FR 2035975 A1 19701224 FR 7011255 A 19700327 70 11255 X 2055975 La présente invention V ; ' les autéurs de la présente invention ont- découvert que la déshydratation de dérivés de benzo-phénoxyéthylamide donnait- des composés hétérocycliques nouveaux à noyaux accolés qui ont une- grande activité sur le système nerveux central, et que les produits de réduction nouveaux 10 de ces composés ont aussi une grande activité sur le système nerveux central. En conséquence, un des buts de la présente invention est de fournir des composés hétérocycliques nouveaux à noyaux accolés ayant une grande activité sur le système nerveux central. Un autre but de llinven-15 tion est de fournir un procédé de préparation de ces composés hétérocycliques nouveaux à noyaux accolés. Un autre but de la présente invention est de donner un usage pharmaceutique de ces composés hétérocycliques nouveaux à noyaux accolés. D'autres buts et avantages de lrinvention ressortiront de la des-20 cription qui suit. En vue d'atteindre ces buts, la présente invention fournit des composés hétérocycliques nouveaux à noyaux accolés, de formule t JD - Giï, • " X, f^fj ^ (I) 25 1 ÇjJL- ' A ' "—- CH2 ou X-^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en C^-Cj (c*est-à-dire un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle) ou un groupe alcoxyle en C^-C^ (c'est-à-dire un groupe méthoxyle, éthoxy-le t propoxyle ou isopropoxyle), et A représente un groupe de formule je- où J-2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle - en 0^-C^(c*-est-à-dire uxl groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle) ou un groupe alcoxyle en C^-C^fc'est-à-dire un groupe méthoxyle, étho-xyle, propoxyle ou isopropoxyle). On obtient les composés hétérocycliques de formule I en déshydra-40 tant des benzo-phénoxyéthylamides nouveaux de formule : 70 11255 & 2035975 « il .0 - CS2 - CH? - NH - C (H) où Xj_ et ont les significations ci-dessus, pour obtenir une 2-,5-dihy-5 dro-l,4-benzoxazépiïie de- formule : (III) - T j3 u v 10 où X^ et X^ orjfcles significations ci-dessus, et en réduisant au besoin cette 2,3-diïiydro-l,4-benzoxazépine pour obtenir une 3,4,5-tétrahydro-1,4—'bens oxaz épine de formule 15 (xv) 20 r-&-~x2 ' où et Xg ont les significations ci-dessus». - - Oh obtient les.benzSVphénoxyéthylamides utilisés comme produits de départ en faisant réagir, une phértoxyéthylamine de formulé 25 - S '- ' . - " 0 - CH0 - CHw - NH- \~€Y ■ . w 30 où X^ a la signification ci-dessus," sur un halogénore de benzoyle de formule ' ' " . ' ' ' 0 . - B '••••• - • ' ' • ' - ' ' où X^ a la signification ci-dessus et où 'T représente un atome d'halogène (chlore, brome ou iode par exemple), par les. procédés connus de formation des amides. 70 11255 ' -2033975 On peut par exemple mettre en contact la phénoxyéthylamine de formuleVavec l.îMlogéiiurê de beiizoyle" de*!f ormttl-e,; Vï-.en présence d'un milieu réactionnel. Parmi les milieux réactionnels'-utilisables figurent des solvants organiques inertes tels que le benzène, le toluène, le xy-'5 . lène,. lé: chloroforme ou" 11 éther éthylique-,e t : 1 î eauc, ; I*a réaction peut être effectuée en présence-d'On.-composé*.basique-.d,éhalohydratant; parmi ces composés basiques utilisables figurent les trialkylamines telles que la triéthylamine, la pyridiiie, ià'soude cautique, la potasse caustique. La'-réaction se fait généralement avfea-^refroidissement dans là glace, mais 10- peut se faire à des températures,,a.llant jusqu'au point d'ébullition du milieu réactionnel. J 01' La déshydratation des benzo-phénoxyéthylamides de formule II entraîne la formation,des 2,3-dihydro-l,4-benzoxazépines cprrespondantes de formule III. La déshydratation se fait en présence. dl un d éshydratant 15 approprié et à chaud, de préférence entre. 35°0 et 250°Cf Parmi les déshydratants utilisa!3es figurent l'anhydride phosphorique, 11 px-ychlorure de phosphore, l'acide phosphorique concentré, etc., ou un mélange de ces déshydratants. On emploie 1 à.100.molécules de déshydratant, de préférence 5 à 30 molécules, par molécule de-ben'zo-phénoxyéthylamide. La réac-20 tion se fait en l'absence ou:' en présence d'un solvant organique inerte tel que le toluène, le xylènê,.là-'tétraline, le nitrobenzène,■ le chloroforme, etc.o Les 2,3-dihydro-l,4-benzpxazépiries de formule^ III. peuvent être isolées sous forme de sel par.traitement.par un acide, par exemple un 25 acide minéral tel que l'acide de nitrique, l'acide phosphorique ganique tel que l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide formique:. OU. l'-aèidè aclëtiquer-"T - îT î y* * ***" 1 Le procédé de la présente invëj^t-i'on -permet d'obtenir les 2,3-30 dihydro-l,4-benzoxaaépines.suivantes et leurs sels : ,. .., 7-ibrpmo-5-phépyl-2,3-dihydro.-1^4-benzoxa3;épine r r . _ 7-fluoro-5~phényl-2,3-dihydro-ï,4-benzoxazépine ~- - ^ . 5-phényl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazépine 5-orthofluorophényl-2,3-dihydro-l^4-benzoxazépine 35 i -V } 7-chloro-5-orthof luoro^hényl 3-?dihy^ro-l, 4-benzoxaz épine .7-chloro-5-orthochloro"phényi-2-;!3-dihydro-l, 4-benzoxazépine v 7-çhloro-5-ortho.bromophényl-2,3-dihydro-l, 4-benzoxazépine 7-chloro-5-parafluorophényl-2,3-dihydro-l,'4-benzoxàzépine 7-chloro-5-métafluorophényl r-2,3-dihydro-l,4-benzoxazépine 40 7-méthoxy-5-phényl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazépine 7~méthoxy-5-orthofluorophényl-2,3-dihydro-l, 4-benzoxazépine 7-ïttéthoxy-5-orthométhoxyphênyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazépine 0: 11255 2035975 - - • -7-chloro~5-orthométhoxyph.ényl-2 ,-3'-dihy&ro~ï,4-benzoxazépine ■ 7-méthyl-5-OTthb£luoTapftényl-2-,3-dihydro-l,4-benzoxazé-'pine 7-chioro-5-phériyl-2,3-dihydro-iy4-benzoîcaz épine 7-étho-xy~5-phényl-2,3-dihydro-I,4-benzbxàzépine" ' ' 5 7-propoxy-5-phényl-2', 3-dihydro-l' ,~4-bénz oxaz épine 7-é'thyl-5-phényl— 2,3-dihy dra-1-, 4'-^'enzbxaz épine 7-propyl-5-phényl-2-, 3-dihydro-l, 4-b'è'h"zoxazépine ' " Les .2,3-dihydro-l, 4-rbenzoxazépinesi de formule III peuvent être au besoin réduites pour obtenir les 2,3,4,5-tétrahydro-l,4-;benzoxazé-^ pines correspondantes de'formule IV par lés procédés classiques, tels vque- réduction électrolytique, réduction par un métal alcalin dans un •alcool, réduction catâlytique sur catalyseur au palladium, au nickel ou au platine, réduction par l'acétate ciirdmeux et un alcali, ou réduction par des hydrures métalliques complexes tels que l'hydrure de^lithium-^ aluminium,-l'hydrure de bore-sodium et leurs mélanges avec un acide tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le fluorure de bore, l'acide chlorhydrique, etc. Quand on emploie l'hydrure de lithium-alumi-nium, la réduction se fait dans un solvant organique inerte tel que l1 éther éthylique ou le tétrahydrofuranner à des températures allant de 20 •> ' • -5°C environ à 70°C environ, Quand on emploie l'oxyde de platine, la réduction catalytique se fait dans un solvant organique inerte tel que l'éthanol, le méthanol, le dioxanne ou l'acide acétique, à des températures allant de 0°C environ à 100°C environ et - stras*des pressions allant de 1 à 10 atmosphères. 25 • - J ' On peut aussi, obtenir les 2, 3, 4, 5-tétrahydro-l,4-benzoxazépi- nes de formule IV-sous-forme- de sels par- traitement par un acide minéral ou organique'.' 1 ' " " Le procédé de l'invention permet d'obtenir les 2,3,4,5-tétrahydro- 1,4-benzoxazépines suivantes et leurs sels : 30 y' ' *' . " ' ' 7-bromo-5-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-l,4-benzoxazépine ' 7-fluoro-5-phënyl-2,3,4,5-tétrahydro-i,4-benzoxazépine 5-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-l,4-benzoxazépine .. , -. 5-ôrthofluorophényl-2,3,4,5-tétrahydro-l,4-benzoxazépine 7-chloro-5-orthofluorophényl-2,3,4,5-tétrahydro-l,4-benzoxazépine 7-chloro-5-orfehochlorophényl-2,3»4,5-tétrahydro-l,4-benzoxazépine 7-chloro-5-orthobromophényl-2,3,4,5-tétrahydro-l,4- benzoxazépine 7-chloro-5-parafluorophényl-2,3,4,5-tétrahydro-l,4-benzoxazépine 7-chloro-5-métafluorophényl-2,3,4,5-tétrahydro-l,4-benzozazépine 7-méthoxy-5-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-l,4-benzoxazépine 5 70 U255 2035975 7-méthoxy-5-orthofluorophényl-2,3,4 , 5-tétrahydro-lf5- benzoxazépine 7-méthoxy-5-orthomëthoxyphérïyl—2,3,4 ,5-tétrahydro-l,4-benzoxazépine 7-chloro-5-orthométhoxyphényl-2,3,4,5-tétrahydro-l,4-benzoxazépine 7-méthyl-5-orthofIuorophényl-2,3,4,5—tétrahydrQ-l,4-benz.oxazépxn2 5 7-chloro-5-phényl-2 ,3 ,-4,5-tétrahydro-l, 4-benzoxazépine 7-éthôxy-5-phényl-2,3,4» 5-tétrahydro-1,4-benzoxazépine 7-propoxy-5-pfeényl-2,3,4,5-tétrahydro-l.4-benzoxazépine 7-éthyl-5-phényl-213,4,5-tétrahydro-l,4-benzoxazépine 7-propyl-5-phényl-2,3,4,5-1 étrahydro-1,4-benzoxaz épine les composés hétérocycliques à noyaux accolés de formule I et leur sels ont une activité sur le système nerveuse central (activité tranquillisante, activité hypnotique, activité détendante.des muscles,, etc*}» Ces composés sont administrés par voie orale ou. parentérale, deux ou trois fois, par jour, à des doses moyennes de 5 à 10 mg par kilogramme de poids 15 corporel. Chacun des composés à activité pharmaceutique de la présente invention peut être incorporé par exemple incorporé dans un comprimé comme seul ingrédient actif pour l'adraini et ration par voie orale. En conséquence, la présente invention porte aussi sur des compositions pharmaceutiques contenant une quantité efficace de composé hétérocycli- 20 x que à noyaux accolés de formule I et de véhicule acceptable en pharmacie. les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif et non limitatif*. EXEMPLE On ajoute, goutte à goutté- 1,5 g de chlorure de benzoyle à une 25 solution de 1,72 g de parachlorophénoxyéthylamine dans 20cm3 de benzène anhydre en agitant, et on abandonne la solution jusqu^au lendemain à la température ordinaire. On chauffe ensuite le mélange â reflux pendant deux heures et demie, d'où un précipité blanc, qu'on filtre et lave avec un mélange dleau et d'alcool. On obtient des cristaux blancs de benzo 30 parachloro-phénaxyéthylarnide, F = 127°-127°5C. On ajoute 4,0 g de benzo—parachlorophénoxyéthylamide à- un mélange de 20 g d'oxychlorure dejphosphore et 10 g d'anhydride phosphorique dans 100 cm3 de xylène anhydre, et on chauffe le mélange à reflux pendant six heures. On verse le mélange dans de l'eau glacée, on sépare la 35 couche aqueuse et on la neutralise à l'ammoniaque, puis.on l'extrait au. dichloréthane. On lave lfextrait à l'eau, on sèche et on évapore le solvant. On purifie le résidu huileux par chromatographie sur gel de silice, avec élution au dichloronéthane, et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique. On filtre et on sèche, d'où 40 des cristaux blancs de 7-chloro-5-phényl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazépine , F = 82°-83°C. 70 11255 2035975 BCBUIiB 2 . • On met en suspension 0,20 g d'oxyde platinique dans une solution de 0,6 g de 7-chloro-5-phényl~2f3-dihydro-l,4-benzoxazépine dans 30 cm3 d'acide acétique glacial, et on introduit de l'hydrogène pendant dix minutes à la température ordinaire et sous .la pression atmosphérique. Après 5 filtration et évaporation, on dissout le résidu dans l'éthanol et on ajoute une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. On recristallise les cristaux formés, dfoù des cristaux blancs de chlorhydrate de 7-chloro-5-phényl-2, 3 » 4,5-tétrahydro-l,4-benzoxazépine, F = 292°5^ (arec décomposition). 70,11255 7 REVENDICATIONS - 2035975 ■ • 1.- / Composés hétérocycliques à: noyaux accolés de formule : EU-4-0%., ., tu o^t Xj- représenteun atome, d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en CrC5 ou un groupe alcoxyle en C^-C^, et A représente un groupe de formule ' -CH - NH - ■ (^-X2 0H Ô""312 10 15 oii Xg représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en C^-Cj ou un groupe alcoxyle en C^-C^. 2.- 2,3-dihydro-l,4-benzoxazépines de formule : 0 - CH2\ (III h~€X 20 . 0Ho 0 = N-^ * X2 où. Xj_ et X^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou. d'halogène, un groupe alkyle en C-^-C^ ou un groupe alcoxyle en C^-C^ « 32,3-dihydro-l,4-benzoxazépines de formule : 25 ' - ^2^ jq . où représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. 4.- 2,3,4,5-tétrahydro-l,4-benzoxazépines de formule : h- 2 (") CH - MH- 35 . où X^ et X2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en Cj_~G3 ou un groupe alcoxyle en C^-C^ . 70 11255 8 2035975 5.- 2,3,4,5-tétrahydp.o-1,4-benaoxazépines de formule f il - 0Ho Cl ^ OH - M ■ . S .. , dans laquelle Xg est de 1 'hydrogène oû un halogène. 6.- Procédé de préparation des composés hétëïocycliques à 10 noyaux accolés de formule : '-* * " ■' v CE„,. . dV —- CH •2. " CD ; 15 ou Ij- représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en C^~C.j ou un groupe alcoxyle en C^-C^, et A représente un groupe de formule : . . N - - CH - ffi - 20 X, OU 2 •;. 25 30 où. 1-2 représente un atome d'hydrogène ou. d'halogène, un groupe alkyle en C^-Cj ou un groupe alcoxyle en C^-C^, consistant à mettre en contact un benzo-phénoxyéthylamide de formule q , \\ " "O-*8. (II) où X^ et Xg ont les significations ci-dessus, âvèc un .déshydratant à chaud pour obtenir une 2,3-dihydro-l,4-benzoxazépine de formule : 0 w 0 CH2CIi2NH - c 0 + CH„- 35 (m) où. X|_ et Xg ont les significations ci-dessus, et à réduire au' besoin la 2,3-dihydro-l,4- " ; —benzoxazépine ainsi obtenue pour obtenir une 2,3,4,5-tétrahydro-l,4-benzoxazépine de formule : SAD ORlGhMAL ôrMSJtt 11255 9 2035975 HT? CH - BE-" 2 tf-z2 5 où Z^ et ont les significations ci-dessus « 7.~ ' Procédé suivant la revendication 6 dans lequel le déshydratant est 1 ranhydride. phosphorique, 1 * oxychlorure de phosphore oui* r. acidâ, phosp&ori 8.- Procédé suivant la revendication 6 dans lequel la tempé-10 rature est comprise entre 50°C et 250-°C. 9.- Procédé suivant la revendication 6 dans lequel on met le "benzo-phénoxyéthylamiâe en contact avec le déshydratant en présence drun solvant organique inerte. 10.- Procédé-suivant la revendication 6 dans lequel la réduc-15. ti.onTest une. réduction électrolytique, une réduction par un métal alcalin .. dan.s.T un; alcool, une réduction catalytiquè sur catalyseur au palladium* au nickel ou au platine, ou une réduction par un hydrure métallique îlô 1 ll-vs? Procédé suivant la revendication 10 dans lequel l'hydrure 20 métaJLlique'ïComplexe est l'hydrure de lithium-aluminium, 11 hydrure de "bo— re-sodium ou un mélange d•hydrure' de lithium-aluminium ou d*hydrure de bore-sodium et de chlorure d'aluminium» de chlorure ferrique, de fluorure tiÉ 9iv:.s'.D» sqa >ri • - de h or e ou d'acide chlorhydnque. 121- Procédé de préparation d es composés hétérocycliques à 25 noyaux accolés de formule : jO-CH^s S1 - ' ^ ^ CH Cl) . çù ïj. représente un atome d1 hydrogène ou d ' halogène r un groupe alkyle en £».•>£*hou..an-groupe alcoxyle en CL-C.,, et A représente un groupe de formu-p -G=H- 1 > -CE-SH- i© r- ' ou r —x2 où représente on atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en C^-Ç^ ou un groupe alcoxyle en CL^-C^, consistant à mettre en contact \me ïfifeo^rêtiiylamine de formule p-CH cH_-mo 2 2 2 (V) 70 11255 10 2035975 où a la signification ci-dessus, avec un halogénure de benzoyle de formule : 0 T-X^s2 (ïI) où X2 a la signification ci-dessus et Y représente un atome d'halogène, en présence d'un milieu réactionnel, pour obtenir un benzo-phénoxyéthyl-amide de formule : 10 0 H o-(®2-(m2-m-c-|^__n_x (n) W * kJ 2 ■0 où X^ et Xg on^ les significations ci-dessus, à mettre en contact le 15 benzo—phénoxyéthylamide obtenu de formule II avec un déshydratant à chaud pour obtenir une 2,3-dihydro-l,4-benzoxazépine de formule î - CH?X ^ ch? (iii) G = IT 20 où X et ont les significations ci-dessus, et à réduire au besoin la 2,3-dihydro-l,4-benzoxazépine obtenue pour obtenir une 2,3»4,5-tétra-25 hydro-l,4-benzoxazépine de formule : 0 - ch2\ (iv) 30 ■ **-€X0" O"* ch5 cas - * r où X^ et X2 ont les significations ci-dessus. 13.- Procédé suivant la revendication 12 dans lequel on met la phénoxyéthylamine de formule V en contact avec lrhalogénure de benzoyle de formule VI en présence d'un composé alcalin. . 14.- Procédé suivant la fevendication 13 dans lequel le composé alcalin est une trialkylamine, la pyridine, la soude caustique ou la potasse eaustique. 15»- Procédé suivant la revendication 12 dans lequel le milieu réactionnel est le benaene, le toluène, le xylène, le chloroforme, l'éther éthylique ou l.'fcau* 40 i 11 •BT^cîÇÎÔ 11255 2035975 . 16.- Compositions pharmaceutiques c -ntenant une quantité effi-Vàce d'un composé hétérocyclique à noyaux accolés conforme à la revendication 1 et un véhicule acceptable en pharmacie. qg 1 » - • Tic. : •' ' »w- .♦.Vsl A.* Vj ,^0 _ w ». 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