FR 2051496 A1 19710409 FR 7014098 A 19700417 70 14098 i. 2051496 La présente invention concerne un nouveau procédé qui est utile pour l'élaboration de stéroïdes efficaces. L'invention vise plus particulièrement un procédé utile pour la préparation . de 17a-allènes stéroïdes, 5 Certains des stéroïdes qui comportent une chaîne latéra le éthyléniquement insaturée en 17a, plus précisément un groupe 17r/.-propadxényle (aliène), sont nouveaux, en particulier les 17«-propadiényl stéroïdes des séries du 6,6 difluoroandrostane et du 19-norandrostane et les 17^.-propadiényl stéroïdes de la série 10 ^^^^"'"^-androstatriène représentés respectivement par les formules (A) et (B). ..GH.C-CHg CH=C=CH^ D'autres 17^--propadién;yl stéroïdes ont été décrits. Par exemple, les brevets des Etats-Unis d'Amérique 3-392.165 et 25 3.392.166 décrivent entre autres ceux dérivés des séries de l'oes trogène, de l'oestr-4—ène, de 1'oestr-5(10)-ène et de l'androst-4-ène telles que représentées par les formules (II), (III) et (IV). 30 35 ...CH=G=CH2 (II) 424/^0, 70 14098 2. 2051496 .011=0=022 10. ■(III) E ^OE2 15 ...CH=C=CH~ 20 (IV) Dans ces formules et dans les formules suivantes, E"^" est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant 1 à 5 atomes de carbone inclus, R est de l'hydrogène, un tétrahydrofurann-2-yle, 25 un tétrahydropyrann-2-yle, un 4-méthoxy-tétrahydropyrann-4-yle ou un groupe acyle carboxylique renfermant moins de 12 atomes de carbone; E^ est un troupe -oxo ou le groupe E^O ? dans lequel est de l'hydrogène, un tétrahydrofurann-2-yle, un tétrahydropyrann-2-yle, un 4-méthoxyt-5trahydropyrann-4-y le ou un groupe acyle csr- Zj. 50 boxylique renfermant moins de 12 atomes de carbone; E est de l'hydrogène ou un méthyle et R^ est de 1'hydrogène, un alcoyle inférieur avec 1 à 8 atomes de carbone inclus, un cycloalcoyle, un tétrahydrofurann-2-yle, un tétrahydropyrann-2-yle, un 4-méthoxyté-trahydropyrann-4-yle ou un groupe acyle carboxylique renfermant 35 moins de 12 atomes de carbone. Les dérivés ^«-propadiényliques de la série de l'oes-tra-l,3,5(10)-triène (formule II) possèdent une activité oestrogène et anti-androgène et sont efficaces au point que ces agents sont habituellement utilises pour le traitement d'états sensibles 4-0 aux agents oestrogènes et anti-androgènes comme le contrôle et la 4/70, 70 14098 3. 2051496 régulation de la fécondité et le traitement de l'acné, de l'hypertrophie bénigne et de l'hirsutisme chez la femme. Les dérivés 17pc-propadiényliques des séries du 6,6-difluoroandrostane, du 6,6-di-fluoro-19-norandrostane, de 1'oestr-5(10)-ène, de l'oestr-4-ène et 5 de 11androst-4-ène (formulas A, III et IV) présentent une activité progestative et d'inhibition pituitaire et sont efficaces pour le traitement de divers dérèglements menstruels et pour le contrôle et la régulation de ls fécondité. 4 9(10) Les composés 17p'-propadiényliques de la série du A ' - *• 10 "^-androstatriène (formule B) présentent une activité progestative et anti-conceptionnelle et sont également efficaces selon la manière correspondant à l'activité décrite ci-dessus. Lorsqu'elle est mise en oeuvre selon les modes de réalisation préférés, la présente invention est particulièrement utile 15 pour la préparation des 17^-propadiényl stéroïdes des séries de l'oestrogène, de l'oestrane et de l'androstane décrites ci-dessus dans les formules (A), (B), (II), (III) et (IV). Le nouveau procédé de la présente invention par lequel on prépare ces dérivés 17'r-propadiényliques consiste en la réaction 20 du 17^-propynyl stéroïde J-substitué correspondant dans lequel le substituant est un halo, un alcoylsulfonyloxy, un arylsulfonyloxy, un tétrahydrofurann-2-yloxy, un tétrahydropyrann-2-yloxy ou un 4-méthoxy-tétrahydropyrann-4-yloxy avec un réactif à base d'hydrure d'aluminium. 25 Comme réactifs à base d'hydrure dfaluminium appropriés on peut citer ceux renfermant au moins deux atomes d'hydrogène disponibles tels que l'hydrure d'aluminium, l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydrure de lithium di-(2-méthoxyéthoxy)-aluminium, l'hydrure de lithium et d'aluminium diisobutyle et l'hydrure de sodium-50 aluminium. Il convient d'utiliser le réactif à base d'hydrure d'aluminium dans des proportions chimiques au moins équivalentes avec le stéroïde de dc-part. On peut également utiliser des quantités supérieures, jusqu'à un excès de 20 à 50 molaire. Les formes de réâ-35 lisation préférées utilisent environ 1,5 mole à 20 moles de réaç-tif à base d'hydrure d'aluminium par mole de stéroïde de départ. La réaction est conduite en présence d'un milieu réac-tionnel organique liquide. Comme milieux appropriés, on peut citer les solvants organiques habituels, par exemple des éthers tels que 40 l'éther diméthylique, le dioxanne, le propyl éther méthylique, le ?4/70. 70 14098 2051496 tétrahydrofuranne et similaires; des hydrocarbures aliphatiques saturés tels que le pehtane, l'hexane, l'octane et similaires; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le mési-tylène et similaires. 5 La réaction est conduite à des températures s'étendant d'environ 20°C à environ 120°C et de préférence au point d'ébulli-' tion du mélange réactionnel et au reflux. On poursuit la réaction pendant une durée suffisante pour achever la réaction ce qui prend environ 2 heures à environ 48 heures. On peut faire appel à des 10 périodes plus longues ou plus courtes suivant le choix de la température de réaction et des réactifs utilisés. i Dans mi processus préféré,- le .stéroïde de départ disper sé ".dans un milieu réactionnel organique liquide est traité par le réactif à base d'hydrure d'aluminium sur une base d'au moins une 15 mole pour une mole. Le mélange réactionnel résultant est ensuite chauffé sous agitation pendant une période de temps prolongée. Ar-près achèvement de la réaction, le produit est séparé et récupéré à jgartir du mélange réactionnel au moyen de techniques conventionnelles. Parmi ces techniques conventionnelles on peut ranger la 20 fiîtration, la décantation, 1'évaporation, la chromatographie, la recristallisation et similaires. Comme composés de départ, on prépare les tétrabydrofu-rann-2-yloxy, tétrahydropyrann-2-yloxy et 4-méthoxytétrahydropy-rann-4-yloxy éthers des 17o—(3-hydroxypropynyl) stéroïdes en trai-25 tant le 17-oxo stéroïde correspondant par le réactif/ë-rignard après traitement du produit de réaction de l'alcool propargylique et du dihydrofuranne, du dihydropyranne et du 4-méthoxy-5,6-dihydro-2H-pyrann (3-tstrahydrofurann-2'-ylox^propyne, 3-tétrahydropyrann-2'-yloxypropyne et 3-(4'-méthoxytétrahydropyrann-41-yloxy)propyne 30 respectivement, avec du bromure de magnésium éthyle selon la méthode .connue en soi. De cette manière, on prépare les 17or.-(3-tétrahy-drofurann-21-yloxypropyhyl), 17«-(3-tétrahydropyrann-21-yloxypro-pynyl) et 17or,-(3-(4' -méthoxytétrahydropyrann-41 -yloxy)propynyl)stéroïdes de départ correspondants. 35 Les stéroïdes de départ de la présente invention qui con tiennent un groupement 17"-(3-halopropynyle) sont préparés à partir des composés 17°'-(3-hydroxypropynyle) correspondants qui sont obtenus à partir de leurs éthers (préparés comme décrit ci-dessus) après une hydrolyse classique à l'aide d'un acide minéral ou orgé-40 nique. Cette conversion halogénation-remplacement s'effectue dans 424/70. 70 14098 5- 2051496 les séries bromo et chloro par traitement du composé hydroxy à l'aide de bromure de thionyle ou de pentabromure de phosphore, de chlorure de thionyle ou de pentachlorure de phosphore en présence d'une aminé tertiaire telle que des alcoyl aminés tertiaires, la 5 pyridine, la lutidine et ainsi de suite. La réaction est conduite selon toute méthode commode et à dos températures allant d'environ 0°C à environ 20°C et avantageusement dans un milieu réactionnel organique liquide tel que l'éther, le benzène et similaires. Dans la série f.luoro, le composé hydroxy est traité par 10 uii fluorure de sulfonyle hydrocarboné comprenant les fluorures de benzyl, de tosyl et de mésyl sulfonyle; Ce procédé utilise de préférence également un solvant hydrocarboné inerte tel que l'hexane, l'heptane, le benzène, le toluène ou un alcool estérifié ou éthé-rifié tel que le diméthoxyglycol. D'autres solvants appropriés sont 15 lë chloroforme et le nitrométhane. La réaction s'effectue à des températures d'environ 0°C à environ 150°C pendant une à environ huit heures. On prépare de même les composés de départ 17oc-(3-sryl-sulfonyloxypropynyle) et 17""-(3-alcoylsulfonyloxypropynyle) à par-20 tir des composés 17^-(3~hydroxypropynyle) par traitement de ces derniers à l'aide d'un chlorure d'arylsulfonyle ou d'un chlorure d'alcoylsulfonyle respectivement. Cette réaction s'effectue commodément dans la pyridine et à ou aux alentours de la température ambiante . Comme chlorures d'arylsulfonyle appropriés, on peut citer 25 le chlorure de 4—toluènesulfonyle, le chlorure de benzène sulfonyle, le chlorure de 4~bromobenzènesuifonyle? le chlorure de 4-chlorobenzènesulfonyle, le chlorure de 2-nitro—4-chlorobenzène-sulfonyle, le chlorure de mésitylènesulfonyle, le chlorure de 4-méthoxybenzènesulfonyle, le chlorure de 2-naphtalènesulfonyle, le 30 chlorure de 2,4,5-trichlorobenzènesulfonyle et similaires. Comme chlorures d'sicoylsulfonyle appropriés on peut citer le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de 3-chloro-propanesulfonyle, le chlorure de 1-hexadécanesulfonyle et analogues. Une variante pour la préparation des composés 3-hydroxy 35 propynyle, variante particulièrement utile dans la série de 1'oestrogène, consiste en 1'éthynylation d'un composé 17-oxo de départ par une méthode connue en soi, c'est-à-dire par traitement avec de l'àcétylure de potassium en vue de l'obtention du dérivé 17çr.-éthy-nyl-17-B-hydroxy. ^près cela, le groupe 17B-hydroxy est de préfé-40 rence protég:' avant la réaction ultérieure, par exemple par forma- 424/70. k*0 ORtQlNAL,1 70 14098 6. 2051496 tion de son tétrahydropyrann-2-yloxy ou tetrahydrofurann-2-yloxy éther. Dans une telle réaction, on forme le groupe éthynyle par addition du groupe hydroxyméthyle en remplacement de l'hydrogène acide. On y parvient en formant le sel de lithium éthynyle (par 5 traitement du dérivé éthynyle à la température ambiante avec une quantité équivalente d'une solution éthérée de méthyle, butyle ou phényllithiUûi) et en traitant celui-ci avec une quantité équivalente ou un léger excès de paraformaldéhydfi sous un léger reflux dans l'éther, suivi d'une hydrolyse, le tout selon les modes opé-10 ratoires décrits par Schaap et coll. dans Rec. Trav. Chim. 84, 1200 (1965) et les références citées ici. les modes opératoires pour la.préparation des 3-halopro- -pynyl stéroïdes de départ sont plus amplement décrits, par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 5.029.261. 15 ■ Pour la préparation des dê-ivés 17^-3-propynyle substi tués de départ des séries du 6,6-difluoroandrostène et du 19-nor-anârostène, les préparations précédentes peuvent être mises en oeuvre à partir des 6,6-difluoroandrost-4-ène-3,17-di0nes et des 6,6-difluoro-19-norandrost-4-ène-3î17-(iiones correspondantes et de 20 leurs dérivés 13-alcoyle. Dans la pratique, le groupe 6,6-difluoro" est introduit dans les and-rost-4-ène-3 517-d.iones et les 19-no-rsndrost-4-ène-3,17-d-iones en tant que précurseurs ou dans leurs dérivés 18-alcoyle. Un tel procédé est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3-219=673= Cette méthode implique le traïte-25 ment d'un 3-acyloxy-5-fluoro-6-céto stéroïde (qui est connu ou qui peut être préparé comme il est décrit dans le brevet cité et dans ses références) par du tétrafluorure de soufre en vue de la préparation du 3-scyloxy-5,6,6-trifluoro stéroïde correspondant qui est hydrolysé en le composé 3-hydroxy-5,6,6-trifluoro. Ce dernier 30 composé est oxydé en le dérivé 3-céto-5,6,6-trifluoro correspondant qui est ensuite traité à l'aide d'un agent de désbydrofluoration 4 tel que l'alumine en fournissant le composé 3-céto-A -6,6-difluoro. , Un autre procédé de préparation de ces 6,6-difluoro sté roïdes consiste à former un énol éther et à le traiter par du 35 fluorure de perchloryle. C'est ainsi que 11androst-4-ène-3,17-âione de départ est transformée en son énol éther et est traitée par du fluorure de perchloryle en vue de la formation du dérivé 3-céto-A^—6—fluoro. On suit le même processus avec ce composé pour former les produits 3-céto-A^-6,6-difluoro. 40 Les composés de départ 17r/-3-pi,opynyle substitués de la 424/70. Bad original 70 14098 7- 2051496 série du ' "^-androstatriène sont préparés à païtir du 17- oxo-A^'^^^'^-androstatriène correspondant» Ces derniers composée sont connus et peuvent être préparés par traitement d'un J-.o.é-- to«-A-^^^stéroïde à l'aide de "brome dans une solution de pyridine h OYl Q*) 5 pour former le 3-céto-'\ ' y-diène correspondant, par cétalisa-tion du diène résultant en le 3-cétal-A^^'-diène correspondant, par époxydation de ce cétal diène avec un péroxy acide et par traitement du produit époxydé à l'aide d'un acide fort ainsi qu'il est décrit dans le "brevet des Etats-Unis d'Amérique 3»4-61.118 10 dont le contenu est cite à titre de référence. Après la préparation dep composés 17-oxo-A^1 C^ Selon les formes de réalisation préférées, les groupements élaborateurs non gênants désirés se trouvant sur les autres sites facultatifs de la molécule sont introduits avant la nouvelle 20 réaction principale. La protection est de préférence assurée vis-à-vis des groupes qui peuvent empiéter ou entraver la réaction principale ou les processus préparatifs conduisant à la réaction jrincipale. Comme exemples d'une telle protection, on peut citer 1?. formation du cétsl ou des énol éthers de la fonction 3-oxo qui peu-25 vent être régénérés ultérieurement au cours de la séquence de synthèse. Selon une variante et les formes de réalisation préférées, on-laisse la fonction 3-céto sans protection et le 3B-hydroxy résultant est oxydé en retour, par exemple avec de l'acide chromique dans de la pyridine, avec du dioxyde de manganèse, etc ... Selon 30 les formes de réalisation préférées, la réaction principale s'effectue sur les composés de départ 178-hydroxy ou 178-hydroxy éthé-rifiés. Dans la série de l'oestrogène, le traitement, par exemple du dérivé 17or.-éthynyl-3,17B-diol avec un anhydride d'acide carboxy-35 lique approprié tel que l'anhydride acétique dans de la pyridine conduit sélectivement au dérivé 3-acyloxy-17B-hydroxy. L'utilisation d'un anhydride d'acide en présence de l'acide correspondant et d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluène sulfonique, conduit au dérivé 3,170-diacyloxy. Ce diester peut être ensuite sélectivement 40 saponifié par l'intermédiaire de bicarbonate de potassium méthano- • -24/70. Bao original ' 70 14098 8. 2051496 lique pour fournir le dérivé 3-hydroxy-17B-acy1oxy correspondant. De même, 1'éthérification peut être réalisée selon des procédés conventionnels. C'est ainsi que le traitement avec du dihydropyran-ne en présence d'un catalyseur acide comme l'acide p-toluènesulfo-5 nique, le chlorure de p-toluènesulfonyle, l'acide dinitrobenzène sulfonique et similaires, conduit au dérive tétrahydropyrann-2-ylo-xy correspondant. La formation du mono-tétrahydropyranyl éther . peut s'accomplir grâce à une protection sélective d'autres groupes hydroxy par formation d'esters selon la manière décrite plus haut 10 avec, au besoin, une hydrolyse alcaline de ces groupes ester après formation de 1'éther. De même, la formation des dérivés 3-méthoxy ■ peut intervenir selon la méthode habituelle en utilisant du sulfate de=diméthyle et de l'hydroxyde de potassium. Pour la présente invention, on peut utiliser des procédés 15 d',estérification et d ' éthérification conventionnels identiques dans les autres séries de composés de départ. Par exemple, lors de la préparation des produits de départ 38,178-diacylés destinés au présent procédé, le composé 3,17 dioxo peut être réduit et acylé avec environ un équivalent chimique d'agent d'scylation• Le mélange de 20 produits est ensuite chromatographié en vue de la séparation du coûiposé 3B-acyl-178-ol. Ce dérivé est ensuite oxydé en le composé 33-acyl-17-oxo. On adopte ensuite la méthode de Grignard pour l'introduction du troupe propynyle éthérifié en 0-17^ comme décrit ci-dessus qui comprend l'addition de l'agent d'acylation approprié 25 avant le traitement en vue de la formation du composé cyl-17«-propynyle éthérifié". Ces composes sont utilisés comme composés de départ ou sont convertis en les autres composés de départ 17^-3-propynyle substitués. On peut, sans inconvénient, former les 36,173-diéthers 30 eh préparant au départ les 33,176-diéthers et en faisant ensuite appel, comme décrit plus haut, au procédé de préparation des composés 17'v-(hydroxypropyle) par le formaldéhyde. Ces composés peuvent être ensuite éthérifiés avec du dihydrofuranne, du dihydropy-ranne ou du 4-méthoxy-5,6-dihydro-2H-pyranne. 35 Lorsqu'on recherche un composé ester-éther mixte, on pr.épare le monoétber dans un ordre identique à celui servant à la préparation du mono-acylate. On adopte ensuite la méthode de Grignard décrite en terminant avec une acylation avant le traitement. Selon une variante, le mono-acylate préparé comme décrit plus haut 40 peut être éthynylé en C-17« et 1*hydroxyle en C-17B peut être éthé- 424/70. BA0 ORIGINAL 70 14098 9- 2051496 rifié. On emploie ensuite la méthode eu formaldéhyde pou.r la préparation du composé ] 7r-Y-(hydroxyprepynyle) correspondant qui peut être éthérifié comme décrit plus haut. Dans la présente description et dans les revendications 5 les termes "groupe acyle carboxylique" et "groupe acyloxy carboxylique" désignent des groupes acyle et acyloxy renfermant moins de 12 atomes de carbone et qui peuvent présenter une structure linéaire, ramifiée ou cyclique. Cette structure peut en outre être saturée, insaturée ou aromatique et être, au choix, substituée par 10 des groupes fonctionnels tels que hydroxy, alcoxy renfermant jusqu'à cinq atomes de carbone, acyloxy contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, nitro, amino, halogéno et similaires. Comme esters représentatifs on peut citer les acétate, propionate, œnanthate, benzoate, _triniétliylacétate, t-butyl-acétate, ph.énoxyacétate, eyclo-15 pentylpropionate, aminoacétate, chloropropionate, adamantoate, bi-cyclo(2,2,2) octane-l-carboxylate, bicyclo(2,2,2) oct-2-ène-l-car--boxylate, 4-méthylbicyclo(2,2,2)oct-2-ène-l-carboxylate et ainsi de- suite. Le groupe "alcoyle inférieur" dans les présentes des- -cription et revendications peut être à structure linéaire ou rami-20 fiée. Comme groupes alcoyle représentatifs on peut citer les méthy-le, éthyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, isooetyle et similaires. Dans la présente description et dans les revendications, le terme "groupe cycloalcoyle" qui est représenté ci-dessus par comprend par exemple les groupes cyclo-25 pentyle, cyclohexyle et similaires et ceux-ci contiennent en général trois à huit '-'tomes de carbone. Dans la présente description et dans les revendications, le terme "3-h.alopropynyle" englobe le 3-bromopropynyle, le 3-chloropropynyle et le 5-fluoropropynyle, de préférence le 3-chloropropynyle. 30 Le groupement "alcoylsuifonyloxy" est un groupement dans lequel le groupe -3lco7yle est tel eue défini plus haut et qui comporte de préférence 1 à 6 atomes de carbone inclus. Le groupe alcoyle peut également être substitué, notamment avec un halogène. Le'groupe arylsulfonyloxy est un groupe dans lequel le groupe aryle 35 est un na.ph.tyle, un phényle ou un mono ou un polyphényle substitué, le-s substituants étant choisis parmi les alcoyle, alcoxy, h.alogéno, nitro et similaires. Les préparations et exemples suivants servent à illustrer 1; manière par laquelle ls présente invention peut être mise en 40 oeuvre. Comme tels, ils ne devront pas être considérés comme une - SAO ORIGINAL T 70 14098 10. 2051496 limitation de la portée de l'invention. Préparation 1. On prépare une solution en dispersant, sous agitation, à la température ambiante, 29 g. d'oestr-4-ène-3,17-dione dans 600-5 ni, de dioxanne. Le mélange résultant est additionné d'orthofor--miate d'éthyle (60 ml) et de 1,8 g. d'acide p-toluènesulfonique hydraté. L'nddition se fait par portions, sous agitation et à la température ambiante. Après la fin de l'addition, on laisse reposer le mélange réactionnel résultant pendant 3 h 1/2 à la tempéra-10 ture ambiante. Après ce temps, on verse la solution résultante dans 2 1 d'eau glacée. Cela fait, l'ensemble du mélange est filtré en fournissant une matière cristalline qui est recristallisée dans un mélange de chlorure de méthylène:méthanol contenant quelques gouttes de pyridine en vue de l'obtention du produit de base de 3-15 éthoxyoestra-3,5- De l'alcool propargylique (42 g) est dispersé sous agitation dans 63 g. de 2,3-dihydropyranne. Tout en poursuivant l'agitation à la température ambiante, on ajoute par portions de l'oxy-chlorure de phosphore (500 mg) à la solution résultante. Le mélange 20 réactionnel s'échauffe rapidement et est refroidi par intermittence dans de la glace. En maintenant ces conditions pendant 2 heures et en laissant ensuite la température du milieu réactionnel se stabiliser à la température ambiante, on ajoute une solution aqueuse d.'hydr oxyde de potc-ssium» Le mélange est ensuite extrait à l'éther 25 et,les extraits éthérés sont distillés à des températures progressivement croissantes et à des pressions progressivement décroissantes en vue de 1robtention du produit de base de 3-tétrahydropy-rann-2'-yloxypropyne. On prépare de même les produits correspondants à base de 30 3-tétrahydrofurann-2 ' -yloxypropyne et de 3-(i+ ' -méthoxytétrahydropyrann-4' ~yloxy)propyne' en remplaçant le 2,3-dihydropyranne par du 2,3-dihydrofurc-nne et du 4-méthoxy-5,6-dih.ydro-2H-pyranne. À 12 g. de tétrahydropyrann-2'-yloxypropyne on ajoute 100 ml. de tétrahydrofuranne anhydre et 35 Ql- rte bromure de magné-35 sium éthyle. Le mélange réactionnel est maintenu au reflux pendant 5 minutes et abandonné à la température ambiante pendent 2 heures. On ajoute ensuite 10 g. de 3-éthoxyoestra-3,5- 1 40 coulé dans une solution de chlorure d'ammonium saturé et extrait '4/70, BAO 70 14098 „ 2051496 avec du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché et évaporé jusqu'à siccité en fourniss-nt du 3-éthoxy-17'T-(3-tétrah.ydropyr3nn-2 '-ylpxy-propynyl)-oestra-3,5-dièn-17B-ol. ; On prépare de la même manière le 3-éth.oxy-17fy-(3-tétra-5 hydrofurann-21-yloxypropynyl)-oestra-3,5-dièn-17B-ol et le 3-étho-xy-17'^-(3-(/l-' -méthoxytétrahydropyrpnn-4' -yloxy)propynyl)-oestra-3,5-diène-173-ol. Ce qui précède peut être étendu à d'autres composés de cette invention pour la préparation des composés de départ 17c - ( 3-tétr ahy dr ofurann-2.' -yloxypropynyle), 17fy.-(3-tétrahydropy-10 rann-2'-yloxypropynyle) et 17t-(3-(4'-méthoxytétrahydropyrann-4'r yloxy)propynyle) correspondants. Si, après la période de réaction signalée plus haut, le mélange réactionnel est refroidi dans de l'eau glacée, mélangé ensuite avec 50 ml. d1 anhydride „acétique et abandonné à la tempéra^-15 tuie ambiante pendant 16 heures puis traité comme décrit ci-dessus, on obtient le 3-éthoxy-170f-(3-tétrahydropyrann-21 -yloxypropynyl)-173-acétoxyoestra-3,5-diène. Préparation 2. Du 3-éth.oxy-17^-(3-tétrahydropyrann-2 ' -yloxypropynyl)-20 oestra-3,5-dién-173-ol (18 g) est dissous à la température ambiante dans 750 ml. de méthanol. On disperse ensuite 20 g. d'acide oxalique dans 150 ml. d'eau, et ajoute la solution aqueuse d'acide oxalique résultante par portions à la solution méthanolique du : stéroïde à la température ambiante. Le mélange réactionnel résulr-25 tant est abandonné pendant une nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite neutralisé par une addition frac*-tionnée d'hydroxyde de sodium et le mélange neutralisé est filtré. Le"filtrat est concentré sous vide en fournissant un résidu. Le résidu est extrait par un mélange d'étîier et de chlorure de méthy-30 lène en fournissant une solution qui est ensuite séchée sur sulfate de sodium. On évapore la solution séchée pour obtenir un solide. Le solide est chromatographié sur une colonne de gel de silice éluée avec de l'hexane et de l'acétate d'éthyle en donnant une substance qui est recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'he-35 xane pour fournir le produit à base de 17rv-(3-hydroxypropynyl)-oestr -4-èn-17S-ol-3-one. Préparation 3. On prépare, sous agitation à la température ambiante, Un mélange de 20 ml. de pyridine absolue, de 8 ml de chlorure de thio-4-0 nyle fraîchement distillé et de 90 ml. de tétrahydrofuranne absolu. 424/70. SAD original 70 14098 12. 2051496 De la 17tt-(3-hydroxypropynyl)-oestr-4-èn-17B-ol-3-one (3,4 g) Çtui est dissoute dans 50 ml. de tétrahydrofuranne anhydre est introduite dans la solution résultante à la température ambiante pendant, une période de 25 minutes. Après la fin de l'addition, on agite le 5 mélange réactionnel pendant 35 minutes à le température ambiante; Après ce temps, le mélange est coulé dans de lfeau glacée et le mélange résultant est extrait-avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène. Les extraits sont lavés à l'eau et séchés sur sulfate de sodium. La substance séchée est évaporée en donnant une 10 huile. L'huile est chromatographiée sur gel de silice en fournis-. sant le produit à base de 17«-(3-chloropropynyl)-oestr-4-èn-173-ol-3-one recherché. Les processus ci-dessus peuvent être, de même, étendus aux composés 18-alcoyle correspondants en donnant comme produits 15 finaux les 17rt-(3~chloroprop"vnyl)-18-méthyloestr-4-èn-17B-ol-3-one, 17°^-(3-chloropropynyl)-18-éthyloestr-4-èn-178-ol-3-one, 17nr--(3-chloropropynyl)-18-n-propyloestr-4-èn-17B-ol-3-one. Préparation 4. A une bouillie de 1 g. d'hydrure de sodium dans 10 ml. 20 de diéthylèneglycol éther diméthylique sec sous une atmosphère d'azote sec, on ajoute, goutte.à goutte, pendant 20 minutes 1 g. de 3-méthoxy-17^-éthynyl-oestra-l,3,5(10)-trièn-17S-ol dans 10 ml. de diéthylèneglycol éther diméthylique. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes, 0,9 g. de 2-chlorotétrahydropyran-25 ne. On agite ce mélange à la- température ambiante pendant 30 minutes supplémentaires et l'introduit ensuite avec précaution et sous agitation dans un mélange eau-glace. La phase organique est extraite .avec de 1'éther diéthylique, séchée et évaporée sous pression réduite en fournissant du 3-méthoxy-17"'-éthynyl-17B-tétrahydropyrann-30 2'-yloxyoestra-l,3,5(10)-triène qui peut être ultérieurement purifié par recristallisation dans un mélange acétone:hexane. On prépare une solution de 2,5 g. de phényllithium dans 25'ml. d'éther diéthylique. Tout en maintenant cette solution à la température ambiante, on y ajoute 10 g. de 3-méthoxy-17«-éthynylT 35 17B-tétrahydropyrann-2'-yloxyoestra-l,3,5(10)-triène pour obtenir une solution contenant du 3-niéthoxy-17'v-éthynyllithium-178-tétrahy-dropyrann-2'-yloxyoestra-l,3,5(10)triène. A la solution résultante, on "ajoute par portions et sous agitation, 4g. de paraformeldéhyde. On règle l'addition de manière à maintenir la solution sous un lé-40 ger reflux. Après l'addition, le mélange est agité pendant 20 heures 424/70, BAD ORIGINAL * 70 14098 13. 2051496 et ensuite versé dans de l'eau et extrait à i'éther. Les extraits éthérés sont lovés à l'eau, séchas et évaporés en fournissant le produit à hase de 3-£ïl-thoxy-17"Y-(3-hydroxypropynyl)-178-tétr3hydro-pyrann-21-yloxyoestra-1,3,5(10)-triène. 5 Bu 3-Eiéthoxy-17rY--(3-hydroxypropynyl)-173-tétrahydropy- rann-2'-yloxyoestra-l,3,5(10)-triène ( 1 g) est dispersé sous agitation à la température ambiante dans 50 ml., d'éther anhydre. La solution résultante est additionnée de 1,5 ml de chlorure de thionyle purifié. L'addition .se fait par portions à 0°C. On laisse en-10 suite reposer le mélange réactionnel résultant à 0°C pendant une période de 6 minutes, après quoi il est lavé avec une solution a— queuse de bicarbonate de sodium suivie d'eau. La substance.lavée est ensuite séchée sur sulfate de sodium et évaporée jusqu'à sic-cité en fournissant le produit à base de 3-méthoxy—17&—(3-chloro-15 propyny1)-17 B-1étrahydropyr3nn-2'-yloxyoestra-1,3 »5(10)-triène qui est recristallisé dans le mélange éther:acétate d'éthyle* A une solution de 1 g. de 3-méthoxyTrl7oc*-(3-chloropropy-nyl)-178-tétrahydr opyrann-2.1 -yloxyoestra-lr3,5(lO)-triène dans 30 ml. de dioxanne on ajoute 0,5 ml. d'acide chlorhydrique 2ÎT. On -20 laisse reposer le mélange pendant 5 heures à la température ambiante, le dilue ensuite avec de l'eau glacée et l'extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de sodium et évaporés jusqu'à sic-cité en fournissant du 3-snéthoxy-17'v-(3-chloropropynyl)-oestra-25 l,3,5(10)-trien-17^-ol qui est recristallisé dans le mélange scé-tone-hexane. Préparation 5» De la 17p'-(3-hydroxypropynyl)-oestr-4-èn-17S-ol-3-one (1,5 g) est dissoute dans 75 ml. de toluène. On mélange la solution 30 résultante avec 2g. de fluorure de benzène sulfonyle. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé jusqu'à une température s'échelonnant de 80°C à 90°G et pendant une période de 4 heures. A l'issue de cette périod.e de réaction, le mélange est refroidi et versé dans de l'eau glacée. la couche organique est ensuite lavée avec une 35 solution de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau et est séchée sur sulfete de sodium. Le solvant est éliminé par évaporation et le résidu est recristallisé dans de I'éther en fournissant le produit à base de 17œ-(3-fluoropropynyl)-oestr-4-èn-17S-ol-3-one. Préparation 6. 40 On prépare la 17a-(3-bromopropynyl)-androst-4-èn-17S-ol- '•! 24/70. BAD ORIGINAL 70 14098 X». 2051496 3-one en substituant du bromure de thionyle au chlorure de thionyle dans la préparation 3- On prépare dé même, en utilisant les composés de départ appropriés, les dérivés 18-méth.yle, -éthyle et -propyle correspondants. Ces procédés s'appliquent également à la 5 préparation des dérivés 17°'-(bromopropynyle) des séries de l'oestrogène et de l'oestrane. Préparation 7. Un mélange de 1 g. de 17~'-(3-hydroxypropynyl)-178-?céto-xyoestr-4-èn-3-one dans 5 ml. de pyridine et de 0,5 g- de chlorure 10 de méthanesulfonyle est abandonné pendant 24 heures à la température ambiante et est ensuite dilué avec de l'eau et filtré. Le solide ainsi recueilli est séché et recristallisé dans le mélange acétone rhexane en fournissant de la 17'z-(3-E1éthylsulfonyloxypropynyl)-17B-acétoxyoestr-4-èn-3-one. 15 On prépare de même la IJa-(3-p-tolyIsulf onyloxypropynyl)- 17B-acétoxyoestr-4-èn-3-one en substituant du chlorure de p-toluè-ne sulfonyle au chlorure de méthanesulfonyle dans le mode opératoire précédent. On prépare également les dérivas correspondants 17a- ( 3 -mé thy Isulf onyloxypropynyle ) et 17o'-( 3 -p -t o ly1suifony1 oxy-20 propynyle) des autres composés de départ i7^-(3-hydroxypropynyle) de la présente invention. On prépare également les dérivés 17c;-(3-éthane suif onyloxypropynyle), -(3-propanesuifonyloxypropynyle), -(3-benzènesulfo-nyloxy) et -(3-mésitylènesulfonyloxy) correspondants. 25 Préparation 8. On fait passer pendant 5 minutes un courant de fluorure de perchloryle à travers une solution de 1 g. de 3-éthoxyoestra-3,5-dién-17-one dans 25 ml. de diméthylformamide refroidis à 0°C. Après l'avoir laissé lentement atteindre une température de 20°C, 30 on verse la solution dans de l'eau et l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Ces extraits.sont lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de sodium et évaporés jusqu'à siccité. Le résidu est ensuite chromatographié sur alumine en fournissant un mê-35 lange des isomères 6^-fluoro et 6B-fluoro. Le mélange dans 7,5 ml* de dioxanne anhydre exempt de peroxyde est additionné de 1,2 ml. d'orthoformiate d'éthyle fraîchement distillé et de 0,8 g. d'acide p-toluènesulfonique. On abrite le mélange pend.ant 15 minutes à la température ambiante et le laisse reposer pendant 30 minutes. On y 40 ajoute ensuite 0,8 ml. de pyridine, suivi d'eau jusqu'à solidifica424-/70. SAD ORIGINAL ' 70 14098 15- 2051496 tion. Le solide est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air en donnant de la 3-éthoxy-6-fTuoroestra-3,5-dièn-17-ons qui est recristallisée dans le mélange acétonerhexane. On fait passer pendant cinq minutes un courant de fluo-5 rure de perchloryle à travers une solution de 1 g. de 3-éthoxy-6-fluoroestra-3,5-dièn-17-one dans 25 ml. de diméthylformamide refroidis à 0°C. âprès l'ovoir laissé lentement atteindre une température de 20°C, on verse la solution dans de l'eau et l'extrait a-vec de l'acétate d'éthylç. Ces extraits sont lavés avec une solu-10 tion aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de sodium et évaporés jusqu'à siccité. Le résidu est ensuite chromatographié sur alumine en fournissant de la 6,6-difluoroestr-4-ène-3,17-dione après recristallisation dans le mélange acétone:hexane. 15 On prépare de même à partir des composés de départ res pectifs les 6,6-difluoroandrost-4-ène-3,17-dione, 6,6-difluoro-18-méthyloestr-4-ène-3-, 17-dione, 6,6-difluoro-18-méthylandrost-4-ène-3,17-dione, 6,6-difluoro-18-éthyloestr-4-ène-3,17-dione, 6,6-di-fïuoro-18-éthylandrost-4-ène-3,17-dione, 6,6-dif luor o-18-propyl-r 20 oestr-4-ène-3,17-dione et 6,6-difluoro-18-propylandrost-4-ène-3,17-dipne. Préparation 9. On maintient au reflux pendant 16 heures un mélange de 1 g. de 17S-acétoxyoestr-4-èn-3-one, de 25 ml. de benzène sec, de 25 5 Pil. d'éthylène glycol et de 50 mg. d'acide p-toluènesulfonique monohydraté en utilisant un séparateur d'eau. Le mélange réactionnel 'jst ensuite levé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, séché et évaporé jusqu'à siccité. Le résidu" résultant est chromatographié sur alumine, élué avec le mélange he-30 xâne:benzène et avec du benzène pur en donnant du 3,3-éthylène-dioxy-17B-acétoxy-oestr-5(10)-ène qui est recristallisé dans le mélange acétone:hexane. A une solution de 1 g de 3,3-éthylènedioxy-17Q-acétoxy-oestr-5(l0)-ène dans 50 ml de benzène on ajoute 0,2 g de sulfate de 35 magnésium. Le mélange est chauffé au reflux pendant 40 minutes, neutralisé avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, concentré sous pression réduite jusqu'à environ 20 ml. et versé dans de l'eau. Le solide qui se forme est recueilli par filtration, bien lavé à l'eau et séché en donnant de la 17G-acétoxyoestr-5(l'0)-40 én-3-one qui peut être recristallisée dans l'acétone. 424/70. BAD ORIGINAL ' 70 14098 i8. 2051496 A une solution de 0,2 g. de 178-acétoxyoestr-5(lO)-én-3-one dans 4 ml. de pyridine, on ajoute 1,1 g. de bromhydrate de perbromure de pyridine. le mélange est agité pendant 7 heures à la température ambiante, après quoi il se répartit entre l'eau et l'a-5 cétate d'éthyle et on sépare la phase organique. Celle-ci est lavée successivement avec de l'acide- chlorhydrique dilué, avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, séchée et évaporée, le solide résultant est chromatographié sur alumine, élue avec le mélange benzène :éther et du benzène pur en donnant la 173-9Cêtoxyoestra-10 4,9(10)-dièn-3-one. Une solution de 1 g. de 173-acétoxyoestra-4,9(10)-dièn-3-one dans 50 ml. de méthanol est chauffée au reflux pendant 3 heures avec une solution d'hydroxyde de potassium dans 1 ml. d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans de l'eau glacée et 15 le solide qui se forme est recueilli par filtration, lavé à l'eau jusqu'à neutralité et séché en donnant 1'oestra-4,9(10)^dièn-17-ol-3-one qui est recristallisée dans le mélange chlorure de méthylène: éther. Une solution de 6 g. d'oestra-4,9(10)-dièn-17B-ol-3-one 20 dans 120 ml. de pyridine est introduite dans un mélange de 6 g. de trioxyde de chrome dans 20 ml-, de pyridine. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 15 heures, le dilue avec de l'acétate d'éthyle, le filtre, le sèche et 1'évapore jusqu'à siccité en vue de l'obtention d'oestra-4,9(10)-diène-25 3,17-dione qui peut être ultérieurement purifiée par recristallisation dans le mélange acétone :h.exane . Un mélange de 2 g. d'oestra-4,9(10)-diène~3,17-dione de 100 ml. de benzène sec, de 10 ml. d'sthylêns glycol et de 250 mg. d'acide p-toluène suifonique monohydraté est maintenu au reflux 30 pendant 6 heures sous azote. Le mélangé réactionnel est ensuite lavé au benzène, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et-avec de l'eau, séché et évaporé jusqu'à siccité en fournissant du 3,3;17,17-biséthylènedioxyoestrs-5(10)-,9(H)-diène qui est recristallisé dans le mélange acétonerhexane. 35 Une solution de 1,75 S de 3,3;17,17-biséthylènedioxyoes- tra-5(10) ,9(H)-diène dans 5 ml. de chlorure de méthylène est additionnée de 1,2 g. d'acide m-chloroperbenzoïque. Le mélange réactionnel est maintenu à la température ambiante pendant 20 minutes. Le^mélange est ensuite extrait avec du chlorure de méthylène, les 40 extraits sont lavés avec une solution diluée de bicarbonate de sô~ 4-24/70. BAD ORIGINAL 70 14098 17* 2051496 dium et de l'eau et évaporés en fournissant une huile. L'huile ainsi obtenue est chromatographiée sur silice avec 1:1 d'acétate d'éthyle:hexane, est ensuite dissoute dans 4 ml de dioxanne et traitée à 25°C à l'aide de 0,05 ml. d'acide perchlo 5 rique (70 c£) pendant 20 minutes. L'isolement par chromatographié fournit de 1'oestra-4,9(10),ll-triène-3,17-dione. On obtient des résultats identiques en substituant de l'acide perbenzoïque à l'acide m-chloroperbenzoïque dans l'opération d'époxydation. De la-même manière, l'acide suifurique ou un 10 autre acide fort peut, dans cette dernière opération, remplacer a-vec succès l'acide perchlorique. L'huile obtenue après époxydation est alternativement dissoute dans 100 mg. d'acide p-toluènesulfoirijue. Le mélange est maintenu pendant 20 heures à la température ambiante et ensuite é-15 vaporé en un mélange huileux renfermant les dérivés hydroxy correspondants. Ces derniers dérivés peuvent être isolés par chromatographié ou l'huile peut être traitée par de l'acide perchlorique ou par un autre acide minéral comme décrit ci-dessus pour fournir de 1'oestra-4,9(10),ll-triène-3,17-dione. 20 La 18-méthyl-oestra-4-,9(10),ll-triène-3,17-dione est de même préparée suivant le mode opératoire de cet exemple. Une solution de 2 g. d'oestra-4,9(10),ll-triène-3,17-dione dans 20 ml. de tétrahydrofuranne anhydre est refroidie à -75°0 dans un mélange neige carbonique-acétone et traitée à l'aide 25 d'une solution de 0,6 g. de t-butylate de lithium-aluminium dans 20 ml. de tétrahydrofuranne préalablement refroidis. Après maintien du mélange réactionnel au reflux pendant 15 minutes, celui-ci est refroidi, versé dans de l'eau glacée et extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Ces extraits sont lavés à l'eau 30 jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés jusqu'à siccité en donnant de 1 ' oestra-4, 9(10) , ll-triène-33,' 17.0-diol. On laisse reposer pendant 15 heures à la température ambiante un mélange de 1 g. d'oestra-4,9(10),ll-triène-36,178-diol, 35 de 4 ml. de pyridine et de 2 ml. d'anhydride acétique. Le mélange est ensuite versé dans de-l'eau-glacée et le solide qui se formé est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séch.é en fournissant du 38-acétoxvoestra-4,9(lQ),ll-trièn-17'3-ol qui est récupéré par chromatographié sur gel de silice. 40 Une solution de 6 g. de 33-acétoxyoestrs-4,9(10),11- 4-24/70. BAD ORIGINAL . 70 14098 18, 2051496 trièn-17B-ol dans 120 ml. de pyridine est ajoutée è un mélange de 6g. de trioxyde de chrome dans 20 ml. de pyridine. On laisse reposer le mélange réactionnel à la..température ambiante pendant 15 heures, le dilue avec de l'acétate d'éthyle et le filtre sur de la 5 terre diatomée Celite. Le filtrat'est bien lavé à l'eau, séch.é et évaporé jusqu'à siccité en donnant de la 3r'-acétoxv-oestra-4, 9(10), ll-trièn-17-one qui peut être purifiée ultérieurement par recristallisation dans le mélange acétone-hexane„ On prépare également de cette manière la 3r--acétoxy-18-10 méthyloestra-4,9(10),ll-trièn-17-one, la 3R-acétoxy-18-éthyloestra-4,9(10),ll-trièn-17-one et la 38~acétoxy-18-propyloestra-4,9(10), ll-trièn-17~£>ne » Lorsqu'ils sont traités selon le processus de la préparation 1, les compos's ainsi préparés fournissent les : 15 17^.-(3-tétrahydrofurann-2'-yloxyprôpynyl) oestra-4,9(10) , ll-trièn-17'3-ol-3-one, 17!7.-(3-tétrshydropyrann-21 -yloxypropynyl)oestra-4, 9(10) , llr-trièn-17B-ol-3-one, 17n,-(3-(4' -mé thoxyt étrahydr-ofur?nn-4f -yloxy )propyny 1 ) 20 oesti?a-4,9(10), ll-trièn-17Q—ôl-3-one, 17fV-(3-tétrahydï'ofurann-2 1 -ylo3C7propynyi)-18-méthyloe^-tra-4,9(10),ll-trièn-178-ol«r3-one, 17a-(bétrahydropyrann~-2 ' -yloxypropynyl)-I8-méthyloestra-4,9(10),ll-trièn-178-ol-3-one, 25 17°-(3-(4' -mé t h oxy t é t r ahy dr opy r anr: -4 ' -y 1 oxy ) -pr opyny 1 ) - 18-méthyloestra-4,9(10),ll-trièn-17Q-ol-3~one3 17r*'-(3-tétrabydrofurann-2® -yloxypropynyl)-18-éthyloestra-4,9(10),ll-trièn-173-ol-3~one, 17"v-(3-tétrahydropyrann-2 ! -yloxypropynyl)-18-éthyloestre-30 4,9 (10), U-trièn-173-ol-3-one, 17c'-(3-(4' -méthoxytétrahydropyrann-4' -yloxy)propynyl)-18-éthyloestra-4,9(10)3ll-trièn-17R-ol-3-one, 17,x-(3-tétrahydrofurann-2 ! -yloxypropyny 1)-18-propy 1 oestra-4, 9(10),ll-trièn-17q-ol-3-one, 35 172-(3-tétrahydropyrann-21-yloxypropynyl)-18-propyloes- tra-4,9(10),ll-trièn-178-ol-3~one-, et 17f'.-(3-(4' -méthoxytétrahydropyrann-4' -T_loxy) propynyl)-18-propyloestra-4,9(10),ll-trièn-17B-ol-3-one. On prépare également suivant les procédés précédents les : 40 17-"v-(3-halopropynyl)oestra-4,9(10) ,ll-trièn-179-ol-3-one, 424/70, ' - Saû Original* 70 14098 19. 2051496 il 17T.-(3-halopropynyl)-18-méthyloestra-4,-9(10) , 11-trièn- 17B-ol-3-one, 17~-(3-méthylsulfonyloxypropynyl)oestra-4,9(10) ,11-trièn-170-ol-3-one, 5 - 17c-(3-niéthylsulf onyloxypropynyl)-18-méthyloestra-4,9(10), ll-trièn-173-ol-3-one, 17«- 17^-|)-toly Isulf onyloxypropynyl)-18-méthyloestra-4,9(10), 10 ll-trièn-170-ol-3-one, et ainsi de suite. Réparation 10. Une solution de 1 g de borohydrure de sodium dans 3 ml. d'eau est ajoutée à une solution de 1 g. de 6,6-difluoroestr-4-èn.-3,17-dione dans 120 ml. de méthanol refroidie à la glace et on 15 laisse ensuite reposer le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. Le réactif en excès est décomposé par addition d'acide acétique et la' solution est ensuite concentrée sous vide et diluée à l'eau. Le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle et ces extraits sont lavés à l'eau, séchés et évaporés en donnant 20 du 6,6-di-fluoroestr—4-ènt-33-178-diol qui peut être purifié ultérieurement par recristallisation dans le mélange acétone-hexane, Un mélange de 3 g. de 6,6-difluoroestr-4-èn. -33-173-diol, de. 10 ml. de pyridine et de 0,9 ml.' d'anhydride acétique est abandonné pendent 15 heures à la température ambiante. Le mélange est 25 ensuite coulé dans de l'eau glacée et le solide qui se forme est rebueilli par filtration, lavé à l'eau et séché en fournissant du 33,173-diacétoxy-6,6-difluoroestr-4-ène, du 33-acétoxy-6,6-difluo-roestr-4-én-173-ol et du 6,6-difluoro-173-acétoxyestr-4-èn-3S-ol qui sont séparés par chromatographié. 30 Une solution de 6 g. de 38-acétoxy-6,6-difluoroestr-4- én-178-ol dans 120 ml. de pyridine est ajoutée à un mélange de 6 g. de trioxyde de chrome dans 20 ml. de pyridine. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 15 heures, le dilue avec de l'acétate d'éthyle et le filtre sur de la 35 tepre diatomée Celite. Le filtrat est bien lavé à l'eau, séché et évaporé jusqu'à siccité en donnant de la 33-acétoxy-6,6-difluoro-estr-4-èn-17-one qui peut être purifiée ultérieurement par recristallisation dans le mélange acétonerhexane. Le dérivé ainsi préparé est traité selon le mode opéra-40 toire exposé plus haut pour fournir le 33-acétoxy-6,6-difluoro- bad original «4^0., 70 14098 88. 2051496 17^.-( 3-t étrahydr opyrann-21 -yl oxy propynyl )-oe str-4—èn-17 B-ol qui est converti en les dérivés 17™-(3-hy On prépare de même les composés 3B-acétoxy-17«-(3-propy-nyle substitué)-oestra-4,9(10),11-triène dans lesquels le substituant est un tétrahydrofurann-2-yloxy, un tétrahydropyrann-2-yloxy, 15 un 4-m.ë thoxyt é tr ahydr opyr a nn-4-y1oxy, un halo, un méthylsuif onyloxy, et un p-tolylsulfonyloxy. La substitution d'un anhydride d'acide carboxylique alternatif dans les processus ci-dessus conduit aux acylates correspondants, par exemple aux propionates, benzoates, pentanoates et 20 adamanatoates. 33-propionyloxy-6,6-dif luoro-17°-'-(3-halopropynyl)-19-norandrost—4-èn-17B-ol, 3B-propionyloxy-17ry-(3-halopropyny 1) oestra-4-, 9(10) , 11-trièn-17B-ol, 25 3B-acétoxy-6,6-dif luoro-17|T-(3-méthylsulf onyloxy-propy- nyl)-18-éthyloestr-4-ën-17B'-ol, 3 B-propionyloxy-6,6-dif luor o-17'^-( 3-P-t olylsulfonyloxy-propynyl)-androst-4-èn-17B-ol, 3B-benzoyloxy-17rY-(3-tétrghydropyrann-2 ' -yloxypropynyl)-30 oestra-4,9(10),ll-trièn-178-ol, 3B-benzoyloxy-17cY-(3-benzènesulfonyloxypropynyl)-18-méthylandrost-4-bn-17S-ol, 3B-benzoyloxy-17^-(3-henzènesulfonyloxy propynyl)-18-méthyloestra-4,9(10),ll-trièn-17B-ol, et 35 3B-adamantoyloxy-17f1f-(3-halopropynyl)-18-méthylestr-5 (10)-fen-178-ol, et ainsi de suite. Préparation 11. Une solution de 2 g. de 6,6-difluoroestr-4-ène-3,17-dione dans 20 ml. de tétrahydrofuranne anhydre est refroidie à 40 -75°C dans un mélange neige carbonique-acétone et traitée par une 424/20, 70 14098 21. 2051496 solution préalablement refroidie de 0,6 g. de t-butylate de lithiua aluminium dans 20 ml. de tétrahydrofurrînne anhydre. Après maintien du mélange réactionnel au reflux pendant 15 minutes, celui-ci est refroidi, coulé dans de l'eau glacée et extrait plusieurs fois a~ 5 vec de l'acétate d'éthyle. Ces extraits sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchas sur sulfate de sodium anhydre et évaporés jusqu'à siccité en donnant du 6,6-difruoroGstr-4-ène-33-173-dioi. A une bouillie de 1 g. d'hydrure de sodium dans 10 ml,- v S de diéthylèneglycol éther diméthyliqiie scc sous atmosphère d-azo-10 te sec on ajoute lentement, goutte à goutte et pendant 20 minutes, 1 g. de 6,6-difluoroestr-4- ène-3'3-17q-diol dans 10 ml. de diéthylèneglycol éther diméthylique. A ce mélange on ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes, 0,9 g. de 2-chlorotétrahydropyranne. Le mélange est ensuite agité à la température ambiante pendant 30 15 minutes supplémentaires et ajouté, avec précaution et sous agitation, à un mélange eau-glace. La phase organique est extraite a-vep de I'éther diéthylique, séché et évaporé sous pression réduite en donnant du 33-17o>-bis-(tétrahydr0pyrann-2!-yl0xy)-6,6-diflu0r0" estr-4-ène, du 38-tétrahydropyrann-2'-yloxy-6,6-difluoroestr-4-én-20 I7S-0I et du 6,6-difluoro-178-tétrahydropyrann-2'-yloxyestr-4-én--38-ol qui sont séparés par chromatographié sur alumine. Le remplacement par du dihydrofuranne dans le processus ci-dessus conduit aux dérivés tétrahydrofurann-2'-yloxy correspondants 25 Une solution de 6 g. de 3Q-tétrahydropyrann-21-yloxy- 6,6-difluoroestr-4—èn-17P.-ol dsns 120 ml. de pyridine est ajoutée à un mélange de 5 g'« de trioxyde de chrome dans 20 ml. de pyridine» On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 15 heures, le dilue avec de l'acétate d'éthyle et filtre 30 sur de la terro diatomée Célite* Le filtrat est bien lavé à l'eau, séché et évaporé jusqu'à siccité en fournissant de la 38-tétrahydro furann-2 '-yloxy-6,6-dif luoroestr-4-èn--17-one qui peut être purifiée ultérieurement par recristallisation dans le mélange acétonerhexane Dans une solution de 1 g. d'hydrure raluminium-lithium 35 dsns 100 ml. de tétrahydrofuranne anhydre -on fait barboter en continu pendant une heure un léger courant d'acétylène purifié. On'"a-joute ensuite 1 g. de 33-tétrahydropyrann-2'-yloxy-6,6-difluoro-estr--4-en-17--one dans 10 ml. de tétrahydrofuranne et agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante. On 40 ajoute ensuite huit millilitres d'eau et agite le mélange pendant /nCi BAD original ' 70 14098 22. 2051496 30 minutes. Le mélange e.st alors filtré et le filtrat organique est évaporé en donnant du 38-tétrahydropyrann-2'-yloxy-6,6-difluo-ro-17oc-éthynylestr-4-èn-178-ol qui est recristallisé dans le mélange acétonerhexane. 5 ], On prépare de la même manière le 38-tétrahydropyrann- l^or.-éthynyl-oestra-4,9(10),ll-trién--173-ol, le 38--tétrahydrofuraDn--2i-yloxy-6,6-difluoro-17-'Y-3t'hynyloestr-4-én-17B-ol et le 38-tétra-hydrofurann-2 ' -yloxy-l?^-'4-, 9(10') ,ll--triên-173-ol. Los composés 38-tétrahydropyrann-2!-yloxy et 33-létrahy-10 drofurann-2'-yloxy ainsi préparés sont ensuite traités selon le • mode opératoire ci-dessus en dormant : 38-tétrahydropyrann-2 * -yloxy-6,6-difluoro-17"/—(3-tétra-hydrofurann-2'-yloxypropyny1)oestr-4- ène-17B-ol, 38-tétrahydropyrann-2 ' -yloxy-17o£:-(3-tétrahydrofurann-2! ~ 15 yloxypr opyny 1 ) o e str a -4,9(10),11 -tr ién -17 B-ol, 38-tétrahydropyrann-21 -yloxy-6,6-difluoro-17n,-(3-tétra-hydropyrann-2'-yloxypropynyl)oestra-4- ène-178-ol, 3R-tétrahydropyrann-21 -yloxy-17rt-(3-tétraliydropyrann-2 1 -yloxypropynyl)ôestra-4,9(10),ll-trièn-17B-ol, 20 3B-tétrahydropyrann-21-yloxy-6,6-difluoro-17«-(3-(4'- méthoxytétrahydropyrann-41-yloxy)propynyl)oestr-4-ène-178-ol, 3 R-tétrahydr opyrann-21 -y 1 oxy-17or- ( 3- ( 4 ' -tétrahydropyran^--4!-yloxy)propynyl)oestra-4,9(10),ll-trièn-17B-ol, ! 36-tétrahydropyrann-2'-yloxy-6,6-difluoro-17^-(3-halo- 25 propynyl) oestr-4-èn~173-ol,- 38-tétrahydropyrann-2 1 -yloxy-17^-(3-halopropynyl)oestra-4,9(10),ll-trièn-173-ol, 38-tétrahydropyrann-2 ' -yloxy-6,6-dif ruoro-^^-w-méthylsulf on7yrlo:xypropynyl)-oestr-4--èn-176-ol, 33-tétrahydropyrann-2'-yloxy-17^-(3-méthylsulfonyloxy-propynyl)-oestra-4,9("10) , ll-trièn-17:-~*-ol, 33-tétrahydropyrpnn-21 -. 30 yloxy-6,6-difluoro-17^-(3-p-tolylsulfonyloxypropynyl)-oestr-4-ên-170-ol, 33-tétrahydropyrann-21-yloxy-17«-(3-p-tolylsulfonyloxy-propynyl)-oestra-4,9-(10) ,ll~trièn-17S-ol et les composés 33-tétra-hydrofurann-2'-yloxy correspondants. Les 38-monoéthers ainsi préparés peuvent être ensuite 35 acylés comme décrit ci-dessus en fournissant les dérivés ester-éther mixtes. On prépare ainsi les 38-tétrahydropyrann-2'-yloxy-- 6,6-difluoro-17^-(3-tétrahydropyrann-21-yloxypropynyl)-178-acétc-xyoestr-4-ène, 38-tétrahydrofurann-2 ' -yloxy-17^-(3-tétrahydropy-rânn-21-yloxypropynyl)-17B-acétoxyoestra-4,9(10),11-triène, 38-40 tétrahydropyrann-2 ' -yloxy-6,6-difluoro-17nf-(3-tétrahydropyrann-2 ' - '!/70. BAD ORIGINAL 70 14098 23. 2051496 yloxypropynyl)-178-acétoxyandrost-4-ène, 3cî-tétrah.ydrofurann-2 ' -yloxy-17~'-(3-tétr3hydr opyrann-2 ' -yloxypropynyl)-173-scétoxyoestra--4-,9(10) ,ll--triène, 38-tétrahydropyrann-2' -yloxy-6,6-dif luoro-l?™--(3-tétrahydropyrann-21 ~y 1 oxypr opyny 1 ) • -17 3--pr opi ony 1 oxye str -4-ène. 5 38-tétrahydrofurann-21 -y I oxy -17"' - - ( 3 • -1 é t ra hy d r o py r a nn -2 ' -yloxypr.'o-p^nyl)-170-pi*opi.onylox^,"îûstrd-z!-, 9(10) . 11-triène, 33--tétrahydropyrann-2 1 -ylox7/-6,6--dif Ircro-l7^.--(3-tétre1iydropyrsnn-21 -y"' oxypropy-nyl)-178-prpionyloxy- -azdrc3t-4-èna, 5B-tstrahydrofurann-2 ' -yloxy•-17^--(3-tétrohydropyranr.- -2 ' • yloxypropynyl)--178-propionyloxyoestra~ 10 4,9(10) , 11-triène, 38-tétrThydrofur3nn--2 ' --yloxy-6,6-dif lu oro-1701:--(3-tétrahydropyrann-2'-yloxypropynyl)-17S-caproyloxyoestr-4-ène, 38-tétrahydrofurann-2T -ylcxy-17~'-(3-tétrahydropyrann-2 ' -yloxypro-pynyl)-17B~caproyloxyoestr-4,9(10),11-triène, 38-tétrahydropyrann-21-yloxy-6,6-difluoro-17--(5-tétrahydropyr3nn-21-yloxypropynyl)-13 178-caproyloxyandrost-4-ène, 38-tétrahydrofu.rann-2'-yloxy-17«-(3~ têtrahydropyrann-2 1 -yloxypropynyl)-178-caproyloxyoestra-4,9(10) , li-triène ot ainsi de suite ainsi que les composés 17a-(3-halo-propynyle), 17^-(3-méthyl-sulfonyloxypropynyle) et 17~-(3-p-tolyl--sulfonyloxypropynyle) correspondants. 20 Préparation 12. Les composés 3'"s-acétoxy~6,6-difluoroestr-4-ène-17-one et 39-acétoxyoestra-4,9(10), 11-triène sont traités suivant le mod.; opératoire exposé plus haut pour donner le 3Pi-acétoxy--6,6-dif lue-ro-17r'-éthynyloestr-4-én-178-ol et le 33-acétoxy-17~'-iétbynyloest:?-23 4,9(10),11-trièn-178~ol. Ces dérivés sont ensuite éthérifiés en les 38~scétoxy~6,6--diflucrc-17'v-ét'hynyl-17'3-tétrahydropyr3nn-2 1 -yloxyoestr-4-ène, 38-acétoxy-17'Y-éthynyl"17?v -tétrahydropyrann-2 {-yloxyoestre-4,9(10) , 11-triène, 3B~acétoxy- -6,6-dif luoro-17 i-tétrahydrofurann-2 ' -yloxyoestra-4,9(10) , 11-triène correspondants. Les modes opératoires précédents peuvent également être appliqués à d'autres 33-acylates de départ décrits dans les processus précédents. 35 Sxemple 1. Une suspension d'hydrure d1 aluminium-lithium. (5 g) dans 100 ml. d'éther sec est chauffée au reflux pendant 1 heure. Elle est ensuite refroidie jusqu'à la température ambiante et traitée, goutte à goutte et sous agitation, avec 5 g. de 3-éthoxy-l7«-(3-40 tétrahydropyrann--2 '-yloxypropynyl)-oestra-3,5-|iièn-173-ol dans 1 Oc BAD ORIGINAL ' 70 14098 24. 2051496 ml. d'éther sec. Le mélange réactiomel est agité et chauffé au reflux pendant 2 heures 1/2. Le réactif en excès est décomposé à 0°G avec de l'acétone, une solution saturée de sulfate de sodium.et du sulfate de sodium solide. Il est ensuite filtré, lavé au chlo-5 rure de méthylène et évaporé jusqu'à siccité en donnant du 3-étho-xy-17«-propadiênyloestra--3,5-diën-17B-ol qui est hydrolyse pendant 15; min. à la température ambiante avec de l'HCl dans du méthanol (100 ml). Il est coulé dans de lleau glacée, extrait avec du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché et évaporé jusqu'à siccité 10 en fournissant de la 17f)|'--propadiênyloestr-4—ên-173-ol-3-one qui est purifiée ultérieurement sur plaques préparatives dans un systè-• me acétate d'éthyle/hexane 40/60. Exemple 2. On a maintenu au reflux pendant 16 heures un mélange de 15 1 g. de 17o,-(3-tétrahydropyrann-2l-yloxypropynyl)-o.estra-4,9(10), ll-triène-17B-ol-3-one, de 25 ml. de benzène sec, de 5 ml. d'éthy-lène glycol et de 50 mg. d'acide p-toluènesulfonique monohydraté en utilisant un séparateur d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de 20 l'gau, séché et évaporé jusqu'à siccité en fournissant du 3,3-é-thylènedioxy-17of-(3-tétrahydropyrann-2 ' -yloxypropynyl)-oestra-4,9 (10),ll-trièn-17B-ol qui est recristallisé dans le mélange acétone: hexane. Une solution de 1 g. de 3,3-éthylènedioxy-17a-(3-tétra-25 hydropyrann-21-yloxypropynyl)-oestra-4,9(10),ll-trién-178-ol dans 50 ml. de tétrahydrofuranne 'est introduite pendant une période de 30 minutes dans une suspension agitée de 1 g. d'hydrure d'aluminium-lithium dans 50 ml. de tétrahydrofuranne anhydre et ce mélange est chauffé si1 reflux pendant 2 heures. Au mélange on ajoute avec 30 précaution 5 ml. d'acétate d'éthyle et 2 ml. d'eau. On ajoute ensuite du sulfate de sodium, filtre le mélange et lave le solide ainsi recueilli avec de l'acétate d'éthyle chaud. Les solutions organiques combinées sont ensuite évaporées en fournissent du 3,3-éthylènedioxy-17«~propadiényl-oestra-4,9(10),ll-trién-173-ol qui 35 peut être purifié ultérieurement par recristallisation dans un mélange acétonerhexane. On laisse reposer à la température ambiante pendant 15 heures un mélange de 0,5 g. de 3,3-éthylènedioxy-17'v-propadiénylr-oestra-4,9(10),ll-trièn-17B-ol dans 30 ml. d'acétone et de 50 mg. 40 d'acide p-toluènesulfonique. Le mélange est ensuite versé dans de 24/70. BAD ORIGINAL ' 70 14098 25- 2051496 l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Ces extraits sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfste de sodir* et évaporés jusqu'à siccité. Le résidu est trituré avec de I'éther en donnant de ls 17c'-propadiényl-oestra-4,9(10) ,ll~trièn-17S-ol-3~ 5 one qui est recristallisée dans un mélange acétonerhexane. On préprre de même la 17nr.-propadiényl-18"m-5thyloestra-4-^9(10) , ll-trièn-17^-ol-3-one, la 17or.-propadiényl-173-acétoxy-18-mçthyloestrs-4,9(10),11-trièn-3-one et la 17"/-propadiényl-17B-acé-tôxyoestra-4,9(10) , ll-trièn-3-one. 10 Exemple 3« Un gramme d'hydrure de lithium, et de di-(2-méthoxy-éthoxy> aluminium est dispersé à la température ambiante dans 50 ml. d.e diéthylèneglycol éther méthylique. Une solution stéroïdique de 1 g dê 3-méthoxy-17">'-(3-P-tolylsulfonyloxypropynyl)-oestra-1,3,5(10)-15 tyién-17R-ol dispersée dans 50 ml. de diéthylèneglycol méthyl éthe; est ajoutée à la dispersion d'hydrure. Cette addition se fait par portions pendant une période d!environ 30 minutes. Elle s'effectue en outre à la température ambiante et sous agitation. Après l'addition, le mélange résultant 20 est chauffé jusqu'à son point d'ébullition.et maintenu au reflux pendant environ 2 heures. Après ce temps, 5 ml. d'acétate d'éthyle sont ajoutés avec précaution au milieu réactionnel, suivis de 2 ml d?eau. On ajoute ensuite du sulfate de sodium au mélange résultanJ-et filtre l'ensemble du mélange. Le solide recueilli est lavé avec 25 de l'acétate d'étirle chaud. Les solutions organiques sont toutes réunies et ensuite évaporées en fournissant le produit à base de 3-méthoxy-17«-prop3diényl-oestra-l,3,5(10)-trién-17B-ol qui peut être ultérieurement purifié par recristallisation dans un mélange aeétonerhexane. 30 Lorsqu'on reproduit l'opération ci-dessus en supprimant le traitement décrit dans l'exemple 1, à savoir la décomposition du réactif à 0°C, on obtient le 3-méthoxy-17"'-pi,opadiényloestra-1,3,5(10)-trièn-17B-ol. Exemple 4. 35 Une solution de 1 g. de 6,6-difluoro-17^.-(3-fluoropropy- nyl)-oestr-4-èn-17'?-ol--3-one dans 50 ml. de tétrahydrofuranne est ajoutée pendant une période de 30 minutes à une suspension agitée de 1 g. d'hydrure d'aluminium dans 50 ml. d'éther diéthylique et ce mélange est chauffé au reflux pendant deux heures. Au mélange 40 on ajoute avec précaution 5 ml. d'acétate d'éthyle et 2 ml. d'eau.. BaD original 1 70 14098 26. 2051496 On ajoute ensuite du sulfate de sodium, filtre le mélange et lave le solide ainsi récupéré avec de l'acétate d'éthyle chaud. Les solutions organiques combinées sont ensuite évaporées en fournissant lo produit à base de 6,6-dif luoro-17rv,-propadiényloestr-4-ène-3B-5 17B-diol qui peut être purifié ultérieurement par recristallisation dans un mélange acétonerhexane. On reproduit l'essai ci-dessus, avec les "mêmes résultats, en utilisent de la 6,6-dif luoro-17rv-(tétrahydropyrann-2 '-yloxypro--padiényloestr-4~èn-17q-ol-3-one comme substance de départ. 10 Un fjrsmme de 6,6-difluoro-17---propadiényloestr-4-ène-3l3- . 173-diol dans 100 ml. de chloroforme qui a été distillé sur du chlorure de calcium est agité pendant 18 heures à la température ambiante avec 10 g de bioxyde de manganèse fraîchement précipite. La matière inorganique est ensuite éliminée par filtration et la-15 vée avec du chloroforme chaud et le filtrat et les eaux de lavage réunis sont évaporés en donnant de la 6,6-difluoro-17«-propadiényl-oestr-4—én-178-ol-3-one qui peut être purifiée ultérieurement par repristallisation dans un mélange acétonerhexane. Exemple 3• 20 Une solution de 1 g. de 17«-(3-bromopropynyl)-oestr-5 (10)-ên-17S-ol-3-one dans 50 ml. de tétrahydrofuranne est introduite pendant 30 minutes dans une suspension agitée de 1 g. d'hydrure de lithium et de di-(2-métho'xyéthoxy)-aluminium dans 50 ml. de tétrahydrofuranne anhydre et ce mélange est chauffé au reflux pen-25 dant 2 heures. Au mélange on ajoute avec précaution 5 ml. d'acétate d'éthyle et 2 ml. d'eau. On ajoute ensuite du sulfate de sodium, filtre le mélange et lave le solide ainsi récupéré avec de l'acétate d'éthyle chaud. Les solutions organiques réunies sont ensuite évaporées en fournissant du 17r'-propadiényloestr-5(10)-ène-3^-17B~ 30 diol qui peut être purifié ultérieurement par recristallisation "dans un mélange acétonerhexane. L'oxydation conduit à la 17^-propadiényloestr-5(10)-èn-178-ol-3-one. Exemple 6. 35 . Une solution de 1 g. de 17^-(3-chloropropynyl)-17B-hy-^ droxyoestr-4-èn~3-one dans 50 ml. de tétrahydrofuranne est introduite pendant 30 minutes dans une suspension agitée de 1 g. d'hydrure de lithium-aluminium d.ans 50 ml. de tétrahydrofuranne anhydre et ce mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Au mélange 40 on ajoute avec précaution 5 ml. d'acétate d'éthyle et 2 ml. d'eau. 424/70. BAD ORIGINAL 70 14098 27. 2051496 On ajoute ensuite du sulfate de sodium, filtre le mélange et lave le solide ainsi récupéré avec de l'acétate d'éthyle chaud, les solutions organiques réunies sont ensuite évaporées en donnant du 17«-propadiényl-oestr-4—èn-3B-17B-diol qui peut être purifié ulté-5 ri'eurement par recristallisation dans un mélange acétonethexane. r Une solution de 6 g. de 17r/—propadiényl-oestr-4- èn-3B~ 178-diol dans 120 ml. de pyridine est ajoutée à un mélange de 6 g. de trioxyde de chrome dans 20 ml. de pyridine. On laisse reposer lo mélange réactionnel à la.température ambiante pendant 15 heures, le 10 dilue avec de l'acétate d'éthyle et le filtre sur de la terre diatomée Célite. Le filtrat est bien lavé à l'eau, séché et évaporç jusqu'à siccité en fournissant de la 17r*-propadiényloestr-4-én-178- L ol-3-one qui peut être purifiée ultérieurement par recristallis^tion dans un mélange acétone'hexane. 15 Exemples 7 à 17. Suivant les procédés conformes à la présente invention on réalise ce qui suit. A partir de 17"^--( 3-mé thyl suif onyloxypropynyl)-17B-acéto--xyr-18-méthyloestra-4,9(10) ,ll-triên-3-one on obtient le produit à 20 base de 17û>-propadiênyl-17B-acétoxy-18-méthyloestra-4,9(10),11-■ trièn-3-one. A partir de 17 25 A partir de 17«-(3-flnoropropynyl)-17B-tétrahydrofurarin- 2t-yloxyoestra-l,3,5(10";-trièn-3-ol, on obtient le produit à base de 17oc~propadiényl--176-tétrahydrofurann~25 -yloxyoestra-1,3,5(10)--trièn-3-ol. A partir de 17rv-(3-bromopropynyl)-17B-propionyloxy~18-n-30 propyl-oestr-5(10)~ën-3-one, on obtient le produit à base de 17«-propadiényl-173-propionyloxy-18-n-propyloestr-5(10)-èn-3-one. A partir de 17o-(3-benzènesulfonyloxypropynyl)-18-iso-propyloestra-l,3,5(10)-trièn -3,178-diol, on obtient le produit correspondant à base de 17or--propadiényl-18-iscpropyloestra~l,3,5 35 (10)-triène-3,178-diol. A partir de 3-éthoxy-17a-(3-p-tolylsulfonyloxypropyny^.)-178-propionyloxyoestra-l,3,5(10)-triène, on obtient le produit à base de 3-éthoxy-17a-propadiényl-178-propionyloxyoestra-l,3,5(10)-triène. 40 A partir de 17^-(3-bromopropynyl)-178-butyryloxy-18-iso-• i-24/70. BAD ORIGINAL * 70 14098 28. 2051496 propyl-androst-4-én-3-one, on obtient le produit à base de 17«-propadiényl-179-butyryloxy-18-isopropylandrost—4-ên-3-one » A partir de 17"v-(3-cbloropropynyl)-178-acétoxy-18-*taé-thyloestr-4-ên-3-one, on obtient le produit à base de r^-pï'opa-5 diényl-17B-acétoxy-18-méthyloestr-4-ên-3-one. A partir de 3-méthoxy-17'v.-(3-éthanesulfonyloxypropynyl)-l73-tntrahydropyrann-2'-yloxyoestra-1,3,5(10)-triène, on obtient le produit à base de 3-méthoxy-17^-propadiényl-17B-tétrahydropy-' rapn-2'-yloxyoestra-1,3,5(10)-triène, 10 A partir de 3-éthoxy-17o,--(3-chloropropynyl)-oestra-4,9 (10),ll-triën-178-ol, on obtient le produit correspondant à base de 3-éthoxy-17û'.-prop3diényloestra-4-,9(10),ll-trien-173-ol. A partir de 3B,178-diacétoxy-6,6- c"bifluoro-17r'-(3-chlQ-ropropynyl)-androst-4-ène, on obtient le produit à base de 38,178-13 diacétoxy-6,6-difluoro-17«-propadiénylandrost-4-ène. Selon les méthodes qui précèdent, on prépare les composés suivants : 33,178-bis(tétrahydropyrann-2 *-yloxy)-6,6-difluoro-17a-propadiényloestr-4-ène, 20 38,173-bis(tétrahydropyrann-2'-yloxy)-17«-propadiényl- oestra-4,9(10),11-triène, 6,6-dif luoro-17'v-pi'opadiényl-178-acétoxyoestr-4-èn~3-Qne, 17oc-propadiényl-178-acétoxyoestra-4,9(10) ? ll-trièn-3-one, 6,6-difluoro-17r'-propadiényl-173-propionyloxyandrost-4- 25 èn-3-one, 17fY-pi,opadiényl-178-propionyloxyoestra-4,9(10), 11-trièn- 3-one, 17«-propadiényl-17 8-ben z oy1oxy oe str-4-ën-3-one, 17oc-propadiényl-173-benzoyloxyoestra-4,9(10), ll-trièn-3- 30 one, 6,6-difluoro-17nf-propadiényl-17B-adamantoyloxyoestra-4— en-3-one, 17^-propadiényl-17B-adam8ntoyloxyoestra-4,9(10),11-trièn- 3-one, 35 17«-propsdiényl-173-adamantoyloxyoestr-4-èn-3-one, 38-propionyloxy-6,6-difluoro-17»-propadiénylandrost-4- èn-17B-ol, 3B-propionyloxy-17^-pnop-diényloestr-3-4,9(10), 11-trién- 17B-ol,: 40 38,178-bis ( adamantoyloxy ) -6,6-dif luoro-^^-propadiényl- 424/70. BAD ORIGINAL ' 70 14098 29. 2051496 oestr-4-ène, 33-17B-bis(ad3mantoyloxy)-170''-propadiényloQstra-4,9(10), ll-trièn-173-ol, 3Q-( B-chloropropionyloxy)-6,6-dif luoro-17r'-propadiényl-5 173-tétrahydrofurann-2 1 -yloxyandrost-4-ène, 3 3 - ( 3-chl or opr opi ony 1 oxy )-I7r/-pr opr d iény 1-17 3-"t et raliy-drofurann-21-yloxyoestre-4,9(10),ll-trién-173-ol, 36-butyryloxy-6,6-dif luoro-17^-propadiény 1-178-tétraliy-diFopyrann-21-yloxyandrost-4-ène, 10 " 33-butyryloxy-17r yloxyoestra-4,9(10),ll-trièn-17B-ol, 3B-tétrahydrofurann-2 1 -yloxy-6,6-dif luoro-17ôc-pr opadié-nyl-176-caproyloxyoestr-4-ène, 33-tétrahydrofurann-21-yloxy-17--propadiényl-17B-caprpyl-15 oxyoestra-4,9(10),ll-trièn-173-ol, 3B-tétrahydropyrann-2!-yloxy-6,6-difluoro-17tt-propadié-nyl-173-caproyloxyoestr-4-ène, 3S-tétrahydropyrann-2 ' -yloxy-17cv-propadiényl-17B-caprpl-03îyoestra—4,9(10) ,ll-trièn-17B-ol, 20 3 B-tétrahydr opyrann-2 '-yloxy-6,6-dif luor o-17CY'-pi,opadiê- nyl-17B-heptanoyloxyandrost-4-ène, 33-tétrahydropyrann-2 ' -yloxy-17nf-propadiényl-17B-h.epta-ncçLoxy oestra-4,9(10) , ll-trièn-17B-ol, 3B,173-dipentanoyloxy-6,6-difluoro-17^-propadiényloestr- 25 4-ène, et 3B,173-dipentanoyloxy-17"''-propadiényloestra-4,9(10),U-trièn-17B-ol. L'élaboration en C-33 peut se faire comme suit après la réaction principale. 30 Exemple 18. Les composés 3-oxo sont réduits par la réaction principale de manière à fournir per exemple : 17«-propadiényloestr-4-ène,3Q,173-diol, 17r"'-propadiényl-17p-acétoxyoestr-5-èn—3B-ol, 35 17"x-propadiényl-173-propionyloxyandrost-4-èn-33-ol, 17^-propadiényl-173-tétrahydrofurann-2'-yloxyoestr-4-én- 33-ol, 17rv-propadiényl-17B-benzoyloxysndrost-4-èn-33-ol, 17--pnopadiényl-173-sdamantoyloxyoestr-4~èn-33-ol, 40 6,6-difluoro-17r,''-propadiényloestr-4-ène-33,173-diol, /70.. original 70 14098 30. 2051496 17«-propadiényloes"tr-4,9(1'"') , ll-trièn. -JB,178-diol, 6,6-dif luoro-17r!('-propadié.nyl~--17q---( 8-ch.loropropionyl oxy) -androst-4-én-38-ol, et ^^•-propsdiényl-^B-CR-cbloropropionyloxy)-oestra-4,9(10), 5 ll-trièn-38-ol. * Exemple 19» Deux millilitres dé dihydropyranne sont ajoutés à une solution de 1 g. de 17fY-propadiényl-17B-caproyloxyandrost-4—èn-3B-ol dans 15 ml. de "benzène. On eiyfretire environ 1 ml. par dis-10 tillstion pour éliminer l'humidité et ajoute 0,4 g. de chlorure de • p-toluènesulfonyle à la solution refroidie. Ce mélange est abandonné à la température ambiante pendant 4 jours puis lavé avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et avec de l'eau, séché et évaporé. Le résidu est chromatographié sur alumine neutre, élué 15 avec de l'hexane en fournissant du 38-tétrahydropyrann-2'-yloxy-17,'v-pi'opadiényl-17B-caproyloxyandrost-4-ène qui est recristallisé dans le pentane. A une solution de 1 g. de 17-'-propadiénylandrost-4-ène-3B-178-diol dans 20 ml. de benzène on ajoute 20 ml. de dihydrofu-20 ranne. On en distille 5 ml- pour éliminer l'humidité et on laisse refroidir le mélange jusqu'à la température ambiante. Au mélange refroidi on ajoute 0,2 g. de chlorure de p-toluènesulfonyle fraîchement purifié. On agite le mélange pendant 24 heures à la température ambiante et le verse ensuite dans un excès de solution a-25 queuse à 5 % de bicarbonate- de sodium. Le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle, la solution organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium enhydre et évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite. Le résidu huileux cristallise par addition d'éther en donnant le 38,178-bis(tétrahy-30 drofurann-2'-yloxy)-17«-propadiénylandrost-4-ène. On prépare dé la même manière les tétrahydropyrannyl et tetrahydrofurannyl éthers des composés 17^-propadiényle, par exemple le 3S-tétrahydj?opyrann-2 ' -yloxy-17rY-propadiényl-17Q-acétoxy-18-méthylsndrost-4-ène, le 38-tétrahydrofurann-2 ' -yloxy-17"/--propa-35 diényl-178-heptanoyloxy]estr-5(lO)-ène, le 38,17B-bis(tétrohydro-pyrann-21 -yloxy)-17fY-propadiényl-18-éthylsndrost-4-ène , le 30-té-trahydropyrann-21 -yloxy-17'Y-propadiényl-17q-ed3mantoyloxy-18-mé-thyloestr-4-ène, le 38,178-bis(tétrahydropyrann-2'-yloxy)-6,6-di-fiuoro-17n'-propadiényl-18-éthylandrost-4-ène et le 17"'-propadié-40 nyl-18-éthyloestre-4,9(10) ,11-tiâène . 424/70. BAD ORIGINAL 70 14098 31. 2051496 Exemple 20. On laisse reposer à la température ambiante pendant 15 heures un mélange de 1 g. de 17^'-propadiényl-173-acétoxyoestr-4-ên-33-ol, de 4 ml. de pyridine et de 2 ml. d'anhydride acétique. 5 Le mélange est ensuite versé dans de l'eau glacée et le solide qui se,'forme est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché en fournissant du 33,179- 10 On prépare de même les 39-esters correspondants des autres produits 17«-propr-diényliques en remplaçant le composé de départ approprié et l'agent d'acylation conventionnels, par exemple le 3Br-triméthylacétoxy-17nt~propadiényl-173-acétoxyoestr-4-ène, le 3B, 17B-propionyloxy-17°'-propadiénylandrost-4-ène, le 30-butyryloxy-15 ôj.G-difluoro-^^'-propadiényl-^B-tétrahydropyrann^'-yloxyoestr-4-ène, le 3B-pentanoyloxy-17re-propadiényl-17Q-acétoxyoestr-5(10)-ène, le , 3B517B-his("benzoyloxy)-17fV-propadiényl-androst-4-ène, le 5B-a-cét:oxy-6,6-dif luoro-17a-propadiényl-17B-propionyloxyandrost-4-ène, et le 17«-propadiényl-178-propionyloxyoestra-4,9(10),11-triène. 20 Exemple 21. On prépore les dérivés correspondants substitués en C-3 des produits 17'v-propadiényliques de la série de l'oestrogène selon les modes opératoires ci-dessus.en utilisant le dérivé 38-hydro-xyle comme composé de départ. Ce composé de départ peut être obtenu 25 après la réaction principale par hydrolyse du groupement protecteur tel qu'un groupement tétrahydropyrann-2'-yloxy, par hydrolyse acide. Les composés 33-substitués représentatifs de cette série ainsi préparés sont le 3-acétoxy-17f>'-propadiényl-17B-tétrahydrofurann-2 '-ylqxy-oestra-1,3,5(10)triène, le 3,173- opadiényl-androst-4-ènes et 17q;-propadiényloestra-4,9(10),11-triènes représentatifs préparés se-35 loû les processus ci-dessus sont les suivants r 3B,173-diacétoxy-6,6-dif luoro-17°'-pi,opadiényl-18-n-pro-pyloestr-4-ène, 3B,173-diacétoxy-17"'.-propediényl-18-n-propyloestra-4,9 (10),11-triène, 40 33,178-diacétoxy-6,6-dif luoro-^^-propadiényl-lS-méthyl- •24/70. 70 14098 2051496 T oestr-4-ène, " 33,17B-diaeétoxy-17a-propadiényl-18-méthyloestra-4,9(10), 11-triène, 36,173-diacétoxy-6,6-difluoro-17^-propadiényl-18-éthyl-5 androst-4-ène, h 33,178-diacétoxy-17r«'-propadiényl-18-éthyloestra-4,9(10), 11-triène, * 7 39,175-dipropionyl.oxy-6,6-dif luor 0-17^.-propadiényloestr- 4-ène, 10 ' 3B,179-dipropionyloxy-17°'-propadiényloestra-4,9(10) ,11- tEiène, 38,178-dipropionyloxy-6,6-difluoro-17fy.-propadiényl-18- -méthylandrost-4-ène, 30,178-dipr opionyloxy-17°c-propadiényl-18-niéthyloestra-4, 15 9(10),11-triène, 39,178-bis(tétrahydropyrann-2'-yloxy)-6,6-difluoro-18-isopropyloestr-4-ène, 38,178-t>is(tétrahydr opyrann-2! -yloxy)-18-isopropyloestri-4,9(10),11-triène, 20 ; 3B,178-bis(tétra"ktydropyrann-2,-yloxy)-6,6-difluoroandrost- 4-ène, 38,178-bis(tétratiydropyrann-2 ' -yloxy)-oestra-4,9(10) , 11- triène, 33,17G-bis(tétrahydrofurann-2' -yloxy )-6,6-dif luor 0-I8-25 éthylandrost-4-ène, 38,173-"bis(tétrahydrof urann-21 -yloxy)-18-éthyloestra-4,9(10),11-triène, 33,178-t>is(têtrah.ydrofur3nn-2 ' -yloxy )'-6,6-dif luorooestr- 4-ène, 30 • 33,173-Ms(tétrahydrofurann-2'-yloxy)-oestra-4,9(10),11- triène, 6,6-difluoro-17^-propadiényl-178-propionyloxyoestr-4-sn- 3-rOne, 17a-propadiényl-17B-propionyloxyoestra-4,9(10),11-triène, 35 6,6-dif luoro-17r'--propadiényl-178-t>utyryloxyandrost-4- ën-3-one, 17«-propadiényl-170-butyryloxyoestra-4,9(10),11-trièn- 3rone, 6,6-dif luoro-171"-pr opadi ényl-17 3-pent an oyloxyoe str-4- 40 ln-3-one, 424/70. 70 14098 2051496 33 • 17^—propadiényl-178-pentanoyloxyoestra-4,9(10) , 11-triène , 6,6-dif luor o-17°f-pr opadiényl-178-h.exanoylo:Ky oestr-4-èn- 3-one, 17"'-propadiényl-17f3-b.ex3noyloxyoestra-4-, 9(10) ,11-trien- 3 3-ooe, 6,6-dif iuoro-17','-prop3diényl-17'3-Iiept-3noyloxyanàrost-4— , èn-3-one, 17~"-propadiényl-17B-h.eptanoyloxyoestra-4, 9(10) , 11-triène, 6,6-difluoro-17"'-propadiényl-173-caproyloxyandrost-4- 10 èn-3-one, 17r>".-propadiényl-17S-caproyloxyoestra-4-, 9(10), 11-triène, 6,6-dif luoro-17^.-propadiényl-17'3-'benzoyloxyoestr-4~ èn- 3-one, 17°'-propadiényl-17f3-"benzoyloxyoestra-4,9(10) ,11-trièn- 15 3-one, 6,6-difluoro-17^-propadiényl-17B-adamantoyloxyandrost-4»>-èn-3-one, 17«-propadiényl-17f3-adamantoyloxyoestra-4,9(10), 11-trièn- 3-one, 20 6,6-dif luoro-17nf-propadiényl-17B-(B-ch.loropropionyloxy)- oestr-4-èn-3-one, 17^-propadiényl-17B-(B-chloropropionyloxy)-oestra-4,9 (10),ll-trièn-3-one, 6,6-dif luor 0-17"''-propadiônyl-17B-triméthylacétoxy oestr-25 4-èn-3-one, 17«-propadiényl-173-triniéthylacétoxyoestra-4,9(10), 11-trièn-3-one, 6,6-difluoro-17'v-pi'opadiényl-18-méthyloestr-4-èn-17B- ol-3-one, 30 17~'-propadiényl-18-métïiyloestra-4,9(10) , ll-trièn-3-one, 6,6-difluor0-17"-propadiényl-173-acétoxy-18-méthyloestr- 4-ën-3-one, 17a-propadiényl-17S-acétoxy-18-m.éthyloestr-4,9(10) ,11-triên-3-one, 35 6,6-difluor0-17^-propadiényl-17B-acétoxyoestr-4-èn-3- one, et 17^-'-propadiényl-17,?-acétoxyoestra-4, 9(10) , ll-trièn-3-one, 1-24/70. 70 14098 34-.. 2051496 REVENDICATIONS■ 1. Le procédé qui consiste à traiter un 17«-(3-propynyl) stéroïde substitué dans lequel le substituant est un tétrahydrofu-rann-2-yloxy, un tétrahydropyrann-2-yloxy, un 4-m.éthoxytétrahydro-5 pyrsnn-4-yloxy, un halo, un aIcoyl-sulfonyloxy ou un arylsulfonyloxy, à l'aide d'un réactif à base d'hydrure d'aluminium en vue de l'obtention du composé ^"'•-propadiénylique correspondant représenté par les formules suivantes : 35 dans lesquelles : R"*" est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur avec 1 à 3 atomes de carbone inclus •, 2 E est de l'hydrogène, un tétrahydrofurann-2-yle, un té-trahydropyrann-2-yle, un 4-méthoxy-tétrahydropyrann-4-yle ou un 40 groupe acyle carboxylique renfermant moins de 12 atomes de carbone; •24/70. 70 14098 2051496 35. ■7 g H g IF est un groupe oxo ou le groupe R O dans laquel R est de l'hydrogène, un tétrahydrofurann-2-yle, un tétrahydropyrann-2-yle, un 4-méthoxytétrahydropyrann-4-yle ou un groupe acyle carboxylique renfermant moins de 12 atomes de carbone; 5 E est de l'hydrogène ou un méthyle et 5 R*' est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur avec 1 à 8 atomes de carbone inclus, un cycloalcoyle, un tétrahydrofurann-2-yle, un tétrahydropyrann-2-yle, un 4-méthoxy-tétrahydropyrann-4-yle ou un groupe acyle carboxylique renfermant moins de 12 atomes de 10 carbone. 2. le procédé selon la revendication 1 mis en oeuvre dans un milieu réactionnel organique liquide. 3. le procédé selon la revendication 2 mis en oeuvre â une température comprise entre environ 20°C et environ 120°C, 15 4. le procédé selon la revendication 1 dans lequel le réactif à base d'hydrure d'aluminium est de l'hydrure de lithium-aluminium. 5. le procédé selon la revendication 1 dans lequel le réactif à base d'hydrure d'aluminium est utilisé à raison d'au 20 moins un équivalent chimique avec le 17'v-(3-pi,opynyl)stéroxde substitué . 6. le procédé selon la revendication 1 dans lequel ledit 17«-(3-propynyl)stéroïde substitué est un 17n'-(3-chloropropynyl) stéroïde. 25 7- le procédé selon -la revendication 1 dsns lequel ledit 17-tt-(3-propynyl)stéroïde substitué est un 17"'-(3-tétrahydropyra:qn-2 ' r-yl oxypr opyny 1) stéroïde. 8. le procédé selon la revendication 7 dans lequel le réactif à base d'hydrure d'aluminium est de l'hydrure de lithium- 30 aluminium. 9. le procédé selon la revendication 1 dans lequel on prépare un stéroïde à base de 6,6-difluoro-17rv-propadiényloestr-4-ène ou de 6,6-dif luor o-17oc-propadiényl-androst-4-ène. 10. le procédé selon la revendication 1 dans lequel on 35 prépare un stéroïde à base de 17ôc-propadiényloestra-4,9(10),11- triène. 11. Un composé choisi parmi ceux représentés par la formule : 424/70. 70 14098 36. 2051496 10 dans laquelle H est de l'hydrogène- ou un alcoyle inférieur avec 1 à 3 atomes de carbone inclus; p R est de l'hydrogène, un tétrahydrofurann-2-yle, un te-trahydropyrann-2-yle, un 4-méthoxy-t3trahydropyrann-4-yle ou un' groupe acyle carboxylique renfermant moins de 12 atomes de carbone 15 R^ est un groupe oxo ou le groupe R^O_ dans lequel R® est de l'hydrogène, un tétrahydrofurann-2-yl-, un tétrahydropy-rann-2-yle, un 4-m.éthoxytétrahydropyrann-4-yle ou un groupe acyle carboxylique renfermant moins de 12 atomes de carbone. 3 12. Un composé selon la revendication 11 dans lequel R 20 est un groupe oxo. 13. Un-composé selon la revendication 12 dans lequel R"^~ est de l'hydrogène ou un méthyle. O 14. Un composé selon la revendication 13 dans lequel est de l'hydrogène ou un acyle carboxylique avec moins de 12 atp- 25 mes de carbone. 15. Le composé selon la revendication 14- dans lequel R"*" O est de l'hydrogène et R est de l'hydrogène, de la 17^-propadiényl oestra-4,9(10),ll-trièn-173-ol-3-one. 1S. Le composé selon la revendication 14 dans lequel R"^" o 30 est un méthyle et R^ eàt de l'hydrogène; de la 17^-propadiényl-18-msthyloestra-4,9(10),ll-trièn-17B-ol-3-one. 17. Le composé selon la revendication 14 dans lequel R"^" 2 e.pt de l'hydrogène et R un acétyle; de la 17"'-propadiényl-178-acé toxy-oestra-4,9(10),ll-trièn-3-one. : 35 - 18. Le composé selon la revendication 14 dans lequel R"'" 2 est un méthyle et R est un acétyle; de la 17^-propadiényl-178-acétoxy-18-méthyloestra-4,9(10),ll-trièn-3-one. 19. Un composé choisi parmi ceux représentés par les formules : 70 14098 37. 2051496 R OR R OR GH3 J. . .C=C-CIU-R R" 10 15 CH2j.. .G=C-GHp-R C=C-CH~-R — d. CBg I .. .C=C-GF2-R R50 R5 20 (II. ) (HD dans lesquelles R est un tétrahydrofurann-2-yloxy, un tétrahydro-pyrann-2-yloxy, un 4-méthoxytétrahydropyrann-4-yloxy, un halo, un alpoylsulfonyloxy, un hydroxy ou un arylsulfonyloxy; ; R"*" est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur avec 1 à 3 25 atomes de carbone inclus; p R est de l'hydrogène, un tétrahydrofurann-2-yle, un té- trahydropyrann-2-yle, un 4-méth:oxy-tétrahydropyrann-4-yle ou un groupe acyle carboxylique renfermant moins de 12 atomes de carbone; * . H R^ est un groupe oxo ou le groupe R 0 dans lequel 50 R est de l'hydrogène, un tétrahydrofurann-2-yle, un tétrahydropy- rann-2-yle,. un 4—méthoxytétrahydropyrann-4—yle ou un groupe acyle carboxylique renfermant moins de 12 atomes de carbone; R^ est de l'hydrogène ou un méthyle et R^ est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur avec 1 à 8" >5 atomes de carbone inclus, un cycloalcoyle, un tétrah.ydrofurann-2- yle, un tétrahydropyrann-2-yle, un- 4-méthoxy-tétrahydropyrann-4-yle ou un groupe acyle carboxylique renfermant moins de 12 atomes de carbone; 1rs cétals ea C-3 des composés de f ormules^(S) ? (S) et CUD et les C-3 énol éthers des composés de formule GÇ) . 20. Le composé selon la revendication 19 dans lequel R 40 est un tétrahydropyrann-2-yloxy ou un chloro. 21. Le composé selon la revendication 20 de formule (S) BADT>f ou (S). RIGINAL