FR 2034951 A1 19701218 FR 7009184 A 19700313 70 09184 2034951 La présente invention est relative à de nouvelles compositions, ainsi qu'aux procédés et intermédiaires pour les produire. De* façon plus particulière, l'invention se rapporte à la prostaglandine E^ racémique (PGE^), à la prostaglandine racé-5 mique (PGF^g et ^ •'_a Pr,osta9lant3i-ne A2 racsmique (PGA^) , à la prostaglandine racémique (PGB2)/ aux prostaglandines acé-tyléniques correspondantes, 5,6-déhydro-PGE2, 5,6-déhydro-PGF^, 5,ô-déhydro-PGF^^, 5,ô-déhydro-PGA^ et 5,6-déhydro-PGB2> 1'inven-se rapportant également aux analogues de ces prostaglandines et de 10 ces 5,6-déhydro-prostaglandines; aux procédés pour la préparation des PGE2,*PGF2a> PGF^^, et PGB^ racémiques, des 5,6-déhydro- prostaglandines correspondantes et de leurs analogues, ainsi qu'à des intermédiaires chimiques utiles pour les procédés ci-dessus. Les PGF2Q, PGF^^, PGA^ et PGB^ optiquement actifs 15 sont des substances connues.' Toutes ces substances , sauf le PGF„0 sont obtenues en très petites quantités en partant de certains tissus mammifères, par exemple des glandes vésiculaires de moutons, des poumons de porcs et de plasma séminal humain. On peut se reporter, par exemple, à Bergstrom et consort , Pharmacol. Rev. 20 20, 1 (1968), ainsi qu'aux références qui y sont citées. On a également obtenu les PGE2 et PGF^ optiquement actifs en petites quantités par un cyclisation enzymatique d'acide arachidonique, par exemple avec certains des enzymes des glandes vésiculaires du mouton. On peut voir à cet effet le brevet dee Etats-Unis n° 25 3.296.091. Des cyclisatiors enzymatiques similaires d'autres acides non saturés à longue chaîne ont été utilisées pour produire un groupe limité d'analogues de PGE2 optiquement actifs. On peut voir à cet effet, par exemple, Struijk et consort , Rec. Trav. Chim. 85, 1233 (1966) et Beerthuis et consort , Rec. Trav. Chim. 87, 30 461 (1968). On a obtenu des .PGA2 et PGB2 optiquement actifs par déshydratation de PGE2, et on a obtenu les PGF2Q et PGF2^ optiquement actifs par réduction au carbonyle du PGE2. Dans chaque cas, le PGE2 utilisé a été nécessairement obtenu comme décrit ci-dessus. On peut se reporter, par exemple, à Bergstrom et consort , Arkiv 35 Kemi, 19, 563 (1963)et à Pike et consort , Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966); Interscience Publishers, New York, p. 161 (1967) . Les méthodes mentionnées ci-dessus pour la production 2 70 09184 2034951 des prostaglandines sont coûteuses et difficiles, les matières biologiques nécessaires sont limitées et les procédés ne sont pas adaptables à une production d'une large variété d'intermédiaires de prostaglandines. 5 Le but de la présente invention est de prévoir des pro cédés de production de composés ayant une activité du type de celle des prostaglandines , et ce encfes quantités importantes et à un coût raisonnable. Les composés intéressants, produits suivant les procédés de la présente invention ,sont re racémi- 10 que, le PGF^ racémique, le PGF^p racémique, le PGA^ racémique, le PGB2 racémique, les 5,6-déhydro-prostaglandines correspondantes, et d'autres analogues racémiques et optiquement actifs, indisponibles jusqu'à présent. 15 PGE2 a la structure suivante cooh 20 25 HO"" PGF2q a la structure suivante COOH ii PGF 2(3 a la structure suivante 30 COOH iii PGA^ a la structure suivante 35 COOH iv 70 09184 PGB2 a la structure suivante 2034951 .cooh v Les PGE2i PGF2a, PGF^, PGA2 et PGB2 racémiques sont chacun représentés par la combinaison de l'une des formules précédentes et de l'image inverse de cette formule. Voir Nature, 212, 10 38 (1966) pour une discussion de la Stéréochimie des prostaglandines. . Dans les formules I à V, ainsi que dans les formules données par la suite, les liaisons en traits interrompus avhoyau de cyclopentane désignent des substituants en configuration alpha, 15 c'est-à-dire en dessous du plan de noyau de cyclopentane. Les liaisons en traits pleins épais au noyau de cyclopentane.désignent des substituants en configuration bêta, c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. Le PGE», le PGF„ , le PGF„Q, le PGA„ et le PGB„ sont 2. 2cx 2p 2 2 20 sont des dérivés de l'acide prostanoïque qui a la structure et la numérotation atomique suivantes : .COOH , 7^^ 5 ^ 3 VI 25 Un nom développé pour l'acide prostanoîque est acide 7-/"(2f3-octyl) cyclopent-la-yl/heptanoîque. Des composés semblables à ceux de la formule VI mais avec des chaînes latérales à terminaison carboxyle , attachées 30 au noyau de cyclopentane en configuration bêta sont désignés par acides 8-iso-prostanoïquœ et ils ont la formule suivante : -COOH VII 35 Un nom développé pour l'acide iso-prostanoïque est acide 7-/12p-octyl)cyclopent-ip-yl/heptanoïque. La prostaglandine E2 racémique et ses analogues produits suivant les procédés de la présente invention sont repré- 70 09184 2034951 sentés par la formule suivante : viii W s dans laquelle R^ représente de l'hydrogène , un alkyle de 1 à 8 10 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, le phényle, un phényle substitué par 1 à 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3-chloro, 2 ou 3-bromo, 15 ou 1-, 2- ou 3-iodo; R2 est de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclus ivement, substitué par Oà'3 atomes de fluor; R^ et représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; A est un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O à 2 atomes de fluor ét avec H 20 de 1 à 5 atomesde carbone inclusivement entre -COOR^ et =C' • et le signe désigne la liaison du fragment h h -ch2-c=c-a-coor1 au noyau en configuration alpha ou bêta, l'invention se rapportant aussi aux sels acceptables pharmacologiquement des produits 25 ci-dessus, R^ représentant de l'hydrogène. La prostaglandine racémique et ses analogues produits par les procédés suivant l'invention sont représentés par la formule : M c=c h0 30 1 ch^ ^a-c00r, ix ^"R4 C=C-C OH H0X H R3 R' 35 J dans laquelle R^, R2> R^ 70 09184 2034951 10 tion alpha ou bêta, l'invention englobant aussi leurs sels acceptables pharlacologiquement, lorsque R^ représente de l'hydrogène. Dans cette formule IX, sont inclus des composés dans lesquels la H H I I configuration hydroxy et -CH2~C=C-A-COOR^ sont respectivement a,a; cx,P; p.a; et La prostaglandine racémique et ses analogues produits par les procédés suivant l'invention sont représentés par la formule : H ? H 15 CH2 c=c; R„ "" C=C -R. A-COORj OH 'R„ dans laquelle R^, R2# R 3' et A ont la définition donnée précé- désigne la liaison demment pour la formule VIII, et le signe H H I I du fragment -CH2-C=C-A-C00R^ au noyau en configuration alpha ou 20 bêta, l'invention englobant également leurs sels acceptables phar-macologiquement, lorsque R^ représente de l'hydrogène. La prostaglandine B^ racémique et ses analogues produits par les procédés suivant l'invention sont représentés par la fcrmule : 25 XI 30 dans laquelle R^, R2, R^* 35 et A ont la définition donnée pour la formule VIII, l'invention englobant également leurs sels acceptables pharmacologiquement, lorsque R^ représente de l'hydrogène. La prostaglandine acétylénique, 5,6-déhydro-PGE2, et ses analogues produits par les procédés suivant la présente invention sont représentés par la formule : 70 09184 2034951 tt., CH2-C^C-A-COOR;L HO' H C='C: -OH -R. XII '3 ~ 2 dans laquelle R^, R^, R^, et A ont définition donnée précédemment pour la formule VIII, et le signe désigne la liaison du fragment -CH^-CSc-A-COOR^ au noyau en configuration alpha ou bêta, 11 invention englobant également leurs sels acceptables phar-10 macologiquement, lorsque R^ représente de l'hydrogène. . La prostaglandine acétylénique, 5,6-déhydro-PGF2 , et ses analogues produits par les procédés suivant l'invention sont représentés par la formule : 15 H0 .CE^-Cse-A-COORj HO- H C=C> R. 'OH •R, XIII "3 " 2 dans laquelle R^, R^, R^» et A ont la définition donnée ci-des-20 sus pour la formule VIII, et le signe "2_ désigne la liaison des fragments hydroxy et -CH^-C^C-A-COOR^ au noyau en configuration alpha ou bêta, l'invention englobant également leurs sels acceptables pharmacologiquement, lorsque R^ représente de l'hydrogène. Dans la formule XIII, sont inclus des composés où la configuration 2 5 des fragments hydroxy et -CH^-C^C-A-COOR^ sont respectivement a,a; et a,P; P,a; et 0,0. La prostaglandine acétylénique ,5,6-déhydro-PGA2, ses analogues produits par des procédés suivant l'invention sont représentés par la formule : 30 CH2-C=C-A-C00R1 XIV ^R4 c=c-C H OH R, 35 dans laquelle R^, R^, R^, 3 2 et A ont la définition donnée ci- dessus pour la formule VIII, et le signe "2__désigne la liaison du fragment -CH^-CSC-A-COOR^ au noyau en configuration alpha ou bêta, l'invention englobant également leurs sels acceptables pharmacolo- 70 09184 2034951 giquement , lorsque R^ représente de l'hydrogène. La prostaglandine acétylénique, 5,ô-déhydro-PGB^ , et ses analogues produits par les procédés suivant la présente inven- 10 dans laquelle R^, R2, R^, et A la définition donnée ci-des sus pour la formule VIII, l'invention englobant également leurs sels acceptables pharmacologiquement , lorsque R^ représente de 1'hydrogène. Dans les formules VIII à XV, sont également inclus des 15 isomères distincts dans lesquels l'hydroj^ de la chaîne latérale est en configuration R ou S. Tous les composés englobés par ces formules ont la chaîne latérale trans -CH=CR.-CR R OH attachée en con- fr 6 j figuration bêta. Les formules VIII à XV représentent le PGEle PGF^i 20 le le le 5,6-déhydro-PGE2, le 5,ô-déhydro-PGF^, le 5,ô-déhydro-PGA^ et le 5,ô-déhydro-PGB^ «lorsque, dans ces formules, Ri'R3 et R4 rePrésentent chacun de l'hydrogène, R^ représente le pentyle, A désigne le triméthylène, la liaison de -CH_-CH=CH-A-C00R ou de -CH -C=C-A-COOR au noyau de cyclopentane ^ JL & 1. 25 est en configuration alpha, et la configuration de l'hydroxy de la chaîne latérale est S. Pour ce qui concerne les formules VIII à XV inclusivement, des exemples d felkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, lé butyle et leurs 30 formes isomères. Des exemples d"aLkyles de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement sont ceux donnés ci-dessus et en outre le pentyle, l'hexyle, l'heptyle, l'octyle et leurs formes isomères. Des exemples d'alkyles de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement sont ceux donnés ci-dessus et en outre le nonyle, le décyle , et leurs formes 35 isomères. Des exemples de cycloalkyles de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , qui englobent les cycloalkyles substitués par alkyle , sont : cyclopropyle, 2-méthylcyclopropyle, 2,2-diméthyl-cyclopropyle, 2,3-diéthylcyclopropyle, 2-butylcyclopropyle, cyclo- \ 70 09184 2034951 butyle,2-méthylcyclobutyle, 3-propylcyclobutyle, 2,3,4-triéthyl-cyclobutyle, cyclopentyle, 2,2-diméthylcyclopentyle, 3-pentylcyclo pentyle, 3-tert-butylcyclopentyle, cyclohexyle, 4-tert-butylcyclo-hexyle, 3-isopropylcyclohexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, cyclo-5 heptyle, cyclooctyle, cyclononyle, et cyclodécyle. Des exemples d'aralkyles de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement sont : benzyle, phénétyle, 1-phényléthyle, 2-phénylpropyle, 4-phénylbu-tyle, 3-phénylbutyle, 2-(1-naphtyléthyl) et 1-(2-naphtylméthyl) . Des exemples de phényles substitués par 1 à 3 atomes de chlore ou 10 par 1 à 3 alkyles de 1 à 4. atomes de carbone inclusivement sont : p-chlorophényle, m-chlorophényle, o-chlorophényle, 2,4-dichloro-phényle, 2,4,6-trichlorophényle, p-tolyle, m-tolyle, o-tolyle, p-éthylphényle, p-tert-butylphényle, 2,5-diméthylphényle, 4-chloro-2-méthylphényle et 2,4-dichloro-3-méthylphényle. 15 Des exemples d'alkyles de 1 à 10 atomes de. carbone in clusivement sont le méthylène, l'éthylène, le triraéthylène, le té-traméthylène, le pentaméthylène, l'hexaméthylène, l'heptaméthylè-ne, 1'octaméthylène, le nonaméthylène et le décaméthylène, ainsi que leurs formes isomères à chaîne ramifiée. 20 Des exemples d'alkyles de 1 à 10 atomes de carbone in clusivement substitués par 1 à 3 atomes de fluor sont :.2-fluoro-éthyle, 2-fluorobutyle, 3-fluorobutyle, 4-fluorobutyle, 5-fluoro-pentyle, 4-fluoro-4-méthylpentyle, 3-fluoroisoheptyle, 8-fluoro-octyle, 3,4-difluorobutyle, 4,4-difluoropentyle, 5,5-difluoro-25 pentyle, 5,5,5-trifluoropentyle et 10,10,10-trifluorodécyle. Des exemples d'alkylènes de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement , substitués par 1 ou 2 atomes de fluor , ont les formules :-CH„CHF-, -CH_CF_-, -CH_CH„CHFCH -, -CH„CH CH CF -, 8 Ho ^ 2. I ZI 2 2 2 2 2 ^ HCH2CHF-, -CH2CH2CH2CHFCHF-, -CH2CH2CH2CH2CH2CHF-, 30 -CH2CH2CH2CH2CH2CF2-, -CH2CH2CH2CF2CH2CH2CH2-, et -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CF2- . Le PGE2 70 09184 9 2034951 l'abaissement de la pression artérielle du système dans le cas du PGEdu PGF^p et' du PGA^, abaissement mesuré, par exemple, sur des rats anesthésiés, traités au pentolinium (pentobarbital sodium), avec des canules dans l'aorte et l'oreillette droite ; 5 l'activité mesurée de façon similaire pour le PGF2a; la stimulation des muscles lisses, ce qui est montré, par exemple,par des essais sur des lambeaux d'iléon du cobaye , du duodénum du lapin ou du colon de la gerbille; le renforcement d'autres stimulants des muscles lisses; l'activité antilipolytique , telle que démon-10 trée par l'antagonisme de la mobilisation provoquée, par l'épine-phrine des' acides gras libres ou l'inhibition de la libération spontanée du glycérol à partir de tampons isolés de graisse du rat; l'inhibition de la sécrétion gastrique dans le cas du PGE2 et du PGA2, telle que montrée chez le chien avec sécrétion simulée par 15 alimentation ou infusion d'histamine; l'activité sur le système nerveux central; la diminution de l'adhérence des plaquettes sanguines, telle que démontrée par l'adhérence des plaquettes au verre; l'inhibition de l'agglomération des plaquettes sanguines et de.la formation de thrombus provoqués par divers stimuli physiques, par 20 exemple une lésion artérielle, et par divers stimuli biochimiques, par exemple par ADP, ATP, sérotonine, thrombine et collagène; et, dans le cas du PGE2 et du PGl^/ la stimulation de la prolifération épidermique et de la kératinisation, telle que démontrée par application en culture à des segments embryonaires de peau de pou-25 let et de peau de rat. A cause de ces réactions biologiques, ces prostaglandines connues sont intéressantes pour étudier, empêcher, contrôler ou soulager toute une large variétés de maladies et d'états physiologiques indésirables chez, les oiseaux et les mammifères, notamment 30 les êtres humains, les animaux domestiques utiles, les animaux familiers et les spécimens zoologiques, ainsi que dans le cas des animaux de laboratoire ,comme les souris, les rats, les lapins et les singes. A titre d'exemple, ces composés et spécialement le PGE2 35 sont intéressants chez les mammi-^f ères, notamment chez l'homme, comme décongestifs du nez. A cet effet, on utilise des composés en une dose d'environ 10 (Xgr à environ 10 mgr par ml de véhicule liquide convenable du point de vue pharmacologique ou sous forme 70 09184 io 2034951 d'une pulvérisation à aérosol ,dans les deux cas en vue d'une application topique. Le PGE^ et le PGA^ sont utiles pour les mammifères, notamment pour l'homme et certains animaux utiles, comme les 5 chiens et les porcs, pour réduire et contrôler une sécrétion gastrique. excessive, en réduisant ainsi ou en évitant la formation d'ulcères gastro-intestinaux, et en accélérant la guérison de ces ulcères , lorsque ceux-ci sont déjà présents dans le tractus gastro-intestinal. A cet effet, les composés sont injectés ou infusés 10 par voie intraveineuse, par voie sous-cutanée ou par voie intramusculaire, en une dose d'infusion d'environ 0,1 i-igr à environ 500 |xgr par kg de poids de corps par minute, ou en une dose journalière totale , par injection ou infusion, de l'ordre d'environ 0,1 à environ 20 mgr par kg de poids de corps par jour, la dose 15 exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Le PGE_, le PGA_, le PGF_„ et le PGF„Q sont utiles Z Z ZCL Zp lorsqu'on désire empêcher l'agglomération des plaquettes , pour réduire le caractère adhésif de ces plaquettes, et pour séparer 20 ou empêcher la formation de thrombus chez les mammifères, notamment chez l'homme, les lapins et les rats. A titre d'exemple, ces composés sont intéressants dans le traitement et la prévention de l'infarctus du myocarde, pour traiter et empêcher la thrombose 'post-opératoire, pour favoriser l'acceptation des greffes vascu-25 laires à la suite d'une intervention chirurgicale, et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les défauts de coagulation du sang dus à la lipémie, et d'autres états cliniques dans lesquels l'étiologie sous-jacente est associée à un déséquilibre des lipides ou hyperlipidémie. Pour ces 30 besoins , on administre ces composés par voie systémique, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, et sous la forme d'implantations stériles en vue d'une action prolongée. Pour une action rapide, en particulier dans des cas d'urgence, la voie intraveineuse est préférée. On utilise des doses 35 de l'ordre d'environ 0,004 à environ 20 mgr par kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. 11 70 09184 Le PGE2, PGA2, le PGF retnent intéressants comme additifs pour le sang, les produits sanguins, les substituts du sang et d'autres fluides qui sont utilisés dans une circulation artificielle hors du corps et dans la per 5 fusion de portions isolées du corps, par exemple des membres et des organes, qu'ils soient attachés ou non au corps d'origine, détachés et conservés ou préparés en vue d'une transplantation, ou encore déjà attachés à un nouveau corps. Durant ces circulations et perfusions, les plaquettes agglomérées tendent à bloquer les 10 vaisseaux sanguins et des parties de l'appareil circulatoire. Ce blocage est évité par la présence de ces composés. A cet effet, on ajoute graduellement le composé en une portion unique ou en portions multiples au sang en circulation, au sang de l'animal donneur, à la partie du corps ayant subi la perfusion, attachée ou 15 détachée, au corps récepteur, deux ou plus de ces additions pouvant se faire en même temps, à une dose totale constante d'environ 0,001 à 10 mgr par litre de fluide en circulation. Il est particulièrement intéressant d'utiliser ces composés sur des animaux de laboratoire, par exemple des chats, des chiens, des lapins, des 20 singes et des rats, pour les besoins susdits afin de développer de nouvelles méthodes et techniques pour la transplantation d'organes et de membres. stimulation des muscles lisses et il est également très actif pour 25 renforcer d'autres agents connus de stimulation des muscles lisses, par exemple les agents oxytociques, comme l'oxytocine, et les divers alcaloïdes de l'ergot, y compris leurs dérivés et analogues. Par conséquent, le PGE2 est utile à la place de ces agents connus de stimulation des muscles lisses ou en combinaison avec des quan-30 tités inférieures aux quantités habituelles de ces mêmes agents, par exemple pour soulager les symptômes de l'iléus paralytique, pour contrôler ou empêcher les saignements utérins atoniquœ après avortement ou accouchement ,pour aider à l'expulsion du placenta, est durant la convalescence puerpérale. Pour ces besoins, le PGE2 35 et administré par une infus ion intraveineuse immédiatement après l'avortement ou la délivrance à une dos^âe l'ordre d'environ 0,01 à environ 50 mgr par kg de poidçfàe corps par minute, jusqu'à obtention de l'effet désiré. Les doses ultérieures sont administrées Le PGE2 est extrêmement puissant pour provoquer la 70 09184 2034951 par infusion ou injection intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire durant la convalescence en une dose de 0,01 à 2 mgr pai kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal. 5 Le PGE„, le PGA„ et le PGF„~ sont intéressants comme 2 2 2p agents hypotensifs pour réduire la pression sanguine chez les mammifères, notamment chez l'homme. A cet effet, on administre les composés par infusion intraveineuse à raison d'environ 0,01 à environ 50 M-gr par kg de poids de corps par minute ou en doses sim-10 pies ou multiples d'environ 25 à 500 ligr par kg de poids de corps par jour. Le et le PGF^^ sont utiles au lieu de l'oxytoci- ne pour provoquer le travail chez les femmes enceintes ou les femelles pleines , en particulier chez les vaches, les brebis et 15 les truies, au moment du terme ou près de celui-ci, ainsi que dans des cas de mort intrautérine du foetus d'un âge allant d'environ 20 semaines jusqu'à terme. A cet effet, le composé est infusé par voie intraveineuse à une dose de 0,01 à 50 i-igr par kg de poids de corps par minute jusqu'à la fin ou près de la fin du second stade 20 du travail, c'est-à-dire l'expulsion du fcetus. Ces composés sont particulièrement intéressants lorsque la femelle est d' une ou deux semaines en retard et qu'un travail naturel n'a pas encore commencé, ou encore dans les cas où on se'trouve à 12-60 heures après rupture des membranes et qu'un travail naturel n'a pas non plus 25 démarré. Le PGF20, le PGF^p, le PGE^ sont utiles pour contrôler le cycle de reproduction dans l'ovulation des mammifères, notamment chez la femme et chez les femelles d'animaux comme les singes, les rats, les lapins, les chiens, le bétail en général , etc. A 30 cet effet, le PGF2a est a environ 20 mgr par kg de poids de corps du mammifère femelle, avantageusement durant un intervalle de temps partant approximativement du moment de l'ovulation et se terminant approximativement au moment des règles ou juste avant celles-ci. 3 5 Comme mentionné précédemment, le PGE2 est un antagonis te puissant de la mobilisation provoquée par épinéphrine des acides gras libres. Pour cette raison, ce composé est intéressant en médecine expérimentale à la fois dans des études in vitro et dans 70 09184 " 2034951 des études in vivo sur les mammifères, notamment l'homme, le lapin et le rat, en vue de mener à la compréhension , à la prévention, au soulagement des symptômes et à la guérison de maladies impliquant une mobilisation anormale des lipides et des taux élevés 5 d'acides gras libres, par exemple le diabetes mellitus, les maladies vasculaires et 1'hyperthyroïdisme. Le PGE2 et le PGB^ favorisent et accélèrent la croissance des cellules épidermales et de la kératine chez les êtres humains et les animaux , notamment les animaux domestiques utiles, 10 les animaux familiers, les spécimens zoologiques et les animaux 9 de laboratoire. Pour cette raison, ces composés sont intéressants pour favoriser et accélérer la guérison de la peau qui a été endommagée, par exemple par des brûlures, des blessures et des éra-flures, ainsi qu'après une intervention chirurgicale. Ces composés 15 sont également intéressants pour favoriser et accélérer l'adhérence et la croissance d'auto-greffes de la peau, en particulier de petites greffes profondes (Davis) qui sont destinées à recouvrir des zones sans peau par une croissance vers l'extérieur, se faisant par la suite plutôt qu'au départ, et pour retarder les rejets 20 d'homogreffes. Pour ces besoins , ces composés sont de préférence administrés par voie topique à l'endroit ou près de l'endroit où la croissance de cellules et la formation de kératine sont désirées, avantageusement sous forme d'un liquide à aérosol ou sous forme 25 d'une pulvérisation de poudre micronisée, sous forme aussi d'une solution aqueuse isotonique dans le cas de pansements humides, ou sous forme d'une lotion, d'une crème ou d'un onguent, en combinaison avec les diluants habituels, acceptables du point de vue pharmaceutique. Dans certains cas, par exemple lorsqu'il y a une perte 30 importante de fluide comme dans le cas de brûlures profondes ou d'une perte sérieuse de peau due à d'autres causes, une administration systémique est avantageuse, par exemple par injection ou infusion intraveineuse, séparément ou en combinaison avec les infusions habituelles de sang, de plasma ou de leurs substituts. 35 D'autres voies d'administration sont les voies sous-cutanée ou intramusculaire au voisinage du lieu endommagé, ou encore les voies buccale , sous-linguale , orale , rectale ou vaginale. La dose exacte dépend de facteurs tels que la voie d'administration. BAD ORIGINAL 70 09184 2034951 ainsi que de l'âge, du poids et de l'état du patient. A titre d' illustration, un' pansement humide pour une application topique des brûlu'res du second et/ou du troisième degré d'une zone de p; de 5 à 25 cm2 impliquerait avantageusement l'utilisation d'une s. 5 lution aqueuse isotonique contenant 1 à 500 Mgr/ml de PGB2 ou de plusieurs fois cette concentration de PGE2» En particulier pour une utilisation topique, ces prostaglandines sont intéressantes combinaison avec des antibiotiques, par exemple la gentamycine, 1 néomycine, la polymyxine B, la bacitracine, la spectinomycine et 10 1'oxytétracycline, avec d'autres agents antibactériens, par exer; le chlorhydrate de mafénide, la sulfadiazine, le chlorure de fur. zolium et la nitrofurazone, ainsi qu'avec des stéroîdes corticoïdes, par exemple 1'hydrocortisone, la prednisolone, la méthyl-prednisolone et la fluprednisolone, chacun de ces agents étant u. 15 lisé dans la combinaison à la concentration habituelle convenant lors de son utilisation seul. Le PGE- racémique, le PGF_ racémique, le PGF_Q racé-2 2. 2p mique, le PGA2 racémique et le PGB2 racémique sont chacun intérêt sants pour les besoins décrits ci-dessus pour les composés opti-20 quement actifs, mais ces composés racémiques présentent l'énorme avantage- d'être disponibles en quantités illimitées à un coût ne: tement inférieur. De plus, ces composés racémiques sont plus faciles à purifier car ils sont produits par des réactions chimiques plutôt que par extraction à partir de matières biologiques ou de 25 mélanges de réaction enzymatiques. Les autres composés englobés par les formules VIII à XI et également les composés acétyléniques 5,6déhydro-PGE2, 5,6-déhydro-PGF2a, 5,6-déhydro-PGF2p, 5,6-déhydro-PGA2 et 5,6-déhydro-PGB2 , ainsi que les autres composés englobés par les formules 30 XII à XV provoquent chacun.au moins l'une des réactiorfe biologiques décrites ci-dessus, et chacun est intéressant pour au moins l'un des besoins décrits. Les prostaglandines PGE_, PGF , PGF „, PGA. et PGB_ 2 20. 2p 2 2 optiquement actives connues provoquent de façon uniforme de mul-35 tiples réactions biologiques, même à faibles doses. A titre d'ex; pie, le PGE2 provoque une vaso-dépression et une stimulation des muscles lisses en même temps qu'il exerce son action antilipolv-tique.Par contre, les analogues des formules VIII, IX, X et XI 70 09184 2034951 et aussi les composés acétyléniques des formules XII, XIII, XIV et XV sont beaucoup plus spécifiques en provoquant des réactions biologiques du.type des prostaglandines. Chacun de ces analogues de prostaglandines est intéressant au lieu de l'une de ces pros-5 taglandines optiquement actives connues pour au moins l'un des besoins pharmacologiques indiqués précédemment pour ces dernières, et il est plus intéressant, ce qui est surprenant et inattendu, pour chaque besoin car il a un spectre différent et plus étroit d'activité biologique que la prostaglandine optiquement active 10 connue, et par conséquent il est plus spécifique dans son activité # et provoque des effets secondaires indésirables plus faibles et moindres que la prostaglandine connue. De plus, certaines de ces prostaglandines non; naturelles ont une puissance sensiblement plus grande pour provoquer une ou plusieurs des réactions biologiques 15 décrites ci-dessus que les prostaglandines obtenues de tissus de mammifères ou par voie enzymatique. Pour obtenir la combinaison optimum de spécificité et de puissance des réactions biologiques, on préfère certains composés entrant dans le cadre des formules VIII et IX. Comme signalé 20 antérieurement, ces formules représentent les composés du type PGE^ et les composés du type PGF2a.En se référant aux formules VIII et IX, lorsque -CH2~CH=CH-A-COOR^ est attaché dans la configuration alpha et, dans le cas de la formule IX, lorsque l'hy-droxy du noyau est également attaché dans la configuration alpha, 25 à savoir la stéréochimie typique des PGE^ et PGF optiquement actifs connus, on préfère que le groupe alkyle terminal R2 ne soit pas du pentyle lorsque le groupe alkylène A çst à chaîne droite et non substitué. En d'autres mots, suivant la présente invention, les composés préférés des formules VIII et IX, dans les-30 quelles -CH2~CH=CH-COOR^ et l'hydroxy du noyau sont en alpha sont ceux dans lesquels R^ est un alkyle à chaîne ramifiée ou substitué par du fluor lorsque A est un alkylène non substitué à chaîne droite, ceux dans lesquels A est à chaîne droite ou substitué par du fluor lorsque R2 est du pentyle, et ceux dans lesquels R^ est un 3 5 alkyle autre que le pentyle, c'est-à-dire un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou un alkyle de 6 à 8 atomes de carbone inclusivement. Ces composés préférés montrent une spécificité et/ou une puissance supérieures des réactions biologiques. 70 09184 2034951 Pour des raisons qu'on ne comprend pas entièrement, la substitution par fluor oti la ramification d'au moins l'un de A et R2 dans ces group'es particuliers des composés des formules VIII et IX aug mentent la spécificité et/ou la puissance des réactions biologi-5 ques. Ceci est spécialement vrai dans le cas de A lorsque est le pentyle. Certains composés entrant dans le cadre des formules VIII à XV sont particulièrement intéressants pour l'un ou plusieurs-des besoins signalés pour le PGE2# le PGF2a,le PGF^, le PGA2 et 10 le PGB2, car ils ont une durée beaucoup plus longue d'activité que d 'autres composés entrant dans le cadre des formules génériques, notamment le PGE_ , le PGF„ , le PGF_0, le PGA_ et le PGB„, 2 2CL 2p 2 2 et du fait qu'on peut les administrer par voie orale, sous-linguale, intravaginale, buccale ou rectale, plutôt que par un^rijection 15 ou infusion habituelle de type intraveineux, intramusculaire ou sous-cutané, comme on l'a mentionné ci-dessus pour les utilisations de ces prostaglandines connues et des autres composés englobés par les formules VIII à XV. Ces qualités sont avantageuses car elles facilitent le maintien de taux uniformes de ces composés 20 dans le corps avec des doses moindres, et permettent au patient de prendre lui-même ces composés. En se référant aux formules VIII à XV, ces composés spéciaux sont ceux dans lesquels A représente -(CH2)^-Z-, où b est égal à O, 1, 2 ou 3, et Z représente un éthylène substitué par 1 25 ou 2 atomes de fluor ou radicaux de méthyle" ou d'éthyle, ou par un alkyle de 3 ou 4 atomes de carbone. Ces composés spéciaux englobent également ceux dans lesquels R_ représente -(CH_) -X, où d 2 2 d est égal àO, 1, 2, 3 ou 4, etX représente 1 *isobutyle , le buty-le tertiaire, le 3,3-difluorobutyle, le 4,4-difluorobutyle ou le 30 4,4,4-trifluorobutyle. Ces composés spéciaux englobent aussi ceux dans lesquels A représente -(CH^^-Z- tel que défini ci-dessus, et R2 représente -(CH^^-X tel que défini ci-dessus. Parmi ces composés spéciaux, on préfère particulièrement ceux dans lesquels R^ et R^ représentent tous deux de l'hydrogène. Dans le cas de Z, le 35 groupe d'éthylène divalent, -CH2~ CH2~, est substitué sur l'un ou l'autre ou les deux atomes de carbone, c'ést-à-dire en alpha, et/ou en bêta par rapport à la fonction carboxylate. Par exemple, Z représente -ch2~chf-, -chf-ch2~, -ch2-cf2~, -cf2~ch2-, -chf-chf-, BAD ORIGINAL 70 09184 " 2034951 -CH2-CH (CH3) -, -CH(CH3) -CH2-, -CH2-C (CH3 ) 2-, -C(CH3)2-CH2-, . ■-CH(CH3)"-CH(CH )-, et de façon similaire pour l'éthyle, et pour un fluor et un méthyle, un fluor et un éthyle, et un méthyle et. éthyle. Z peut aiissi être de l'éthylène substitué sur l'un ou 1' 5 autre atome de carbone par du propyle, de 11isopropyle, du bu-tyle, de l'isobutyle, du butyle secondaire ou du butyle tertiair Bien que tous les composés spéciaux décrits ci-dessu aient les avantages particuliers d'une longue durée et d'une pcs sibilité d'administration par voie orale , sous-linguale, intra-10 vaginale ou rectale, il y a encore un grou plus limité de comp sés enveloppés par cës.formules, qui ont ces qualités à un degré particulièrement élevé. Ce sont les composés dans lesquels A représente -CH2~Z-, c'est-à-dire dans lesquels b représente 1 dan: . -(CH2)^"Z-/ spécialement lorsque Z est de l'éthylène avec 1 ato~ -CH2CH2CH2CF2CH3 , et les composés dans lesquels A et R2 sont to'~ . deux définis de ces manières plus limitées. Lé PGE_ racémique, le PGF_ racémique, le PGF_Q racé-2 2G 2p mique, le PGA2racémique, le PGB^ racémique, les composés 5,6-déh\ 25 dro correspondants et les autres composés englobés par les formules VIII à XV, y compris les classes spéciales de composés décrit ci-dessus, sont utilisés pour les besoins décrits précédemment sous là forme d'acide libre, sous la forme d'ester, ou sous la fc -me d'un sel acceptable pharmacologiquement. Lorsqu'on utilise la 30 forme d'ester, cet ester est l'un quelconque de ceux se situant dans le cadre de la définition précédente de R^. Cependant, on pr fère que l'ester soit un ester d'alkyle de 1 à 4 atomes de carbor. inclusivement. Parmi les esters d'alkyles , on préfère particuliè rement ceux de méthyle et d'éthyle en vue d'une absorption opti--35 mum du composé par le corps ou par le système des animaux d'expérience. Des sels acceptables pharmacologiquement de ces comco sés des.formules VIII à XV, utiles pour les besoins décrits précé 70 09184 2034951 demment, sont les sels avec des cations, .de l'ammonium, des cations d'amines ou des cations d'ammonium quaternaires acceptables pharmacologiquement. On préfère particulièrement les cations déri vant des métaux alcalins, par exemple le lithium, le sodium et le 5 potassium, et ceux dérivant de métaux alcalino-terreux, par exemple le magnésium et le calcium, bien que les formes cationiques d'autres métaux, l'aluminium, le zinc et le fer, entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Des cations d'amines acceptables pharmacologiquement 10 sont ceux dérivant d'amines primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples d'amines convenables sont : méthylamine, diméthylami-ne, triméthylamine, éthylamine, dibutylamine, triisopropylamine, N-méthylhexylamine, décylamine, dodécylamine, allylamine, crotyl-amine, cyclopentylamine, dicyclohexylamine, benzylamine, dibenzyl-15 aminé, a-phényléthylamine, p-phényl éthylamine, éthylènediamine, diéthylènetriamine,et des aminés aliphatiques, cycloaliphatiques et araliphatiques similaires contenant jusqu'à et y compris environ 18 atomes de carbone, ainsi que des aminés hétérocycliques, par exemple pipéridine, morpholine, pyrrolidine, pipérazine, et 20 leurs dérivés alkyles inférieurs, par exemple 1-méthylpipéridine, 4-éthyl_morpholine, 1-iâopropylpyrrolidine, 2-méthylpyr roi idine, 1,4-diméthylpipérazine, 2-méthylpipéridine, etc, ainsi que des aminés contenant des groupes hydrophiles ou solubilisants, par exemple les mono-, di- et triéthanolamine, 11éthyldiéthanolamine, 25 la N-butyléthanolamine, le 2-amino-l-butanol, le 2-amino-2-éthyl-1,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl-l-propanol, le tris( hydroxy-méthyl)aminométhane, la N-phényléthanolamine, la N-(p-tert-amyl-phényl)diéthanolamine, la galactamine, la N-méthylglucamine, la N-méthylglucosamine, l'éphédrine, la phényléphrine,11épinéphrine, 30 la procaïne, etc. Des exemples de cations d'ammonium quaternaires acceptables pharmacologiquement sont les cations de tétraméthylammo-nium, tétraéthylammonium, benzyltriméthylammonium, phényltriéthyl-ammonium, etc. 35 Comme signalé antérieurement, les composés de formules VIII à XV sont administrés de diverses manières pour divers besoins, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, orale, intravaginale, rectale, buccale, sous-linguale. 70 09184 2034951 topique, et sous la forme d'implantations stériles en vue d'une action prolongée. Pour une infusion ou injection intraveineuse, on préfère des solutions isotoniques aqueuses stériles . A cet effet, 5 on préfère que, du fait de la solubilité accrue dans l'eau, R^ dans les composés de formules VIII à XV soit de l'hydrogène ou un cation acceptable pharmacologiquement. Pour une injection sous-cutanée ou intramusculaire, on utilise .des solutions ou suspensior stériles de l'acide, du sel ou de l'ester dans des milieux aqueux 10 ou non aqueux. On utilise pour une administration orale ou sous-linguale 'des tablettes, des capsules , ainsi que des préparations liquides, comme des sirops, des élixirs, et des solutions simples, avec les véhicules pharmaceutiques habituels. Pour une administration par voie rectale ou vaginale, on utilise des suppositoires 15 préparés de la façon connue en pratique. Pour des implantations dans les tissus, on utilise une tablette stérile ou une capsule en caoutchouc de silicone , ou encore un autre objet contenant la substance ou imprégné de celle-ci. Le PGE^ racémique, le PGF2n racémique, le PGF2p racé-20 mique, -le PGA2 racémique, le PGB2 racémique , les 5,6-déhydropros-taglandines correspondantes et les autres composés englobés par les formules VIII à XV sont produits par les réactions et procédés décrits ci-après. Le PGF2a ra-émique, le pGF2p racémique, le 5,6-déhy-25 dro-PGF2a , le 5,6-déhydro-PGF2p et les autres composés du type PGF2 englobés par les formules IX et XII sont préparés par une réduction carbonylique des composés du type PGE2 correspondants englobés par les formules VIII et XII. A titre d'exemple, une réduction carbonylique du PGE2 racémique donne un mélange de PGF2a 30 racémique et de PGF„n racémique. 2p Ces réductions carbonyliques sont réalisées par des procédés connus en pratique pour des réductions carbonyliques de dérivés connus de l'acide prostanoïque. On peut voir à cet effet, par exemple, Bergstrom et consort ,Arkiv Kemi, 19, 563 (1963), et 35 Acta Chem.Scand. 16, 969 (1962), ainsi que le brevet britannique n" 1.097.533. On utilise n'importe quel agent réducteur qui ne réagit pas avec les doubles liaisons carbone-carbone ou avec les groupes d'ester. Des réactifs préférés sont le (tri-tert-butoxy) 70 09184 2034951 hydrure d'aluminium et les borohydrures de métaux, en particulier les borohydrures de sodium, de potassium et de zinc. Les mélanges de produits de réduction hydroxy alpha et bêta sont séparés en les isomères alpha et bêta individuels par des procédés connus en 5 pratique pour la séparation de paires analogues de dérivés isomères connus de l'acide prostanoïque. Voir, par exemple Bergstrom et consort , supra , Granstrom et al., J. Biol. Chem. 240, 457 (1965), and Green et al., J. Lipid Research, 5, 117 (1964). On préfère particulièrement , comme procédés de séparation, des procédés 10 de chromatographie de partage, à la fois en phase normale et en phase inverse, une chromatographie préparatoire en couche mince, et des procédés de distribution à contre-courant. Le PGA2 racémique, le 5,6-déhydro-PGA2 et les autres composés du type PGA2 englobés par les formules X et XIV sont pré-15 parés par déshydratation acide des composés du type PGÈ2 correspondants englobés par les formules VIII et XII. A titre d'exemple, la déshydratation acide du PGE2 racémique donne le PGA2 racémique. Ces déshydratations acides sont réalisées par des procédés connus en pratique pour les déshydratations acides de déri-2o vés connus de l'acide prostanoïque. Voir, par exemple, Pike et al., Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966),Interscience Publishers, New York, pages 162-163 (1967), ainsi que le brevet britannique n° 1.097.533. Les acides alkanoîques de 2 à 6 atomes de carbone inclusivement, en particulier l'acide acétique, sont les acides pré-25 férés pour cette déshydratation acide. Le PGB2 racémique, le 5,6-déhydro-PGB2 et les autres composés englobés par les formules XI et XV sont préparés par une déshydratation basique des composés du type PGE2 correspondants englobés par les formules VIII et XII, ou par mise en contact des 30 composés correspondants du type PGA2 englobés par les formules X et XIV avec une base.A titre d'exemple, le PGE2 racémique et le-PGA2 racémique donnent tous deux du PGB2 racémique par traitement avec une base. Probablement, la base provoque d'abord une déshydratation du PGE2 en PGA2, et amène ensuite la double liaison du 35 noyau du PGA2 à émigrer vers une nouvelle position. Ces déshydratations basiques et ces migrations de double liaison sont réalisées par des procédés connus en pratique pour des réactions similaires de dérivés connus d'acide prostanoïque 70 09184 21 2034951 Voir, par exemple, Bergstrom et consort , J. Biol. Chern. 238, 3555 (1963). La base est d'un type quelconque dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10. Les bases préférées sont les hydroxydes de métaux alcalins. Un mélange d'eau et d'une quantité suffisante 5 d'un alkanol miscible à l'eau pour donner un mélange de réaction homogène convient comme milieu de réaction. Les composés du type PGE^ et du type sont maintenus dans un tel milieu de réac tion jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de formation de composé du type PGB^, ce qui est montré par l'absorption de lumière ultraviolette 10 caractéristique au voisinage de 278 mp. pour le composé du type PGB2- Ces diverses transformations des composés du type PGE^ des formules VIII et XII en les composés du type PGF^ , du type PGA2 et du type PGB^ sont montrées par le Schéma de développement 15 A, où R^, R^, R^/ R^/ A et le signe sont tels que définis précédemment, et V représente cis-CH=CH- ou -C=C-, Le PGE2 racémique, le 5,6-déhydro-PGE2 et les autres composés du type PGE2 englobés par les formules VIII et XII sont préparés par les procédés à phases multiples mis en évidence 20 dans les Schémas de développement B, C, D, E et F. 70 09184 22 2034951 SCHEMA A ho ho' h' chs-v-a-coori JKa c=ccT .OH r' R3 R2 reduct ion S-_^chs~v-a-coor1 V">» ac'd HO'' H/C=C>-0H R3 r2 °^vj:h2' v-a-coor i _/R4 c=cc oh h > R5 ^R2 base base 0 chs-v-a-coori ^C=CC ^OH H x r3 r2 70 09184 23 SCHEMA B 2034951 10 15 20 25 30 35 cr4=cr2r3 xvi CHp-C^c-A-CHaO-Ç) ■ ÇR*——CR2R3 xix cha-csc-a-ch2oh r*—cr2r 2f>3 °\r/° Rtî VRl3 xxv ch2-c=c-a-cooh çr4 cr2r3 oh oh xxvi i cr 4"cr2 r3 I I oh oh xvi i ç r 4 cr2r3 °\r/° xvi 1 ch2-c^c-a-cooh çr4—cr2r3 °Nro r 1 3 r£ v xxvi H\ ^c=cC -ch2 a-cooh çr4—cr2r 21*3 0 k12 r 1 3 XXVI I I 70 09184 24 2034951 SCHEMA C Br-A-CHaOH xxi v 10 15 20 25 30 35 Ir-A-chso-ç) ho-ch2-csch hq-ch2-c=c-a-ch2o o chaosso-ch2-c=c-a-ch2 O-ç) ha1-ch2-c-c-a-ch20 O xxi xxi i xxi xx 70 09184 10 15 20 25 30 35 25 SCHEMA D H\ _ /H cha"^ "^a-cooh 2034951 SC h h ^ r -r^ ch2 a-cooh çr4—cr2r3 oh oh h. xxix M c=c -cha^ ^a-coor CR4—CR2R3 oh oh 14 xxx CH2 H\ /H >c=cC a-coor . -çr4—cr2r3 Ris02so 0s02r15 14 çr-f— çr2r3 °n/° Rîa ^Ris xxvi i 0 ch2-c=c-a-cooh c r 4 c r2r3 oh oh xxvi i * ,ch2-c=c-a-.coor cr4—cr2rt I I oh oh xxxi i 1 4 ch2-c=c-a-coor 1 4 'CR4.—CR2R3 I I RisOaSO OS02R15 XXXI XXXI I I 70 09184 10 15 20 25 26 schema e h h ^c«=cc 2034951 a-coor14 ✓ R4 CR2R3 i i Ri5O2SO . OSOsR!5 xxxi h, ,h .oc oh R3 ^R2 vi ii + X te.,. H\ /H c=c chs^ ^a-coorx, X«=CC .OH H x r3 r2 + chs H^C r-"" C«=C^ a-coori, cr4—cr2r3 I I oh 0s02r,s xxxiv 30 CH; a-cooh 35 HO''" h^C=CCR>H - ^ Ra R2 ch2 a-cooh XXXV XXXVI 70 09184 27 SCHEMA F 2034951 XXXVI I I XXXIX 70 09184 2034951 Dans ces Schémas, R^, R2, R^, R4, A et le signe —attaché au noyau de cyclopentane sont tels que définis précédemment. V représente cis-CH=CH- ou -C=C-. R^2 et R ■ représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. R est identique à R^, sauf 5 que R ^ ne peut pas inclure de l'hydrogène. R^^ est un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement. Le symbole -~i— attaché au noyau de cyclopentane désigne une configuration exo ou endo pour le fragment ainsi attaché. La bicyclo-cétone de la formule XVI du Schéma B est le 10 réactif initial de ces procédés à phases multiples. Cette cétone existe en quatre formes isomères, exo et endo par rapport à la fixation du fragment -CR^=CR2R , et cis et trans par rapport à la double liaison de ce même fragment. Chacun de ces isomères séparément ou divers mélanges d'entre eux sont utilisés comme réactifs 15 suivant l'invention pour obtenir pratiquement les mêmes mélanges de produits finals du type PGE^ et du type 5,6-déhydro-PGE2. En configuration exo, la cétone de la formule XVI est connue en pratique. On peut voir à cet effet le brevet belge n'° 702.477 réimprimé dans Farmdoc Complété Spécifications, livre 20 714, n° 30;905, page 313, 12 mars 1968. Dans ce brevet belge, la succession des réaction menant à la cétone exo XVI est la suivante : l'hydroxy de 3-cyclo-penténol est protégé, par exemple par un groupe de tétrahydropy-ranyle. Ensuite, on ajoute un ester d'acide diazoacétique à la 25 double liaison pour donner un mélange exo-endo d'un bicyclo/3.1.o7 hexane substitué en 3 par l'hydroxy protégé et en 6 par un carbo-xyle estérifié. Le mélange exo-endo est traité par une base pour isomériser l'isomère endo du mélange en une quantité supplémentaire de l'isomère exo. Ensuite, le groupe d'ester carboxylate 30 en 6 est transformé en un groupe d'aldéhyde ou en un groupe de cétone, -CHO ou R. i4 -C=0 , où R4 est tel que défini précédemment. Ensuite, ce groupe d'aldéhyde ou ce groupe céto est transformé par la réaction de Wittig en un fragment de la formule -CR.=CR R qui est 4 2 3 35 en configuration exo par rapport à la structure bicyclo du noyau, et est identique à- celui représenté dans la formule XVI. Ensuite, le groupe protecteur est enlevé pour régénérer le 3-hydroxy qui est alors oxydé, par exemple par le réactif de Jones, pour donner 70 09184 " 2034951 la cétone exo XVI. La séparation des isomères cis-exo et trans-exo de la formule XVI est décrite dans le brevet belge précité. Cependant, comme mentionné antérieurement, cette séparation n'est habituelle-5 ment pas nécessaire car le mélange cis-trans est intéressant comme réactif dans la phase suivante du procédé. Le procédé décrit dans le brevet belge n? 702.477 pour la production de la forme exo de la cétone bicyclo XVI utilise , comme intermédiaire, la forme exo d'un bicyclo/3.1.O/hexane subs-10 titué en 3 par un hydroxy protecteur, par exemple un tétrahydro-pyranylox^,et en 6 par un carboxyle estérifié. Lorsque le composé endo correspondant est substitué à cet intermédiaire exo, le procédé du brevet belge mène à la forme endo de la bicyclo-cétone XVI. Cet intermédiaire endo utilisé dans le procédé du brevet belge a 15 la formule : 0^" XL cooch3 20 Ce composé XL est préparé par réaction de l'ester mé- thylique d'acide endo-bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-carboxylique avec du diborane dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther diéthy- lique, à savoir une réaction connue d'une manière générale en pra tique, pour donnçr l'ester méthylique d'acide endo-bicyclo/3.1.0/ 25 hexan-3-ol-6-carboxylique, qui est ensuite mis en réaction avec du dihydropyrane en présence d'une quantité catalytique de POCl^ pour donner le composé désiré. Celui-ci est alors utilisé comme décrit dans le brevet belge précité pour produire la forme endo de bicy clo-cétone XVI. 30 Comme pour l'exo XVI, ce procédé donne un mélange d'endo-cis et d'endo-trans. Ceux-ci sont séparés comme décrit pour la séparation de l'exo-cis et de l'exo-trans XVI, mais cette sé paration n'est habituellement pas nécessaire car, comme mentionné antérieurement, le mélange cis-trans est intéressant comme réactif 35 dans la phase suivante du procédé. Dans le procédé de ce brevet belge n° 702.477, certains halogénures organiques, par exemple des chlorures et des bromures, sont nécessaires pour préparer les réactifs de Witting utili- 70 09184 30 2034951 sés pour engendrer le fragment générique -CR4=CR2R3 de la bicyclo- cétone XVI. Ces chlorures et bromures organiques R0 " R_ ■ I 3 I 3 R2~CHC1 et R^-CH-Br sont connus en pratique ou peuvent être prépa-5 rés par des procédés connus en pratique. Pour illustrer la disponibilité de ces chlorures et bromures organiques, on peut considérer les composés spéciaux décrits ci-dessus de la formule VIII, par exemple, dans laquelle R^ représente -(CH2)^-X, où d est égal à O, 1, 2, 3 ou 4 et X repré-10 sente l'isobutyle, le butyle tertiaire, le 3,3-difluorobutyle, le 4,4-difluorobutyle ou le 4,4/4-trifluorobutyle.Les halogénures sont avantageusement préparés par réaction de l'alcool primaire correspondant R2CH2OH ou de l'alcool secondaire ï3 15 R2CHOH , où R^ est tel que défini précédemment, avec du PCl^, du PBr^ ou l'un quelconque des autres agents halogénants connus en pratique comme étant intéressants à cet effet. Dans le cas où X représente l'isobutyle ou le butyle tertiaire, certains des alcools primaires nécessaires de poids mo-20 léculaire inférieur, par exemple (CH^)2CHCH2CH2OH et (CH^)^CC^OH, sont connus. . Les autres alcools sont préparés en faisant réagir les bromures correspondants à ces alcools connus avec du cyanure de "sodium, en hydrolysant les nitriles résultants en les acides carboxyliques correspondants, et en réduisant ensuite ces acides 25 en les alcools primaires correspondants avec de l.'hydrurçâe lithium et d'aluminium, en étendant ainsi la chaîne carbonée d'un atome de carbone à la fois jusqu'à ce que tous les alcools primaires soient préparés. Les alcools secondaires correspondants 30 R2CH0H sont préparés par transformation du -COOH de l'acide carbo-xylique correspondant (connu ou préparé comme on l'a décrit) en h R ~-C=0 par des procédés connus, par exemple par la réaction R_C0C1 z 2 ^R3^2^' c^tone résultante étant ensuite réduite en alcool secon 35 daire avec du borohydrure de sodium. Dans le cas où X représente le 3,3-difluorobutyle, on prépare les alcools nécessaires à partir d'acides cétocarboxyliques de la formule ÇH3-C0-(CH2)n-COOH, où n est égal à 2, 3, 4, 5 ou 6. 70 09184 31 2034951 Tous ces acides sont connus. Les esters méthyliques sont préparés ' et mis en réaction avec du tétrafluorure de soufre pour produire les composés CH.j-CF2-(CH^)n-COOCH3 correspondants qui sont ensuite réduits avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium en CH^-CF - 5 (CH_) -CH_OH ou transformés cobme décrit ci-dessus en 2. n 2 h CH -CF - (CH„) -CHOH . Ces alcools sont ensuite transformés en bro-3 2 1 n mure ou chlorure par réaction avec du PBr^ ou du Dans le cas où X représente le 4,4-difluorobutyle, les 10 réactifs de départ sont les acides dicarboxyliquesconnus HOOC-(CH^^-COOH, où f représente 3, 4, 5, 6 ou 7. Ces acides dicarbo-xyliques sont estérifiés en CH^OOC- (CH2) ^-COOCH^ et ensuite saponifiés à demi , par exemple avec de l'hydroxyde de baryum, pour donner HOOC-(CH^)^-COOCH^. Le groupe carboxyle libre est transfor-15 mé d'abord en le chlorure d'acide avec du chlorure de thionyle et ensuite en un aldéhyde par la réaction de Rosenmund. La réaction de l'aldéhyde avec du téttafluorure de soufre donne alors du CHF^-(CH^)^-COOCH^ qui, par traitements successifs avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium et du PBr^ ou PCl^ , donne les bromu-20 res ou chlorures nécessaires CHF - (CH ) -CH Br ou CHF - (CH ) -CH Cl. fc fc J. 6 6 X M Ces formules peuvent être réécrites de la façon suivante : CHF2CH2CH2CH2(CH2)d-CH2Br ou CHPjCH CH CH (CH ) -CH Cl. On prépare les alcools secondaires correspondants comme décrit ci-dessus. Dans le cas où X représente le 4,4,4-trifluorobutyle, 25 on prépare comme décrit ci-dessus les aldéhydes de la formule CH3OOC-(CH2) £-CH0. La réduction de l'aldéhyde avec du borohydrure de sodium donne l'alcool CH^OOC-(CH2)^-CH2OH. Une réaction avec du PBr^ ou du PCl^ donne alors le CH^OOC-(CH2)^ (CH2~X où X représente Br ou Cl. Une saponification de cet ester donne l'acide carboxyli-30 que qui, par réaction avec du tétrafluorure de soufre, donne le CF^-(CH2)^-CH2~Br ou CF^-(CH2) ^-CH^Cl nécessaire. On prépare les alcools secondaires correspondants par transformation du CH^OOC- (CH2)^-CHO en CH^OOC-(CH2)^-COCH^ par des procédés connus, et en procédant avec cette cétone comme décrit ci-dessus pour l'al-35 déhyde. Pour les réactions précédentes du SF^, on peut se reporter au brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.211.723 et à la publication J. Org. Chem. 27, 3164 (1962). 70 09184 32 2034951 La transformation de l'oléfine bicyclo-cétone XVI en le glycol XVII (Schéma B) est réalisée par réaction de l'oléfine XVI avec un agent d'hydroxylation. On1connaît en pratique des réactifs d'hydroxylation et des procédés les concernant. On peut 5 se reporter, par exemple à Gunstone, Advances in Organic Chemistry, vol 1, pages 103-147, Interscience Publishers, New York , N.Y. (1960). On obtient divers glycols isomères suivant que l'oléfine XVI est cis ou trans et endo ou exo, et suivant qu'on utilise un réactif d'hydroxylation cis ou trans. C'est ainsi qu'une oléfine 10 endo-cis XVI donne un mélange de deux glycols érythro isomères de la formule XVII avec un agent d'hydroxylation cis, par exemple du tétraoxyde d'osmium. De façon similaire, l'oléfine endo-trans XVI donne un mélange semblable des deux mêmes glycols érythro avec un agent d'hydroxylation trans. Les oléfines endo-cis et les oléfines 15 endo-trans XVI donnent des mélanges similaires de deux isomères thréo respectivement avec des réactifs d'hydroxylation cis et trans. Ces divers mélanges de glycols sont séparés en les isomères individuels par une chromatographie sur gel de silice. Cependant, cette séparation n'est habituellement pas 20 nécessaire car chaque glycol érythro isomère et chaque glycol thréo isomère est intéressant comme intermédiaire suivant la présente invention et suivant les procédés définis par les Schémas B, C, E et F, pour donner les produits finals des formules VIII et XII, et ensuite, suivant le Schéma A, pour donner les autres pro-25 duits finals de l'invention. De la sorte, les divers mélanges de glycols isomères englobés par la formule XVII et produits à partir des diverses oléfines isomères englobées par la formule XVI sont tous intéressants pouip ces mêmes besoins. La transformation du glycol XVII en le cétal cycli-30 que de la formule XVIII (Schéma B) est réalisée par réaction du glycol avec une cétone dialkylique de la formule 0 1 R12~C-R13 ou R^2 et R représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, en présence d'un catalyseur acide, par 35 exemple du bisulfate de potassium ou de l'acide perchlorique aqueux à 70%. Un excès important de la cétone et une absence d'eau sont avantageux pour cette réaction. Des exemples de cétones dialkyli-ques convenables sont l'acétone, la méthyl éthyl cétone, la diéthyl 70 09184 2034951 cétone, la méthyl propyl cétone, etc. On préfère l'acétone comme réactif dans ce procédé. La transformation du cétal cyclique XVIII en cétal cyclique XIX est réalisée par alkylation du cétal XVIII avec un 5 agent alkylant acétylénique de la formule XX (Schéma C), où A a la définition donnée précédemment, et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode. On utilise pour la transformation de XVIII en XIX, l'u. quelconque des procédés d"alkylation connus en pratique comme in-10 t ' ants pour l'akylation de cétones cycliques avec des halogénu-res d'alkyles, en particulier des esters haloalkanoiques. Voir, par exemple, le brevet belge n° 702.477 mentionné précédemment pour des procédés intéressants dans le cas présent et utilisés suivant ce brevet pour la réalisation d'alkylations similaires. 15 Pour une telle alkylation, on préfère que Hal représen te le brome. L'une quelconque des bases habituelles d'alkylation, par exemple des alcoolates de métaux alcalins, les amidures de métaux alcalins, et les hydrures de métaux alcalins, est intéressante pour une telle alkylation. On préfère les alcoolates de mé-20 taux alcalins, en particulier les alcoolates tertiaires. Comme métaux alcalins, on préfère le sodium et le potassium. On préfère tout particulièrement le butylate tertiaire de potassium. Des diluants préférés pour cette alkylation sont le tétrahydrofuranne et le 1,2-diméthoxyéthane. A part cela, les procédés de production 25 et d'isolation du composé désiré de la formule XIX sont du domaine connu. Ce procédé d'alkylation donne un mélange de produits d 'alkylation alpha et bêta, c'est-à-dire un mélange de produits de la formule XIX où une partie a le fragment -CI^-C^C-A-Cî^O-Cg^ 30 attaché en configuration alpha et une partie a ce fragment attaché en configuration bêta. Lorsqu'on utilise environ un équivalent de base par équivalent de cétone de la formule XVIII, la configuration alpha prédomine habituellement. L'utilisation d'un excès de base et de plus longues durées de réaction donnent habituelle-35 ment une production de quantités plus grandes de produits bêta. Ces mélanges d'isomères alpha-bêta sont séparés à ce stade ou à n'importe quel stade ultérieur des procédés à phases multiples illustrés par les Schémas D, E et F. On préfère une chromatogra- 70 09184 2034951 phie sur gel de silice pour cette séparation. On prépare l'agent alkylant de la formule XX par la série des réactions du Schéma C. Les réactifs initiaux Br-A-CH^OH sont des oméga — bromo-alcools qui sont connus en pratiqueou peu-5 vent être préparés par des procédés connus. A titre d'exemple,lorsque A dans le produit final doit être du triméthylène comme c'est le cas dans le racémique et dans le 5,6-déhydro-PGE2, on pré pare le 4-bromobutanol nécessaire par réaction de tétrahydrofuran-ne avec du bromure d'hydrogène. 10 Pour illustrer la disponibilité des autres bromoglycols de la formule XXIV (Schéma C), on peut considérer les composés spéciaux décrits antérieurementde la formule VIII, dans laquelle A représente où b est égal à O, 1, 2 ou 3, et Z est de 1'éthylène substitué par 1 ou 2 atomes de fluor ou par 1 ou2 15 radicaux de méthyle ou d1éthyle,'ou par un alkyle de 3 ou 4 atomes de carbone. Ces oméga-bromoalcools Br- (CH^)sont préparés en partant de l'acide succinique approprié HOOC-Z-COOH, ces acides étant connus ou aisément disponibles par des procédés connus. On transforme ces acides succiniques en les anhydrides correspondants 20 par des procédés connus. On fait alors réagir chaque anhydre avec un alkanol, par exemple du méthanol, pour donner le demi-ester d1 acide succinique correspondant , par exempleHOOC-Z-COOCH^. Lorsque Z est asymétrique, par exemple substitué par un atome de fluor, on obtient un mélange de demi-esters isomères HOOC-Z-COOCH^ et 25 CH^-OOC-Z-COOH, que l'on sépare pour obtenir l'isomère désiré. Lorsqu'on désire que b dans Br- (CH_) -Z-CH„OH soit 2 b 2 égal à O, le demi-ester d'acide succinique est soumis à la réaction de Hunsdiecker, en produisant ainsi du Br-Z-COOCH^ qui est réduit pas de l'hydrure de lithium et d'aluminium en Br-Z-CH20H. 30 Lorsque b doit être égal à 1, le groupe carboxyle du demi-ester d'acide succinique est changé en chlorure d'acide avec du chlorure de thionyle, en aldéhyde par la réaction de Rosenmund, en alcool avec du borohydrure de sodium, et en -CH»Br avec du PBr , ce qui ^ J donne du Br-CH2-Z-COOCH3 qui est ensuite réduit en Br-CH2"Z-CH2OH 35 avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium.Lorsque b doit être égal à 2 ou 3, le demi-ester d'acide succinique est soumis une ou deux fois à la réaction d'Arndt-Eistert pour produire du HOOC-CH2-Z-COOCK3 ou du HOOC-CH2CH2-Z-COOCH3 , que l'on soumet en 1 2034951 suite à la même série de. réactions que ci-dessus pour obtenir le Br-CH2CH2-Z-CH2OH ou le Br-CH2CH2CH2-Z-CH2OH. En se référant à nouveau au Schéma C, les diverses phases opératoires, à savoir le passage de XXIV à XXIII, de XXIII 5 à XXII, de XXII à XXI et de XXI à XX, sont exemplifiées ci-après dans le cas où A est du triméthylène. Ces procédés sont utilisés lorsque A est autre que le triméthylène et se situe dans le cadre du A défini précédemment. La transformation du produit d1alkylation XIX en al-10 cool primaire XXV (Schéma B) est réalisée par traitement de l'éther 9 tétrahydropyranylique XIX avec n'importe quel acide fort sous des conditions telles que le groupe d'acétal cyclique reste intact. L'hydrolyse d'éthers tétrahydropyranyliques sous ces conditions est bien connue des spécialistes. On préfère particulièrement l'a-15 cide oxalique pour cette hydrolyse acide de XIX erçXXV . L'oxydation de l'alcool primaire XXV en acide carboxy-lique XXVI (Schéma B) est réalisée par oxydation de XXV avec n'importe quel agent oxydant qui n'attaquera pas la liaison acétylénique existant dans XXV. Un réactif particulièrement intéressant à 20 cet effet est le réactif de Jones, à savoir l'acide chromique, voir J. Chem. Soc. 39 (1946). L'acétone est un diluant convenable à cet effet et on devrait utiliser un léger excès d'oxydant et des températures descendant jusqu'à au moins environ 0°C, de préférence d'environ -10 à environ -20PC. L'oxydation se développe rapidement 25 et est habituellement terminée en environ 5 à environ 30 minutes. L'excès d'oxydant est détruit , par exemple par addition d'un alkanol inférieur, avantageusement de l'alcool isopropylique, et l'aldéhyde est isolé par des procédés courants, par exemple par extraction avec un solvant convenable, tel que de l'éther diéthylique. 30 On peut également utiliser d'autres agents oxydants. Des exemples sont des mélanges'de trioxyde de chrome et de pyridine ou des mélanges de dicyclohexylcarbodiimide et de sulfoxyde de diméthyle. Voir, par exemple, J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965). Comme montré par les Schémas B, D et E, l'acide carbo-35 xylique XXVI mène .'à des composés du type PG2 (Schéma E) ou à des composé du type 5,6-déhydro-PG2 (Schéma F) suivant que la liaison -C=C- de XXVI est réduite ou non en cis-CH-CH-, Lorsqu'on désire un composé diyfcype PG2 , XXVI est réduit en cis-oléfine XXVIII 70 09184 36 2034951 (Schéma B) avec de l'hydrogène et un catalyseur qui catalyse l'hydrogénation de -C=C- uniquement en cis-CH=Ch-, De tels catalyseurs et procédés sont bien connus en pratique. Voir, par exemple, Fieser et consort ,"Reagents for Ôrganic Synthesis", pages 566-567; 5 John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1967). Du palladium (5%) sur du sulfate de baryum, spécialement en présence de pyridine comme diluant,est un catalyseur convenable à cet effet. Les transformations des cétals cycliques XXVI et XVIII en glycols XXVII et XXIX respectivement, (Schémas B et D),sont 10 réalisées par réaction du cétal cyclique avec un acide d'un pK inférieur à 5. Des acides et des procédés convenables pour l'hydrolyse de cétals cycliques en glycols sont connus en pratique. Les acides appropriés sont l'acide formique et l'acide chlorhydrique. Comme diluant pour cette réaction,on préfère particulièrement le 15 tétrahydrofuranne. Les transformations des glycol^acides XXIX et XXVII en glycol-esters XXX et XXXII respectivement (Schéma D) sont des estérifications réalisées par des procédés connus comme étant intéressants pour la transformation d'acides carboxyliques en esters 20 -COOR^ , où R est tel que défini précédemment. A titre d'exemple, on fait réagir un diazohydrocarbure, par exemple du diazométhane, avantageusement dans une solution d'éther diéthylique , avec l'acide pour produire l'ester, par exemple l'ester méthylique, et ce par des procédés connus. Lorsque R^ est de l'éthyle substitué par 25 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode, le glycol-acide est mis en réa,ction avec l'haloéthanol approprié, par exemple le Ç>, f3, P-trichloroéthanol, lorsque R4 doit être du -CI^CCl^, en présence d'un carbodiimide, par exemple du dicyclohexylcarbodiimide, et d'une base, par exemple de la pyridi-30 ne. Ce mélange; avantageusement avec un diluant inerte, par exemple du dichlorométhane, produit habituellement l'ester haloéthy-lique désiré en plusieurs heures à environ 25°C. Les autres esters entrant dans le cadre de R^4 des formules XXX et XXXII sont préparés par des procédés connus en pratique. Les esters d'acides bis-35 alkanesulfonique XXXI et XXXIII (Schéma D) sont préparés par réaction des glycol-esters XXX et XXXII respectivement avec un chlorure ou bromure d.'alkylsulfonyle , ou avec un anhydride d'acide alkanesulfonique, l'alkyle contenant dans chaque cas 1 à 5 atomes 70 09184 37 2034951 de carbone inclusivement. On préfère des chlorures d1alkylsulfony-le pour cette réaction. On met en oeuvre cette réaction en présence d'une base pour neutraliser l'acide sous-produit. Des bases particulièrement convenables sont les aminés tertiaires, par exen-5 pie là diméthylaniline ou la pyridine. Il est habituellement suffi sant de mélanger simplement les deux réactifs et l^base et de main~ tenir le mélange à une température de l'ordre de O à 25°C pendant plusieurs heures. Les esters d'acides bis-sulfoniques XXXI et XXXII sont alors isolés par des procédés connus. 10 En se référant au Schéma E, on transforme les esters f d'acides bis-sulfoniques XXXI soit en composés du type POE^ VIII ou en composés du type PGA^ X. En se référant au Schéma F, les esters d'acides bis-sulfoniques XXXIII sont transformés soit en composés du type 5,6-déhydro-PGE2 XII, soit en composés du type 15 5,6-déhydro-PGA2 XIV. Les transformations de XXXI et de XXXIII en VIII et XII sont réalisées par mise en réaction de XXXI et de XXXIII avec de l'eau à une température de l'ordre d'environ O à environ 60°C. Lors qu'on fabrique le PGE2 racémique ou le 5,ô-déhydro-PGE^, une tem-20 pérature de 25°C convient habituellement, la réaction se développant alors jusqu'à son achèvement en 5 à 10 heures environ. Il est avantageux d'avoir un mélange de réaction homogène. Ceci est atteint par addition d'une quantité suffisante d'un diluant organique soluble dans l'eau,.qui ne participe pas à la réaction. L'acé-25 tone est un diluant convenable à cet effet. On isole les produits désirés par évaporation de l'excès d'eau et du diluant, si on en a utilisé un. Le résidu contient un mélange d'isomères de formule VIII ou de formule XII qui différent en ce qui concerne la configuration de l'hydroxy de la chaîne latérale, en étant soit R, soit 30 S. Ces isomères sont séparés des sous-produits et l'un de l'autre par une chromatographie sur gel de silice. Un sous-produit habituel est l'ester d'acide mono-sul-fonique de formule XXXIV (Schéma E) ou de formule XXXVII (Schéma F). Cet ester d'acide mono-sulfonique est estérifié en l'ester 35 d'acide bis-sulfonique de formule XXXI ou XXXIII de la même manière que celle décrite ci-dessus pour la transformation du glycol XXX ou XXXII en bis-ester XXXI ou XXXIII, et il est ainsi recyclé au produit final supplémentaire de formule VIII ou XII. 70 09184 38 2034951 Pour la transformation des bis-esters XXXI et XXXIII en produits finals VIII et XII, on préfère utiliser les esters bis-mesyliques, c'est-à-dire les composés'XXXÎ et XXXIII dans lesquels est le méthyle. 5 La configuration du fragment -CH2-CH=CH-A-COOR^4 dans le bis-ester de la formule XXXI et la configuration du fragment -CH2-C5C-A-C00R^4 dans le bis-ester de la formule XXXIII ne se modifient pas durant ces transformations de XXXI en VIII ou de XXXIII en XII. Par conséquent, lorsque dans la formule XXXI,R2 représente 10 le pentyle, R^ et R^ sont de l'hydrogène et A représente le tri-méthyle, on obtient les esters PGE^ racémiques lorsque le -CH2CH=CH-A-C00R^4 est attaché au départ en configuration alpha, et on obtient des esters 8-iso-PGE2 racémiques lorsque ce fragment est attaché en configuration bêta. De même, lorsque dans la formule 15 XXXIII R représente le pentyle, R et R sont de l'hydrogène et £ O n A représente du triméthylène, on obtient des esters 5,6-déhydro-PGE2 lorsque le fragment -CH2~C=C-A-C00R^4 est attaché au départ en configuration alpha et on obtiennes esters 8-iso-5,6-déhydro-PGE2 lorsque ce fragment est attaché en configuration bêta. 20 En se référant à nouveau aux Schémas E et F, les trans formations des esters d'acides bis-sulfoniques XXXI et XXXIII en composés du type PGA2 de la formule X et en composés du type 5,6-déhydro-PGA2 de la formule XIV sont réalisées respectivement par chauffage du bis-ester de la formule XXXI ou de la formule XXXIII 25 à une température de l'ordre de 40 à 100°C avec une combinaison d'eau,d'une base caractérisée en ce que sa solution dans l'eau a un pH de 8 à 12, et d'une quantité suffisante d'un-diluant organique inerte, soluble dans l'eau, pour former lin mélange de réaction basique et sensiblement homogène. On utilise habituellement une durée 30 de réaction de 1 à 10 heures. Les bases préférées sont les sels solubles dans l'eau de l'acide carbonique, en particulier les bicarbonates de métaux alcalins, par exemple le carbonate de sodium. Un diluant approprié est l'acétone. On isole et sépare les produits comme décrit ci-dessus pour la transformation des bis-esters XXXI 35 et XXXIII en produits finals VIII et XII. Les mêmes esters d'acides mono-sulfoniques XXXIV et XXXVII observés comme sous-produits dars ces transformations sont également observés durant la préparation des produits.finals X et XÏV. En outre, comme pour la production 70 09184 39 2034951 de VIII et XII, on préfère les esters bis-mésyliques de XXXI et de XXXIII lorsqu'on prépare X et XIV.De même que pour la production de VIII et XII, durant la production de X et XIV, le XXXI alpha et le XXXIII alpha donnent le X alpha et le XIV alpha respectivement, 5 le XXXI bêta et le XXXIII bêta donnent le X bêta et le XIV bêta respectivement, et dans chaque cas, on obtient un mélange d'isomères R et S. Ces mélanges d'isomères S et R sont séparés par une chromatographie sur gel de silice. Les composés des formules VIII, X, XII et XIV produits 10 suivant les procédés définis dans les Schémas B, C, D , E et F et discutés ci-dessus sont tous des esters d'acides carboxyliques où R est tel que défini précédemment. De plus, lorsqu'on utilise les composés pour produire des composés des formules IX, XI, XIII et XV suivant les procédés définis dans le Schéma A et 15 discutés ci-dessus, les esters R^ correspondants seront normalement produits, spécilement dans le cas des composés PGF2 et 5,6-déhydro-PGF2 des formules IX et XIII. Pour certaines des utilisations décrites antérieurement, on préfère que les composés des formules VIII à XV soient sous la forme d'acide libre ou sous la 20 forme de sel qui exige l'acide libre comme matière de départ. Les esters R^ IX, XI, XIII et XV sont facilement hydrolysés ou saponifiés par les procédés habituels , spécialement lorsque R ^ représente un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. Par conséquent, on préfère que, lorsque la forme d'acide libre des 25 composés IX, XI, XIII et XV est désirée, R ^ soit un alkyle tel que du méthyle ou de 1'éthyle. D'autre part, les produits finals des formules VIII, X, XII et XIV sont difficiles à hydrolyser ou saponifier sans modifications structurales indésirables dans les acides désirés. Il y 30 a deux autres procédés intéressants pour préparer la forme d'acide libre des produits des formules VIII, X, XII et XIV. L'un de ces procédés est applicable principalement dans la préparation des acides libres à partir des esters alkyliques correspondants, dans lesquels le groupe alkyle contient de 1 à 8 35 atomes de.carbone inclusivement. Ce procédé consiste à soumettre l'ester alkylique correspondant à la formule VIII, X, XII ou XIV, au système d'acylase enzyme d'une espèce de micro-organisme de Subphylum 2 de Phylum III, avec ensuite isolement de l'acide. 70 09184 2034951 On préfère spécialement à cet effet les espèces des ordres Mucora-les, Hypocreales, Moniliales et Actinomycotales. On préfère également à cet effet des espèces des familles Mucoraceae, Cunning-hamellaceae, Nectreaceae, Moniliaceae, Dematiaceae, Tubercular-5 iaceae, Actinomycetaceae et Streptomycetaceae. Sont également particulièrement préférées à cet effet, les espèces des genres Absidi Circinella, Gongronella, Rhizopus, Cunninghamella, Calonectria, Aspergillus, Pénicillium, Sporotrichum, Cladosporium, Fusarium, Nocardia et Streptomyces. 10 Des exemples de micro-organismes tombant dans les li mites de ces ordres, familles et genres préférés sont énumérés dan le brevet des Etats-Unis n° 3.290.226. Cette hydrolyse enzymatique d'ester est réalisée en secouant l'ester de la formule VIII, X, XII ou XIV en suspension 15 aqueuse avec l'enzyme contenu dans une culture de l'une des espèces de micro-organismes mentionnées précédemment, jusqu'à hydrolyse de l'ester. Une température de réaction de l'ordre de 20 à 30°C est habituellement satisfaisante. Une durée de réaction de 1 à 20 heures suffit habituellement pour obtenir l'hydrolyse désirée. 20 II est habituellement désirable d'exclure l'air du mélange de réaction, par exemple avec de l'argon ou de l'azote. On obtient l'enzyme par récolte de cellules de la culture, avec ensuite un lavage et une remise en suspension des cellules dans de l'eau, et une désintégration des cellules, par exemple 25 par agitation avec des perles de verre ou par des vibrations soni-ques ou ultrasoniques. Le mélange de désintégration aqueux tout entier est utilisé comme source de l'enzyme. A titre de variante préférée, cependant, les débris cellulaires sont séparés par cen-trifugation ou filtration et on utilise la matière surnageante 30 aqueuse ou le filtrat. Dans certains cas, il est avantageux de faire croître la culture de micro-organisme en présence d'un ester alkylique d'un acide aliphatique, cet acide comportant de 10 à 20 atomes de carbone inclusivement, et 1'alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone 35 inclusivement, ou d'ajouter un tel ester à la culture et de maintenir celle-ci sans croisssance supplémentaire pendant 1 à 24 heures avant récolte des cellules. De la sorte, l'enzyme produit est parfois rendu plus efficace dans la transformation de l'ester de 70 09184 41 2034951 formule VIII, X, XII ou XIV en l'acide libre. Un exemple d'un ester alkylique intéressant à cet effet est l'oléate de méthyle. Bien que, comme mentionné antérieurement, la plupart des esters englobés par les formules XIII, X, XII et XIV ne 5 soient pas facilement hydrolysés ou saponifiés en les acides libres correspondants, certains de ces esters sont transformés en acides libres par un autre procédé. Ces esters sont des esters haloéthyliques dans lesquels représente -CI^CCl^ et ils sont transformés en acides libres par traitement avec du zinc métalli- 10 que et un acide alkanoïque de 2 à 6 atomes de carbone, de préfé-» rence de l'acide acétique. On préfère une poudre de zinc comme fo: me physique du zinc. Le mélange de l'ester haloéthylique avec la poudre de zinc à environ 25°C pendant plusieurs heures provoque habituellement un remplacement pratiquement total du fragment halc 15 éthyle de l'ester de la formule VIII, X, XII ou XIV par de l'hydrogène. L'acide libre est alors isolé du mélange de réaction par des procédés connus en pratique. C$£>rocessus est également applicable à la production de la forme d'acide libre des composés des formules IX, XI, XIII et XV à partir de leurs esters haloéthyli-20 ques correspondants. La préparation de ces esters haloéthyliques a été décrite ci-dessus durant la discussion de 1'estérification des acides XXIV et XXVII en esters XXX et XXXII. Comme on l'a décrit antérieurement, l'alkylation du 25 cétal cyclique-cétone XVIII en cétone XIX (Schéma B) produit habituellement un mélange de produits d'alkylation alpha et bêta par rapport au fragment -CH^-C^C-A-CH^O -Q . Comme on l'a décrit également antérieurement, ces deux isomères mènent à des produits finals différents, c'est-à-dire un produit alpha menant à la série 30 PG2 et un produit bêta menant à la série S-iso-PG^. Si on préfère un composé de l'une ou l'autre de ces séries, il y a deux procédés pour favoriser la production du produit final préféré. L'un de ces procédés suppose 1'isomérisation du produit final de la formule VIII ou XII où R est tel que défini 35 ci-dessus ou représente de l'hydrogène. On maintient soit l'isomère alpha de la formule VIII ou XII ,soit l'isomère de départ de la formule VIII ou XII dans un diluant liquide inerte à une température de l'ordre de 0 à 80°C et en présence d'une base caractérisée 70 09184 42 2034951 en ce que sa solution dans l'eau a un pH inférieur à environ 10, jusqu'à ce qu'une quantité importante de l'isomère ait été isomé-risée en l'autre isomère , c'est-à-dire alpha en bêta ou bêta en alpha. Des bases préférées à cet effet sont les sels de métaux al-5 câlins d'acides carboxyliques( en particulier des acides alkanoî-ques de 2 à 4 atomes de carbone ,par exemple de l'acétate de sodium. Des exemples de diluants liquides inertes intéressants sont les alkanols de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple l'éthanol. Cette réaction à environ 25°C prend habituellement 1 à environ 20 10 jours. Apparemment, un équilibre s'établit. Les mélanges des deux isomères, alpha et bêta, sont séparés du mélange de réaction par des procédés connus, et ensuite les deux isomères sont séparés 1' un de l'autre par des procédés connus également, par exemple par chromatographie , recristallisation ou une combinaison de ces deux 15 méthodes. L'isomère le moins préféré est ensuite soumis à la même isomérisation pour produire une quantité supplémentaire de l'isomère préféré. De cette manière, par des isomérisations et des séparations répétées, pratiquement l'entièreté de l'isomère le moins préféré du composé de la formule VIII ou XII est transformé en 20 l'isomère particulièrement préféré. Le second procédé pour favoriser la production d'un isomère final préféré de la formule VIII ou XII suppose l'un quelconque des intermédiaires des formules XIX, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX ou XXXII (Schémas B et D) . On transforme la for-25 me alpha ou la forme bêta de l'un de ces intërmédiaires en un mélange des deux isomères par maintien de l'un ou l'autre isomère , alpha ou bêta, dans un diluant liquide inerte en présence d'une base et à une température de l'ordre de O à 100°C, jusqu'à isomé-risation d'une quantité importante de l'isomère de départ en 1 ' au-30 tre isomère. Des bases préférées pour cette isomérisation sont les amidures de métaux alcalins, les alcoolates de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalins et les triarylméthyl métaux acalins. On préfère particulièrement les alcoolates tertiaires de métaux al.:.calins de 4 à 8 atomes de carbone , par exemple le butylate ter-35 tiaire de potassium. Cette réaction à environ 25°C se développe rapidement (une minute à plusieurs heures). Apparemment, il se forme un mélange d'équilibre des deux isomères, en partant de l'un ou l'autre isomère . Les mélanges d'isomères se trouvant dans le mé 70 09184 43 2034951 lange d'équilibre ainsi obtenu sont isolés par des procédés classiques et ensuite les deux isomères sont séparés l'un de l'autre par des procédés connus, par exemple par chromatographie. L'isomère le moins préféré est alors soumis à la même isomérisation 5 pour produire une quantité supplémentaire de l'isomère préféré. De cette manière, par des isomérisations et des séparations répétées, pratiquement l'entièreté de l'isomère le moins préféré de l'un quelconque de ces intermédiaires est séparé en l'isomère particulièrement préféré. On préfère les intermédiaires acétal 10 cyclique-cétone XIX et XXV plutôt que les autres intermédiaires pour ce procédé d'isomérisation. Les composés finals des formules VIII à XV , préparés par les procédés de l'invention , sous la forme de l'acide libre, sont transformés en sels acceptables pharmacologiquement par neu-15 tralisation avec des quantités appropriées de la base organique ou inorganique correspondante, dont des exemples correspondent aux cations et aux aminés que l'on a énumérés précédemment. Ces transformations sont réalisées par toute une série de procédés connus en pratique comme étant intéressants pour la préparation de sels 20 inorganiques, c'est-à-dire de métaux ou d'ammonium, de sels d'addition d'acides aminés et de sels d'ammonium quaternaires. Le choix du procédé dépend partiellement des caractéristiques de solubilité du sel particulier à préparer. Dans le cas des sels organiques, il convient habituellement de dissoudre l'acide de formu-25 le VIII à XV dans de l'eau contenant la quantité stoechiométrique d'un hydroxyde, d'un carbonate ou d'un bicarbonate correspondant au sel inorganique désiré. A titre d'exemple, une telle utilisation d'hydroxyde de sodium, de carbonate de sodium ou de bicarbonate de sodium donne une solution du sel sodique. L'évaporation de 30 l'eau ou l'addition d'un solvant miscible à l'eau d'une polarité modérée , par exemple un alkanol inférieur ou une alkanone inférieure, donne le sel inorganique solide si on désire cette forme. Pour produire un sel aminé, on dissout l'acide de formule VIII à XV dans un solvant convenable d'une polarité modérée 35 ou d'une faible polarité. Des exemples des premiers sont l'éthanol, l'acétone et l'acétate d'éthyle. Des exemples des seconds sont l'éther diéthylique et le benzène. On ajoute alors à cette solution au moins une quantité stoechiométrique de 1'aminé correspon 70 09184 44 2034951 dant ; au cation désiré . Si le sel résultant ne précipite pas, il est habituellement obtenu sous la forme solide par addition d'un diluant miscible d'une faible polarité ou par évaporation. Si 1'aminé est relativement volatile, on peut facilement séparer 5 tout excès quelconque par évaporation. On préfère utiliser des quantités stoechiométriques des aminés les moins volatiles. On produit des sels dans lesquels le cation est l'ammonium quaternaire par mélange de l'acide de formule VIII à XV avec la quantité stoechiométrique de 1'hydroxyde d'ammonium qua-10 ternaire correspondant en solution aqueuse, avec ensuite évaporation de l'eau. L'invention sera mieux comprise encore grâce aux Exemples et Préparations suivants, dans lesquels toutes les températu res sont données en degrés centigrades. 15 Les spectres d'absorption dans l'infrarouge ont été en registrés sur un spectrophotomètre à infrarouge de Perkin-Elmer modèle 421. A moins d'indications contraires, on a utilisé des échantillons non dilués (homogènes) . Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été 20 enregistrés sur un spectrophotomètre de Varian Ar60 sur des solutions au deutero-chloroforme avec du tétraméthylsilane comme standard interne ( champ descendant). Les spectres cfe masse ont été enregistrés sur un spec-tromètre de masse Atlas CH-4 avec une source TO-4 (tension d1ioni-25 sation de 70 ev). Préparation 1 Ester méthylique d'acide endo-bicyclo/3.1. 0/hexan-3-ol-6-carboxy-lique On agite un mélange d'ester méthylique d'acide endo-30 bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-c.arboxylique (103 gr) et d ' éther dié-thylique anhydre (650 ml) sous azote et on refroidit à -50°C. On ajoute goutte à goutte une solution 1 molaire (284 ml) de diborane dans du tétrahydrofuranne sur une période de 30 minutes, tout en maintenant la température en dessous de 0°C. On agite ensuite le 35 mélange résultant et on le laisse se réchauffer à 25°C durant 3 heures. Une évaporation sous pression réduite donne un résidu qui est dissous dans 650 ml d'éther diéthylique anhydre. On refroidit la solution à 0°C et on ajoute goutte à goutte une solution aqueus 70 09184 2034951 3N d'hydroxyde de sodium (172 ml) sous azote et avec une agitation énergique durant 15 minutes, tout en maintenant la température à 0-5°C. Ensuite, on ajoute goutte à goutte avec agitation sur une période de 30 minutes et à 0-5°C une solution aqueuse à 30% de 5 peroxyde d'hydrogène (94 ml). On agite le mélange résultant pendant une heure tout en chauffant à 25°C. Ensuite, on ajoute 500 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sépare la couche d'éther diéthylique. On lave la couche aqueuse avec 4 portions de 200 ml d'acétate d'éthyle, les lavages étant ajoutés 10 à la couche d*éther diéthylique qu'on lave ensuite avec une solu-» tion aqueuse saturée de chlorure de sodium, avec ensuite un séchage et une évaporation pour obtenir 115 gr d'un résidu qui est distillé sous pression réduite pour obtenir 62 gr d'un mélange des esters méthyliquesd'acide endo-bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol-6-carboxylique et 15 d'acide endo-bicyclo/3.l.o7hexan-2-ol-6-carboxylique; P.E.: 86-95°C à 0,5 mm. Préparation 2 Ester tétrahydropyranylique d'ester méthylique d'acide endo-bicyclo/3. 1.0/hexan-3-ol-6-carboxylique 20 "Le mélange de 2-ol et de 3-ol (55 gr) , obtenu suivant la Préparation 1 dans 66 ml de dihydropyrane est agité et refroidi à 15-20°C durant l'addition de 3 ml d1éther diéthylique anhydre saturé de chlorure d'hydrogène. La température du mélange est alors maintenue à une valeur de l'ordre de 20 à 30°C pendant une heure 25 avec refroidissement et elle est ensuite maintenue à 25°C pendant 15 heures. L'évaporation donne un résidu qui est distillé sous pression réduite pour former 66 gr d'un mélange des éthers tétra-hydropyranyliques d'esters méthyliques d'acide endo-bicyclo/3.1.0/ hexan-3-ol-6-carboxylique et d'acide endo-bicyclo/3.1.0/hexan-2-30 ol-6-carboxylique; P.E. : 96-l04°C à 0,1 mm. Préparation 3 Ether 3-tétrahydropyranylique d'endo-6-hydroxyméthylbicyclo/3.1.0/ hexan-3-ol Une solution du mélange (69 gr) des produits obtenus 35 suivant la Préparation 2 dans 300 ml d'éther diéthylique anhydre est ajoutée goutte à goutte sur une période de 45 minutes à un mélange agité et refroidi d'hydrure de lit-"hium et d'aluminium (21 gr) dans 1300 ml d'éther diéthylique anhydre sous azote. Le 70 09184 46 2034951 mélange résultant est agité pendant 2 heures à 25°C et il est ensuite refroidi à 0°C. On ajoute de l'acétate d'é thyle (71 ml) et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute ensuite de l'eau (235 ml) et on sépare la couche d'éther diéthylique. La couche 5 aqueuse est lavée deux fois avec de l'éther diéthylique et deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute une solution de sels de Rochelle à la couche aqueuse qui est ensuite saturée de chlorure de sodium et extraite deux fois aveçâe 1'acétate d'éthyle. Toutes les solutions à l'éther diéthylique et à l'acétate d'éthyle sont 10 combinées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées et évaporées pour donner 61 gr d'un mélange des éthers 3-tétrahydropyranyliques d'endo-6-hydroxyméthylbicyclo-/3.1.O/hexan-3-ol et d'endo-6-hydroxyméthylbicyclo/3.1.Ô/hexan-2-ol. 15 Préparation 4 Ether 3-tétrahydropyranylique d'endo-bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol-6-carboxaldéhyde On refroidit à -10°C une solution du mélange (34 gr) des produits obtenus suivant la Préparation 3 dans 1000 ml d'acétone. 20 On ajoute goutte à goutte avec agitation sur une période de 10 minutes à -10°C, du réactif de Jones (75 ml d'une solution de 21 gr d'anhydride chromique, 60 ml d'eau et 17 ml d'acide sulfurique concentré), pré-refroidi à 0°C. Après 10 minutes d'agitation supplémentaires à -10°C, on ajoute 35 ml d'alcool isopropylique sur une 25 période de 5 minutes et on poursuit l'agitation pendant 10 minutes. On verse ensuite le mélange de réaction dans 8 litres d'un mélange de glace et d'eau et on extrait 6 fois le mélange résultant avec du dichlorométhane. On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore pour ob-30 tenir 27 gr d'un mélange des éthers tétrahydropyranyliques d'endo-bicyclo/3. 1.0/hexan-3-ol-6-carboxaldéhyde et d'endo-bicyclo/3.1.0/ hexan-2-ol-carboxaldéhyde. Préparation 5 Ether tétrahydropyranylique d'endo-6-(cis- et trans-1-heptényl)-35 bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol On agite et on chauffe au reflux pendant 7 heures un mélange de 100 gr de bromure d'hexyle , de 160 gr de triphényl-phosphine et de 300 ml de toluène. On refroidit le mélange à 10°C 70 09184 2034951 et les cristaux qui se séparent sont récoltés par filtration, lavés au toluène et. séchés pour donner 147 gr de bromure d"hexyltriphé-nylphosphonium; point de fusion de 19.7-200°C. On agite sous azote un mélange de bromure d'hexyltri-5 phénylphosphonium (102 gr) et de benzène (1200 ml) durant l'addition d'une solution de butyl lithium dans de l'hexane (146 ml d'ur.e solution à 15% en poids/volume). On agite le mélange résultant pendant 30 minutes .Ensuite, on ajoute goutte à goutte avec agitation sur une période de 30 minutes une solution du mélange (27 gr) des 10 produits obtenus suivant la Préparation 4 dans 300 ml de benzène. On chauffe le mélange et on l'agite à 70°C pendant deux heures et demie, puis on le refroidit à 25°C. On récolte le précipité résultant par filtration et on le lave au benzène. Le filtrat et le lavage au benzène sont combinés, lavés à l'eau, séchés et évaporés 15 pour donner 58 gr d'un mélange des éthers tétrahydropyranyliques d'endo-6-(cis- et trans-1-heptényl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol et d'endo-6- (cis- et trans-1-heptényl)-bicyclo/3.1.0/hexan-2-ol. Préparation 6 Endo-6-(cis- et trans-1-heptényl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol 20 "On ajoute 3 gr d'acide oxalique à une solution du mélan ge (58 gr) des produits obtenus suivant la Préparation 5 dans 1500 ml de méthanol. On chauffe le mélange au reflux avec agitation pendant une heure et demie. L'évaporation sous pression réduite donne une huile qui est dissoute dans du dichlorométhane. On lave cette 25 solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans un mélange d'hexanes isomères (Skellysolve B), et on chromatographie sur 600 gr de gel de silice tassé à l'état humide. On élue la colonne avec 2 litres de Skellysolve B et ensuite successivement 30 avec 1 litre de 2,5%, 2 litres de 5%, 2 litres de 7,5%, 5 litres de 10% et 3 litres de 15% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B. Une évaporation des fractions combinées correspondant à 10 et à 15% d'acétate d* éthyle donne 16 gr d'un mélange d'endo-6-(cis- et trans-1-heptényl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol et d'endo-6-(cis- et 35 trans-1-heptényl)-bicyclo/3.1.0/hexan-2-ol. Préparation 7 Endo-6-(cis- et trans-1-heptényl)-bicyclo/3.1.07hexan-3-one (formule XVI: = pentyle; R^ et R^ = hydrogène, "2- est endo) 70 09184 48 2034951 On refroidit à -10°C et on agite une solution du mélange (15 gr) des produits obtenus suivant la Préparation 6 dans 450 ml d'acétone, tout en ajoutant 30 ml de réactif de Jones (Préparation 4) goutte à goutte sur une période de 10 minutes. On agite le mé-5 lange résultant pendant 10 minutes à -10°C. Ensuite, on ajoute 15 ml d'alcool isopropylique et on poursuit l'agitation pendant 10 minutes. On verse le mélange dans 2400 ml d'eau et on extrait 1' eau 5 fois avec du dichlorométhane. On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche et on 10 évapore pour obtenir une huile qui est chromatographiée sur 500 gr de gel de silice tassé à l'état humide avec des hexanes isomères (Skellysolve B), en éluant successivement avec 2 litres de Skellysolve B, 2 litres à 2,5% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, et 10 litres à 5% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B. La 15 première portion de 1,5 litre de l'éluat obtenu avec 5% d'acétate d'éthyle dans le Skellysolve B est évaporée pour donner 5,9 gr d' endo-6-(cis- et trans-1-heptényl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one; R^ = 0,62 par chromatographie en couche mince avec des plaques de gel de silice développées avec 20% d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane. 20 En suivant les procédés des Préparations 5 , 6 et 7 mais en utilisant dans la Préparation 5, du bromure de butyle, du bromure de pentyle, du bromure d'heptyle et du bromure d'octyle au lieu du bromure d'hexyle, on obtient les composés 1-pentényle, 1-hexényle, 1-ootényle et l-nonér^ie correspondant au produit de la 25 Préparation 7. En suivant également les procédés des Préparations 5, 6 et 7 mais en utilisant , dans la Préparation 5, des bromures primaires de la formule X- (CH^) ^-CI^Br, où d est égal à 1, 2, 3 ou 4, et X est l'isobutyle, le butyle tertiaire, le 3,3-difluorobutyle, 30 le 4,4-difluorobutyle et le 4,4,4-trifluorobutyle, au lieu du bromure d'hexyle, on obtient les composés correspondant au produit de la Préparation 7 avec X-(CH2)d-CH=CH- au lieu du fragment 1-heptényle.. En suivant aussi les procédés des Préparations 5, 6 et 35 7 mais en utilisant dans la Préparation 5, les autres bromures pri- ?3 maires et secondaires de la formule R2-CH-Br t Qù r^ et R sont tels que définis ci-dessus, au lieu du bromure d'hexyle, on obtient 70 09184 49 2034951 des composés correspondant aux produits de la Préparation 7 avec R2~C=CH~ au lieu du fragment 1-heptényle. En suivant aussi les procédés des Préparations 5, 6 et 5 7 mais en utilisant dans la Préparation 5, des réactifs de bicyclo /3.l.O/hexane avec O O Il II R.-C- au lieu de H-C- , où R. a la définition 4 4 donnée antérieurement, on obtient des composés correspondant au produit de la Préparation 7 avec R4 10 C_H,,-CH=C- au lieu du fragment 5 11 _ 1-heptényïe. Ces réactifs de bicyclo/3.l.O/hexane différents sont préparés à partir du produit aldéhydique de la Préparation 4 ou du produit ester de la Préparation 3 par des procédés bien connus. Voir, par exemple, le brevet belge n° 702.477 cité antérieurement. 15 En suivant leçprocédés des Préparations 5, 6 et 7 mais employant dans la Préparation 5, des réactifs de bicyclo/3.l.O/he-O O (I 11 xane avec du R^-C- au lieu du H-C- et également du bromure de butyle, du bromure de pentyle, du bromure d'heptyle, du bromure d'oc-20 tyle, des bromures de la formule X-(CH2)^-CH^Br (définie antérieurement) et des bromures primaires et secondaires de la formule h R2~CH-Br (définie précédemment), on obtient des composés correspondant au produit de la Préparation 7 avec , à la place du frag-25 ment 1-heptényle, du 1-pentényle, du 1-hexényle, du 1-octényle et du 1-nonényle, chacun substitué par R^ à la position 1, R-> I 3 1 4 X-(CH ) -CH=CR - , et R.-C—C- . 2 d 4 2 En suivant aussi le procédés des Préparations 5, 6 et 7 30 mais en utilisant dans la Préparation 5, des réactifs d'exo-bicy-clo/3.l.o/hexane au lieucfe chacun des réactifs endo définis dans la Préparation 5 et après la Préparation 7, on obtient le composé exo correspondant au produit endo de la Préparation 7 et à chacun des produits endo définis après la Préparation 7. Les réactifs d' 35 exo-bicyclo/3.1.0/hexane nécessaires sont préparés comme décrit dans le brevet belge n° 702.477. Par les procédés décrits ci-dessus, on prépare chacun des réactifs englobés par la formule XVI. 70 Ô9184 50 2034951 Préparation 8 Endo-6-(1,2-dihydroxyheptylX~bicyclo/3.1.O/hexan-3-one (formule XVII : = pentyle; R^ et R^ = hydrogène; -t— est endo) A une solution du produit (1,0 gr) de la Préparation 7, 5 on ajoute avec agitation une solution de 1,0 gr de chlorate de potassium et de 0,065 gr de tétraoxyde d'osmium dans 25 ml d'eau. On agite énergiguement le mélange pendant 5 heures à 50°C. Ensuite, le mélange presque incolore est concentré sous pression réduite. Le résidu est extrait de façon répétée avec du dichlorométhane et les 10 extraits combinés sont séchés et évaporés pour donner 1,2 gr d'une huile sombre. Cette huile est chromatographiée sur 100 gr de gel de silice et éluée successivement avec 300 ml d'un mélange à 10% d'acétate d'éthyle dans des hexanes isomères (Skellysolve B), avec 500 ml à 25% d'acétate cf éthyle dans du Skellysolve B, et ensuite 15 avec de l'acétate d'éthyle à 50% dans du Skellysolve B, en récoltant des fractions d'éluat de 100 ml. On combine les fractions 13 . à 19 (50% d'acétate cïéthyle) et on évapore jusqu'à siccité pour obtenir 867 mgr d'endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one. 20 En suivant le procédé de la Préparation 8 mais en utili sant comme réactifs, les composés 1-pentényle, 1-hexényle, 1-octé-nyle et 1-nonényle endo et exo correspondant au réactif 1-heptényl bicyclo/3.1.O/hexane de la Préparation 8, on obtient les produits 1,2-dihydroxypentyle, 1,2-dihydroxyhexyle, 1,2-dihydroxyoctyle et 25 1,2-dihydroxynonyle bicyclo/3.1.0/hexane6 endo et exo correspondants. En suivant également le procédé de la Préparation 8 mais en utilisant, comme réactifs, des composés endo et exo avec X- (CH ) -CH=CH- au lieu du fragment 1-heptényle du réactif de la Préparation 8, on obtient les produits de X-(CH2)d-CHOH-CHOH-bicy-30 clo/3.l.O/hexane correspondants. En suivant en outre le procédé de la Préparation 8 mais | 3 |4 en utilisant, comme réactifs, les composés endo et exo avec R2~C=C- au lieu du fragment 1-heptényle du réactif de la Préparation 8, on 35 ?3 R4 obtient les produits de R -C - C-bicyclo/3. l.O/hexane correspondants. I I OH OH 70 09184 51 2034951 : Préparation 9 j l-Tétrahydropyranyloxy-4-bromobutane (formule XXIII : A = trimé- j thylène) ' • ■ , On ajoute de l'acide bromhydrique concentré (75 goutte 5 d'acide à 48%) avec agitation à un mélange de 150 ml de 4-bromo-butanol et de 300ml de dihydropyrane à 0°. On agite ce mélange et on le laisse se réchauffer lentement jusqu'à 25°C sur une péricde de 15 heures. Une évaporation sous pression réduite donne un résidu qui est divisé en deux parties égales, chaque partie étant chro-10 matographiée sur 1,5 kg de gel de silice, chaque colonne étant I éluée avec 7,5 litres de 5% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B et avec 4 litre^dè 7,5% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, en récoltant des fractions de 500 ml. Les fractions 5 à 11 de chaque colonne sont évaporées pour donner un total de 240 gr de 1-té-15 trahydropyranyloxy-4-bromobutane. Préparation 1Q 7-Tétrahydropyranyloxyhept-2-yne-l-ol (formule XXII : A = tri-méthylène) On ajoute du lithium métallique (7,7 gr) en petits mor-20 ceaux avec agitation à une solution de 300 mgr de nitrate ferrique dans 1 litre d'ammoniaque. On agite le mélange au reflux jusqu'à ce que la couleur bleue soit remplacée par une couleur gris pâle. Ensuite, on ajoute lentement avec agitation une solution d'alcool propargylique (28 gr) dans 250 ml d'éther diéthylique. Après agi-25 tation pendant 2 heures sous reflux, on ajoute lentement avec agitation une solution de l-tétrahydropyranyloxy-4-bromobutane (118 gr) dans 250 ml d'éther diéthylique. Après agitation pendant 4 heu- /• res sous reflux, on ajoute 300 ml d'eau et ensuite 300 ml d'éther diéthylique . On agite le mélange pendant environ 15 heures, en 30 laissant l'ammoniac s'évaporer durant cette période. La couche d'éther diéthylique est séparée, lavée à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore sous pression réduite pour obtenir un résidu qui est chromatogra-phié sur 4 kg de gel de silice, en éluant avec 8 litres à 20%, 6 35 litres à 40%, 6 litres à 60%, 6 litres à 80% et 9 litres à 100% d'acétate d 'éthyle dans du Skellysolve B , en récoltant des fractions de 1,5 litre. Les fractions 9 à 12 sont combinées et évaporées pour obtenir 56 gr de 7-tétrahydropyranyloxy-hept-2-yne-l-ol. 70 09184 52 2034951 Préparation 11 l-j3romo-7-tétrahydropyranyloxyhept-2-yne (formule XX: A = triméthylène) On ajoute lentement avec agitation 20,3 ml de chlorure 5 de méthane—sulfonyle à une solution de 52,5 gr de 7-tétrahydropy-ranyloxyhept-2-yne-l-ol dans 400 ml de pyridine à -20°C. On agite le mélange pendant 1 heure à -20°C et on le déverse ensuite dans un mélange agité de 1727 ml d'acide chlrohydrique 3N et de 2540 ml i d'eau glacée. On extrait ce mélange avec de l'éther diéthylique. 10 On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique IN et on sature ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans 500 ml d'acétone sèche. On ajoute 26 gr de bromure de lithium à la solution acétonique et on agite le mélange et on le 15 chauffe au reflux pendant 1 heure, puis on le maintient à 25°C pendant 15 heures. L'acétone est évaporée sous pression réduite et le résidu est extrait avec de l'éther diéthylique. L'extrait à 1' éther diéthylique est lavé à l'eau et ensuite trois fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on 20 évapore. On chromatographie le résidu sur 3,5 kg de gel de silice, en éluant avec 24 litres à 10% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, en récoltant des fractions de 1,5 litre. On combine les fractions 5 à 10 et on les évapore pour obtenir 25 gr de 1-bromo-7-tétrahydropyranyloxyhept-2-yne. 25 En suivant les procédés des Préparations 9, 10 et 11 mais en utilisant, dans la Préparation 9, des oméga-bromoalcools de la formule Br-(CH2)b~Z-CH20H , où b.fest égal à O, 1, 2 ou 3, et Z représente de 1'éthylène substitué par 1 ou 2 atomes de fluor ou I ou 2 radicaux de méthyle ou d'éthyle, ou par un alkyle de 3 où 4 30 atomes de carbone, au lieu du 4-bromobutanol, on obtient des composés correspondant au produit de la Préparation 11 avec -{CB2)^-Z au lieu de triméthylène. En suivant également les procédés des Préparations 9, 10 et 11, mais en employant , dans la Préparation 9, des oméga-bromo-35 alcools de la formule XXIV (Schéma C), c'est-à-dire de Br-A-CH20H, où A a la définition donnée précédemment, au lieu du 4-bromobutar.ol, on obtient des composés correspondant au produit de la Préparation II avec -A- au lieu de triméthylène. BAD 0R1G1NAU 70 09184 " 2034951 EXEMPLE 1 Endo-6 (1,2-dihydroxyheptyl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one acétonide (formule XVIII: = pentyle; R^ et R^ = hydrogène; R^2 et = méthyle; —j,— = endo) 5 On agite à 25°C pendant 24 heures une solution du produ (8,41 gr) de la Préparation 8 et de 700 mgr de bisulfate de potassium dans 140 ml d'acétone. Ensuite, on ajoute 710 mgr de carbonate de sodium monohydraté et on agite le mélange pendant 10 minutes. On évapore l'acétone sous pression réduite et on ajoute de 1' 10 eau. La solution aqueuse est extraite de façon répétée avec du di-chlorométîiane et les extraits sont combinés, lavés à l'eau, séchés et évaporés pour donner 9,3 gr d'une huile qui est chromatographié sur 400 gr de gel de silice, en éluant avec 2 litres à 10% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B , et ensuite avec 4 litres à 15 15% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B. On évapore les éluat à 15% d'acétate d'éthyle pour obtenir 7,4 gr d ' endo-6-(l, 2-dihydroxyheptyl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one acétonide; absorption dans l'i frarouge à 3000, 1745, 1370 et 1045 cm pics de résonance magnétique nucléaire à 4,2-3,8 (multiplet), 3,5 (doublet), 2,9-2,0 20 (multiplet), 1,25 (singlet) et 0,91 (triplet)S . En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en utilisant, comme réactifs, les composés 1,2-dihydroxypentyle, 1,2-dihydroxy-hexyle, 1,2-dihydroxyoctyle et 1,2-dihydroxynônyle endo et exo correspondant au réactif 1,2-dihydroxyheptyl bicyclo/3.1.O/hexane 25 de l'exemple 1, on obtient les acétonides correspondants. En suivant également le procédé de l'exemple 1 mais en utilisant, comme réactifs, des composés endo et exo avec X-(CH^)^-CHOH-CHOH- au lieu du fragment 1,2-dihydroxyheptyle du réactif de l'exemple 1, on obtient les acétonides correspondants. 30 En suivant également le procédé de l'exemple 1 mais en utilisant , comme réactifs, des composés endo et exo avec R R I 3 |4 R2 - C - C - au lieu du fragment 1,2-dihydroxyheptyle du réactif AH OH 35 de l'exemple 1, on obtient les acétonides correspondants. EXEMPLE 2 Endo-6-(1,2-d ihydroxyheptyl)-2-(7-hydroxyhept-2-yn-a-yl)-bicyclo /3.l.o7hexan-3-one acétonide (formule XXV : R = pentyle; R et R = 54 2034951 70 09184 hydrogène; R^ = méthyle; A = triméthylène; = endo et alpha). On ajoute graduellement sur une période de 2 heures une solution de 3,15 gr de butylate tertiaire de potassium dans 100 ml de tétrahy-5 drofuranne sec , à une solution d'endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one acétonide (7,0 gr) et de l-bromo-7-té-trahydropyranyloxyhept-2-yne (17,5 gr) dans 125 ml de tétrahy-drofuranne sec à environ 25°C. On ajoute 200 ml d'eau et ensuite 200 ml d'acétate d'éthyle , et on lave la couche organique avec une 10 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore pour obtenir 1'endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(8-tétrahydrc-xypyranyloxyhept-2-yn-ot-yl) -bicyclo/3. l.O/hexan-3-one acétonide sous la forme d'huile jaune. 15 on ajoute 7,5 gr d'acide oxalique. On agite cette solution à 25°C pendant 4 heures et demie. Ensuite, on ajoute 10 gr de bicarbonate de sodium et on concentre le mélange à un petit volume, puis on le reprend à l'acétate d'éthyle. La solution à l'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, séchée et évaporée. On chromatographie le résidu 20 sur 1 kg de trisilicate de magnésium (Florisil), en éluant avec 4 litres comportant chacun 5, 10, 15, 20, 25 et 50% d'acétone dans du Skellysolve B, en récoltant des fractions de 750 ml. On combine les fractions 11 à 16 et on évapore pour obtenir 3,65 gr d'endo-6- (1, 2-dihydroxyheptyl) -2- (7-hydroxyhept-2-yn-ct-yl) -bicyclo/3.1.0/ 25 hexan-3-one acétonide; absorption dans l'infrarouge à 3300 et 1745 cm"1. un excès de butylate tertiaire de potassium (9 gr) et en maintenant le mélange de réaction pendant 8 heures à 25°C avant l'addition 30 d'eau, le produit obtenu contient des quantités importantes de l'isomère bêta du produit de l'exemple 2 en ce qui concerne la chaîne -C^-C^C- (CH2) ^-CH^OH. Cet isomère bêta est séparé de l'isomère alpha , quyfest également présent, par chromatographie sur gel de silice avec des mélanges d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B. 35 En suivant le procédé de l'exemple 2 mais en utilisant, comme agents alkylants, des composés de la formule où Hal représente le brome ou l'iode, et b et Z sont tels que déOn dissout cette huile jaune dans 450 ml de méthanol et En suivant le procédé de l'exemple 2 mais en utilisant 70 09184 55 2034951 finis antérieurement, au lieu du réactif de l-bromo-7-tétrahydro-pyranyloxyhept-2-yne de l'exemple 2, on obtient les composés corre pondant au produit alpha de l'exemple 2 avec -CE.^-C=C- (CI^)k~z_ CH^OH au lieu de -0^-0=0-(C^) Comme pour l'exemple 2, 5 avec un excès de base et une plus longue durée de réaction, le pro duits contiennent également des quantités importantes de l'isomère bêta correspondant qui est séparé de l'isomère alpha comme décrit précédemment. En suivant également le procédé de l'exemple 2 mais en 10 utilisant, comme agents alkylants, des composés de la formule Hal-CH^-C^C-A-CH^O-C^ , où Hal et A ont la définition donnée précédemment, on obtient des composés correspondant au produit alpha de l'exemple 2 avec -CI^-C^C-A-CH^OH au lieu de -CH^-C^C- (CH^) C^OH. Comme pour l'exemple 2, avec un excès de base et une plus 15 longue durée de réaction, les produits contiennent également des quantités importantes de l'isomère bêta correspondant qui est sépa ré de l'isomère alpha comme décrit ci-dessus. En suivant également le procédé de l'exemple 2 mais en utilisant, comme réactifs de bicyclo/3.l.O/hexane, les composés 20 endo et exo 1, 2-d ihydroxypentyle, 1, 2-dihydroxyhexyle, 1,2-dihydro-xyoctyle, 1,2-dihydroxynonyle, X-(C^)^-CHOH-CHOH, et I 3 i4 R_ - C - C - , tous sous la forme acétonide, où d, X, R„, R. et 2 I I 2 3 OH OH 25 R^ ont la définition donnée précédemment, au lieu du fragement 1,2-dihydroxyheptyle acétonide du réactif de l'exemple 2, on obtient des composés correspondant au produit alpha de l'exemple 2 avec l'un de ces fragments d'acétonide au lieu du fragment 1,2-dihydro-xyheptyle acétonide du produit de l'exemple 2. Comme pour l'exemple 30 2, avec un excès de base et une plus longue durée de réaction, les produits contiennent/également des quantités importantes de l'isomère bêta correspondant qui œt séparé de l'isomère al pha comme décrit précédemment . En suivant également le procédé de 1'exemple 2 mais en 35 utilisant en combinaison chacun des autres agents d'alkylation mentionnés précédemment et chacun des autres réactifs bicyclo/3.1.0/ hexane mentionnés ci-dessus, on obtient des composés correspondant au produit alpha de l'exemple 2 mais en différant en ce qui concer- 70 09184 56 2034951 ne à la fois le fragment, acétonide et le fragment acétylénique. Comme pour l'exemple 2, avec un excès de base et une plus longue durée de réaction, les produits contiennent également des quantités importantes de l'isomère bêta correspondant qui est séparé 5 de l'isomère alpha comme décrit précédemment. EXEMPLE 3 Endo-6- (1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo /3.1.O/hexan-3-one acétonide (formule XXVI : = pentyle; R^ et R hydrogène; R^2et R13 = "éthyle; A = triméthylène; = endo et 10 alpha) On ajoute lentement sur une période de 10 minutes du réactif Jones (Préparation 4) à une solution d'endo-6-(1,2-dihydro xyheptyl) -2- (7-hydroxyhept-2-yn-a-ylj -bicylo/3.1.0/hexan-3-one acétonide (3,65 gr) dans 500 ml d'acétone à 0°C jusqu'à ce que la 15 solution ait une couleur jaune pâle permanente. Ensuite, on ajoute de l'alcool isopropylique jusqu'à ce que la couleur jaune se modifie eiyfrert pour détruire l'excès d'acide chromique. Le mélange de réaction est évaporé sous pression réduite, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange de façon répétée avec de l'acétate d'éthy-20 le. Les extraits combinés à l'acétate d'éthyle sont lavés à l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on sèche et on évapore pour obtenir de 1'endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl) -2- (6-carboxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo/3.1•0/hexan-3-one acétonide; absorption dans l'infrarouge à 3400-2500, 2250, 1750, 25 1720, 1380, 1250, 1160, 1050, 880, 850 et 815 cm"1. En suivant le procédé de l'exemple 3, l'isomère bêta du réactif bicyclo/3.l.O/hexane de l'exemple 3 est oxydé en l'isomère bêta du produit de l'exemple 3. En suivant également le procédé de l'exemple 3, chacun 30 des composés endo et exo, alpha et bêta, définis ci- EXEMPLE 4 Endo-6- (1,2-d ihydroxyheptyl)-2- (6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo 35 /3.1.0/hexan-3-one acétonide (formule XXVIII: R£ = pentyle; R^ et R4 = hydrogène, R^ et R^ = méthyle; A = triméthylène; -£_ = endo et alpha) Une solution d'endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-car- 70 09184 2034951 boxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one acétonide (500 mgr) dans 10 ml de pyridine est hydrogénée en présence d'un catalyseur à 5% de palladium sur sulfate de baryum (150 mgr) à 25° et à la pression atmosphérique. Durant 318 minutes, on a une absorption de 5 90,6 ml d'hydrogène. On filtre le mélange et on l'évaporé à un plus petit volume. On ajoute de 1'acétate d'éthyle et on sépare la pyridine restante par addition de glace et d'acide chlorhydrique 3N. La couche à l'acétate d'éthyle est lavée avec de l'acide chlor-hydrique IN et ensuite avec des solutions aqueuses saturées de 10 chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore pour obtenir de 1"endo-6- (i,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo /3.1.o7hexan-3-one acétonide. \ Le même produit d'hydrogénation éthylénique que celui obtenu décrit ci-dessus à partir de 4,0 gr du même réactif acéty-15 lénique est chromatographié sur 250 gr de gel de silice qui a préalablement été lavé à l'acide jusqu'au pH de 4 (Silicar CC4, 100-200 mailles, Mallinckrodt Co). On élue la colonne avec 3 litres d'un gradient de 25 à 75% d'acétated'éthyle dans du Skellysolve B, en récoltant des fractions de 100 ml. On combine les fractions 2 i 20 à 8 et on les évapore pour obtenir 1,8 gr du même endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl) -2- (6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one acétonide; absorption dans l'infrarouge à 3500-2500, 1745, 1710 et 1020 cm pics de résonance nucléaire à 5,5 (multiplet), 4,2-3,3, 1,45, 1,25 et 0,9 (triplet)S • 25 En suivant les procédés de l'exemple 4, l'isomère bêta du réactif bicyclo/3.1.O/hexane acétylénique de l'exemple 4 est hydrogéné en l'isomère bêta du produit bicyclo/3.1.O/hexane éthylénique de l'exemple 4. En suivant en outre les procédés de l'exemple 4, chacun 30 des composés acétyléniques endo et exo, alpha et bêta, définis ci-dessus après l'exemple 3 est hydrogéné en un produit acétonide éthylénique correspondant au produit de l'exemple 4. EXEMPLE 5 Endo-6 (1, 2-dihydroxyheptyl) -2- (6-carboxyhex-2-en-ct-yl) -bicyclo 35 /3.1.0/hexan-3-one (formule XXIX : = pentyle; et R^ = hydrogène, A = tr iméthylène ;= endo et alpha) On ajoute 2,5 ni d'acide chlorhydrique concentré à une solution d'endo-6- (1, 2-dihydroxyheptyl) -2- (6-carboxyhex-2-en-ct-ryl) - 50 70 09184 2034951 bicyclo/3.1.O/hexan-3-one acétonide (2,0 gr) dans un mélange de 55 ml de tétrahydrofuranne et de 2,5 ml d'eau. On agite le mélange à 25°C sous azote pendant 5 heures. On évapore ensuite le tétrahydrofuranne sous pression réduite et on extrait le résidu avec de 5 l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore pour obtenir de 1'endo-6-(1,2-d ihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one sous la forme d'une huile jaun^£>âle. EXEMPLE 6 10 Endo-6-(1,2-d ihydroxyheptyl)-2-(6(carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo /3.1.0/hexan-3-one (formule XXIX : R- = pentyle; R et R = hydro- b J *1 gène; A = triméthylène; = endo et alpha) On dissout de 1'endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-car-boxyhex-2-en-cx-yl) -bicyclo/3.1.0/hexan-3-one acétonide (2,0 gr)dans 15 de l'acide formigue à 98% (9 ml). On dilue la solution avec 6 ml d'eau et on agite le mélange pendant 2 heures à 25°C, puis on extrait de façon répétée avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont lavés successivement avec de l'eau, une solution a-gueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de 20 chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore. On dissout le ré-sidïr-dans 50 ml de méthanol , on ajoute 10 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on maintient le mélange pendant 14 heures à 25°C. Ce mélange est ensuite évaporé sous pression réduite et on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydri-25 que dilué ,puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore pour obtenir de 1 ' endo-6- (1, 2-dihydroxyheptyl) -2- (6-carboxyhex-2-en-cc-yl) -bicyclo/3.1.O/hexan-3-one. 30 En suivant les procédés des exemples 5 ou 6, l'isomère bêta du réactif bicyclo/3.l.O/hexane acétonide éthylénique de 1" exemple 5 ou 6 est hydrolysé en l'isomère bêta du produit bicyclo /3.1.o/hexane glycol éthylénique de l'exemple 5 ou 6. En suivant aussi les procédés des exemples 5 ou 6, cha-35 cun des composés d'acétonide éthylénique endo et exo, alpha et bêta, définis ci-dessus après 1'exemples 4, est hydrolysé en un produit de glycol éthylénique correspondant au produit des exemples 5 et 6. 70 09184 2034951 EXEMPLE 7 Endo-6- (1, 2-d ihydroxyheptyl) -2- (6-carboxyhex-2-yn-ct-yl) -bicyclo /3.1.O/hexan-3-one (formule XXVII : = pentyle; R^ et R^ = hydro gène; A = triméthylène; -'Z- = endo et alpha) 5 On ajoute 1,6 ml d'acide chlorhydrique concentré à une solution d 1 endo-6- (1, 2-d ihydroxyheptyl) - 2- (6-carboxyhex-2-yn-ct-yl) -bicyclo/3.1.o/hexan-3-one acétonide (1,6 gr) dans un mélange de 32 ml de tétrahydrofuranne et de 16 ml d'eau. On agite le mélange à 25°C sous azote pendant 15 heures. On évapore ensuite le tétrahy-10 drofuranne sous pression réduite et on extrait le résidu avec de 9 l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore pour obtenir de 1 'endo-6- (1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo/3. 1.0/hexan-3-one. 15 EXEMPLE 8 Endo-6- (1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo /3.1.o7hexan-3-one (formule XXVII : R^ = pentyle; R^ et R^ = hydrogène; A = triméthylène; = endo et alpha) En suivant le procédé de l'exemple 6 mais en utilisant 20 le réactif "d'acétonide acétylénique de l'exemple 7 au.lieu du réactif d'acétonide éthylénique de l'exemple 6, on obtient de l'endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo/3.1.0/ hexan-3-one. j En suivant les procédés des exemples 7 ou 8, l'isomère 25 bêta du bicyclo/3.1.O/hexane acétonide acétylénique de l'exemple 7 ou 8 est hydrolysé en l'isomère bêta du bicyclo/3.1.O/hexane acétylénique de l'exemple 7 ou 8. En suivant en outre les procédés des exemples 7 ou 8, chacun des composés d'acétonide acétylénique endo et exo, alpha et 30 bêta, définis ci-dessus après l'exemple 3, est hydrolysé en un produit de glycol acétylénique correspondant au produit des exemples 7 et 8. EXEMPLE 9 Ester P, P, p-tr ichloroéthyl ique d ' endo-6- (1, 2-d ihydroxyheptyl ) - 2-35 (6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo/3.1.O/hexan-3-one (formule XXX: R2 = pentyle; R^ et R^ = hydrogène; R^ = P, P, P-tr ichloroéthyle, A = triméthylène; = endo et alpha) On ajouté en succession 24 ml de P,P,p-trichloroéthanol. 70 09184 60 2034951 12 ml de pyridine et 3,2 gr de dicyclohexylcarbodiimide à une solution de 11 endo-6- (1, 2-d ihydroxyheptyl) -2- (6-carboxyhex-2-en-ct-yl) -bicyclo/3.1.0/hexan-3-one, obtenue de- l'exemple 5 dans 120 ml de dichlorométhane. On agit^ée mélange pendant 3 heures à 25°C sous 5 azote. On ajoute alors 40 ml d'eau et on agite le mélange pendant 10 minutes. On évapore le dichlorométhane sous pression réduite et on extrait le résidu de façon répétée avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont lavés avec de l'acide chlorhydrique 3N refroidi à la glace, avec filtration pour séparer la dicyclohexyl-10 urée précipitée. Ensuite, les extraits sont lavés avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur 400 gr de gel de silice, en éluant avec 8 litres d'un gradient de 20 à 100% 15 d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, en récoltant des fractions de 250 ml. On combine les fractions 4 à 8 et 18 à 29, on traite à nouveau avec de l'acide chlorhydrique dans du tétrahydrofuranne comme suivant l'exemple 5, et ensuite avec du trichloro-éthanol , de la pyridine et du bicyclohexylcarbodiimide comme ci-20 dessus. Une chromatographie du résidu provenant de cette seconde ester ification ,réalisée de la façon décrite précédemment, donne des fractions 9 à 17 qui sont combinées avec les fractions 9 à 17 provenant de la première chromatographie. Ces fractions combinées sont évaporées sous pression réduite pour donner un résidu quyfest 25 chromatographié sur 100 gr de gel de silice imprégné de nitrate d'argent. L'élution se fait avec 2 litres d'un gradient de 20 à 100% d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B, en récoltant des fractions de 50 ml. On combine les fractions 5 à 9 et on évapore pour obtenir 800 gr d'ester (3, P, P-trichloroéthylique d ' endo-6- (1, 2-d i-30 hydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhept-2-en-a-yl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one; absorption dans l'infrarouge à 3300, 3400, 1.755, 1745, 1220, 1140, 1050, 935, 875, 810 et 720 cm"1; pics de R.M.N. à 4,7-5,3, 4,7 (singlet), 4,2-3,2, 0,9 (triplet) & ; pics d'ions moléculaires au spectre de masse à 464, 466 et 468. 35 EXEMPLE 1Q Ester méthylique d1endo-6- (1,2-d ihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex- 2-en-cc-yl)-bicyclo/3.1.07hexan-3-one (formule XXX : R^ = pentyle; R3 et R4 = hydrogène; Ri4 = méthyle; A = triméthylène et2_= endo et alpha) 70 09184 2034951 On ajoute une solution de 2 équivalents de diazométhane dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre à 1'endo-6-(1,2-dihydroy-heptyl) -2- (6-carboxyhex-2-en-ct-yl) -bicyclo/3.1. 0/hexan-3-one obtenue suivant l'exemple 6. On agite ce mélange à 25°C pendant 15 mi-5 nutes. Ensuite, on évapore la solution et on chromatographie le résidu sur 400 gr de gel de silice, en éluant avec 8 litres d'un gradient de 20 à 100% d'acétate d'éthyle et de Skelyysolve B, en récoltant des fractions de 250 ml. On combine les fractions 9 à 17 et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu 10 sur 100 gr de gel de silice imprégné de nitrate d'argent, en éluant avèc 2 litres d'un gradient de 20 à 100% d ' acétate c? éthyle-Skellysolve B, en récoltant des fractions de 50 ml. On combine les fractions 5 à 9 et on évapore pour obtenir l'ester méthylique d'endo-6 (1 , 2-d ihydroxyheptyl) -2- (6-carboxyhex-2-en-a-yl) -bicyclo/3 .1.0/ 15 hexan-3-one. En suivant les procédés des exemples 9 et 10, l'isomère bêta du bicyclo/3.1.07hexane glycol éthylénique de l'exemple 9 ou 10 est estérifié en l'ester P,P,p-trichloroéthylique ou en l'ester méthylique correspondants. 20 Suivant encore les procédés des exemples 9 et 10, chacun des glycols éthyléniques endo et exo, alpha et bêta, définis ci-dessus après l'exemple 6, est estérifié en ester P,p,P-trichloroéthylique et en ester méthylique correspondant1 aux esters des exemples 9 et 10. 25 EKEMPLE 11 Ester P,P,P-trichloroéthylique d'endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one (formule XXXII: R2 = pentyle; et R^ = hydrogène; R14 = P,P,p-trichloroéthyle; A = tr iméthylène .-L- = endo et alpha) 30 On ajoute en succession 9,6 ml de P,P,P-trichloroéthanol, 4,8 ml de pyridine et 1,28 gr de dicyclohexylcarbodiimide à une solution de 1' endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo/3.1.07hexan-3-one, obtenue de l'exemple 7 dans 48 ml de dichlorométhane. On agite ce mélange pendant 3 heures à 25°C 35 sous azote. On ajoute ensuite 16 ml d'eau et on agite le mélange pendant 10 minutes. On évapore le dichlorométhane sous pression réduite et on extrait le résidu de façon répétée avec de l'acétate d'éthyle. Les extratis combinés sont lavés avec de l'acide chlor- 70 09184 62 2034951 hydrique IN refroidi à la glace et ensuite filtré. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore sous pression réduite. Le résidu est chromato-5 graphié sur 150 gr de gel de silice, en éluant avec 5 litres d'un gradient de 20 à 100% d ' acétate d'éthyle-Skellysolve B, en récoltant des fractions de 150 ml. On évapore les fractions 5 à 8 sous pression réduite pour obtenir 537 mgr d'ester p,p,P-trichloroéthylique d'endo-6- (1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo 10 /3.1.O/hexan-3-one; pics de résonance magnétique nucléaire à 4,8 (singlet), 4,3-4,0 (multiplet), 3,8-3,5 (multiplet), 2,4-2,1 (multiplet), et 0,9 (triplet)^. EXEMPLE 12 Ester méthylique d'endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-15 yn-a-yl)-bicyclo/3.1.O/hexan-3-one (formule XXXII : R^ = pentyle; R^ et R^ = hydrogène; R^ = méthyle; A = triméthylène ; = endo et alpha) En suivant le procédé de l'exemple 10 mais en employant l' endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo 20 /3.1.0/hexan-3-one obtenue de l'exemple 8 au lieu du réactif éthylénique de l'exemple 10, on obtient l'ester méthylique d'endo-6-(1,2-d ihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo/3.1.0/he-xan-3-one. En suivant les procédés des exemples 11 et 12, l'isomère 25 bêta du bicyclo/3.1.0/glycol acétylénique de l'exemple 11 ou 12 est estérifié en l'ester P,P,P-trichloroéthylique et en l'ester méthylique correspondants. En suivant également les procédés des exemples 11 et 12, chacun des glycols acétyléniques endo et exo, alpha et bêta, défi-30 nis ci-dessus après l'exemple 8, est estérifié en les esters (3, p-trichloroéthylique et méthylique correspondant aux esters des exemples 11 et 12. EXEMPLE 13 Esters p,p,-.p-tr ichloroéthyl iques de PGE2 racémique (S) et de 15-35 épi-PGE^ racémique (R) On ajoute goutte à goutte 2,5 ml de chlorure de méthane-sulfonyle à une solution d'ester P,P,P-trichloroéthylique d'endo-6- (1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo/3.1.o7 70 Ô§184 2034951 hexan-3-^one (800 mgr) dans 25 ml de pyridine à 0°C sous azote. On agite le mélange pendant 2 heures tout en chauffant lentement jusqu'à 25°C. La solution est à nouveau refroidie jusqu'à 0°C et on ajoute un mélange d'eau et de glace (2volumes), puis le mélange 5 est extrait de façon répétée avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont lavés en succession avec de l'eau froide, de l'acide chlorhydrique 3N et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore sous pression réduite pour obtenir de l'ester P, P, P-tr ichloroéthylique d1endo-6-(1,2-di-10 mésyloxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-cc-yl)-bicyclo/3.1.O/hexan-3-one sous forme d'une huile jaune "pâle. On dissout le dimésylate dans de l'acétone (72ml) et de l'eau (36 ml) , et on agite la solution sous azote à 25°C pendant 15 heures. On sépare l'acétone sous pression réduite et on extrait 15 le résidu de façon répétée avec de l'acétde d'éthyle. On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de soium, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur 100 gr de gel de silice , en éluant avec 2 litres d'un gradient de 50 à 100% d'acétate d ' éthyle-Skellysolve B, en récoltant des frac-20 tions de 50 ml. On combine les fractions 3 à 16 et on évapore pour obtenir 600 mgr d'ester P,p,P-trichloroéthylique d1endo-6-(lyhydro-xy-2-mésyloxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo/3.1.O/he-xan-3-one, que l'on utilise à la place d'une partie du glycol de départ dans le traitement suivant. On combine les fractions 17 à 25 19 et on évapore pour obtenir 96 mgr d'ester p,P,P-trichloroéthylique de lS-épi-PGE^ racémique; pics de résonance magnétique nucléaire à 5,75-5,6 (multiplet), 5,55-5,2, 4,75 (singlet), 4,35-3,8 (multiplet), et 0,9 pics du spectre de masse à 464,466 et 468 ; égal 0,37 en chromatographie en couche mince avec le système 30 A-IX. Les fractions 33-44 sont combinées et évaporées pour donner 100 mgr d'ester P, P, P-tr ichloroéthyl ique de PGE^ racémique.- pics de résonance magnétique nucléaire à 5,65-5,4 (multiplet), 4,75 (singlet), 4,35-3,8 (multiplet), et 0,9 (^; pics du spectre de masse à 464, 466 et 468; égal 0,26 en chromatographie en couche min- 35 ce avec le système A-IX. / EXEMPLE 14 Esters méthyliques de PGE2 racémique (S) et de 15-épi-PGE2 racémique (R) 70 09184 2034951 En suivant les procédés de l'exemple 13, l'ester méthyli que d'endo-6- (1, 2-dihydroxyheptyl) -2- (6-carboxyhex-2-en-ct-yl) -bicyclo/3. 1.0/hexan-3-one est transformé d'abord en ester méthylique d ' endo-6- (1, 2-dimésyloxyheptyl) -2- (6-carboxyhex-2-en-ci-yl) -bicyclo 5 /3.1.0/hexan-3-one et ensuite avec de: l'acétone et de l'eau, en un mélange de produits qui est séparé comme décrit dans l'exemple 13 pour donner l'ester méthylique d'endo-6-(l-hydroxy-2-mésyloxyhep-tyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo/3.1.O/hexan-3-one, 1'ester méthylique de PGE^ racémique et l'ester méthylique de 15-épi-PGE2 10 racémique. En suivant les procédés des exemples 13 et 14, l'isomère bêta du réactif d'ester de bicyclo/3.1.O/hexane glycol éthylénique de l'exemple 13 ou 14 est transformé d'abord en l'ester bicyclo /3.l.O/hexane dimésylate éthylénique intermédiaire conrrespondant, 15 et ensuite en un mélange du bicyclo/3. l.O/hexanè monofnésylate éthylénique correspondant, du 8-iso-PGE2 racémique, et des esters P,P,P-trichloroéthylique et méthylique de 8-iso-15-épi-PGE2 racémique , que l'on sépare comme décrit dans l'exemple 13. En suivant encore les procédés des exemples 13 et 14, 20 chacurçâes esters P,P,P~trichloroéthylique et méthylique des glycols éthyléniques endo et exo, alpha et bêta,définis ci-dessus après l'exemple 10, est transformé d'abord en un dimésylate correspondant à l'ester bicyclo/3. l.O/hexane dimésylate éthylénique intermédiaire des exemples 13 et 14, et ensuite en les esters p,p,p-2 5 trichloroéthylique et méthylique d'un monomésylate, d'un composé du type PGE^ racémique et d'un composé du type 15-épi-PGE2 racémique, chacun de ceux-ci correspondant à l'un des trois produits finals des exemples 13 et 14. EXEMPLE 15 30 Esters P,P,P-trichloroéthyliques de 5,6-déhydro-PGE2 racémique (S) et de 5,6-déhydro-15-épi-PGE2 racémique (R) On ajoute goutte à goutte 1 ml de chlorure de méthane-sulfonyle à une solution d'ester P,P,P-trichloroéthylique d'endo-6- (1,2-dihydroxyheptyl)-2- (6-carboxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo/3.l.O/ 35 hexan-3-one (537 mgr) dans 10 ml de pyridine à 0°C sous azote. On agite le mélange pendant 2 heures en chauffant lentement jusqu'à 25°C. On refroidit à nouveau la solution jusqu'à 0°C, on ajoute un mélange de glace et d'eau et on extrait le mélange de façon 70 09184 65 2034951 répétée avec de 1 ' acétate cf éthyle. Les extraits combinés sont lavés successivement avec de l'eau froide, de l'acide chlorhydrique 3N et une solution aqueuse saturée de^chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore sous pression réduite pour obtenir de l'ester 5 P,P,P-trichloroéthylique d'endo-6-(1,2-dimésyloxyheptyl)-2- (6-car-boxyhex-2-yn-ct-yl)-bicyclo/3.l.O/hexan-3-one. On dissout le dimésylate dans de l'acétone (30 ml) et on dilue à l'eau (15 ml). On agite cette solution sous azote à 25°C pendant 15 heures. On sépare l'acétone sous pression réduite 10 et on extrait le résidu de façon répétée avec de l'acétate d'éthy-» le. On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur 75 gr de gel de silice , en éluant avec 1,5 litre d'un gradient de 50 à 100% d'acétate d'éthyle-Skellysolve B, 15 en récoltant des fractions de 50 ml. Les premières,fractions sont combinées et évaporées pour donner de l'ester P, P, P-tr ichloro-éthylique d^'endo-6- (l-hydroxy-2-mésyloxyheptyl) -2- (6-carboxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one. Les fractions 11 à 15 sont combinées et évaporées pour donner 29 mgr d'ester P,P,p-trichloroéthy-20 lique dë 5,ô-déhydro-lS-épi-PGE^ racémique; pics de résonance magnétique nucléaire à 5,9-5,65, 4,8 (singlet), 4,4-4,0, 2,4-2,1 (multiplet), et 0,9 (triplet)^ . Les fractions 18 à 24 sont combinées et évaporées pour donner 28 mgr d'ester P,P,P-trichloro-éthylique de 5,ô-déhydro-PGE^ racémique; pics de résonance magnéti-25 que nucléaire à 5,8-5,5, 4,8 (singlet), 4,4-4,0, 2,4-2,1 (multiplet) et 0,9 (triplet) EXEMPLE 16 Esters méthylique de 5,ô-déhydro-PGE^ racémique (S) et de 5,6-déhydrc-lS-épi-PGE^ racémique (R) 30 ^En^suivant le procédé de l'exemple 15, on transforme d'abord l'ester méthylique d'endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one en le dimésylate correspondant et ensuite avec de l'acétone et de l'eau, en un mélange de produits qui est séparé comme décrit dans l'exemple 15 pour 35 donner l'ester méthyliquëdbndo-6-(l-hydroxy-2-mésyloxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo/3.1.O/hexan-3-one, l'ester méthylique de 5,6-déhydro-PGE2 racémique et l'ester méthylique de 5,6-déhydro-16-épi-PGE2 racémique. 70 09184 2034951 En suivant les procédés des exemples 15 e1/L6 , l'isomère bêta du réactif d'ester de bicyclo/3.1.O/hexane glycol acétylénique de l'exemple 15 ou 16 est transformé d'abord en le dimésylate intermédiaire correspondant et ensuite en le monomésylate cor-5 respondant, en 5,6-déhydro-8-iso-PGE2 racémique, et en les esters P", p, P-tr ichloroéthyl ique et méthylique de 5,6-déhydro-8-iso-15-épi-PGE^ racémique, que l'on sépare comme décrit dans l'exemple 15. En suivant en outre les procédés des exemples 15 et 16, chacun des esters P,P,P-trichloroéthylique et méthylique des gly-10 cols acétylénique endo et exo, alpha et bêta, définis ci-dessus après l'exemple 12, est transformé d'abord en un dimésyïate correspondant aux produits dimésylates intermédiaires des exemples 15 et 16, et ensuite en les esters P,P,P-trichloroéthylique et méthylique d'un monomésylate, en un ester du type 5,6-déhydro-PGE2 15 racémique et en un ester du type 5,6-déhydro-15-épi-PGE2 racémique, chacun correspondant à l'un des trois produits finals des exemples 15 et 16. EXEMPLE 17 PGE^ racémique (S) 20 On ajoute 400 mgr d'une poudre de zinc à une solution contenant l'ester P,P,P-trichloroéthylique de PGE2 racémique (100 mgr) dans 5 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau (9/1 en volumes/volume) . On agite ce mélange sous azote pendant 2 heures à 25°C. On ajoute alors 4 volumes d'acétate d'éthyle , avec ensuite 25 addition d'acide chlorhydrique IN (un volume). La couche d'acétate d'éthyle est séparée, lavée à l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur 15 gr de gel de silice lavé à l'acide (Silicar CC4) , avec élution en utilisant 100 ml de 50%, 30 lOO ml de 80% et 200 ml de 100% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, avec récolte de fractions de 20 ml. On combine les fractions 13 à 18 et on évapore pour obtenir le PGE^ racémique; même mobilité que le PGE2 optiquement actif et même couleur (pulvérisation avec de la vanilline-acide phosphorique) sur gel de silice 35 de chromatographie en couche mince et plaques de gel de silice imprégnées de nitrate d 'argent; pics de résonance magnétique nuclé^--aire et absorption dans l'infrarouge (solution de CH2Cl2) identiques à ceux du PGE^ optiquement actif; pics du spectre de masse à 70 09184 2034951 316, 298, 279 et 190. EXEMPLE 18 15-Epi-PGE2 racémique (R) En suivant le procédé de l'exemple 17, on transforme 5 l'ester P, P, P-tr ichloroéthylique de 15-épi-PGE2 racémique en le 15-épi-PGE ; pics de résonance magnétique nucléaire à 5,8-5,6 (mul- N tiplet) , 5,6-5,3 (multiplet), 4,5-3,9 (multiplet) et 0,9 (triplet)/}. EXEMPLE 19 5,ô-Déhydro-PGE^ racémique (S) 10 On ajoute 150 mgr d'une poudre de zinc à une solution contenant' 28mgr de 5,6-déhydro-PGE2 racémique dans 1,5 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau (9/1 en volumes/volume). On agite ce mélange sous azote pendant 2 heures à 25°C. On ajoute alors 4 volumes d'acétate d'éthyle. On lave la couche ".'acétate d'éthyle 15 avec de l'acide chlorhydrique IN et ensuite avec une solution a-queuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore. On ajoute du benzène au résidu et on évapore ensuite sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur 5 gr de gel de silice lavé à l'acide (Silicar CC4), en éluant avec 100 ml de 75% d'acé- 20 tate d'éthyle dans du Skellysolve B, et ensuite avec 100 ml d'acétate d'éthyle , en récoltant des fractions de 10 ml. On combine les fractions 8 à 11 est on évapore pour obtenir 21 mgr de 5,6-déhydro-PGE^ racémique cristallin; point de fusion de 85-90°C; recristallisation deux fois dans un mélange d'acétate d'éthyle et de Skel-25 lysolve B, point de fusion de 89-91°C; pics du spectre de masse à 332, 314, 296, 261.et 243. EXEMPLE 20 5,6-Déhydro-15-épi-PGE2 racémique (R) En suivant le procédé de l'exemple 19, on transforme 1' 30 ester P,P,p-trichloroéthylique de 5,6-déhydro-15-épi-PGE2 racémique en le 5,6-déhydro-15-épi-PGE2. En suivant les procédés des exemples 17 et 19, les isomères bêta des esters P;P,P-trichloroéthyliquesde PGE2 racémique, de 15-épi-PGE2 racémique, de 5,ô-déhydro-PGE^ racémique et de 5,6-35 déhydro-15-épi-PGE2 racémique sont chacun transformés respectivement en 8-iso-PGE2 racémique, en 8-iso-15-épi-PGE2 racémique , en 5,6-déhydro-8-iso-PGE^ racémique et en 5,6-déhydro-8-iso-15-épi-PGE2 racémique. 68 70 09184 2034951 En suivant en outre le procédé de l'exemple 17, chacun des esters p,p,p-trichloroéthyliquesdes composés du type PGE^ racémique et des composés du type 15-épi-PGE2 racémique, définis ci-dessus après l'exemple 14, est transformé en l'acide du type PGE2 5 racémique correspondant et en l'acide du type 15-épi-PGE2 racémique correspondant, y compris les acides 8-iso correspondants. En suivant encore le procédé de l'exemple 9, chacun des esters p, P, p-trichloroéthyliques des composés du type 5,6-déhydro-PGE2 racémique et des composés du type 5,6-déhydro-15-épi-PGE2 10 racémique ,définis ci-dessus après l'exemple 16, est tranformé en l'acide du type 5,6-déhydro-PGE2 racémique correspondant et en 1' acide du type 5,6-déhydro-15-épi-PGE2 racémique correspondant ,y compris les acides 8-iso. EXEMPLE 21 15 PGE2 racémique A. Préparation enzymatique On prépare un milieu comprenant 2% d'une liquide de macération de maîs (mélange de parties égales de cérélose et de glucose) dans de l'eau de ville. On amène cette préparation à un pH de 20 4,5 par addition d'acide chlorhydrique et on ajoute 1% d'oléate de méthyle. 4 ballons de 500 ml contenant chacun 100 ml du milieu ci-dessus sont ensemencés avec du Cladosporum résinae(Cl-11, ATCC 11.274) et on les place sur une secoueuse à la température ambiante (environ 28°C) pendant 4 jours. On.place ensuite la culture 25 dans des tubes centrifugeurs de 40 ml et on centrifuge à environ 2000 tours par minute dans une centrifugeuse clinique. Le liquide est décanté des tubes centrifugeurs et les cellules récoltées sont lavées à l'eau froide. Les cellules lavées provenant de deux tubes centrifugeurs sont mises en suspension dans 50 ml d'un tampon de 30 phosphate 0,05M .refroidi à la glace, pH de 7,0, et on les place dans un mélangeur Waring de petit format, dont la coupelle est remplie de glace. On ajoute des perles de verre et on baratte les cellules en suspension dans le mélangeur pendant 15 minutes. La suspension résultante de cellules rompues est centrifugée dans une 35 centrifugeuse clinique à environ 2000 tours par minute pendant 15 minutes à la température ambiante, puis le liquide surnageant est récolté. Ce liquide surnageant contient de la Cladosporium résinae acylase et est utilisé directement pour l'hydrolyse d'esters du . 69 70 09184 - j v • 2034951 type ou bien il est emmagasiné , de préférence sous congéla tion, jusqu'à son utilisation. B. Hydrolyse par esterase d'ester méthylique de PG^ racémique 5 On secoue à la température ambiante sous azote pendant mviron 19 heures 10 ml du liquide surnageant contenant la Clados-porium résinae acylase, préparée comme décrit dans la Partie A du présent exemple et 50 mgr d'ester méthylique de PGE^ racémique, puis on ajoute 70 ml d'acétone et on filtre le mélange, ce qui don 10 ne un filtrat et un résidu insolubles. On évapore le filtrat sous pression reduite , ce qui donne 40-50 mgr d'une huile légèrement jaune comprenant du PGE^ racémique. Cette huile et le résidu insoluble sont tous deux combinés et chromatographiés sur 10 gr de gel de silice lavé à l'acide (Silicar CC-4, MallinckrodtL'élution 15 se fait avec des hexanes mixtes (SkellysolveB) contenant des quantité croissantes d'acétate d'éthyle, avec récolte de fractions de 50 ml , et ce de la façon suivante : Fraction . - Solvant 1 Skellysolve B 20 2 ' 40 ml de Skellysolve B - 10 ml d'acétate "d'éthyle 3 40 " 20 4 25 " 25 5 20 " 30 6 10 "40 25 7 5 " 45 8 acétate d'éthyle ^ ir il 10 11 .... 30 12 100 ml d'acétate d'éthyle On combine les fractions 6 à 12 et on évapore pour obtenir du FGE^ racémique ayant essentiellement les mêmes propriétés que celui obtenu suivant l'exemple 17. En suivant le procédé de l'exemple 21, chacun des esters 35 méthyliques des composés du type PGE2 et du type 5,6-déhydro-PGE2, définis ci-dessus après les exemples 14 et 16, est hydrolysé par voie enzymatique en l'acide libre correspondant. En suivant en outre le procédé de l'exemple 21, chacun des 70 70 09184 2034951 esters méthyliques des composés du type PGF2, du type PGA2, du type PGB2 et du type 5,6-déhydro-PG2 , définis ci-avant, est hydrolysé par voie enzymatique en acide libre correspondant. EXEMPLE 22 5 PGF2a rac^m^-cïue et PGF2p racémique On ajoute goutte à goutte avec agitation une solution de 70 mgr de borohydrure de sodium dans 5 ml de méthanol refroidi à la glace, à une solution de PGE2 racémique (22 mgr) dans 1,5 ml de méthanol à 0°C. Ce mélange est agité à 0°C pendant 30 minutes , 10 puis on l'agite encore tout en le laissant revenir à 25°C durant une heure. Après évaporation, on ajoute 10 ml d'eau et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique IN, saturé au chlorure de sodium, et on extrait de façon répétée avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse saturée de 15 chlorure de sodium, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur 3 gr de gel de silice lavé à l'acide (Silicar CC4), en éluant avec 50 ml d'acétate d'éthyle et ensuite avec 50 ml de 1% de méthanol dans de l'acétate d'éthyle, en récoltant des fractions de ÎO ml. On combine les fractions 4 et 5 et on évapore pour ob-20 tenir 11 mgr de PGF2a racémique ; même mobilité que le PGF2q optiquement actif sur geL de silice en chromatographie en couche mince et sur plaques de gel de silice imprégnées de nitrate d'argent en utilisant deux fois le système A-IX; pics du spectre de masse i-dentiques à ceux pour le PGF2a optiquement actif. On combine les 25 fractions 7 à 9 et on évapore pour obtenir 14 mgr de PGF_a racémi- 2p que; point de fusion de 85-92°C; recristallisation deux fois dans de l'acétate d'éthyle, point de fusion de 92-93°C; même mobilité que pour le PGF2a optiquement actif sur plaques de gel de silice en chromatographie en couche mince; pics du spectre de masse iden- 30 tiques à ceux obtenus pour le PGF R optiquement actif. zp EXEMPLE 23 15-Epi-PGF2a racémique et 15-épi-PGF2p racémique En suivant le procédé de l'exemple 22, on réduit 20 mgr de 15-épi-PGE2 racémique avec du borohydrure de sodium pour obte-35 nir du 15-épi-PGF2a racémique et du 15-épi-PGF2p racémique, séparés par chromatographie sur du Silicar CC-4, en éluant successivement avec .50,- 75 -et 100% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B. En suivant le procédé de l'exemple 22, le 8-iso-PGE2 ra- 70 09184 2034951 cémique et le 8-iso-15-épi-PGE2 racémique sont chacun réduits en les isomères alpha et bêta de 8-iso-PGE2 racémique et de 8-iso-l5-épi-PGF^ racémique, les paires alpha et bêta étant séparées dans chaque cas comme décrit dans les exemples 22 ou 23. 5 En suivant le procédé de l'exemple 22,chacun des composés du type PGE2 racémique , le 5,ô-déhydro-PGE^ , le 5,6-déhydro-l5-épi-PGE2, le 5,6-déhydro-8-iso-PGE2, le 5,6-déhydro-8-iso-15-épi-PGE2 et chacun des autres composés du type 5,6-déhydro-PGE2 définis ci-dessus sont réduits en les isomères alpha et bêta des com-10 posés correspondants du type PGF2 et du type 5,6-déhydro-PGF2. Dans chaque cas, les isomères alpha et bêta sont séparés comme décrit dans les exemples 22 ou 23. EXEMPLE 24 PGA2 racémique (S) et 15-épi-PGA2 racémique (R) 15 On prépare l'ester p,p,p-trichloroéthylique d'endo-6-(1,2- dimésyloxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo/3.l.O/hexan-3-one comme décrit dans l'exemple 13 en partant de 800 mgr de glycol. On dissout le dimésylate dans 75 ml d'acétone et on y a-20 joute 10 ml d'eau et 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Ce mélange est chauffé au reflux sous azote pendant 4 heures. Après acidifcation avec de l'acide chlorhydrique IN, on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle ,et les extraits sont lavés, séchés et évaporés pour donner l'ester p,P,p-trichlorc-25 éthylique de PGA2 racémique. On transforme cet ester en le PGA2 racémique par le procédé de l'exemple 17, le PGA2 racémique étant purifié par le procédé de Pike et consort , supra. En suivant le procédé de l'exemple 24 et en utilisant chacun des esters p,p,p-trichloro^-éthyliques de bicyclo/3.1.O/hexane 30 glycol éthylénique et acétylénique, exo et endo, alpha et bêta, définis précédemment, après les exemples 9, 10, 11 et 12,on obtient chacun des composés du type PGA2 racémique et du type 5,6-dêhydro-PGA2 correspondants, y compris 15-épi-PGA2# 8-iso-PGA2, 8-iso-15-épi-PGA2> 5,6-déhydro-PGA^, 5,6-déhydro-15-épi-PGA2, 5,6-déhydro-35 8-iso-PGA2 et 5,6-déhydro-8-iso-15-épi-PGA2. Chacun des composés du type PGA2 racémique et du type 5,6-déhydro-PGA2 définis ci-dessus est également préparé en partant du composé du type PGÊ2 et du type 5,6-déhydro-PGA2 correspondant par 70 09184 " 2034951 déshydratation à l'acide acétique comme décrit par Pike et consort supra, et dans le brevet britannique n° 1.097.533. EXEMPLE 25 PGB^ racémique 5 Une solution de PGE2 racémique (200 mgr) dans 100 ml d' éthanol aqueux à 50%, contenant 10 gr d'hydroxyde de potassium, est maintenue à 25°C pendant 10 heures sous azote. Ensuite, la solution est refroidie à 10°C et neutralisée par addition d'acide chlorhydrique 3N à 10°C. La solution résultante est extraite de 10 façon répétée avec de l'acétate d'éthyle et les extraits combinés à l'acétate d'éthyle sont lavés à l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis évaporés pour donner le PGB2 racémique. En suivant le procédé de l'exemple 25, on transforme le 15 PGA^ racémique en PGB2 racémique. En suivant en outrele procédé de l'exemple 25,chacun des composés du type PGE2 définis ci-dessus et chacun des composés du type PGA2 définis ci-dessus est transformé en le composé du type PGB2 correspondant, notamment 15-épi-PGB2, 5,6-déhydro-PGB2, et 20 5,6-déhydro-15-épi-PGB2. EXEMPLE 26 8-Iso-PGE2 racémique à partir de PGE2 racémique. On laisse au repos à la température ambiante sous azote pendant 6 jours une solution de 1,0 gr de PGE2 racémique et de 5 gr 25 d'acétate de potassium dans 100 ml d'éthanol à 95%; on concentre ensuite par évaporation sous pression réduite jusqu'à environ un tiers du volume. Le mélange concentré est dilué avec 75 ml d'eau froide et on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce que le mélange atteigne un pH de 3. On extrait le mélange acidifié 30 deux fois avec de 1'acétate c? éthyle ,puis on sature avec du chlorure de sodium et on extrait une fois de plus avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits à 1'acétate d'éthyle sont combinés, lavés avec du chlorure de sodium aqueux saturé, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite, puis séchés sous un 35 courant d'azote pour séparer l'acide acétique du résidu. Une analyse par chromatographie en couche mince montre que le résidu comprend un mélange de PGE2 racémique et de 8-iso-PGE2 racémique. Le résidu est chromatographié sur 200 gr de Silicar CC-4, en di- 70 09184 2034951 luant avec 500 ml de 40%, 500 ml de 50%, 250 ml de 60% et 250 ml de 100% d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane, avec récolte de fractions de 50 ml . On combine les fractions 23-25 et on évapore pour obtenir le 8-iso~PGE2 racémique. On combine les fractions 27 5 à 30 pour obtenir le PGE^ racémique. EXEMPLE 27 PGE^ racémique à partir de 8-iso-PGE2 racémique On suit le procédé de l'exemple 26 en utilisant, comme matière de départ, du 8-iso-PGE2 racémique au lieu du PGE^ racémi-10 que. On obtient essentiellemfement le même mélange de produits. En. suivant les procédés des exemples 26 ou 27 , chacun des composés du type PGE^, du type 8-iso-PGE2, du type 5,6-déhydro PGE2 et du type 5,6-déhydro-8-iso-PGE2 , définis précédemment, est transformé en un mélange d'isomères alpha et bêta, les deux iso-15 mères étant ensuite séparés comme décrit dans l'exemple 26. EXEMPLE 28 Endo-6-(l, 2-dihydroxyheptyl)-2- (7-hydroxyhept-2-yn-p-yl) -bicyclo ^3.1.O/hexan-3-one De 1'endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-2-(7-hydroxyhept-2-yn-20 a-yl)-bicyclo/3.1.o7hexan-3-one (1,2 gr) est dissoute dans 100 ml de diméthoxyéthane sec. On ajoute 400 mgr de butylate tertiaire de potassium et on maintient le mélange sous azote à 25°C pendant une heure. Ensuite, on ajoute de l'acide chlorhydrique en suffisance (3N) pour neutraliser le butylate tertiaire de potassium. On dilue 25 le mélange avec 500 ml d'eau et on extrait ensuite trois fois avec des portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont séchés et évaporés pour obtenir un résidu qui est chromatographié sur gel de silice (élution avec 5% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B) pour obtenir, après évaporation des 30 éluats, 380 mgr de matière de départ (alpha) et 700 mgr de l'isomère bêta correspondant. En suivant le même procédé mais en utilisant l'isomère bêta comme matière de départ, on obtient les mêmes résultats. exemple 29 35 Esters méthyliques de 5,6-déhydro-PGE2 (S) racémique et de 5,6-déhydro-15-épi-PGE2 (R) racémique On ajoute goutte à goutte 2,6 ml de chlorure de méthane sulfonyle à une solution d'ester méthylique d'endo-6-(1,2-dihydro- 70 09184 ' 2034951 xyheptyl) -2- (6-carbox^ex-2yn-a-y 1 ) -bicyclo/3.1.O/hexan-3-one (1,3 gr) dans 26 ml de pyridine à O°C sous azote. On agite le mélange pendant 2*heures, on ajoute un mélange de glace et d'eau et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave rapidement le 5 mélange avec de l'acide chlorhydrique 3N refroidi à la glace, puis avec ur>e solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on sèche et on évapore sous pression réduite pour obtenir l'ester méthylique d'endo-6-(1,2-dimésyloxyheptyl}-2-(6-carboxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo/3.1.O/hexane-3-one. 10 On dissout le dimésylate dans 155 ml d'acétone et on dilue la solution avec 77 ml d'eau. On agite cette solution sous azote à 25°C pendant 15 heures. On sépare l'acétone sous pression réduite et on extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On lave 1' extrait à l'eau, avec du chlorure de sodium aqueux saturé, puis on 15 sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur 100 gr de gel de silice, en éluant avec 3 litres d'un gradient de 50 à 100% d'acétate d'éthyle-Skellysolve B, en récoltant des fractions de 100 ml . Les premières fractions sont combinées et évaporées pour donner 11 esteçfnéthylique d'endo-6- (l-hydroxy-2-mésyl -20 oxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-yn-a-yl)-bicyclo/3.1.0/hexane-3-one. Les fractions 13 à 20 sont combinées et évaporées pour donner 178 mgr d'ester méthylique de 5,6-déhydro-15-épi-PGE2 racémique; pics de résonance magnétique nucléaire à 5,7-5,9, 4,24, 4,13, 3,7, groupe de 2,75 à 1,91, 1,77, 1,38 et 0,91 (triplet)^. Les frac-25 tions 22 à 29 sont combinées et évaporées pour donner 271 mgr d'ester méthylique de 5,ô-déhydro-PGE^ racémique; pics de résonance magnétique nucléaire à 5,6-5,8, 4,22, 4,12, 3,71, groupe de 2,73 à 1,99, 1,81, 1,8! , 1,41 et 0,91 (triplet) (j . EXEMPLE 30 30 5,6-Déhydro-PGF2a racémique et 5,ô-déhydro-PGF^p racémique On ajoute goutte à goutte avec agitation une solution de 350 mgr deb'orohydrure de sodium dans 15 ml de méthanol refroidi à la glace, à une solution d'ester méthylique de 5,6-déhydro-PGE2 racémique (100 mgr) dans 5 ml de méthanol à 0°C. On agite ce mélan-35 ge à 0°C pendant 20 minutes, puis on agite encore en laissant réchauffer jusqu'à 25°C durant une heure. Ensuite, on ajoute 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN et on agite le mélange pendant 2 heures à 25°C. Le mélange résultant est concentré 70 09184 75 2034951 par évaporation sous pression réduite et le résidu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 3N, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on 5 évapore. Le résidu est chromatographié sur 25 gr de gel de silice lavé à l'acide (Silicar CC-4) , en éluant avec 100 ml de 50% et 100 ml de 75% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, puis avec de l'acétate d'éthyle , et avec 1,3,6 et 10% de méthanol dans de l'acétate d'éthyle, en récoltant des fractions de 12 ml. On combi- 10 ne les fractions 32 à 36 et on évapore pour obtenir 36 mgr d'un $ résidu qui est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B , pour donner le 5,6-déhydro-PGF2a racémique; point de fusion de 72-79°C; absorption dans l'infrarouge à 2500-3500 (large) , 1715/ 1390, 1245, 980, 930 et 725 cm-1; pics de ré-15 sonance magnétique nucléaire à 5,5-7,78, 3,7-4,5, 2,53, 2,4, 2,28, 2,18, 2,04, 1,4 et 0,91 (triplet) . On combine les fractions 39 à 42 et on évapore pour obtenir 21 mgr d'un résidu qui est recristallisé deux fois dans un mélange d'acétate d'éthyle et de Skelli-solve B pour donner du 5,6-déhydr6-PGF2p racémique; point de fu-20 sion de 86-90°C. EXEMPLE 31 Ester méthylique de PGE^ racémique On ajoute goutte à goutte 2 ml de chlorure de méthane sul-fonyle à une solûtion d'ester méthylique d'endo-6-(1,2-dihydroxy-25 heptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl) -bicyclo/3.1.O/hexan-3-one (1,80 gr) dans 7 ml de pyridine à 0° sous azote. On agite le mélange pendant 2 heures à 0°C. Ensuite, on ajoute un mélange de glace et d'eau et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle . On lave successivement l'extrait avec de l'eau froide, de l'acide 30 chlorhydrique 3N et du chlorure de sodium aqueux saturé, puis on sèche et on évapore sous pression réduite pour obtenir l'ester méthylique d'endo-6-(1,2-dimésyloxyheptyl)-2-(6-carboxyhex-2-en-a-yl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one. On dissout le dimésylate dans 30 ml d'acétone et 15 ml 35 d'eau, et on agite la solution sous azote à 25°C pendant 20 heures. Le mélange est ensuite rendu neutre par l'addition de bicarbonate de sodium aqueux , on sépare l'acétone sous pression réduite et on extrait le résidu avec du dichlorométhane. On sèche l'extrait et 70 09184 7(5 2034951 on évapore , puis le résidu est chromatographié sur 75 gr de gel de silice. La colonne est éluée avec 250 ml de 20%, 250 ml de 40% , 500 ml de 60% et 250 ml de 80% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, puis avec de l'acétate d'éthyle, en récoltant des frac-X5 tions de 50 mgr. Les fractions 25 (80% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B) et 26 à 28 (acétate d'éthyle) sont combinées et évaporées pour donner 114 mgr d'ester méthylique de PGE^ racémique; absorption dans l'infrarouge (homogène) , pics principaux à 3300, 1740, 1240, 1155, 1070, 970 et 735 cm \-pics de résonance magné-10 tique nucléaire à 5,45 (multiplet), 4,6, 3,97 (multiplet), 3,67, O,9 (triplet)J . 70 09184 77 REVENDICAT IONS 2034951 1. Un composé racémique répondant à la formule H \ C=C CC HO' H- CH2 :c=c' R.! rH A-COOR, ,R, OH 'R„ 10 dans laquelle R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, un phényle substitué par 1 à 3 atomes de chlore ou 1 à 3 radicaux d'alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusive-15 ment, ou de 1'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1,2 ou 3 atome d'iode, R2 représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O à 3 atomes de fluor, R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbo-20 ne inclusivement, 'A est un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone in clusivement, substitué par 0 à 2 atomes de fluor, et avec 1 à 5 ainsi que les sels acceptables pharmacologiquement de tels composés, lorsque R^ représente de^l 'hydrogène. 25 2. Un composé racémique répondant à la formule : H atomes de carbone inclusivement entre-COOR. et =C' J. •H H0v :c=c ii 30 ce: HO- H' CH R 'A-COOR., /R4 .OH ^2' "4 et A ont signification donnée dans dans laquelle R^, R2, R^, R la revendication 1}ainsi que ses sels lorsque R^ représente H. 3. Un composé racémique répondant à la formule : 35 78 70 09184 2034951 H III tx CH, ^C=C R HO H- ,C=C' R. .H "A-COOR^ .OH ~R, dans laquelle R^.R^, R^, 3 2 R, et A ont la signification, donnée dans la revendication 1, et le signe -""2_ désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les sels pharraaco-10 logiquement acceptables de tels composés, lorsque R^ représente de 1'hydrogène. 4. Un composé racémique répondant à la formule : R :c=c. 15. IV te H' .H "A-COOR^ .OH 'R~ dans laquelle R^, R^, R^. et A ont la signification donnée dare 20 la revendication 1, et le signe "2L désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de tels composés, lorsque R^ représente de 1'hydrogène. 5. Un composé racémique répondant à la formule : 25 H. V^œ2' SC=C, R . h' 30 C=C\ r: A-COOR] OH •R„ ^2» ^2' "4 et A ont ^-a signification donnée dans dans laquelle R., R„, R , R L 2. 3 la revendication 1, ainsi que les sels acceptables pharmacologiquement de tels composés, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 6. un composé racémique répondant à la formule : 70 09184 79 2034951 0^^^ ,ch -csc-a-coorj^ VI H- c=c r /R4 .OH "R, R_ et R. ont la signification donnée dans la 3 4 HO " " C R3 "2 dans laquelle R^, R^ revendication 1, A représente un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O à 2 atomes de fluor, et avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement entre -COOR^ et =C-, et le 10 signe ^2_ désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de tels composés, lorsque R^ représente dé l'hydrogène. 7. Un composé racémique répondant à la formule : HO 15 . ch^-c^c-a-coor. / 2 1 vii HO H" C=C r XR4 OH dans laquelle R^, R2, R^ et R^ ont la signification donnée dans la 20 revendication 1, et A représente un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0 à 2 atomes de fluor, et avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement entre -COOR^ et =C-, et le signe '"2- désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, et les sels pharmacologiquement acceptables de tels 25 composés, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 8. Un composé racémique répondant à la formule : VIII i u CH_-C=C-A-COOR. /*4 30 h- -OH •R_ "1' *v2' "3 et R4 °nt s:*-'3ri;'-fication donnée dans la dans laquelle R^, R„, R. revendication 1, A représente un alkylène de 1 à 10 atomes de car-tone inclusivement, substitué par O à 2 atomes de fluor, et avec 1 à 35 5 atomes de carbone inclusivement entre -COOR^ et =C-, et le signe "~2—désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de tels composés , lorsque R^ représente de l'hydrogène. 80 70 09184 2034951 9. Un composé racémique répondant à la formule : 0 CH -C^C-A-COORj^ TX \ X .r, 4 H-C=C- ^-°H r3 r; dans laquelle R^, R^, R-j et R^ ont la signification donnée dans la revendication 1, et A représente un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O à 2 atomes de fluor , et 10 avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement entre -COOR^ et =C~, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de tels composés , lorsque R^ est de l'hydrogène. 10. Un composé racémique répondant à la formule : ic Y ^ C C ,-CH ^A-COOR u. H0' H- /-R4 c=cz _ OH l3 r5. 20 dans laquelle R^, R^ et R^ ont la signification donnée dans la re-\rendication 1, r^ représente de l'hydrogène, un alkyle à chaîne ramifiée de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, ou un alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 1, 2 ou 3 atomes de fluor, A représente un al-25 kylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O à 2 atomes de fluor, et avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement entre -c00r1 et =C^ H , et Y représente =0 ou vT'H**, ainsi L H que les sels pharmacologiquement acceptables de tels composés,lorsque R^ représente de l'hydrogène. 30 11. Un composé racémique répondant à la formule : .H ^ C=C^ ^A-COORj^ 35 HO- dans laquelle R^ , R^ et R^ ont la signification donnée dans la revendication 1, R^représente de l'hydrogène ou un alkyle à chaîne 70 09184 81 2034951 droite de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, substitué par O à - 3 atomes de fluor, A est un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O à 2 atomes de fluor, et avec 1 à H 5 atomes de carbone inclusivement entre -COOR.. et =C , et Y re--OH j présente =0 ou '' , ainsi que les sels pharmacologiquement ac- ^ H ceptables de tels composés, lorsque R^ représente de. l'hydrogène. 12. Un composé racémique répondant à la formule : 10 7 dans laquelle R^, R^ et R^ ont la signification donnée dans la re-15 \endication 1, R^ représente un alkyle à chaîne droite de 6 à 8 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0 à 3 atomes de fluor , A représente un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O à 2 atomes de fluor, et avec 1 à 5 ato- H mes de carbone inclusivement entre -C00R.. et =C^ , et Y repré-'OH 20 sente =0 ou , ainsi que les sels pharmacologiquement accep- tables de tels; composés, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 13. Un composé racémique répondant la formule : Y „ , " ~ ^ B-C00R.. 25 - ^ 1 H0 ^''8 dans laquelle R^, R^ et R^ ont la signification donnée dans la re-30 vendication 1, R représente le pentyle, B représente du méthylène, O de 1'éthylène, du triméthylène, du tétraméthylène ou du pentaméthy-lène, substitué par 0 à 2 atomes de fluor et par O à 3 alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, au moins un substituant existant , et Y représente =0 ou ^ , ainsi que les sels pharma-35 cologiquement acceptables de tels composés, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 14. Un composé répondant à la formule : 82 70 09184 2034951 0 CH2-V-A-COOR1 C(ORIO)R4-c(ORII)H2R3 5 dans laquelle , R2 soit également un alkyl sulfonyle, et que, lorsque R^ représente de l'hydrogène , R^Q et R^ soient tous deux de -1'hydrogène, et le signe désigne la liaison du fragment -CH^-V-A-COOR^ au noyau 15 de cyclopent^ane en configuration alpha ou b&ta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment -C(0R10)R2~c(°R^^)R2R3* dans laquelle R^, R^ et R^ ont la signification donnée dans la re-25 vendication 1, A représente un alkylène de 1 à ÎO atomes de carbone inclusivement, substitué par O à 2 atomes de fluor, et avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement entre -COOH et V, V représente cis-CH=CH- ou -C=C-, R^ et R^ représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, et le signe ~2_ désigne la liaison 30 du fragment -CH^-V-A-COOH au noyau de cyclopentane" en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane. 16. Un composé répondant à la formule : 15. Un composé répondant à la formule : 20 12 13 35 83 70 09184 2034951 dans laquelle R^, R^ et R^ ont la signification donnée dans la revendication 1, A représente un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0 à 2 atomes de fluor, e't avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement entre -OR^ et =C-, R^ et R^3 5 représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, et le signe _désigne la liaison du fragment -CH^-C^C-A-ORg au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane , et Rg représente l'hydrogène ou le radical 2-tétra-10 hydropyranyle. 11. Un composé répondant à la formule : Os u cr. cr-r. 15 j 4 | 2 3 V R12 R13 dans laquelle R2, R^ et R^ ont la signification donnée dans la revendication 1, R^ et R^3 représentent un alkyle de 1 à 4 atomes 20 de carbone inclusivement, et le signe désigne la configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane. » 18. Un procédé de préparation d'un composé racémique répondant à la formule : 0 .ch -v-a-coor. 2b 2 1 KX /R4 „ .C=C^ .OH r; r. 30 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène , un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, un phényle substitué par 1 à 3 atomes de chlore ou par 1 à 3 radicaux alkyles de 1 à 4 atomes de carbone in-35 clusivement, ou de 1'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, 1, 2 ou 3 atomes d'iode, R^ représente -de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0 à 3 atomes de fluor, R^ et R4 repré- 84 70 09184 2034951 sentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, A représente un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivanent substitué par O à 2 atomes de fluor, et avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement entre -COOR^ et V, et V représente dis-CH=CH- ou —C=C—, ce procédé étant caractérisé en ce qu' il comprend la réaction d'un composé de la formule : ■ 0^ ,ch2-v-a-coor1 10 ou 15 XR4 =cy , oh R3 ; CH2-V-A-COOR1 HO formules dans lesquelles R^, R^ , R^, R4» A et V ont la définition donnée ci-dessus, et le signe "2-jdésigne la liaison de -CH2~V-A-20 coor^ au noyau en configuration alpha ou bêta, avec une base dont une solution dans l'eau a un pH supérieur à 10. 19. Un procédé de production d'un composé racémique répondant à la formule : 0 V^.ch2-v-a-coor1 dans laquelle R^, R2# R^ , R^ , A et V ont la signification donnée 30 dans la revendication 18, et le signe ~2_désigne la liaison de -CH2-V-A-C00R1 au noyau en configuration alpha ou bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la déshydratation d'un composé répondant à la formule : ch2-v-a-coor1 HO " " H' / 4 c=c-^ ^oh R3 r; OD * v. r., *1, R2* R^, R4> A,.V^et le signe 2034951 — ont . la défini- 70 09184 dans laquelle R^ tion donnée, avec un acide carboxylique, ' 20. Ùn procédé de production.d'un composé racémique répo cànt à la formule : HO Xc / H- HO ' :h2-v-a-coor1 :c=c R R„ ./ 4 .oh 10 dans laquelle R^, R^, R^, R^, A et V ont la signification donnée dans la revendication 18, et le signe -p> désigne la liaison de -ch^-v-a-coor^ au noyau en configuration alpha ou bêta, et la fixation de l'hydroxy au noyau en configuration alpha ou bêta , ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un com-15 posé de la formule : CH2~V-A-COOR1 . 20 dans laquelle R^, R2, R^, R^, A, V et le signe _ ont la définition donnée, avec un agent deîéduction de carbonyle qui ne modifie pas les fragments.ester, éthylénique ou acétylénique. 21. Un procédé deproduction d'un acide répondant à la 25 formule : ' Q. .ch2-v-a-c00h H ^C=C ' oh R. 30 dans laquelle ou ho' h0 35 dans laquelle R2, R^, et v ont la signification donnée dans la revendication 18 , a représente un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0 à 2 atomes de fluor, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement entre -cooh et v , et le 86 ; - :• 70 09184 2034951 signe:—g__ désigne la liaison au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta', ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la._réaction de zinc et d'un acide alkanoîque de 2 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec un ester éthylique de cet acide, la portion éthyle étant substituée en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1 à 3 atomes d'iode. 22. Un procédé de production d'un composé répondant à la formule : °*sH^/^CH2-V-A-COOR14 . r io .on y H ho R3 ; dans laquelle Rj_, R^, R^ et V ont la signification donnée dans la revendication 18, R^4 représente un alkyle de 1 à 8 atomes de car-15 bone inclusivement, un icycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes,de carbone inclusivement du phényle, un phényle substitué par î à, 3 atomes de chlore ou par 1 à 3 radicaux alkyles de 1 à 4 atomes de .carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de' chlore/ 20 2 ou 3 atomes de bromè, 1, 2 ou 3 atomes d'ioi-de , A représente un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par •Oà 2 atomes de fluor, et avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement entre -COOR^^ et V, et le signe ^ désigne la liaison _de . -CH2~V-A-COOR^4 au noyau en configuration alpha ou bêta, ce procé-25 dé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un ester d'acide disulfonique de la formule, : 0 ^ -'i2-v-a-coor14 -c (oso2r15 ) r4-c (oso2r15 ) r2r 30 dans laquelle R2; R^, R4, A et V ont la signification donnée, et le signe désigne la liaison de -CH2~V-A-COOR14 au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment -C(0S02R15)R4-C(0S02Rl5)R2R3 , Rj^ désignant un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, 35 cette réaction se faisant avec de l'eau à une température de l'ordre de O à 60°C. 23. Un procédé de production d'un composé répondant à la formule : -V 87 70 09184 2034951 CH2-V-A-COÛR14 c H' R. ,OH 'R, dans laquelle R2, R^, R^ 3 "2 et V ont la signification donnée dans la revendication 18, et R^4» A et Ie signe 2- ont la signification donnée dans la revendication 22, ce procédé étant caractérisé en œ qu'il comprend la réaction d'un ester d'acide disulfonique de 13 10 formule: CH.-V-A-COOR,. 2 14 c(OSO2R15)R4-C(°SO2R15)R2R3 dans laquelle R2 A et V ont la définition donnée, JL** 15 et le signe •—z__ désigne la liaison de -CH2~V-A-COOR^4 au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta et en configuration exo ou endo par rapport au fragment -C(OSO_R._)R.-c(OSO_R,e)R_R_, Z 15 4 Z 15 Z 3 et R^ désignant un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement à une température de l'ordre de 40 à 100°C, avec une combinaison 20 d'eau, d'une base caractérisée en ce que sa solution dans l'eau a un pH de 8 à 12, et d'une quantité suffisante d'un diluant organique inerte, soluble dans l'eau, pour former un mélange de réaction basique et sensiblement homogène. 24. Un procédé de production d'un composé répondant à la 25 formule CH.-V-A-COOR,. 2 14 dans laquelle R2, R^ 30 revendication 18, et R c(OSO2R15)R4-C(OSO2R15)R2R3 R4 et V ont la signification donnée dans la et A ont la signification donnée dans la 14 revendication 22, R^,_ représente un alkyle de 1 à 5 atomes de car- ch2-v-a- bone inclusivement, et le signe "2L.désigne la liaison de C00R^4 au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment -C(0S02R^ 35 R4-C(0S02R15)R2R3 ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un glycol ou d'un ester d'acide monosuifonique de la formule : 70 09184 se 2034951 ch2"v-a-coor14 (oh)r4-c(ori;l)r2r3 5 dans laquelle R2 l£)fcyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, et X représente du chlore ou du brome. 25. Un procédé de production d'un composé répondant à la formule : 15 CH -V-A-COOR.. . 2 14 c(OH)R4-C(OH)R2R3 dans laquelle R2, R3, R4 et V ont la signification donnée dans la revendication 18, et R^4 et A ont la signification donnée dans la 20 revendication 22, le signe " COOR^4 au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta désigne la liaison de -CH2~V-A- 25 et en configuration exo ou endo par rapport au fragment -c(0h)r4~ C(OH)R2R3# ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend l'es-térification d'un composé de la formule : ch2-v-a-cooh c'(oh)'r4-c(oh)r2r dans laquelle R2, R3, R4, A, V et le signe ont la signification 33 donnée. 26. Un procédé de production d'un composé répondant à la formule 35 ch2-v-a-c00h c (oh)R4_c(oh)r2r3 dans laquelle R2> R3, R4 et V ont la signification donnée dans la revendication 18, A est un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone 89 70 Ô4184 2034951 inclusivement, substitué par.O à 2 atomes de fluor , et avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement entre -COOH et V, et le signe i" désigne la liaison de -CH2~V-A-COOH au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par 5 rapport au fragment -C(OH)R^-C(OH), ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de la formule : ° CH-V-A-COOH CR m CR^R , 4 j 2 3 °s /O C r/ \R 12 13 dans laquelle R2, R^, R^, A, V et le signe-"s,-ont la significatior 15 donnée, et R^ et R-^ représentert m alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, avec un acide ayant un p! inférieur à 5. 27. Un procédé de production d'un composé répondant à la formule : H ^H "C=C^ A-COOH % 20 CR „— —CR_R_ 1 4 i 2 3 Ox „ 0 / C RT VR, 12 13 25 dans laquelle R2,R3 et R4 ont signification donnée dans la revendication 18, R^ et: R-^3 représentent un alkylène de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, A est un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement.?7 substitué par O à 2 fluors, et avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement entre -COOH et =C-, et/Le si-30 gne "^désigne la liaison de -CH2~CH=CH-A-C00H au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta , et en configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de la formule : 35 70 09184 90 çh -c=c-a-cooh 2034951 0^ r " 12 -CR9R, | 2 3 ,0 "R dans laquelle R, R. R4' R12' R13' 13 A et le signe ont la si- 2 ' "3' gnification donnée précédemment, avec de l'hydrogène et en présen ce d'^.n catalyseur d'hydrogénation quyfcatalyse l'hydrogénation 10 des liaisons acétyléniques uniquement aux liaisons éthyléniques. 28. Un procédé de production d'un composé répondant à la formule : ch2-c=c-a-cooh 15 2 3 dans laquelle R^, R^ et R^ ont la signification donnée dans la re-20 vendication 18, R^ et R-j^ représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, A représente un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0 à 2 atomes de fluor, et avec 1 à 5 atomes de carbone entre -COOH et =C- , et le signe 2. désigne la liaison de -CH^-C^C-A-COOH au noyau de cyclopentane en 25 configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend l'oxydation d'un composé de la formule : 30 ch2-c=c-a-ch2oh :r_r0 I 2 3 CR - I 4 °^c^° 35 dans laquelle R2, R^, R^, R^2# R^3' A Ie signe "~7 ont la signification donnée. 29. Un procédé de production d'un composé répondant à la formule : 70 09184 94 ch2-c=c-a-ch2oh 2034951 1 4 ' R 12 VR 13 dans laquelle R2, R^ et R^ ont la signification donnée dans la revendication 18, R^2 et R^ représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, A est un alkylène de 1 à 10 atomes de 10 carbone inclusivement, substitué par O à 2 atomes de fluor, et avec 1 à 5 atomes de carbone entre -CH2OH et =C-, et le signe indique la liaison de -CH2~C=C-CH2OH au noyau de cyclopentane en configuratioi>élpha ou bêta , et en configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane, ce procédé 15 étant caractérisé en ce qu'il comprend le mélange d'un composé répondant à la formule^ : 20 dans laquelle R2, R^, R^, R-j.2' R13 et si9ne ont la signification donnée, avec un halogénure organique de la formule X-CH2~ 25 C=C-A-CH20-tétrahydropyranyle ,dans lequel A a la signification donnée ci-dessus et X représente du chlore, du brome ou de l'iode, en présence d'un alcoolate de métal alcalin, d'un amidure de métal alcalin ou d'un hydrure de irfétal alcalin , et la réaction de l'é- 30 ther tétrahydropyranylique résultant avec un acide fort. j' 30. Un procédé de production de l'isomère alpha ou de l'isomère bêta d'un composé répondant à la formule : 0 ch2-v-a-p 35 CR-I 4 -CR„R^ I 2 3 dans laquelle R2, R^ et R^ ont la signification donnée dans la revendication 18, J et K représentent de l'hydrogène ou s'ils sont 92 70 09184 2034951 liés l'un à l'autre, représentent ^ R, \ / 12 /CH Ni CH^ où et représentent un alkyle de 1 à 4 atomes 13 5 de carbone inclusivement, V représente cis-CH=CH- ou -C=C-, A représente un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O à 2 atomes de fluor, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement entre V et P, P représente -CH^O-tétrahydropyranyle, -CH^OH, ou -COOR^ où R^ représente l'hydrogène, un alkyle de 1 à ÎO 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, un phényle substitué par 1 à 3 atomes de chlore ou par 1 à 3 radicaux alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de 1'éthyle substitué en position bêta par 3 15 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode, et dans laquelle le signe indique la liaison de ~c^2~ V-A-P au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration endo ou exo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane , ce procédé étant caractérisé en ce qu'il 20 comprend le maintien de l'isomère bêta ou de l'isomère alpha du composé ci-dessus, en présence d'un diluant liquide inerte, à une température de l'ordre de O à 100°C et en présence d'un amidure de métal/alcalin, d'un alcoolate de métal alcalin , d'un hydrure de métal alcalin ou d'un triarylméthyle métal alcalin, jusqu'à iso-25 mérisation d'une quantité suffisante de cet isomère bêta ou de cet isomère alpha, respectivement en l'isomère alpha ou en l'isomère bêta.