FR 2034480 A1 19701211 FR 7002084 A 19700121 70 02084 1 2034480 La présente invention concerne des composés nouveaux ayant une activité antibiotique et des procédés pour préparer ces composés. Plus particulièrement, elle concerne de nouveaux dérivés substitués de 1*acide époxyéthylphosphonique ayant une 5 activité antibactérienne et des procédés pour leur préparation. Bien que divers antibiotiques soient actuellement connus, ces produits ont une activité limitée et, de plus, se sont révélés inefficaces contre des souches résistantes de bactéries pathogènes. En conséquence, on a continué les recherches en vue 10 de trouver de nouveaux antibiotiques efficaces contre de plus larges spectres de microorganismes, et spécialement contre les so uches résistantes. la présente invention a pour but de fournir de nouveaux époxyéthylphosphonates substitués efficaces comme antibio-15 tiques contre diverses bactéries et leurs souches résistantes. Un autre but est de fournir des procédés et des produits intermédiaires pour la préparation de ces antibiotiques intéressants. 33,autres buts et avantages de l'invention résulteront de la description ci-après. 20 Selon la présente invention, la demanderesse a déterminé que des acides époxyéthylphosphoniques substitués de formule : 0 OH t/ R 0 P. 25 t® les acides phosphonothiolques correspondants et les sels, amides, esters et anhydrides de ces acides, où fî représente 30 l'hydrogène ou un groupe ou radical organique ou inorganique comme un radical d'hydrocarbure autre qu'alcoyle, un groupe hydrocarbyle substitué, un groupe carboxy ou carboxy substitué, un groupe hétérocyclique, un groupe hétérocyclique substitué, un groupe amino ou ami.no substitué, un groupe suif on© ou 35 sulfonyle substitué, un groupe hydroxy ou hydroxy substitué, un groupe mercapto ou hydrocarbylthio, ou un radical foimyle, halogéno, nitro, cyano, phosphono, arsono ou acyle, ou le groupe ?1 -OH-R3 70 02084 2 2034480 où. Rj représente l'hydrogène ou radical méthyle et R^ est un groupe ou radical organique ou inorganique spécifié ci-dessus, et dans lesquels au moins un substituant R est un groupe autre que 1*hydrogène, sont des composés nouveaux inté-5 ressants utiles comme agents antibactériens ou comme produits intermédiaires utiles dans la préparation de composés antibiotiques actifs. Le substituant R représente de préférence des groupes ou radicaux contenant de 1 à 10 atomes de carbone» Comme exemples des divers groupes ou radicaux représen-10 tés par R dans la formule précédente, on peut mentionner des groupes aryles, par exemple phényle et naphtyle, des groupes alcényles, par exemple.vinyle et isopropényle, des groupes alcynyles, par exemple éthynyle et propynyle, des groupes cyclo-alcoyles, par exemple cyclopentyle et cyclopropyle ; des radi-15 eaux hétéroeycliques, par exemple oxiranyle, pyridyle, furyle, thiényle et imidazoyle, des radicaux d'hydrocarbures ou hétéro-cycliques substitués contenant un ou plusieurs substituants tels que les suivants : halogéno, aicoyles inférieurs, carboxy, carboxamido, nitro, amino, alcoylamino inférieurs, di(alcoyle 20 inférieur)amino, acylamino, suifono, sulfamoyle, etc..; des radicaux carboxy ; des radicaux carboxy substitués, par exemple carbamoyle, N-hydroxycarbamoyle, N-aminocarbamoyle, diméthyl-carbamoyle et carbalcoxy ; des radicaux amino ; des radicaux amino substitués tels qu'hydrocarbylsulfonylamino, par exemple 25 méthylsulfonylamino, (-HHSOgOH^), uréido (-NHCONHg)» carbo-hydrocarbyloxyamino comme carbéthoxyamino (-HHCOOCgH^), hydroxyamino, amidino, guanidino, hydrazino, hydrocarbylamino comme méthylamino, benzylamino et phénylamino ; dihydrocarbyl-amj.no comme diméthylamino ou acylamino comme acétylamino ; le 30 groupe suifono et les sels correspondants, des groupes sulfo-nyles substitués comme sulfamoyle, N-hydrocarbylsulfamoyles comme K-méthylsulfamoyle ou H,U-diméthylsxilfamoyle, acylsul-famoyles comme K-acétylsulfamoyle, halogénosulf ùnyles - comme chlorosulfonyle, halogénoalcoylsulfonyles comme trifluorométhyl-35 suifonyle et chlorométhylsulfonyle, N-hydrocarbylcarbônyl- sulfamoyles comme N-méthylcarbonylsulfamoyle (-SOgHHGOCH^), • N-hydrocarbylsulfonylsulfamoyles comme N-méthylsulfonylsulfa-moyle (-SOgNHSOgGH^), N-carboxysulfamoyles, N-carbohydrocarbyl-oxysulfamoyles comme N-carbéthosysulfamoyle (-SOgHHOOOOgHç), 70 02084 3 2034480 10 ï^-hydrocarbylsulfonylsulfamoyles eomme N-éthylsulfonylsulfamoyle (-SOgîïHSOgGgH^) ; mercapto ou hydrocarbylthio comme éthylthio et méthylthio ; et des groupes acyles tels que acétyle ou propionyle. Les nouveaux acides époxyéthylphosphoniques substitués de la présente invention peuvent se préparer par plusieurs procédés. Selon un mode de mise en oeuvre de la présente invention, on prépare les nouveaux acides phosphoniques par l'époxydation d'un composé vinylique substitué de formule : f .OH R P^ \ / OH G C 15 ' / \ a a dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe ou radical défini ci-dessus, ou un sel, amide, ester, sel de monoester 20 ou sel de monoa.mi.de de 1*acide vinylphosphonique substitué. Dans les composés de départ qui sont oxydés, l'un au moins des substituants a est un groupe ou radical autre que l'hydrogène. Dans l'exécution de cette époxydation, il est préférable d'utiliser un sel de l'acide phosphonique ou d'un monoester ou mono-25 amide pour obtenir les meilleurs rendements, mais un diester ou des amide a peuvent être utilisés aussi» Diverses méthodes peuvent être utilisées pour effectuer 1'époxydation désirée. L'une des meilleures méthodes pour 1'époxydation de la double liaison éthylénique consiste à traiter le composé par 30 l'eau oxygénée. Bien que l'eau oxygénée seule puisse être utilisée, il est préférable qu'on conduise la réaction en présence d'un peracide inorganique approprié. Le peracide inorganique est quelquefois appelé catalyseur, mais le rôle exaet de ce peracide n'est pas nettement établi comme catalyseur dans le 35 sens classique et il peut intervenir comme agent d1époxydation.. Bien que le peracide lui-même puisse être ajouté au milieu de réaction, il est généralement préférable que l'acide inorganique soit ajouté au mélange de réaction et que le peracide soit formé 70 02084 4 2034480 in situ par réaction avec l'eau oxygénée. Des catalyseurs particulièrement utiles sont les peracides de tungstène, de vanadium et de molybdène, sous la forme des acides simples ou de polyacides, y compris les formes d'hétéropolyacides» Les acides inorganiques 5 sont généralement utilisés sous la forme de sels neutres, comme un tungstate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, de tungstate d'ammonium, des sels de métaux alcalino-terreux comme le tungstate ou le vanadate de calcium ou de baryum, un sel de métal lourd, des exemples étant le vanadate de zinc, 10 le tungstate de zinc, le tungstate d'étain, le molybdate d'étain, le tungstate d'aluminium et le molybdate d'aluminium» En plus des peracides simples, on peut utiliser des hétéropolyacides, des exemples étant les acides hétéropoly-tungstiques d'arsenic, d'antimoine et de bismuth» De la même 15 façon, des acides hétéropolymolybdiques et hétéropolychromiques de soufre, de sélénium ou de tellure peuvent être utilisés aussi comme catalyseur. En général, les hétéropolyacides des éléments générateurs d'acides du groupe VI du tableau périodique des éléments sont satisfaisants. D'autres catalyseurs qui sont uti-20 lisables, bien qu'ils ne soient pas aussi efficaces que ceux mentionnés ci-dessus, sont des carbonates, bicarbonates et phosphates de métaux alcalins, par exemple le carbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le phosphate de sodium et le phosphate acide disodique • Pour les meilleurs résultats, on utilise au moins 25 environ 0,1 JÉ de catalyseur (en poids par rapport au dérivé d'acide phosphonique). Des quantités plus grandes ne sont pas nuisibles et on peut utiliser jusqu'à environ 30 $ en poids di on le désire» Il est préférable qu'on utilise de 0,25 à 5 ^ environ de peracide inorganique (en poids par rapport au vinylphosphOnate)« la 30 réaction est conduite commodément à des températures comprises entre 0 et 90°C environ, et de préférence entre la température ambiante et 80°C environ et à un pH compris entre 3,0 et 11,0 environ, et de préférence entre 490 et 6,0 environ. A tua pH au-dessous de 4>0 environ, des températures de réaction au-dessous 35 de 15°0 environ sont souhaitables pour éviter ou réduire au minimum la décomposition du dérivé d'acide•époxyéthylphosphonique désiré» A des niveaux plus élevés de pH (c'est-à-dire au-dessus de 8,0), l'eau oxygénée se décompose à une vitesse appréciable 70 02084 5 2034480 et doit être remplacée durant la réaction. Ou obtient de bons résultats en dissolvant ou en mettant en suspension le dérivé d'acide phosphonique dans le solvant, en réglant au pH désiré, en ajoutant le catalyseur et 5 finalement l'eau oxygénée. On peut facilement régler la vitesse et la température de la réaction par la vitesse d'addition de l'eau oxygénée. Pour les meilleurs résultats, on utilise au moins une mole d'eau oxygénée par mole de dérivé d'acide phosphonique, et il est préférable qu'on utilise au moins environ 10 3 moles d'eau oxygénée par mole de phosphonate. Des excès plus importants ne sont pas nuisibles. Ii'eau et/ou des alcools compatibles avec l'eau oxygénée sont de préférence utilisés comme milieux solvants, des alcools utilisables étant des alcanols inférieurs comme le méthanol, 15 l'éthanol, le propanol ou le butanol. Si on le désire, des agents chélateurs comme l'acide éthylènediamine-tétracétique, l'acide éthylènediaminë-diacétique, la glycine ou la (3-alanine peuvent être présents durant la réaction d'époxydation afin de séquestrer tous métaux lourds comme le fer, le nickel ou le cuivre qui ont 20 tendance à catalyser la décomposition de l'eau oxygénée. Une fois la réaction d*époxydation terminée, toute eau oxygénée en excès est décomposée. Le dérivé substitué de l'acide époxyéthylphosphonique peut être recueilli par séparation des composés inorganiques et ensuite cristallisation ou évaporation 25 à sec du mélange de réaction. En variante, les dérivés substitués de l'acide époxyéthylphosphonique selon l'invention peuvent aussi être obtenus par réaction du vinylphosphonate avec un peracide organique comme l'acide peracétique, performique, perbenzoïque substitué, 30 monoperphtalique, performique ou peroxytrifluaroacétique, de préférence à des températures comprises entre -10°C et 150°C environ. Des peroxyanhydrides peuvent être utilisés aussi comme source des peroxy-acides si on le désire. Cette peroxydation est de préférence effectuée dans des solvants hydrocarbures 35 inertes comme le chloroforme, le dichlorure de méthylène, le benzène, le toluène, la pyridine ou l'acétate d'éthyle. La durée de la réaction n'est pas critique et il est évidemment préférable qu'on continue la peroxydation jusqu'à ce que la quantité 70 02084 6 2034480 maximale d'époxyde ait été produite. En général, un excès molaire de peracide organique est utilisé pour les meilleure résultats. Il est préférable que le mélange de réaction soit tamponné quand on utilise les peracides qui se décomposeront 5 durant la réaction pour donner des acides forts, par exemple l'acide peroxytrifluoro-acétique« Le phosphate acide disodique est un exemple d'un agent de tamponnage approprié» Les produits désirés peuvent être recueillis par des méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par décomposition de l'acide 10 perorganique en excès et élimination du solvant ou des solvants. De plus, d'autres procédés déjà connus pour la préparation d'époxydes peuvent être utilisés pour produire les composés nouveaux de la présente invention» De tels procédés qui peuvent être mentionnés comprennent la réaction des dérivés subs-15 titués de l'acide vinylphosphonique avec un hydroperoxyde organique comme l'hydroperoxyde de t-butyle, avec l'eau oxygénée en présence d'un nitrile comme l'acétonitrile, le propionitrile et le benzonitrile, avec l'oxygène en présence de catalyseurs appropriés comme des tungstates ou vanadates de métaux alcalins, avec 20 Tin sel métallique oxydant comme le trioxyde de chrome ou un permanganate de métal alcalin, avec un hypohalogénure de métal alcalin comme l'hypochlorite ou l'hypobromite de sodium ou de potassium, avec l'ozone en présence d'une oléfine donneuse ou d'un composé qui forme un produit d'addition 1:1 avec l'ozone qui 25 se décompose pour libérer de l'oxygène sous une forme très active; ou avec un perborate d'alcoyle ou un perphosphate d'alcoyle. En variante, et selon un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, on peut aussi préparer les nouveaux dérivés substitués de l'acide époxyéthylphosphonique en traitant un acide 30 éthylphosphonique disubstitué en 1,2 de formule 0 f OH X Y PC h\î ,/ m 0 G 35 RX \ R dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, ou un sel, un ester, un amide, un sel monoester ou un sel de monoamide dans des conditions convenables pour effectuer la fermeture du cycle époxyde. Ainsi, dans la formule précédente, au moins l'un des 70 02084 7 2034480 substituants Z ou Y doit être un radical hydroxy ou un autre substituant oxy fonctionnellement équivalent qui subira une cydisation pour former le cycle époxyde, et l'autre substituant Z ou T peut être n'importe quel groupe qui part, qui est déplacé dans les conditions de réaction pour donner le produit époxyde 5 désiré. Ainsi, ï et Y peuvent être des substituants hydroxy, halogéno, par exemple chloro, bromo, iodo, etc.., azido, alcanoyloxy inférieurs, par exemple acétoxy, propionyloxy, etc., trihalogénométhyl-alcanoyloxy inférieurs comme trichloro-10 acétoxy, trifluoroaeétoxy, 3,3,3-trifluoropropionyloxy, 3,3,3-trichloropropionyloxy, etc., hydrocarbylsulfonyloxy comme al cane suifonyloxy inférieurs, par exemple méthanesulfonyloxy, éthanesulfonyloxy, etc., arylsulfonyloxy, par exemple phényl-sulfonyloxy, etc., arylsulfonyloxy, par exemple tolylsulfonyloxy 15 et les radicaux du même genre, aralcoylsulfonyloxy, par exemple benzylsulfonyloxy et les radicaux du même genre, aroyloxy, par exemple benzoyloxy, 4-toloyloxy, 2-naphtoyloxy et les radicaux du même genre, aralcanoyloxy, par exemple benzylcarbonyloxy, naphtylcarbonyloxy et les radicaux du même genre, tri(aleoyle 20 inférieur) ammonium, par exemple triméthylammonium, triéthylammo-nium et les radicaux du même genre, iî-cycloalcoyl-di(alcoyle inférieur)ammonium où le radical cycloalcoyle est tm radical cycloalcoyle monocyclique contenant 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle comme cyclopentyle, cyclohexyle et les radicaux 25 du même genre, di(alcoyle inférieur)suifonium, par exemple di-méthylsulfonium, diéthylsulfonium, di-n-butylsulfonium et les radicaux du même genre, aryloxy, par exemple phénoxy et les radicaux du même genre, dialcoxyphosphino, par exemple di(alcoxy inf éri eur)phosphi n o comme diéthoxyphosphino et les radicaux du 30 même genre, N(alcanesulfonyl)alcoylamino ou îî-(alcarylsulfonyl)-cycloalcoylamino où le radical cycloalcoyle est un radical cycloalcoyle mono cyclique contenant 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle, par exemple ÏT- (p-toluène suif onyl )cy cl ohexylamino et les radicaux du même genre, l'un au moins des radicaux Z et Y étant 35 un radical hydroxy ou un autre radical oxygéné fonctionnellement équivalent comme, par exemple, un groupe acyloxy tel que alcanoyloxy inférieur, trihalogénométhylalcanoyloxy inférieur, aroyloxy, aralcanoyloxy, etc., qui dans des conditions de 70 02084 8 2034480 cyclisation formeront le cycle époxyde désiré, la formation de 1*époxyde est de préférence effectuée en traitant l'acide éthylphosphonique disubstitué en 1,2 par une base ayant un pH égal ou supérieur à 7 ; les bases appropriées 5 comprennent, par exemple, des hydroxydes de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux comme l'hydroxyde de sodium, l'hydro-xyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium, etc.., des carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, le carbonate 10 de potassium, le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc., des oxydes métalliques basiques comme l'oxyde de sodium, l'oxyde de potassium, l'oxyde de calcium, l'oxyde de cadmium, l'oxyde d'or, l'oxyde d'argent, etc.«, des bases organiques tertiaires, par exemple des alcoyl-15 aminés tertiaires comme la t rimé thylam ine, la triéthylam j.ne, la pyridine, etc.., des bases d'ammonium quaternaire, par exemple des alcoolates de tri(alcoyle inférieur)ammonium comme le méthyla-te de triméthylammonium, l'éthylate de triéthylammonium, etc.., des alcoolates de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux 20 comme le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, le tert-butylate de potassium et les composés du même genre ou des bases de Lewis dans des solvants aprotiques comme l'ion peroxyde dans l'acétonitrile, ou en faisant passer une solution de la matière de départ à travers une colonne échan-25 geuse d'ions sur le cycle basique. Le dérivé substitué désiré de l'acide époxyéthylphosphonique est facilement recueilli à partir du mélange de réaction résultant par des méthodes en elles-mêmes connues. Les dérivés de l'acide éthylphosphonique disubstitués 30 en 1,2 utilisés comme matières de départ dans ce procédé de préparation des produits époxyéthyle désirés peuvent se préparer par des procédés en eux-mêmes connus, comme illustré dans les exemples ci-après. Les nouveaux composés de la présente invention peuvent 35 aussi être préparés par d'autres méthodes chimiques en elles-mêmes connues en utilisant des matières de départ différentes et des méthodes de synthèse différentes. Les esters des nouveaux acides phosphoniques de la 70 02084 9 2034480 présente invention sont des composés de formule générale : 0 t^Qa«ï R 0 PCf 5 XR dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, R^ représente un radical d'hydrocarbure et Rg représente R^ ou l'hydrogène, qui 10 peuvent se préparer par les méthodes décrites ici à partir de 1*ester approprié. Quand R^ et/ou Rg dans la formule précédente représentent un radical d'hydrocarbure, ce radical peut être un radical aliphatique, cycloaliphatique, acyle, araliphatique, aromatique 15 ou hétérocyclique qui peut, si on le désire, être encore substitué, Ainsi, par exemple, il peut être aliphatique comme un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle substitué ou non, des exemples représentatifs étant des radicaux alcoyles tels que méthyle, propyle, isopropyle, t-butyle, hexyle, octyle, décyle, dodécyle, 20 des radicaux halogéno-alcoyles tels que chloroéthyle, fluoro-propyle, bromoéthyle et trichloroéthyle, des radicaux acyloxy-alcoyles tels que acétoxyméthyle, pivaloyle, propionoxyméthyle et benzoyloxyéthyle, hydroxypropyle, aminométhyle, aminoéthyle, alcoylaminoalcoyles tels que dimé thylamj.nomé thyle ou diéthylamino-25 propyle, p-nit robenzoylaminomé thyle, carbalcoxyméthyle, cyano-éthyle, suifonamidoéthyle, phtalimidométhyle et méthoxyméthyle; des radicaux alcényles tels que'allyle, méthallyle, vinyle, pro-pényle, hexényle, octadiényle; des radicaux alcynyles tels que propargyle, éthynyle ou chloroéthynyle; des radicaux cycloalcoyles 30 tels que cyclohexyle, cyclohexéuyle ou cyclopropyle. Quand R^ est aliphatique, il a de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, et est donc un radical alcoyle ou aicényle inférieur substitué ou non. Des exemples de R^ et/ou Rg quand ils représentent un 35 radical araliphatique sont des radicaux aralcoyles tels que benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, p-halogénobenzyle et o-, m-ou p-alcoxybenzyle, nitrobenzyle, aminophénéthyle, pyridylméthyle, furylméthyle, thiénylpropyle, etc... 70 02084 10 2034480 Rç. et Rg peuvent aussi représenter un radical aryle tel que phényle, naphtyle ou phényle ou naphtyle substitué, par exemple p-chlorophényle, o-nitrophényle, o,p-dihalogéno-phényle, cyanophényle, méthoxyphényle, aminophényle et tolyle. 5 le radical aryle est de préférence un résidu aromatique mono-cyclique» Quand R^ et/ou Rg sont hétérocycliques, ils peuvent être lié t é r o -aromatique s comme les radicaux pyridyle, furyle, thiényle, thiazolyle ou pyrazinyle, ou en variante ils peuvent représenter un hétérocycle hydrogéné, des exemples étant les 10 radicaux tétrahydrofuryle et pipérazinyle« Quand R^ et Rg sont tous deux des radicaux d'hydroear-bures, ils peuvent être reliés l'un à l'autre pour donner un ester cyclique du type *° // \¥ > où W peut être dérivé d'un composé ayant deux groupes hydroxyles. Des exemples de W sont les suivants : -CHgCHg -OHgCHg ^S, (GH2)1_4 , et 15 20 -CHgCHg -GH2CH2' 25 • les composés qui sont acides, c'est-à-dire les acides , libres et les mono-esters, peuvent former des sels, et ces sels constituent une particularité spécialement préférée de l'invention parce qu'ils sont très utiles quand les dérivés d'acides phosphoniques sont utilisés comme agents antibactériens. 30 Les amides des nouveaux acides époxyéthylphosphoniques de la présente invention peuvent être représentés par la formule l^MtyRg R 0 35 Xo —/ *9 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, R^ et Rg représentent 70 02084 11 2034480 l'hydrogène ou un radical acyle, hydroearbyle ou hydroearbyle substitué et Rg représente -OH ou SH. Sont inclus aussi, les dérivés cycliques dans lesquels îffi^Rg représente un résidu d'une aminé cyclique primaire ou secondaire comme la morpholine 5 et les aminés du même genre ainsi que des diamines vicinales comme la phénylènediamine et les phénylènediamines substituées. Quand Ry et Rg dans la formule précédente représentent un radical hydroearbyle ou hydroearbyle substitué, ces substituants peuvent être des radicaux aliphatiques, cycloaliphatiques, 10 araliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, qui peuvent, si on le désire, être substitués encore. Ainsi, par exemple, ils peuvent être aliphatiques comme un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle substitué ou non, des exemples représentatifs étant des radicaux alcoyles tels que méthyle, propyle, isopropyle, t-buty-15 le, hexyle, octyle, décyle, dodécyle, des radicaux halogéno-alcoyles tels que chloroéthyle, f luoropropyle, bromoéthyle et trichloroéthyle, des radicaux aeylamidoalcoyles tels que acétyl-aminométhylè et benzoylaminoéthyle, des radicaux aeyloxyalcoyles tels que acétoxyméthyle, pivaloylozyéthyle et benzoyloxyéthyle, 20 un radical alcoyle hétérocyclique tel que pyridylméthyle ou pipéridinométhyle, un radical alcoylamino tel que aminométhyle ou aminoéthyle, un radical alcoylaminoalcoyle tel que diméthyl-aminométhyle, diéthylami nopropyle, carboalcoxyméthyle, cyano-éthyle, suifonamidoéthyle, phtalimidométhyle ou méthoxyméthyle; 25 un radical alcényle tel que allyle, méthallyle, vinylpropényle, hexényle, octadiényle; un radical alcynyle tel que propargyle, éthynyle ou chloréthynyle; un radical cycloalcoyle tel que cyclohexyle, cyclohexényle ou cyclopropyle. Quand Rj ou Rg est aliphatique, il a de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, 30 c'est-à-dire est un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle inférieur substitué ou non. Gomme exemples de R^ ou Rg représentant un radical araliphatique, on peut mentionner des radicaux aralcoyles tels que benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, p-halogénobenzyle et o-, 35 m- ou p-alcoxybenzyle, nitrobenzyle, aminophénéthyle, etc... Rj et Rg peuvent aussi représenter un radical aryle tel que phényle, o-nitrophényle, o,p-dihalogénophényle, cyanophényle, méthoxyphényle, aminophényle où tolyle, et de préférence 70 02084 12 2034480 un résidu aromatique mono cyclique « Quand R^ et RQ sont hétérocycliques, ce peut être un radical hétéro-aromatique tel que pyridyle f furyle, thiényle, thiàzolyle ou pyrazinyle, ou en "variante ce peut être un hétérocycle hydrogéné, des exemples 5 étant les radicaux tétrahydrofuryle et pipérazinyle. Quand R^ et/ou Rg sont des radicaux acyles, ce sont de préférence des radicaux alcanoyles ou aroyles inférieurs tels que acétyle, propionyle, butyryle, hexanoyle, benzoyle, halogénoben-zoyle, nitrobenzoyle, etc.». 10 Les composés du type amide représentés par la formule précédente qui sont acides, c'est-à-dire les monoamides, peuvent former des sels. Des exemples de ces sels sont des sels métalliques inorganiques comme les sels de sodium, de potassium, d'ammonium, de calcium, de magnésium, d'argent et de fer. Des sels 15 organiques qui peuvent être mentionnés comme exemples comprennent les sels avec des aminés primaires, secondaires ou tertiaires comme des monoalcoylamines, des dialcoylamin.es, des trialcoylami-nes et des aminés hétérocycliques azotées» Des exemples représentatifs sont des sels avec des aminés comme l'œ-phénéthylamine, 20 la diéthylamine, la quinine, la brucine, la lysine, la protamine, l'arginine, la procaïne, 1'éthanolamine,• la benzylamine, l'éthylè-nediamine, la IT,IJ'-dibenzyléthylènediamine, la diéthanolamine, la pipérazine, le diméthylaminoéthanol, le 2-amino-2-méthyl-1-propanol, la théophylline, des esters d'amino-acides et la 25 N-méthylglucamine. Sont compris aussi dans le domaine de la présente invention, les pyrophosphates, anhydrides et isohypophosphates représentés par les formules : 'îO T? R 0 OR p 30 \ ? * * I G- C—P 0 P — 0 — 0 (I) RX N 7 N0R* OR' X 0/ XR ou -p R 0 0 0 R 35 v i \ f i ^ G C Pv P 0 G (II) nox 70 02084 13 2034480 ou a \ a a i g 0 f p — 1 oa* opo3(r»)2 (xii) dans lesquelles a est tel que défini ci-dessus, a1 est l'hydrogène, un radical d'hydrocarbure ou d'hydrocarbure substitué et RB est un radical alcoyle inférieur ou un cation. Les sels de 10 ceux de ces composés où a* est l'hydrogène représentent des anhydrides préférés de la présente invention. Bien que les dianhydrides soient représentés commodément par la formule II ci-dessus, ils peuvent exister aussi sous les foxmes : s 15 a ,°\ p^ a \ ou a \ / \ /*■ / 0 \ a a -J n 20 où a est tel que défini ci-dessus et n est un nombre entier positif. Les produits intermédiaires de formules 25 a \ / o t/0H / noh \ a et 30 35 O * .0H a x t p^ \l 1/ 0H c g / \ k a et leurs dérivés, spécialement leurs sels, qui sont utilisés dans la préparation des nouveaux dérivés substitués de l'acide époxyéthylphosphonique selon la présente invention, ainsi que les 70 02084 14 2034480 10 15 procédés pour les préparer, sont d'autres particularités de la présente invention. Un autre mode de réalisation de la présente invention comprend les acides thioïques des formules S 4*/OH * 0 K R\ / \ / XOH 0 cN a' r s t SH R O ' \ / \ / OH 0 O a' N ' a a s t. SH r 0 k \ / \ / NSH 20 G -C r/ \ r r et les dérivés de ces acides phosphonothioïques, phosphonodi-thioïques et phosphonotrithioïques comprenant leurs sels, leurs 25 esters, leurs anhydrides et leurs amides. On prépare les acides thioïques par des procédés ana- ' logues à ceux utilisés.dans la préparation des acides phospho-niques correspondants, c'est-à-dire par époxydation des composés vinyliques correspondants ou par réaction de l'acide éthyl-30 phosphonothioïque disubstitué correspondant avec une base. Les composés intermédiaires sont préparés selon des méthodes en elles-mêmes connues. Exemple 1 - Préparation de l'acide trans-1,2-époxy-3-hydroxy-propyl-1-phosphonique 35 A. - 2.3-éi30xypropyl-1-phosphonate de diisopropyle On ajoute goutte à goutte du phosphite de triisopropyle (152 g) en une période de 2 heures à de l'épibromhydrine (100 g) maintenue initialement à 135°C et en portant la température 70 02084 15 2034480 à 145°C à la fin de l'addition» Le mélange est agité continuellement et les substances volatiles sont entraînées, par un courant d'azote» Après un total de 3 heures de chauffage, le mélange de réaction est traité 2 fois par distillation fractionnée pour 5 donner le 2,3-époxypropyl-1-phosphonate de diisopropyle, point d'ébullition 69-73°C sous 0,^5 mm, n^ = 1,4335» B - ffrans-5-hydro%yprop-1 -ényl-1 -phosphonate de diisopropyle Une solution de 2,3-époxypropyl-1-phosphonate de diiso- •Z propyle (5»00 g) dans du benzène (60 cm ) est desséchée par élimi-10 nation de l'azéotrope par ébullition. La solution est refroidie dans la glace à une température interne de 3°C et, tandis qu'on l'agite magnétiquement, elle est traitée goutte à goutte par une solution à 2 # de tert-butylate de potassium dans le tert-butanol (8,8 cm3, rapport molaire 1/5) en 10 minutes sous de l'azote pur 15 sec, tandis qu'on maintient la température à 3°C. On enlève le bain de glace et on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante pendant 50 minutes encore, avant de le refroidir de nouveau dans la glace et de l'agiter avec un excès de solution aqueuse saturée de phosphate acide disodique» La eouche benzénique 20 est séparée et la couche aqueuse est soumise à une extraction par du benzène frais (2 x 10 cm3). Les solutions benzéniques combinées sont desséchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à environ 60°C sous 1 mm, laissant une huile incolore (4»57 g) qui est chromatographiée dans le chloroforme sur une colonne 25 30:1 de gel de silice. La colonne est contrôlée par chromâtogra-phie gaz-liquide, et le trans-3-hydroxyprop-1-ényl-phosphonate de diisopropyle est élué à l'aide de chloroforme avec 2 io de 22 méthanol en plusieurs fractions pesant au total 2,81 g, n^ = 1,4522» Le spectre de résonance magnétique nucléaire est correct 30 dans tous les détails. 0 - Acide trans-3-hydroxyprop-1-ényl-1-phosphonique On dissout du trans-5-hydroxyprop-1-ényl-1-phosphonate de diisopropyle (1,14 g) dans une solution aqueuse concentrée 2 d'acide chlorhydrique (3 cm ) et la solution est chauffée au 35 reflux sous azote pendant 30 minutes» La solution est refroidie, rz diluée à l'aide d'eau (6 cm) et traitée par extraction à 2 l'éther (6 cm ). La couche aqueuse est ensuite évaporée à sec 7 à 100° 70 02084 16 2034480 et évaporé de nouveau. On répète ces opérations pour obtenir finalement un sirop jaune pâle qui cristallise très lentement. En recristallisant deux fois à partir d'acétonitrile, on obtient des paillettes incolores d'acide trans-3-bydroxyprop-1-ényl-1 -5 phosphonique, point de fusion 122-123°0. le spectre de résonance magnétique nucléaire est correct dans tous les détails. D» Trans-1.2-époxy-3-hydroxypropyl-1-phosphonate de sodium Une solution aqueuse à 30 # d'eau oxygénée (0,38 cm3, excès de 20 fo) est ajoutée en 1 minute à une solution agitée 10 magnétiquement d'acide trans-3-hydroxyprop-1-ényl-1-phosphonique (438 g) dans de l'eau (4»4 cm3) à 55°C, contenant du dihydrate de tungstate de sodium (44 mg) et une quantité équivalente de bicarbonate de sodium. (267 mg) » Après 1 heure et 45 minutes sous azote, l'essai au papier iodo-amidonné est négatif et on ajoute 15 une quantité supplémentaire de solution à 30 i» de H^Og (0,02 cm ). L'essai au papier iodo-amidonné est positif au bout de 2 heures et 20 minutes et négatif au bout de 2 heures et 45 minutes. On ajoute une quantité supplémentaire de solution aqueuse à 30 d'eau oxygénée (0,02 cm3), pour obtenir un essai positif qui 20 subsiste à un temps total de réaction de 4 heures ; à ce moment, la solution est évaporée à 40°C sous 0,1 mm, laissant un sirop incolore. Cette matière est soumise à une extraction par le méthanol bouillant (5 x 50 cm3)<> Les extraits sont combinés, filtrés et évaporés à 80°C sous 0,1 mm, laissant le trans-1.2-25 époxy-3-hydroxypropyl-1 -phosphonate de sodium sous la forme d'une mousse incolore extrêmement hygroscopique. Le spectre de résonance magnétique nucléaire est compatible avec le produit désiré# On transforme le phosphate ainsi obtenu en' l'acide phosphonique en faisant passer une solution aqueuse du phospho-30 nate sur une résine échangeuse de cations sur le oycle hydrogène et en recueillant l'effluent contenant l'acide phosphonique. Exemple 2 - Préparation du 1.2-époxy-ois et du 1.2-époxy-trans- 2-carboxvpropvl-1-phosphonate disodique A - Ois et trans-2-carbéthoxy-1-propénylphosphonate de diéthyle 35 Une bouillie d'hydrure de sodium (5,90 g, 0,135 mole de NaH à 55 $ dans une huile minérale) est,lavée â l'hexane et décantée 3 fois pour élimination de l'huile minérale. I"hydrure de sodium est mis en suspension dans 300 cm de benzène et on 70 02084 17 2034480 ajoute goutte à goutte 37»5 g (0,130 mole) de méthanediphospho-nate de tétraéthyle en agitant pendant 0,5 heure. Après 1,5 heure d'agitation à la température ambiante, la solution anionique jaune clair est ajoutée goutte à goutte en 45 minutes à une 5 solution agitée de 16,6 g (0,143 mole) de pyruvate d'éthyle dans 200 cm de benzène. Le mélange devient trouble et jaune et une huile jaune apparaît sur les parois du ballon. La réaction est légèrement exothermique et la température monte à un ma/ri mum de 35°C. 10 Le mélange est agité pendant 15,5 heures à la tempéra ture ambiante. On ajoute de l'eau (200 cm3), on secoue-le mélange et on sépare les couches. La solution benzénique est séchée à l'aide de sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite pour donner le cis- et trans-2-carboéthoxy-1 -propénylphosphonate 15 de diéthyle sous la forme d'un liquide jaune-orangé. La chroma-tographie en phase valeur à 160°C présente deux pics dans le rapport 53:47.. Les is(Mères sont séparés par chromâtographie à élution en utilisant 180 g de gel de silice G et 150 g de "Super-cel" 20 dans une colonne d'un diamètre intérieur de 70 mm. On charge la colonne de 5#00 g du mélange isomère et on effectue 1'élution au chloroforme. Des fractions de 75 cm sont recueillies à partir du moment où l'élution du produit commence. Un isomère pur (1,88 g) apparaît dans les fractions 3 à 20 et l'autre isomère 25 pur (2,40 g) dans les fractions 24 à 38. Les isomères sont distillés et caractérisés. Cis-2-carboéthoxy-1-propénylphosphonate de diéthyle (CH,, H cis) ï point d'ébullition 82-3°C sous 0,08 mm ; résonance j TMS s magnétique nucléaire GDG2. : 1 ,32 o , double triplet, J = 7 Hz 30 (9H) î 2,11 S , triplet, 3 J = 1,5 Hz (3H) ; 4,17«T , six lignes J = 7 Hz (6H) et 5,76 double quartet, J = 14,5 et 1,5 Hz (1H) ; UT MeOH pas cle maximum entre 210 et 250 mjji . Trans-2-carboéthoxy-1-propénylphosphonate de diéthyle (CH^, H trans) ; point d*ébullition 85-6°G sous 0,08 mm ; résonan 35 ce magnétique nucléaire qjxji ! ^ s32 cf , triplet, J = 7 Hz (3H) 1,35 S , triplet, J = 7 Hz (^H) ; 2,27 S , double doublet, J = 3,7 et 1,5 Hz (3H) ; 4,18 £ , neuf lignes complexes (6H) ; 6,67 S , double quartet, J = 16 et 1,3 Hz (1H) ; uvMe0H À max 214 my. (E# 470). 70 02084 18 2034480 B — Acide cis- et trans-2-carboxv-1 -propénvlphosphonigue Une solution de 2,27 g de çis-2-carboéthoxy-1-propénylphosphonate de diéthyle dans 18 cm3 d'acide chlorhydrique concentré est chauffé à 100°C pendant 11 heures. Par évaporation 5 à sec, le résidu cristallise. I»e résidu est dissous dans l'eau et re-évaporé plusieurs fois pour élimination de l'acide chlorhydrique restant» Après séchage sous vide, on trouve que l'acide cis-2-carhoxy-1-propénylphosphonique fond à 95-143°O0 Un échantillon pour analyse est recristallisé à partir 10 d'acétonitrile ; point de fusion 138-40°0 ; résonance magnétique nucléaire î 2,10 S » triplet, S « 1,5 Hz (3H) ; 6.04 b t double quartet, J s= 15 et 1,5 Hz (1H) î trv^teOH Xmax 211 mf (E^ 373) « Une solution de 1,55 g de trans-2-carboéthosy-1-propényl-15 phosphonate de diéthyle dans 12 axa? d'acide chlorhydrique concentré est chauffée à 100°C pendant 15 heures. acide trans-2-carboxy-1—propénylphosphonique est recueilli comme décrit ci-dessus et la recristallisation à partir d'acétonitrile donne l'échantillon pour analyse : point de fusion 154-5°C ; phh 20 résonance magnétique nucléaire : 2,18 S , double doublet, J s= 3,8 et 1,5 Hz (3H) et 6,82 S , double quartet, J m 17 et 1.5 Hz (1H) j UvMe0H A max 215 mp (*# 698). 0 - 1.2-époxv-cis- et 1.2-époxy-trans-2-carboxypropyl-1-phospho-nate disodique 25 De l'acide cis-2-carboxy-1-propénylphosphonique (336,8 mg, 2j03 mmoles) est neutralisé au pH 4-4,5 à l'aide de 1 j5 ca? de solution aqueuse 2,5 N d'hydroxyde de sodium» On ajoute et on dissout du dihydrate de tungstate de sodium (12,7 mg, 0,04 mmole) et on ajoute 0,40 cm3 d'eau oxygénée à- 30 $o Après 30 6 heures à la température ambiante avec brassage de temps à autre, le résidu est lyophilisé et on obtient une résinance magnétique nucléaire» On trouve que la réaction est complète. 7 L'échantillon est dissous dans 2 cnr d'eau, porté au pH 6,8 à l'aide de solution aqueuse 2,5 N d'hydroxyde de 35 sodium et lyophilisé pour donner une matière solide mousseuse blanche, qui donne un résultat positif au ,papier iodo-amidonné. Le résidu est dissous dans l'eau, refroidi dans un 70 02084 19 2034480 "bain de glace et on ajoute goutte à goutte du sulfite de sodium aqueux à 10 $ poux décomposer le peroxyde en excès. La lyophilisation donne le 1,2-époxy-cis-2-carho2ypropylphosphonate disodique sous la forme d'un résidu blanc donnant un résultat négatif PKH 5 au papier iodo-amidonné. Résonance magnétique nucléaire ^ q : 1,60 S , doublet; J = 1,3 Hz ; 2,87 S , doublet, S = 19 Hz . De 1'acide trans-2-carboxy-1-propénylphosphénique (330,8 mg, 2,00 mmoles) est porté au pH 4-4,5- à l'aide de 1,50 cm d'hydroxyde de sodium aqueux 2,5 33. On ajoute du dihydra-10 te de tungstate de sodium (13,4 mg) et 0,40 cm d'eau oxygénée à 30 et la solution est maintenue à la température ambiante pendant 3,5 heures avec agitation de temps à autre, -"e traitement comme décrit ci-dessus donne le 1.2-époxy-trans-2-carboxy-propyl-phosphonate disodique sous la forme d'une matière solide pXjTT + 15 blanche. Résonance magnétique nucléaire p q ï 1 ,74 à , singulet (3H) ; 2,91 6 , doublet, J = 19,5 Hz (1H). Exemple 3 - Préparation du trans-1-carboxamide-1.2-époxypropyl-1— phosphonate monosodique A — Trans-1-cyano-1-propénylphosphonate de diéthyle 20 A une solution glacée de 17,7 g (0,10 mole) de cyano- méthylènephosphonate de diéthyle, 0,5 cm3 de pipéridine et 100 cm3 de méthanol, on ajoute d'un seul coup 6,2 cm3 (0,11 mole) d'acé-taldéhyde. La solution est chauffée à 70°C sous azote pendant 30 minutes. La majeure partie du méthanol est éliminée sur l'éva- 25 porateur rotatif (bain 20°0) et le résidu est versé dans 250 cm3 * d'eau glacée contenant 50 cm d'acide chlorhydrique 2 U et traité par extraction à l'éther (3 x 100 cm3), ^es extraits à l'éther combinés sont lavés à l'eau (2^ x 50 cm3) et à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium (1 x 50 cm3) et séchés sur 30 du sulfate de magnésium. h1 élimination du solvant sous pression réduite donne 16,1 g de liquide jaune qui contient par chromato-graphie gaz-liquide environ 50 $ du diène, le 1-cyano-1,3-pentadiénylphosphonate de diéthyle, 40 fa du 1-eyano-1-propénylphosphonate de diéthyle désiré et 10 $ de la matière de départ, 35 le cyanométhylènephosphonate de diéthyle. I"e trans-1 -cyano-1 -propénylphosphonate de diéthyle pur est obtenu par une série de trois chromatographies sur gel de silice avec le chloroforme comme éluant. Un échantillon est distillé par évaporation à 85°C 70 02084 20 2034480 sous 0,15 ïam. les spectres de résonance magnétique nucléaire et infrarouge sont compatibles avec la structure supposée. B - Trans-1 -carboxamide-1 .2-époxypropyl-1 -•phosphonate monosodique Une solution de 1,50 g de trans-1-cyano-1-propénylphos-5 phonate de diéthyle et 3,75 em3 de chlorotriméthylsilane est chauffée à 150°C pendant 5 heures dans un tube de Carius. Le contenu du tube est transféré dans un ballon à fond rond avec environ 20 cm3 d'éther et la matière volatile est éliminée sur un évaporateur rotatif (bain 60°C)« résidu sirupeux brun est 10 agité avec 50 cm d'eau pendant 30 minutes à la température ambiante» ^e mélange aqueux est traité par extraction au chloroforme (2 x 10 cm3) et à l'éther (2 x 20 cm3) et l'eau est éliminée (évaporateur rotatif et pompe à huile) pour donner l'acide trans-1-cyano-1-propénylphosphonique sous la forme d'un 15 sirop brun. I«e spectre de résonance magnétique nucléaire manque de toutes résonances d'ester d'éthyle et est compatible avec le produit désiré. Une solution de 832 mg (5,66 mmoles) d'acide trans-1 -cyano-1—propénylphosphonique, 74 mg (0,24 mmole) de dihydrate 20 de tungstate de sodium, 475 mg (5»66 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,75 cm3 (7,28 mmoles) d'eau oxygénée à 30 dans 8,5 cm3 d'eau est chauffée à 55 °0 pendant quatre heures. Le mélange de réaction est dilué à l'aide de 30 cm3 d'eau et / jj 7 sèche par congélation» e résidu est trituré avec 15 cm de 25 méthanol, filtré et le méthanol est éliminé sous pression réduite pour donner un verre incolore» La trituration avec le chloroforme le fait cristalliser et il est recristallisé à partir de chloroforme-méthanol pour donner le sel monosodique du trans-1-carboxamido-1,2-époxypropyl-1-phosphonate sous la 30 forme d'une poudre blanche, décomposition 240-250°G Exemple 4 - Préparation du cis-1 .2-époxy-2-phényléthylphosphonate de dicyclohexylammonlum 35 De l'acide phényléthynylphosphonique est estérifié en solution dans l'éther avec du diazométhane,et distillé, la fraction principale de cet ester diméthylique étant obtenue à 140—150°G sous 0,28-0,35 mm» Un échantillon de 5 g de cet 70 02084 21 2034480 ester dimethylique est secoue avec 150 mg de 10 $ Pd/CaCO.» ■x , 5 dans 50 cnr de méthanol dans un appareil de Parr jusqu'à fixation de la quantité théorique d'hydrogène. Après filtra- tion et évaporation du solvant, le résidu est distillé sous 5 pression réduite pour donner du cis-2-phény lvinylphosphonate de diméthyle pur bouillant à 105-110°0 sous 0,3 mm. Un échantillon 3 de 5 g de ce produit est chauffé pendant 16 heures avec 15" cm de chlorotriméthylsilane à 95°C ; le mélange étant concentré sous pression réduite, agité pendant 30 minutes avec de l'eau, 10 traité plusieurs fois par extraction au chloroforme, et la phase aqueuse séchée sous pression réduite pour donner 3,9 g"d'acide cis-2-phén.vlvinylphosphonique brut. Une recristallisation répétée à partir d'éther donne un échantillon ayant un point de fusion de 139-141°C. Un échantillon de 3,0 g est dissous dans 16,4 cm 15 d'eau avec assez d'hydroxyde d'ammonium concentré pour donner un pH de 6. A cette solution, on ajoute 159 mg de dihydrate de tungstate de sodium, puis 3,3 cm3 d'eau oxygénée à 30 fo ; un léger refroidissement étant nécessaire pour maintenir la température au-dessous de 35°0. Après abandon pendant 1 heure, le 20 mélange de réaction est lyophilisé. Un échantillon de 3>45 g du produit est dissous dans 34 cm de méthanol et traité par 6,46 g de dicyclohexylamine dans 5 cm3 de méthanol, agité pendant 5 minutes et séché sous pression réduite tandis qu'on maintient le bain chauffant à pas plus de 35°C. le résidu est cristallisé 25 à partir de 25 cm3 d'acétone et 125 cm3 d'éther. Une reeristalli-sation supplémentaire à partir de benzène méthanolique à 5 et finalement d'alcool isopropylique donne le çis-1,2-éposy-2-phényléthylphosphonate de dicyaLohexylammonium pur, point de fusion 175-176°C. 30 E-renvnle 5 - Préparation du trans-1.2-époxy-3-phénylpropylphospho-nate de benzylarnm onium A 29 g de méthylènediphosphonate de tétraéthyle dans 100 cm3 de THF refroidi à -78°0, on ajoute goutte à goutte en 3 1 heure 40,2 cm de solution 2,51 N de n-butyllithium. dans 35 l'hexane. A la solution claire résultante, on ajoute 12 g de phénylacétaldéhyde fraîchement distillé dans 100 cm3 de ÏEP, goutte à goutte, en 1 heure, la température étant maintenue à -78°C. Après agitation pendant encore 30 minutes à -78°0, on 70 02084 22 2034480 laisse réchauffer le mélange de réaction à la température ambiante et il est abandonné à lui-même pendant 16 heures# Il est ensuite filtré, concentré et le résidu est distillé sous pression réduite0 ^e trans-3-phényl-1-propénylphosphonate de 5 diéthyle résultant est chauffé dans un tube scellé avec 30 cm de chlorotriméthylsilane pendant 3 heures à 130°Co Le produit est concentré sous pression réduite, agité pendant 1 heure avec plusieurs volumes d'eau, du bicarbonate de sodium étant ajouté de temps à autre pour.maintenir en solution l'acide libéré# ^e 10 mélange est soumis à plusieurs extractions au chloroforme et la phase aqueuse est acidifiée» Après plusieurs recristallisations, on obtient de l'acide trans-3-phényl-1 -propénylphosphonique pur,' point de fusion 108-110°C« le traitement d'un échantillon par 1 équivalent de dieyclohexylamine et la recristallisation à 15 partir de méthanol-alcool isopropylique donnent le sel pur, point de fusion 192-194°C» Un échantillon de 2,0 g du sel est dissous dans 25 cm d'eau avec un réglage au pH 5»5 à l'aide d'hydroxyde d'ammonium; on ajoute 200 mg de dihydrate de tungstate de sodium et la 20 solution claire est traitée par 3,0 gsbP d'eau oxygénée à 30 Après abandon pendant 4 heures, le mélange de réaction est lyophilisé pour donner de la mousse avec une réaction fortement positive au papier iodo-amidonné. -*■" agitation de la matière avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et la lyophilisation donnent 25 une mousse ayant une réaction faiblement positive au papier T iodo-amidonné. e trans-1,2-époxy-3-phénylpropylphosphonate d'ammonium brut"est dissous dans l'eau, refroidi à 0°C et passé à travers 40 cm3 de résine Dowex-50 (forme H) refroidie à la même température. L'éluat et les lavages ultérieurs à l'eau 30 glacée sont tous recueillis dans un flacon refroidi contenant 1,18 g de benzylamine» La solution résultante est filtrée, lyophilisée, et la mousse résultante est cristallisée plusieurs fois à partir d'un mélange 1:4 méthanol:alcool isopropylique, et finalement à partir de méthanol pur pour donner le sel de 35 benzylammonium pur, point de fusion 174-176°C» Exemple 6 - Préparation du trans-2-carboxyépoxyéthyl-1 - phosphonate disodique A - 2-carbométhoxyvinvlphosphonate de diéthyle 70 02084 23 2034480 A de l'cc-bromaerylat e de méthyle à 0°C sous azote, on ajoute goutte à goutte, en agitant énergiquement, l'équivalent de phosphite de triéthyle. le bain de glace est enlevé après l'addition du phosphite et le mélange est chauffé lente-5 ment pour distillation du bromure d'alcoyle, le résidu est ensuite distillé sous vide poussé pour donner le 2-carbométhoxyvinylphosphonate de diéthyle distillant à 105°C sous 0,7 mm» B - Acide trans-2-çaT'bn-iryvi nyiphosphonique .10 Du. 3-carbométhoxywinylphosphonate de diéthyle est hy- drolysé pendant 15 heures à 135°C dans un mélange 2:1 HClieau pour donner 90 # d'acide trans-2-carboxyvinylphosphonique cristalline Une deuxième récolte de produit moins pur est obtenue avec un rendement de 10 fo environ. Après recristal-15 lisation à partir d'acétonitrile/acétone, l'acide phosphonique fond à 182-5°C. C - T-rgngj-.g-carboxyéthyl-l -phosphonate disodique Ii'acide trans-2-carboxyvinylphosphonique est refroidi et on ajoute du HaOH 2,5 N jusqu'à ce que le.pH soit compris 20 entre 4*0 et 5>0« On ajoute ensuite 0,1 équivalent molaire de Ua^WO^o211^0, en agitant. Finalement, on ajoute trois équivalents de H2°2 à 30 $. En brassant de temps à autre pendant 54 heures et en évaporant sous pression réduite au-dessous de 40°C, on obtient le trans-2-carboxy-époxyéthyl-1-phosphonate 25 disodique caractérisé par son spectre de résonance magnétique nucléaire distinctif. Exemple 7 - Préparation du cis-2-oarboxy-époxyéthyl-1-phosphonate disodique A - 2-carbométhoxyvinylphosphonate de diméthyle 30 A de l'a-bromoacrylate de méthyle sous azote à 0°C, on ajoute goutte à goutte un équivalent de phosphite de tri-méthyle en effectuant une agitation mécanique énergique. Une fois l'addition terminée, on chauffe lentement le mélange de réaction pour éliminer le bromure d'alcoyle. On distille ensui-35 te le résidu sous vide poussé pour obtenir le 2-carbométhoxyvinylphosphonate de diméthyle qui distille à 113»5 - 115°G sous 0,7 mm. B - Acide cis-2-carboxyvinylphosphonique le 2-carbométhoxyvinylphosphonate de diméthyle préparé 70 02084 24 2034480 comme décrit ci-dessus et contenant environ 30 # de la forme cis est irradié dans du benzène (1/2 g par 20 cm3 de benzène) à 254 mp. pendant 21 heures. L'évaporation de la solution irradiée donne du 2-carbométhoxyvinylphosphonate de diméthyle 5 contenant environ 55 i» de la forme cis » On chromâtographie ce produit sur du gel de silice en utilisant 3 % de méthanol dans du chlorure de méthylène pour éluer l'ester cis qui est recueilli par évaporation du solvant. Le çis-2-carboxyméthyl-vinylphosphonate de diméthyle est chauffé au reflux avec 10 10 équivalents de chlorotriméthylsilane en présence de 1 équivalent de triéthylamine pendant 70 heures. L'évaporation de cette solution, la dissolution du résidu dans le benzène et 1*évaporation du benzène donnent l'ester de ditriméthylsilyle. Cet ester est hydrolysé dans l'eau à la température ambiante 15 pendant une heure et une solution aqueuse d'acide cis-2-carboxy-méthylvinylphosphonique est obtenue après extraction du chloroforme de la solution aqueuse. Cette solution est évaporée a sec et le résidu est dissous dans un mélange 4:1 d'éthanol et d'eau, on ajoute trois équivalents de K0H et la solution 20 résultante est chauffée au reflux pendant une demi-heure. Le mélange de réaction est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu est dissous dans l'eau, la solution aqueuse est acidifiée au pH 1 ,0 et ensuite agitée dans une bouillie de résine échangeuse d'ions (H+ ) (10 équivalents pendant 40 25 minutes)» La bouillie est ensuite filtrée et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite, "^e résidu après cristallisation à partir d'acétonitrile donne"l'acide cis-2-carboxyvinyl-phosphonique fondant à 128-130°C. C - 0is-2-carboxy-époxvéthyl-1-phosphonate disodique 30 On époxyde l'acide çis-2-carboxyvinylphosphonique en utilisant le mode opératoire décrit à l'exemple 6C pour obtenir le çis-2-carboxy-époxyéthyl-1-phosphonate disodique qui est caractérisé par son spectre de résonance magnétique nucléaire . 35 Exemple 8 - Préparation de l'acide trans-3.3.3-trifluoro-1 .2-époxypropylphosphonique 740 g de 1,1,1-trifluoro-2,3-dichloropropène et 204 g de phosphite de triisopropyle sont chauffés au reflux pendant 70 02084 25 2034480 toute une nuit sous azote» ha. distillation du mélange de réaction "brut donne 89 g de 3,3,3-trifluoro-1,2-dichloroprop-1-énylphosphonate de diisopropyle, point d1ébullition 98 - 100°0 sous 4 mnu Le composé consiste en un mélange d'isomères cis et 5 trans dans un rapport 50:50 environ0 •z 50 g de ce phosphonate dans 140 cnr d'éther anhydre sont traités par une solution de 34 g de pipéridine (excès molaire 2,5) dans 70 cm3 d'éther, Le mélange de réaction est maintenu à la température ambiante pendant 6 jours, et alors 10 la chromatographie en phase vapeur indique la disparition complète du composé dichloré de départ. Après élimination du chlorhydrate de pipéridine, la solution éthérée d'énamine, le 1-chloro-2-pipéridyl-3, 3 ,3-trifluoro-prop-1-énylphosphonate de diisopropyle est traité par H01 concentré tandis qu'on refroi- 15 dit à l'eau glacée, La chlorocétone, le 1-chloro-2-oxo- 3»3#3-trifluoro~propylphosphonate de diisopropyle (40 g ; 87 f°) qui précipite instantanément sous la forme de l'hydrate (spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire) est filtrée, séchée et recristallisée à partir d'hexane, point de 20 fusion 90 - 91°C, 3 A une bouillie de 6,2 g de la chlorocetone dans 25 cm de Ho0, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,3 g de x borohydrure de sodium dans 1 cnr de H^O en secouant et en refroidissant dans l'eau glacée. Après 2 heures, la bouillie 25 est filtrée et lavée à l'eau» La recristallisation à partir d'éther de pétrole donne 3g (56 ?<>) de trans-1 -chloro-2-hydroxy-3,3,3-trifluoro-propylphosphonate de diisopropyle pur, point de fusion 67 - 8°G. 3 g de cette chlorhydrine dans 30 cm de HCl concentré 30 sont maintenus à 100°G pendant 2 heures» L'élimination de HCl sous pression réduite donne 1,5 g d'acide trans-1-chloro- 2-hydroxy-3,3 »3-trifluoro-propylphosphonique, point de fusion 215°C. On traite 1,1 g de cet acide phosphonique à l'aide 35 d'hydroxyde de sodium 2,5 N au pH 13 et on le laisse à la température ambiante pendant 4 heures, La solution claire est neutralisée à l'aide d'une résine H+ au pH 7 de lyophilisée, donnant 1,0 g d'acide trans-5.3.3-trifluoro-1,2-époxypropyl- 70 02084 26 2034480 phosphonique qui est caractérisé par son. spectre de résonance magnétique nucléaire., Exemple 9 - Préparation du 1-hydroxyméthylépoxvéthyl-1-phosphonate monosodique 5 A - 1 -acétoxy-5-chloro-2-hydroxypropyl-2-phogpVionate de diisopropyla Un mélange de 30 g de 1-acétoxy-3-chloropropanone et 33 g de phosphite de diisopropyle est chauffé sous azote à 60°0 pendant 7 j ours 0 Le mélange est dissous dans l'éther, lavé à' l'aide de chlorure de sodium aqueux et séché sur du sulfate de 10 magnésium» L'élimination du solvant sous pression réduite donne le 1-acétoxy-3-chloro-2-hydroxypropyl-2-phosphonate de diisopropyle» B - Acide 3-cfaloropropyl--1 .2-diol-2-phosphoniaue Une solution de 10 g de 1-acétoxy-3-chloro-2-hydroxy- 3 15 propyl-2-phosphonate de diisopropyle dans 120 cm d'acide chlorhydrique concentré est chauffé à 100°C pendant une heure» Le mélange de réaction est évaporé sous pression réduite et l'acide chlorhydrique est éliminé du résidu par addition et éva-poration de quatre portions de 50 cm d'eau» Le résidu, l'aci-20 de 3~chloropropyl-1,2-diol-2-phosphonique, est séché à 60°0 sous 0,1 mm» 0 - 1 -hydroxyméthylépoxy éthyl-1-phosphonate monosodique A une solution de 1,89 g d'acide 3-chloropropyl-1,2-diol-2-phosphonique, on ajoute une solution de 1,20 g d'hydro-25 xyde de sodium dans 2 cm3 d'eau0 Le mélange de réaction est maintenu à 50°C jusqu'à ce que le pH soit constant» Le pH est réglé à 4 à l'aide de H01 2 N et le mélange résultant est séché par congélation pour donner le 1-hydroxyméthylépoxyéthyl-1-phosphonate monosodique. 30 Exemple 10 - Préparation du sel monosodique de l'acide 1-formyl- époxyéthyl-1 -phosphonique A une suspension agitée de 1,76 g de 1-hydroxyméthyl-époxyéthyl-1-phosphonate monosodique dans 50 cm3 de pyridine, on ajoute 4,43 g de tétraacétate de plomb pulvérisé. La suspen-35 sion rouge foncé est agitée à la température ambiante pendant 24 heures. Le diacétate de plomb solide est ensuite séparé par filtration et lavé à l'éthanol. Le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner le sel monosodique de l'acide 1: -f ormylépoxyéthyl-1 -phosphonique. 70 02084 27 2034480 Exemple 11 - Préparation du 1 -méthylsulfonyl-1 ,2-époxyéthyl-1 - phosphonate disodique A - Sulfure de méthyle et de 1.2-dichloroéthyle Un mélange de 10 g (0,16 mole) de chlorure de vinyle, *5 5 13,2g (0,16 mole) de chlorure de méthylsulfényle et 25 cm d'acétonitrile est enfermé dans un tube de Carius en Pyrex et irradié avec une lampe à ultraviolet. Après l'irradiation, le contenu du tube est distillé jusqu'à ce qu'on atteigne une température de tête de 50°0o la distillation est interrompue et 10 le résidu est versé dans un grand excès d'eau# La couche organique est séparée et séchée au sulfate de magnésium# L*élimination de l'agent desséchant donne le sulfure désiré, le sulfure de méthyle et de 1,2-dichloroéthyle, B - 1-méthylthio-2-chloroéthyl-1-phosphonate de diisopropyle 15 Une solution de 14,5 g (0,10 mole) de sulfure de méthyle et de 1,2-dichloroéthyle et 20,8 g (0,10 mole) de phosphite de triisopropyle est chauffée progressivement tandis qu'on fait barboter de l'azote à travers la solution. La formation de chlorure d'isopropyle dans un condenseur de distillation attaché 20 au ballon à réaction fournit la preuve qu'une réaction se produit# On continue le chauffage jusqu'à ce qu'il ne distille plus de chlorure d'isopropyle du mélange de réaction# Le résidu contient l'ester phosphonique désiré, le 1-méthyl-thio-2-chloroéthyl-1-phosphonate de diisopropyle# 25 C - 1-(méthylthio)-vinyl-1-phosphonate de diisopropyle A une suspension bien agitée de 13,7 g (0,05 mole) de 1 -méthylthio-2-chloroéthyl-1-phosphonate de diisopropyle dans 150 cm3 d'éther maintenu à 0°0, on ajoute goutte à goutte 5,0 g (0,05 mole) de triéthylamine dans 25 cm3 d'éther. On. laisse 30 le mélange de réaction se réchauffer progressivement à la température ambiante. On continue l'agitation jusqu'à ce que la précipitation semble complète. On filtre le mélange pour éliminer le chlorure de triéthylammonium et l'éther est éliminé sous vide pour donner le thioéther d'énol désiré, le 1-(méthylthio)-vinyl-35 1-phosphonate de diisopropyle. D - 1-(méthylsulfonyl)-vinyl-1-phosphonate de diisopropyle A une solution bien agitée de 8,6 cm3 (0,10 mole) d'eau oxygénée à 30 $ dans 200 cm d'acide acétique glacial maintenu 70 02084 28 2034480 à 0°C environ, on ajoute goutte à goutte 9,0 g (0,04 mole) de 1-(méthylthio)-vinyl-1-phosphonate de diisopropyle. le mélange de réaction est maintenu à 0°C jusqu'à ce que l'ester phosphonique de support soit consommé comme déterminé par chro-5 matographie en phase vapeur. Le peroxyde en excès est décomposé par addition goutte à goutte de sulfite de sodium aqueux saturé et la majeure partie de l'acide acétique est éliminée par évaporation sous vide à la température ambiante o résidu est versé dans 200 cm d'eau froide et le mélange est traité 10 par extraction au chloroforme, l'extrait chloroformique est lavé à l'eau, séché au sulfate de sodium et concentré sous pression réduite pour donner un résidu liquide. La distillation du résidu sous pression réduite donne la sulfone désirée, le 1-(méthylsulfonyl)-vinyl-1-phosphonate de diisopropyle. 15 E - Acide 1-(méthylsulfonyl)-vinyl-1-phosphonique Un mélange bien agité de 3,0 g de 1-(méthylsulfonyl)-vinyl-1-phosphonate de diisopropyle et 25 cm3 d'acide chlorhydrique concentré est chauffé à 100°0 pendant une heure, l'acide chlorhydrique est éliminé par évaporation sous vide, le résidu 20 est dissous dans 10 cm3 d'eau et évaporé de nouveau. En répétant trois fois le processus dissolution-évaporation, on élimine l'acide chlorhydrique. ^e résidu visqueux est séché sous vide pour donner l'acide phosphonique désiré, l'acide 1-(méthylsulfo-nyl)-vinyl-1-phosphonique. 25 E — 1 -méthylsulfonvl-1 r2-éx>oxvéthyl-1 -phosphonate disodique Une solution de 3,1 g (0,02 mole) d'acide 1-(méthyl~ sulfonyl)-vinyl-1-phosphonique dans 15 cm3 d'eau est titrée à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux dilué au pH 8. On ajoute de l'eau oxygénée (30 #, 1,7 cm3, 0,02 mole) et on maintient 30 le pH à 8 - 8,5 par addition continue d'hydroxyde de sodium aqueux dilué. On continue l'agitation jusqu'à ce que l'eau oxygénée soit consommée, la lyophilisation du mélange de réaction donne l'époxyde désiré, le 1-méthylsulfonyl-1,2-époxyéthyl-1-phosphonate disodique. 35 D'une manière analogue, en. partant du chlorâre de tri- fluorométhylsulfényle et du chlorure de trichlorométhylsulfé-nyle, on peut préparer la trifluorométhylsulfone et la trichlo-rométhylsulfone correspondantes, à savoir l'acide 1-trifluoro- 70 02084 29 2034480 méthylsulfonyl-1,2-époxyéthyl-1-phosphonique et l'acide 1-tri-chlorométhylsulfonyl-1,2-époxyéthyl-1-phosphonique et.leurs sels* Exemple 12 - Préparation du 1-chlorométhvl-1 .2-époxyéthyl-1-5 phosphonate disodique A - 1.3-dichloro-2-hydroxypropyl-2-phosphonate de diisopropyle Un mélange de 12,7 g (0,1 mole) de 1,1'-dichloroacétone et 16j6 g (0,1 mole) de phosphite de diisopropyle est chauffé progressivement dans un "bain d'huile» Une réaction se produit 10 à 100-120°C comme indiqué par la disparition du phosphite de diisopropyle, qu'on suit par chromatographie en phase vapeur» Quand il ne reste plus de matière de départ, on interrompt le chauffage et le produit "brut, le 1,3-dichloro-2-hydroxy-propyl-2-phosphonate de diisopropyle, est utilisé dans la réaction 15 suivante. B - Acide 1»3-dichloro-2-hydroxypropyl-2-phosphonique Un mélange bien agité de 3,0 g de 1,3-dichloro-2- 3 hydroxypropyl-2-phosphonate de diisopropyle et de 25 cm d'acide chlorhydrique concentré est chauffé à 80°C pendant une heure. 20 Après refroidissement, le mélange est traité par extraction au chloroforme pour élimination de la matière de départ n'ayant pas réagi» la solution acide est évaporée sous pression réduite tandis qu'on chauffe et il reste une huile visqueuse, l'huile est dissoute dans 10 cm d'eau et évaporée de nouveau» On 25 répète trois fois ce processus dissolution-évaporation pour éliminer l'acide chlorhydrique. le séchage du résidu sous vide dorme l'acide phosphonique désiré, l'acide 1,3-dichloro-2-hydroxypropyl-2-phosphonique » G - 1-chlorométhyl-1.2-époxyéthyl-1-phosphonate disodique 30 Une solution de 2,93 g (0,01 mole) d'acide 1,3-dichloro- 2-hydroxypropyl-2-phosphonique dans 25 cm d'eau est titrée à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 N au pïï 9» On ajoute de petites quantités supplémentaires de base pour maintenir le pH à 8-9. Quand il ne se produit plus de changement de pH, la solu-35 tion est lyophilisée pour donner le 1-chlorométhyl-1 ,2-époxy-éthyl-1-phosphonate dis odique. Quand on remplace la 1,1'-dichloroacétone par la 1,1,1'-trichloroacétone, la 1 ,1'-dibromoacétone et la 1,1,1'-tri- 70 02084 30 2034480 bromoacétone dans les procédés décrits ci-dessus, on obtient les 1-dichlorométhyl-, 1-bromoéthyl-, et 1-dibromoéthyl-1 ,2-époxyéthylphosphonates correspondants» D'une manière correspondante , on prépare le 1-fluorornéthyl-1,2-époxyéthyl- et le 5 1-difluoro-méthyl-1,2-époxyéthylphosphonate en utilisant la 1-chloro-1'-fluoroacétone et la 1-chloro-1',1'-difluoro-acétone comme matières de départ. Des 1 -dihalogénométhyl-1 ,2-époxyéthylphosphonates avec deux substituants halogènes différents tels que 1-chlorofluorométhyle, 1-bromofluorométhyle et 1 -bromochloro-10 méthyle sont préparés à partir de la 1,1'-dichloro-1-fluoro-acétone, la 1,1'-dibromo-1-fluoro-acétone et la 1,1'-dibromo- 1-chloroacétone de la même manière. Exemple 15 - Préparation du 1-trifluorométhyl-1,2-époxvéthyl-1-phosphonate disodique 15 A - 1»1.1-trifluoro-3-chloro-2-hydroxypropyl-2-phosphonate de diisopropyle A 14,7 g de 1,1,1-trifluoro-1'-chloroacétone, on ajoute 16,6 g de phosphite de diisopropyle et le mélange de réaction résultant est chauffé progressivement à 100 - 120°C environ» 20 On suit le cours de la réaction par chromatographie en-phase vapeur et quand il n'y a plus de phosphite de diisopropyle détecté, ce qui indique l'achèvement de la réaction, on interrompt le chauffage» ^e produit de réaction contenant le 1,1,1-trifluoro-3-chloro-2-hydroxypropyl-2-phosphonate de diisopropyle 25 est utilisé dans l'étape suivante » B - Acide 1.101-trifluoro-3-chloro-2-hydroxypropyl-2-phosphonique Un mélange agité de 3,0 g de 1,1,1-trifluoro-3-chloro- 2-hydroxypropyl-2-phosphonate de diisopropyle et 25 cm d'acide 30 chlorhydrique concentré est chauffé à 85°C pendant une heure et demie0 Le mélange de réaction refroidi.résultant est • traité par extraction par 3x10 cm de chloroforme pour élimination de la matière de départ n'ayant pas réagi et il est ensuite évaporé sous pression réduite pour donner une huile * 35 visqueuse. L'huile est dissoute dans 10 cnr d'eau et évaporée de nouveau avec chauffage sous pression réduite. On répète encore deux fois ces opérations et alors tout l'acide chlorhydrique est éliminé» Un séchage plus poussé du résidu sous 70 02084 31 2034480 vide donne l'acide 1,1,1-trifluoro-3-chloro-2-hydroxypropyl-2-phosphonique • C - 1 -trifluorométhyl-1 .2-époxyéthyl-1 --phosphonate disodique A une solution aqueuse de 3,15 g d'acide 1,1,1-tri- ■5 5 fluoro-3-ehloro-2-hydrozypropyl-2-phosphonique dans 25 cm d'eau, on ajoute de l1 hydroxyde de sodium aqueux 0,1 ÎJ jusqu'au pH 9 J des quantités supplémentaires d'alcali étant ajoutées pour maintenir le pH à 8 - 9 environ. La solution résultante est lyophilisée pour donner le 1-trifluorométhyl-1,2-époxyéthyl-10 1-phosphonate disodique. Exemple 14 - Préparation du 1-(2-pyridyl)-époxyéthyl-1—phosphonate de sodium A - Acide 1-chloro-1-(2-pyridyl)éthylphosphonique On mélange ensemble de la 2-acétylpyridine (10,0 g) 15 et 14,2 g de trichlorure de phosphore et après abandon pendant deux heures on ajoute 25 g d'acide acétique glacial. Le mélange est maintenu pendant toute une nuit à la température ambiante et on y fait barboter de l'acide chlorhydrique sec pendant 20 minutes. Par abandon, le mélange ee solidifie en une 20 masse dure. La matière solide est fragmentée et le liquide est séparé par filtration. L'acide 1-chloro-1-(2-pyridyl)-éthyl-phosphonique obtenu est recristallisé à partir d'éther. B - Acide 1-(2-pyridyl)vinylphosphonique On dissout de l'acide 1-chloro-1-(2-pyridyl)éthyl-25 phosphonique (22,3 g, 0,10 mole) dans 100 cm3 d'eau et on ajoute de la triéthylamine (32 g, 0,31 mole). La solution est chauffée aubain-marie jusqu'à ce que la formation de l'ion chlorure (comme déterminé par essai au nitrate d'argent) soit complète. La solution est passée à travers une colonne de résine 30 échangeuse de cations à la forme d'ion hydrogène, et la colonne est éluée à l'eau jusqu'à ce que l'éluat devienne à peu près -neutre au papier tournesol. L'évaporation de l'éluat donne l'acide 1-(2-pyridyl)vinylphosphonique. C - 1-(2-pyridyl)époxyéthyl-1-phosphonate de sodium 35 On dissout de l'acide 1-(2-pyridyl)vinylphosphonique (18,7 g, 0,10 mole) dans 100 oïaP d'eau et on règle le pH à 5,5 à l'aide d1hydroxyde de sodium aqueux. On ajoute du dihydrate de tungstate de sodium (1,65 g, 0,005 mole) et 10,3 cm (0,12 mole) d'eau oxygénée à 30 fo. Le mélange de 70 02084 32 2034480 réaction est chauffé à 5Û°C et maintenu à cette température jusqu'à ce que le peroxyde soit consommé (essai négatif au papier iodo-amidonné)» La solution est évaporée sous vide pour donner un résidu de 1-(2-pyridyl)-éposyéthyl-1-phosphonate de 5 sodiumo Exemple 15 - Préparation du 1-(3-pyridyl)époxyéthyl-1-phosphonate de sodium et du 1-(4-pyridyl)époxyéthyl-1-phosphona-te de sodium Quand on répète le processus de l'exemple 14 en utili-10 sant la 3-acétylpyridine et la 4-acétylpyridine à la place de la 2-acétylpyridine, on obtient le 1-(3-pyridyl)époxyéthyl-1-phosphonate de sodium et -le 1 -(4-pyridyl) -époxyéthyl-1 -phosphonate de sodium» Exemple 16 - Préparation du 1-(2-thiényl)époxyéthyl-1-phosphonate 15 de sodium A - Acide 1-chloro-1-(2-thiényl)éthyl-1-phosphonique Un mélange de 10,5 g de 2-acétylthiophène et 14,5 g de tri chlorure de phosphore est abandonné à lui-môme pendant trois heures environ et ensuite on ajoute 25 cm d'acide acétique 20 glacial» Après abandon pendant toute une nuit à la température ambiante, on fait barboter de l'acide chlorhydrique sec à travers le mélange pendant vingt minutes. Le produit solide résultant est séparé par filtration et cristallisé à partir d'éther pour donner de l'acide 1-chloro-1-(2-thiényl)éthyl-1-phosphonique 25 pur. B - Acide 1-(2-thiényl)vinylphosphonique A une solution de 22j5 g d'acide 1-chloro-1-(2-thiényl)-éthyl-1-phosphonique dans 100 an? d'eau, on ajoute 32 g de triéthylamine 0 Le mélange de réaction résultant est chauffé jus-30 qu'à ce que la formation de l'ion chlorure soit complète. La solution est ensuite passée à travers une colonne de résine échan-geuse de cations à la forme d'ion hydrogène et la colonne est éluée à l'eau jusqu'à ce que l'éluat devienne presque neutre au papier tournesol. L»évaporation de l'éluat donne l'acide 1-(2-35 thiényl)vinylphosphonique. 0 - 1-(2-thiényl)époxyéthyl-1-phosphonate de sodium Une solution de 19,1 g d'acide 1-(2-thiényl)vinyl- •x phosphonique dans 100 cm d'eau est réglée au pH 5,5 à l'aide 70 02084 33 2034480 d'hydroxyde de sodium aqueux et on ajoute 1,65 g de dihydrate de tungstate de sodium et 10,3 cm3 d'eau oxygénée à 30 Le mélange de réaction est ensuite chauffé à 50°C et maintenu à cette température jusqu'à ce que le peroxyde soit consommé» L'éva-5 poration sous vide de la solution résultante donne le 1-(2-thié-nyl)époxyéthyl-1-phosphonate de sodium solide» Exemple 17 - Préparation du 1 -(5-thiényl) époxyéthyl-1 -phosphonate de sodium Quand on répète le mode opératoire de l'exemple 16 en 10 utilisant le 3-acétylthiophène à la place du 2-acétylthiophène, on obtient le 1-(3-thiényl)époxyéthyl-1-phosphonate de'sodium. Exemple 13 - Préparation du 1-amino-2.3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium A - Acide 1-cyanovinyl-1-phosphonique 15 Un mélange de 5f0 g de 1-cyanovinylphosphonate de •X diéthyle et 15 cnr de triméthylchlorosilane est chauffé dans un tube de Carius à 150°0 pendant 5 heures. Le contenu est transféré dans un ballon à fond rond avec de l'éther et la matière volatile est éliminée sous pression réduite, ^e résidu est agité avec 20 200 cm3 d'eau à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange résultant est traité par extraction au chloroforme (2 x 50 cm3) et à l'éther ( 1 x 50 cm3 ) et finalement évaporé sous pression réduite pour donner l'acide 1-cyanovinyl-1-phosphonique. 25 B - 1-bromo-1-cyano-2-hydroxyéthyl-1-phosphonate de sodium A une solution de 2,66 g d'acide 1-cyanovinyl-1-phos-phonique dans 300 cm d'eau, on ajoute 1,68 g de bicarbonate de sodium et 2,80 g de N-bromoacétamide. La suspension est agitée à la température ambiante pendant 24 heures. L'eau est 30 évaporée sous pression réduite. Le résidu est trituré avec trois portions de 10 cm de chloroforme pour élimination de l'acétamide et le 1-bromo-1-cyano-2-hydroxyéthyl-1-phosphonate de sodium est séparé par filtration et séché. 0 - 1-cyanoépoxyéthyl-1-phosphonate de sodium 35 A une solution de 2,52 g de 1-bromo-1-cyano-2-hydroxy- ■5 éthyl-1-phosphonate de sodium dans 5 cm d'eau, on ajoute 0,80 g - "2 d'hydroxyde de sodium dans 2,0 cm d'eau» Le mélange de réaction est maintenu à 55°C jusqu'à ce que le pH reste constant. Le pïï 70 02084 34 2034480 est réglé à 4»5 et ensuite séché par congélation pour donner le 1-cyanoépoxyéthyl-1-phosphonate de sodium» D - 1 -amino-2.3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium Une solution de 1,71 g de 1-cyanoépoxyéthyl-1-phos-5 phonate de sodium dans 50 cm de méthanol est hydrogénée à la température ambiante et sous la pression atmosphérique en présence de 1,0 g de 5 # de palladium sur charbon» Après la fixation de la quantité requise d'hydrogène, le mélange est filtré à travers un lit de terre d'infusoires et le filtrat est évaporé 10 sous pression réduite pour donner le 1-amino-2,3-époxypropyl- 2-phosphonate de sodium» Exemple 19 - Préparation de la 1-phosphono-trans-1 .2-époxytri- dican-3-one sodique A - n-tridéc-1-yn-3-ol 15 A une suspension d'acétylure de lithium [~préparée à partir de 1,5 g (0,11 atome gramme) de lithium dans l'ammoniac liquide_7 dans 300 cm3 d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 17»0 g (0,10 mole) d'hendécanal» Quand la réaction est complète, on ajoute 100 cm de chlorure d'ammonium aqueux saturé. 20 On agite le mélange et on sépare les couches» La couche éthérée est lavée à l'eau, desséchée à l'aide de sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite pour donner l'alcool acétylénique désiré, le n-tridéc-1-yn-3-ol» B - n-tridéc-1-yn-5-one 25 Un mélange de 9»7 g (0,05 mole) de n-tridéc-1-yn-3-ol, 3 "" 200 cm de pentane et 50 g de dioxyde de manganèse activé est agité à la température ambiante jusqu'à ce qu'il ne reste plus d'alcool, comme on le voit par le spectre infrarouge de la solution au pentane» ^e dioxyde de manganèse est éliminé par 30 filtration et le pentane par évaporation sous pression réduite pour donner la cétone acétylénique désirée,, la n-tridéc-1-yn- 3-one » 0 - Trans-1-diméthylphosphonotridéc-1-èn-3-one A 996 g (0,05 mole) de n-tridéc-1-yn-3-one et 5#5 g 35 (0,05 mole) de phosphite de diméthyle dans 100 cm3 d'éthanol anhydre refroidi dans un bain de glace, on,ajoute goutte à goutte de l'éthylate de sodium dilué préparé à partir de 0,2 g de sodium dans 50 cm d'éthanol anhydre» L'addition est effectuée de 70 02084 35 2034480 manière qu'on utilise seulement la quantité de solution nécessaire pour réaction. Quand la réaction est complète, 11éthanol est éliminé sous pression réduite, ^e résidu est versé dans 200 cnr d'eau froide et traité par extraction au chloroforme. 5 L'extrait chloroformique est lavé à l'eau, séché à l,aide de sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite pour donner l'ester phosphonique désiré, la trans-1-diméthyl-phosphonotridéc-1-èn-3-one. D - Trans-1 -phosphonotridéc-1 -èn-3-one 10 Une solution de 15>2 g (0,05 mole) de trans-1 - diméthylphosphonotridéc-1-èn-3-oae dans 100 cm de chlorure de triméthylsilyle est chauffée au reflux pendant 18 heures. Le réactif en excès est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est versé dans 200 cm3 d'eau froide et «Z 15 agité énergiquement. 0n ajoute du chloroforme (50 cm ) et on sépare les couches. La phase aqueuse est traitée par extraction par 50 cm de chloroforme et les extraits chloroformiques combinés sont desséchés à l'aide de sulfate de sodium et concentrés pour donner l'acide phosphonique désiré, la trans-1-phosphono-20 tridéc-1-èn-3-one. E - 1-phosphono-traas-1.2-époxytridécan-3-one sodique Une solution de 2,74 g (0,01 mole) de trans-1-phosphonotridéc-1-èn-3-one dans 1'éthanol est portée au pH 5 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux dilué. On ajoute du dihydra-25 te de tungstate de sodium (0,66 g, 0,002 mole) et 1,7 cm3 (0,02 mole) d'eau oxygénée à 30 $. Le mélange est chauffé à 50°0 jusqu'à ce que l'eau oxygénée soit consommée (essai négatif au papier iodo-amidonné) et on ajoute une quantité supplémen-taire de 1,7 cm d'eau oxygénée. On continue le chauffage 30 jusqu'à ce que l'eau oxygénée soit consommée et le résidu est lyophilisé pour donner le produit désiré, la 1-phosphono-trans-1,2-époxytricédan-3-one sodique. Exemple 20 - Préparation de la 1-phosphono-cis-1.2-époxytridécan-3-one sodique 35 A - Ois-1-diméthylphosphontridéc-1-èn-3-one Une solution de 6,0 g de trans-1-diméthylphosphono-tridéc-1-èn-3-one préparée comme décrit à l'exemple 19 dans 200 cm de benzène est irradiee à 40°C par un rayonnement de 254 m|t • On suit le cours de l'isomérisation par 70 02084 36 2034480 chromâtographie en phase vapeur de la solution» Quand un rapport cis/trans approprié est obtenu, on chromatographie la solution benzénique sur du gel de silice en utilisant des mélanges benzène/chloroforme et chloroforme/méthanol comme éluants» 5 Une chromatographie soigneuse donne l'isomère cis. la cis-1-âiméthyl-phosphontridéc-1-èn-3-one. B - 1 -phosphono-cis-1 «2-époxytridécan-3-one sodique En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 19D et E, on époxyde la cis-1-diméthyl-phosphontridéc-1-èn-3-one 10 pour obtenir la 1 -phosphono-cis-1,2-époxytridécan-3-one sodique. Exemple 21 - Préparation du 1-éthoxy-2.3-époxvpropyl-2- phosphonate de sodium A - 3-chloro-1-éthozy-2-hydroxypropyl-2-phosphonate de diisopropyle 15 Un mélange de 27 g de 1-chloro-3-éthoxypropanone et 33 g de phosphite de diisopropyle est chauffé sous azote à 60°0 pendant sept jours. Le mélange est dissous dans l'éther, lavé à l'aide de chlorure de sodium aqueux et séché sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous pression rédui-20 te donne le 3-chloro-1-éthoxy-2-hydroxypropyl-2-phosphonate de diisopropyle» B - Acide 3-chloro-1 -éthoxy-2-hydroxypropyl-2-phosphoniaue Une solution de ÎO g de 3-chloro-1 -éthosy-2-hydroxy-propyl-2-phosphonate dans 80 cm d'acide chlorhydrique concen-25 tré est chauffée à 100°C pendant une heure. Le mélange de réaction est évaporé sous pression réduite. L'acide chlorhydrique est éliminé du résidu par addition et évaporation de quatre portions de 50 cnr d'eau0 Le résidu, l'acide 3-chloro- 1-éthoxy-2-hydroxypropyl-2-phosphonique, est desséché à 60°C 30 sous 0,1 mm» C - 1-éthoxy-2.3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium A une solution de 2,18 g d'acide 3-chloro-1-éthoxy- 2-hydroxypropyl-2-phosphonique dans 5,0 cm3 d'eau, on ajoute une solution de 800 mg d'hydroxyde de sodium dans 2,0 cm3 35 d'eau» Le mélange de réaction est maintenu à 50°G jusqu'à ce que le pH soit constant et on règle le pH à 4,5 à l'aide de HCl 2ÏT. Le mélange est séché par congélation pour donner le 1-éthoxy-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium. 70 02084 37 2034480 Exemple 22 - Préparation du 1 -carbamyloxy-2.3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium A un mélange de 1,76 g de 1-hydro:xy-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium préparé comme décrit à l'exemple 9 dans 7 5 10 cnr de pyridine à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 0,80 g de chlorure de carbamylea ^e mélange est agité pendant 24 heures a la température ambiante, le solvant est éliminé sous pression réduite pour donner du 1-carbamyloxy-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium. 10 D'une manière similaire, on fait réagir du 1 -hydroxy- 2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium avec du chlorure de méthylcarbamyle et du chlorure de diméthylcarbamyle pour produire du N-méthyl- et du N,N-dimé thyl-1-earbamyloxy-2-phosphonate de sodium, respectivement. 15 Exemple 23 - Préparation de 1-éthoxycarbonyloxy-2.3-époxypropyl- 2-phosphonate de sodium A une solution de 1,76 g de 1-hydroxy-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium et 0,84 g de bicarbonate de sodium dans 10 cnr d'eau à 0°0, on ajoute goutte à goutte 1,09 g 20 de chloroformiate d'éthyle. On laisse réchauffer la solution à la température ambiante et elle est abandonnée à elle-même pendant quatre heures. Elle est ensuite séchée par congélation pour donner du 1-éthoxycarbonyloxy-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium. 25 Exemple 24 - Préparation de 1-acétoxy-2.3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium Un mélange de 1,76 g de 1-hydroxy-2,3-époxypropyl-2- 3 phosphonate de sodium et 10 cm d'anhydride acétique est chauffé au reflux pendant une heure, -k'anhydride est éliminé sous ■2 30 pression réduite, I>e résidu est dissous dans 20 cm d'eau, agité pendant une heure et évaporé sous pression réduite pour donner du 1-acétoxy-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium. Exemple 25 - Préparation de 1-triméthylammonium-2.3-époxypropyl-2-phosphonate 35 Un mélange de 1,73 g de 1-amino-2,3-époxypropyl-2- phosphonate de sodium, 1,68 g de bicarbonate de sodium et 7 2,5 cm3 d'iodure de méthyle dans 50 cm de méthanol est chauffé au reflux tandis qu'on agite pendant 24 heures. Les matières 70 02084 38 2034480 solides sont séparées par filtration et lavées au méthanol» On évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir du 1-trimé thylamm onium-2f 3-époxypropyl-2-phosphonate« Exemple 26 - Préparation de 1-diméthylamino-2.3-époxypropyl-5 2-phosphonate de sodium Une solution de 1,73 g de 1-amino-2,3-époxypropyl-2- 3 phosphonate de sodium et 3,0 cm de formaldéhyde aqueux à 37 i<> dans 60 cm3 d'eau est hydrogénée dans un appareil de Parr avec 1,5 g de 10 $ de palladium sur charbon à 25 °C et 10 sous 2,8 kg/cm „ Une fois la quantité requise d'hydrogène fixée, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 20 cm d'eau et évaporé sous pression réduite pour donner du 1-diméthylamino-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium. 15 Exemple 27 - Préparation de 1-méthyla7nino-2.3-époxvpropyl-2-phosphonate de sodium Un mélange de 1,73 g de 1-amino-2,3-époxypropyl-2- 3 phosphonate de sodium, 1,10 g de benzaldéhyde et 10 cm d'éthanol est chauffé au reflux pendant une heure. On ajoute 20 du benzène (30 cm3), on en chasse par distillation environ rz 20 cm sous la pression atmosphérique et le solvant restant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est chauffé à 100°C " 3 pendant sept heures dans un tube de Carius avec 0,66 car d'io- dure de méthyle. On fait bouillir le contenu du tube avec une 3 25 solution de 0,84 g de bicarbonate de sodium dans 10 cm d'eau pendant 30 minutes» La solution aqueuse est traitée par extraction deux fois à l'éther et évaporée sous pression réduite pour donner du 1-méthylamino-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium. 30 Exemple 28 - Préparation de 1-acétamido-2.3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium Un mélange de 1,73 g de 1-amino-2,3-époxypropyl-2- 3 phosphonate de sodium et 10 cm d'anhydride acétique est chauffé à 100°0 pendant une heure. La solution est évaporée sous pression 35 réduite0 ^e résidu est dissous dans 200 cm3 d'eau, agité pendant une heure et évaporé sous pression réduite, pour donner du 1-acétamido-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium. 70 02084 39 2034480 Exemple 2Q - Préparation du sel de sodium de 1'aci d « P-mi tro-3- phosphono-3.4-époxybutanoïque A - 2-nitro-3-diisopropylphosphono-2-buténoate de méthyle Une solution de 20,8 g (0,10 mole) d'acétylphosphonate 5 de diisopropyle et 11,9 g (0,10 mole) de nitroacétate de 7 méthyle dans 250 cm de benzène contenant 0,5 g d'acétate de pyridine est chauffée au reflux dans un ballon équipé d'un piège à eau» Après achèvement de la réaction, comme indiqué par la cessation de dégagement d'eau, le mélange de réaction est 10 dépouillé du benzène par distillation sous pression réduite pour donner le 2-nitro-3-diisopropylphosphono-2-buténoate de méthyle. B - Acide 2-nitro~5-phosphono-2-buténoIque Un mélange bien agité de 10,0 g de 2-nitro-3-diisopro- 3 15 pylphosphono-2-buténoate de méthyle et 80 cm d'acide chlorhydrique concentré est chauffé à 90°0 pendant une heure, ^'évaporation de la solution sous pression réduite donne un résidu qui est dissous dans 20 cnr d'eau et évapore de nouveau. On répète trois fois le processus dissolution-réévaporation pour 20 éliminer l'acide chlorhydrique. Le résidu est dissous dans 50 cnr d'eau, neutralisé à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 fa au pH 4,0 et lyophilisé pour donner de l'acide 2-nitro-3-phosphono-2-buténoï-que sous la forme d'une matière solide blanche0 25 C - Sel de sodium de l'acide 2-nitro-3-phosphono-3-buténoIque L'irradiation de 3,5 g de sel de sodium d'acide 7 2-nitro-3-phosphono-2-butanoïque dans 150 cm de méthanol à l'aide d'une lampe de 450 watts Hanovia et d'un filtre Tycor conduit à une réduction progressive du spectre ultraviolet de là so-30 lution. On continue l'irradiation jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de changement dans le spectre ultraviolet. L'évaporation du méthanol donne le sel de sodium de l'acide 2-nitro-3-phosphono-3-buténoïque sous la forme d'une matière solide blanche. 35 D - Sel de sodium de l'acide 2-nitro-5-phosphono-3.4-époxy-butanoïque A une solution de 2,50 g (0,01 mole) de sel de sodium 3 diacide 2-nitro-3-pliosp]iono-3-buténoïque dans 15 cm d!eau, 70 02084 40 2034480 Exemple 29 - Préparation du sel de sodium de 1» acide 2-nitro-3- phosphono-5 «4-époxy'butanoîque A - 2-nitro-3-diisonro•pylphosphono-2-'buténoate de méthyle Une solution de 20,8 g (0,10 mole) d'acétylphosphonate 5 de diisopropyle et 11,9 g (0,10 mole) de nitroacétate de 3 méthyle dans 250 cm de benzène contenant 0,5 g d'acétate de pyridine est chauffée au reflux dans un ballon équipé d'un piège à eau<> Après achèvement de la réaction, comme indiqué par la cessation de dégagement d'eau, le mélange de réaction est 10 dépouillé du benzène par distillation sous pression réduite pour donner le 2-nitro-3-diisopropylphosphono-2-buténoate de méthyle. B - Acide 2-nitro -3-phosphono~2-buténolque Un mélange bien agité de 10,0 g de 2-nit ro-3-diis opro- 3 15 pylphosphono-2-buténoate de méthyle et 80 cm décide chlorhydrique concentré est chauffé à 90°C pendant une heure» 3j*évaporation de la solution sous pression réduite donne un résidu qui est dissous dans 20 cm d,eau et évaporé de nouveau» On répète trois fois le processus dissolution-réévaporation pour 20 éliminer lucide chlorhydrique. le résida est dissous dans 50 cnr d'eau, neutralisé à l'aide d*hydroxyde de sodium aqueux à 10 i<> au pH 4,0 et lyophilisé pour donner de l'acide 2-nitro-3-phosphono-2-buténoïque sous la forme d'une matière solide blanche» 25 G - Sel de sodium de l'acide 2-nitro-3-phosphono-3-but énolque l'irradiation de 3,5 g de sel de sodium d'acide 2-nitro-3-phosphono-2-butenoïque dans 150 cm de méthanol à l'aide d'une lampe de 450 watts Hanovia et d'un filtre Vycor conduit à une réduction progressive du spectre ultraviolet de la solu-30 tion» On continue l'irradiation jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de changement dans le spectre ultraviolet» 1'évaporation du méthanol donne le sel de sodium de l'acide 2-nitro-3-phosphono-3-buténoïque sous la forme d'une matière solide blanche» 35 B - Sel de sodium de l'acide 2-nit r o~3-phosphono-3.4-époxy-butanolque A une solution de 2,50 g (0,01 mole) de sel de sodium 3 d'acide 2-nitro-3-phosphono-3-buténoïque dans 15 cm d'eau, 70 02084 4« 2034480 on ajoute 0,66 g (0,002 mole) de dihydrate de tungstate de sodium et de l'hydroxyde de sodium dilué de façon à obtenir un pH de 5,0o On ajoute ensuite 0,25 cm3 (0,03 mole) d'eau oxygénée à 30 On chauffe la solution à 50°C jusqu'à ce que 5 l'eau oxygénée soit consommée (essai négatif au papier iodo-amidonné). On ajoute encore 0,25 cm d'eau oxygénée et on continue à chauffer jusqu'à ce qu'il ne reste plus d'eau oxygénée. La solution est lyophilisée pour donner un résidu blanc qui est trituré plusieurs fois avec du méthanol. 1'évaporation des 10 extraits méthanoliques donne le sel de sodium désiré de l'acide 2-nitro~3-phosphono-3,4-époxybutanoïque. Exemple 30 - Préparation du sel de sodium de l'aciflft g-pmirin-^-. phosphono-3 . 4-époxybutanoïque Une solution de 3,0 g de 2-nitro-3-phosphono~3,4-15 époxy-butanoate de sodium préparée comme décrit à l'exemple 29 dans 50 cm de méthanol est réduite catalytiquement à l'aide de 100 mg de 10 $ de palladium sur carbone. On arrête la réduction quand 3,0 équivalents molaire s d'hydrogène sont consommés, ^e catalyseur est éliminé par filtration et le solvant par évapora-20 tion sous pression réduite pour donner le sel de sodium de l'acide 2-amino-3-phosphono-3 ,4-époxybutanoïque sous la forme d'une matière solide blanche. Exemple 31 - Préparation de 2-amino-3-phosphono-3.4-époxy-butanoate trisodique 25 A - 1.3-dibromo-2-diisopropylphosphono-2-hydroxypropane Un mélange de 20,4 g (0,10 mole) de 1,1 '-dibromoacétone et 16,6 g (0,1 mole) de phosphite de diisopropyle est chauffé progressivement dans un bain d'huile. Une réaction se produit à 100-120°G environ, comme indiqué par la disparition du phosphite 30 de diisopropyle qu'on suit par chromatographie en phase vapeur. Quand il ne- reste plus de matière de départ, on arrête le chauffage et le 1,3-dibromo-2-diisopropyl-phosphono-2-hydroxypropane est utilisé dans la réaction suivante. B - 1-bromométhyl-1.2-époxyéthylphosphonate de diisopropyle 35 A une solution de 37,0 g (0,1 mole) de 1,3-dibromo-2- 3 diisopropylphosphono-2-hydroxypropane dans 200 cm d'éthanol refroidi à 0°C dans un bain de glace, on ajoute goutte à goutte 5,6 g d'hydroxyde de potassium dans 100 cm d'éthanol. 70 02084 42 2034480 On suit la formation du produit par chromatographie en phase vapeur® Quand la réaction est complète, 1*éthanol est élimi- 3 né sous pression réduite» le résidu est repris dans 200 cm * de chloroforme et traité par extraction par 100 cm d'eau. 5 la couche chloroformique est desséchée au sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite pour donner du 1-bromo-méthyl-1,2-époxyéthylphosphonate de diisopropyle. 0 - 1 -tosyloxyméthyl-1.2-époxyéthylphoaphonate de diisopropyle 10 On ajoute du 1 -bromométhyl-1,2-époxyéthylphosphonate de diisopropyle (9,0 g, 0,031 mole) à une solution de 11,0 g (0,039 mole) de tosylate d'argent dans 100 cm d'acétonitrile à une température de 0 à 5°C dans un ballon protégé contre la lumière. On laisse revenir le mélange à la température ambiante 15 pendant toute une nuit et le produit est ajouté à de l'eau glacée et traité par extraction à l'oxyde d'éthyle. la solution éthérée est séchée au sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner du 1-tosyloxyméthyl-1,2-époxyéthyl-phosphonate de diisopropyle. 20 D - 1-formyl-1.2-époxyéthylphosphonate de diisopropyle On ajoute du 1-tosyloxyméthyl-1,2-époxyéthylphosphonate de diisopropyle (15 g) à un mélange fraîchement préparé formé 7 par addition de 20 g de bicarbonate de sodium à 150 cm de diméthylsulfoxyde à travers lequel on fait barboter de l'azote 25 et qui a été chauffé à 150°C (une certaine formation de mousse se produit). Après 3 minutes à 150°C, le mélange de réaction est refroidi rapidement à la température ambiante, -^e mélange de réaction est versé dans 500 cm d'eau et traité par extraction à l'éther (3 x 200 cnr). les extraits à l'éther combinés sont 30 lavés à l'eau, séchés au carbonate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite pour donner le 1-formyl-1,2-époxyéthylphosphonate de diisopropyle désiré. E - 2-(1-diisopropylphosphono-1,2-époxyéthyl)hydantoïne Un mélange de 15,4 g (0,065 mole) de 1-formyl-1,2- 35 époxyéthylphosphonate de diisopropyle, 3,53 g (0,072 mole) de cyanure de sodium, 12,6 g (0,131 mole) de carbonate d'am-3 monium, 8,7 cm (0,131 mole) d'hydroxyde d'ammonium concen- 3 3 tré, 50 cm de méthanol et 60 cm d'eau est chauffé à 60°C 70 02084 43 2034480 pendant trois heures0 Tout le méthanol et un peu d'eau sont éliminés sous pression réduite. I"e mélange est neutralisé à l,aide d'acide sulfurique à 50 i* au pH 4 et traité par extraction à l'éther» les extraits à l'éther sont séehés au sulfate de 5 sodium anhydre et concentrés pour donner l'hydantoïne désirée. E - Acide 2-amino-5-hydroxy-2-phosphono-4-chlorohutanoïque Un mélange de 10,0 g de 2-(1-diisopropylphosphono-1 ,2-ép oxy é thyl)hydan toîne et 100 cm d'acide chlorhydrique concentré dans un tube en verre à paroi épaisse scellé est 10 chauffé à 150°C pendant 24 heures» Le récipient est refroidi dans un bain de glace et le contenu est concentré sous'pression réduite, le résidu est dissous dans 25 cm3 d'eau et concentré. On répète trois fois le processus dissolution-reévaporation pour éliminer l'acide chlorhydrique. Le résidu est séché sous 15 vide pour donner de l'acide 2-amino-3-hydroxy-2-phosphono-4-chlorobutanoïque. G- - 2-amino-3-phosphono-3.4-époxybutanoate trisodique Une solution de 7,0 g d'acide 2-amino-3-hydroxy-2- 3 phosphono-4-chlorobutanoïque dans 50 cm d'eau est portée au 20 pH 8 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux. Le pH est maintenu à 8 - 9 par addition de petites quantités d'hydroxyde de sodium aqueux» Quand il ne se produit plus de changement dans le pH, la solution est lyophilisée pour donner du 2-ami no-3-phosphono-3,4-époxybutanoate trisodique » 25 Exemple 52 - Préparation du sel trisodique de l'acide 1-phosphono- 1.2-époxyéthyl-1-sulfonique A - 1-diisopropylphosphonovinyl-1-suifonate d'éthvle Une solution de 28,8 g (0,10 mole) de diisopropyl-phosphonométhanesulfonate d'éthyle et 3,0 g (0,10 mole) de 30 paraformaldéhyde dans 250 cm de benzène contenant 0,5 g d'acétate de pipéridine est chauffée au reflux dans un ballon équipé -d'un piège à eau. Après achèvement de la réaction, comme indiqué par la cessation du dégagement d'eau, le mélange de réaction est dépouillé du benzène par distillation sous pression 35 réduite pour donner le 1-diisopropylphosphonovinyl-1-suifonate d'éthyle. B - Acide 1 -phosphonovinyl-1 -sulfonique Un mélange bien agité de 2,0 g de 1-diisopropyl- 70 02084 44 2034480 3 phosphonovinyl-1-suifonate d'éthyle et 15 cm d'acide chlorhydrique concentré est chauffé à 100°C pendant une heure* l'é-vaporation de la solution sous pression réduite donne un résidu qui est repris dans 10 cm d'eau et évaporé» On ré-5 pète trois fois le processus dissolution - évaporation pour éliminer l'acide chlorhydrique» Le résidu visqueux est séché sous vide pour donner l'acide 1-phosphonovinyl-1-sulfonique. C - Sel trisodique de l'acide 1-phosphono-1,2-époxvéthyl-1 -10 sulfonique Une solution de 3,52 g (0,02 mole) d'acide 1-phos-phonovlnyl-1-suifonique dans 25 cm d'eau est titrée au pïï 5 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux dilué. On ajoute du dihydrate de tungstate de sodium (0,66 g, 0,002 mole) et 7 15 2,6 cm (0,03 mole) d'eau oxygénée à 30 et la solution est chauffée à 50°C jusqu'à ce que l'eau oxygénée soit consommée (essai négatif au papier iodo-amidonné)» On ajoute de l'eau oxygénée supplémentaire (2,6 cm3) et on continue le cîhauffage jusqu'à ce qu'on obtienne un essai négatif au papier 20 iodo-amidonné. la solution est lyophilisée pour donner le sel trisodique de l'acide 1-phosphono-1,2-époxyéthyl~1-suifo-nique. Exemple 53 - Préparation du 1 -disodium.phosphono-1,2-épozyéthyl-1-suifonamide 25 A - Acide 1-diisopropylphosphonovinvl-1-sulfonique Un mélange de 15,0 g (0,05 mole) de 1-diisopropyl-phosphonovinylsulfonate d'éthyle préparé comme décrit à l'exemple 52 et 100 cm d'eau contenant une goutte d'acide chlorhydrique concentré est agité pendant plusieurs heures 30 à la température ambiante» l'eau est éliminée sous vide et le résidu est desséché sur de l'acide sulfurique dans un dessic-cateur pour donner l'acide 1-diisopropylphosphonovinyl-1-sulfonique. B - Chlorure de 1 -diisopropylphosphonrari nyl-1 -suifonyle 35 De l'acide 1-diisopropylphosphonovinyl-1-sulfonique 7 (8,2 g, 0,03 mole) dans 25 cm de chlorure de thionyle est chauffé doucement au reflux jusqu'à cessation du dégagement d'acide chlorhydrique. 1'évaporation du chlorure de thionyle 70 02084 45 2034480 en excès donne le chlorure de suifonyle désiré. G - Chlorure de 1 --phosphonovinyl-1 -suifonyle Un mélange bien agité de 2,9 g (0,01 mole) de chlorure 3 de 1-diisopropylphosphonovinyl-1-suifonyle et 25 cm d*acide 5 chlorhydrique concentré est chauffé à 100°C pendant une heure. I" *évaporation de la solution donne un résidu qui est dissous dans 10 cm d'eau et évaporé de nouveau. On répète trois fois le processus dissolution-évaporation pour éliminer l'acide chlorhydrique. Le séchage du résidu, sous vide donne le chlorure de 10 suifonyle désiré. B - nmmowi nmphogyVhrmrnH nyl -1 -aulfonamide Une suspension bien agitée de 4,1 g (0,02 mole) de 3 chlorure de 1-phosphonovinyl-1-suifonyle dans 150 cm de tétrahydrofuranne sec est refroidie à -30°C et on y fait barboter 15 lentement de l'ammoniac anhydre jusqu'à ce que le mélange contienne un excès d'ammoniac. Le mélange est purgé à l'azote sec pour élimination de la majeure partie de l'ammoniac en excès et évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de 1'éthanol et filtré. Le produit désiré est obtenu par 20 évaporation de 1'éthanol pour donner le 1-diammoniumphosphono-vinyl-1 -sulfonami.de » E - 1 -disodiumphosphono-1.2-époxyéthyl-1-suifonamide Une solution de 4,4 g (0,02 mole) de 1-diammonium-phosphonovinyl-1-suifonamide dans 20 cm d'eau est réglée au 25 pH 8 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux dilué. On ajoute à 7 la solution 1,7 cm (0,02 mole) d'eau oxygénée à 30 Le pH de la solution est maintenu à 8-9 par addition continue d'hydroxyde de sodium aqueux dilué. Quand l'eau oxygénée est consommée (essai négatif au papier iodo-amidonné), la solution 30 est lyophilisée pour donner 1'époxyde désiré, le 1-disodiumphos-phono-1,2-époxyéthyl-1-suifonamide„ Exemple 34 - Préparation de l'acide 1-amidinoépoxyéthyl-1-phosphonique A une solution de 1,71 g de 1-cyanoépoxyéthyl-1- 35 phosphonate de sodium préparée comme décrit à l'exemple 18 dans ■3 10 cm de méthanol anhydre, on ajoute 0,054 g de méthylate de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On ajoute ensuite 0,59 g de chlorure d'ammonium 70 02084 46 2034480 et on agite le mélange jusqu'à dissolution du sel» le solvant est éliminé sous pression réduite pour donner l,acide 1-ami.dino-époxyéthyl-1 -phosphonique « Les acides N-méthyl- et ÏI,N-diméthyl-1-amidinoépoxy-5 éthyl-1-phosphonique sont préparés comme ci-dessus, à ceci près que le chlorhydrate de méthylami ne et le chlorhydrate de diméthyl-amine, respectivement, sont substitués au chlorure d'ammonium» Exemple 35 - Préparation de l'acide 1-g»an1dino-2.3-époxypropyl-2-phosphonique 10 A une solution de 1,73 g de 1-amino-2,3-époxypropyl- 2-phosphonate de sodium préparée comme décrit àl*exemple 18 et 3 1,11 g de chlorure d'O-méthyliso-uronium dans 10 cm d'eau, on "5 ajoute 5,0 cnr d'hydroxyde de sodium 2,0 N® Le mélange est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant 5 jours»' 15 Le pH est réglé à 5 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et le mélange est évaporé sous pression réduite pour donner l'acide guanidino-2,3-époxypropyl-2-phosphonique. Exemple 36 - Préparation de H-carboéthoxy-1-amino-2.3-époxvpropvl-2-phosphonate de sodium 20 A une solution de 1,73 g de 1 -amino-2,3-époxypropyl- 2-phosphonate de sodium et 0,84 g de bicarbonate de sodium dans ■5 10 cnr d'eau à 0°C, on ajoute goutte à goutte 1,08 g de chloro-formiate d'éthyle. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et, après 2 heures, il est séché par congélation 25 pour donner du ïï-carboéthoxy-1-amino-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium0 Exemple 37 - Préparation de 1 -uréido-2.3-époxypropyl-2»-phosphonate de sodium A un mélange de 1,73 g de 1-amino-2,3-époxypropyl-2-30 phosphonate de sodium dans 10 cm de pyridine à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 0,80 g de chlorure de carbamyle. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite pour donner du 1-uréido-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de 35 sodium» D'une manière similaire, on fait.réagir du 1-amino-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium avec du chlorure de méthylcarbamyle et du chlorure de diméthylcarbamyle pour former 70 02084 47 2034480 du N-méthyl-1-uréido-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium et du If ,$T-diméthyl~1 -^uréido-2, 3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium, respectivement. Exemple 58 - 5 Préparation de H-sulfamoyl-1 -amino-2.5-époxypropyl-2-phospho-nate de sodium A un mélange de 1,73 g de 1-amino-2,3-époxypropyIphos- 3 phonate de sodium dans 10 cm de pyridine à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte, 1,16 g de chlorure de 10 sulfamoyle. le mélange est agité à la température ambiante pendant cinq, heures, le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite pour donner du H-sulfamoyl-1 -amino-2,3-époxy-propyl-2-phosphonate de sodium. D'une manière similaire, on fait réagir du 1-amino-15 2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium avec du chlorure de méthylsulfamoyle pour former du ïf1-méthyl-N-sulfamoyl- et du H1,N »-diméthyl-N-sulf amoyl-1-amino-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium, respectivement. Exemple 39 - 20 Préparation de cis et trans-2-naT»hn-srami flnépnxyéthyl-1 -phosphonate de sodium A - Ois et trans-2-cvanovinyl-1-phosphonate de diéthyle le mélange de cis et trans-2-cyanovinyl-1-phosphonate de diéthyle dans le produit brut non distillé de 25 la réaction du 2-bromoacrylonitrile et du phosphite de tri-éthyle est séparé pour donner les isomères cis et trans purs du 2-cyanovinyl-1-phosphonate de diéthyle par chromatographie sur gel de silice à l'aide de méthanol - chloroforme comme éluant. 30 B - Acide cis- et trans-2-cyanovinyl-1-phosphonique Un mélange de 5,0 g de trans-2-cyanovinyl-1 -phospho- ■Z nate de diéthyle et 15 cm de triméthylchlorosilane est chauffé dans un tube de Carius à 130°0 pendant cinq, heures, le contenu est transféré dans un ballon à fond rond avec de l,éther et 35 la matière volatile est éliminée sous pression réduite, le 3 résidu est agité avec 200 cm d'eau à la température ambiante pendant 30 minutes, ^e mélange est traité par extraction au chloroforme (2 x 50 cm3) et à l'éther (1 x 50 cm3) et les 70 02084 48 2034480 extraits sont évaporés sous pression réduite pour donner de 1*acide trans-2-c.yanovin.vl-1 -phosphonique „ De la même façon, le çis-2-cyanovinyl-1-phosphonate de diéthyle donne l'acide çis-2-cyanovinyl-1-phosphonique0 5 C - Cis et trans-2-carboxamidoépoxyéthyl-1-phosphonate de sodium A une solution de 1,33 g d'acide trans-2-cyanovinyl-1-^phosphonique, 0,84 g de bicarbonate de sodium et 0,165 g de dihydrate de tungstate de sodium dans 10 cm d'eau, on ajoute 10 1,23 cm3 d'eau oxygénée à 30 le mélange est chauffé à 55°C pendant cinq heures et ensuite séché par congélation» Le résidu est trituré avec trois portions de 15 cm de méthanol» i"évaporation du méthanol sous pression réduite donne du trans-2-carboxamidoépoxyéthyl-1-phosphonate de sodium. 15 De la même manière, on époxyde l'acide cis-2-cyano- vinyl-1-phosphonique pour former le çis-2-carboxamidoépoxy-éthyl-1-phosphonate de sodium. Exemple 40 - Préparation de cis et trans-2-cvanoépoxvéthvl-1-phosphonate 20 de sodium ' A un mélange de 1,89 g de trans-2-carboxamidoépoxyéthyl-1-phosphonate de sodium dans 10 car de pyridine refroidi à 5°C, on ajoute 1,91 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et le mélange est maintenu à 5°C pendant vingt heures. La matière so-25 lide est séparée par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner du trans-2-cyanoépoxyéthvl-1 -phosphonate de sodium. D'une, manière analogue, on deshydrate le cis-2-carbo-xamidoépoxyéthyl-1-phosphonate de sodium en eis-2-cyanoépoxy-30 éthyl-1-phosphonate de sodium. Exemple 41 - Préparation de cis et trans-3-amino-1.2-époxvpropyl-1 -phosphonate de sodium Une solution de 1,71 g de trans-2-cyanoépoxyéthyl-1-35 phosphonate de sodium dans 50 cm de méthanol est hydrogénée à la température ambiante et sous la pression atmosphérique en présence de 1,0 g de 5 $ de palladium sur carbone. Une fois la quantité nécessaire d'hydrogène fixée, le catalyseur 70 02084 49 2034480 est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner du trans-5-amino-1.2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium# De la même façon, on hydrogène le cis-2-cyanoépoxyéthyl-5 1-phosphonate de sodium pour obtenir le cis-3-amino-1,2-époxy-propyl-1-phosphonate de sodium. Exemple 42 - Préparation d'acide cis et trans-2-amidino-épozyéthyl-1 - phnapVinniqufi 10 A une solution de 1,71 g de trans-2-cyanoépoxyéthyl- 1-phosphonate de sodium préparé comme décrit à l'exemple 40 dans 10 cm de méthanol anhydre, on ajoute 0,054 g de méthylate de sodium et le mélange est agité à la température ambiante pendant 24 heures. On ajoute ensuite 0,59 g de chlorare 15 d'ammonium et le mélange est agité à la température ambiante pendant six heures. Le solvant est éliminé sous pression réduite pour donner l'acide trans-2-amidino ép oxyéthyl-1-phosphonique « Les acides trans-H-méthyl- et trans-ET.N-diméthyl-2- 20 am 1. dino ép oxy éthyl-1-phosphoniques sont préparés comme ci-dessus, à ceci près que le chlorhydrate de méthylamine et le chlorhydrate de diméthylamine, respectivement, sont substitués au chlorure d'ammonium. D'une manière similaire, on fait réagir.du cis-2- 25 cyanoépoxyéthyl-1-phosphonate de sodium avec du chlorure d'ammonium, du chlorhydrate de méthylamine et du chlorhydrate de dimé-thylamine pour former les acides cis-2-amidino-, cis-H-méthyl- 2-amidino- et cis-U,H-dimétbyl-2-amidinoépoxyéthyl-1-phosphonique, respectivement. 30 Exemple 43 - Préparation de l'acide trans-1.2-époxy-3-guanidinopropyl-1 -phosphonique A une solution de 1,75 g de trans-3-amino-1,2-époxy-propyl-1-phosphonate de sodium préparé comme décrit à l'exemple 3 35 41 et 1,11 g de chlorure d'o-méthylis o-uronium dans 10 cm d'eau, on ajoute 5,0 cm d'hydroxyde de sodium 2,0 U. Le mélange est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant cinq jours. Le pH est ensuite réglé à 5 à l'aide d'acide 70 02084 50 2034480 chlorhydrique 2 H et le mélange est évaporé sous pression réduite pour donner de l'acide trans-1,2-époxy~3-guanidino-propyl-1-phosphonique « De la même manière, le çis-3-amino-1,2-époxypropyl-5 1-phosphonate de sodium donne l'acide cis-1,2-époxy-3-guanidino-propyl-1-phosphonique„ Exemple 44 - Préparation du trans-N-carboéthoxy-3-amino-1.2-époxypropyl- 1-phosphonate de sodium 10 A une solution de 1,75 g de trans-3-amino-1,2-époxy- propyl-1-phosphonate de sodium et 0,84 g de "bicarbonate de *5 sodium dans 10 cnr d'eau à 0°C, on ajoute goutte à goutte 1,08 g de chloroformiate d'éthyle. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et après deux heures il est séché par ■ 15 congélation pour donner du trans-N-carbo éthoxy-3-amnno-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium» De la même manière, le cis-3-amino-1»2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium donne le cis-N-carboéthoxy-3-amino-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium» 20 Exemple 45 - Préparation du trans-5-uréido-1.2-époxvpropyl-1 -phosphonate de sodium A \in mélange de 1,75 g de trans-3-am.i.no-1,2-époxypropyl- ■5 1-phosphonate de sodium dans 10 cnr de pyridine, on ajoute 25 goutte à goutte à la température ambiante 0,80 g de chlorure de carbamyle» Le mélange est agité à la température ambiante pendant deux heures» Le solvant est éliminé sous pression réduite pour donner du trans-3-uréido-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium» 30 De la même façon, on fait réagir le trans-3-amino-1,2- époxypropyl-1-phosphonate de sodium avec le chlorure de méthyl-carbamyle et le chlorure de diméthylcarbamyle pour former le trans-g-mé thyl-5-uréido- et le trans-N.U-diméthyl-5-uréido-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium, respectivement. 35 D'une manière similaire, on fait réagir le cis-3-amino- 1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium avec le chlorure de carbamyle, le chlorure de méthylcarbamyle et le chlorure de diméthylcarbamyle pour former le cis-3-uréido-. le cis-U-méthyl- 70 02084 51 2034480 3-uréido- et le çis-H,N-diméthyl-3-uréido-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium, respectivement» Exemple 46 - Préparation du trans-H-sulfamoyl -^-.grrri no-1 .2-époxypropyl-1 -5 phosphonate de sodium A un mélange de 1,75 g de trans-3-amino-1,2-époxypropyl- 3 1-phosphonate de sodium dans 10 cm de pyridine à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 1,16 g de chlorure de sulfamoyle. -^e mélange est agité à la température ambiante pen-10 dant cinq heures. le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite pour donner du trans-W-sulfamoyl-3-amino-l,2-époxypropyl-1 -phosphonate de sodium. De la même façon, on fait réagir le trans-3-amino-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium avec le chlorure de méthyl-15 sulfamoyle et le chlorure de diméthylsulfamoyle pour obtenir le trans-U-méthvlsulfamoyl-5-amino- et le trans-IT .N-diméthyl-sulfamoyl-3-amino-1,2-époxypropylphosphonate de sodium, respectivement. D'une manière similaire, on fait réagir le cis-3-amino-20 1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium avec le chlorure de sulfamoyle, le chlorure de méthylsulfamoyle et le chlorure de diméthylsulf amoyle pour obtenir le cis-H-sulfamoyl-3-araino-. le cis-U-méthylsulfamoyl-3-a.mj.no- et le cis-N .CT-diméthyl-sulfamoyl-3-amino-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium, res-25 pectivement. Exemple 47 - Préparation du trans-3-acétamido-1.2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium ; Un mélange de 1,75 g de trans-3-amino-1.2-époxypropyl- 3 30 1-phosphonate de sodium et 10 cm d'anhydride acetique est chauffé à 100°0 pendant une heure. la solution est évaporée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 20 cnr d'eau et évaporé sous pression réduite pour donner le trans-3-acétamido-1s2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium. 35 D'une manière similaire, le çis-3-amino-1,2-époxy- propyl-1-phosphonate de sodium est acétylé pour donner le çis-3-acétamido-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium. 70 02084 52 2034480 Exemple 46 - Préparation du trans-3-méthylamino-1 .2-époxypropyl-1 -phosphonate de sodium Un mélange de 1,75 g de trans-3-amino-1,2-époxypropyl-5 1-phosphonate de sodium, 1,10 g de benzaldéhyde et 10 cm d'éthanol est chauffé au reflux pendant 1 heure» On ajoute du 3 3 benzène (30 cm ), environ 20 cm sont distillés sous la pression atmosphérique et le solvant restant est éliminé sous pression réduite» -^e résidu est chauffé à 100°C pendant sept 3 10 heures dans un tube de Carius avec 0,66 cm d'iodure de méthyle. On fait bouillir le contenu du tube avec une solution de 0,84 g 3 de bicarbonate de sodium dans 10 cm d'eau pendant 30 minutes, le mélange aqueux est traité deux fois par extraction à l'éther et évaporé sous pression réduite pour donner le trans-3-15 méthylamino-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium» D'une manière similaire, le çis-3-amino-1 ,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium donne le cis-3-méthylamino-1 ,2-époxy-propyl-1-phosphonate de sodium. Exemple 49 - 20 Préparation du trans-3-diméthylamino-1.2-époxypropyl-l-phospho- nate de sodium Une solution de 1,75 g de trans-3-amino-1,2-époxypropyl- 3 1-phosphonate de sodium et 3,0 cm de formaldéhyde aqueux à 37 dans- 60 cm d'eau est hydrogénée dans un appareil de Parr 25 avec 1,5 g de 10# de palladium sur carbone à 25°C et sous 2,8 kg/cm » Après fixation de la quantité requise d'hydrogène, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite, ^e résidu est dissous dans 3 20 cm d'eau et évaporé sous pression réduite pour donner le 30 trans-3-diméthylamino-1.2-époxypropyl-1-phosphonate de sodiumo D'une manière similaire, le cis-3-amino-1.2-époxypro-pyl-1-phosphonate de sodium donne le cis-3-diméthylamino-1.2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium.» 35 Exemple 50 - Préparation du trans-3-triméthylammonium-1«2-époxypropyl-1-phosphonate Un mélange de 1,75 g de trans-3-amino-1,2-époxypropyl- 70 02084 53 2034480 1-phosphonate de sodium, 168 g de bicarbonate de sodium et 3 3 2,5 cm d'iodure de méthyle dans 50 cm de méthanol est chauffé au reflux tandis qu'on agite pendant 24 heures. les matières solides sont séparées par filtration du mélange de 5 réaction refroidi et lavées au méthanolo Le filtrat et les liquides de lavage sont évaporés sous pression réduite pour donner du trans-3-triméthylammoniuni-1,2-époxypropyl-1-phosphonate. D'une manière similaire, le çis-3-amino-1,2-époxypro-10 pyl-1-phosphonate de sodium donne le cis-3-triméthylammonium-1,2-époxypropyl-1-phosphonate. Exemple 51 - Préparation de 2.3-époxv-1 -éthylthiopropyl-2-phosphonate disodique 15 A - 1-chloro-5-éthylthiopropanone 3 A une solution de 2,3 g de sodium dans 40 cm de méthanol, on ajoute à la température ambiante une solution de 7,0 g d1éthylmereaptan dans 20 cm de méthanol. On ajoute ensuite 25,4 g de 1,3-dichloroacétone et le mélange est 20 chauffé au reflux pendant quatre heures. La majeure partie du méthanol est éliminée sous pression réduite, le résidu est versé dans 200 cm3 d'eau et traité par extraction à l'éther ( 3 x 100 cm3 ). Les extraits à l'éther combinés sont lavés ■z à l'aide d'hydroxyde de sodium 1 U ( 1 X 50 cm ), d'eau Z 25 (1 X 100 cm ) et d'une solution saturée de chlorure de sodium ( 1 x 100 cm3 ) et séchés sur du sulfate de magnésium» I"' élimination de l'éther sous pression réduite donne la -chloro-3-éthylthiopropanone. B - 3-chloro-1-éthylthio-2-hydroxypropyl-2-phosphonate de 30 diisopropyle Un mélange de 30,5 g de 1-chloro-3-éthylthiopropanone et 33 g de phosphite de diisopropyle est chauffé sous azote à 60°C pendant six jours. Le mélange est dissous dans l'éther, lavé à l'aide de chlorure de sodium aqueux et séché sur du sul-35 fate de magnésium. L'élimination du solvant sous pression réduite donne le 3-chloro-1-éthylthio-2-hydroxypropyl-2-phosphonate de diisopropyle. G - Acide 3-chloro-1-éthylthio-2-hydroxypropyl-2-phosphonique Une solution de 10 g de 3-chloro-1-éthylthio-2-hydroxy- 70 02084 54 2034480 3 propyl-2-phosphonate de diisopropyle dans 80 cm d'acide chlorhydrique concentré est chauffée à 100°0 pendant une heure» ^e mélange de réaction est évaporé sous pression réduite. L'acide chlorhydrique est éliminé du résidu par addition et 5 évaporation de quatre portions de 50 cm d'eau. Le résidu, 1'acide 3-chloro-1-éthylthio-2-hydroxypropyl-2-phosphonique, est séché à 60°0 sous 0,1 mm. D - 2.3-époxy-1 -éthylthiopropyl-2-phosphonate disodique A une solution de 2,04 g d'acide 3-chloro-1-éthylthio- 3 10 2-hydroxypropyl-2-phosphonique dans 7 cm d'eau, on ajoute une 3 solution de 800 mg d'hydroxyde de sodium dans 3,0 cm d'eau. Le pH du mélange est maintenu au-dessus de 9 par addition d'hydroxyde de sodium 1 ÏT« Quand il n'y a plus de changement dans le pH, le mélange est séché par congélation pour donner le 2,3-15 époxy-1-éthylthiopropyl-2-phosphonate disodique. Exemple 52 - Préparation de 2.3-époxy-1-mercaptopropyl-2-phosphonate de sodium On fait barboter de l'hydrogène sulfuré dans une solu-20 tion de 1,20 g de nonahydrate de sulfure de sodium, dans 7 cm3 d'eau jusqu'à ce que la solution soit acide à la phénolphta-léine0 Le pH d'une solution de 2,61 g de 1-bromo-2,3-époxy-propyl-2-phosphonate disodique préparé selon le mode opératoire décrit à l'exemple 12 à partir de 1,1'-dibromo-acétone 25 dans 7 cm d'eau est réglé à 4,6 à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. Les deux solutions sont combinées et chauffées au reflux pendant quatre heures. Le mélange de réaction est séché par congélation pour donner le 2,3-époxy-1-mercaptopropyl-2-phosphonate de sodium6 30 Exemple 53 - Préparation d'acide 1-amino-trans-2.3-époxy-4-sodiumphosphono-butyrique A - 2-amino-4-sodiumphosphono-trans-3-butènenitrile Une solution de 15,8 g (0,10 mole) de trans-2-formyl-35 vinylphosphonate de sodium, 5,4 g (0,11 mole) de cyanure de sodium, 5,9 g (0,11 mole de chlorure d'ammonium et 100 cm d'eau est chauffée à 60°0 pendant six heures environ» L'eau est éliminée par évaporation sous pression réduite pour donner 70 02084 55 2034480 1'aminonitrile désiré» B - Acide 2-arninn-4-sodiumphos phono-trans-5-buténolque Une solution de 18,4 g (0,10 mole) de 2-ami.no-4-sodium- g pho sphono-trans-3-butènenitrile dans 100 cm d'acide chlorhydri-5 que concentré est chauffée au reflux pendant cinq heures environ» La solution est évaporée sous pression réduite pour élimination ■7 de l'acide chlorhydrique. On ajoute de l'eau (50 cm ) et la solution est évaporée de nouveau. On répète trois fois le processus dissolution - évaporation pour éliminer l'acide chlor-10 hydriqueo Le résidu est trituré avec de 1'éthanol et séché sous vide pour donner l'amino-acide désiré. G - Acide 1-ami no-trans-2.3-époxy-4-sodiumphosphonobutyrique Une solution de 3,62 g (0,02 mole) d'acide 2-amino- •5 4-sodiumphosphono-trans-3-buténolque dans 25 cm d'eau est por- 15 tée au pH 5,5 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux. On ajoute du dihydrate de tungstate de sodium (0,66 g, 0,002 mole) et 3 2,6 cm (0,03 mole) d'eau oxygénée à 30 fo. La solution est chauffée à 50°0 et maintenue à cette température jusqu'à ce que presque toute l'eau oxygénée soit consommée. L'eau oxygénée en 20 excès est décomposée par addition goutte à goutte de sulfite de sodium aqueux (essai négatif au papier iodo-amidonné). La lyophilisation donne l'acide époxyamino désiré, l'acide 1-amino-trans-2,3-époxy-4-sodiumphosphono-butyrique. Le çis-2-formylvinylphosphonate de sodium peut être 25 transformé en acide 1-amino-cis-2,3-époxy-4-sodiumphosphonobuty-rique selon les modes opératoires décrits ci-dessus. Exemple 54 - Préparation du 1.2-époxy-2-trans-dichlorométhyléthylphospho-nate de sodium 30 A - 3.3-dichloro-trans-1-propénylphosphonate de sodium Un mélange de 15,8 g (0,10 mole) de trans-2-formyl- vinylphosphonate de sodium, 33,3 g (0,10 mole) de dichlorure 3 de triphénylphosphine et 150 cm de diméthylformamide est progressivement chauffé au reflux. Après plusieurs heures au 35 reflux, la matière volatile et le diméthylformamide sont éliminés sous pression réduite. Le résidu est distribué entre 3 3 100 cm d'eau et 100 cm de chloroforme0 La lyophilisation de la couche aqueuse donne le dichlorophosphonate désiré. 70 02084 56 2034480 D'une manière analogue, on peut obtenir le 3,3-dichloro-cis-1-propénylphosphonate de sodium à partir du cis-2-formyl-vinylphosphonate de sodium. B - 1 »2-époxy-2-trans-dichlorométhyléthylphosphonate de 5 sodium Une solution de 4,26 g (0,02 mole) de 3,3-dichloro-trans-1 -propénylphosphonate de sodium dans 25 cm d'eau est neutralisée au pH 5,5 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux. On ajoute du dihydrate de tungstate de sodium (0,66 g, 0,002 10 mole) et 2,6 cm (0,03 mole) d'eau oxygénée à 30 $» Le mélange est chauffé à 50°C et maintenu à cette température jusqu'à ce que l'eau oxygénée soit consommée (essai négatif au papier iodo-amidonné)» La lyophilisation donne l'époxyphosphonate désiré. 15 D'une manière analogue, le 3,3-dichloro-eis-1-propényl phosphonate de sodium est époxydé en 1.2-époxy-2-cis-dichloro-méthyléthylphosphonate de sodium.» D'une manière analogue, le cis- et le trans-2-formylvinylphosphonate de sodium peuvent être transformés en 3,3-20 dibromo-cis et 3,3-dibromo-trans-1-propénylphosphonate de sodium correspondants en utilisant le dibromure de triphényl-phosphine. L'époxydation comme décrit ci-dessus donne le 1 .2-époxy-2-trans et le 1,2-époxy-2-çis-dichlorométhyléthyl-phosphonate de sodium correspondants» 25 Exemple 55 - Préparation du trans-1.2-époxy-3-bromopropylphosphonate de sodium A - 3-bromo-trans-1-propénylphosphonate de sodium On mélange du 3-hydroxy-trans-1-propénylphosphonate de 30 sodium (16,0 g, 0,10 mole) avec 26,2 g (0,10 mole) de tri- 3 phénylphosphine distillée sèche dans 100 cm de diméthylforma-mide sec dans une atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte du brome (18,0 g, 0,10 mole) de manière qu'il ne s'en accumule pas un excès important. On chauffe le mélange de 35 réaction pour augmenter la vitesse de consommation du brome» Quand la réaction est complète, le mélange est distillé sous pression réduite pour élimination des matières volatiles et du diméthylformamide » Le résidu est distribué entre 100 cm de 70 02084 57 2034480 g chloroforme et 100 cm d'eau, La solution aqueuse est réglée au pH 5 et lyophilisée pour donner le bromo-propénylphosphonate désiré. D'une manière analogue, on prépare le 3-chloro-trans-5 1-propénylphosphonate de sodium à partir du dichlorure de tri-phénylphosphine « B - Trans-1 n2-époxy-3-brofflOpropylphosphonate de sodium Une solution de 4,46 g (0,02 mole) de 3-bromo-trans- 3 1-propénylphosphonate de sodium dans 20 cm d'eau est réglee au 10 pH 5,5 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux. On ajoute du dihydrate de tungstate de sodium (0,66 g, 0,002 mole)'et 2,6 cm (0,03 mole) d'eau oxygénée à 30 $. la température est portée à 50°C et maintenue à ce niveau jusqu'à ce que l'eau oxygénée soit consommée (essai négatif au papier iodo-amidon-15 né). La solution est lyophilisée pour donner 1'époxyde désiré. D'une manière analogue, les 3-chloro-, 3-fluoro- et 3-iodo-trans-1 -propénylphosphonates correspondants sont oxydés en donnant les époxydes correspondants. 20 Exemple 56 - Préparation du trans-1.2-époxy-3-fluoropropylphosphonate de sodium Une solution de 3-bromo-trans-1-propénylphosphonate *5 de sodium (22,3 g, 0,01, mole) dans 100 cm d'eau contenant 25 12,6 g (0,3 mole) de fluorure de sodium est chauffée au bain-marie bouillant pendant huit heures environ. La lyophilisation donne le fluorophosphonate brut désiré. L'oxydation du composé propénylé selon les modes opératoires décrits à l'exemple 54 donne le trans-1,2-époxy-3-fluoropropylphosphonate de 30 sodium. D'une manière analogue, le 3-chloro- et le 3-iodo-trans-1-propénylphosphonate de sodium sont préparés à partir du 3-bromo-trans-1—propénylphosphonate de sodium et du chlorure de sodium et de l'iodure de sodium, respectivement. 35 En partant du trans-1„2-époxy-3-bromopropylphosphonate de sodium, on peut aussi obtenir les 3-fluoro-, 3-ohloro- et 3-iodo-époxydes correspondants d'une manière analogue par réaction avec le fluorure de sodium, le chlorure de sodium 70 02084 58 2034480 ou l'iodure de sodium. Quand le 3-hydroxy-cis-1 -propénylphosphonate de sodium, est substitué à l'isomère trans dans les modes opératoires ci-dessus, les produits résultants sont les isomères cis 5 c orre s pondant s. Exemple 57 - Préparation du cis-1,2-époxy-3-phénylpropylphosphonate de sodium A - 5-phényl-cis-1-propénylphosphonate de diéthyle 10 Une solution de 10,0 g de 3-phényl-trans-1-propényl- 3 * phosphonate de diéthyle dans 150 cm de benzène est irradiée aux rayons ultra-violets. On suit le cours de l'isomérisation par chromatographie en phase vapeur. Quand un rapport cis/ trans approprié est obtenu, on chromatographie la solution 15 sur du gel de silice en utilisant des mélanges benzène/chloroforme et chloroforme/méthanol comme éluant. Une chromatographie soigneuse donne l'isomère cis, B - 5-phényl-cis-1-propénylphosphonate de sodium Un mélange de 12,7 g (0,05 mole) de 5-phényl-cis-20 1-propénylphosphonate de diéthyle, 5,0 g (0,05 mole) de triéthylamine et 108,5 g (1,0 mole) de chlorotriméthylsilane est chauffé dans un tube scellé pendant trois heures à 130°C, Le silane en excès est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu est remis en bouillie avec du benzène et 25 filtré, Le filtrat est évaporé sous pression réduite et le 3 résidu est versé dans 100 cm d'eau et bien agité. On ajoute de temps à autre du bicarbonate de sodium solide pour maintenir en solution l'acide libéré, ^près une heure, la solution est traitée par extraction au chloroforme et la phase aqueuse est 30 acidifiée au pH 4 et évaporée. Le résidu blanc contient le sel acide cis désiré, 0 - Gis-1 ,2-époxy-5-phénylpropylphosphonate de sodium Une solution de 4,40 g (0,02 mole) de 3-phényl-cis- 3 1-propénylphosphonate de sodium dans 20 cm d'eau est portée 35 au pH 5,5 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux,. On ajoute du dihydrate de tungstate de sodium (0,66 g, 0,002 mole) et 2,6 cm (0,03 mole) d'eau oxygénée à 30 Après six heures à 70 02084 59 2034480 la •température ambiante, l'eau oxygénée en excès est décomposée par addition goutte à goutte de sulfite de sodium aqueux (essai négatif au papier iodo-amidonné). La solution est lyophilisée pour donner 1*époxyde désiré. 5 Exemple 58 - Préparation de 1 .2-époxy-3-phénylpropyl-2-phosphonate de sodium A - 1-phényl-2-hydroxy-5-chloropropyl-2-phosphonate de dibenzyle 10 Une solution de 16,9 g (0,10 mole) de 1-chloro-3- • phényl-2-propanone et 26,2 g (0,10 mole) de phosphite'de dibenzyle est chauffée à 120°C. On suit le cours de la réaction par chromatographie en phase vapeur du mélange de réaction. Quand la réaction est complète, la solution contenant le 1-phényl-15 2-hydroxy-3-chloropropyl-2-phosphonate de dibenzyle est refroidie et utilisée dans la réaction suivante. B - 1«2-époxy-3-phénylpropyl-2-phosphonate de dibenzyle Une solution bien agitée de 43 g (0,10 mole) de 1- phényl-2-hydroxy-3-chloropropyl-2-phosphonate de dibenzyle dans 3 20 200 cm d'éthanol est refroidie à 0°C environ et on ajoute goutte à goutte 5,6 g (0,10 mole) d'hydroxyde de potassium 3 dans 50 cm d'éthanol. Le mélange est chauffé à la température ambiante et agité jusqu'à ce que la précipitation soit complète» Le mélange est évaporé sous pression réduite pour 25 élimination de 1'éthanol et le résidu est bien lavé à l'eau. L'huile restante est séchée à l'aide de sulfate de sodium anhydre pour donner l'ester de dibenzyle époxydé désiré. G - 1«2-époxy-3-phénylpropyl-2-phosphonate de sodium Une solution de 3,94 g (0,01 mole) de 1,2-époxy-30 3-phénylpropyl-2-phosphonate de dibenzyle dans 25 cm de méthanol est hydrogénée catalytiqueiaent à la température ambiante et sous la pression atmosphérique en utilisant 200 mg de 10 fê de palladium sur carbonée On arrête la réaction quand 2,0 équivalents molaires d'hydrogène sont consommés. Le mélange 35 réaction est neutralisé au pH 5 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux et filtré pour élimination du catalyseur., Le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner le sel époxydé désiré» 70 02084 60 2034480 Exemple 59 - Préparation du cis et du trans-1.2-di (sodiumphosphono )-oxirane A - Trans-1.2-di(diisopronylphosphono)éthylène 5 A 19,0 g (0,10 mole) de diisopropylethynylphosphonate dans 150 cm de "benzène, on ajoute goutte à goutte 11,9 g (0,10 mole) de phosphite de diisopropyle contenant 0,23 g de sodium dissous» Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange. On suit le cours de la réaction en observant la dispa-10 rition de l'acétylène de départ par chromatographie en phase vapeur» Quand la réaction est complète, la solution est traitée •z par extraction à l'aide de 50 cm d'eau, séchée au sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite pour élimination du benzène, la distillation du résidu sous pression réduite donne 15 le diphosphonate désiré, le trans-1,2-di(diisopropylphosphono)-éthylène» B - 0is-1,2-di(diisopropylphosphono)éthylène Une solution de 10,0 g de trans-1,2-di(diisopropylphosphono) éthylène dans 150 cm3 de benzène est irradiée par 20 des rayons ultra-violets. On suit le cours de l'isomérisation par chromatographie en phase vapeur» Quand un rapport ois/trans approprié est obtenu, la solution est chromatographiée sur gel de silice en utilisant des mélanges benzène/chloroforme et chloroforme/méthanol comme éluants» Une chromatographie soi-25 gneuse donne l'isomère cis désiré» G - Trans-1.2-diphosphonoéthylène Un mélange bien agité de 4,0 g de trans-1,2-di(diisopropylphosphono) éthylène dans 60 cm3 d'acide chlorhydrique concentré est chauffé dans un bain d'huile maintenu à 100°C 30 pendant une heure. 1'évaporation sous pression réduite donne un 7 résidu qui est dissous dans 10 cm d'eau et évaporé de nouveau» On répète trois fois ce processus dissolution - évaporation pour éliminer l'acide chlorhydrique. le résidu est séché sous vide pour donner l'acide diphosphonique désiré. 35 D'une manière analogue, le cis-1,2-di(diisopropyl phosphono) éthylène est transformé en çis-1,2-diphosphono-éthylène„ 70 02084 61 2034480 D - Trans-1 . 2-di ( s odiumphosphono ) oxirane Une solution de 3,76 g (0,02 mole) de trans-1.2-diphosphonoéthylène dans 20 cm d'eau est réglée au pH 5,5 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux. On ajoute du dihydrate 5 de tungstate de sodium (0,66 g, 0,002 mole) et 1,7 aa? (0,02 mole) d'eau oxygénée à 30 f>, La solution est chauffée à 50°G et maintenue à cette température jusqu'à ce que l'eau oxygénée soit consommée (essai négatif au papier iodo-amidonné). On ajoute 7 encore 1,7 cm d'eau oxygénée à 30 f> et on continue à chauffer 10 jusqu'à ce que l'eau oxygénée soit consommée. La solution est lyophilisée pour donner l'époxyde désiré. De la même manière, le cis-1,2-diphosphonoéthylène est transformé en çis-1,2-di(sodiumphosphono)oxirane. Exemple 60 - 15 Préparation du cis et du trans-1.2-époxy-2-chlorosuifonyléthyl-1—phosphonate de sodium A - 1-bromo-2-chlorosulfonyléthyl-1-phosphonate de diméthyle Une solution de 20,5 g (0,10 mole) de chlorure de 1-bromoéthylènesulfonyle et 11,0 g (0,10 mole) de phosphite de 20 diméthyle est chauffée progressivement jusqu'à ce qu'une réaction commence. La température de réaction est ensuite élevée de -20°C et maintenue à ce niveau. On suit le cours de la réaction en observant la perte, de chlorure de sulfonyle de départ par chromatographie en phase vapeur. Quand la réaction est complète, 25 la solution contenant le 1-bromo-2-chlorosulfonyléthyl-1- phosphonate de diméthyle est refroidie et utilisée dans l'étape suivante. B - Gis- et trans-2-chlorosulfonylvinyl-1-phosphonate de diméthyle 30 Une solution bien agitée de 31,5 g (0,10 mole) de 1- bromo-2-chlorosuifonyl-1-phosphonate de diméthyle dans 300 cm d'oxyde d'éthyle est refroidie à -30°C et on ajoute goutte à goutte 10,1 g (0,10 mole) de triéthylamine dans 50 cm d'éther. ^a température est élevée progressivement à la tempéra-35 ture ambiante. Quand la précipitation est complète, on filtre le mélange de réaction pour éliminer le bromure de triéthyl-ammonium et on l'évaporé sous pression réduite pour éliminer l'éther. Le résidu, un mélange de deux isomères, est soumis à 70 02084 62 2034480 une distillation fractionnée sous pression réduite pour séparer les isomères cis et trans» G - Acide trans-2-chlorosulfonylvinyl-1-phosphonique Un mélange de 11,7 g (0,05 mole) de trans-2-chloro-5 suifonylvinyl-1-phosphonate de diméthyle, 2,0 g (0,02 mole) de triéthylamine et 54,3 g (0,50 mole) de chlorotriméthylsilane protégé contre l'humidité atmosphérique est chauffé au reflux jusqu'à disparition de l'ester de diméthyle de départ, comme observé par chromatographie en phase vapeur. Le chlorosilane 10 en excès est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans du benzène et filtré. Le benzène est éliminé sous pression réduite et le résidu est versé dans 100 cm d'eau» Le mélange est agité à la température ambiante jusqu'à ce qu'il en résulte une phase unique» La lyophilisation donne l'acide 15 phosphonique désiré» De la même façon, le çis-2-chlorosulfonylvinyl-1-phosphonate de diméthyle est transformé en acide cis-2-chloro-sulfonylvinyl-1-phosphonique» D - Trans-1 .2-époxy-2-chlorosulfonyléthyl-1-phosphonate de sodium 20 Une solution de 4,1 g (0,02 mole) d'acide trans-2- ■2' ' ' ï chlorosuifonylvinyl-1-phosphonique dans 10 cm d'eau et 10 cm de méthanol est réglée au pïï 5,5 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux. On ajoute du dihydrate de tungstate de sodium (0,66 g, 0,002 mole) et 2,6 cm^ d'eau oxygénée à 30 # et on chauffe le 25 mélange à 50°0o Quand l'eau oxygénée est consommée (essai négatif au papier iodo-amidonné), le mélange est refroidi et lyophilisé pour donner le produit désiré0 L'acide cis-2-chloro suifonylvinyl-1-phosphonique est transformé en 1.2-époxy-2-cis-chlorosulfonyléthyl-1-phosphonate 30 de sodium de la même manière» Exemple 61 - Préparation du trans-2-sulfono-1-phosphonooxirane trisodique Un mélange bien agité de 4,45 g (0,02 mole) de trans-1 ,2-époxy-2-chlorosulfonyléthyl-1-phosphonate de sodium préparé 35 comme décrit à l'exemple 60 et 20 cm d'eau est titré au pH 9 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux» le mélange est maintenu au pH 9 par addition de petites quantités d'hydroxyde de sodium aqueux» Progressivement, -une dissolution se produit. Quand tout est en solution et que le pH. reste constant à 9, 70 02084 63 2034480 la solution est lyophilisée pour donner l'oxirane désiré» De la même manière, le cis-2-sulxono-1-phosphonooxirane trisodique est obtenu à partir du cis-1,2-époxy-2-chlorosulfonyl-éthyl-1-phosphonate monosodique. 5 Exemple 62 - Préparation du 1,2-époxy-2-trans-sulfonamidoéthyl-1-phosphonate d'ammonium Dans une bouillie bien agitée de 4,45 g (0,02 mole) de 1.2-époxy-2-trans-chlorosulfonyléthyl-1 -phosphonate monosodique 10 dans 50 cnr de tétrahydroiuranne refroidie à 0°C, on fait barboter lentement de l'ammoniac anhydre. Quand la précipitation est complète, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu est séché sous vide pour donner le suifonamide désiré brut. 15 De la même façon, le 1,2-épo2y-2-çis-chlorosulfonyl éthyl-1 -phosphonate monosodique est transformé en 1,2-époxy-2-cis-sulfonamidoéthyl-1-phosphonate d'ammonium. Exemple 65 - Préparation du trans-2-sulfonovinyl-1-phosphonate disodique 20 Une solution de 18,7 g (0,10 mole) d'acide 1-bromo- vinyl-1-phosphonique dans 50 cm d'eau est triturée au pH 5 avec de l'hydroxyde de sodium aqueux» On ajoute une solution de 10,4 g (0,10 mole) de bisulfite de sodium et la solution est maintenue à la température ambiante pendant 24 heures» Après 25 évaporation sous pression réduite, on obtient le sel sulfonate désiré. le trans-2-sulfonylvinyl-1-phosphonate disodique est époxydé avec la combinaison tungstate de sodium/eau oxygénée comme décrit ci-dessus pour donner le trans-2-sulfono-1 -phospho-30 nooxirane disodique. le trans-2-sulfonovinyl-1-phosphonate disodique est transformé en acide trans-2-chlorosuifonylvinyl-1-phosphonique par chauffage au reflux dans le chlorure de thionyle, élimination du chlorure de thionyle en excès et versement du résidu dans 35 l'eau» 11évaporation et le séchage donnent le chlorure de sulfo-nyle désiré. Exemple 64 - Préparation du 1.2-époxy-2-trans-(éthylsulfonyl)éthyl-1- phosphonate disodique et de l'isomère cis 70 02084 64 2034480 A - Trans-2-(éthylthio)vinyl-1-phosphonate de diéthyle A line solution glacée de 6,2 g (0,20 mole) de méthanol, 15,6 g (0,20 mole) de pyridine et 100 cm^ de "benzène, on ajoute goutte à goutte 20,5 g (0,10 mole) de dichlorure trans«-2- ■3 5 éthylthiovinyl-1 -phosphonique dans 50 cm de benzène . Quand la précipitation est complète, le mélange est filtré pour élimination du chlorhydrate de pyridine et évaporé sous pression réduite pour élimination du benzène, l'huile ainsi obtenue peut être distillée sous pression réduite pour donner 10 l'ester désiré, le trans-2-(éthylthio)vinyl-1-phosphonate de diméthyle « B - Gis-2-(éthylthiô)vinyl-1-phosphonate de diméthyle Une solution de 9,8 g (0,05 mole) de trans-2-(éthyl-thio)vinyl-1 -phosphonate de diméthyle dans 150 cm de benzène 15 est irradiée aux rayons ultra-violets. On suit le cours de l'i-somérisation par chromatographie en phase vapeur. Quand un rapport cis / trans approprié est obtenu, la solution est chromatographiée sur gel de silice en utilisant des mélanges benzène / chloroforme et chloroforme / méthanol comme 20 éluants. Une chromatographie soigneuse donne l'isomère cis désiré» C - Trans-2-(éthylsulfonyl)vinyl-1-phosphonate de diméthyle 3 A -une solution bien agitée de 8,6 cm (0,10 mole) d'eau oxygénée à 30 $ dans 200 cm d'acide acétique glacial 25 maintenue à 0°C environ, on ajoute goutte à goutte 7,8 g (0,04 mole) de trans-2-(éthylthio)vinyl-1-phosphonate de diméthyle. le mélange de réaction est maintenu à 0°C jusqu'à ce que l'ester phosphonique de support soit consommé comme détenainé par chromatographie en phase vapeur, l'eau oxygénée en excès est 30 décomposée par addition goutte à goutte de sulfite de sodium aqueux saturé et la majeure partie de l'acide acétique est éliminée par évaporation sous vide à la température ambiante, le résidu est versé dans 200 cm^ d'eau froide et le mélange est traité par extraction au chloroforme, l'extrait chloro-35 formique est lavé à l'eau, séché au sulfate de sodium et concentré sous pression réduite pour donner un résidu liquide» la ■ distillation du résidu sous pression réduite donne la sulfone désirée. 70 02084 « 2034480 De la même manière, le cis-2-(éthylsulfonyp-vinyl-1-phosphonate de diméthyle est préparé à partir du cis-2-éthylthio)vinyl-1-phosphonate de diméthyle. D - Acide trans-2-éthylsulfonylvinyl-1-phosphonique 5 Un mélange de 11,4 g (0,05 mole) de trans-2-(éthyl- sulfonyl)vinyl-1-phosphonate de diméthyle, 5,0 g (0,05 mole) de triéthylamine et 108,5 g (1,00 mole) de chlorotriméthyl-silane (fraîchement distillé) protégé contre l'humidité atmosphérique est chauffé au reflux jusqu'à ce qu'il ne reste 10 plus d'ester de départ, comme déterminé par chromatographie en phase vapeur. le silane en excès est éliminé sous pression réduite et le résidu est répris dans du benzène et filtré, le filtrat est évaporé sous pression réduite pour élimination du benzène et le résidu est ajouté à 200 cm? d'eau, le mélange est 15 agité énergiquement jusqu'à ce qu'une seule phase soit présente. 1'évaporation sous pression réduite donne l'acide phosphonique désiré. De la même façon, le cis-2(éthylsulfonyl)vinyl-1-phosphonate de diméthyle est transformé en acide cis.-2-éthyl-20 suif onylvinyl-1 -phosphonique. i E - 1.2-époxy-2-trans-(éthylsulfonyl)éthyl-1-phosphonate disodi-que et l'isomère cis Une solution de 4,0 g (0,02 mole) d'acide trans-2- 3 éthylsulfonylvinyl-1-phosphonique dans 20 cm d'eau est titrée 25 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux dilué au pH 8,5» On ajoute de l'eau oxygénée ( 30 f», 1,7 cm , 0,02 mole) et le pH est maintenu à 8,5 par addition continue d'hydroxyde de sodium aqueux dilué. On continue l'agitation jusqu'à ce que l'eau oxygénée soit consommée, la lyophilisation du mélange de réac-30 tion donne 1'époxyde désiré. De la même manière, l'acide çis-2-éthylsulfonyl-1-phosphonique est transformé en 1,2-époxy-2-çis-(éthylsulfonyl)-éthyl-1-phosphonate disodique. Exemple 65 - 35 Préparation du 1,2-époxv-2-trans- et du"1.2-époxy-2-cis-(tri-fluorométhvlsulfonyl)éthyl-1-phosphonate disodique A 83 g (0,40 mole) de pentachlorure de phosphore en 3 suspension dans 300 cm de benzène, on ajoute, en refroidissant, 70 02084 66 2034480 25,6 g (0,20 mole) de sulfure de trifluorométhylvinyle. Après agitation pendant 15 heures, la masse est traitée à l'anhydride sulfureux, la distillation sous pression réduite donne le dichlorure phosphonique désiré. 5 le dichlorure trans-2-(trifluorométhylthio)vinylphos phonique peut être utilisé à la place du dichlorure trans-2-éthylthiovinylphosphonique dans les modes opératoires décrits ci-dessus pour donner d'une manière analogue le 1,2-époxy-2-trans- et le 1.2-époxy-2-cis-(trifluorométhylsulfonyl)éthyl-10 1-phosphonate disodique. Exemple 66 - Préparation du 1,2-époxy-trans-2-phényléthyl-1-phosphonate de sodium On dissout de l'acide trans-2-phénylvinyl-1-phosphonique 15 (3,0 g, 0,0128 mole) dans 15 cm^ d'eau et le pH est réglé à 6,0 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux. On ajoute du dihydrate •Z de tungstate de sodium (165 mg, 0,0005 mole) et 2,4 cnr (0,04 mole) d'eau oxygénée à 30 Un léger refroidissement est nécessaire pour maintenir la température au-dessous de 35°C« Après 20 une heure, le mélange de réaction est lyophilisé pour donner 1'époxyde désiré. Exemple 67 - Préparation de 1.2-époxy-1-phényléthyl-1-phosphonate de sodium On dissout de l'acide 1-phényléthylène-1-phosphonique 25 (18,4 g, 0,10 mole) dans 100 cm' d'eau et le pH est réglé à 5,5 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux0 On ajoute du dihydrate de tungstate de sodium (1,65 g, 0,005 mole) et 10,3 cm' (0,12 mole) d'eau oxygénée à 30 $0 le mélange de réaction est chauffé à 50°G et maintenu à cette température jusqu'à ce que 30 l'eau oxygénée soit consommée (essai négatif au papier iodo-amidonné),, la solution est évaporée sous vide pour donner 1* époxyde désiré Exemple 68 - Préparation du 1 .2-*époxy-trans- et du 1.2-époxy-cis-2-(2-35 pyridyl)éthyl-1-phosphonate de sodium A - Trans-2-(2-pyridyl)vinyl-1-phosphonate de diméthyle Une solution de 10,3 g (0,10 mole) de 2-éthynylpyridine et 11,0 g (0,10 mole) de phosphite de diméthyle est chauffée 70 02084 67 2034480 progressivement jusqu'à ce qu'une réaction se produise,, La . consommation des matières de départ est suivie par chromatographie en phase vapeur du mélange de réaction quand la réaction est complète, le liquide est distillé sous pression réduite pour 5 donner le produit désiré, B - Qis-2-(2-pyridyl)vinyl-1-phosphonate de diméthyle Une solution de 10,6 g (0,05 mole) de trans-2-(2-pyridyl)vinyl-1-phosphonate de diméthyle dans 150 cm de benzène est irradiée à l'aide d'une lampe à ultraviolet» On suit le 10 cours de l'isomérisation par chromatographie en phase vapeur» Quand un rapport cis / trans approprié est obtenu, la Solution de réaction est chromatographiée sur une colonne de gel de silice en utilisant des mélanges benzène / chloroforme et chloro-forme/méthanol comme éluants. Une chromatographie soigneuse 15 donne l'isomère cis. G - Acide trans-2-(2-pyridyl)vinyl-1-phosphonique Un mélange de 10,6 g (0,05 mole) de trans-2-(2-pyridyl) vinyl-1-phosphonate de diméthyle, 5,0 g (0,05 mole) de triéthyl-amine et 108,6 g (1,0 mole) de chlorotriméthylsilane dans 20 un système protégé contre l'humidité est chauffé au reflux jusqu'à ce qu'il ne reste plus d'ester de départ, comme déterminé par chromatographie en phase vapeur, le mélange de réaction est évaporé sous pression réduite pour élimination du chlorotriméthyl silane en excès et le résidu est repris dans du benzène et 25 filtré, -^e filtrat est évaporé sous pression réduite pour élimi-nation du benzène et le résidu est ajouté à 100 cm d'eau» Le mélange est agité énergiquement jusqu'à ce qu'il soit homogène. 1'évaporation de la solution sous pression réduite donne l'acide phosphonique libre désiré. 30 De la même façon, l'acide cis-2-(2-pyridyl)vinyl-1- phosphonique peut être préparé à partir du cis-2-(2-pyridyl)-vinyl-1-phosphonate de diméthyle» D - 1.2-époxy-trans-2-(2-pyridyl)éthyl-1-phosphonate de sodium Une solution de 3,70 g (0,02 mole) d'acide trans-2-35 (2-pyridyl)vinyl-1-phosphonique dans 25 cm' d'eau est portée au pH 5,5 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux. On ajoute du dihydrate de tungstate de sodium (0,66 g, 0,002 mole) et 1,7 cm (0,02 mole) d'eau oxygénée à 30 foé La solution est chauffée à 50°G et maintenue à cette température jusqu'à ce 70 02084 68 2034480 que l'eau oxygénée soit consommée (essai négatif au papier 3 iodo-amidonné)» On ajoute encore 1,7 cm (0,02 mole) d'eau oxygénée à 30 fo et on continue à chauffer jusqu'à ce qu'il ne reste pas d'eau oxygénée0 la solution est concentrée sous 5 pression réduite pour donner un résidu qui contient l'époxyde désiré. De la même manière, l'acide cis-2-(2-pyridyl)vinyl- 1-phosphonique est transformé en 1,2-époxy-çis-2-(2-pyridyl)-éthyl-1-phosphonate de sodium. 10 D'une manière analogue à celle décrite ci-dessus, le 2-éthynylthiophène est transformé en 1,2-époxy-çis- et 1,2-époxy-trans-2-(2-thiényl)éthyl-1-phosphonate de sodium. Exemple 69 - Préparation du cis-m.2-époxy-3-hydroxypropyl-1-phosphonate de 15 sodium A - 3-hydroxypropyxie-1-phosphonate de diisopropyle A une solution de sel de sodium de phosphite de diisopropyle préparée à partir de 2,3 g de sodium et 16,6 g de g phosphite de diisopropyle dans 100 cm de tétrahydrofuranne 20 sec, on ajoute une solution de 21,8 g de l'éther tétrahydro- *5 pyranylique de l'alcool 3-bromopropargylique dans 25 cm de tétrahydrofuranne. la température de réaction est maintenue au-dessous de -70°C durant l'addition et le mélange de réaction est agité à -70°C pendant 12 heures. Après chauffage 25 à la température ambiante, la majeure partie du tétrahydrofuranne est éliminée sous pression réduite, le résidu est ajouté à 200 cm d'eau et traité par extraction à l'éther ( 3 x 100 cm ). les extraits à l'éther combinés sont lavés à l'aide de chlorure de sodium saturé et séchés sur du sul- 30 fate de magnésium, le résidu, après élimination de l'éther ■g sous pression réduite, est dissous dans 100 cm de méthanol contenant 2 cm d'acide chlorhydrique concentré et la solution est chauffée au reflux pendant 10 minutes. Le mélange est neutralisé au bicarbonate de sodium, filtré et séché sur du 35 sulfate de magnésium, l'élimination du méthanol sous pression réduite et la distillation du résidu sous pression réduite donnent le 3-hydroxypropyne-1-phosphonate de diisopropyle. B - Acide 5-hydroxypropyne-1-phosphonique Une solution de 10 g de 3-hydroxypropyne-1-phosphonate 70 02084 69 2034480 •z de diisopropyle dans 80 can d'acide chlorhydrique concentré est chauffée à 100°C pendant 30 minutes» le mélange de réaction est évaporé sous pression réduite. L'acide chlorhydrique est éliminé du résidu par addition et évaporation de quatre por-5 tions de 50 cm' d'eau, ^e résidu, l'acide 3-hydroxypropyne-1-phosphonique, est séché à 60°C sous 0,1 mm. C - Cis-3-hydroxypropényl-1-phosphonate de sodium Une solution de 2,72 g d'acide 3-hydroxypropyne-1-phosphonique dans 20 cm d'eau est portée au pH 4,5 à l'aide 10 d'hydroxyde de sodium 1 H et séchée par congélation. Le sel de sodium est dissous dans 30 cm de pyridine et hydrogéné à la température ambiante et sous la pression atmosphérique à l'aide de 0,5 g de- 5 % de palladium sur sulfate de baryum. Une fois la quantité requise d'hydrogène absorbée, le catalyseur est 15 éliminé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner le cis-3-hydroxypropényl-1-phosphonate de sodium. D - Cis-1.2-époxy-5-hydroxvpropyl-1-phosphonate de sodium A une solution de 1,60 g de cis-5-hydroxypropényl-1- 20 phosphonate de sodium et 0,165 g de dihydrate de tungstate de 3 3 sodium dans 20 cm d'eau, on ajoute 1,23 cm d'eau oxygénée aqueuse à 30 Le mélange est agité à 55°C pendant 6 heures et ensuite séché par congélation. Le résidu est trituré avec trois portions de 10 cm de méthanol. L'élimination du méthanol 25 sous pression réduite donne le cis-1 ,2-époxy-3-hydroxypropyl-1-phosphonate de sodium. Exemple 70 - Préparation du cis-3-oarbamo.vloxy-1 ,2-époxyprop?/l-1 -phosphonate de sodium 30 A un mélange de 1,76 g de cis-1,2-époxy-3-hydroxypropyl 1-phosphonate de sodium préparé comme décrit à l'exemple 69 dans 10 cm' de pyridine, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 0,80 g de chlorure de carbamyle. Le mélange est agité pendant 24 heures à la température ambiante et le solvant est 35 ensuite éliminé sous pression réduite pour donner le cis-3-carbamoyloxy-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium» D'une manière analogue, le cis-1.2-é p oxy-3-hydroxy-propyl-1-phosphonate de sodium est mis à réagir avec le chlorure 70 02084 70 2034480 de IJ-mé thyl carbamyle et le chlorure de N,N-diméthylcarbamyle pour donner le cis-N-méthyl- et le cis-IJ.Ifl-diméthyl-3-carbamoyloxy-1,2-époxypropyl-1 -phosphonate de sodium, respectivement. 5 D'une manière analogue, le trans-1.2-épo:x:y-3-hydroxy- propyl-1-phosphonate de sodium est mis à réagir avec le chlorure de carbamyle, le chlorure de N-méthylcarbamyle et le chlorure de N ,11-diméthylcarbamyle pour donner le trans-5-carbamoyloxy-. le trans-N-méthyl-3-carbamoylox.v- et le trans-U.N-diméthyl-10 3-carbamoyloxy-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium» Exemple 71 - Préparation du cis-3-éthoxycarbonyloxy-1.2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium A une solution de 1,76 g de cis-1,2-époxy-3-hydroxy-15 propyl-1-phosphonate de sodium et 0,84 g de bicarbonate de sodium dans 10 cm d'eau à 0°C, on ajoute goutte à goutte 1,09 g de chloroformiate d'éthyle. On laisse réchauffer la solution à la température ambiante et elle est abandonnée à elle-même pendant quatre heures. Elle est ensuite séchée par congélation 20 pour donner le cis-3-éthoxvcarbonyloxy-1.2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium.,, D'une manière similaire, le trans-1.2-époxy-3-hydroxypropyl-1-phosphonate de sodium est mis à réagir avec le chloroformiate d'éthyle pour donner le tran3-5-éthox.voarbonyl-25 oxy-1 ,2-époxypropy1-1-phosphonate de sodium» Exemple 72 - Préparation du cis-3-acétoxy-1.2-époxypropyl-1-phosphonate'de sodium Un mélange de 1,76 g de cis-1,2-époxy-3-hydroxypropyl- •z 30 1-phosphonate de sodium et 10 cm d'anhydride acétique est chauffé à 100°C pendant une heure» •L"anhydride est éliminé sous •3 pression réduite et le résidu est dissous dans 20 cm d'eau et ensuite évaporé sous pression réduite pour donner le cis-3-acétoxy-1,2-époxypropy1-1-phosphonate de sodium® 35 D'une manière analogue, le trans-1 ,2-époxy-3-hydroxy- propyl-1-phosphonate de sodium est mis à réagir avec l'anhydride acétique pour donner le trans-3-acétoxy-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium» 70 02084 71 2034480 Exemple 73 - Préparation du trans-2-formylépoxyéthyl-1-phosphonate de sodium A une solution agitée de 1,76 g de trans-3-hydroxy- 3 1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium dans 50 cm de pyridine, 5 on ajoute 4»43 g de tétraacétate de plomb pulvérisé, le mélange rouge foncé est agité à la température ambiante pendant 24 heures, l'acétate de plomb solide est séparé par filtration et lavé à 1'éthanol. Le filtrat et les liquides de lavage sont évaporés sous pression réduite pour donner le trans-2-formylépoxy-10 éthyl-1-phosphonate de sodium. D'une manière similaire, le cis-3-hydroxy-1 ,2-époxypr opyl-1-phosphonate de sodium est oxydé en cis-2-formylépoxy-éthyl-1-phosphonate de sodium. Exemple 74 - 15 Préparation du trans-3-méthanesulfonyloxy-1,2-époxypro.pyl-l -phosphonate de sodium A une solution de 1,76 g de cis-1.2-époxy-3-hydroxy- 3 propyl-1-phosphonate de sodium dans 10 cm de pyridine, on 3 ajoute 0,78 cm de chlorure de méthane suif onyle. Le mélange 20 est agité à la température ambiante pendant 4 heures et ensuite maintenu à 0°0 pendant toute une nuit. La matière solide est filtrée et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 20 cm d'eau et évaporé sous pression réduite pour donner le trans-3-méthanesulfonyloxy-1,2-époxy-25 propyl-1-phosphonate de sodium. D'une manière similaire, le cis-3-hydroxy-1,2-époxypr opyl-1 -phosphonate de sodium donne le cis-3-méthanesuifonyl-oxy-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium» Exemple 75 - 30 Préparation du trans-3-méthoxy-1.2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium Un échantillon de 2,54 g de trans-5-méthanesûlfonyloxy-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium préparé comme à l'exemple 74 est chauffé au reflux pendant douze heures dans une 35 atmosphère d'azote avec une solution de 0,46 g de sodium 3 dans 20 cm de méthanol. Le solvant est éliminé sous pression 3 réduite et le résidu est dissous dans 20 cm d'eau. Le pH est réglé à 4,0 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et la 70 02084 72 2034480 solution est séehée par congélation pour donner le trans-3-méthoxy-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium» D'une manière similaire, le cis-3-méthanesuifonyloxy-. 1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium donne le cis-3-méthoxy-5 1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium» Exemple 76 - Préparation du trans-5-éthylthio-1.2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium 3 A une solution de 0,23 g de sodium dans 5 cm de mé- 10 thanol, on ajoute à la température ambiante une solution de 3 0,70 g d'éthylmercaptan dans 5 cm de méthanolo Ensuite on ajoute 2,54 g de trans-3-méthanesulfonyloxy-1 .2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium et le mélange est chauffé au reflux pendant huit heures. Le solvant est éliminé sous pression réduite 15 pour donner le trans-3-éthylthio-1.2-époxypropyl-1 -phosphonate de sodium» D'une manière similaire, le cis-3-méthanesulfonyloxy-1»2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium donne le cis-3-éthyl-thio-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium. 20 Exemple 77 - Préparation du trans-3-mercapto-1.2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium On fait barboter de l'hydrogène sulfuré dans une solu- ■5 tion de 1,20 g de nonahydrate de sulfure de sodium dans 10 cm 25 d'eau jusqu'à ce que la solution soit acide à la phénolphtaléine. On ajoute un échantillon de 2,54 g de trans-5-méthanesulfonyl-oxy-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium et la solution est chauffée au reflux pendant quatre heures» Le mélange de réaction refroidi est séché par congélation pour donner le trans-3-30 mercapto-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de. sodium» D'une manière similaire, le cis-3-méthanesulfonyloxy-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium donne le cis-3-mercapto-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium» Exemple 78 - 35 Préparation de 11époxyéthyl-1.1-djphosphonate disodique A - Acide vinylidène-1« 1-diphosphonique Une solution de 2,0 g de vinylidène-1,1 -diphosphonate de tétraéthyle et 6,0 cm de triméthylchlorosilane est chauffée 70 02084 73 2034480 dans un tube de Carius à 150°G pendant 5 heures, le contenu est transféré dans un ballon à fond rond avec de l'éther et la matière volatile est éliminée sous pression réduite. le résidu est agité avec 70 cm d'eau à la température ambiante pendant 5 30 minutes. Le mélange est ensuite traité par extraction au •z chloroforme ( 2 x 25 cnr ) et à l'éther ( 1 x 25 cm ) et ensuite évaporé sous pression réduite pour donner l'acide vinylidène-1,1-diphosphonique. B - Epoxvéthvl-1.1-diphosphonate disodique 10 A un mélange de 1,88 g d'acide vinylidène-1,1-diphos phonique, 1,68 g de bicarbonate de sodium et 0,165 g de dihy- 3 • drate de tungstate de sodium dans 10 cm d'eau, on ajoute 1,23 cm' d'eau oxygénée aqueuse à 30 Le mélange est chauffé à 55°0 pendant 6 heures et ensuite séché par congélation. Le résidu 3 15 est trituré avec trois portions de 15 cm de méthanol. L'évaporation du méthanol sous pression réduite donne de l'époxyéthyl-1,1-diphosphonate disodique. Exemple 79 - Préparation du cis-2-carbométhoxyépox.véthyl-1 -phosphonate de 20 sodium A une solution de 1,66 g d'acide cis-2-carbométhoxy-vinyl-1 -phosphonique, 0,84 g de bicarbonate de sodium et 0,165 g 3 de dihydrate de tungstate de sodium dans 10 cm d'eau, on ajoute 1,23 cm' d'eau oxygénée aqueuse à 30 Le mélange est chauffé 25 à 55°C pendant cinq heures et ensuite séché par congélation. 3 Le résidu est trituré avec trois portions de 15 cm de méthanol. L'évaporation du méthanol sous pression réduite donne le cis-2-carbométhoxyépoxyéthyl-1-phosphonate de sodium. Exemple 80 - 30 Préparation du trans-2-carbométhoxyépoxyéthyl-1-phosphonate de sodium. A - Acide trans-2-carboraéthoxyvinyl-1 -phosphonique Un mélange de 2,0 g de trans-2-carbométhoxyvinyl-1- 3 phosphonate de diéthyle et 6,0 cm de triméthylchlorosilane 35 est chauffé dans un tube de Carius à 150°G pendant cinq heures. Le contenu est transféré dans un ballon à fond rond avec de l'éther et la matière volatile est éliminée sous pression 70 02084 74 2034480 3 réduite, le résidu est agité avec 50 cm d'eau à la température ambiante pendant trente minutes. Le mélange aqueux est traité par extraction au chloroforme ( 2 x 25 cm ) et à l'éther 3 C 1 x 25 cm ) et évaporé sous pression réduite pour donner 5 l'acide trans-2-carbométhoxyvinyl-1-phosphonique. B - Trans-2-carbométhoxyépoxyéthy1-1-phosphonate de sodium L'acide trans-2-carbométhoxyvinyl-l-phosphonique est ensuite époxydé en utilisant le mode opératoire décrit à l'exemple 79 pour donner le trans-2-carbométhoxyépoxyéthyl-1-10 phosphonate de sodium# Exemple 81 - Préparation du 1-carbométhoxyépoxyéthyl-1-phosphonate de sodium A - Acide 1-carbométhoxyvinyl-1-phosphonique Quand on fait réagir le 1-carbométhoxyvinyl-1-phospho-15 nate de diéthyle avec le triméthylchlorosilane et que le produit résultant est hydrolysé à l'aide d'eau en utilisant les modes opératoires décrits à l'exemple 79» on obtient l'acide 1-carbométhoxyvinyl-1-phosphonique• B - 1 -bromo-1 -carbométhoxy-2-hvdroxyéthyl-1-phosphonate de sodium 20 Une solution aqueuse de 1,66 g d'acide 1-carbométhoxy vinyl-1 -phosphonique, 0,84 g de bicarbonate de sodium et 1,40 g de M-bromoacétamide est agitée à la température ambiante pendant 24 heures. L'eau est évaporée sous pression réduite. Le résidu est trituré avec trois portions de 10 cm de chloroforme 25 pour élimination de l'acétamide et le 1-bromo-1-carbométhoxy- 2-hydroxyéthyl-1-phosphonate de sodium restant est filtré et séché. 0 - 1 -carbométhoxyépoxyéthyl-1-phosphonate disodique A une solution de 2,85 g de 1-bromo-1-carbométhoxy-2- 3 30 hydroxyéthyl-1-phosphonate de sodium dans 10 cm d'eau, on ajoute 0,40 g d'hydroxyde de sodium0 Le pH du mélange est maintenu au-dessus de 9 par addition d'hydroxyde de sodium 1 N» Quand il n'y a plus de changement dans le pH, le mélange est séché par congélation pour donner du 1-carbométhoxyépoxyéthyl-35 1-phosphonate disodique. Exemple 82 - Préparation de 1-carboxyépoxyéthyl-1-phosphonate de sodium Une solution de 2,26 g de 1-carbométhoxyépoxyéthyl- 70 02084 75 2034480 1-phosphonate disodique et 0,40 g d'hydroxyde de sodium dans 20 cm d'eau est chauffée à 100°G dans une atmosphère d'azote pendant 6 heures. Le pH de la solution refroidie est réglé à 4,0 à l'aide d'acide chlorhydrique 2 N et séché par congélation 5 pour donner du 1-carboxyéthyl-1-phosphonate de sodium. Exemple 85 - Préparation du 1-p-toluènesulfonamldo-2,5-époxypropyl-2-phosphonate de sodium A une solution de 1,75 g de 1-amino-2,3-époxypropyl-2-10 phosphonate de sodium préparé comme décrit à l'exemple 18 et 0,40 g d'hydroxyde de sodium dans 20 cnr d'eau, on ajoute 1,91 g de chlorure de p-toluènesulfonyle. Le mélange est agité éner-giquement et maintenu à 60°G pendant 5 heures» Il est ensuite séché par congélation pour donner du 1-p-toluènesulfonylamido-15 2,5-époxypropyl-2-phosphonate de sodium. L'une manière similaire, le 1-amino-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium est mis à réagir avec le chlorure de méthanesuifonyle pour donner le 1-méthanesulfonamido-2,3-époxypropyl-2-phosphonate de sodium. 20 De la même manière, les isomères cis et trans du 3- amino-1,2-époxypropyl-1-phosphonate de sodium sont mis à réagir avec le chlorure de p-toluènesulfonyle et le chlorure de méthanesulfonyle pour donner les isomères cis et trans du 3-p-toluènesulfonamido- et du 3-méthanesulfonamido-1,2-époxy-25 propyl-1-phosphonate de sodium. Exemple 84 - Préparation du 3.4-époxy-3-phosphono-2-méthylbutyrate trisodique A - 4-éthyl-2-méthyl-3-diéthylphosphonosuccinate de 1-benzyle On dissout du phosphonoacétate de triéthyle (22,4 g, 30 0,1 mole) dans 100 cm de diméthoxyéthane distillé. On ajoute 4,8 g (0,1 mole) de dispersion à 50 d'hydrure de sodium par petites portions en agitant, ^ne fois l'addition terminée, on ajoute goutte à goutte 23 g (0,095 mole) d'a-bromo-propionate de benzyle. Le mélange est maintenu à 50°G pendant une heure 3 35 et on ajoute avec précaution 5 cm d'éthanol. Le solvant est éliminé par concentration sous vide et le résidu:est distillé pour donner du 4-éthyl-2-méthyl-3-diéthylphosphonosuccinate de 1-benzyle. 70 02084 7« 2034480 B - 4-éthyI-2-méthyl-5-diéthylphosphonosuccinate de potassium On dissout du 4-é thyl-2 -mé thyl-3 -di é thylpho s phono su c ci -nate de 1-benzyle (30 g, 0,078 mole) dans 250 cm' de méthanol contenant 10 g de catalyseur à 10 fo de Pd/C et 7,8 g de bicar-5 bonate de potassium,, le mélange est agité à la température N 2 ambiante et sous atmosphère d'hydrogène (2,8 kg/cm ) pendant 15 minutes» le catalyseur est séparé par filtration et le solvant est éliminé sous vide pour donner le 4-éthyl-2-méthyl-3-diéthylphosphonosuccinate de potassium. 10 0 - Acide 4-éthyl-2-méthyl-3-bromo-3-diéthylphosphonosuccinique On dissout du 4-éthyl-2-méthyl-3-diéthylphosphono-succinate de potassium ( 20 g, 0,06 mole ) dans 100 cm' de diméthoxyéthane distillé. On ajoute 2,88 g (0,06 mole) de dispersion à 50 fo d'hydrure de sodium par petités portions en 15 agitant. Une fois l'addition terminée, on ajoute goutte à goutte 8,65 g (0,054 mole) de brome. On ajoute avec précaution 3 5 cm d'éthanol et le solvant est éliminé sous vide, le résidu est dissous dans l'eau et traité par extraction à l'acétate d'éthyle. la couche aqueuse est acidifiée et traitée de 20 nouveau par extraction à l'acétate d'éthyleo la couche organique est desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée pour donner de l'acide 4-éthyl-2-méthyl-3-bromo-3-diéthylphosphono-succinique. 1 - Aci de 5-brorao-4~hydroxy-3-di é thylpho sphono-2-méthylbutyriaue 25 On dissout de l'acide 4-éthyl-2-méthyl-3-bromo-3- diéthylphosphonosuccinique (18 g, 0,05 mole) dans 100 cm' de tétrahydrofuranne sec. Une solution de borohydrure de lithium (0P83 g, 0,038 mole) dans 10 cm' de tétrahydrofuranne sec est ajoutée goutte à goutte à la solution refroidie agitée. Une 30 fois l'addition terminée, le mélange est agité à la température ambiante pendant une heure et tout hydrure en excès est décomposé par l'addition d'acétate d'éthyle. On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué et le mélange est traité plusieurs fois par extraction à l'acétate d'éthyle. les extraits organi-35 ques sont séchés et le solvant est éliminé sous vide pour donner 1'acide 3-bromo-4-hydroxy-3-diéthylphosphono-2-méthylbuty-rique. E - Acide 3-bromo-4-hydroxy-5-phosphono-2-méthylbutyrique 70 02084 77 2034480 De l'acide 3-bromo-4-hydroxy-3-diéthylphosphono-2- méthylbutyrique (15g) est chauffé pendant toute une nuit à 3 100°C avec 100 cm de mélange 1:1 acide chlorhydrique concentré: eau, le solvant est éliminé sous vide et le résidu huileux est 5 lavé deux fois à l'eau pour donner de l'acide 3-bromo-4-hydroxy-3-phosphono-2-méthylbutyrique. 3? - 3.4-époxy-3-phosphono-2-méthylbutyrate trisodique On dissout 1 g d'acide 3-bromo-4-hydroxy-3-phosphono- 3 2-méthylbutyrique dans 10 cm d'eau et le pH est réglé à 10 10 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium,, Après quinze minutes à la température ambiante, la solution est neutralisée au pH 6,8 à l'aide de Dowex 1 ( H+ ). La solution est lyophilisée pour donner le 3,4-époxy-3-phosphono-2-méthylbutyrate trisodique. 15 Exemple 85 - Préparation de 5.4-époxy-3-phosphono-2-méthylbutyrate de 1-méthyle disodique De l'acide 3-bromo-4-hydroxy-3-phosphono~2-méthylbuty-rique (10 g) préparé comme décrit à l'exemple 84 E est dissous 20 dans 50 cm de méthanol anhydre. On fait barboter de l'acide chlorhydrique anhydre à travers la solution refroidie pendant plusieurs minutes et la solution est abandonnée à elle-même toute une nuit à la température ambiante. Le solvant est éliminé sous vide pour donner de l'acide 1-méthyl-3-bromo-4-25 hydroxy-3-phosphono-2-méthylbutyrique qu'on fait réagir avec l'hydroxyde de sodium comme décrit à l'exemple 84 E pour donner le 3,4-époxy-3-phosphono-2-méthylbutyrate de 1-méthyle disodique . Exemple 86 - 30 Préparation de If.K-diméthyl-3.4-époxy-3-phosphono-2-méthyl-butyramide disodique Du 3,4-époxy-3-phosphono-2-méthylbutyrate de 1-méthyle disodique préparé comme décrit à l'exemple 85 (1,0 g) est dissous dans 10 cm de méthanol. On ajoute un excès de di-35 méthylamine et la solution est abandonnée à elle-même toute une nuit à la température ambiante. La solution est concentrée sous vide pour donner ie N,IJ-diméthyl-3,4-époxy-3-phosphono-2-méthyl-butyramide disodique. 70 02084 78 2034480 Exemple 87 - Préparation de 3.4-époxy~3-phosphono-2-méthylbutyrohydrazide disodique Du 3»4-époxy-3-phosphono-2-méthyrbutyrate de 1-méthyle 5 disodique préparé comme décrit à l'exemple 85 ( 1,0 g ) est dissous dans 10 cm de méthanol» On ajoute un équivalent d'hydrate d'hydrazine et la solution est abandonnée à elle-même toute une nuit à la température ambiante» la solution est concentrée sous vide pour donner le 3*4-époxy-3-phosphono-2-méthyl-10 butyrohydrazide disodique» Exemple 88 - Préparation de 3.4-époxy-5-phosphono-2-méthylbutyrohydroTamate disodique Du 3f4-époxy-3-phosphono-2-méthylbutyrate de 1-méthyle 15 disodique préparé comme décrit à l'exemple 85 ( 1,0 g ) est dissous dans 10 cnr de méthanol. On ajoute un équivalent de chlorhydrate d1hydroxylamine et la solution est refroidie. On ajoute un équivalent de méthylate de sodium par petites portions en agitant et le mélange de réaction est abandonné à lui-même toute 20 une nuit à la température ambiante, le solvant est éliminé sous vide pour donner le 3»4-époxy-3-phosphono-2-méthylbutyrohydroxa-mate disodique. Exemple 89 - Préparation de trans-3.4-époxy-4-phosphonobutyrate de méthyle 25 A - Trans-4-phosphonobut-3-énoate de méthyle Du succinaldéhydate de méthyle (11,6 g, 0,1 mole) et 17,0 g (0,125 iaole) de trichlorare de phosphore sont mélangés dans une capsule. Au bout de deux heures, on ajoute 30 g d'acide acétique glacial et le mélange est abandonné à lui-même toute 30 une nuit. On fait passer de l'acide chlorhydrique anhydre dans le mélange pendant 20 minutes. Après abandon , le gâteau de filtration est fragmenté et le liquide en excès est éliminé, le résidu est trituré avec de l'éther0 La matière solide est chauffée à 200°0 pour donner le trans~4-phosphonobut-3~énoate de 35 méthyle. B - Trans-3.4-ép oxy-4-pho sphonobutyr ate de. méthyle On dissout du trans-4-phosphonobut-3-énoate de méthyle 1111 (10 g) dans 500 cm d'eau contenant 200 mg de tungstate de 70 02084 79 2034480 sodium et le pH est réglé à 4,8 à l'aide d'hydroxyde de sodium. Le mélange est chauffé à 50°C et on ajoute lentement 1,5 équivalent d'eau oxygénée à 30 ?c. Après consommation de l'eau oxygénée, la solution est lyophilisée pour donner le trans-5.4-5 époxy-4-phosphonobutyrate de méthyle. Selon les modes opératoires décrits dans les exemples 86, 87 et 88 en utilisant le trans-3.4-époxy-4-phosphono-butyrate de méthyle à la place du 3»4-époxy-3-phosphono-2-méthylbutyrate de 1-méthyle disodique, on obtient les Bf,M-di~ 10 méthylamide, hydroxyde et hydroxamate correspondants, respectivement. Exemple 90 - Préparation de trans-5.4-époxy-4-phosphonobutyrate disodique A - Acide trans-4-phosphonobut-5-énoïque 15 Du trans-4-phosphonobut-3-énoate de méthyle préparé comme décrit à l'exemple 89 (2,0 g) est chauffé dans 8,0 cm de mélange 1:1 acide chlorhydrique concentré:eau pendant toute une nuit et le solvant est concentré sous vide» Le résidu est lavé plusieurs fois à l'eau pour donner l'acide trans-4-phosphono-20 but-3-énoïque. B - Trans-3.4-époxy-4-phosphonobutyrate disodique On éposyde l'acide trans-4-Phosphonobut-5-énoïque en utilisant les modes opératoires indiqués à l'exemple 89 B au pH 5,0 - 5,5 pour former le trans-5.4-époxy-4-phosphonobutyrate 25 disodique. Exemple 91 - Préparation de cis-3.4-époxy-4-phosphonobutyrate disodique A - 4-phosphonobut-5-ynoate de triéthyle De 1'hydrure de sodium (4,8 g, 0,1 mole) sous la forme 30 d'une dispersion à 50 est ajouté par petites portions à une solution d'éthynylphosphonate de diéthyle (16,2 g, • 0,1 mole) dans 100 cm de diméthoxyéthane sec„ Après cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute goutte à goutte 16,7 g (0,1 mole) de bromoacétate d'éthyle à la solution refroidie. Le mélange est 35 ensuite agité pendant une heure à la température ambiante et le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est distillé sous vide pour donner le 4-phosphonobut-3-ynoatê de triéthyleD B - Cis-4-phosphonobut-5-énoate de triéthyle 70 02084 80 2034480 On dissout di 4-phosphonobut-3-ynoate de triéthyle (20 g, 0,08 mole) dans 200 cm de méthanol et on ajoute 2 g de catalyseur 10 fo de Pd/C. Le mélange est hydrogéné sous une atmosphè- 2 re d'hydrogène de 2,8 kg/cm tandis qu'on secoue jusqu'à consomma-5 tion de 0,1 mole d'hydrogène. On filtre le mélange et on concentre le solvant. Le résidu huileux est distillé sous vide pour donner le çis-4-phosphonohut-3-énoate de triéthyle0 G - Acide cis-4-phosphonobut-5-énoïque Bu cis -4-pho's phonobut -3 - éno a t e de triéthyle (18 g) est ■5 10 dissous dans 100 cm de mélange 1:1 acide chlorhydrique concentré: eau» La solution est maintenue à 100°C pendant seize heures avant concentration en une huile jaune. L'huile est lavée trois fois à l'eau pour donner de l'acide cis-4-Phosphonobut-5-énoïque brat 0 15 L - 0is-5.4-époxy-4-phosphonobutyrate disodique On dissout de l'acide cis-4-phosphonobut-3-énoique (1,0 g) dans 50 cm' d'eau et on règle le pH à 5,0 - 5»5 à l'aide d'hydroxyde de sodium et on ajoute 20 mg de tungstate de sodium» On chauffe la solution à 50°G et on ajoute 1,5 équivalent d'eau 20 oxygénée à 30 $>. La solution est lyophilisée après consommation de l'eau oxygénée pour donner du cis-3.4-époxy-4-phosphonobutyra-te disodique® • Exemple 92 - Préparation de cis-1.2-époxy-3-(c arb oxymé thyl ) -p r opylpho s phona t e 25 de sodium A - Cis-4-phosphonobut-3-énoate de méthyle On dissout de l'acide cis-4-phosphonobut-5-énoïque (10 g) dans 100 cm de méthanol anhydre. On fait barboter de l'acide chlorhydrique anhydre à travers la solution refroidie 30 pendant plusieurs minutes et la solution est abandonnée' à elle-même à la température ambiante. Le méthanol est concentré sous vide pour donner un résidu huileux de cis-4-phosphonobut-3-énoate de méthyle» B - 0is-1.2-époxy-3-(carboxyméthyl)propylphosphonate de sodium 35 Le cis-4-phosphonobut-3-énoate de méthyle est époxyde selon les modes opératoires décrits à l'exemple 91 D au pH 4»8 pour donner le cis-1,2-époxy-3-(carboxyméthyl)propylphosphonate de sodium. 70 02084 ai 2034480 Exemple 93 - Préparation de cis-N.H-diméthyl-3.4-époxy-3-phosphonobutyramide disodique Quand le cis-1 ,2-époxy-3-(carboxyméthyl)propylphospho-5 nate de sodium est substitué au 3 »4-époxy-3-phosphono-2-méthyl-butyrate de 1-méthyle disodique dans le procédé décrit à l1exemple 86, on obtient le cis-U«N-diméthyl-3«4-époxy-3-phospho-nobutyramide disodique. Exemple 94 - 10 Préparation de cis-3«4-époxy-3-phosphonobutyrohydrazide disodique Quand le cis-1,2-époxy-3-(carboxyméthyl)propylphospho-nate de sodium est substitué au 3,4-époxy-3-phosphono-2-méthyl-butyrate de 1-méthyle disodique dans le procédé décrit à l'exem-15 pie 87, on obtient le cis-3 «4-époxy-3-phosphonobutyrohydrazide disodique. Exemple 95 - Préparation de cis-3.4-époxy-3-phosphonobutyrohydroxamate disodique 20 Quand le cis-1.2-époxy-3-C carboxyméthyl)propylphospho- nate de sodium est substitué au 3,4-époxy-3-phosphono-2-méthyl-butyrate de 1-méthyle disodique dans le procédé décrit à l'exemple 88, on obtient le cis-3 « 4-époxy-3-phosphonobutyrohydroxamate disodique, 25 Exemple 96 - Préparation du trans-1.2-dicarboxyépoxyéthyl-1.2-diphosphonate disodique A - 1-bromo-1,2-dicarbéthoxyéthyl-1,2-diphosphonate de tétra-éthyle 30 A une suspension de 2,40 g d'hydrure de sodium dans 100 cm' de diméthoxyéthane sec dans une atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante une solution de 44,6 g de 1 ,2-dicarbéthoxyéthyl-1,2-diphosphonate de tétraéthyle. Après agitation à la température ambiante pendant 35 trois heures, le mélange est chauffé à 50°C pendant deux heures. Il est ensuite ajouté goutte à goutte à une solution glacée de 16,0 g de brome dans 50 cm de diméthoxyéthane sec dans une atmosphère d'azote. On laisse réchauffer le mélange à la 70 02084 82 2034480 température ambiante, on le concentre sur un évaporateur rotatif, on le verse dans 250 cm d'eau glacée contenant quelques grammes de bisulfate de sodium et on le traite par rz extraction à l'éther ( 4 x 150 cm )„ les extraits à l'éther 5 combinés sont lavés à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium et séchés sur du sulfate de magnésium,, l'élimination de l'éther sous pression réduite donne le 1-bromo-1,2-di carbéthoxyé thyl-1 , 2-diphosphonate de tétraéthyle. B - Acide 1-bromo-1.2-dicarboxyéthyl-1«2-diphosphonique 10 Un mélange de 30 g de 1-bromo-1,2-dicarbéthoxyéthyl- 1,2-diphosphonate de tétraéthyle et 240 cm d'acide chlorhydrique concentré est chauffé à 100°C pendant 48 heures, le mélange de réaction est évaporé sous pression réduite, l'acide chlorhydrique est éliminé du résidu par addition et évaporation 3 15 de quatre portions de 150 cm d'eau pour donner l'acide 1-bromo- I ,2-dicarboxyéthyl-1,2-diphosphonique. C - Acide trans-1 «2-dicarbmryvi nvl-1 .2-diphosphonique A une solution de 7,14 g d'acide 1-bromo-1,2-dicarboxy-éthyl-1,2-diphosphonique dans 250 cm de diméthylsulfoxyde sec 20 dans une atmosphère d'azote, on ajoute 20,2 g de t-butylate de potassium, le mélange gélatineux est agité énergiquement à la température ambiante pendant 36 heures. Il est ensuite versé dans 2 litres d'eau froide et le pH de la solution est réglé à II à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute une 3 25 solution de 30,6 g de nitrate d'argent dans 200 cm d'eau et la suspension est agitée pendant 30 minutes à l'abri de la lumière, le sel d'argent est séparé par filtration et lavé à ■Z l'eau, le sel humide est mis en suspension dans 250 cm d'eau et on fait barboter de l'hydrogène sulfuré dans la suspension 30 pendant 15 minutes, le sulfure d'argent est séparé par filtration et lavé à l'eau. 1'évaporation du filtrat et des liquides de lavage sous pression réduite donne l'acide trans-1 ,2-dicarboxy-vinyl-1,2-diphosphonique. 1 - Trans-1.2-dicarboxyépoxyéthyl-1.2-diphosphonate disodique 35 A une solution de 2,76 g d'acide trans-1,2-dicarboxy- vinyl-1,2-diphosphonique, 1,68 g de bicarbonate de sodium et 0,165 g de dihydrate de tungstate de sodium dans 10 cm 3 d'eau, on ajoute 1,23 cm d'eau oxygénée aqueuse à 30 * 70 02084 83 2034480 Le mélange est chauffé à 55 °C pendant six heures et ensuite séché par congélation,, le résidu est trituré avec trois por- zr tions de 15 cm de méthanol. L'évaporation du méthanol sous pression réduite donne le trans-1 ,2-dicarboxyépoxyéthyl-1 ,2-5 diphosphonate disodique. Exemple 97 - Préparation de cis-1-carboxy-2-phénylépoxyéthyl-1.2-diphosphonate disodique Quand on répète le procédé de l'exemple 96 A en utili-10 sant le 1-phényl-2-carbométhoxyéthyl-1,2-diphosphonate de tétra-éthyle à la place du 1,2-dicarbéthoxyéthyl-1,2-diphosphonate de tétraéthyle, on obtient le 1-broiao-1-carbométhoxy-2-phényl-éthyl-1,2-diphosphonate de tétraéthyle. B - Acide 1 -bromo-1-carboxy-2-phényléthyl-1.2-diphosphonique 15 Un mélange de 30 g de 1-bromo-1-carbométhoxy-2-phényl- éthyl-1 ,2-diphosphonate de tétraéthyle et 240 cm d'acide chlorhydrique concentré est chauffé à 100°G pendant 48 heures, le mélange de réaction résultant est évaporé sous pression réduite et l'acide chlorhydrique est éliminé du résidu par addition 3 20 et évaporation de quatre portions de 150 cm d'eau pour donner l'acide 1-bromo-1-carboxy-2-phényléthyl-1,2-diphospho-nique. C - Acide cis-1-carboxy-2~phénylvinyl-1,2-diphosphonique A une solution de 7,04 g d'acide 1-bromo-1-carboxy-2- 3 25 phényléthyl-1,2-diphosphonique dans 250 cm de diméthylsuifoxyde sec dans une atmosphère d'azote, on ajoute 20,2 g de t-butylate de potassium, le mélange gélatineux est agité énergiquement à la température ambiante pendant 36 heures. Il est ensuite versé dans 2 litres d'eau froide et le pH de la solution est 30 réglé à 11 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute une solution de 30,6 g de nitrate d'argent dans 200 cm d'eau et la suspension est agitée pendant 30 minutes à l'abri de la lumière, le sel d'argent est séparé par filtration et lavé à 3 l'eau, lie sel humide est mis en suspension dans 250 cm d'eau et 35 on fait barboter de l'hydrogène sulfuré dans la suspension pendant 15 minutes» le sulfure d'argent est séparé par filtration et lavé à l'eau, !'évaporation du filtrat et des liquides de lavage sous pression réduite donne l'acide cis-1-carboxy-2-phénylvinyl-1.2- m 70 02084 84 2034480 diphosphonique. D - Gis-1-carboxy-2~"phénylépoxyéthyl-1 ,,2-diphosphonate disodique A une solution de 3,08 g d'acide cis-1-carboxv-2-phényl- 3 3 vinyl-1,2-diphosphonique dans 10 cm d'eau, on ajoute 1,23 cm 5 d'eau oxygénée aqueuse à 30 Le mélange est chauffé à 55°C pendant six heures et ensuite séché par congélation» Le résidu est trituré avec trois portions de 15 cm de méthanol» L'évaporation du méthanol sous pression réduite donne le cis-1-carboxy-2-phénylépoxy é thyl-1,2-diphosphonate disodique» 10 Exemple 98 - Préparation de 2-acétyl-1 .2-époxy-3-oxobutyl-1-phosphonate de sodium A - Acide 2-acétyl-3-oxo-1-butényl-1-phosphonique Un mélange de 2,0 g de 2-acétyl-3-oxo-1-butényl-1-15 phosphonate de diéthyle et 6,0 g de triméthylchlorosilane est chauffé dans un tube de Garius à 150°G pendant cinq heures. Le contenu est transféré dans un ballon à fond rond avec de l'éther et la matière volatile est éliminée sous pression rédui- rz te. le résidu est agité avec 70 cm d'eau à la température am-20 biante pendant 30 minutes. Le mélange est traité par extraction au chloroforme ( 2 x 25 cm' ) et à l'éther ( 1 x 25 cm' ) et évaporé sous pression réduite pour donner l'acide 2-acétyl-3—oxo-1-butényl-1-phosphonique a B - 2-acétyl-1.2-époxy-3-oxobutyl-1-phosphonate de sodium 25 A un mélange de 1,92 g d'acide 2-acétyl-3-oxo-1-butényl- 1-phosphonique, 0,84 g de bicarbonate de sodium et 0,165 g de •5 dihydrate de tungstate de sodium dans 10 cm d'eau, on ajoute 1,23 cm d'eau oxygénée aqueuse à 30 f°a Le mélange est chauffé à 55°G pendant 6 heures et ensuite séché par congélation. Le 30 résidu est trituré avec trois portions de 15 cm' de méthanol. 1'évaporation du méthanol sous pression réduite donne le 2-acétyl-1,2-époxy-3-oxobutyl-1-phosphonate de sodium. Exemple 99 - Préparation de 2-carbéthoxy-1.2-époxy-5-oxobutyl-1-phosphonate 35 de sodium A - Acide 2-carbéthoxy-3-oxo-1-butényl-1-phosphonique Un mélange de 2,0 g de 2-carbéthoxy-3-oxo-1-butényl-1-phosphonate de diéthyle et 6,0 g de triméthylchlorosilane 70 02084 85 2034480 est chauffé dans un tube de Carius à 150°C pendant 5 heures. Le contenu est transféré dans un ballon à fond rond avec de l'éther et la matière volatile est éliminée sous pression rédui-te. Le résidu est agité avec 70 cm d'eau à la température 5 ambiante pendant 30 minutes. Le mélange est traité par extrac- 3 3 tion au chloroforme ( 2 x 25 cm ) et à l'éther ( 1 x 25 cm ) et évaporé sous pression réduite pour donner l'acide 2-carbé- thoxy-3-oxo-1 -butényl-1-phosphonique. B - 2-carbéthoxy-1»2-époxy-3-oxobutyl-1-phosphonate de sodium 10 A un mélange de 1,92 g d'acide 2-carbéthoxy-3-oxo-1- butényl-1-phosphonique, 0,84 g de bicarbonate de sodium et 0,165 g de dihydrate de tungstate de sodium dans 10 cm d'eau, on ajoute 1,23 cm d'eau oxygénée aqueuse à 30 fo. Le mélange est chauffé à 55°0 pendant six heures et ensuite séché par congéla- 3 15 tion» Le résidu est trituré avec trois portions de 15 cm de méthanol». L'évaporation du méthanol sous pression réduite donne le 2-carbéthoxy-1,2-époxy-3-oxobuty 1-1-phosphonate de sodium. Exemple 100 - 20 Préparation de cis-1-carbéthoxy-1»2-époxy~2-phényléthylphosphonate de sodium Un mélange de 2,0 g de cis-1-carbéthoxy-2-phénylvinyl-phosphonate de diéthyle et 6,0 g de trimétbylchlorosilane est chauffé dans un tube de Oarius à 150°G pendant cinq heures. Le 25 contenu est transféré à un ballon à fond rond avec de l'éther et la matière volatile est éliminée sous pression réduite. Le résidu est agité avec 70 cm d'eau à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange est traité par extraction au chloroforme ( 2 x 25 cm' ) et à l'éther ( 1 x 25 cm' ) et évaporé sous 30 pression réduite pour donner l'acide cis-1-carbéthoxy-2-phényl-vinylphosphonique. B - Cjs-1 -carbéthoxy-1 .2-époxy-2-phényléthylphosphonate de sodium A un mélange de 1,92 g d'acide cis-1-carbéthoxy-2-phényl- 35 vinylphosphonique, 0,84 g de bicarbonate de sodium et 0,165 g 3 de dihydrate de tungstate de sodium dans 10 cm d'eau, on ajoute 1,23 cm' d'eau oxygénée aqueuse à 30 Le mélange est chauffé à 55°C pendant six heures et ensuite séché par congélation. 70 02084 86 2034480 3 le résidu est trituré avec trois portions de 15 cm de méthanol» 1'évaporation du méthanol sous pression réduite donne le çis-1-carbéthoxy-1,2-époxy-2-phényléthylphosphonate de sodium» Exemple 101 - 5 Préparation du trans-1-carboxamido-1 «2-époxy-2-(2-furyl)-éthyl-phosphonate de sodium A - Acide trans-1-cyano-2-(2-furyl)vinylphosphonique Un mélange de 2,0 g de trans-1-cyano-2-(2-furyl)-vinylphosphonate de diéthyle et 6,0 g de triméthylchlorosilane 10 est chauffé dans un tube de Carius à 150°0 pendant 5 heures* Le contenu est transféré dans un ballon à fond rond avec de l'éther et la matière volatile est éliminée sous pression réduite» 7 le résidu est agité avec 70 cm d'eau à la température ambiante pendant 30 minutes» le mélange est traité par extraction au 15 chloroforme ( 2 x 25 cm' ) et à l'éther ( 1 x 25 cm' ) et évaporé sous pression réduite pour donner l'acide trans-1-cyano-2-(2-f uryl)vinylphosphonique » B - Trans-1-carboxamido-1«2-époxy-2-(2-furyl)éthylphosphonate de sodium 2D A un mélange de 1,92 g d'acide trans-1-cyano-2-(2- furyl)-vinylphosphonique, 0,84 g de bicarbonate de sodium et 3 0,165 g de dihydrate de tungstate de sodium dans 10 cm d'eau, on 7 ajoute 1,23 cm d'eau oxygénée aqueuse à 30 le mélange est chauffé à 55 °0 pendant six heures et ensuite séché par congéla- 3 25 tion» le résidu est trituré avec trois portions de 15 cm de méthanol» 1'évaporation du méthanol sous pression réduite donne le trans-1-carboxamido-1,2-époxy-2-(2-furyl)éthylphosphonate de sodium0 Exemple 102 - 30 Préparation du cis-1.2-diphénylépoxyéthylphosphonate de sodium A un mélange de 1,92 g d'acide cis-1,2-diphénylvinylphosphonique , 0,84 g de bicarbonate de sodium et 0,165 g de 3 dihydrate de tungstate de sodium dans 10 cm d'eau, on ajoute 1,23 cm' d'eau oxygénée aqueuse à 30 le mélange est chauffé 35 à 55°C pendant six heures et ensuite séché par congélation, le f 7 résidu est trituré avec trois portions de 15 cm de méthanol» 1'évaporation du méthanol sous pression réduite donne le cis-1 ,2-diphénylépoxyéthylphosphonate de sodium» 70 02084 87 2034480 Exemple 105 - Préparation du 2.2~diphénylépoxvéthylphosphonate de sodium A un mélange de 1,92 g d'acide 2,2-diphénylvinyl-phosphonique, 0,84 g de bicarbonate de sodium et 0,165 g de 3 5 dihydrate de tungstate de sodium dans 10 cm d'eau, on ajoute 3 1 ,25 cm d'eau oxygénée aqueuse à 50 Le mélange est chauffé à 55°G pendant six heures et ensuite séché par congélation. Le 3 résidu est trituré avec trois portions de 15 cm de méthanol. L'évaporation du méthanol sous pression réduite donne le 2,2-10 diphénylépoxyéthylphosphonate de sodium» Exemple 104 - - Préparation du cis- et du trans-1.2-époxy-5-pentynyl-1-phosphonate de sodium Du 1,5-pentadiynyl-phosphonate de diéthyle (20 g, 0,1 *2 O 15 mole) dans 200 cm d'éthanol est hydrogéné sous 2,8 kg/cm en présence de 5 g de catalyseur à 5 ù/° de PdBaSO^ à la température ambiante jusqu'à fixation de 0,1 mole d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration et le solvant est évaporé, donnant un mélange de çis-5-pentène-1-ynyl-1-phosphonate de diéthyle 20 et de cis-1-pentène-5-ynyl-1-phosphonate de diéthyle, duquel ce dernier est isolé par distillation dans une colonne à bande tournante de 60,96 cm sous une pression de 0,1 mm en présence d'hydro quinone. B - Trans-1-pentène-5-ynyl-1-phosphonate de diéthyle 25 Une solution de- cis-1-pentène-5-ynyl-1-phosphonate de diéthyle (20 g) dans 100 cm de benzène est irrédiée par des rayons ultra-violets à la température ambiante pendant 18 heures. Le benzène est éliminé par distillation et l'huile résiduelle est soumise à une distillation fractionnée sous pression réduite 50 pour donner le trans-1-pentène-5-ynyl-1-phosphonate de diéthyle. C - Acide cis- et trans-1-pentène-5-ynyl-1-phosphonique Du cis-1-pentène-5-ynyl-1-phosphonate de diéthyle ' "z (5g) est chauffé au reflux avec 100 cm d'acide chlorhydrique 55 concentré pendant quatre heures» La solution est évaporée sous pression réduite et le résidu est dissous de nouveau dans l'eau et évaporé de nouveau trois fois pour élimination de l'acide 70 02084 88 2034480 chlorhydrique, laissant l'acide phosphonique désiré sous la forme d'une huile épaisse» D'une manière similaire, le trans-1-pentène-3-ynyl-1- phosphonate de diéthyle est hydrolysé en acide trans-1 -pentène- 5 3-ynyl-1-phosphonique. D - Gis- et trans-1„2-époxy-3-pentynyl-1-phosphonate de sodium On dissout de l'acide cis-1-pentène-3-ynyl-1-phospho- """"3 nique ( 2,9 g, 0,02 mole ) dans 30 cm d'eau et on règle le pïï à 5,5 à l'aide d'hydroxyde de sodium.» On ajoute du dihydrate 10 de tungstate de sodium ( 0,66 g, 0,002 mole) et on ajoute de l'eau oxygénée à 30 $ ( 1,7 cm', 0,02 mole ) et le mélange est maintenu à 55°C jusqu'à ce que l'eau oxygénée soit consommée» le mélange est lyophilisé pour donner le sel de sodium désiré de l'acide cis époxy0 15 D'une manière similaire, l'acide trans-1-pentène-3-ynyl- 1-phosphonique est oxydé en trans-1 ,2-époxy-3-pent.yn.yl-1 -phospho-nate de sodium0 Exemple 105 - Préparation du 1.2-époxy-3-propynyl-2-phosphonate de sodium 20 A - 1 -chloro-2-hydroxy-3-propynyl-2-phosphonate de diisopropyle Un mélange de 1-chloro-3-pentyne-2-one (55,7 g, 0,5 mole) et de phosphite de diisopropyle ( 83 g, 0,5 mole) est chauffé à 60°C pendant cinq jours» le mélange est dissous dans 3 500 cm d'éther, lavé à l'aide d'une solution aqueuse de chlorure 25 de sodium, et la solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner le 1-chloro-2-hydroxy-3-propynyl-2-phosphonate de diisopropyle« B - Acide 1-chloro-2-hydroxy-3~propynyl-2-phosphonique Du 1-chloro-2-hydroxy-3-propynyl-2-phosphonate de di-30 isopropyle (10g) est chauffé au reflux avec 80 cm' d'acide chlorhydrique concentré pendant une heure» ■ l'acide chlorhydrique est évaporé et le résidu est dissous de nouveau dans l'eau et évaporé de nouveau pour élimination de l'acide chlorhydrique résiduel, laissant l'acide phosphonique désiré» 35 0 - 1 .2-époxy-3-propynyl-2-phosphonate'de sodium Une solution d'acide 1-chloro-2-hydroxy-3-propynyl-2-phosphonique (5g) dans 20 cm' d'eau est porté au pH 12 par l'addition d'hydroxyde de sodium» le pïï est maintenu à 12 70 02084 89 2034480 par l'addition progressive d'hydroxyde de sodium normal pendant une période de 30 minutes» La solution est ensuite neutralisée au pH 5 par l'addition d'acide chlorhydrique dilué et le mélange est évaporé à sec. Le produit est recueilli par dissolution 5 dans le méthanol et élimination du chlorure de sodium par filtration suivie d1évaporation de la solution méthanolique. On obtient le 1,2—époxy-3-propynyl-2-phosphonate de sodium sous la forme d'une matière solide blanche. Exemple 106 - 10 Préparation du cis-1.2-époxypropy1-1.5-diphosphonate disodique A - Cis-propényl-1.5-diphosphonate de bis-diisopropyle- Du phosphite de triisopropyle (41,6 g , 0,2 mole) et du çis-5-bromo-1-propényl-1-phosphonate de diisopropyle ( 57 g, 0,2 mole) sont chauffés à 100°0 sous une colonne de Vigreux 15 de 30,48 cm pendant une heure» A la fin de la période, du bromure d'isopropyle commence à distiller et on continue à chauffer jusqu'à ce qu'il n'en distille plus. Le résidu est distillé sous pression réduite pour donner le cis-propényl-1,3-diphosphonate de bis-diisopropyle sous la forme d'une huile 20 incolore. 1 B - Aoide cis-propényl-1.5-diphosphonique Un mélange de 10 g de cis-propényl-1.5-diphosphonate 3 de bis-diisopropyle et de 100 cm d'acide chlorhydrique concentré est chauffé au reflux pendant trois heures. L'acide est 25 évaporé sous pression réduite. Le résidu est redissous dans 100 cm d'eau qu'on évapore. La dissolution dans l'eau et 1'évaporation sont répétées trois fois pour élimination de l'acide chlorhydrique restant, laissant l'acide cis-propényl-1.5-diphosphonique sous la forme d'une huile visqueuse. 50 C - 0is-1 .2-époxypropyl-1 .5-diphosphonate disodique On dissout de l'acide cis-propényl-1.5-diphosphonique ■2 1 ( 10 g, 0,05 mole ) dans 50 cm d'eau et on règle le pH à 5,0 par addition d'hydroxyde de sodium. ' La température est portée à 55°C et on ajoute du tungstate de sodium (0,66 g, 0,002 mole ) et Zt 35 de l'eau oxygénée à 30 $ (4,2 cm , 0,05 mole). La température est maintenue à 55-60°C jusqu'à ce que l'eau oxygénée soit consommée. Le mélange est évaporé sous pression réduite et l'époxy-diphosphonate est recueilli par cristallisation à partir d'éthanol aqueux. 70 02084 9° 2034480 Exemple 107 - Préparation du trans-1.2-époxypropyl-1.3-diphosphonate disodique Quand on opère comme à l'exemple 106 en utilisant le trans-5-bromo-1-propényl-1-phosphonate de diisopropyle comme 5 matière de départ, on obtient le trans-1,2-époxypropyl-1,3-diphosphonate disodique» Exemple 108 - Préparation du 2.3-époxypropyl-1«2-diphosphonate disodique Quand on opère comme à l'exemple 106 en utilisant le 10 1-bromo-2-propényl-2-phosphonate de diisopropyle comme matière de départ, on obtient le 2,3-époxypropyl-1,2-diphosphonate disodique» Exemple 109 - Préparation du cis-1-phosphono-1.2-époxypropyl-3-sulfonamide 15 sodique. du N.N-diméthyl-cis-1 -phosphono-1 «2-époxypropyl-3- sulfonamide sodique. du N-acétvl-cis-1-phosphono-1.2-époxypropyl-3-sulfonamide disodique et du N-méthyl-cis-1-phosphono-1,2-époxy-propyl-3-sulfonamide sodique A - 0is-5-phosphono-2-propényl-1-suifonate disodique 20 Du 3-bromo-1-propénylphosphonate de sodium (22,3 g, 0>01 mole) et du sulfite de sodium (12,6 g, 0,01 mole) sont 3 dissous dans 200 cm d'eau et le mélange est laissé à la température ambiante pendant 18 heures» L'eau est éliminée sous pression réduite et le résidu est traité par extraction au 25 méthanol chaud pour élimination du bromure de sodium» Le sel disodique insoluble de l'acide phosphonosulfonique est recueilli par filtration» B - Cis-1-phosphorio-1-propény1-3-suifonylchlorure Du ci s-3-phosphono-2-prop ényl-1-sulfonate disodique 30 (12,3 g, 0,05 mole) et du pentachlorure de phosphore (31,2 g, 0,15 mole) sont mélangés intimement et chauffés à 60°0 pendant deux heures* L»oxychlorure de phosphore est éliminé sous pression 3 réduite et le résidu est agité avec 50 cm d'eau pour hydrolyse du groupe dichlorure de phosphonyle® Le mélange est traité 3 35 par extraction par deux portions de 100 cor de chloroforme et les extraits au chloroforme sont desséchés sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, la solution du chlorare de suifonyle est utilisée directement dans l'étape suivante. 70 02084 91 2034480 O - NTW-di méthyl-cis-1 -phosphono-1 -propényl-5-snl fnnami riff Une solution de cis-1-phosphono-1-propényl-3-sulfonyl- •Z chlorure (5g) dans 100 cm de chloroforme est ajoutée goutte •Z à goutte à une solution à 25 f de diméthylamine dans 50 cm 5 d'eau tandis qu'on agite pendant 20 minutes» le mélange est agité à la température ambiante pendant 24 heures et les solvants et la méthylamine en excès sont éliminés sous pression réduite,, .Le résidu est dissous dans 100 cm d'eau et passé à travers une colonne de résine échangeuse de cations polystyrène 10 sulfoné ( 100 g )• La résine est éluée à l'eau et l'éluat acide est évaporé à sec sous pression réduite pour donner le 'sulfonami de désiré. D'une manière analogue, la réaction du çis-1-phosphono 1-propényl-3-sulfonylchlorure donne le cis-1-phosphono-1 -15 propényl-3-sulfonamide. D - l-ac.étyl-cis-1 -phosphono-1 -propényl-3-sulfonamide Un mélange de cis-1 -phosphono-1 -propényl-3-sulfonamide (10 g, 0,05 mole) et de chlorure d'acétyle ( 7,6 g, 0,1 mole ) dans 30 cmv de pyridine est chauffé à 95-100°0. pendant deux heu 20 res. La pyridine est éliminée sous pression réduite et le 3 résidu est dissous dans 50 cm d'eau et est versé dans une colon 3 ne contenant 100 cm. de résine échangeuse de cations polystyrène sulfoné. La colonne est éluée à l'eau et la fraction acide est combinée et évaporée à sec pour donner le IT-acétyl-sulfonamide 25 désiré. D'une manière analogue, la réaction du cis-1-phosphono 1-propényl-3-sulfonamide avec le chlorure de méthylsulfonyle donne le IT-méthyisulfonyl-cis-1-phosphono-1-propyl-3-sulfo-namide• 30 E - 0is-1-phosphono-1,2-époxypropyl-3-sulfonamide sodique On dissout du cis-1-phosphono-1-propényl-3-sulfonamide 3 ( 40 g, 0,02 mole) dans 20 cm d'eau avec addition d'hydroxyde de sodium pour porter le pH à 4,5. On ajoute du dihydrate de tungstate de sodium ( 0,3 g, 0,001 mole ) et de l'eau oxygénée 35 à 30 fo (1,7 cm , 0,02 mole) et la température est portée à 55°0. La solution est maintenue à 55-60°C jusqu'à ce qu'un essai au papier iodo-amidonné indique l'absence d'eau oxygénée. L'eau est évaporée sous pression réduite et le sel dë sodium 70 02084 92 2034480 du. cis-1 -phosphono-1,2-époxypropyl-3-sulfonamide est recueilli par cristallisation à partir de méthanol. D'une manière analogue, 1'époxydation du N,N-diméthyl-cis-1-phosphono-1-propényl-3-sulfonamide donne le N,H-diméthyl-5 cis-1-phosphono-1,2-époxypropyl-3-sulfonamide sodique ; le N-acétyl-cis-1-phosphono-1-propényl-3-sulfonamide donne le N-acétyl-cis-1-phosphono-1,2-époxypropy1-3-sulfonamide disodique et le N-méthyl-cis-1 phosphono-1,propényl-5-3ulfonamide donne le N-méthyl-cis-1-phosphono-1,2-époxypropyl-3-sulfonamide disodique. 10 Exemple 110 Préparation du 2-phosphono-2.5-époxypropyl-1-suifonamide disodique et de ses dérivés N-acétyle. N-méthyle et N.ff-diméthyle Dans une série de réactions analogues à celles décrites dans l'Exemple 109, le trans-5-bromo-1-propénvl-1 -phosphonate de 15 sodium est transformé en trans- 1-phosphono-1,2-époxypropyl suifonamide sodique et ses dérivés N-acétyle,N-méthanesulfonyle et N,lJ-dimé thyle ; et le 1-bromo-2-propényl-2-phosphonate de sodium est transformé en 2-phosphono-2,3-époxypropyl-1-suifonamide sodique et ses dérivés N-acétyle, N-méthane-sulfonyle et N,N-diméthyle. 20 Exemple 111 Préparation des cis et trans -1,2-époxy-3-b ut ényl-1-phosphonate de sodium et du 1.2-époxy-5-butényl-2-phosphonate de sodium. A - 0is-1.3-butadiényl-1-phosphonate de diméthyle Du 3-butène-1-ynylphosphonate de diméthyle (10 g) dans 25 100 cmv de méthanol est hydrogéné en présence de 0,5 g de catalyseur à 5i<> de palladium sur sulfate de baryum à la température ambiante et sous la pression atmosphérique jusqu'à ce qu'un équivalent d'hydrogène soit fixé, le catalyseur est éliminé et le méthanol est évaporé, laissant le cis-1.3-butadiényl-1-phosphonate de 30 diméthyle sous la forme d'une huile. B - Acide cis-1,3-butadiényl-1-phosphonique Un mélange de cis-1,3-butadiényl-1-phosphonate de diméthyle (8,1 g, 0,05 mole) et de chlorotriméthylsilane (108 g, 1,0 mole) est chauffé au reflux pendant 18 heures et le chloro- 35 triméthylsilane en excès est éliminé sous pression réduite, le *5 résidu est agité avec 100 cnr d'eau jusqu'à ce que le mélange soit homogène. 1'évaporation sous pression réduite donne l'acide 70 02084 93 2034480 phosphonique libre. D'une manière analogue, le 1,3-butadiényl-2-phosphonate de diméthyle est hydrolyse en acide 1,3-butadiényl-2-phosphonique. C - Gis-1.2-époxy-3-butén.yl-1-phosphonate de sodium 5 On dissout de 1'acide cis-1,3-butadiényl-1-phosphonique (6,7 g, 0,05 mole) dans 50 cm' d'eau et le pH est réglé à 4,2 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium. On ajoute du dihydrate de tungstate de sodium (0,66 g , 0,004 mole), puis de l'eau oxygénée à 30$ (4,2 cm', 0,05 mole). Le mélange est chauffé à 60°0 10 et maintenu à cette température pendant 4 heures, et on obtient alors un essai négatif au papier iodo-amidonné en ce qui concerne l'eau oxygénée. Le mélange est évaporé à sec sous pression réduite, laissant le sel époxydé désiré sous la forme d'une matière solide blanche. 15 D'une manière analogue, l'acide 1,3-butadiényl-2-phos- phonique est époxydé en 1,2-époxy-3-butényl-2-phosphonate de sodium. D. Trans-1.2-épox.y-3-butényl-1 -phosphonate de sodium Du trans-1,3-butadiényl-1-phosphonyldichlorure (8,5 g, 20 ——— 0,05 mole) est agité dans 100 cnr d'eau jusqu'à ce que le mélange soit homogène. La solution est évaporée sous pression réduite pour élimination de l'acide chlorhydrique et l'acide phosphonique est époxydé d'une manière analogue à celle de l'exemple précédent pour donner le trans-1.2-époxy-3-butén.yl-1 -phosphonate de sodium. 25 Dans les exemples précédents, on a décrit des procédés aboutissant à la préparation du sel de sodium. Ainsi qu'il sera évident pour l'homme de l'art, on obtient d'autres sels comme des sels d'autres métaux, d'aminés ou les sels d'ammonium en substituant la base appropriée dans les procédés décrits. En 30 variante, les sels de sodium obtenus comme décrit dans les exemples peuvent être transformés en l'acide phosphonique libre par des méthodes connues, par exemple en faisant passer une solution aqueuse du sel de sodium à travers une colonne contenant une résine échangeuse de cations acide sulfonique du type polystyrène, 35 comme celle dite Dowex 50, au cycle hydrogène, et en recueillant l'effluent comprenant une solution aqueuse de l'acide phosphonique libre. Ainsi, par réaction de l'acide phosphonique avec des hy- droxydes de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, on 70 02084 94 2034480 obtient des carbonates ou bicarbonates du sel de métal alcalin ou alcalino-terreux correspondant de l'acide phosphonique. En variante, la réaction avec des ions d'autres métaux comme d'argent, de fer, etc, produit les sels des métaux correspondants» 5 la réaction de l'acide phosphonique avec 1'hydroxyde d'ammonium donne les sels d'ammonium. De même, des sels de bases organiques, comme d'aminés primaires, secondaires et tertiaires, par exemple de monoalcoylaminës, de dialcoylamines, de trialcoylamines, d1alcoyldiamines et d'aminés hétérocycliques azotées sont préparés 10 selon des méthodes connues de l'homme de l'art, les sels peuvent être des sels monobasiques comme le sel monosodique obtenu, par exemple, en faisant réagir un équivalent d'hydroxyde de sodium avec un équivalent d'acide } les sels disodiques obtenus, par exemple, en faisant réagir deux équivalents d'hydroxyde de sodium 15 avec un équivalent de l'acide ; des sels dibasiques mixtes obtenus en faisant réagir un équivalent du sel monobasique avec un équivalent d'une deuxième base ; des sels diphosphoniques obtenus, par exemple, en faisant réagir un équivalent d'hydroxyde de calcium avec deux équivalents de l'acide ; des sels mixtes comme le 20 lactate acide de calcium obtenu en faisant réagir un équivalent de l'acide lactique avec le sel diphosphonate de calcium, etc. Des exemples représentatifs de sels de bases organiques qui peuvent être mentionnés sont les sels avec des aminés comme l'alpha-phénéthylamine, la diéthylamine, la quinine, la brucine, 25 lalysine, la protamine, l'arginine, la procaïne, 1'éthanolamine, la morphine, la benzylamine, 1'éthylène-diamine, la N,N'-dibenzy-léthylènediamine, la diéthaaolamine, là pipérazine, le diméthyl-aminoéthanol, le 2-amino-2-méthyl-l-propanol, la théophylline, des esters d'amino-acides, la N-méthylglucamine, etc. Si on le dé-30 sire, la portion basique du sel peut consister en aminés biologi-quement actives comme la néomycine, la streptomycine, 1'érythro-mycine, 1'oléandomycine, la novobiocine, etc. les sels de bases optiquement actives sont spécialement intéressants parce qu'ils peuvent être utilisés pour séparer 35 les mélanges énantiomères d'isomères produits par les réactions décrites. Ainsi, les énantiomères comprenant les isomères dextro-gyres et lévogyres non superposables, chacun étant l'image spécu-laire de l'autre, peuvent être séparés ou dédoublés en formant 70 02084 95 2034480 un sel diastéréomère avec un composé formant un sel optiquement actif tel qu'une base. Par exemple, quand un mélange de formes optiquement actives de l'acide phosphonique est combiné avec une base ayant un centre optiquement.actif, il se forme deux diasté-5 réomères dont les propriétés sont différentes et qui peuvent donc être séparés par des méthodes en elles-mêmes connues,. comme la cristallisation fractionnée. Des exemples de bases optiquement actives utilisables que l'on peut mentionner sont la quinine, la brucine, la (+) alpha-phénéthylamine, la (-) alpha-phénéthylamine, 10 la (+) amphétamine et d'autres bases connues de l'homme de l'art. En variante, les mélanges énantiomères peuvent être séparés par d'autres méthodes connues de l'homme de. l'art comme la séparation d'esters ou amides stéréoisomères ou de composés du même genre, ou des procédés biologiques qui ont pour résultat un clivage 15 sélectif d'esters ou d'amides ou la consommation de l'un des isomères énantiomères. Ces méthodes de dédoublement ou de séparation sont utiles parce qu'il est ainsi possible d'obtenir l'énantiomère actif qui est plus actif que le mélange énantiomère et donc plus 20 efficace du point de vue bactéricide à de plus faibles concentrations. les acides phosphoniques préparés comme décrit dans les exemples précédents, ainsi que leurs énantiomères actifs et divers dérivés, sont des agents antimicrobiens utiles qui sont 25 actifs pour empêcher le développement de microorganismes G-ram-positifs et G-ram-négatifs. Ces antibiotiques et en particulier les sels sont actifs contre des agents pathogènes Bacillus, Salmonella et Proteus comme les Bacillus subtilis. Salmonella schottmuelleri. Proteus vulgaris, etc. Ainsi, les acides phospho-30 niques décrits et leurs sels peuvent être utilisés comme agents antiseptiques pour éliminer les organismes sensibles du matériel pharmaceutique, dentaire et médical et d'autres zones susceptibles d'infection par ces organismes à des concentrations de 1 à 10fo. D'une manière similaire, on peut les utiliser pour séparer certains 35 aicroorganismes de mélanges de microorganismes. Comme les acides phosphoniques, et en particulier leurs sels, sont très actifs pour empêcher le développement de certaines espèces de Salmonella. on peut les utiliser comme désinfectants pour le lavage des oeufs 70 02084 96 2034480 et des zones susceptibles d'infection par les Salmonella à des concentrations aqueuses de 0,5 à 5$ environ. Ces acides phosphoniques et leurs sels sont utiles aussi comme bactéricides, seuls ou en combinaison avec d'autres agents antibactériens, dans di-5 verses applications industrielles, par exemple pour empêcher un développement bactérien indésirable dans l'eau blanche des papeteries et dans des peintures comme une peinture au latex d'acétate de polyvinyle, où ils sont utiles à des concentrations de 1 à 100 parties par million. 10 les acides phosphoniques et leurs sels sont utiles aussi dans le traitement d'infections bactériennes chez l'homme et les animaux et on peut alors les utiliser par exemple topique-ment dans des pommades ou onguents, appropriés contenant de 1 à 10$ de l'acide phosphonique pour le traitement d'infections topiques» 15 On peut aussi les utiliser d'une manière générale, isolément ou en combinaison avec d'autres antibiotiques, dans le traitement de maladies infectieuses chez l'homme et les animaux. A cet effet, on peut les administrer oralement sous la forme d'unités de dosage appropriées comme des capsules ou des comprimés ou dans une solu-20 tion ou suspension liquide. En variante, l'antibiotique peut être administré aussi par voie parentérale par injection. On peut préparer ces compositions en utilisant des diluants, des extendeurs, des agents de granulation, des agents de conservation, des liants, des parfums et des agents de revêtement appropriés 25 connus de l'homme de l'art. les activités antibiotiques des divers acides phosphoniques de la présente invention sont déterminées commodément par une méthode à plaques et disques en utilisant Proteus yglyaria MR1 B-3361 comme organisme d'essai, la culture d'essai est en-30 tretenue sous la forme d'une culture inclinée sur une gélose nutritive (Difco) plus 0,2$ d'extrait de levures» les cultures inclinées après inoculation sont mises en incubation à 37°C pendant 18 à 24 heures et conservées à la température du réfrigérateur pendant une semaine, des cultures inclinées fraîches étant 35 préparées chaque semaine. l'inoculum pour les plaques d'essai est préparé chaque jour par inoculation d'une fiole d'Erlenmeyer de 250 cm conte-3 nant 50 cm de bouillon nutritif (Difco) plus 0,2$ d'extrait 70 02084 97 2034480 de levures (Difco) avec une raclure de la culture inclinée. La fiole est mise en incubation à 37°C sur une machine à secousses pendant 18 à 24 heures. La culture de bouillon est ensuite réglée à un facteur de transmission de 40$ à une longueur d'onde de 5 660 nyfc, en utilisant un Bausch & lomb Spectronic 20 par l'addition de 0,2$ de solution d'extrait de levures à la culture. Du bouillon non inoculé est utilisé comme témoin pour cette détermination. On utilise 30 cm du bouillon réglé pour inoculer 1 litre de milieu. On utilise comme milieu d'essai de la gélose nutritive 10 (Difco) plus 0,2$ d'extrait de levures (Difco). Ce milieu est préparé, stérilisé par passage à l'autoclave et laissé à refroidir à 50°C. Après l'inoculation du milieu, on en introduit 10 cnr dans des boîtes de Pétri stériles et on le laisse se solidifier. L'activité est exprimée en unités, une unité étant dé-15 finie comme la concentration de l'antibiotique par cm qui sur un disque en papier de 1,27 cm produira un diamètre de zone de 28 mm* Quatre concentrations de l'acide phosphonique sont utilisées pour la préparation de la courbe d'étalonnage, à savoir 0,3» 0,4, 0,6 et 0,8 unité par cm ; chaque concentration étant obtenue par 20 dilution dans un tampon Iris(hydroxyméthyl)aminométhane réglé au pH 8,0» Quatre disques sont placés sur chacune des cinq plaques pour la préparation de la courbe d'étalonnage, chaque plaque contenant un disque de chacune des quatre concentrations de l'antibiotique. Les plaques sont mises en incubation pendant 18 heures 25 à 37°C et on mesure les diamètres des zones d'inhibition en millimètres. Un diamètre-moyen de zone pour chaque concentration est calculé, à partir duquel on prépare une courbe d'étalonnage sur un papier à graphique semi-logarithmique. La pente de la ligne obtenue est comprise entre 4 et 5. 30 Des échantillons de l'acide phosphonique à essayer sont dilués dans un tampon 0,05 M au pH 8,0 à une concentration appropriée. Des disques sont plongés dans la solution: dressai et placés sur la surface de la plaque d'essai ; deux disques pour chaque échantillon sont normalement placés sur une plaque en face l'un de 35 l'autre. Les plaques sont mises en incubation à 57°Q pendant 18 heures et on détermine les diamètres des zones en millimètres. On détermine la puissance de l'échantillon au moyen d'un nomographe ou à partir de la courbe d'étalonnage. 70 02084 98 2034480 Comme on l'a décrit ci-dessus, les procédés de la présente invention peuvent être utilisés pour produire des esters et amides des divers acides phosphoniques et phosphonothioïques à partir d'un composé intermédiaire substitué d'une façon appro-5 priée et en introduisant le groupe époxy. Les esters et amidates ainsi obtenus dans certains cas peuvent être utilisés directement comme bactéricides ou, en variante, ils peuvent être clivés selon des méthodes connues de l'homme de l'art pour produire le composé acide phosphonique ou phosphonotrioïque. Egalement, -les esters et 10 amidates peuvent être préparés à partir des acides phosphoniques ou phosphonothioïques selon les techniques en elles-mêmes bien connues. Les acides phosphoniques et phosphonothioïques et leurs sels ainsi que leurs esters, amides, guanidides, hydrazides, imides, azides, cyanates, pyrophosphonates, anhydrides et diuréides biolo-15 giquement labiles ont une activité antibactérienne notable contre • les agents pathogènes. Il est évident que l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre décrite, et qu'on peut y apporter toutes variantes. 70 02084 99 2034480 REVENDICATIONS 1 - Un acide phosphonique de formule O | OH R S* \ ^-P\nTT jrc -—-oc R' R et les acides phosphonothioïques correspondants et les esters, anhydrides, amides et sels de ces acides, où. les E. sont identiques 10 ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure autre qu'alcoyle, un radical d'hydrocarbure substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical carboxy ou carboxy substitué, un radical amino ou amino substitué, un radical suifono ou suifonyle substitué 15 un radical hydroxy ou hydroxy substitué, un radical mercapto ou hydrocarbylthio ou un radical formyle, nitro, cyano, phosphono, halogéno, arsono ou acyle ou le groupe * 20 -CH-R3 où. R.j représente l'hydrogène ou le radical méthyle et R^ est un groupe ou radical organique ou inorganique comme R ci-dessus. 2 - Un acide phosphonique de formule 25 et ses sels, esters, anhydrides et amides, où les R sont identi-30 ques ou différents et représentent chacun un groupe aryle, acé-nyle, alcynyle, halogénoalcoyle, formyle, nitro, amino, diacylami-no, acylamino, hydrocarbylamino, hétérocyclique, amidinoamino, amidino, guanidino, cyano, phosphono, acyle, carboxy, carbamoyle, hydroxycarbamoyle, aminocarbamoyle, carbohydrocarbyloxy, hydrazino, 35 hydroxyamino, hydrocarbyloxy, hétérocylicoxy, hydrocarbylthio, oxiranyle, hydrocarbylsulfonyle, sulfamoyle, N-hydrocarbylsulfa-moyle, N,N-dihydrocarbylsulfamoyle, halogénure de suifonyle, hydrocarbyloxysulfonyle, halogénoalcoylsulfonyle, arsono, cycloal- 70 02084 100 2034480 coyle, acyloxy, hy dr ocarbylsulfino, carboxyaminométhyle, nitro-hétérocyclique, polyhydroxyhydrocarbyle ou un substituant de formule ^1 - CH - R2 5 dans laquelle R.j est l'hydrogène ou le radical méthyle et Rg es un groupe aryle, alcényle, alcynyle, halogéno, halogénoalcoyle, amino, hydrocarbylamino, dihydrocarbylamino, acylamino, diacylami-no, amidinoamino, carbohydrocarbylamino, uréido, sulfonamidoamino, N-hydrocarbylsulfonamidoamino, N, N-dihydrocarbylsulfonamidoamino, 10 hydrocarbylthio, mercapto, hydroxy, hydrocarbylsulfinyle, amino-carbamoyle, hydroxycarbamoyle, carbohydrocarbyloxy, carboxy, hétérocyclique, guanidino, phosphono, hydrazino, hydroxyamino, hydrocarbylsulfonyle, suifono, sulfamoyle, N-hydrocarbylsulfamoyle N,H"-dihydrocarbylsulfamoyle, acylsulfamoyle, diacylsulfamoyle, 15 halogénure de suifonyle, hydrocarbyloxy, halogénoalcoylsulfonyle, carbamoyloxy, N-hydrocarbylcarbamoyloxy, N,N-dihydrocarbylcarba-moyloxy, U-carboxysulfamoyle, ET-carbohydrocarbylsulfamoyle ou N-hydrocarbylsulfonylsulfamoyle, pourvu qu'au moins l'un des substituants R soit autre que l'hydrogène. 20 3 - Un sel métallique d'un composé selon la revendica tion 2. 4 - Un sel de métal alcalin d'un composé selon la revendication 2. 5 - Un sel de métal alcalino-terreux d'un composé selon 25 la revendication 2. 6 - Un sel d'aminé d'un eomposé selon la revendication 2. 7 - Un composé selon la revendication 2, dans lequel R est un groupe alcoyle substitué, à chaîne droite ou ramifiée, 30 choisi parmi les suivants : hydroxyalcoyle, acyloxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylami.no-alcoyle, nitroalcoyle, uréidoalcoyle, nitrocarboxyalcoyle, amidi-noalcoyle, dialcoylamidinoalcoyle, carboxyalcoyle, carboalcoxya-minoalcoyle, carboxamidoaminoalcoyle, sulfonamidoalcoyle, alcoy-35 sulfonamidoalcoyle, dialcoylsulfonamidoalcoyle, amidinoaminoal-coyle, carbamoylalcoyle, alcoylthioalcoyle-, mercaptoalcoyle, carbalcoxyalcoyle, alcoyloxoalcoyle, hydroxamidoalcoyle, hydrazi-nocarbonylalcoyle, sulfonylalcoyle, guanidinoalcoyle, polyhydroxy- 70 02084 101 2034480 alcoyle,suifonylalcoyle, halogénoalcoyle et aralcoyle. 8 - Un composé selon la revendication 7, qui est choisi parmi l'acide cis -1,2-époxy-3-hydroxypropyl-1-phosphonique et ses sels. 5 9 - Un composé selon la revendication 7, qui est choisi parmi l'acide 1-hydroxyméthylépoxyéthyl-1-phosphonique et ses sels. 10 - Un composé selon la revendication 7, qui est choisi parmi l'acide 1-trifluorométhyl-1,2-époxyéthyl-1-phosphonique et 10 ses sels. 11 - Un composé selon la revendication 7, qui est choisi parmi 1'acide cis-3-amino-1,2-époxypropyl-2-phosphonique et ses sels. 12 - Un composé selon la revendication 7, qui est choisi 15 parmi l'acide 1-guanidino-méthylépoxyéthyl-2-phosphonique et ses sels. 13 - Un composé selon la revendication 7, qui est choisi parmi l'a:cide 1-uréidométhylépoxyéthyl-2-phosphonique et ses sels. 14 - Un composé selon la revendication 7, qui est choisi 20 parmi l'acide çis-2-amidinoépoxyéthyl-1-phosphonique et ses sels. 15 - Un composé selon la revendication 7, qui est choisi parmi l'acide 3,4-époxy-3-phosphoûo-2-méthylbutyrique et ses sels. 16 - Un compose selon la revendication 2, dans lequel au moins un R est un hétérocycle ou un hétérocycle substitué. 25 17 - Un composé selon la revendication 16, qui est choisi parmi l'acide 1-(2-pyridyl)-époxyéthyl-1-phosphonique et ses sels. 18 - Un composé selon la revendication 16, qui est choisi parmi l'acide 1-(3-thiényl)-époxyéthyl-1-phosphonique et ses 30 sels. 19 - Un composé selon la revendication 2, dans lequel l'un au moins des substituants H. est un groupe carboxy. 20 - Un composé selon la revendication 19, qui est choisi parmi l'acide çis-2-carboxyépoxyéthyl-1-phosphonique et ses sels. 35 21 - Un composé selon la revendication 19, qui est choisi parmi l'acide trans-2-carboxyépoxyéthyl-1-phosphonique et ses sels. 22 - Un composé selon la revendication 19, qui est choisi parmi l'acide 1-carboxyépoxyéthyl-1-phosphonique et ses sels. 70 02084 102 2034480 23 - Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui comprend la mise en contact intime d'un composé de formule 5 J T SSB. R-v. G == G ^ OH R^ R où R est tel que défini à la revendication 1, ou d'un sel, ester, 10 amide ou anhydride de ce composé avec un agent oxydant. 24 - Un procédé selon la revendication 23» caractérisé en ce que l'agent oxydant est un peracide. 25 - Un procédé selon la revendication 23» caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'eau oxygénée en présence d'un sel 15 tungstate. 26 - Un procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'eau oxygénée dans un milieu alcalin aqueux. 27 - Un procédé de préparation d'un composé selon la 20 revendication 1, qui comprend la mise en contact intime d'un composé de formule 0 f 0H P X T \ 25 R\l \/- OH H--0 — v R ou d'un sel, ester, anhydride ou amide de ce composé, où R est 30 tel que défini à la revendication 2 et X ou Y est un groupe hydroxy ou hydroxy substitué et l'autre X ou T est un groupe qui part, avec une base. 28 - Un procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que la base est une base minérale. 35 29 -.Un procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que la base est un hydroxyde de métal alcalin. 30 - Un procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que le groupe qui part est un substituant chloro ou bromo. 70 02084 103 2034480 31 - Un procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que Z ou Y est un radical hydroxyle et le groupe qui part est un substituant bromo ou chloro. 32 - A titre de médicament nouveau, un composé selon 5 l'une des revendications 1 à 22. 33 - les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé selon la revendication 32.