FR 2035811 A1 19701224 FR 6934504 A 19691009 69 34504 1 2035811 La présente invention concerne des doses unitaires composites, telles que comprimés, dragées, pi^lules ou implants retard qui, sous une forme stable, permettent la libération à une cadence prévue à 1*avance des substances thérapeutiques qufils 5 renferment. Ces dernières années, de nombreusesfoaladies ont été traitées au moyen de comprimés retard. Le traitement le plus connu est sans'doute celui du rhume commun par les antihistamini-ques. Les principaux avantages de ces comprimés résident dans le 10 fait qu'ils permettent de réduire le nombre de prises du médicament dans un temps donné, et ce qui est peut être plus important, qu'ils assurent une absorption constante du produit actif dans ce même laps de temps, évitant ainsi la succession de pointes et de creux au cours du traitement des maladies aigiies et chroni-15 ques. L'un des procédés employés le plus communément pour l'obtention de cet effet thérapeutique dit "prolongé", à partir d*une composition pharmaceutique, consiste à combiner les constituants actifs, au cours de la fabrication, avec un ou plu-20 sieurs composés inertes, de façon à ce que la libération de la substance active, au cours de son passage dans les voies stomacale et intestinale, soit uniforme et progressive. On utilise notamment dans ce but, comme composés inertes, des cires de poids moléculaire élevé, seules ou en combinaisons, soit unifor-25 mément réparties, parmi les constituants actifs, soit soigneusement déposées après fusion en revêtement sur de petites particules de constituant actif. L'un des inconvénients de l'emploi des cires, pour des compositions de comprimés d'action prolongée, est qu'il faut in-30 corporer une quantité de cire relativement importante dans la forme à administrer, pour obtenir l'effet prolongé voulu. Autrement dit, le rapport cire/composé actif est un nombre élevé^ce qui entraîne la fabrication d'un comprimé si volumineux que son ingestion par les malades est relativement difficile et désagré-35 ablei Il est connu d'utiliser, pour la fabrieation de comprimés, des sels d'acides gras de métaux alcalino-terreux. Depuis de nombreuses années, ces substances sont employées comme lubrifiant des comprimés, c'est-à-dire qu'elles sont incorporées en 40 quantités relativement faibles, juste avant la compression des 69 34504 2 2035811 granules afin de faciliter celle-ci et d'éviter que les granules adhèrent aux poinçons et aux matrices de la machine à fabriquer les comprimés. On sait également que les acides gras saturés, leurs 5 esters, éthers et alcools correspondants, peuvent être mis en pastilles avec de la polyvinylpyrrolidone (PVP) par conversion avec polymère, en présence de l'acide gras ou de son dérivé, en une masse fondue, granulation de cette masse une fois solidifiée^ réchauffage, refroidissement, addition du médicament et mise en 10 pastilles à une température voisine de celle de solidification. L'un des inconvénients de l'emploi des acides gras ou de leurs dérivés en combinaison avec la PVP, pour la préparation d'unités de dosage à action prolongée, est leur ressemblance physique avec les cires de poids moléculaire élevé. Pour ob-15 tenir une répartition uniforme dans la PVP, il faut que les dérivés d'acides gras soient fondus en présence de cette dernière, granulés, refondus, et puis mis en pastilles. Cela constir* tue non seulement un mode opératoire lourd, pénible et coûteux, mais en raison de l'intervention à 2 reprises de températures 20 élevées, limite également ce mode opératoire à n'incorporer que des substances thérapeutiquement activées, pouvant résister sans risque de décomposition à l'exposition à ces températures élevées. Ainsi, comme dans le cas de la plupart des cires à poids moléculaire élevé, les acides gras à longue chaîne et leurs 25 dérivés ne conviennent pas pour la granulation classique à l'état humide effectuée à température ambiante. De plus, en raison de leur caractéristique physique, il faut employer de grandes quantités.de substances acide gras pour obtenir l'effet voulu. Ainsi P.V.P. et les composés d'a-30 cides gras doivent être dans la proportion de 1 à 7 ou plus. En outre, on sait que les acides gras, même combinés avec P.V.P., ne conviennent pas comme véhicules d'action prolongée. Aussi est-on souvent obligé, pour obtenir l'effet prolongé voulu, d' incorporer dans la composition une certaine quantité de cire à 35 poids moléculaire élevé, telle que cire de candelillai, de car-nauba ou d'abeilles. Cela accroît: encore le volume de la forme de dosage, augmentant.sans nécessité le volume de la masse.totale et rendant l'ingestion orale du médicament beaucoup plus difficile. 40 La présente invention remédie aux inconvénients préei- 69 34504 3 2035811 tés, et rend possible la production aisée de formes stables d'agents thérapeutiques, susceptibles de libérer les constituants actifs dans un temps déterminé. L'invention comprend la préparation de doses unitai-5 res par la combinaison d'une substance polymère hydrophile, insoluble et non-assimilable dans un système biologique, avec une substance thérapeutique susceptible d'être libérée de la combinaison, pour produire l'effet cherché sur ce système. Le polymère hydrophile peut être mélangé avec l^produit thérapeutique, 10 et/ou utilisé comme revêtement de ce dernier. On l'utilise de préférence comme revêtement, qu'il soit également mélangé ou non avec le produit thérapeutique. Plus particulièrement, le monomère hydrophile, utilisé en vue de l'obtention du polymère, est un acrylate ou métha-15 crylate d'hydroxyalcoyle inférieur, ou^d'hydroxy-alcoyloxy- alcoyle inférieur, par exemple acrylate d'hydroxy-2-éthyle, mé-thacrylate d'hydroxy-2-éthyle, monoacrylate ou monométhacrylate de diéthylène glycol, acrylate ou méthacrylate d'hydroxy-2-pro-pyle, acrylate ou méthacrylate d'hydroxy-3-propyle, monométha-20 crylate de dipropylène-glycol etc. Les monomères préférés sont les acrylates et méthacrylates d'hydroxy-alcoyle et en particulier le méthacrylate d'hydroxy-2-éthyleo Bien que l'on puisse employer, selon l'invention, des homopolymères, pour avoir de meilleurs résultats, on utilise un 25 copolymère réticulé. L'agent de réticulation est de préférence présent en quantités allant de 0,1 à 2,5%, de préférence ne dépassant pas 2/o, bien que l'on puisse utiliser des quantités comprises entre 0,05 et 15%, ou même 20%, Naturellement il faut prendre garde à n'utiliser l'agent de réticulation qu'en quantités 30 ne rendant pas toxique le produit final. Conviennent par exemple, comme agents de réticulation, les diacrylates ou diméthacrylates de : éthylène glycol ; buty-lène-1,2 • -1,3 ou -1,4 ; propylène glycol ; diéthylène glycol ; dipropylène glycol etc. Conviennent également des composés tels 35 que divinyl-benzène, divinyltoluène, tartrate de diallyle ou de divinyle, pyruvate ou malate d'allyle, triallyl-mélamine, N,N'-méthylène-bis-acrylamide, triméthacrylate de glycérine, maléa-te de diallyle, divinyl-éther, citrate de diallyle et monoéthy-lèneglycol, ou d'allyle, vinyle et éthylène-glycol ; maléate d' 40 allyle et vinyle ; itaconate de diallyle ; diester d'éthylène gly- 69 34504 4 2035811 col de l'acide itaconique ; divinyl-sulfone ; triacryl-1,3,5-hexahydrotriazine ; phosphite de triallyle; ester diallylique de l'acide benzène-phosphonique ; polyester d'anhydride maléi-que avec le triéthylène glycol; polyallyl-glucose ou-sucrose, 5 par exemple triallyl-glucose et pentaallyl-sucrose ; diacrylate de sucrose ; diméthacrylate de glucose ; tétracrylate de penta-érythritol ; diméthacrylate de sorbitol ; aconitate de diallyle; citraconate de divinyle, fumarate de diallyle, ou autres composés à doubles liaisons éthyléniques. 10 La polymérisation peut être réalisée par différents modes opératoires. Ainsi le polymère peut être obtenu&ous forme d'un sirop coulable et être ensuite durçi. Ou bien, on prépare le polymère hydrophile par polymérisation de son monomère en suspension, en présence de l'agent de réticulation, la polyméri-15 sation étant arrêtée lorsque le polymère formé précipite dans 1* eau, tout en restant encore soluble dans les solvants organiques de polarité élevée tels que, alcools, glycols et éthers de glycol. Conviennent par exemple les solvants suivants : éthanol, mé-thanol, isopropanol ; éthylène-, propylène-, diéthylène-, dipro-20 pylène-glycol ; monoéther méthylique d1éthylène-glycol ; dimé-thyl-formamide ; sulfoxyde de diméthyle ; et tétrahydrofuranne. La polymérisation en suspension s'effectue dans un milieu non polaire tel que, huile de silicone, huile minérale, xy-lène etc. 25 Le polymère, formé au cours de la polymérisation en sus pension, ou obtenu à partir du sirop de coulée, soit directement, soit après précipitation avec de l'eau, est ensuite dissous dans l'un des solvants appropriés, indiqués plus haut, et peut être mélangé avec le produit pharmaceutique, puis le solvant est éliminé 30 et la polymérisation parachevée si nécessaire. Ou bien, la solution de.solvant contenant le polymère peut être déposée sur- un produit pharmaceutique retenu dans un polymère hydrophile insoluble dans le solvant, puis le solvant est éliminé en vue de la formation d'une pellicule ou revêtement, emprisonnant ledit pro-35 duit. Lorsqu'on utilise le sirop coulable, on peut effectuer la polymérisation jusqu'à formation d'un solide retenant ou non un produit pharmaceutique. Si la substance de coulée doit être u-tilisée sous forme de revêtement du produit plutôt que simplement 40 en mélange avec lui, il faut ménager dans la partie centrale un 69 34504 5 2035811 creux, ainsi qutn orifice pour y introduire la substance active, soit par la forme du moulage initial, soit simplement en taillant ce creux ; le produit pharmaceutique y est introduit, et 1' ouverture est fermée avec du polymère partiellement durci, dont 5 on termine ensuite la solidification. Le sirop coulé est cuit pour former un produit solide, par exemple à l'état rigide, et peut être gonflé. Le polymère obtenu à païtir de liquides solidifiés a des propriétés réversibles d'absorption de fluides, l'aptitude à conserver sa forme 10 dans un milieu d'absorption de fluide et à retrouver élastiquement sa forme après déformation. Pour catalyser la polymérisation on utilise un catalyseur à radical libre à raison de 0,05 à \% de l'ester hydroxyal-coylique ou de produit similaire polymérisable. La quantité pré-15 férée de catalyseur est comprise entre 0,1 et 0,2% du monomère. Généralement, on n'ajoute initialement au monomère qu'une partie du catalyseur, par exemple 10 a 20%, et le complément est ajouté à la solution ou au sirop de coulée après polymérisation.partielle. Conviennent notamment, comme catalyseurs, les peroctoate de 20 t-butyle, peroxyde de benzoyle, percarbonate d'isopropyle, peroxyde de méthyl-éthyl-cétone, hydroperoxyde de cumène et peroxyde Les polymères préparés peuvent être obtenus sous forme de pellicules ou de baguettes appropriées, pour être broyées en fines poudres. Le mélange avec les réactifs, effectué avant le durcissement, d'agents moussants tels que bicarbonate de sodium, 30 permet la formation d'une mousse polymère qui se désagrège facilement en une poudre fine par cisaillement. Des quantités de 1 à 10g d'agents moussants, par exemple 2 g. de bicarbonate de sodium, pour 100 g. de réactifs, se révèlent suffisantes. Ces polymères pulvérulents obtenus par l'un des moyens 35 cités plus haut, sont mélangés avec les substances thérapeutiques choisies, dissous si nécessaire dans un solvant approprié, et le tout est passé par un broyeur à cylindres, de façon que la solution soit intimement mélangée. Puis la solution est filtrée et séchée par évaporation à l'air ou passage à la chaleur. Lors de 40 1'évaporation du solvant, la substance thérapeutique est ietenue 34504 6 2035811 par la poudre. Ces poudres peuvent être réhydratées dans un milieu biologique en raison de leur propriété hydrophile et aussi parce que le polymère hydrophile de l'invention a des propriétés réversibles d'adsorption de fluide, de sorte que ce dernier ex-5 trait la substance thérapeutique du polymère, et cette substance exerce alors l'effet attendu. Parmi les substances thérapeutiquement actives conviennent par exemple pour les unités de dosage selon l'invention des antibiotiques comme pénicilline, tétracycline, terramycine 10 (hydroxytétracycline), auréomycine (chlorotétracycline) et chlo-romycétine (chloramphénicol) } des sédatifs et hypnotiques com-me^entabarbital sodique, phénobarbital, butabarbital, amobarbi-tal, secobarbital sodique, codéine, bromisovalum, cabromal et phénobarbital sodique, des hypotenseurs, et vaso-dilatateurs com-15 me tétranitrate de pentaérythritol, ou d'érythrityle et nitroglycérine ; des amphétamines comme sulfate de d,1-amphétamine ou de dextroamphétamine ; des hormones comme diènestrol, éthynyl-oestradiol, diéthylstilbestrol, oestradiol, méthyl-testostérone et progestérone ; cortisone } vitamines, par exemple vitamines 20 E, K, B.j, Bj ou C ; et des tranquillisants comme réserpine, chlorhydrate de chlorpromazine, chlorhydrate de thipropazate, predni-solone, pentylène-tétrazole, N-acétyl-p-amino-phénol, alcaloïdes de la belladone, sulfate d'atropine, bromhydrate d'hyoscine, sulfate cfhyoscyamine, maléate de chlorphéniramine, phényléphédrine, 25 sels de quinidine, théophylline ou éphédrine, maléate de pyrila-mine, théophillinate de gaïacol-glycéryl-éther, etc. Le produit thérapeutique est normalement présent sous forme finement divisée. Les comprimés-retard selon!'invention peuvent être ab-30 sorbés par voie orale, ou implantés sous la peau. La nouvelle composition se.-Ion l'invention comprend une dose unitaire composite, capable de libérer graduellement le médicament y inclus, tout au long d'un certain intervalle de temps. La vitesse de libération est principalement déterminée par le rap-35 port polymère hydrophile/médicament, par la séquence ou l'épaisseur des couches présentes suivant l'invention, ou par la présence d* une couche de blocage;entre les substances actives. Ces couches de blocage, utilisées dans l'invention, peuvent être constituées par l'une de ces substances qui peuvent être ingérées et comnuné— 40 ment utilisées, y compris des cires, comme cire d'abeilles, de car- 69 34504 7 2035811 nauba, du Japon ou de baie de laurier ; paraffiné, acides gras supérieurs comme acide oléique, palmitique ou stéarique, ainsi que leurs esters, tels que tristéarate de glycéryle, palmitate de cétyle, ou distéarate de glycol, myristate de glycéryle, 5 monostéarate de triéthylène-glycol ; alcools gras supérieurs, comme alcool cétylique ou stéarylique ; et polyéthylène-glycols de poids moléculaire élevé comme carbowaxes, monostéarate ou distéarate de polyéthylène-glycol, stéarate de polyoxyméthylè-ne, monostéarates de glycéryle, ainsi que leurs mélanges. - 10 L'agent de blocage est constitué de préférence par les polymères hydrophiles de l'invention et en particulier par les polymères réticulés. La couche de blocage, ou celle de revêtement, peuvent avoir de 0,0025 a 0,127 mm d'épaisseur pourretar-der la diffusion du produit thérapeutique se trouvant à l'inté-15 rieur. L'épaisseur peut être choisie en fonction de la durée du retard voulue. Sauf indications contraires, tous les parties et pourcentages sont donnés en poids. La présente invention se comprend plus aisément si 1' 20 on se réfère aux formes d'exécution présentées sur les dessins annexés, dans lesquels les figures 1 à 5 sont des coupes illus-tiant différents types de comprimés « Sur la figure 1 le comprimé est préparé sous forme de couches concentriques et comprend un noyau central 1, contenant 25 une dose unitaire de médicament, par exemple de pénicilline, qui peut être d'ailleurs mélangé avec une base facilitant la dissolution ou l'absorption du médicament dans le sang. Le noyau 1 est recouvert en 2 avec un des polymères hydrophiles décrits plus haut, par exemple copolymère de méthacrylate d'hydroxy-2-éthyle 30 et diméthacrylate d'éthylène-glycol (100:0,2)„ Lorsque le comprimé est pris par voie orale, ou implanté dans un milieu biologique, son revêtement hydrophile permet de libérer à un rythme prévu à l'avance le médicament y contenu. Le revêtement peut avoir une épaisseur de 0,0254 mm par exemple. 35 Sur la figure 2, qui illustre une autre forme de réali sation de l'invention, le polymère hydrophile est mélangé avec le médicament pour former un noyau 3 qui est ensuite recouvert d'une couche externe 4 de polymère hydrophile comme dans la figure 1. Lorsque pour le traitement d'une maladie, il est néces-40 saire d'utiliser 2 médicaments différents, le comprimé peut pren 69 34504 8 2035811 dre la forme représentée à la figure 3. Un noyau 5, comprenant un mélange d'un médicament A avec le polymère hydrophile, est recouvert d'une pellicule 6, par exemple de 0,0127 mm d'épaisseur, comprenant le polymère hydrophile et un second médicament 5 B. Lorsque ce comprimé vient en contact avec les sucs digestifs par exemple, le médicament B contenu dans la couche externe est libéré à une cadence soutenue et assimilé par le sang, laissant le médicament A qui se dissoudra ultérieurement dans la voie di-gestive. 10 Sur la figure 4 est illustré un comprimé retard, dans lequel la présence d'une couche de blocage permet la libération prolongée du médicament au moyen d'un système à 2 compartiments séparés par une cloison. Un noyau interne 7 comprenant le polymère hydrophile et un médicament choisi, est revêtu d'une couche 15 de blocage 8 de 0,0508 mm. Une troisième couche 9 de 0,0635 mm, comprenant le même mélange que celui du noyau, est appliquée sur la couche de blocage pour achever le comprimé. Ainsi, une dose initiale est libérée par la troisième couche 9, suivie par l'ingestion de la couche de blocage 8, et finalement par la deuxième 20 dose de médicament provenant du noyau. Cette forme d'exécution trouve des applications particulièrement intéressantes dans les cas où l'absorption rapide de grandes quantités de certaines drogues, telles que acide nicotinique, peut entraîner des effets désagréables ou même toxiques. 25 Ce dernier comprimé peut être complété, si nécessaire, comme illustré à la figure 5, par un revêtement enterique classique ou de sucre 10, par exemple de 0,0254 kki d'épaisseur ; on peut utiliser aussi d'autres revêtements enteriques tels que acétate de cellulose, shellac, méthyl-cellulose, éthyl-cellulose, carboxymé-30 thyl-cellulose, polyéthylène-glycol 6000, laque naturelle, etc. Les exemples suivants illustrent l'invention î mais il est bien entendu que la description détaillée et les exemples particuliers indiquant des formes de réalisation préférées de l'invention, ne sont donnés qu'à titre d'illustration ; différents change-35 ments et modifications possibles apparaîtront à l'homme de l'art en partant de cette description détaillée, sans sortir du cadre de 1'invention. EXEMPLE 1 100 g de méthacrylate d'hydroxy-2-éthyle convenablement purifiés, 40sont agites a température ambiante et dans une atmosphère anaérobie 69 34504 9 2035811 avec 0,15 g de percarbonate d'isopropyle. On y ajoute 0,1 g de diméthacrylate d'éthylène-glycol. On dissout dans de l'éthanol un antibiotique, la phénoxyméthyl-pénicilline, que l'on ajoute au mélange des méthacrylates en 5 quantité suffisante, pour qu'il y ait libération graduelle de 1 200 000 unités par gramme de sirop de coulée. Le sirop, ainsi obtenu, est mis de côté comme solution de réserve pour une coulée ultérieure ou pour un autre usage. Ce sirop et Wproduit de coulée qui en résulte, soit en poudre, soit après sa mise en forme, 10 sont employés comme support pharmaceutique pour l'antibiotique. L'utilisation de ce sirop de coulée ou des préparations formées ou pulvérulents en résultant, présente l'avantage d'empêcher 1' altération ou la perte de puissance, auxquelles est sujet l'antibiotique dans les supports pharmaceutiques classiques, permet-15 tant ainsi une extension de la période pendant laquelle la préparation antibiotique est valable et reculant la date limite d' utilisation. De plus, le polymère hydrophile, préparé selon 1' invention, présente les caractéristiques souhaitables, soit à sec, soit dans un solvant, d'empêcher l'imprégnation de produits 20 de contamination microbiologiquë et fongique, tels que micro-organismes gram+ et gram-, levures, moisissures et virus « Cette caractéristique est de grande importance en présence d'agents de contamination, par exemple pour empêcher la contamination de la pénicilline par différentes formes de levures. 25 La polymérisation du sirop de coulée jusqu'à l'état solide peut être alors complétée par addition supplémentaire de 0,3 g de percarbonate d'isopropyle et chauffage à 40°Co Ce produit peut servir comme noyau 3 de la figure 2, un sirop de coulée similaire sans phénoxy-méthyl-pénicilline pouvant servir de revêtement 30 externe 4. EXEMPLE 2 Dans 3 ml de méthacrylate d'hydroxy-2-éthyle contenant 2% de diméthacrylate d'éthylène-glycol et 0,15% de peroctoate de t-bu-tyle, sont dissous 100 mg de norethandrolone (Nilevar)» Cette polymérisé à 80°C pendant 3 jours sous atmosphère d'azote. Après démoulage, on obtient un cylindre propre à être implanté in vivo et à donner une libération prolongée de norethandrolone u-tile pour l'élevage des animaux. 35 solution est coulée en forme 40 69 34504 10 2035811 EXEMPLE 3 On agite pendant 15 à 40 minutes, 100 g de méthacrylate d'hydro-xy-2-éthyle distillé, avec 0,1g de peroctoate de t-butyle, entre 25 et 70°C, en atmosphère anaérobie. Le mélange résultant 5 est refroidi à 25°C et l'on ajoute du peroctoate de t-butyle en quantité telle que sa concentration totale dans le système soit de 0,2 g pour 100 g de méthacrylate d'hydroxy-2-éthyle. Au moment où la concentration en catalyseur atteint cette valeur, on ajoute également du diméthacrylate d1éthylène glycol à raison 10 de 0,2 g pour 100 g du méthacrylate. 100 g du sirop résultant sont mélangés, sous forte agitation, avec 3 fois leur volume d'eau. Le précipité blanc ainsi obtenu, séparé par filtration et séché, donne 9 g de polymère présentant une viscosité intrinsèque de 1,03 en solution dans du mé-15 thanol absolu. Des disques de polymère hydrophile, formés à partir de cette solution, mesurant 0,0.5 mm d'épaisseur et 6,35 mm de diamètre, sont saturés avec une solution antibiotique de chlorhydrate taonohy-drate dé lincomycine ("Lincocine") et essayés vis-à-vis de sou-20 ches classiques de staphylocoques sur plaque d'agar-agar. Les zones d'inhibition sont comparées avec des disques classiques d® 1 mg fournis par le fabricant. De multiples transferts du polymère hydrophile sur sang agar-agar sont également effectués, afin de déterminer la durée d'élution de l'antibiotique à partir du 25 gel. On a constaté que l'inhibition de la souche bactérienne type dure jusqu'à 22 jours. Des disques comparables en papier, avec le même antibiotique, ne présentent de zones d'inhibition que£>en-dant 48 heures » Dans certains cas, on a effectué 6 transferts de 30 disques, chacun sur une plaque fraîche sang agar-agar. Des résultats, il ressort que l'élution de l'agent à partir du disque de polymère hydrophile se fait graduellement et s'étend sur un laps de temps long. De plus, il apparait qu'il' est possible de saturer fortement le gel avec l'agent choisi. 35 EXEMPLE 4 Dans un flacon, équipé d'un agitateur et d'une enveloppe chauffante, sont chargés 1000 g,d'huile de silicone, 100 g de méthacrylate d'hydroxy-2-éthyle et 0,33 g de percarbonate d'isopropyle. Le flacon est placé sous atmosphère d'azote, et le contenu 40 est rapidement agité et chauffé à 100°Co Après 15 minutes à 100*C; 69 34504 n 2035811 la bouillie polymère obtenue est filtrée à chaud pour isoler le polymère. Cette poudre polymère est reprise en bouillie par 300 ml de xylène, filtrée et séchée. 3,6 g de cette poudre sont imprégnés avec 0,008 g de N,N-dimé-5 thyl-aniline. par mouillage de la poudre avec une solution acéto-nique de diméthyl-aniline ; on laisse sécher le mélange. Dans un récipient séparé, 9,9 g de méthacrylate d'hydroxy-2-é-thyle sont mélangés avec 0,0214 g de diméthacrylate d'éthylène-glycol et 0,05 g de peroxyde de benzoyle. 10 3,6 g de poudre imprégnée, mélangés avec 9,9 g du mélange ci-dessus, forment un mélange pâteux. Ce dernier est coulé et&ur-çi pour former un cylindre creux de 50ml» de long avec un diamètre extérieur de 5 mm et une épaisseur de parois de 0,5 ira» Le • creux à l'intérieur du cylindre est rempli avec 150 mg de nore-15 thandrolone, l'orifice bouché avec du polymère de coulée et le cylindre plongé dans une solution méthanol/eau pour déterminer la cadence de libération de l'hormone. On observe une courbe plate de libération de 10 mg par 24 heures. Les exemples suivants illustrent la préparation d'autres sirops 20 hydrophiles de coulée ou de revêtement, pouvant être utilisés pour faire les revêtements 2 de la figure 1, 4 de la figure 2, 8 des figures 4 et 5, et 10 de la figure 5, ou bien le mélange contenant- le produit pharmaceutique indiqué en 3 sur la figure 2, en 5 et 6 sur la figure 3 et en 7 et 9 dans les figures 4 et 25 5. EXEMPLE 5 v On fait une solution de 100 parties d1acrylate d'hydroxy-2— a- thyle, 0,2 partie de diméthacrylate d'éthylène glycol et 0,4 partie de peroctoate de t-butyle, que l'on coule dans un moule 30 et laisse polymériser. EXEMPLE 6 Une solution faite avec 100 parties d'un mélange d'isomères de méthacrylates d'hydroxy-isopropyle, 0,2 partie de diméthacrylate de propylène-glycol et 0,4 partie de peroctoate de t-butyle,. 35 est versée dans un moule et polymérisée. EXEMPLE 7 100 parties de méthacrylate d'hydroxy-2_éthyle sont agitées pendant 30 minutes avec 0,05 partie de peroctoate de t-butyle dans une atmosphère d'azote à 40°C. Le mélange résultant est refroi-40 di à 25°C, et du peroctoate de t-butyle ajouté en quantité telle 69 34504 12 2035811 que sa teneur totale, dans le système, soit de 0,15 partie. En même temps que cette seconde addition de peroctoate, on ajoute 0,1 partie de diméthacrylate de diéthylène-glycol, puis on coule le tout. 5 EXEMPLE 8 Le mode opératoire de l'exemple 7 est répété avec comme monomère de réticulation, à la place du diméthacrylate d1éthylène-gly-col, 0,2 partie de diméthacrylate de butylène-glycol-1,3. EXEMPLE 9 10 On agite, pendant 20 minutes, 100 parties de méthacrylate d'hy-droxy-2-éthyle, 50 parties d'eau distillée et 0,1 partie de peroctoate de t-butyle à 40°C en atmosphère anaérobie. On élimine alors l'eau, ajoute de l'alcool comme solvant et refroidit le mélange résultant à 25°C, puis ajoute 0,05 partie de peroctoate 15 de t-butyle en même temps que 0,2 partie d'un monomère de réticulation, le diméthacrylate d'éthylène-glycol. Le produit se po-lymérise ensuite pour former une solution de revêtement. EXEMPLE 10 On répète le mode opératoire de l'exemple 9 sans eau ni alcool, 20 pour obtenir un sirop de coulée. EXEMPLE 11 On reprend le mode opératoire de l'exemple précédent, mais le catalyseur initial est constitué par un mélange de 0,05 partie" de peroctoate de t-butyle et 0,1 partie de percarbonate d'iso-25 propyle. Le catalyseur ajouté ultérieurement est constitué par 0,05 partie de percarbonate d'isopropyle. EXEMPLE 12 100 parties de méthacrylate d'hydroxy-2-éthyle sont agitées pendant 40 minutes avec 0,1 partie de peroctoate de t-butyle à 70°C 30 en atmosphère anaérobie. Le mélange résultant est refroidi à 25°C et du peroctoate de t-butyle ajouté en quantité telle que sur concentration totale dans le système soit de 0,2 partie pour 100 de méthacrylate ; 0,2 parties de diméthacrylate d'éthylène-glycol sont ajoutées en même temps pour donner un liquide de coulée. 35 EXEMPLE 13 On suit le mode opératoire de l'exemple 12 avec remplacement du méthacrylate d'hydroxy-2-éthyle par le méthacrylate d'hydroxy-propyle. EXEMPLE 14 40 On suit de même le mode opératoire de l'exemple 12 mais avec comme 69 34504 13 2035811 catalyseur le percarbonate d'isopropyle et remplacement du diméthacrylate d'éthylène-glycol par le diméthacrylate de butylène-glycol-1,3. EXEMPLE 15 5 100 parties de méthacrylaté d'hydroxy-2-éthyle sont agitées avec 0,15 partie de percarbonate dtisopropyle à température ambiante, en atmosphère anaérobie. 0,1 partie de diméthacrylate d'éthylène-glycol est ajoutée et le mélange est chauffé à 40°Cpendant 20 minutes pour former un sirop de coulée® 10 EXEMPLE 16 On agite pendant 30 minutes, 100 parties de méthacrylate d'hydro— xy-2-éthyle avec 0,05 partie de peroctoate de t-butyle à 30°C, sous atmosphère d'azote. Le mélange résultant est refroidi à 25°C et l'on y ajoute à nouveau du peroctoate pour que la quantité to-15 taie de ce produit atteigne 0,15 partie ; simultanément on ajoute 0,1 partie de diméthacrylate d'éthylène-glycol. EXEMPLE 17 100 parties de méthacrylate d'hydroxy-2-éthyle, mélangées avec 0,2 partie de peroctoate de t-butyle en atmosphère inerte, sont addi-20 tionnées de 0,2 partie de diméthacrylate d'éthylène-glycol, et le mélange est chauffé à 50°C pendant 15 minutes pour former un sirop de coulée» EXEMPLE 18 100 parties de méthacrylate d'hydroxy-2-éthyle, agitées avec 0,1 25 partie de peroctoate de t-butyle, sont additionnées de 0,15 partie de diméthacrylate d'éthylène-glycol ; le mélange est chauffé pendant 25 minutes à 40°C pour former un sirop de coulée. EXEMPLE 19 On mélange 100 parties de méthacrylate d'hydroxy—2-éthyle purifié, 30 15 parties de diméthacrylate d'éthylène-glycol et 0,3 partie de peroctoate de t-butyle ; on chauffe le mélange pendant 30 minutes à 40°C pour former un sirop de coulée. EXEMPLE 20 Dans un bouilleur à résine d'environ 20 litres, on met 10 kg de mé-35 thacrylate d'hydroxy-2-éthyle, 150 g de diméthacrylate d'éthylène-glycol, et 4 g de peroctoate de t-butyle. On chauffe le bouilleur-pendant 50 minutes, sous agitation, à 95°C, après quoi on refroidit rapidement le mélange réactionnel qui forme un sirop ayant une viscosité de 420 centipoises à 30°Co On ajoute à ce sirop 20g de 40diméthacrylate d'éthylène-glycol et 20 g de peroctoate de t-butyle 69 34504 14 2055811 et l'on agite jusqu'à obtention d'une solution homogène. Ce sirop eét intéressant pour les revêtements de coulée du type illustré par les figures. EXEMPLE 21 5 On répète le mode opératoire de l'exemple 20 avec remplacement du diméthacrylate par un poids égal de divinyl-benzène. Le sirop obtenu est également intéressant pour la formation de revêtements utilisables en pharmacie. Dans la présente description, le terme "comprimé" 10 recouvre également les pilules. 34504 15 2035811 REVENDICATIONS 1. Nouvelle dose unitaire composite, notamment pilule, dragée, comprimé, implant ou similaire, permettant la libération prolongée de substances thérapeutiques actives, formée par la combinaison d'une matière inerte avec la substance active, caractérisée en ce que ladite matière inerte est un polymère hydrophile, insoluble et non assimilable dans un système biologique. 2. Dose suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ledit polymère hydrophile est un polyacrylate ou/et un polymétha-crylate. 30 Dose selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le polymère hydrophile est un copolymère d'acrylate ou/et de méthacrylate avec une petite quantité d'agent de réticulation, généralement comprise entre 0,05 et 20% et de préférence entre 0,1 et 2%, 40 Dose selon une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisée en ce que 1'acrylate ou/et le méthacrylate sont des esters d' hydroxy-alcoyle ou d1hydroxyalcoxy-alcoyle inférieurs, de préférence d'hydroxyéthyle ou d'hydroxypropyle. 5. Dose selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce que 1* agent de réticulation est du diacrylate ou diméthacrylate d' éthylène-glycol, de propylène-glycol ou de butylène-glycol. 6. Dose selon une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le produit thérapeutiquement actif constitue son noyau central et est recouvert dfune couche solide externe du polymère hydrophile. 7. Dose selon une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que son noyau central est constitué par un mélange du polymère hydrophile et du produit actif. 8. Dose selon une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle présente une couche de blocage entre son noyau.et sa couche externe, cette couche pouvant en particulier être constituée par du polymère hydrophile, la couche externe comprenant un produit thérapeutiquement actif semblable ou différent de celui du noyau.