FR 2027677 A1 19701002 FR 7000012 A 19700102 70 00012 -1- 2027677 Les diesters de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosph.o-nique peuvent être préparés par un procédé qu'on peut schématiser comme suit : 10 15 OH,—CH-P i-N-i I OH I -CH—P (ii) ' OE, CH5—CH A 0 /\ « ■CH—P OE„ OE. (I) 20 25 CH, OH I -CH—CH-I 0 il -p: C=N-E, I R„ OE. OE, (II-a) 30 Dans les équations ci-dessus E^ et Eg identiques ou différents sont des groupes alcoyle inférieurs comme méthyle, éthyle, pro-pyle, t-butyle et butyle, des groupes aryle comme pkényle ou aryle substitués comme halophényle, alcoxyphényle inférieurs comme méthoxypliényle ou étlioxypiiényle, tolyle, aralcoyle comme 35 benzyle, aralcoyle substitués comme iialobenzyle, nitrobenzyle, liydroxybenzyle, alcoxybenzyle inférieurs comme métJioxy- et étkoxy-benzyle, alcynyle inférieurs comme propargyle et alcényle inférieurs comme allyle et métiiallyle; E^ est un groupe qui se 70 00012 -2- 2027677 sépare facilement comme "un groupe tosyloxy, brosyloxy, mésyloxy, trifluoroaeétoxy on 2,4-dinitroph.énoxy; et est un radical alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle et "butyle, un groupe aryle comme phényle, aryle substitué comme halophényle, 5 nitrophényle et tolyle, aralcoyle comme benzyle et aralcoyle substitué comme halobenzyle et nitrobenzyle, alcoxybenzyle inférieur comme méthoxybenzyle et éthoxybenzyle, hétéroaryle contenant de 1 à 3 hétéroatomes dans lequel les hétéroatomes sont du soufre, de l'oxygène ou de l'azote, comme pyrrolyle, pyrryle, pipéridyle, 10 thiazolyle, furyle et pyrazinyle. Les composés de formules II et Il-a sont des composés nouveaux. Quelques exemples des nouveaitx: composés de formule II sont le [1-hydroxy-2-méthyl-3-(tosyloxyimino)-pentyl]-phospho-nate de diméthyle, le [1-hydroxy-2-méthyl-3-(brosyloxyimino)-15 pentylj-phosphonate de dipropyle, le [1-hydroxy-2-méthyl-3-(to-syloxyimino)-pentyl]-phosphonate de di-t-butyle, le [1-hydroxy-2-méthyl-3-(brosyloxyimino)-pentylj-phosphonate de diphényle, le [1-hydroxy-2-méthyl-3-(brosyloxyimino)-pentyl]-phosphonate de dibenzyle, le [ 1 -hydroxy-2-méthyl-3-(tosyloxyimino)-pentyl]-20 phosphonate de di-p-méthoxy benzyle, le [1-hydroxy-2-méthyl-3-(mé syl oxyimino)-pentylj-phosphonate de dipropargyle, le [1-hy-droxy-2-méthyl-3-(mésyloxyimino)-pentyl]-phosphonate de dimé-thallyle, le [1-hydroxy-2-méthyl-3-(tosyloxyimino)-pentylj-phosphonate de di-p-chlorophényle, le [1-hydroxy-2-méthyl-3-25 (brôsyloxyimino)-pentylj-phosphonate de di-p-méthoxyphényle, le [1-hydroxy-2-méthyl-3-(trifluoroacétoxyimino)-pentylj-phosphonate de diméthyle, le [1-hydroxy-2-méthyl-3-(2,4—dinitrophénoxy-imino )-pentylj-phosphonate de dipropyle et le j_1-hydroxy-2-mé- • thyl-3-(tri-fluoroacétoxyimino)-pentylj-phosphonate de dibenzyle. 30 Comme exemples des composés nouveaux de formule Il-a, on peut citer le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-(tosyloxyimino) -propylj-phosphonate de diméthyle, le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-(brosyloxy-imino)-butylj-phosphonate de dipropyle, le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-(mesyloxyimino)-pentyl]-phosphonate de di-t-butyle, le [1-(1-35 hydroxyé thyl) -2-( tosyloxyimino) -propyl] -phosphonate de diphényle, le [ 1 - (1 -hydroxyéthyl ) -2-(brosyloxyimino-3-phényl ) -propyl j -phosphonate de dibenzyle, le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-(mésyloxyimino-4-phényl)-butylj-phosphonate de di-p—méthoxybenzyle, le [1-(1- 70 00012 -3- 2027677 (hydroxyéthyl)-2-(brosyloxyimino)-propyl]-phosphonate de dipro-pargyle, le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-(tosyloxyimino)-butyl]-phos-phonate de diméthallyle, le [1 - (1 -hydroxyéthyl) -2-(bro syl oxyimino) -pentyl] -phosphonate de di-p-chlorophényle, le [1-(1-hydro-5 xyéthyl)-2-(bro syloxyimino-3-thiaz olyl)-propyl]-pho sphonat e de dibenzyle, le [1-(1-hydroxyéthyl-2-(mésyloxyimino-3-pyrryl)-propyl]-phosphonate de diméthyle, le [1-(1-hydroxyéthyl) -2-(tosyloxyimino-3-pyrazinyl)-propyl]-phosphonate de di-t-butyle, le [1-(1 -hydroxyéthyl)-2-(trifluoracétoxyimino)-propyl]-phospho-10 nate de dibenzyle, le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-(2,4-dinitrophénoxyimino) -propyl] -phosphonate de dipropyle et le [l-(l-hydroxyéthyl) -2-(trifluoroacétoxyimino)-3-phényl]-phosphonate de dipropargyle. Comme on peut le voir sur le schéma de réaction ci-dessus, un diester de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique 15 comme, par exemple, le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle, peut être préparé à partir d'un phosphonate d'alcoyle a-hydroxy-(3-substitué, comme par exemple le [1-hydroxy-2-méthyl-3-(tosyloxyimino)-pentyl]-phosphonate de diméthyle en cyclisant un phosphonate d'alcoyle a-hydroxy-(3-substitué en présence d'une 20 base dans un solvant approprié. On peut employer des bases minérales comme le bicarbonate de sodium et l'acétate de sodium pour la cyclisation aussi bien que des bases organiques comme la tri-éthylamine et la pyridine. Quand la réaction se produit dans des conditions solvolytiques, des solvants convenables pour la cycli-25 sation sont des alcools comme l'éthanol, le propanol et le buta-nol aussi bien que des mélanges d'alcool et d'eau, comme par exemple de l'éthanol à 80 %. Quand la réaction se produit dans des conditions non solvolytiques, on peut, pour effectuer la cyclisation, utiliser des bases comme l'hydrure de sodium. Lors-30 qu'on utilise de telles bases pour effectuer la cyclisation, on peut employer des solvants inertes non hydroxyliques comme le benzène, le xylène et le diméthylformamide. En général, on emploie au moins un équivalent de la base dans la réaction et le mélange réactionnel est en général chauffé à environ 30 - 60°C pendant 35 environ 1-5 heures; la réaction peut aussi être conduite à des températures allant d'environ 0°C à environ 80°C. On peut cependant employer un léger excès de la base. On peut employer des périodes de chauffage plus prolongées pour assurer une réaction 70 00012 -4- 2027677 complète. Le diester de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)-phosph.o-nique peut alors être isolé par des méthodes connues. En général le solvant est éliminé sous vide au voisinage de la température ambiante et le résidu est repris dans un solvant convenable 5 comme l'étlier ou le chlorure de méthylène. Le diester est obtenu après élimination du solvant et peut être purifié par distillation sous vide ou par d'autres techniques connues. De la même façon, les diesters d'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique peuvent être préparés à partir d'un composé de formule Il-a comme^ 10 par exemple, le [1-(1-hydroxyéthyl)-2~(tosyloxyimino)propyl]-phosphonate de diméthyle. L'acide (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonique a deux centres optiquement actifs aux carbones 1 et 2» Bien que l'isomère biologiquement actif soit le composé cis, qui est lévogyre, le 15 mélange (-) cis qui est normalement obtenu quand le composé de départ est un (-)çis-a-hydroxy phosphonate (3-substitué ou un (—) (3-hydroxy phosphonate a-substitué, est aussi biologiquement actif. Pour obtenir l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique 20 et ses sels, les groupes esters doivent être séparés du diester cyclisé. Les groupes esters peuvent être séparés par hydrolyse acide ou acide-base. Dans le cas des esters comme les esters ben-zyliques et les esters alcényliques inférieurs, la scission pour obtenir l'acide libre peut être effectuée par hydrogénation cata-25 lytique. Quand le composé de départ est racémique, la cyclisation donne un mélange racémique du composé d'acide (cis-1,2-époxypro-pyl)-phosphonique. L'acide (-) (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonique et ses sels peuvent être obtenus du mélange racémique par résolution du racémate avec un agent de résolution convenable comme, 30 par exemple, la quinine ou la (+) ou (-) a-phénéthylaminé. Gomme on peut le voir sur le schéma de réaction ci-dessus, les nouveaux composés de départ II et Il-a sont isomères dans la mesure où le groupe éliminé de la chaîne propyle peut être substitué en position a ou (3 de la chaîne carbonée alipha-35 tique. Dans la formule Il-a, toutefois, le groupe qui se sépare peut contenir, en plus du groupe éthyle, comme dans la formule II, un radical alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle, alcoxyaryle inférieur ou alcoxyaralcoyle inférieur, selon les réactifs utilisés pour préparer les composés de départ. 70 00012 -5- 2027677 15 Les composés II peuvent être préparés par une série de réactions qui peuvent être schématisées comme suit : 10 OH 0 I H CH,—CH CH—P 3 I c=o I °2H5 III OR1 O]^ CH, -CH- OH 0 I II -CH—P' C=N-OH I °2H5 IV OH CH,—CH- 5 I O I H CH—P C = N - E, I 5 °2H5 .OE* •OE, -OE„ OE, II E^, E2 et E^ étant comme définis précédemment. 20 On fait réagir un diester (1-hydroxy-2-méthyl-3-oxo- pentyl)phosphonate avec du chlorhydrate d'hydroxylamine dans un solvant approprié comme l'éthanol en présence d'une "base comme, par exemple, l'hydroxyde de sodium. L'oxime est obtenue par élimination du solvant ou par d'autres techniques connues. Pour ob-25 tenir le composé II, on fait réagir l'oxime avec le chlorure de p-toluène-sulfonyle quand E^ est un groupe tosyloxy, avec le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle quand E^ est un groupe brosyloxy ou avec le chlorure de méthanesuifonyle quand.est un groupe mésyloxy. L'oxime est d'abord chauffée avec une base comme l'hy-30 drure de sodium dans un solvant convenable comme le benzène. La solution est refroidie à environ -5° à 10°C et le chlorure d'acide est ajouté goutte à goutte. Le composé II est obtenu du mélange réactionnel par élimination du solvant. On obtient les composés dans lesquels E^ est un groupe trifluoroacétoxy en faisant 35 réagir l'oxime avec l'anhydride trifluoroacétique. On prépare les composés dans lesquels E^ est un groupe 2,4-dinitrophénoxy en faisant réagir l'oxime avec le 2,4—dinitrochlorobenzène. On obtient les diesters (1 -hydroxy-2-méthyl-3-oxopentyl) 70 00012 -6- 2027677 phosphonate en faisant réagir la 3-pentanone avec une aminé comme, par exemple, la cyclohexylamine dans un solvant convenable comme le benzène. Le composé résultant, par exemple la ïf- ( 3 -pentyli-dène)-cyclohexylaminé, est obtenu par distillation fractionnée. 5 Le composé N-(2-pentylidène)-am.ino est amené alors en réaction avec un lithium dialcoyl amide pour former le 3-oxo-2-pentyl-lithium et ce dernier composé, par réaction avec un formylphospho-nate d'alcoyle comme le formylphosphonate de .diméthyle, par exemple, donne un diester (1-hydroxy-2-méthyl-3-oxopentyl)phos-10 phonate. Les formylphosphonates de dialcoyle peuvent être préparés par réaction d'un phosphate comme le phosphite de diéthyle ou diméthyle avec un métal alcalin comme le sodium; le sel de métal alcalin résultant ainsi formé réagit alors avec l'anhydride formique acétique pour donner le formylphosphonate de di-15 alcoyle correspondant. Les composés Il-a sont préparés de façon analogue à partir d'un diester [l-(1-hydroxyéthyl)cétonyl]phosphonate. Le diester [1-(1-hydroxyéthyl)cétonyl]phosphonate est préparé en faisant d'abord réagir un diester (2-oxoalcoyl)phosphonate, comme 20 le (2-oxopropyl)phosphonate de diméthyle avec une aminé comme l'éthylamine ou la cyclohexylamine pour former, par exemple, un diester [2-(cyclohexylimino)propyl]phosphonate. Ce dernier compose réagit ensuite avec un dialcoyl amidure de lithium, comme le diéthyl ami dure de lithium, pour former, par_exemple, un com-25 posé (1-dialcoxyphosphinyl)-2-(cyclohexylimino)propyl lithium. On obtient ensuite le diester [1-(1-hydroxyéthyl)cétonyl]phospho-nate en faisant réagir, par exemple, un composé 1-(dialcoxy-phosphinyl)-2-(cyclohexylimino)propyl lithium avec l'acétaldéhyde. Les acides (-) et (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphoni-30 ques et leurs sels sont des agents antimicrobiens utiles qui sont actifs aussi bien contre les bactéries gram-positives que contre les bactéries gram-négatives. L'acide (-) et ses sels, en particulier, sont actifs contre les pathogènes Bacillus, Escherichia, Staphylococci, Salmonella et Proteus et leurs souches résistantes 35 aux antibiotiques. Des types de ces pathogènes sont Bacillus subtilis, Escherichia coli, Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinarum» Salmonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis , Proteus morganii, Staphylococcus aureus et Staphylococcus 70 00012 2027677 -pyogenes. Ainsi, les acides (-) et (-) (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique et leurs sels peuvent être utilisés comme agents antiseptiques pour éliminer des organismes des équipements pharmaceutiques, dentaires et médicaux et autres endroits sujets à 5 l'infection par de tels organismes. De même, ils peuvent être utilisés pour séparer certains microorganismes de mélanges de microorganismes. Des sels de l'acide (-) (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonique comme les sels de calcium et de sodium sont également utiles dans le traitement de maladies causées par des in-10 fections bactériennes chez l'homme et les animaux et sont particulièrement précieux dans ce domaine car ils sont actifs contre des souches résistantes de pathogènes. Ces sels sont particulièrement précieux car ils sont efficaces quand ils sont administrés par voie orale bien qu'ils puissent aussi être administrés par 15 voie parentérale. Les sels de l'acide (i) (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonique sont utiles comme agents de préservation dans des applications industrielles car ils sont efficaces pour empêcher des croissances indésirables dans l'eau blanche utilisée en papeterie et dans les peintures, par exemple, dans les peintures 20 au latex d'acétate de polyvinyle. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. EXFMPLE 1 (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de diméthyle 25 On chauffe pendant 4- heures à 4-0°C du [l-hydroxy-2- méthyl-3-(tosyloxyimino)-pentyl]-phosphonate de diméthyle (4 mmo-les) avec 4- mmoles de bicarbonate de sodium dans 4-0 ml d'éthanol à 80 % en agitant. A la fin de la période de réaction, le solvant est chassé sous vide à 25°C et le résidu est repris dans 30 100 ml d'éther sec. La solution éthérée est séchée avec du carbonate de potassium et filtrée. Par évaporation du solvant, on obtient le (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de diméthyle comme résidu liquide. Quand, dans le mode opératoire ci-dessus, on utilise 35 au lieu du [1-hydroxy-2-méthyl-3-(tosyloxyimino)-pentyl]-phos-phonate de diméthyle le [1-hydroxy-2-méthyl-3-(brosyloxyimino)-pentyl]-phosphonate de diphényle, le [1-hydroxy-2-méthyl-3-(mé-syloxyimino)-pentyl]-phosphonate de dibenzyle et le [1-hydroxy- 70 00012 -8" 2027677 2-méthyl-3-(mésyloxyimino)-propyl]-phosphonate de dipropargyle, on obtient respectivement le (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de diphényle, le (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de dibenzyle et le (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de dipropargyle. 5 Quand dans le mode opératoire ci-dessus, au lisu du [1-hydroxy-2-méthyl-3-(tosyloxyimino)-pentyl']phosphonate de diméthyle, on utilise le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-tosyloxyimino)-pentyl]-phosphonate de diéthyle, le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-(mé-syloxyimino)-propyl]-phosphonate de dibutyle et le [1-(1-hydro-10 xyéthyl)-2-(brosyloxyimino)-butyl]-phosphonate de diallyle, on obtient respectivement le (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de diéthyle, le (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de dibutyle et le (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de diallyle. EXEMPLE 2 15 (-) (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate di-sodique Une solution de 50 mmoles de (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de diphényle dans 10 ml d'éthanol aqueux à 30 % est chauffée à reflux avec un excès double d'hydroxyde de baryum en atmosphère d'azote pendant une heure et demie. Le mélange est 20 refroidi, ajusté à pi 8 avec de l'acide sulfurique 4 N et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. La bouillie aqueuse restante est agitée pendant la nuit avec 30 g de sulfate de sodium à la température ambiante. Les solides sont séparée par filtra-tion et le filtrat est évaporé à sec pour donner le sel disodique 25 de l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique. Les exemples qui suivent illustrent ua procédé pour préparer les composés de départ utilisés dans la préparation des diesters de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonique. A« F0BMYLPH0SPH0NATE SE DIMETHYLE. 30 On place dans 200 ml d'éther sec du diméthylphosphite (40,0 g) et du sodium (7,4 g). Au mélange résultant on ajoute en agitant et refroidissant un équivalent d'anhydride d'acide formique. L'acétate de sodium est séparé par filtration et l'é-ther est chassé par évaporation. Par distillation sous vide du 35 résidu on obtient le formylphosphonate de diméthyle. Quand, dans le mode opératoire ci-dessus, on remplace le diméthylphosphite par le diéthylphosphite, le dibutylphos-phite et le diphénylphosphite, on obtient respectivement le for- 70 00012 -9- 2027677 mylphosphonate de diéthyle, le formylphosphonate de dibutyle et le formylphosphonate de diphényle. B. [1-(1-HYDROXYETHYL)-2-0X0PR0PYL]-PHOSPHONATE DE DIMETHYLE Du (2-oxopropyl)-phosphonate de diméthyle (1 mole), 5 de la cyclohexyl aminé (1 mole) et de l'acide p-toluènesulfonique (0,1 mole) sont chauffés à reflux dans 75 ml de benzène dans un appareil Dean-Stark jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'eau. La solution benzénique est refroidie, lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux et séchée sur du sulfate de sodium. Par distilla-10 tion fractionnée du résidu on obtient le j_2-(cyclohexylimino)-propyl]-phosphonate de diméthyle. Ce dernier composé (25 mmoles) est dissous dans 20 ml d'éther et la solution résultante est ajoutée à du diiso-propylamide de lithium dans 50 ml d'éther à 0°C. La solution est maintenue à 0°C pendant 10 minutes. Elle 15 est ensuite refroidie à -70°C et on y ajoute goutte à goutte une solution d'acétaldéhyde (25 mmoles) dans 250 ml d'éther en 2 heures. Le mélange est abandonné pendant 24 heures à la température ambiante, refroidi à 0°C puis décomposé avec de l'eau glacée. La couche éthérée est séparée et lavée d'abord avec de l'acide phos-20 phorique dilué, puis avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et est séchée sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient le [.1-(1-hydroxyéthyl)-2-oxopropyl]-phos-phonate de diméthyle. Quand, dans le mode opératoire ci-dessus, on remplace 25 le (2-oxopropyl)phosphonate de diméthyle par le (2-oxopropyl)-phosphonate de dipropyle, de diphényle et de di-t-butyle, on obtient respectivement le [l-(1-hydroxyéthyl)-2-oxopropyl]-phospho-nàte de dipropyle, de diphényle et de di-t-butyle. G, (1-HYDROXY-3-HYDROXYIMINO-2-METHYLPENTYL)-PHOSPHONATE DE 30 DIMETHYLE Du (1-hydroxy-2-méthyl-3-oxopentyl)-phosphonate de diméthyle (35 mmoles), du chlorhydrate d'hydroxylamine (0,25 mole), de l'hydroxyde de sodium (0,25 mole), 140 ml d'eau et 10 ml d'é-thanol sont chauffés ensemble avec agitation à 60 - 80°C pendant 35 plusieurs heures. Le solvant est chassé sous vide et le résidu cristallin est recristallisé dans un mélange benzène-éther de pétrole pour donner le (1-hydroxy-2-hydroxyimino-2-méthylpentyl)-phosphonate de diméthyle. • 70 Q0012 -10- 2027677 Quaad, dans le mode opératoire ci-dessus, on remplace le (1-hydroxy-2-méthyl-3-oxopentyl)-phosphonate de diméthyle par le (1 -hydroxy-2-méthyl-3-oxopentyl)-phosphonate de dibenzyle, de dipropyle et de di-t-butyle on obtient respectivement le (1—hy— 5 droxy-3-hydroxyimino-2-méthylpentyl)phosphonate de dibenzyle, de dipropyle et de di-t-butyle. Do (1-HYDR0XY-2-METHYL-3-OXQPENTYL)-PHOSPHONATE DE DIMETHYLE De la cyclohexylamine (25 mmoles), de la 3-pentanone (25 mmoles) et de l'acide p-toluènesulfonique (0,25 mmole) sont 10 dissous dans 75 ml de benzène et la solution résultante est chauffée à reflux dans un appareil Dean-Stark jusqu'à cessation de dégagement d'eau. Le mélange réactionnel est refroidi, lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux et séché sur du sulfate de sodium» Par distillation fractionnée du solvant, on obtient la 15 N-(3-pentylidène)-cyclohexylamine pure. Ce dernier composé (25 mmoles) est dissous dans 20 ml d'éther et la solution résultante est ajoutée en agitant à une solution de diisopropylamide lithium (25 mmoles) dans 50 ml d'éther à 0°C. La solution résultante est laissée pendant 10 minutes à 0°C, puis on la refroidit 20 à -70°C. A la solution de 3-oxo-pentyllithium à -70°C on ajoute goutte à goutte une solution de f ormylphosphonate de diméthyle . (25 .mmoles).. Le mélange réactionnel^ est .abandonné, à. la température ambiante pendant 24- heures, puis on le refroidit à 0°C, on le décompose à l'eau glacée et on le lave avec de l'acide phos-25 phorique dilué. La couche éthérée est lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux dilué et séchée sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant on obtient le (1-hydroxy-2-méthyl-3-oxo-pentyl)phosphonate de diméthyle. Quand, dans le mocLe opératoire ci-dessus, on remplace 30 le f ormylphosphonate de diméthyle par le f ormylphosphonate de dibenzyle ou de diphényle, on obtient respectivement le (1-hy-droxy-2-méthyl-3-oxopentyl)-phosphonate de dibenzyle ou de diphényle. . E. ( 1-HYDR0XY-3-HYDR0XYIMIN0-2-&ÎETHYLPENTYL3 -PHOSPHONATE DE 35 DIMETHYLE Du (1-hydroxy-2-méthyl-3-oxopentyl)-phosphonate de diméthyle (35 mmoles), du chlorhydrate d'hydroxylamine (0,25 mole), de l'hydroxyde de sodium (0,25 mole), 140 ml d'eau et 10 ml d'é- 70 00012 -11- 2027677 thanol sont chauffés ensemble en agitant à 60 - 80°C pendant 4 - 5 heures. Le solvant est chassé sous vide et le résidu cristallin est recristallisé dans un mélange benzène-éther de pétrole pour donner le (1-hydroxy-3-hydroxyimino-2-méthylpentyl)-5 phosphonate de diméthyle. Quand, dans le mode opératoire ci-dessus, on remplace le (1-hydroxy-2-méthyl-3-oxopentyl)-phosphonate de diméthyle par le (1-hydroxy-2-méthyl-3-oxopentyl)-phosphonate de dipropyle ou de di-t-butyle, on obtient respectivement le (1-hydroxy-3-hydro-10 xyimino-2-mé thylp entyl)-phosphonate de dipropyle et de di-t-butyle. Quand, dans le mode opératoire ci-dessus, on remplace le (1-hydroxy-2-méthyl-3-oxopentyl)-phosphonate de diméthyle par le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-oxopropyl]-phosphonate de diallyle 15 et par le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-oxobutyl]-phosphonate de diphényle, on obtient respectivement le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-(hydro-xyimino)-propyl]-phosphonate de diallyle et le [1-(1-hydroxy-éthyl)-2-(hydroxyimino)-butyl]-phosphonate de diphényle. F. [1-HYDROXY-2-METHYL-3-(TOSYLOXYIMINO)-PENTYL]-PHOSPHONATE DE 20 DIMETHYLE ~~ Du (1 -hydroxy-3-hydroxyimino-2-méthylpentyl) -phosphonate de diméthyle (10 mmoles) est dissous dans 50 ml de benzène sec et la solution résultante est traitée avec 40 mmoles d'hy-drure de sodium lavé, d'abord à la température ambiante puis à 25 reflux pendant une heure. Le mélange est alors refroidi à -5°C et on ajoute goutte à goutte 10 mmoles de chlorure de p-toluènesulf onyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à 0°0 puis on le filtre en utilisant du Supercel comme adjuvant de filtration; le gâteau est ensuite lavé avec du benzène. Par 30 évaporation du solvant, on obtient le [1-hydroxy-2-méthyl-3-(tosyloxyimino)-pentyl]-phosphonate de diméthyle cristallin. Quand, dans le mode opératoire ci-dessus, on remplace le (1-hydroxy-3-hydroxyimino-2-méthylpentyl)-phosphonate de diméthyle par les (1-hydroxy-3-hydroxyimino-2-méthylpentyl)phos-35 phonates de dibenzyle, de dipropargyle et de di-t-butyle, on obtient les [1-hydroxy-2-méthyl-3-(tosyloxyimino)-pentyl]-phos-phonates de dibenzyle, de dipropargyle et de di-t-butyle respectivement. 70 00012 -12- 2027677 Quand, dans le mode opératoire ci-dessus, on remplace le (1 -hydroxy-3-hydroxyimino-2-méthylpentyl)-phosphonate de diméthyle par le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-(hydroxyimino)-propyl]-phosphonate de dibenzyle, le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-(hydroxyimino)-5 butyl]-phosphonate de diphényle et le [l-(1-hydroxyéthyl)-2-hydroxyimino)-butyl]-phosphonate de dibutyle, on obtient respectivement le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-(tosyloxyimino)-propyl]-phos-phonate de dibenzyle, le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-tosyloxyimino)-propyl]-phosphonate de diphényle et le [1-(1-hydroxyéthyl)-2-10 tosyloxyimino)-propyl]-phosphonate de dibutyle. 70 00012 -13- 2027677 _ REVENDICATIQNS - 1 - Procédé de préparation d'un diester d'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique caractérisé en ce qu'on cyclise en présence d'une base un diester d'acide j_1-hydroxy-2-méthyl-3- 5 (imino substitué)-pentyl]phosphonique dont le substituant en position 3 est un groupe tosyloxy, brosyloxy, mésyloxy, trifluoro-acétoxy ou 2,4-dinitrophénoxy. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la base est HaHCO-,. 3 10 3 - Procédé de préparation d'un diester d'acide (cis- 1,2-époxypropyl)phosphonique caractérisé en ce qu'on cyclise en présence d'une base un diester d'acide [1-(1-hydroxyéthyl)-2-R-2-imino substitué)]phosphonique dans lequel R est un groupe alcoyle inférieur, aryle, aryle substitué, aralcoyle ou aral- 15 coyle substitué et le substituant sur le carbone en position 2 est un groupe tosyloxy, brosyloxy, mésyloxy, trifluoroacétoxy ou 2,4-dinitrophénoxy. 4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la base est NaHOO^. 20 5 - Procédé de préparation d'un diester d'acide (cis- 1,2-époxypropyl)phosphonique caractérisé en ce qu'on cyclise en présence d'une base un composé de formule 0H O AT5 i lî^0R1 25 CH5 CH CH P. C=N-R5 ^ 0S2 i2H5 dans laquelle R^ et R2> identiques ou différents, sont des radi-30 eaux alcoyle inférieurs, alcoyle inférieurs substitués, aryle, aryle substitués, aralcoyle, aralcoyle substitués, alcynyle inférieurs ou alcényle inférieurs et R^ est un groupe tosyloxy, brosyloxy, mésyloxy, trifluoroacétoxy ou 2,4-dinitrophénoxy. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en 35 ce que la base est NaHCO^, R^ et Rg sont des radicaux alcoyle inférieurs et R^ est un groupe tosyloxy. 7 - Procédé de préparation d'un diester d'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique caractérisé en ce qu'on cyclise en présence d'une base Tin composé de formule 70 00012 -14- 2027677 20 OE I CH5 CH- dans laquelle et E£, identiques ou différents, sont des radicaux alcoyle inférieurs, alcoyle inférieurs substitués, aryle, aryle substitués, aralcoyle, aralcoyle substitués, alcynyle in-10 férieurs ou alcényle inférieurs, E^ est un groupe tosyloxy, brosyloxy, mésyloxy, trifluoroacétoxy ou 2,4-dinitrophénoxy et E^ est un groupe alcoyle inférieur, aryle, aryle substitué, aralcoyle ou aralcoyle substitué. 8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce 15 que la base est NaHGO,,, E^ et sont des radicaux alcoyle inférieurs, E^ est un groupe tosyloxy et E^ est un radical alcoyle inférieur. 9 - A titre de produit industriel nouveau, un composé de formule OH O 0E1 f li CH^ C=N-E, ^ 0Eo | 3 2 25 C2ÏÏ5 dans laquelle E^ et E^, identiques ou différents, sont des radicaux alcoyle inférieurs, alcoyle inférieurs substitués, aryle, aryle substitués, aralcoyle, aralcoyle substitués, alcynyle inférieurs ou alcényle inférieurs et E^ est un groupe -OH, tosyloxy, 30 brosyloxy, mésyloxy, trifluoroacétoxy ou 2,4-dinitrophénoxy. 10 - Composé selon la revendication 9 caractérisé en ce que E^ et Eg sont des radicaux alcoyle inférieurs et E^ est un groupe tosyloxy. 11 - Composé selon la revendication 9 caractérisé en 35 ce que E^ et so11^ -OH. 12 - A titre de produit industriel nouveau, un composé de formule 70 00012 -15- 2027677 35 OH jj^OR, OH5 CH CH- dans laquelle R,j et Rg, identiques ou différents, sont des radicaux alcoyle inférieurs, alcoyle inférieurs substitués, aryle, aryle substitués, aralcoyle, aralcoyle substitués, alcynyle inférieurs ou alcényle inférieurs, R^ est groupe -OH, tosyloxy, 10 brosyloxy, mésyloxy, trifluoroacétoxy ou 2,4-dinitropb.énoxy et R^ est un radical alcoyle inférieur, aryle, aryle substitué, aralcoyle ou aralcoyle substitué. 13 - Composé selon la revendication 12 caractérisé en ce que R^ et Rg sont des radicaux alcoyle inférieurs, R^ est un 15 groupe tosyloxy et R^ est un radical alcoyle inférieur. 14 - A titre de produit industriel nouveau, un composé de formule OH I 20 CH? CH CH I C=0 % dans laquelle et R£, identiques ou différents, sont des radi-25 eaux alcoyle inférieurs, alcoyle inférieurs substitués, aryle, aryle substitués, aralcoyle, aralcoyle substitués, alcynyle inférieurs ou alcényle inférieurs et R^ est un radical alcoyle inférieur, aryle, aryle substitué, aralcoyle ou aralcoyle substitué. 30 15 - Composé selon la revendication 14 caractérisé en ce que R^, Rg et R^ sont des radicaux alcoyle inférieurs. 16 - A titre de produit industriel nouveau, un composé de formule CH5 CH- 00012 -16- 2027677 dans laquelle R^ et R£, identiques ou différents, sont des radicaux alcoyle inférieurs, alcoyle inférieurs substitués, aryle, aryle substitués, aralcoyle, aralcoyle substitués, alcynyle inférieurs ou alcényle inférieurs. 17 - Composé selon la revendication 16 caractérisé en ce que et Rg sont des radicaux alcoyle inférieurs.