FR 2053014 A1 19710416 FR 7023327 A 19700624 70 23327 1 2053014 Le développement des composés anti-inflammatoires au cours des vingt dernières années a entraîné l'apparition d'un grand nombre de médicaments nouveaux, la plupart d'entre eux étaient des stéroïdes de la série du prégnane oxygéné en 11» Ges 5 composés, "bien qu'ils soient très efficaces, présentent l'inconvénient d'entraîner de nombreux effets secondaires. Il existe sur le marché un besoin concernant des composés également efficaces d'une structure bien plus simple et ayant moins d'effets secondaires. 10 D'une façon générale, la présente invention concerne des composés nouveaux qui sont des acides phénylthiosalicyliques substitués et des procédés pour les préparer. Ces composés sont utiles en ce qu'ils ont une activité anti-inflammatoire et qu'ils sont efficaces pour la prévention et l'inhibition de la formation 15 d'oedèmes et de tissus granulomateux. De plus, certains d'entre eux ont un degré utile d'activité antipyrétique, analgésique, diurétique, anti-fibrinolytique et hypoglycémique. Plus particulièrement, l'invention concerne des acides phénylthiosalicyliques substitués, leurs esters, leurs amides, 20 leurs anhydrides et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Plus précisément encore, elle a pour objet des composés de formule générale : 0 (I) dans laquelle : R peut être un groupe hydroxy, amino, alcoxy inférieur (comme 25 méthoxy, éthoxy, butoxy, pentoxy, etc), alcoyl inférieur)amino (méthylatnino, propylamino, pentylami.no, etc), di(alcoyl inférieur) amino ( diméthylamino , dibutylami.no , propylpentylamino , etc), di(alcoyl inférieur)-amino(alcoyl inférieur)amino, phény-lamino, di(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy 70 23327 2 2053014 inférieur (3-hydroxypropoxy, 2-hydrosypropoxy, 4—hydroxybutoxy, etc), polyhydroxyalcoxy inférieur (2,3-dihydroxypropoxy, 2,3, 4, 5, 6- pentahydroxyhexyloxy, etc), (alcoxy inférieur)alcoxy inférieur (éthoxyéthoxy), phénylalcoxy inférieur (benzyloxy, phéné-5 thoxy, etc), phénoxy, phénoxy substitué /"comme (alcoxy inférieur)-phénoxy, di(alcoyl inférieur)aminophénoxy, (alcanoyl inférieur) aminophénoxy, carbophénoxy, halogénophénoxy ou carbo (alcoxy infé-rieur)phénoxy_7, hydrazino, morpholino ou hydroxy (alcoyl inférieur) amino ; 10 fig Peu"t être de l'hydrogène ou un groupe acyle (de préférence acyle inférieur comme formyle, acétyle, propionyle, butyryle, etc), alcoyl (de préférence alcoyl inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc) ou alcoxy-carbonyle /"de préférence (alcoxy inférieur)carbonyle comme méthoxycarbo-15 nyle, éthoxycarbonyle, etc_7 ; peut être de l'hydrogène, un halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore) ou un groupe halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trifluorométhyle, etc), alcoyle(de préférence alcoyle 20 inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle y pentyle, etc), cycloalcoyle (cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-pentyle, cyclohexyle et cycloheptyle) ou alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy, etc) ; 25 X peut être de l'hydrogène, un groupe alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc), hydroxy, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, acétoxy, isopropoxy ou butoxy), acyloxy (comme benzyloxy, acétoxy ou propioxy), un halogène (comme le 30 chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore), un groupe halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trif luorométhyle, etc), nitro, amino, alcoylamino /"de préférence (alcoyl inférieur)-amino comme méthylamino, propylamino, pentylamino, etc_7, di(alcoyl infé-35 rieur)amino (diméthylamino, dibutylaraino, propylpentylamino, etc), acylami.no /"de préférence (acyl inférieur)amino comme formylamino, acétylamino, propionylami.no, butyrylamino, etc_7, mereapto, alcoylmercapto /"de préférence (alcoyl inférieur) 70 23327 3 2053014 mercapto comme méthylmercapto, éthylmercapto, etc), alcoylsulfi-nyle /"de préférence (alcoyl inférieur)suifinyle comme méthylsul-finyle, éthylsulfinyle, butylsulfinyle, etc_7, alcoylsulfonyle / de préférence alcoyl inférieur)suifonyle comme méthylsulfonyle, 5 éthylsulfonyle, butylsulfonyle, etoj], suifonamido, alcoylaminoal-coyle, /"de préférence (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur comme méthylaminométhyle, éthylaminométhyle, etc_7, hydroxyalcoyle (de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxyméthyle, hy-droxyéthyle, hydroxypropyle, etc), alcoxyalcoyle /"de préférence 10 (alcoxy inférieur )alcoyle inférieur comme méthoxyméthyle, métho-xyéthyle, éthoxypropyle, etc_7, mercaptoalcoyle (de préférence mercaptoalcoyle inférieur comme mercaptométhyle, mercaptoéthyle, etc), alcoylmercaptoalcoyle /"de préférence (alcoyl inférieur) mercaptoalcoyle inférieur comme méthylmercaptométhyle, éthylmercap-15 toéthyle, éthylmercaptopropyle, etc_7, cyano, carboxy, carboalcoxy (carbométhoxy, carboéthoxy, etc), carbamoyle, aryle (comme phényle, halogénophényle, tolyle, salicyle,) aralcoyle comme benzyle ou aryloxy ; et Y peut être un groupe thio, suifinyle ou suifonyle ; 20 avec la condition que le groupe 0Rp se trouve toujours en 0 II position ortho par rapport au groupe C - R. Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants : ou m-fluorophénylthio)-salicylique ; ou m-fluorophénylthic)-salicylique ; ou m-trifluorométhylphénylthio)-salicylique ; ou m-trifluorométhylphénylthio)-salicylique ; ou m-trifluorophénylsulfinyl)-salicylique ; ou m-fluorophénylsulfinyl)-salicylique ; ou m-trifluorométhylphénylsulfinyl)-salicylique ï ou m-trifluorométhylphénylsulfinyl)-salicylique ; ou m-fluorophénylsulfonyle)-salicylique ; ou m-fluorophénylsulfonyle)-salicylique ; ou m-trifluorométhylphénylsulfonyl)-salicylique ; ou m-trifluorométhylphénylsulfonyl)-salicylique • la présente invention concerne aussi un procédé de traitement de l'inflammation chez des patients (animaux ou humains) 25 acide 5-(p» o acide 4-(p, o acide 5-(p» o acide 5-(p, o acide 5-(p» o 30 acide 4-(p, o acide 5-(p» o acide 4-(p, o acide 5-(Pf o acide 4-(p, o 35 acide 5-(p» o acide 4-(p, o 70 23327 4 2053014 en utilisant un composé répondant à la formule I, en particulier un composé spécialement préféré comme ingrédient actif. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour traiter l'inflammation en réduisant l'inflammation 5 et en soulageant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme articulaire chronique, l'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale 0 Les composés répondant à la formule I ont aussi une activité antipyrétique, analgésique, diurétique, antifibrinoly-10 tique et hypoglycémique et ils seront administrés et utilisés de la même manière et dans les mêmes plages de dosages que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme expliqué plus loin. Le traitement de l'inflammation selon le procédé de la 15 présente invention est effectué en administrant aux patients par voie orale, rectale, parentérale ou topique une composition d'un composé de la présente invention, spécialement les composés particulièrement préférés dans tin véhicule non toxique pharmaceuti-quement acceptable » 20 Le véhicule pharmaceutique non toxique peut être, par exemple, une matière solide ou un liquide. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc, le "stérotix", l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la "terre alba", le sucrose, la gélose, la pectine, le "cab-o-sil" 25 et la gomme arabiqueo Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'olive, l'huile d'arachide, 1'huile de sésame et l'eau. De même, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle seuls ou avec une cire. 30 Plusieurs formes pharmaceutiques des compositions théra- peutiquement utiles peuvent être utilisées« Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent être sous la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques nor-35 malles. Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop ou d'une suspension liquide. Des suppositoires pour administration rectale et des gels pour administration topique peuvent être préparés par 70 23327 5 2053014 des méthodes classiques. Les composés actifs de formule I et des compositions de la présente invention sont administrés en quantité suffisante pour traiter 11inflammation, c'est-à-dire pour réduire 1'inflammation. 5 Avantageusement, la composition contiendra l'ingrédient actif, c'est-à-dire les composés de formule I, à raison d'une quantité comprise entre 1 mg et 100 mg environ par kg de poids du corps et par jour (50 mg à 7 g par patient et par jour), de préférence à raison de 2 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour 10 (100 mg à 3 g par patient et par jour). Le procédé de traitement de la présente invention comprend l'administration à un patient (animal ou humain) d'un composé répondant à la formule I, en particulier d'un composé spécialement préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique 15 comme ceux mentionnés à titre d'exemples ci-dessus. Les composés répondant à la formule I et en particulier les composés spécialement préférés seront administrés à raison de 1 à 100 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 2 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour et spécialement à 20 raison de 4 à 20 mg par kg de poids du corps et par jour» L'effet anti-inflammatoire le plus rapide et le plus efficace est obtenu par administration orale d'une dose journalière comprise entre 4 et 20 mg environ par kg et par jour0 II y a lieu de noter, toutefois, que bien que l'on ait indiqué les places préférées de dosage, 25 les doses pour un patient particulier quelconque dépendront de l'activité du composé particulier utilisé» Egalement, de nombreux autres faeteurs qui modifient les actions des médicaments seront pris en considération par ceux qui ont l'expérience de l'utilisation thérapeutique des agents médicinaux, en particulier de ceux 30 de formule I, par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d*élimination, les médicaments combinés, les sensibilités de réaction et la gravité de la maladie particulière. 35 On peut préparer les composés acides de la présente in vention en faisant réagir un benzènethiol substitué avec un halo-génoanisol pour former un phénylthio-anisolo Le phénylthio-anisol est ensuite déméthylé d'une manière classique pour former un 70 23327 6 2053014 phénylthiophénol qui est carboxylé d'une manière classique pour former un acide phénylthiosalicylique, comme par exemple en chauffant le phénylthiophénol substitué approprié sous pression avec de l'anhydride carbonique gazeux» le produit peut être ensuite 5 isolé du mélange de réaction par des méthodes en elles-mêmes connues» La température à laquelle la carboxylation peut avoir lieu va de 50 à 300°C» La réaction peut aussi avoir lieu sous une pression allant de la pression atmosphérique à une pression élevée, de préférence toutefois à 200°C et sous une pression d'environ 10 112,5 kg/cm^# Les phénylthio-anisols peuvent être oxydés pour former des méthoxydiphénylsulfoxydes et des méthoxydiphénylsulfone s, qui sont ensuite déméthylés et carboxylés comme décrits ci-dessus pour former les acides phénylsulfinyl-salicyliques et phénylsulfonyl-15 salicyliques correspondants, ou par oxydation des acides phénylthiosalicyliques. Les composés de la présente invention dans lesquels S est un groupe tel qu'un ester soit le composé final (c'est-à-dire que R est un groupe alcoxy) sont préparés par une méthode d'estéri-20 fication utilisant un agent estérifiant contenant le groupe R approprié. Par exemple, les composés acides carboxyliques de la présente invention peuvent être mis à réagir avec l'alcanol inférieur approprié (de préférence le méthanol) à des températures élevées en présence d'un acide fort comme l'acide chlorhydrique, 25 l'acide sulfurique, l'acide p-toluène-sulfonique ou les acides du même genre pour former l'ester désiré. Les composés de la présente invention dans lesquels R est un groupe tel qu'un amide soit le composé final (c'est-à-dire que R est un groupe amino) peuvent être préparés par une réaction 30 appropriée quelconque d'amidation0 Par exemple, le composé acide carboxylique (de préférence l'ester de méthyle ou d'éthyle) peut être mis à réagir avec l'ammoniac, l'hydroxyde d'ammonium ou une aminé, à une température appropriée quelconque (de la température ambiante à la température de reflux). Quand on désire le groupe 35 amino, il est préférable qu'on conduise la réaction avec l'ammoniac dans une bombe à des températures au-dessus de 100°C pour former le composé R (amino) désiré. De préférence, quand on désire un amide qui dérive d'un amino-acide, on utilise la séquence 70 23327 7 2053014 suivante de réactions : le composé final acide carboxylique est mis à réagir avec le chlorocarbonate d1isobutyle pour former l'anhydride mixte0 Ge composé à son tour est mis à réagir avec l'ester d'amino-acide désiré et ensuite hydrolysé pour former 5 l'amide désiré. Les sels des composés acides finals de la présente invention peuvent être préparés par l'une quelconque des méthodes bien connues de métathèse. Par exemple, le composé acide carboxylique peut être mis à réagir avec une base inorganique comme 10 l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de baryum et les bases du même genre# L'anhydride de la présente invention peut être préparé par l'tme quelconque des méthodes en elles-mêmes bien connues. Le composé final dans lequel Rg est un radical alcoyle 15 inférieur (de préférence méthyle) peut être préparé par une réaction appropriée quelconque d'alcoylation. Par exemple, l'acide hydroxy-benzoïque, ester ou amide correspondant (de préférence l'ester) peut être mis à réagir avec un sulfate de di(alcoyle inférieur) (de préférence le sulfate de diméthyle) en présence d'une 20 base (comme un carbonate de métal alcalin) à une température appropriée quelconque (de la température ambiante à la température de reflux, mais de préférence à la température de reflux ou au voisinage de cette température) avec acidification ultérieure du mélange réactionnel, comme à l'aide d'acide chlorhydrique, d'acide 25 sulfurique ou d'un acide du même genre, pour former le composé désiréo Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 30 Préparation du m-phénylthio-anisol On dissout du fil de sodium (1,2 g) dans de l'éthanol rz absolu (15 cm ), on ajoute du benzènethiol (7g) et on élimine l'alcool en excèso On ajoute de la poudre de cuivre (0,2 g) et du m-iodo-anisol (14 g) et on chauffe le mélange à 240°C environ 35 (température du bain) pendant trois heures. On refroidit le mélange, on ajoute du benzène, on chauffe le mélange, on le filtre et 1s filtrat est concentré sous vide à un résidu. La distillation ou la chromatographie du résidu sur une colonne de gel de silice 70 23327 8 2053014 en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-60 $£ d'éther) donne le m-phénylthio-anisol. Quand on utilise l'o-, m- ou p-chlorobenzènethiol, l'o-, m- ou p-fluorobenzènethiol, l'o-, m- ou p-nitrobenz ènethiol, l'o-, 5 m- ou p-méthylbenzènethiol, l'o-, m- ou p-méthylaminobenzène thiol, l'o-, m- ou p-diméthylaminobenzènethiol, l'o-, m- ou p-phényl-benzènethiol, le p-iaercaptobenzotrifluorure, la p-mercaptoacéto-phénone, le 4-mercaptodiphénylméthane, le p-marcaptobenzoate de méthyle, le p-phénoxybenzènethiol, le 2,4-, 2,5-, 3,4- ou 3,5-10 dichlorobenzènethiol, le 2,4,5-trichlorobenzènethiol, le 2,4,6- triméthylbenzènethiol, le 2,3,5,6-tétraméthylbenzènethiol, le pen-taohlorobenzène thiol, le p-méthylsulfonylebenzènethiol ou le 4-chloro-2-nitrobenzènethiol à la place du benzènethiol dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient le 3-(phénylthio substitué)anisol 15 correspondant. Quand on utilise les benzènethiols ci-dessus et le p-iodo-anisol, le 4-bromo-3-trifluorométhylanisol, le 4-benzyloxy-2-bromoanisol, le 4-bromo-3-méthylanisol ou le 3-chloro-4-iodo-anisol à la place du m-iodo-anisol dans le mode opératoire ci-dessus, on 20 obtient les (phénylthio substitué)-anisols correspondants. Exemple 1B Préparation du 4-(p-fluorophénylthio)-3-méthoxyphénol IJn mélange de 5-benzyloxy-2-(p-fluorophénylthio)-anisol (0,05 mole), de méthanol (500 cm^) et de catalyseur à 10 # de 25 palladium sur charbon (2 g) est réduit dans une atmosphère d'hy-drogène (2,8 kg/cm ) à la température ambiante. Quand la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, le mélange est filtré et le solvant est éliminé sous vide pour donner le 4-(p-fluoroohénylthio) -3-méthoxy-phénol. 30 Quand on utilise les autres benzyloxyanisols substitués de l'exemple 1 à la place du 5-benzyloxy-2-(p-fluorophénylthio)-anisol ci-dessus, on obtient les 4-(x-phénylthio)-3-méthoxy-phénols correspondants . Préparation de phénols substitués 35 Quand les anisols substitués de l'Exemple 1 sont mis à réagir comme décrit ci-dessus, on obtient les phénols substitués correspondants. 70 23327 9 2053014 Exemple 1C Préparation de l'acide 5-(p-fluorophénylthio)-salicylique Un mélange intimement broyé de 4-(P-fluorophénylthio)-phénol (5g) et de carbonate de potassium anhydre (15 g) est 5 chauffé à 200°C dans une atmosphère d'anhydride carbonique à une pression de 84 à 98 kg/cm pendant huit heures. Le mélange est refroidi , ajouté à de l'eau (300 cm^), agité, filtré et le filtrat est acidifié à 1'acide chlorhydrique dilué pour donner l'acide 5-(p-fluorophénylthio)-salicylique, point de fusion 141 — 10 143°C0 Quand on utilise les phénols de l'Exemple 1B le 2-chloro-4-(p-nitrophénylsulfonyl)-phénol, le 3-chloro-4-(p-nitrophénylsul-fonyl)-phénol, le 2-chloro-4-(p-aminophénylthio)-phénol, le 2-chloro-4-phénylsulfonylphénol et le 2-chloro-4-(p-métbylphényl-15 sulfonyl)-phénol à la place du 4-(p-fluorophénylthio)-phénol dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides salicyliqu.es correspondants O Exemple 2A Préparation du p-(méthylthio)-benzotrifluorure 20 Dans un appareil à secousses revêtu intérieurement d'acier inoxydable, on introduit de l'acide p-(méthylthio)-ben-zoïque (0,05 mole) sous une atmosphère d'azote, le système est refroidi à des températures de carboglace et on introduit du té-trafluorure de soufre (0,25 mole environ) par condensation dans 25 le tube. Le mélange est ensuite chauffé à 120°C pendant six heures, refroidi, on fait partir les gaz, la matière résiduelle est reprise dans l'éther, filtrée et concentrée0 La chromatographie du résidu sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-30 $ d'éther) ou la distillation du 30 résidu donne le p-méthylthiobenzotrifluorure0 Exemple 2B Préparation du p-mercaptobenzotrifluorure Un mélange de p-méthylthiobenzotrifluorure (5 g) et de chlorhydrate de pyridine (25 g) sous une atmosphère d'azote est 35 placé dans un bain d'huile réglé à 230°C, maintenu dans ce bain pendant 10 minutes, enlevé du bain, refroidi et traité par extraction à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés et le résidu obtenu après élimination de l'éther est distillé ou 70 23327 10 2053014 chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-50 i<> d'éther) comme éluant pour donner le p-œarcaptobenzotrifluorure D'autres méthodes normales de déméthylation comme à 5 l'aide de tribromure de bore peuvent être utilisées aussi à la place du chlorhydrate de pyridine. Exemple 3 Préparation du 5-(p-acétylphénylthio)salieylate de méthyle Quand le 5-iodo-o-anisate de méthyle et la p-mercapto-10 acétophénone sont condensés selon la méthode de l'Exemple 1A et que le 5-(p-acéthylphénylthio)-anisate résultant est déméthylé selon la méthode de l'Exemple 2B, on obtient le 5-(p-acétylphényl-thio)salicylate de méthyle» Quand on utilise l'isomère 4-iodo à la place de l'isomère 15 5 ci-dessus, on obtient le 4—(p-acétylphénylthio)-salicylate de méthyle• Exemple 4 Préparation de l'acide 5-(p-carboxyphénylthio)salicyliaue Un mélange d'acide 5-(p-carbométhoxyphénylthio)-sali-20 cylique (0,005 mole), de méthanol (50 crn^), d'hydroxyde de sodium (0,05 mole) et d'eau est agité à la température ambiante pendant 20 heures, le mélange est filtré après addition d'un excès d'eau •2 (100 cm ) environ) et le filtrat est acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 2,5 ET pour donner l'acide 5-(p-carboxyphénylthio)-25 salicyliqueo Exemple 5 Préparation du 5-(p-chlorophénvltfaio)-salicylate de méthvle A une solution de méthanol anhydre (100 cm^) contenant de l'acide chlorhydrique anhydre (ou de l'acide sulfurique concen— 30 tré), on ajoute de l'acide 5-(p-chlorophénylthio)-salicylique (5 g) et le mélange résultant est chauffé pendant plusieurs heures,, le solvant est éliminé sous vide, la matière résiduelle est partagée entre le chloroforme et une solution diluée de bicarbonate de sodium, les couches chloroformiques sont séchées, filtrées et 35 concentrées sous vide pour former le 5-(p-chlorophénylthio)-salicylat e de méthyle • Quand on utilise l'éthanol à la place du méthanol flana l'estérification ci-dessus, on obtient l'ester d'éthyl correspondant. 70 23327 n 2053014 On effectue aussi l'estérification en utilisant le diazométhane• Quand on utilise les acides salicyliques de l'Exemple 1C à la place de l'acide 5- ("P-chlorophénylthio )-salicylique, on 5 obtient les esters correspondants. Avec des substituants basiques, on doit ajouter une quantité équivalente de catalyseur acide. Exemple 6 Préparation de l'acide 2-acétoxy-5-(p-chlorophénylthio)-benzolaue Un mélange d'acide 5-(p-chlorophénylthio)-salicylique •Z *2 10 (0,04 mole), de pyridine (15 cm ) et d'anhydride acétique (28 cm ) est chauffé au bain-marie bouillant pendant 2 heures, à l'abri de l'humiditéo Après refroidissement, on ajoute le mélange à une 3 portion agitée de 500 cm d'eau, le système aqueux est traité par extraction au chloroforme, les extraits sont lavés à l'acide 15 chlorhydrique dilué, à l'eau et ensuite séchés0 la concentration de la solution filtrée donne l'acide 2-acétoxy-5-(p-chlorophényl-thio)-benzoIque 0 Exemple 7 Préparation du 5-(p-chlorophé nylthio)-o-anisate de méthvle 20 Un mélange d'acide 5-(p-chlorophénylthio)-salicylique (5g)» d'oxyde d'argent (25 g), d'iodure de méthyle (15 g) et de •2 benzène (10 cm ) est chauffé pendant 20 heures, filtré, le gâteau est bien lavé au benzène, les filtrats combinés sont concentrés sous vide et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel 25 de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole comme éluant pour donner le 5-(p-chlorophénylthio)-o-anisate de méthyleo Quand les autres acides chloro-, fluoro-, méthyl-, nitro-, phényl-, phénoxy-, méthoxy- et benzyl-phénylthiosalicy-liques de l'Exemple 1C sont utilisés dans le procédé ci-dessus, 30 on obtient les salicylates de o-méthyle correspondants. Exemple 8 Préparation du 5-(p-aminophénylthio)-salieylate de_méthyle Un mélange de 5-(p-nitrophénylthio)-salicylate de méthyle pur (0,01 mole) dans un système méthanol-dioxanne (1 : 1) 3 35 (200 cm ) est mis à réagir avec l'hydrogène à la température ambiante (2,8 kg/cm ) en présence d'un catalyseur à 10 fo de palladium sur charbon (1,0 g)0 le mélange est filtré, le gâteau est bien lavé au méthanol, le filtrat est évaporé sous vide, le résidu 70 23327 12 2053014 est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-30 $ de méthanol) comme éluant pour donner le 5-(p-aminophénylthio)-salieylate de méthyle• 5 Quand on utilise le 5-(p-nitrophénylthio)-anisate de méthyle dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient le 5-(p-aminophénylthio)-o-anisate de méthyle„ Exemple 9A Préparation du 5-(p-hvdroxyphénylthio)-o-anisate de méthyle 10 Un mélange de 5-(p-aminophénylthio)-o-anisate de méthyle 3 3 (0,2 mole), d'eau (600 cm ) et d'acide sulfurique concentré (25cm ) est refroidi à 10°C et on ajoute progressivement une solution de nitrite de sodium (0,21 mole) dans un minimnm d'eau0 Quand on détecte la présence d'acide nitreux libre (papier iodé-amidonné), 15 on arrête l'addition et on laisse réchauffer à 3a température ambiante le mélange de diazotation, puis on le chauffe au bain-marie bouillant jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'azote. Le mélange est refroidi, traité par extraction soigneuse au chloroforme, la couche chloroformique combinée est séchée, concentrée à 3 3 20 un résidu, on ajoute du méthanol (300 cm ) plus 0,5 cm d'acide sulfurique concentré, le mélange est chauffé doucement pendant plusieurs heures, concentré sous vide 'pour élimination de la majeure partie du méthanol, le résidu est partagé entre le chloroforme et une solution diluée de bicarbonate de sodium, la couche 25 chloroformique est séchée, filtrée et concentrée à un résidu. La chromatographié du résidu sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-100 % en volume d'éther) comme éluant donne le 5-(p-hydroxyphénylthio)-o-anisate de méthyle. 30 Exemple 9B Préparation du 5-(p-hydroxyphénylthio)-salieylate de méthyle n de l'acide 2-acétoxy-5-(p-acétoxyphénylthio)-benzoïaue Quand l'acide 5-(p-hydroxyphénylthio)-salicylique 70 23327 13 2053014 (obtenu par hydrolyse basique du salieylate de méthyle, Exemple 9B) est mis à réagir avec un excès d'anhydride acétique et de pyridine selon la méthode de l'Exemple 6, on obtient l'acide 2-aoétoxy-5-(p-acétoxyphénylthio)-benzoïque. 5 Quand l'acide 5-(p-aminophénylthio)-salicylique (prove nant de l'Exemple 8) est traité d'une manière similaire, on obtient 1'acide 5-(p-aeétamidophénylthio)-2-acétoxybenzoïque. Exemple 11 Préparation de l'acide 5-(p-benzyloxyphénvlthio)-salicylique 10 Un mélange d'acide 5-(p-hydroxyphénylthio)-salicylique (0,01 mole), de carbonate de potassium anhydre (0,02 mole) et de méthanolaahydre (50 cm ) est agité pendant 30 minutes, protégé par un tube desséchant de chlorure de calcium. On ajoute du chlorure de benzyle (0,02 mole); le mélange est chauffé au reflux pendant 15 6 heures, on ajoute de l'hydroxyde de potassium (2 g) et de l'eau (100 cm ), le mélange est chauffé au reflux pendant une heure, filtré à froid, acidifié à l'acide chlorhydrique dilué, l'acide est recueilli et purifié par recristallisation ou chromatographié de son ester de méthyle pour donner l'acide 5-(p-benzyloxyphényl-20 thio)-salicylique• Exemple 12 Préparation de l'acide 5-(p-méthoxyphénvlthio)-o-«T»"isique A un mélange de 5-(p-hydroxyphénylthio)-o-anisate (0,01 mole) dans une solution de 2 N d'hydroxyde de sodium, on ajoute 25 du sulfate de diméthyle (0,03 mole) par petites portions en deux heures, le mélange étant maintenu basique durant toute l'addition. On ajoute de l'eau, on filtre le mélange, le filtrat est acidifié et on recueille l'aeide 5-(p-méthoxyphénylthio)-o-anisiq-ue. Quand on utilise le sulfate de diéthyls à la place du 30 sulfate de méthyle, on obtient l'acide 5-(p-éthoxyphénylthio)-o-anisique. Exemple 13 Préparation du 5-(p-cvanophénvlthio)-salieylate de méthvle Un mélange de 5-(p-chlorophénylthio)-salieylate de mé-35 thyle (0,02 mole), de cyanure cuivreux (0,03 mole) et de ET-méthyl-pyrrolidone est désaéré, couvert d'une atmosphère d'azote et chauffé lentement à 180°C, maintenu à cette température pendant 3 heures, on le laisse refroidir, on le partage entre le chloroforme et de 70 23327 14 2053014 l'acide chlorhydrique à 7 %> contenant du chlorure ferrique (0,03 mole), la couche chloroformique est séparée, séchée, filtrée et concentrée sous vide à un résidu, le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-5 éther de pétrole (5-50JÊ en volume d'éther) comme éluant pour donner le 5-(p-oyanophénylthio)-salieylate de méthyleo Exemple 14 Préparation de l'acide 5-(p-earbamylphénvlthio)-salicylique Un mélange d'acide 5~(p-cyanophénylthio)-salicylique 10 (0,002 mole) et d'acide polyphosphorique (5 cm^) est chauffé au bain-marie bouillant pendant une heure, refroidi, ajouté à de l'eau glacée, la couche aqueuse est traitée par extraction soigneuse au chloroforme, la couche chloroformique est concentrée à un résidu, le résidu est chauffé dans un mélange méthanol-15 bicarbonate aqueux pour hydrolyse de tout ester ou anhydride formé, on ajoute de l'eau et le mélange est filtré et acidifié pour donner 1'acide 5-(p-carbamylphénylthio)-salicylique• Exemple 15A Préparation du p-(p-méthvlthiophénvlthio)-anisol 20 Quand on chauffe du p-méthylthiobenzène thiol et du p- bromo-anisol avec du cuivre selon la méthode de l'Exemple 1A, on obtient le p-(p-méthylthiophénylthio)-anisol. Quand on utilise le m- et 1'o-méthylthiobenzène thiol à la place de l'isomère p dans la réaction ci-dessus, on obtient les 25 isomères m et o correspondante. Exemple 15B Préparation du 3.4-hvdroxy-4'-mercaptophénylsulfure Quand on chauffe du p-(p-méthylthiophénylthio)-anisol (5g) avec du chlorhydrate de pyridine (30 g) comme à l'Exemple 2B, 30 on obtient le 4-hydroxy-4'-mercaptophénylsulfure. Quand on utilise les isomères, o- et m- méthylthio dans la réaction ci-dessus, on obtient les mercapto phénylsulfures correspondants• Exemple 1 6A 35 Préparation du p-(méthylthiophénylthio)-phénol Un mélange de sulfure de 4-hydroxy-4'-mercaptophényle (0,01 mole) dans une solution aqueuse désaérée d'hydroxyde de potassium (0,01 mole) est traitée par le sulfate de diméthyle 70 23327 15 2053014 (0,01 mole) à la température ambiante pendant une heure, le mélange est acidifié, traité par extraction soigneuse à l'éther et les extraits éthérés séchés sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole 5 (0-30 % en volume d'éther) comme éluant pour donner le p-(4-méthyl-thiophénylthio)-phénol. Exemple 16B Préparation de l'acide 5-(p-méthylthiOT>hénvlthio)-sa.licvlinue Quand le p-(4-méthylthiophénylthio)-phénol est carbonate 10 selon la méthode de l'Exemple 1C, on obtient l'acide 5-p-méthyl-thiophényltbio)-salicyliqueo Exemple 160 Préparation de l'acide 5-(p-marcaptophénylthio)-salicylique Quand l'acide 5-(p-méthylthiophénylthio)-salicylique est 15 chauffé avec le chlorhydrate de pyridine selon la méthode de l'Exemple 2B, on obtient l'acide 5-(p-Qercaptophénylthio)-sali-cylique• Exemple 16D Préparation de l'acide 5-(p-méthvlsulfinvlethio)-salicylique 20 A une solution glacée d'acide 5-(p-méthylthiophénylthio)- salicylique (0,01 mole) dans un mélange méthanol-acétone, on ajoute une solution de métaperiodate de sodium (0,01 mole) dans un" minimum d'eau et le mélange est agité à 0-8°C jusqu'à ce que la précipitation d'iodate de sodium soit terminée. L'iodate est séparé 25 par filtration, les solvants sont éliminés sous vide et le résidu est repris dans du chloroforme et de l'éther. Les extraits orga-niaues combinés sont séchés, filtrés et concentrés. La purification de l'acide 5-(p-méthylsulfinylphénylthio)-salicylique est effectuée par recristallisation ou chromatographié (gel de silice) 30 de son ester de méthyle0 Exemple 17A Préparation du 2-acétoxy-5-(p-bromométhylphénylthio)-benzoate de méthvl Un mélange de 5-(p-méthylphénylthio)-2-aeétoxybenzoate 35 de méthyl (préparé à partir de l'acide correspondant et de diazo-méthane (0,05 mole), de H-bromosuccinimide (0,05 mole) (purifié juste avant emploi par extraction sous vide, à 0,5 mm, sur du palladium-sur-charbon), de tétrachlorure de carbone (500 cm ) et de 70 23327 16 2053014 peroxyde de dibenzoyle (0,002 mole) est chauffé doucement au reflux pendant 3 heures, refroidi, le succinimide est séparé par filtration et le solvant est éliminé sous vide pour donner le 2-acétoxy-5-(p-hromométhylphénylthio)-benzoate de méthyle bruto 5 Exemple 17B Préparation du 5-(p-hvdroxyphéthvlphénylthio)-salieylate de méthvle Un. mélange de 2-acétoxy-5-(p-bromométhylphénylthio)-benzoate de méthyle (0,01 mole), d'acétate d'argent (0,01 mole) 10 et d'acide acétique (30 cm ) est chauffé pendant cina heures, refroidi, filtré et le filtrat est concentré sous vide à un résidu de 2-acétoxy-5-(p-acétoxyméthylphénylthio)-benzoate de méthyle brut. On ajoyte du méthanol anhydre (50 cm ) et de l'acide p-toluène-sulfonique (0,3 g), le mélange est chauffé au reflux dou-15 cernent pendant trois heures, concentré, le résidu est distribué entre le chloroforme et l'eau, la couche chloroformique est séchée, concentrée et son contenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole comme éluant (0-90 % en volume d'éther) pour donner le 5-(p-hydroxy-20 méthylphénylthio)—salieylate de méthyle. Quand on utilise le thiolacétate de potassium à la place de l'acétate d'argent dans la réaction ci-dessus, on obtient le 5-(p-mercaptophénylthio)-salieylate de méthyle. E xeniplg 18 25 Préparation du 5-(p-méthoxyméthvlphénvlthio)-salieylate de méthvle On ajoute du 2-aeétoxy-5-(p-bromométhylphénylthio)— benzoate de méthyle (0,01 mole) à une solution agitée de méthylate de sodium (0,02 mole) dans du méthanol anhydre, le mélange est chauffé au reflux doucement pendant une heure, refroidi, on ajoute 30 une trace d'acide chlorhydrique dilué pour neutraliser le mélange, les solvants sont éliminés sous vide et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole comme éluant pour donner le 5-(p-méthoxy— méthylphénylthio)-salieylate de méthyle. 35 Quand on utilise le méthylmercaptide de potassium à la place du méthylate de sodium, on obtient le 5-(p-méthylthiométhyl-phénylthio)-salieylate de méthyle. 70 23327 17 2053014 fiseapls 19A Préparation du chlorhydrate de 5-(p-amlnométhylphénvlthio^salieylate de méthvle Du 5-(p-cyanophénylthio)-salieylate de méthyle (0,005 •2 5 mole) dans de l'acide acétique (50 cm ) est réduit à la tempéra-ture ambiante soxis une atmosphère d'hydrogène de 2,8 kg/cm , en utilisant 3 g d'oxyde de platine comme catalyseur . Quand la quantité théorique d'hydrogène est consommée, le mélange est filtré le solvant est éliminé sous vide, le résidu est repris dans un 10 mélange chloroforme-éther, filtré, on ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré et on recueille le chlorhydrate de 5-(p-aminométhyl-phénylthio)-salieylate de méthyle. Exefaple 19B Préparation du 5-(p-diméthviaminométhvlphénvlthio)-salieylate 15 Un mélange de chlorhydrate de 5-(p-aminométhylphénylthio)- salieylate de méthyle (0,004 mole), de formaldéhyde à 37 (6 em^), 7 de 1,2-diméthoxyéthane séché (80 cm ), d'acide acétique glacial rz (50 cm ) et de catalyseur à 10 # de palladium sur charbon (3g) est traité par l'hydrogène (2,8 kg/cm ) à la température ambiante. 20 Quand la fixation d'hydrogène est terminée, le mélange est filtré, le gâteau est bien lavé à l'aide de diméthoxyéthane frais, les filtrats combinés sont distribués entre le chloroforme et une solution diluée de bicarbonate de sodium, la couche chloroformique est séchée, filtrée, concentrée et le résidu est chromatographié 25 sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole comme éluant pour donner le 5-(p-diméthylamino-méthylphénylthio)-salieylate de méthyle. Exemple 20 Préparation du 5-(p-ehlorophénvlsulfinyl)-salieylate de méthyle 30 A une solution de 5-(p-chlorophénylthio)-salicylate de méthyle (0,01 mole) dans un mélange acétone-méthanol (1:1) (200cm ) on ajoute du métaperiodate de sodium (0,01 mole) dans un minimum d'eau et on agite le mélange à la température ambiante pendant un laps de temps prolongée Quand la chromatographié sur couche mince 35 indique qu'il n'y a plus de sulfure présent, on filtre le mélange réactionnel, le filtrat est concentré sous vide, le résidu est repris dans de l'acétone anhydre, filtré et concentré sous vide pour donner le 5-(p-chlorophénylsulfinyl)-salieylate de méthyle. 70 23327 18 2053014 Une purification supplémentaire est effectuée par chromatographié (gel de silice). Quand les esters de méthyle des acides phénylthiosalicyliques substitués de l'Exemple 5 (à l'exclusion de eeux substi-5 tués par des groupes alcoylamino) sont mis à réagir avec le méta-periodate comme ci-dessus, on obtient les esters de méthyle des acides phénylsulfinyl-salicyliques substitués correspondants. La réaction peut être effectuée aussi sur les acides libres. 10 Exemple 21A Préparation de la 4-fluoro-4'-méthoxydiphénylsulfone Un mélange de 4-f luoro-41 -méthoxyphénylfulfure (3 g) dans l'acide acétique est traité par une solution chaude de permanganate de potassium (quantité théorique) pendant 15 minutes, 15 on fait passer de l'anhydride sulfureux pour décolorer le mélange, le mélange est filtré, la gâteau est bien lavé au méthanol, les filtrats combinés sont concentrés à un résidu, le résidu est élué au chloroforme, les extraits chloroformiques sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-20 éther de pétrole (0-70 % en volume d'éther) comme éluant pour donner la 4-fluoro-41-méthoxydiphénylsulfone. Quand les autres phénylsulfures substitués de l'Exemple 1A sont utilisés dans la réaction ci-dessus (à l'exclusion des dérivés d'alcoylamines), on obtient les sulfones correspondantes. 25 Exemple 21B Préparation d'acides phénylsulfonylsalicyliques Quand les méthoxyphénylsulfones de l'Exemple 21A sont déméthylées selon la méthode de l'Exemple 2B, et que les phénols sont carbonatés selon la méthode de l'Exemple 1C, on obtient les 30 acides phénylsulfonylsalicyliques correspondants. Quand les acides phénylthiosalicyliques correspondants de l'Exemple 10 sont oxydés à l'aide d'un peroxyde dans line solution d'acide acétique, on obtient les mêmes acides phénylsulfonyl salicyliques substitués correspondants. 35 Exemple 22A Préparation du 5-(p-chlorophénylthio)-salicylanilide Un mélange de 5-(p-ehlorophénylthio)-salieylate de phé-nyle (0,1 mole), d'aniline (0,1 mole) et de 1-méthylnaphtalêne 70 23327 2053014 (50 cm ) est chauffé lentement à 230°C, maintenu à cette température jusqu'à ce que le phénol cesse de distiller, on ajoute du charbon (2 g), puis 20 cm supplémentaires de 1-méthylnaphtalène, on continue à chauffer pendant 10 minutes et le mélange est filtré 5 à chaud et refroidi, l'anilide recueilli est ensuite recristallisé, donnant le 5-(p-chlorophénylthio)-salicylanilide pur* Exemple 22B Préparation du 5-(p-chlorophénylthio)-salicylamide Un mélange de 5-(p-chlorophénylthio)-salieylate de mé-10 thyle et d'hydroxyde d'ammonium concentré (excès quintuple) est chauffé à 100°C dans un tube scellé pendant six heures. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on recueille le 5-(p-chlo-rophénylthio)salicylamideo Quand on utilise la monométhylamine, la diméthylamine, 15 l'éthylamine, la diéthylamine, la morpholine, la pipéridine, etc, à la place de l'hydroxyde d'ammonium, on obtient les amides correspondants . Exemple 25 Préparation du 5-(p-chlorophénylthio)-salieylate de N.N-diéthy-20 lami noéthyle A un mélange d'acide 5-(p-chlorophénylthio)-salicylique (0,01 mole) et de H,N-diéthyléthanolamine (0,01 mole) dans du tétrahydrofuranne anhydre (100 cm ), on ajoute une solution de dicyclohexylearbodiimide (0,01 mole) dans un minimum du même sol-25 vanto le mélange est placé dans un récipient fermé, bien agité et abandonné à lui-même pendant toute une nuito la dicyclohexylurée précipitée est séparée par filtration, le filtrat est concentré sous vide, le résidu est partagé entre l'éther et l'acide chlorhydrique 123", les couches sont séparées, la couche aqueuse est lavée 30 une fois à l'éther frais et neutralisée à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate 0 11 extraction au chloroforme, suivie de l'élimination du chloroforme sous vide (pompe à vide poussé pour élimination des traces de l'amine de départ) donne le 5-(p-chlo-rophénylthio)-salieylate de N,E-diéthylaminoéthyle. 35 Exemple 24 Préparation du 5-(p-chlorophénylthio)-salieylate de sodium Des solutions d'acide 5-(p-chlorophénylthio)-salicylique dans le méthanol et d'hydroxyde de sodium (1 équivalent) dans 70 23327 20 2053014 l'eau sont mélangées, chauffées pour dissolution, filtrées et le filtrat est concentré sous vide pour laisser le 5-(p-chlorophénylthio) -salieylate de sodium. Quand on utilise l'hydroxyde de potassium à la place de 5 l'hydroxyde de sodium dans l'exemple ci-dessus, on obtient le sel de potassium correspondant. Quand on utilise deux équivalents des bases ci-dessus, on obtient les sels disodique et dipotassique correspondantso Exemple 25 10 Préparation du sel de diéthylaminoéthanol de l'acide 5-(pchloro-phénylthio)-salicy ligue . A une solution agitée d'acide 5-(p-chlorophénylthio)- salicylique (0,001 mole) dans un mélange chloroforme-méthanol, on *5 ajoute une solution éthérée (10 cm ) de N,N-diéthylaminoéthanol 15 (0,001 mole), le mélange résultant est agité pendant une heure, on recueille le sel ou le solvant est éliminé sous vide pour donner le sel de diéthylaminoéthanol de l'acide 5-(p-chlorophénylthio)-salicylique. Quand on utilise la pipéridine, la morpholine, la tri-20 éthylamine, la ïï-méthylmorpholine, la tributylamine ou d'autres aminés organiques à la place du diéthylaminoéthanol dans l'exemple ci-dessus, on obtient le sel correspondante 70 23327 21 2053014 KBTOHDICMgOIE 1 - Un composé de formule ï O dans laquelle : R est un groupe hydroxy, amino, alcoxy, inférieur, (alcoyl infé-5 rieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur) amino(alcoyl inférieur)amino, phénylamino, di(alcoyl inférieur) aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxyal-coxy inférieur, (alcoxy inférieur)-alcoxy inférieur, phényl-alcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, hydrazino, mor-10 pholino, pipéridino ou hydroxy(alcoyl inférieur)amino ; R2 est de l'hydrogène ou un groupe acyle, alcoyl inférieur ou al-coxycarbonyle ; est de l'hydrogène, un halogène, tin groupe halogénoalcoyle inférieur, alcoyl inférieur, cycloalcoyle inférieur, ou alcoxy 15 inférieur ; X est un groupe alcoyle inférieur, alcoxy, acyloxy, un halogène, un groupe halogénoalcoyle inférieur, amino, (alcoyl inférieur) amino, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, (alcoyl inférieur)-suifinyle, (alcoyl inférieur)suifonyle, sulfonamido, 20 suifinylamido, aminoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)amino- alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, (alcoxy inférieur)- alcoyle inférieur, mercaptoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur) mercaptoalcoyle inférieur, eyano, carboxy, carboalcoxy inférieur, carbamyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou alcoxy ; et 25 Y est un groupe thio, suifinyle ou suifonyle ; avec la condition que le groupe QE^ se trouve toujours en O H position ortho par rapport au groupe C - R, 70 23327 22 2053014 2 - Un composé de formule i dans laquelle î X est un halogène ou un groupe halogénoalcoyle inférieur ou di(alcoyl inférieur) amino, T est un groupe thio, suif inyle ou suif onyle, 5 R est un groupe hydroxy ou amino, Rg est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ; et est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur ; et les sels d'addition pharmaceutiquement non toxiques d'un tel composé ; avec la condition que le groupe ORg se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe 10 3 - l'acide 4-(p-f luorophénylthio)-salicylique 4 - l'acide 5-(o-fluorophénylthio)-salicylique 5 - l'acide 4-(m-fluorophénylsulfinyl)-salicylique 6 - l'acide 5-(p-fluorophénylsulfonyl)-salicylique 7 - Un procédé pour la préparation des composés de 15 formule s WuT 0H2 (1-5) Rj dans laquelle î X est un groupe alcoyle inférieur, alcoxy, acyloxy, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle inférieur, amino, (alcoyl inférieur) amino, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, (alcoyl 20 inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur)suifinyle, (alcoyl inférieur) suifonyle, suifonamido, suifinylamido, aminoalcoyle inférieur, 70 23327 25 2053014 (alcoyl inférieur)-aminoalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, (alcoxy inférieur)alcoyle inférieur, mercaptoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)mercaptoalcoyle inférieur, cyano, carbo-xy, carboalcoxy inférieur, carbamyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou 5 alcoxy ; T est un groupe thio, suifinyle ou suifonyle ; et R^ est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle inférieur, alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou alcoxy inférieur } 10 avec la condition que le groupe hydroxy se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe carboxy, caractérisé en ce que : (a) on fait réagir un benzènethiol avec un iodo-anisol ou un éther d'iophénol pour former un phénylthio-anisol ; 15 (b) on déméthylé ou on clive ce phénylthio-anisol ou éther de phénylthiophénol pour former un phénylthiophénol ; et (c) on carboxyle ce phénylthiophénol pour former un composé acide phénylthiosalicylique. 8 - Un procédé selon la revendication 3, caractérisé 20 en ce que le phénylthio-anisol est oxydé pour former un méthoxydiphénylsulf oxyde qui est déméthylé et carboxylé pour former un acide phénylsulfinylsalicylique. 9 - Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le phénylthio-anisol est oxydé pour former une méthoxy-25 diphénylsulfone qui est déméthylée et carboxylée pour former un acide phénylsulfonylsalicylique• 10 - Un procédé de préparation d'un acide phénylsulfonylsalicylique, selon lequel on oxyde un acide phénylthiosalicylique. 11 - A titre de médicament nouveau convenant au traite-30 ment de l'inflammation, à raison de 1 mg à 100 mg par kg de poids du corps et par jour, un composé de formule ï 70 23327 2053014 (1-5) 83 dans laquelle ; R est un groupe hydroxy, amino, alcoxy,inférieur, (alcoyl inférieur) amino, di(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino (alcoyl inférieur)amino, phénylamino, di(alcoyl inférieur)ami-5 noalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)-alcoxy inférieur, phénylalcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, hydrazino, morpholino, pipéridino, pyrrolidino ou hydroxy (alcoyl inférieur)amino ; R2 est de l'hydrogène ou un groupe acyle, alcoyle inférieur ou 10 alcoxycarbonyle ; R^ est de l'hydrogène, un halogène ou Tin groupe halogénoalcoyle inférieur, alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ; X est un groupe alcoyle inférieur, alcoxy, acyloxy, un halogène 15 ou un groupe halogénoalcoyle inférieur, amino, (alcoyl inférieur) amino, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur)suifinyle, (alcoyl inférieur)suifonyle, suif onamido, suifonylamido, amino-alcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, 20 hydroxyalcoyle inférieur, (alcoxy inférieur)alcoyle inférieur, mercaptoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)-mercaptoalcoyle inférieur, cyano, carboxy, carboalcoxy inférieur, carbamyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou alcoxy ; et T est un groupe thio, sulfinyle ou sulfonyle ; 25 avec la condition que le groupe ORg se trouve toujours en G position ortho par rapport au-groupe C - R, et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement non toxiques d'un tel composéo 70 23327 25 2053014 12 - A titre de médicament nouveau convenant au traitement de l'inflammation, à raison de 1 mg à 100 mg par kg de poids du corps et par jour, un composé de formule : dans laquelle X est un halogène ou un groupe halogénoalcoyle in-5 férieur au di(alcoyl inférieur)amino, Y est un groupe thio,sul-finyle ou suifonyle, R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R^ est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, ou d'un sel d'addition pharmaceutiquement non toxique d'un tem composé ; avec la condition que le groupe OR^ 10 se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe dans laquelle X est un halogène et Y est un groupe thio, suif inyle 15 ou suifonyle, avec la condition que le groupe hydroxy se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe carboxy. 9 O - R. 13 - Un composé de formule ï 000H (1-2) 14 — Un procédé de préparation de composésde formule : 70 23327 26 2053014 dans laquelle X est un halogène et T est un groupe thio, suif inyle ou sulfonyle, avec la condition que le groupe hydroxy se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe carboxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule ; 5 avec de l'anhydride carbonique à des températures et pressions élevéeso