FR 2034456 A1 19701211 FR 7000411 A 19700107 70 00411 -1- 2034456 15 La présente invention a pour objet de nouveaux composés de nitrostilbène qui sont intéressants comme agents pharma-cologiquès, ainsi que des méthodes pour les préparer. Elle concerne plus particulièrement de nouveaux composés de a-[p-(dimé-th.ylaminoalcoyl)pb.ényl] -4—méthoxy-q ' -nitrostil"bène ayant sous la forme de "base libre la formule : (ÇH2)n-TOH3)2 10 CH,0 20 25 30 dans laquelle n est égal à 4 ou 5 « ainsi que leurs sels d'ammo-nixia quaternaires et d'addition acides acceptables en pharmacie. Selon l'invention, on produit les composés de formule I ci-dea»us et leurs sels en faisant réagir un composé triaryl-étiienol ayant la formule : (®2>n-*«V2 XI 35 ou un composé triaryléthylène ayant la formule s 70 00411 -2- 2034456 (çil^-^CH^ 5 GHjO 10 III avec l'acide nitrique, dans lesquelles n est tel que défini ci-dessus. On réalise avantageusement la réaction dans un milieu solvant non réactif. Certains solvants appropriés sont dans ce 15 cas les acides alcanolques, tels que l'aeide aeétique et l'aeiCe propionique, et les hydrocarbures halogénés, tels que le tétrachlorure de carbone et le tétrachloroéthanei On utilise au meins «me mole et de préférence jusqu'à 4 moles ou plus d'acide nitrique peur chaque mole de composé triaryléthanol ou triarylétky-20 lène. La concentration d'acide nitrique et la durée et la température de la réaction ne sont pas spécialement critiques* En général, on réalise la réaction à un* température comprise entre environ 20 et 100*C pendant une période de temps qui peut varier entre plusieurs minutes à plusieurs heures, les durées de réae-25 tions les plus courtes étant utilisées avec les températures supérieures. On réalise de préférence la réaction en utilisant 4* l'acide nitrique fumant (90 %) (densité s 1,5) entre 20 et 50*0 pendant une période de 30 à 60 minutes. On peut isoler le produit de la réaction directement sous forme de sel nitrate; puis 30 le rendre basique sous forme de hase libre; ou bien le rendre basique et former ultérieurement un sel tel qu'un sel d'ammonium quaternaire ou un sel d'addition acide. départ le composé triaryléthanol de formule II ou le composé 35 triaryléthylène de formule III n'est pas critique, car le premier composé peut être transformé en second composé par une déshydratation pendant le cours de la réaction avec l'acide nitrique. Pour la même raison, on peut utiliser comme matière de départ un Bans le procédé ci-dessus, le choix de la matière de JBAD ORIGINAL 70 00411 -3- 2034456 mélange des deux composés et obtenir des résultats totalement satisfaisants. On peut produire les composés triaryléthanol en faisant réagir un composé de benzophénone ayant la formule : (CHg^-NCGH^g 10 IV avec le chlorure de benzylmagnésium dans une solution éthérée anhydre suivie par l'hydrolyse du mélange réactionnel avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium; dans laquelle n est tel que défini ci-dessus. Les composés triaryléthylène peuvent être 15 produits par déshydratation des composés triaryléthanol, par exemple, par chauffage avec de l'acide chlorhydrique dans de l'éthanol ou avec de l'acide suifurique à 85 %, pendant plusieurs heures à 70 - 100°C. On peut également obtenir les composés triaryléthylène directement en faisant réagir le composé 20 benzophénone de formule IV et le chlorure de benzylmagnésium en utilisant un acide minéral pour hydrolyser le mélange réactionnel et une durée de réaction plus longue ou une température supérieure pendant l'hydrolyse. Etant donné la facilité avec laquelle se produit la déshydratation, on doit éviter un traitement prolon-25 gé avec un acide minéral, si on désire obtenir le composé triaryléthanol dans la réàction. Dans n'importe quel cas particulier, l'identité du produit de la réaction peut être déterminée en examinant le spectre d'absorption infrarouge pour l'absorption du groupe hydroxyle. Une forte absorption hydroxyle indique que le 30 produit est le composé triaryléthanol, tandis que l'absence d'une telle absorption indique que la déshydratation s'est produite et que le produit est le composé triaryléthylène. Une faible absorption hydroxyle indique un mélange des deux composés. On prépare les composés benzophénone de formule IV ci-35 dessus par l'une quelconque des méthodes illustrées en détails pour la préparation des composés définis dans les exemples ei-après. Les composés bases libres de l'invention forment des 70 00411 2034456 sels d'addition acides avec une variété d'acides orgaaiqu.es ou inorganiques. On forme des sels d'addition acides acceptable*' en pharmacie avec des acidss tels que l'acide chloi'kyôs.iQUs s bromhydriqiie, iodhydrique, suifurique, acétique, bensc-ïgae, 5 citrique, maléique, malique, gluconique ascorbique, pameique et autres acides apparentés. On peut former les sels i 'addi. «i Les composés de l'invention sont de nouveaux composés chimiques qui sont intéressants comme agents pharmacologiquea possédant une activité anti-progestationnelle, antifécondante et hypocholestérolémique. On détermine leur effet anti-progesta-25 tionnel dans un essai modifié de McPhail (voir M.K. McPhail, Jo Physiology (Londres), volume 83, 1934, page 145) en administrant le composé à tester avec la progestérone à chaque lapin d'un groupe de 5» puis en mesurant la diminution de la prolifération de la muqueuse utérine comparée à celle observée dans un 30 groupe de 5 animaux témoins ayant reçu seulement de la progestérone. Dans cet essai, l'administration de 10 mg de monocitrate ( ) de a-^p-[4— (diméthylamino)butyl]phényl^ -4-méthoxy-a' -nitrostil— bène avec 1,6 mg de progestérone entraîne une réduction d'environ 70 - 80 % de la prolifération de la muqueuse utérine chez 35 cette espèce d'animaux à tester. (On estime que las animaux témoins ont dans l'essai de McPhail une valeur moyenne de 3»6, et les animaux testés de 0,8). En raison de leur activité antiprogestationnelle, les BAD ORIGINE 70 00411 -5- 2034456 les grosses anomalies. Testé par cette méthode, le monooitrate a- (P-/~4-(diméthylamino ) butylJTphényl j-4-méthoxy-a'-nitrostil-ie et le monocitrate de oc- |p-Z""5- (diméthylamino )pentyl7-phénylj - composés de l'invention se sont montrés des agents anti-fécon-dants efficaces quand on les administre post-ooEtalement à des rats, Bans cet essai» on expose des rats adultes femelles pendant une nuit avec des rats mâles fertiles testés, puis le lende-5 main matin, on examine les frottis vaginaux pour déterminer la présence de sperme mâle. Si les frottis sont positifs, on traite chaque femelle le même jour par voie orale avec une dose donnée du composé à tester et à nouveau une fois chaque jour pendant encore 6 jours. Au 8ème jour, on sacrifie les femelles, et on 10 examine leur utérus pour déterminer les endroits d'implantations et les grosses anomalies. ïesté par cette méthode, le monooitrate de bène 4-méthoxy-oc*-nitrostilbène se sont montrés entièrement efficaces 15 pour empêcher la grossesse quand on administre à chaque souris une dose de 25 microgrammes/kg en solution aqueuse au moyen d'un tube stomacal. En tant qu'agents hypocholestérémiques, les composés de l'invention entraînent une diminution dû taux de cholestérol 20 dans le sang chez des animaux expérimentaux types. On détermine cette activité chez des rats pesant 200 - 250 g en administrant le composé à tester par une incubation journalière pendant une semaine à une dose donnée, puis on compare le taux moyen de cholestérol dans le plasma des animaux traités avec ceux des animaux 25 témoins. Bans cet essai, on constate que le monocitrate de a~ [p~Z~4- (diméthylamino ) butylJTphény! j - 4-méthoxy-a* -nitrostilbène quand on 1* administre à une dose de 25 »g d* équivalent "base libre, entraîne une diminution de 44 du taux de cholestérol, et le monocitrate de a-| 5-(diméthylamino)pentyl7phénylj-4-métho-30 xy-cc'-nitrostilbène quand on l'administre à la même dose entraîne une diminution de 47 $ du taux de cholestérol. les composés de l'invention sont administrés, de préférence, par voie orale, le dosage quotidien pour les êtres humains varie naturellement avec l'effet thérapeutique désiré 35 ainsi qu'avec le sujet particulier» En général, cependant, lorsqu'ils sont administrés pour leur action hypocholestérémique, un dosage de 2 à 50 mg d'équivalent de hase libre par jour par 70 00411 -6- 2034456 Toie orale est satisfaisant» Comme agents contre la fertilité administrés par voie orale à la femme adulte, un dosage de 15 à 50 mg d'équivalent de "base libre administré le vingt-huitiène jour de chaque cycle de reproduction est efficace. 5 la toxicité aigûe du monocitrate d'a-££--/"~4-(diméthyl- amino)but yl7--phénylj-4-aét hoxy-cc' -nitrostilbène a été déterminée sur des animaux d'expérience selon un processus standard. Pour les; souris, la dose léthale moyenne (ID^q) est de 1549 - 84»3 sg/kg par voie orale et de 58,9 + 1,8 mg/3cg par 10 voie intrapéritoaéale. Pour les rats, par voie orale ED^0 est de 3170 + 94 ag/kg et par voie intraipéritonéale de 138 + 37,8 les composés du nitrostilbène selon l'invention peuvent être conditionnés au poids voulu pour leur action 15 médicinale sous les formes pharmaceutiques habituelles pour 1*administration orale, les formes pharmaceutiques préférées pour une telle administration sont les pastilles, les capsules, les dragées, les pilulles, les suspensions, les solutions, les elixirs et les sirops. Ces formes pharmaceutiques peuvent 20 gtre préparées par les méthodes utilisées couramment dans l'industrie pharmaceutique avec les diluants,excipients, colorants, parfums, conservants et analogues pharmaceutiques habituels. les composés du nitrostilbène peuvent être présents sous forme de base libre ou d'un sel d'addition acide ou 25 d'ammonium quaternaire acceptable pharmaceutiquement dans de telles compositions. les exemples suivants illustrent la présente invention. 30 TnrBWPT.ie 1 On ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 3,2 g d'acide nitrique fumant (90 %) (densité : 1,5) à une solution de 8,0 g de 1-4~(diméthylamino )butylJ7phénjl 1- (jo-méthoxyphényl) -2-phényléthanol dans 40cm? diacide acétique glacial, la tempé-35 rature du mélange réactionnel monte pendant l'addition à environ 70 00411 2034456 48°C. 45 minutes après, on concentre le nélange 3'usçpx'à environ 1/3 de son volume initial. On dilue le concentre avec 100 ml d'eau froide, et on rend basique le mélange aqueux à pH 9-10 avec une solution aqueuse d'iiydrozjde de sodium à 50 %a On ex-5 trait le solide orange gommeux qui précipite dans du "benzène 5 ' oa lave à l'eau la solution bensénique, on la sèche et on la concentre sous pression réduite, on obtient le a-^£-[4-(diiaéthyl-amino)butyl]phényl^-4-méthoxy-a'-nitrostilbène, obtenu sous la forme d'une huile orange qui est un mélange d'isomères. On ajou-10 te une solution de 8,0 g de ce produit huileux dans 25 cnr de 2-butanone chaude à une solution chaude de 3S7 g d'acide citrique anhydre dans 45 ml de 2-butanone, et par refroidissement avec grattage, on obtient un précipité cristallin jaune de mono-citrate de a-£p-[4-(diméthylamino)butyl]phényl^-4-méthoxy-a'-15 nitrostilbène, un mélange d'isomères, que l'on filtre, que l'on lave successivement avec de l'acétone froid, de l'acétate d'éthyle froid, et de l'éther froid, puis qu'on sèche sous pression réduite à la température ambiante; point de fusion : 100 - 150°G (avec décomposition). Par cristallisation fractionnée de ce mé-£0 lange de sels isomères dans 1'acétonitrile, on obtient un monocitrate isomère fondant à basse température, point de fusion ï 96 - 100°C (après recristallisation du sel séparé dans 1'acétonitrile) et un monocitrate isomère fondant à température élevée, point de fusion ; 113 - 115°0 (recristallisé également dans l'a-25 cétonitrile). On obtient le1 sel acétate du a-^p-L4-(diméthylamino)-butyl]phényl^-4-méthoxy-a1 -nitrostilbène en dissolvant 3 g de la base libre da s 25 em^ d'acide acétique et en évaporant la solution jusqu'à siccité sous pression réduite. On obtient le sel 30 sulfate en dissolvant 4,3 g de la base libre dans 100 cm d'acide sulfurique 0,1 N, puis en congelant et en lyophilisant la solution. On obtient l'iodométhylate en traitant une solution refroidie de 5 g de la base libre dans 50 cm d1acétonitrile avec 35 7»5 cm^ d'iodure de méthyle, puis en abandonnant le mélange pendant 1b heures, en le versant dans 500 cm^ d'éther et en récupérant le produit insoluble. Cn obtient comme décrit ci-après la matière de départ utilisée dans cet exemple. BAD 0' 'M. 70 00411 2034456 On ajoute à un mélange comprenant 1305 g d'hypochlo-rite de calcium à 70 %, 930 g de carbonate de potassium, 264 g d'hydroxyde de potassium, et 5*200 cm^ dTeau à 65°0, 541 g de p - (4-chl orobutyl ) ac é tophénone de sorte qu'on maintient la tempé-5 rature de la réaction à environ 65°C. La réaction exothermique terminée, on refroidit le mélange à 40°G, et on ajoute 250 g de bisulfite de sodium. On lave ensuite le mélange résultant avec de l"éther, et on sépare la phase aqueuse puis on l'acidifie avec 550 cm^ d'acide chlorhydrique concentré. On sépare l'acide 10 £-(4-chlorobutyl) b enz ox que qui précipite, puis on le sèche et on le cristallise dans une solution aqueuse d'éthanolj point de fusion : 114 - 116°0. On ajoute avec soin 432 g d'acide £-(4-chlorobutyl)-benzolque à un mélange de 216 g d'anisole et de 3-600 g d'acide 15 polyphosphorique. Pendant l'addition, la température du mélange réactionnel monte à 75°C environ. Quand la réaction exothermique est terminée et quand la température commence à baisser, on verse le mélange dans 16 litres d'eau. On extrait avec soin, à l'é-ther le mélange aqueux résultant, et on lave d'abord l'extrait 20 éthéré successivement avec 500 em^ d'hydroxyde de sodium 1 N, 500 cnr d'eau et 500 cet d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis on le sèche, et on l'évaporé; on obtient ainsi là (4-chlorobutyl)-p » -méthoxyb enz ophénone, qui peut être utilisée dans la réaction suivante sans purification ultérieure. 25 On chauffe à 100®C pendant 8 heures dans ua récipient . scellé sous pression un mélange comprenant 500 g de £-(4-chlero- butyl) -£' -méthoxybenzophénone, 500 g de diméthylaminé, 10 g d'ie- 3 dure de potassium, et 2.000 car d'alcool isopropylique, puis on le refroidit, on le filtre et on le concentre afin d'éliminer le 30 solvant. On ajoute au résidu 2.130 cm^ d'acide chlorhydri que 0,7 N, et on chauffe la solution acide au bain-marie pendant un court moment, on le refroidit, on le traite avec du charbon, puis on le filtre. On rend basique le filtrat avec un excès d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50 %, et on extrait le mé-35 lange basique deux fois avec 2«000 cm d'éther. On combine les extraits éthérés, on les lave deux fois avec 500 cm^ d'eau puis une fois avec 500 cm d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche et on l'évaporé, pour obtenir la £-[4-(diméthyl- 70 00411 -9- 2034456 amino)butyl]-p'-méthoxybenzophénone, qui peut être utilisé dans le stade de réaction suivant sans purification ultérieure. On ajoute goutte à goutte une solution de 10 g de £-[4- (diméthylami no)butyl] -p1 -méthoxyb enz ophénone dans 60 cm? 5 de tétrahydrofuranne anhydre, à une solution éthérée maintenue sous agitation de chlorure de "benzylmagnésium (préparé à partir de 2,4 g de magnésium, 12,5 g de chlorure de "benzyle et 100 cm^ d'éther), et on chauffe au reflux pendant deux heure^le mélange résultant, on le refroidit et on le traite avec soin avec 75 cm^ 10 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on l'extrait avec 100 cm? d'une solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique 1B". On rend immédiatement basique la solution acide avec xua. excès d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, et on extrait le 15 mélange basique plusieurs fois avec de l'éther. On combine les extraits éthérés, on les sèche, et on les évapore pour donner la matière de départ le 1-^p-[4-(diméthylamino)butyl]phényl^-1-(i>-méthoxyphényl)-2-phényléthanol; point de fusion : 95 - 98°C, après cristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et 20 d'éther de pétrole. "KTEMPT.T? 2 On ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 3,0 g d'acide nitrique fumant (90 %) (densité : 1,5) à une solution de 8,2 g de 1-£p-[5-(diméthylamino)pentyl]phényl^-1-(]3-méthoxyphé-25 nyl)-2-phényléthanol dans 30 cm^ d'acide acétique glacial. Au bout d'une heure, on évapore la solution résultante sous pression réduite, et on dilue le résidu obtenu avec 100 cm^ d'eau froide. On rend basique le mélange aqueux à pH : 9 - 10 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50 %, et on extrait 30 au benzène le précipité obtenu. On lave à l'eau la solution ben-zénique, on la sèche, et on la concentre sous pression réduite pour donner le a-[5-(diméthylamino)pentyl]phényl^ -4-méthoxy-a'-nitrostilbène, sous la forme d'une huile qui est un mélange d'isomères. On ajoute une solution de 8,0 g de ce produit hui-35 leux dans 25 cm^ de 2-butanone chaude, à une solution chaude de 3,7 g d'acide citrique anhydre dans 45 cnr de 2-butanone, et par refroidissement, on obtient un précipité solide de monocitrate de a-^£-[5-(diméthylamino)pentyl]phënyl^-4-méthoxy-a'-nitrostil- 70 00411 -10- 2034456 bène, un mélange d'isomères, que l'on filtre, qu'on lave successivement avec de l'acétone froide, de l'acétate d'éthyle froid, et de l'éther froid, puis qu'on sèche sous pression réduite à la température ambiante; point de fusion : 93 - 95°C* 5 On obtient le chlorhydrate de a-^£-[5-(diméthylamino)- pentyl]phényl^-4-méthoxy-a'-nitrostilbène en traitant une solution éthérée de la base libre huileuse avec un excès d'acide chlorhydrique anhydre et en isolant et en séchant le sel solide précipité. On obtient un sel avec l'acide pamoique, le 4,4'-10 méthylènebis(acide 3-hydrozy-2-naphtoique) , en mélangeant des solutions aqueuses de quantités équivalentes du chlorhydrate et du pamoate de sodium et en recueillant le produit insoluble. On obtient la matière de départ de la façon suivante. On ajoute avec soin à un mélange maintenu sous agita-15 tion et chauffé au reflux comprenant 20 g de cyanure de potassium, 2 car d'hydroxyde de b enzyl -trimé thyl ammonium 9 60 cm d'eau, e* 150 cm^ d'éthanol à 95 %, 60 g de bromure de 4-(]3-bromophényl)-butyle et on chauffe au reflux pendant 6 heures le mélange ré mitant puis on l'évaporé sous pression réduite. On dilue à l'eau 20 le résidu, et on extrait le mélange aqueux avec de l'éther. On sèche l'extrait éthéré et on l'évaporé Jusqu'à siccité, et on distille sous pression réduite le résidu pour donner le 5-(ê-1aromophényl)valéronitrile ; point d'ébulliiion : 180 - 183°0/8 m de Hg. 25 On ajoute une solution de 39 g de 5-(£-bromophényl) - valéronitrile dans 50 d'acide acétique glacial, à un mélanc* de 60 cm? d'acide smlfurique concentré et 60 cm' d'eau, et om chauffe au reflux pendant 3 heures le mélange résultant, puis en le verse dans un mélange d'eau et de glace. On isole le précipi-30 té solide d'acide 5-(E-bromophényl)valérique obtenu, on le lave à l'eau, puis on le sèche; point de fusion : 88 - 91°C« On ajoute tout d'abord à une suspension maintenue sous agitation de 12 g de borohydrure de sodium dans 300 cm' de tétra-hydrofuranne à 10°0 une solution de 38 g d'acide 5-(l>-bromo-35 phényl)valérique dans 70 car de tétrahydrofuranne ptxis 43 g de l'éthérate de trifluorure de bore. On agite la suspension résultante à la température ambiante pendant 12 - 18 heures, puis on la traite avec suffisamment d'acétone pour décomposer tout excès 70 00411 2034456 de borohydrure de sodium. On ajoute 400 cur d'eau, et on acidifie le mélange aqueux avec de l'acide chlorhydrique concentré et on le sature avec du chlorure de sodium. On extrait le mélange acidifié avec de l'éther, et on lave l'extrait éthéré avec de 5 l'hydroxyde de sodium 1 N, puis on le sèche et on l'évaporé jusqu'à siccité pour donner le 5-(E.-hromophényl)pentanol, obtenu sous la forme d'une huile qui peut être utilisé dans la réaction suivante sans purification ultérieure. On ajoute le produit intermédiaire ci-dessus (35 g) 10 dans un mélange de 8,0 cm' d'acide suifurique concentré et de 30 cm' d'acide bromhydrique à 48 %, puis on ajoute goutte à goutte au mélange résultant 5»5 cm' d'acide sulfurique concentré. On agite ensuite le mélange et on le chauffe à 120 - 130°C pendant une heure, puis on le refroidit, et on le verse dans un mé-15 lange d'eau et de glace. On extrait à l'éther le mélange aqueux obtenu, et on sèche l'extrait éthéré puis on le concentre sous pression réduite pour donner un résidu de 1-bromo-5-(£-bromo-phényl)pentane, que l'on purifie par distillation sous pression réduite; point d'ébullition : 169 - 172°0/8 mm de Hg. 20 On chauffe au reflux pendant 90 minutes une solution de 20 g de 1-bromo-5-(£-bromophényl)pentane dans 200 cm' d'alcool isopropylique saturé de diméthylamine, tout en faisant barboter en continu dans la solution de la diméthylamine anhydre; On agite ensuite le mélange résultant puis on le chauffe au re-25 flux pendant 12 - 18 heures et on le concentre, on dilue le résidu obtenu avec de l'eau. On lave à l'éther le mélange aqueux puis on le rend fortement basique avec de l'hydroxyde de sodium. On extrait à l'éther la solution basique, et on sèche l'extrait éthéré puis on l'évaporé pour donner un résidu de 5-(l>-bromo-30 phényl)-1-(dimé thylami no)p entane, que l'on purifie par distillation sous pression réduite; point d'ébullition ï 161 - 163°0/ 8 mm de Hg. On chauffe au reflux jusqu'à ce que la réaction est complète un mélange comprenant 14 g du produit intermédiaire ci- X 55 dessus, 1,2 g de magnésium et ?0 cur de tétrahydrofuranne, et on ajoute eu mélange résultant une solution de 10 g de ^-méthoxy-bennciiit-ril-^ dans 7- cnr5 d'éther. Cn chauffe au reflux le mélange reactionnel pendant 12 - 18 heures, cn le refroidit, on le bad oric'MAL 70 00411 -'12- 2034456 dilue avec 100 cm^ d'éther, puis on le traite avec soin avec 100 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, et on l'extrait avec 150 em^ d'acide chlorhydrique 1 H. On chauffe l'ex-5 trait acide au bain-marie pendant 15 minutes, puis on le rend fortement basique avec une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange basique avec de l'éther, puis on sèche l'extrait éthéré et on l'évaporé pour donner la £-[5-(diméthylamino)pentyl]'-méthoxy-benzophénone, que l'on 10 purifie par distillation sous pression réduite; point d'ébullition : 197 - 200°0/0,2 mm de Hg. On ajoute goutte à goutte à une solution éthérée maintenue sous agitation de chlorure de benzylmagnésium (préparé à partir de 2,4 g de magnésium, 12,5 g cle chlorure de benzyle, et 15 100 ml d'éther), une solution de 10 g de P-[ 5 - ( dimé thyl amino ) -p entyl] -£* -méthoxybenzophénone dans 60 cm de tétrahydrofuranne anhydre, et on chauffe au reflux le mélange résultant pendant 2 heures, puis on le refroidit, et on le traite av«c soin avee 75 cur d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On 20 sépare la phase organique, on la lave à l'eau, et on l'extrait avec une solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique 1 H. 0a rend immédiatement basique la solution acide avec un excès d'hydroxyde de sodium, et on extrait convenablement le mélange basique avec de l'éther. On sècLe l'extrait éthéré et on l'évapor», 25 on obtient la matière première désirée, le 1—^£-[5-(dimêthylisai-no ) p entyl ] phényl ) -1 - (]3-mé thoxyphényl ) -2-phénylé thanol ; point de fusion s 88 - 91°C„ 70 00411 -13- 2034456 - EEVEUIlIOilIOIIS - 1 - Composés a-[]o-(diméthylaminoaleoyl)phényl]-4-méthoxy-a'-nitrostilbène ayant sous la forme d'une base libre la formule : (CH2)n-N(CH5)2 10 15 dans laquelle il est égal à 4 ou 5 et ses sels d'ammonium quaternaires et d'addition acides acceptables en pharmacie. 2 - lie a- ^ -£-[4— ( dimé thylamino ) butyljphényl^ -4-méthoxy-a'-aitrostilbène. 3 - Le monocitrate de a- ^> - [ 4- ( diméthyl amono)buty 1 ]phé- 20 nyl^ -4-méthoxy-a • -nitrostilbène. 4 - Le a-^£-[5-(dimét]bylamino)pentyl]pliényl^-4-méthozy-a'-nitrostilbène. 5 - le monocitrate de a-^£-[5-( dimé thyl amino ) p entyl ]- ) 25 phényl^ -4-méthoxy-a ' -nitrostilbène. 6 - A titre de médicament nouveau, un composé a-[j)-( dimé thyl ami no al c oyl ) phényl ] -4-mé thoxy-a ' -nitrostilbène ayant sous la forme d'une base libre la formule : 30 35 ch3o dans laquelle n est égal à 4 ou 5 ou un de ses sels d'ammonium quaternaires ou d'addition acides acceptables en pharmacie.