtration et lavés- avec du- n-propanol froid . Les cristaux sont redissous dans 50 ml d'un mélange eau—n-propanol 1:1 et hydrogénés en présence de 0,1 g de nickel Raney sur lequel est adsorbé de,l'acide 35 1-glutamique. L'hydrogénation est conduite à la température ambiante sous pression d'hydrogène positive jusqu'à ce qu'une mole 02295 2028975 d'hydrogène soit absorbée. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est refroidi -6..0SC et cristallisé. On obtient le sel de phénéthylamine de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique fondant à 139-1402C. 5 la désignation cis utilisée dans la description des composés d1 acide(1,2-époxypropyl)phosphonique signifie que les atomes d'hydrogène attachés aux carbones 1 et 2 de l'acide propylphosphonique sont du même côté du cycle oxyde. L'acide (-)(cis-1s2-époxypropyl) phosphonique fait tourner la lumière polarisée dans le sens inverse 10 de celui des aiguilles d'une montre (vers la gauche pour 1'observateur) quand la rotation de son sel disodique est mesurée dans lîeau (concentrations 5 Y") à 405 mp.. Les dérivés sels, esters et amides cités dans la description sont les dérivés de cet acide libre particulier. 15 Gomme on l'a déjà indiqué, les sels des acides (-) et (+) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique sont les agents antibactériens préférés. Quand on obtient des esters phosphoniques dans le procédé selon l'invention, ces esters peuvent être transformés en l'acide libre ou, de préférence, en un sel par plusieurs méthodes dont 20 le choix dépend de la nature du radical à éliminer. Avec un ester d'alcényle, d'alcynyle ou d1aralcoyle, le procédé préféré pour scinder l'ester est l'hydrogénolyse comme selon le mode opératoire suivant : Une solution de 3,2 g de (çis-t,2-époxypropyl)phosphonate 25 de dibenzyle dans 250 ml de méthanol est hydrogénée sous 2,8 kg/cm2 à la température ambiante pendant 15 minutes en présence de 800 mg de palladium sur noir à 10 ^ et 2 g de bicarbonate dè potassium. La solution est débarrassée du catalyseur par filtration et évaporée à sec sous vide à la température ambiante pour donner 30 le (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de potassium. Avec des esters d'alcoyle inférieur ou d*aryle, les procédés préférés pour éliminer ces groupes sont l'irradiation ultraviolette en présence d'une base, l'hydrolyse alcaline ou lfenzy-molyse comme illustrée ci-après. 55 (f) _ 4 g de (+)(çi&-1,2-époxypropyl)phosphonate de diphényle dans 100 ml d'une solution aqueuse à 2 de carbonate de triméthylammo- 70 02295 2028975 nium sont irradiés dans un ballon de quartz à 25-3020 pendant 4 heures avec une source de lumière ultraviolette, la solution est évaporée à sec et le résidu est extrait avec du méthanol anhydre. On fait passer la solution sur une colonne de résine à l'acide sul-5 fonique (IR 120 préalablement déshydratée avec du méthanol) sur le cycle hydrogène à 0-5sC. L'effluent est recueilli et rapidement ajusté à pH 4 avec de la cyclohexylamine. La concentration à sec de la solution donne le sel de monocyclohexylamine de l'acide (±) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. 10 (2) — 7 g de (+)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle sont ajoutés à 75 ml d'une solution à 2 i<> de carbonate de triméthylaEi-monium dans un ballon de quartz. La solution est irradiée avec une source de lumière ultraviolette pendant deux heures à 25-3020. On ajoute 5 ml de triméthylamine et on évapore la solution à sec sous, 15 vide. Le produit résultant est cristallisé dans l'alcool pour donner le (+) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de bis-triméthylammonium. (3) — 40 mi d*Tin milieu consistant en 0,8 $6 de bouillon nutritif, 0,2 % d'extrait de levure, 3 % de cérélose et 0,3 f° d'extrait de malt, ajusté à pH 7,0 est mis en autoclave pendant 15 minutes dans 20 une fiole d'Erlenmeyer de 250 ml à 12120 et sous 1,05 kg/cm2. Le milieu est alors inoculé avec une cuillérée d'un inoculum venant d'une culture inclinée sur gélose d'Aspergillus niger et la fiole est incubée sur un agitateur mécanique (220 t/mn) à 28 2C jusqu'à ce qu'on ait une bonne croissance (2-4 jours). 10 ml du bouillon de 25 fermentation sont alors transférés aseptiquement dans un tube de centrifugeuse et on centrifuge à 25.000 go Le liquide surnageant est jeté et les cellules sont remises en suspension dans 4 ml d'eau distillée. 2 ml de cette suspension de cellules sont transférés aseptiquement dans un tube à essais 20 x 200 mm stérile conte-30 nant 2 ts de (+) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de méthyle sodique dans 2 ml d'eau. Le tube est incubé pendant 20 heures à 282C sur un agitateur mécanique (220 t/mn). Les cellules sont séparées par oes-trifugation (25.000 g). Le liquide surnageant est évaporé à sec pour donner le (+)(cis^l,2-époxypropyl)phosphonate de sodium. 35 lies esters d'alçoyle ou d'aryle substitués sont hydrolysés avec une base comme un hydroxyde ou un oxyde alcalin ou alcalino- 02295 13 2028975 terreux. Des conditions représentatives sont : 0,1 mole de (+)(çis—1,2-époxypropyl)phosphonate de bis-(acé-toxyméthyle) est dissoute dans 50 ml d'eau, puis on ajoute 0,1 mole d'oxyde de calcium. La solution est chauffée sous agitation à 60-5 802C pendant 2 heures. On concentre alors à sec pour obtenir tui résidu de (+)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium. Une solution de 50 millimoles de (+)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonate de diphényle dans 10 ml d'un mélange éthanol-eau à 30 fo est chauffée à reflux avec deux fois la quantité théorique 10 d'hydroxyde de baryum en atmosphère d'azote pendant 1—5- heure. Le mélange est refroidi, ajusté à pH 8 avec de l'acide sulfurique 4 H, et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. La bouillie aqueuse restante est agitée pendant une nuit à la température ambiante avec 30 g de sulfate de sodium. Les solides sont séparés 15 par filtration et le filtrat est évaporé à sec pour donner le sel disodique de l'acide (+)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Avec un ester d'aryle ou d'aryle substitué, l'élimination est commodément réalisée par traitement avec le sodium, dans une aminé tertiaire, c'est-à-dire : 20 On ajoute, à 100 ml de triméthylamine, 5 g de (+)(cis- 1,2-époxypropyl)phosphonate de diphényle dans 5 ml de méthanol. On ajoute peu à peu de petits morceaux de sodium jusqu'à concurrence de 2,0 g. Les solvants sont chassés par concentration et le produit est extrait dans le méthanol. On fait passer la solution métha-25 nolique sur une colonne de résine Ht 120 sur le cycle hydrogène, prérefroidie à 5SC. L'effluent est rendu basique à pH 8 avec de la phénéthylamine et concentré"pour donner le sel de bis-phénéthyl-amine de l'acide (+)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Les amides "et diamides des acides (-) et (+)(çis-1,2-époxy-50 propyl)phosphoniques sont transformés en sels de l'acide libre par hydrolyse basique, par exemple comme suit : 0,1 mole de ,N'-tétraëthyl (+) (çis-1,2-époxypropyl) phosphonodiamide dans 100 ml d' eau 'est amenée à pH 8,2 avec de la soude 0,1 N et le mélange est agite à 502G pendant une heure. On 35 refroidit à 10SC"et on ajoute en agitant 0,1 mole de monohydrate d'acétate de calcium. Le mélange est agité pendant une heure à 10- 02295 14 2028975 1 5-G et on recueille par filtration le (+)(cis-1,2-époxypropyl) phosphonate de calcium précipité. De nombreux composés propadiénylphosphonates utilisés comme composés de départ dans la présente invention sont des produits 5 connus. Ceux qui ne sont pas spécifiquement décrits dans la littérature peuvent être préparés par application de méthodes connues pour la préparation de composés voisins. Un procédé convenable pour préparer les sels est le suivant : 10 Du dichlorure propadiénylphosphonique (0,1 mole) ,est dis sous dans 100 ml de dioxanne et on ajoute goutte à goutte 0,1 mole de pyridine et 5 ml d'eau. Le solvant est chassé par évaporation pour donner l'acide propadiénylphosphonique. 0,1 mole d'acide propadiénylphosphonique est dissoute dans-15 100 ml d'eau. Le pH de la solution aqueuse est ajusté à 5,5-6 par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le mélange réactionnel est évaporé à sec pour donner le propadiénylphosphonate de sodium. En employant la technique ci-dessus, l'acide propadiényl-20 phosphonique peut être neutralisé avec toute base désirée, par exemple le bicarbonate de potassium, le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, l'hydroxyde d'ammonium, la benzylamine et analogues pour préparer le sel correspondant,-L'addition d'une quantité supplémentaire de base pour ajuster le pH à 8-9 donne le 25 di-sel correspondant. 70 02295 2028975 Revendications 1. Procédé de préparation d'un composé d'acide (çis-1,2-époxypropyl) phosphonique, caractérisé en ce qu'on réduit un composé d'acide (1,2-époxyallyl)phosphonique. 5 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réduction est effectuée en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ee qua le catalyseur d'hydrogénation est un catalyseur en métal noble. 10 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ee qu'on prépare un sel de l'acide (1,2-époxypropyl)phosphonique par hydrogénation d'un sel de l'acide (1,2-époxyaJ.lyl)phosphonique en présence d'un catalyseur d'hydrogénation métallique. 5« Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le compo- 15 sé d'acide phosphonique est un ester. 6. Procédé de préparation d'un composé d'acide (1,2-époxyallyl) phosphonique caractérisé en ce qu'on traite un composé d'acide propadiénylphosphonique avec une quantité équimolaire d'un agent époxydant. 20 7. Procédé de préparation d'un composé d'acide (1,2-époxyallyl) phosphonique caractérisé en ce qu'on traite un composé d'acide propadiénylphosphonique avec une quantité équimolaire d'un agent époxydant et, si on le désire, on réduit le composé d'acide (1,2-époxyallyl)phosphonique en un composé d'acide (çis-1,2- 25 époxypropyl)phosphonique. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé d'acide phosphonique est un sel. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent époxydant est un peracide organique ou l'eau oxygénée. 30 10.L'acide (1,2-époxyallyl)phosphonique ou un sel ou un ester de cet acide.