FR 2027037 A1 19700925 FR 6944583 A 19691223 69 44583 1 2027037 La présente invention a trait à des éthers aromatiques de la formule générale I dans laquelle E^" est un atome d'hydrogène, un groupe amino, 5 monoalcoyle inférieur-amino, alcanoyle inférieur-amido, aroylamido, H-alcoyle inférieur-alcanoyle inférieur-amido, * ' 2 alcoyle inférieur-suifonylamido, carbamoyle ou uréido, R est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R^ est un atome d'halogène, R^ est un • 10 atome d'hydrogène, est un atome d'hydrogène ou un groupe 4 5 hydroxy, ou E pris ensemble avec R représente une liaison carbone-carbone, X est un groupe oxy ou thio et Y est un groupe méthylène, hydroxyméthylènealcanoyloxy inférieur-méthylène, alcoyle inférieur-suifonyloxyméthylène, arylsulfonyloxy- 15 méthylène, ou carbonyle, ou à des sels d'addition d'acides de ces composés. Les groupes alcoyle inférieur précités sont essentiellement des groupes alcoyle inférieurs avec jusqu'à 6 atomes de carbone. Ils peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, tels que par exemple 20 les groupes méthyle, éthyle et isopropyle. De même, les groupes alcoxy inférieurs peuvent, le cas échéant, être ramifiés et peuvent contenir jusqu'à 6 atomes de carbone, tels que le groupe méthoxy, éthoxy ou isopropoxy. Parmi les atomes d'halogène, on préfère le fluor et le chlore. 25 Le groupe amino peut être mono-substitué par un groupe alcoyle inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, tel que le groupe méthyle ou éthyl-amino. Les groupes alcanoyle inférieur—amido, 69 44583 2 2027037 alcoyle inférieur—alcanoylamido et alcanoyloxy inférieur-méthylène contiennent des groupes qui dérivent d'acides alcanoïques inférieurs contenant jusqu'à 6 atomes de carbone. Les groupes aroylamido contiennent des groupes d'acidescarboxyliques aromati-5 ques éventuellement substitués par de l'halogène avec jusqu'à 11 atomes de carbone. Les groupes alcoyle inf érieur—suif onylamido et les groupes alcoyle inférieur—sulfonyloxyméthylène contiennent des groupes qui dérivent de l'acide sulfurique substitué par de l'alcoyle inférieur. Comme exemples on peut citer les groupes 10 formyle, acétyle, propionyle ou p-chlorobenzoyle de même que le groupe méthylsulfonyle comme substituant des groupes amino ou alcoylamino. Le groupe aryle des groupes arylsulfonyloxyméthylène mentionné ci-après est de préférence un groupe phényle substitué par un groupe alciyle inférieur avec jusqu'à 4 atomes de carbone. 15 Parmi ceux-ci on préfère le groupe p-tolyle. Le groupe carbamoyle peut être mono- ou di-substitué par des groupes alcoyle inférieur avec jusqu'à 6 atomes de carbone ou il peut être monosubstitué par un groupe phényle éventuellement- .. substitué par de l'halogène, tel que les groupes N-méthylcarbamoyle, 20 N,N-diméthylcarbamoyle, N-isopropylcarbamoyle, N-isobutylcar-bamoyle, N-tert.butylcarbamoyle ou N-phénylcarbamoyle. _De même le groupe uréido peut être substitué par des groupes alcoyle inférieurs contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, tels que les groupes méthyluréxdo ou le groupe isopropyluréido. 25 Comme exemples" représentatifs des classes dé composés pouvant être préparés selon l'invention, on peut citer: la p-/~3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxyj-aniline racémique, la o-[3-[4-(p-fluoro-phény1) -3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hy-30 droxy-propoxyy-N-méthylaniline racémique, le 4 x-[3-[4-(p-chloro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxyy-acétanilide racémique, le 4 ' -/*3- [ 4-( p-f luor o-phény 1 ) -3,6-dihydr o-l( 2H ) -py r idyl]-2-hydroxy-propoxyy-propionanilide racémique, 69 44583 3 2027037 le 4' -[5-[4-(p-fluoro-phény1) -3,6-dihydro-l(2H)-pyridy1]-2-hydroxy-propoxy^-isobutyranilide racémique, le 2'-^3-[4-(p-fluoro—phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy/7-N-méthyl-acétanilide racémique, 5 le o-^r3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hyàroxy-propoxyy^-benzamide racémique, le 4'-^r5-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hyâroxy-propoxyy-méthaœsulfonanilide racémique, la p-£ /3-[4-(p-fluoro-phény1) -3 ,6-dihydr o-l(2H)-pyridyl]-2-10 hydroxy-propoxyy^-phényl^j-urée racémique, le 4'-/3-[4-(p-chloro-phény1)-4-hydroxy-pipéridino]-2-hydroxy-propoxy^acétanilide racémique, le 4'-/"5-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-acétoxy-propoxjr/-propionanilide racémique, 15 le 41 -f3-[4-(p-f luoro-phény1)-3,6-dihydr o-l(2H)-pyridy1]-propoxy_/-acétanilide, le 4 ' -[/*3- [ 4- ( p-f luoro-phényl ) -3,6-dihydr o-l ( 2H ) -pyr idyl ]-2-hydr oxy-propyljf-thioj-acétanilide racémique, le 4 ' -J^" 3—[ 4— ( p-f luor'o-phényl )-3,6-dihydr o-l ( 2H ) -pyridyl ] -20 2-hydroxy-propylthio]J-méthanesulfonanilide racémique, le 41-Qf3—[4—(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-propyl/-thioJ -m éthanesulf onani li d e, le p-|/"3-[4-( p-f luoro -phényl ) -3,6-dihydr o-l ( 2H ) ^-pyridyl ]-2-hydroxy-propyl/-thiôJ-anisol racémique. 25 le procédé pour la préparation des composés de la formule I selon l'invention est caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale 69 44583 4 2027037 p dans laquelle R , X et Y ont la même signification que ci-dessus, R'^ est un atome d'hydrogène, un groupe nitro, alcanoyle inférieur-amido, N-alcoyle inférieur-alcanoyle infé-rieur-amido, aroylamido, carbamoyle ou uréido,"et Z est un groupe halogéno, alcoyle inférieur-sulfonyloxy, arylsulfonyloxy ou, pris ensemble avec Y et le groupe méthylène en position finale, il représente le groupe -CH-CH»-0, i ^ i avec un composé de la formule générale ,4 ,3 III 3 4 5 10 dans laquelle R, R et R ont la même signification que ci-dessus, «§ ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale R'1- 2 \> XH IV 12 dans laquelle R' , R et X ont la même signification que ci-15 dessus, avec un composé de la formule générale ,4 ' z-ch2-y-ch2-n \ 3 4 5 dans laquelle R , R ,. R , X et Z ont la même signification que ci-dessus, 20 et en ee qu'on réduit dans le produit, obtenu un groupe nitro, en ce 69 44583 5 2027037 qu'on hydrogène, le cas échéant, un groupe J,6-dihydro-l(2H)-pyri-dyle, eh ce qu'on saponifie, le cas échéant, un groupe acylamido, en ce qu'on acyle ou alcoyle, le cas échéant, un groupe amino, en ce qu'on réduit, le cas échéant, un groupe carbonyle en le groupe 5 hydroxyméthylène ou méthylène, en ce qu'on estérifie, le cas échéant, un groupe hydroxyméthylène et en ce qu'on transforme le composé obtenu de la formule I, le cas échéant, en un sel d'addition d'acide. Les composés de départ de la formule II représentait en partie 10 des composés nouveaux. Les composés époxy, halogéno, alcoyle ou arylsulfonyloxy de la formule II peuvent être obtenus, par exemple, par alcoylation du phénolate correspondant avec les dérivés propane correspondants. Le 4'-(2,3-époxy-propoxy)-propionanilide, un nouveau composé, 15 peut par exemple être préparé comme suit: on fait réagir, de préférence à la température ambiante, le p-hydroxy-propionanilide avec de 1'épihalogènehydrine en excès en présence d'une lessive d'alcalin aqueuse (excès), en particulier en présence de soude caustique. 20 Le 4 '-[-2-hydroxy-3-halogéno-propoxy]-propionanilide correspondant peut, par exemple, être préparé comme suit: on fait réagir l'époxyde précité avec un sel d'addition d'acide d'une base tertiaire, par exemple le chlorhydrate de pyridine ou le chlorhydrate de triéthylamine dans un solvant protonique, par exemple dans un 25 alcanol inférieur tel que le méthanol, de préférence à une température entre la température ambiante et le point d1,ébullition du mélange réactionnel. Le 4.'-[2-hydroxy-3-tosyloxy-propoxy]-pro-pionanilide correspondant peut, par exemple être préparé, comme vu ci-dessus, à partir de l'époxyde susmentionné et de l'acide 30 p-toluènesulfonique. Les autres composés die la formule II peuvent être préparés d'une manière analogue. Les réactifs de la formule III, par exemple la p-fluoro-phényl-1,2,3»6-tétrahydropyridine, sont des composés généralement connus. Le traitement de composés de la formule II avec des composés de 35 la formule III de manière à fournir des composés de la formule I. est par exemple effectué comme suit; on relie un composé époxy, 44583 6 2027037 halogéno ou alcoyle ou arylsulfonyloxy de la formule II par amina-tion avec une 4-phényltétrahydropyridine de la formule III. L'époxyde correspondant d'un composé de la formule II est par exemple traité avec le composé -de la formule III dans un solva± 5 organique polaire, par exemple dans un alcanol inférieur tel que le méthanol ou dans un éther cyclique tel que le dioxane à une température entre la température ambiante et la température d'ébulli-tion du mélange réactionnel, ou le composé halogéno ou tosyloxy correspondant de la formule II est traité avec un composé de la 10 formule m en présence d'un earbonate de potassium ou de sodium dans un alcanol inférieur tel que l'éthanol ou 11isopropanol ou dans le diméthylformâmide ou le tétrahydrofurane à une température entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. 15 Les composés de départ de la formule IV, par exemple le p-hydroxy-propionanilide, sont des composés connus. Les réactifs de la formule V sont aussi des composés connus. Si on fait réagir une halogènehydrine avec un agent fixant l'acide, par exemple une lessive d'alcali aqueuse ou alca-20 nolique, en particulier de la potasse aqueuse ou éthanolique, de préférence à la température ambiante, on obtient l'époxyde correspondant de la formule V. Le composé tosyloxy correspondant de Ib. formule V peut par exemple être préparé par traitement de l'époxyde obtenu avec de 25 l'acide p-toluènesulfonique. Les autres composés de la formule V peuvent être préparés d'une manière analogue. Le traitement des composés de la formule IV avec des composés de la formule V de manière à fournir des composés de la formule I peut, par exemple, être effectué comme suit: on éthérifie un phéno-30 late de la formule IV avec un composé halogéno, alcoyle ou aral-coylsulfonyloxy de la formule V, ou on traite un composé époxy de la formule V avec un phénol de la formule IV. Selon un mode opératoire avantageux, on fait réagir les deux réactifs en présence d'un phénolate de métal alcalin, avantageusement à la température 69 44583 7 2027037 d'ébullition du mélange réactionnel. 'lorsqu'on utilise l'époxyde d'un composé de la formule V, on effectue la réaction avec un composé de la formule IV avantageusement en présence d'une quantité catalytique d'une base organique 5 Ou inorganique, par exemple en.présence de pyridine ou d'hydroxyde de potassium, dans un solvant polaire, en particulier dans un alcanol inférieur tel que l'éthanol ou dans un éther cyclique tel que le dioxane, avantageusement à la température d'ébullition du mélange réactionnel. 10 les composés obtenus de la formule I avec un groupe 3»6-di-hydro-l(2H)-pyridyle peuvent être hydrogénés. le composé pyridyle est transformé en présence d'un catalyseur de métal noble, en particulier dans un solvant organique tel que le méthanol ou l'éthanol, en le composé de pipéridine correspondant. L'hydrogéna-15 tion peut être effectuée sous la pression normale ou sous une pression élevée, à la température ambiante ou à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Pendant cette opération un groupe nitro présent est réduit en le groupe amino. 20 Les composés obtenus qui contiennent un groupe nitro sont réduits d'une manière connue, avantageusement par voie chimique ou catalytique, par exemple-à l'aide d'étain et d'acide chlorhydrique ou avec de 1'hydrazine en présence d'un catalyseur de métal noble. L'hydrogénation est effectuée avantageusement dans un alcanol, 25 en particulier dans l'éthanol en présence de charbon palladié ou d'oxyde de platine (catalyseur) à la température ambiante. Les composé obtenus tfe ]a formule I dans/laquelle R représente un I groupe acylamido peuvent être saponifiés d'une manière connue avec des agents acides ou alcalin^ par exemple à l'aide d'un alcali 30 aqueux dilué ou à l'aide d'acide aqueux. La saponification est effec tuée avantageusement avec un acide, chlorhydrique aqueux à 20 $ à température élevée, en particulier à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les composés obtenus de la formule I, dans laquelle R représen-35 te un groupe amino, peuvent être acylés en K d'une manière connue 69 44583 8 2027037 dans des conditions douces, par exemple par traitement avec un halogénùre d'acide ou un anhydride d'acide. L'acylation-en N est effectuée avec des halogénures d'alcanoyle, d'aroyle ou d'alcoyl-sulfonyle, avantageusement en présence d'une base, par exemple en 5 présence de pyridine ou de triéthylamine au froid, avantageusement entre 0° et 5°; lorsqu'on utilise des anhydrides d'alcanoyle ou d'aroyle, elle est effectuée en présence d'un solvant protonique, par exemple en présence d'acide acétique dilué, avantageusement à la température ambiante. 10 Les composés obtenus de la formule I, dans laquelle R"*" représente un groupe amino ou acylamido, peuvent être alcoylés en N d'une manière connue, par exemple à l'aide d'halogénure d'alcoyle. Le composé en question est traité avec avantage directement avec l'halogénure d'alcoyle en présence d'hydrure de sodium à une tem-15 pérature entre 0° et la température ambiante. Les composés obtenus de 3a fonnule I, dans laquelle R"'" représente un groupe amino, peuvent être méthylés à l'aide du mélange formaldéhyde/acide for-mique. L'aminé est dissoute dans de l'acide formique à 90° et traitée avec du formaldéhyde à 40$. Le mélange réactionnel est 20' chauffé avantageusement au bain de vapeur, pendant un temps assez long avant l'élaboration et après arrêt du dégagement de dioxyde de carbone. Les composés obtenus de la formule I, dans laquelle Y représente un groupe carbonyle, peuvent être réduits de manière connue, 25 par exemple par traitement avec un hydrure métallique complexe, en particulier avec un borhydrure complexe, de manière à "fournir des composés de la formule I, dans laquelle Y représente un groupe hydroxyméthylène. La réduction est effectuée avantageusement à l'aide d'un borhydrure de métal alcalin, en particulier à l'aide 30 de borhydrure de sodium dans un alcanol inférieur tel que l'éthanol à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Mais le groupe carbonyle peut aussi être réduit d'une manière connue, par exemple d'après Clemmensen par traitement avec du zinc 35 amalgamé et de l'acide chlorhydrique de manière à fournir un groupe 44583 9 2027037 méthylène. Les composés de la formule I, dans laquelle Y représente un groupe hydroxyméthylène, peuvent être acylés d'une manière connue, par exemple par traitement avec un halogénùre d'alcanoyle, 5-d'alcoylsulfonyle ou d'arylsulfonyle, avantageusement en présence d'une hase, par exemple en présence de pyridine ou de triéthylamine ou en présence d'un anhydride approprié, par exemple l'anhydride acétique. L'acylation est effectuée avantageusement à une température entre la température'ambiante et la température d'ébullition 10 du solvant, ou encore dans un solvant polaire aprotique tel que le suifoxyde de diméthyle. Le groupe amino présent est aussi acylé dans ces conditions. Les composés de la formule I, dans laquelle Y représente un groupe hydroxyméthylène et/ou R"' est un groupe hydroxy, sont ob-15 tenus sous forme de racémates. Ces derniers peuvent être dédoublés d'une manière connue, par exemple à l'aide d'acide optiquement actif tel que l'acide tartrique, de manière à fournir les antipodes optiques. La séparation des antipodes peut aussi se faire au ni-veaid'un composé intermédiaire, dans lequel R est un groupe nitro. 20 Les composés de la formule I forment des sels d'addition avec des acides inorganiques ou organiques. Commeœemples on peut citer; des sels avec des acides halogènehydriques, en particulier avec les'acides chlorhydriques ou bromhydriques, des sels avec des acides minéraux, par exemple avec l'acide sulfurique ou encore des 25 sels avec des acides organiques, par exemple avec l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique ou l'acide lactique. Les éthers aromatiques selon l'invention présentent une activité pharmaceutique. Ils présentent essentiellement des pro-30 priétés antiphlogistiques, antiallergiques, anti-toux et analgé-tiques. Un exemple représentatif de ce groupe de composés, le 4' -fi-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxjr/-risobutyranilide racémique présente une forte activité 35 antiphlogistique. La toxicité de ce composé est très petite. Chez 69 44583 10 2027037 les rats, la dose létale [DL^Q] comporte environ 750 mg/kg pour l'administration orale. l'activité antiphlogistique apparaît chez les rats déjà à une dose de 30 mg p.o./kg. le même composé a déjà une activité anti-toux chez les cochons 5 d'Inde à une dose de 10 mg p.o./kg. Un autre exemple de la classe de composés selon l'invention, à savoir le 4'*2/'3-[4-(p--fluoro-phényl)-3>6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy^7-propionanilide racémique présente chez les rats une activité anàlgétique à une dose de 30 mg p^o./kg. Un 10 autre composé selon l'invention, à savoir le 4'-^~3-[4-(p-fluoro-phényl)-3|6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-propoxyy-acétanilide présente chez les cochons d'Inde une activité antiallergique.à une dose de 3 mg p.o./kg. Les composés de la formule I, dans laquelle R"*" est un groupe 2 15 acylamido, R est un atome d'hydrogène, R^ est un atome de fluor et de chlore, X est un groupe oxy ou thio et Y est un groupe hydroxyméthylène, sont donc préférés. Les éthers aromatiques de la formule I peuvent être utilisés contre des maladies avec différentes étiologies. Ils peuvent être 20 transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration per os, percutané ou parentéral. Comme véhicules pharmaceutiques on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les 25 composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols,. la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Les préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de 30 comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles 35 peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmo-txque ou. des composés tampons» et être combinées avec d'autres 69 44583 ii 2027037 substances thérapeutiquement utiles. Exemple 1 4,1 g de 4'-(2,3-époxy-propoxy)-acétailide et 3,8 g de 4-(p-fluoro-phényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine sont chauffés dans 5 30 ml d'éthanol pendant une heure à reflux. Le solvant est évaporé ■sous pression réduite. Le 4'-^~3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydr©xy-propoxy^-acétanilide racémique huileux restant est dissous dans de l'acétate d'éthyle et traité jusqu'à réaction acide au rouge congo avec de l'acide chlorhydrique al-10 coolique. Le chlorhydratë de ce composé fond après recristallisation dans l'éthanol à 237-238°. D'une manière analogue, on obtient: avec le 4'-(2,3-époxy-propoxy-acétanilide et la 4-(p-chloro-phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine 15 le 4,-/*3-[4-(p-chloro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxyy^-acétanilide racémique, fondant à 185-186° (à partir de l'éthanol) - avec le 2'-(2,3-époxy-propoxy)-acétanilide et la 4-(p-chloro-phényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine 20 le chlorhydrate de 2'*2'r3-[4-(p-chloro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxyy7-acétanilide racémique, fondant à 136-137° (déc.) (à partir du mélange méthanol/ acétate d'éthyle) - avec le 2'-(2,3-époxy-propoxy)~aeétanilidè et la 25 4-(p-fluoro-phényl)-4-hydroxy-pipéridine le chlorhydrate de 2' -^3-[4-(p-fluoro-phényl)-4-hydroxy-pipéridi-no]-2-hydroxy fondant à 219-220° (à partir du mélange éthanol/éther) - avec le 2'-(2,3-époxy-propoxy)-acétanilide et la 30 4-(p-fluoro-phényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine le chlorhydrate de 2'-^3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyriâyl]-2-hydroxy.-propoxy/-acétahilide racémique, fondant à 201-202° (à partir de l'éthanol/acétate d'éthyle) 69 44583 12 2027037 D'une manière analogue on obtient: - avec le 2'-(2,3-époxy-propoxy)-acétanilide et la 4-(p-chloro-phényl)-pipéridine le chlorhydrate de'2 I-j/"3-[4-(p-chloro-phényl)-pipéridino]-2-5 . hydroxy-propoxyy^-acétanilide racémique, fondant à 133-135° (à partir du-mélange éthanol/acétate d'éthyle) - avec le 5-chloro-2'-(2,3-époxy-propoxy)-acétanilide et la 4-(p-fluoro-phényl)-l,2,3,6-t étrahydropyridine 10 le chlorhydrate de 5 '-chloro-2 ,-yr3-[4-(p-fluoro-phényl)-5,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy/Aacétanilide racémique, fondant à 175-178° (à partir du mélange méthanol/acétate d'éthyle). ' 15 Le 5'-chloro-2'-(2,3-époxy-propoxy)-acétanilide utilisé à cet effet peut être préparé comme suit: 37,.l g de 4-chloro-2-acétamido-phénol sont introduits dans une solution de 9,6 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau et agités intensivement pendant 20 heures à la température ambiante après 20 addition de 92,5 g d'épichlorhydrine. Le précipité formé est recristallisé après lavage avec de l'eau dans le mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole.. Le 5 '-chloro-2 '-( 2,3-époxy-propoxy)- acétanilide fond à 87-88°. D'une manière analogue on obtient: 25 - avec le 3'-(2,3-époxy-propoxy)-acétanilide et la 4-(p-fluoro-phényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine le chlorhydrate de 3'-^3-[4-(p-f luor o-phényl)—3,6-dihydro-l(2H)- pyridyl]-2-hydroxy-propoxy/-acétanilide racémique, fondant à 125° (imprécis) (à partir du mélange éthanol/ 30 , acétate d'éthyle. Le 3'-(2,3-époxy-propoxy)-acétanilide utilisé à cet effet peut être préparé comme suit: 100 g de 3-acétamido-phénol sont versés dans une solution de 32 g d'hydroxyde de sodium dans 660 ml d'eau et traités en une 35 seule fois avec 306 g d'épichlorhydrine. Le mélange est agité intensivement pendant 16 heures à la température ambiante, puis extrait avec du chloroforme. Le 3'-(2,3-époxy-propoxy)-acétanilide . . 13 69 44583 2027037 restant après évaporation du solvant de la phase organique fond, après recristallisation dans le mélangé acétate d'ëthyle/éther isopropylique à 70-71°. D'une manière analogue on obtient: 5 r avec le 2'-(2,3-époxy-propôxy)-propionanilide et la 4-(p-fluoro-phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine le 2'-2^3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-" hydr o xy-pr o p oxy^/-pr o p i o nani li d e racémique, fondant à 187-188° (à partir du mélange éthanol/acétate 10 d'éthyle) Le 2'-(2,3-époxy-propoxy)-propionanilide utilisé à cet effet peut être préparé comme suit: 87,5 g de 2-propionamido-phénol sont versés dans une solution de 24 g d'hydroxyde de sodium dans 500 ml d'eau et traités avec 15 231,2 g d'épichlorhydrine. Le mélange est agité intensivement pendant 15 minutes à la température ambiante. L'huile qui se forme est extraite au chloroforme. Le 2'-(2,3-époxy-propoxy)-propionanilide restant après évaporation du solvant de la phase organique fond," après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éther de 20 pétrole à74-75°. D'une manière analogue on obtient: - avec le 4t-(2,3-époxy-propoxy)-acétaniIide et la 4—(p-chloro-phényl)-4-hydroxy-pipéridine le chlorhydrate de 41 5-[4-(p-chloro-phényl)-4-hydroxy-pipé-25 ridinoj-2-hydroxy-propoxy^acétanilide racémique, fondant à 236° (déc.) (à partir du mélange éthanol/acétate d'éthyle/éther) - avec le 4'-(2,3-époxy-propoxy)-propionanilide et la p- ( fluoro-phényl )-l, 2,3 f 6-t étralxydropyridine 30 le chlorhydrate de 4'-/~3—[4—(p—fluara-phényl)—5t6-dihy&ro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propox3r/'-propionanilide racémique, fondant à 211—213° ( à partir du mélange méthanoi/ac ét at e d1 éthyle ) » Le 4'-(2,3-époxy-propoxy)-propionanilide_utilisé comme substan-ce de départ peut être préparé comme décrit ci-dessus; point de fusion 117-120° (à partir du mélange acétate dréthyle/éther de pétrole). 69 44583 14 2027037 B'îine manière analogue on obtient: - avec le 4'-(2,3-époxy-propoxy)-butyranilide et la 4-(p-f luoro-phényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine le chlorhydrate de 41 -/*"$-[4-(p-fluoro-phényl )-3,6-dihydro-l(2H)-5 pyridyl]-2-hydroxy-propoxyy7-butyranilide racémique, fondant, à 206-208° (à partir du méthanoi). Le 4'-(2,3-époxy-propoxy)-butyranilide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme décrit ci-dessus; point de fusion à 102-103° (à'partir du mélange acétate d1éthyle/éther de 10 pétrole). D'une manière analogue on obtient: - avec le 4'-(2,3-époxy-propoxy)-isobutyranilide et la 4-(p-fluoro-phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine le chlorhydrate de 4 3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)- 15 pyridyl]-2-hydroxy-propoxyy-isobutyranilide,• fondant à 180-182° (à partir du méthanoi). Le 4'-(2,3-époxy-propoxy)-isobutyranilide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme décrit ci-dessus; point de fusion à 125-126° (à partir du mélange acétate d'éthyle/éther de. 20 pétrole). . Exemple 2 4,4 g de 2'-(2,_3-époxy-propoxy)-K-méthyl-acétanilide et 3,6 g de 4-(p-fluoro-phényl)-lf2,3,6-tétrahydropyridine sont chauffés dans 50 ml d'éthanol pendant une heure à reflux. Le 2'-^3-[4-25 (p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy^-N-méthyl-acétanilide racémique huileux restant après évaporation du solvant est chromâtographié sur une colonne de gel de silice avec de 1'éther et du méthanoi comme éluant. La transformation en le chlorhydrate se fait de la manière habituelle par acidification de 30 la solution dans de l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique alcoolique jusqu'à réaction acide au rouge congo. Le chlorhydrate fond à 157-160°. Le 2'-(2,3-époxy-propoxy)-N-méthyl-acétanilide huileux utilisé à cet effet peut être préparé comme décrit dans l'exemple 1; 35 njp ^ 1,523. 69 44583 15 2027037 Exemple 3 4,2 g de [p-(2,3-époxy-propoxy)-phényl]-urée et 3,54 g de 4-(p-fluoro-phényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine sont chauffés sous reflux dans 40 ml d'éthanol pendant une heure. la |J~3-[4-(p- 5 fluor o-phényl )-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy(/-' phénylj-urée racémique se séparant lors du refroidissement est essorée, dissoute dans de l'éthanol avec léger chauffage et transformée en le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique alcoolique jusqu'à réaction acide au rouge congo. Le chlorhydrate 10 fond à 241°.(à partir de l'eau). D'une manière analogue on obtient: - avec la [o-(2,3-époxy-propoxy)-phényl]-urée et la 4-(p-fluoro-phényl)-1,2,3,6-t étrahydropyridine le chlorhydrate de o-J7"3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)- 15 pyridyl]-2-hydroxy-propoxyy-phényl]-urée racémique, fondant à 211-213° (à partir du mélange méthanoi/eau). La [o-(2,3-épôxy-propoxy)-phényl]-urée utilisée comme substance de départ peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus. Le composé huileux obtenu peut être élaboré davantage 20 sans autre purification. Exemple 4 5,4 g de 4'-(2,3-époxy-propoxy)-benzanilide et 3,5 g de 4-(p-fluoro-phényl)-1,2,3»6-tétrahydropyridine sont chauffés dans 50 ml d'éthanol pendant 3 heures sous reflux. Le 4'-/~3-[4-25 (p-fluorophényl)-3j 6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydr oxy-propoxy/-benzanilide racémique brut obtenu sous forme de cristaux après refroidissement est transformé de la manière habituelle en le chlorhydrate, qui, après recristallisation dans l'éthanol, fond à 222-224°. 30 Le 4'-(2,3-époxy-propoxy)-benzanilide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: 42,8 g de p-hydroxy-benzanilide sont versés dans une solution de 9,6 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau et traités avec agitation avec 92,6 g d'épichlorhydrine. Le mélange est agité 35 pendant 16 heures à la température ambiante. Le 4'-(2,3-époxy- 16 69 44583 2027037 propoxy)-benzanilide brut qui se sépare est lavé à l'eau, dissous dans le chloroforme et agité pendant une heure avec de la soude caustique 3N excédentaire. le produit isolé de la phase organique fond, après recristallisation dans le méthanoi à 155-156°. 5 " Exemple 5 1,9 g de o-(2,3-époxy-propoxy)-benzamide et 1,8 g de 4-(p-fluoro-phényl)-l,2,3,'6-tétrahydropyridine sont chauffés dans 20 ml d'éthanol pendant une heure sous reflux. Le 0-^3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy/-10 benzamide racémique qui se sépare au froid est transformé en le chlorhydrate par traitement avec de l'acide chlorhydrique alcoolique; ce chlorhydrate fond à 191-193° après recristâlisation dans le mélange éthanol/éther. D'une manière analogue on obtient: 15 - avec le p-(2,3-époxy-propoxy)-benzamide et la 4-(p-fluoro-phényi;-l,2,3,6-tétrahydropyridine le chlorhydrate de p-2/"3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)- pyridyl]-2-hydroxy-propoxyy~benzamide racémique, fondant à 267-209°. 20 Le p-(2,3-époxy-propoxy)-benzamide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: 4,1 g de p-hydroxybenzamide sont versés dans une solution de • 1,45 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau et traités avec 14 g d'épichlorhydrine. Le mélange est agité pendant 15 heures à la tem- 25- pérature ambiante. Le p-(2,3-époxy-propoxy)-benzamide brut quisee^^t- œ fond,après lavage avec de l'eau et recristallisation dans le méthanoi, à 144-146°. Exemple 6 1,3 g de 4'-(3-chlcro-2-hydroxy-propoxy)-acétanilide, 0,9 g de 30 4-(p-fluoro-phényl)-l,2,3»6-tétrahydropyridine, 0,5 g de bicarbonate de sodium et quelques cristaux d'iodure de potassium sont introduits dais un mélange de 10 ml de diméthylformamide et 20 ml de tétrahydrofurane et chauffés pendant 24 heures sous reflux. Le mélange réactionnel est versé après refroidissement'dans de l'eau 69 44583 17 2027037 et extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle. le 41-^"3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxyy-acé-tanilide racémique restant après évaporation du solvant fond après recristallisation dans l'éthanol à 168-169°. 5 le 4'-(3-chloro-2-hydroxy-propoxy)-acétanilide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: 4,1 g de 4*—(2,3-époxy-propoxy)-acétanilide et 4,6 g de chlorhydrate de pyridine sont traités avec 20 ml de méthanoi et chauffés pendant une heure sous reflux. Le solvant est évaporé sous 10 pression réduite. Le résidu est repris dans le n-butanol. L'extrait de butanol est encore une fois lavé avec de l'eau, puis desséché et évaporé. Le 4'-(3-chloro-2-hydroxy-propoxy)-acétanilide restant fond après recristallisation dans l'acétate .d'éthyle à 106-108°. Exemple 7 15 2,7 g de 4'-(3-bromo-propoxy)-acétanilide, l»9-g de 4-(p- chloro-phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine, 0,7 g de carbonate de. potassium et quelques cristaux d-'ioduré de potassium sont chauffés dans 20 ml d'éthanol pendant 24 heures sous reflux. Le mélange est filtré à chaud. Le 4'-/~3-[4-(p-chloro-phényl)-3,6-dihydro- 20 l(2H)-pyridyl]-propoxy/-acétanilide brut se séparant sous forme de cristaux lors du refroidissement est dissous dans le méthanoi et transformé par addition d'acide chlorhydrique alcoolique jusqu'à réaction acide au rouge congo en le chlorhydrate, qu'on peut amener à cristalliser après addition d'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate 25 fond après recristallisation dans.le mélange méthanoi/acétate d'éthyle à 260-264°. D'une manière analogue on obtient: - avec le 4'-(3-bromo-p3copoxy)-acétanilide et la 4-(p-fluoro-phény1)-1,2,3 » 6-t étrahydropyridine 30 le 4'-^r3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]- propoxy/^-acétanilide, fondant à 172-173° (dans le méthanoi). avec le 4'-(3-bromo-propoxy)-propionanilide et la 4-(p-fluoro-phényl)-l,2,3t6-tétrahydropyridine 35 le 4'-/"3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-propoxyy-propionanilide, fondant à 173-175° (à partir du méthanoi) 69 44583 18 2027037 - avec le 4'-(3-bronio-propoxy )-acétanilide et-la 4-hydroxy-4-(p-chloro-phényl)-pipéridine le 4'-/* 3-[4-(p-chloro-phényl)-4-hydroxy-pipéridino]-propoxyJ-acétanilide 5 fondant à 229-230° (à partir du méthanoi) Exemple 8 4,5 g de 4'-(2,3-époxy-propyl)-thio-acétanilide et 3,6 g de 4-(p-fluoro-phényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine sont chauffés dans 30 ml dréthanaLpendant une heure sous reflux. Environ2/3 du sol-10 vant sont séparés par distillation sous pression réduite, la solution restante est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique alcoolique et le chlorhydrate est amené à cristalliser avec de l'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate de 4'-[/"3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propyl//-thioJ-acétanilide racémi- 15 que fond, après recristallisation dam le mélange méthanoi/ \ acétate d'éthyle, à 214-218°. Le '4,-[(2,3-époxy-propyl)-thio]-acétanilide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: 33,4 g de p-acétamidothiophénol sont introduits dans une solu-20 tion de 8,8 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau et traités sous agitation avec 27,6 g d'épichlorhydrine. La réaction est exothermique; elle est modérée par refroidissement. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à la température ambiante. Le. 4.'-(2,3-époxy-propyl)-thio-acétanilide obtenu est lavé à l'eau et 25 recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane. Le composé fond à 82°. Exemple 9 4,3 g de l[(p-chloro-phényl)-thio]-2,3-époxy-propane et 3,8 g de 4-(p-fluoro-phényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine sont chauffés 30 dans 30 ml d'éthanol pendant 3 heures sous reflux. Le pj/r3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyr idyl]-2-hydroxy-propy!^- thio -chlorobenzène racémique brut qui se sépare sous forme de cristaux lors du refroidissement est recristallisé dans le méthanoi 44583 19 2027037 et est transformé en le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique alcoolique; le chlorhydrate fond à 178-179°. D'une manière analogue on obtient: - avec le l-(p-tolyl-thio)-2,3-époxy-propane et la 5 4-(p-fluoro-phényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine le chlorhydrate de p-JY"3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propyl /-thioj -toluène, fondant à 174-175° (à partir du l'éthanol) - avec le l-[(p-méthoxy-phényl)-thio]-2,3-époxy-propane et la 10 4-(p-fluoro-phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine, le P~j/~3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propyiy-thioj-anisol racémique. Exemple 10 11,7 g de 4'-[(3-bromo-propyl)-thio]-acétanilide, 5,4 g de 15 4-(p-fluoro-phényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine, 5 g de carbonate de potassium, 0,1 g d'iodure de potassium sont chauffés dans 95 ml d'éthanol et 5 ml d'eau pendant 24 heures sous reflux. Le mélange réactionnel est filtré à chaud. Le 4'-J/"3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-propylJ-thioj-acétanilide brut 20 qui se sépare au froid fond, après recristallisation dans le méthanoi, à 165-166°. .Le 4'-[(3-bromo-propyl)-thio]-acétanilide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: 16,7 g de 4-acétamino-thiophénol, 60 ml d'éthanol, 8 g de 25 soude caustique aqueuse h 50 % et 156 g de 1,3-dibromopropane sont chauffés pendant 3 heures sous reflux, le 1,3-dibromopropane excédentaire est éliminé par entraînement à la vapeur. L'huile qui se sépare est reprise dans le chloroforme. La phase organique est -lavée 2 fois avec de la soude caustique IN et avec de l'eau jusqu' 30 réaction neutre. Le 4'-[(3-bromo-propyl)-thio]-acétanilide huileux restant après évaporation du solvant sous pression réduite est chromatographié sur une colonne d'oxyde d'aluminium neutre (activi té .1) avec du benzène (éluant). Le composé fond, après recristallisation'dans de l'éthanol dilué, à 85°. 35 D'une manière analogue on obtient: . 20 69 44583 2027037 avec le 4'-[(3-bromo-propoxy)-thio]-acétanilide et la 4-hydroxy-4-(p-chloro-phényl)-pipéridine le 4'-|/3-[ 4-( p-chloro-phényl ) ^-4-hydroxy-pipéridino ]-pr opyl^- thioj-acétanilide - 5 fondant à 205-206° (à partir du méthanoi), . Exemple 11 - 0,8 g de o-hydroxy-propionanilide sont versés dans une solution de 120 mg de sodium dans 20ml de méthanoi; ensuite on ajoute 1,3 g de 4-(p-fluoro-phényl)-l-(3-chloro-2-hydroxy-propyl)-10 1,2,3,6-tétrahydropyridine. On chauffe pendant 24 heures sous reflux, on filtre et évapore le solvant sous pression réduite. le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et transformé par addition d'acide chlorhydrique alcoolique jusqu'à réaction acide au rouge congo en le chlorhydrate. Le chlorhydrate de 2'-/r3-[4-(p-15 fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxyJ-propionanilide racémique fond, après recristallisation dans le mélange éhanol/acétate d'éthyle, à 187-188°. La 4- p-fluoro-phényl -l-(3-chloro-2-hydroxy-propyl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine utilisée comme substance de départ peut être 20 préparée comme suit: . 7,6 g de 4-p-fluoro-phényl-1,2 ,'3,6-tétrahydropyridine, 2 gouttes de pipéridine et 40 ml d'éther absolu sont refroidis à 0° et traités pendant. 30 minutes avec 3,7 g d'épichlorhydrine dans 10 ml d'éther éthylique absolu. On laisse le mélange pendant 24 heures à 25 la température ambiante et pendant 60 heures à environ 0°. La solution est filtrée et évaporée sous pression réduite. L'huile restante est reprise dans du benzène et chromatographiée sur une colonne de gel de silice, le mélange benzène/éther (4:1) servant d'éluant. La 4-(p-fIuoro-phényl)l-(3-chloro-2-hydroxy-propyl)~ 30 1,2,3»6-tétrahydropyridine se séparant de l'éluat lors de 1'évaporation du solvant fond après recristallisation dans le mélange éther diéthylique/éther de pétrole à 83-85°. Exemple 12 0,75 g de p-^3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2K)-pyridyl]- 69 44583 21 202>037 2-hydroxy-propoxyy-nitrobenzène racémique sont versés dans 50 ml d'éthanol. La suspension est chauffée à 50° et traitée, après addition de 0,5 g d'hydrate d'hydrazine, par portion avec 0,1 g de charbon palladié (5 %) humecté avec de l'éthanol. Après arrêt 5 du dégagement d'azote, le mélange est chauffé pendant une heure à reflux, puis filtré. Le filtrat chaud est concentré sous pression réduite jusqu'à cristallisation commençante. La p-^~3-[4-(p-f luor o-phényl)-3,6-dihydr o-l ( 2H ) -pyr idyl ] - 2-hydr oxy-prop o-xyj-aniline racémique qui se sépare fond après reeristallisation dans 10 l'éthanol à 146-147°. La p-^"5-[4-(p-fluor o-phény1)-3,6-dihydro-l(2H)-pip éridyl]-2-hydroxy-propoxyy~nitrobenzène racémique utilisée comme substance de départ peut être préparée d'une manière analogue comme décrit dans l'exemple 1 à partir du p-(2,3-époxy-propoxy).-nitrobenzène 15 et de la 4-(p-fluoro-phényl)-1,2,3»6-tétrahydropyridine. Le composé fond après recristallisation dans le méthanoi à 144-145°. Exemple 13 ' 3,85 g de chlorhydrate de 4'-/"3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy^-acétanilide racémique 20 et 20 ml d'acide chlorhydrique à environ 20 $ sont chauffés pendant 2 heurœ dans des conditions de reflux. La solution résultante est évaporée sous pression réduite. Le dichlorhydrate de p-y3—[4— (p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy//-aniline racémique restant-fond après 2 recristallisations dans le 25 mélange hexane/acétate d'éthyle à,238-242° (déc.). D'une manière analogue on obtient: - avec le chlorhydrate de 2' -^"3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-prqpoxyy~N-méthyl-acétanilide racémique, 30 le dichlorhydrate de o-£r3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxyyT-N-méthylaniline racémique, fondant à 262-264° (à partir du méthanoi) 69"44583 22 2027037 - avec le 4'-/"3-[4-(p-fluoro-phényl)-3»6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-propoxyy~acétanilide le dichlorhydrate de p-2/*3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridylj-propoxyy^-aniline. . 5 La base libre fond à 102-104° (à partir du méthanoi). avec le chlorhydrate de 4'-j/*3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propyiy~thioJ-acétanilide racémique le dichlorhydrate de p-|/~3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-10 pyridyl]-2-hydroxy-propyly-thioj-aniline racémique. La base libre fond à 140-142° (à partir du mélange cyclohexane). - avec le 4'-|/~3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihyâro-l(2H)-pyridylj-propyl^-thioj-acétanilide . le dichlorhydrate de p-|/~3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-15 pyridyl ]-propyl_^-thio J-aniline, fondant à 228-231° (à partir du mélange méthanol/acétate d'éthyle). Exemple 14 1,8 g de p-/*3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-20 2-hydroxy-propoxyy-aniline racémique sont dissous dans un mélange de 10 ml de benzène absolu, 10 ml de chloroforme et 5 ml de pyridine absolu avec léger chauffage et traités, sous agitation à 0-5°»goutte à goutte avec une solution de 0,7 g de chlorure d'acide méthane-sulfonique dans 2 ml de benzène absolu. Le mélange réactionnel est . 25 laissé au repos pendant 16 heures à la température ambiante,' puis il est versé âpres addition de 20 ml de chlonforme dans de l'eau. Le 4'"2^3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydro-xy-propoxyy-méthansulfonanilide racémique huileux obtenu à partir de la phase organique peut être amené à cristalliser par trituration 30 avec du méthanoi dilué. Le composé fond après recristallisation dans le méthanoi dilué à 171°. D'une manière analogue on obtient: avec la p-^f3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-i(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propyl/-thiol -aniline racémique 69 44583 23 2027037 ~ le;} 4-'w ^3- [ 4- ( p-f luor o-phényl ) -3,6-dihydr o-l ( 2H )-pyr idyl ] -2-hydroxy-propyl_/-thioJ-méthanesulfonanilide racémique, . . . ; • . . fondant à 152° (à partir de méthanoi dilué). avec la p-^"3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]— 5 " "propoxy^-aniline . ; le. '.>4'-7f3- [ 4- ( p-f luoro-phényl ) -3,6-dihydr o-l ( 2H ) -pyr idyl ] -. propoxyy-méthanesulfonanilide, fondant à 147-148° (à partir du méthanoi) --"avec la p- j^/" 3-[ 4-( p-f luoro-phényl)-3,6-dihydr o-l ( 2H)-pyridyl]-10 • propyly-thioj -aniline, le 4'-j^f 3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-.. ; ;.î ; i'propyl^-thioj —méthanesulf onanilide, fondant à 139-141° (à partir du mélange méthanoi/eau). ' - Exemple 15 15 1,7 g de pyr3-[4-(p-fluoro-phényl)r-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-hydroxy-propoxyy^-aniline racémique sont dissous dans 20 ml d'acide acétique 3N. La solution est traitée avec 1 g d'anhydride acétique," puis évaporée sous pression réduite après repos pendant 12 heures à la température ambiante. Le résidu est repris dans le chloroforme. 20 L'extrait de chloroforme est encore une fois lavé avec de la . soude caustique IN, desséché et évaporé. Le 4'-/~3-[4-(p-fluoro-phényl)-3»6-dihydro-l( 2H)-pyridyl ]-2-hydr oxy-propoxy^acétanilide racémique restant fond après recristallisation dans l'éthanol à 168°. ■ 25 Exemple 16 3 g de 4'-^~3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy_/-acétanilide racémique sont dissous dans 21 ml de suifoxyde de diméthyle, traités avec 14 ml d'anhydride acétique et laissés au repos pendant 20 heures à la température ambiante. 30 On verse la solution sur de l'eau; le produit brut se sépare. Celui-ci est transformé en le chlorhydrate par dissolution dans l'acétate, d'éthyle et addition d'acide chlorhydrique alcoolique jusqu'à réaction acide au rouge congo. Le chlorhydrate de 4'-Z>[4 -(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-acétoxy- 69 44583 24 2027037 propoxyy-acétanilide racémique fond, après recristallisation dans lé mélange méthanoi/éther, à 222-230°. D'une manière analogue on obtient: avec le 4,7^~3-[4-(p-fluoro-phényl)-3»6-dihydro-i-l(2H)-pyridyl3-5 2-hydroxy-propox3y-propipnanilide le chlorhydrate de 4'-^ 3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)- pyr idyl ]-2-acétoxy-propoxyy7-pr opionanilide. Exemple 17 Une solution de 3.8 g de chlorhydrate de 41-/"3-[4-(p-fluoro-10 phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy/-propionanili-de racémique dans 250 ml d'alcool à 95 $ et 20 ml d'eau est traitée avec 100 mg d'oxyde de platine et hydrogénés à la température ambiante. L'hydrogénation est interrompue après consommation d'un équivalent molaire d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par 15 filtration. La solution est évaporée sous pression réduite. Le chlorhydrate de ^ 3-[4-(p-fluoro-phényl)-pipéridino]-2-hydroxy-propoxyy-propionanilide racémique restant fond à 207-210° après récristallisation dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle. Exemple 16 20 1,7 g de p-2r3-[4-(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy .^-aniline racémique sont dissous dans 10 ml de suifoxyde de diméthyle, traités avec 7,5 ml d'anhydride acétique et laissés au repos pendant 20 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur de l'eau; le produit 25 brut se sépare. Celui-ci est dissous dans de l'acétate d'éthyle et transformé par addition d'acide chlorhydrique alcoolique jusqu'à réaction acide au rouge congo en le chlorhydrate. Le 4'-C$- [4- (p-f luor o-phényl )-3,6-dihydro-l( 2H)-pyrid'yl]-2-acétoxy-propoxyy-acétanilide racémique fond, après recristallisàtion dans le 30 mélange méthanol/éther à 225-230°. " ■ ? Exemple 19 1,03 g de 4^,-^"3-[4-(p-fluoro-phényl)-3',6-dih'ydrè-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propox3y-isobutyranilidè racémiqiie'-et""0'i45 g ;d'acide (+) COPY ) 44583 25 0,0-dibenzoyle tartrique sont dissous dans 10 ml, de méthanoi chaud. La solution est traitée à la température-d'ebullition avec 0,5 ml d'eau, puis filtrée. lorsqu'on refroidit, il se sépare le semi-dibenzoyltartrate dé {+)-4%-£3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-5 dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxyy-isobutyranilide sous forme cristallisée. Le sel lévogyre reste en solution et peut être isolé à partir de celle-ci. Le sel dextrcgyre fond après recristallisation dans 10 ml de méthanoi à 164-165°; [0O435 = +31,0° (dans le sulfoxyde de diméthyle; C = l). On agite avec 10 ml 10 de soude caustique IN et 10 ml de chloroforme. La base libre obtenue à partir de la phase organique fond, après recristallisation dans l'éthanol, à 187-188°; [a]^g = +9,4° (dans l'éthanol, c = 1). Pour préparer le chlorhydrate, on met la basé en suspension dans 5 ml d'éthanol et on traite le tout avec de l'acide chlorhydri-15 que alcoolique jusqu'à réaction acide au rouge congo; tout entre en solution. Le chlorhydrate de (-) 4 '-/~3-[ 4-(p-f luor o-phényl)-3.,. 6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propo5cy/7-isobutyranilide fond à 186°;' [a]|°6 = -1?,1° (dans l'éthanol, C = l). Le. chlorhydrate dextrogyre peut être obtenu de la même manière 20 par traitement du 4'"2/r3-[4-(p-fluorophényl)-3,6-dihydro-l(2H)- pyridyl]-2-hydroxy-propoxyy£-isobutyranilide racémique avec l'acide (-) 0,O-dibenzoyle tartrique. Exemple 20 Préparation de comprimés ayant la composition suivante: 25 chlorhydrate de 4'-/3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy/-propionanilide racémique 10 mg lactose 63 mg amidon de maïs 74 mg talc . 2,7 mg stéarate de magnésium .. 0,3 mg 150 mg La substance active est mélangée avec le lactose et l'amidon de maïs et mise sous forme, de granules avec de l'éthanol. Le 35 granulat est desséché, mélangé avec du talc et pressé sous forme COPY 69 44583 26 2027037 de comprimés. Poids d'un, comprimé , 150 mg Teneur en substance active d'un comprimé 10 mg ~#^4t583 27 2027037 Revendications 1. Erocédé pour la préparation d'éthers aromatiques de la formule générale ^3^3>~X-CH2-ï-CH2- dans laquelle R"*" est un atome d'hydrogène, un groupe amino, 5 monoalcoyle inférieur-amino, alcanoyle inférieur-amido, aroylamido, N-alcoyle inférieur-alcanoyle inférieur-amido, r p alcoyle inférieur-sulfonylamido, carbamoyle ou uréido, R est un atome d'hydrogène, d'halogène,' un groupe alcoyle inférieur "5 4 ou alcoxy inférieur, R^ est un atome d'halogène, R est un - ç 10 atome d'hydrogène, R est un atome d'hydrogène ou un groupe 4 5 hydroxy, ou R pris ensemble avec R représente une liaison carbone-carbone, X est un groupe oxy ou thio et Y est un groupe méthylène, hydroxyméthylène, alcanoyloxy inférieur-méthylène, alcoyle inférieur-suifonyloxyméthylène, arylsulfonyloxy-15 méthylène, ou carbonyle ainsi que de sels d'addition d'acide de ces composés, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule R2 ii 2 dans laquelle R , X et Y ont la même signification que ci-20 dessus, R1"*' est un atome d'hydrogène, un groupe nitro, al canoyle inférieur-amido, N-alcoyle inférieur-alcanoyle 28 2027037 inférieur-amido, aroylamido, carbamoyle ou uréido,et Z est un groupe halogéno, alcoyle inférieur-suifonyloxy, aryl-sulfonyloxy ou,pris ensemble avec Y et le groupe^méthylène en position finale, il représente le groupe -CH-CHL-0, t C- l' 5 avec un composé de la formule générale , , III 3 4 5 dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-dessus, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale 10 r' 2 -B xh IV 1 2 dans laquelle R1 , R et X ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule générale z-ch2-y-ch2-n^ 15 •x A S dans laquelle R , R , R , X et Z ont la même signification que ci-dessus, et en ce qu'on réduit dans le produit obtenu un groupe nitro, en ce qu'on hydrogène, le cas échéant, un groupe 3»6-dihydro-l(2R)-pyri-dyle, eh ce qu'on saponifie, le cas échéant, un groupe aoylamido, 20 en ce qu'on acyle ou alcoyle, le cas échéant, un groupe amino, en 44583 29 2027037 ce qu'on réduit, le cas échéant, un groupe carbonyle en le groupe hydroxyméthylène ou méthylène, en ce qu'on éstérifie, le cas échéant, un groupe hydroxyméthylène et en ce qu'on transforme le composé obtenu de la formule I, le cas échéant, es un sel d'addi-5 tion d'acide. 2. Procédé suivant la revendication lr pour la préparation d'éthers aromatiques de la formule I, dans laquelle Y représente un groupe méthylène, hydroxyméthylène, alcanoyloxy inférieur-méthylène ou carbonyle, ainsi que de sels d'addition d'acides de 10 ces composés, caractérisés en ce qu'on traite un composé de la formule générale dans laquelle R'1 est un atome d'hydrogène, un groupe nitro, alcanoyle inférieur-amido, N-alcoyle inférieur-alcanoyle infé-15 rieur-amido, aroylamido, carbamoyle ou uréido, R est un atome d'hydrogène, un groupe halogéno, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, X est un groupe oxy ou thio et Y est un groupe méthylène, hydroxyméthylène, alcanoyloxy inférieur-méthylène ou carbonyle et Z est un groupe halogéno, arylsulfonyloxy ou, 20 pris ensemble avec Y et le groupe méthylène en position finale, il représente le groupe -CH-CH--0, I ..I avec un composé de la formule générale 3 4 dans laquelle R est un groupe halogéno, R est un atome d'hydro 5 4 25 gène, R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou R pris ensemble avec R"* représente une liaison carbone-carbone, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale t . 69 44583 30 2027037 12 dans laquelle R' , R et X ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule générale R4 z-ch2-y-ch2-n ■545 dans laquelle R , R , R , Y et Z ont la même signification que ci-dessus, ou en ce qu'on réduit dans les produits obtenus un groupe nitro, en ce qu'on hydrogène, le cas échéant, un groupe 3,6-dihydro-10 l(2H)-pyridyle, en ce qu'on saponifie, le cas échéant, un groupe acylamido, en ce qu'on acyle ou alcoyle, le cas échéant, un groupe amino, en ce qu'on réduit, le cas échéant, un groupe carbonyle en le groupe hydroxyméthylène, en ce qu'on estérifie, le cas échéant, un groupe hydroxyméthylène et en ce qu'on transforme, le cas 15 échéant, le composé obtenu de la formule I en un sel d'addition d'acide. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale OH I •£-ch2-ck-ch2-z ha 20 dans laquelle R""*" est un groupe alcanoyle inf érieur-amido, X est un groupe oxy ou thio et Z est un atome d'halogène ou 6.9 44583 31 2027037 un groupe arylsulfonyloxy ou, pris ensemble avec le groupe hydroxy, il représente un pont d'oxygène, avec un composé de la formule générale Illa 5 dans laquelle est un atome d'halogène, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale IVa dans laquelle R" et X ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule générale 10 oh I z-ch„-ch-ch?-n \ Va dans laquelle R^ et Z ont la même signification que. ci-dessus. 4. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en ce que qu'on traite le 4'-(2,3-époxy-prcpoxy)-propionanilide ou le 4'- (2-hydroxy-3-halogéno[ou tosyloxy]-propoxy)-propionanilide avec 15 la p-(f luor o-phényl ) -1,2,3 » 6-tétrahydropyridine. 5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on traite le p-propionamido-phénol avec la 4-(p-fluoro-phényl)-l- (2,3-époxy-propyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine ou avec la 4— (p-fluoro-phényl)-l-(2-hydroxy-3-halogéno[ou tosyloxyj-propyl)-20 1,2,3,6-tétrahydropyridine. 69 44583 32 2027037 6. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on traite le 4,-(2>3-époxy-propoxy}-isobutyranilide ou le 4'-(2-hydroxy-3-halogéno[o.u tosyloxy]-propoxy)-isobutyranilide avec la p-fluoro-phényl}-l,2,3» 6-tétrahydropyridine. 5 • 7. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en ce qu'on traite le p-isobutyramino-phénol avec la 4-(p-fluoro-phényl)-l-(2,3-époxy-propyl)-l,.2,3,6-tétrahydropyridine ou avec la 4-(p-fluoro-phényl)~l-(2-hydroxy-3-halogéno[ou tosyloxy]-propyl)-1,2,3*6-tétrahydropyridine. 10 8. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 7. 3. Composés de la formule dans laquelle R""^ représente un groupe alcanoylamido avec au 15 moins 3 atomes de carbone, un groupe carbamoyle ou uréido et 2 R' est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, X est un groupe oxy ou thio et Y' est un groupe méthylène ou hydroxyméthylène et Zf représente un atome d'halogène ou, pris ensemble avec Y1 et le groupe méthylène en position finale, il 20 représente le groupe -CH-CHo-0. , i— - . r 10. Le 4'-(2,3-epoxy-propoxy)-butyranilide.. 11. Le 4'-(2,3-époxy-propoxy)-isobutyranilide. 12.. La o-(2,3-époxy-propoxy)-phényl-urée.. 13. Le 4-(2,3-époxy-propoxy)-benzanilida 25 14. Le 4l-(2-chloro-2-hydroxy-propoxy)-acétanilide. 15. Le 4'-[(3-bromo-propyl)-thio]-acétanilide. 16. Ethers aromatiques de la formule générale 69 44583 33 2fl27Û37 dans laquelle R^" est un atome d'hydrogène, un groupe amino, monoalcoyle inférieur-aminç, alcanoyle inférieur-amido, aroylamido, N-alcoyle inférieur-alcanoyle inférieur-amido, *■ P 5 alcoyle inférieur-sulfonylamido, carbamoyle ou uréido, R est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoyle inférieur A ou alcoxy inférieur, R^ est un atome d'halogène, R est un C atome d'hydrogène, R est un atome d'hydrogène ou un groupe 4 " 5 hydroxy, ou R pris ensemble avec R représente une liaison . 10 carbone-carbone, X est un groupe oxy ou thio et Y est un groupe méthylène, hydroxyméthylène, alcanoyloxy inférieur-méthylène, alcoyle inférieur-sulfonyloxyméthylène, arylsulfonyloxy-méthylène, ou carbonyle, . de même que les sels d'addition d'acides de ces éthers. 15 17. le 4'-/3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy/-propionanilide.racémique. 18. Lé 4'-/"3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy/-acétanilide,racémique. 19. le 4'-/"3-[4-(p-fluoro-phényl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]- 20 2-hydroxy-propoxyy-isobutyranilide. 20. Compositions ayant une action antiphlogistique, antiallergique, anti-toux et analgés^^ue^ caractérisées en ce qu'elles "comprennent un composé suivant/des revendications I6àig ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 25 21. Compositions suivant la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous-forme d'unités de dosage contenant 1 à 100 mg de substance active par unité de dosage. 22. Compositions suivant la revendication 22T caractérisées 69 44583 2027037 en e» qu'elles se présentent sous forme de comprimée, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 23* A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 16 à 19* 5 24 • Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action antiphlogistique, antiallergique, anti-tussive et analgésique caractérisé en ce qu'un composé suivant l'une des revendications 16 à 19 est mélangé, en tant que substance active, aree des supports solides bu liquides, non toxiques, inertes et tfctf-10 rapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients* 25• Utilisation des composés suivant l'une des revendications 16 à 19 comme agents antiphlogistiques, antiallergiques, anti-tussifs et analgésiques»