FR 2027036 A1 19700925 FR 6944582 A 19691223 69 44582 1 2027036 La présente invention a trait à des éthers aromatiques de la formule générale X-CHs-Y-OH2-H H—(/ dans laquelle R"*" représente un groupe amino, mono-alcoyle infé-5 rieur-amino, alcanoyle inférieur-amido, N-alcoyle inférieur-al- A canoyle inférieur-amido ou alcoyle inférieur-sulfonylamido, Rf •Z A est un atome d'hydrogène ou d|halogène, R^ et R représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, amino, halogéno, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, X est un groupe oxy ou 10 thio et Y représente un groupe méthylène, hydroxyméthylène, al-canoyloxy inférieur— méthylène, alcoyle inférieur-suifonyloxy-méthylène, arylsulf onyloxyméthylène ou carbonyle, de même que des sels d'addition d'acides de ces composés. Les groupes alcoyle inférieurs cités ci-dessus sorj.t essentielle-15 ment des groupes alcoyle inférieurs avec Jusqu'à 6 atomes de carbone. Ils peuvent être ramifiés ou non ramifiés, tels que par exemple les groupes méthyle, éthyle ou isopropyle. De même, les groupes alcoxy inférieurs peuvent, le cas échéant, être ramifiés et contiennent essentiellement Jusqu'à 6 atomes de carbone, 'tels que par exemple 20 les groupes méthoxy, éthoxy ou isopropoxy. Parmi les atomes d'halogène , on préfère le fluor et le chlore. Le groupe amino peut 'être monôsubstitué par un groupe alcoyle inférieur contenant Jusqu'à 6 atomes de carbone, tel que le groupe méthyl- ou éthyl-amino. Les groupes alcanoyle inf érieur-amido, al-25 coylalcanoyle inférieur-amido et alcanoyloxy inférieur-méthylène contiennent des groupes qui dérivent d'acides alcane-earboxylique inférieurs contenant Jusqu'à 6 atomes de carbone. Les groupes alcoyle inférieur-sulfonyle et les groupes alcoyle inférieur-sulttbnyloxy-méthylène dérivent de l'acide sulfurique substitué par de 1'alcoyle 30 inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone. A titre d'exemples, 69 44582 2 2027036 on peut citer les groupes formyle, acétyle ou propionyle, de même que les groupes méthylsulfonyle ou éthylsulfonyle, comme substituants des groupes amino ou alcoylamino de même- que du groupe hydro-xyméthylène. Parmi ces groupes on préfère le groupe acétyle et le 5 groupe méthylsulfonyle. Le groupe aryle des groupes arylsulfonyloxy-méthylène cités est essentiellement un groupe phényle substitué par un groupe alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone. Parmi ces groupes, on préfère le groupe p-tolyle. Comme composés représentatifs de la classe de composés de l'in-10 vention, on peut citer: la o-[3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy}-aniline, racémique la o-(3-[4-(o-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy}-méthylaniline racémique 15 la o-{3-[4-(o-amino-phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyj-aniline racémique le 2 ' -[3-( 4-phényl-l-pipérazinyl)-a-hycîroxy-prcpoxy]-acétamlkie racémique le 2l-{.3-[4-(p-chloro-phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy}-acétanilide racémique 20 le 2'-[3-( 4-o-tolyl-l-pipérazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-acétaniliàe racémique le 21-{3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy}-acétanilide racémique le 2'-(3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-propoxyî-acétaniliàe le 2'-{3-[4-(2,4-diméthoxy»phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-25 propoxy}-acétanilide racémique le 2,-[3-(4-phényl-l-pipérazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-propionani-lide racémique le 2'-{3-[4-(o-éthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy)-propionanilide racémique 30 le 2'-{3-[4-(o-acétamido-phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyj-acétanilide racémique le 21-[3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyj-N-méthyl-acétanilide racémique le 21-}3-[4-(o-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyJ-35 méthan-sulfonanilide le 2'-j3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-2-acét9xy-propoxyJ-acétanilide racémique le 4'-j|3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-propylj -thioj - 69 44582 3 202703.6 acétanilide le 41 - [/*3-[4- ( o-méthoxy-phény1 )-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-pr opyîj - thio"J -acétanilide racémique la (+) o-^3-[4-(o-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy^-5 aniline le ( + ) 21 -^3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propox^7-acétanilide. Le procédé pour la préparation des composés de la formule I selon l'invention est caractérisé en ce qu'on traite un composé de la for-10 mule générale dans laquelle R1 est un groupe nitro, alcanoyle inférieur-amido ou N-alcoyle inférieur-alcanoyle inférieur-amido, R est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, X est un groupe oxy ou 15 thio, Y est un groupe méthylène, hydroxyméthylène, alcanoyloxy inférieur—méthylène, alcoyle inférieur-sulfonyloxyméthylène, arylsulfonyloxyméthylène ou carbonyle et Z est un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur-suifonyloxy, arylsulfonyloxy, ou, pris ensemble avec Y et le groupe méthylène en position 20 finale, il représente le groupe -CH-CHo-0, l avec un composé de la formule générale c-C dans laquelle R'^ et R'^ représente chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, nitro, halogéno, alcoyle inférieur ou alcoxy 25 inférieur, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale 69 44582 4 2027036 IV 12 dans laquelle R1 , R et X ont la même signification que ci-dessus, • avec un composé de la formule générale / \ Z-CHa-Y-CHa-N N V V_y dans laquelle Y et Z ont la même signification que ci-dessus et R"^ et R"^ représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, halogéno, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale R'1 10 y X-CHa-Y'-CHg-N^ NH VI 12 A dans laquelle R' , R et X ont la même signification que ci-dessus et Y1 est un groupe méthylène, hydroxyméthylène ou car-bonyle, avec un composé de la formule générale 69 44582 2027036 Hal ...5 >«4 VII dans laquelle R"^ et R"^ ont la même signification que ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale R« ' A X-CH2-Y"-CH2-N A \ / VIII 12 dans laquelle R' , R et X ont la même .signification que ci-dessus, Y" est un groupe méthylène ou carbonyle et A est un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur-sulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, 10 avec un composé de la formule générale HaN IX dans laquelle R"^ et R"^ ont la même signification que ci-dessus, ou en ce qu'on traite un. composé de la formule générale .1 X-CHa-Y'-CHs-NHa X 69 44582 6 2027036 1 2 dans laquelle R' , R , X et Y'.ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule générale xi ■7. A 5 dans laquelle R", R" et A ont la même signification que ci-dessus, . ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale .,1 . R»3 ^ X-CH2-Y'-OH2-H/ 3CEI r2 X=J H H \=^R„4 dans laquelle R'"*", R^ , R"3, R"^, x et Y' ont la même significa-10 tion que ci-dessus, avec un composé de la formule générale a-ch2-ch2-a xiii dans laquelle A a la même signification que ci-dessus, ou en ce qu'on desoxygène le groupe amide dans un composé de la 15 formule générale ** - /ih ^ /FA FV v—X-CH2-Y'-CHp-N XIV 2 y\—J \ R R *| p » dans laquelle R , R , R , R , X et Y' ont la même signification 69 44582 7 2027036 que ci-de s sus., et en ce qu'on réduit dans le produit obtenu un groupe nitro.» en ce qu'on saponifie, le cas échéant, un groupe acylamido, en ce qu'on acyle, le cas échéant, un groupe amino ou un groupe monoalcoylamine, 5 ou en ce qu'on alcoyle un groupe amino, en ce qu'on réduit, le cas échéant, un groupe carbonyle en le groupe hydroxyméthylène, en ce qu'on estérifie, le cas échéant, un groupe hydroxyméthylène et en ce qu'on transforme, le cas échéant, le composé obtenu de la formule I en un sel d'addition d'acide. 10 Parmi les composés de départ de la formule II, le 2'-[2,3-époxy-propoxy]-acétanilide représente un composé connu. Le 2 '—[2-hydroxy-3-halogéno(ou tosyloxy)-prcpoxy]-acétanilide correspondant est, par contre un composé nouveau, qui peut, par exemple, être préparé comme suit: on fait réagir l'époxyde susmentionné avec un sel d'addition 15 d'acide d'une base tertiaire, par exemple le chlorhydrate de pyridi-ne ou le chlorhydrate de triéthylamine dans un solvant protonique, par exemple dans un alcanol inférieur tel que le méthanol, de préférence dans un domaine de température entre la température ambiante et' le point d'ébullition du mélange réactionnel. Les autres 20 composés de la formule II peuvent être obtenus d'une manière analogue. Les composés de la formule III, par exemple la l-[o-méthoxy-phénylj-pipérazine, sont des composés connus. Les composés époxy, halogéno, alcoyl- ou aiyl-suif onyloxy de la formule II peuvent, par exemple, être reliés par amination avec les 25 composés de la formule III. A cet effet on traite l'époxyde en question d'un composé de la formule II avec le composé pipérazine de la formule III, avantageusement dans un solvant organique polaire, par exemple dans un alcanol inférieur tel que le méthanol ou dans un éther cyclique tel que le- dioxane dans un domaine de température en-• 30 tre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel, ou en traite le composé halogéno ou tosyloxy correspondant de la formule II en présence d'un agent fixant l'acide, par exemple en présence de carbonate de potassium ou de sodium dans un alcanol inférieur avec de l'éthanol ou de 1'isopropanol ou dans le 35 diméthylformamide ou le tétrahydrofurane, la température se situant entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les composés de départ de la formule IV, par exemple l'o- 44582 8 2027036 acétamidophénol, sont des composés connus. Les composés dë la formule V sont également des composés connus Les composés tosyloxy correspondants sont préparés avantageusement par traitement des époxydes correspondants avec de l'acide p-to-5 luènesulfonique. Le traitement des composés, de la formule IV avec des_ composés de la formule V de manière à fournir des composés de la formule I est par exemple effectué comme suit: on effectue 1'éthérification d'un phénolate de la formule IV avec un composé halogéno ou alcoyle 10 ou aralcoylsulfonyloxy de la formule V, ou on traite un phénol de formule V avec un époxyde de la formule IV. Un mode d'exécution avan tageux est caractérisé en ce qu'on transforme le composé de la formule IV à l'aide d'un alcanolate de métal alcalin en le sel de métal alcalin et en ce qu'on laisse réagir celui-ci avec le composé de la 15 formule V à une température entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsqu'on utilise l'époxyde d'un composé de la formule V, on effectue la réaction avec un composé de la formule IV avantageusement en présence d'une quantité catalytique d'une base organique ou 20 inorganiqué, par exemple en présence de pyridine ou d'hydroxyde de potassium dans un solvant polaire, en particulier dans un alcanol inférieur tel que l'éthanolou dans un éther cyclique tel que le dioxane, avantageusement à une température entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. 25 les composé de départ de la formule VI sont des composés nou veaux. On peut par exemple les préparer par alcoylation en E de 1-benzyl-pipérazines avec des composés époxy, halogéno ou alcoyl- ou aryl-sulfonyloxy de la formule II et scission consécutive par hydro-génolyse du groupe -benzyle. Ainsi, le 4'-[3~(l-pipérazinyl)-2-hydro-30 xy-propoxy]-acétanilide peut, par exemple, être préparé comme suit: on traite le 4'-[2,3-époxypropoxy]-acétanilide avec de la 1-benzyl-pipérazine dans un solvant organique, par exemple dans un alcanol tel que l'éthanol ou encore dans un. éther cyclique tel que le dioxane à température élevée,(avantageusement à la température d'ébulli 35 tion du mélange réactionnel et on scinde le groupe benzyle par hydro génolyse. Les autres composés de la formule VI peuvent être préparés d'une manière analogue. Les composés de la formule VII sont des composés connus. 69 44582 9 2027036 La réaction d.e composés de la formule VI avec des composés de la formule VII de manière à fournir des composés de la formule I est par exemple effectuée comme suit: on relie -un composé pipérazine de la formule VI avec un halogénure de phényle de la formule VII par 5 phénylation en ÎT. Cette réaction est effectuée dans un solvant organique de préférence polaire, avantageusement dans du N-butanol à une • température entre 100 et 200°. Les composés de départ de la formule VIII sont des composés nouveaux qui peuvent, par exemple, être préparés comme suit: on alcoyle -10 en N de la diéthanolamine avec un composé halogéno, alcoyl- ou aryl-sulfonyloxy de la formule II, dans laquelle Y représente un groupe méthylène ou carbonyle, et on remplace dans le composé obtenu le groupe hydroxy par un atome d'halogène. Le o-/~3-[bis-(2-halogéno[ou bis-2-tosyloxy]-éthyl)-amino]-propoxy/-nitrobenzène peut par exemple 15 être préparé comme suit: on traite le o-[3-bromo-propoxy]-nitro- benaèœ avec de la diéthanolamine en présence d'un agent fixant l'acide, par exemple en présence de carbonate de potassium ou de sodium -dans un solvant polaire, en particulier dans un alcanol inférieur- tel que l'éthanol ou 1'isopropanol à température élevée, avantageusement 20 à la température, d'ébullition du mélange réactionnel. Le composé diéthanolamino formé peut être soumis à halogénation à l'aide d'un agent d'halogénation, par exemple à l'aide de tribromure de phosphore, de pentachlorure de phosphore ou de chlorure de thionyle ou à tosylation par traitement avec du chlorure d'acide p-toluènesulfoni-25 que en présence d'une base, par exemple en présence de pyridine. Les autres composés de la formule VIII peuvent être préparés d'une manière analogue. Les composés de la formule IX sont des composés connus. la réaction de caqposés de'3a formule VIH avec des composés de la formule IX' 30 de manière à fournir des composés de la formule I est par exemple .effectuée comme suit: on fait réagir par amination avec cyclisation un dérivé N-bis-[2-halogéno ou alcoyle ou arylsulfonyloxy-éthyle]-amino de la formule VIII avec un dérivé alcoyle de la formule IX. La fermeture de cycle de la pipérazine est effectuée de préférence en 35 présence d'un agent fixant l'acide, en particulier de carbonate de sodium ou de potassium dans un solvant polaire tel que l'éthanol, 1'isopropanol ou le N-butanol à température élevée, avantageusement à la température d'ébullition du mélange réactionnel. 69 44582 10 2027036 Les composés de départ de la formule X sont des composés nouveaux, excepté les composés nitrés. Ils peuvent par exemple être préparés par ouverture nucléophile d'un époxyde de la formule II avec de l'ammoniac. Le 2'-[3-amino-2-hydroxy-propoxy]-acétanilide peut par 5 exemple être préparé comme suit: on fait réagir le 2'-[2,3-époxy-propoxy]-acétanilide avec une solution d'ammoniac dans wi'alcanol inférieur, par exemple line solution d'ammoniac dans le méthanol à une température entre 0° et la température ambiante et on sépare le mélange obtenu d'aminés primaires et secondaires par cristallisation 10 fractionnée ou par chromatographie. Les autres composés de la formule X peuvent être préparés d'une manière analogue. Les composés de la formule XI sont des composés connus. La réaction des composés de la formule X avec les composés de la formuel XI de manière à fournir des composés de la formule I est par 15 exemple effectuée comme suit: on fait réagir 1'aminé de la formule X avec un dérivé de N-bis-[2-halogéno- ou alcoyl- ou aryl-sulfonyloxy-éthyl]-aniline de la formule XI par N-alcoylation avec cyclisation. Ce traitement est effectué avantageusement en présence d'un agent fixant l'acide, en particulier en présence d'hydroxyde de sodium ou 20 de potassium dans un solvant polaire tel que l'éthanol, 1'isopropanol ou le N-butanol à température élevée, avantageusement à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les composés de départ de la formule XŒ sent des composes nouveaux. Us peuvent par exenfile être préparés ccnme ait: en alcoyle 1 ' éthylèneimine avec un composé 25 époxy, halogéno, alcoyl- ou aryl- suif onyloxy de la formule II et on relie le dériyé d'aziridine obtenuepar ouverture nucléophile avec une aniline de la formule IV. Le 2'-/^3[2-(o-méthoxy-anilinc)-éthylamino]-2-hydroxy-propoxy_/-acétanilide peut par exemple être préparé comme suit: on traite le 2'-[2,3-époxy-propoxy]-acétanilide avec de 30 1'éthylèneimine excédentaire à une température entre 0° et la température ambiante, on traite le 2'-[3-aziridino-2-hydroxy-propoxy]-acétanilide obtenu avec de 1'o-anisidine à une température entre 0° et la température ambiante, les autres composés de la formule XII peuvent être préparés d'une manière analogue. 35 Les composés de la formule XIII sont des composés connus. Les composés de la formule. XII peuvent par exemple être cyclisés en composés de la formule I comme suit: on cyclise un composé d'éthylènediamine de la formule XII sous les conditions d'une 69 44582 ii 2027036 N-alcoylation avec un 1,2-dihalogéno ou dialcoyl- ou diarylsulfonyl-oxy-éthane de la formule XIII. La cyclisation peut être effectuée avantageusement comme suit : on mélange le composé de la formule XII avec le 1,2-dihalogéno[ou ditosyloxyj-éthane de la formule XIII et 5 on chauffe le mélange pendant plusieurs heures à environ 100°. Les composés de départ de la formule XIV sont des composés nouveaux. On peut par exemple les préparer par ÏT-alcoylation de 1-phényl-2,6-dicétopipérazine avec des composés époxy, halogéno ou aie oyt ou aryl—suif onyloxy de la formule II. Le 21 -[3-(4-phényl)-10 l-(2,6-dicétopipérazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-acétanilide peut par exemple être préparé commë suit: on traite le 2'-[2,3-époxy-propoxy]-acétanilide avec la 4-phényl-2,6-dicéto-pipérazine en présence de quantité catalytique d'une, base, telle que la pyridine dans un solvant polaire, en particulier dans un alcanol inférieur, tel que 15 l'éthylénol dans un éther cyclique tel que le dioxane à température élevée, avantageusement à la température d'ébullition. Les autres composés de la formule XIV peuvent être préparés d'une manière analogue. La desoxygénation des groupes amido présents dans les composés 20 de la formule XIV est par exemple effectuée comme suit: on réduit le composé de la formule XIV avec un hydrur'e de métal complexe à température élevée, avantageusement à la température d'ébullition du mélange réactionnel, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant aprotique, en particulier dans 1'éther 25 ou dans le tétrahydrofurane. Un groupe carbonyle présent Y1 est transformé sous les conditions susmentionnées en un groupe hydroxyméthylène Y. Les composés obtenus contenant un groupe nitro sont réduits d'une manière connue avantageusement par voie chimique ou catalytique, 30 par exemple à l'aide de zinc et d'acide chlorhydrique avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de métal noble. L'hydrogénation est effectuée de préférence dans un alcanol, en particulier dans l'éthanol en présence de charbon palladié ou de dioxyde de platine (catalyseur) sous la pression normale à la température ambiante. 35 Les composés obtenus de la formule I, dans laquelle R"*" représente un groupe alcanoylamido, peuvent être saponifiés d'une manière connue avec des agents acides ou alcalins, par exemple à l'aide d'alcali aqueux dilué ou d'acide aqueux. La saponification est 69 44582 12 2027036 effectuée avantageusement avec l'acide chlorhydriq^e aqueux a 20 % .à'température élevée, en particulier à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les composés obtenus de la formule I, dans laquelle R^" représente 5 un groupe amino, peuvent être acylés d'une manière connue dans des conditions douces, par exemple par traitement avec un balQpxn-e d'acide ou un anhydride d'acide. L'acylation est effectuée avec des halogé-"nures d'alcanol- ou-d ' alcoylsulfonyle, avantageusement en présence d'une base, par exemple*en présence de pyridine ou de triéthylamine 10 au froid, avantageusement entre environ 0 et 5°; lorsqu'on utilise des anhydrides d'alcanoyle, l'acylation est effectuée en présence d'un solvant protonique, par exemple en présence d'acide acétique et de préférence à la température ambiante. Les composés obtenus de la formule I, dans laquelle R"*" est un 15 groupe amino ou acylamido, peuvent être a-lcoylés de manière,connue, par exemple à l'aide d1halogénure d'alcoyle. le composé en question est traité avantageusement directement avec l'halogénure d'alcoyle à température élevée, en particulier à la température d'ébullition du mélange réactionnel. 20 les composés de la formule I, dans laquelle R"3" représente un groupe amino, peuvent être méthylés à l'aide-du mélange formaldéhyde/ acide formique. L'aminé est dissoute dans de l'acide formique à 90 $ et traitée avec du formaldéhyde à 40 %. Avant l'élaboration et lorsque le dégagement de dioxyde de carbone est terminé, on a avan-25 tage à encore chauffer pendant assez longtemps le mélange réactionnel au bain de vapeur-. Les composés obtenus de la formule I, dans laquelle Y est un groupe carbonyle, peuvent être réduits d'une manière connue, par exemple par traitement avec un hydrure métallique, complexe, en par-30 ticulier avec ur_ borhydrure complexe, de manière à fournir les composés de la formule I, dans laquelle Y représente un groupe hydroxyméthylène. la réduction est effectuée avantageusement à l'aide d'un borhydrure de métal alcalin, en particulier à l'aide de chlorhydrure de-sodium dans un alcanol inférieur tel- que, l'éthanol à une tempéra-35 ture entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les composés de la formule I, dans laquelle Y représente un groupe hydroxyméthylène, peuvent être acylés d'une manière connue, COPY 13 2027036 par exemple'par traitement avec un halogénure d1alcanoyle, d'alcoylsulfonyle ou d'arylsulfonyle ou un anhydride, avantageusement en présence d'une "base, par exemple en présence de pyridine ou de triéthylamine à une température entre la température ambiante et 5 la température d'ébullition. Un groupe amino présent est aussi acylé sous ces conditions. Les composés de la formule I, dans laquelle Y représente un groupe hydroxyméthylène, sont obtenus sous forme de racémat®. Ces derniers de même que en particulier les composés nitrés correspon-10 dants peuvent être dédoublés en les antipodes optiques d'une manière connue, par exemple à l'aide.d'acide optiquemént actif tel que l'acide tartrique. Les composés de la formule I forment des sels d'addition d'acide avec les acides inorganiques ou organiques. On peut citer 15 comme exemples: des sels avec les acides halogènehydriques, en particulier avec l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, des sels avec des acides minéraux, par exemple avec l'acide sul-. furique ou encore des sels avec des acides organiques, par exemple l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide 20 citrique ou l'acide lactique. Les éthers aromatiques préparés selon l'invention ont une activité hypotensive. Le ( + ) 2 ' -["5-[4-( o-méthoxy-phényl )-1-pipé-razinyl]-2-hydroxy-prcpoxy 0,3 mg p.o./kg. Les composés de la formule I, dans laquelle R est 2 3" N 30 un groupe acylamido, R et R représentent un atome d'hydrogène, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy, X repré-. sente un groupe oxy et Y un groupe hydroxyméthylène, sont préférés. Les éthers aromatiques de la. formule T peuvent être utilisés comme agentehypotensifè pour la lutte contre l'hypertention mala-35 dive, en.particulier pour la lutte contre l'hypertonie essentielle. Les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées COPY 69 44582 14 2027036 en préparation médicamenteuses contenant 1a. substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration per os, percutanée ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut 5 citer des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparait) tions peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir • des substances auxiliaires, par exemple.des agents conservateurs, 15 stabilisants, de mouillage ou d' émulsification. Elles peuveïit également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles.. COPY 69 44582 15 Exemple 1 2027036 2,07 g de 4'-(2,3-époxypropoxy)-acétar±ilide et 1,7 g de 1-phényl-pipérazine sont chauffés dans 30 ml -d'éthanol pendant une heure dans des conditions de reflux. Le solvant est évaporé 5 sous pression réduite. Le 41 — [3—(4-phényl-l-pipérazinyl)-2-hydro-xy-propoxy]-acétanilide -racémique cristallisé restant est dissous dans de l'éthanol et rendu acide au rouge congo avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. Le chlorhydrate obtenu après addition d'éther absolu fond après recristallisation dans le mélange 10 éthanol/éther à 253-254°. D'une manière analogue on obtient: - avec le 2'-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide et la 1-phényl-pipérazine le chlorhydrate de 2'-[3-(4-phényl-l-pipérazinyl)-2-hydroxy-pro-15 poxy]-acétanilide racémique, fondant à 208-209° (à partir du mélange méthanol/éther) - avec le 4'-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide et la l-(p-chloro-phényl)-pipérazine le 4'-/~3-C4-(p-chloro-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyJ- -20 acétanilide racémique, fondant à 193-194° (à partir de l'éthanol) - avec le 2'-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide et la l-(p-chlor-phényl)-pipérazine le • dichlorhydrate de 2 '-^~3-[4-(p-chloïG-phényl-)-l-pipérazinyl]-25 2-hydroxy-propoxyJ-acétanilide racémique, fondant à 194-195° (à partir du mélange méthanol/acétate d'éthyle) - avec le 2'-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide et la l-(o-méthoxy-phényl)-pipérazine 30 le chlorhydrate de' 2 ' -/~3-[4-( o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyy~acétanilide racémique, fondant à 169-170° (à partir du mélange méthanol/acétate d'éthyle) - avec le 2'-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide 35 et la l-(o-chloro-phényl)-pipérazine le chlorhydrate de 2'-/"3-[4-(o-chlo:ro-phényl)~l-pipërazinyl]-2- copy 69 44582 16 2027036 hydroxy-propoxyj-acétanilide racémique, fondant à 201-202° (à partir du mélange éthanol/éther) - avec le 2'-(2,3-époxy-propoxy)-acétanilide et la l-(p-tolyl)-pipérazine 5 le dichlorhydrate de 2 '-£3-[4-p-tolyl-l-pipérazinyl.]-2-hydroxy-propoxyy-acétanilide racémique, fondant à 204-205° (à partir du mélange éthanol/éther) - avec le 21-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide et la l-(mr-méthoxy-phényl )-pipérazine 10 le chlorhydrate de 2 '-[3-[4-(m-méthoxy-phény1)—1-pipérazinyl]-.. 2-hydroxy-propoxy/-acétanilide racémique, fondant à 97-100° (à partir du mélange éthanol/acétate d'éthyle) - avec le 2'-(2,3-époxy-propoxy)-acétanilide et la l-(o-tolyl)-pipérazine 15 le chlorhydrate de 2'-[3-(4-o-tolyl-l-pipérazinyl)-2-hydroxy-propoxyj-acétanilide racémique, fondant à 216° (à partir du mélange éthanol/acétate d'éthyle) - avec le 5 '-chbro-2 '-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide et la 1-phényl-pipérazine, 20 le chlorhydrate de 5'-chloro-2'-[3-(4-phényl-l-pipérazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-acétanilide racémique, fondant à 200-201° (à partir du mélange alcool/acétate d'éthyle). Le 5'-chloro-2'-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide utilisé à cet effet est préparé comme suit: 25 37,1 g de 4-chloro-2-acétamidophénol sont, introduits dans une solution de 9,6 g d'hydroxyde de sodium.dans 200 ml d'eau. La solution -est traitée en une seule fois avec 92,5 g d'épichlorhydrine. Le mélange- est agitê. intensivement pendant 20'heures à la température ambiante. Le précipité'formé' est recristallisé après lavage à 30 l'eau à partir du mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole. Le 5'-chloro-2"'-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide restant fond après recristàllisation dans le mélange acétate d ' éthyle/éther de pétrole à 87-88°. " ' - avec le 3'-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide 35 et la 1-phényl-pipérazine le chlorhydrate de 3'-[3~(4-phényl-l-pipérazinyl)-2-hydroxy- COPY ] 69 44582 ■ . 17 • 2027036 propoxyj-acétanilide racémique, fondant à 224-225° (à partir du mélange éthanol/acétate d'éthyle). Le 3'-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide utilisé à cet effet peut 5 être préparé d'une manière analogue comme décrit ci-dessusLe composé fond après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ éther isopropylique à 70-71°. - avec le 2'~(2,3-époxypropoxy)-propionani'lide et la 1-phényl-pipérazine, 10 le chlorhydrate de 2'-[3-(4-phényl-l-pipérazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-propionanilide racémique, fondant à 157-158° (à partir du mélange méthanol/acétate d1 éthyle. Le 2'-(2,3-époxypropoxy)-propionanilide utilisé à cet effet peut 15 être préparé d'ur_e manière analogue à celle décrite ci-dessus. Le composé fond après recristallisation dans le mélange acétate d1éthyle/éther de pétrole à 74-75°. ' - - avec le 2'-(2,3-époxypropoxy)-propionanilide et la l-(o-méthoxyphényl)-pipérazine 20 le chlorhydrate de 2'-/~3-[4-(o-méthoxyphényl )-l-pipérazinyl]-2-hydrcxy-propoxy/-propionanilide racémique, fondant à 143-147° (à partir du mélange méthanol/acétate d* éthyle/éther) - avec le 4'-(2,3-époxypropoxy)-propionanilide 25 et la l-(o-méthoxyphényl)-pipérazine le chlorhydrate de 4'-^"3-[4-(o-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyyr-propionanilida racémique, fondant à 190-197° (à partir du mélange méthanol/acétate d'éthyle/éther). 30 ' Le 4'-(2,3-époxypropoxy)-propionanilide utilisé à cet effet jpeut être préparé d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus. Le composé fond après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole à.117-120°. - avec le 2'-(2,3-époxypropoxy)-propionanilide 35 et la l-(o-éthoxy-phényl).-pipérazine le chlorhydrate de .2'-^"3-[4-(q-éthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]- COPY 69 44582 18 2027036 2-hydroxy-propoxy/-propionanilid e rac émique » fondant à 176-178° (à partir du mélange méthanol/acétate d1 éthyle/éther ) - avec le 2'-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide 5 et la l-(o-éthoxy-phényl)-pipérazihe le chlorhydrate de 2 '-/"3-[4~(o-éthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-acétanilide racémique, fondant à 157-160° (à partir du mélan^ méthanol/acétate &'éthyle/éther) 10 - avec le 3'-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide et la l-(o-méthoxyphényl)-pipérazine le dichlorhydrate de 3,-/3-[4-(o-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-acétanilide racémique, fondant à 205-207° (à partir du mélange méthanol/acétate 15 d'éthyle) - avec le 4'-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide et -la ,l-(o-méthoxyphényl)-pipérazine le chlorhydrate de 4'-[3-(o-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-pro poxyJ-acétanilid e racémique, '20 fondant à 233° (à partir du méthanol) - avec le 2'-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide et la l-(o-hydroxyphényl)-pipérazine le chlorhydrate de 2'-JA3-[4-(o-hydroxyphényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propox;5r/-acétanilide racémique 25 \ hygroscopique (à partir d'acétate d'éthyle) - avec'le 2'-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide et la. l-(2,4-diméthoxyphényl)-pipérazine le dichlorhydrate de 2'-/~3-[4-(2,4-diméthoxyphényl)-l-pipérazi-nyl]-2-hydroxy-propoxy/-acétanilide racémique, 30 fondant à 223-22.5°-. (à partir du méthanol) " — avec le 3'-(2,3-époxypropoxy)-propionalide et la l-(o-méthoxyphényl)-pipérazine le dichlorhydrate de 3 '-/~3-[4-( o-méthoxyphényl)-l-pipéraziny,l]-2-hydroxy-propoxy/-propionanilide racémiquet 35 fondant à 205-206° (à partir de l'éthanol). COPY 69 44582 19 2027036 Le 3'-(2,3-époxypropoxy)—propionanilide utilisé à cet effet peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus. Le composé fond après recristallisation dans le mélange acétate d ' éthyle/éther de pétrole à point d'ébullition élevé à 67-69°. 5 - avec le 4'-(2,3-époxypropoxy)-butyranilide et la l-(o-méthoxyphényl)-pipérazine le dichlorhydrate de 4'-/"3-[4-(o-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-butyranilide racémique, fondant à 215° (à partir de l'éthanol) 10 - avec le 4'-(2,3-époxypropoxy)-butyranilide et la l-(p-méthoxyphényl)-pipérazine le 41-/*3- [4- ( p-méthoxyphényl )-1-pipérazinyl]-2-hydr oxy-propoxy/-butyranilide racémique, fondant à 152-154° (à partir du méthanol). 15 Le 4'-(2,3-époxypropoxy)-butyranilide utilisé à cet effet peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus. Le composé fond, après recristallisation dans le mélange acétate d1éthyle/éther de pétrole à point d'ébullition élevé, à 102-103°. Exemple 2 20 5,4 g de 4'-(3-bromopropoxy)-acétanilide, 4 g de l-(o-méthoxy phényl ) -pipérazine , 1,4 g de carbonate de potassium et quelques cristaux d'iodure de potassium sont chauffés dans 30 ml d'éthanol pendant 24 heures dans des conditions de reflux. La solution réactionnelle est filtrée à chaud et concentrée ensuite sous pres- 25 sion réduite. Le 4 '-[ 3- [.4-( o-méthoxy-phényl ) -1-pipérazinyl] - propoxyy-acétanilide restant est rendu acide au rouge congo avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. Le chlorhydrate qui se forme fond après recristallisation dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle à 259-261° (déc.). 30 D'une manière analogue on obtient: - avec le 2'-(3-bromopropoxy)-acétanilide et la l-(o-méthoxyphényl)-pipérazine le dichlorhydrate de 2'-/"3-[4-(o-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl]- propoxy_/-acétanilide, - . 35 fondant à 218-220° Copy 69 44532 20 2027036 Exemple 3 11 g de 2'-(2,3-époxypropoxy)-E-méthyl-acétanilide et 9,6 g de l-(o-méthoxyphényl)-pipérazine sont chauffés dans 100 ml d'éthanol pendant une heure dans des conditions de reflux. Le 5 solvant est' évaporé sous pression réduite. Le 2'-^3-[4-(o-méthoxyphényl )-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-N-méthylacetanilide racémique huileux restant est dissous dans de l'acétate d'éthyle, transformé par addition d'acide chlorhydrique alcoolique jusqu'à réaction acide au rouge congo en le chlorhydrate et 10 précipité à 1'éther. Pour la purification, le produit brut est encore une fois transformé en la base et transformé de la même manière en le chlorhydrate. Le dichlorhydrate fond, après recristallisation dans le mélange éthanol/acétate d'éthyle, à environ 170° (point de fusion imprécis). 15 Le 2'-(2,3-époxy-propoxy)-N-méthyl-acétanilide huileux utilisé à cet effet peut être préparé d'une manière analogue à celle 2*5 décrite dans l'exemple 1; n^ =1,523. Exemple 4 1,3 g de 4'-(3-chloro-2-hydroxy-propoxy)-acétanilide et 0,9 g 20 de l-(o-méthoxyphényl)-pipérazine sont traités avec 0,5 g de bicarbonate de sodium et quelques cristaux d'iodure de sodium et versés dans un mélange de 10 ml de diméthylformamide et 20 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 24 heures dans des conditions de reflux, puis versé après re-25 froidissement dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le 4'-/"3-[4-( o-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-acétanilide racémique restant après 1'évaporation du solvant est dissous dans l'acétate d'éthyle et traiEformé par addition d'acide chlorhydr ique alcoolique jusqu.'à réaction au rouge congo en le 30 chlorhydrate, lequel fond, après recristallisation dans le méthanol, à 232-233°. - . Le 4'-(3-chloro-2-hydroxy-propoxy)-acétanilide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 4,1 g de 4'-(2,3-époxypropoxy)-acétanilide et 4,6 g de 35 chlorhydrate de pyridine sont chauffés dans 20 ml de méthanol COPY 69-44582 21 2027036 pendant une heure dans des conditions de reflux. Le résidu res- -tant après 1'évaporation du solvant est dissous dans du n-butanol. La solution est extraite plusieurs fois avec de l'eau. La phase organique est séparée et évaporée. Le 4'-(3-chloro-2-hydroxy-5 propoxy)-acétanilide huileux restant est dissous dans le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane et amené à cristallisation. Le composé fond après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane à 106-108°. Exemple 5 10 2,9 g de 4'-(3-bromo-propylthio)-acétanilide et 1,9 g de l-(o-méthoxy-phényl)-pipérazine sont versés dans 20 ml d'éthanol et chauffés après addition de 0,7 g de carbonate de potassium et de quelques cristaux d'iodure de potassium pendant 24 heures dans des conditions de reflux. La solution réactionnellè est filtrée 15 à chaud, puis évaporée sous pression réduite. Le 4L[/3-[4-(o-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl]-propylJ-thioj -acétanilide restant est repris dans l'acétate d'éthyle et traité avec l'acide chlorhydrique alcoolique jusqu'à réaction au rouge congo. Le chlorhydrate cristallisé qui précipite fond après re-20 cristallisation dans le méthanol à 234-236°. Le 4'-(3-bromo-propylthio)-acétanilide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: •16,7 g de 4-acétamidothiophénol, 60 ml d'éthanol, 8 g de soude caustique aqueuse à 50 fo et 156 g de 1,3-dibromopropane sont 25 chauffés pendant 3 heures dans des conditions de reflux. Le 1,3-dibromopropane excédentaire est éliminé par entraînement à la vapeur d'eau. L'huile qui se sépare est reprise dans le chloroforme. La phase organique est lavée 2 fois' avec de la soude caustique N et avec de l'eau jusqu'à' réaction neutre. Le 4'-(3-bromo-30 propylthio)-acétanilide huileux restant après 11évaporation du solvant est chromâtographié sur une colonne d'oxyde d'aluminium neutre [activité l] [éluant: benzène]. Le composé fond après re-cristallisation dans l'éthanol dilué à 85°. COPY 69 44582 2027036 Exemple 6 2,2 g de 4'-(2,3-époxypropylthio)-acétanilide et 1,9 g de l-(o-méthoxyphényl)-pipérazine sont chauffés dans 20 ml d'éthanol pendant une heure dans des conditions de reflux. Le 4'-£/3-[4-5 o-méthoxyphényl-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propyl/-thio] -acétanilide racémique huileux restant après 1'évaporation du solvant est dissous dans l'acétate d'éthyle et transformé en le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique alcoolique. L'acide chlorhydri-que fond après recristallisation dans le mélange méthanol/acétate 10 d'éthyle à 211-212°. Le 4'-(2, >-époxypropylthio)-acétanilide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 33,4 g de p-acétamidothiophénol sont introduits dans une solution de 8,8 g d'hydroxyde de sodium dans l'eau. La solution 15 obtenue est traitée avec 27,6 g d'épichlorhydrine avec agitation. La réaction est exothermique et elle est modérée par refroidissement. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à la température ambiante. Le 4'-(2,3-époxypropylthio)-acétanilide brut beige obtenu est lavé avec de l'eau. Le composé fond après 20 recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane à 82°. Exemple 7 • Dans une solution de 120 mg de sodium dans 30 ml de méthanol absolu on introduit 0,75 g de p-acétamidophénol. Le mélange est 25 traité avec 1,4'g de l-chloro-2-hydroxy-3-[4-(o-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-propane et chauffé pendant 20 heures dans des conditions de reflux. Le chlorure de sodium précipité est séparé par filtration. Le filtrat est évaporé à sec. Le 4!-/*3-[4-(o-méthoxyphényl )-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-acétanilide racémique 30 restant est transformé en le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique alcoolique jusqu'à réaction au rouge congo; le chlorhydrate fond, après recristallisation dans le méthanol, à 228-230°. COPY 69 44582 23 2027036 Exemple 8 0,73 g de chlorhydrate de 4'-[3-(1-pipérazinyl)-2-hydroxy-pro poxy]-acétanilide racémique, 0,34 g d'hydroxyde de potassium et 0,32 g de o-chloronitrobenzène sont chauffés dans 20 ml de. 5 n-butanol pendant 12 heures dans des conditions de reflux. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans le chloroforme. La solution est lavée avec de l'eau et évaporée à sec. Le 4'-^~3~['4-(o-nitrophényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-acétanilide racémique restant est purifié par 10 absorption sur du gel de silice [éluant: méthanol]. Le chlorhydrate fond à 243°. 0,45 g du composé obtenu ci-dessus sont dissous dans 200 ml d'éthanol (à 95 ?°) avec léger chauffage et sont hydrogénés en présence de 50 mg de dioxyde de platine à la température ambiante. 15 L'hydrogénation est interrompue après consommation de la quantité théorique d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est rendu acide au rouge congo avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et il est évaporé à sec sous pression réduite. Le chlorhydrate de 4'-/r3-[4-(o-aminophényl)-l-pipé-20 razinyl]-2-hydroxy-propoxyj-acétanilide racémique restant fond, après recristallisation dans le mélange éthanol/acétate d'éthyle, à 232-234°. Exemple 9 1 g de o-/"3-[bis-(2-chloroéthyl)-amino]-propoxy/'-nitrobenzène, 25 0,3 g de o-anisidine sont chauffés pendant 8 heures dans des conditions de reflux dans 20 ml de n-butanol. Le mélange réactionnel est ensuite traité avec 150 mg de carbonate de potassium, chauffé pendant encore 24 heures dans des conditions de reflux et extrait ensuite avec de l'eau. L'extrait aqueux est lavé avec de.l'acétate 30 d'éthyle, rendu alcalin et extrait avec le chloroforme. L'extrait de chloroforme est évaporé à sec. Le o-^*3-[4-(o-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-propoxy/7-nitrobenzène restant est transformé de la manière habituelle en le chlorhydrate. Le chlorhydrate fond après COPV 69 44582 24 2027036 recristallisation dans le mélange méthanol/éther à 195-196°. 0,8 g du composé obtenu ci-dessus est dissous dans 100 ml d'éthanol (à 95 i°) et hydrogéné en présence de 50 mg de dioxyde de platine à la température ambiante. L'hydrogénation est inter-5 rompue après .consommation de la quantité théorique d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est rendu acide au rouge congo avec l'acide chlorhydrique éthanolique et évaporé sous pression réduite. Le dichlorhydrate de o-^"3-[4-(o-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl]-propoxyy-aniline restant fond 10 après recristallisation dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle à 253°. Le o-j/"3-[bis-( 2-chloréthyl) -aminoJ-propoxyy-nitrobenzène utilisé comme substance de départ peut par exemple être préparé comme suit : 15 28 g de o-(3-bromopropoxy)-nitrobenzène, 10,1 g de di éthanolamine, 25 g de carbonate de potassium, quelques cristaux d'iodure de potassium, 250 ml d'isopropanol et 30 ml d'eau sont chauffés pendant 24 heures dans des conditions de reflux. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 20 50 ml de chloroforme et dans 50 ml d'eau. La phase chloroforme est séparée, desséchée sur du carbonate de potassium et évaporée. Le [bis-( 2-hydroxyéthyl )-amino ]-propoxy/-nitrobenzène restant est transformé en le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique alcoolique; le chlorhydrate fond à 90-91° après recristallisation 25 dans le mélange éthanol/acétate d'éthyle. 1.6 g du composé obtenu ci-dessus sont mis en suspension dans 20 ml de chlorure de méthylène et traités -avec 1,4 g de chlorure de thionyle. Le mélange est chauffé pendant 30 minutes dans des conditions de reflux. La solution claire obtenue est évaporée sous 30 pression réduite à sec. Le o-^*3-[bis-(2-chloréthyl)-amino]-propoxy/-nitrobenzène restant fond, après recristallisation dans le mélange méthanol/éther, à 133-135°• Exemple 10 1.7 g de 4'-(3-amino-2-hydroxy-propôxy)-butyranilide racémi-35 que, 1,25 g de bis-N,N-(2-bromoéthyl)-o-anisidine, 0,56 g COPY 69 44582 25 2027036 d'hydroxyde de potassium dans 50 ml. de N-butanol et 3 gouttes d'eau sont chauffées pendant 20 heures dans des conditions de reflux. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans le chloroforme. L'extrait de chloroforme est lavé 5 avec de l'eau et évaporé. Le 4 '-/*3-[4-(p-méthoxy-phényl)-l-pipé-razinyl]-2-hydroxy-propoxy_/-butyranilide racémique restant est purifié par absorption sur du gel de silice [éluant: méthanol]; point de fusion à 152°. Le 4'-(3-amino—2-hydroxy-prôpoxy)-butyranilid'e utilisé comme 10 substance de départ peut être préparé comme suit: 12,0 g de 4'-(2,3-époxy-propoxy)-butyranilide sont .versés avec agitation pendant une heure dans 250 ml d'une solution d'ammoniac dans le méthanol (environ à 10 */<>). Le mélange réactionnel reste pendant 24 heures à la température ambiante et, 15 après addition de 10 ml supplémentaire d'une solution aqueuse d'ammoniac, pendant encore 12 heures au froid. Le mélange est ensuite filtré. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le 4'-(3-amino-2-hydroxy-propoxy)-butyranilide racémique restant " fond après recristallisation dans l'acétate d'éthyle à 138-140°. 20 Exemple 11 0,2 g de 4'-/~3-[2-(o-anisidino-éthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxy/-butyranilide racémique et 0,1 g de 1,2-dibrcméthane sont chauffés pendant 12 heures au bain de vapeur. Le mélange réactionnel est extrait après refroidissement avec de 1'éther. 25 L'extrait est filtré et évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans de la soude caustique et du chloroforme. La phase chloroforme est évaporée. Le 41-/~3-[4-(o-méthoxyphényl)-l-pipé-razinyl]-2-hydroxy-propoxy/-butyranilide racémique restant est purifié par absorption sur du gel de silice [éluant: acétate 30 d'éthyle], La base obtenue peut être' transformée d'une manière habituelle en le dichlorhydrate; point de fusion à 215° (à partir de 1'éthanol). Le 4 ' -/~3- [ 2- ( o-ani sidino-ét hyl ) -amino ] -2-hydr oxy-pro poxy/-butyranilide racémique utilisé comme composé de départ peut être 35 préparé comme suit : 12,0 g de 4'-(2-,3-époxy-propoxy)-butyranilide sont traités cqpy 44582 26 2027036 avec 50 ml de méthanol, 50 ml d1éthylénimine et une trace d'hydro v xyde de potassium. Le mélange réactionnel reste au repos pendant 12 heures à la température ambiante. L'éthylénimine excédentaire et le solvant sont évaporés sous pression réduite/ Le 4'-[3-(l-5 aziridinyl)-2-hydroxy-propoxy]-butyranilide racémique restant fond après deux recristallisation dans l'acétate d'éthyle à 108-110°. 5,6 g de 4'-[3-(l-aziridinyl)-2-hydroxy-propoxy]-butyranilide racémique et 2,5 g d'o-anisidine sont dissous dans 25 ml de 10 méthanol et traités avec une solution de 5,6 ml d'acidé maléique dans 10 ml de méthanol. Le mélange réactionnel reste au repos pendant 72 heures à ^.température ambiante. Le solvant est évaporé ensuite sous pression réduite. La base est libérée par addition de soude caustique IN excédentaire et extraite avec le 15 chloroforme. Lrextrait de chloroforme est évaporé. Le 4'-^*3-[2-(o-anisidino-éthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxy/-butyranilide racémique restant est purifié par absorption sur du gel de silice (éluant: méthanol). Le composé fond après recristallisation dans l'acétate d'éthyle à 103-104°. 20 Exemple 12 4,06 g de chlorhydrate de 2'-/~3-(4-phényl-l-pipérazinyl)-2-hydroxy-propoxyy'-acétanilide racémique sont traités avec 20 ml d'acide chlorhydrique (à environ 20 $) et chauffés pendant 2 heures dans des conditions de reflux. La solution résultante 25 est évaporée à sec sous pression réduite. Le dichlorhydrate de o-[3-(4-phényl-l-pipérazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-aniline racémique restant fond après recristallisation dans le mélange éthanol/éther à 290° (déc.). D'une manière analogue on obtient: 30 - avec le chlorhydrate de 2f-/"3-[4-(o-méthoxyphényl)-pipérazi- nyl]-2-hydroxy-propoxy/-acétanilide racémique le trichlorhydrate de o-/*3-[4-(o-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]- 2-hydroxy-propoxy/-aniline racémique, fondant à 260-262° (déc. ) (à partir du mélange, méthanol/ 35 acétate d'éthyle/éther 69 44582 27 2027036 avec le 2'-/~3-[4-(o-méthoxyphényl)—l-pipérazinyl]-2-hydro-xy-propoxy/-N-méthyl-acétanilide racémique, la o-/~3-[4-( o-méthoxy-phényl )-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-méthylaniline racémique, 5 fondant à 198° (à partir du méthanol). Exemple 13 Dans une solution de 4,1 g de o-f 3-[4-(o-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-aniline racémique dans 10 ml de benzène■absolu et-5 ml de pyridine absolu, on verse goutte à gout-10 te, avec refroidissement à la glace et agitation une solution de 1,5 g de chlorure d'acide méthane-sulfonique dans 5 ml de benzène absolu. Le mélange reste âu repos pendant 12 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel se transformant en une masse solide est traité après addition de 20 ml de chloro-15 forme avec de l'eau. La phase organique est séparée et évaporée.. Le 21 ~[j>~[4-( o-méthoxyphényl )-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propox^-méthane-suifonanilide racémique huileux restant est transformé par addition d'acide chlorhydrique éthanolique et d'acétate d'éthyle en le chlorhydrate cristallisé qui fond après recristallisation 20 dans le mélange alcool/acétate d'éthyle/éther à 217-218°. D'une manière analogue on obtient: - avec la 0-^3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-propoxy/-aniline le dichlorhydrate de 2 '-[3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipéraziiiyl]-25 propoxy/-œéthanesulfonanilide, fondant à 200-201° (à partir du mélange éthanol/acétate d'éthyle). Exemple 14 2,4 g de o-/"2-[4-(o-amino-phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-30 propoxy/-aniline racémique sont dissous dans 20 ml d'acide acétique 3N et traités avec 1 g d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel est laissé au repos à la température ambiante pendant 12 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le 69 44582 28 2027036 résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle. La solution est traitée avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. Le 2'-^"3-[4-(o-acétamidophényl)-l-pipérazinyl}-2-hydroxy^propoxy_^-acétanilide racémique qui précipite fond après recristallisatian dans 5 l'acétate d'éthyle à 78-80°. La o-[3-[4-(o-aminp-phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-aniline racémique utilisée comme substance de départ peut être préparée comme suit : 2 g de 2-(2,3-époxy-propoxy)-nitroben2èœ et -2,1 g de l-(o-10 nitrophényl)-pipérazine sont chauffés dans 20 ml d'éthanol (à 95 %) pendant 1,5 heures dans des conditions de reflux. Le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et acidifié avec l'acide chlorhydrique alcoolique jusqu'à réaction acide au rouge congo. Le chlorhydrate 15 de o-/3-[4-(o-nitrophényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propox5/- nitrobenzène racémique fond après recristallisation dans le mélange méthanol/isopropanol à 203-205°. 1 g de' o-/"3-[4-(o-nitrophényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-nitrobenzène racémique est dissous dans 50 ml d'éthanol 20 (à .95 i») et hydrogéné avec 50 mg de dioxyde de platine à la température ambiante et sous la pression normale. L'hydrogénation est interrompue après consommation de la quantité théorique d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est légèrement acidifié avec de l'acide chlorhydrique alcoolique et 25 évaporé à sec. sous pression réduite. Le trichlorhydrate de o-/~3-[4-(o-aminophényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propox5/-aniline racémique restant fond après recristallisation dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle au-dessus de 300°. D'une manière analogue on obtient: 30 - avec la o—^~3—[4—(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-aniline racémique, le chlorhydrate de 2 ,-i/"3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propox^/-acétanilide racémique, fondant à 180-182° (à partir du mélange éthanol/acétate 35 d'éthyle) '69 44582 29 2027036 - avec la o-f3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-propox31/'-aniline le dichlorhydrate de 2'-/~3-[4-(o-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-propoxyJ7-àc étanilide, 5 . fondant à 218-220° (à partir du mélange éthanol/acétate d'éthyle). Exemple 15 4,35 g de 2'-/"3-[4-( o-méthoxy-pfoényl)-l-pipérazinyl]-2-hydro-xy-propoxy/-acétanilid e racémique sont mis en suspension dans 10 20 ml de pyridine et chauffés après addition de 2 g d'anhydride acétique pendant 10 minutes dans des conditions de reflux. Après repos pendant 12 heures à la température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau. La "base brute est extraite à fond avec du chloroforme, l'extrait de chloroforme est lavé avec 15 de l'eau et évaporé sous pression réduite. Le 2r-/3-[4-(o-méthoxy-phényl )-l-pipérazinyl]-2-acétoxy-propoxy/-acétanilide racémique restant fond sous forme du chlorhydrate à 201-202°. D'une manière analogue on obtient: - avec le 41 -^3- [ 4- (o-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-20 propoxy/-acétanilide racémique le' chlorhydrate de 4'-/*3-[ 4-(o-méthoxy-phényl}—1-pipërazinyl-}-2-acétoxy-propoxy/-acétanilide racémique» fondant à 175°. Exemple 16 25 0,5 g de o-^/"3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy_/-aniline racémique est dissous dans 5 ml d'acide acétique, traité avec 0,5 g d'anhydride acétique et laissé au repos-pendant 24 heures à la température ambiante» Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et rendu légèrement basique par addition de 30 •éoude caustique IN (pH environ 9). La base est extraite à fond avec du chloroforme. L'extrait de chloroforme est lavé à l'eau et évaporé sous pression réduite. Le 2'-^~3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-2-acétoxy-propoxy/-acétanilide racémique restant est transformé par la voie habituelle en le chlorhydrate; point de 35 fusion à 201-202° (à partir du mélange méthanol/éther). 69 44582 30 2027036 Exemple 17 38,8 g de o-/r3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl3-2-hydroxy-propoxy/-nitrobenzène racémique et 36,0 g d'acide (+) 0,0-dibenzo'yltartrique sont dissous dans 3500 ml de méthanol 5 chaud. La solution est refroidie lentement à la température ambiante. Le ( + ) dibenzoyltartràte de o-^~3-[4-(o-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-nitrobenzène se sépare sous forme cristalline. Le sel de l'antipode (-) reste en solution et peut être recueilli à partir de celle-ci. Le sel de l'antipode 10 (+) fond après recristallisation dans 3200 inl de méthanol à 169°; Ca]p^ = + 36,6° [dans le diméthylsulfoxyde, c = 1], Le sel obtenu de l'antipode.(+) est introduit dans 200 ml de soude caustique IN et 500 ml de chloroforme. Le mélange est agité. La base libre qui se forme fond après recristallisation dans le 15 mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole à 75-77°; [a]^g = -+ 14,4° [dans l'éthanol, c = 1]. 3,0 g de ( + ) o-[3-[4-(o-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy7~nitrobenzène sont dissous dans 100 ml d'éthanol et hydrogénés en présence d'oxyde de platine. L'hydrogénation est 20 interrompue après consommation de la quantité théorique d'hydrogène Le catalyseur est séparé par filtration. Le solvant est évaporé sous pression réduite. La (+) o-/"3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy7-aniline restante (le trichlorhydrat fond à 263° (décomposition), [œ]^g = + 31,8° (dans l'eau, c = 1)] 25 est dissoute dans 20 ml d'acide acétique 3® et traitée avec 1 g d'anhydride acétique. Le solvant est évaporé après repos pendant 12 heures à la température ambiante sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et traité avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. Le (+) 2'-/~3-[4-(o-méthoxy-30 phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyJ-acétanilide précipité fond après recristallisation dans l'acétate d'éthyle à 179°; [a]^g = + 41,.1° [dans l'eau, c = 1], 69 44582 31 2027036 L'antipode (-) peut être obtenu de la même manière par traitement de o-[3-[4-(o-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-nitrobenzène racémique avec l'acide. (-) 0,0-dibenzoyl-tartrique. 5 • Exemple 18 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: chlorhydrate de (+) 2 '-/~3-[ 4-( o-méthoxy-phényl )-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy_/-acétanilide 10 mg lactose 63 mg 10 amidon de maïs 74 mg talc ' 2,7 mg stéarate de magnésium 0,3 mg 150,0 mg La substance active est mélangée avec le lactose et l'amidon 15 de maïs et mise sous forme de granules à l'aide d'éthanol. Le gra-nulat est desséché, mélangé avec du talc et pressé sous forme de comprimés. Poids d'un comprimé ' 150 mg Teneur en substance active d'un composé 10 mg 69 44582 52 2027036 Revendications 1. Procédé pour la préparation d'éthers aromatiques de la formule générale : x-oh2-y-ch2- dans laquelle R^ représente un groupe amino, mono-alcoyle infé- 5 rieur-amino, alcanoyle inférieur-amido, N-alcoyle inférieur-al- 2 canoyle inférieur-amido ou alcoyle inférieur-sulfonylamido, R 3 4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R et R représentent chacun tin atome d'hydrogène un groupe hydroxy, amino, halogéno, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, X est un groupe oxy ou 10 thio et Y représente tin groupe méthylène, hydroxyméthylène, al-canoyloxy inférieur-méthylène, alcoyle inférieur-sulfonyloxy-méthylène, arylsulfonyloxyméthylène ou carbonyle, de même que de sels d'addition d'acides de ces composés, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale : -x-ch2-y-ch2-z ii 15 dans laquelle R11 est un groupe nitro, alcanoyle inférieur-amido 2 ou N-alcoyle inférieur-alcanoyle inférieur-amido, R est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, X est un groupe oxy 69 44582 33 2027036 ou thio, Y est un groupe méthylène, hydroxyméthylène, alcanoyl-oxy inf ériar-méthylène, alcoyle inférieur-sulfonyloxyméthylène , arylsulfonyloxyméthylène ou carbonyle et Z est un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur-sulfonyloxy, arylsulfonyloxy, 5 ou, pris ensemble avec Y et le groupe méthylène en position finale, il représente le groupe -CH-CB_-0, i \ avec un composé de la formule générale III dans laquelle R'^ et R1^ représentent chacun un atome d'hydro-10 gène, un groupe hydroxy, nitro, halogéno, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale R2 XH 12 A dans laquelle R1 , R et X ont la même signification que ci-15 dessus, avec un composé de la formule générale 69 44582 34 2027036 "dans laquelle Y et Z ont la même signification que ci-dessus et 3 4 R"^ et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, halogéno, alcoyle inférieur ou alcoxy inférièur, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale 7—X-CH.-Y'-CH0-t/ \H VI 2 \_y 1 2 dans laquelle R' , R et X ont la même signification que ci-dessus et Y1 est un groupe méthylène, hydroxyméthylène ou carbonyle, avec un composé de la formule générale 10 Hal vii dans laquelle R"^ et R"^ ont la même signification que ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale ,1 r2 ^yX-CH2-Y"-CH2-N VIII 15 12 dans laquelle R1 , R et X ont la meme signification que ci-dessus, Y" est un groupe méthylène ou carbonyle et A est un 69 44582 35 2027036 atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur-sulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, avec un composé de la formule générale >»3 5 dans laquelle R"-^ et R"^ ont la même signification"que ci-dessus, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale X-CH0-Yr -CH0-NH0 d. c ï -x 1 2 dans laquelle R' , R , X et Y' ont la même signification que 10 ci-dessus, avec un composé de la formule générale 3 4 dans laquelle R" , R" et A-ont la même signification que ci-dessus, 15 ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale 69 44582 36 2027036 X-CHp-Y'-CHp-N H xii dans laquelle R'\ R'^, R"^, R"^, X et Y' ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule générale a-ch2-ch2-a XIII dans laquelle A a la même signification que ci-dessus, ou en ce qu'on desoxygène le groupe amido dans un composé de la formulé générale O r- XIV 10 - dans laquelle R"*", R^, R^, R^, X et Y" ont la même signification que ci-dessus, et en ce qu'on réduit dans le produit obtenu un groupe nitro, en ce qu'on saponifie, le cas échéant, un groupe acylamido, en ce qu'on acyle, le cas échéant, un groupe amino ou un groupe monoalcoylamino, 15 ou en ce qu'on alcoyle un groupe amino, en ce qu'on réduit, le cas échéant, un groupe carbonyle en le groupe hydroxyméthylène, en ce qu'on estérifie, le cas échéant, un groupe hydroxyméthylène et en ce qu'on transforme, le cas échéant, le composé obtenu de la formule I en un sel d'addition d'acide. 20 2. Procédé suivant la revendication 1, pour la préparation •f 69 44582 37 2027036 d'étheis aromatiques de la formule I, dans laquelle Y est un groupe méthylène, hydroxyméthylène ou carbonyle, de même que de sels d'addition d'acides de ces composés, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale dans laquelle R1 est un groupe nitro, alcanoyle inférieur-ami- p do ou N-alcoyle inférieur-alcanoyle inférieur-amido, R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, X est un groupe oxy ou thio, Y est un groupe méthylène, hydroxyméthylène ou carbonyle, 10 et Z est un.atome d'halogène ou un groupe arylsulfonyloxy ou, pris ensemble avec Y et le groupe méthylène en position finale, il représente le groupe -CH-CKo-0,' i _ ~—i avec un compose de la formule générale III •5 A 15 dans laquelle R' et R* représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, nitro, halogéno, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale IV 69 44582 38 2027036 12 dans laquelle R' , R et X ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule générale ■ z-ch2-y-ch2-n v dans laquelle Y et Z ont la même signification que ci-dessus "3 4 et R" - et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, halogéno, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale r' r A -x-chg-y-ch2-n nh vi 12 10 dans laquelle R1 , R , X et Y ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule générale VII "5 4 dans laquelle R"^ et R" ont la! même signification que ci-15 dessus et Hal représente un atome d'halogène, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale 69 44582 39 2027036 R ,1 R A ./ V -X-CH2-Y'-CH2-N A VIII 12 dans laquelle R1 , R -et X ont la même signification que ci-dessus, Y1 est un groupe méthylène ou carbonyle et "A représente un atome d'halogène ou un groupe arylsulfonyloxy, 5 avec un composé de la formule générale IX • dans' laquelle R"^ et R"^ ont la même signification que ci-dessus, ou en ce qu'on traite un composé.de la formule générale R 10 r2J0- x-ch2-y-ch2-nh£ X 1 2 dans laquelle R' , R , X et I ont la mêmë signification que ci-dessus, avec un composé de la formule générale 4u 69 44582 2027036 dans laquelle R"^t R" et A ont la même signification que ci-dessus, ou en ce qu'on traite un composé de-la formule générale • x-ch2-y-ch2-n ^\\ „ xii 5 dans laquelle R'"'", R'^, R"^, R"^, X et Y ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de la.formule générale a-ch2-ch2-a XIII dans laquelle A a la même signification que ci-dessus, 10 ou en ce qu'on desoxygène le groupe amido dans un composé de la formule générale 0 r -x-ch2-y-ch2-n viy-\= XIV 1 p ' dans laquelle R , R , R , R , X et Y ont la même signification que ci-dessus, 15 et en ce qu'on réduit dans le produit obtenu un groupe nitro, en ce qu'on saponifie, le cas échéant, un groupe acylamino, en ce qu'on acyle, le cas échéant, un groupe amino ou un groupe monoalcoylamino, ou en ce qu'on. alcoyle un groupe amino, en ce qu'on réduit, le. cas échéant, un.groupe carbonyle Y en le groupe hydroxyméthylène 20 et en ce qu'on transforme, le cas échéant, le composé obtenu de la COPY 69 44582 41 2027036 formule I en un s.el d'addition d'acide. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un cqmposé de la formule générale oh o-ch2- lia dans laquelle R""*" est t un groupe alcanoyle amido inférieur et Z est un atome d'halogène ou un groupe arylsulfonyloxy ou, * ». pris ensemble avec le groupe hydroxy, il représente un pont oxygène, - ' ~ avec un composé de la formule générale - • * 10 t r i Illa 3 dans laquelle R"1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, ou en ce qu'on traite ùn composé de la formule générale r „ 1 IVa 15 dans laquelle R" a la même signification que ci-dessus, avec un; composé de la formule générale. . ... OH Z-CHo-CH-CH -N " N- 2 \ / ■n»3 Va dans laquelle R'" et Z ont la même signification que ci-dessus, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale copY 69 44582 42 2027036 R .rl O- OH I 0-CH2-CH-CH2 Via dans laquelle R" a la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule générale Hal- . t .3 Vlla 3 5 dans laquelle R'" a la même signification que ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale R" L / \ OH ^—0-CH2-CH- CH2-NH2 Xa dans laquelle R" a la même signification que ci-dessus, 10 avec un composé de la formule générale ,,,3 XI a dans laquelle R'" ; a la même signification que ci-dessus et A représente un atome d'halogène ou un groupe arylsulfonyloxy, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale 69 44582 43 2027036 R" ?H / \ / 0-ch2-ch-ch2-n n—(r Xlla 1 3 dans laquelle R" et R'n> ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule générale a-ch2-ch2-a XHIa dans laquelle A a la même signification que ci-dessus, ou en ce qu'on désoxygène le groupe amido dans un composé de la formule générale O- R"- OH — 0-CH2-iH-CH2-N t « 13 XXVa 1 3 10 dans laquelle R" et R'" ont la même signification que ci-dessus. 4. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en ce qu'on traite le 2'-(2,3-époxy-propoxy)-acétanilide ou le 2'-(2-hydro3cy-3-halogéno-[ou tosyloxy]-propoxy)-acétanilide avec la l-(o-méthoxy- 15 phényl)-pipérazine. 5. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en ce qu'on traite le o-acétamidophénol avec le 1-[4-(o-méthoxy-phényl)-pipé-razinyl]-2,3-époxy-propoxy-propane ou avec'le l-[4-(o-méthoxyphényl )-pipérazinyl]-2-hydroxy-3-halogéno[ou tosyloxy]-propane. 69 44582 44 2027036 6. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on traite le 2'-[3-(l-pipérazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-acétanilide avec le o-halogéno-anisol. 7. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé èn ce qu'on 5 traite le 2'-(3-amino-2-hydroxy-propoxy)-acétanilide avec la o- [If-bis-(2-halogéno[ou bis-2-toéyloxy])-éthyl]-anisidine. 8. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en ce qu'on / traite le 2'-^3-[2-(o-méthoxy-anilino)-éthylamino]-2-hydroxy-propoxy/-acétanilide -avec le 1,2-dihalogéno[ou lr2-ditoxyloxy]-10 éthane. 9. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé.en ce qu'on désoxygène et acétyle en N la 0-/3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-(2,6-dicétopipérazinyl)]-2-hydroxy-propoxy7~aniline. 10. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en ce qu'on 15 traite le 2'-(2,3-époxy-propoxy)-acétanilide ou la 2r-(2-hydroxy- 3-halogéno[ou tosyloxy]-propoxy-acétanilide avec la 1-phényl-pipé-razine. 11. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en çe qu'on traite le ,o-acétamidophénol avec le l-(4-phényl-pipéraziny3)-2,3- 20 époxy-propoxy-propane ou avec le 1-(4-phényl-pipérazinyl)-2-hydroxy-3-halogéno[ou tosyloxy]-propane. 12. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en ce qu'on traite le 2'-[3-(l-pipérazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-acétanilide avec de l'halogénobenzène. 25 • 13. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on traite le 2'-(3-amino-2-hydroxy-propoxy]-acétknilide avec la [K-bis-(2-halogéno[ou bis-2-tosyloxy])-éthyl]-ahi21hë. 14. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on traite le 2'-/*3-[2-(anilino)-éthylamino]-2-hydroxy-propoxy/-acé- 30 tanilide avec le 1,2-dihalogéno [ou l,2-ditbsyloxy]-éthane. 15. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en ce qu'on désoxygène et N-acétyle la o-^r3-(4-phényl)-l-(2,6-dicétopipérazi-nyl)-2-hydroxy-propoxyy~aniline. 16. Les produits obtenus suivant le procédé des revendica-35 tions 1 à 15. 17. Composés de la formule générale 69 44582 45 2027036 ^ O-CHa-Y-CHz-Z' IIb dans laquelle R' est 'un groupe nitro, alcanoyle inférieur- 2 amido ou N-alcoyle inférieur-alcanoyle inférieur-amido, R est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, Y est un 5 groupe méthylène, hydroxyméthylène, alcanoyloxy inférieur-méthylène, alcoyle inférieur-sulfonyloxyméthylène, arylsulfonyloxyméthylène ou carbonyle et Zf est un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur-sulfonyloxy ou arylsulfonyloxy. 18. Le 2'-(3-ehloro-2-hydroxy-propoxy)-acétanilide. 10 19». Composés de la formule générale ^ S-CHa-Y-CHa-Z Ile dans laquelle R' est un groupe nitro, alcanoyle inférieur- 2 amido ou N-alcoyle inférieur-alcanoyle inferieur-amido, R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, Y est un groupe 15 méthylène, hydroxyméthylène, alcanoyle inférieur-oxyméthylène, alcoyle inférieur-sulfonyloxyméthylène, arylsulfonyloxyméthylène ou carbonyle et Z est un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur-sulfonyloxy, arylsulfonyloxy ou, pris ensemble avec Y et le groupe méthylène en position final, il 20 représente un groupe -CH-CH_-0. i £—f 20. Le 4'-(2,3-époxy-propyl-thio)-acétanilide. 21. Le 4'-(3-bromo-propyl-thio)-acétanilide. 69 44582 46 2027036 22. Composés de la formule générale / \ VI X-CHg-Y'-CHg-N^ m dans laquelle E,'"*" désigne un groupe nitro, alcanoyle inférieur-amido ou N-alcoyle inférieur-alcanoyle inférieur-amido, R est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, X-est un groupe oxy ou thio et Y' est un groupe méthylène, hydroxyméthylène ou carbonyle. 23. le 2l-[3-(l-pipérazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-acétanilide. 24v Composés dé la formule générale 10 V X-CHs-Y'-CHa-N 4 VI11 \_y dans laquelle R'^" est un groupe nitro, alcanoyle inférieur- p amido ou N-alcoyle inférieur-alcanoyle inférieur-amido, R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, X est un groupe oxy ou thio et .Y" est un groupe méthylène ou carbonyle et À est un 15 atome d'halogène., un groupe alcoyle inférieur-sulfonyloxy ou arylsulfonyloxy. 25. le 4-/"3-[bis-(2-bromo[ou bis-2-tosyloxy]-éthyl)-amino}-propoxyy-acétanilide. 26. Composés de la formule générale R"1 20 2 ' X-CH2-Y«-CH2-NHS' Xa dans laquelle R'1"^" est un groupe alcanoyle inférieur-amido ou 69 44582 47 2027036 N-alcoyle inférieur-alcanoyle inférieur-amido, R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, X est un groupe oxy ou thio et Y' est un groupe méthylène, hydroxyméthylène ou carbonyle. 27. Le 2'-(3-amino-2-hydroxy-propoxy)-acétanilide. 28. Composés de la formule générale / \ X-CHs-Y'-CHg-N M H H XII dans laquelle R'1 est un groupe nitro, alcanoyle inférieur- ' O amido ou N-alcoyle inférieur-alcanoyle inférieur-amido, R *Z A est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R* et R" 10 représentent un atome d'hydrogène, un groupe nitro, halogéno, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, X est un groupe oxy ou thio et Y' est un groupe méthylène', hydroxyméthylène ou carbonyle . 29. Le 2' -/*3-[2-(o-méthoxy-anilino)-éthylamino]-2-hydroxy-15 propoxy/-acétanilide. 30. Composés de la formule générale O X-CHs-Y'-CHg-N XIV dans laquelle R représente un groupe amino, mono-alcoyle in-férieur-amino, alcanoyle inférieur-amido,. N-alcoyle inférieur- 20 alcanoyle inférieur-amido ou alcoyle inférieur-sulfonylamido, ' 2 3 4 R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R^ et R représentent un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, X est un groupe oxy ou thio et Y' est un groupe méthylène, hydroxyméthylène ou carbonyle. 25 31- la o-/"3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-(2,6-dicétopipérazinyl)]- 2-hydroxy-propoxy/-aniline. 32. La o-[3-(4-phényl)-l-(2,6-dicétopipérazinyl)-2-hydroxy- 69 44582 48 2027036 propoxy^-aniline. 33. Composés de la formule générale dans laquelle R1" et R"' ^ représentent un groupe nitro, ou 5 R"^" représente un groupe nitro et R!"^ est un groupe alcoxy inférieur, ou R'" ^ est un groupe nitro et R"^ est un groupe alcanoylamido inférieur et Y'" est un groupe méthylène ou hydroxyméthylène, ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés. 10 34. Le o-/~3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-nitrobenzène.racémique. 35. Le ( + ) o-/~3-[ 4-( o-méthoxy-phényl )-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy/-nitrobenzène. 36. Etheis aromatiques de la formule générale dans laquelle R"'" représente un groupe amino, mono-alcoyle infé-rieur-amino, alcanoyle inférieur-amido, N-alcoyle inférieur-al- s p canoyle inférieur-amido ou alcoyle inférieur-sulfonylamido, R 3 4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R et R représentent 20 chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, amino, halogéno, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, X est un groupe oxy ou thio et Y représente un groupe méthylène, hydroxyméthylène, al-canoyloxy inférieur—œéthylène, alcoyle inférieur-sulfonyloxy-méthylène, arylsulfonyloxyméthylène ou carbonyle, 69 44582 49 2027036 ainsi que les sels d'addition d'acides de ces éthers. 37. Le 2 ' -/*3- [ 4-( o-métlioxy-phényl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxy /-acétanilide racémique. 38. Le 31-[3-(4-phényl-l-pipérasinyl)-2-hydroxy-propoxy]-5 acétanilide racémique. 39. Le ( + ) 2'-/"3-[4-(o-méthoxy-phényl)-l -pipérazinyl] - 2-hydroxy-propoxyJracétanilide. l'une 40. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon/des revendications 36à39. 10 41. Compositions ayant une action hypotensijv^^ractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant/des revendications 36à39 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 42. Compositions suivant la revendication 41, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme- d 'unité de dosage contenant 15 1 à 200 mg de substance active par unité de dosage. 43. Compositions suivant la revendication 42,- caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés,- capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 44» Procédé pour la fabrication de préparations ayant une 20 action hypotensive caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 36 à 39 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 25 45» Utilisation des composés suivant l'une des revendications 36 à 39 comme agents hypotensifs.