FR 2034744 A1 19701211 FR 7008229 A 19700306 70 08229 ^ 20 34744 La présents invention concerne de nouveaux N-benzymidazoles à substitution hétérocyclique, dans lesquels le groupe méthylène est substitué par un hétérocycle pentagonal, un procédé de préparation de ces composés, ainsi que 18application dés composés 5 libres et de leurs sels, comme médicaments, les nouveaux composés correspondent à la formule ; 10 dans laquelle et R^ représentent chacun un atome d'hydro- 15 gène ou un groupe alkyle inférieur, X désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy ou mercapto-alkyle, de même qu'un groupe trifluorométhyle, un atome d'halogène, un groupe nitro, cyano ou amino, m est égal à 1 ou 2, A désigne un reste phényle éventuellement substitué, un reste pyridyle ou cyclo-20 alkyle et B désigne un noyau hétéro-aromatique pentagonal de formule générale : 25 dans laquelle D désigne un groupe CH ou un atome d'azote, E désigne un atome d'oxygène, de soufre, un groupe F-alkyle ou N-aryle et Y désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un reste aryle éventuellement substitué, et n peut être égal à 1 ou à 2. 30 Les restes alkyle R^, R^ et R^ sont des restes alkyle éventuellement ramifiés, comportant, le cas échéant, une double BAD ORIGffôAL 70 08229 2 20 34744 " :--.iccn et comprenant 1 à 4 atomes de carbone; il en est de même, par analogie, des groupes alkyle et mercapto-alkyle X. On entend également par groupes amino (X) ceux qui sont substitués par 1 ou 2 restes aliphatiques (voir la définition de A ci-dessous). On 5 peut considérer comme substituants du reste phényle A, les substituants mentionnés pour X. Comme restes alkyle A, on mentionne par exemple : méthyle, éthyle, tertio-butyle ; comme restes cycloaliphatiques A', on mentionne : 10 cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Les restes pyridyle A peuvent être liés en position 2, 3 ou 4 avec lratome central de carbone. Les restes N-alkyle (E) sont de préférence ceux qui ont jusqu'à 4 atomes de carbone. Comme reste N-aryle (E), on consi-15 dère de préférence un reste phényle éventuellement substitué, et là aussi, le reste phényle peut porter les substituants indiqués pour X. A titre de reste aryle (Y) éventuellement substitué , on mentionne de préférence le reste phényle dont les substituants 20 peuvent répondre à la définition donnée pour X. A titre d'exemples de restes hétérocycliques B, on mentionne : BAD 70 08229 JP 20 34744 2-thiényle 2-furyle 5-(3-méthyl)-isoxazolyle 3-(5-méthyl)-is oxaz olyle 5- (3,4-dichloro )-isothiazolyle 5- (2,4-diméthyl )-thiazolyle 2- ( 4-mé thyl ) - tlxiaz olyle 2-(1-méthyl)-imidaz olyle 2-(1-phényl)-imidazolyle N :N I ) 3-(4-méthyl)-1,2,4-triazolyle 70 08229 4 20 34744 On considère principalement comme sels des nouveaux dérivés-d'imidazole , les sels formés avec des acides acceptables du-point de vue physiologique. Des exemples de tels acides comprennent les acides halogénhydriques, les acides phosphoriques, 5 les acides sulfoniques, les acides mono-carboxyliques et dicar- boxyliques et les acides hydroxy-carboxyliques. A titre d'exemples d'acides organiques, on mentionne l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide salicylique, l'acide sorbique et l'acide ascorbique. 10 ' Les a,a-diarylméthylimidazoles à substitution hétéro- cyclique conformes à l'invention s'obtiennent en faisant réagir un composé de formule s A C—Z I B (dans laquelle A, B, X et m répondent aux définitions données ci-dessus et Z désigne un atome de chlore ou de brome), éventuellement en présence d'un accepteur d'acide , avec au moins la quantité théoriquement nécessaire d'imidazole dans un solvant organique polaire à des température§6omprises entre 20 et 150°C. Les composés II peuvent être préparés de diverses façons. Par exemple, on peut partir d'un carbinol (Z = OH) et faire réagir ce carbinol avec un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, le chlorure de phos-phoryle, le bromure de phosphoryle, le chlorure d'acétyle ou le bromure d'acétyls, dans des solvants tels que, par exemple, l'éther, le chlorure de méthylène, le benzène ou le toluène. Il peut aussi/parfois être avantageux d'effectuer l'halogénation dans un solvant polaire et de faire suivre directement la réaction avec l'imidazole, sans isolement intermédiaire de l'halogénure formé. A titre de solvants organiques polaires, on mentionne, par exemple 1'acétonitrile, le nitro-méthane, le diméthylformamide BAD ORfGfNAL- 20 25 30 35 70 08229 5 20 34744 ou le trianide de l'acide hexaméthylphosphorique. Un autre procédé de préparation des composés II, dans lesquels Z désigne un atome de chlore, consiste à faire réagir une cétone de formule III : 5 ? A— C B III 10 (dans laquelle A et B répondent aux définitions données ci-dessus), tout d'abord avec le pentachlorure de phosphore, pour former un dichlorure de formule IV : Cl 15' I 5 A C B IV i Cl (dans laquelle A et B ont les définitions données ci-dessus). 20 On fait ensuite réagir le dichlorure en présence d'au moins un équivalent de chlorure d'aluminium avec un benzène éventuellement substitué de formule Y : Ok 30 (dans laquelle X et m ont les définitions données ci-dessus) pour former le chlorure II (Z représentant un atome de chlore). Dans cette réaction de Friedel-Crafts, on peut utiliser comme solvant le benzène lui-même en excès ou aussi, par exemple, le sulfure de carbone. 35 Quelques-uns des nouveaux composés de formule I sont donnés sur le tableau suivant : 70 08229 -6. 20 34744 TABLEAU I 5 Composé A B X point de de l'exem- fusion pie °C 1 Phényle 2-thiényle H 182 2 Phényle 2-thiényle 4-F .144-145 10 3 Phényle 3-(5-méthyl)-isoxazolyle H 149-150 4 Phényle 3-(5~méthyl)-isoxazolyle 3-G1 107-110 (+ 1 HC1 1 h2o) 15 5 Phényle 3-(5~méthyl)-isoxazolyle 4-F 134-136 6 Phényle 3-(5-méthyl)-isoxazolyle 4-01 t 166-167 7 Phényle 3-(5-méthyl)-isoxazolyle 3-CF3 69 20 8 Phényle 5-(3-méthyl)-isoxazolyle H 171 9 Phenyle 5-(3-méthyl)-isoxazolyle 4-C1 136-137 25 10 Phe ayle . 5»(3-méthyl)-isoxazolyle 4-F 140-142 1 1 Phényle 5-(3-méthyl}-isoxazolyle 2—Cl 144 12 Plié eyle 5-(3,4-dichlo- ro)-isothia- z-olyle H 157 (+ 1 HC1 1 H„0) 30 13 Phényle 5-(3,4-dichlo- ro)-isothiazol- yle 4-F 95 14 Phényle 2-(1-méthyl)-imidazolyle H 200 3::- 1i> ;'-pyridyle 5-(3-taéthyl)- isoxazolyle H 114-116 70 08229 7 20 34744 TABLEAU I (suite) Composé Point de de l'exem fusion ple A B X °C 5 16 Phényle 3-(5-méthyl)-. isoxazolyle 4-SCHj 109 - 111 17 Phényle 5-(3-méthyl)-isoxazolyle 3-C1 91 - 94 18 Phényle 5-(3-méthyl)-isoxazolyle 4-SCH^ 119 - 121 10 19 Phényle 5-(3j4-dichlo-ro)-isothia-zolyle 4-C1 95 20 Phényle 5-(3 ,4-dichlo-ro 5-isothiazo-lyle 3-CF3 85 - 90 15 21 Phényle 5-(l 4-dimé-thyl)-thia-zolyle 145 - 147 20 22 Phényle 5-(2.3-dimé-thyl)-pyrazolyle 146 - 148 23 Phényle 5- (2,3-diméthy2)- 3-01 pyrazolyle 59 - 61 24 Phényle 2-(l-méthyl)-imidazolyle 2-F 230 25 25 Phényle 2-(l-méthyl)-imidazolyle 2-C1 162 26 Phényle 2-(1-méthyl)-imidazolyle 3-C1 150 30 27 Phényle 2-(1-méthyl)-imidazolyle 4-C1 134 28 Phényle 2-(1-phényl)-imidazolyle — 125 29 Phényle 2-(l-phényl)-imidazolyle 4-C1 80 35 30 Phényle 3-(5-méthyl)-isoxazolyle 4-CHj 111 31 Phényle 3-(5-méthyl)-isoxazolyle 3-CH^ Huile n4°°= 1,5766 40 32 Phényle 5-(3-méthyl)-.i s oxaz olyle 4-CHj 119 70 08229 8 20 34744 TABLEAU I (Suite) exposé de A B X Point de 1!exemple fusion.°C 5 33 Phényle 5-(3-méthyl)- 3-CEL isoxazolyle Huile n4°° = 1,5881 34 Phényle 5-(-1 ,.4-diméthyl)- 3-CF, thiazolyle Huile n4°° = 1,5681 10 35 Phényle 5~ ( 1,4-dimé- 4-? thyl)-thiazole 150 36 Phényle 5-(2,3-diméthyl)- 4-SCE, pyrazolyle 161 37 Phényle 5-(2,3~diméthyl)- 4-1? pyrazolyle 129 15 38 Phényle 5-(2,3~diméthyl)- 2-C1 pyrazolyle 140 39 Phényle 5-(2,3-diméthyl)- 4-C1 pyrazolyle 128 Exemples de préparation : 20 Diphényl-2- thiénvl-1- -imidazolylméthane (composé de l'exemple 1) 25 30 On dissout 26,6 g (0,1 mole) de diphényl-2-thiériylcarbinol dans 150 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute lentement à 0°C, 13 g de chlorure de thionyle. Après repos pendant trois heures, on concentre sous vide, on reprend le résidu (huile de couleur foncée) dans 300 ml d!acétonitrile,et l'en ajo.ute goutte à goutte à 80°C à une solution de 20g(0,3 mole) d'imidazole dans 200 ml d'acétonitrile. Après gbullition pendant une heure, on dilue à l'eau glacée, on essore le précipité, on reprend à l'éther, on filtre en présence de charbon , on déshydrate et on concentre. Après lavage avec un mélange d'éther et de pentane, on obtient 15,7 g (50 f°) de cristaux d'un brun clair fondant à 178-179°C (en se décomposant). Par recristallisation dans un mélange de cyclohexane et de benzène, on obtient le composé de formule : 70 08229 9 20 34744 5 Point de fusion : 182°C (décomposition). Diphényl-3-(5-méthyl)-isoxazolyl-2-imidazolylméthane (composé de l'exemple 3) On dissout 26,5 g (0,1 mole) de diphényl-3-(5-méthyl)-isoxazolylcarbinol (fondant à 97 °C) dans 150 ml de chlorure de méthy-10 lène et on ajoute 10 m}âe chlorure de thionyle. On laisse la solution au repos pendant une nuit, on chauffe brièvement à l'ébul-lition et on concentre. On obtient une huile d'un brun foncé que l'on verse goutte à goutte à l'état dissous dans 100 ml d'acétonitrile dans une solution à l'ébullition de 20 g d'imidazole 15 dans 100 ml d'acétonitrile,. et on fait bouillir le mélange pendant 3 heures. Ensuite, on verse sur un mélange de glace et d'eau, on essore le précipité et on lave à l'eau. On obtient 29 g (86 $) d'une poudre de couleur grise fondant à 145-147°C. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le composé de 20 formule : 30 sous la forme de cristaux blancs fondant à 149-t50°C. Diphényl-5-(5.4-dichloro)-isothiazolyl-2-imidazolyl-méthane (composé de l'exemple 12) On dissout 39,1 g (0,1 mole) de chlorhydrate de diphényl- 70 08229 10 20 34744 5~(?,4-dichloro)-isothiazolyl-chloroiiiéthane (point de fusion 56°C) dans 150 ml d'acétonitrile chaud et on verse la solution goutte à goutte dans une solution bouillante de 20 g d'imidazole dans 100 ml d'acétonitrile. On fait bouillir le mélange pendant 5 15 minutes, on le verse sur environ 250 g de glace et on l'additionne de 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate hydraté précipite sous la forme de paillettes d'un brun clair. On l'essore et on le fait recristalliser dans de l'acide chlorhydrique dilué." On obtient 20,5 g (53 f°) du composé de formule : 20 qui fond à 157°C en se décomposant. Diphényl-2-(1-méthyl)-imidazolyl-1-imidazolyl-méthane (composé de l'exemple 14) On dissout 31,9 g (0,1 mole) de chlorhydrate de diphényl-2-(l-méthyl)-imidazolyl-chlorométhane (fondant à 150°C) dans 25 300 ml d'acétonitrile, on ajoute la solution obtenue à une solution de 6,8 g (0,1 mole) d'imidazole et 20,2 g (0,2 mole) de triéthylamine dans 100 ml d'acétonitrile et on chauffe pendant 4 heures à 80°C. Ensuite, on chasse le solvant, on reprend le résidu dans du benzène et on le lave à lreau. Après 30 déshydratation, concentration et recristallisation dans l'acé-tonitrile, on obtient 22 g (70 ?°) de cristaux incolores du composé de formule : 10 15 Cl SAD ORIGINAL 70 08229 20 34744 f-r. le ';iiIornydrat§â.e diphenyl-2-( 1 -méthyl)-imidazclyl-chlo- . rométhane utilisé comme matière première est préparé par addition d'une solution de 46,4 g (0,1 mole) de diphényl-2-(1-méthyl)=-5 imidazolyl-carbinol (fondant à 193°C) dans 50Ô ml de chlorure de méthylène avec 24,0 g (0,2 mole) de chlorure de thionyle, puis on fait bouillir pendant 15 heures. Après élimination du solvant par évaporation, il reste le chlorhydrate sous la forme de cristaux fondant à 150°C. 10 les nouveaux produits indiqués comme composés des exem ples 2, 4 à 11, 13 et 15 à 27 sur le tableau I, se préparent au moyen d'un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus (voir exemples correspondant aux composés 1, 3? 12 et 14). les agents anti-mycosiques déjà connus sont actifs, soit 15 uniquement contre des levures, comme c'est le cas, par exemple de l'amphotéricine B, soit uniquement contre des champignons filiformes, comme c'est le cas de la griséofulvine. Au contraire, les composés, par exemple 1 à 14 et leurs sels agissent de façon étonnante, même par application orale, 20 tant contre les champignons filiformes que contre dès levures. Un autre avantage réside dans le fait que les composés de l'invention sont tolérés par les animaux à sang chaud; l'application des composés comme anti-mycosiques peut s'effectuer, entre autres formes, sous la forme d'une émulsion, 25 suspension ou solution aqueuse qui peut être appliquée par voie orale. Il est également possible d'utiliser les solutions aqueuses des nouveaux sels des composés mentionnés, par exemple 1 à 14. Action thérapeutique 1. Activité in vitro contre des champignons pathogènes pour 30 l'homme les nouveaux composéç&e même que leurs sels montrent une forte activité de large spectre contre des champignons pathogènes vis-à-vis de l'homme et des animaux. Le tableau suivant récapitule les concentrations minimales d'inhibition 35 peur quelques espèces de champignons. La recherche de la concentration inhibitrice- minimale est effectuée dans le milieu d'essai de Sabouraud et dans un bouillon de viande additionné de sucre de raisin. La température d'incubation est de 28°G et la durée de l'incubation est de 48 à 96 heures. . ■ ■ TABLEAU Concentration inhibitrice minmale en If /ml de milieu d'essai dans le cas des organismes suivants : Composé Trichophyton Cand. alb. Pen. Asp. niger Miorosp. de commune félin. l'exemple : Sans avec sans avec sans sérum avec sérum séruin sérum sérum sérum 1 10 10 10 40 100 2 10 10 , 4 >100 40 3 4 20 10 20 4 4 40 20 5 ' 10 20 20 6 4 4 4 20 7 : 4 4 4 10 40 8 4 20 4 > 100 20 9 4 40 4' 100 10 >10 4 10 4 20 10 11 4 10 4 20 12 ^.4 4 4 100 20 13 -C.A- 4 4 100 100 4 20 14 20 20 7100 >1 00 100 40 100 10Ô 70 08229 15 20 34744 Action in vive- Par application à la souris blanche infectée par des organismes des genres Candida et Trichophyton, les composés des exemples 9, 10, 12 et 13 se montrent particulièrement actifs,, 5 En cas d'application par voie orale d'une à deux fois 30 à 60 mg par kg de poids corporel du composé de l'exemple 12, 16 animaux sur 20 survivent à l'infection à la dose indiquée, tandis que dans le cas des animaux témoins non traités, le nombre de survivants est de 0 à 2, 6 jours après l'infection. 10 Dans le cas de la trichophytie, le déclenchement de l'in fection peut être totalement supprimé à de telles doses. Le taux dans le sang, à la posologie indiquée, s'élève en moyenne à 5-12 X par ml, les maximums apparaissant 4 à 6 heures après l'administration. La toxicité aiguë des composés actifs chez 15 plusieurs espèces animales se situe entre 500 et 800 mg/kg, par voie orale. Si l'on utilise, à la place des composés 1 à 14, d'autres composés ou leurs sels pouvant être obtenus au moyen du procédé de l'invention, on obtient des résultats analogues. 20 Les composés non substitués sur le noyau d'imidazole qui revêtent un intérêt particulier pour l'interprétation pratique sont les composés qui sont éventuellement substitués dans un reste phényle par un atome d'halogène (de préférence chlore ou fluor en position ortho, méta ou para), ainsi que 25 leurs sels formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide lactique ou l'acide salicylique. Les indications prévues pour les imidazoles conformes à l'invention en tant qu'agents chimiothérapiques, sont les suivantes r 30 a) en médecine humaine : 1. Dermatomycoses occasionnées par des champignons des genres Trichophyton, Microsporium, Epidermophyton, Aspergillus, l'espèce Candida albicans ainsi que d'autres levures, notamment des levures des genres Coccidioides, Histoplasma et Blastomyces. 35 2. Organomycoses occasionnées par ces levures, des moi sissures et des dermatophytes. 70 08229 14 20 34744 T:) en médecine vétérinaire : Dermatomycose^fet organomycoses dues à des levures, des moisissures et des dermatophytes. L'application thérapeutique peut être effectuée par voie 5 orale ou parentérale, de même que localement, sous la "forme de- solutions (par exemple dans un mélange de diméthylsulfoxyde/ glycérine/eau à 2:2:6), en solution dans un alcool ( de préférence l'éthanol et l'isopropanol), en solutions tamponnées, sous forme de poudre ou de comprimés. 10 Chez les êtres humains, la posologie s'élève en moyenne à environ 20-75 mg/kg de poids corporel, de préférence 30 à environ 50 mg/kg de poids corporel à des intervalles allant jusqu'à 8 heures, poux une durée du traitement de 14 à 20 jours en moyenne. Cependant, il peut éventuellement être nécessaire de sfé-15 carter des quantités mentionnées, à savoir, en fonction du mode d'application, mais aussi sur la hase du comportement individuel vis-à-vis.du médicament, de la nature de sa formulation (soluble g2?63_6 dans l'intestin/ ou dans le suc gastrique) et de l'instant où. l'administration est effectuée, ou de l'intervalle de cette ad-20 ministration. C'est ainsi que, dans certains cas, il peut être suffisant d'administrer une quantité inférieure à la dose minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, on doit dépasser la limite supérieure mentionnée. Dans le cas de l'application de plus grandes quantités, il peut être recommandable 25 de répartir ces quantités en plusieurs doses individuelles au cours d'une journée. Les agents chi-miothérapiques peuvent être utilisés, soit tels quels, soit en combinaison avec des supports acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme formes d'administration 30 en combinaison avec divers supports inertes, on peut mentionner des comprimés, des capsules, des poudres, des compositions pul-vérisables, des suspensions aqueuses, des solutions injectables, des élixirs, des sirops, etc. De tels supports comprennent des diluants solides ou des charges, un milieu aqueux stérile de 35 même que divers solvants organiques non toxiques, etc. Naturellement, les comprimés et les formes analogues considérées en vue d'une administration par voie orale peuvent être additionnés 70 08229 15 20 34744 d.- "dul:oraiits et de substances analogues, le composé doué d'activité thérapeutique doit être présent dans le cas mentionné ci-dessus à une concentration d'environ 0,5 à 5 io en poids du mélange total, c'est-à-dire en des quantités qui sont suffisantes pour 5 respecter la posologie mentionnée ci-dessus. Dans le cas de l'application par voie orale, les comprimés peuvent, bien entendu, contenir aussi des additifs tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate di-calcique, ainsi que divers excipients tels que l'amidon, de 10 préférence la fécule de pomme de terre, etc., et des liants tels que la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, etc. En outre, on peut utiliser des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium,le lauryl-sulfate de sodium et le talc pour faciliter la confection des comprimés. Dans le cas de suspensions aqueuses et/ou d''élixirs 15 qui sont destinés à l'administration par voie orale, la substance active peut être utilisée avec divers agents améliorant le goût, des colorants, des émulsifiants et/ou des diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylène-glycol, la glycérine et des composés ou combinaisons analogues. 20 Dans le cas de l'application parentérale, on peut utiliser des solutions des substances actives dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide ou dans line solution aqueuse de propylène-glycol. ou de U,U-diméthylforroamide, de même que des solutions aqueuses stériles dans le cas des composés solubles dans l'eau. 25 De telles solutions aqueuses doivent en cas de besoin être tamponnées de la manière usuelle et en outre, le diluant liquide -doit surtout être rendu isotonique par l'addition de la quantité nécessaire de chlorurée sodium ou de glucose. De telles solutions ■aqueuses conviennent en particulier pour des injections intra-30 veineuses, intra-muscul-aires et intra-péritonéales. A côté de- l'action anti-mycosique, les composés préparés conformément à l'invention agissent également contre des protozoaire pathogène s, tels que des trypanosomes, des trichomonas , Entamoeba histolytica, de même que contre des bactéries telles 35 que, par exemple, des staphylocoques, des streptocoques et -, E. coli. 70 08229 16 20 34744 BEYEIEDICATIOE5 1. K-benzylimidazoles à substitution hétérocylique, répondant à la formule : 10 ainsi que leurs sels, formule dans laquelle désignent chacun un atome d'hydrogène ou un"reste alkyle inférieur, X désigne un atome d'hydrogène, un reste alkyle inférieur, alcozy^ mercapto-alkyle ainsi que trifluorométhyle, un atome d'halogène, un groupe nitro, cyano ou amino, m est égal à 1 ou 2, A désigne 15 un reste phényle éventuellement substitué, un reste pyridyle, alkyle ou cycloalkyle et B désigne un noyau hétéro-aromatique pentagonal de formule générale : dans laquelle D désigne un groupe CH ou ET, E désigne un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe N-alkyle ou N-aryle, et Y 25 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un reste aryle éventuellement substitué, et n peut être égal à 1 ou à 2. 2. Chlorhydrates, lactates et salycilates des composés suivant la revendication 1. 30 ' '3. îî-benzylimidazoles à substitution hétérocyclique et leurs sels suivant la revendication 1, caractérisés par le fait que X désigne un atome d'halogène en position ortho, me t a ou para, 5 D, 20 70 08229 17 20 34744 À désigne an reste phényle ou pyridyle et B est un reste thiényle, isoxazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, furyle ou thiazolyle éventuellement substitué, E.^ ^ désignent chacun un atome drhydrogène et m est égal à 1. 5 4. Procédé de préparation de îî-benzylimidazoles à substi tution hétérocyclique et leurs sels, caractérisé par le fait qu1 on fait réagir un composé de formule : A—C Z » B ^ (dans laquelle A désigne un reste phényle éventuellement substitué, un reste pyridyle, alkyle ou cycloalkyle, B désigne un noyau hétéro-aromatique pentagonal de formule générale : 20 dans laquelle D peut représenter un groupe CH ou un atome d'azote, E peut représenter un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe N-alkyle ou lî-aryle, et Y peut représenter un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un reste aryle éventuellement substitué, et n peut être égal à 1 ou 2, 25 X désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy ou mercapto-alkyle, de même qu'un groupe trifluorométhyle, un atome d'halogène, un groupe nitro, cyano ou amino, m est égal à 1 ou 2 et Z désigne un atome de chlore ou de brome),éventuellement en présence d'un accepteur d'acides avec au moins la 30 quantité théoriquement nécessaire d'imidazole dans un solvant organique polaire à des températures comprises entre 20 et 150°C, puis on ajoute éventuellement la quantité stoechiométriquement 70 08229 18 20 34744 nécessaire d'un acide. 5. Médicament, possédant notamment une action anti-mycosique, caractérisé par le fait qu'il contient un composé suivant la revendication 1„