FR 2035890 A1 19701224 FR 7006139 A 19700220 70 06139 1 2035890 Les suifonyl-urées et les dérivés du biguanide sont utilisées depuis plusieurs aimées pour le traitement du diabète et ces médicaments peuvent être donnés soit séparément, soit associés, par ia voie orale. 5 Les doses quotidiennes chez l'homme varient d'environ 200 mg jusqu'à 2 ou 3 g. Cette posologie est assez élevée et l'on ne peut dire que ces substances agissent à des doses comparables à celles des hormones. Or la demanderesse a trouvé qu'en introduisant 10 le cycle de la pyrazine dans des benzène-suifonyl-urées, on obtient certaines substances ayant une action hypoglycémiante et qui agissent à des doses de quelques milligrammes. Les produits selon la présente invention qui sont les plus efficaces répondent à la formule générale X 15 COKE-1 CHg- 20 o2nhconh-r4 (I) formule dans laquelle les symboles , R2 et R^ peuvent représenter chacun l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle, alcoxy, hydroxy, amino ou phényle, portant ou non des substi-25 tuants, etc..., ces groupes pouvant être identiques ou différents les uns des autres et R^ peut être par exemple un groupe éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle, etc.. ou bien un radical correspondant à ces groupes alkyles mais ayant en plus une double liaison, par exemple un radical allyle 30 ou encore et, de préférence, un radical d'hydrocarbure cyclo-aliphatique qui peut éventuellement porter un groupe alkyle ou alcoxy, par exemple un radical cyclo-pentyle, cyclo-hexyle, mé thy1-cyclo-hexyle, etc... Les composés selon cette invention peuvent être 35 préparés par réaction de composés de formule générale -R* i-CHg-CHg 70 06139 2035890 dans laquelle le symbole R^ représente un groupe isocyanato ou amino ou un radical d'uréthane ou d'urée, avec des aminés ou des isocyanates ayant le radical ci-dessus. La fixation du cycle de pyrazine se fait par 5 acylation et les détails du procédé sont indiqués dans les exemples ci-après. Un autre procédé de préparation des composés de formule I selon l'invention consiste à faire réagir un composé de formule générale 10 ^ dans laquelle X représente un. groupe carboxy ou un dérivé fonctionnel d'un tel groupe, par exemple un groupe d'iialogénure d'acide, avec un composé de formule générale 20 25 H2N-CH2-CH2-(/ ^-S02NHC0NH-R4 Les produits selon l'invention exercent une action hypoglycémiante qui est indiquée dans le tableau suivant. TABLEAU % de réduction de la glycémie par rapport aux taux qui sont observés avant le traitement, pour les composés suivants. 30 Composé' " Dose, mg/kg Nombre d après le tement ' heures trai- 3,00 6,00 N— [ (3-(pyrazine-2-carboxy-amino)-étJiyl]- 3,0 benzène-suif onyl^-N'-cyclo-hexyl-urée 0,3 — 26 % 6 % N-^4— [ {3—(6-métiioxy-pyraz ine-2-carboxy-amido)- 7 5 5 éthyl ]-benzène-sulf onyl j -N'-cyclc-hexyl— 1,5 urée - — . - 33 % 20 % N- -4— [ p-(6-chloro-pyrazine-2-carboxy-amido)- 7,5 étbylj—benzène-suifonyll-N1 -cyclo-hexyl-:— " • ; urée r } 26 % 35 40 COPY 70 06139 - 5 2035890 TABLEAU (suite et fin) î -.ose , nombre d heures •-ccpcstr .• , - , ng/'kg spres _.e tra interne r*1" Iî- éthVi j-b^nz■L-ne-sulf envi } —33 ' -cvcIo-hexvl- ureë "/ " r 0,5 ' 5"> % 50 % N-"i -—C p— (■ - • ~-diméthyI-pyrazine-75--'^rbcxy- "".,5 ->2 s-h >i-ami'do)-éthyl]-benzène-sulfonyl— V"N*-cyclo- 0,3 28 c/r 35 % hexyl-urr-e- * • t[;3-(5 —"hlcrc-pyrazine-2-carfcoxy-amido)- 7,5 *26 % •' *29 % ir ê*v-;7 1 j'-ter.z-'- :e-sulfcnyl ? -N' -cyc lc-hexyl- ',5 .''O % 10 % ur."e ' N- | 4—[ chlcro—5.6-diméthyi-pyrazine-3-carboxy-amido)-éthyl]-benzène-r:ulfonyl 7—N1 -cyclo-hexyl-urée * n / i C T ,5 26 % 13 % •X 7. CL S 23 % N- 'L 4-[ |3-( 3-méthoxy-pyrazine-2-carbcxy-amido)-éthyl]-benzène-sulfonyl ]-N'-cyclr-hexyl-urêe 7 ,5 16 % 19 % N- l. -+-[3-('"-néthyl-pyrazine-c:-carbcxy— arfdo)-cthyl]-tenzène—suifcnyl7 —N'-cyclo— he::yl-uri n t ,5 28 % 35 % Les essais ont été effectués sur'des lapins . blancs mâles de Nouvelle Zélande, à jeun depuis 16 heures. Les exemples suivants, qui- ne sont nullement limitatif s dp "'.•3. portée de .11 invention, décrivent "Zf , - la r rr: tlcr, if s prirent-' cul-;- i :ivr EXEI.UÎZ ■ ; - On chauffa r/u rv-flux g d! acido pyraz-ine-2- "?rboxy;i-V-if- ,:.vec ; rl le chlorure de thicnylc.'dar-s 50 ml bci:_c:ic nh.-d re, j.endan*. 'envircn 12 heures puis on élimine par I:.: rilla* ~'*n; î ^ bc-nzt'-nr: - r 1 ' excès de .-■hlcrure de 'thicnyle, ou a.jcute un peu -de" d Roxanne riiJiydre et en verse goutte à . goutte la solution du chlcrure. d.'acide, dans une suspension.,de.-8; g-; de p-(0-amipc-éthyl)—benzène-suif ônàmidè daiïs' dù'dicxànne- '' . avec 6,5 ni de pyridine anhydre puis 011-chauffe au reflux pendant 40 3 heures. - •• - - ■ " ." ' * -3 • COPV 70 06139 2035890 :On élimine le dioxanne par distillation puis on traite la matière restante avec de l'eau et de l'acide acétique, on sépare par filtration le suifonamide acylé brut et on le cristallise dans de l'éthanol à 95 % ; on 5 obtient ainsi 4,2 g de cette substance, point de fusion 220—222°C. On met 4 g de cette substance en suspension dans-un mélange de 6,4 ml de NaOH 2N et 50 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte à la suspension 1,5 g d'isocyanate de cyclo-hexyle, tout en maintenant la température aux environs 10 de O à 5°C puis on agite le mélange pendant 3 heures à la température ordinaire, on . - dilue ensuite avec de l'eau, on sépare par filtration la niatjère insoluble et on acidifie le filtrat avec d^ 1 ' " elilorhydrique dilué. La N- ^ 4-[ j3-(pyrazin.e-2-carbcxy-amido)-éthyl]-15 benzène-suifonyl-j N'-cyclo-hexyl-urée formée se sépare et, après recristallisation dans de l'éthanol, on obtient 2,9 g de ce produit, point de fusion 174-176°C. Les produits suivants ont été obtenus par un procédé semblable. 20 La N- | 4- [£—(6—méthoxy-pyrazine-2-carboxy-amido)- éthyl]-benzène-suif onyl -N'-cyclo-hexyl-urée, P.P. 167-168°C (solvant de cristallisation : éthanol), à partir de l'acide 6-méthoxy-pyrazine-2-carboxylique, la 4-[ j3-(6-chloro-pyrazine-2-carboxy-amido)-25 éthyl]-benzène-sulfonyl ] -N'-cyclo-hexyl-urée, P.F. 170°C, (solvant de cristallisation : éthanol), à partir de*l'acide 6-chloro-pyrazine-2-carboxylique, la N- ^4-[|3-(5-méthyl-pyrazine-2-carboxy-amido)-éthyl]-benzène-suifonyl ^-N'-cyclo-hexyl-urée, P.F. 200-205°G 30 (solvant de cristallisation : éthanol), à partir de l'acide 5-mé thy1-pyraz ine-2-c arb oxylique, la N-^ 4- [p-(2.3-diméthyl-pyrazine-;=-carboxy-amido)-éthyl]-benzène-sulfonyl |-N'-cyclo-hexyl-urée, F.F. 165— 167°C (solvant de cristallisation : éthanol), à partir de 35 l'acide 2.3-diméthyl-pyrazine5-carboxylique, la K—| 4— [|3-(2-chloro—5»6-diméthyl-pyrazine-3-carboxy-amido)éthyl]-benzène-sulfonyl-j -N1-cyclo-hexyl-urée, P.F. 192-193°C (solvant de cristallisation : éthanol, à partir de l'acide 2-chloro-5.6-diméthyl-pyrazinc-3-carboxylique, 40 la N- ^4-[f3-(5-méthoxy-pyrazine-2-carboxy-ainidc)- BAD ORIGINAL 70 06139 5 2035890 éthylj-benzène—suif onyl j -N1-cyclo-hexyl-urée (solvant de cristallisation : éthanol), à partir de l'acide 5-méthoxy-pyraz ine-2-carb oxylique, la N- Ç 4—[ (3-(3-méthoxy-pyraz ine-2-carboxy-amido) 5 éthyl]-henzène-sulfor$rl| -N'-cyclo-hexyl-urée, P.F. 204-206°C, (solvant de cristallisation : éthanol), à partir de l'acide 3-méthoxy-pyrazine-2-carboxylique, la N- Ç4-[f3-(6-méthyl-pyrazine-2—carboxy-amido)-éthyl]-benzène-sulfonyl^-N'-cyclo-hexyl-urée, P.F. 185-187°C, 10 (solvant de cristallisation : éthanol), à partir de l'acide 6-méthyl-pyrazine-2-carboxylique, la N- | 4-[p-(3-chloro-pyrazine-2-carboxy-amido)-éthyl]-benzène-sulfonylj -N'-cyclo-hexyl-urée, P.P. 192°C, (solvant de cristallisation : éthanol), à partir de l'acide 15 3—chloro-pyrazine-2-carboxylique. EXEMPLE 2 : On dissout 6,9 g d'acide 5-méthy1-pyrazine-2-carboxylique dans 50 ml d'acétone anhydre contenant 7,02 ml de triéthylamine, on agite pendant 15 minutes à la température 20 de 0°C puis on ajoute goutte à goutte 4,78 ml de chloroformiate d'éthyle, on continue à agiter pendant 30 minutes et on refroidit à -5°C. On ajoute ensuite brusquement une solution de 10 de p-(f3-amino-éthyl)-benzène-sulfonamide dans 50 ml d'eau 25 et 7,02 ml de triéthylamine puis on agite lo mélange pendant 3 heures à la température ordinaire, on élimine ensuite l'acétone par distillation et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué. Il se sépare alors une matière que l'on isole par filtration et que l'on cristallise dans 30 iin mélange d'alcool et d'eau, ce qui donne 4,4 g de matière fondant à 198-200°C. .- On traite ces 4,4 g comme dans 1 'c-xemple 1 avec 50 ml d'acétone, 10,65 ml de NaOH 2N et 2,52 g d'isocyanate de cyclo-hexyle. Après isolement et cristallisation dans 35 l'éthanol, on obtient 2,7 g de N- £4-[£-(5-méthyl-pyrazine- 2-carboxy-amido)-éthyl]-benzène-sulfonyl-j -N'—cyclo-hexyl-urée P.F. 200-203°C. Les produits suivants ont été obtenus par un procédé semblable : 40 la N— S 4-[£-(6-chloro-pyrazine-2—carboxy-amido)- 70 06139 2035890 éthyl]-benzène-sulfonyl-j -N1-cyclo-hexyl-urée, P.F. 170°C, (solvant de cristallisation : éthanol), à partir de l'acide 6-chloro-pyrazine-2-carboxylique, la N- Ç-4—[ (3-(6-méthoxy-pyrazine-2-carboxy-amido)-5 éthylj-benzène-sulfonyl-j -Nr-cyclo-hexyl-urée, P.F. 167-168°C, (solvant de cristallisation : éthanol), à partir de l'acide 6-mé thoxy-pyraz ine-2-c arboxy1ique, la N- Ç -4—[ |3-(pyraz ine-2-carboxy-amido ^éthylj-benzène-sulfonyl—-N'-cyclo-hexyl-urée, P.P. 174—176°C, 10 (solvant de cristallisation : éthanol), à partir de l'acide pyrazine-2-carboxylique, la N- ^ 4—[|3-(2.3-diméthyl~pyrazine-5-carboxy-amido)-éthyl]-benzène-sulfonyl-j-N'-cyclo-hexyl-urée, P.F. 165-167°C (solvant de cristallisation : éthanol), à partir 15 de l'acide 2.3-dimé thy1-pyraz ine-5-c arb oxylique, la N- î -4—[(3-(2-chloro-5.6-diméthyl-pyraz.ine-3-carboxy-amido)-éthyl]-benzène-sulfonyl- | -N'-cyclo-hexyl-urée, P.F. 192-193°C (solvant de cristallisation : éthanol), à partir de l'acide 2-chloro—5.6—diméthyl-pyrazine-3-carboxylique, 20 la N- | 4—[ ^-(5-méthoxy-pyrazine-2-carboxy-amido)- éthyl]-benzène-suifonyl—| -N'-cyclo-hexyl-urée, à partir de 1 ' acide 5-méthoxy-pyrazine-2-carboxylique, la H—^ 4—[ |3-(3-méthoxy-pyrazine-2-carboxy-amido)-éthyl ]-benzène-sulf onyl-j -Nr-cyclo-hexyl-urée, P.F. 204—206°C, 25 (solvant de cristallisation : éthanol), à partir de l'acide 3-mé thoxy-pyraz ine-2-c arboxylique, la N- î -4—[^-(6-méthyl-py^azine-2-carboxy-amido)-éthyl]-benzène-sulfonyl-~j-N' -cyclo-hexyl-urée, P.F. 185-187°C, (solvant de cristallisation : éthanol), à partir de l'acide 30 6-méthyl-pyrazine-2-carboxylique, la N- ^4— [p-(3-chloro-pyrazine-2-carboxy-amido)-éthylj-benzène-sulfonyl-j -N'-cyclo-hexyl-urée, P.F. 192°C, (solvant de cristallisation : éthanol), à partir de l'acide 3-chloro-pyraz ine-2-c arb oxy1ique. 35 EXEMPLE 3 : On met 9 g de N- | 4— [p-(3-chloro-pyrazine-2-carboxy-amido)-éthyl]-benzène-suifonyl-4 -méthyl-uréthane, (P.F. 152-153°C) en suspension dans 150 ml de xylène puis on ajoute 2 g de cyclohexylamine et on chauffe le mélange 4-0 à 140°C tout en agitant énergiquement. On sépare ensuite 70 06139 2035890 le xylène par décantation et une recristallisation dans l'éthanol donne la N— £ -4—[|3-(3-chloro-pyrazine-2-carboxy— amido)-éthylj-benzène-sulfonyl-? -N1-cyclo-hexyl-urée, point de fusion 192°C, 5 Par le même procédé, on peut aussi préparer les autres composés qui ont été indiqués dans l'exemple 1. EXEMPLE 4- : On fait réagir 3,04 g d'acide 2.3-diaéthyl-pyrazir.e-5-c arb oxylique avec 2,5 ml de chlorure de thionyle 10 dans 25 ml de benzène anhydre pendant environ 12 heures puis on élimine par distillation le benzène et l'excès de chlorure de thionyle. On ajoute ensuite une petite quantité de chlorofcrme anhydre et on verse goutte à goutte la solution du chlorure 15 d'acide dans une suspension chloroformique de 6,5 g de N—-4— fp-amino-éthyl]-benzène-suifonyl-j -N'-cyclo-hexyl-urée contenant 3,65 ml de pyridine anhydre, on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures puis on élimine le chloroforme par distillation. On traite la matière restante à plusieurs 20 reprises avec do 1 'hydroxyded'ammonium HH^OH à 1 % ,on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique à 5 %. Il se sépare alors une substance brute que l'on isole par filtration. Une cristallisation dans l'éthanol donne 3,2 g de N- ^ 4— [3-(2.3-diméthyl-pyrazine-5-carboxy-amido)-éthyl]-25 benzène-suifonyl-| -N'-cyclo-hexyl-urée, point de fusion 165-167°C. 70 06139 8 REVENDICATIONS 2035890 1.-Les dérivés de la pyrazine qui répondent à la formule générale CONH-CI^-CI^y/ V.-S02NH-C0-Mi-E4 10, (formule dans laquelle les symboles , R2 et R^ peuvent représenter chacun l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle, alcoxy, hydroxy, amino ou phényle, portant ou non des substituants, etc..., ces groupes pouvant être identiques ^ ou différents les uns des autres et peut être par un exemple un groupe éthyle, propyle, isopropyle, butyle eu isobutyle, etc... ou bien un radical correspondant à ces groupes alkyles mais ayant en plus une double liaison, par exemple un radical allyle ou encore et, de préférence, un radical d'hydrocarbure cyclo-aliphatique qui peut éventuellement porter un groupe alkyle ou alcoxy, par exemple un radical cyclo-pentyle, cyclo-hexyle, méthyl-cyclo-hexyle, etc..), en particulier les composés suivants : la N- | 4— [(3-(pyrazine-2-carboxy-amido)-éthyl]- benzène-suifonyl5 -N1-cyclo-hexyl-urée, *-5 / ç la F- ) 4~[ f3--(6-méthoxy-pyrazine-2-carboxy-amido)- éthylj-benzène-sulf onylj -N'-cyclo-hexyl-urée, la N-^ 4— [{3-(6—chloro-pyrazine-2-carboxy-amido)- éthyl]-benzène-sulfonyl^ -N'-cyclo-hexyl-urée, la N— ^4— [p— (5-niéthyl-pyrazine-2-carboxy-ar.ido)- éthyl ]-benzène-suif onyl~| -N' -cyclo-hexyl-urée , la N—^ 4— [(3-(2.3—diméthyl-pyrazine-5-carbcxy-amidc)- éthyl]-benzène-sulfonylj -N1-cyclo-hexyl-urée, la N- ^4— [f3-(3-chloro-pyrazine-2-carboxy-amido)- ^ éthyl]-benzène-suifenylj -N1-cyclo-hexyl-urée, la N- ^ 4— [{3-(2-chloro-5.6-diméthyl~pyrazine-3- carboxy-amido)-éthyl]-benzène-sulfonyl-j -N'-cyclc-hexyl-urée, la N- ^ 4~[ f3~( 5-mé thoxy-pyraz ine -2-c arb oxy-amiac ) - éthylj-benzène-suifonyl-j -N'-cyclo-hexyl-urée, 70 06139 2035890 la N- ^ 4-[p-(3-méthoxy-pyrazine-2-carboxy-amido)-éthyl]-benzène-sulf onyl-^- N1-cyclo-hexyl-urée et la N—^ 4-[[3-(6-méthyl-pyrazine-2-carboxy-amido)-éthyl]-benzène-suifonyl-^ -N1-cyclo-hexyl-urée. 5 2.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir des composés de formule générale 10 S02 - 15 dans laquelle le radical R^ peut être un radical isocyanato ou amino ou un radical d'uréthane ou d'urée, avec des aminés ou des isocyanates comportant le radical R^. 3.— Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé par le fait 20 qu'on fait réagir un composé de formule générale 25 dans laquelle le symbole X représente un groupe carboxy ou bien un dérivé fonctionnel d'un tel groupe, par exemple un groupe d•halogénure d'acide, avec un composé de formule 30 générale 35 ^N-C^-CHg-^^M-SOgNHCONH-R^ 4.- Médicament ayant notamment une action hypoglycémiante, utilisable pour le traitement du diabète, médicament caractérisé en ce qu'il contient comme matière active un composé selon la revendication 1.