FR 2034735 A1 19701211 FR 7008107 A 19700306 70 08107 i 2034735 La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de composés de nitrosourée de la formule générale ch2oh rh T ^ g i-C-ïï-N=0 i X 0 r dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur. 5 le procédé est caractérisé en ce qu'on traite la D-glucosam.ine avec un composé de la formule générale n_-c-n-lSr=0 II 3 II I OR • dans laquelle R a la même signification que ci-dessus. le groupe alcoyle inférieur désigné par R contient de préférence 10 1 à 6 atomes de carbone. Il peut être à chaîne droite ou ramifiée. Comme exemples de tels groupes, on peut citer, les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et tert.butyle. la D-glucosamine utilisée comme substance de départ est un composé connu. Au lieu de la D-glucosamine libre, on peut aussi utiliser 15 un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate de D-glucosamine qui est transformé in situ en D-glucosamine. les ïT-nitroso-alcoylcarbamylazides utilisés comme composantes de la condensation sait des composés nouveaux qui peuvent, par exemple, être préparés comme suit: on fait réagir un agent de ni-20 trosation, par exemple l'halogénure de nitrosyle, de préférence le chlorure de nitrosyle, sur un alcoylcarbamylazide préparé d'une manière connue par traitement d'un isocyanate d'alcoyle avec l'acide azothydrique eu, en passant par le chlorure d'alcoyle-carbamyle, par traitement avec de l'azoture de sodium. La nitrosa-25 tion est effectuée avantageusement en présence d'une base organique, par exemple en présence de pyridine, dans un solvant, en particulier dans l'anhydride acétique. La réaction est effectuée avantageusement dans un domaine de température entre -20° et la température bad 70 08107 2 2034735 ambiante,, de préférence entre 0 et +10°. le N-nitroso-alcoylcar-.bamylazide formé n'est pas stable sous la force isolée. Il peut se décomposer de manière explosive. C'est pourquoi, l'azide est extrait de la solution réactionnelle mélangée avec de l'eau glacée 5 à l'aide d'un solvant inerte, en particulier à l'aide d'éther; son élaboration est poursuivie en solution éthérée. le processus reactionnel précité peut être représenté comme suit 10 0= C=N R I Cl-C-NH II I OR Y N--C-NH 3 i i 0 R i L-C-K-I=0 3 lî i 0 R le traitement de la D-glucosamine avec un N-nitroso-alcoylcar-bamylazide peut être effectué comme suit: on dilue une solution éthérée de N-nitroso-alcoylcarbamylazide avec un solvant inerte, 15 avantageusement avec le diméthylfôrmamide, la pyridine, la pipoline ou la quinoléine, en'particulier avec la pyridine, on élimine l'éther sous' pression réduite et on verse la solution restante de l'azide se trouvant dans le solvant considéré, en particulier dans la pyridine, au froid, dans une suspension de D-glucosamine 20 dans un des solvants cités, en particulier dans la pyridine. La température réactionnelle se situe de préférence entre environ -20° ; bad original. 70 08107 3 2034735 et environ +40°, avantageusement à 0°. La solution claire qui se forme rapidement peut être évaporée sous un vide poussé entre 0° et +5° ou elle peut être diluée avec de l'éther. Le résidu de 1'évaporation ou le résidu précipité avec de l'éther est lavé 5 avantageusement avec de l'éther. Le résidu non soluble peut être dissous partiellement dans l'éthanol et peut être purifié par adsorption sur du gel de silice [éluant: chloroforme/éthanol 1:1 à 2:1]. Les composés obtenus de la formule I dans lesquels R représente un groupe éthyle, propyle ou butyle, fondant avec décomposi-10 tion entre environ 100° et environ 130°. Ils peuvent être recristallisés dans l'éthanol. Lorsqu'on choisit un sel d'addition d'acide de la D-glucosamine, par exemple-le chlorhydrate de D-glucosamine, comme composé de départ, on traite avantageusement le sel d'addition d'acide dans de 15 la pyridine avec du tert.butylate de potassium et on traite la solution obtenue, sans isoler la D-glucosamine qui s'y trouve, avec le N-nitroso-alcoylcarbamylazide en question. Lorsqu'on traite le IT-nitroso-méthylcarbamylazide, comme décrit ci-dessus, avec la D-glucosamine, on obtient le 2-désoxy-2-(3-20 méthyl-3-nitroso-uréido)-D-glucose connu sous le nom de Streptozotocine qui fond avec décomposition à 106°. Les produits obtenus ont des propriétés diâbétogènes. Parmi ceux-ci, l'antibiotique et l'antimitotique Streptozotocine présentent en particulier une activité diabétogène très spécifique. La 25 Streptozotocine inhibe chez les rats et chez les chiens la granulation des cellules (3 dans les îlots pancréatiques. La production d'insuline est inhibée d'une manière irréversible. Les animaux diabétiques ou prédiabétiques sont d'excellents cobayes pour tester les composés hypoglycémiques qui ne sont actifs que chez les ani-30 maux diabétiques et non pas chez les animaux: normaux. Jusqu'à préseit la Streptozotocine nl'a été préparée pratiquement que par voie microbiologique, les quantités et la pureté étant insuffisant®. La nouvelle synthèse permet une préparation facile de ce composé et des nouveaux composés de la formule bm3 orignal 70 08107 4 2034735 H EH-C-M=0 dans laquelle R1 est un groupe alcoyle avec 2 à 6 atomes de carbone. 70 08107 5 2034735 Exemple 1 1»3 g [10 mmoles] de i\-nitroso-méthylcarbamylazide dans l'éther, sont traités avec 10 ml de pyridine. L'éther est séparé précautionneusement par distilla-ti.cn sous pression réduite à la température 5 ambiante. Le mélange restant de E-nitroso-méthylcarbamylazide et de pyridine est ensuite versé avec agitation à 0° dans une suspension de 900 mg [5 mmoles] de D-glucosamine dans 50 ml de pyridine. La solution claire est ensuite versée sur 500 ml d'éther. Le 2-d es oxy-2-(3-£&éthyl-3-nitro so-uréid o)-D-gluccse (streptozotocine ) 10 jaunâtre qui se sépare dans l'espace d'une heure est isolé , lavé avec 300 ml d'éther et dissous dans 50 ml d'éthanol absolu à 20°. La solution est-filtrée sur 70 g de gel de silice. La streptozotocine brute est éluée a-ec le mélange chloroforme/éthanol absolu (l:l) à partir d'une nouvelle colonne de 70 g de gel de silice. La 15 streptozotocine légèrement jaunâtre pure restant après évaporation de l'éluant fond à environ 106° avec décomposition. Le U-nitroso-méthylcarbamylazide peut être préparé comme suit : 35,2 g [617 mm'oles] d'isocyanate de méthyle peuvent être traités dans 250 ml de tétrachlorure de carbone avec du gaz chlorhydrique 20 sec. Pendant cette opération, la température du mélange réactionnel ne doit pas dépasser +5°. Lorsque la réaction est terminée, on continue d'agiter le mélange réactionnel pendant une heure tout en gazéifiant avec de l'acide chlorhydrique, ensuite on y fait passer pendant encore une heure un courant d'azote, puis on refroidit à 25 -20°. Le chlorure de méthylcarbamyle qui se sérare est isolé par filtraticn, lavé avec de l'hexane froid et recristallisé"dans le mélange hexane/'éther. Le chlorure de méthylcarbamyle brut incolore fond à 63°; la préparation pure fond à ÇG°. 935 ffig [10 mmcles] de chlorure de méthylcarbamyle brut dans 30 10 ml d'acétone sont traités avec 700 mg d'azoture de sodium activé par de l'hydrazine et agités pendant 3 heures à â°. le mélange réactionnel est agité ensuite avec de l'eau rlaéce et de l'éther. La phase éthcré-e est séparée, desséchée et évaporée scus pression réduite à la température ambiante. Le méthylcarfcarr.ylazide restant 35 fond après recris tallisaticn dans le mélange éther/hexane à d8-^S, 5°. 3 g [30 mmoles] de r.éthylcarbamylazide- sent traités, après COPY 70 08107 6 2034735 addition de 40 ml de pyridine goutte à goutte avec 10 ml d'une solution de chlorure de nitrcsyl-4,1N dans de l'anhydride acétique. La température réactionnelle ne doit pas dépasser +10°. Le mélange réactionnel est agité après l'addition pendant encore 10 minutes à 5 0°, puis il est versé sur de la glace et repris dans l'éther. La phase éthérée est secouée successivement d abord avec addition de glace et d'acide chlorhydrique 2N, puis d'une solution de carbonate de potassium IN et finalement d'une solution saturée de chlorure de sodium; ensuite elle est-desséchée sur du sulfate de magnésium. 10 la solution éthérée de N-nitroso-méthylcarbamylazide obtenue de cette façon avec un rendement d'environ 66 ^ peut être conservée sans décomposition pendant une longue période au froid. L'azide isolé à partir de la solution d'éther a tendance à se décomposer spontanément avec explosion. Pour le traitement avec la D-glucosa-15 mine, on utilise la solution éthérée de N-nitroso-méthylcarbamyl-azide non explosive directement obtenue. Exemple 2 La D-glucosamine utilisée dans l'exemple 1 comme substance de départ est remplacée par une solution de D-glucosamine préparée à 20 partir de chlorhydrate de D-glucosamine, de pyridine, de tert.-butylate de potassium et d'alcool tert.-buiylique. A cet effet 3e ch2n±5diate de D-glucosamine finement pulvérisé (862 mg) est mis en suspension dans 80 cil de pyridine et secoué après addition de 4 ml d'une solution IN de tert.-butylate de potassium dans l'alcool tert.-25 butylique pendant 90-minutes à la température ambiante. La solution de D-glucosamine obtenue est traitée avec une solution éthérée d'environ 774 mg de K-nitroso-méthylcarbamylazide, agitée pendant 20 minutes à la température ambiante et élaborée comme décrit dans l'exemple 1. La Streptozotocine légèrement jaunâtre obtenue fond à 30 104-106°. Exemple 3 D'après les modes opératoires décrit dans les exemples 1 et 2, on peut en outre préparer: à partir du N-nitroso-f-'-thylcarbar.ylazide et de la D-glucosamine, 35 le 2-désoxy-2-(3-éthyl-3-nitroso-uréido)-D-glucose GOPV 7 70 08107 2034735 [éthylstreptozotocine] point de fusion à environ 128°; a^ = +70° [éthanol absolu, c = 1]. - à partir du N-nitroso-propylcarbamylazide et de la D-glucosamine, 5 le 2-désoxy-2-(3-propyl-3-nitroso-uréido)-D-glucose [propylstreptozotocine] point de fusion à environ 127°;' ajjp = +65° [éthanol absolu, c = 1,5] - à partir du N-nitroso-butylcarbamylazide et de la D-glucosamine, 10 le 2-désoxy-2-(3-butyl-3-nitroso-uréido)-D-glucose [butylstreptozotocine] point de fusion à environ 124°; a= +61° [éthanol absolu, c = 1] Le N-nitroso-éthylcarbamylazide nécessité comme substance de dé-15 par pour la préparation de 2-désoxy-2-(3- éthyl-3-nitrosc-uréidc)-D- glucose peut être préparé,par exemple,comme suit: 21,3 g [0,3 mole] d'isocyanate d'éthyle sont traités dans 100 ml '• i de tétrachlorure de carbone avec de 1 acide chlorhydrique sec. Le courant- de gaz est réglé de telle manière que la température du 20 mélange réactionnel reste entre 0° et 14°. Après la réaction, on agite le mélange encore pendant 30 minutes tout en gazéifiant avec de l'acide chlorhydrique à -20°, ensuite on évapore dlabord. sous pression réduite à la température ambiante, puis dans un vide poussé. Le chlorure d1 éthylcarbainyle liquide brut restant peut être trai-25 té d'avantage sans autre purification: 21,5 g [0,2 mole]'de chlorure d'éthylcarbamyle dans 200 ml d'acétone sont traités avec 17,3 g d'azoturé de sodium [excès de 33 f""] activé avec de l'hydrazine et agités pendant 3 heures à 4°. La solution incolore est séparée du corps solide incolore. Le 30 précipité est encore lavé avec de l'éther. La solution débarrassée du précipité est répartie entre de l'éther et de l'eau glacée. La phase éthérée est séparée, combinée avec l'éther de lavage, desséchée et évaporée à la température ambiante. L'éthylcarbamylazide' brut restant est purifié par distillation. Le composé incolore pur 35 bout à environ 90-100°/l Torr., et fond après recristallisation dans le mélange éther/hexane à 17-17,5°. 3,42 g [30 mmoies] d'éthylcarbamylazide sont traités après copv 1"" 70 08107 o 2034735 addition de 72 ml de pyridine sous agitation goutte à goutte avec 10 ml d'une solution 4,76N de chlorure de nitrosyle dans de l'anhydride acétique. La température réactionnelle ne doit pas dépasser +5° pendant cette opération. Le mélange réactionnel est 5 ensuite agité pendant encore 10 minutes à 0°, puis versé sur de la glace et repris dans l'éther. La phase éthérée est secouée succès- l sivernent, chaque fois avec addition de glace, avec de 1 acide chlorhydrique 2N, une solution de carbonate de potassium IN et une solution saturée de chlorure de sodium, puis elle est desséchée sur 10 du sulfate de magnésium. La solution éthérée de N-nitroso-éthylcarbamylazide obtenue de cette façon avec un rendement d'environ 66 fo peu.t être traitée directement avec de la D-glucosamine comme décrit dans l'exemple 1. De la même manière on peut préparer: 15 - à partir de l'isocyanate de propyle le chlorure de propylcarbamyle; 20 25 - à partir du chlorure de propylcarbamyle le'propylcarbamylazide à partir du propylcarbamylazide le N-nitroso-propylcarbamylazide de même que à partir de l'isocyanate de butyle le chlorure de butylcarbamyle à partir du chlorur-e de butylcarbamyle le butylcarbamylazide à partir du butylcarbamylazide le N-nitroso-butylcarbamylazide. (point d'ébullition à environ 55-60°/l Torr; point de fusion entre ~i O i AO \ —1 et O j (point d1ébullition à environ 45-55°/l Torr. point de fusion à 17-17,5°^ COPY 70 08107 9 2034735 Revendications 1. Procédé pour la préparation de composés de nitrosourée de la formule générale dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur, 5 caractérisé en ce qu'on traite la D-glucosamine avec un composé . de la formule générale 1L-C-H-I=0 3 || | II 0 R dans laquelle R a la même signification que ci-dessus. 2. Procédé suivant la revendication 1,- caractérisé en ce qu'on 1C effectue le traitement dans un solvant inerte. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on effectue le traitement dans de la pyridine. 4. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on effectue le traitement dans un domaine de température 15 entre -20° et +40°. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on traite la D-glucosamine avec le X-nitrosc-r.4th.yl-carbamylazide. 6. les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à. 20 5. - 7. Composés de nitrcsourée de la forr.ule générale COPV lu 70 08107 2034735 CH20H OH Hi H la H KH-C-N-N=0 ii O R1 10 dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle avec 2 à 6 atomes de carbone. 8. Le 2-désoxy-2-(3-éthyl-3-nitroso-uréido)-D-glucose. 9. Le 2-désoxy-2-(3-propyl-3-nitroso-uréido)-D-glucose. 10. Le 2-désoxy-2-(3-butyl-3-nitroso-uréido)-D-glucose. 11. Composés de la formule générale dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur. 12. Le N-nitroso-rr.éthylcarbamylazide. 13. Le N-nitroso-éthylcarbamylazide. 14. Le îî-nitroso-propylcarbamylazide. 15. Le Iv-nitroso-butylcarbamylazide. 16o A titre de médicaments nouveaux, les'composés selon l'une des revendications 7 à 10.- N,-C-N-N=0 3 H 1 0 R II l