FR 2030070 A1 19701030 FR 6938523 A 19691107 69 38523 1 2030070 l'invention a pour objet un procédé de fabrication d'acides pyridine-carboxyliques par oxydation, au moyen d'acide nitrique à des températures et sous une pression supérieures à la normale, de composés hétérocycliques qui comportent un noyau de pyridine 5 et qui sont substitués en au moins une position. Il est déjà connu de fabriquer des acides pyridine-carboxyliques par oxydation d'alcoylpyridines au moyen d'acide nitrique. On conduit alors, en général, l'opération de telle manière que la solution contenant l'acide pyridine-carboxylique présente à 10 sa sortie du réacteur un pH d'une valeur qui correspond exactement au point isoélectrique de l'acide pyridine-carboxylique. l'acide pyridine-carboxylique se sépare alors par cristallisation et est isolé . Ce mode opératoire présente toutefois l'inconvénient résidant dans le fait que l'acide pyridine-carboxylique ainsi formé est 15 impur et que la solution-mère contient encore des quantités importantes de bases pyridiques et d'acide pyridine-carboxylique. le traitement de cette solution-mère est très onéreux et donne des résultats peu satisfaisants. Pour fabriquer selon cette technique, par exemple, de l'acide nicotinique par oxydation de la 2-méthyl-5-20 éthylpyridine, on utilise comme produit initial un mélange qui contient 5-6 moles de par mole de produit initial, on fait réagir ce mélange à une température de 190 à 200°C et sous une pression de 35 atmosphères au-dessus de la pression normale pour former l'acide isocinchoméronique et, en poursuivant la décarboxy-25 lation de celui-ci à la température de 220°C, on obtient l'acide nicotinique. la durée du séjour dans le réacteur est d'environ 4-0 - 45 minutes, la solution sortant du réacteur présente un pH de 3,4. l'acide nicotinique se sépare de cette solution par cristallisation sous la forme d'un produit fortement jaunâtre, le degré de 30 conversion se situe à environ 80 $ et le rendement est d'environ 70 io par rapport au degré de'conversion» Il est nécessaire ensuite d'évaporer la solution-mère obtenue pour en isoler l'acide nicotinique qu'elle contient encore» Du filtrat résultant, on isole le produit initial qui n'a pas réagio 35 l'invention a pour but, surtout, de remédier aux inconvé nients des procédés connus0 Pour ce faire, conformément à l'invention, on utilise, pour l'oxydation du composé hétérocyclique comportant un noyau de pyridine, de l'acide nitrique aqueux en une quantité telle que 40 l'exces en HNO^ par rapport a la quantité théorique nécessaire pour 69 38523 2 2030070 l'oxydation, soit de 25 à 600$, le mélange étant mis à réagir à des températures qui peuvent atteindre environ 370°G et qui sont, de préférence, comprises entre 230 et 350°0 et sous des pressions qui peuvent atteindre 500 atmosphères au-dessus de la pression normale 5 et qui sont, de préférence, comprises entre 50 et 300 atmosphères au-dessus de la pression normale, la durée de séjour dans le réacteur étant de 1 à 20 minutes, la concentration en HNO^ du mélange réactionnel formé étant amenée à line valeur de 10 à 28$, l'acide pyridine-carboxylique étant mis à cristalliser sous forme de son 10 sel d'addition avec l'acide nitrique à une température de 0 à 20°C et séparé de la solution-mère acide, ledit sel d'addition cristallisé étant dissous dans de l'eau, la solution étant ajustée à l'aide de la base initiale correspondante au point isoélectrique de l'acide pyridine-carboxylique désiré, l'acide pyridine-carboxylique qui 15 cristallise alors étant séparé de la solution-mère contenant les bases, les deux solutions-mères (acide et isoélectrique) étant réunies, ramenées à la concentration initiale et recyclées. Par suite de l'application d'un excès de HNOj par rapport à la quantité théorique.nécessaire à l'oxydation, excès qui 2D est, de préférence, de 30 à 400$, on obtient, à l'issue de la réaction, le sel d'addition de l'acide nitrique avec l'acide pyridine-carboxylique . la durée de séjour dans le réacteur qui est la plus favorable pour rendre, d'une part, la réaction la plus complète pos 25 sible et éviter, d'autre part, la destruction de l'acide pyridine-carboxylique, peut varier, en fonction des conditions de réaction choisies, dans de larges limites, mais pourra être déterminée sans aucune difficulté par l'homme de l'art pour chaque cas particulier. Grâce au procédé selon l'invention, il est aisé d'arriver à des du-30 rées de séjour dans le réacteur notablement inférieures à celles qui sont exigées par les procédés connus ; en effet, dans le procédé selon l'invention, ces durées sont généralement comprises entre quelques secondes et tout au plus environ 30 minutes. Il s'est avéré avantageux de mettre en oeuvre le pro-35 cédé selon l'invention dans un récipient en titane. Toutefois, lorsqu'on désire utiliser des pressions situées dans la partie supérieure de l'intervalle susindiqué, il est préférable d'utiliser un tube d'acier revêtu intérieurement d'une couche de titane. le mélange réactionnel résultant, qui contient le sel 40 d'addition de l'acide nitrique, est amené ensuite à 69 38523 3 2030070 une concentration en HNO^ qui correspond à un minimvim de solubilité du sel d'addition pour que la majeure partie de ce dernier précipite. Il s'est avéré particulièrement avantageux de précipiter le susdit sel d'addition à partir d'une solution réactionnelle d'une tempéra-5 ture de 0 à 12°C, de préférence de 4 à 12°C, dont la concentration en HNO^ est ajustée à une valeur de 12 à 25 On dissout ensuite, dans très peu d'eau, le susdit sel d'addition précipité et isolé et on libère l'acide pyridine-carboxylique par addition de dérivés de pyridine fraîchement préparés. L'acide pyridine-carboxylique préci-10 pite alors. La quantité de dérivés de pyridine qu'il y a lieu d'ajouter dépend du point isoélectrique de l'acide pyridine-carboxylique à précipiter. Pour obtenir un produit final pur, il est avantageux de procéder à un réchauffage de courte durée poux redissoudre l'acide pyridine-carboxylique et de laisser ensuite refroidir. 15 L'acide pyridine-carboxylique obtenu après séparation de la solution-mère contenant les bases est un produit pur. En raison du fait que l'acide pyridine-carboxylique est libéré à l'aide de dérivés de pyridine, la solution-mère obtenue après élimination de l'acide contient déjà de grandes quantités de 20 produit de départ. On la réunit avec la solution-mère restant après la séparation du sel d'addition, on ajoute une nouvelle quantité de produit de départ et de HNO^ pour ramener le mélange aux conditions de concentration initiales et on le réintroduit dans le processus0 Dans le cadre de la réalisation du procédé selon 1'inven-25 tion, on met en oeuvre, de préférence, des alcoylpyridines comme par exemple la méthyléthylpyridine, la picoline, la collidine, la lutidine et des éthylpyridines. On a ainsi la possibilité de fabriquer les acides pyridine-carboxyliques les plus divers, par exemple l'acide nicotinique, l'aeide isonicotinique, l'acide picolique, 30 l'acide isocinchoméronique et l'acide cinehoméronique• Il est toutefois possible, conformément à l'invention, de convertir en acides pyridinei-carboxyliques également d'autres composés hétérocycliques qui présentent un noyau de pyridine et qui sont substitués en au moins une position. Parmi ces composés, 35 on peut citer, par exemple, la quinoléine, des dérivés de la qui-noléine tels que la quittai dine,- la lépidine, l'hydroxyquinoléine et l'aminoquinoléine, l'isoquinoléine, des dérivés de l'isoquino-léine, l'acridine et des dérivés de l'acridine0 Par mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on ob-40 tient l'acide pyridine-carboxylique sous forme d'un produit blanc 69 38523 4 2030070 pur. Une purification supplémentaire n'est pas nécessaire. Les conversions qu'on peut réaliser par mise en oeuvre de ce procédé sont de 95 à 99 $ et les rendements peuvent atteindre 94 $ par rapport au produit converti. Du fait de la "brève durée de séjour dans 5 le réacteur nécessaire à la réaction, le procédé selon 1*invention permet d'atteindre un rendement élevé du point de vue espace-temps0 De plus, il supprime la nécessité de soumettre la solution-mère à un traitement de récupération. Pour bien faire comprendre l'invention, on donne ci-10 après un certain nombre d'exemples# Exemple 1 On fait passer dans un tube à réaction en acier du type Y2k d'une contenance de 1,48 litre à une température de 239°C, sous une pression de 55 atmosphères au-dessus de la pression normale 15 et dans l'espace de 35 minutes (correspondant à une durée de séjour de 12,72 minutes) une quantité de 4632 g d'un mélange comprenant 6,3 i» de 2-méth.yl-5-é thylpyridine et 28, 1 56 de HNOj (correspondant à un excès d'environ 42 $ par rapport à la quantité théorique nécessaire)» On obtient ainsi 3966 g d'un produit de réaction liquide. 20 Le reste de 666 g (14,35 $) est éliminé à l'état gazeux. On évapore le produit de réaction jusqu'à une concentration en acide nitrique de 15 $ et on le refroidit jusqu'à 5°0, ce qui provoque la crista-lisation de 354»2 g de sel d'addition de l'acide nitrique avec l'acide nicotinique avec une teneur en acide nicotinique de 66,1 25 On sépare ce produit de la solution-mère acide (833 g) par centri-fugation. Cette solution-mère contient encore 30,8 g d'acide nicotinique. La teneur de la solution-mère en acide isocinchoméronique est inférieure à 0,1 ft* On dissout le susdit sel d'addition (354,2 g) dans 1100 g 30 d'eau, on chauffe la solution jusqu'à 60°C, on amène son pH à la valeur de 3,3 par addition de 2-méthyl-5-éthylpyridine (230 g) et on chauffe jusqu'à 90°C. Après refroidissement, on sépare par cen-trifugation l'acide nicotinique libéré et on le sèche. On obtient ainsi 188 g d'acide nicotinique. Pour une conversion de 95 $ par 35 rapport à la 2-méthyl-5-éthylpyridine mise en oeuvre, la quantité susindiquée de produit isolé correspond à un rendement de 66,9 Le rendement total (acide nicotinique isolé + acide nicotinique contenu dans la solution-mère) est de 94,5 On réunit les deux solutions-mères susindiquées, qui contiennent encore 77,8 g d'acide 40 nicotinique et 244,81 g de 2-méthyl-5-éthylpyridine, et on les 69 38523 5 2030070 ramène par addition de 2-méthyl-5-éthylpyridine et d'acide nitrique aux conditions initiales de concentration et de quantité,» On fait réagir et on traite ensuite cette solution#qui a ainsi été ramenée aux conditions initiales de quantité et de con-5 centrationrde la façon décrite plus haut ; On obtient ainsi 250 g d'acide nicotinique correspondant à un rendement en produit isolé de 88,9 % pour une conversion de 95 $o l'acide nicotinique formé est d'un blanc pur et d'une pureté de 99,6 Exemple 2 10 Par addition de 2-méthyl-5-éthylpyridine et de HNO^, on amène la solution-mère résultant d'un traitement antérieur et contenant 77,0 g d'acide nicotinique, 236,7 g de 2-méthyl-5-éthylpyri-dine et 120 g de HNO^ (à 100 #),à un poids de 4432 g â®une concentration en 2-méthyl-5-éthylpyridine de 4,68 # et d'une caacen-15 tration en HNO^ de 19,5 56 (correspondant à un excès de 32 $) et on la fait passer par un tube à réaction en titane d'une contenance de 1,6 litre (longueur environ 16 m), en opérant à la température de 234°C, sous une pression de 52 atmosphères au-dessus de la pression normale, la durée de séjour dans le tube étant de 8,7 mi-20 nutes. la suite du traitement est identique à celle de l'exemple 10 On obtient ainsi, pour une conversion de 97,3 #, 166 g d'acide nicotinique correspondant à un rendement en produit isolé de 82,0 56. On réunit de nouveau les solutions-mères et on les recycle. Exemple 3 25 On fait passer 4500 g d'un mélange comprenant 5,18 56 de bêta-picoline et 35 $ d'acide nitrique (correspondant à un excès de 400 $ par rapport à la quantité théorique nécessaire)à la température de 260°C, sous une pression de 50 atmosphères au-dessus de la pression normale, la durée de séjour étant de 3,75 minutes, 30 par un tube à réaction en titane d'une contenance de 1,6 litre (longueur environ 16 1) On obtient à la sortie du réacteur 4115 g de produit de réaction liquide, le reste de 385 g (8,6 $) s'élimine à l'état gazeux. On amène à 25 $ la concentration en HNO^ du produit 35 de réaction et on refroidit le mélange jusqu'à 5°C, ce qui provoque la cristallisation de 213,4 g de sel d'addition d'acide nitrique et d'acide nicotinique avec une teneur en acide nicotinique de 66,3 ¥><> On sépare par centrifugation ce produit de la solution-mère acide (950 g) qui contient encore 47,5 g d'acide nicotinique,, 40 On dissout le susdit sel d'addition de l'acide nicotini- 69 38523 6 2030070 I que (213,4 g) dans 710 g d'eau, on chauffe la solution jusqu'à la température de 60°C, on ajuste alors'le pH à 3,4 par addition de 107 g de bêta-picoline et on porte la température jusqu'à 95°C. Après refroidissement, on sépare par centrifugation 5 l'acide nicotinique libéré et on le sèche. On obtient ainsi 113,0 g d'acide nicotinique, ce qui correspond, pour une conversion de 68,8 ia par rapport à la bêta-picoline mise en oeuvre, à un rendement en produit isolé de 60,4 le rendement total (acide nicotinique isolé + acide nicotinique dans la solution-mère) est de 10 • 89,0 io. . On réunit la " solution-mère" acide et celle contenant les bases, qui contiennent encore 47,5 g diacide nicotinique et 180 g de bêta-picoline, et on les ramène, par addition de bêta-picoline ? et de BNOj aux conditions^initiales de quantité et de concentration. 15 On fait réagir et on traite ensuite cette "solution, ainsi ramenée aux conditions,initiales de- quantité et de concentration, de la façon décrite plus haut.. . On obtient alors 151,8 g d'acide nicotinique correspondant.à un rendement en produit isolé de 80,5 par rapport à une conversion de 68,6 l'acide nicoti-20 nique formé est d'un blanc pur et d'une pureté de 99,7 Exemple 4 • - On fait passer, par un tube réactionnel en titane d'une contenance de 1,6 litre (longueur 16 m),-à.une température de 260°C, sous une pression de 55 atmosphères au-dessus de la pres-25 sion normale, la durée de séjour étant de 2,0 minutes, une quantité de 4500 g d'un mélange comprenant 8,0 $ de quinoléine et de 32 $ d'acide nitrique (correspondant à un excès de 50 $ par rapport à la quantité théorique nécessaire). On obtient 4010 g de produit brut liquide. Le reste de 49O g est évacué à l'état gazeux. On 30 amène le produit de réaction à une concentration en acide nitrique de 25 fo et on le refroidit jusqu'à 0°C, ce qui provoque la cristallisation de 380,0 g du. sel d'addition de l'acide nitrique avec l'acide nicotinique d'une teneur en acide nicotinique de 66,3 ' On sépare ce produit brut par c en t ri f ugati on de la solution-mère 35 acide (1020 g) qui contient encore 46,0 g d'acide nicotdr.icueo On dissout le susdit sel d'addition (300 g) dans 1;;50 g d'eau et, à S*5°C, en, amène son pH par addition de quinoloine à ia valeur de 3,4. Après refroidissement à 7°0, on sépare par centrifu-gation l'acide nicotinique libéré et on le sèche. On obtient 210 g 40 d'acide nicotinique, ce qui correspond, pour une conversion de ,8A0 ORfG^M, 69 38523 7 2030070 96 $ par rapport à la quinoléine mise en oeuvre, à un rendement de 63,9 #. le rendement total (acide nicotinique isolé + acide nicotinique dans la solution-mère) est de 92,0 5 On réunit la solution-mère acide et celle qui contient les bases et on amène le mélange par addition de quinoléine et d'aeide nitrique aux conditions initiales de quantité et de concentration. On fait réagir et on traite ce mélange ainsi ramené' aux 10 conditions initiales de quantité et de concentration de la. façon décrite plus haut. On obtient ainsi 283,0 g d'acide nicotinique correspondant à un rendement en produit isolé de 86 $ par rapport à une conversion de la quinoléine de 96 l'acide nicotinique ainsi formé est d'un blanc pur et d'une pureté de 99,8 15 Exemple 5 On fait passer, par un tube réactionnel en titane d'une contenance de 30,5 œ1, à la température de 330°C, sous une pression de 280 atmosphères au-dessus de la pression normale et dans l'espace de 12 minutes (correspondant à une durée de séjour de 20 5,5 secondes) une quantité de 4720 g (=40100 ml) d'un mélaqge comprenait 6,4 # de 2-méthyl-5-éthylpyridine et 33 de HNO^. On obtient ainsi 4090 g de produit de réaction liquide, le reste de 630 g (13,3 *f>) est évacué à l'état gazeux. On amène le produit de réaction par évaporation à une 25 teneur en acide nitrique de 25 $ et on le refroidit à 0°C, ce qui provoque la cristallisation de 394,7 g dû sel d'addition de'l'acide nitrique avecl?acide nicotinique d1 une teneur en acide nicotinique de 66,3 On sépare ce produit par centrifugation de la solution-mère acide (870 g) qui contient encore 30 g d'aeide nico-30 tinique. la teneur de la solution-mère en acide isocinchoméronique est de 0,25 On dissout ie susdit sel d'addition (394,7 g) dans 1200 g d'eau, on chauffe la solution à 95°C et on amène son pH par addition de 287,0 g de 2-méthyl-5-éthylpyridine à la valeur de 3,3. 35 Après refroidissement, on sépare par centrifugation l'acide nicotinique libéré et cristallisé et on le sèche. On obtient 204 g d'acide nicotinique, ce qui correspond, pour une conversion de 95 $ de la 2-méthyl-5-éthylpyridine mise en œuvre, à un rendement en produit isolé de 70,0 le rendement total (acide nicotinique 40 isolé + acide nicotinique dans la solution-mère) est de 95,0 $. 69 38523 8 2030070 On réunit les deux solutions-mères qui contiennent encore 73 g d'acide nicotinique et 302,0 g de 2-méthyl-5-éthylpyridine et on les ramène par addition d'acide nitrique aux conditions initiales de concentration et de quantité. 5 On fait réagir et on traite la solution>ainsi ramenée aux conditions initiales de quantité et de concentration!de la façon décrite plus haut. On en sépare encore 248,0 g d'acide nicotinique, correspondant, pour une conversion de 95,0 Jé, à un rendement en produit isolé de 84,0 L'acide nicotinique obtenu est d'un 10 blanc pur et sa pureté est de 99,6 #0 Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties ayant été plus spécialement indiqués ; 15 elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 69 38523 9 2030070 REVEEDIGATIOH S 1. Procédé de fabrication d'acides pyridine-carboxyliques par oxydation, au moyen d'acide nitrique à des températures et sous une pression supérieures à la normale, de composés hétérocycliques qui 5 comportent un noyau de pyridine et qui sont substitués en au moins une position, caractérisé par le fait qu'on utilise, pour l'oxydation du composé hétérocyclique comportant un noyau de pyridine, de l'acide nitrique aqueux en une quantité telle que l'excès en HNO^ par rapport à la quantité théorique nécessaire pour l'oxydation soit 10 de 25 à 600$, le mélange étant mis à réagir à des températures pouvant atteindre environ 370°C et sous des pressions pouvant atteindre 500 atmosphères au-dessus de la pression normale, la durée de séjour dans -le réacteur étant de 1 à 20 minutes, la concentration ea HNO^ du mélange réactionnel formé étant amenée à une valeur de 10 à 28$, 15 l'acide pyridine-carboxylique étant mis à cristalliser sous forme de son sel d'addition avec l'acide nitrique à une température comprise de 0 à 20 °0 puis séparé de la solution-mère acidè, ledit sel d'addition cristallisé étant dissous dans de l'eau et la solution obtenue amenée à l'aide de la base initiale correspondante au point isoélee-20 trique de l'acide pyridine-carboxylique désiré, la partie cristallisée de l'acide pyridine-carboxylique étant séparée de la solution-mère contenant les bases, les deux solutions-mères étant réunies et recyclées une fois que la concentration du mélange a été ramenée à sa valeur initiale. 25 2. Procédé de fabrication d'acides pyridine-carboxyliques selon la revendication 1 , caractérisé par le fait qu'on utilise, pour l'oxydation du composé hétérocyclique comportant un noyau de pyridine, de l'acide nitrique aqueux en une quantité telle que l'excès en HtïO^ par rapport à la quantité théorique nécessaire pour l'oxydation 30 soit de 25 à 600$, le mélange étant mis à réagir à des températures comprises entre 230 et 350°C et sous des pressions comprises entre 50 et 300 atmosphères au-dessus de la pression normale, la durée de séjour dans le réacteur étant de 1 à 20 minutes, la concentration en HNO^ du mélange réactionnel formé étant amenée à une valeur de 10 à 35 28$, l'acide pyridine-carboxylique étant mis à cristalliser sous forme de son sel d'addition avec l'acide nitrique à une température comprise de 0 à 20°C puis séparé de la solution-mère acide, ledit sel d'addition cristallisé étant dissous dans de l'eau et la solution obtenue amenée à l'aide de la base initiale correspondante au 40 point isoélectrique de l'acide pyridine-carboxylique désiré, la par 69 38523 10 2030070 tie cristallisée de l'acide pyridine-carboxylique étant séparée de la solution-mère contenant les bases, les deux solutions-mères étant réunies et recyclées une fois que la concentration du mélange a été ramenée à sa valeur initiale»