FR 2034485 A1 19701211 FR 7002294 A 19700122 70 02294 1 2034485 La présente invention concerne un nouveau groupe de composés chimiques qui sont les 2,-h.ydroxy-6,7-benzomorphanes 2,3, 5-trisubstitués, ainsi que leurs sels non toxiques pharma-ceutiquement acceptables. Elle concerne aussi des procédés 5 nouveaux; pour la préparation de ces composés. Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule suivante : dans laquelle : 15 Eg est de 1*hydrogène, OU, COR ou -CH^R, R étant de 1*hydrogène ou un groupe alcoyle, (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc..,), alcényle (de préférence alcényle inférieur comme vinyle, isopropény-le, allyle, méthallyle, 3-butényle, etc...), cycloalcoyle 20 (de préférence cycloalcoyle inférieur comme cyclopropyle, cyclobutyle, etc...), cycloalcoyl-alcoyle (de préférence cycloalcoyl inférieur-alcoyle inférieur comme cyclopropyl-méthyle, cyclopropyléthyle, etc...), cycloalcényle (de préférence cycloalcényle inférieur comme 1-cyclobutényle, 2-25 cyclobutényle, 3-cyclopentényle, etc...), cycloalcénylalcoyle (de préférence cycloalcényl inférieur-alcoyle Inférieur comme 1-cyclobuténylméthyle, 2-eyclobuténylméthyle, etc...), alcoylcycloalcoyle (de préférence alcoyl inférieur-cyclo-alcoyle inférieur comme méthylcyclopropyle, éthylcyclopropy-30 le, etc...), alcénylcycloalcoyle (de. préférence alcényl inférieur-cycloalcoyle.inférieur comme méthylènecyclopropyle, méthylènecyclobutyle, 3-vinylcyclopentyle, etc...), alcoyl-cycloalcényle (de préférence alcoyl inférieur-cycloalcényle inférieur comme 2,2,3-triméthylcyclopropényle, 2-méthylcyclo-35 pentyle, etc...), spiroalcoyle (de préférence spiroalcoyle inférieur comme spiropentyle, 5-spiro-(3,2)-hexyle) ; Rj est un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, etc...), cycloalcoyle, aryle (de préférence 70 02294 2 2034485 phényle ou phényle substitué qui est capable de former tin réactif aryl-lithium comme p-méthoxyphényle), aralcoyle (de préférence aralcoyle inférieur comme benzyle, phénéthyle, etc.o.) ï 5 Rp- est un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, pentyle, etc..«), aryle (de préférence phényle) et aryle substitué (de préférence phényle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un 10 réactif lithium comme p-méthoxyphényle). L* invention comprend les isomères géométriques de la structure notée ci-dessus dans laquelle les deux substituants Rj et Rj- sont cis ou trans l'un par rapport à l'autre. On peut en outre séparer l'un ou l'autre des isomères 15 mentionnés ci-dessus en ses isomères optiques dextro (+) et lévo (-)_7 en préparant les sels diastéréoisomères avec des acides optiquement actifs soit d(+), soit l(-), lesquels sels peuvent alors être séparés par des méthodes classiques comme une cristallisation fractionnée. Ainsi, il doit être entendu 20 que sont compris dans l'invention, à côté des nouveaux 2*-hydroxy-6,7-benzomorphanes 293,5-trisubstitués9 les isomères optiques individuels, c'est-à-dire les isomères dextrogyre (+) et lévogyre (-) des nouveaux composés de benzomorphane. Les aspects plus préférentiels de l'invention concer-25 nent les benzomorphanes et leurs sels de formule suivante : dans laquelle : R^ est de l'hydrogène ou -OH^R, R étant de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur (comme méthyle ou éthyle), cyclo-35 - alcoyle inférieur (comme eyelopropyle) ou àldëhyl inférieur-cyèlôalcoylé inférieur (comme méthylène cyclopropyle) ; R^ est un radical alcoyle inférieur (comme méthyle ou éthyle) et R,j est un radical alcoyle inférieur (comme méthyle, éthyle, propyle ou butyle). 70 02294 3 2034485 Des composés représentatifs de l'invention sont les suivants : 3 ,5-diméthyl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphane, . 3-éthyl-5-«iéthyl-21 -hydroxy-6 ,7-benzomorphane, 5 3-mé thyl-5-n-propyl~2 * -hydroxy-6,7-benzomorphane, . 3-méthyl-5-n-butyl-21 -hydroxy-6,7-benzomorphane,-2,3» 5-triméthyl-2 *~hydroxy-6, 7-benzomorphane, (-) 2,3» 5-trimé thyl-21 -hydr osy-6,7 -benz omorphane, 2,5-diméthyl-3-éthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane, 10 2,5-diméthyl-3-n-propyl-21 -hydroxy-6,7-benzomorphane, 2,5-diméthyl-3-i-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane, 2-éthyl-3,5-diméthyl-2*-hydroxy-6 ,7-benzomorphane, 2-propyl-3 »5-diméthyl-2 ?~hydroxy-6,7-benzomorphane, 2-cyclopropylméthyl-3-étÎ3yl-5-ffiéthyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane, 15 2,3-diméthyl-5-n-propyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane, 2,3-diméthyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane, 2-cyclopropylméthyl-3-méthyl-5«^Q.-propyl-2,-hydro2y-6 ,7-benzomorphane , 2-méthyl-3-éthyl-5-n-propyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane, 20 2-mé thyl-3-é thyl-5-n-butyl-2 * -hydroxy-6 , 7-benz omorphane, 2,3-diméthyl-5-pentyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane, 2-méthylènecyclopropylméthyl-3Haéthyl~5~n-propyl-2*-hydro2y- 6,7-benzomorphane, 2-phénéthyl-3-méthyl-5-n-propyl-2,-hydroxy-6,7-benzomorphane, 25 2-cyclopropylméthyl-3-méthyl-5-n-butyl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphane , 2-méthylènecyclopropylméthyl-3-méthyl-5-n-butyl-2*-hydroxy- 6,7-benzomorphane, 3,5-diméthyi-2-(2-méthylène cyclopropylméthyl)-2 *-hydroxy-30 6,7-benzomorphane, ■; (-) 3 ,5-diméthyl-2-(2-méthylènecyclopropylméthyl)-2»-hydrosy- 6,7-benzomorphane, 2-(3-cyclopentèn-1-yl méthyl)-2 »-hydroxy-3,5-diméthyl-6,7-benzomorphane HC1, 35 2-phénéthyl-3,5-diméthyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane. .Un autre aspect .de l'invention est un procédé de traitement de la douleur par administration de composés ayant 70 02294 4 2034485 la formule suivante : dans laquelle s Eg est de l'hydrogène, OH, COR ou -CH^R» R étant de l'hydrogène 10 ou un groupe alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc..».), alcényle (de préférence alcényle inférieur comme vinyle, isopropényle, allyle, méthallyle, 3-butényle, etc...), cycloalcoyle (de préférence cycloalcoyle inférieur comme cyclopropyle, cyclo-15 butyle, etc...), cycloalcoyl-aleoyle (de préférence cyclo- alcoyl inférieur-alcoyle inférieur comme cyclopropylméthyle, eydopropyléthyle, etc...), cycloalcényle (de préférence eycloalcényle inférieur comme 1-cyclobutényle, 2-cyclo-butényle, 3-cyclopentényle, etc..»), cycloalcénylalcoyle (de 20 préférence cycloalcényl inférieur-alcoyle inférieur comme 1-cyclobuténylméthyle, 2-cyclobuténylméthyle, etc...), alcoylcycloalcoyle (de préférence alcoyl inférieur-cyclo-alcoyle inférieur comme méthylcyelopropyle, éthylcyclo-propyle, etc...) , alcénylcycloalcoyle (de préférence alcényl 25 inf érieur-cycloal coyle inférieur comme méthylène cyclopropyle, méthylènecyclobutyle, 3-vinylcyclopentyle, etc...), alcoyl-cycloalcényle (de préférence alcoyl inférieur-cycloalcényle inférieur comme 2,2,3-triméthylcyclopropényle, 2-méthylcyclo-pentyle, etc...), spiroalcoyle (de préférence spiroalcoyle 30 inférieur comme spiropentyle, 5-spiro-(3,2)-hexyle) ; R^ est un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, etc0..), cycloalcoyle, aryle (de préférence phényle ou phényle substitué qui est capable de former 35 un réactif aryl-lithium comme p-méthoxyphényle), aralcoyle (de préférence aralcoyle inférieur comme benzyle, phénéthyle, etc.« o) f R^ est un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, 70 02294 5 2034485 s-butyle, t-butyle, pentyle, etc...), aryle (de préférence phényle) et aryle substitué (de préférence phényle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium comme p-méthoxyphényle). 5 Incluse dans l'invention est la méthode de traitement de la douleur par administration de composés de la structure ci-dessus et leurs isomères optiques. Les aspects plus préférentiels de l'invention comprennent une méthode de traitement de la douleur par administration 10 de composés ayant la formule suivante : dans laquelle : R^ est de l'hydrogène ou -CH^R, R étant de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur (comme méthyle ou éthyle), cyclo-20 alcoyle inférieur (comme cyclopropyle) ou alcényl inférieur-cycloalcoyle inférieur (comme méthylène cyclopropyle) ; Rj est -un radical alcoyle inférieur (comme méthyle ou éthyle) et Rj_ est un radical alcoyle inférieur (comme méthyle, éthyle, propyle ou butyle), 25 Les dérivés du benzomorphane selon l'invention mon trent une bonne activité dans un test Randall Selitto modifié. Une bonne activité dans ce test indique une activité analgésique utile. Les dérivés du benzomorphane selon l'invention en 30 général n'ont qu'une faible, sinon nulle, activité antagoniste narcotique. 1,1absence d'activité antagoniste narcotique peut être avantageuse du fait qu'on a observé qu'une activité antagoniste élevée est en général associée à des effets secondaires indésirables* 35 Une autre caractéristique de l'invention réside dans le fait que les composés selon l'invention peuvent être produits par voie de synthèse plus commodément que ce n'est le cas pour les-membres dé la famille de la morphine des analgésiques 70 02294 e 2034485 alcaloïdes naturels. Les composés selon 1*invention sont administrés par voie orale ou sous-cutanée, de préférence sous forme d,une solution aqueuse du chlorhydrate et à raison d'environ 0,001 mg/ 5 kg à environ 18 mg/kg par jour. De nombreux essais ont été effectués sur l'animal pour établir la faculté des produits selon l,invention de montrer des réactions qui peuvent être en rapport avec 1*activité chez l'homme, Un de ces essais tel que décrit par Oharles A, Winter 10 et Lars Flataker dans la revue Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, Toi, 150, N° 1, pages 165-171, montre que les composés selon l'invention sont susceptibles de présenter un effet analgésique. On a fait des mesures du seuil de la réaction à la pression dans les pattes de derrière de rats ayant 15 reçu une injection d'un agent phlogistique0 On les a comparés avec des analgésiques connus et on a pu trouver des effets nettement accrus. Des dosages allant jusqu'à 18 mg/kg sont administrés par voie sous-cutanée. Les essais sont faits sur des rats femelles Sprague-Dawley pesant de 60 à 80 g. Le seuil de 20 réponse est déterminé en appliquant une pression sur le pied et en lisant sur un manomètre la pression à laquelle on perçoit un cri audible. On utilise des groupes de trois à six rats par essai et on note les lectures moyennes. L'activité des composés en cause quand on la teste 25 par le procédé de Winter et Coll0 tel que décrit ci-dessus montre qu'ils ont une efficacité analgésique. Les composés de benzomorphane selon l'invention peuvent être préparés par les procédés suivants. Quand on traite des pyridines 2,4-disubstituées avec 30 un halogénure de méthyle (de préférence du bromure ou de l,iodure de méthyle) dans un solvant (de préférence un solvant polaire comme l'acétone, l'éther, l'alcool éthylique, etc.,.), il se forme le sel quaternaire d'halogénure de 1-méthylpyridinium 2,4-disubstitué IV, On peut faire réagir ce dernier avec le 35 chlorure de p-méthoxybenzylmagnésium en milieu éther et la température peut être élevée (de préférence à reflux) pour donner le dérivé de dihydropyridine V. On procède alors à la réduction de ce composé de dihydropyridine V en milieu aqueux ou alcoolique 70 02294 7 2034485 (de préférence dans le méthanol aqueux) à basse température (de préférence entre 0° et 35°C) avec le borohydrure de sodium. On obtient le composé tétrahydro YIII, Le traitement de cet intermédiaire avec l'acide bromhydrique à 48 ^ chaud (le reflux est 5 le plus convenable) donne le 2-méthyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 3,5-disubstitué III. On peut aussi préparer ce composé III en réduisant au borohydrure de sodium l'halogénure de 1-méthylpyridinium 2,4-disubstitué IV pour obtenir la 1-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyri-10 dine 2,4-disubstituée VI, qui est transformée en chlorure quaternaire de p-méthoxybenzyle VII. Le sel quaternaire VII est alors transposé avec le phényllithium selon la réaction de • Stephens dans tin solvant inerte (comme l'éther) pour donner la 6-p-méthoxybenzyl-1-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 2,4-15 disubstituée VIII. Celle-ci est alors cyclisée avec l'acide bromhydrique à 48 $ pour donner le 2-méthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 3,5-disubstitué III désiré. Les procédés de préparation sont illustrés par les équations suivantes : 20 70 02294 8 2034485 a ■*3 ï fi, jGÎ IV fa Mg Cl R, N-CI^ "S VI OCHv CH„ R, |© X© XX VII OeHjLi 70 02294 9 2034485 dans lesquelles R, R^ et R,- sont comme précédemment indiqué et Z est un halogène (de préférence du brome ou de l'iode), la préparation d'un 2*-hydroxy-6,7-benzomorphane 3,5-disubstitué II est réalisée de préférence par acylation du 5 2'-hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane 3,5-disubstitué III en position 2' avec l'anhydride acétique, chauffage du composé acylé à température élevée avec du bromure de cyanogène dans un solvant organique, de préférence un hydrocarbure halogéné comme le chloroforme, en remplaçant ainsi le groupe 2-méthyle par un 10 groupe cyano et en éliminant ensuite les groupes cyano et acétyle par hydrolyse en solution acide diluée. les 2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes 2,3,5-trisubstitués I selon l'invention peuvent être préparés par le procédé suivant, la réaction des 2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes 3,5-disubstitués 1 5 avec deux équivalents d'un halogénure d'acide de formule RCOZ (dans laquelle Z est du chlore ou du brome et R est comme défini précédemment pour la formule I, dans un solvant inerte comme le chloroforme ou le benzène) et de préférence en présence d'une base aminé tertiaire (comme la pyridine ou la triéthylamine) 20 forme le dérivé 2'-acyloxy-2-acyl-6,7-benzomorphane 3,5-disubstitué correspondant ï 0 0 Il tt £"2—(0-C-R)-2-(C-R)-6,7-benzomorphane 3,5-disubstitué dans lequel R est comme défini précédemment_7. la réduction de ces dérivés, 25 par exemple avec l'hydrure de lithium-aluminium dans le diéthyl éther ou le tétrahydrofuranne donne les. composés 2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes 2,3,5-trisubstitués selon l'invention. Dans le procédé ci-dessus, les produits finals désirés sont isolés des milieux où ils ont pris naissance, par des 30 méthodes connues. les 2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes 2,3,5-trisubstitués selon l'invention peuvent être utilisés tels quels ou sous forme de leurs sels d'addition d'acide non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Ces sels sont préparés à partir d'acides appropriés 35 (comme des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique ou sulfurique ou des acides organiques comme les acides acétique ou maléique et analogues). On prépare les sels d'addition d'acide en faisant réagir la base benzomorphane appropriée avec approximativement un équivalent de l'acide convenable dans un solvant 70 02294 10 203448S organique (comme le diéthyl éther ou l'alcool) ou en solution aqueuse. Les composés de départ pour la préparation des composés nouveaux selon l'invention, à savoir les pyridines 2,4-5 disubstituées, sont connus et sont mentionnés dans la littérature. Les formes isomères des 2*-hydroxy-6,7-benzomorphanes 3,5-disubstitué s II peuvent aussi être employées pour la préparation des composés de structure I. Ces composés isomères peuvent être préparés par des méthodes connues, en utilisant un 10 agent de résolution comme l'acide camphresuifonique, l'acide tartrique, l'acide dibenzoyltartrique et analogues pour former les isomères (-)lévo et (+)dextro» Chaque isomère optique des 2'-hydroxy-6,^7-benzomorphanes 3,5-disubstitués peut être utilisé comme composé de départ dans les différents exemples conduisant 15 aux (+) et (-) 2*-hydroxy-6,7-benzomorphane 2,3,5-trisubstitués» En variante, les produits finals 2,-hydroxy-6,7-benzomorphanes 2,3,5-trisubstitués racémiques peuvent être eux-mêmes résolus selon un procédé analogue à celui qui a été décrit ci-dessus pour donner les isomères dextrogyre (+) et lévogyre (-) des 20 2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes 2,3,5-trisubstitués Les exemples qui suivent illustrent les divers procédés décrits ci-dessus pour la préparation des 2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes 2,3,5-trisubstitués de la présente invention. Les exemples doivent être considérés comme illustrant, 25 et non comme limitant, l'invention. Exemple 1 Iodure de 1 .4-diméthvl-2-éthylT)yridiriium Dans 200 ml d'acétone on dissout 65 g de 2-éthyl-4-méthylpyridine (bouillant à 102-108°C, sous 85 mm) et 85 g 30 d*iodure de méthyle. La réaction démarre spontanément à 10°C et le sel cristallin se sépare après deux heures. Le sel (105"g) est isolé par filtration sous vide et lavé à l'acétone. Une recristallisation dans l'isopropanol (350 ml) donne 97 g de sel fondant à 144-146°C. 35 Exemple 1a Iodure de 1.2-diméthvl-4-n-butylpyridine 4_n-butylp£ridine A une bouillie agitée de 40 g d'ami dure de sodium dans 70 02294 11 2034485 650 ml d'ammoniac liquide on ajoute rapidement 93 g (1 mole) de gamma-picoline. On continue à agiter pendant 20 mn et on ajoute alors 78,5 g (1 mole) de 1-chloropropane à une vitesse telle que soit maintenu un léger reflux. On laisse s'évaporer 5 1'ammoniac et on traite le résidu avec 200 ml d'eau. Le mélange aqueux est extrait trois fois avec 200 ml d*éther. Les extraits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés, et les filtrats sont concentrés sous vide. La distillation donne 83 g de 4-butylpyridine touillant à 110-113°C sous 35 mm. 10 2-ffléth2l-4-n-but£l£yridine_ A une solution agitée de 1 mole de méthyllithium dans 300 ml d'éther et 500 ml d'hexane, on ajoute rapidement 135 g (1 mole) de 4-n-butylpyridine dissoute dans 100 ml d'hexane. 1,1 éther est chassé par distillation et la solution dans l'hexane 15 est alors chauffée à reflux pendant 8 heures. Le mélange réac-tiormel refroidi est versé sur la glace et la couche organique est séparée, séchée sur du sulfate de magnésium et filtrée, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Une distillation dans une colonne Yigreux de 50 cm donne 52 g de 2-méthyl-4-n-20 butylpyridine "bouillant à 136°0 sous 93 mm. Iodure_de 1_, 2-dimé th£l-4-n-but£l£yridine_ Une solution de 30,2 g (0,202 mole) de 2-méthyl-4-n-butylpyridine et 32 g d'iodure de méthyle (excès 10 tfo) flana 150 ml d'acétone est refroidie au "bain de glace pendant plu-25 sieurs heures jusqu'à ce que la cristallisation de l'iodométhy-late apparaisse complète. Les cristaux sont séparés par filtra-tion au vide, lavés avec un peu d'acétone froide et recristallisés dans l'acétone chaude pour donner 46 g d'iodure de 1,2-diméthyl-4-n-butylpyridinium fondant à 113,5-114,5°0. 30 Exemple 1b Iodure de 1 t2-diméthvl-4-n-pro"pyl"pyridinium 2-méth£l-4-n-pro|>ylp2ridine A une solution agitée de 1 mole de méthyllithium dans 500 ml d'éther, on ajoute rapidement une solution de 121 g 35 (1 mole) de 4-propylpyridine dans 100 ml d'éther» L'éther est chassé par distillation avec addition simultanée de benzène. La solution benzénique résultante est agitée et chauffée à reflux pendant 8 heures, ^e mélange réactionnel refroidi est versé sur 70 02294 12 2034485 de la glace, et la couche organique est séparée et séchée sur du sulfate de magnésium. L'agent desséchant est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. La distillation du concentrât donne 71 g de 2-méthyl-4-n-5 propylpyridine bouillant à 126-127°C sous 100 mm0 Iodure_de 1_, 2-dimé thg;l-4-n-pr opylpgridinium Une solution acétonique (200 ml) de 2-méthyl-4—n-propylpyridine (67,5 g, 0,5 mole) et d1iodure de méthyle (85 g, 0,05 mole) est chauffée à reflux pendant 2 heures puis refroi-10 die au bain de glace jusqu'à ce que la cristallisation se produise. Le sel est recueilli par filtration sous vide et recristallisé dans l'acétone pour donner 138 g d'iodométhylate fondant à 84-86°0o Exemple 2 - 15 Chlorure de 1.4-diméthyl~2-éthyl-»1-»(p-méthoxybenzyl)-1.2.3.6-tétrahydropyridinium 95 g d1iodure de 1,4-diméthyl-2-éthylpyridinium sont dissous dans 300 ml d'eau et on y ajoute par portions 16 g de borohydrure de sodium en agitant et refroidissant à la glace. 20 Quant l'addition est terminée, le mélange réactionnel est agité pendant deux heures à la température ambiante puis extrait trois fois avec des portions de 100 ml d'éther. ^es extraits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés, évaporés et distillés pour donner 23 g d'un mélange de tétrahydropyridine 25 isomères (bouillant à 105—'118° C sous 125 mm)« On dissout ce mélange dans 150 ml d'acétone et on traite la solution avec 25 g de chlorure de p-méthoxybenzyle« On laisse la solution reposer et la masse cristalline qui se sépare est recueillie par filtration sous vide et lavée avec de 30 l'acétone pour donner 37»5 g de chlorure de 1,4-diméthyl-2-éthyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3» 6-tétrahydropyridinium 0 Exemple 2a Chlorure de 1 ;2-diméthyl-4-n-butyl-1-(-p-méthoxybenzyl) -1.2.3.6-tétrahydropyridinium 35 i , 2-diméth2l-4-n-but£l-1 ^2^3 j.ô-tétrahydrop^ridine A une solution agitée refroidie à la glace de 35,4 g (0,122 mole) d'iodure de 1,2-diméthyl-4-n-butylpyridinium dans 200 ml de méthanol aqueux à 50 # on ajoute goutte à goutte une 70 02294 13 2034485 solution de 6 g de borohydrure de sodium dans 75 ml d'eau. On agite la solution pendant la nuit. Le méthanol est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est dilué avec 200 ml d'eau et extrait quatre fois avec des portions de 100 ml 5 d'éther. Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium et filtrés et le filtrat est concentré sous pression réduite. La distillation du concentrât donne 13,1 g de 1,2-diméthyl-4-n-butyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine bouillant- à 91-94°C sous 10 m, 10 Chlorure _de 1_ ,2-dimé th^l^-n-butgl-l - (g-^éthox^benzyl ) - 1,2,3, 6-t étr^£dr°£yridinium_ Une solution de 14 g (0,08 mole) de 1,2-diméthyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine et 12,9 g (0,08 mole) de chlorure de p-méthosybenzyle dans 150 ml d'acétone est chaufféé à 15 reflux pendant 3 heures, refroidie et évaporée sous pression réduite pour donner le chlorure de 1, 2-dimé th.yl-4-n-butyl-1-(p-mé thoxybenzyl)-1,2,3,6-t étrahydropyridinium. Exemple 2b Chlorure de 1«2-diméthyl-4-n-propyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1.2.3.6-20 tétrahydropyridinium 1, 2-dimé thyl-4-n-pro|>yl-1_ ,2,3, 6-t étrah£drogyridine_ Une solution de 20 g de borohydrure de sodium dans 100 ml d'hydroxyde de sodium 0,01 molaire est ajoutée goutte à goutte à une solution refroidie à la glace, agitée, de 76,0 g 25 (0,5 mole) d*iodure de 1,2-diméthyl-4-n-propylpyridinium dans 400 ml de méthanol aqueux à 50 La solution est agitée pendant la nuit. Le méthanol est chassé sous pression réduite et le résidu est dilué avec 200 ml de carbonate de potassium aqueux à 15 et extrait trois fois avec des portions de 200 ml d'éther. 30 Les extraits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et filtrés, et le filtrat est concentré sous pression réduite. La distillation donne 26 g de 1,2-diméthyl-4-n-propyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine bouillant à 132-135°C sous 80 mm. 1_, 2-dimé th2;l-4-n-pro2yl-(p-méthoxybenz2;l}.-i ,2,3,6-tétra-35 hydropjri dine Une solution de 200 ml d'acétone et 30,6 g (0,2 mole) de 1,2-diméthyl-4-n-propyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine et 31,2 g (0,2 mole) de chlorure de p-méthoxybenzyle sont chauffés à 70 02294 14 2034485 reflux pendant trois heures puis refroidis et évaporés à sec sous pression réduite pour donner la 1,2-diméthyl-4-n-propyl-1-(p-méthoxybenzyl) -1,2,3,6-tétrahydropyridine„ Exemple 3 5 1 .4-diméthyl-2-éthyl-6-(p-méthoxybengyl)-1.2 « 3.6-tétrahydropvridine 35 g de chlorure de 1,4-diméthyl-2-éthyl-1-(p-méthoxy-benzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinium sont mis en suspension dans 400 ml d1éther, et on ajoute aussi rapidement que possible 170 ml de solution de phényllithium 2,07 Le mélange résultant est 10 agité pendant 30 mn à la température ambiante puis trois heures à reflux* -^e mélange réactionnel refroidi est versé sur de la glace et la couche organique est séparée et extraite deux fois avec des portions de 200 ml d*acide chlorhydrique. Les extraits acides réunis sont rendus basiques avec de l'ammoniac et extraits 15 trois fois avec des portions de 200 ml d'éther. Les extraits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite pour donner 29 g de 1,4-dimé-thyl-2-éthyl-6- (p-méthoxybenzyl) -1,2,3, 6-t étrahydropyridine sous forme d,une huile jaune clair bouillant à 135-140°C sous 20 0,06 mm<> Exemple 3a 1.2-diméthyl-4-n-butyl-6-p-méthoxybenzyl-1.2.3.6-tétrahydropyridine À 0,08 mole de 1,2-diméthyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tétra-hydropyridine en suspension dans 500 ml d*éther sec, on ajoute 25 une solution de phényllithium 2,18 N dans le benzène-éther 70 : 30o Le mélange réactionnel est agité et chauffé à reflux pendant 3 heures, refroidi et versé sur de la glace» La couche organique est séparée et extraite avec de l'acide chlorhydrique aqueux» ^'extrait acide est rendu basique avec de l'ammoniaque 30 aqueuse et extrait deux fois avec des portions de 200 ml d1éther. Les extraits éthérés réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite. Le concentrât est distillé pour donner 19 g de 1,2-diméthyl-4-n-butyl-6-p-méthoxybenzyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine bouillant à 35 145-153°0 sous 0,4 mm. Exemple 3b 1„2-diméthyl-4-n-propyl-6-p-méthoxybenzyl-1.2.3.6-tétrahydropyridine A 0,2 mole de 1,2-diméthyl-4-n-propyl-1,2,3,6-tétra- 70 02294 15 2034485 hydropyridine en suspension dans 500 ml d*éther, on ajoute 200 ml de phényllithium. 2,18 molaire (dans éther-benzène 70:30). la solution est agitée et chauffée à reflux pendant deux heures puis refroidie et versée sur de la glace. La solution organique 5 est séparée et extraite avec de l'acide aqueux. L» extrait acide est rendu "basique avec de l'ammoniaque aqueuse concentrée et extrait trois fois avec des portions de 200 ml d'éther. Les extraits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés pour donner un résidu liquide. La distillation du 10 résidu donne 23 g de 1,2-diméthyl-4-n-propyl-6-p-méthoxybenzyl-1 ,2,3,6-tétrahydropyridine 'bouillant à 130-135°C sous Ô, 1 mm» Exemple 4 2.5-diméthyl-2'-hydroxy-3-éthyl-6.7-benzomorphane 23 g de 1,4-diméthyl-2-éthyl-6-(p-méthoxybenzyl)-15 1,2,3»6-tétrahydropyridine sont dissous dans 180 ml d'acide bromhydrique à 48 io et chauffés à 142°C pendant 24 heures. Cette solution est alors versée sur un mélange de glace et de 180 ml d'ammoniaque aqueuse concentrée et extraite avec 2 x 200 ml de chloroforme. La solution chloroformique est séchée sur du sulfate 20 de magnésium, filtrée et évaporée pour donner un résidu brun. Le résidu est trituré avec de l'acétone pour donner 6,5 g de composé cristallin. Ce dernier est recristallisé dans 70 ml d'éthanol chaud et 3,7 g de 2,5-diméthyl-3-éthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane fondant à 199-201°C sont séparés de la solution 25 éthanolique refroidie à la glace. Exemple 4a 2.3-dimé thyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6.7-benzomorphane Une solution de 18 g de 1,2-diméthyl-4-n-butyl-6-p-méthosybenzyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine dans 200 ml d'acide 30 bromhydrique à 48 $ est chauffée à 145°C pendaiit 24 heures, refroidie et versée sur 200 g de glace. On ajoute de l'ammoniaque aqueuse concentrée jusqu'à ce que la solution soit basique© Le mélange est extrait trois fois avec des portions de 200 ml de chloroforme. Les extraits réunis sont lavés avec de l'eau et 35 séchés sur du sulfate de magnésium. L»agent desséchant est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Une solution acétonique du résidu laisse déposer du produit par refroidissement. La recristallisation dans l'acétone 70 02294 16 2034485 donne le 2 t3-à irnéthyl-5—n-butyl-2-hydroxy-6 f7-benzomorphane (1 ,7 g) fondant à 230-231°C. Exemple 4b 2.3-diméthyl-5-n-propyl-2*-hydroxy-6.7-benzomorphane 5 Une solution de 17 g de 1,2-diméthyl-4-n-propyl-6-p- méthoxybenzyl-1,2,3»6-tétrahydropyridine dans 170 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 # est chauffée à 145°C pendant 24 heures, refroidie et versée sur de la glace, La solution est rendue basique avec de l'ammoniaque aqueuse concentrée et extraite deux 10 fois avec des portions de 300 ml de chloroformée Les extraits réunis sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'acétone. Par refroidissement la solution acétoni-que laisse déposer 2,8 g de 2,3-diméthyl-5-n-propyl-2*-hydroxy-15 6,7-benzomorphane fondant à 208-210° G „ Exemple 5 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 mais en substituant à la 2-éthylpyridine les composés de départ du tableau I ci-après, on obtient au lieu de 1'iodure de 1,4-20 diméthyl-2-éthylpyridinium, les halogénures correspondants du tableau II ci-après s Tableau I Tableau II Composé de départ Produit 2 f4-diméthylpyridine Iodure de 1,2,4-triméthylpyridinium. 25 2-n-propyl-4-îaéthyl- Iodure de 1,4-diméthyl-2-n-propyl- pyiidine pyridinium 2-i-propyl-4-méthyl~ Iodure de 1,4-diméthyl-2-i-propyl- pyridine pyridinium 2-n-butyl-4-méthyl- Iodure de 1,4-diméthyl-2rrn-butyl- 30 pyridine pyridinium 2-i-batyl-4-méthyl- Iodure de 1,4-diméthyl-2-i-butyl- pyridine pyridinium 2-méthyl-4-éthylpyridine Iodure de 1,2-diméthyl-4-éthyl- pyridinium 35 2-méthyl-4-pentylpyridine Iodure de 1,2-diméthyl-4-pentyl- pyridinium 2.4-diéthylpyridine Iodure de 1-méthyl-2,4-diéthyl- pyridinium 70 02294 17 2034485 2-éthyl-4~n-butyl- Iodure de 1 -méthyl~2-éthyl-4-n-butyl- pyridine pyridinium 2-éthyl-4-n-propyl- Iodure de 1-méthyl-2-éthyl-4-n-propyl- pyridi ne pyridinium 5 2,4-dipropylpyridine Iodure de 1-méthyl-2,4-dipropyl- pyridinium 2-benzyl-4-méthyl- Iodure de 1,4-diméthyl-2-benzyl- pyridine pyridinium 2-phénéthyl-4-méthyl- Iodure de 1, 4-dimé thyl-2-phénéthyl-10 pyridine pyridinium. 2-méthyl-4-phényl- Iodure de 1,2-diméthyl-4-phényl- pyridine pyridinium 2-phényl-4-méthyl- Iodure de 1,4-diméthyl-2-phényl- pyridine pyridinium 15 2,4-diphénylpyridine Iodure-de 1-méthyl-2,4-diphényl- pyridinium 2-méthyl-4-(p-méthozy- Iodure de 1,2-diméthyl-4-(p-méthoxyphé- phényl)-pyridine nyl)-pyridinium Exemple 6 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 mais en substituant à 1'iodure de 1,4-diméthyl-2-éthylpyridinium les halogénures du tableau II,exemple 5 » on obtient au lieu du chlorure de 1,4-diméthyl-2-éthyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinium, les produits du tableau I ci-après : 25 Tableau I chlorure de 1,2,4-triméthyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6- tétrahydropyridinium chlorure de 1,4-diméthyl-2-n-propyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinium 30 chlorure de .1,4-diméthyl-2-i-propyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinium chlorure de 1,4-diméthyl-2-n-butyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6- tétrahydropyridinium chlorure de 1,4-diméthyl-2-i-butyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-35 tétrahydropyridinium chlorure de 1,2-diméthyl-4-éthy1-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6- tétrahydropyridinium chlorure de 1,2-diméthyl-4-pentyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinium 70 02294 18 203448S chlorure de 1^éthyl-2,4-diéthyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1 ,2,3,6- t étrahydropyridinium chlorure de lHaéthyl-2-éthyl-4-n-butyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinium 5 chlorure de 1 -méthyl-2-éthyl-4-n-propyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2, 3,6-tétrahydropyridinium chlorure de 1-méthyl-2,4-dipropyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1 ,2,3,6- tétrahydropyridinium chlorure de 1,4-diméthyl-2-benzyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-10 tétrahydropyridinium chlorure de 1,4-diméthyl-2-phénéthyl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6- tétrahydropyridinium chlorure de 1f2-diméthyl-4-phényl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-t é trahy dropyri dinium 15 chlorure de 1,4-diméthyl-2-phényl-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-t é trahydropyri dinium chlorure de 1-méthyl-2,4-diphényl-1-(p-méthoxybenzyl)-1 ,2,3,6- tétrahydropyridinium chlorure de 1,2-diméthyl-4-(p-méthoxyphényl)-1-(p-méthoxybenzyl)-20 1,2,3,6-tétrahydropyridiniumo Exemple 7 En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 mais en substituant au chlorure de 1,4-diméthyl-2-éthyl-1-(p-méthoxybenzyl )-1 ,2,3,6-tétrahydropyridinium, les halogénures de 25 1 - (p-méthoxybenzyl ) -1 , 2 ,3 , 6-pyridinium du tableau I, exemple 6 , on obtient au lieu de la 1,4-diméthyl-2-éthy1-6-(p-méthoxy-benzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine, les composés correspondants du tableau I ci-après ï Tableau I 30 1 , 2 ,4-triméthyl-6-(p-méthoxybenzyl ) -1,2,3,6-tétrahydropyridine, 1,4-diméthyl-2-n-propyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine , 1 ,4-diméthyl-2-i-propyl-6-(p-méthoxybenzyl)—1,2,3,6-tétrahy dr opyri dine, 35 1,4-dimé thyl-2-n-butyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1 ,2,3,6-tétrahydropyridine , 1 ,4-diméthyl-2-i-butyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine, 70 02294 19 2034485 1 , 2-diméthyl-4-éthyl-6- (p-Hméthoxybenzyl ) -1,2,3, 6-tétrahydropyridine , 1 ,2-diméthyl-4-pentyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1 ,2,3, 6-tétrahydro-pyridine, 5 1 -mé thyl-2,4-diéthyl-6- (p-méthoxybenzyl) -1,2,3, 6-tétrahydropyridine , 1-méthyl-2-éthyl-4-n-butyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6- tétrahydropyridine, 1 -méthyl-2-éthyl-4-n-propyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-10 tétrahydropyridine, 1-méthyl-2,4-dipropyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine , 1,4-diméthyl-2-benzyl-6-(p-«iéthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine , 1 5 1,4-dimé thyl-2-phénéthyl-6—(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine , 1.2-diméthyl-4-phényl-6-(p-Haaéthoxybenzyl)-1 ,2,3,6-tétrahydropyridine, 1.4-diméthyl-2-phényl-6-(p-méthoxybenzyl)-1 ,2,3,6-tétra-•20 hydropyridine, 1 -mé thyl-2 , 4-diphényl-6- (p-méthoxybenzyl) -1 ,2,3, 6-tétrahydropyridine , 1 ,2-diméthyl-4- (p-méthoxyphényl) -6- (p-méthoxybenzyl) -1 ,2,3,6- tétrahydropyridine. 25 Exemple 8 En suivant le mode opératoire de l'exemple 4 mais en substituant à la 1,4-diméthyl-2-éthyl-6-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine, les composés du tableau I de 11 exemple 7, on obtient les benzomorphanes correspondants du tableau I ci-après : 30 Tableau I 2,3,5-triméthyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 2.5-diméthyl-3-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 2 , 5-diméthyl-3-i-propyl-21 -hydroxy-6,7-benz omoarphane 2,5-diméthyl-3-n-butyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 35 2 ,5-dimé thyl-3-i-butyl-2' -hydroxy-6 ,7-benzomorphane 2.3-diméthyl-5-éthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 2,3-diméthyl-5-pentyl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-méthyl-3,5-diéthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 70 02294 20 2034485 2-méthyl-3-éthyl-5-n-propyl-21 -hydroxy-6,7-benzomorphane 2-méthyl-3-éthyl-5-n-butyl-21 -hydroxy-6 , 7-b enz omorphane 2-méthyl-3,5-dipropyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane 2,5-diméthyl-3-benzyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 5 2,5-dimé thyl-3-phénéthyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 2 , 3~diméthyl-5-phén.yl-21 -hydroxy-6 ,7 -benz omorphane 2,5-diméthyl-3-phényl-2 ?-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-méthyl-3,5-diphényl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 2 ,3-diméthyl-5-(p-mé thoxyphényl ) -21 -hydroxy-6 , 7-benzomorphane . 10 Exemple 9 3-éthyl-5-méthyl-21 -hydroxy-6.7-benzomorphane Une solution de 7 g de 2,5-diméthyl-3-éthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane dans 7 ml d'anhydride acétique est chauffée au bain de vapeur pendant 40 minutes, la solution 15 refroidie est versée sur de la glace, abandonnée au repos pendant 5 m et rendue basique avec de 1* hydr oxyde de potassium à 50 $ (refroidi à la glace) et rapidement extraite avec de 1'éther (3 X 100 ml)0 les extraits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés, et concentrés, le résidu est repris dans 20 50 ml de chloroforme et la solution est ajoutée goutte à goutte en une heure en agitant à une solution de 3*2 g de bromure de cyanogène dans 30 ml de chloroforme, la solution est alors agitée sous reflux pendant trois heures puis évaporée à sec. le résidu est dissous dans 150 ml d'acide chlorhydrique à 6 # et 25 la solution est chauffée à reflux pendant 8 heures0 la solution est rendue basique avec de l'ammoniaque concentrée et extraite au chloroforme (3 x 100 ml). Les extraits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés. Le résidu est dissous dans l'acétone (50 ml), la solution est filtrée et 30 abandonnée au refroidissement pendant plusieurs heures. Le filtrat laisse déposer 2,5 g de S-éthyl-S-méthyl^'-hydroxy-6,7-benzomorphane cristallin fondant à 240°0o Exemple 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 9 mais en 35 substituant au 2,5-diméthyl-3-éthyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane les benzomorphanes du tableau I, exemple 8, ou leurs isomères optiques, le 2,3-diméthyl-5-n-butyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane (exemple 4a) ou le 2,3-diméthyl-5-n-propyl-2,-hydroxy-6,7-benzomorphane (exemple 4b) on obtient au lieu du 3-éthyl-5- 70 02294 21 2034485 méthyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane, les norbenzomorphanes ou leurs isomères optiques du tableau I ci-après : Tableau I 315-diméthyl-2 * -hydroxy-6 , 7-benzomorphane 5 5-méthyl-3-n-propyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane 5-méthyl-3-i-propyl-21 -hydroxy-6,7-benzomorphane 5-méthyl-3-n-butyl-21 -hydro xy-6,7-benzomorphane 5-méthyl-3-i-butyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 3-méthyl-5-éthyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 10 3-méthyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 3-méthyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 3-méthyl-5-pentyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane 3 f 5-diéthyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 3-é thyl-5-n-butyl-2 ?-hydroxy-6,7-benzomorphane 15 3-éthyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 3 s5-dipropyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 5-méthyl-3-benzyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 5-méthyl-3-phéné thyl-2' -hydroxy-6 ,7-benzomorphane 3-^né thyl-5-phényl-2* -hydroxy-6,7-benzomorphane 20 5-® éthyl-3-phényl-2 * -hydroxy-6,7-benz omorphane 3,5-diphényl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphane 3-méthyl-5-(p-méthoxyphényl)-21-hydroxy-6,7-benzomorphane• Exemple 11 2-çyclQpropyl ™ éfrhyl-3-éthyl-5 -mé thyl-21 -hydroxy-6 . 7-benz omorphane 25 On combine les réactifs suivants : 3-éthyl-5-méthyl- 2*-hydroxy-6,7-benzomorphane (1,5 g, 0,0067 mole), chlorure de cyclopropylcarbonyle (1,67 g, 0,016 mole), triéthylamine (1,62 g, 0,016 mole) et 65 ml de chlorure de méthylène et on agite sous reflux pendant 5 heures. Le solvant est évaporé et le résidu 30 repris dans 250 ml d1éther et lavé avec de l'acide chlorhydrique à 5 #, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 5 f" et de l'eau (50 ml de chaque). La solution organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu, dissous dans 50 ml d*éther, est ajouté goutte à goutte à une bouillie 35 agitée de 1,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 150 ml d*éther et la suspension organique est agitée et chauffée à reflux pendant 3 heures et le résidu est lavé à fond avec de 1'éther frais„ Les filtrats réunis sont évaporés et le résidu est 70 02294 22 2034485 dissous dans 25 ml d'acétone et la solution est filtrée. Le filtrat est refroidi et il se dépose 510 mg de produit, Par recristallisation dans le méthanol-acétone (1:1) on obtient 380 mg de produit fondant à 189-192°C. 5 Exemple 12 Quand on répète le mode opératoire de l'exemple 11 mais en substituant au chlorure de cyclopropylcarbonyle chacun des chlorures d'acide du tableau I ci-après,.on obtient chacun des 3-éthyl-5-^aéthyl-2 '-hydroxy-6 ,7-benzomorphanes 2-substitués du 10 tableau II ci-après : Tableau I chlorure d'acétyle chlorure de propionyle chlorure de vinylacétyle 15 chlorure de méthacryloyle chlorure d'allylacétyle chlorure de cyclobutylcarbonyle chlorure de cyclopropylaeétyle chlorure de 3-cyclopenténylcarbonyle 20 chlorure de (1-cyclobutényl) acétyle chlorure de 2-méthylcyclopropylcarbonyle chlorure de 2-méthylènecyclopropylcarbonyle chlorure dé 3-vinylcyclopentylcarbony 1e chlorure de 2,2,3-triméthylcyclopropénylcarbonyle 25 chlorure de 2-méthylcyclopentylcarbonyle chlorure de spiropentylcarbonyle chlorure de spiro-(3,2)-hexane~5-carbonyle Tableau II 2 , 3-dié thyl-S-méthyl^1 -hydroxy-6,7 -benzomorphane 30 2-propyl-3-éthyl-5-méthyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(3-but ényl)-3-éthyl-5-méthyl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphane 2- (2-métha~Qyl)-3-é thyl-5 -mé thyl-2 * -hydroxy-6 ,7-benzomorphane 2- ( 4-p ent ényl ) -3-é thyl- 5-mé thyl-2 * -hydroxy-6 , 7-benzomorphane 2-cyclobutylméthyl-3-éthyl-5-nié thyl-2'-hydroxy-6, 7-benz omorphane 35 2-cyclopropyléthyl-3-éthyl-5-méthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(3-cyclopenténylméthyl)-3-éthyl-5-4îiéthyl-2 '-hydroxy-6,7-benzomorphane 70 02294 23 2034485 2- ( 1 -cy clobut ényléthyl ) -5-éthyl-5-méthyl-2 * -hydroxy-6, 7-benzomorphane 2-(2-méthylcyclopropylméthyl)-3-éthyl-5-méthyl-2,-hydrozy-6,7-benzomorphane 5 2-(2-méthylènecyclopropylméthyl)-5-éthyl-5-méthyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(5-vinylcyclopentylméthyl)-5-éthyl-5-méthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(2,2,3-triméthylcyclopropénylméthyl)-3-éthyl-5-méthyl-21-10 hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(2-méthylcyclopenténylméthyl)-3-éthyl-5-méthyl-21-hydroxy- 6,7-benzomorphane 2-spiropentylméthyl-5-éthyl-5-méthyl-21-hydrozy-6,7-benz omorphane 2-/~ spiro(3,2)-5-hexylméthyl-3_7-éthyl-5-méthyl-2 *-hydroxy-6,7-15 benzomorphane. Exemple 15 Quand on répète le mode opératoire de l'exemple 11, mais en substituant au chlorure de cyclopropylcarbonyle chacun des chlorures d'acide du tableau I, exemple 12, et en employant 20 le 3-niéthyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane ou ses isomères au lieu du 5-éthyl-5-méthyl-2,-hydroxy-6,7-benzomor- " phane, on obtient les 5-méthyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes 2-substitués correspondants ou leurs isomères optiques du tableau I ci-après : 25 Tableau I 2-éthyl-5-Hnéthyl-5-n-propyl-2 ?-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-propyl-5-méthyl-5-n-propyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(5-butényl)-5-méthyl-5-n-propyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(2-méthallyl)-3-mé thyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 30 2- (4-pentényl)-5-méthyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-cyclobutylméthyl-5-méthyl-5-n-propyl-2,-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-cyclopropyléthyl-5-méthyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 55 2-(5-cyclopenténylméthyl)-5-méthyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(1-cyclobutényléthyl)-5-méthyl-5-n-propyl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphane 70 02294 24 2034485 2-(2-méthylcyclopropylméthyl)-3-méthyl-5-n-propyl-2' -hydroxy- 6,7-benzomorphane 2-(2-méthylènecyclopropylméthyl)-3-méthyl-5-n-propyl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphane 5 2-(3-vinylcyclopentylméthyl)-3-méthyl-5-n-propyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(2,2,3-triméthylcyclopropénylméthyl) -3-méthyl-5-n-propyl- 21-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(2-méthylcyclopenténylméthyl)-3-méthyl-5-n-propyl-21-10 hydroxy-6 , 7-benzomorphane 2-( spirop entylméthyl)-3-méthyl-5-n-propyl-21-hydroxy-6,7 -b en-zomorphane 2-/7 spiro (3,2) -5-hexylméthyl_7-3-mé thyl-5 -n-pr opyl-21 -hydroxy-6 ,7-benzomorphane „ 15 Exemple 13a Quand on emploie le 3-méthyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6 ,7-benzomorphane ou ses isomères au lieu du 3-méthyl-5-n-propyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane, on obtient le 3-méthy1-5-n-butyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-substitué correspondant « 20 Exemple 14 En suivant le mode opératoire de l'exemple 11 mais en substituant au chlorure de cyclopropylcarbonyle chacun des chlorures d'acide du tableau I, exemple 13, avec chacun des nor-2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes 3,5-disubstitués ou leurs isomères 25 optiques du tableau I, exemple 10, au lieu de nor-3-éthyl-5-méthyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane, on obtient les 2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes 2,3,5-trisubstitués correspondants ou leurs isomères optiques. Quelques-uns de ceux-ci figurent dans le tableau I ci-aprèsg 30 Tableau I 2-méthylènecyclopropyIméthyl-3-n-propyl-5-méthyl-2 * -hydroxy- 6 ,7-benzomorphane 2-méthylène cyclopropylméthyl-3-mé thyl-5 -é thyl-2 ' -hydroxy-6 ,7 -benzomorphane 35 2-méthylènecyclopropylméthyl-3,5-diéthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-méthylène cyd opropylméthyl-3-phéné thyl-5 -mé thyl-2 ' -hydr oxy-6 ,7-benzomorphane 70 02294 25 2034485 2-méthylènecyclopropylméthyl-3-phényl-5-méthyl~21-hydroxy- 6,7-benzomorphane 2-méthylènecyclopropylméthyl-3-n-propyl-5-méthyl-2,-îiydroxy-6,7-benz omorphane 5 2-méthylène cyclopropylméthyl-3-i-propyl-5-méthyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-méthylènecyclopropylméthyl-3-n-butyl-5-méthyl-21-hydrozy-6 ,7-benzomorphane 2-méthylènecyclopropylméthyl-3-i-butyl-5-méthyl-21-hydrozy- 10 6,7-benzomorphane 2-méthylène cy clopropylmé thyl-3 , 5 -dipr opyl-21 -hydr oxy-6 ',7-benzomorphane 2-méthylène cyclopropylméthyl-3-benzyl-5-méthyl-21 -hydro xy-6,7-benzomorphane 15 2-méthylène cy clopropylmé thyl-3-méthyl-5-phényl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-méthylènecyclopropylméthyl-3,5-diphényl-2*-hydroxy-6,7-benz omorphane 2-méthylènecyclopropylméthyl-3-méthyl-5-(p-hydroxyphényl)-21-20 hydroxy-6,7-benzomorphane 2-éthyl-3,5-diéthyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(3-but ényl) -3,5-diéthyl-21 -hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(4-pentényl)-3 » 5-diéthyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(2-méthylènecyclopropylméthyl)-3 » 5-diéthyl-21-hydrozy-6,7-25 benzomorphane 2-(2-méthylène cyclopropylméthyl)-3-phénéthyl-5-méthyl-21- hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(3-cyclopenténylméthyl)-3,5-diéthyl-21-hydrozy-6,7-benzomorphane 30 2-(3-butényl)-3-phényl-5-méthyl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-cyclopropylméthyl-3-méthyl-5-'Pentyl-2,-hydroxy-6 ,7-benzomorphane 2,5-di-n-propyl-3-méthyl-21-hydrozy-6,7-benzomorphane 2-(2-méthallyl)-3-benzyl-5-méthyl-2'-hydroxy-6 ,7-benzomorphane 2-(2-cyclobutylméthyl)-3,5-diphényl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane 35 2-(2-méthylcyclopropylméthyl)-3-méthyl-5-phényl-2,-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(2-méthyleyclopenténylméthyl)-3,5-dipropyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane 2-(spiropentylméthyl)-3,5-diéthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane• 70 02294 26 2034485 Exemple 15 (-) 2-mé thylènecyclopropylmé thvl-3 .^j-dlme thyl-2'-hydr oxy-6 .7-benz omorphane Une solution de 2,0 g de (-) 3,5-diméthyl-21-hydroxy-5 6,7-benzomorphane, 2,4 g de chlorure d'acide méthylènecyclopropane carbosylique et 2,4 g de triéthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène est agitée et chauffée à reflux pendant 8 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec 250 ml d*éther et lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 5 (100 ml), de l'eau (100 ml), 10 de l'ammoniaque aqueuse à 5 i» (100 ml) et de l'eau (100 ml) o La solution organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec et le résidu est repris dans 50 ml d'éther. La solution éthérée est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée de 1,1 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 250 ml 15 d*éther. Après agitation et chauffage à reflux, pendant 6 heures, on ajoute goutte à goutte 2,2 ml d'eau et on sépare les sels minéraux par filtration sous vide et on les lave à fond avec de 1*éther frais. Les filtrats réunis sont concentrés à 100 ml et extraits deux fois avec 25 ml d'un mélange de 7 ml d'acide chlor-20 hydrique concentré, dissous dans 143 ml d'eau. Les extraits réunis sont rendus basiques avec de l'ammoniaque concentrée et extraits à 1'éther (3 x 100 ml). Les extraits éthérés sont alors séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés et le . résidu est dissous dans 5 ml de méthanol et traité avec 2 ml 25 d'acide chlorhydrique éthanolique à 48 Cette solution est évaporée à sec et le résidu est trituré avec de 1*éther pour donner 1,6 g de produit. Ce dernier est dissous dans 10 ml d'isopropanol chaud et la solution est additionnée de 25 ml d'acétate d'éthyle. Par refroidissement, on obtient 1,2 g de chlorhydrate cristal-30 lin, La recristallisation dans le méthanol-acétate d1éthyle donne 1,0 g de (-) 2-méthylènecyelopropylméthyl-3,5-diméthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane cristallin fondant à 235-251°G. Quand on emploie chacun des isomères optiques des 2'-hydroxy-6,7-benzomorphanes 3,5-disubstitués de la présente 35 invention, on obtient les isomères optiques correspondants des 2 *-hydroxy-6,7-benzomorphanes 2,3» 5-trisubstitués, 70 02294 27 2034485 SEYESDI GATIONS 1 - Procédé de préparation de composés de formule : dans laquelle 10 R est un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle, cycloalcényle, cycloalcénylalcoyle, alcoylcycloalcoyle, alcénylcycloalcoyle, aleoylcycloalcényle ou spiroalcoyle ; R^ est un radical alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aryle substi-15 tué capable de former un réactif aryl-lithium, ou aralcoyle, et R^ est un radical alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium, procédé dans lequel on effectue les opérations suivantes : 20 (1 ) on met en contact intime un composé de formule : où R^ et Rp- sont comme défini s précédemment, avec un composé de 0 It formule RGZ où Z est un groupe halo actif et R est comme défini 30 précédemment ; et (2) on réduit le dérivé 2-acyl-21-acyloxy formé; 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ et R^ sont tous deux des radicaux alcoyle inférieurs, 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 35 ce que R^ est un radical méthyle et R^ un radical n-propyle. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un radical méthyle et R^ un radical n-butyle. 70 02294 28 2034485 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe cycloalcoyle et R^ et R^ sont tous deux des radicaux alcoyle inférieurs,, 6 - Procédé de préparation de composés de formule î 5 10 dans laquelle est un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aryle substitué capable de former un réactif aryl-lithium ou aralcoyle; et Rçj est un radical alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve 15 que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium, procédé dans lequel : (1) on acyle un composé de formule où R^ et R^ sont comme définis précédemment, puis 25 (2) on chauffe à température élevée avec du bromure de cyanogène, et enfin, (3) on hydrolyse les groupes cyano et acétyle„ 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R^ et R^ sont tous deux des radicaux alcoyle inférieurs, 30 8 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R^ est un radical méthyle et R^ un radical n-propylea 9 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R^ est un radical méthyle et R^ un radical n-rbutyle» 10 - Procédé de préparation de composés de formule ï 70 02294 29 2034485 OU est un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aryle substitué capable de former un réactif aryl-lithium ou aralcoyle; et 10 Rcj est un radical alcoyle, aryle ou aryle substitué, sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium, procédé dans lequel : (1) on traite un composé de formule : 15 où R^ et Rg sont comme définis précédemment, avec un halogénure 20 de méthyle, et (2) on réduit le composé quaternaire fo:niié en le dérivé 1,2,3,6-tétrahydropyridine, puis (3) on traite avec un halogénure de p-méthoxybenzyle ; (4) on transpose le composé quaternaire formé avec un réactif 25 lithium; et (5) on traite avec l'acide bromhydrique pour obtenir le produit désiré. 11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R^ et R^ sont tous deux des radicaux alcoyle infé- 30 rieurs. 12 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R^ est un radical méthyle et R^ un radical n-propyle » 13 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R^ est un radical méthyle et R^ un radical n-butyle. '35 14 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu1 on met en contact intime les réactifs dans un solvant inerte, en présence d'une base aminé tertiaire quand X est du chlore actif. 70 02294 30 2034485 15 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir deux équivalents d'un anhydride d'halogénure d'acide, puis on réduit avec l'hydrure de lithium-aluminium., 16 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en 5 ce que l'acylation est effectuée avec l'anhydride acétique, puis on traite avec le bromure de cyanogène dans un solvant organique, puis on hydrolyse en solution acide diluée» 17 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que : 10 (1) la pyridine 2,4-disubstituée est traitée avec le chlorure ou 1'iodure de méthyle ; (2) on réduit avec le borohydrure de sodium î (3) on fait réagir le composé quaternaire formé avec le chlorure de p-méthoxybenzylmagnésium qui est alors 15 (4) transposé avec le phényllithium ; et (5) on traite avec l'acide bromhydrique à 48 18 - Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, de forme dextrogyre (+)« 19 - Procédé de préparation de composés selon la 20 revendication 1, de forme lévogyre (-)« 20 - Procédé de préparation de composés selon la revendication 6, de forme dextrogyre (+)« 21 - Procédé de préparation de composés selon la revendication 6, de forme lévogyre (-)„ 25 22 - Procédé de préparation de composés selon la revendication 10, de forme dextrogyre (+)0 23 - Procédé de préparation de composés selon la revendication 10, de forme lévogyre (—)« 24 - Composé de formule ; 30 35 dans laquelle Bg est de l'hydrogè,e, CM" ou -CH^R, R. étant de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, 70 02294 31 2034485 cycloalcényle, cycloalcénylalcoyle, alcoylcycloalcoyle, alcé-nylcycloalcoyle, alcoylcycloalcényle ou spiroalcoyle ; R^ est un radical alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aryle substitué qui est capable de former un réactif aryl-lithium, ou 5 aralcoyle; et Rt- est un radical alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium» et ses sels d'addition d'acide non toxiques. 25 - Composé selon la revendication 24, sous sa forme 10 dextrogyre (+)• 26 - Composé selon la revendication 24, soussa forme lévogyre (-). 27 - Composé selon la revendication 24, caractérisée en ce que R^ est de l'hydrogène et R^ et R^ sont des radicaux 15 alcoyle inférieurs. 28 - Composé selon la revendication 24, caractérisé en ce que R^ est un radical méthyle et R^ un radical n-propyle. 29 - Composé selon la revendication 24, caractérisé en ce que R^ est un radical méthyle et R^ un radical n-butyle. 20 30 - Composé selon la revendication 24, caractérisé en ce que H2, R^ et R^ sont des radicaux méthyle. 31 - Composé selon la revendication 24, caractérisé en ce que Rg et R^ sont des radicaux méthyle et R^ est un radical n-butyle. 25 32 - Composé selon la revendication 24, caractérisé en ce que Rg, R^ et R,- sont tous des radicaux alcoyle inférieurs. 33 - Composé selon la revendication 26, caractérisé en ce que R^ est de l'hydrogène et R^ et R^ sont des radicaux alcoyle inférieurs. 30 34 - Composé selon la revendication .26, caractérisé en ce que R^, R^ et R^ sont tous des radicaux alcoyle inférieurs» 35 - Composé de formule : 0 70 02294 32 2034485 dans laquelle , . , alcényle/ R est un groupe alcoyle ,/,cyeloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, cycloalcényle, cycloalcénylalcoyle, alcoylcycloalcoyle, alcénylcycloalcoyle, alcoylcycloalcényle ou spiroalcoyle ; 5 est un radical alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aryle substi tué qui est capable de former un réactif aryl-lithium, ou aralcoyle; et R5 est un radical alcoyle, aryle ou aryle substitué, sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium. 10 36 - Composé selon la revendication 24, caractérisé en ce que R^ et sont tous deux des radicaux alcoyle inférieurs» 37 - Procédé de traitement de la douleur, caractérisé en ce qu'on administre un composé de formule : 15 h N-R2 20 dans laquelle Rg est de l'hydrogène, CET, COR ou -CH^R, R étant de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, cycloalcényle, cycloalcénylalcoyle, alcoylcycloalcoyle, alcénylcycloalcoyle, alcoylcycloalcényle ou spiroalcoyle ; 25 R^ est un radical alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aryle substitué qui est capable de former un réactif aryl-lithium, ou aralcoyle; et R^ est un radical alcoyle, aryle ou aryle substitué sous réserve que le substituant ne réagisse pas avec un réactif lithium 30 et ses sels d'addition d'acide non toxiques» 38 - Procédé de traitement de la douleur, dans lequel on administre un composé selon la revendication 37, dans lequel Rg, R3 et Rj. sont tous des radicaux alcoyle inférieurs. 39 - Procédé pour le traitement de la douleur dans 35 lequel on administre un composé selon la revendication 37, dans lequel est de l'hydrogène? R^ est un radical méthyle et R^ tm radical n-propyle. 40 - Procédé pour le traitement de la douleur dans 70 02294 33 2034485 lequel on administre un composé selon la revendication 37» dans lequel Rg, R^ ^5 sont des radicaux méthyle. 41 - Procédé pour le traitement de la douleur dans lequel on administre un composé selon la revendication 37, dans 5 lequel Rg est de l'hydrogène, R^ est un radical méthyle et R^ est un radical n-butyle. 42 - Procédé pour le traitement de la douleur dans lequel on administre un composé selon la revendication 37, dans lequel R2 et R^ sont des radicaux méthyle et R^ est un radical 10 n-butyle. 43 - Procédé pour le traitement de la douleur dans lequel on administre un composé selon la revendication 37, dans lequel Rg, R^ et R^ sont tous des radicaux alcoyle inférieurs, le composé étant de la forme lévogyre (-). 15 44 - A titre de médicaments nouveaux, un composé selon l'une des revendications 24 à 36.