FR 2035063 A1 19701218 FR 7009509 A 19700317 70 09509 i 2035063 La présente invention concerne des nouveaux composés, à savoir des lN-benzoyl-azacycloalkyl)-alkylamines. Elle concerne également leur procédé de préparation. Elle concerne enfin les applications desdits composés comme médicaments, notamment utiles dans le traitement de la maladie de 5 Parkinson, Les nouveaux composés de l'invention ont la formule générale suivante (I) : t ru } ^R2 CH-(CH„) -NT (I) 2 ng R3 dans laquelle R^ est une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée en C4 à C12, non substituée, ou substituée par un radical phényle, phénoxy ou 15 phénylthio, ledit substituant R^ étant directement lié au noyau benzène, ou pouvant être éventuellement lié au noyau benzène par l'intermédiaire d'un hétéroatome choisi parmi les atomes de 0 et S; R£ est un radical alkyle; est un radical cycloalkyle présentant 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle, et R£ considéré ensemble avec R^ peut compléter un noyau hétérocyclique 20 susceptible d'être alkyl-substitué, n^ est un nombre entier de 2 à 4, est un nombre entier de 1 à 5 et n^ est un nombre entier de 1 à 3. L'invention vise également les sels des composés de formule (I) avec des acides minéraux et organiques, en particulier, pharmaceutiquement acceptables. Le procédé de l'invention concerne également la prépa-25 ration des sels précités. Dans le cadre de l'invention, le terme "alkyle" désigne les radicaux alkyle inférieurs, comprenant les chaînes hydrocarbonées aliphatiques linéaires et ramifiées présentant 1 â 6 atomes de carbone dans la chaîne. Les composés de l'invention possèdent les activités pharmacologi-30 ques intéressantes, ainsi, par exemple, ils montrent une action anticholiner- gique centrale favorable et ils sont destinés à être utilisés dans le traitement des malades atteints, par exemple, de parkinsonisme,comprenant le parkinsonisme post-encéphalitique ou artérioscléreux et les états similaires. Comme son expression l'indique, le parkinsonisme post-encéphali-35 tique désigne l'apparition, à la suite d'une encéphalite, de la rigidité musculaire et de tremblements, également accompagnés de phénomènes spasmodiques, tandis que l'expression parkinsonisme artérioscléreux se rapporte à l'apparition, à la suite de lésions vasculaires cérébrales multiples, de difficultés dp mouvement et d'une fixité de posture, et d'états similaires observés chez les 40 ma Lade; ageô, souvent associés à une rigidité musculaire avec absence de bad ornai!-!---'- 70 09509 2 2035063 tremblements. Lesdits troubles sont chroniques et progressifs et, en conséquence tout traitement est de nature symptomatique et doit être poursuivi pendant une durée prolongée. Les traitements thérapeutiques peuvent comprendre 1'administra-5 t'ion des alcaloïdes de la belladone, par exemple l'atropine, de l'amphétamine, seule ou en combinaison avec les alcaloïdes de la belladone, avec certains antihistaminiques ou l'apomorphine, et les médications non spécifiques similaires, qui peuvent procurer un certain degré de soulagement symptomatique des tremblements ou des états spasmodiques, mais on ne peut pas les prescrire 10 à une dose fixe et, en général, on utilise initialement de faibles quantités du médicament considéré, tandis que des doses finales plus importantes sont requises lorsqu'il peut devenir nécessaire d'approcher de la limite de tolérance, où plusieurs symptômes toxiques apparaissent alors. On a observé les meilleurs résultats dans le traitement du parkinsonisme en utilisant certains 15 médicaments de synthèse, tels que, par exemple,les suivants : Trihexyphénidyle ou 3-(l-pipéridyl)-l-phényI-l-cyclohexyl-l-propanol, Caramiphène ou chlorhydrate de 1-phénylcyclopentane-l-carboxylate de 2-diéthylaminoéthyle et Diéthazide ou diéthylaminoéthyl-N-dibenzo-parathiazine. L'action du Trihexyphénidyle ressemble à celle de l'atropine, 20 en particulier en ce qui concerne les propriétés antispasmodiques, tandis que certains effets indésirables, typiques de l'atropine, sont, dans son cas, plus faibles;cependant, on doit encore considérer que l'action parasympatholytique périphérique du Trihexyphénidyle est un effet indésirable dans le traitement du parkinsonisme où l'action centrale est particulièrement importante. 25 Quant à la constitution chimique des composés de l'invention, elle diffère de loin de celle des médicaments mentionnés ci-dessus et la demanderesse a ainsi trouvé, selon l'invention, d'une manière surprenante, que les composés de formule I exercent une action thérapeutique spécifique favorable lorsqu'on les applique au traitement de toutes les formes de parkinsonisme. 30 Selon les expériences effectuées par la demanderesse dans le cadre de l'invention, les composés préférés pour l'application au traitement du parkinsonisme, sont ceux qui répondent à la formule I dans laquelle R-^ est une chaîne hydrocarbonée aliphatique en Gj à reliée au noyau benzène par l'intermédiaire des hétéroatomes 0 ou S, dans laquelle les nombres n-^ et n.2 sont 35 respectivement compris dans les limites des 2 à 3 et des 2 à 4, et dans laquelle R2 est un groupe alkyle aliphatique en à C2 et R3 est un groupe cycloalkyle en à C^, ou dans, laquelle et R^ forment ensemble avec l'atome de N un noyau hétérocyclique. BAD ORIGFîl 70 09509 2035063 En particulier, cependant, les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels est défini comme spécifié ci-dessus et se trouve en position 4 du noyau benzène, et dans lesquels R2 et Rg forment ensemble un groupe pyrrolidino, pipéridino, ou hexaméthylènimino, chacun 5 non substitué ou alkyl-substitué. Ainsi, le composé désigné sous le nom de chlorhydrate de l-(4-n-hexyloxybenzoyl)-4-pipéridino-éthyl)-pipéridine, présente parmi une série de composés apparentés, une activité anticholinergique centrale remarquable, tandis que ses effets parasympatholytiquespériphériques sont compa-10 rativement faibles. Ses effets antagonistes vis-à-vis des phénomènes de trem- ê blement engendrés par la Trémorine et 1'Oxotrémorine et qui sont considérés comme le modèle phartnacologique permettant de prévoir avec le plus de certitude le parkinsonisme, sont de 2 à 5 fois plus puissants que ceux du Trihexyphénidyle qui est, à présent, le médicament de choix dans le traitement 15 du parkinsonisme. En outre, les effets centraux de 1'Oxotrémorine (tremblements) sont inhibés par l'administration de doses inférieures à celles qui provoquent des effets périphériques (salivation) ce qui constitue une propriété extrêmement désirée pour les médicaments antiparkinsoniens, mentionnée ci-dessus. Des expériences effectuées chez les animaux supérieurs,dans 20 le cadre de l'invention, confirment en outre l'action anticholinergique périphérique favorablement faible des composés de l'invention; La toxicité aiguë par voie buccale, par exemple, du l-(4-n-hexyloxybenzoyl)-4-(pipéridinoéthyl)-pipéridine, HC1, exprimée en tant que DL^q (souris) est de 470 mg/kg, ce qui peut être considéré comme une valeur 25 faible par comparaison avec le degré d'activité dans l'effet antiparkinsonien observé aux quantités de l'ordre de 0,5 à 2,0 mg/kg. On a étudié la toxicité chronique au moyen d'expériences sur des animaux dans lesquelles les animaux soumis à l'essai sont des rats (souche Wistar Léo). On administre les composés par voie buccale chaque jour pendant 30 une durée de 6 mois à des doses diverses, notamment chez l'un des groupes d'animaux à la dose quotidienne de 50 mg/kg. Même chez ce dernier groupe d'animaux précité, on n'observe aucun signe clinique défavoralbe et on ne démontre aucun changement défavorable du poids du corps. La recherche effectuée comprend une analyse hématologique 35 et pharmacologique complète des animaux et, après les examens post-mortem, on ne peut démontrer aucune anomalie. Les compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs composés de l'invention, font également partie de l'invention. Dans lesdites 70 09509 2035063 compositions, la proportion de l'agent thérapeutiquement actif par rapport aux substances constituant le véhicule et les agents auxiliaires peut varier entre 0,04 et 10%, selon la forme de présentation pharmaceutique. On peut transformer les compositions précitées en forme 5 d'administration.pharmaceutique, telles que des comprimés, pilules, dragées et suppositoires,ou encore, on peut remplir des récipients à usage médical au moyen desdites compositions, comme par exemple, des capsules ou des ampoules, et, pour autant qu'il s'agisse de mélanges ou d'élixirs, on peut en remplir des flacons et des récipients similaires. 10 On peut utiliser pour la préparation des compositions pharma ceutiques de l'invention, des véhicules pharmaceutiques minéraux ou organiques, solides ou liquides, convenables pour l'administration pa:r voie intestinale ou parentérale; on peut ainsi utiliser de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, des huiles et graisses végétales 15 et animales, de l'alcool benzylique, des gommes du polyalkylèneglycol et d'autres véhicules similaires convenables connus pour les médicaments, tandis qu'on peut utiliser comme agents auxiliaires des agents stabilisants, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels pour faire varier la pression osmo-tique ou des tampons pour assurer une valeur de pH appropriée à la composition. 20 Dans les compositions de l'invention, les composés de formule I peuvent être présents comme tels ou sous forme de l'un de leurs sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, tel que, par exemple, un chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfonate, sulfate, phosphate, sulfamate, tartrate, malate, citrate, acétate, succinate, benzoate et 25 analogues. Selon un autre objet de l'invention, on propose le choix d'une dose des composés de formule I que l'on peut administrer de manière à obtenir l'activité désirée sans observer d'effet secondaire simultané. On peut administrer les composés de l'invention convenablement 30 dans la pratique clinique par injection, de préférence à raison d'une fois par jour et en quantités correspondant à une dose quotidienne totale comprise entre 0,1 et 25 mg. En particulier, cependant, on peut administrer les composés par voie buccale sous la forme de comprimés ou analogues ou sous forme d'un 35 mélange ou d'un élixir, à raison d'une à quatre fois par jour, et selon une dose quotidienne totale comprise entre 0,2 et 50 mg, dans tous les cas, selon l'état du malade et selon l'appréciation du praticien. On peut convenablement administrer les composés de l'invention en doses unitaires contenant au minimum 0,5 mg, mais de préférence de 1 à 25 mg de composé actif. 70 09509 2035063 L'expression "dose unitaire" désigne une dose unitaire, par exemple, une dose simple, qui est susceptible d'être administrée aux malades, et qui peut être facilement manipulée et empaquetée, en demeurant sous la forme d'une dose unitaire physiquement stable, comprenant la substance active comme telle 5 ou sous forme d'un mélange avec_ des diluants ou des véhicules pharmaceutiques solides ou liquides. Lorsqu'on doit injecter le composé, on peut préparer une ampoule scellée,un flacon ou un récipient similaire contenant une solution ou une dispersion injectable aqueuse ou huileuse, acceptable par voie parentérale, 10 renfermant la substance active à.la dose unitaire mentionnée ci-dessus. Lorsqu'on utilise la dose unitaire sous forme de comprimés, pilules et analogues, elle peut contenir entre 0,5 et 25 mg et, de préférence, elle contient entre 1 et 10 mg du composé actif qui est facilement absorbé lorsqu'on l'administre par voie buccale. 15 Lorsque la dose unitaire est sous forme d'une préparation injectable, elle contient, de préférence, de 0,1 à 25 mg du composé actif. Lorsqu'on administre le composé actif en tant que mélange ou élixir, cette préparation pharmaceutique peut contenir, de préférence 0,5 à 10 mg O de composé actif par cm . Les doses unitaires précités font également partie 20 de l'invention. Selon un autre objet de l'invention, on propose un procédé pour préparer les composés de formule générale (1). Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale suivante (II) dans laquelle R^ est défini comme spécifié ci-dessus, avec un composé de 30 formule générale suivante (III) : 25 (II) CH-(CH0) 2 n3 (III) XH 35 dans laquelle R2, R^, np n2 e*" n3 sont définis comme spécifié ci-dessus, et dans les formules (II) et (III), les symboles -C0Y et XN^ désignent des 70 09509 6 2035063 radicaux susceptibles de réagir entre eux pour former un pont -CO-NC^ , puis on récupère le composé formé comme tel ou sous forme de l'un de ses sels avec des acides. La plupart des substances de départ appartenant aux formules (II) 5 et (III) sont des composés connus dont la préparation est décrite dans la littérature, où ils peuvent être préparés3 dans le cas où ils ne sont pas connus, par analogie avec les composés connus. Ainsi, par exemple, certains dérivés réactifs fonctionnels des acides alkylthiobenzoîques, utilisés comme substances de départ dans le 10 procédé de l'invention, sont des composés qui n'étaient pas connus jusqu'à présent et qui peuvent être préparés par une réaction de Sandmeyer, dans laquelle on fait réagir l'acide m- ou p-= aminobenzoîque diazoté, avec un xanthogénate de métal alcalin pour former le xanthate correspondant, que l'on soumet en un seul stade à une hydrolyse et une alkylation en le faisant 15 réagir avec un haloginure d'alkyle dans des conditions alcalines en formant l'acide alkylthiobenzoîque désiré. Le radical -CO-Y des substances de départ de formule (II) représente divers groupes réactifs correspondant aux substances de départ comme, par exemple, des halogénures d'acides, tels qu'un chlorure ou un bromure 20 d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride d ' acide mixte avec un acide alkyl-carbonique, tel que l'acide isobutyl-carbonique, un acide carboxylique, un acide minéral ou un acide sulfonique; ou un radical obtenu en faisant réagir l'acide libre correspondant avec un carbodiimide ou le N',N'-carbonyldiimidazole ou un composé dont la fonction est similaire. 25 Dans la formule (III), X peut être, de préférence, un atome d'hydro gène. On réalise, convenablement, le procédé de l'invention en présence d'un solvant inerte, et, dans le cas d'absence d'eau, à température ambiante pendant une durée nécessaire pour obtenir le degré de conversion désiré, couramment en laissant reposer le mélange réactionnel pendant une nuit. Dans ce mode de 30 mise en oeuvre, on peut employer, d'une manière appropriée, des quantités équimolaires ou un excès du composé de formule (II), en vue de former par exemple, 1'halogéno-hydrate des composés de formule (ï), directement dans le mélange réactionnel. 4 Dans un autre mode de mise en oeuvre, on effectue la réaction en 35 présence d'un solvant, inerte, de préférence, non miscible avec l'eau et aux températures de l'ordre de 0°C ou à des températures inférieures, en éliminant continuellement les constituants acides formés d'une manière possible pendant la réaction, par exemple un hydracidê halogéné, par l'addition d'une 8AD oFUG!NAL 70 09509 7 2035063 solution aqueuse de base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin. Dans ce mode de mise en oeuvre, on utilise des substances de départ en quantités équivalentes, ou en quantités pratiquement équivalentes, et on peut terminer la réaction en quelques heures. 5 Après la fin de la réaction, on recueille facilement le composé désiré à partir de la phase organique, si cela est nécessaire après avoir éliminé un excès possible de substance de départ de formule (II) par extraction avec une solution aqueuse d'une base minérale, par évaporation de la phase organique et recristallisation du résidu, ou on peut isoler le 10 composé sous formfe d'un sel avec un acide en neutralisant la base, dans un solvant convenable ou un mélange de solvants convenables en vue de précipiter ou de cristalliser le sel. Les exemples suivants illustrent l'invention sans nullement la limiter dans son cadre et son esprit. 15 EXEMPLE 1 Acide 4-n-héxylthiobenzoîque. A une solution d'acide 4-aminobenzoïque (32g), de nitrite de sodium (18,8 g) et d'hydroxyde de sodium (11g) dans l'eau (150 ml), on ajoute lentement de l'acide chlorhydrique concentré (50 ml)' en agitant vigoureusement 20 à une température comprise entre -5°C et 0°C. Après la fin de l'addition, on poursuit l'agitation pendant une heure supplémentaire à 0-5°C. On filtre la solution de diazonium refroidie et on l'ajoute lentement à une solution de zanthogénate de potassium (62,5 g) et de carbonate de sodium (87,5 g) dans l'eau (250 ml), en agitant vigoureusement à 65-70°C. On agite le mélange à 25 65-70°C pendant une heure supplémentaire. Après refroidissement, on acidifie soigneusement le mélange avec dë l'acide chlorhydrique concentré (150 ml). On élimine la substance précipitée, par filtration, on la lave avec de l'eau et on la dissout dans une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (500 ml). On remplit le flacon d'azote, on le bouche et on le laisse au repos pendant une 30 nuit. On y ajoute du bromure de n-hexyle (85 g) et on porte le mélange au reflux pendant 3 heures. On verse le mélange résultant sur un mélange d'acide chlorhydrique concentré (200 ml) et de glace (environ 200 g), et on élimine le précipité par filtration et on le lave avec de l'eau. Après séchage, on obtient 22 g d'acide 4-n-hexylthiobenzoîque ayant un point de fusion de 35 89-93°C. Un échantillon, recristallisé d'une manière répétée à partir de cyclohexane, présente un point de fusion de 96-98°C. EXEMPLE 2 Acide 4-(4-phénylbutoxy)-benzoîque. On porte au reflux pendant 20 heures une solution de 4-hydroxy- 70 09509 8 2035063 benzoate d'éthyle (11 g), de bromure de 4-phénylbutyle (17g) et de sodium (1,53 g) en éthanol (50 ml) et on l'évaporé ensuite sous vide. On ajoute ensuite au résidu de 1'hydroxyde de sodium 4 N (25 ml) et on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 5 heures. Après refroidissement, on 5 acidifie la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique concentré (15 ml). On récueille la substance ayant précipité par filtration et on la • lave avec de l'eau. Après séchage, on obtient l'acide 4-(4-phénylbutoxy)-benzoîque ayant un point de fusion de 128-131°C. Une double recristallisation à partir d'éthanol aqueux élève le point de fusion à 130-132°C. En remplaçant 10 le bromure de 4-phénylbutyle dans le mode opératoire précité par des quantités équimolaires de chlorure de 2-n-butylthioéthyle, on obtient l'acide 4-(2-n-butylthioéthoxy)-benzoîque (point de fusion 95-97°C). EXEMPLE 3 Dichlorhydrate de 4-pipéridinométhyl-pipéridine, hydraté. 15 A un mélange agité de pipéridine (12 g), carbonate de potassium (28g) et méthanol (100 ml), on ajoute, par portion, du chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine (16,4 g). On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures supplémentaires et on l'évaporé ensuite sous vide. On traite ensuite le résidu avec de 1'hydroxyde de sodium 2 N (25 ml) et on extrait 20 l'huile séparée avec de l'éther diéthylique. On sèche la phase organique (MgSO^) et on la distille. On obtient la 4-pipéridinométhylpyridine ayant un point d'ébullition de 126-126,5°C sous 9 mm de Hg. On dissout cette substance dans un mélange de méthanol (75 ml) et d'acide chlorhydrique3 N (45 ml) et on soumet le produit obtenu à l'hydrogénation, après addition de 25 PtÛ2 (0,5 g). L'absorption d'hydrogène est terminée en trois heures et demie. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous vide. On triture le résidu cristallisé avec de l'acétone et on le recueille par filtration. Après séchage, on obtient le dichlorhydrate de 4-pipéridinométhyl pipéridine, hydraté, ayant un point de fusion d'environ 260°C. Par recristal-30 lisation à partir d'éthanol, on élève le point de fusion jusqu'à 265-266°C. EXEMPLE 4 Dichlorhydrate de 4-/2-(4-méthylpipéridino)-éthyl/-pipéridine. On chauffe : au bain de vapeur-pendant. 24 heures un mélange de 4-vinyl pyridine (25 g), 4-méthylpipéridine ,(35,4g) et d'acide acétique (3,5 ml). On 35 ajoute de 1'hydroxyde de sodium 4 N (25-ml):au mélange-refroidi et on extrait 1!huile séparée avec de l'éther.diéthylique:1On sèche là phase organique (MgSO^) et on la. distille. On. obtient-la; 4--/2-(4~;méthylpipéridina")-éthyl/~ pyridine, ayant un point d'ébullition dé 151-154°C sous 9 mm de Hg. On dissout cette substance dans un mélange de méthanol (230 ml) et d'acide chlorhydrique 4N (130 ml) et on soumet le produit à l'hydrogénation après additbn de Ptt^ 70 09509 9 2035063 (1,0g). L'absorption d'hydrogène est complète en 20 heures, On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous vide. On triture le résidu cristallisé avec de l'acétone et on le recueille par filtration. Après séchage, on obtient le dichlorhydrate de 4-/2-(4-méthylpipéridino)-5 éthy_l/-pipéridine, ayant un point de fusion supérieur à 290°C. En remplaçant, , dans le mode opératoire précité, la 4-méthylpipéridine par des quantités équimolaires de 3-méthylpipéridine ou de N-méthyl-cyclohexylamine, on obtient respectivement le dichlorhydrate de 4-/2-(3-méthylpipéridino)-éthyl/-pipéridine (point de fusion 267-269°C) et le dichlorhydrate de 4-(2~N~ 10 méthylcyclohexylamino-éthyl)-pipéridine (hygroscopique). EXEMPLE 5 Chlorhydrate de l-(4-n-hexyloxybenzovl)-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine. On ajoute lentement une solution de chlorure de 4-n-hexyloxy-benzoyle (5,0g) dans du chlorure de méthylène (25 ml) à un mélange de dichlor-15 hydrate de 4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (5,4 g), de chlorure de méthylène (25 ml) et d'hydroxyde de sodium 2 N (50 ml), en agitant à 0-5°C. Après la fin de 1'addition,on poursuit l'agitation pendant 4 heures supplémentaires. On sépare la couche organique, on la lave avec une saumure, on la sèche (MgSO^) et on l'évaporé sous vide. On dissout la substance restante dans 20 de l'éther diéthylique (50 ml) et on l'acidifié avec de l'acide chlorhydrique éthanolique sec. On cristallise la substance huileuse ainsi précipitée à pprtir d1isopropanol éther diéthylique. Après séchage et recristallisation à partir d'acétone on obtient 6,3 g de chlorhydrate de l-(4-n-hexyloxybenzoyl)-4-(2-p'ipéridinoéthyl)-pipéridine, ayant un point de fusion de 197,5-198,5°C. 25 EXEMPLE 6 En substituant dans le mode opératoire précité, des quantités équimolaires de chlorure de 4-n-propyloxybenzoyle, chlorure de 4-isopropyl-oxybenzoyle, chlorure de 4-n-butyloxybenzoyle, chlorure de 4-sec-butyloxy-benzoyle, chlorure de 4-isobutyloxybenzoyle, chlorure de 4-isoamyloxybenzoyle, 30 chlorure de 4-n-heptyloxybenzoyle, chlorure de 4-n-octyloxybenzoyle, chlorure de 3-n-propyloxybenzoyle, chlorure de 3-n-butyloxybenzoyle, chlorure de 3-n-amyloxybenzoyle, chlorure de 3-n-hexyloxybenzoyle, chlorure de 4-n-hexylthio-benzoyle, chlorure de 4-n-butylbenzoyle, chlorure de 4-n-pentylbenzoyle, chlorure de 4-n-hexyl.benzoyle, chlorure de 4-(2-phényléthoxy)-benzoyle, 35 chlorure de 4-(3-phénylpropoxy)"-benzoyle, chlorure de 4-(4-phénylbutoxy)- benzoyle, chlorure de 4-(2-phénoxyéthoxy)-benzoyle, chlorure de 4-(2-n-butyl-thioéthoxy)-benzoyle, chlorure de 4-n-heptylbenzoyle ou chlorure de 4-n-octylbenzoyle au lieu du chlorure de 4-n-hexyloxybenzoyle, on obtient les COP^ 70 09509 10 2035063 ■romposés suivants : chlorhydrate de l-(4-n-propyloxybenzoyl)~4-(2-pipéridino-éthyl)-pipéridine (Pt.F'. 192-193,5°C), chlorhydrate de l-(4-isopropyloxy-be-.zoy l)-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (Pt, F, 218-220°C), chlorhydrate de l-(4-n~butyloxybenzoyl)~4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 194,5-195,5°C) 5 chlorhydrate de l-(4-sec-butyloxybenzoyl)-4-(2-pipéridino-éthyl)-pipéridine (Pt. F. 172-174°C)j chlorhydrate de l-(4-isobutyloxybenzoyl)-4-(2-pipéridino-éthyl)-pipéridine (Pt.F. 189-191°C), chlorhydrate de l-(4-isoamyloxybenzoyl)-4-(2-plpéridinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 207-209°C), chlorhydrate de l-(4-n-heptyloxybenzoyl)-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 197-199°C), chlorhy-10 drate de 1-(4-n-octyloxybenzoyl)-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 198,5-199,5°C), chlorhydrate de l-(3-n-propyloxybenzoyl)-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipé-ridine semihydrate (Pt. F. 156,5-158,5°C), chlorhydrate de l-(3-n-butyloxyben-zoyl)-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 135,5-136,5°C), chlorhydrate de l-(3-n-amyloxybenzoyl)-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 124-126°C) 15 chlorhydrate de l-(3~n-hexyloxybenzoyl)-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 135-136°C), chlorhydrate de l-(4-n-hexylthiobenzoyl)-4-(2-pipéridino-éthyl)-pipéridine (Pt. F. 166-168°C), chlorhydrate de l-(4-n-butylbenzoyl)-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 171,5-172,5°C), chlorhydrate de l-(4-n-pentylbenzoyl)-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 170,5-172°C), 20 chlorhydrate de l-(4-n-hexylbenzoyl)-4~(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 172,5-173,5°C) , chlorhydrate de l-/j4-(2-phényléthoxy)-benzoyl/-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 190-191,5°C)3 chlorhydrate de l-/4-(3-phénylpropoxy)-benzoyl/-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 204-205°C), chlorhydrate de l-/_4-(4-phénylbutoxy)-benzoyl)-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine 25 (Pt. F. 158,S-lôO^C), chlorhydrate de l~/_4-(2-phénoxyéthoxy)-benzoyl/-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 103-106°C), chlorhydrate de l-[h-(2-n-butylthioéthoxy)-benzoyl/-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 161-163°C), chlorhydrate de l-(4-n-heptylbenzoyl)-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 173-173,5°C) et chlorhydrate de l-(4-n-octylbenzoyl)-4-(2-pipéridino-30 éthyl)-pipéridine (Pt. F. 177-179°C). EXEMPLE 7 En substituant dans le mode opératoire décrit à l'exemple 5, des quantités équimolaires de dichlorhydrate de 4-pipéridinométhyl-pipéridine, dichlorhydrate de 4-(3-pipéridinopropyl)-pipéridine, dichlorhydrate de 4-(2-N-méthylcyclohexylamino-35 éthyl)-pipéridine, dichlorhydrate de 4-(2-morpholinoéthyl)-pipéridine, dichlorhydrate de 3 -(pipéridinométhyl)-pipéridine, dichlorhydrate de 4-(2-pyrrolidino-éthyl)-pipéridine, dichlorhydrate de 4-(2-hexaméthylèniminoéthyl)-pipéridine, dichlorhydrate de 4-/2-(3-méthylpipéridino)-éthyl_/-pipéridine ou dichlorhy-drals df-- i-7?»(4-méthylpipéridino)-éthyl/-pipéridine, au lieu du dichlorhydrate dé 4-('■pipéridinoéthyl)-pipéridine, on obtient les composés suivants : 70 09509 ; 11 2035063 chlorhydrate de l-(4-n-hexyloxybenzoyl)-4-pipéridinométhyl pipéridine (Pt. F. 199-200,5°C), chlorhydrate de l-(4-n-hexyloxybenzoyl)-4-(3-pipéridino-propyl)-pipéridine (Pt. F. 147-149°C), chlorhydrate de l-(4-n-hexyloxy-benzoyl)-4-(2-N-méthylcyclohexylaminoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 194-195°C, 5 chlorhydrate de l-(4-n-hexyloxybenzoyl)-4-(2-morpholinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 185,5-187°C, chlorhydrate de l-(4-n-hexyloxybenzoyl-3-(pipéridino-méthyU-pipéridine (Pt.F. 149-151°C), chlorhydrate de l-(4-n-hexyloxybenzoyl)-4-(2-pyrrolidinoéthyl)-pipéridine (Pt. F. 142,5-144,5°C), chlorhydrate de 1-(4-n-hexyloxybenzoyl)-4-(2-hexaméthylèniminoëthyl)-pipéridine (Pt. F. 166,5- 10 168,5°C), chlorhydrate de l-(4-n-hexyloxybenzoyl)-4-/2-(3~méthylpipéridino)-— » éthyl/-pipéridine (Pt. F. 174,5-177°C), et chlorhydrate de l-(4-n-hexyloxy-benzoyl)-4-/2-(4-méthyl-pipéridino)-éthyl/-pipéridine (Pt.F. 178-180°C). EXEMPLE 8 En utilisant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 précité et 15 en y substituant des quantités équimolaires de chlorure de 4-n-amyloxybenzoyle au chlorure de 4-n-hexyloxybenzoyle et, de l'acide bromhydrique à 48% à l'acide chlorhydrique éthanolique, onobtient le bromhydrate de l-(4-n-amyloxybenzoyl)-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine (point de fusion 192,5-194°C). EXEMPLE 9 20 On prépare des comprimés contenant 5 mg de composé actif, ayant la composition suivante, de la manière indiquée ci-après : Chlorhydrate de l-(4-n-hexyloxybenzoyl)-4-(pipéridinoéthyl)-pipéridine.. 5 mg. Lactose ..69 mg. Amidon ........57 mg. 25 Gélatine 2 mg. Talc 9 mg. On mélange la quantité calculée de composé actif, de lactose et d'amidon, on granule le mélange avec une solution de gélatine dans l'eau et on le sèche. Après tamisage, on ajoute la quantité calculée de talc, on 30 prépare les comprimés au moyen d'une matrice et d'un poinçon de 17 mm en obtenant des comprimés pesant chacun 142 mg, ce qui correspond à 5 mg de composé actif par comprimé. 70 09509 12 2035063 10 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale suivante (i) : /—\ S /- r c-c-N c' C-C-Ntf ^CH-(CH-) -N^ (I) RX — C/ \(CH,) / 3 \ R, 1 1 dans laquelle est une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée en C4 à C12, non substituée ou substituée par un radical phényle phénoxy ou phénylthio, ledit substituant R^ étant directement lié au noyau benzène, ou pouvant être éventuellement lié au noyau benzène par l'intermédiaire d'un hétéroatome choisi parmi les atomes de 0 et S ; R2 est un radical alkyle ; 15 R^ est un radical cycloalkyle présentant 5 à 8 atomes de carbone dans le cycle, et considéré ensemble avec R^ peut compléter un noyau hétérocyclique susceptible d'être alkyl-substitué, n^ est un nombre entier de 2 à 4, n2 est un nombre entier de 1 à 5, et n^ est un nombre entier de 1 à 3, et leurs sels avec des acides minéraux et organiques, en particulier pharmaceutiquement 20 acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel n^ est égal à 2 ou 3, et est lié au noyau en position 4. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel n^ et n2 ont chacun la valeur 2, et R^ est une chaîne hydrocarbonée aliphatique en C^ à 25 Cj, reliée au noyau benzène par l'intermédiaire de 1'hétéro-atome de 0. 4. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que R^ et R^ font partie tous deux d'un noyau hétérocyclique. 5. Composé selon la revendication 4, dans lequel R2 et R^ font partie d'un noyau hétérocyclique choisi parmi les noyaux pyrrolidino, pipéridino, 30 hexaméthylènimino et heptaméthylènimino. 6. Composé selon la revendication 5 dans lequel R^ est un radical n-pentyle ou n-h.exyle. , 7. La 1-/ 4-(3-phénylpropoxy)-benzoyl_7-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine et ses sels. 35 8. La 1-/ 4-(2-phénoxyéthoxy)-benzoyl_7-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine et ses sels. 9. La l-(4-n-hexyloxybenzoyl)-4-(2-hexaméthylèniminoéthyl)-pipéridine et ses sels. 70 09509 2035063 10. La l-(4-ri-hexyloxybenzoyl)-4-/~2-(4-méthylpipéridino)~éthyl 7-pipéridine et ses sels. 11. La l-(4-n-amyloxybenzoyl)-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine et ses sels. 5 12. La l-(4-n-hexyloxybenzoyl)-4-(pipéridinoéthyl)-pipéridine et ses sels. 13. Procédé de préparation des composés de formule (i) selon la revendication 1, dans laquelle les substituants sont définis comme spécifié à ladite revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait 10 réagir un composé de formule générale suivante (il) : C _ c ^C-COY (II) R^° = ^ 15 dans laquelle R^ est défini comme spécifié ci-dessus, avec un composé de formule générale suivante (III) : .(CH.) R, y 2 ^ 2 XN ~"CH-(CH0) -N (III) \ / 2 n3 \ X(CH)/ R 20 2 nl 3 dans laquelle R2, R^, ti^, n^ et n^ sont définis comme spécifié ci-dessus, et dans les formules (il) et (III), les symboles -COY et XN\ désignent des radicaux susceptibles de réagir entre eux pour former un pont -C0-N 14. Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs composés actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 12. 15. F0rmespharmaceutiques en vue de l'administration des compositions selon la revendication 14, par voie buccale, parentérale ou rectale, notamment 30 comprimés, pilules, dragées, capsules, suppositoires, préparations injectables, mélanges ou élixirs, renfermant un véhicule pharmaceutiquement acceptable non toxique et un ou plusieurs composés de formule 1 à la dose de 0,1 à 50 mg, calculée en tant que base libre, le composé actif étant sous forme de base ou de l'un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 35 16. Forme pharmaceutique selon la revendication 15, constituée par une dose unitaire convenant à l'administration par voie buccale et contenant 0j5 à 25 mg de l-(4-n-hexyloxybenzoyl)-4-(2-pipéridinoéthyl")-pipéridine. 70 09509 14 2035063 17. Forme pharmaceutique selon la revendication 16, constituée par une dose unitaire sous forme de pilule, comprimé ou capsule, contenant de préférence entre 1 et 10 mg de l-(4-n-hexyloxybenzoyl)-4-(2-pipéridinoêthyl)-pipéridine. 5 18. Forme pharmaceutique selon la revendication 15, constituée par une dose unitaire contenant de 0,1 à 25 mg d'un ou plusieurs composés de formule I, selon la revendication 1. 19. Forme pharmaceutique selon Ta revendication 18, constituée par une préparation injectable contenant comme ingrédient actif 0,1 à 25 mg de l-(4-n-10 hexyloxybenzoyl)-4-(2-pipéridinoéthyl)-pipéridine sous forme de l'un de ses sels avec un acide non toxique dissous dans un milieu aqueux.