FR 2027079 A1 19700925 FR 6944989 A 19691224 69 44989 1 2027079 L'invention concerne de nouveaux et intéressants stéroxdes de la série de l'oestrane, de 1'androstane, du prégnane ou du 19-nor-prégnane, lesdits composés ayant la configuration partielle du cycle A suivante : ou cm ' " cur Plus précisément, l'invention concerne de nouveaux stéroïdes de la série ci-dessus ayant la configuration suivante du cycle A : 10 C1N' ou ClN 15 20 25 dans laquelle les lignes en pointillé indiquent la présence d'une double liaison facultative respectivement en position 1- ou en position 4-. La particularité caractéristique nouvelle de ces stéroïdes est la présence, en position 3-, d'un radical N-chloroimino• On a découvert que l'introduction du radical N-chloroimino en position 3- non seulement modifie les propriétés thérapeutiques, mais peut aussi provoquer une modification matérielle de ces propriétés- En outre, les nouveaux stéroïdes faisant l'objet de l'invention sont aussi utilisables comme produits intermédiaires pour la production d'autres stéroïdes nouveaux ou connus• Plus précisément, l'invention a pour objet de nouveaux stéroïdes ayant comme formule générale : •a, C1N ou C1N 30 dans laquelle les lignes en pointillé dans la première formule in-quent la présence d'une double liaison facultative respectivement en position 4-, 6- et 16-, et les lignes en pointillé dans la seconde formule indiquent la présence d'une double liaison facultative respectivement en position 1-, 6- et 16-, et dans laquelle : signifie hydrogène, méthyle ou chlore, 69 44989 2027079 &2 signifie hydrogène ou méthyle, X signifie ^ CH^ CH^ CH^ C-OR. , CO GO ou GO 4 I I I G OR. G H C= 4 , 5 où. R^ signifie hydrogène, un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcényle ou alcinyle comportant jusqu'à 5 atomes de carbone, et R^ signifie hydrogène ou OCR^ , où R^ est hydrogène ou un radical alcoyle comportant jusqu'à 8 atomes de carbone, et Rg signifie hydrogène ou alcoyle comportant de 1 à 3 10 atomes de carbone. Selon la position de l'atome de chlore dans le radical U-chlo-roimino, les nouveaux stéroxdes selon l'invention peuvent exister sous l'une de deux formes isomères, à savoir les formes anti-isomère et syn-isomère» En générale, on n'a trouvé aucune différence 15 notable d'activité thérapeutique entre ces deux formes isomères- Pour illustrer la modification d'activité thérapeutique provoquée par l'introduction du radical 3-N-chloralmino, il convient de se référer aux exemples suivants ; Il est connu que la 17a-acétozy-progestérone manifeste une ac-20 tivité gestagène par administration craie, et il a été trouvé que œ composé ne manifeste pas d'activité jnadotropinique, c'est-à-dire qu'il n'inhibe pas la gonadotropine 'mais qu'il n'en libère pas non plus. Toutefois, quand le radical 3-eéto est remplacé par un radical 3-N-chloroimino, le nouveau composé, qui est de la 17oc-acétoxy- A 25 A -prégnène-20-one-3-S-chloroimine, manifeste une activité gestagèœ accrue par administration orale et un effet de libération de gonadotropine par administration orale, ce qui signifie que le nouveau 3-N-chloroimino-stéroxde confère de la fécondité- Il est connu aussi que la 6a-méthyl-17 A ^ 17cc-acétoxy-A -prégnène-20-one-3-N-chloroimine, manifeste un effet 35 inhibiteur de la gonadotropine par administration orale. En outre, il est connu que la 6—méthy 1—17oc—acétoxy—progestérone possède une activité gestagène et un effet inhibiteur de la gonadotropine par administration orale. Toutefois, la 3-N-chloro-imine correspondante, c'est-à-dire la 6-méthyl-17a-acétoxy-A4'^- bad original 69 44989 3 2027079 10 15 20 25 prégnadiène-20-one-3-N-chloroimine, manifeste per os à peu près la même activité gestagène mais une inhibition plus forte de la gonadotropine « Les exemples ci-dessus montrent aussi qu'il conviendrait d'éviter en général la présence d'un radical méthyle en position 6- si on désire un effet de libération de gonadotropine. Par conséquent, conformément à ce qui précède, la portée de 1' invention englobe les composés correspondant à la formule suivante : «0OC&L, Ciïïf dans laquelle les lignes en pointillé indiquent la présence d'une double liaison facultative respectivement dans les positions 1- et 6-, étant donné que ces composés sont particulièrement intéressants en raison de leur effet de libération de la gonadotropine- De plus, en raison de ieur activité inhibitrice de la gonadotropine, les composés correspondant à la formule suivante sont eux aussi spécifiquement englobés dans la portée de l'invention : OOCCH, 30 cm dans laquelle formule la ligne en pointillé indique la présence d' une double liaison facultative en position 6-. Des composés particulièrement intéressants en raison de leurs activités thérapeutiques telles que décrites dans les exemples spécifiques suivants sont la 17a-acétoxy-û4-prégnène-20-one-3-H-chlore-imine et la 17a-acétoxy-A^'^-prégnadiène-20-one-3-N-chloroimine• Dans la série de l'androstane, on a découvert qu'il est possi 69 44989 4 2027079 ÎO 15 20 ble d'accroître les activités thérapeutiques (comparées aux mânes activités de la testostérone, de la méthyltestostérone et de l'é-thistérone) par introduction du radical 3-N-chloroimino. la portée de l'invention s'étend aussi à des modes opératoires pour la production des nouveaux stéroïdes en question. Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, la matière première est de composé 3-céto du stéroïde à convertir en le dérivé 3-N-chloroimino correspondant, le 3-céto-stéroïde étant admis à réagir avec une aminé primaire (BïïHg) pour former le 3-R-imino-stéroïde qui est ensuite admis à réagir avec de l'ammoniac et un hypochlorite ou de la chloramine ou du N-chiorosuccinimide pour former le composé 3-®-chloroimino• Par conséquent, selon l'invention, des stéroïdes de la série de l'oestrane, de l'androstane, du prégnane ou du 19-norprégnane ayant la configuration partielle suivante du cycle A : & ou GIN ClH peuvent être préparés en faisant réagir un stéroïde correspondant ayant la configuration partielle du cycle A suivante : Jv ou 25 avec une aminé primaire ayant pour formule BNHg, dans laquelle fi eat de préférence un radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle, pour former le 3-R-imino-stéroïde correspondant qui est ensuite admis à r-éagir avec de l'ammoniac et un hypochlorite ou de la chloramine ou du H-chlorosuccinimide, la réaction étant effectuée dans un solvant organique, de préférence aussi en présence d'un sel d'ammonium. Ce procédé peut être illustré par les schémas de réaction suivants : 30 ( 1 a) /' A 0 + HMH. RN (1b) ou 69 44989 5 2027079 + HH5 + NH2Cl ou + m3 + CH, GO CH2 — GO :NCl Le symbole R peut par exemple être un radical alcoyle, un radical cycloalcoyle ou un radical aralcoyle. 4 La même réaction intervient quand on remplace le A -stéroïde 10 par le A^-stéroïde correspondant- Dans certains cas, le 3-imino-stéroïde peut être isolé, de sorte que ce composé peut être considéré comme étant la matière première. Il est possible aussi de mettre en oeuvre le procédé en un seul stade sans utilisation de 1'aminé RMHg. Dans un tel cas, 15 on fait réagir le 3-céto-stéroïde avec de l'ammoniac et un hypochlorite ou du N-chlorosuccinimide, mais les rendements sont inférieurs à moins que l'a réaction soit répétée deux ou trois fois- On suppose que le mécanisme de réaction est que l'ammoniac et 1'hypochlorite ou le N-chlorosuccinimide forment de la chloramine 20 qui réagit à l'état naissant sur le 3-imino-stéroïde formé comme composé intermédiaire à partir du 3-céto-stéroïde. Par conséquent, selon un autre mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, le 3-céto-stéroïde est admis à réagir avec de l'ammoniac et de la chloramine fraîchement préparée- Le procédé 25 en question peut donc être aussi illustré par les schémas de réaction suivants : (2) Me(ClO) n ou ClN A^ 30 (3) 0 ÏŒL C1ÎJÏÏ. /' 'A ClN Par conséquent, selon l'invention, des composés stéroïdes de la série de l'oestrane, de l'androstane, du prégnane ou du 19-norprégnane ayant la configuration partielle suivante du cycle A : 69 44989 6 2027079 peuvent être préparés en faisant réagir un stéroïde correspondant ayant la configuration partielle suivante du cycle A : 5 ! A ou | A /✓ A 0 0 avec de l'ammoniac et un hypochlorite ou de la chloramine fraîchement préparée ou du H-chlorosuccinimide, la réaction étant effectuée dans un solvant organique, et de préférence aussi en présence d1 10 un sel d'ammonium- Quand le radical 3-N-chloroimino est à introduire dans des stéroïdes comportant un radical alcinyle en position 17a-, il est dans certains cas considéré comme préférable d'avoir un radical hydroxy estérifié en-position 17(3- afin d'obtenir des rendements 15 raisonnables- La réaction est effectuée en présence d'un solvant organique. Quand on utilise 1'hypochlorite sous la forme d'une solution aqueuse, on utilise de préférence un solvant organique miscible avec 1' eau- Des.exemples de tels solvants sont des alcools aliphatiques 20 monovalents, des alcools aliphatiques polyvalents mono-éthérifiés, dioxanne et tétrahydrofuranne- On peut toutefois utiliser aussi des solvants organiques non-miscibles avec l'eau, par exemple quand on se sert de chloramine fraîchement préparée dissoute dans de l'é-ther - 25 Des exemples d'hypochlorites utilisables lors de la mise en oeuvre du procédé en question sont les hypochlorites de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux. On a constaté que de bons rendements s'obtiennent quand on effectue la réaction en présence de chlorure d'ammonium ou du sel d' 30 ammonium de l'acide p-toluènesulfonique. Ci-après sont donnés différents exemples, bien entendu non limitatifs, illustrant des modes de mise en oeuvre du procédé selon l'invention et quelques-unes des propriétés biologiques des composés produits- 35 Exemple 1•- a) 17p-hydroxy-û^-androstane-3-K-chloroimine- 50,0 g de testostérone sont dissous dans 200 ml de méthanol, chauf- BAD original 69 44989 7 2027079 fés jusqu'à l'ébullition et mélangés avec 50,0 œû. d'une solution a-queuse à 33 % de méthylamine, après quoi on laisse reposer le mêlait-ge une nuit à la température ambiante ordinaire, puis dans un réfrigérateur pendant quelques heures- Le précipité est séparé par fil-5 tration et lavé à l'acétate d'éthyle- Le rendement est de 39,3 g de testostérone-méthylimine, ayant un point de fusion (en abrégé : P.P.) de 121 à 123,5°C. Le spectre infrarouge (en abrégé : I.BU) (KBr) présente trne bande à 1643 cm"1 (C=N).' 10 6,0 g de cette testostérohe-méthylinsine sont dissous dans 3GC ml de méthanol sec, refroidis sur Tin bain de glace et mélangés airec 25,5 ml d'une solution'mëthanolique d1-ammoniac 1,8 K, 10,6 g de chlorure d'ammonium, et tout en agitant avec 4,85 g d'hypochlorits de calcium à 70 % par petites fractions afin que la, température mr 15 excède pas 5°C. On agite le mélange sur un bain de glace pendant deux heures, puis pendant une nuit à la température ambiante ordinaire. le mélange réactionnel est mélangé avec de l'eau et extrait trois fois avec dù chlorure de méthylène* Les phases organiques réunies sont lavées trois fois à lreau, séchées sur H^SO^ et évapo-20 rées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur 300 g de ailicàgel (désactivé avec 75 ml d'eau) et élué avec du chlorure de méthylène- On obtient ainsi d'abord 1,3 g de 1 'anti-isoiière de la 17p-hydroxy-A^-androstène-3-lï-ohloroimine qui est recristallisé à partir de méthanol et a un P.P. de 158 à 163°C-25 Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1626 cm"1 (C=C), 1560 cm""1 (C=NCl) et 683 cm"1 (UCl). HMN j 5,97 ppm (4-H). Analyse : ■ calculé pour CigH28ClIïO : C 70,89 ; H 8,77 ; H 4*35 } Cl 11,02 30 trou-v^ Apre 140 à 145°C. Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1612 cm-1 (C=CJ, / 35 1570 cm"1 $f=NCl) et 682 cm"1 (NCl). BMN : 6,50 ppm (4-H). Analyse : Trouvé : 0 70,55 $i ; H 8,69 % î N 4,34 % ; Cl 11,C» ?S. Biologie : Dans les essais utilisés, il ne semble pas qu'il y ait 40 de différence biologique quelconque entre les formes syn- et anti-. Par injection sous-cutanée, elles se révèlent comme possédant un w 69 44989 8 2027079 effet myotrophique et androgène notablement plus fort que celui de la testostérone. b) 17|3-acétoxy-A^-androstène-3-N-chloroimine• On dissout 1,0 g de la forme anti-isomère de la 17f3-hydro xy-5 A^-androstène-3-N-chloroimine dans un mélange de 5,0 g d'anhydride acétique et 10,0 ml de pyridine. On laisse reposer le mélange une nuit à la température ambiante ordinaire, puis on y ajoute de l'é-ther et on secoue deux fois avec une solution de bicarbonate de sodium et une fois avec de l'eau, on sèche sur Na2S0^ et on évapore à 10 sec sous vide. On fait cristalliser le résidu avec du méthanol. Le rendement est de 0,88 g de la forme isomère anti- de la 17B-acétoxy-A^-androstène-3-N-chloroimine, P.P. de 120 à 125°C. Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1730 cm-1 (0=0), 1242 cm"1 (C0-0-), 1623 cm"1 (C=C), 1557 cm"1 (G=B0l) et 684 cm"1 15 (HGl). Analyse : calculé pour Cg-jHjQClïTOg : N 3,85 ; Cl 9,74 # ; trouvé : N 3,79 ; Cl 9,65 1,0 g de la forme isomère syn- de la 17p-hydroxy-A^-androstène-20 3-N-chloroimine est acétylé de la même manière que la forme isomère anti- de la même substance. Après cristallisation avec du méthanol, on obtient 0,82 g de la forme isomère syn- de la 17p-acétoxy-A^-androstène-3-N-chloroimine ayant un P.P. de 165 à 168°C. — 1 Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1730 cm" (C=0), 25 1242 cm"1 (C0-0-), 1616 cm"1 (C=C), 1574 cm"1 ; (C-.NCl) et 674 cm"1 (NC1). Exemple 2.- 17{3-hydroxy-A1 '^-androstadiène-3-N-chloroimine. On dissout 10,0 g de A1-testostérone dans 500 ml d'une solution mé-thanolique de méthylamine 2 M, on chauffe trois heures à reflux et 30 on évapore à sec sous vide. On dissout le résidu dans 500 ml de méthanol sec, on refroidit sur un bain de glace et on mélange avec 43,0 ml d'une solution méyhanolique d'ammoniac 7,8 M, 19,6 g de chlorure d'ammonium, et tout en agitant on ajoute 16,8 g d'hypochlorite de calcium à 70 par petites fractions afin que la tempé-35 rature n'excède pas 5°C. On agite le mélange deux heures sur un bain de glace, puis pendant une nuit à la température ambiante ordinaire. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, puis on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on les lave trois fois à l'eau, puis on sèche sur Ua2S0^ 40 puis on évapore à sec sous vide. Le résidu est chrpmatographié sur 69 44989 9 2027079 500 g de silicagel désactivé avec 20 fo d'eau. Après élution par du chlorure de méthylène, on recueille d'abord 2,85 g de la forme iso- 1 4 mère anti- de la 17(3-hydroxy-A * -androstadiène-3-N-chloroimine qui par recristallisation à partir d'éthanol a un P.P. de 147 à 149°C. 5 Le spectre I.Jï. (KBr) présente des bandes à 1654 cm"1 (C=C), 1602 cm"1 (C=C), 1535 cm"1 (C=HCl) et 680 cm"1 (NCl). BMN : 6,13 ppm (4-H). Analyse : calculé pour CigH26Cllï0 : G 71,34 ; H 8,19 ; S 4,38 ; Cl 11,08 fo ; 10 trouvé : C 70^82 ; H 8,28 ; H 4,34 ; Cl 10,58 fo. La poursuite de 1'élution avec du chlorure de méthylène donne 0,35 g d'un mélange des deux chloroimines isomères, après quoi on obtient 3,67 g de la forme isomère syn- de la 17{3-hydroxy-A1 androstadiène-3-N-chloroimine qui par recristallisation à partir d' 15 éthanol a un P.F. de 80 à 84°C. Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1650 cm"1 (C=C), 1597 cm"1 (C=C), 1535 cm"1 (C=NCl) et 672 cm"1 (UC1). Dans le spectre de résonance magnétique nucléaire, il intervient un glissement chimique du 4-proton à partir de 6,13 ppm dans la 20 forme isomère anti- jusqu'à 6,44 ppm ou 6,77 ppm dans la forme isomère syn-. Analyse : trouvé : C 70,80 ; H 8,11 ; II 4,29 ; Cl 11,08 fo. Exemple 3-- 17B-acétoxy-5oc-A -androstène-3-N-chloroimine. 1 On dissout 15,0 g de 17|3-hydroxy-5a-A -androstène-3-one dans 300 ml 25 de toluène sec, on mélange avec 60,0 ml de cyclohexy1aminé fraîchement distillée et on chauffe 18 heures à reflux tout en séparant continuellement l'eau qui se forme- On refroidit ensuite le mélange puis on le secoue trois fois avec de l'eau, on le sèche sur Na2*^4 ï>uis on l'évaporé à sec sous vide- On fait ensuite cristal^-30 liser le résidu avec de l'acétate d'éthyle ; on obtient ainsi 13,0 g du composé 3-cyclohexylimino formé- On dissout 18,0 g du composé cyclohexylimino dans 875 ml de méthanol sec. On refroidit la solution sur un bain de glace, et on y ajoute 35,0 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac 6,1 M, puis 35 1050 ml d'une solution 0,19 M de chloramine dans de l'éther- Après une nuit d'agitation qui provoque un réchauffement jusqu'à la température ambiante ordinaire, on ajoute de l'eau- On sépare la phase organique et on secoue la phase aqueuse deux fois avec de l'éther. On réunit les phases éthérées, on les lave trois fois à 1' 40 l'eau, puis on sèche sur lfa2S0^ et on évapore à sec sous vide. On 69 44989 10 2027079 incorpore au résidu un mélange de 54 ml de pyridine et 54 ml d'anhydride acétique- Après une nuit de repos à la température ambiante ordinaire, on évapore à sec sous vide- le résidu est chromato-graphié sur silicagel désactivé avec 25 f> d'eau et est élué avec 5 du benzène- Après évaporation du benzène et cristallisation avec du méthanol, on obtient 2,2 g de la forme isomère anti- de la l7|3-acétoxy-5cc-A1-androstène-3-ÎJ-chloroimine, P.F. 153 à 155°C. Analyse : calculé pour C21H50C1N02 : G 69,31 ; H 8,31 ; S ?,85 ; Cl 9,74 * ; 10 trouvé : C 69,20 ; H 8,42 ; JT 3,78 ; Gl 10,20 et-1,2 g de la forme isomère syn-, P.P. 123 à 129°G. Analyse : trouvé : G 69,20 ; H 8,48 ; N 3,81 ; Cl 9,71 fo. Biologie : les deux formes manifestent un fort effet anti-oestrogène - 15 Exemple 4-- 17 imine- On dissout 15,0 g de 17a-méthyltestostérone dans un mélange de 150 ml de méthanol et 220 ml d'une solution méthanolique de méthylamine 5,8 14. Après une nuit de chauffage à reflux, on évapore à sec. A 20 partir du résidu, on obtient, après cristallisation avec de l'éther, 13,2 g de la méthylimine- On dissout ces 13,2 g dans 530 ml de méthanol et on y ajoute 23,2 g de chlorure d'ammonium et 32,6 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac 6,9 M. A une vitesse modérée, on ajoute 104,0 ml d'une solution aqueuse d1hypochlorite de sodium 25 3,9 N. Après agitation pendant une nuit, on évapore à sec sous vide- On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave trois fois à l'eau, on sèche sur Na2S0^ et on évapore à sec sous vide. A partir-dudit résidu cristallisé par addition d'acétate d' éthyle, on obtient 2,3 g de la forme isomère syn- de la 17a-méthyl-30 17(3-hydroxy-A -androstène-3-N-chloroimine qui par recristallisation à partir d'acétate d'éthyle a un P.?. de 151 à 153°G (décomposé). Absorption U.V. : A max- 248 m^i ; £, = 19900. Analyse : calculé pour C^H^qCiNO : G 71,51 ; H 9,00 ; N 4,17 ; Cl 10,56 fo ; 35 trouvé : C 71,68 ; H 8,98 ; H 4,11 ; Cl 10,55 fo. A partir de la liqueur mère, on obtient 3,0 g de la forme isomère anti- qui par recristallisation à partir de méthanol a un P.P. de 95 à 98°C. Absorption U.V. : A max- 246 mu ; £ = 18100. 40 Analyse : calculé pour C2QH3QCIIÎO, °%0H C 68,54 ; H 9,31 ; ïïf 3,81 ; Cl 9,64 % ; 3AD original 69 44989 n 2027079 trouvé : 0 68,61 ; H 9,17 ; H 3,96 ; Cl 9,56 %. On peut aussi produire la N-chloroimine en dissolvant la 17a-méthyltestostérone directement dans du méthanol et en y ajoutant, de la même manière que celle décrite ci-dessus, du chlorure d'ammo-5 nium, la solution méthanolique d'ammoniac et la solution d'hypochlorite de sodium. Il s'est toutefois révélé nécessaire, pour aboutir à un rendement acceptable, de répéter quelques fois la réaction après la première opération. Après un traitement pour la dernière fois par la solution d1hypochlorite de sodium^ évaporation à sec, 10 dissolution dans du chlorure de méthylène, lavage, séchage et évaporation, on chromatographie le résidu sur silxcagel (désactivé avec 5 % d'eau) tout en utilisant du_chlorure.de méthylène. Par évaporation et cristallisation avec de l'acétate d'éthyle, on obtient, à partir de'15,0 g de 17a-méthyltestostérone, 6,9 g qui par 15 recristallisation à partir d'acétate d'éthyle donnent 2,3 g de la forme isomère syn- et 3,6 g de la forme isomère anti-. Biologie : Il ne semble pas y avoir de différence biologique quelconque entre les formes syn- et anti-. Par administration orale, on ob-20 serve un effet plus fort (approximativement double), aussi bien myo-trope qu'androgène,' que celui de la substance de référence qu'est la aéthyltèstôstérone. Exemple 5. - 17a-méthyl-17(3-hydro2y-A1 > ^-androstadiène-3-N-chloroimine. 25 On traite 10,0 g de 17a-méthyl-A1-testostérone de la manière décrite dans l'exemple 2 en utilisant 500 ml d'une solution méthanolique de méthylamine 2M, 500 ml de méthanol sec, 41,0 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac 7,8 M, 17,0 g de chlorure d'ammonium et. 16,3 g d'hypochlorite de calcium à 70 #. 30 Par chromatographie elle aussi conduite de la manière décrite dans l'exemple 2, on obtient d'abord 3,3 g de la forme isomère antir-de la 17a-17p-hydroxy-A1»^-androstadiène-3-H-chloroimine qui après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle a un P.F. de 143 à 146°C. 35 le spectre I.H. (KBr) présente des bandes à 1646 cm""1 (C=C), 1602 cm"1 (C=C), 1532 cm"1 .(C=NC1) et 674 cm"1 (HCl). Analyse : calculé pour C^ggCUK) : C 71,94 ; H 8,45 ; N 4,20 ; Cl 10,62 ; trouvé : N 4,32 ; Cl 10,42 $ 40 Après élution additionnelle, on obtient 6,0 g d'un mélange en 69 44989 12 2027079 parties à peu près-égales des deux formes isomères, avec un P.P. de 144 à 147°G. Analyse : trouvé : C 71,83 ; H 8,43 ; N 4,22 ; Cl 10,93 Biologie : par administration orale, la forme anti- présente un 5 faible effet androgène et un notable effet myotrope. Exemple 6.- 17a-éthinyl-17p-hydroxy-A^-androstène-3-N-chloroimine• 15,0 g d'éthistérone sont mélangés .avec 150 ml de méthanol et 250 ml d'une solution méthanolique de méthylamine 5,2 M. Après une 10 nuit de chauffage à reflux, on évapore à sec. On triture le résidu solide avec de l'éther et on filtre. On obtient ainsi 14,9 g du composé 3-méthylimino ayant un P.P. de 176 à 178°G. On traite ensuite les 14,9 g de la susdite substance en opérant de la manière décrite dans l'exemple 4 et en utilisant 575 ml 15 de méthanol, 25,2 g de chlorure d'ammonium, 47,0 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac 5,2 M et 121,0 ml d'une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium 3,6 N. Le résidu après la dernière évaporation est chromatographié sur silicagel (désactivé avec 5 % d'eau), en se servant de chlorure 20 de méthylène. Après évaporation on fait cristalliser le résidu par addition d'éther et on obtient ainsi 4,6 g de produit, P.P. de 145 à 147°0. Par addition de n-hexane, on obtient à partir de la liqueur mère une fraction additionnelle de 3,7 g ayant un P.P. de 142 à 147°C. On fait recristalliser ces deux fractions ensemble à 25 partir de méthanol à 80 %, et on obtient ainsi 5,8 g d'un mélange des formes isomères syn- et anti- de la 17a-éthinyl-17p-hydroxy-A^-androstène-3-H-chloroimine, avec un P.P. de 150 à 154°C (décomp.) Analyse': calculé pour C21&28C1N0 : G 72,91 ; H 8,16 ; N 4,05 ; Cl 10,25 & ; 30 trouvé ï C 72,65 ; H 8,01 ; N 3,85 ; Cl 10,33 Biologie : On constate que ledit composé 3-N-chloroimino (formes syn- et anti-) possède un plus fort effet gestagène par administration orale que 1'éthistérone. En outre, un effet anti-fécondité post-coïtal est constaté sur des rats par injection sous-cutanée à 35 une dose de 1 mg/rat/jour pour une période de 3 jours» Aucun des rats lie devint gravide- Exemple 7-- 17oc-éthinyl-17{3—acétoxy—A^-oestrène—3—N— chloroimine- On traite 10,0 g d'acétate de 19-noréthistérone en opérant de la 40 manière décrite dans l'exemple 2 et. en utilisant 350 ml d'une solution méthanolique de méthylamine 1 M, 2300 ml de méthanol sec, 60,5 69 44989 13 2027079 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac 4,7 M, 53,5 g de p-toluè-nesulfonate d'ammonium (à la place du chlorure d'ammonium) et 14,5 g d'hypochlorite de calcium à 70 fo. Pour la chromatographie, on se sert de benzène comme agent éluant. 5 On obtient ainsi 2,2 g d'un mélange des formes isomères syn- et anti- de la 17a-éthinyl-173-acétoxy-A^-oestrène-3-N-chloroimine qui par recristallisation à partir de méthanol a un P.P. de 145 à 1 50°C. Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1624 cm"1 (0=0), 10 1613 cm-1 (0=0), 1567 cm-1 (C=HCl), 1557 cm"1 (C=HCl), 673 cm"1 -(NC1) et 681 cm"1 (JTCl). Analyse : calculé pour C59H„RCl¥0„ : C 70,66 ; H 7,55 ; U 3,75 ; 0 8,56 ; ^ ^ Cl 9,48 f, ; 15 trouvé : C 70,40 ; H 7,50 ; N 3,69 ; 0 8,58 ; Ci 9,44 fo. Exemple 8.- 17oc-acétoxy-A/''-prégnène-2Q-one-3-ïf-chl6roimine• On dissout 30,0 g de 17oc-acétoxyprogestérone dans 600 ml d'une solution méthanolique de méthylamine 3,7 M et on chauffe à reflux peu-20 dant deux heures et demie. On évapore ensuite à sec sous vide* et on dissout le résidu dans 1200 ml de méthanol. On refroidit la solution sur un bain de glace et on y ajoute 107,0 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac 7,5 M, 152,0 g de p-toluènesulfonate d'ammonium et, en agitant, 110,0 ml d'une solution aqueuse d'hypochlo-25 rite de sodium 3,7 N (que l'on peut remplacer par 54,0 g de N-chlo-rosuccinimide) de façon que la température n'excède pas 5°C. Après deux heures à la température du bain de glace, on continue à agiter pendant une nuit à la température ambiante ordinaire, après quoi on ajoute de l'eau et on lave le mélange trois fois au chlorure de mé-30 thylène. On réunit les phases organiques, on les lave trois fois à l'eau, on sèche sur ^2^0^ et on évapore à sec sous vide. On chromatographie le résidu sur 900 g de silicagel qui a été désactivé avec 20 fo d'eau, et en se servant de benzène comme agent d'élution. 35 On fait évaporer le benzène, on fait cristalliser le résidu avec du méthanol, et on obtient ainsi 14,8 g d'un mélange des formes isomères syn- et anti- de la 17 Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1615 cm"1 (C=G), 40 1558 cm"1 (C=NC1) et 680 cm"1 (NCl). A la suite d'une recristallisation à partir de méthanol, on 69 44989 14 2027079 obtient l'analyse suivante : Analyse : calculé pour C9,H,„ClISI0, : C 68,20 ; H 7,91 ; N 3,45 ; 0 11,72 ; ° ^ p Cl 8,72 ; 5 trouvé : C 68,10 ; H 8,12 ; N 3,44 ; 0 12,17 ; Cl 8,92 fo. Par chromatographie répétée sur silicagel on parvient à séparer les deux formes isomères* On obtient ainsi d'abord la forme isomère anti- ; 10 son spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1619 cm""1 (c=c), 1556 cm"1 (C=MC1) et 686 cm"1 (N Cl) ; RMN ; 5,95 ppm (4-H) ; P.P. : 168 à 171°C (décomposé). On obtient ensuite la forme isomère syn- : son spectre I.R. (SBr) présente des bandes à 1602 cm"1 (C=C), 15 1555 cm"1 (C=NC1) et 672 cm"1 (NC1) ; EMU : 6,49 ppm (4-H) ; P.P. : 178 à 181°0 (décomposé). Biologie : A la suite des essais atilisés on ne constate aucune différence biologique significative entre les deux formes isomères. Elles manifestent par administration orale un effet gestagène qui 20 est de 2 à 4 fois plus fort que Cfilui de la 17oc-acétoxyprogestéro-ne. Au cours d'un essai à la gonadotropine (rats parabiotiques), on constate un clair accroissement àu poids des ovaires après administration orale quand on compare &v*?c des animaux-témoins ou avec des animaux traités à la 17oc-acétoxyprogestérone, ce qui est révé-25 lateur d'un effet de libération de gonadotropine. Il semblerait que la forme anti- ait un effet quelque peu plus fort que celui de la forme syn-. Exemple 9 »- 6oc-méthyl-17«-acétoxy-A^-prégnène-20-one-3-N-chloroimine. 30 On traite 20,0 g de 6a-méthyl-17a-acétoxy-progestérone en opérant de la manière décrite dans l'exemple 8, mais en utilisant 700 ml d'une solution méthanolique de méthylamine 1,2 M, 1000 ml de méthanol sec, 71,0 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac 7,3 m, 97,5 g de p-toluènesulfonate d'ammonium et 26,0 g d1hypochlorite de 35 calcium à 70 % (à la place d'une solution d'hypochlorite de sodium). le résidu est chromatographié sur 1100 g de silicagel (désactivé avec 20 % d'eau), en utilisant comme agent d'élution d'abord du benzène, puis du benzène contenant 5 d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi d'abord 4,0 g de la forme isomère anti- de 40 la 6a-méthyl-17a-acétoxy-A^-prégnène-20-one-3-N-chloroimine qui par recristallisation à partir de méthanol a un P.P. de 177 à bad original 69 44989 15 2027079 178°C (décomposé)• Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1614 cm"*1 (0=0), 1557 cm"1 (C=NC1) et 678 cm"1 (NCl). RMN : 6,07 ppm (4-H). 5 Analyse : calculé pour C24H54UC103 : 0 68,63 ; H 8,16 ; N 3,34 ; Cl 8,44 % ; trouvé : G 68,57 ; H 7,91 } N 3,29 ; Gl 8,48 Une élution additionnelle donne 3,7 g d'un mélange des deux formes isomères, puis 2,0 g de la forme isomère syn- pure. Après 10 recristallisation à partir de méthanol, P.P. 183 à Î84°C (décomp.). Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1606 cm"1 (G=C), 1558 cm"1 (C=ÎTCl) et 679 cm"1 (NCl). . BMN î 6,54 ppm (4-H). Analyse : trouvé : C 68,62 ; H 8,01 ; ET 3,19 ; Gl 8,40 %. 15 Biologie : Dans les essais utilisés, il ne semble y avoir aucune différence biologique entre les deux formes isomères. Dans l'essai à la gonadotropine sur des rats parabiotiques, on constate qu'il existe un effet inhibiteur de la gonadotropine par 20 administration orale contrairement à ce que l'on observe avec de la 6a-méthyl-17a-acëtoxyprogestérone. Exemple 10.- 6-méthyl-17a-acétoxy-A^'^-prégnadiène-20-one- 3-N-chloroimine. 20,0 g de 6-méthyl-17a-acétoxy~A^'^-prégnadiène-3,20-dione (acétate 25 de megoestrol) sont traités de la manière décrite dans l'exemple 8, mais en utilisant 700 ml d'une solution méthanolique de méthylamine 2,3 M, 1000 ml de méthanol, 100,0 ml d'une solution méthanolique d* ammoniac 5,2 H, 98,0 g de p-toluènesulfonate d'ammonium et une solution de 26,0 g d'hypochlorite à 71 dans 90 ml d'eau (à la place 30 de la solution d'hypochlorite de sodium). 'Le résidu est chromatographié de la manière décrite dans l'exemple 9. On obtient ainsi d'abord 5,6 g de la forme isomère anti- de la 6-méthyl-17a-acétoxy-Â^»^-prégnadiène-20-one-3-N-chloroimine avec 35 un P.P. de 121 à 127°G après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle. — 1 Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1623 cm et 1584 cm"1 (C=C), 1548 cm"1(C=NCl) et 684 cm"1 (NCl) BMN : 6,20 ppm (4-H). 40 Après élution additionnelle, on obtient ensuite 5,15 g d'un 69 44989 16 2027079 mélange des deux formes isomères, puis 1,85 g de la forme isomère syn- pure qui, après recristallisation à partir d'éthanol, a un P. F. de 198 à 199°C (décomposé, chauffage rapide). Le spectre I.fi. (KBr) présente des bandes à 1621 cm"1 et 1582 5 cm"1 (C=C), 1544 cm"1 (C=HCl) et 682 cm"1 (NCl). fi.M.N. : 6,73 ppm (4-H). Analyse : calculé pour C^H^ClW^ : C 68,97 .; H 7,72 ; N 3,35 ; 01 8,48 ; trouvé : C 68,73 ; H 7,43 ; H" 3,13 : Cl 8,76 10 II est toutefois possible aussi de préparer la N-chloroimine directement à partir de l'acétate de megoestrol en opérant de la manière décrite dans l'exemple 4 pour la 17a-«éthyltestostérone• Pour 2,6 g d'acétate de megoestrol on utilise 125 ml de méthanol, 3,6 g de chlorure d'ammonium, 6,2 ml d'une solution méthanolique 15 d'ammoniac 5,7 M et 19,2 ml d'une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium 3,6 N. Biologie : Dans les essais utilisés, il ne semble y avoir aucune différence biologique entre les deux formes. Lors de l'essai à la gonadotropine sur des rats parabiotiques, les substances nanifes-20 tent par administration orale un effet inhibiteur de la gonadotropine qui est plus fort que celui de l'acétate de megoestrol. Exemple 11.- 6a,16a-diméthyl-A^-prégnène-20-one-3-N- chloroimine« 7,0 g de 6a,16a-diméthyltestostérone sont dissous dans 500 ml de 25 benzène sec, mélangés avec 52,0 ml de cyclohexylamine puis chauffée 18 heures à reflux tout en éliminant continuellement l'eau formée. On évapore ensuite à sec sous vide et on sèche le résidu dans un dessiccateur. Par addition d'éther, le résidu cristallise et on obtient 2,7 A 9 30 g de 6a,16a-diméthyl-A -prégnène-20-one-3-cyclohexylimine. Le spectre I.fi. (KBr) présente une bande à 1621 cm"1 (C=N). On traite 2,5 g de la susdite imine en opérant de la manière décrite dans les exemples 2 et 7, mais en utilisant 125 ml de méthanol sec, 9,35 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac 6,3 M, 35 11,15 g de p-toluènesulfonate d'ammonium et 3,15 g d'hypochlorite de calcium à 70 On chromatographie le résidu sur 200 g.de silicagel (désactivé avec 20 % d'eau), on utilise du benzène comme éluant- On obtient ainsi deux formes isomères de la 6a,1ôa-diméthyl-A^-prégnène-40 20-one-3-N-chloroimine. On obtient 0,32 g d'une de ces formes iso 69 44989 17 2027079 mères, qui a un î.ï. de 134 à 136°C et présente dans le spectre I. R. (KBr) des bandes à 1603 cm-1 (C=C), 1558 cm"1 (C=NCl) et 683 cm-1 (NCl), tandis que l'on obtient 0,27 g de l'autre forme isomère, P.F. 124 à 127°0, ayant dans son spectre I.R. (KBr) des bandes à 5 1616 cm"1 (C=C), 1563 cm"1 (C=NCl) et 680 cm"1 (NCl). Analyse : calculé pour C^H^NClO : C 73,47 ; H 9,12 ; N 3,73 ; Cl 9,43 % ; trouvé : C 73,36 ; H 8,94 ; N 3,59 ; Cl 9,71 £. Biologie : les deux substances manifestent un puissant effet anti- 10 oestrogène par deux modes d'administration : sous-cutanée et orale. Exemple 12.- 6-chloro-17a-acétoxy-A^"' ^-prégnadiène-20-one- 3-N-chloroimine. 7,0 g de 6-chloro-17a-acétoxy-A^'^-prégnadiène-3,20-dione (chlorma-dinone) sont dissous dans un mélange de 75,0 ml de méthanol sec et 15 150,0 ml d'une solution méthanolique de méthylamine 5,0 M et traités de la manière décrite dans les exemples 8 et 9, mais, en utilisant 400 ml de méthanol sec, 28,0 ml d'une solution méthanolique d1 ammoniac 6,0 M, 31,6 g de p-toluènesulfonate d'ammonium et 8,6 g d'une solution à 70 % d'hypochlorite de calcium. 20 Le résidu est chromâtographié en utilisant 500 g de silicagel (désactivé) et du benzène comme éluant- Par évaporation du benzène et cristallisation du résidu à partir d'un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle, on obtient 0,57 g de la forme isomère anti- de la 6-chloro-17a-acétoxy-A^» 25 prégnadiène-20-one-3-N-chloroimine, P.F. de 181 à 186°C. Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1603 cm"1 et 1590 cm"1 (C=C), 1551 cm"1 (C=NCl) et 686 cm"1 (NCl). Analyse : calculé pour C^H^qCI^NO.* : C 63,01; H 6,67; N 3,19; 0 10,95; 30 ° 0 Cl 16,18 i» ; trouvé î C 62,79; H 6,59, N 3,21; 0 10,76; Cl 15,88 J6. En poursuivant 1'élution avec du benzène, on recueille ensuite un mélange des deux formes isomères, puis 0,57 g de la forme 35 isomère syn-, P.F. de 193 à 197°C. — 1 Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1603 cm et 1584 cm"1 (C=C), 1537 cm"1 (C=NCl) et 684 cm"1 (NCl). Analyse : trouvé : C 63,08 j H 6,63 ; N 3,28 ; 0 11,19 ; Cl 16,07$. Biologie : les composés manifestent un fort effet gestagène par 40 administration orale. 69 44989 18 2027079 4 6 Exemple 13-- 17a-acétoxy-A » -prégnadiène-20-one-3-N- chloroimine• On dissout 20,0 g de 6-déshydro-17oc-acétoxy-progestérone dans un mélange de 500 ml de méthanol sec et 85,0 ml d'une solution métha-5 nolique de méthylamine 5,0 M, et on chauffe légèrement à reflux pendant deux heures et demie. On évapore le mélange résultant à sec sous vide, et on fait cristalliser le résidu avec de l'éthanol- On 4 6 obtient ainsi 13,8 g de 17oc-acétoxy-A ' -prégnadiène-20-one-3-méthylimine, P.F. de 146 à 149^0. 10 le spectre I.R. (KBr) présente une bande à 1606 cm-1 (C=N et 0=0). Analyse : calculé pour C^H^NO^ : N 3,65 ^ ; trouvé : N 3,55 fo. A partir de la liqueur mère, on peut obtenir une autre fraction 15 de 2,2 g du composé méthylimino. On traite 1250 g du composé méthylimino de la manière décrite dans les exemples 8 et 9 en utilisant 1500 ml de méthanol sec, 35,0 ml d'une solution méthanolique d'gsmoniac 9,0 M, 59,0 g de p-toluè-nesulfonate d'ammonium et 16,0 g d'une solution à 70 fo d'hypochlori-20 te de calcium. le résidu est chromatographié sur 600 g de silicagel (désactivé), en utilisant du benzène comme fAiant. Par évaporation du benzène et cristallisation du résidu à partir de méthanol, on obtient 3,6 g de la forme isomère anti- de la 25 17a-acétoxy-A/'', -prégnadiène-20-one-3-K-chloroimine, avec un P.F. de 190 à 194°C. Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1619 cm""1 et 1594 cm"1 (C=C) et 1547 cm"1 (0=NCl). BMN : 5,95 ppm (4-H et 6-H). 30 Analyse : pour CgjH^CllîOj : calculé : C 68,39 ; H 7,49 ; N 3,47 ; 0 11,88 ; Cl 8,78 % ; trouvé : G 68,09 ; H 7,65 ; N 3,43 ; 0 12,07 ; Gl 8,81 fo. En poursuivant 1'élution à l'aide de benzène, on obtient 0,28g d'un mélange des deux formes isomères, puis 2,9 g de la forme iso-35 mère syn- qui après cristallisation à partir de méthanol a un P.F. de 190 à 195°C. Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1611 cm"1 et 1577 cm"1 (0=0) et 1536 cm"1 (C=NC1). R.M.N. ; 6,43 ppm (4-H). Analyse : 40 trouvé : G 68,12 ; H 7,55 ; S 3,37 ; 0 11,91 ; Cl 9,03 fo. .j original7 69 44989 19 2027079 Biologie : Les composés présentent un fort effet gestagène sans inhibition de la gonadotropine par administration orale. Exemple 14.- 17a-acétoxy-A1^-prégnatriène-20-one-3-N-chloroimine• 5 On dissout 11,5 g de 17a-acétoxy-A1'^'^-prégnatriène-3,20-dione dans un mélange de 250 ml de méthanol sec et 100,0 ml d'une solution méthanolique de méthylamine 4,5 M, et on traite comme dans les exemples 8 et 9, mais en utilisant 1000 ml de méthanol sec, 40,0 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac 7,5 M, 57,0 g de p-toluène-10 sulfonate d'ammonium et 15,5 g d'une solution à 70 fo d'hypochlorite de «alcium. On chromatographie le résidu sur 500 g de silicagel desactivé, en utilisant du benzène comme agent d'élution. On obtient ainsi 2,3 g de la forme isomère anti- de la 17a-14 6 15 acétoxy-A » ' -prégnatriène-20-one-3-H-chloroimine qui après recristallisation à parbir de méthanol a tin P.F. de 183 à 186°0. Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1639 cm-1, 1582 cm"1 (C=C) et 1529 cm"1 (C=NC1). BMN s 6,10 ppm ,(4^H). 20 Analyse : pour C^HggClHOj : calculé : C 68,73 ; H 7,02 ; N 3,49 ; 0 11,94 ; Cl 8,82 f> ; trouvé : C 68,88 ; H 7,23 ; N 3,47 ; 0 11,65 ; Cl 8,81 Par poursuite de 1'élution, on obtient 2,13 g de la forme isomère syn- qui présente, après recristallisation à partir de métha-25 nol, un P.F. de 190 à 192°C. Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1636 cm-1, 1577 cm"1 (C=C) et 1521 cm"1 (C=NC1). BMN : 6,63 ppm (4-H). Exemple 15.- 17a-caproyloxy-A^-prégnène-20-one-3-N-30 chloroimine. On dissout 12,0 g de 17a-hydroxy-progestérone (caproate) dans un mélange de 300 ml de méthanol sec et 50,0 ml d'une solution méthanolique de méthylamine 7,0 M et on.traite de la manière décrite dans les exemples 8 et 9, mais en utilisant 1600 ml de méthanol sec, 35 31,0 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac 9,0 M, 51,5 g de p-toluènesulfonate d'ammonium et 13,9 g d'une solution à 70 % d'hypo-chlorite de calcium. Le résidu est chromatographié sur 700 g de silicagel désactivé, et en utilisant du benzène comme éluant. On obtient ainsi 0,75 g de la forme isomère anti- de la 17a-40 caproyloxy-A^-prégnène-20-one-3-N-chloroimine, qui a un P.F. de 82 à 84°C après recristallisation à partir de méthanol. 69 44989 20 2027079 Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1616 cm""1 (0=0), 1557 cm"1 (C=NC1) et 681 cm"1 (NCl). Analyse : pour C^j^H^CiNO^ : calculé : C 70,18 ; H 8,73 ; N 3,03 ; 0 10,39 ; Cl 7,67 * ; 5 trouvé : C 69,96 ; H 8,60 ; N 2,97 ; 0 10,50 ; Cl 7,73 #. La poursuite de 1'élution donne d'abord un mélange des deux formes isomères, et finalement on obtient 1,43 g de la forme isomère syn-, qui a un P.F. de 108 à 112°C. Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1616 cm-1 (C=C), 10 1572 cm"1 (C=NCl) et 681 cm"1 (NCl). Analyse : trouvé : c 69,99 ; H 8,60 ; N 3,01 ; 0 10,53 Cl 7,76 #. Exemple 16.- 17a-hydroxy-A^-prégnène-20-one-3-N-chloroimine• On dissout 20,0 g de 17a-hydro:xy-progestérone dans un mélange de lie méthanol sec et 250 mï , , _ 200 ml'd'une solution méthanolique de méthylamine 4,5 M, et on 15 traite de la manière décrite dans les exemples 8 et 9, mais en utilisant 1500 ml de méthanol sec, 78,0 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac 7,5 M, 110 g de p-toluènesulfonate d'ammonium et 29,4 g d'une solution à 70 % d'hypochlorite de calcium. On chromatographie le résidu sur 1000 g de silicagel àésacti-20 vé, et on utilise du benzène comme agent d'élution. On obtient ainsi 3,6 g de 17a-hydroxy-A^-prégnène-20-one-3-N-chloroimine qui après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle présente un P.F. de 155 à 160°C. Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1625 cm"1, 1612 25 cm"1 (C=C), 1567 cm"1 et 1556 cm"1 (C=NC1). Analyse : pour G21H30ClIÎ02 : calculé : C 69,31 ; H 8,31 ; N 3,85 ; 0 8,79 ; Cl 9,74 $ ; trouvé ï C 69,23 ; H 8,30 ; N 3,81 ; 0 8,85 ; Cl 9,69 %. 4 Exemple 17.- A -prégnène-20-one-3-N-chloroimine. 30 On dissout 20,0 g de progestérone dans un mélange de 400 ml de méthanol sec et 200 ml d'une solution méthanolique de méthylamine 4,5 M et on traite de la manière décrite dans les exemples 8 et 9, mais en utilisant 2000 ml de méthanol sec, 82,0 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac 7,5 M, 116 g de p-toluènesulfonate d'ammonium et ' 35 35,0 g de solution à 70 d'hypochlorite de calcium. Le résidu est chromatographié sur 1000 g de silicagel désactivé. En utilisant du benzène comme éluant, on obtient 2,0 g de A^-prégnène-20-one-3-N-chloroimine qui après recristallisation à partir de méthanol présente un P.F. de 139 à 142°C. 40 Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1623 cm"1 (C=C), 69 44989 21 2027079 1557 cm"1 (C=NCl) et 684 cm"1 (NCl). Analyse : pour G2lH30Clir0 : calculé : c 72,49 ; -H 8,72 ; N 4,02 ; 0 4,59 ; Cl 10,19 # ; trouvé : C 72,21 ; H 8,65 ; N 3,98 ; 0 5,07 ; Cl 10,50 JÉ. 4 16 5 Exemple 18.- A ' -pré£nadiène-20-one-3-N-chloroimine. 4 16 On dissout 12,1 g de 20-hydroxy-A » -prégnadiène-3-one dans un mélange de 250 ml de méthanol sec et 100 ml d'une solution méthanolique de méthylamine 4,5 M et on traite de la manière décrite dans les exemples 8 et 9, mais en utilisant 1500 ml de méthanol sec, 10 55,0 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac 7,0 Jî, 73,0 g de p-toluènesulfonate d'ammonium et 19,0 g d'une solution à 10 % d'hypochlorite de calcium. Le spectre I.fi. du résidu présente des bandes à 3400 cm"1 (OH) 3040 cm"1 (C=C), 1611 cm"1 (C=C), 1560 cm"1 (C=NCl) et 680 cm"1 4 16 15 (NCl), caractéristique pour de la 20-hydroxy-A » -prégnadiène-3-N-chloroimine. On dissout le résidu dans un mélange de 300 ml de benzène sec et 50 ml de cyclohexanone, et on ajoute 15,0 g d'isopropoxyde d'aluminium. Après une- heure de chauffage à reflux et addition d'eau 20 de refroidissement, on sépare la phase benzénique- On lave la phase aqueuse deux fois au benzène ; on réunit les phases benzéniques et on les lave trois fois à l'eau, puis on sèche sur NagSO^ et on évapore à sec sous vide- Le résidu est chromatôgraphié sur 800 g de silicagel désacti- 25 vé, en utilisant du benzène comme agent d1élution. 4 16 On obtient ainsi 390 mg de A * -prégnadiène-20-one-3-N-chlo-roimine présentant, après recristallisation à partir d'éthanol, un P.P. de 160 à 164°C. Le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1661 cm (0=0), 30 1622 cm"1(C=C), 1582 cm"1 (C=C) et 1558 cm"1 (C=NCl). Analyse : pour G21H28G1M) : calculé : N 4,05 ; Cl 10,25 % ; trouvé : N 3,78 ; Cl 9,95 %• Comme exemples de composés additionnels que l'on peut préparer 35 conformément à l'invention, on peut citer : 17oc-acétoxy-A^-19-nor- 4 6 prégnène-20-one-3-N-chloroimine, 17a-acétoxy-A * -19-norprégr¥ene-20-one-3-N-chloroimine et 6a-méthyl-17 4 6 Exemple 19-- 17a-acétoxy-A 5 -19-norprégnadiène-20-one-40 3-N-chloroimine • 69 44989 22 2027079 A g On dissout 1,1 g de 17a-acétoxy-A * -19-nor-prégnadiène-3,20-dione dans 50 ml d'une solution méthanolique de méthylamine 3 M et on traite de la manière décrite dans les exemples 8 et 9, mais en utilisant 50 ml de méthanol sec, 5,3 ml d'une solution méthanolique d' 5 ammoniac 5,8 M, 1,64 g de chlorure d'ammonium et 1,6 g d'hypochlorite de calcium à 70 le résidu est chromatagraphié sur 75 g de silicagel désactivé, en utilisant du benzène comme agent d1élution. On obtient ainsi 0,28 g de la forme isomère anti- de la 17a-10 acétoxy-A^'^=19-norprégnadiène-20-one-3-N-chloroimine qui, après recristallisation à partir de méthanol, présente un P.ï. de 168 à 170°G. le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1624 cm-1, 1598 cm"1 (C=C) et 1558 cm"1 (C=NCl). 15 RMN : 6,23 ppm (4-H). Par poursuite de 1'élution à l'aide de benzène, on obtient 0,07 g d'un mélange des deux formes isomères, puis 0,20 g de la forme isomère syn- qui, après cristallisation à partir de méthanol, présente un P.F. de 240 à 245°G. 20 le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1613 cm"1, 1586 cm"1 (C=C) et 1550 cm"1 (C=NCl). RMN : 6,72 ppm (4-H). ' 4 Exemple 20.- 17a-acétoxy-A -19~norprégnène-20-one- 3-N-chloroimine. 25 On dissout 5,0 g de 17a-acétoxy-19-norprogestérone dans un mélange de 100 ml de méthanol sec et 200 ml d'une solution méthanolique de méthylamine 4,5 M, et on traite de la manière décrite dans les exemples 8 et 9, mais en utilisant 300 ml de méthanol sec, 24,5 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac 5,8 M, 7,4 g de chlorure d1 30 ammonium et 7,15 g d'hypochlorite de calcium à 70 le résidu est chromatographié sur 200 g de silicagel désactivé, et on utilise du benzène comme agent d'élution. On obtient ainsi 0,38 g de la forme isomère anti- de la 17a-4 acétoxy-A -19-norprégnène-20-one-3-N-chloroimine qui, après recris-35 tallisation à partir de méthanol, présente un P.F. de 165 à 170°C. le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1633 cm"1 (C=C) et 1566 cm"1 (G=NC1). RMN : 6,10 ppm (4-H). Par poursuite de 1'élution à l'aide de benzène, on obtient 40 0,2 g d'un mélange des deux formes isomères, puis 0,48 g de la for- bad original 69 44989 23 2027079 me isomère syn- qui, après recristallisation à partir de méthanol, présente un P.F. de 172 à 176°C. le spectre I.R. (KBr) présente des bandes à 1607 cm""1 (0=0) et 1565 cm"1 (C=NC1). 5 RMN : 6,63 ppm (4-H). Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diyerses parties, ayant été plus spécialement envisagés ; elle en 10 .embrasse, au contraire, toutes les variantes» 69 44989 24 2027079 Revendi cations 10 15 20 1. Composés stéroïdes de la série de l'oestrane, de l'androstane, du prégnane ou du 19-norprégnane, caractérisés en ce qu'ils comportent la configuration partielle du cycle A suivante : ou ClH ' ClN 2. Composés stéroïdes selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils comportent la configuration suivante du cycle A : /y ou AI ClH ClN où les lignes en pointillé indiquent la présence d'une double liaison facultative respectivement en position 1- et en position 4-. 3« Composés stéroïdes selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils ont comme formule générale : ch3 ou 25 ClN où. les lignes en pointillé dans la première formule indiquent la présence d'une double liaison facultative respectivement en position 4-, 6- et 16, et les lignes en pointillé dans la seconde formule indiquent la présence d'une double liaison facultative respectivement en position 1-, 6- et 16-, et où. R| signifie hydrogène, méthyle ou chloro, Rg signifie hydrogène ou méthyle, X signifie CH, 30 h 6 - OR, C0 I C••••OR, CH, i 3 co I C...H ou CH, i3 CO I c= 4 ' 4 où. R^ signifie hydrogène, un radical alcoyle comportant de 1 à 6 a-tomes de carbone ou un radical aieényle ou alcinyle comportant jusqu'à 5 atomes de carbone ; R^ signifie hydrogène ou OCR^ où. R^ est 69 44989 25 2027079 de l'hydrogène ou un radical alcoyle comportant jusqu'à 8 atomes de carbone ; et Rg signifie hydrogéné ou alcoyle comportant de 1 à 3 a-tomes de carbone. 4. Composés stéroïdes selon la revendication 3, caractérisés 5 en ce qu'ils correspondent à la formule suivante : CH, 10 15 20 OOCCH-, ClN dans laquelle les lignes pointillées indiquent la présence d'une liaison facultative respectivement en position 1- et en position 6-. 5. Composés stéroxdes selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils correspondent à la formule suivante : ClN OOCOEL CH, dans laquelle la ligne en pointillé indique la présence d'une liaison facultative en position 6-. 25 6. 17oc-acétoxy-A -prégnène-20-one-3-N-chloroimine. 4* 6 7. 17a-acétoxy-A ' -prégnadiène-20-one-3-N-chloroimine- 8. Procédé pour la préparation de composés stéroïdes de la série de l'oestrane, de l'androstane, du prégnane ou du 19-norprégnane ayant la configuration partielle suivante du cycle A : 30 ou ClN Cil lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir un composé stéroïde correspondant ayant la configu- 69 44989 26 2027079 ration partielle suivante du cycle A : A ou 0 ' 0 avec une aminé primaire ayant pour formule RNHg dans laquelle R est 5 de préférence un radical alcoyle, un radical cycloalcoyle ou un radical aralcoyle, pour former le 5-R-imino-stéroïde correspondant qui est ensuite admis à réagir avec de l'ammoniac et un hypochlorite ou de la chloramine ou du N-chlorosuccinimide, la réaction étant effectuée dans un solvant organique, et de préférence aussi en pré-10 sence d'un sel d'ammonium. 9» Procédé pour la préparation de composés stéroxdes dé la série de l'oestrane, de l'androstane, du prégnane ou du 19-norpré-gnane ayant la configuration partielle suivante du cycle A : A ou 15 ClN lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir un composé stéroïde correspondant ayant la configuration partielle suivante du cycle A : a ou 20 0 0 avec de l'ammoniac et un hypochlorite ou de la chloramine fraîchement préparée ou du N-chlorosuccinimide, la réaction étant effectue ée en présence d'un solvant organique, et de préférence aussi en présence d'un sel d'ammonium. 25 10. Composés stéroïdes selon l'une quelconque des revendica tions 1 à 7, caractérisés en ce qu'ils sont préparés par mise en oeuvre d'un procédé selon la revendication 8 ou 9- 11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédient actif, au moins un composé selon l'une 30 quelconque des revendications 1 à 7 ou selon la revendication 10. bad original