FR 2035817 A1 19701224 FR 6939941 A 19691120 69 39941 1 2035817 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de 1H-imidazo/~ 4,5_7pyrazin-2-ones à partir de nouveaux dérivés d*acides 3-aminopyrazinoïques« En particulier, elle concerne un nouveau procédé de préparation de 5-anûno(ou ami.no substitué )-6-chloro-l ïï-imidazo/" 4,5-b_7pyrazin-2-ones à partir de nouveaux (3-amino-5-amino(ou amino substitué)-6-chloropyrazinoyl)aminimides„ Le procédé est représenté par 1*équation suivante : 10 C-MTO^CH-: R4 15 0 ® oh II dans laquelle : R^ représente 20 (1) de l'hydrogène, (2) un groupe cycloalcoyle inférieur de 3 à environ 7 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle, cyclopentyle, cyclo-hexyle, cycloheptyle et analogues, (3) un groupe aryle mononucléaire, en particulier phényle, 25 (4-) un groupe amidino, substitué par un radical alcoyle inférieur ou alcoylcarbonyle inférieur, (5) un radical alcynyle inférieur de 3 à environ 5 atomes de carbone, comme propargyle, (6) un radical alcényle inférieur de 3 à environ 5 atomes de 30 carbone comme allyle, (7) un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle et analo- 35 gues, non substitués ou substitués par des groupes tels que (a) hydroxy, (b) alcoxy inférieur de 1 à environ 3 atomes de carbone, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy et analogues, 69 39941 2 2035817 (c) pyridyle, (d) aryle mononucléaire, en particulier phényle non substitué ou substitué par un halogène, 5 (e) amino ayant la structure -U g dans laquelle R-* représente : (1) de l'hydrogène, (2) un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 5 atomes de carbone, par exemple méthyle, 10 éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobuty- le, sec-butyle, pentyle, isopentyle, néopenty-le et analogues, (3) un groupe alcoylcarbonyle inférieur de 2 à environ 3 atomes de carbone, par exemple 15 acétyle, propionyle et analogues j représente : (1) de l'hydrogène, (2) un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 5 atomes de carbone, par exemple méthyle, 20 éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobuty- le, sec-butyle, pentyle, isopentyle, néopen- tyle et analogues ; 5 6 > Ret R , quand ce sont des radicaux alcoyle inférieurs, peuvent être reliés soit directement, 25 soit par l'intermédiaire d'un hétéroatome comme l'azote ou l'oxygène pour former un hétérocycle avec l'azote auquel ils sont attachés, par exemple Tin cycle pipéridino, pyrrolidinyle, morpholino, pipérazinyle, H-aleoyl inf.-pipérazinyle et 30 analogues j 2 R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 3 atomes de carbone comme méthyle, éthyle et propyle, 1 2 R et R , quand ce sont des radicaux alcoyle inférieurs,peuvent être reliés soit directement, soit par l'intermédiaire d'un 35 hétéroatome comme l'azote ou l'oxygène pour former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, par exemple un cycle pipéridino, pyrrolidinyle, morpholino, pipérazinyle, ÎT-alcoyl inf .-pipérazinyle et analogues ; 39941 3 2035817 5 B. est un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 3 atomes de carbone, comme méthyle, éthyle et propyle ; R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 6 atomes de carbone. 5 Conformément au nouveau procédé selon l'invention, on chauffe le nouveau corps de départ de formule I soit tel quel, soit en solution, soit en suspension dans un diluant qui occasionne un réarrangement et une cyclisation pour donner le produit II» La réaction est conduite au mieux dans un solvant organique inerte 10 pour I, ayant un point d* ébullition supérieur à 75°C environ, tel que le xylène, le 2-méthoxyéthanol ou le diméthyléther de diéthylèneglycol, l'éthanol pyridine, la s-collidine, le diméthyl-formamide, le diméthylsulfoxyde, le p-chlorobenzène, le toluène, le 1,1,2,2-tétrachloroéthane, le 1,1,2,2-tétrachloroéthylène ou 15 analogues, en chauffant la solution à une température située entre environ 75°C et le point de fusion du soluté particulier pendant 0,5 heure à environ 5 heures, puis en refroidissant en versant dans un solvant inerte tel que l'eau ou le n-hexane, si nécessaire, ce qui provoque la précipitation du produit II. Bien que la réac-20 tion soit conduite au mieux en solution comme on vient de le décrire, on obtient des résultats comparables, comme suggéré, en chauffant le composé I à son point de fusion jusqu'à ce que la fusion soit complète, ou en mettant le corps de départ en suspension dans un liquide organique ■ ayant un point d*ébullition supé-25 rieur au point de fusion du composé de départ et en chauffant la suspension jusqu'à ce que la réaction soit complète» Les produits obtenus dans le procédé sont des agents très efficaces, pour combattre 1'hypertension et qui sont actifs par voie orale, relativement non toxiques, avec un degré modéré 30 d'activités diurétique et saliuré tique « Ils peuvent être administrés sous forme de pilules, comprimés, capsules, élixirs, préparations injectables et analogues dans des compositions qui comprennent tua ou plusieurs des composés de formule II comme seuls ingrédients actifs ou en association avec d'autres ingrédients 35 thérapeutiques, les composés sont avantageusement administrés à une posologie d'environ 5 mg à 750 mg par jour pour un patient de 70 kg. Le dosage peut être administré en quantités subdivisées à raison de deux à quatre prises par jour. 69 39941 4 2035817 Les composés de formule II sont de nature tautomère et existent sous forme de 1H-imidazo/"4»5-b_7pyrazin-2-ones (structure montrée dans la formule II) et sous forme des 1H-imidazo£*4,5-b_7pyrazin-2-ols (structuresmontrées dans les formules lia et 11b) comme suit : OH Ilb Ha 25 30 Bien que les formes énols représentées par les formules lia et Ilb puissent comprendre une forme importante ou prédominante d'un composé donné, pour raison de brièveté, on se réfère à une seule forme dans le présent mémoire. Il doit toutefois être entendu que la présente invention comprend la production des composés représentés par toutes les structures tautomères. Les nouveaux composés de départ I pour le procédé selon l'invention sont préparés par. la succession de réactions suivantes : 69 39941 5 2035817 0 4 /X R —Cïï Cïïg III Cl x" COOalcoyle VI 10 XR3 R' \ R 2^ HH 15 IV VII I a i M - IT-GEL-GH-R^ 20 ô ® ' 3 ' ^ R5 OH 25 30 R1 H N ÏÏH~ R ai 01 'K ^cooo^ VIII R"' I . C - U - IT-CHft—CH-R " fi® *3 ' 0 " R C?H 35 On prépare les aminimlnes de formule V en traitant un oxyde d'al-coylène de formule III, dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, avec une 1,1-di-(alcoyl inférieur)hydrazine représentée par la formule IV, dans laquelle R est un radical alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone. On conduit la réaction en dissolvant les deux réactifs en proportions 39941 6 2035817 approximativement équimoléculaires (un léger excès de III est avantageux) dans un solvant polaire, comme un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, 1'éthanol ou le propanol. La réaction peut être conduite à toute température comprise entre la température du 5 bain de glace et environ la température ambiante pendant une durée d'environ 10 à environ 24 heures» Le produit V n'est normalement pas isolé mais est traité directement avec l'ester d'acide pyrazi-noïque de formule VTII comme décrit plus loin0 On prépare les esters intermédiaires de formule YIII en 10 traitant le 3-amino-5f6-dichloropyrazinoate de méthyle (VI) par une aminé de formule VII dans un alcanol inférieur à la température du reflux» Le refroidissement du mélange réactionnel entraîne la cristallisation du produit VIII de la solution. Par traitement du mélange réactionnel contenant l'aminimi-15 ne (V) préparée comme décrit précédemment avec une quantité approximativement équimoléculaire de l'ester (VIII) et chauffage de la solution résultante à environ 65-100°C.pendant environ 16 heures à environ 48 heures, il se forme l'aminimide de formule I qui peut être isolé par évaporation du solvant. 20 Les préparations et exemples suivants illustrent la pré paration des intermédiaires et le procédé selon l'invention, respectivement. Il doit être entendu que ce ne sont que des exemples et qu'ils ne définissent pas les limites des substituants et/ou des conditions de réaction, mais que ces limites peuvent subir des 25 variations raisonnables qui peuvent être déterminées par l'homme de l'art» A. Préparation des no substitué-ô-chloropvrazinnates de méthyle Préparation A-1_ : 3-amino-5-éthylamino-6-chlorop2razinoate de 30 méthyle» Une suspension de 3-amino-5,6-dichloropyrazinoate de méthyle (178 g, 0,8 mole) dans du 2-propanol (1,1 litre) est agitée tandis qu'on ajoute de l'éthylamine (4,4 moles) dans du 2-propanol (2 litres), et le mélange est chauffé à reflux pendant 35 une heure. Le produit qui se sépare par refroidissement est recueilli par filtration et séchéo Le rendement est de 89 Après recristallisation da^is du 2-propanol, le 3-amino-5-éthylamino-6-chloropyrazinoate de méthyle fond à 149-150°Co 69 399kl 7 2035817 Analyse pour CgH^GlN^Og : Calculé : C 41,66 j H 4,81 ; N 24,29 Trouvé : C 42,11 ; H 5,05 î H" 24,24» En employant substantiellement la même méthode que 5 dans la préparation A-1, mais en remplaçant 11éthylamine par des quantités équimoléculaires des aminés indiquées dans le Tableau I, on obtient les 3-amino~5-amino substitué-6-chloro-pyrazinoates de méthyle correspondants, également mentionnés dans le Tableau I, conformément à l'équation indiquée. 69 39941 8 2035817 g ï> (d % H f € § /= M -A " / \ « % if tT M Isst ,i=5 r~1 o *6 ■a» o ^ W Ol » • £ *© •• m % il T5+» oo cr» NO « » KMO MM etco m oo ^r» oo S » • « * •• «■* MM MM KMT\ M vo OO -r-o K\K% m LA Ç-t© t~ W «*tr% on ■ - > -• « 55 ?! g m - #\ ta f ^ If 5 o l ! en tn,~ t- LTV oo vo K"\VO M rj* « » mm mm l^tO ■*•■«*' IAKN MM MM MM *-K\ r-N M • * • « KM»"* t-t- MM M 00 OIA G0t- tr»t~ 00 *"\ 00 00 *-t~- a>3) *OKS KNO vovo 0%(D mm mm -mm mm •»'» • «t Vvovo mm vovo irvirv t—vo voirv oo i— voce cot-on t*-o t- t^M r-œ. tnc* mm mm mm m m -m -m mm 55 ïSf 55 94 55 RR g M °m ■t o tr ■ tt o c— ci % o T T in - o M © o «o • *• ■ 4- t- : t- www w w ,w m m w « j- f / S fcf- I r M b gr . $ f f r O W îz SB M I fo M 2 *s t V 4f ès B in vo -4 4 t! 8 ï •H êT O iz r\ /% m m w_. w o CM S o cp cr> -t— 3-4-4 g^D OWelNAL 69 39941 9 2035817 -tf-tA D—VO tA^- tA c- » « » * ^ ^ iaja cm cm cm cm (VO "«frC- vo O KMTV CM T- vo [— •i n « » » » "3- T- t— ■«*-■«— CM CM CM (M CM CM a\ t- vo c\ in c— -4-CM tA-r- ITVV0 Il «I «t •> •> •* -r-t- lam oo CM CM CM CM CM CM CM CM f- CM 00 O CM la C-O *- tA « «b » * h ft vo VO O ■«— CM CM -r- CM CM CVJ CM ovo OC- mo tACM CM vo O *3- « ii n «i « «i vo vo vo m vo vo vo ^ ^ *3" LA C—vo t- O co tr— » ai M *i * a VO VO VO VO LA LA tACO iat- O -=3- o T- o oo c- « « « « * M la la vovo "3" t-VO vo Cn CM C- o O CM O Ovo « Il «h « M «k vovo vovo c-vo t-o o co-t- CTi K-N VO ^ O tA * et » « » « LAVO CM CM CO CD "3- la la -«d-f- CM la o ct> tA ^ ^ la •t «t •> i> k ai CTlCO C-t- VOVO C-O 001- ^-CM ^3-cn O en o tA « » K « «k «h •*—•«- 00 C— *=3" "d- 00 tA T- -r- - » M «I II n » C-t- CM CM (Tien -"3- iH O H W CM rH rH rH CM rH rH VO CM CM O O O O O o g O O O o O CM LA CM CM tA rH CM tA LA^~* LA LA O !3 O O O O tA O O îz (D £3 JêS LA H LA VO LA "3* o LA "3- H -P rH ^ |-^ |Si U \Si Ssï s tz; *3- S=5 £3 O Ci O H O oo O oo tA o LA oo tA vomd 92 CM w~ -pf pT m pf pr tA pT ■«— m p« CM M pf a> CM CM tA o pT CM O c- S CM tA -p ' *-■ T- CTI ▼— : r" ' r- ^—* T-" •H o O O O O o O O o o O O h 5 EH en O ! 00 o m oo 00 tA [- . CM en O tr- LA LA O CM • vo ^d" ■ CO CM •*J" T 1 1 LA T 1 1 1 1 LA o • 00 oo | LA tA D- t- CM 1 c- CM LA tA c- ■^h cn LA O T— T— : : *— - «— 00 v— *— ■ T™ CM LA M tu W ■ W tA M o l tA W I tA M O tA I tr\ $ X CM S CM tA I tA —N CM CM S lO r» & I tA -*s CM ^ JL \,_y JA Î2î Si f" N s a ?KJ CM nf o cm I W o u*F Mcm2 O-t? & tA O 3 S o CM I Ô uf _pf o cm tri o l CM ?f A (A ~Ç\J O CM M JA M O W I O o !2i CM en tA i CM "fvl M o !sî CM - N LA M CM O 4 CM 5 tA 4 4 LA 4 vo 4 i co 5 cr> V 1 «4 0 1 t- CM CM CM 4 À A-23- =0-Er(CH3)2 N(OH3)2 A-24 . -C-NHCOOH, H « j m GOGH i 3 A-25 CH3-¥-(CH2)2 H ON WO ' IvO TABLEAU I (suite) y£> 203-204 011H17Clff,0î, 43,93 5,69 27,94 fi ' 43,85 5,54 28,17 246-248 CqH^CIU.O, 37,70 3,87 29,32 y 11 0 * 37,43 4,15 29,08 175-179 G^gClîï^ PO o 1 Vjsl oo l-> 69 39941 ,ii 2035817 B - Préparation de 1.1 -di ( alcoyle 1 n-Pé-H fmr V-1 - ( 2-hycLroxyalcoyl inférieur) -2- (^-a«H«o~5-^mino substltn^-6-nVii oropyrazinoyl ) - anHwtm-îflga Préparation B-1_ : 1 » 1_-dimé thgl-1 - ( 2-hydroxjpro^yl ) -2- (3-amino-5-_ 5 é t^lamino-ô-chloropjrazinoyl ) aminimide Une solution de 18 g (0,31 mole) d'oxyde de propylène dans 200 ml de méthanol est refroidie à 2°C et on ajoute, en 2 minutes, 15 g (0,25 mole) de 1,1-diméthylhydrazine 'dans 50 ml de méthanol. La température de réaction s'élève à 7°C puis redes-10 cend à 2°C. On laisse la solution se réchauffer spontanément à la température ambiante en 16 heures. On ajoute à la solution 46,1 g (0,20 mole) de 3-amino-5-éthylamino-6-chloropyrazinoate de méthyle et on chauffe la solution à reflux pendant 24 heures. Le méthanol est chassé soue 15 pression réduite et le résidu est trituré avec 150 ml d'isopropa-nol. Le précipité résultant est filtré, lavé avec 2 x 50 al d'iso-propanol «t séché pour donner 49,9 g (0,157 mole, 79 ^) de 1,1-diséthyl-1 - (2-hydroxypropyl ) -2- (3-amino-5-éthylamino-6-ehloro-pyrazinoyl)nmlni mi de fondant à 173-175°0 (déo.). 20 Analyse pour 0^ gHgj dïïgOg t Calculé : C 45,5 î H 6,7 ; S 26,5 Trouvé t G 45,2 } H 6,8 ; H 26,5» En employant la méthode de la Préparation B-1, sais en remplaçant l'oxyde de propylène, la 1,1 -diméthylhydrazine et le 25 3-amino-5-éthylamino~6-ehloropyrazinoate de méthyle par des quantités équivalentes d'oxydes d'alcoylène inférieurs, de 1,1— di(alcoyl inférieur)hydrazine et de 3-amino-5-amino substitué-6-chloropyrazinoates de méthyle indiqués respectivement dans le Tableau II, on obtient les 1,1-Hi-aleoyl inférieur) -1-(2-hydroxy-30 alooyl inférieur)-2-(3-amlno-5-a«ino substitué-6-chloropyrazinoyl)-aminimides, également mentionnés dans le Tableau II. o\ VO ' Préparation tableau ii T>1 + h21»(b5)2 h- 2 Ester de la préparation cqoch* e2 R3 r4" h ch3- °2H5- h chg- c3h7- h o2h5- ge^- h C2Hr c2h5- h c2h5- °3h7~ h c3h7» gh3- h c3h7™ c2h5- h c3n7- c3h7- h cî^- ch3- h ch,- gh3- h ch,~ 3 gh3- h gh3- gh3- h ch3- °5hir LnI l VO vo 2 , g-u-n-ghdghr7 " ©@ 0 OH B-2 B-3 B-4 B-5 B-6 B-7 B-8 B-9 B-tO B—11 B—12: B-t3 B-Ï4 A—2 A-3 A—4 A-5 A-6 A-7 A-8 A-9 A-10 A-11 A-t2 A-t3 A-14 OHSC-CHg-OHjOGBgOHg- a OHj- cr0*2" CH3c01îh(gh2)2-i-PrUH ( Gïïg ) »- gh3gohh(oh2)3- (GgH^NOHgCHg-(G2H5 ^ ^H2CH0ïï0H2-(GH5î2i}H-(oH2)3- _ (oh3)2h(oh2)4-oh3ii_/n(oh2)3- - w ro o Usl VJI co 1-^ VJ 69 39941 13 2035817 1 1 I [A ta ta W W W o o o I ta •W" S ci° III I I I I I I I III ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta g g g g gggggg» ggg t I I PT pTPT o o o l I w . . o o I I I ta^a . ta. ta. ta M M W O O O I I I I i I I I i i I g ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta tUKWWKtUWîUWW ooooooooSo 0 +» •rl 3 ta 1H h 5 EH H I I ta ta W W o o W ^g g ^ ê> sftu" o o cm cm g g i I ta a ta § i cm cm i s 3^ * *■$ i i ta ta M M o o in cm *-s &T o s ' S35 / O i cm ta^ \ ■rf* ^ cm| ^ § O >>> |si ^ cm fei / v ^ ta / \ tatu ta a> tu cm W W o o O ^ 's*— o à s CM /—s ta W O I I m KooîUMWMtUtUtU ta g o o I o= ! cm cm taiU U o cm I o J. ^ I I m M ta ta tu g K M I o t~a w s I ta il , cao cm o o o M l. SU I. I I I I 1 en t— cr> m tu a ■^d- ta pj O Pi -H -H m vo C- co en O 04 ta LTv ■v— r> X— cm cm cm cm cm cm 1 I 1 i ! I I 1 1 1 1 Oi -A «jj O O La VO c- CO en O r- T— •F— cy CM I JL 1 I 1 1 W fU pq m FP fU m cm ta -tf- invot-oomor-wtn^ cm cm cm CMCMCMCMcytatatatata PI W fq fjjpppîipcipcipqpqp^pqp^ b-35-b-36 B-37 B-38 B-39 B-40 B-41 B-42 B-43 connu h D- TABLEAU II (suite) ïïo(ch2)2- CiH^-Cïïg- O®*- (ch3)2iî(gh2)2- o- C2V - (®j)5 h h l i pPuT o o c3h-- oi 3 h gh3- h h ch3- ch3- h chj- ch3- h ch_- j CŒL-3 ch_-3 ch„-3 CffiL-3 ch_— 5 ch„-3 ch,-3 h ON VO 04 VO VO 4> ch. ro o V*J U1 CX> \-± 69 39941 15 2035817 0. Procédé pour la préparation des 1H-n.mldB.zo/~4.5-b 7pvrazin-2-ones Exemple 1_ : 5-éthylamino-6-chloro-1_H-imidazo/7 4 $ 5-b^£yrazin~2-one Une solution de 1 ,1-diméthyl-1-(2-h.ydroxypropyl)-2-(3-5 amino-5 -é thylarn 1 ,no-6-chl or opy razinoyl ) amin i m id e (2,0 g; 6,12 mmole) (venant de la Préparation B-1) dans 100 ml de zylène est chauffée à reflux pendant une heure» Par refroidissement, il se produit un fin précipité jaune qu'on recueille par filtration, qu'on lave avec 2 x 100 ml de n-hexane, qu'on sèche et recristallise dans 10 un mélange éthaiaol/eau (20 ml/30 ml) pour obtenir 0,71 g (3,3 mmo-les, 54 %) t de 5-éthylamino-6-c3aloro-1H-imidazo/7 4,5-b_7pyrazin-2-one fondant à 248-249°0 (déc«). On obtient des résultats similaires en remplaçant le xylène par du 2-méthôxyéthan.ol au du diméthyl éther de diéthylène-"15 glycol, comme solvant. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le 1,1-diméthyl-1-(2-hydroxypropyl)-2-(3-amino-5-éthylami-no-6-chloropyrazinoyl)affli nimi de par des quantités équivalentes des 1 ,1-di(alcoyl inférieur)-1-(2-hydroxyalcoyl inférieur)-20 2- (3-amino-5-ami.no substitué-6-chloropyrazinoyl)am.ini.mides indiqués dans le Tableau III, on forme les 5-amino substitùé-6-chloro-1 H-imidazo/-4,5-b_7pyrazin-2-ones correspondantes, également mentionnées dans le Tableau III0 25 Exemple -Aminimi&e de la préparation R1 R2 2 B—2 CHSC-CHg- H 3 4 B-3 / B-4 CHjOCHgOHg- ■ cHL SlA GHg- H ' H 5 B-5 Qr0H2" H 6 7 B-6 B-7 CH^OONE ( GHg ) g-i-PrNH(CH2)3~ H H 8 B-8 gh3oomh(gh2)3- H 9 10 11 B-9 B—10 B—11 • (C^^cch^V (GgH^)2NGH2GHQHGH2- (GH3)2HH(ch2)3- H H H 12 B-12 (GH3)2N(GH2)4- H 13 B-13 £>- H 14 B-14 r~\ OHjJï^îrCGHg^- H ON VO v>» vo vo R- R P.F. (°Q) Cïïj-Gî^- °2H5" o3V 229-231 C2H5- C2H5" 0B3~ °2E5" 280 271-272 c2H5- C3H7- G3ïï?~ Vr CH-— oh,3- ch,,-3 GH3- gh3- 05V GH3- n T-" . ^ 5 GVH„-t OH™-" 3 CïL^- OHl- CH,- o5H,,. 235-238 190-192 226-227 276-278 267-268 188-190 278-279 149-150 167-169 K> O V>J VJ1 CD I-* -vj TABLEAU III (suite) 15 B-15 (£^n4ïh2)5- h 16 17 18 B-16 B-17 B-18 oh3(oh2)2- h0(ch2)2- ?2H5 -gh2gh2-n-gh2ch2- 0h„- 4 19 20 B-19 B-20 -GHgGHgO-CHgGHg- ch-oïkchj'.,- n-g4h9 2 2 h 21 B-21 (GH^)2N«ÏH2) ,- oh - 22 23 B-22 B-23 (g2h5)2u(oh252- 0 (gh3)2l/ \(gh3) 0h_- 3 2 24 25 B-24 B-25 -c-ml M d 1111 ç00h3 gh3-n-(ch2)2- h h 26 27 28 B-26 B-27 B-28 oh3- G2H5" h oh-— c2h5- h . 29 B-29 oh3- h 30 B-30 n-c^h^- h 31 B-31 gh2=choh2- h 32 B-32 n""Q4H9' h 33 B-33 i-g3h7- h gh~-3 oh_-3 156-156 oh3- ch3- 215-216 ch3- oï^- 250-251 ch3- oh3- 307 gh3- 0h,-3 272-273 gh_- 3 °6h13- 254-255 GHy ch3- 229-230 ch3- ch3- 244 gh,-3 0h„-3 285 l o 0H_-3 >300 gh3- ch3- 227-228 oh3- oh3- 216-217 oh3- oh3- 207-208 ch,-3 oh3- >300 oh3- ch3- >280 oh3- 0h-- 215-216 oh3- h 224-225 oh3- ch3- 197-198 oh3- 0h3- 247-249 KO 04 KO IV> o U1 CD I-* ■^4 TABLEAU III (suite) 34 B-34 •t-VV" h 35 B-35 Q- h 36 B-36 hcxghg^- h 371 B-37 1 8 <> H O h 38 B-38 ©-°v h 39 B-39 (GH^îgirCdBgjg- h 40 B-40 O- h 41 B-41 o2h5- gh3. 42 B—42 (oh2)5 43 B-43 (gh.k-n-cch.).— ch3 ch3- oïï3- gh3- ch„~ 3 C^- ch3- GH-- 3 h 235 256-257 250-251 270-271 0\ VO UJ VO VO 4> OH, ch3- oh3- gh~-3 0h,-3 oh3- ch,-3 oh3- ch,-3 ch3- ch,- H 291-293 219-220 257 203-205 229 275 oo ro o LM OO I—* •vj 69 39941 19 2035817 Formulation 1 : Capsule contenant 50 mg de substance active Par capsule 5-éthylamino-6-cliloro-1 H-imidazo/7 4,5-bJ- py razin-2-one 50 mg 5 Lactose 275 mg Poudres mélangées 325 mg On mélange les deux ingrédients et on les amène à une finesse de poudre îï° 60 mesh et on met en capsules à raison de 325 mg par capsule ÎT° 2» 10 On peut employer la formulation ci-dessus en utilisant plus ou moins de substance active ou en associant plusieurs ingrédients actifs pour préparer des capsules des autres composés nouveaux selon l'invention» Formulation 2 s Aérosol pour inhalation contenant 0.1 mg de 5-15 éthylamino-6-chloro-1H-imidazo/~4.5-b 7- pyrazin-2-ones Par flacon Par 150 flacons 5-éthylamino-6-chloro-1 H-imidazo- C4,5-b7pyrazin-2-one 0,020 g 3,0 g 20 Fréon 11 0,530 g 79,5 g Préon 12/114 13,450 g 2017,5 g Mode opératoire : Un concentré contenant 3 g de 5-éthylamino-6-chloro-1H-imidazo/~4,5-b_7pyrazin-2-one et 79,5 g de Préon 11 (trichlorofluorométhane) dans une bouteille de 250 ml de capacité 25 recouverte de plastique contenant approximativement 100 g de billes de verre est broyé pendant 48 heures pour réduire le produit à une taille de particules inférieure à 10 . Une quantité suffisante du concentré broyé (0,55 g) refroidi à une température appropriée est mise dans chacun des flacons pré-refroidis„ On ajoute la 30 quantité voulue de Fréon 12/114 (dichlorodifluorométhane/1,2- dichloro-1,1,2,2-tétrafluoroéthane) et on scelle les flacons sous pression avec une valve munie d'un clapet en plastique et d'un embout. Formulation 3 : Aérosol pour inhalation contenant 0.5 mg de 5-35 éthylamino-6-chloro-1H-imidazoA» 5-b7pyrazin-2-one Par flacon Par 20 flacons 5-éthylamino-6-chloro-1H-imidazo- £4,5-b_7pyrazin-2-one 0,1 g 2,00g Fréon 11 0,5 g 10,00 g 39941 20 2035817 Acide ascorbique 0,0035 g 0,070 g Ethanol anhydre 0,56 g 11,2 g Fréon 12/114 14,00 g 280,00 g Mode opératoire : Le produit est dispersé dans le Fréon 11 5 (trichlorofluorométhane), amené à la finesse voulue comme décrit dans la Formulation 2 et réparti dans les différents flacons. Une quantité suffisante de Fréon 12/114 (dichlorodifluorométhane/ 1,2-dichloro-1,1,2,2-tétrafluoroéthane) est introduite dans chaque flacon. De même, l'acide ascorbique dissous dans lsétîianol 10 anhydre est réparti dans les flacons individuels. Toutes les opérations sont effectuées à une température choisie de façon appropriée. Finalement, les flacons sont scèllés de la façon indiquée dans la formulation 2« On peut préparer de la même façon des flacons contenant de 0,2 à 1,0 mg d'ingrédient actif par 15 pulvérisation,, 69 39941 21 2035817 KB7ENDI CATIONS 1 2 1 - Procédé de préparation de 5-NR 3. -6-chloroimidazo-£4,5-b_7pyra2in-2-ones de formule R1X H 5 U N Yï>-° II 10 dans laquelle : R^ est choisi parmi : (1) l'hydrogène et les groupes ï (2) cycloalcoyle inférieurs, 15 (3) phényle, (4) alcoyl inf,-amidino, (5) alcoyl inf «.-carbonyl-arnldino, (6) alcynyle inférieurs, (7) alcényle inférieurs, 20 (8) alcoyle inférieurs, (9) hydroxy-alcoyle inférieur, (10) (11) (12) 25 (13) (14) 30 35 (alcoxy-alcoyle)inférieurs, pyridyl-alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, halophényl-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieursdans lesquels le groupe amino correspond à la formule ^5 5 dans laquelle R est choisi parmi î (a) l'hydrogène, et les radicaux : (b) alcoyle inférieurs, (c) alcoyl inf ,,-carbonyle et g R est choisi parmi : (a) l'hydrogène et (b) les radicaux alcoyle inférieurs et 5 6 quand B. et R sont des radicaux alcoyle inférieurs, ils peuvent être réunis pour former un hétéro cycle saturé à 69 39941 22 2035817 5-6 chaînons contenant au moins un atome d'azote et éventuellement un autre hétéroatome choisi panai l'oxygène et l'azote, l'azote pouvant être substitué par un radical alcoyle inférieur ; 2 5 R est choisi parmi (1) l'hydrogène et (2) les radicaux alcoyle inférieurs et 1 2 quand R et R sont des radicaux alcoyle inférieurs, ils peuvent être réunis pour former un hétérocycle saturé à 5 - 6 chaînons 10 contenant au moins un atome d'azote et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, l'azote pouvant être substitué par un radical alcoyle inférieur, procédé dans lequel on chauffe un composé de formule : R1 15 H R XX r3 ^ n _ w _ w_nn _/"rcr_u4- 20 01 " C-N - N-CEL-CH-R' "a tt' * 1 0® R 0H a une temperature comprise entre environ 75°0 et le point de 1 2 fusion du composé I, R et R étant comme définis précédemment, B? étant un radical alcoyle inférieur et R^ étant choisi parmi 25 l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est conduite dans un solvant organique pour le composé I, ayant son point d'ébullition supérieur à 78°C. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 30 ee que la réaction est effectuée avec le composé .tel quel. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée avec le composé I en suspension dans un liquide organique ayant un point d'ébullition supérieur au point de fusion du composé I. 35 5 - Procédé selon la revendication 1. caractérisé en ce 1 2 que R est un radical alcoyle inférieur, R est de l'hydrogène et 3 4 R et R sont comme définis dans la revendication 1. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 69 39941 23 2035817 10 1 2 que R1 est un radical alcoyle inférieur, R est de l'hydrogène 3 4- et R-' et R sont des radicaux méthyle. 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R** est un groupe alcoyle inférieur est de l'hydro- Rô 3 5 6 gène et R , R et R sont comme définis dans la revendication 1 « 8 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce r5 1 2 que R est un groupe alcoyle inférieur , R est de l'hydro- R 3 4. S gène, R et R sont des radicaux méthyle et R3 et R sont comme définis dans la revendication 1„ 9 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce ï?5 1 P 15 que R est un groupe alcoyle inférieur ® est de l'hydro- R° gène et R^, R^, R^ et R^ sont des radicaux alcoyle inférieurs, 10 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un groupe alcoyle inférieur -U » B? est de R l'hydrogène, R^ et R^ sont des radicaux méthyle et R^ et R^ sont des radicaux alcoyle inférieurs. 11 - Procédé de préparation de la 5-éthylamino-S-chloro-1H-imidazo/"4,5-b_7pyrazin-2-one de foimule : ■y* H ° C2H5EH U. N 20 30 caractérisé en ce qu'on chauffe entre 75°0 et son point de fusion le 1,1 -diméthyl-1 -(2-hydroxypropyl)-2-(3-amino-5-éthylamino-6-chloropyrazinoyl)ami ni mi de.de formule : CgHçïïH 35 (0H3)2 0 - H - H-OH.-Œ-OH, It ^ t J 0e® OH 69 39941 24 2035817 12 - Composé de formule ï C?3)- 0 - I - ET-GH^-CH-R u i q © © 0H dans laquelle 10 R 1 15 20 25 30 35 est choisi parmi : (1) 1'hydrogène, et les radicaux : (2) cycloalcoyle inférieurs, (3) phényle, (4) alcoyl inférieur-amidino, (5) alcoyl inférieur-carbonyl-amidino, (6) alcynyle inférieurs, (7) alcényle inférieurs, (8) alcoyle inférieurs, (9) hydroxy-alcoyle inférieur , (10) (alcoxy-alcoyle) inférieurs, (11) pyridyl-alcoyle inférieur, (12) phényl-alcoyle inférieur, (13) halophényl-alcoyle inférieur, (14) aminoalcoyle inférieurs dans lesquels le groupe amino correspond à la formule -NC R- E dans laquelle R est choisi panai : (a) 1*hydrogène,, et les radicaux : (b) alcoyle inférieurs (c) alcoyl inférieur-carbonyle, et R est choisi parmi : (a) l'hydrogène et (b) les radicaux alcoyle inférieurs, et 5 6 quand R-' et R sont des radicaux alcoyle inférieurs, ils peuvent $tre réupis pour former un hétérocycle saturé à 5-6 chaînons contenant au moins un atome d'azote et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, l'azote pouvant être substitué par un 69 39941 25 2035817 radical alcoyle inférieur ; 2 R est choisi parmi : (1 ) l'hydrogène, et (2) les radicaux alcoyle inférieurs, et 1 2 5 quand R et R sont des radicaux- alcoyle inférieurs, ils peuvent être réunis pour former un hétérocycle saturé à 5-6 chaînons contenant au moins un atome d'azote et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, l'azote pouvant être substitué par un radical alcoyle inférieur ; 10 R est un radical alcoyle inférieur; et R^" est choisi parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs. 13 - Composé selon la revendication 12, caractérisé en 1 2 ce que R est un radical alcoyle inférieur, R est de l'hydrogène et R^ et R^ sont comme définis dans la revendication 1• 15 14 - Composé selon la revendication 12, caractérisé en 1 2 ce que R est un radical alcoyle inférieur, R est de l'hydrogène et R^ et R^" sont des radicaux méthyle. 15 - Composé selon la revendication 12, caractérisé en 1 -*-r5 2 ce que R est un groupe alcoyle inférieur » & est de 20 l'hydrogène et R^, R^, B? et R^ sont comme définis dans la revendication 12» 16 - Composé selon la revendication 12, caractérisé en 1 ^r5 2 25 ce que R est un groupe alcoyle inférieur es"t de R6 l'hydrogène, R^ et R^ sont des radicaux méthyle et R^ et R^ sont comme définis dans la revendication 12„ 17 - Composé selon la revendication 12, caractérisé en 30 ' r5 1 / 2 ce que R est un groupe alcoyle inférieur -ÏT^ , R est de l'hy- R6 3 4. ^ fs drogène, R et R sont des radicaux alcoyle inférieurs et R3 et.R sont des radicaux alcoyle inférieurs. 35 18 - Composé selon la revendication 12, caractérisé en 1 2 ce que R est un groupe alcoyle inférieur -EK" , R est de l'hy- R 3 4. ^6 drogène, R et R sont des radicaux méthyle et R et R sont des 69 39941 26 2035817 radicaux alcoyle inférieurs„ 19 - Le 1,1-diméthyl-1-(2-hydroxypropyl)-2-(3-amino-5-éthylamino-6-chloropyrazinoyl)aminimidine. 20 - Le 1 ,1 -diméthyl-1 - (2-hydroxypropyl)-2- (3-aroi.Ti.o-5-5 diméthylaminoéthylamino-6-chloropyrazinoyl) aminimide. 21 - Procédé de préparation de la 5-(2-diméthylamino)-éthylamino-6-chloro-1H-imidazo/~4,5-b_7pyrazin-2-one de formule : caractérisé en ce qu'on chauffe à une température comprise entre 15 75°C et son point de fusion le 1,1-diméthyl-1-(2-hydroxypropyl)-2- (3-amino-5-diméthylaminoéthylamino-6-chlor opyrazinoyl ) -aminimide de formule : H {GE3)^iOR2)^E M N 10 H 20 0 0 $ OH