FR 2042365 A1 19710212 FR 7014786 A 19700423 70 14786 i 2042365 L'invention concerne certains nouveaux amides pharmacodyna-miquement actifs correspondant à la formule générale (I) suivante, ainsi que les modes opératoires pour leur préparation : •2 3 R ï 1 i n - ç - co - n » (i) R h î » % dans laquelle formule R est choisi parmi hydrogène, halogène 10 (tel que chlore, brome, fluor ou iode), un radical nitro et un radical alcoyle ou alcoxy inférieur comportant chacun de 1 à 3 atomes de carbone et tel que méthyle, éthyle, ou méthoxy ou 2 \ éthoxy ; R est choisi parmi hydrogène, phényle, phényle substitué (le substituant étant halogéno tel que défini ci-dessus, al-15 coyle en chaîne droite tel que méthyle, éthyle ou propyle, ou alcoyle en chaîne ramifiée tel qu'isopropyle), ou un radical alcoyle inférieur en chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 5 atomes de carbone et tel que les radicaux sus—spécifiés ou 3 d'autres ; R est choisi parmi hydrogène, alcoyle inférieur com-20 portant de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien conjointement avec R^ constitue un radical alcoylène divalent comportant jusqu'à environ 5.atomes de carbone et tel qu'un radical méthylène, ou polyméthylène tel qu'éthylène, triméthylène, ou tétraméthylène, qui complète un hétérocycle conjointement avec l'azote amido ; 25 R^ est choisi parmi hydrogène, un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien conjointement avec R constitue un radical alcoylène divalent qui peut comporter de l'oxygène, de l'azote ou du soufre et complète un hétérocycle avec l'azote amido, chacun tel que cité ci-dessus à titre d'ex-30 emple ; et R^ est choisi parmi les radicaux divalents -G- ou -S- . H2 °2 Les composés en question exercent des effets pharmacodynami-ques intéressants plus spécialement en ce qui concerne le système nerveux central. Ils sont stables dans les conditions d'uti-35 lisation physiologique et manifestent une faible toxicité comme le prouvent des essais effectués sur des animaux d'expériences. Le profil pharraacodynamique de ces composés comprend les effets suivants observables sur divers systèmes d'essais à l'aide d'animaux d'expériences, par exemple : diminution de la motilité 70 14786 2 2042365 spontanée, action antagoniste contre (i) des convulsions provoquées par l'administration de pentylènëtétrazol (par exemple "Me-trazol") et application d'électro-chocs, (ii) une excitation provoquée par l'administration de morphine, et (iii) une dépression 5 causée par l'administration de réserpine, et une prolongation du sommeil provoqué par l'administration d'un barbiturate à action brève. Les composés en question sont utilisables en vue de ces diverses applications. Des acétamides œ-substitués englobés dans la portée de la 10 formule générale (X) sont illustrés par les exemples typiques 1 5 suivants, bien entendu non limitatifs, dans lesquels R à R sont respectivement énumérés sous la forme d'un Tableau : r1 r2 r3 r4 r5 p.f. « ' c h h ch3 CH3 ch2 105 15 h h c2h5 c2h5 ch2 116 h h h ch3 ch2 161 h ch3 h h çh2 184 - 187 h c2h5 h h ch2 200 - 201 h ch(ch3)2 h h ch2 245 - 247 20 h c6h5 h h ch2 164 - 167 h p-ci-c6h4 h h ch2 185 - 188 h P-CH3"C6H4 h h ch2 194 - 200 5-ch3 c2h5 h h ch2 155 - 159 6-n02 c2h5 h h ch2 160 - 164 25 6-c1 c2h5 h h ch2 157 - 161 5-ch30 C2H5 h h ch2 163 - 167 h c2h5 ch3 CH3 ch2 172 - 180 h ch3 h h so 169 h iso-c3hy h h so2 163 30 h p^ci-c6h4 h h s02 205 h p-ch3-c6h4 h h so2 186 5-Cl c2h5 h h so 194 - 198 6-n02 5-ch 0 3 c2«5 c2h5 h h h h S02 s02 191 182 35 6-CH3 c2h5 h h s02 196 h h c2h5 c2h5 ch3 /ch \ch2 CH3 " CH2> CH - ch£^ s02 s02 153 94 ^CH2 - CH2^ C2"5 \CH2 - CH2>° S°2 70 14786 3 2042365 10 15 Les profils pharmacodynamiques de composés individuels typiques sont définis à titre d'exemple par des données les concernant présentées sous la forme de Tableau ci-après, avec les données comparatives correspondantes établies pour la thalomide (qui est 1'a-phtalimidoglutarimide). Ce dernier composé a été choisi en raison de ses activités sédatives et tranquillisantes désirables combinées et de ses propriétés tératogènes indésirables. Les essais ont été effectués sur des souris, en utilisant six animaux par groupe pour chaque essai séparé ; les légendes suivantes sont applicables aux résultats de ces essais t O signifie aucun effet à une dose de 400 mg/kg, voie orale + signifie un effet à 400 mg/kg, voie orale ++ signifie un effet à 127 mg/kg, voie orale +++ signifie un effet à 40 mg/kg, voie orale ++++ signifie un effet à 1,2 7 mg/kg, voie orale Effet anti-"Metra-zol" Protection contre 1'électrochoc Effet anti-morphine Effet anti-ré ser-pine thalidomide + + + + 0 9 A « l A /v\ V 1 ,N—C—CO—NH_ \A H2 +++ +++ +++ +++ 20 25 30 \ ï 2H5 .N-C-C0-NH„ ,/ H ^ +++ ++++ ++ ++ Pour l'étude de la prolongation du sommeil induit par un barbiturate, on utilise des rats par groupes de dix. Sans aucun traitement médicamenteux additionnel, le temps moyen de sommeil 35 est de 1248 secondes. Après prémédication avec 400 mg/kg de thalidomide par voie orale, le temps de sommeil est de 2207 secondes. Après prémédication avec 400 mg/kg d'a-phényl-l-oxo-2-iso-indolineacétamide par voie orale, le temps de sommeil est de 70 14786 4 2042365 2521 secondes ; et après administration de la même dose dU^éthyl-(1,2-benzisothiazoline-3-one-l,1-dioxyde)-2-acétamide, le temps de sommeil est de 46.850 secondes. Quand on essaie les deux mêmes nouveaux composés sur des lapins pour en déterminer les ef-5 fets tératogènes dans des conditions où la thalidomide provoque environ 80 % de malformations dans la progéniture, aucun accroissement de la fréquence spontanée des malformations n'est constaté à la suite de 1' administration des composés faisant l'objet de l'invention. 10 On peut obtenir les nouveaux composés en question par mise en oeuvre de diverses réactions comportant des opérations élémentaires connues. Par exemple, quand dans la formule générale (X) est le radical méthylène divalent -CI^-, le mode de réalisation de réaction habituellement préféré selon l'invention 15 consiste à préparer un acide carboxylique ou un dérivé doté de réactivité d'un tel acide, ayant pour formule générale : H2 12 dans laquelle chacun des substituants R et R est tel que défini pour la formule (I), et X représente un reste clivable par réaction avec de l'ammoniac ou une aminé primaire ou secondaire 25 au cours de la formation d'un maillon amide ; le composé (II) est ensuite admis à réagir avec de l'ammoniac, une aminé primaire telle qu'une monoalcoylamine, par exemple une alcoyl(inférieur) aminé comportant jusqu'à environ sept atomes de carbone et telle qu'éthylamine ou isopropylamine, ou une aminé secondaire telle 30 qu'une dialcoylamine, par exemple une dialcoyl(inférieur)aminé telle que la diéthylamine ou la diisopropylaminé ou une polymé-thylèneamine cyclique telle que la pipéridine, en vue de la formation du produit final désiré. Des exemples de radicaux X convenables sont hydroxyle (cas dans lequel le composé II est un acide carboxylique), alcoxy inférieur, acyloxy inférieur, chacun de ces deux derniers radi-. eaux étant tel que sus-spécifié à titre d'exemple, alcoxy(inférieur )carbonyloxy (tel qu*éthoxycarbonyloxy), ou alcoyl-sulfo-nyl-oxy (tel qu'éthoxysulfonyloxy), ou arylalcoylsulfonyloxy 40 (tel que benzylsulfonyloxy) ou arylsulfonyloxy (tel que phényl- 70 14786 5 2042365 sulfonyloxy), ou un halogène (tel que défini ci-dessus). Le composé (II) doté de réactivité choisi peut être produit soit séparément, soit directement dans le mélange réactionnel. Selon un autre mode de réalisation de procédé selon l'invention, un amide cyclique ayant pour formule générale : (III) R* —! 10 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, est admis à réagir, en présence d'un agent de condensation basique et dans un solvant adéquat, avec un acétamide a-substitué doté de réactivité ayant pour formule générale : 15 f 3 - ' I /R \ A - C - COÏT ' i (IV) > H 2 3 4 dans laquelle chacun des substituants R , R et R est tel que défini ci-dessus, et A est un substituant doté de réactivité tel 20 qu'un atome d'halogène (tel que chlore, brome, fluor, ou iode), ou un radical ester d'acide sulfonique tel qu'un radical alcoyl (inférieur)- (comportant jusqu'à environ 5 atomes de carbone,par exemple éthyle ou isopropyle), ou un phénylalcoyl(inférieur)-, tel que benzyl-, sulfonate, pour aboutir à la formation du 25 composé désiré ayant la formule générale (I). Comme exemples d'agents de condensation adéquats, on peut citer : amidure de sodium, hydrude de sodium et butyl-lithium. Comme exemples de solvants utilisables, selon le choix de l'agent de condensation, on peut citer : ammoniac liquide, éther, dioxanne, benzène, to-30 luène, xylène, diméthylformamide, diméthylsuifoxyde. Selon encore un autre mode de réalisation de procédé selon l'invèntion, un composé ayant pour formule générale : ,C-Y 35 T1 ' CON ) (V) , \.R4 / i 2 3 4 dans laquelle chacun des substituants Rl , R , R et R est tel que défini ci-dessus, et Y est un radical qui peut être clivé conjointement avec l'hydrogène lié à l'azote du maillon benzami- 40 do, est admis à inter-réagir avantageusement en présence d'un 70 14786 6 2042365 agent de condensation, en suite de quoi ledit azote devient lié à cet atome de carbone de méthylène pour former un hétérocycle. Pour une telle réaction, Y est avantageusement hydroxyle ou ha-logéno (tel que défini ci-dessus), et dans ce dernier cas on peut utiliser un agent de condensation basique. Selon une variante particulière du mode opératoire ci-dessus un composé correspondant à la formule générale suivante : 10 O (VI) 15 A dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, est admis à réagir avec un composé ayant pour formule générale : ,2 T NH -C-CO.ir | (VII) , h j 2 3 4 dans laquelle chacun des substituants R , R et R est tel que défini ci-dessus, pour former un produit intermédiaire corres-20 pondant à la formule (v) dans laquelle Y, par exemple, est OH, lequel produit intermédiaire est directement converti dans le mélange réactionnel en un composé correspondant possédant la formule (I). Encore un autre mode opératoire consiste à produire ini- 25 tialement un composé ayant pour formule générale : ,2 f R3 * "K \ N-C-CO-N . I (VIII) H H \RT ' 30 N/ XD 12 3 4 dans laquelle chaque substituant R , R , R et R est tel que défini ci-dessus, et D est un radical oxydable en un radical carboxyle, par exemple un radical hydroxyméthyle ou aldéhyde, puis à réaliser une oxydation intermédiaire du radical D avec 35 formation du radical acide carboxylique, à remplacer son hydroxyle par un halogène qui ensuite se sépare avec l'hydrogène du radical imino pour permettre une fermeture du maillon amide et compléter ainsi 1' hétérocycle . Le composé du type (I) dans le cas où chacun des substituants 7 2042365 3 4 R et R est H peut être obtenu par addition d'eau au nitrile correspondant, par exemple un composé possédant la formule générale (XI) mais dans laquelle formule il existe un radical -CN à la place du radical -COX terminal, et convenablement en 5 présence d'un catalyseur acide tel qu'un acide minéral fort comme 1'acide suifurique. Quand, dans la formule générale (I), R^ est le radical divalent -S-, le choix du type particulier de réaction à utiliser dé- 2 A ^ pend dè. la nature des radicaux R a R dont on désire la présen- 10 ce dans le produit final. Dans le mode de réalisation de mode opératoire présentement préféré, on prépare un acide ou un dérivé doté de réactivité d'un tel acide, chacun de ces composés correspondant à la formule générale suivante : ? - "" (IX) 12 dans laquelle chaque substituant R et R est tel que défini 20 ci-dessus, et X est un reste ou un radical qui peut être clivé quand on fait réagir cette matière première avec de 1'ammoniac ou une aminé primaire ou secondaire pendant la formation d'un maillon amide, le composé (IX) étant ensuite admis à réagir avec de l'ammoniac ou une aminé primaire ou secondaire pour aboutir 25 à l'obtention du produit final désiré. Comme exemple de substituants X adéquats, on peut citer hydroxyle (et dans ce cas le composé IX est un acide carboxylique), alcoxy, halogéno,acyloxy, alcoxy-carbonyl-oxy, alcoylsul-fonyloxy ou arylsulfonyloxy ; on a donné ci-dessus des exemples 30 de chacun de ces radicaux. Ces composés (IX) dotés de réactivité peuvent être produits soit séparément, soit directement dans le mélange réactionnel. Dans le cas où on désire des composés (I) dans lesquels cha-3 4 que substituant R et R est de l'hydrogène, on peut aussi les 35 obtenir par addition d'eau au nitrile correspondant (comme on l'a expliqué ci-dessus), avantageusement en présence d'un catalyseur acide tel que décrit. Selon une variante de mode opératoire également comprise dans la portée de l'invention, le l,2-benzisothiazoline-3-one-l,l-di- 70 14786 8 2042365 oxyde ayant pour formule générale : (X) avantageusement sous forme d'un sel avec une base organique ou minérale et dans un solvant (dont on donne quelques exemples ci-après ), est admis à réagir avec un composé doté de réactivité f 10 correspondant à la formule générale suivante : ,2 r3\ A-C-CON^ .) (XI ) f H ^RV 12 3 4 dans laquelle chacun des substituants R , R , R et R est tel 15 que défini ci-dessus, et A est un substituant doté de réactivité tel qu'un substituant halogéno ou alcoyle inférieur ou ester d'acide benzylsuifonique (dont des exemples ont été donnés ci-dessus), pour aboutir à la formation du composé désiré possédant la formule (I). 20 Des exemples de sels adéquats du composé correspondant à la A formule (X) sont le sel de sodium qui, lorsque R est H, est du saccharate de sodium (édulcorant disponible dans le commerce),le sel de potassium et le sel de triéthylaminé. Des solvants convenables pour la réaction sont, par exemple, le diméthylformamide, 25 le diméthylsuifoxyde, les alcools aliphatiques inférieurs, ou un excès du composé (XI). Un autre mode opératoire compris dans la portée de l'invention consiste essentiellement à faire réagir un composé possé-dant la formule générale suivante : 30 (XII) avec un composé possédant la formulé générale suivante ,2 35 I ' R3N î H2N - C - CON^ ) (XIII) H R4 ce qui aboutit a la formation des nouveaux composés (I). Dans 14 les composés (XII) et (XIII), chaque substituant R à R est tel 40 que défini ci-dessus, cependant que B est un radical susceptible 14786 9 2042365 de former un amide avec le radical amino que comporte le composé (XIII), et C est un radical qui similairement peut former un radical sulfonamide. B alors, par exemple, peut être un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou halogénoformyle, et C, par exemple, 5 est un radical halogénosulfonyle. Il est avantageux de conduire la réaction en présence d'une base servant d'accepteur de protons et dans un solvant convenable qui, selon le caractère de B, peut être de l'eau ou un solvant organique inerte. Selon une variante spéciale de ce mode opératoire B est un 10 radical convertible en un radical carboxy, par exemple alcoyle inférieur ; et un composé ayant la formule générale : B2 B 15 25 (XIV) est formé comme produit intermédiaire, après quoi une oxydation pour convertir le radical B en un radical carboxy puis une condensation ayant pour résultat la fermeture de lliétérocycle don-20 nent le composé (I) désiré. Un autre mode opératoire pour préparer les nouveaux composés (I) consiste à oxyder les composés correspondants ayant pour formule générale : (XV) A A dans laquelle R à R sont tels que définis ci-dessus, afin 30 d'oxyder le radical méthylène que contient 1'hétérocycle en un radical carbonyle et de former ainsi le composé (I) désiré. La numérotation des éléments dans les cycles condensés commence, par exemple, en se référant au composé (XV) , dans 1'hétérocycle comportant S où S reçoit le n°l, puis continue 35 dans le sens inverse des aiguilles d'une montre de façon que N sait numéroté 2, le C soit numéroté 3, après quoi, en continuant toujours dans le sais inverse des aiguilles d'une montre,1e carbone supérieur du noyau benzénique est numéroté 4 et les carbones extérieurs 5 et 6, le carbone le plus inférieur étant numéroté 7. D'une ma-40 nière correspondante,dans ceux des composés où R5 est le radical méthylène, son carbone est numéroté 1. Ci-après sont donnés différents exemple s., bien entendu non 70 14786 10 2042365 limitatifs, de composés selon l'invention et de modes opératoires pour leur préparation également selon l'invention. Exemple 1 l-oxo-isoindoline-2-acétamide. 25 g (0,13 mole) d'acide l-oxo-2-isoindoline-acétique, 20 ml 5 de chlorure de thionyle, 2 ml de diméthylformamide et 150 ml d'éther anhydre sont agités ensemble pendant une nuit à la température ambiante ordinaire. Le chlorure de thionyle en excès et aussi le solvant sont chassés par distillation sous vide à la température ambiante ordinaire. Le chlorure d'acide brut résul-10 tant est ensuite dissous dans un petit volume d'éther anhydre et ajouté, en agitant, à un mélange d'un excès d'ammoniaque concentrée et dé glace.. Après quelques heures, la phase liquide est décantée pour la séparer du l-oxo-isoindoline-2-acétamide produit, et ce dernier est cristallisé à partir d'éthanol dilué* On 15 obtient ainsi 15 g de cristaux incolores, ayant un point de fusion (P.F.) de 225*C. Exemple 2 .- a-éthyl-l-oxo-2-isoindolineacétamide. A une solution de 26,6 g (0,20 mole) de 1-oxoisoindoline dans 100 ml"de xylène anhydre, on ajoute 5,3 g (0,22 mole) d'hy-20 drure de sodium par petites fractions en agitant et sous reflux, afin de former son sel de sodium. Après la cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute, goutte à goutte, 43 g (0,22 mole) d'a-bromobutyrate d'éthyle. On agite le mélange pendant une nuit sous reflux. La majeure partie du solvant est ensuite chassée 25 par distillation sous vide. Le produit de réaction, qui est de 1'a-éthyl-l-oxo-2-isoindo-lineacétate d*éthyle, est mélangé avec de l'eau et de la glace, puis est repris par du chloroforme, séché, puis distillé sous vide. L'ester brut est dissous dans 200 ml de méthanol. Pen-30 dant que la solution est réfrigérée, on la sature d'ammoniac gazeux, puis on la laisse reposer pendant plusieurs jours à la température ambiante ordinaire dans un flacon à parois épaisses, hermétiquement fermé. Le méthanol et l'ammoniac en excès sont ensuite chassés par distillation sous vide, puis 1'amide formé 35 est recristallisé à partir d'éthanol dilué. Les cristaux incolores d'a-éthyl-l-oxo-2-isoindolineacétamide ont un P.F. de 200-201°C . Exemple 3 l-oxo-2-isoindolineacétomorpholide. 28,65 g (0,15 mole) d'acide 1-oxo-isoindoline-acétiqUe, 40 28,65 g (0,15 mole) de morpholine et 30,9 g (0,15 mole) de di- 70 14786 ii 2042365 cyclohexylcarbodiimide sont mélangés avec 15Ô ml de chloroforme anhydre tout en refroidissant. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant environ vingt heures, puis on le filtre. On évapore le filtrat à sec, et on fait recristal-5 liser le l-oxo-2-isoindolineacétomorpholide résultant à partir d'acétate d'éthyle. On en obtient 16,7 g , P.F. 151°C. Exemple 4 .- l-oxo-2-isoindolineacétopipéridide. On répète le mode opératoire de l'exemple 3, mais en remplaçant la morpholine par la même quantité molaide de pipéridine. 10 Le produit désiré a un P.F. de 103°C. Exemple 5 .- N,N-diméthyl-l-oxo-2-isoindolineacétamide. On convertit 0,1 mole de 1-oxo-isoindoline en son sel de sodium en opérant de la manière décrite dans l'exemple 2, puis on ajoute une solution de 0,1 mole de N,N-diméthyl-a-bromacétamide 15 dans du xylène, et on agite le mélange pendant une nuit à environ 80"C. L'élimination du solvant par distillation laisse un sirop qui est ensuite agité avec de l'eau que l'on y a ajoutée, puis aussi avec du chlorure de méthylène ajouté. L'extrait résultant par le chlorure de méthylène est séparé et séché,puis 20 par évaporation du solvant et on obtient le produit désiré brut. On le fait recristalliser à partir de cyclohexane ; on obtient ainsi des cristaux incolores, P.F. 105°C. Exemple 6 .- N,N-diéthyl-l-oxo-2-isoindolineacétamide. A une solution de 19,1 g (0,10 mole) d'acide l-oxo-2-isoin-25 dolineacétique et de 11,1 g (0,11 mole) de triéthylamine dans du dioxanne anhydre, et ajoute goutte à goutte, et en agitant à une température de 0 à +5°C, 11,9 g (0,11 mole) de carbonate d'éthyle. Après 15 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 14,6 g (0,2 mole) de diéthylamine dans du dioxanne. Le mélan-30 ge est agité une heure, dilué avec de l'eau puis extrait à plusieurs reprises au chlorure de méthylène. L'évaporation du chlorure de méthylène à partir de l'extrait séché donne le produit brut désiré qui, après recristallisation à partir d'éther diiso-propylique, s'obtient sous forme de cristaux incolores, P.F. 35 116°C. Exemple 7 .- (1,2-benzisothiazofine-3-one-l,l-dioxyde)-2-acétamide. a) à partir de l'ester d'éthyle : on mélange 123 g (0,6 mole) du sel de sodium du 1,2-benzisothiazoline-3-one-l,1-dioxyde 40 (c'est-à-dire du saccharate de sodium-) avec 73,5 g (0,6 mole) de 70 14786 12 2042365 chloroacétate d'éthyle et 500 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant deux heures sur un bain-marie bouillant, la majeure partie du solvant est ensuite chassée par distillation sous vide, après quoi le résidu dans le ballon est lavé à l'eau. 5 Le produit cristallisé est séparé par filtration, puis est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec de 1'eau. L'ester d'éthyle obtenu (rendement 83 % ; P.F. 105"C) est dissous dans 500 ml de méthanol, après quoi la solution, pendant 10 qu'elle est refroidie, est saturée avec de l'ammoniac. On conserve ensuite la solution à la température ambiante ordinaire dans un flacon fermé pendant environ 24 heures, après quoi on chasse le méthanol et l'ammoniac en excès par distillation. Le produit brut est recristallisé à partir d'eau ; on obtient ain-15 si des cristaux incolores de (l,2-benzisothiazoline-3-one-l,l-dioxyde)-2-acétamide, P.F. 204eC. Il convient que 1'opération d'ammonolyse décrite ci-dessus soit suivie par prélèvement d'échantillons et interrompue au moment convenable lorsque le produit d'abord formé par ouverture 20 du cycle est lentement transformé en ortho-carbamoyl-benzènesul-fonamide-acétamide. b) à partir de saccharate de sodium et de chloroacétamide : 51,3 g (0,25 mole) de saccharate de sodium, 23,4 g (0,25 mole) d'a-chloroacétamide et 200 ml de diméthylformamide sont traités 25 de la même manière que les réactifs de départ dans le paragraphe (a) du présent exemple. Après avoir chassé le solvant par distillation, on dilue le résidu de distillation avec 400 ml d'eau, puis on décante le produit nrut et on le fait cristalliser à partir d'eau. Rendement 66 %, cristaux incolores, P.F. 30 204°C. Exemple 8 .- N-méthyl-a-éthyl-(l,2-benzisothiazolin^-3-one-1,1-dioxyde)-2-acétamide. On prépare de 1 ' cc-éthyl-( 1,2-benzisothiazoline-3-one-l, 1-dioxyde)-2-acétate d'éthyle par mise en oeuvre du mode opéra-35 toire utilisé dans la partie (à) de l'exemple 7 à partir d'a- bromobutyrate d'éthyle (à la place de chloroacétate d'éthyle) et de saccharate de sodium. Après recristallisation du produit de réaction à partir de méthanol, l'ester d'éthyle produit est obtenu sous forme de cristaux incolores , P.F. 99°C (rendement envi-40 ron 75 %). On dissout 29,7 g (0,1 mole) de cet ester d'éthyle 70 14786 13 2042365 dans 100 ml d'éthanol et on traite par une solution de 14 g (0,35 mole) d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau pendant une heure et demie. On chasse l'éthanol par distillation, puis on dissout le produit réactionnel restant dans 200 ml d'eau, puis 5 on filtre et on acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré. Le mélange obtenu d'acide a-ortho-carboxybenzènesulfonamide-butyrique et d'acide a-éthyl-(l,2-benzisothiazoline-3-one-l,l-dioxyde)-2-acétique est séparé par filtration. Après séchage, on dissout le produit dans 50 ml de chlorure de thionyle et on agi-10 te 8 heures à la température ambiante ordinaire, après quoi on chasse par distillation l'excès de chlorure de thionyle. Le chlorure d'acide obtenu est dissous dans 100 ml de dioxanne et est traité par de la méthylamine gazeuse tout en refroidissant. On chasse la majeure partie du solvant par distillation, et on lave à 15 l'eau le produit de réaction. L'amide obtenu, qui est l;e produit désiré (titre de cet exemple), est séparé par filtration et est recristallisé, à partir de méthyl-isobutyl-cétone, sous forme de cristaux incolores, P.F. 180-181°C. Exemple 9 .- a-éthyl-(l,2-benzthiazoline-3-one-l,l-dioxyde)-20 2-acétamide. On obtient ce produit, en utilisant de l'ammoniac gazeux à la place de méthylamine lors de la mise en oeuvre du procédé décrit dans l'exemple 8, sous forme de cristaux incolores à partir de méthanol ; P.F. 168°C. 25 Exemple 10.- a-phényl-(l,2-benzthiazoline-3-one-l,l-dioxyde)- 2-acétamide. On ajoute 23,4 g (0,1 mole) de sulfochlorure d'ortho-carbo-méthoxybenzène à une solution de 15,0 g (0,1 mole) d ' oc-amino-a-phénylacétamide dans un mélange de 50 ml de méthyl-isobutyl-céto-30 ne et 100 ml d'une solution .2N d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange pendant environ 15 heures, on l'acidifie jusqu'à pH3 environ avec de l'acide chlorhydrique, et on l'évaporé à sec sous vide. On lave le produit de réaction à l'eau, on sépare, à l'état brut, le produit désiré par filtration et, après re-35 cristallisation à partir d'acétonitrile, on l'obtient sous forme de cJfistaux incolores, P.F. 197°C. Exemple 11 .- a-éthyl-(l,2-benzisothiazoline-3-one-l,l-d ioxyd^-2-acétamide. On ajoute 24 g (0,1 mole) de dichlorure d'acide ortho-carboxy-40 benzène-sulfonique par portions, en agitant, à une solution re 70 14786 2042365 froidie de 10,2 g (0,1 mole) d'cc-aminobutyr amide et 21 g (0,2 mole) de triéthylamine dans 200 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante ordinaire. La majeure partie du solvant est chassée par distillation 5 sous vide sur un bain-marie, et le produit de réaction est lavé à l'eau. Le produit solide restant après décantation de la phase liquide et recristallisation à partir d'acide acétique est l'a-cétamide cristallin désiré, P.F. 168°C . Exemple 12 .- a-éthyl-(1,2-benzisothiazoline-3-one-l,1-10 dioxyde)-2-acétamide. Si dans l'exemple précédent on utilise du monochlorure d'acide ortho-carboxy-benzène-sulfonique dans la même proportion molaire à la place du dichlorure, alors,après avoir chassé par distillation le diméthylformamide, on obtient un sel de triéthyl-15 aminé de 1'Œ-(ortho-carboxybenzène-sulfonamido)butyramide. On dissout ce sel dans l'eau bouillante, on acidifie légèrement la solution avec de 1'acide chlorhydrique, en suite de quoi. des cristaux du produit désiré (titre de l'exemple 12) précipitent lentement. Après recristallisation à partir d'acide acétique, le 20 produit a un P.F. de 168°C. Exemple 13 .- l,2-benzisothiazoline-3-one-l,l-dioxyde-2-acétamide. On ajoute 100 g (0,45 mole) de 3-oxo-l,2-benzisothiazoline-1,l-dioxyde-2-acétonitrile par fractions, à une température de 25 0 à +5°C et en agitant, à 700 ml d'acide sulfurique à 93 %. On laisse reposer le mélange pendant une nuit à environ 5°C, puis on le verse sur de la glace. Le produit final cristallin résultant, après décantation de la phase liquide, recristallise à partir d'eau sous forme de cristaux incolores, P.F. 204°C. 30 Exemple 14 .- a-éthyl-(l,2-benzisothiazoline-3-one-l,l- dioxyde)-2-acétamide. Si on utilise de 1'a-bromobutyramide lors de la mise en oeuvre du mode opératoire décrit dans l'exemple 7 (b) à la plee de 1'a-chloroacétamide, on obtient 1'amide sus-spécifié (titre) 35 après recristallisation à partir d'acide acétique, avec un P.F. de 204eC . Exemple 15 .- (l,2-benzisothiazoline-3-one-l,l-dioxyde)-2-acétamide. A une suspension agitée de 20,5 g (0,1 mole) de saccharate 40 de sodium dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à 70 14786 15 2042365 goutte une solution de 23 g (0,1 mole) de p-toluènesulfonate d'a-hydroxyacétamide dans du diméthylformamide. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante ordinaire, après quoi on chasse par distillation sous vide la majeure partie du 5 solvant. Le résidu dans le ballon est lavé à l'eau, après quoi on obtient des cristaux du produit désiré (titre). Après recristallisation à partir d'eau, le produit obtenu a un P.F. de 204*C. Exemple 16 .- (l,2-benzisothiazoline-3-one-l,l-dioxyde)-2-acétamide. 10 A une solution agitée de 24,1 g (0,1 mole) d'acide (1,2-ben- zisothiazoline-3-one-l,l-dioxyde)-2-acétique et 11 g (0,2 mole) de triéthylamine dans 200 ml de méthyl-isobutyl-cétone, on ajoute, à la température ambiante ordinaire, 12g (0,1 mole) de chlorure de triméthylacétyle. Après deux heures, la solution anhy-15 dre mélangée obtenue est saturée d'ammoniac gazeux en la refroidissant jusqu'à 0 à *5°C. La majeure partie du solvant est chassée par distillation sous vide, et le résidu dans le ballon est lavé à l'eau, après quoi on obtient des cristaux du composé désiré (titre) qui, après recristallisation à partir d'eau, ont 20 un P.F. de 204°C. Des dérivés additionnels de l-oxo-isoindoline-2-acétamide compris dans la portée de la formule développée (I), tels que ceux indiqués au titre d'exemples dans le premier tableau de la présente description depuis la page 2 ligne 9 jusqu'à la pa- 5 25 ge 2 ligne 2 7 et d'autres, tous composés dans lesquels R est le radical méthylène divalent, peuvent être préparés par au moins un des modes opératoires décrits d'une manière générale depuis la page 4 ligne 1 jusqu'à la page 7 ligne 6 ci-dessu% et illustrés par les exemples complets 1 à 6 . 30 En préparant les composés correspondant à la formule déve- 3 4 loppée (I) dans laquelle chacun des substituants R et R est hydrogène, par mise en oeuvre du mode opératoire succinctement décrit ci-dessus (page 6 ligne 39 à p.7 1»6), la réaction peut être effectuée en présence d'un solvant inerte compatible et 35 miscible avec l'eau pour le nitrile servant de matière première ; et le produit final désiré peut être séparé à partir du milieu (ou solution) réactionnel final, par exemple en évaporant ou en chassant par distillation le solvant et éventuellement l'eau en excès (et, si nécessaire, avec neutralisation prélimi-40 naire du catalyseur acide), et habituellement avec recristalli 70 14786 16 2042365 sation à partir d'un solvant inerte convenable tel que de l'étha-nol, du cyclohexane, ou de l'éther diisopropylique, comme cela peut être convenable dans des cas individuels respectifs. De même, des exemples additionnels des dérivés du type (1,2-5 benzisothiazoline-3-one-l,l-dioxyde)-2-acétamide possédant la formule générale (X) avec sur le noyau benzénique et/ou sur l'atome de carbone en alpha de la fraction acétamido de la molécule » d'autres substituants tels que ceux illustrés par les composés figurant dans le Tableau depuis la page 2 ligne 28 jusqu'à la 10 page 2 ligne 38 et d'autres encore englobés dans la portée de la formule (I) peuvent être préparés par mise en oeuvre de l'un quelconque des modes opératoires décrits d'une façon plus complète dans l'un des exemples 7 à 16. Dans l'identification de ces dérivés de 1,2-benzisothiazo-15 line-3-one,l,l-dioxyde possédant la formule (I), la désignation initiale "1,2-" se réfère à l'emplacement du soufre et de l'azote dans le noyau isothiazoline. Dans l'un quelconque des. susdits autres dérivés appartenant à ces deux types généraux englobés dans la portée de la formule 20 (i) et dans lesquels R est un phényle substitué, il convient que le substituant sur son noyau benzénique, substituant autre qu'ha-logéno ou alcoyle inférieur, soit interte à l'égard d'autres réactifs et des réactifs utilisés pour préparer le composé spécifique possédant la formule (I). 25 Les composés en question sont utilisables pour traiter un sujet souffrant de troubles psychiatriques ou psychosomatiques,par exemple en administrant à ce sujet, à intervalles de temps convenablement espacés, des doses comprises entre environ 0,15 milligramme et environ 15 milligrammes, par kilogramme du poids du 30 corps, d'un composé possédant la formule (I), la posologie instituée étant suffisante pour corriger les troubles et les atténuer jusqu'au degré nécessaire. La portée de l'invention s'étend aussi à des préparations pharmaceutiques contenant, comme agents thérapeutiques actifs ës-35 sentiels, des doses convenablement efficaces d'au moins un composé correspondant à la formule (I). De telles compositions pharmaceutiques sont préparées sous une quelconque des formes théra-peutiquement acceptables convenables ou nécessaires pour tout type particulier de traitement à instituer avec ces agents, et 40 généralement l'agent particulier se trouve incorporé à ces compo 70 14786 17 2042365 sitions dans un véhicule compatible. Par exemple, des tablettes ou comprimés contenant d'environ 10 mg à environ 1 g d'au moins un quelconque des composés possé-dans la formule (I) peuvent être préparées en mélangeant la 5 quantité voulue du composé particulier avec environ 260 g d'amidon de froment et en mouillant avec 200 ml d'eau contenant environ 22 g de gélatine, en granulant le mélange, en passant les granules au travers d'un tamis à ouvertures carrées de 2,38 mm de côté et en séchant ce qui passe au travers du tamis à environ 40°C 10 pendant environ 24 heures. La granulation ainsi séchée est ensuite passée au travers d'un tamis à ouvertures carrées de 1,19mm de côté, après quoi on incorpore aux fines, ainsi tamisées, environ 24g de stéarate de magnésium et 64g d'amidon de froment supplémentaires ; on comprime ensuite le mélange de façon à for-15 mer des tablettes contenant chacune la dose voulue d'ingrédient actif. Au moins un composé possédant la formule (X) peut être placé dans des capsules contenant chacune la dose prescrite de l'agent actif seul ou mélangé avec, par exemple, des parties égales en 20 poids d'un diluant tel que du lactose ou quelque autre diluant compatible et thérapeutiquement acceptable. La préparation pharmaceutique peut aussi être présentée sous la forme d'un liquide tel qu'un élixir ou une suspension, par exemple en dispersant la proportion convenable d'agent choisi 25 dans une quantité adéquate d'eau (compte tenu de l'importance du lot désiré) contenant en poids environ 10 % d'une solution aqueuse à 70 % de sorbitol, une proportion suffisante atteignant jusqu'à environ 0,5 % d'un agent édulcorant compatible thérapeutiquement acceptable, et de même aussi un agent aromatisant adéquat 30 compatible, ainsi qu'au moins un ingrédient thérapeutiquement acceptable pour ajuster le pH, la stabilité de la solution ou suspension, et sa saveur. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de 35 ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse,, au contraire, toutes les variantes. 70 14786 18 20423.65 REVENDICATIONS 1. Composé possédant la formule générale suivante : 5 dans laquelle R est choisi parmi hydrogène, halogène, alcoyle inférieur comportant de 1 à 3 atomes de carbone, alcoxy infé-rieur comportant de 1 à 3 atomes de carbone, ou nitro ; R est 10 choisi parmi hydrogène, phényle, phényle substitué dans lequel le substituant est halogène, alcoyle inférieur en chaîne droite ou ramifiée comportantde 1 à 5 atomes de carbone, ou est inerte à l'égard des réactifs utflî^és pour la préparation des compqsés en ques-tionjou est alcoyle inférieur en chaîne droite ou r ami fie e comportant 15 de 1 à 5- atomes- de; C- • r et R sont chacun choisis parmi hydrogène, alcoyle inférieur comportant de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 constituent conjointement un radical tétraméthylène divalent comportant de l'oxygène, de l'azote ou du soufre ou un radical polyméthylène divalent comportant jusqu'à environ 5 ato- 20 mes de carbone, et tout susdit radical divalent complétant un 5 hétérocycle avec l'atome d'azote amido ; et R est choisi parmi un radical méthylène divalent et un radical -S- . °2 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un l-oxo-isoindoline-2-acétamide. 25 3. l-oxo-isoindoline-2-acétamide. 4. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la fraction acétamide de la molécule est a-substituée. 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le substituant en alpha est un des radicaux phényle et éthyle. 30 6. a-phényl-l-oxo-2-isoindolineacétamide. 7. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la fraction 1-oxo-isoindolinyle de la molécule est substituée dans son noyau aryle. 8. a-éthyl-l-oxo-6-nitro-2-isoindolineacétamide. 35 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un a-(l,2-benzisothiazoline-3-one-l,l-dioxyde)-2-acétamide. 10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la fraction acétamide de la molécule est a-substituée. 11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que 40 le substituant en a est un radical éthyle. 70 14786 19 2042365 12. a-éthyl-(1,2-benzisothiazoline-3-one-l,1-dioxyde)-2-acétamide. 13. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la fraction acétamido de la molécule est substituée sur son 5 azote. 14. N-méthyl-alpha-éthyl-(1,2-benzisothiazoline-3-one-l,1-dioxyde)-2-acé tamide. 15. Procédé pour la préparation d'un composé tel que spécifié dans la revendication 1, lequel procédé est caractérisé en 10 ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir Ci) un composé correspondant à la formule générale : 0 15 x/ ^R; 12 5 dans laquelle chacun des substituants R , R et R est tel que défini dans la revendication 1 ; X est un radical capable de réagir avec de 1 ' ammoniac ou avec un . hydro gène doté de réactivité placé sur l'azote d'une aminé primaire 20 ou secondaire, avec (ii) soit de l'ammoniac, soit une aminé primaire ou secondaire inerte à l'égard du reste du susdit composé mais capable de réagir avec ledit radical X. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que X est choisi parmi les radicaux halogéno, alcoxy, alcoylsul- 25 fonyloxy, arylsulfonyloxy, alcoxycarbonyloxy . 17. Procédé pour préparer un composé tel que spécifié dans la revendication 1, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir (i) un composé possédant la formule générale : 30 15 dans laquelle chacun des substituants R et R est tel que spé-35 cifié dans la revendication 1 avec (ii) un acétamide doté de réactivité possédant la formule : R2 A - C - CO - iT H "2 3 4 40 dans laquelle chacun des substituants R , R et R est tel que 70 14786 20 2042365 spécifié dans la revendication 1, et A est un radical doté de réactivité qui peut se cliver et se combiner avec l'hydrogène doté de réactivité se trouvant sur l'azote du cycle dudit premier composé afin de permettre au reste dudit second composé de se 5 condenser par son atome de carbone lié audit A avec ledit azote du cycle. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la réaction entre lesdits composés est conduite en présence d'un agent de condensation basique compatible ertdans un solvant 10 organique inerte. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que ledit radical A doté de réactivité est un halogène. 20. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que ledit radical A doté de réactivité est choisi parmi un halogène, 15 un radical alcoyl(inférieur)suifonate, ou un radical benzylsul-fonate. 21» Procédé pour préparer un composé tel que spécifié dans la revendication 1, composé dans lequel R5 est un'radical méthylène divalent, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consis-20 te essentiellement à faire interréagir un dérivé de benzamide ortho-substitué possédant la formule générale suivante : ■Y 'V H2 r2 î /R3"' oc- v ^ONH - C - COÏT „ \ 25 H \R4./ dans laquelle chacun des substituants R^,R2,:R et R* est tel que spécifié dans la revendication 1 ; Y est un substituant choisi parmi hydroxyle et halogéno, une telle interréaction étant avantageusement conduite en présence d'un agent de condensation com-30 patible, afin de séparer par clivage ledit radical Y pour qu'il se combine avec l'hydrogène doté de réactivité, lié à l'azote benzamido, afin que ce dernier azote se trouve lié au carbone du radical méthylène à la place dudit substituant Y et qu'il se trouve formé un hétérocycle. 35 22. Procédé pour préparer un composé tel que spécifié dans la revendication 1, composé dans lequel R5 est le radical divalent -S- , lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir (i) un dérivé de benzène substitué correspondant à la formule générale suivante : 70 5 10 15 20 25 30 35 40 14786 21 2042365 dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 ; B est un substituant contenant un radical carbonyle pouvant former un radical carbamido avec le radical amino primaire ; et C est un substituant contenant un radical sulfonyle pouvant former un radical sulfonamido avec ledit-radical amino, avec (ii) un a-amino-acétamide ayant pour formule générale : r2 î R-- H N - C - CON^ * H \R_.' 2 3 4 dans laquelle chacun des substituants R ,R et R est tel que défini dans la revendication 1, en suite de quoi le carbone dudit radical carbonyle et le soufre dudit radical sulfonyle se trouvent liés chacun à l'azote dudit radical amino pour former un cycle benzisothiazoline. 23. Procédé pour préparer un composé tel que spécifié dans 3 la revendication 1 et dans lequel chacun des substituants R et R4 est de l'hydrogène, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir (i) un composé ayant la formule générale suivante : tJ^v f R1 L II N C CN 12 5 dans laquelle chacun des substituants R , R et R est tel que défini dans la revendication 1, en présence d'un catalyseur compatible du type acide minéral fort, avec (ii) de l'eau et ?en un laps de temps d'une durée suffisante pour qu'intervienne une conversion par addition du radical -CN terminal en le radical carbamido . 24. Préparation pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme permettant d'établir des unités posolo-giques thérapeutiquement acceptables et contenant, comme agent thérapeutiquement efficace, au moins un composé selon la revendication 1. 25. Préparation pharmaceutique selon la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme d'une dose posologique unitaire contenant d'environ dix milligrammes à en 70 14786 22 2042365 viron un gramme dudit composé. 26. Préparation pharmaceutique selon la revendication 25, caractère en ce que ladite dose posologique unitaire est présentée sous la forme d'une tablette. 5 2 7. Préparation pharmaceutique selon la revendication 24, ca ractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme d'une composition liquide thérapeutiquement acceptable dans un véhicule compatible avec ledit composé selon la revendication 1. 28. Procédé pour traiter un sujet souffrant de troubles psy-10 chiatrique ou psychosomatiques, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à administrer audit sujet des doses séparées, à raison d'environ 0,15 mg à environ 15 mg par kilogramme de poids du corps, d'au moins un composé selon la revendication 1, et ce en instituant une posologie suffisante 15 pour atténuer ou supprimer les susdits troubles.