FR 2034605 A1 19701211 FR 7005100 A 19700213 70 05100 1 2034605 La présente invention concerne une nouvelle famille de dérivés de la phénothiazine, de formule générale : * xn —h B U H— xo (i) I (CH . 2 x "6 Dans la formule générale (I) : 10 - et Xg représentent H, R, F, Cl, Br, OR, CN, CO-R, CF^» S-R, SO-R, SO2R ou SO2N(CHg)2/ R désignant un radical alcoyle de bas poids moléculaire (1 à 4 C). - la position de la chaîne reliant l'atome d'azote du cycle phé-nothiazine au cycle quinuclidine et la valeur de x sont tels que 15 le nombre n d'atomes de carbone séparant l'atome d'azote de la quinuclidine de l'atome d'azote du cycle phénothiazine soit égal à 2 ou 3, les dérivés pour lesquels simultanément x = O et n = 3 étant exclus (en raison d'empêchements d'ordre électronique). En d'autres termes, la formule générale (I) peut se décompo-20 ser en quatre sous-groupes illustrés comme suit': (II) 25 Avec A = 30 (Ax) (A2) (A3) (A4) L'invention vise ces composés eux-mêmes, leurs sels, leurs dérivés ammonium quaternaire, leurs préparations ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant. 35 70 05100 2 2034605 10 15 20 25 30 35 Ces composés possèdent d'intéressantes propriétés qui les rendent utiles comme médicaments antihistaminiques, anticholiner-giques, adrénolytiques, neurosédatifs, tranquilisants et spasmo-lytiques. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un dérivé (III) de la phénothiazine sur un dérivé (IV) de la quinuclidine, suivant le schéma : 0- (CV* -2 —» (I) (îv) - X^, X^ et x ayant les mêmes significations que ci-dessus, - Z représentant un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif (par exemple un reste arylsulfonyloxyde ou alcoylsulfonyloxyde)„ On peut opérer sans solvant sous atmosphère, inerte, mais il est souvent avantageux d'effectuer la réaction au sein d'un solvant organique inerte approprié comme le toluène ou le xylène, généralement au reflux. On peut utiliser aussi un solvant polaire tel que le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphotriamide, ou un mélange de ces divers solvants. La condensation peut être effectuée sans agent de condensation mais il est préférable d'utiliser un agent de condensation alcalin tel qu'un métal alcalin ou un de ses dérivés (par exemple un hydrure, un amidure, un hydroxy-de ou un dérivé organométallique convenable). - Les dérivés de la phénothiazine répondant à la formule (III) peuvent être préparés par des procédés connus, décrits dans la littérature chimique. - Les dérivés de la quinuclidine répondant à la formule (IV), dans laquelle Z représente un halogène ou un reste d'ester réactif, peuvent être préparés à partir des alcools correspondants (IV, Z = OH) par application de tout procédé connu en soi permettant de remplacer un groupe hydroxyle par un halogène ou un reste d'ester réac 70 05100 3 2034605 tif. En particulier, dans le cas où l'halogène est l'iode, l'halo-génure peut être préparé in situ par addition d'une trace d'iodu-re alcalin au milieu réactionnel contenant le chlorure ou l'aryl-sulfonate correspondant. 5 - Les alcools correspondants sont au nombre de quatre et peuvent être préparés par les procédés décrits ci-dessous : - le quinuclidinol-3 peut être préparé par réduction de la quinuclidinone-3, en particulier catalytiquement selon GROB & Coll. Helv. Chim. Acta, 40 (1957), 2170. 10 - 1'hydroxyméthyl-3 quinuclidine peut être préparée par réduction au moyen de l'hydrure d'aluminium et de lithium, d'un ester de la carboxy-3 quinuclidine, en particulier de la méthoxy-carbonyl-3 quinuclidine selon GROB & Coll. , Helv. Chim. Acta, 3J7 (1954), 1689. 15 - l'hydroxyméthyl-2 quinuclidine peut être préparée par ré- dcution au moyen de l'hydrure d'aluminium et de lithium, d'un ester de la carboxy-2.quinuclidine ou par réduction de l'éthoxy-carbonyl-2 quinuclidine, par le sodium dans l'éthanol, selon PRE-LOG & Coll., Ann., 545 (1940), 259. 20 - 1'(hydroxy-2-éthyl)-2 quinuclidine peut être préparée par application de tout procédé permettant l'homologation d'un amino- alcool R' N-CH-CH.OH en R'-CH-CH„0H. 3 | 2. 3 | 2. On peut, en particulier, utiliser la méthode suivante : 25 a) transformation de l'hydroxyméthyl-2 quinuclidine en ester réactif (tel qu'un halogénure ou un ester sulfonique) par application de tout procédé connu permettant de remplacer un groupe hydroxyle par un halogène ou un reste d'ester réactif, en particulier, on pe.ut préparer la chlorométhyl-2 quinuclidine selon PRELOG & Coll., 30 Ann., 545 (1940), 259. b) Action sur le dérivé obtenu d'un cyanure alcalin, dans un solvant inerte, à une température variant suivant la nature des esters et la nature du solvant entre 80 et 100°. On peut par exemple faire agir le cyanure de sodium dans le diméthylsulfoxyde à 35 80° sur la chlorméthyl-2 quinuclidine. R" R" 70 05100 4 2034605 c) transformation du nitrile obtenu en ester méthylique ou éthyli-que par application de tout procédé connu permettant de transformer un nitrile R(CN en ester R-COOR'. On peut par exemple saponifier le nitrile en acide par action d'un acide minéral concentré, 5 à température'ambiante, puis estérifier l'acide en ester méthylique ou éthylique, notamment par action du méthanol ou de l'éthanol saturé d'acide chlorhydrique anhydre, à température ambiante. d) réduction de l'ester ainsi préparé en alcool, par exemple au moyen d'hydrure d'aluminium et de lithium, au sein d'un solvant 10 inerte tel que l'éther éthylique. Les nouveaux produits peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques -telles que distillation, cristallisation chromatographie- ou chimiques -telles que formation de sels et régénération de la base par traitement des sels en milieu al- 15 câlin-. Les composés (I) peuvent être transformés en sels d'addition par action d'acides minéraux ou organiques au sein d'un solvant approprié (par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés) et en sels d'ammonium quaternaire par action 20 d'esters minéraux ou organiques, éventuellement dans un solvant, à température ambiante ou par faible chauffage. On illustre ci-après, par un certain nombre d'exemples,la mise en oeuvre de ces procédés, appliqués à la préparation de 10 des composés selon l'invention, ainsi que certains de leurs sels. 25 EXEMPLE I (Quinuclidinyl-2)-méthyl-10-phénothiazine : 30 (1) A une suspension de 11,5 g d'amidure de sodium dans 200 ml 35 de xylène anhydre on ajoute, en'une fois, 57,6 g de phénothiazine. 70 05100 5 2034605 Le mélange est agité et porté au reflux. A la fin du dégagement d'ammoniac (4h) , on introduit en 50 mn, par portions, 25 g de chlorhydrate de chlorométhyl-2 quinuclidine et le reflux est poursuivi pendant 24 h. Après refroidissement à 5 température ambiante, le mélange réactionnel est traité par 150 ml d'eau distillée et 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution a-queuse est décantée puis extraite trois fois, par 300 ml au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont filtrées sur papier, extraites cinq fois par 750 ml au total d'une solution 10 aqueuse glacée d'acide méthanesulfonique 2 N. Les extraits acides réunis sont traités par 5 g. de noir animal, filtrés, et alcalini-sés au bain de glace par 130 ml de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 600 ml au total dr acétate déthyle. Les extraits réunis sont lavés à neutralité trois 15 fois par 750 ml au total d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et évaporés. Le résidu (19,3 g) est dissous dans 300 ml d'un mélange cyclohexane-benzène contenant 50 % de benzène. La solution obtenue est filtrée sur une colonne d'alumine neutre. Après élution au benzène puis à l'acétate d'éthyle, les éluats 20 sont réunis et évaporés. On obtient 14,6 g de produit cristallisé. Un prélèvement de 13,9 g dissous dans 70 ml d'éthanol absolu bouillant est traité par une solution chaude de 5 g d'acide fumarique dans 50 ml d'éthanol absolu. Après refroidissement 15 h à 3°C, les cristaux apparus sont essorés, lavés trois fois par mise en sus-25 pension dans de l'éthanol glacé et séchés à température ambiante sous pression réduite. On obtient 14 g de fumarate acide de(qui-nuclidinyl-2)-méthyl-10-phénothiazine fondant à 245°C. Par décomposition du fumarate en milieu alcalin, on isole la base pure fondant à 168° C. 30 Le chlorhydrate de chlorométhyl-2-quinuclidine peut être préparé selon PREL0G & Coll., Ann., 545 (1940), 259. EXEMPLE 2 (Quinuclidinyl-3)-méthyl-10-phénothiazine : 35 70 05100 6 2034605 (2) 5 CH. 2 A une suspension de 6 g d'amidure de sodium dans 240 ml de xylène anhydre, on ajoute, en une fois, 30 g de phénothiazine. Le mélange est agité et porté au reflux. A la fin du dégagement d'ammoniac (5 h), on introduit en 50 mn, par portions, 15 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3-quinuclidine et le reflux est ensuite maintenu pendant 22 h. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute au mélange réactionnel 250 ml d'eau distillée et 250 ml d'acétate d'éthyle. La solution aqueuse décantée est extraite deux fois par 250 ml au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont extraites trois fois par 750 ml au total d'une solution aqueuse d'acide tartrique à 10 %. Les solutions acides réunies sont traitées par 5 g de noir animal, filtrées et alcalinisées au bain de glace par 96 ml de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 1500 ml au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont lavées à neutralité deux fois par 1 litre au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous pressioiyfcéduite au bain-marie à 45° C. On obtient 17 g d'huile qui sont purifiés par filtration sur colonne d'alumine neutre comme dans l'exemple 1. On obtient 13,3 g de produit cristallisé. Par recristallisation dans 1'acétonitrile bouillant, on obtient la (quinuclidinyl-3-méthyl)-10-phénothiazine fondant à 130-131°C. Le chlorhydrate de chlorométhyl-3-quinuclidine peut être préparé selon GROB & Coll., Helv. Chim. Acta, 37. (1954), 1689. 30 EXEMPLE 3 (Quinuclidinyl-2)-éthyl-10-phénothiazine : 70 05100 7 2034605 (3) CH2~CIII 10 15 20 25 30 A une suspension de 5 g d'amidure de sodium dans 350 ml de xylène, anhydre, on ajoute en une fois 24,7 g de phénothiazine. Le mélange est agité et porté au reflux. A la fin du dégagement d'ammoniac, on introduit, par portions, en une heure, 13 g de chlorhydrate de chloroéthy1-2-quinuclidine et on maintient au reflux pendant 15 h. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute au mélange réactionnel 250 ml d'eau distillée. La solution aqueuse décantée est extraite trois fois par 750 ml au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont traitées par 3 g de noir animal, filtrées puis extraites trois fois par 900 ml au total d'une solution aqueuse d'acide tartrique à 10 %. Les solutions acides réunies, traitées par 3 g de noir animal, filtrées, sont alcalinisées au bain de galce par 150 ml de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 1500 ml ai^otal d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés à neutralité par llitre d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, puis évaporés sous pression réduite au bain-marie à 45° C. On obtient 19 g d'huile qui sont purifiés par filtration sur colonne d'alumine neutre comme dans l'exemple 1. Un prélèvement de 10,'4 g de produit purifié est dissous dans le mélange de 10 ml d'éthanol absolu et de 25 ml d'acétone ; la solution ainsi obtenue est traitée par une solution bouillante de 2,8 g d'acide oxalique dans 10 ml d'acétone. Après refroidissement 4 h à 3° C, les cristaux apparus sont essorés, lavés deux fois par 50 ml au total d'acétone et séchés à 40° C sous pression réduite (4 mm de mercure). On obtient ainsi 11 g d'oxalate acide de (quinuclidinyl-2)-êthyl-10-phénothiazine fondant à i58°C. Le chlorhydrate de chloroéthyl-2-quinuclidine est préparé 70 05100 8 2034605 de la manière suivante : 1) Décomposition en milieu alcalin de 56,8 g de chlorhydrate de chlorométhy1-2-quinuclidine (préparé selon PRELOG & Coll., Ann., 545 (1940), 259). On obtient 38,3 g de chlorométhyl-2-quinu- 5 clidine, base huileuse qu'on conserve sur anhydride phosphorique. 2) Action du cyanure de sodium dans le diméthylsulfoxyde à 80°C, pendant 28 h, sur 34,8 g de chlorométhy1-2-quinuclidine et isolément du produit sous forme de chlorhydrate. On obtient 21 g de chlorhydrate de cyanométhyl-2-quinuclidine fondant à 250° C. 10 3) Hydrolyse de 20,8 g de chlorhydrate de cyanométhyl-2- quinuclidine par action de l'acide chlorhydrique 12 N, 48 h à température ambiante. On obtient 28 g de chlorhydrate de carboxyméthyl -2-quinuclidine fondant à 234° C. 4) Estérification de 28 g de chlorhydrate de carboxyméthyl-15 2-quinuclidine par action d'une solution dans l'éthanol absolu d'acide chlorhydrique anhydre, 48 h à température ambiante. On obtient 25 g de chlorhydrate d'éthoxycarbonylméthy1-2-quinuclidine. 5) Décomposition en milieu alcalin de 25 g de chlorhydrate d1éthoxycarbonylméthyl-2-quinuclidine. On obtient 15,9 g de base 20 huileuse, hygroscopique, qu'on conserve sur anhydride phosphorique. 6) Réduction de 15,9 g d'éthoxycarbonylméthyl-2-quinuclidine par l'hydrure d'aluminium et de lithium, au reflux de l'éther. On obtient 12,3 g d'hydroxyéthy1-2-quinuclidine fondant à 62-64°C0 7) Action de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre sur une 25 solution, refroidie à 0° C, de 10 g d'hydroxyéthyl-2-quinuclidine dans 80 ml de chloroforme anhydre, puis addition de 50 ml de chlorure de thionyle et chauffage du mélange réactionnel au reflux pendant 3 h. Le chlorure de thionyle en excès et le chloroforme sont éliminés par évaporation sous pression réduite au bain-marie 30 à 50° C» Le résidu est purifié par lavage à l'éther anhydre. La suspension est filtrée et les cristaux obtenus séchés sous pression réduite à température ambiante. On obtient 12 g de chlorhydrate de chloroéthy1-2-quinuclidine fondant à 202°C. EXEMPLE 4 35 (Quinuclidinyl-3)-10-phénothiazine 70 05100 9 2034605 (4) A une suspension de 0,96 g d'amidure de sodium dans 35 ml de toluène anhydre, on ajoute en une fois 4 g de phénothiazine. Le ' mélange réactionnel est porté au reflux pendant 10 h (fin du déga-gement d'ammoniac). Une solution dans 15 ml de toluène anhydre de 5,3 g de phénylsulfonyloxy-3-quinuclidine est ajoutée goutte à goutte à la suspension de phénothiazine sodée au reflux, en 50 mn, puis le chauffage est prolongé pendant 75 mn. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 75 ml d'eau distillée, 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'éther. La phase aqueuse est décantée et extraite trois fois par 300 ml au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont extraites cinq fois par 500 ml au total d'une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique N. Les solutions acides réunies sont alcalinisées au bain de glace par 2^ 60 ml de lessive de soude 10 N, puis saturées par du carbonate de sodium. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 600 ml au total d'acétate d'éthyle, les solutions organiques réunies sont lavées à neutralité deux fois par 200 ml au total d'eau distillée, sé-chées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous pression 25 réduite au bain-marie à 60° C. Le résidu huileux (3g) est dissous dans 100 ml de cyclohexane. La solutuion est filtrée sur colonne d'alumine neutre.La colonne est éluée au cyclohexane, puis au benzène, et les éluats rassemblés sont évaporés sous pression réduite au bain-marie à 60° C. On obtient 2,5g d'huile. Une solution de 1 g dans 3 ml de cyclohexane est portée pendant 2 h à 3° C ; les cristaux apparus sont essorés, lavés par 3 ml de cyclohexane froid et séchés sous pression réduite, à température ambiante. On obtient 0,6 g de (quinuclidinyl-3)-lO-phénothiazine fondant à 160-162° G. La phénylsulfonyloxy-3-quinuclidine peut être préparée selon MIKHLINA & Coll., J. Gen. Chem., URSS, 30 (1960), 2943. OD 70 05100 10 2034605 EXEMPLE 5 Méthoxy-2- (quinuclidinyl-2-méthyl) -10-phénothiazine : 5 OCH. '3 (5) A une suspension de 0,48 g d'hydrure de sodium dans 20 ml de toluène anhydre, on ajoute 0,75 ml d'hexamêthylphosphotriamide, puis IO 2,3 g de méthoxy-2-phénothiazine. Le mélange est agité et porté au reflux 2 h. On introduit 1 g de chlorhydrate de chlorométhy1-2-quinuclidine et le reflux est poursuivi pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante, le mélange réactionnel est traité par 15 ml d'eau distillée, la phase toluènique est décantée et la 15 phase aqueuse est extraite deux fois par 30 ml au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont extraites 3 fois par 75 ml au total d'une solution aqueuse glacée d'acide méthane-sulfonique N. Les extraits acides sont filtrés et alcalinisés au bain-de glace par 8 ml de lessive de soude 10 N0 L'huile qui relar-20 gue est extraite trois fois par 75 ml au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés à neutralité trois fois par 75 ml au total d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et évaporés. Le résidu (0,5g) est transformé en fumarate comme dans l'exemple 1. 25 On obtient ainsi O,45 g de fumarate neutre de méthoxy-2- (quinuclidinyl-2-méthyl)-10-phénothiazine fondant à 188° C. EXEMPLE 6 Méthoxy-2-" (quinuclidinyl-3) -10-phénothiazine : 30 (6) 35 A une suspension de 3,8 g d'amidure de sodium dans 250 ml de 70 05100 11 2034605 xylène anhydre, on ajoute, en une fois, 22,4 g de méthoxy-2-phéno-thiazine. Le mélange est agité et porté au reflux. A la fin du dégagement d'ammoniac (6h), le chauffage est réduit afin de maintenir la température du mélange réactionnel à 100 °C. On introduit 5 en une heure, une solution de 26 g de phénylsulfonyloxy—3-quinuclidine dans 50 ml de toluène anhydre et le mélange est maintenu à 100-110° C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 350 ml d'eau distillée et 350 ml d'éther, La phase aqueuse est décantée et extraite deux fois par 500 ml au total XO d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont lavées trois fois par 450 ml au total d'eau distillée, filtrées et extraites trois fois par 750 ml au total d'une solution aqueuse glacée d'acide méthanesulfonique N. Les solutions acides réunies sont al-calinisées au bain de glace par 100 ml de lessive de soude 10 N. 15 L'huile qui relargue est extraite trois fois par 1500 ml au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont lavées trois fois par 450 ml au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu (17,1? est purifié par chro-matographie sur colonne d'alumine, comme dans l'exemple 4. On ob-2o tient 5 g d'huile qu'on recristallise dans l'éther. On obtient ainsi la méthoxy-2-(quinuclidinyl-3)-10-phénothiazine fondant à 158°C. EXEMPLE 7 Méthoxy-2-(quinuclidinyl-3-méthyl)-10-phénothiazine : 30 A une suspension de 68,3 g de méthoxy-2-phénothiazine dans 700 ml de xylène anhydre, on ajoute 19,8 ml d'une suspension à 50 % d'amidure de sodium dans le xylène. Le mélange est agité et porté au reflux. Après 4 h 30, on introduit en 1 h, 272 ml d'une solution à 8,5 % de chlorométhyl-3-quinuclidine dans le xylène et le reflux 35 est maintenu pendant 16 h. Après refroidissement à température am 70 05100 12 2034605 15 25 biante, le mélange réactionnel est traité comme dans l'exemple 2, Après recristallisation du produit brut daras un mélange d'éther et d'oxyde d1isopropyle, on obtient la méthoxy-2-(quinuclidinyl-3-méthyl)-10-phénothiazine fondant à 135-136°C. EXEMPLE 8 Chloro-2-(quinuclidinyl-3-méthyl)-10-phénothiazine : 10 20 (8) 2 A une suspension de 7 g de chloro-2—phénothiazine dans 100 ml de xylène anhydre, on ajoute 3 ml d'une suspension à 35 % d'amidure de sodium dans le xylène. Le mélange est agité et porté au reflux. A la fin du dégagement d'ammoniac (20 h), on introduit en une fois une solution de 0,35 g d'iodure de potassium dans 2,3 ml de diméthylformamide, puis en une heure, 34 ml dune solution à 7 % dans le xylène de chlorométhyl-3-quinuclidine. Le reflux est maintenu pendant 32 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est traité comme dans l'exemple 2. Après recristallisation du produit brut dans l'oxyde d"isopropyle, on obtient la chloro-2-(qui-nuclidinyl-3-méthyl)-10-phénothiazine fondant à 122° C. EXEMPLE 9 Trifluorométhyl-2-(quinuclidinyl-3-méthyl)-10-phénothiazine : 1 », 3 (9) 30 A une suspension de 5,3 g de trifluorométhyl-2—phénothiazine dans 25 ml de xylène, on ajoute 0,9 ml d'une suspension à 65 % d'amidure de sodium dans le xylène, puis 25 ml d'hexaméthyl-phos-photriamide. Le mélange est agité et porté au reflux ; après la 35 fin du dégagement d'ammoniac (2 h), on introduit en 30 mn 16,3 ml 70 05100 " 2034605 d'une solution à 9,8 % dans le xylène, de chioromêthy1-3-quinuclidine et le reflux est poursuivi pendant 18 h. Après refroidissement, le xylène est évaporé sous pression réduite et la solution résiduelle est versée dans 250 ml d'eau distillée. Le précipité appa-5 ru est essoré sur CLARCEL, lavé par 50 ml d'eau distillée, puis mis en suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle. L'insoluble est essoré et le filtrat lavé par 30 ml d'eau distillée, puis extrait trois fois par 150 ml au total d'une solution N d'acide acétique. Les extraits acides réunis sont alcalinisés au bain de glace par 10 25 ml de lessive de soude 10 N et l'huile qui relargue extraite . deux fois par 200 ml au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium et évaporés. Le résidu est recristallisé dans 1'acétonitrile : on obtient la trifluorométhyl-2- (quinuclidinyl-3-méthyl)-10-phénothiazine 15 fondant à 150° G. EXEMPLE 10 Chloro-2 (quinuclidinyl-3)-10 phénothiazine : .Cl (10) 20 A une suspension de 18,8 g de chloro-2-phénothiazine dans 200 ml de xylène anhydre, on ajoute 6 ml de diméthylformamide puis 25 5 ml d'une suspension d'amidure de sodium à 50 % dans le xylène. Le mélange est agité et porté au reflux. Après la fin du dégagement d'ammoniac (5 heures), on introduit 0,3 g d'iodure de potassium, puis en 50 minutes une solution de 10,8 g de phénylsulfonyloxy-3 quinuclidine dans 40 ml de xylène 30 anhydre et le reflux est maintenu pendant 16 h. Après refroidissement à température ambiante, on traite comme dans/'exemple 6. On obtient la chloro-2 (quinuclidinyl-3)-10 phénothiazine, fondant à 165°C. Les corps de cette série ont montré chez l'animal des activi-35 tés intéressantes, notamment dans les domaines suivants : 05100 14 2034605 - antihistaminique : activité égale en intensité aux antihistami-niques les plus actifs déjà connus, plus grande durée d'action, absence d'activité sédative ; -antidépresseur : activité égale à celle de l'imipramine dans les tests habituellement utilisés chez l'animal (inhibition des effets centraux de la réserpine, potentialisation des mouvements stéréotypés dus à l'amphétamine, potentialisation de l'hypertension adrénalinique, etc.) ? - psycholeptique : activité sur les tests classiques de mesure de l'activité tranquilisante ou neuroleptique, variable suivant les composés ; . De plus, ces corps possèdent des activités cholinolytiques centrales et périphériques plus- ou moins marquées. Pour l'utilisation thérapeutique des nouveaux composés, la posologie dépend de l'effet recherché, de la voie d'administration et de la durée du traitement ; elle se situe généralement pour un adulte entre ÎO et 200 mg de produit actif par jour, par voie orale, et entre 1 et 50 mg de produit actif par jour, par voie parentéralea A cet effet, les nouveaux produits sont utilisés soit à l'état de base, soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. A titre d'exemple, on peut mentionner comme sels pharmaceutiquement acceptables, des sels d'acides minéraux (tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique) ou organiques (tels que les acides acétique, propionique, succinique, maléique, fumarique, tartrique., citrique, oxalique, benzoxque, anthranilique, salicylique, méthanesulfonique, naphtoîque) ou des dérivés de substitution de ces acides. Les sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables peuvent être dérivés d'esters minéraux (tels que chlorures, bromures, iodures, sulfates, benzènesulfonates de méthyle, éthyle, propyle, butyle, allyle ou benzyle) ou des dérivés de substitution de ces esters. 70 05100 15 2034605 Les nouveaux produits à l'état de base, de sel ou de sel d'ammonium quaternaire peuvent être utilisés en thérapeutique seuls ou associés à des excipients : diluants, agents d'enrobage, agents de conservation, produits mouillants, lubrifiants, auxi-5 liaires de dissolution, colorants, parfums, acceptables du point de vue pharmaceutique et appropriés à la voie d'administration. Pour l'administration orale, on peut utiliser des comprimés, des dragées, des poudres, des granulés ou gélules, des émulsions, suspensions, solutions ou sirops. XO Pour l'administration parentérale, on peut utiliser des so lutions stériles, aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions ou encore des poudres stériles à dissoudre au moment de l'emploi. Pour l'administration rectale, on peut utiliser des suppo-X5 sitoires, et pour l'usage externe des solutions, émulsions, suspensions ou pommades. On donne ci-après, à titre d'exemple, la composition d'un, comprimé contenant comme principe actif un composé selon l'invention : 20 "" (quinuclidinyl-3-méthyl)-10-phénothiazine 25 mg - mannitol 92 mg - amidon de maïs .20 mg - acide stéarique 8 mg - talc .. 5 mg 25 pour un comprimé terminé à 150 mg. 70 05100 16 2034605 REVENDICATIONS X) Nouveaux dérivés de la phénothiazine, utilisables notam-ments comme médicaments antihistaminiques, anticholinergiques, a-drénolytiques, neurosédatifs, tranquillisants et spasmolytiques, caractérisés par la formule générale ; dans laquelle : - et X2 représentent chacun H, F, Cl, Br, R, OR, CN, COR, CF^, SR, SOR, S02R ou S02N(CH^)2, avec R désignant un radical alcoyle à bas poids moléculaire, de 1 à 4 C, 15 - la position de la chaîne reliant 11 atome d'azote du cycle phénothiazine au cycle quinuclidine et la valeur de x sont tels que le nombre n. d'atomes de carbone séparant l'atome d'azote de la quinuclidine de celui du cycle phénothiazine est égal à 2 ou 3, à l'exception des dérivés pour lesquels x = O avec n = 3. 20 2) Dérivé selon 1, constitué par la (quinuclidinyl-2)-méthyl -10-phénothiazine. 3) Dérivé selon 1, constitué par la (quinuclidinyl-3)-méthyl -10-phénothiazine. 25 -10-phénothiazine. 5) Dérivé selon 1, constitué par la (quinuclidinyl-3)-10-phénothiazine . 6) Dérivé selon 1, constitué par la méthoxy-2-(quinuclidiny1-2-méthyl)-10-phénothiazine. 30 7) Dérivé selon 1, constitué par la méthoxy-2-(quinuclidiny1 -3)-10-phénothiazine. 8) Dérivé selon 1, constitué par la méthoxy-2-(quinuclidiny1 -3-méthyl)-10-phénothiazine. 5 IO 4) Dérivé selon 1, constitué par la (quinuclidinyl-2)-éthyl 70 05100 17 2034605 9) Dérivé selon 1, constitué par la chloro-2-(quinuclidiny1 -3-méthyl)-10-phénothiazine. 10) Dérivé selon 1, constitué par la trifluorométhyl-2-(quinuclidinyl-3-méthyl)-lO-phénothiazine. 5 11) Dérivé selon 1, constitué par la chloro-2-(quinuclidinyl- 3)-10-phénothiazine. 12) Procédé, pour la préparation des dérivés selon 1 à 11, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de phénothiazine de formule : 10 H sur un dérivé de quinuclidine de formule: 0" x ■ z dans laquelle X^, X^ et x ont les significations indiquées en 1, et Z un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif. 20 13) Procédé selon 12, caractérisé en ce que l'on opère sans solvant sous atmosphère inerte. 14) Procédé selon 12, caractérisé en ce que l'on opère au sein d'un solvant organique inerte tel que le toluène, le xylène, la diméthylformamide ou 1'hexaméthylfphosphotriamide, au reflux. 25 15) Procédé selon 12 à 14, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un agent de condensation alcalin tel qu'un métal alcalin, ou son hydrure, hydroxyde ou dérivé organométallique. 16) Formes d'administration des dérivés selon 1 à 11, en vue de leurs appliations médicales, par voie orale, parentérale, ou 30 rectale, caractérisées en ce qu'elles sont dosées à 10-200 mg de produit actif par jour par voie orale, et 1-50 mg de produit actif par jour par voie parentérale.