FR 2026921 A1 19700925 FR 6944423 A 19691222 69 44423 1 2026921 La présente invention concerne de nouvelles 3-phénoxypyrro-lidines, plus particulièrement des 3-phénoxypyrrolidines substituées en position 1, leurs sels obtenus par addition avec des acides, des procédés pour leur préparation et leurs utilisations notamment leurs utilisations pharma-5 ceutiques. Les composés de l'invention peuvent être repré-sentés d'une manière générale par la formule de structure suivante : formule I. 1 (CH^-R 15 ^ dans laquelle R représente un reste alkyle inférieur, alkoxy inférieur,alkényle inférieur, alkynyle inférieur, carbamoyle, carbamoyloxy, phénoxy, benzoyloxy, oc-hydroxybenzyle, styryle, hydroxy, 1,2-dihydroxyéthyle, amidino, carbalkoxy 1 2 et phényle lorsque n est égal à 0; R et R représentent chacun un atome d'hydro-20 gène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle, acétyle, ou un atome d'halogène présentant un poids atomique inférieur à 80; n est un nombre dont la valeur va de 0 à 4 inclus. L'invention comprend également les sels obtenus par addition des composés de formule I avec des acides. 25 Les composés de 1'invention présentent de l'intérêt en raison de leur action pharmacologique sur le système nerveux central. Cette activité se manifeste aussi bien avec les composés à l'état de base libre qu'avec les composés à l'état de sels obtenus par addition avec des acides non toxiques. Ces sels constituent d'ailleurs la forme préférée des composés selon l'inven-30 tion en raison de leur plus grande solubilité dans l'eau et de leurs facilités d'administration. Les composés selon l'invention possèdent des utilisations spécifiques dans le domaine de la pharmacologie comparative. Par utilisation des 3-phénoxypyrrolidines substituées en position 1 comparativement à d'autres 35 médicaments comme agents tranquillisants majeurs, selon la méthode de DaVanzo, J.P. etfcollaborateurs, Psychopharmacologia _9,- 210 (1966), en particulier les composés des exemples 57 et 58 ci-après, le maléate de l-/_ 3-(4-fluorophénoxy)-propyl/-3-(2-méthoxy~phénoxy)-pyrrolidine et le chlorhydrate de 1-/4- 10 CT "Q 69 44423 2 2026921 (4-fluorophénoxy)-butyJL/-3-(2-méthoxyphénoxy)pyrrolidine, ces composés manifestent leur action dans les meilleures conditions à des doses (par voie intrapéritonéale, chez les souris) allant d'environ 2 à 100 mg/kg, de préférence de 2 à 25 mg/kg. En outre, lorsqu'on utilise les 3-phénoxypyrro-5 lidines substituées en position 1 dans le domaine de la pharmacie comparative, comparativement à d'autres médicaments, comme agents décontractants musculaires, en particulier les composés des exemples 28 et 59, à savoir la l-éthylcarbamoyl-3-(3-trifluorométhylphénoxy)pyrrolidine et la l-(2,3-dihydro-xypropyl)-3-(3,5-diméthylphénoxy-pyrrolidine, ils manifestent leurs effets 10 au mieux, par rapport à des médicaments comparables, selon une modification de 1a" technique du réflexe de muscle fléchisseur de Carroll M.N. et collaborateurs, Arch. Int. Pharmacodyn., CXXX, N° 3-4, 280 (1961), à unedose intraveineuse d'environ 5 à 100 mg/kg et de préférence de 5 à 50 mg/kg chez les chats. Lorsqu'on utilise les composés selon l'invention comparativement à 15 d'autres médicaments comme'agents anti-convulsifs selon la technique de l'attaque due à un électrochoc supramaximal de Toman, J.E.P. et collaborateurs, J. Neurophysiol, .9,47 (1946), chez les chats, ces composés manifestent au mieux leurs effets à des doses de 25 à 200 mg/kg, de préférence 25 à 125 mg/kg par voie intraveineuse. Parmi les composés dont on a étudié l'effet anticon-20 vulsif, on préfère ceux des exemples 30 et 31, la l-(carbamoyl-3~(3-trifluoro-méthylphénoxy)-pyrrolidine et la l-méthylcarbamoyl-3-(3-chlorophénoxy)-pyrrolidine. L'invention concerne en conséquence de nouvelles 3-phénoxypyrrolidines substituées en position 1 et qui possèdent de l'intérêt en pharmacie 25 comme agents tranquilisants majeurs, décontractants musculaires et anti- convulsifs. Elle comprend également des procédés pour préparer ces composés, des compositions thérapeutiques contenant ces composés comme constituants actifs et des formes d'administration desdites compositions thérapeutiques. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la 30 lecture de la description ci-après. Dans la définition des symboles figurant dans la formule I donnée en introduction et partout ailleurs dans la présente demande, les termes chimiques utilisés possèdent les significations ci-après : 1'expression "alkyle inférieur" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, 35 s'applique à des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 8 atomes de carbone inclus; parmi les radicaux répondant à cette définition, on citera les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tert.-butyle, amyle, isoamyle, hexyle, heptyle, octyle et les radicaux analogues. Un radical 69 44423 3 202692T "alkoxy inférieur" est un radical -O-alkyle inférieur. L'expression "alkényle inférieur" s'applique à des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 8 atomes de carbone inclus; parmi les radicaux répondant à cette définition on citera les radicaux vinyle, allyle, méthallyle, 4-pentényle, 3-hexényle 5 et 3-méthyl-3-heptényle. L'expression "alkynyle inférieur" s'applique à des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 8 atomes de carbone inclus; on citera en particulier les radicaux propynyle, butynyle, pentynyle et hexynyle. Lorsqu'on mentionne un "halogène", il s'agit de préférence, bien 10 que non nécessairement, d'un halogène dont le poids atomique est inférieur à 80. L'expression "carbamoyle" s'applique non seulement aux radicaux carbamoyle contenant des groupes amino primaires mais également aux groupes correspondants N-phénylcarbamoyle, N-(alkyl)-carbamoyle dans lequel le reste alkyle est un alkyle inférieur, N,N-di-(alkyl)-carbamoyle dans lequel les deux 15 restes alkyle sont des alkyle inférieur, et les radicaux N,N-diphénylalkylcar-bamoyle dans lesquels le reste alkyle est un reste alkyle inférieur. Un radical "carbamoyloxy" est un radical -O-carbamoyle. Lorsqu'on parle d'un radical phényle, il peut s'agir du radical phényle de base non substitué ou d'un radical phényle substitué. Parmi ces 20 derniers, on citera ceux qui portent comme substituant un ou plusieurs radicaux inertes ou qui ne gênent pas dans les conditions de la réaction, par exemple un radical alkoxy inférieur, alkyle inférieur, trifluorométhyle, ou encore un atome d'halogène. Les radicaux phényle substitués ne portent pas, de préférence, plus d'un à trois substituants tels que ceux mentionnés ci-dessus; par ailleurs, 25 ces substituants peuvent se trouver dans diverses positions libres du cycle phényle et lorsqu'on trouve plusieurs substituants, ceux-ci peuvent être identiques ou différents et se trouver dans toutes les positions possibles les uns par rapport aux autres. Les substituants alkyle inférieur et alkoxy inférieur contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. 30 Dans tous les substituants du cycle, un total de 9 atomes de carbone constitue un maximum préféré. Un radical phénoxy est un radical -0-phényle. Les composés de formule I peuvent être transformés en sels par addition avec des acides non toxiques et acceptables pour 1'usage pharmaceutique et ces sels constituent les formes les plus appréciées des composés selon l'in-35 vention. Ils possèdent une meilleure solubilité dans l'eau que les bases libres. Bien que l'on préfère naturellement les sels non toxiques, on peut préparer un sel quelconque destiné à être utilisé comme produit intermédiaire chimique, par exemple dans la préparation d'un autre sel, cette fois non toxique. Les bases 69 44423 4 2026921 libres répondant à la formule I sont commodément transformées en sels par réaction avec l'acide choisi, de préférence en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis des réactifs et des produits de réaction dans les conditions observées. Pour la préparation des sels non toxiques préférés, on peut utiliser 5 les acides qui, combinés avec la base libre, donnent des sels dont les anions sont relativement dépourvus d'innocuité sur l'organisme animal aux doses thérapeutiques de manière que les propriétés physiologiques avantageuses des bases libres ne soient pas viciées par des effets secondaires imputables aux anions. Parmi les sels qui conviennent, on citera ceux qui dérivent d'acides 10 minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, 1 'acide nitrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique; ceux qui dérivent d'acides organiques tels que l'acide maléique, l'acide oxalique, l'acide lactique, l'acide fumarique et l'acide tartrique. Le sel préféré est le. chlorhydrate. Les sels sont préparés par dissolution de la base libre dans un solu-15 tion aqueuse contenant l'acide voulu, et on fait suivre de l'isolement du sel par 1'évaporation de la solution; on peut également faire réagir la base libre et l'acide choisi dans le solvant organique, auquel cas le sel, habituellement, se sépare directement; dans le cas contraire, on peut le recueillir par concentration de la solution ou par d'autres techniques classiques analogues. Inver-20 sement, et conformément à une technique classique, on peut obtenir la base libre par neutralisation d'un sel au moyen d'une base appropriée telle que l'ammoniaque, l'hydroxyde d'ammonium, le carbonate de sodium et les substances basiques analogues; on extrait la base libérée à l'aide d'un solvant'approprié tel que l'acétate d'éthyle ou le benzène, on sèche l'extrait, on l'évaporé à sec, on 25 le soumet à distillation fractionnée ou à un autre traitement classique d'isolement . Lorsque les composés de l'invention contiennent deux atomes d'azote basique ou plus, on peut obtenir des sels polyvalents à condition d'utiliser les rapports molaires corrects de l'acide vis-à-vis de la base libre. 30 Les composés selon l'invention sont préparés à partir de l-benzyl-3- pyrrolidinols et de l-benzyl-3-halogénopyrrolidines. Ces composés de départ peuvent être eux-mêmes préparés par des procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis N° 3.318.908. Le procédé général consiste à partir d'une l-benzyl-3-halogénopyr-35 rolidine ou d'un l-benzyl-3-pyrrolidinol qu'on fait réagir avec un halogënure d'arylsulfonyle; on obtient le toluène sulfonate qu'on fait réagir avec le sel de sodium d'un phénol portant les substituants appropriés dans un solvant tel que le sulfoxyde de diméthyle ou le diméthylformamide. On peut également partir d'un phénol substitué et d'une 1-benzyl—3— halogénopyrrolidine qu'on fait réagir 69 44423 5 2026921 eif présence d'un excès d'un carbonate tel que le carbonate de potassium, dans un solvant du même type que ci-dessus. Les réactions sont en général effectuées à des températures de 65 à 115°C environ et durent de 2 à 22 h. environ. Lorsqu'on fait réagir le toluène sulfonate de l-benzyl-3-pyrrolidinol avec un phénol, -5 la réaction est en général plus rapide, la température de réaction est plus basse, habituellement entre 65 et 75°C, et la réaction est pratiquement terminée en une durée plus courte, de l'ordre de 2 h à 4 h. Lorsqu'on fait réagir une l-benzyl-3-halogénopyrrolidine avec un phénol, il faut en général des températures de réaction plus fortes, d'environ 100 à 115°C, et des durées de réac-10 tion plus longues, d'environ 15 à 22 h, pour parvenir à une réaction complète. Les l-benzyl-3-phénoxypyrrolidines sont isolées des mélanges de réaction par distillation ou par transformation en un sel. Dans les composés purifiés, on élimine le groupe benzyle par hydrogénolyse sous une pression d'hydrogène d'environ 1 à 3 atmosphères à une température de 20 à 60°C sur un cata-15 lyseur à base de métal noble.Le catalyseur préféré est le palladium à 5-20 % sur charbon, en proportion de 3 à 107» du poids de la l-benzyl-3-phénoxypyr-rolidine. Il est quelquefois avantageux de traiter au préalable la 1-benzyl-3-phénoxypyrrolidine à l'aide de nickel de Raney dans un alkanol à bas poids moléculaire tel que l'éthanol, afin d'éliminer les impuretés qui diminueraient 20 l'activité du catalyseur au palladium. L'hydrogénolyse des l-benzyl-3-phénoxypyrrolidines en 3-phénoxypyrrolidines par voie catalytique ne donne pas satisfaction lorsque le.radical phénoxy porte des substituants halogène, en particulier le chlore, le brome ou l'iode. Dans ce dernier cas, le radical benzyle est éliminéplus complètement 25 et plus commodément par traitement de la l-benzyl-3-phénoxypyrrolidine à l'aide du bromure de cyanogène. Dans des conditions opératoires contrôlées, cette réaction peut donner comme produit principal des l-carbamoyl-3-phénoxypyrro-lidines. Les composés de l'invention dans lesquels n est égal à 0, et en parti-30 culier les composés carbamoylés décrits plus en détail ci-après, sont préparés à partir des 3-phénoxypyrrolidines intermédiaires obtenus comme décrit ci-dessus par réaction avec la nitrourée, des isocyanates d'alkyle inférieur, des iso-cyanates de phényle et des halogénures de N,N-dialkylcarbamoyle inférieur, des halogénures de N,N-diphénylcarbamoyle et des réactifs analogues. Les réactions 35 sont en général effectuées dans des solvants organiques secs et inertes tels que le benzène, l'éthanol et le chloroforme. On opère habituellement au voisinage de la température ambiante. Lorsque l'un des réactifs est la nitrourée, on opère en général au reflux. Les l-carbamoyl-3-phénoxypyrrolidines sont isolées des \ 69 44423 6 2026921 mélanges de réaction par évaporation du solvant et cristallisation du résidu dans un solvant approprié. D'autres composés nouveaux répondant à la formule I et spécialement des composés dans lesquels n n'est pas nul, c'est-à-dire qu'il possède une 5 valeur de 1 à 4 inclus, sont préparés par réaction des 3-phénoxypyrrolidines avec des halogénures d'tW-phénoxyalkyles, des halogénures d'(à)-hydroxyalkyle, des halogénures d'alkoxyalkyle, des halogénures d'alkényle inférieurs, des l,2-dihydroxy-3-halogénopropanes et des réactifs analogues. Les réactions sont en général effectuées dans un solvant inverte vis-à-vis des réactifs, à la 10 température de reflux de ce solvant et en présence d'un agent neutralisant les acides tel qu'un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux. Les produits sont isolés par des techniques classiques de laboratoire, y compris la distillation, la cristallisation, etc. Les l-(iA) -hydroxyalkyl)-3-phénoxypyrrolidines préparées comme décrit 15 ci-dessus peuvent être utilisées pour préparer d'autres composés répondant à la formule I. Ainsi, la réaction avec des halogénures de benzoyle, des diisocya-nates d'alkyle inférieur et des isocyanatesde phényle donnent les l-((jû-benzoyloxyalkyl)-, les 1-(u)-alkylcarbamoyloxy)-, et les l-(Cx)-phénylcarbamoyloxy)-3-phénoxypyrrolidines. Les réactions sont en général effectuées dans un solvant 20 organique inerte et sec tel que le chloroforme, le benzène, etc. à des températures comprises entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé, dans des durées allant d'environ 2 h à 20 h. Les produits sont isolés des mélanges de réaction par évaporation du solvant et cristallisation ou distillation du résidu ou par conversion du résidu en un sel qu'on peut 25 purifier par recristallisation dans un solvant approprié. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et de 7» s'entendent en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 30 Fumarate de l-benzyl-3-phénoxypyrrolidine. On chauffe sous agitation à 65°C une solution de 317 g (1 mole) de toluène sulfonate de l-benzyl-3-pyrrolidinol et 116 g (1 mole) de phénate de sodium dans un litre de sulfoxyde de diméthyle. La réaction est exothermique et au bout de quelques minutes le refroidissement devient nécessaire. On maintient. 35 la température à 65°C pendant 1 h puis on laisse refroidir à température ambiante sous agitation en une nuit. On traite le mélange par un litre d'eau puis par 1,5 mole d'une solution d'hydroxyde de sodium à 507°. L'huile insoluble 69 44423 7 2026921 qu± se sépare est extraite à l'aide d'éther; les extraits éthérés sont agités avec de l'acide chlorhydrique dilué. On traite les extraits acides par une solution d'hydroxyde de sodium à 50% et on extrait la base libérée à l'éther. Après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore les extraits éthérés; le 5 résidu est une huile qu'on distille; on obtient 166 g (rendement 67%) de produit pur bouillant à 142-144°C/0,15 mm Hg. On transforme la base libre en fumarate qu'on recristallise dans le mélange isopropanol-éthe? .isopropylique; le fumarate fond à 120-123°C. Analyse élémentaire : ^21^23^5 ' 10 Calculé : C : 68,28 H : 6,28 N : 3,79.%' Trouvé : C : 68,13 H : 6,32 N : 3,91 % EXEMPLE 2 lidine. Chlorhydrate de la l-benzyl-3-(3-trifluorométhylphënoxy)-pyrro- 15 On chauffe sous agitation à 112-115°C pendant 16 h un mélange de 196 g (1,0 mole} de l-benzyl-3-chloropyrrolidine, 162 g (1,0 mole) de 3-trifluorométhylphénol, 40 g (1,0 mole) de méthylate de sodium et 1 litre de sulfoxyde de diméthyle. On refroidit le mélange, on le dilue par 1 litre d'eau et on le traite par 80 g (1,0 mole) d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50%. 20 On extrait la solution basique à l'éther, on lave les extraits éthérés combinés à l'eau froide, on les sèche sur sulfate de magnésium, on évapore l'éther et on distille l'huile résiduelle sous pression réduite. L'huile de couleur jaune pâle distille à 135-137°C/0,05 mm Hg;rendement : 94 g, (29%). On transforme la base libre en chlorhydrate fondait à 148,5-150,5°C après recristallisation dans 25 le mélange isopropanol-éther isopropylique. Analyse élémentaire : C^gH^gClF^NO : Calculé : C : 60,42' H : 5,35 N : 3,92 % Trouvé : C : 60,37 H : 5,39 N : 3,92 % EXEMPLE 3 30 l-benzyl-3-(2-méthoxyphénoxy)-pyrrolidine. On chauffe sous agitation pendant 16 h à 112-115°C un mélange de 102 g (0,70 mole) de gaïacolate de sodium, 137 g (0,70 mole) de l-benzyl-3-chloropyrrolidine et 1 litre de sulfoxyde de diméthyle. On refroidit le mélange, on le dilue par 1 litre d'eau et on le traite par 80 g (1,0 mole) de solution 35 d'hydroxyde de sodium à 50%. On extrait la solution à l'éther, on lave les extraits combinés à l'eau et on les sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on distille l'huile résiduelle à 150-152°C/0,05 mm Hg. On obtient 92 g (47%) de produit. 69 44423 8 2026921 Analyse élémentaire : G^gH^NC^ Calculé : C : 76,29 H : 7,47 N : 4,94 % Trouvé : C : 76,41 H : 7,47 N : 5,00 % EXEMPLE 4 5 Chlorhydrate de la l-benzyl-3-(3-chlorophénoxy)-pyrrolidine. On chauffe à 110-113°C pendant 16 h sous agitation un mélange de 302 g (1,55 mole) de l-benzyl-3-chloropyrrolidine, 200 g (1,55 mole) de 3-chlorophénol, 84 g (1,55 moles) de méthylate de sodium et 1 litre de diméthyl-formamide; on refroidit et on traite par 1 litre d'eau. On extrait l'huile qui 10 se sépare par le benzène, on lave les extraits benzéniques combinés successivement par une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % puis par l'eau, on évapore le solvant et on distille l'huile résiduelle sous pression réduite. Rendement : 232 g (55%) d'un produit bouillant à 152-155°C/0,07 mmHg. Après recristallisation dans le mélange isopropanol/éther isopropylique, le chlorhydrate fond à 15 123-124°C. Analyse élémentaire : C^H^NOC^ : Calculé : C : 62,97 H : 5,91 N : 4,32% Trouvé : C : 63,29 H : 6,07 N : 4,36 % EXEMPLES 5 à 12 20 On a rapporté dans le tableau I •.:ânnexë les propriétés physiques d'autres l-benzyl-3-phénoxy-pyrrolidines préparées par des modes opératoires analogues à ceux des exemples 1 à 4. EXEMPLE 13 : Chlorhydrate de la 3-(2-méthoxyphénoxy)-pyrrolidine. 25 On agite pendant plusieurs heures une solution de 85,0 g (0,3 mole).dexl-benzyl-3-(2-méthoxyphénoxy)-pyrrolidine dans 300 ml d'éthanol à 95% avec 8 g de nickel de Raney; on filtre. On ajoute au filtrat 10 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon et on agite le mélange sous 3 atmosphères d'hydrogène à 60°C jusqu'à absorption d'un équivalent d'hydrogène. On 30 refroidit la suspension, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On distille l'huile résiduelle et on recueille la fraction passant à 91-93°C/0,05 mm Hg. Rendement : 48,3 g (837») d'une huile fluide et incolore. Le chlorhydrate, rect.istallisé dans un mélange isopropanol-éther isopropylique, fond à 123-124,5°Ç. 35 Analyse élémentaire : C^-jH-^îK^Cl Calculé : C : 57,51 H : 7,02 N : 6,10 % Trouvé : C : 57,70 H : 7,19 N : 6,18 % 69 44423 9 2026921 EXEMPLE 14 Chlorhydrate de la 3-phénoxypyrrolidine. On agite pendant 4 h une solution de 83 g de l-benzyl-3-phénoxy-pyrrolidine dans 250 ml d'alcool à: 95% avec du nickel de Raney, on filtre et on agite le filtrat avec un catalyseur à 10% de palladium sur charbon sous 5 3 atmosphères d'hydrogène. Toutes ces opérations sont effectuées en double. Les deux solutions absorbent la quantité théorique d'hydrogène en 2 h. On combine les deux solutions, on les concentre sous pression réduite et on distille l'huile résiduelle sous vide. La distillation donne 88,6 g (rendement 82%) de produit pur distillant à 79-S3°C/0,02 mm Hg. Le chlorhydrate, recristallisé 10 dans le mélange isopropanol-éther isopropylique, fond à 89-91°C. Analyse élémentaire : C^H^ClNO Calculé : C : 60,15 H : 7,07 N : 7,02% Trouvé : C : 60,06 H : 7,28 N : 7,05% EXEMPLE 15 15 Chlorhydrate de la 3-(3-trifluorométhylphénoxy)-pyrrolidine. On traite une solution de 74 g (0,23 mole) de l-benzyl-3-(3-trifluorométhylphénoxy)-pyrrolidine dans 100 ml d'éthanol absolu par 6 g environ de nickel de Raney et on agite le mélange pendant 16 h; on filtre. On ajoute au filtrat 8 g d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon et on 20 agite sous 3 atmosphères d'hydrogène à 60°C jusqu'à absorption d'un équivalent d'hydrogène. Après refroidissement, on filtre la suspension et on évapore le solvant. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction passant à 62-65°C/0,05 mm Hg. On obtient 39,1 g (rendement 74%.) d'une huile fluide et incolore. Le chlorhydrate cristallin blanc fond à 25 91-94°C après recristallisation dans le mélange isopropanol-éther isopropylique. Analyse élémentaire î C^jH^ClF^NO Calculé : C : 49,35 H : 4,89 N : 5,23 % Trouvé : C : 49,31 H : 5,06 N : 5,46 % EXEMPLE 16 30 Chlorhydrate de la 3-(4-fluorophénoxy)-pyrrolidine. On agite pendant 2 h un mélange de 20 g (0,074 mole) de 1-benzyl-3_(4-fluorophénoxy)-pyrrolidine et de catalyseur au nickel de Raney dans 150 ml d'éthanol à 95%. On filtre le mélange, on ajoute au filtrat 10 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon et on agite le mélange dans l'appareil de Parr 35 sous 3 atmosphères d'hydrogène pendant 3/4 d'heure; le produit absorbe la quantité théorique d'hydrogène. On filtre le mélange, on concentre, on redissout 69 44423 10 2026921 le résidu dans 100 ml de chloroforme et on l'extrait pas l'acide chlorhydrique 3 N. On alcalinise la couche acide aqueuse et on extrait à l'éther. On sèche les extraits éthérés et on les concentre; on obtient 11,1g (83%) d'une huile de couleur jaune pâle. Le chlorhydrate, recristallisé dans 1'isopropanol 5 J_ chlorhydrate de la 3-(4-fluorophénoxy)-pyrrolidine/ fond à 119-121°C. Analyse élémentaire : C^qH^CIFNO Calculé : C : 55,18 H : 6,02 N : 6,44% Trouvé : C : 55,18 H : 6,06 N : 6,35% EXEMPLE 17 10 Chlorhydrate de la 3-(3-chlorophénoxy)-pyrrolidine : On concentre une solution benzénique de l-carbamoyl-3-(3-chlorophé-noxy)-pyrrolidine. On traite l'huile résiduelle par 400 ml d'acide chlorhydrique concentré au reflux pendant 64 h. On refroidit le mélange de réaction acide, on 1'alcalinise par de l'hydroxyde de sodium à 50%, on extrait l'huile 15 insoluble en milieu basique par le benzène et on lave les extraits benzéniques combinés à l'eau; on évapore le benzène; on distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction passant à 101-103°C/0,07 mm Hg. On obtient 28,6 g (21%) d'une huile incolore fluide. Le chlorhydrate recristallisé dans un mélange isopropanol-éther isopropylique fond à 95-97°C. 20 Analyse élémentaire : C^qH^NOC^ Calculé : C : 51,30 H : 5,60 N : 5,98%-Trouvé : C : 51,12 H : 5,57 N : 6,07% EXEMPLES 18 à 26 On a rapporté dans le tableau II annexé' les propriétés physiques 25 d'autres 3-phénoxypyrrolidines préparées par un mode opératoire analogue à ceux des exemples 13 à 17. EXEMPLE 27 l-carbamoyl-3-(2-méthoxyphénoxy)-pyrrolidine. On agite à 50"C pendant 20 mn, jusqu'à ce que le dégagement de gaz 30 cesse, unmélange de 5,8 g (0,03 mole) de 3=(2-méthoxyphénoxy)-pyrrolidine, 4,2 g (0,04 mole) de nitrourée et 25 ml d'éthanol à 95%. On évapore l'éthanol sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle -isopropanol. On obtient 4,0 g (57%) d'un produit cristallin de couleur blanche qui fond à 145-147°C. Une recristallisation porte le point de 35 fusion à 147-148°C, en chauffant rapidement; lorsqu'on chauffe lentement, le produit cristallin se ramollit à 147°C et fond à 150-152°C. Analyse élémentaire : C12H16^2°3 Calculé : C : 61,00 H : 6,83 N : 11,86% Trouvé : C : 60,94 H ; 6,78 N : 11,94% 69 44423 il 2026921 r EXEMPLE 28 l-éthylcarbamoyl-3-(3-trifluorométhylphénoxy)-pyrrolidine. A une solution de 2,0 g (0,009 mole) de 3-(3-trifluorométhyl-phénoxy)-pyrrolidine dans 15 ml de benzène sec, on ajoute lentement., sous 5 agitation, une solution de 0,65 g (0,009 mole) d'isocyanate d'éthyle dans 15 ml de benzène sec. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit l'agitation pendant 30 mn à température ambiante. On évapore le benzène; l'huile résiduelle cristallise au repos; on la recristallise à deux reprises dans un mélange éther isopropylique-isooctane. Le produit cristallin blanc fond 10 à 77-79°C; rendement: 1,1 g (427=). Analyse élémentaire : C-^H^N202F2 Calculé : C : 55,64 H : 5,67 N : 9,27 7= Trouvé : C : 55,57 H ; 5,69 N : 9,27 7, EXEMPLE 29 15 l-carbamoyl-3-(3-chlorophénoxy)-pyrrolidine. A une solution de 89 g (0,85 mole) de bromure de cyanogène dans 600 ml de chloroforme, on ajoute en 4 h, sous agitation, 204 g (0,70 mole) de l-benzyl-3-(3-chlorophénoxy)-pyrrolidine. Lorsque l'addition est terminée, on porte le mélange au reflux pendant 1 h et on évapore le chloroforme sous 20 pression réduite. On traite l'huile résiduelle par 1.200 ml d'acide chlorhydrique 3 N et on porte au reflux pendant 16 h. On refroidit le mélange et on l'alcalinise à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium à 25 %. L'huile qui se sépare est extraite au benzène et les extraits benzéniques combinés sont lavés à l'eau. Le produit cristallin qui se forme au repos est séparé par 25 filtration et recristallisé dans un mélange benzène-acétate d'éthyle. On obtient 23 g (14%) d'un produit de couleur blanche qui fond à 160-163°C. Analyse élémentaire : C11H13N2°2C1 Calculé : C : 54,89 H : 5,44 N : 11,64% Trouvé : C : 54,98 H : 5,44 N : 11,56% 30 EXEMPLE 30 l-carbamoyl-3-(3-trifluorométhylphénoxy)-pyrrolidine. On porte au reflux sous agitation, jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, un mélange de 4,8 g (0,021 mole) de 3-(3-trifluorométhylphénoxy)-pyrrolidine, 2,4 g (0,023 mole) de nitrourée, et 40 ml d'éthanol à 95%. Après 35 évaporation du solvant sous pression réduite, on reeristallise le résidu solide à plusieurs reprises dans un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle. On obtient 2,5 g (44%) d'un produit de couleur blanche qui fond à 145-147°C. 69 44423 12 2026921 Analyse élémentaire : Calculé : C : 52,55 H : 4,78 N : 10,22 % Trouvé : C : 52,74 H : 4,88 N : 10,23 7c. EXEMPLE 31 5 l-méthylcarbamoyl-3-(3-chlorophénoxy)-pyrrolidine. A une solution de 7,9 g (0,04 mole) de 3-(chlorophénoxy)-pyrrolidine dans 60 ml de benzène seç, on ajoute lentement sous agitation, une solution de 2,3 g (0,040 mole) d'isocyanate de méthyle dans 15 ml de benzène. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 2 h à température 10 ambiante. On évapore le solvant; le résidu cristallise au refroidissement; on le recristallise dans un mélange benzène-isooctane. On obtient 8 g (787o) d'un produit de couleur blanche qui .fond à 112-113°C. Analyse élémentaire : C^ 2^15^0201 Calculé : C : 56,59 H : 5,94 N : 11,00 % 15 Trouvé : C : 56,43 H : 5,95 N : 11,05 % EXEMPLES 32 à 48 On a rapporté dans le tableau III annexé les propriétés physi'ques d'autres l-carbamoyl-3-phénoxypyrrolidines préparées par des modes opératoires analogues à ceux des exemples 28 à 31. 20 EXEMPLE 49 l-( 3-hydroxypropyl)-3-(2-méthoxyphénoxy ).-pyrrolidine. On porte au reflux pendant 16 h un mélange de 77,25 g (0,4 mole) de 3-(2-méthoxyphénoxy)-pyrrolidine, 61,16 g (0,44 mole) de triméthylène bromhydrine et 120 g de carbonate de potassium dans 600 ml d'isopropanol. Après 25 refroidissement, on filtre le mélange, on concentre et on dissout l'huile résiduelle dans l'éther. On extrait la solution éthérée par l'acide chlorhydrique dilué et on sépare les deux couches. On alcalinise la couche aqueuse et on l'extrait à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium anhydre; on les traite au charbon, on filtre et on concentre. On-distille l'huile; on 30 obtient 53,2 g (53%) de produit bouillant à 155-158°C/0,16 mm Hg. Le produit se solidifie au repos mais le produit solide à bas point de fusion n'a pas pu être recristallisé. Analyse élémentaire : ^14^21^3 Calculé : C: 66,90 H : 8,42 N : 5,57 % 35 Trouvé : C: 66,76 H : 8,45 N : 5,43 % EXEMPLE 50 Oxalate de la l-(2-ëthoxyéthyl)-3-(p-fluorophénoxy)-pyrrolidine. On porte au reflux pendant 16 h sous agitation un mélange de 10,0 g (0,055 mole) de 3-(p-fluorophénoxy)-pyrrolidine, 10,7 g (0,070 mole) 69 44423 13 2026921 ck'oxyde d'éthyle et de 2-brométhyle, 20 g de carbonate de potassium et 200 ml de toluène; on refroidit et on traite par 100 ml d'eau. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On distille l'huile sous pression 5 réduite et on recueille la fraction passant à 85-90°C/0,03 mm Hg. On obtient 7,2 g (rendement 517o) d'une huile incolore. A une solution de la base libre dans l'éther, on ajoute 3,9 g d'acide oxalique dihydraté dans 1'isopropanol. On obtient 7,5 g de 1'oxalate cristallin blanc qui fond à 113-114°C. Analyse élémentaire : (^^22^0^ 10 Calculé : C : 55,97 H : 6,46 N : 4,08 % Trouvé : C : 55,80 H : 6,46 N : 5,15 % EXEMPLE 51 Oxalate de la 1-/ 4-(2-méthoxy-4-acétylphénoxy)-butyl/-3-(2-méthoxyphénoxy)-pyrrolidine. 15 0ri porte au reflux sous agitation pendant 24 h un mélange de 8 g (0,031 mole) de 3-méthoxy-4-(4-chloro-n-butoxy)-acétophénone, 6 g (0,031 mole) de 3-(2-méthoxyphénoxy)-pyrrolidine et 10g de carbonate de potassium dans 100 ml de toluène. On refroidit le mélange, on le filtre et on évapore le filtrat; on obtient une huile qu'on redissout dans le benzène; on place la solution à 20 l'ampoule à décanter et on traite par 100 ml d'acide chlorhydrique 3 N. Il se forme 3 couches. On sépare la couche inférieure de sel insoluble, on la traite par de l'hydroxyde de sodium 3 N et on extrait le produit basique au benzène. Après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore la solution benzénique; on obtient une huile qu'on redissout dans 1'isopropanol et qu'on transforme en 25 oxalate fondant à 125-127°C. Analyse élémentaire : C26H33N09 Calculé : C : 62,01 H : 6,61 : N : 2,78 % Trouvé : C : 62,25 N : 6,43 : N : 2,85 % EXEMPLE 52 30 Maléate de la 1-/ 3-(3,4;5-triméthoxybenzoyloxy)-propyl/-3-(2- méthoxyphénoxy)-pyrrolidine. A un mélange de 8,4 g (0,033 mole) de l-(3-hydroxypropyl)-3-(2-méthoxyphénoxy)pyrrolidine et 7 g (0,074 mole) de carbonate de sodium dans 75 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 9,9 g (0,043 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle dans le chloro-35 forme. On agite le mélange pendant 17 h, on refroidit, et on ajoute 50 ml d'eau. On sèche la couche chloroformique séparée sur sulfate de sodium et on la concentre. On redissout l'huile résiduelle dans l'éther, on ajoute de l'HCl en solution éthérée puis de l'eau, afin de dissoudre le chlorhydrate insoluble dans 69 44423 14 2026921 l'éther. On agite le mélange, on sépare les couches, on alcalinise la couche aqueuse acide par une solution d'hydroxyde de sodium. On extrait l'huile insoluble en milieu basique à l'éther, on sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium et on concentre; on obtient 10,1 g (69%) de produit. On prépare le 5 maléate dans un mélange isopropanol-éther isopropylique. Le maléate recristal-lisë dans 1'isopropanol et séché sous vide fond à 99-101°C. Analyse élémentaire : (JjgH^fjNO^ Calculé : C : 59,88 H : 6,28 N : 2,49 % Trouvé : C : 59,76 H : 6,41 N : 2,68%. 10 EXEMPLE-53 Oxalate de la 1-/ 3-(N~-méthylcarbamoyloxy)-propyl/-3-(2-méthoxyphé-noxy)-pyrrolidine. On ajoute rapidement, sous agitation, en atmosphère d'azote, 3,48g (0,061 mole) d'isocyanate de.méthyle à une solution de 10,2 g (0,0405 mole) de 15 l-(3-hydroxypropyl)-3-(2-méthoxyphénoxy)-pyrrolidine dans 50 ml de benzène sec. On agite la solution pendant 4 h et on la concentre. On agite le résidu avec de l'éther. On sèche la couche éthérée sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre; on obtient 11,5 g (927») d'un résidu huileux. L'oxalate*, préparé dans un mélange solvant -isopropanol-éther isopropylique, fond à 94-97°C après 20 recristallisation dans l'isopropanol." Analyse élémentaire : GigII26N208 Calculé : C : 54,26 H : 6,58 N : 7,03 % Trouvé : C : 54,08 H : 6,64 N : 6,87 % EXEMPLE 54 25 l-allyl-3-(2-méthoxyphénoxy)-pyrrolidine. On ajoute goutte à goutte 5,75 g (0,052 mole) de bromure d'allyle, sous agitation, à un mélange de 10 g (0,052 mole) de 3-(2-méthoxyphénoxy)-pyrrolidine et 14,5 g de carbonate de potassium dans 75 ml d'alcool absolu. On poursuit l'agitation du mélange pendant une nuit et on élimine les matières 30 insolubles dans l'alcool par filtration. On concentre le filtrat et on partage l'huile résiduelle entre benzène et eau. On sèche la couche benzénique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé; on obtient une huile brute (9,9g). On redissout cette huile dans le benzène, et on chromatographie sur 250 g de silicate de magnésium de dimension de particules comprise entre 149 et 250 microils. 35 L'élution de la colonne par le benzène contenant des quantités croissantes d'acétone donne 4,9 g (41%) de produit pur. Un petit échantillon du produit purifié a été soumis à une distillation moléculaire à 72-77°C/0,005 mm Hg. 69 44423 15 2026921 Analyse élémentaire : 4^19^2 Calculé : C : 72,07 H : 8,21 N : 6,00 % Trouvé : C : 71,70 H : 8,06 N : 5,92 7= EXEMPLE 55 : 5 l-carbéthoxy-3-(3-trifluorométhylphénoxy)-pyrrolidine. On traite un mélange de 5 g (0,02 mole) de 3-(3-trifluorométhyl-phénoxy)pyrrolidine et 6,6 g (0,05 mole) de carbonate de potassium dans 25 ml de chlorure de méthylène par 2,2 g (0,02 mole) de chloroformiate d'éthyle. On refroidit le mélange à 0°C et on le traite par 10 à 15 g de glace. On laisse 10 réchauffer à température ambiante, on sépare la couche de chlorure de méthylène, on la lave à l'acide chlorhydrique dilué, on La sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sur un évaporateur rotatif; l'huile obtenue est soumise à distillation moléculaire avant analyse; rendement : 6,8 g (100 %), Analyse élémentaire : Cj^H^gF^NOg 15 Calculé : C : 55,44 H : 5,32 N : 4,62 7= Trouvé : C : 55,26 H : 5,46 N : 4,66 7=' EXEMPLE 56 Sulfate de l-amidino-3-(2-méthoxyphénoxy)-pyrrolidine. On porte au reflux sous agitation jusqu'à la fin du dégagement 20 de gaz, un mélange de 5,8 g (0,03 mole)de 3-(2-méthoxyphénoxy)-pyrrolidine, 4,2 g (0,015 mole) de 2-méthyl-2-thiopseudourée et 15 ml d'éthanol à 67%. On refroidit le mélange et on le traite par 100 ml d'isopropanol. Le produit qui cristallise est séparé par filtration et recristallisé dans un mélange isopro- panol-eau. Le composé cristallin blanc fond à 265-267°C (décomposition); ren- 25 dement : 5,5 g (65%). Analyse élémentaire : C_,Ho,.N,0oS 24 JO O O Calculé : C : 50,69 H : 6,37 N : 14,78 % Trouvé : C : 50,70 H : 6,45 N : 14,83 % EXEMPLE 57 30 Maléate de la 1-/ 3-(4-fluorophénoxy)-propyl/'-3-(2-méthoxy- phénoxy)-pyrrolidine. On porte au reflux pendant 4 h 30 sous agitation un mélange de 11,6 g (0,06 mole) de 3-(2-méthoxyphénoxy)-pyrrolidine, 14,7 g (0,063 mole) de bromure de 3-(4-fluorophénoxy)-propyle et 17,4 g (0,13 mole) de carbonate 35 de potassium dans 125 ml d'isopropanol. Après filtration et concentration du filtrat, on redissout l'huile résiduelle dans, l'éther, on extrait la couche éthérée à l'acide dilié, on alcalinise les extraits acides combinés et on extrait l'huile insoluble en milieu basique à l'éther. La concentration des extraits éthérés séchés donne 18,7 g (90%) de substance basique. Le maléate,après 69 44423 16 2026921 recristallisation dans 1'isopropanol et séchage de 20 h sous vide sur du chloroforme au reflux, fond entre 78 et 83°C. Analyse élémentaire : C^^H^gFNO^ Calculé : C : 62,46 H : 6,12 N : 3,04 % 5 Trouvé C : 62,32 H ; 6,39 N : 3,14 % EXEMPLE 58 ( Chlorhydrate de la !-■/ 4-(4-fluorophénoxy)-butyl/-3-(2-méthoxyphénoxy )-pyrroli dine. On porte au reflux pendant 24 h sous agitation un mélange de 10 15,5 g (0,063 mole) de bromure de 4-(4-fluorophénoxy)-butyle, 11,6 g (0,06 mole) de 3-(2-méthoxyphénoxy)-pyrrolidine et 17,4 g (0,126 mole) de carbonate de potassium dans 125 ml d'isopropanol. On filtre le mélange refroidi, on concentre le filtrat, on redissout le résidu huileux dans le benzène et on extrait la solution par l'acide chlorhydrique 3 N. On combine la couche acide aqueuse et 15 le chlorhydrate huileux et on alcalinise par une solution d'hydroxyde de sodium. Après extraction de l'huile insoluble en milieu basique par le benzène, on sèçhe les extraits et on les concentre. On place le résidu de 20 g sur une colonne de silicate de magnésium et on élue 13,3 g (62%) du dérivé de pyrrolidine à l'aide d'un mélange acétone-benzène. On prépare le chlorhydrate, qui, après recristal-20 lisation dans l'éther isopropylique, fond à 119-121°C. Analyse élémentaire : C21H2^C1FN0 Calculé : C : 63,71 H.:. 6,88 N : 3,54% Trouvé' : C : 63,73 H : 6,86 N : 3,54 % EXEMPLE 59 25 Chlorhydrate de la l-(2,3-dihydroxypropyl)-3-(3,5-diméthyl- phénoxy)-pyrrolidine. On porte au reflux pendant 16 h sous agitation un mélange de 11,5 g (0,060-mole) de 3-(3,5-diméthylphénoxy)-pyrrolidine, 6,6 g (0,060 mole) de 3-chloro-1 , 2 -propane diol, 20 g de carbonate de potassium et 100 ml de 30 n-butanol; on refroidit, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On convertit l'huile résiduelle en chlorhydrate qu'on recristallise dans un mélange isopropanol-éther isopropylique; on obtient 8,6 g du sel qui fond à 108-110°C (rendement : 47 %). Analyse élémentaire : C^H^NO^Cl 35 Calculé : C : 59,69 H : 8,01 N : 4,64 % Trouvé : C : 59,22 H : 7,94 N : 4,47 % 69 44423 17 2026921 EXEMPLES 60 à 75 On a rapporté dans le tableau IV annexé les propriétés physiques d'autres 3-phénoxypyrrolidines substituées en position 1 et préparées par des modes opératoires analogues à ceux des exemples 49 à 59. 5 FORMULATION ET ADMINISTRATION On peut préparer conformément à des techniques et des modes opératoires traditionnels les compositions pharmaceutiques contenant l'un au moins des composés selon l'invention en association avec un véhicule et excipient pharmaceutique. Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être mis sous une 10 forme convenant à l'administration orale ou parentérale. Des compositions destinées à l'administration orale par exemple peuvent être solides ou liquides et prendre la forme de capsules, de comprimés, de comprimés revêtus et de suspension qui contiennent des véhicules ou excipients classiques dans les préparations pharmaceutiques, Pour.la mise en comprimés , on citera parmi les excipients qui convien-15 nent le lactose, l'amidon de pommes de terre ou de maïs, la gélatine, l'acide stéarique, l'acide silicique, le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone. Pour l'administration parentérale, le véhicule ou excipient peut consister en un liquide stérile et acceptable pour cet usage, l'eau ou une huile par exemple, entre autres de l'huile d'arachide, contenu dans des ampoules. 20 Les compositions seront avantageusement sous la forme de doses unitaires apportant chacune une dose déterminée de constituant actif. Les comprimés revêtus, les capsules, les comprimés et les ampoules constituent des exemples de doses unitaires appréciées dans l'invention. Chaque dose unitaire destinée à l'administration orale peut contenir par exemple de 5 à 500 g, et de préférence 25 de 20 à 200 mg du constituant actif; chaque dose unitaire prévue pour l'administration intramusculaire peut contenir de 5 à 100 mg,de préférence de 10 à 75 mg du constituant actif. On donne ci-après des formulations et des modes opératoires pour la préparation de compositions pharmaceutiques selon l'invention. Ces formulations 30 et modes opératoires sont applicables à tous les composés de l'invention qui présentent une activité pharmacologique mais ils ont été plus spécialement étudiés pour 1'utilisation, comme constituant actif, d'une 3-phénoxypyrrolidine substituée en position 1, plus particulièrement un sel d'une telle pyrrolidine acceptable en pharmacie, par exemple le maléate, le chlorhydrate, ou un autre 35 sel acceptable en pharmacie de la 1-7 3-(4 fluorophénony)-propyl/-3-(2-méthoxyphénoxy) -pyrrolidine. 1, CAPSULES :0n prépare des capsules contenant respectivement 5,25 et 50 mg de constituant actif. Aux plus fortes proportions du constituant actif, .on peut diminuer la proportion de lactose : 69 44423 18 2026921 Mélange type pour introduction en capsule : Par capsule, mg. Constituant actif, à l'état de sel 5,0 Lactose 296,7 Amidon 129,0 5 Stéarate de magnésium 4,3 Total 435,0 mg 2. COMPRIMES : On donne ci-après une formulation type pour un comprimé contenant 5 mg de constituant actif; cette formulation peut d'ailleurs être adaptée à d'autres concentrations en constituant actif par un réglage corres- 10 pondant du poids de phosphate dicalcique. Par comprimé, mg. a) Constituant âctif à l'état de sel 5,0 b) Amidon de maïs 13,6 c) Amidon de maïs (en empois) 3,4 15 d) Lactose 79,2 e) Phosphate dicalcique 68,2 f) Stéarate de calcium . 0,9 Total 170,3 mg 20 Mode opératoire : mélanger jusqu'à homogénéité a, b, d, et e. Préparer c à la concentration de 10 % dans l'eau. Mettre le mélange sous forme de granulés à l'aide de l'empois- d'amidon et passer la masse humide au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 2,38 mm de côté. Sécher les granulés humides et mettre à la dimension de particules voulue par passage au travers 25 d'un tamis à ouverture de maille de 1,41 mm de côté. Mélanger les granulés secs avec le stéarate de calcium et mettre en comprimés. D'autres formulations de comprimés contiennent de préférence une plus forte dose du constituant actif; ainsi par exemple: comprimé à 50 mg de constituant actif : 30 Composants Par comprimé, mg. Constituant actif à l'état de sel 50,0 Lactose 90,0 Amidon de mil 20,0 Amidon de maïs 38,0 35 Stéarate de calcium 2,0 Total 200,0 mg Mélanger le constituant actif, le lactose, les deux amidons et le phosphate dicalcique, s'il en est, jusqu'à homogénéité. Mettre ensuite en granulés à l'aide d'eau. Passer les granulés humides au travers d'un tamis à 69 44423 19 2026921 r ouverture de mailles de 2,38 mm de côté et sécher une nuit à la température de 60 à 71°C. Faire passer les granulés secs au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 1,68 mm de côté, mélanger avec la quantité correcte de stéarate de calcium et transformer les granulés lubrifiés en comprimés sur une presse 5 appropriée. 3 3. Solution stérile injectable à 2 % _ par cm Constituant actif à l'état de sel 20 mg Préservateur, par exemple chlorobutanol 5 g/1 Eau pour injection q.s. 10 Préparer la solution, clarifier par filtration, introduire dans des ampoules, sceller et passer à l'autoclave. L'invention ayant été décrite en détail, on comprendra que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir pour cela du domaine de l'invention. 69 44423 20 2026921 REVENDICATIONS 1. Composés consistant en (a) des 3-phénoxy-pyrrolidines substituées en position 1 et répondant à la formule générale : R, C N .0 R- \ // 10 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur,, alkényle inférieur, alkynyle inférieurs carbamoyles carbamoyloxys phénoxys benzoyloxy3 oc-hydroxyb enzy1e, styryle, hydroxy, 1,2-dihydroxyéthyle, amidino, carbalkoxy, et phényle lorsque n est égal à zéro; R^ et R2 repré-15 sentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle, acétyle ou un atome d'halogène de poids atomique inférieur à 80; n est un nombre dont la valeur va de 0 à 4 inclus, et en (b) les sels desdites pyrrolidines obtenues par addition avec des acides. 20 2. Composés selon la revendication 1 dans lesquels R est un groupe 1,2-dihydroxyéthyle, Rj^ et R2 sont des groupes mé.thyle et n est égal à 1. ' 3. Composé selon la revendication 2 dans lequel R^ est un groupe 3-méthyle et R^ un groupe 5-méthyle. 25 4. Composés selon la revendication 1 dans lesquels R est un groupe phénoxy, R^ est un groupe alkoxy inférieur, R^ un atome d'hydrogène, n un nombre dont la valeur va de 3 à 4 inclus. 5. Composé selon la revendication 4 dans lequel R est un groupe 4-fluorophénoxy, R^ un groupe 2~éthoxy et n est égal à 3. 30 6. Composé selon la revendication 4 dans lequel R est un groupe 4-fluorophénoxy, R^ un groupe 2-méthoxy et 11 est égal à 4. 7. Composés selon la revendication 1 dans lesquels R est un groupe carbamoyle, R^ un groupe trifluorométhyle, R2 un atome d'hydrogène et n est égal à 0. 44423 21 2026921 r 8. Composé selon la revendication 7 dans lequel R^ est un groupe 3-trifluorométhyle. 9. Composés selon la revendication 1 dans lesquels R est un groupe N-alkylcarbamoyle inférieur, est un groupe trifluorométhyle, R un atome 5 d'hydrogène et n égal à 0. 10. Composés selon la revendication 9, dans lesquels R^ est un groupe 3-trifluorométhyle. 11. Composé selon la revendication 10 dans lequel R est un groupe N-éthylcarbamoyle„ 10 12. Composés selon la revendication 1 dans lesquels R est un groupe N-alkylcarbamoyle inférieur, un atome d'halogène, R2 un atome d'hydrogène et n est égal à 0. 13. Composés selon la revendication 12 dans lesquels l'halogène est le chlore. 15 14. Composés selon la revendication 13 dans lesquels R^ est un substituant 3-chloro. 15. Composé selon la revendication 14 dans lequel R est un groupe N-méthylcarbamoyle. 16. Procédé pour préparer des 3-phénoxy-pyrrolidines substituées en 20 position 1 et répondant à la formule générale : GC 25 C TUS (CH„) R z n dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, 30 alkényle inférieur, alkynyle inférieur, carbamoyle, carbamoyloxy, phénoxy, benzoyloxy, a=hydroxybenzy1e, styryle, hydroxy, 1,2=dihydroxyéthyle, amidino, carbalkoxy et phényle lorsque n est égal à 0 ; et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle, acétyle ou un atome d'halogène de poids ato-35 mique inférieur à 80, et n_ est un nombre dont la valeur va de 0 à 4 inclus, caractérisé en ce que l'on mélange et fait réagir une 3-phénoxypyrrolidine de formule : 69 44423 22 2026921 c: ! H \ ■R 10 dans laquelle R^ et ont les significations indiquées ci-dessus avec un composé de formule R-CCH^^-Z 3 RNCO ou R^NCOZ dans lesquelles E et n ont les significations indiquées ci-dessus et Z est un atome d'halogène. 17. A titre de médicaments nouveaux utiles notamment comme agents tranquillisants et décontractants musculaires, les composés selon les 15 revendications 1 à 15. 18. Les compositions pharmaceutiques contenant comme constituant actif au moins un dès composés selon les revendications 1 à 15. 19. Les formes d'administration des compositions pharmaceutiques selon la revendication 18.