FR 2034661 A1 19701211 FR 7005195 A 19700213 70 05195 1 2034661 5 10 La présente invention a pour objet, à titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme hypocholérétiques, hypotenseurs et anticoagulants, les dérivés de la trihydroxy-2,4,6 chalcone répondant à la formule générale suivante s (I) dans laquelle R^ représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogènes les atomes d®halogènes les radicaux hydroxy, alkyloxy inférieur en nitro 15 et amino, ce dernier étant susceptible d'être substitué par des radicaux alkyle inférieurs en et susceptible d'être identique à repré- sente un groupe choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, alkyloxy inférieurs en C^C^, nitro et amino, ce dernier étant susceptible d'être substitué par des radicaux alkyle inférieurs en C^-C^. 20 Plus particulièrement, l'invention concerne les dérivés suivants ; dihydroxy=2' ,4" dihydroxy=3',4' amino=3' 25 diméthylamino-=4' chloro~3' hydroxy-3' méthoxy-4' diméthoxy-3®,4' nitro-3' 30 nitro-4' La présente invention concerne également les compositions thérapeutiques qui contiennent en association avec un excipient physiologi-quement acceptable au moins un dérivé de formule I On peut préparer ces dérivés par condensation de la phloracé- tophénone sur le dérivé correspondant du benzaldéhyde de formule : 35 R ^T>—■=» 2 70 05195 2 2034661 en milieu solvant;, notamment dans l'acide acétique ou l'éthanol, et en présence d'acide ehlorhydrique, on précipite le produit obtenu par addition d'eau et on le purifie. On illustre l'invention par les exemples non limitatifs qui 5 suivent : EXEMPLE 1 Pentahydroxy-2 a2', 4,4',6 chalcone. OH 15 3 Dans un erlenmeyer de 500 cm muni d'un agitateur, on dissout 3 16,8 g (0,1 mole) de phloracétophénone sèche et 50 cm d'acide acétique tiède. 3 On y coule une solution de 13,8g (0,1 mole) de résorcylaldéhyde dans 50 cm 3 d'acide acétique. On chauffe à 75-80°C. Puis on y ajoute 4 cm d'acide 20 chlorhydrique concentré, on note une dissolution totale. On^continue 3 l'agitation pendant 1 heure puis on précipite dans 500 cm d'eau froide sous agitation. On sépare le précipité par centrifugation et le sèche sous vide en présence de potasse. On purifie le produit obtenu (14 g) en le 3 traitant par 400 cm d'eau bouillante pour extraire la phloracétophénone 25 et le résorcylaldéhyde n'ayant pas réagi. On filtre, lave et sèche sous vide en présence de potasse» On obtient le produit purifié sous la forme d'une poudre rouge. Le produit sec pèse 9 g (rendement 28%). Pas de point de fusion défini. 30 Ce produit est soluble dans la soude, l'acétone, légèrement soluble dans l'alcool et l'acide acétique; il est insoluble dans l'éther, l'eau, le benzène. 70 05195 3 2034661 EXEMPLE 2 Pentahydroxy-2, 3 ', 4, 4', 6 chalcone. 10 3 Dans un erlenmeyer muni d'un agitateur, on charge 50 cm d'acide acétique, 8,4 g (0,05 mole) de phloracétophénone sèche et 7,5 g 3 (0,05 mole) de dihydroxy-3,4-benzaldéhyde, puis on y ajoute 3 cm d'acide chlorhydrique concentré. On note une coloration intense suivie de dissolution 15 complète. On laisse au repos à la température ordinaire puis on précipite 3 dans 500 cm d'eau froide. On filtre le précipité, le lave à l'eau et le sèche en présence de potasse. Le produit sec pèse 14 g (rendement 98%) et n'a pas de point de fusion défini. Ce produit est soluble dans la soude, l'acétone, légèrement 20 soluble dans l'alcool et l'acide acétique; il est insoluble dans l'éther, l'eau, le benzène. EXEMFLE 3 Trihydroxy~2,4,6 amino-3' chalcone. 25 30 OH Dans un erlenmeyer de 200 cm muni d'un agitateur, on coule 3 70 cm d'acide acétique, 8,4 g (0,05 mole) de phloracétophénone sèche, 7,56 g d'amino-3-benzaldéhyde (soit 0,05 mole pour un produit commercial titrant 3 35 80%). On ajoute à la suspension 10 cm d'acide chlorhydrique concentré. On note une coloration intense suivie de dissolution totale. On laisse au repos 3 pendant 24 heuress Ensuite on verse dans 500 cm d'eau froide sous agitation. 70 05195 4 2034661 Il ne se forme pas de précipitation. On neutralise lentement au bicarbonate de sodium jusqu'à pH 5. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapor^ à sec. Le produit sec pèse 12,8 g (rendement 943 57c) . 5 Point de fusion : 250°C (peu nets avec décomposition). Le produit est légèrement soluble dans la soude, l'acétone,, l'acétate d'éthyle, insoluble dans l'acide chlorhydrique, l'éther, 1'alcools le benzène, le diméthylformamide. EXEMPLE 4 10 Trihydroxy-2,4„6 diméthylamino-4' chalcone. 15 Dans un erlenmeyer de 200 cm muni d'un agitateur, on charge 3 3 20 30 cm d'alcool éthylique, 20 cm d'eau, 8,4 g (0,05 mole) de phloracétophénone sèche et 7,5 g (0,05 mole) de para-diméthylaminobenzaldéhyde, puis on y ajoute 3 20 cm d'acide chlorhydrique concentré. On agite pendant 1 heure. Ensuite, on extrait à l'éther la phloracétophénone n'ayant pas réagi. On relargue la couche aqueuse par addition d'acétate de sodium jusqu'à pH 5. On extrait à l'acétate 25 d'éthyle, lave à l'eau, évapore à sec. Puis on reprend une nouvelle fois le résidu à l'éther pour éliminer les restes de produits n'ayant pas réagi. On obtient 7,4 g de produit sous la forme d'une poudre violet foncé (rendement 55%) n'ayant pas de point de fusion défini. Le produit est soluble dans la soude, légèrement soluble 30 dans l'acétone,, insoluble dans l'eau, l'âcidè chlorhydrique, l'éther, l'alcool, le benzène et l'éther de pétrole. ' EXEMPLE 5 Trihydroxy°2s4,6 chloro"3' chalcone. 35 70 05195 5 2034661 Dans un erlenmeyer de 200 cm 3 on charge 50 cm d'acide acëtiques 8S4 g (0S05 mole) de phloracétophénone sèche et 7 g (0,05 mole) de chloro-3 benzaldéhyde pur. On agite pour former une suspension jaune. On y 3 ajoute 4 cm d'acide chlorhydrique concentré. On note une dissolution rapide 5 puis une prise en masse après 2 à 3 minutes. On laisse au repos pendant une nuit puis on précipite dans 200 cm^ d'eau froide. On filtre,, lave à l'eau et sèche sur de la potasse. Le produit sec obtenu pèse 14,2 g (rendement 98%) et n'a pas de point de fusion défini. Il est soluble dans l'acétone et la soudes insoluble dans 10 l'eau, l'éthers le benzène, EXEMPLE 6 Tétrahydroxy~2,3',4,6 méthoxy-4' chalcone. 0H 20 0H 0 3 Dans un erlenmeyer de 200 cm muni d'un agitateur, on charge 3 50 cm d'acide acétique, 8,4 g (0,05 mole) de phloracétophénone sèche et 7,5 g (0,05 mole) d'isovanilline. On note une dissolution partielle. On ajoute 3 25 alors 3 cm de HG1 concentré. On note une coloration rouge intense suivie de dissolution complète au bout de 15 minutes environ. On abandonne 24 heures à la température ordinaire. 3 On coule ensuite dans 500 cm d'eau froide pour obtenir un précipité saumon qu'on filtre, lave à l'eau et sèche en présence de potasse. 30 Le produit sec obtenu pèse 14,8 g (rendement 98,5%). Point de fusion KBfler ; 250-260°Ç (peu nets avec décomposition). Il est soluble dans lreau, lEéther et le benzène. EXEMPLE 7 Trihydroxy-2,4,6 diméthoxy-S1„4' chalcone. 0H 0 70 05195 6 2034661 Dans un erlenmeyer de 200 cm muni d'un agitateur, on charge 3 50 cm d'acide acétique, 8,4 g (0S05 mole) de phloracétophénone sèche5 8,5 g (0,05 mole) de vératraldéhyde. On y ajoute 3 cm^ d'acide chlorhydrique concen= 3 tré„ On laisse au repos pendant 24 heures puis on précipite dans 500 cm d'eau 5 sous agitation. On obtient un précipité jaune orangé qu'on filtre,, lave et sèche sur de la potasse. Le produit sec obtenu pèse 14 g (rendement 88%) n'ayant pas de point de fusion défini. Il est soluble dans la soude, l'acétone3 l'acide acétique, 10 insoluble dans l'eau, l'éther, l'alcool, le benzène. EXEMPLE 8 Trihydroxy-2,4,6 nitro°3' chalcone. N0„ 15 20 Dans un erlenmeyer de 200 cm muni d'un agitateur, on charge 3 60 cm d'acide acétiques 8,4 g (0,05 mole) de phloracétophénone sèche et 7S55 g (0,05 mole) de métanitro-benzaldéhyde, on agite pendant 25 minutes. 3 25 La dissolution n'est pas totale. On y ajoute 3 cm d'acide chlorhydrique concentré. La solution devient rouge. On note une dissolution totale, suivie de reprécipitation. On abandonne pendant 24 heures à la température ordinaire, 3 on coule ensuite dans 500 cm d'eau froide pour obtenir un précipité jaune serin qu'on filtre, làve à l'eau et sèche en présence de potasse. 30 Le produit sec obtenu pèse 13,3 g (rendement 88,5%) ayant un point de fusion d'environ 260°C (peu net avec décomposition). Il est soluble dans la soudes l'acétone, insoluble dans l'eau, l'éther, l'acide acétique, le benzène^ le diméthylformamide. EXEMPLE 9 35 Trihydroxy~2,j 4,6 nitro=4' chalcone. 70 05195 7 2034661 Dans un erlenmeyer de 200 cm muni d'un agitateur, on charge 3 60 cm d'acide acétique, 9,35 g (030557 mole) de phloracétophénone sèche et 8,4 g (0,0557 mole) de para-nitrobenzaldéhyde„ Après 15 mns la dissolution 3 n'étant pas totale, on ajoute 3 cm d'acide chlorhydrique concentré. On 5 note alors une dissolution complète avec coloration rouge intense, puis reprécipitation et prise en masse. On laisse au repos une nuit et verse 3 ensuite dans 500 cm d'eau sous agitation. On filtre le précipité jaune orangé, on le lave à l'eau et le sèche sous vide en présence dé potasse. Le produit sec pèse 14,4 g (rendement 86 %). 10 Point de fusion : environ 260°C (peu net avec décomposition). Il est soluble dans la soude, l'acétone, insoluble dans l'eau, l'éther, l'acide acétique, le benzène, le diméthylformanri.de. Les dérivés de la trihydroxy-2,4,6 chalcone sont pourvus de propriétés pharmacodynamiques intéressantes pour la thérapeutique, comme 15 illustré ci-après. PENTAHYDR0XY-2,2',4,4',6 CHALCONE Le produit est dissous grâce à l'adjonction de soude et la solution est amenée à pH 7 par addition d'acide chlorhydrique. 1°) Toxicité aiguS chez_la souris 20 A - Produit en suspension aqueuse - par voie gastrique aucune mortalité à la dose de 1 g/kg. On observe de la sédation et du ptosis. B - Produit en solution - par voie I.V. : DL-50 = 182 - 37 mg/kg. Symptômes : diarrhée, lacrymation, coloration rose pendant plus de 24 h de la veine ayant reçu le produit. Les urines sont colorées 25 en orange. La mort survient par arrêt respiratoire. C - Observation des animaux ayant reçu 500 mg/kg par voie gastrique de produit en suspension - Aucun symptôme n'a été observé si ce n'est une très légère hypothermie (-0,7°). - 2°) Actions antispasmodiques 30 A - In vitro - Duodénum isolé de rat 3 Organes au repos : Le produit à la dose de 100"y/cm abaisse très légèrement le tonus des organes. - Action vis-à-vis du chloruré de baryum : Le produit aux doses de 10 et 3 100"y/cm diminue la contraction produite par le chlorure de baryum. 3 35 Action vis-à-vis de 1'actylcholine ; Le produit aux doses de 10 et 100-^/cm diminue la contraction produite par 1'acétylcholine. 70 05195 8 2034661 B - la vivo - Iléon de cobaye Infection par voie intraveineuse : Le produit à la dose de 10 mg/kg (environ l/20ème de la DL-50 I.V. chez la souris) bloque le péristaltisme pendant 6 à 10 mn. On observe le retour â la normale très rapidement, 5 Remarque : Une forte hypotension en moyenne de 72% a été observée pendant 20 à 30 mn. Le produit à la dose de 20 mg/kg (environ l/10ème de la DL~50 I.V. chez la souris) sur un animal bloque le péristaltisme pendant 20 mn, mais simultanément on observe une hypotension de 66% pendant 30 mn. 10 Administration par voie intraduodénale : Le produit administré par voie intraduodénalesà la dose de 100 mg/kg à des cobayes, arrête le péristaltisme après 20 à 60 mn. L'index antispasmodique est égal à 95%, simultanément, on observe une hypotension de 25 à 40%. 3°) Action sur la cholérèse du rat anesthésié 15 L'injection par voie intraveineuse de produit à la dose de 20 mg/kg I.V. (l/10ème de la DL-50 I.V. chez la souris) produit une hypacho» lérèse de 33% pendant 15 mn. La bile est colorée en rouge 30 mn après l'injection. Ce produit est en particulier un hypocholérétique intéressant. 20 PENTAHYDROXY- 2,3',4,4 ', 6 CHALCONE. Le produit est utilisé après solubilisation dans la soude avec neutralisation de.l'excès par l'acide chlorhydrique. 1°) Toxicité aiguë chez la souris Voie I.V., DL-50 ; 82,5 ï 3 mg/kg% 25 On observe de la sédation, de la lacrymation. A la dose de 40 mg/kg par voie I.M. : sédation, hypothermie (=2°9), légère action tranquillisante, légère action analgésique. 2°) Propriétés cardiovasculaires étudiées sur le coeur isolé de lagin «. . __ ^ 30 A la dose de ly/cm : augmentation du débit coronarien de 60 à 100%. Il est deux fois plus actif que la papavérine. 3°) Action antispasmodique a) Iléon in situ de cobaye :-à la.dose de.8 mg/kg par voie I.V. diminution du péristaltisme avec maximum après 30 mn. Il y a une hypotension de 55 à 70%. 35 b) Action sur le sphincter d'Oddi du chien : à la dose de 8 mg/kg par voie I.V. action antispasmodique nette sur l'intestin et sur le sphincter d'Oddi pendant en moyenne 20 mn. 70 05195 9 2034661 4°) Action sur_la cholérèse du chien anesthésié Action hypocholérétique à la dose de 8 mg/kg I.V. Ce produit est en particulier un hypocholérétique doué d'effet antispasmodique sur la fibre lisse, TRIHYDROXY-2,4,6 AMINO-3' CHALCONE 1°) Toxicité aiguë chez la souris A la dose de 1 g/kg administré par voie buccale, le produit provoque la mort de deux animaux sur douze. La mort survient 4 jours après l'administration. Aucun symptôme n'a été observé. 2°) Tolérance par voie gastrique chez le chien éveillé Le produit utilisé en suspension aqueuse à la concentration •y de 100 mg/cm a été administré à des chiens à la dose de 500 mg/kg per os sous un volume de 5 cm/kg. Il a été parfaitement toléré. Aucun symptôme n'a été observé. 3°) Action antispasmodique Iléon in situ de cobaye : Le produit à la dose de 125 mg/kg I.D. diminue ou arrête le péristaltisme pendant 10 à plus de 80 mn. L'index péristaltique (nombre de contractions pendant 10 mn x amplitude moyenne) diminue en moyenne de 53 °L. On observe un retour à la normale. Aucun effet sur la P.A. n'a été observé. Le produit à la dose de 250 mg/kg I.D. arrête ou diminue le péristaltisme pendant 20 à plus de 60 mn. L'index péristaltique diminue en moyenne de 88 %. Le plus souvent, l'effet débute après 9 à 25 mn. On observe un retour à la normale. Le produit exerce un effet antispasmodique intestinal chez le cobaye. Il est en outre doué d'une action hypocholérétique intéressante. En effet, chez le rat anesthésié à la dose de 125 mg/kg par voie intrapéri-tonéale, le produit produit une hypocholérèse de 31 °L durant plus de 45 mn. Chez l'hoïnme, il a donné de bons résultats sur les troubles hépatiques à la dose de 0,20 g par dose, quatre fois par jour. TRIHYDROXY-2,4,6 DIMETHYLAMIN0-4' CHALCONE Le produit est utilisé sous la. forme de suspension aqueuse. 1°) Toxicité aiguë chez_la_souris Par voie I.P., la dose maximale injectable 400 mg/kg n'exerce aucun effet toxique. Les animaux présentent des contractions abdominales et de la piloérection. Le produit n'exerce ni effet analgésique ni effet trans-quillisant. 70 05195 10 2034661 de lapin 3 1 à 100 *y/ cm 2°) Propriétés cardiovasculaires étudiées sur le coeur isolé Vis-à-vis du chlorure de baryum, le produit aux doses de 5 - dilate les coronaires proportionnellement à la dose, 3 - exerce un effet inotrope négatif à 10 et 100>r/cm , , 3 - exerce un effet chronotrope négatif à 10 et 100 /cm . 3°) Propriétés antispasmodiques In vitro : duodénum isolé de rat 3 10 Organes contractés par le chlorure de baryum : Le produit à la dose de 1 cm 3 d'une solution saturée à 1 % pour une cuve de 60 cm diminue l'effet spasmo-dique du baryum. 4°) Action sur_la cholérèse Sur le rat anesthésié, le produit en suspension dans l'eau 15 et le "Tween 80" à la dose de 200 mg/kg I.P. diminue le débit biliaire de 33 % pendant 15 mn. Ce produit a en particulier des propriétés hypocholérétiques intéressantes. TRIHYDROXY-2,4,6 CHLORO-3' CHALCONE 20 Le produit a été dissous dans la soude (solubilité inférieure à 1 I) puis neutralisé par l'acide chlorhydrique. Le produit a été utilisé en suspension stable en présence d'un léger excès de chlorure de sodium. 1°) Toxicité aiguë Chez la souris par voie buccale, on n'a observé aucune morta-25 lité à 1 g/kg. A la dose de 2 g/kg par voie buccale, on constate la mort de deux animaux sur douze en 48 h. Aucun symptôme n'a été observé. Observation des animaux ayant reçu 600 mg/kg par voie buccale de produit : aucun symptôme si ce n'est une légère hyperthermie de 0,2°. .2°) Action antispasmodique 30 Iléon in situ de cobaye : Le produit administré à la dose de 200 mg/kg I.D. arrête le péristaltisme ou le diminue. L'index péristaltique diminue en moyenne de 70 % pendant 20 à plus de 100 mn. Simultanément, on observe une hypertension de 12 à 62 °L dans 3 essais et une hypotension de 25 % dans le 4ème essai. Action antispasmodique chez le chien - le produit administré par voie intra-35 duodénale à la dose de 200 mg/kg à 4 chiens soumis à l'action de la prostigmine + morphine a donné une action antispasmodique. II y a eu diminution du péristaltisme intestinal avec légère augmentation du tonus pendant 20 mn environ. Les variations 70 05195 ii 2034661 de pression de forçage du sphincter d'Oddi ont été diminuées de 40% en moyenne pendant une durée variant de 30 à 60 mn. 3°) Action sur la cholérèse Le produit a été administré par voie I.D. à la dose de 5 200 mg/kg à 2 séries de rats anesthésiés. Dans la première série, on a observé une hypocholérèse de 43% pendant 15 mn et dans la seconde série une hypocholérèse de 29% pendant 15 mn. Le produit a été également essayé au point de vue de son action sur la cholérèse chez le chien à la dose de 200 mg/kg par voie intra-duodénale; on a constaté une diminution du débit biliaire moyenne de 38%. Cette 10 diminution durait plus d'une demi~heure. Ce produit est en particulier un hypocholérétique intéressant. En vue de la thérapeutique humaines le produit peut être présenté sous forme de cachet ou de comprimé dosé à 0S20 à 0,40 gs les prises étant de 3 à 6 par jour. Les essais cliriques ont confirmé les résultats 15 pharmacologiques sur l'animal. Chez 10 malades auxquels on avait pratiqué un test choléré" tique-morphine (Test du Fablets Debray et Hardouin) le produit ingéré préventivement à la dose de trois cachets de 0S20 g a empêché}dans 8 cas} l'apparition de la douleur biliaire et de la crise migraineuse, 20 Le médicaments utilisé à la dose de trois cachets par jour, a permis d'excellents résultats dans le traitement des douleurs biliaires et des migraines d'origine hépatique. TF.TK AHVnKQyy- 2. 3 '4. 6 METHOXY- 4 ' CHALCONE. Le produit est dissous grâce à l'adjonction de soude dont 25 l'excès est neutralisé par de l'acide chlorhydrique (pH final 7). 1°) Toxicité aiguë chez^la souris Voie I.V. ; DL-50 : 65 i 12 mg/kg Observation des animaux ayant reçu 35 mg/kg de produit par voie I.M. On observe de la sédation, de la dyspnée, de l'hématurie, 30 de l'hypothermie (~2°8), un effet mydriatique. Le produit exerce un léger effet analgésique et un effet tranquillisant modéré. 2°) Propriétés cardiovasculaires étudiées-sur le coeur isolé de lapiii Le produit a été utilisé en "solution" dans le liquide de 35 Van Dyke Hasting perfusant le coeur. Sur des coeurs constrictés par du chlorure de baryum, le produit testé aux doses de : 70 05195 12 2034661 3 - 100 et 10 y /cm : dilate les coronaires, exerce un léger effet inotrope positif, ne modifie pas le rythme à 10 -s^/cm , le diminue ( 50 %) à 100 "^7 cnf*. 3 - 1 /cm : dilate les coronaires (100 %, 54 %), exerce un 5 effet inotrope positif (+ 100 %, + 54 °L) et un effet chronotrope positif leger (H- 10 4- 20 fa). Du point de vue dilatateur coronarien, le produit est 2 fois 3 plus actif que la papavérine (à 2 Y cm dilatation de 88 % et 74 %). (Toxicité I.V. papavérine DL-50 : 36 mg/kg). 10 Ce produit a des propriétés dilatatrices coronariennes in téressantes. 3°) Etude sur le chien L'animal chloralosé a reçu du produit à la dose de 5 mg/kg par voie intraveineuse. On a constaté une hypotension durant en moyenne 45 mn 15 et d'une valeur de 20 à 30 % de la pression artérielle initiale du chien. TRIHYDR0XY-2,4,6 DIMETH0XY-3',4' CHALCONE 1°) Toxicité aiguë Chez la souris par voie I.V., la DL-50 est de 97 - 8 mg/kg. Symptômes : exophtalmie, diarrhée, temps de saignement al-20 longé au niveau de l'injection. A la dose très forte (340 mg/kg), on observe des hémorragies nasale et buccale. A l'autopsie, les poumons apparaissent hémorragiés. Observation des animaux ayant reçu 52,5 mg/kg I.M. de produit Aucun symptôme si ce n'est une légère hypothermie (-0°7). 25 2°) Propriétés antispasmodiques A - In vitro - Duodénum isolé de rat 3 Organes au repos : Le produit aux doses de 200 et 250 ^/cm provoque un très léger relâchement du tonus. 3 Organes contractés par 1'acétylcholine : Le produit à la dose de 1 mg/cm 30 diminue de 20 à 30 % la contraction des organes. B - In vivo - Iléon in situ de cobaye Le produit injecté par voie I.V. à la dose de 10 mg/kg (l/10ème DL-50 I.V.) à des cobayes : - arrête le péristaltisme pendant 2 à 15 mn suivi d'une 35 stimulation de la fréquence. On observe également une forte hypotension de l'ordre de 60 %. 70 05195 13 2034661 TRIHYDROXY-2,4,6 NITRO-3' CHALCONE Le produit est utilisé après solubilisation dans la soude avec neutralisation de l'excès par l'acide chlorhydrique. La toxicité par voie I.V, donne une DL-50 de 71 - 5 mg/kg 5 chez la souris. Les animaux meurent par oedème aigu du poumon. Le produit à la dose de 1 mg/kg produit une très forte hypotension sur le cobaye in vivo, ladite dose étant administrée par voie I.V. Chez le chien à la dose de 5 mg/kg par voie intraveineuse3 le produit donne une hypotension de 20 à 40 % qui dure 1 h en moyenne. 10 TRIHYDR0XY-2,4,6 NITRO-4' CHALCONE Le produit est dissous dans la soude et neutralisé à l'acide chlorhydrique. 1°) Toxicité aiguë chez la souris Par voie intraveineuse à la dose de 85 mg/kg, on observe une 15 mortalité de 3/12 des animaux. Symptômes : sédation, piloréaction, lacrymation, diarrhées. Par voie buccale, le produit ne donne pas de mortalité à la dose de 400 mg/kg chez la souris, le produit étant utilisé sous sa forme brute non solubilisée. 20 2°) Action anticoagulante On a procédé à une étude de l'action anticoagulante chez le lapin. Le produit a une action antivitamine K nette, mise en évidence après l'ingestion de 2 g/kg du produit. Ce produit est intéressant comme anticoagulant. En vue de la 25 thérapeutique humaine, il peut être présenté sous forme de cachet ou de comprimé dosé à 0,05 et 0,10 g; la posologie est de 3 à 4 cachets ou comprimés par jour. 70 05195 14 2034661 10 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés de la trihydroxy-2,4,6 chalcone, utiles notamment comme principes actifs hypocholérétiques, hypotenseurs et anticoagulants répondant à la formule suivante : C0-CH=CH 15 dans laquelle R^ représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, alkyloxy inférieurs en C^-C^, nitro et amino, ce dernier étant susceptible d'être substitué par des radicaux alkyle inférieurs en C^-C^, et R^ susceptible d'être identique à R^ représente un groupe choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, 20 alkyloxy inférieurs en C^-C^, nitro et amino, ce dernier étant susceptible d'être substitué par des radicaux alkyle inférieurs en C^-C^. 2 - Pentahydroxy-2,2',4,4',6 chalcone. 3 - Pentahydroxy-2,3',4,4',6 chalcone. 4 - Trihydroxy-2,4,6-amino-3' chalcone. 25 5 - Trihydroxy-2,4,6-diméthylamino-4' chalcone. 6 - Trihydroxy-2,4,6-chloro-3' chalcone. 7 - Tétrahydroxy-2,3',4,6-méthoxy-4' chalcone. 8 - Trihydroxy-2,4,6-diméthpxy-3',4' chalcone. 9 - Trihydroxy-2,4,6-nitro-3' chalcone. 30 10 - Trihydroxy-2,4,6-nitro-4' chalcone. 11 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé de la trihydroxy-2,4,6 chalcone selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, associé à un excipient physiologiquement acceptable. 12 - Composition pharmaceutique selon la revendication 113 carac-35 térisée en ce qu'elle contient de la trihydroxy-2,4,6-amino-3' chalcone sous forme de dosage à 0,20 g d'ingrédient actif à administrer quatre fois par Jour. 70 05195 15 2034661 13 - Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle contient de la trihydroxy-2,4,6-chloro-3' chalcone, notamment sous forme de cachet dosé de 0,20 g à 0,40 g de principe actif, à administrer trois à six fois par jour. 5 14 - Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la trihydroxy- 2,4,6 chalcone de formule : HO OH où R^ et R2 sont définis comme ci-dessus, caractérisé en ce que l'on condense la phloroacétophénone sur le dérivé correspondant du benzaldéhyde de formule : 25 dans un solvant, notamment l'acide acétique et l'éthanol, en présence d'acide chlorhydrique, et en ce que l'on précipite dans l'eau le produit obtenu avant de la purifier.