FR 2034619 A1 19701211 FR 7007511 A 19700303 70 07511 i 2034619 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 4-amino-quinazoline répondant à la formule I 10 (I) dans laquelle Y et Y^ signifient chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle contenant de là 5 atomes de carbone ou vui groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de 15 carbone, ou bien Y et Y^ attachés à 2 atomes de carbone adjacents forment ensemble le groupe méthylènedioxy, et R et R^ signifient . chacun un atome d'hydrogène, m groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste de formule a) -CH2(CH2)n-0N02 20 R2 b) -CH2(-CH)n-0N02 c) -CH(-CH2)n-0N02 et 25 d) -ch2(-ch2)z-n [-ch2(-ch2)z-ono212 formules dans lesquelles n est un nombre entier de 1 à 6 inclus, z est un nombre entier de 1 à 4 inclus, Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe -(CH2)m-CH_ ou -(CH2)y-0N02, et R^ un groupe -(CH„) -CIL, ou -(CH_) -ONO , dans lesquels m est égal à 0 c x y u y >0 ou signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, x signifie 0 ou 1 et y est un nombre entier de 1 à 4 inclus, avec la condition que 1) il y ait au moins 1 et au plus 2 groupes -ONOg, 2) R et R1 ne peuvent signifier simultanément le reste défini 35 sous c), \ 70 07511 2 2034619 5) dans chaque groupe défini sous b), un seul substituant R2 a une signification autre que l'hydrogène, 4) la somme de n et de m ne doit pas être supérieure à 6, et 5) la somme de n et de y ne doit pas être supérieure à 7, ou bien R et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, tin reste de formule n-ch2(-ch2>z-ono2 dans laquelle z a la signification donnée ci-dessus., ainsi que les 10 sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels,ainsi que leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de 15 médicaments. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on nitre des composés de formule II Y. 20 (II) 25 dans laquelle y et y^ ont les significations données ci-dessus et Rh et R,- ont respectivement la même signification que celle donnée pour R et R^, chaque groupe -0N02 de r ou de R-^ devant toutefois être remplacé par un groupe -oh, ou b) on fait réagir des composés répondant à la formule iv 30 (IV) 35 dans laquelle y et y^ ont les significations dëjà données et 70 07511 3 2034619 Q, signifie un atome de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy, phénoxy, benzyloxy, alkylthio, phénylthio ou benzylthio, avec des composés de formule V HN-R 5 I (V) R1 dans laquelle R et R^ ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou 10 organiques. Dans le procédé défini sous a), la réaction est une nitration de type connu et peut être réalisée avec des agents nitrants employés dans des réactions reconnues du point de vue du mécanisme réactionnel comme donnant lieu à la formation inter-15 médiaire d'un ion nitronium. De tels agents comprennent en particulier l'acide nitrique en présence d'un anhydride d'acide carboxylique contenant de préférence entre 3 et 8 atomes de carbone le nitrate de cuivre en présence d'anhydride acétique, et l'acide nitrique en présence d'acide sulfurique. On opère avantageusement 20 dans un solvant organique, par exemple dans un acide carboxylique inférieur, de préférence l'acide acétique, ou dans un excès d'anhydride d'acide carboxylique lorsque ce dernier est un constituant de l'agent nitrant. La réaction est effectuée de façon commode à des températures comprises entre -10 et +50°, de préfé-25 rence comprises entre +5 et +20°. Comme agent de nitration, on peut également utiliser un mélange constitué d'un nitrate métallique approprié, tel que le nitrate d'argent, de sodium ou le nitrate cuivreux, de préférence le nitrate d'argent, et d'un chlorophosphate ou chloro-30 thionophosphate de formule VI 0Rg Cl - (VI) 35 V/ 0R8 dans laquelle W représente un atome d'oxygène ou de soufré et 70 0751T 4 2034619 Rg représente un groupe alkyle contenant de là 4 atomes de carbone, de préférence le groupe éthyle. Dans ce cas, on effectue la réaction de préférence à une température comprise entre 20 et 100° et dans un solvant approprié, par exemple dans de l'acétone 5 ou de 1'acétonitrile. Le procédé défini sous b) est réalisé avantageusement à une température comprise entre -10 et +100°, en particulier comprise entre 10 et 80°, de préférence dans un solvant organique inerte. Comme solvants appropriés, on peut citer, à titre d'exem-10 pie, les solvants aromatiques tels que le benzène, les éthers cycliques tels que le dioxanne, et les alcanols inférieurs tels que 1'isopropanol; comme solvant, on utilisera de préférence 1'isopropanol. Lorsque le composé de formule V utilisé est liquide sous les conditions de la réaction, on pourra en employer un 15 excès pour tenir lieu de solvant. Il est avantageux d'effectuer la réaction en présence d'un accepteur d'acides inerte tel que le carbonate de sodium. Les composés de formule I obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, 20 on peut ensuite transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases libres de formule I selon les méthodes habituelles. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés en faisant réagir les composés de 25 formule IV avec des composés de formule VII H| " (VII) R5 30 dans laquelle R^ et R,_ ont les significations déjà données. L'a réaction est effectuée avantageusement à une température comprise entre -20 et +150°. On peut opérer dans un solvant organique inerte, tels que ceux qui sont mentionnés à propos du procédé défini sous b). Si le composé de formule VII est liquide sous 35 les conditions de la réaction, on pourra en utiliser un excès pour jouer le rôle de solvant. Lorsqu'on emploie un solvant, la 70 07511 2034619 température de la réaction peut être comprise entre 0 et 150°, de préférence comprise entre 50 et 120°. Il est avantageux d'opérer en présence d'un accepteur d'acides, tel que le carbonate de sodium. 5 Le cas échéant, on peut ensuite transformer les bases de formule II en leurs sels d'addition d'aeides et vice versa. Les composés de formule IV, utilisés comme produits de départ, sont des composés connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus. On peut par exemple les obtenir de la 10 manière suivante: a) pour préparer les composés de formule IVa 15 (IVa) dans laquelle Y et Y^ ont les significations déjà données etX' représente un atome de chlore ou de brome, on fait réagir des 20 composés de formule IX 35 (IX) 25 dans laquelle Y et Y^ ont les significationsdéjà données, avec des agents de chloration ou de bromation tels que 1'oxychloruie de phosphore ou 11oxybromure de phosphore, ou 30 b) pour préparer les composés de formule IVb (IVb) 70 07511 2034619 dans laquelle Y et Y^ ont les significations déjà données et Z représente un groupe alkyle, phényle ou benzyle, on fait réagir les composés de formule IVa avec des composés de formule XIV ZOH (XIV) dans laquelle Z a la signification donnée ci-dessus, ou c) pour préparer les composés de formule IVd 10 (IVd) 50 dans laquelle Y, Y^ et Z ont les significations déjà données, 15 on fait réagir des composés de formule XV (XV) 20 S dans laquelle Y et Y^ ont les significations déjà données, avec des composés de formule XVI ZX (XVI) dans laquelle Z a la signification donnée ci-dessus et X 25 signifie un atome de chlore", de "brome ou d'iode. Les composés de formule IXa (iXa) 0 dans laquelle Y' et Yj ont les mêmes significations que Y et Y^ mais ne peuvent représenter tous les deux des groupes alkyles 35 lorsqu'ils sont situés en position 7 et 8, peuvent être préparés par condensation des composés de formule X 70 07511 7 2034619 25 (X) C0NH2 . dans laquelle Y' et Y| ont les significations données ci-dessus, avec du formamide. La réaction est effectuée de manière connue, par exemple à la température de reflux du mélange réactionnel. 10 Les composés de formule IXb (iXb) 15 20 dans laquelle Y" et Y^ signifient chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, peuvent être préparés par condensation des composés de formule XI V I I (XI) COOCH, 3 dans laquelle Y" et Y^ ont les significations données ci-dessus, avec du formamide. La réaction est effectuée de manière connue, par exemple à la température de reflux du mélange réactionnel. Les composés de formule XV sont des composés connus ou 30 peuvent être préparés selon des procédés connus, par exemple par réaction des composés de formule IX avec le pentasulfure de phosphore dans un solvant organique inerte. Les composés de formule X sont des composés connus ou " peuvent être préparés de manière connue. Ils peuvent être préparés 35 par exemple par hydrogénation catalytique des composés de formule XVII 7G 07511 8 2034619 15 (XVII) dans laquelle Y' et Y^ ont les significations déjà données. L'hydrogénation catalytique peut être réalisée de manière connue par exemple en présence d'un catalyseur à base de palladium sur 10 charbon. Les composés de formule XI peuvent être préparés par réduction des composés de formule XII (XII) OOCH, 3 dans laquelle Y" et Y^ ont les significations déjà données, par 20 exemple par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur à base d'oxyde de platine. On a découvert de façon surprenante que les composés de formule XII peuvent être préparés par nitration des composés de formule XIII 25 Y* 1 (XIII) COOCH-, 3 30 dans laquelle Y" et Y^ ont les significations déjà données. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte; on opère avantageusement à des températures comprises entre 0 et 25°, de préférence comprises entre 10 et 15°• On peut utiliser des agents nitrants usuels tels que le mélange d'acide 35 nitrique et d'acide sulfurique. Les composés de formule XVII sont des composés connus 70 07511 9 2034619 ou peuvent être préparés de manière connue, par exemple par réaction des composés de formule XVIII Y' *t£) 5 'NH 2 2 (XVIII) 10 dans laquelle Y* et Y| ont les significations déjà données, avec l'acide nitreux en présence de cyanure cuivreux selon la méthode de Sandmeyer. dans laquelle Y"' et Yj' représentent chacun un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble le 25 groupe méthylènedioxy, ' ou bien Y"' signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone situé en position 8 et Y" un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone situé en position 7, et 1) R,î représente tua reste -CH0-(CH~) ,-OH et R' représente un d. d. n . 30 atome d'hydrogène ou le reste -CH^-(CH2)nt-OH, ou 2) R," représente un reste -CH0-(CH_) ,-OH et R' signifie un 4 cL et ii p . groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou 3) R^ représente un reste -CH2(CH-)n,-0H et signifie un atome R' 35 d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de 15 Les composés de formule XIII et XVIII sont des composés connus ou peuvent êtrè préparés de.manière connue. L'invention a également pour objet de nouveaux dérivés de la 4-amino-quinazoline répondant à la formule lia VI ï t 20 (Ha) carbone, ou 70 07511 2034619 4) représente un reste -CH2(-CH2~)z,-N[-CHg-(CH2)z,-0H]2 et 20 R' signifie un atome d'hydrogène, ou 5 5) R^ représente un reste -CH2-(CH2)z,-N[-CH2-(CH2)z,-0H]2 et R' signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou 6) R^ et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule \-ch2(-ch2-)2,-oh 10 dans ces restes-n' étant un nombre entier de 1 à 6 inclus, z' un nombre entier de 1 à 4 inclus et R2 signifiant un atome d'hydrogène ou un reste -(ceu) (-ch, ou -(ch_) ,-0h dans les- d. m 5 d. y quelles m' est égal à 0 ou signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus et y' est un nombre entier de 1 à 4 inclus, 15 avec la condition que a) lorsque R^ et R^ ont les significations données ci-dessus sous 2) ou 3)> Y"' et Y^' signifient un groupe alkyle situé respectivement en position 8 et en position 7, b) lorsque R^ et R^ ont les significations données ci-dessus sous 4) ou 6), Y"' et Y^' signifient respectivement un groupe alkyle en position 8 et un groupe alkyle en position 7, ou un groupe alcoxy en position 7 et un groupe alcoxy en position 6, ou Y"' et Y^' représentent ensemble le groupe méthylènedioxy en position 6 et 7» 25 c) lorsque R^ et R^ ont les significations données ci-dessus sous 5), Y"' et Y^' représentent un groupe alkyle situé respectivement en position 8 et en position 7, d) lorsque R^ a la signification donnée ci-dessus sous j}), un seul substituant R2 a une signification autre que 30 1'hydrogène, e) la somme de n' et de m' ne doit pas être supérieure à 6, et f) la somme de n' et de y' ne doit pas être supérieure à 7, ainsi que les sels que ces composés de formule lia forment avec des acides minéraux ou organiques. 35 L'invention concerne également un procédé de prépara tion des nouveaux composés de formule lia, procédé selon lequel 70 07511 2034619 on fait réagir des composés de formule IVc 15 •lit \T (IVc) dans laquelle Y"', Y^ ' et Q ont les significations déjà données, 10 avec des composés de formule Va HN - R,' l 4 R5 (Va) dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule lia en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Le procédé peut être réalisé de la même manière que celle qui a 20 été décrite pour la préparation des composés de formule II. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont exprimées en degrés centigrades. EXEMPLE 1: 25 Ether nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-6,7- diméthoxy-quinazoline a) 4-(2-hydroxyéthyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 6 heures une solution de 12 g de 4-chloro-6,7-diméthoxy-quinazoline dans 30 100 ml de benzène anhydre contenant 9>75 g de 2-amino-étnanol. Après refroidissement, on sépare par filtration le produit cristallin qui s'est formé, on le lave avec du benzène et du méthanol et on le sèche. Après cristallisation dans le méthanol, on obtient la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline fon-35 dant à 232-234°j le méthane-suifonate fond à 225-226,5°. 70 07511 2034619 b) Nitrate de l^éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline Tout en agitant, on ajoute goutte a goutte entre 5 et 10°, une solution de 5 g de 4-(2-hydroxyéthyl)amino-6,7-diméthoxy-5 quinazoline dans 100 ml d'acide acétique glacial à un mélange de 8,39 g d'anhydride acétique et de 2,96 ml d'acide nitrique à 90$. On continue d'agiter pendant 1 heure et demie, on ajoute 200 ml d'éther diéthylique anhydre, on sépare par filtration le produit cristallisé qui s'est formé, on le. lave à l'éther anhydre et on 10 le sèche. Après recristallisation dans le méthanol, on obtient le nitrate de l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline fondant à 210° (avec décomposition). c) . Ether_nitrique_de_la_4-(2-hydroxyéthyl)amino-6,7-diméthoxy- quinazoline 15 On agite à 0° pendant une heure ion mélange de 6,5 g de nitrate de l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline, 3>36 g d'hydrogéno-carbonate de sodium et 100 ml d'eau. On extrait ensuite le mélange avec 200 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la sèche et on l'éva-20 pore sous pression réduite. On obtient ainsi l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline fondant à 270° (avec décomposition). d) Méthane-suifonate de l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl) amino-6,7-diméthoxy-quinazoline 25 On dissout 4,8 g de l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxy éthyl )amino-6,7-diméthoxy-quinazoline dans 100 ml de chloroforme et on ajoute, à 0°, 1,29 g d'acide méthane-suifonique dans 30 ml-de chloroforme. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite, ce qui donne un produit cristallin blanc. On lave le pro-30 duit à l'éther diéthylique et on le sèche. On obtient ainsi le méthane-suifonate de l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl) amino-6,7-diméthoxy-quinazoline fondant à 119-121°. EXEMPLE 2: Ether dinitrique de la 4-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]-35 6,7-diméthoxy-quinazoline a) 4-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]-6,7-diméthoxy-quinazoline 70 07511 2034619 On chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de 5 g de 6,7-diméthoxy-4-chloro-quinazoline, de 5 £ b) Nitrate de_l^éther dinitrique de la_4-[bis(2-hydroxyéthyl) amino J-6,7-diméthoxy-quinazoline 10 A un mélange refroidi à -10° et constitué de 7,3 S d'anhydride acétique et £Ee 3,35 S d'acide nitrique, on ajoute 2,93 S de 4-[bis(2-hydroxyéthyl)amino1-6,7-diméthoxy-quinazoline dans 20 ml d'acide acétique. On laisse revenir le mélange à une température de +10° et on l'agite pendant 30 minutes. On traite 15 le mélange ainsi obtenu par 200 ml d'éther diéthylique, on recueille par filtration le précipité qui s'est formé et on le lave d'abord avec de l'éther fraîchement préparé puis avec du méthanol anhydre refroidi à 0°. Après cristallisation du résidu dans un de méthanol/ mélange aqueux/et d'ether diéthylique, on obtient le nitrate de 20 l'éther dinitrique de la 4-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]-6,7-diméthoxy-quinazoline fondant à 145° (avec décomposition). EXEMPLE 3: En procédant de la manière décrite aux exemples précédents et en utilisant des quantités à peu près équivalentes de 25 produits de départ appropriés, on obtient les composés suivants: - la 4-(3-hydroxypropyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = 167-168° après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau; le méthane-suifonate fond à 198-200°; - le nitrate de l'éther nitrique de la 4-(3-hydroxypropyl)amino-30 6,7-diméthoxy-quinazoline, F = I32-I350 (avec décomposition) après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique; - l'éther nitrique de la 4-(3-hydroxypropyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = 270° (avec décomposition) après cristallisa- 35 tion dans l'acétate d'éthyle; - le méthane-suifonate de l'éther nitrique de la 4-(3-hydroxy-, 70 07511 2034619 propyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline, P = 145,5-147° (avec décomposition); - l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-quinazoline, F = I83-I850 (avec décomposition); 5 - le nitrate de l'éther nitrique de la 4-(3-hydroxypropyl)amino-quinazoline, F = 125-126°; - le nitrate.de l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-7-méthoxy-quinazoline, F =143-149° (avec décomposition); - le nitrate de l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-6-10 chloro-quinazoline, F = 151-153° (avec décomposition); - le nitrate de l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-7-chloro-quinazoline, F = 148-150° (avec décomposition); - le nitrate de l'éther nitrique de la 4-(3-hydroxypropyl)amino-6,7-diéthoxy-quinazoline, F = 143° (avec décomposition); 15 - le nitrate de l'éther dinitrique de la 4-[bis(2-hydroxyéthyl) amino}-6,7-diéthoxy-quinazoline, F = 150° (avec décomposition); - le nitrate de l'éther dinitrique de la 4-[bis(2-hydroxyéthyl) amino]quinazoline, F = l80° (avec décomposition); - la 4-(4-hydroxybutyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = 148,5-20 149,5° après cristallisation dans l'acétate d'éthyle; la réaction est effectuée dans le toluène; - le nitrate de l'éther nitrique de la 4-(4-hydroxybutyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline; la réaction est effectuée dans l'acide acétique; 25 - l'éther nitrique de la 4-(4-hydroxybutyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline; .la réaction est effectuée dans de l'eau glacée; - le méthane-suifonate de l'éther nitrique de la 4-(4-hydroxy-butyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = 129-131° après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique; 30 la réaction est effectuée dans le chloroforme; - la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = 145-146° après cristallisation dans l'acétate d'éthyle; la réaction est effectuée dans le toluène; - le nitrate de l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-35 6,7-diméthoxy-quinazoline; la réaction est effectuée dans l'acide acétique;' 70 07511 2034619 - l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amin'o-6,7-diméthoxy-quinazoline; la réaction est effectuée dans le diméthylacétami-de; - le méthane-suifonate de l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxy-5 penty.l)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = 133-134,5° après cristallisation dans un mélange d'éthanol absolu et d'éther diéthylique; la réaction est effectuée dans ïe chloroforme; - la 4-(6-hydroxyhexyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = l60-l6l,5° après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle 10 et d'éthanol absolu dans le rapport 19:lî la réaction est effec tuée dans le toluène; - le nitrate de l'éther nitrique de la 4-(6-hydroxyhexyl)amino-6,7-diméth.oxy-quinazoline; la réaction est effectuée dans l'acide acétique; 15 - l'éther nitrique de la 4-(6-hydroxyhexyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline; la réaction est effectuée dans le chloroforme; - le méthane-suifonate de l'éther nitrique de la 4-(6-hydroxyhexyl )amino-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = 143-144° après cristallisation dans un mélange d'éthanol absolu et d'éther diéthy- 20 lique; la réaction est effectuée dans le chloroforme; - la 4-(2,3-dihydroxypropyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = 178,5-180o après cristallisation dans un mélange d'isopro-panol et de benzène; la réaction est effectuée dans l'isopropa-nol ; 25 - le nitrate de l'éther dinitrique de la 4-(2,3-dihydroxypropyl) amino-6,7-diméthoxy-quinazoline; la réaction est effectuée dans l'acide acétique; - l'éther dinitrique de la 4-(2,3-dihydroxypropyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline; la réaction est effectuée dans le 30 diméthylacétamide; - le méthane-sulfonate de l'éther dinitrique de la 4-(2,3~ /_(avec décomposition) dihydroxypropyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = I03-I05 . après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique et recristallisation dans l'éthanol absolu; la 35 réaction est effectuée dans le chloroforme; - la D-(+)-4- [l-(hydroxyméthyl)propylamino]-6,7-diméthoxy- 70 07511 16 2034619 quinazoline, F = 195° après cristallisation dans l'acétate d'éthyle; la réaction est effectuée dans le xylène; - le nitrate de l'éther nitrique de la D-(+)-4-[l-(hydroxyméthyl) propylamino]-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = 132° et 238° après 5 cristallisation dans un mélange d'éthanol absolu et d'éther diéthylique; = +72,18°; la réaction est effectuée dans l'acide acétique; - la 4-[N-éthyl-N-(3-hydroxypropyl)amino]-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = 118-119,5° après cristallisation dans un mélange 10 d'acétate d'éthyle et d'heptane; la réaction est effectuée dans le toluène; - le nitrate de l'éther nitrique de la 4-[N-éthyl-N-(3-hydroxy-propyl)amino}-6,7-diméthoxy-quinazoline; la réaction est effectuée dans l'acide acétique; 15 - l'éther nitrique de la 4-[N-éthyl-N-(3-hydroxypropyl)amino]-6,7-diméthoxy-quinazoline; la réaction est effectuée dans de l'eau glacée; - le méthane-suifonate de l'éther nitrique de la 4-[N-éthyl-N-(3-hydroxypropyl)amino]-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = 146,5- 20 147,5° après cristallisation dans un mélange d'éthanol absolu et d'éther diéthylique; la réaction est effectuée dans le chloroforme; - la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = 152,5-1540 après cristallisation dans le benzène; la réac- 25 tion est effectuée dans le toluène; - le nitrate de. l'éther nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = 148-149° (avec décomposition); la réaction est effectuée dans l'acide acétique; - l'éther nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinylJ- 30 6,7-diméthoxy-quinazoline, F = 220° (avec décomposition); la réaction est effectuée dans de l'eau glacée; - le méthane-suifonate de l'éther nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl) -l-pipérazinyl] -6, 7-diméthoxy-quinazoline, F = I6I-I630 (avec décomposition) après cristallisation dans un mélange 35 d'éthanol absolu et d'éther diéthylique; la réaction est effectuée dans le chloroforme; 70 07511 17 2034619 - le méthane-suifonate de l'éther nitrique de la.4-(5-hydroxy-pentyl)amino-6,7-méthylènedioxy-quinazoline, F =167° (avec décomposition) après cristallisation dans l'éthanol; - le fumarate de l'éther dinitrique de la 4-^3-[bis(2-hydroxy-5 éthyl)amino]propylamino}-6,7-diéthoxy-quinazoline, F =.117° (avec décomposition) après cristallisation dans l'éthanol absolu. EXEMPLE 4: Ether dinitrique de la 4-£3-[bis(2-hydroxyéthyl)araino] 10 propylamino3 -6,7-diméthoxy-quinazoline a) 4-£3-^bis(2-hydroxyéthyl)aminoîpropylaminoj-6,7-diméthoxy-quinazoline On chauffe à 1'ébullition au reflux pendant 5 heures un . mélange de 4,49 S de 4-chloro-6,7-diméthoxy-quinazoline, de 3,3 S 15 de 3-[bis(2-hydroxyéthyl)aminoJpropylamine, de 2,12 g de carbonate de sodium et de 100 ml d'isopropanol. On filtre le mélange réactionnel, on le concentre sous pression réduite et on cristallise l'huile ainsi obtenue, par agitation, dans de l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans un mélange d'isopropanol 20 et d'heptane, on obtient la 4-f3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]propylamino"1. -6,7-diméthoxy-quinazoline fondant à 148-149°. b) Dinitrate_de_l_^éther dinitrique_de la 4-(3-[bis(2-hydroxyéthyl) amino]propylamincA -6,7-diméthoxy-quinazoline Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution 25 de 8,1 g de 4-[3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]propylamino\-6,7- diméthoxy-quinazoline dans 20 ml d'acide acétique glacial à un mélange refroidi entre 5 et 10° et constitué de 13*98 g d'anhydride acétique et de 4,28 ml d'acide nitrique à 90$. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 3 minutes et on le traite 30 ensuite par 200 ml d'éther diéthylique. On recueille par filtration le produit solide qui s'est formé, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche. Après cristallisation dans le méthanol, on obtient le dinitrate de l'éther dinitrique de la 4-£3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]propylaminoj -6,7-diméthoxy-quinazoline 35 fondant à 102° (avec décomposition). 70 07511 2034619 c) piméthanesulfonate_de_l^éther dinitrique de la 4-j3-[bis(2- î}y^r2îy®^yi25™iB2lPr2Pli^®ï52-lz§iI~diffléthoxy-quinazoline Une solution de 10,6 g de dinitrate de l'éther dinitrique de la 4-£5-[bis(2-hydroxyéthyl)amina]propylaminq3-6,7-5 diniéthoxy-quinazoline dans de l'eau est ajoutée à 105 ml d'un mélange équimoléculaire d'une solution aqueuse d'acide acétique et d'une solution aqueuse d'aeétate de sodium. On extrait la solution ainsi obtenue à 3 reprises avec chaque fois 350 ml d'acétate d'éthyle, on réunit les extraits d'acétate d'éthyle, on 10 lave la solution globale avec 70 ml d'une solution aqueuse à 10$ d'hydrogéno-carbonate de sodium puis avec 350 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite. On dissout l'huile ainsi obtenue dans 30 ml de chloroforme, on refroidit à 0° et on ajoute, une solution de 2,53 S 15 d'acide méthane-suifonique dans 20 ml de chloroforme. On concentre la solution ainsi obtenue ce qui donne une huile qui cristallise par agitation avec de l'éther diéthylique. On recueille le produit solide par filtration, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche. On obtient ainsi le diméthanesuifonate de l'éther 20 dinitrique de la 4-{3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]propylamino}-6,7-diméthoxy-quinazoline fondant à 73-75° (avec décomposition). En procédant de manière analogue on obtient, en remplaçant l'acide méthane-sulfonique par l'acide maléique, le di-maléate de l'éther dinitrique de la 4-{3-[bis(2-hydroxyéthyl) 25 amino]propylamino}-6,7-diméthoxy-quinazoline fondant à 105-106° (avec décomposition) après cristallisation dans un mélange d'éthanol absolu et d'éther diéthylique. EXEMPLE 5: En procédant de la manière décrite à l'exemple 4 on 30 obtient, à partir des produits de départ appropriés, les composés suivants: - la 4-{3-[bis(2-hydroxyéthyl)aminoJpropylaminoj.-6,7-méthylène-dioxy-quinazoline, F = 141,5-143° après cristallisation dans le benzène; la réaction est effectuée dans l'isopropanol; 35 - le dimaléate de l'éther dinitrique de la .4-^3-[bis(2-hydroxyéthyl )amino]propylaminoJ-6,7-méthylènedioxy-quinazoline, 70 07511 / 2034619 F = 95-100° (avec décomposition) après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. EXEMPLE 6: Ether nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7,8-5 diméthyl-quinazoline a) 2-nitro-3,4-diméthyl-benzoate_de_méthyle Tout en refroidissant et en agitant énergiquement, on ajoute en l'espace de 20 minutes une quantité de 47,2 g de 3,4-diméthyl-benzoate de méthyle à un mélange constitué de 66 ml 10 d'acide sulfurique à 96$ et de 151 ml.d'acide nitrique à 10%. On continue d'agiter pendant 2 heures, tout en maintenant la température du mélange réactionnel entre 10 et 15°« On ajoute ensuite lentement 2 litres d'eau glacée au mélange réactionnel, on recueille par filtration le produit solide qui a précipité, on le 15 dissout dans 500 ml de chlorure de méthylène et on lave la solution avec tm excès d'une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium..On sépare la phase organique, on la sèche, on l'évaporé à siccité et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'eau. Après recristallisation dans le méthanol, on 20 obtient le 2-nitro-3,4-diméthyl-benzoate de méthyle fondant à 110-111°. b) 2-amino-3,4-diméthyl-benzoate de méthyle On agite pendant 1 heure et demie et sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 1,5 atmosphère, un mélange de 25 36,7 g dé 2-nitro-3,4-diméthyl-benzoate de méthyle, de 60 ml d'acide acétique et de 1 g d'oxyde de platine. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur et on traite le filtrat par de l'eau glacée. On recueille le produit solide par filtration, ce qui donne le 2-amino-3,4-diméthyl-benzoate de méthyle 30 fondant à 71-73°• c) 7,8-diméthyl-3H-quinazoline-4-one On chauffe au reflux pendant 4 heures et demie une solution de 26,2 g de 2-amino-3,4-diméthyl-benzoate de méthyle dans 100 ml de formamide à 99$- On refroidit ensuite le mélange 35 réactionnel, on recueille par filtration le produit solide qui a précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient ainsi la 70 07511 2034619 7,8-diméthyl-3H-quinazoline-4-one fondant à 254-257°. d) 4-chloro-7,8-diméthyl-quinazoline On chauffe au reflux pendant -50 minutes un mélange de 20,4 g de 7,8-diméthyl-3H-quinazoline-4-one et 50 ml d'oxychloru-5 re de phosphore. On refroidit le mélange réactionnel, on le dissout dans J00 ml de chloroforme et on l'agite à 0° avec un excès d'ammoniaque diluée. On sèche la phase organique et on la filtre sur gel de silice. On élimine le solvant sous pression réduite, ce qui donne la 4-chloro-7,8-diméthyl-quinazoline fon-10 dant à 91-92°. e) 4-(5-hydroxypentyl)amino-7,8-diméthyl-quinazoline On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 5 heures un mélange de 3 g de 4-chloro-7,8-diméthyl-quinazoline, 2 g de 5-amino-l-pentanol et 4 g de carbonate de sodium dans 50 ml 15 d'isopropanol. On filtre ensuite le mélange réactionnel, on évapore le filtrat sous pression réduite et on recristallise le résidu cristallin dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7,8-diméthyl-quinazoline fondant à 148-149°. 20 f)_ Nitrate_de_l^éther_nitrique_de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7,8-diméthyl-quinazoline Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution de 2 g de 4-(5-hydroxypentyl)amino-7,8-diméthyl-quinazoline dans 8 ml d'acide acétique glacial à un mélange refroidi entre 5 et 25 10° et constitué de 4,32 ml d'anhydride acétique et de 1,42 ml d'acide nitrique' à 90%. Après cela, on continue d'agiter pendant 15 minutes et on ajoute ensuite 150 ml d'éther diéthylique anhydre. On sépare par filtration le produit solide qui a précipité, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche.. Après cristalli-30 sation dans l'éthanol, on obtient le nitrate de l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7,8-diméthyl-quinazoline fondant à 105-106°. EXEMPLE 7: Ether dinitrique de la 4-{~3- [bis(2-hydroxyéthyl )amino] 35 propylamino}-7,8-diméthyl-quinazoline 70 07511 2034619 En procédant de la manière décrite à l'exemple 6 et en employant des quantités à peu près équivalentes de produits de départ appropriés, on obtient les composés suivants: a) 4- £3- [bis(2-hydroxyéthyl)amino îpropylamino2-7,8-diméthyl-5 quinazoline, sous forme d'une huile; b) dinitrate de 1'éther_dinitrique de la_4-£3-[bis(2-hydroxyéthyl )aminoIpropylaminoJ-7,8-diméthyl-quinazoline, sous forme d'une huile; c) fumarate de l'éther dinitrique de la 4-£3-[bis(2-hydroxyéthyl) 10 aminoJpropylamino}-7,8-diméthyl-quinazoline. On ajoute me solution d'environ 10 g de dinitrate de l'éther dinitrique de la 4-£3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]propyl-amino}-7,8-diméthyl-quinazoline dans de l'eau à environ 100 ml d'un mélange équimoléculaire d'une solution aqueuse d'acide acé-15 tique et d'une solution aqueuse d'acétate de sodium. On extrait le mélange réactionnel à trois reprises avec chaque fois environ 350 ml d'acétate d'éthyle, on réunit les extraits d'acétate d'éthyle, on lave la solution globale avec environ 70 ml d'une solution aqueuse à 10$ d'hydrogéno-carbonate de sodium puis avec 20 environ 350 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite. On dissout l'huile ainsi obtenue dans environ 30 ml d'éthanol, on refroidit à 0° et on ajoute environ 2,5 g d'acide fumarique. Après cela on ajoute environ 200 ml d'éther diéthylique, on recueille par filtration le 25 produit solide, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche. On obtient ainsi le fumarate de 1'éther dinitrique de la 4-{3-[bis (2-hydroxyéthyl)amino]propylaminoj -7,8-diméthyl-quinazoline fondant à 98,5-99°-EXEMPLE 8: 30 En procédant de la manière décrite aux exemples 6 et 7 et en utilisant des quantités à peu près équivalentes de produits de départ appropriés, on obtient les composés suivants: - la 4-(6-hydroxyhexyl)-amino-7,8-diméthyl-quinazoline, F = 144-145° après recristallisation dans un mélange d'éthanol et 35 d'acétate d'éthyle; - le nitrate de l'éther nitrique de la 4-(6-hydroxyhexyl)amino- 70 07511 22 2034619 7,8-diméthyl-quinazoline, F = 89,5-90° après recristallisation dans un mélange d'éthanol absolu et d'éther diéthylique; - la 4-[bis(4-hydroxybutyl)amino}-7,8~diméthyl-quinazoline, F = 93-93,5° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle; 5 - le nitrate de l'éther nitrique de la 4-[bis(4-hydroxybutyl) amino]-7,8-diméthyl-quinazoline sous forme d'une huile; - 1'hydrogënofumarate de l'éther dinitrique de la 4-[bis(4-hydroxybutyl)amino]-7,8-diméthyl-quinazoline, F = 113-114°. EXEMPLE 9: 10 Ether nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7,8- diméthyl-quinazoline A une suspension de 10 g. de 4-(5-hydroxypentyl)amino-7,8-diméthyl-quinazoline dans une solution de 7,55 S de chloro-thionophosphate d'0,0-diéthyle (phosphorochloridothionate d'0,0-15 diéthyle) dans 50 ml d'acétone, on ajoute lentement 7 g de nitrate d'argent, tout en maintenant la température du système en dessous de 25°• On continue d'agiter le mélange ainsi obtenu pendant 15 minutes à la même température. Après cela on filtre le mélange, on concentre le filtrat sous pression réduite jus-20 qu'à un volume d'environ 15 ml, on le refroidit à 0° et on ajoute 2,67 g. d'acide nitrique aqueux à 90$. On concentre le mélange ainsi obtenu sous pression réduite jusqu'à un volume minimum et on ajoute de l'éther diéthylique. On recueille le précipité qui s'est formé, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche. On 25 obtient ainsi le nitrate de l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxy-pentyl)amino-7',8-diméthyl-quinazoline fondant à 105-106° après cristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 10; Ether dinitrique de la 4-{3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino] 30 propylaminoj-6,7-diméthoxy-quinazoline a) éther dinitrique_de la 3~[bis(2-hydroxyéthyl)amino3propyl-amine Tout en agitant, on ajoute lentement à une température de 0° une solution de 10 g de 3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]propyl-35 aminé dans 20 ml d'acide acétique à un mélange de 17,2 g d'anhydride acétique et de 5,75 d'acide nitrique à 90$. On continue 70 07511 2034619 d'agiter pendant encore 15 minutes et on ajoute un excès d'éther diéthylique. On répartit ensuite l'huile qui a précipité entre un volume égal d'une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et d'acétate d'éthyle. On concentre la solution d'acétate 5 d'éthyle sous pression réduite ce qui fournit une huile que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice. On obtient ainsi l'éther dinitrique de la 3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]prôpylamine sous forme d'une huile. b) Diméthanesulfonate de_l'éther dinitrique de_la 4-£3[bis(2-10 thyl)amino]propylamino\-6*7-diméthoxy-quinazoline On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 15 minutes un mélange de 10 g de 4-chloro-6,-7-diméthoxy-quinazoline, de 10,75 S d'éther dinitrique de la 3- [bis(2-hydroxyéthyl)amino 1 propylamine, de 5 g de carbonate de sodium et de 20 ml de chloro-15 forme. On filtre le mélange ainsi obtenu, on le concentre sous pression réduite pour éliminer une partie du solvant et on le chromatographie ensuite sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 98:2. On concentre sous pression réduite la solution ainsi ob-20 tenue, on dissout le concentré dans 10 ml de chloroforme fraîchement préparé, on refroidit la solution à 0°, on ajoute une solution de 8,55 g d'acide méthane-suifonique dans 20 ml de chloroforme et on concentre,ce qui provoque la formation d'une huile. On ajoute de l'éther diéthylique, on sépare par filtration le 25 précipité qui s'est formé, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche. On obtient ainsi le diméthanesulfonate de l'éther dinitrique de la 4-{3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]propylamino}-6,7-diméthoxy-quinazoline fondant à 73-75° (avec décomposition). EXEMPLE 11: 30 En procédant de la manière décrite à l'exemple 10 et en utilisant des quantités à peu près équivalentes des produits de •départ correspondants, on obtient les composés suivants: - l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl)-amino-6,7-diméthoxy-quinazoline, F = 270°; 35 - l'éther nitrique de la 4-(6-hydroxyhexyl)-amino-6,7-diméthoxy-quinazoline dont le méthane-sulfonate fond à 143-144°; 70 07511 2034619 - l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7,8-diméthyl- quinazoline dont le nitrate fond à 105-106°. EXEMPLE 12: - Ether nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-5 diméthyl-quinazoline ■ . . a) 4,5-diméthyl-2-nitrobenzonitrile A une suspension refroidie à 0G et contenant 5,1 g de 4,5-diméthyl-2-nitro-aniline, 7,6 ml d'acide chlorhydrique concentré et 6 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte une solution de 10 2,24 g de nitrite de sodium dans 4 ml d'eau, tout en maintenant la température du milieu réactionnel entre 0 et 3°. On agite pendant 30 minutes le mélange ainsi obtenu à une .température' de -5° puis on l'ajoute à un mélange bouillant contenant 12,8 g de sulfate de cuivre pentahydraté, 13,2 g de cyanure de potassium et 15 50 ml d'eau. Lorsque le dégagement d'azote a cessé, on refroidit le mélange, on recueille par filtration le produit solide, on le lave à l'eau et on le sèche. On dissout ensuite le produit dans 75 ml de chloroforme, on élimine par filtration le résidu insoluble et on évapore la solution sous pression réduite. On obtient 20 ainsi un produit cristallisé qu'on recristallise dans un mélange de benzène et d'heptane; le 4,5-diméthyl-2-nitro-benzonitrile ainsi obtenu fond à 162-164°. b) 4,53diméthyl-2-amino-benzamide En présence de 300 mg de nickel de Raney et dans 15 ml 25 de méthanol, on hydrogène pendant 30 minutes 1 g de 4,5-diméthyl-2-nitrobenzonitrile sous une pression de 0,5 à 1 atmosphère. On filtre le mélange, on l'évaporé sous pression, réduite, on dissout le résidu solide ainsi obtenu dans du chloroforme bouillant et on traite par du charbon actif. On évapore la solution sous pres-39 sion réduite et on cristallise le résidu solide dans du benzène, ce qui donne le 4,5-diméthyl-2-amino-benzamide fondant à 175-177°• c) 6,7;diméthyl-3E-quinazoline-4-one On chauffe au reflux pendant 35 minutes-un mélange contenant 15 g de 4,5-diméthyl-2-amino-benzamide et 35 ml de formami-35 de à 99$» On refroidit le mélange ainsi obtenu, on le dilue avec de l'eau, on le filtre et on sèche le produit; on obtient ainsi 70 07511 2034619 la 6,7-diméthyl-3H-quinazoline-4-one fondant à 24-5-247°. d) 4-chloro-6,7-diméthyl-quinazoline On chauffe au reflux pendant 15 minutes un. mélange de 14 g de 6,7-diméthyl-j5H-quinazoiine~4-one et de 40 ml d'oxy-5 chlorure de phosphore. Après refroidissement du mélange, on l'ajoute à un litre d'un mélange d'eau et de glace. On filtre le mélange, on lave le résidu à l'eau glacée et on le sèche è. 20° sous pression réduite. On dissout le résidu dans 300 ml de chloroforme,, on lave la solution avec une solution diluée et froide de 10 bicarbonate de sodium, on la sèche et on la filtre à travers une colonne contenant 400 ml de gel de silice en utilisant le chloroforme comme éluant. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient la 4-chloro-6,7-diméthyl-quinazoline fondant à 131-132°. 15 e) 4-(5-hydroxypentyl ) amino-6,7-diméth.yl-quinazoline On procède de la manière décrite à l'exemple 6e) en employant les produits de départ correspondants en quantités à peu près équivalentes; on obtient ainsi la 4-(5-hydroxypentyl) amino-6,7-diméthyl-quinazoline fondant à 94-95,5°-20 f) Nitrate de_l'éther nitrique de_la_4-(5-hydroxypentyl)amino-6,7;;diméthyl-quinazoline On opère de la manière décrite à l'exemple 6f) en employant les produits de départ correspondants, en quantités à peu près équivalentes. On obtient ainsi le nitrate de l'éther 25 nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-diméthyl-quinazoline; après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, il fond à 120,5-121,5°• EXEMPLE 13: En procédant de la manière décrite à l'exemple 12 et en 30 employant les produits de départ correspondants en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés suivants: - la 4-^3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]propylaminoj-6,7-diméthyl-quinazoline, F = 127-130°; - le dimaléate de l'éther dinitrique de la 4-3 3-[bis(2-hydroxy-35 éthyl)aminojpropylamino--6,7-diraéthyl-quinazoline, F = 102,5- 103,5° (avec décomposition); le produit est préparé selon le 70 07511 26 2034619 procédé de l'exemple 7c); - la 4-[bis(3-hydroxypropyl)amino]-6,7-diméthyl-quinazoline; - le nitrate de l'éther dinitrique de la 4-[bis(3-hydroxypropyl) amino]-6,7-diméthyl-quinazoline, P = 116-117°. 5 Les composés de formule I n'ont pas été décrits jus qu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynàmiques comme il ressort des essais suivants. On a déterminé l'effet hypotenseur en se servant de 10 chiens sous narcose, qu'on prépare selon une technique dérivant de celle décrite par Markowitz (Expérimental Surgery, Williams and Wilkins, Baltimore 1949); le composé à essayer est administré par voie intraveineuse. La pression sanguine est mesurée au moyen d'un manomètre à mercure ou d*un système de transmission, à 15 partir d'un cathéter placé dans l'artère carotide ou l'artère fémorale de l'animal; l'enregistrement se fait au moyen d'un appareil électrique approprié. Les composés à essayer sont administrés à des doses comprises entre 1 et 20 mg/kg. On constate que les composés de formule I exercent un effet hypotenseur. 20 Chez le chien anesthésié, on a déterminé également l'action hypotensive et coronarodilatatrice exercée par les composés de formule I. L'animal étant maintenu sous respiration artificielle, on pratique une thoracotomie et on isole une portion de l'artère coronaire antérieure gauche. On ligature l'ar-25 tère coronaire et on relie la portion distale à l'artère carotide au moyen d'une canule afin de permettre l'irrigation sanguine. Le débit sanguin est mesuré à l'aide d'ion appareil électronique approprié. L'administration de la substance à essayer se fait au moyen d'une canule placée dans la veine fémorale. Avant d'adminis-30 trer la substance, on.mesure le réflexe d'hyperémie par occlusion du débit coronaire pendant 20 secondes. Les composés à essayer sont administrés à des doses comprises entre 0,5 et 10 mg/kg. On constate que les composés de.formule I exercent une action hypotensive et une action coronarodilatatrice. 35 Sur la trachée isolée du cobaye,les composés de formule I exercent également une action bronchodilatatrice. 70 0751T 2034619 On a en outre effectué divers essais afin de déterminer l'activité antiangor des composés de formule I. A.cet effet on a déterminé, chez le chien anesthésié, la consommation en oxygène du myocarde ainsi que la différence arithmétique entre la pres-5 sion sanguine de l'aorte et la pression segmentaire d'une grande artère coronaire selon la méthode décrite par W.M. Fam et coll., dans Circulation Research 22, 649-659 (1968) et/ou on a étudié, sur des portions isoléès de la bandelette musculaire longitudinale du côlon du cobaye, l'effet exercé par les composés de 10 formule I sur le tonus, le rythme autonome ainsi que 11 effet de potentiel électrique selon la méthode décrite par S. Imai et coll., dans J.Pharmacol.exp.Therap. 156, 557-564 (1967). On constate que les composés de formule I exercent une action antiangor. Pour déterminer la toxicité aiguë chez la souris, on 15 administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de , poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respectivement J. Amer. Pharm.Assoc. 30, 177 (1941)}. Les valeurs 20 obtenues pour la sont rassemblées dans le tableau I. TABLEAU I Substance DLj_0 en mg/kg (voie intrapéritonéale) 25 nitrate de l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)-amino-7,8-diméthyl-quinazoline " 150 30 méthanesulfonate de l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl) amino-6, 7-diméthoxy-quinazoline i j i 300 . . : diméthanesulfonate de l'éther dinitrique de la 4--3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino Jpropylaminô-6,7-diméthoxy-quinazoline | '160 : ! 35 Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, 70 07511 2034619 composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents hypotenseurs, çoronarodilatateurs, bronchodilatateurs et comme agents antiangor. Ils seront administrés à des doses quotidiennes comprises environ entre 2 et 300 mg, de préfé-5 rence en plusieurs fractions de 0,5 à 150 mg, ou sous forme d'une préparation retard. v Les composés de formule Ha se signalent également par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Dans les essais décrits ci-dessus, ils exercent en particulier, une action coro-10 narodilatatrice et un effet hypotenseur. Pour l'effet coronarodilatateur,les composés de formule lia ont été administrés à des doses comprises entre 2 et 10 mg/kg. Pour l'effet hypotenseur, les composés de formule lia 15 ont été administrés à des doses comprises entre 1 et 25 mg/kg. La toxicité aiguë des composés de formule lia a été déterminée selon la méthode décrite ci-dessus à propos des composés de formule I. Les résultats obtenus pour la DL™ sont rassemblés dans le tableau II. 20 T A B L E A U II Substance j DL en mg/kg 1 chez la souris | (voie intrapéritonéale) 4-(2-hydroxyéthyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline i : 275 méthanesulfonate de la 4-(3-hydroxypropyl)amino-! 6,7-diméthoxy-quinazoline i i 674,3 30 Grâce à ces propriétés, les composés de formule lia peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme çoronarodilatateurs et comme ^agents hypotenseurs. Ils seront administrés à des doses quotidiennes comprises environ entre 10 et 300 mg, de préférence en plusieurs fractions de 2,5 à 150 mg, ou 35 sous une forme retard. Les composés de formule I et les composés de formule lia 70 07511 2034619 peuvent être utilisés comme médicaments aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels sont ceux formés par exemple avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide 5 nitrique et l'acide sulfurique, ou avec des acides organiques, tels que l^acide fumarique, l'acide citrique, l'acide malonique, l'acide tartrique, lfacide méthanesulfonique, l'acide salicylique, etc.. Les composés préférés de formule I seront en général 10 les composés dans lesquels les symboles Y et Y^ ont une signification autre que l'hydrogène et en particulier ceux dans lesquels Y et Y^ représentent chacun un groupe méthoxy en position 6 et 7, un groupe méthylènedioxy en position 6 et 7 et un groupe alkyle en position 7 et 8. Dans les composés de formule I, R signifie 15 de préférence le groupe -CH2(-CH2)n-0N02et R^ l'hydrogène, n étant de préférence un nombre entier de 2 à 5 inclus. Les composés préférés de formule lia sont ceux qui correspondent aux composés préférés de formule I. Les composés de formule I et les composés de formule 20 Ha, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent.être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes de présentation pharmaceutique appropriées pour 1'administration, par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille 25 la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc.; 30 pour des sirops s des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose, etc.; pour des préparations injectables: lreau, des alcools, le glycé- rol, des huiles végétales, .etc.; 35 pour des suppositoires : des huiles naturelles ou dur cies, de# cires, etc.. 70 07511 30 2034619 Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés. 5 La substance active peut être mise, par ^exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante: de 1 à 3$ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à 1$ de stéarate de 10 magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100$, une matière de charge qui peut être, par exemple, le lactose. 1) Exemple_de composition_pharmaceutique: comprimés Nitrate de 1'éther nitrique de la 3-5 4-(5-hydroxypentyl)amino-7,8- diméthyl-quinazoline 25 g Gomme adragante 10 g Lactose 197,5 S Amidon de maïs en poudre 25 g 20 Talc 15 g ' Stéarate de magnésium 2,5 g Alcool SD-30 ) en quantités requises Eau distillée ) Pour la granulation 2) Exemple de composition pharmaceutique: comprimés 25 Diméthanesulfonate de l'éther dinitrique de la 4-{3-[bis(2-hydroxy-é thyl)amino]propylaminoj-6,7- diméthoxy-quinazoline 25 g Gomme adragante 10 g 30 Lactose 3-97,5 g Amidon de maïs en poudre 25 g Talc 15 g Stéarate de magnésium 2,5 g Alcool SD-30 ) en quantités requises 35 Eau distillée ) pour la granulation 70 07511 2034619 3) Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Méthanesulfonate de l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-6,7-diméthoxy- quinazoline 25 g ' 5 Gomme adragante 10 g Lactose 197,5 g Amidon de maïs en poudre 25 g Talc . .. 15 6 Stéarate de magnésium 2,5 g Alcool SD-30 ) en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation 4) Exemple de composition pharmaceutique: comprimés 4-(2-hydroxyéthyl)amino-6,7- diméthoxy-quinazoline 25 g 15 Gomme adragante 10 g Lactose 197,5 g Amidon de maïs en poudre 25 g Talc 15 g Stéarate de magnésium 2,5 g Alcool SD-30 ) en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation Le poids des comprimés dépend de la quantité -de principe actif à administrer. 70 07511 20-34619 revendications 1.- Nouveaux dérivés de la 4-amino-quinazoline caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I Y\ 5 (I) N - R h 10 dans laquelle Y et Y^ signifient chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Y et Y^ attachés à 2 atomes de carbone adjacents forment ensemble le groupe méthylènedioxy, et R et R^^ signifient 15 chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste de formule a) -CH2(CH2)n-0N02 R2 b) -CH2(-CH)n-0N02 20 R, K - . c) -CH(-CH2)n-0N02 et d) -ch2(-ch2)z-n [-ch2(-ch2)z-ono2J2 formules dans lesquelles n est un nombre entier de 1 à 6 inclus, 25 z est un nombre entier de 1 à 4 inclus, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe -(CH2)m-CH^ ou -(CH2)y-0N02, et R^ un groupe -(CH2)x-CH^ ou -(CH2)y-0N02, dans lesquels m est égal à 0 ou signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, x signifie 0 ou 1, et y est un nombre entier de 1 à 4 inclus, avec la condition que 30 1) il y ait au moins 1 et au plus 2 groupes -0N02, 2) R et R^ ne peuvent signifier simultanément le reste défini sous c), 3) dans chaque groupe défini sous b), un seul substituant R2 a une signification autre que l'hydrogène, 35 4) la somme de n et de m ne doit pas être supérieure à 6, et 5) la somme de n et y he doit pas être supérieure à 7, 70 07511 3? 2034619 ou bien R et forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule -N N-CHp(-CH_) -ONÛ \ / d cL Z d. dans laquelle z a la signification-donnée ci-dessus, et les sels que ces'composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Les dérivés de la 4-amino-quinazoline selon la revendication 10 1 sont plus particulièrement les composés suivants: a) 1'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-6,7-dimé-thoxy-quina.zoline ; b) l'éther dinitrique de la 4-[bi"s(2-hydroxyéthyl)â.mino]-6,7-diméthoxy-quinazoline;. ■ 15 c) 1'éther nitrique de la 4-(3-hydroxypropyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline; ... d) l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl ).amino-quinazo!ine; e) l'éther nitrique de la 4-(3-hydroxypropyl)amino-quinazoline; 20 f) l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-7-méthoxy-quinazoline; g) l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-6-chloro-quinazoline; h) l'éther nitrique de la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-7-chloro-2.5 = quinazoline j . • i) l'éther nitrique de la 4-.(3-hydroxypropyl)amino-6,7-s diéthoxy-quinazoline; , j) l'éther dinitrique de la 4-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]-6,7-diéthoxy-quinazoline; 30 k) l'éther dinitrique de la 4-[bis(2-hydroxyéthyl)amino] quinazoline; 1) l'éther nitrique de la 4-(4-hydroxybutyl)arnino-6,7-diméthoxy-quinazoline; m) l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-35 dirnéthoxy-quinazoline; n) l'éther nitrique de la 4-(6-hydroxyhexyl)àmino-6,7- 70 07511 34 2034619 diméthoxy-quinazoline; o) l'éther dinitrique de la 4-(2,3-dihydroxypropyl)amino-6,7-. diméthoxy-quinazoline; p) l'éther nitrique de la 4- [l-(hydroxyméthyl)propylamino]-6,7-5 diméthoxy-quinazoline; q) l'éther nitrique de la 4-[N-éthyl-N-(3-hydroxypropyl)amino]- 6,7-diméthoxy-quinazoline; r) l'éther nitrique'de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quinazoline; 10 s) l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-méthylènedioxy-quinazoline; t) l'éther dinitrique de la 4-[3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino] propylamino -6,7-diéthoxy-quinazoline; u) l'éther dinitrique de la 4-(3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino] 15 propylaminà-6,7-diméthoxy-quinazoline; v) l'éther dinitrique de la 4-{3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino] propylamino)-6,7-méthylènedioxy-quinazoline; w) l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7,8-diméthyl-quinazoline; 20 x) l'éther dinitrique de la 4-{3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino] propylamino;-7,8-diméthyl-quinazoline; y) l'éther nitrique de la 4-(6-hydroxyhexyl)amino-7j8- diméthyl-quinazoline; z) l'éther dinitrique de la 4-[bis(4-hydroxybutyl)arnino]-7,8-25 diméthyl-quinazoline; aa) l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6,7- diméthyl-quinazoline; bb) l'éther dinitrique de la 4- 30 ce) l'éther dinitrique de la 4-[bis(3-hydroxypropyl)amino]-6,7-diméthyl-quinazoline. 3.- Nouveaux dérivés de la 4-amino-quinazoline caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule lia 35 (formule lia voir page suivante) 70 07511 35 2034619 (lia) dans laquelle Y"' et Y^ représentent chacun un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atonies de carbone ou forment ensemble le 10 groupe méthylènedioxy, ou bien Y"' signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone situé en position 8 et Yj1 un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone situé en position 7, et 1) représente un reste -CH2-(CH2)nt-0H et R^ représente un 15 atome d'hydrogène ou le reste -CH2-(CH2)nt-0H, ou 2) R^ représente un reste -CHg-(CH2)n,-OH et R^ signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou 3) Rj^ représente un reste -CH2(CH-)n,-0H et R^ signifie un atome *2 20 d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou 4) R^ représente un reste -CH2(-CH2-)z,-N[-CH2-(CH2)z,-0H]2 et R' signifie un atome d'hydrogène, ou D 5) Rj£ représente un reste -CH2~(CH2)z,-N[-CHg-(CH2)z,-OH32 et 25 R' signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de 5 - carbone, ou 6) R^ et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule /" " . -N N-CH (-CHg-)" ,-OH 3° v~; dans ces restes n' étant un,nombre entier de 1 à 6 inclus, z* un nombre entier de- 1 à 4 inclus et R2 signifiant un atome d'hydrogène ou un reste -(CH_). t-CH_, ou -fCH_) t-0H dans les- 2 m 3 ' 2 .y quelles m' est égal à 0 ou signifie un nombre entier de 1 à 4 35 inclus et y1 est un nombre entier de 1 à 4 inclus, avec la condition que 70 07511 36 2034619 a) lorsque et R^ ont les significations données- ci-dessus sous 2) ou >), Y"' et Y^' signifient un groupe alkyle situé respectivement en position 8 et en position 7, b) lorsque R^ et R^ ont les significations données ci-dessus 5 sous 4) ou 6), Y"' et Y^' signifient respectivement un groupe alkyle en position 8 et un groupe alkyle en position 7, ou un groupe alcoxy en position 7 et un groupe alcoxy en position 6, ou Y"' et Y^' représentent ensemble le groupe méthylènedioxy en position 6 et 7> 10 c) lorsque et R^ ont les significations données ci-dessus sous 5), Y"' et Y^1 représentent un groupe alkyle situé respectivement en position 8 et en position 7, d) lorsque R^ a la signification donnée ci-dessus sous 3), un seul substituant R^ a une signification autre que l'hydro- 15 gène, e) la somme de n' et de m1 ne doit pas être supérieure à 6, et f) la somme de n' et de y' ne doit pas être supérieure à 7» et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 20 4.- Les dérivés de la 4-amino-quinazoline selon la revendication 3 sont plus particulièrement les composés suivants: a) la 4-(2-hydroxyéthyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline; b) la 4-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]-6,7-diméthoxy-quin9.zoline; c) la 4-(3-hydroxypropyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline; 25 d) la 4-(4-hydroxybutyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline; e) la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline; f) la 4-(6-hydroxyhexyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline; g) la 4-(2,3-dihydroxypropyl)amino-6,7-diméthoxy-quinazoline; h) la 4-[l-@nydroxyméthyl)propylamino]-6,7-diméthoxy- 30 quinazoline; i) la D-( + )-4- [l-(hydroxyméthyl)propylamino]-6,7-diméthoxy-quinazoline; j) la 4-[N-éthyl-N-(3~hydroxypropyl)amino]-6,7-diméthoxy-quinazoline; 35 k) la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quinazoline; 70 07511 37 2034619 1) la 4-£3- [bis(2-hydroxyéthyl)amino]propylamino}-6,7- diméthoxy-quinazoline; m) la 4-{3- [bis(2-hydroxyéthyl)aminolpropylamino>-6,7-méthylènedioxy-quinazolinej 5 n) la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7î8-diinéthyl-quinazûliriej o) la 4- ->3- [bis(2-hydroxyéthyl}aminoJpropylaminoj -7,8- diméthyl-quinazoline j p) la 4-(6-hydroxyhèxyl}-amino-7,8-diméthyl-quinazolinej q) la 4-[bis(4-hydroxybutyl)amino]-7,8-diméthyl-quinazoline; 10 r) la 4-(5-nydroxypentyl)amino-6,7-diméthyl-quinazoline; s) la 4-{3-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]propylaraino}-6,7- diméthyl-quinazoline; t) la 4-[bis(3-hydroxypropyl)amino]-6,7-diméthyl-quinazoline. 5.- Un procédé de préparation des dérivés de la 4-amino- 15 quinazoline de formule I spécifiés a la revendication 1, caractérisé en ce que a) on nitre des composés de formule II Y 20 (II) 25 dans laquelle Y et Y^ ont les significations données à la revendication 1 et et R^ ont respectivement la même signification que celle donnée pour R et R^ à la revendication 1, chaque groupe -ONOg de R ou de devant toutefois être remplacé par un groupe -OH, ou 30 b) on fait réagir des composés répondant à la formule IV 35 (IV) 70 0751T 38 2034619 dans laquelle Y et Y^ ont les significations données ci- dessus et Q, signifie un atome de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy, phénoxy, benzyloxy, alkylthio, phénylthio ou benzylthio, avec des composés de formule V 5 HN-R t (V) R1 dans laquelle R et ont les significations données ci-dessus, 10 et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la 4-amino-quinazoline de formule lia spécifiés à la revendication 3, carac-15 térisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule IVc r t 1 t 20 (IVc) dans laquelle Y"' et Y^' ont les significations données à la revendication 3 et Q signifie un atome de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy, phénoxy, benzyloxy, alkylthio, phénylthio ou 25 benzylthio, avec des composés de formule Va ~ K (Va) R5 30 dans laquelle R^ et R^ ont les significations données à la revendication 3, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule lia en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un médicament exerçant, notamment, une action hypotensive 35 coronarodilatatrice, bronchodilatatrice et antiangor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un 70 07511 39 2034619 nouveau dérivé de la 4-araino-quinazoline répondant à la formule I, telle que spécifiée à la revendication 1, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce 5 que le principe actif est l'un des composés spécifiés à la revendication 2. 9-- Un médicament exerçant, notamment, une action coronarodilatatrice et hypotensive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la 4-amino-quinazoline 10 de formule lia, telle que spécifiée à la revendication 3, à. l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament selon la revendication 8, caractérisé en ce que le principe actif est l'un des composés spécifiés à la reven- 15 dication 4. 11.- Une préparation pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, outre le principe actif spécifié à l'une quelconque des revendications 7 à 10, les excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.