FR 2013457 A1 19700403 FR 6924772 A 19690721 lia présente invention traite de nouveaux composés-ayant' une acitivté bactéricide et utiles pour les mêmes raisons que la lin-comycine et de procédés pour la préparation de ceux-ci, et elle est particulièrement or ientée ..vers -.les "A^? ' a-11 -déméthyl-7-halo-5 géno-7-désoxylincomyeines de la formule I : 10 20 25 30 CH, 8' 7 COHH ■ Halo 15 et vers leurs préparations. Sauf indication contraire, Halo tel qu'utilisé ici se rapporte au chlore, au.brome et: à ll iode ;,K à un radical alkyle ne contenant pas plus de 12 atomes de carbone ; et à un groupe alkylidène de pas plus de 20 atomes de carbone, à un groupe cycloalkylidène de 3 à pas plus de 8 atomes de carbone, ou à un groupe aralkylidène. de pas plus de 12 atomes de carbone. Avantageusement t R est un radical méthyle ou éthyle et R^ ne contient pas plus de 8 atomes de carbone, n'importe quel groupe ou tous les groupes 2-, 3- et 4-hydroxy peuvent être estérifiés du. éthérifiés. Les nouvelles [A^ 'œ-1'-déméthyl-7-halo-7-déoxy-lincomycines] de l'invention ont les mêmes propriétés pharmacologiques et les mêmes applications thérapeutiques que celles qui ont été mentionnées pour la lincomycine dans le brevet 1989 M. Des exemples de radicaux alkyle de pas plus de 12 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pen-tyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, et les formes isomères de ceux-ci. Des exemples de groupes alkylidène, cycloalkylidène et aralkylidène sont les groupes méthylène, 35 éthylidène, propylidène, butylidène, pentylidène, hexylidène, hep-tylidène, octylidène, nonylidène, décylidène, undécylidène, do-décylidène, tridécylidène, tétradécylidène, pentadécylidène, hexadécylidène, heptadécylidène, octàdécylidène, nonadécylidène, eicosylidène,. et leurs formes isomères, les groupes cyclopropyli-AO dène, cyclobutylidène, cyclopentylidène, cyclohexylidène, cyclo-heptylidène, cyclooctylidène, 2-cyclopropyléthylidène, 3-cyclo- - v : *>« 69 24772 2 * ' ' v 2013457 pentylpropylidcne, benzylidène, 2-phényléthylidène, 3r-phénylpropy-lidène,. et a-rçapljtjrlJ&é thy l-§ne..~'• / • Les nouveaux.composés-de 1'.invention .sont préparés en acy-.lant un alkyl 7-halo-7--désoxy-2-thiolineosaminide de la -formule: 5 . • CH_ - -• NH, HQ Halo -O lO N IX OH SR OH. avec un acide 4-alky1idène-L-2-pyrrolidinecarboxy1ique acylé en 15 position 1 de la formule : COOBu{t) • . l\ . ni 20 et en soumettant 1*alkyl N-(l,-t:arbo-t-butoxy)-4,-alkylidène-L-2 'pyrrolidinecarbonyl) -7-désoxy-7-balo-cx-thiolincosatttinide ainsi formé de la formule : 25 COOBu(t) ( 30 CH COMÏ- Halo IV sélective ~ 35 à une .solvolyse/pour cliver ..le groupe carbo-t-butoxy sans clivage de la liaison amide, . . ■ ' .. .. . ... L'opérâtion.d'acyiation.çeut êtrç effectuée avec n'importe quel agent N-'-^'-bo-t-butoxylant convenable par des processus 69 24772 3 2013457 d'acylation bien connus de la technique. Un de ces procédés convenable consiste à faire réagir 'l 'acide 1-(carbo-t-butoxy)-4-alky-lidène-L-2-pyrrolidènecarboxylique avec du chloroformate d'isobu- tyle dans un solvant convenable, par exemple de l'acétonitrile en d ' 5 présence d'un agent de liaison acide,' par exemple de l^triéthyla-mine> et de faire .réagir 1'alkyl 7-halo-7-désoxy-a-thiolincosami-nide avec l'anhydride mixte ainsi formé. Le chloroformate d'isobutyle est avantageusement ajouté à d ' une solution: refroidie de l'acide et de l'agent de liaison acide 10 et 1'amino-sucre est ensuite ajouté. Avantageusement, une température d'environ 5°C est maintenue tout au cours de la réaction mais des températures supérieures ou inférieures ,c'est-à-dire de l'ordre d'environ -20 à environ 25°C peuvent être utilisées. L'alkyl N-(1'-(carbo-t-butoxy)-4'-alkylidène-L-2'-pyrrolidine-15 carbonyl)-7-halo-7-désoxy-a-thiolincosaminide (formule IV) ainsi formé peut être isolé de la- manière usuelle. Cependant, il n'est pas nécessaire de l'obtenir sous une forme pure. Cependant, il est désirable d'enlever la plus grande partie des autres produits et matières de réaction, par exemple en évaporant à sec et en ex-20 trayant le résidu avec un solvant pour 1*alkyl N-(1*-(carbo-t-butoxy) -4'-alkylidène-L-2'-pyrrolidinecarbonyl)-7-halo-7-désoxy-a-thiolincosaminide, par exemple le chlorure de méthylène. La solvolyse sélective est avantageusement réalisée par méthanolyse acide. De la sorte ,:. en soumettant 1"'alkyl N-(l'-(car-25 bo-t-butoxy)-4'-alkylidène-L-2-pyrrolidinecarbonyl)-7-halo-7-déso-xy-a-thiolincosaminide à l'action solvolytique du méthanol catalysée par un acide, le groupe -carbo-t-butoxy est clivé avec peu- ou pas de clivage de la liaison amide. La méthanolyse acide peut être effectuée simplement en dissolvant 1'alkyl N-(1'-(carbo-t-butoxy)-30 4'-alkylidène-L-2-pyrrolidinécarbonyl)-7-halo-7-désoxy-a-thiolin-cosaminide dans du méhtanol qui est acidifié avec de l'acide chlorhydrique. Si désiré, un doux chauffage par exemple sur un bain de vapeur d'eau peut être utilisé pour accélérer le clivage. ' L'alkyl N-(4'-alkylidène-L-2'-pyrrolidinecarbonyl)-7-halo-7-déso- 35 xy-a-thiolincosaminide (formule I) peut être isolé de la manière au habituelle par des extractions/solvant et par une cristallisation. Il est quelque fois désirable de faire démarrer le procédé avec de l'acide l-carbobenzoxy-4-alkvlidène-L-2-pyrrolidinecar- 69 24772 4 2013457 boxyliÇUé car"on peut aisément obtenir ce produit à partir de l'acide l-carbobenzoxy-4-oxo-L-2-pyrrolidinecarboxylique par les pro- Etats-Unis d'Amérique cessus décrits dans le brevet des j n° 3.380.992. Le groupe 1-carbobenzoxy est clivé par clivage acide,de 4 Ct " • . • - 5 sorte que 1'insaturation A ' -est préservée et l'acide avec un x 4-alkylidène—L-2-pyrrolidinecarboxylique résultant est N-acylé agent N-carbo-t-butoxylant en lracide 1-(carbo-t-butoxy)-4-alkyli-dène-L-2-pyrrolidinecarboxylique (formule ÏII)'. Le clivage acide peut Stre effectué avantageusement en dis-10 solvant l'acide I-carbobenzoxy-4-alkylidène-2-pyrrolidinecarboxy-lique dans du bromure d'hydrogène-acide acétique à 30% (acide acétique glacial pratiquement saturé avec du bromure d'hydrogène). Le "clivage se produit à la température ambiante (25°C). Lracide 4- alkylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique ainsi libéré peut Stre au 15 séparé par la méthode usuelle, telle que par extraction/solvant et cristallisation. L'acylation de l'acide 4-alkylidène-L-2-pyrrolidinecarboxy-lique ainsi formé avec de l'acide carbonique-butoxy tertiaire peut Stre effectuée avec n'importe quel agent acylant convenable. On 20 utilise avantageusement le t-butoxy-carbonylazider La réaction peut Stre réalisée dans du dioxane aqueux à 50% ou dans un solvant similaire , avantageusement en présence d'une base faible, telle que de l'oxyde de magnésium. La réaction se poursuit à la température ambiante ( 25°C) mais on peut utiliser un chauffage doux jus-25 qu'à environ 60 °C, si désiré. L'acide 1-(carbo-t-butoxy)-4-alkyli-dène-L-2-pyrrolidinecarboxylique ainsi obtenu, peut Stre isolé par les processus usuels. Cependant, il n'est pas nécessaire de récupérer le produit à l'état pur car les étapes suivantes peuvent Stre réalisées sûr le produit brut. Ordinairement,* il suffira d'en-30 lever la plus grande partie des matières étrangères par extraction dans un solvant , tel que de l'acétate d'éthyle, et par évapora-tion du solvant. Chacun d'entre eux ou tous les groupes 2-, 3-, ét 4-hydro-xy peuvent Stre estérifiés soit dans les composés de départ (for-35 mule II), dans les produits intermédiaires (formule IV) soit dans les produits finals (formule I), par exemple avec des acides car-boxyliques hydrocarbonés ayant de préférence pas plus de 18 atomes de carbone, ou des acides carboxyliques hydrocarbonés substitués , 69 24772 2013457 par des groupes halo-, ..nitro-, hydroxy^-, amino-, cyano-, thiocyano- - ou alkoxy ayant aussi de préférence pas plus de 18 atomes de carbone. ' - . • • Des exemples de radicaux :acyles'd'acides carboxyliques sont 5 les radicaux acyles des acidës suivants i (a) les acides carboxyliques aliphatiques à chaînes droites'ou ramifiées; saturés ou in-saturés, par exemples les acides ..acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, tert-butylacétique, valériqùe, isovalérique, caproï-que, capryl-ique, décanaïque, dodécanoïque, laurique, tridécoïque, 10 myristique, pentadécanoîque palmitique, margarique, sté'arique, acrylique, crotonique, undécylénique, oléique, hexynoïque, hepty-noïque octynoïque, etc; (b) les acides carboxyliques ali'cyliques, saturés ou insaturés, par exemple les acides cyclobutanecarboxyli- - que, cyclopentanecarboxy1ique, cyclopentènecarboxylique, méthyl- 0 15 cyclopentènecarboxylique, cyclohexanecarboxylique, diméthylcyclo-hexènecarboxylique,dipropylcyclohexanecarboxylique, etcj (c) les acides carboxyliques aliphatiques alicycliques, saturés ou insaturés, par exemple les acides cyclopentaneacétique, cyclopentane-propionique, cyclohexaneacétique, cyclohexanebutyrique, méthyl-20. cyclohexaneacétique, etc; (d) les acides carboxyliques aromatiques, par exemple les acides benzoïque, tolulque, naphtoïque, étl|y^-benzoïque, isobutylbenzoxque, méthylbutylbenzoîque, etc; et/les acides carboxyliques aromatiques aliphatiques, par exemple les acides acétique, phénylpropionique, phénylvalérique, cinnamique, 25 phénylpropiolique et fcaphtylacétique, etc0 Des acides carboxyliques halo-," nitro-, hydroxy-, amino-, cyano-, thiocyano- et alkoxy hydrocarbonés inférieurs convenables sont les acides carboxyliques hydrocarbonés, tels que donnés ci-dessus qui sont substitués par un ou plusieurs groupes halogènes, nitro, hydroxy, amino, 30 cyano ou thiocyano, contenant un total de pas plus de 18 atomes de carbone, ou les acides carboxyliques alkoxyhydrocarbonés de pas plus de 18 atomes de carbone. De tels groupes alkoxy" convenables englobent les groupes, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, amy-loxy, hexyloxy,- dodécyloxy, hexadécyloxy, -et leurs'fermes îsomè-35 res. Des exemples de ces: acides carboxyliques hydrocarbonés'substitués sont les acides mono-, di- et trichloraacétiquë; les- acides a et p-chloropropionique ; les acides et et y-bro.mobutyrique• les acides a et p-iodovalérique; l'acide mévalonique; les acides 2- et 69 2477? 6 2013457 • 4-i-chldroeyclohexariecarboxyliqué; l'acide shxkimxîîiré; "a*'5cide 2-nitro-lrrraétliyleyclobutahecarboxylique; .1 * acide 1, 2,3,4* 5,6-hexa-chlorohexanecarboxylique; l'acide 3-bromo-2-méthylcyclohexanecar-boxylique; les acides 4- et 5-bromo-2-méthylcyclohexanecarboxyli-5 que, les acides 5- et 6-bromo-2-iïiéthylcyclohexanecarboxylique; l'acide 2,3-dibromo-2-méthyleyclohexariecarboxyIiquej l'acide 2,5-dibromo-2-méthylcyclohexanecarboxylique; l'acide 4, 5-dibromo-2-méthylcyclohexanecarboxylique; 1'acide 5,6-dibromo-2-méthylcyclo-hexanecarboxylique; l'acide 3-brômo-3-méthyl-cyclohexànecarboxyli-10 que; l'acide 6-bromo-3-méthylcyclohexanecarboxylique; l'acide 1,6-dibromo-3-méthylcyclohexanecarboxylique; 1'acide 2-bromo-4-méthylcyclohexanecarboxylique; 1'acide l,2-dibrômo-4-méthyl-cyclo-hexanecarboxylique; 1'acide 3-bromô-2,2.3-triméthylcyclopentanecar-boxylique; 1 * acide l-brorao-3,5-d imëthylcyclohexanecarboxylique; 15 l'acide homogéntisique, les acides o-, m- et p-chlorobenzoîque; L'acide anisique; l'acide salicyclique; l'acide p-hydroxybenzoïque; l'acide p-resorcyclique; l'acide gai1ique; l'acide vératrique; l'acide triméthoxybenzoïqueî l'acide triméthoxycinnamiqueî l'acide 4,4'-dichlorobenzilique; les acides o-, ta- et p-nitrobenzoïque; 20 l'acide cyanoacétique; les acides 3,4 et 3,5-dinitrobenzoîque; l'acide 2,4,6-trinitrobenzoîque; l'acide thiocyanoacêtique; l'acide cyanopropionique et 1'acide lactique. Des exemples dé ces acides carboxyliques alkoxyhydrocarbonés sont l'acide éthoxyformique (carbonate acide d'éthyle); l*acide butyloxyformique; l'acide 25 pentyloxyformique;l'acide hexyloxyforraique; l'acide dodécyloxy-formique; l'acide bexadécyloxyformique, etc. Tous les groupes 2-, 3-, et 4-hydroxy ou n'importe lequel d'entre eux peuvent aussi être éthérifiés, par exemple avec un groupe alkyle de préférence de pas plus de-20 atomes de carbone; 30 . uh groupe cycloalkyle, de préférence de 3 à pas plus de 12 atomes de carbone ■ ou un groupe ylidène (par exemple de 3,4-O-yli-dène) par exemple de l*alkylidène qui a de préférence pas plus de 20 atomes de carbone et de 1'araméthylidène et■leurs vinylogues. qui -ont de préférence pas plus de 12 atomes de carbone. Des exem-35 plesd'alkylidënes sont donnés ci-dessus et des exemples d'aral-kylidènœ sont le^furfurylidène, 5-méthylfurfur-ylidèné, benzylidè-ne, m-tolylidène, o-tolylidène, -p-tolyl'idëne,' o-chlorobenzylidène, m-chlorobenzylidène, m-bromobenzylidène, p-bromobenzylidène, p- 69 24772 2013457 mé thoxybenzy1id ène, m-méthoxybenzy1idène, o-méthoxybenzy1idène, 3,4-diméthoxybenzylidène, . salicylidène, p-hydroxybenzylidène,3,4, 5-triméthoxybenzylidène, pipéronylidène, o-nitrobenzylidène, p-chlorobenzylidène, m-nitrobenzylidène, p-nitrobenzylidène, (3-naph-5 tylidène, p-bromobenzylidène, p-bromobenzylidène, 2,4-dichloro-benzylidène, 3-méthoxy~4-hydroxybenzylidène, téréphtylidène, 3,4-dihydroxybenzylidène et cinnamylidène. Les composés de l'invention (formule I) existent soit sous les formes.protonée ou non pXotonée suivant le pH de:l'environne-.10 ment . Lorsque la forme protonée est envisagée, le composé est qualifié de sel d'addition d'acide et lorsque la forme non protonée est envisagée, il . est qualifié de base libre. Les bases libres peuvent être converties en sels d'addition d'acide stables en neutralisant la base libre avec l'acide approprié à un pH erj&es-15 sous d'environ 7,0, et de préférence à-un pH d'environ 2 à 6. Les acides convenant à cet effet.sont les acides chlorhydrique, sul-furique, phosphorique, thiocyanique, fluosil^icique, héxafluoro-arsénique, hexafluorophosphorique, acétique, succinique, citrique, lactique, maléique, fumarique, pamoïque, cholique, palmitique, mu-20 cique, camphorique, glutarique, glycolique, phtalique, tartarique, laurique, stéarique, salicylique, 3-phénylsalicy^>lique., 5-phényl-salicylique, 3-méthylglutarique, ortha-sulfobenzoïque, cyclopentane-propionique; 1,2-cyclohexanedicarboxylique, 4-cyclohexanecarboxy-lique, octadécénylsuccinique, octénylsuccinique, méthanesulfoni-25 que, benzènesulfonique, hélianthique de Reinecke, diméthyldithio-carbamique, cyclohexylsulfami'que, hexadécylsulfamique, octadécyl- sulfamique, sorbique, monochloroacétique, undécylénique, 4'-hydro-a xyfcobenzène-4-sulfonique, octyldecylsulfurique, pricrique, benzoï-que/cinnamique, etc. 30 Les sels d'addition d'acide peuvent être utilisés aux mêmes fins que la base libre ou ils peuvent être employés pour relever celle-ci .Par exemple, la base libre peut être convertie en un sel insoluble , tel que le. picrate , qui peut être soumis à det processus de-purification, par exemple les lavages et les extrac-35 tions au solvant, la cbromatographie, les extractions liquide-liquide fractionnelles et la cristallisation,, et.qui est ensuite utilisé pour régénérer la forme de base libre par un traitement avec un alcali ou pour faire un sel différent par une réaction de 69 24772 8 2013457 double décomposition. Ou bien la base libre peut Stre convertie en un sel soluble dans l'eau, tel que le chlorhydrate ou le sulfate et la solution aqueuse du sel extraite avec différents solvants non miscibles dans l'eau avant de régénérer la forme de base li-5 bre par un traitement de la solution acide ainsi extraite ou la base libre peut être convertie en un autre sel par une réaction de double décomposition. Les bases libres peuvent être utilisées comme tampon ou comme anti-acide . Les composésde la formule I réagissent aussi avec les isocyanates pour former des uréthanes 10 et ils peuvent être utilisés pour modifier les résines de poly-uréthane. Les composés à longues chaînes, cfest-à-dire lorsque R^ est un groupe alkyle ayant au moins 8 atomes de carbone, ont des propriétés tensio-actives et ils peuvent être utilisés comme agents mouillants et émulsifiants. Le sel d'addition d'acide thiocyanique 15 lorsque condensé avec du formaldéhyde, formé des matières résineuses utiles comme économiseurs de décapage suivant les brevets des Unis d'Amerique Etats-/n° 2.425.320 et 2.606.155. Les bases libres font aussi de bons véhicules pour les acides toxiques. Par exemple, les sels d'addition d'acide fluosilicique sont utiles comme antimites suivant d'Amérique 20 les brevets des Etâ$s-ïïnis/n0 1.915.334 et 2.075.359 et les sels d'addition d'acide hexafluoroarsénique et d'acide hexafluorophosphori- Unis a1Amérique que sont utiles comme parasiticides, suivant les brevets des Etats-/ n° 3.122.536 et 3.122.552. Le méthyl N-(4'-propylidène-L-2-pyrrolidinecarbonyl)-7-25 halo-7-désoxy-a-thiolincosaminide :et ses analogues proches, c'est-à-dire lorsque R1 contient pas plus de 8 atomes de carbone et lorsque R est du méthyle ou de l'éthyle, ont des propriétés bactéricides semblables à la lincomycine et ils peuvent être utilisés aux mêmes fins que la lincomycine. Les autres analogues et isomères 30 montrent aussi des propriétés bacéricides et ils peuvent être utilisés de la même manière pour traiter des infections chez les animaux dues aux organismes de Gram positif. Les exemples suivants illustrent le procédé et les produits de la présente invention mais ils ne sont pas considérés 35 comme s'y limitant. Les parties et les pourcentages sont en poids et les rapports de solvants sont eçfrolume , sauf indication contraire. BAD ORIGINAL 69 2-4772 9' „„ ; 2013457 EXEMPLE 1 A. Acide ,.4-propylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique Cbz H > COOH 10 On dissout 18,9 gr d'acide l-carbobenzoxy-4-propylidène-L- 2-pyrrolidinecarboxylique dans 59 ml d'acide acétique-bromure d'hydrogène à 30%. Après 35 minutes, le mélange réactionnel est dilué avec 1400 ml d'éther anhydre. Après un repos dé 3 heures, l'éther est décanté et on ajoute un litre d'éther frais. Après 15 agitation pendant 3 heures, on récupère 12,3 gr de bromhydrate d'acide 4-propylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique par filtration. Ce produit est dissous, dans 30 ml d'eau et il est passé sur une de résiné colonne de 135 gr/formant "cage" (cage resin.). On y récupère 7,7 gr d'acide~4-propylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique par lyophili-20 sation de l'effluent. Cette matière est cristallisée dans le mé-thanol-acétate d'éthyle pour donner 3,0 gr d'acide 4-propylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique, point de fusion 202-208°C. Une portion sur recristallisation dans le même solvant donne un échantillon analytique , point de fusion 220-228°C ,décom-25 position, /a/ = -51° O^O) . Analyse : Calculé pour CqH^3N02 C: 61,91; H: 8,44; N: 9,03 Trouvé : C: 61,78; H: 8,67; N: 8,96 Les résines formant "cage" sont des résines ions retarda-30 trices obtenues en polymérisant des acides acryliques, dans des résines échangeuses d'anions du type polystyrène réticulé sur lesquelles sont fixés des ammoniums quaternaires fortement basiques. Kirk-Othner "Encyclopedia of Chemical Technology" vol. 11, page 876, 2ème édition, par exemple "Retardation 11 A8 .et Bio-Rad A6-L 35 resins" B. Acide 1- (carbo-t-butoxy)-4-propylidène-L-2-pyrrolidinecarboxy-1 ique 69 24772 10 2013457 5 H N COOH V—'f COOH (ÀïCËLCB 2 3 CHCH2CH3 Un mélange de 4,0 gr d'acide 4-propylidène-L-2-pyrrolidine- carboxylique, de 2,07 gr de MgO, et de 7,37 gr de t-butoxycarbo-nylazide dans 100 ml de dioxane aqueux à 50% est agité à la tempé-ÎO rature ambiante pendant 96 heures. Le mélange est dilué avec 150 ml d'eau et ensuite il est extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. La solution•aqueuse refroidie est acidifiée à un pH 5 par l'addition d'une solution d'acidô citrique à 10%. On extrait avec .3 portions d'acétate d'éthyle, et ensuite en séchant et en évapo-15 rant la solution ,on obtient 3,6 gr (54,9%) d'acide 1-(carbo-t-butoxy) -4-propylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique brut sous la forme d'un résidu huileux. Cette matière est directement utilisée dans le stade suivant. C. Méthyl 7-désoxy-7(S)-chloro-a-thiolincosaminide 20 C—1. A une suspension de 197,2 gr de triphénylphosphine dans 1,5 ml d'acétonitrile anhydre , on ajoute 52,5 gr de chlore. En agitant, on ajoute 18,75 gr de méthyl a-thiolincosaminide (brevet U.S.A0 n° 3.179.565). Après 2,5 heures à la température ambiante, 50 ml de méthanol sont ajoutés. Le mélange est concentré 25 ën un épais sirop» Le concentré est dilué avec du chlorure de méthylène et extrait trois fois avec de l'eau. Les extraits aqueux sont lavés deux fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits sont rendus alcalins avec de l'hydroxyde de sodium et extraits de façon répétée avec du chlorure de méthylène. L'extrait organique 30 est séché et évaporé sous vide. Le résidu est chromatographié sur 1,1 kg de gel de silice en utilisant du chloroforme-méthanol (4/1) pour l'élutiçm. La fraction majeure choisie sur la base de son.' profil en chromatographie en couche mince pèse 4,4 gr. La recristallisation dans le méthanol-eau donne 2,73 gr de méthyl 7(S)-35 chloro^7-désoxy-a-thiolincosaminide, point de fusion 178-181° Analyse : Calculé pour C H C1NÔ.S y Xo 4 Trouvé : Ci 39,77; H: 6,67; N: 5,16; S: 11,80; Cl: 13,05 C: 39,91; H: 7,Q2; N: 5,57; S:-11,99; Cl: 13,33 69 24772 ii et de 100 ml d'acétonitrile est chauffé au reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est évaporé à seç sous vide et le résidu 5 est purifié par chromatographie sur 50Q gr de gel de silice en uti-sant un système de solvants composé de chloroforme et de méthanol (4/1). Les fractions du produit (déterminées par chromatographie en couche mince) sont recueillies, combinées et évaporées en un solide blanc. Sur recristallisation dans l'éthanol, on obtient 10 250 mgr (23,3%) de cristaux de méthyl 7(S)-chloro-7-désoxy-a—thio-lincosaminide, point de fusion 169-172°C ayant un I.R. identique au produit provenant de C-l. D. Méthyl N(1(carbo-t-butoxy)-4'-propylidène-L-2'-pyrrolidinecarbonyl) -7-désoxy-7(S)-chloro-a-thiolincosaminide 15 COOBu(t) COOBu(t) CH3 25 pylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique et de 1,96 ml de triéthylami-ne dans 90 ml d'acétonitrile refroidi à 5°C,on ajoute 1,8 ml de i-butyl chloroformate. Après 30 minutes, on ajoute une solution de 3,82 gr de méthyl 7 (S)-chloro-7-désoxy-ct-thiolincosaminide dans 40 ml d'eau et 40 ml d'acétone. Après agitation pendant 4heures, 30 1'acétonitrile est distillé sous vide et le produit.est récupéré par extraction au chlorure de méthylène. Après séchage et évapora— tion du solvant, on obtient le méthyl N-(1'-(carbo-t-butoxy)-4'-propylidène-L-2-pyrrolidinecarbonyl)-7(S)-chloro-7-désoxy-a-thio- . lincosaminide sous la forme d'un résidu vitreux qui est utilisé 35 dans le stade suivant. 4 ' ,a E. Chlorhydrate de A -1'-déméthyl-7(S)-chloro-7-désoxylxnco- w Cl 20 A une solution de 3,6 gr d'acide 1-(carbo-t-butoxy)-4-pro- mycme. 69 24772 12 2013457 CH, HN- HO Cl CH2CH3 SMe CH { ■■■ - ■ HO / —Ov . Cl .HC1 2CH3 SMe 10 Une solution de 9,8 gr de méthyl N-(1(carbo-t-butoxy)-4 propylidène-L-2 '-pyrrolidinecarbonyl) -7 (S) -chloro-7-désoxy-ot-thio-lincosaminide dans 25 ml de méthanol et 20 ml de ^0" est acidifiée avec 1,8 ml d'acide chlorhydrique 6H et chauffée pendant 1 heure au bain-marie bouillant. Le méthanol est distillé sous vide et la 15 solution aqueuse est extraite au chlorure de méthylène. L'extrait aqueux est acidifié avec du HC1 6N et extrait 3 fois avec des portions de MeC^ de 25 ml. L'extrait combiné est séché et évaporé pour donner un résidu de 2,336 gr. Celui-ci est chauffé avec 10 ml d'acétone à partir duquel précipitent 300 mgr de produit sous 20 la forme de base libre, point de fusion 165-171° . Le filtrat soluble dans l'acétone est acidifié avec HCl 6N . Le chlorhydrate cristallin ,point de fusion 177-185° décomposition, précipite ; il pèse 1,4 gr. Ce solide est cristallisé dans 15 ml d'acétonitrile et 5 ml 4 « et 25 de méthanol pour donner 1,15 gr de chlorhydrate de A * -l'-démé-thyl-7 (S)-chloro-7-désoxylincomycine," point de fusion 175-185° avec décomposition. Analyse : Calculé pour C^^g^OgSCl.HCl : " C: 45,84; H: 6,79; N: 6,29;~S:7,20; Cl: 15,92 30 Trouvé : C: 45,42; H: 7,08; N: 6,65; 'S:7,09 ; Cl: 15,77 (Correction pour 4,16% ^0, détermination par ïanàlyse de Karl Pische^. En substituant l'acide l-carbobenzoxy-4-propylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique de l'exemple 1 par les acides 1-carboben-35 zoxy-4-butylidène-L-2-pyrrolidine carboxylique, l-carbobenzoxy-4-penty1idène-L-2-pyrroiid inecarboxylique, 1-carbobenzoxy-4-hexy1i-dène-L-2-pyrrolidinecarboxylique, l-carbobenzoxy-4-octylidène-L-2-pyrroiid inecarboxylique, 1-carbobenzoxy-4-cyclohexy1id ène-L- 69 24772 13 2073457 2-pyrrolidinecarboxylique et l-carbobenzoxy-4-benzylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique, on obtient les acides 4-butylidène-L-2-pyrrolidine carboxylique, 4-pentylidène-L-2-pyrrolidinecarboxyli-que, 4-hexylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique, 4-octylidène-L-2-5 pyrrolidinecarboxylique, 4-cyclohexylidène-L-2-pyrrolidinecarbo-xylique et 4-benzylidène-L-2-pyrrolidinecarboxyliquer les acides (carbo-t-butoxy)-4-butylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique, 1-(carbo-t-butoxy) -4-pentylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique, 1-(carbo-t-butoxy) -4-hexylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique, 1-(carbo-t-10 butoxy)-4-octylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique, 1-(carbo-t-bu-butoxy)-4-cyclohexylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique et 1-(carbo-t-butoxy) -4-benzylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique; les méthyl N- (1 '-(carbo-t-butoxy) -4-butylidène-L-2'-pyrrolidinecarbonyl)-7(S)-chloro-7-désoxy-ct-thiolincosaminide, méthyl N- (l'~ (carbo-t-butoxy)-15 4'-pentylidène-L-2'-pyrrolidinecarbonyl)-7(S)-chloro-7-désoxy-a-thiolincosaminide, méthyl N-(1'-(carbo-t-butoxy)-4'-hexylidène-L-2"-pyrrolidinecarbonyl)-7(S)-chloro-7-désoxy-a-thiolincosaminide, méthyl N-(1 '-(carbo-t-butoxy)-4r-octylidène-L-2-pyrrolidinecarbo-nyl)-7(S)-chloro-7-désoxy-a-thiolincosaminide, méthyl N-(1'-(car-20 bo-t-butoxy)-4'-cyclohexylidène-L-2'-pyrrolidinecarbonyle)-7(S)-chloro-7-désoxy-a-thiolincosaminide et méthyl N-(1'-carbo-t-buto-xy)-4'-benzylidène-L-2'-pyrrolidinecarbonyl)-7(S)-chloro-7-désoxy-a-thiolincosaminide; les méthyl N-(4'-butylidène-L-2-pyrrolidine-carbonyl)-7(S)-chloro-7-désoxy-a-thiolincosaminide, méthyl N-(4'~ 25 pentylidène-L-2'-pyrrolidinecarbonyl)-7(S)-chloro-7-désoxy-a-thio-lincosaminide, méthyl N-(4'-hexylidène-L-2'-pyrrolidinecarbonyl)-7 (S)-chloro-7-désoxy-ct-thiolincosaminide, méthyl N- (4 '-octylidène-L-2'-pyrrolidinecarbonyl)-7(S)-chloro-7-désoxy-cx-thiolincosamini-de, méthyl-N-(4'-cyclohexylidène-L-2'-pyrrolidinecarbonyl)7(S)-30 chloro-7-désoxy-ct-thiolincosaminide, et méthyl N- (4'-benzylidène-L-2 '-pyrrolidinecarbonyl)-7(S)-chloro-7-désoxy-a-thiolincosaminide. En substituant le chlore de C-l par du brome, les composés 7(S)-bromo-7-désoxy correspondants sont obtenus. En substituant le tétrachlorure de carbone de C-2 par du tétraiodure de carbone, les 35 composés 7 (S)-iodo-7-désoxy correspondants sont obtenus. En substituant le méthyl a-thiolincosaminide de C par l'éthyl et les alkyl a-thiolincosaminides supérieurs (brevet des Etats-yn0^3^fe"/b^), on obtient les éthyl et alkyl N- (4'-alkyli- 69 24772 " " 201345V dène-L-2 '-pyrrolidinecarbonyl),-? (S) -halo-7-désoxy-a-thiolincosami-nides correspondants et les éthyl et alkyl N-(1'-(carbo-t-butoxy) -4'-alkylidène-L-2'-pyrrolidinecarbonyl)-7(S)-7-désoxy-a-thio-lincosaminides correspondants. 5 En substituant le méthyl tt-thiolincosaminide de C par le méthyl et les alkyl 7-épi-cc-thiolincosaminides supérieurs (brevet U.S.A. n° 3.380.992),on obtient les méthyl et alkyl N-(4'-alkyli-dène-L-2'-pyrrolidinecarbonyl)-7(R)-halo-7-désoxy-a-thiolincosa-minides supérieurs et les N-(1*-(carbo-t-butoxy)-4'-alkylidène-L-10 2'-pyrrolidinecarbonyl)-7(R)-halo-7-désoxy-a-thiolincosaminides correspondants. 69 24772 15 2013457 REVENDICATIONS 1. Un composé de la formule : CH, Halo CONH 10 ^ OH dans laquelle Halo est du chlore, du brome ou de l'iode; R est un groupe alkyle de pas plus de 12 atomes de carbone; et R^ est un groupe alkylidène de pas plus de. 20 atomes de carbone, un groupe 15 cycloalkylidène de 3 à pas plus de 8 atomes de carbone ou un groupe aralkylidène de pas plus de 12 atomes de carbone; et ses esters et êthers et ses sels d'addition d'acide . 2. Un composé suivant la revendication 1, dans lequel R^ ne contient pas plus de 8 atomes de carbone et dans lequel R est 20 du méthyle ou de l'éthyle. 3. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel Halo est du chlore. 4. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel Halo est le 7(S)-chloro. 25 5. Un composé suivant la revendication 4, dans lequel R^ est du propylidène. 6. Un composé de la formule : COOBu(t) 30 CH, CONH Halo 35 OH dans laquelle Halo est du chlore, du brome ou de l'iode; R est un 69 24772 16 2013457 radical alkyle de pas plus dè 12 atomes de carbone? et est un groupe alkylidène de pas plus de 20 atomes de carbone, un groupe cycloalkylidène de 3 à pas plus de 8 atomes de carbone ou un groupe aralkylidène de pas plus de 12 atomes de carbone; et ses esters et éthers . 7. Un composé de la formule : H I N lO COOH dans laquelle R^ est un groupe alkylidène de pas plus de 20 atomes de carbone, un groupe cycloalkylidène de 3 $£>as pius de 8 atomes 15 de carbone, ou un groupe aralkylidène de pas plus de 12 atomes de carbone. 8. Un procédé , qui consiste à acyler un composé de la formule : 20 KH 2 - 6 Halo H0 J — 0 25 ou les esters ou éthers de celui-ci avec un acide de la formule : COOBu(t) • - ' I . Nv A ■ ■ v ' \ yCOOH - , ' dans laquelle Halo est du chlore, du brome ou de lr'iode; R est un 35 radical alkyle de pas plus de 12 atomes de carbone; et R^ est' un groupe alkylidène de pas plus de 20 atomes de carbone, un.groupe cycloalkylidène de 3 à pas plus de 8 atomes de carbone ou un groupe aralkylidène de pas plus de 12 atomes de carbone; pour for- 69 24772 17 2013457 mer un composé de la formule : COOBu(t) I N CH. // I CONH HO Halo OH N 10 SR OH ou les esters ou éthers de celui-ci, et à soumettre ce composé à une solvolyse acide" pour former un composé de la formule r 15 -* Halo CONH 20 et les esters et éthers de celui-ci. 9. Un procédé ,qui consiste à soumettre l'acide 1-carbo-benzoxy-4-alkylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique à un clivage acide pour former l'acide 4-alkylidène-L-2-pyrrolidinecarboxylique , 25 à N-acyler l'acide ainsi formé' avec un agent carbo-t-butoxy acy-lant pour former l'acide l-carbo-t-butoxy-4-alkylidëne-L-2-pyrro-lidinecarboxylique, à acyler avec l'acide ainsi formé un alkyl 7-halo-7-désoxy-a-thiolincosaminide pour former un N-(1'-(carbo-t-butoxy) -4'-alkylidène-L-2'-pyrrolidinecarbonyl)-7-halo-7-désoxy- 30 a-thiolincosaminide. 10. Un procédé suivant la revendication 9, dans lequel lu N-(1'-(carbo-t-butoxy)-4'-alkylidène-L-2'-pyrrolidinecarbonyl)-r-halo-7-désoxy-ct-thiolincosaminide est soumis à une méthanolyse acide pour former du N-(4'-alkylidène-L-2'-pyrrolidinecarbonyl)- 35 7-halo-7-désoxy-cï-thiolincosaminide.