FR 2034538 A1 19701211 FR 7004568 A 19700210 70 04568 2034538 La présente invention concerne de nouveaux composés, un procédé pour leur préparation et les nouvelles compositions les contenant. L'invention est matérialisée dans de nouveaux composés de for-5 mxile i î P Y 10 C02H rianh laquelle P, Q, H et T, qui peuvent être identiques ou diffé-15 rents, représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe alcoyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alcoxy, hydroxyalcoxy, alcoxyalcoxy, acétoxy, carboxy, amino, al-coylamino ou dialcoylamino, un groupe alcényle ou aralcoyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, nitro, ester 20 carboxy, alcényloxy ou acyle, ou bien deux des groupes P, Q, B et I voisins forment avec les atomes de carbone adjacents du noyau benzène un noyau carbocyclique ou hétérocyclique fusionné à 5 ou 6 éléments, V et W, qui sont différents, représentent chacun de l'oxygène 25 ou du soufre, à condition que : i) tous les substituants P, Q, R et T ne soient pas de l'hydrogène, il) lorsque P, R et f sont tous des atomes d'hydrogène, Q ne soit pas un atome de chlore, 30 iii) quand T est tin groupe méthoxy, Q et R sont de l'hydrogène, V est de l'oxygène et W du soufre, P ne soit pas un groupe méthyle, et dans leurs dérivés phannaceutiquement acceptables. L'invention concerne également un procédé pour la production d'un composé de formule I ou d'un dérivé phannaceutiquement accepta-35 ble de celui-ci, caractérisé par les stades opératoires ci-après : a) on produit un composé de formule la : 70 04568 2 2034533 la C02H dans laquelle P, Q, H et T ont la signification indiquée précédem-10 ment, les conditions indiquées ci-avant étant respectées, par cy-clisation d'un composé de formule II : P coom 15 II COOM 20 dans laquelle P, Q, R et T ont la même signification que précédemment et les conditions indiquées ci-avant sont respectées; M représente de l'hydrogène ou un cation métal alcalin, ou bien, b) on produit un composé de formule Ib : 25 P S 30 Ib ,co2h dans laquelle P, Q, R et T ont la môme signification que précédemment et les conditions indiquées ci-avant sont respectées, en trai-35 tant un composé correspondant de formule III : 70 04568 3 2034533 10 15 ou de formule 17 : COoH III C0CH2C0C00M IY OM' 20 25 30 35 dans lesquelles P, Q, R, T et M ont la mâme signification que précédemment et les conditions indiquées ci-avant sont respectées et, M* représente de l'hydrogène, un cation métal alcalin ou un groupe alcoyle, avec du pentasulfure de phosphore, et quand cela est désirable, on convertit le composé de formule I obtenu en un dérivé pharmaceutiquement acceptable» La cyclisation effectuée dans le processus a) peut être assurée par traitement du composé de formule II avec vin agent de cyclisation à la température ambiante ou à une température supérieure. Parmi les agents de cyclisation convenables, on peut citer les agents déshydratants, par exemple l'anhydride phosphorique, les acides polyphosphoriques, l'acide sulfurique, l'acide chlorosulfo-nique, et les autres acides de Lewis. Bans certains cas, il est également possible d'utiliser de l'acide acétique glacial contenant une petite quantité d'acide chlorhydrique ou bromhydrique à titre d'agent de cyclisation. Quand on utilise un agent déshydratant, on effectue de préférence la réaction dans des conditions anhydres et il est préférable de soumettre le composé de formule II à un stade de séchage avant son emploi. Suivant une variante, on peut effectuer la mise en oeuvre du procédé a) en convertissant les groupes -COOM de formule II en groupes chlorure d'acyle, par exemple par traitement avec PCI,, 70 04S68 4 2034538 PGl^ ou SOCI2 et en soumettant le chlorure d'acyle résultant à une réaction interne de Friedel-Crafts. On peut effectuer la mise en oeuvre du processus h) dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction, par exemple dans 5 le benzène. On effectue judicieusement la réaction à haute température, par exemple à la température de reflux du mélange réaction-nel. Quand le produit de la réaction résultant du processus b) est un ester, celui-ci peut être converti en acide libre par une hydrolyse alcaline dans des conditions contrôlées. 10 lies composés de formule II peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule V : 20 dans laquelle P, Q, R, ï et M ont la même signification que précédemment et les conditions indiquées ci-avant sont respectées, avec un acide acétylène-dicarboxylique ou bien tan ester ou un sel de celui-ci, dans des conditions alcalines, pour donner un produit qui est le produit désiré ou bien qui peut être hydrolysé pour 25 donner le produit désiré. Quand on utilise un ester, il est préférable d'employer alors un ester dérivé d'un alcool en C1 à 010 et judicieusement d'un alcool en Cl à 04. les conditions alcalines peuvent être fournies par une base organique, par exemple par de l'hydroxyde de benzyl-triméthyl-ammonium, par un hydroxyde de métal 30 alcalin ou bien judicieusement en utilisant un sel de métal alcalin, par exemple un sel de sodium de formule V. On fait réagir de préférence l'acide acétylène-dicarboxylique ou son sel et le composé de formule V selon des quantités approximativement stoechiomé-triques en utilisant un excès de composé alcalin en solution aqueu-35 se. On effectue de préférence la réaction entre 50° et 150°C envi- Dans la réaction qui précède, l'ester formé par 1-'acétylène-dicarboxylate peut être remplacé par un ester d'un acide mono-halo-fumarique ou par un précurseur de celui-ci. Dans ce cas, la réacP 15 V ron. 70 04568 5 2034538 tion est une condensation et fait intervenir l'élimination d'un acide halohydrique ou d'halogénure dé métal alcalin entre l'halo-fumarate et le composé de formule 7. la réaction est par suite effectuée de préférence en présence d'un agent fixateur d'acide quand 5 M représente H, bien que d'autres méthodes d'élimination de l'acide halohydrique puissent être utilisées si désiré. Il est également possible d'utiliser un précurseur de l'ester formé par l'halofuma-rate, par exemple un ester halomaléate ou dihalosuccinate. Quand on utilise des précurseurs, il peut être nécessaire de prévoir une 10 quantité supplémentaire de composé alcalin pour assurer la conversion du précurseur en ester halofumarate désiré. Les composés de formule III et 7 sont connus, ou bien ils peuvent être préparés par les méthodes analogues à celles connues pour la production des composés déjà connus. 15 Les composés de formule I et leurs intermédiaires peuvent être récupérés et purifiés par les techniques classiques pour la récupération et la purification de composés similaires connus* Les procédés mentionnés précédemment peuvent fournir les acides libres de formule I ou peuvent donner des dérivés de ceux-ci. 20 II est également possible, suivant l'invention, de traiter le produit résultant de l'un quelconque des processus précités, après un isolement et une purification quelconques, pouvant être désirables, afin d'en libérer l'acide libre ou de convertir une forme de dérivé en une autre. Les méthodes utilisées pour isoler et purifier un 25 produit quelconque peuvent être celles employées de façon classi- 4 que. Ainsi, on peut préparer des sels par l'utilisation de conditions alcalines pendant la récupération et la purification du composé. Suivant une variante, l'acide libre peut être "obtenu, puis transformé en sel désiré par neutralisation avec une base appro-30 priée, par exemple avec une aminé organique, ou avec un composé alcalin quelconque tel qu'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, de préférence avec une base douce ou avec un composé alcalin doux tel que du carbonate ou du bicarbonate de sodium. Lorsque le composé est récupéré sous forme 35 d'un sel, ce sel peut être converti en un sel plus désirable, par exemple par un procédé faisant intervenir une métathèse. Les esters peuvent être formés par réaction d'un alcool approprié, d'un sulfate d'alcoyle ou d'un composé halogéné avec des groupes carboxyle libres dans le composé de formule I, ou bien ils peuvent être for 70 04568 6 2034538 mes par la réaction d'un alcool approprié avec un halogénure d'acy-le du composé de formule I. Suivant une variante, on peut utiliser des techniques de transestérification pour remplacer un groupe ester par un autre. Les amides peuvent être obtenues aisément par 5 exemple par déshydratation du sel d'ammonium ou par réaction d'un ester ou d'un halogénure d'acyle avec un composé amino approprié tel que de l'hydroxyde d'ammonium ou bien une aminé primaire ou secondaire ou encore un amino-acide. Suivant une variante, l'acide libre de formule I peut être condensé avec un haloformiate d'al-10 coyle (par exemple le chloroformiate) en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, pour donner un anhydride mixte qui est ensuite traité avec tin amino-acide ou un ester de celui-ci en présence d'un solvant convenable pour donner une H-carboxyal-coylamide. L'anhydride mixte n'a pas besoin d'être isolé du mélange 15 réactionnel dans lequel il a été préparé, mais il peut être traité in situ. L'invention concerne encore un composé pharmaceutique renfermant un composé de formule le t P Y dans laquelle P, Q, E, T, Y et W ont la même sigaification que celle indiquée à propos de la formule I, sauf qu'il n'existe pas de conditions devant être satisfaites, ou bien un dérivé pharmaceuti-30 quement acceptable de celui-ci, en combinaison avec un diluant, un véhicule ou un excipient pharmaceutiquement acceptable. A titre de dérivés phannaceutiquement acceptables des composés de formule le, on peut citer les sels pharmaceutiquement acceptables (notamment les sels solubles dans l'eau), les esters et 35 les amides d'un ou plusieurs des groupes acide 2-carboxylique. A titre de sels convenables, on peut citer les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium, de potassium et de lithium), les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple les sels de magnésium et de calcium) et les sels avec des bases organi 70 04568 7 2034538 ques, par exemple les sels d'aminés dérivés des mono-, di- ou tri-alcoyl(inférieur)-, ou alcanol(inférieur)aminés (par exemple de la triéthanolamine ou de la triéthylamine) et les sels formés avec des aminés hétérocycliques comme la pipéridine ou la pyridine. 5 A titre d'esters pouvant être mentionnés, on peut citer les esters d'alcoyle simples dérivés des alcools contenant de 1 à 10 atomes de carbone (par exemple un ester de méthyle, éthyle, propy- le ou pentyle) et les esters d'alcoylaminoalcoyle (par exemple ceux de formule générale -COO-R1^-NR111R111^dans laquelle R11 est une 10 chaîne alcoylène ramifiée ou linéaire (par exemple contenant de 1 111 1111 à 4 atomes de carbone) et R et R peuvent être identiques ou différents et sont choisis chacun dans le groupe comprenant l'hydrogène ou un groupe alcoyle (par exemple un groupe alcoyle inférieur comme un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle), ou for-15 ment conjointement avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique comme un noyau pipéridine ou morpholine* A titre d'exemples de tels esters basiques, on peut citer les esters de diéthylaminoéthyle et de pipéridinoéthyle. Les esters basiques peuvent se présenter sous la forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceuti quement ac-20 ceptable, par exemple du sel de l'acide chlorhydrique. Les amides qui peuvent être mentionnées comprennent les amides simples dérivées de l'ammoniac ou des aminés aliphatiques ou aromatiques primaires ou secondaires, comme les mono- ou di-alcoyl(inférieur) aminés (par exemple la diéthylamine), de l'aniline ou d'une 25 mono-alcoylaniline, par exemple de la méthylaniline, et les amides plus complexes dérivées des amino-acides comme la glycine, par 1 11 exemple les amides de foxmule -COUR -R -C00H, ou leurs sels ou esters, et des mono-, ou bis-j&ialcoylaminoalcoyl)aminés, par exemple les amides de formule -COUR1-R11-N-R111R111^, dans laquelle R1 est 30 de l'hydrogène ou un groupe alcoyle (par exemple un groupe alcoyle inférieur comme tua groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle) et R^1, R^^ et ont les mêmes significations que précédemment. Les amides peuvent exister sous la forme d'un sel d'un acide phy-siologiquement acceptable de celles-ci, par exemple sous la forme 35 d'un chlorhydrate. A titre de dérivés phannaceutiquement acceptables préférés de formule le, on peut citer les sels de sodium et d'ammonium, les esters d'alcoyle, de dialcoylaminoalcoyle et de pipéridinoéthyle dans lesquels les groupes alcoyle renferment de 1 à 6 atomes de 70 04568 8 2034538 carbone, par exemple les groupes méthyle, et les amides dérivées de l'ammoniac, des amino-acides, par exemple de la glycine, et des dialcoylaminoalcoylaml.nes, par exemple de la diéthylaminoéthylamine• Les nouveaux composés de formule I, leurs dérivés pharmaceuti-5 quement acceptables et les nouvelles compositions suivant l'invention sont utilisables à cause de leurs propriétés pharmacologiqu.es • En particulier, ils inhibent la libération des produits toxiques qui résultent de la combinaison de certains types d'anticorps avec un antigène spécifique, par exemple la combinaison de l'anticorps 10 de la réagine avec l'antigène spécifique. Les modifications à la fois subjectives et objectives qui résultent de l'Inhalation de l'antigène spécifique par des sujets sensibilisés peuvent être notablement Inhibées par l'administration des nouveaux composés et des compositions qui en résultent* Ainsi, ces composés et ces composl-15 tions sont indiquées en vue d'une utilisation pour le traitement de l'asthme allergique extrinsèque. les nouveaux composés et les compositions dérivées peuvent également être intéressants pour le traitement de l'asthme dénommé "intrinsèque" (dans lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée) et dans le 20 traitement d'autres conditions dans lesquelles des réactions antigène-anticorps sont responsables de maladies ou d'affections, par exemple dans le rhume des foins, l'urticaire et les maladies à auto-immunisation* four plus de simplicité, les compositions pharmaceutiques vont 25 être décrites seulement par rapport aux composés de formule I, mais on comprendra que des dérivés pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci peuvent également être employés» La nature de la composition et du véhicule, de l'excipient ou du diluant pharmaceutiquement acceptable va bien entendu dépendre du 30 mode d*administration désiré qui peut, par exemple, s'effectuer oralement, par inhalation, par voie parentérale, ou par application topique* La composition peut être formulée de la manière classique avec les constituants ou ingrédients habituels* Par exemple, les eompo-35 sitiona peuvent être préparées sous forme de solutions ou suspensions aqueuses, sous forme de poudres, ou bien sous forme de comprimés, de crèmes, de lotions ou de sirops* Les compositions suivant l'invention renferment généralement une petite proportion du composé de formule le et une proportion 70 04568 9 2034538 importante d'excipient ou de diluant. Ainsi, par exemple, les solutions aqueuses destinées à une administration au moyen d'un né-buliseur olassique peuvent contenir jusqu'à 10& en poids de substance active dans de l'eau stérile, et les compositions devant 5 ôtre distribuées à partir d'un récipient sous pression contenant des suspensions ou des solutions dans des gaz propulseurs liquéfiés peuvent contenir, par exemple, environ 0,2 à 5$ en poids de substance active* Les compositions convenant à une administration par inhalation 10 renferment un composé de formule le, de préférence sous la forme d'un sel, par exemple du sel de sodium en solution ou en suspension dans l'eau* Ces compositions peuvent être appliquées au moyen d'un appareil nébuliseur classique* {Toutefois, l'administration des composés de formule le peut s'effectuer au moyen d'un appareil distri-15 buteur à*aérosols classique, ce qui constitue une variante par rapport à une administration par nébuliseur. Les gaz propulseurs types convenant à une utilisation dans l'aérosol sont ceux décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique H° 2*868*691 et vendus sous la dénomination commerciale "Fréon". Le gaz propulseur doit, bien enten-20 du, avoir une faible toxicité, en particulier lorsque la composition doit être ingérée, par exemple inhalée, par l'utilisateur. Lorsque le composé de formule le n'est pas soluble dans le gaz propulseur, il peut être nécessaire d'ajouter un agent tensio-actif à la composition, afin de suspendre le composé de formule le dans l'agent pro-25 pulseur, et ces agents tensio-actifs peuvent être formés par n'Importe quel agent communément utilisé pour une application analogue* L'utilisation d'agents tensio-actlfs dans des compositions similaires est décrite plus en détail dans le brevet britannique 1*063*512* 30 Les compositions suivant l'invention peuvent également être ad ministrées sous forme de poudres au moyen d'un dispositif d'insufflation, par exemple de celui décrit dans le brevet britannique H°1*122*284® Afin d'améliorer les propriétés de la poudre, il peut être désirable de modifier les caractéristiques superficielles des 35 particules de poudre, par exemple en les recouvrant avec une matière pharmaceutiquement acceptable comme du stéarate de sodium. En outre des poudres de fine granulométrie formant des substances actives peuvent être mélangées avec une matière plus grosse formant diluant ou excipient, comme le lactose, qui peut être présent selon une 70 04568 10 2034538 quantité plus faible» égale ou supérieure à la quantité de substance active, par exemple comprise entre 50 et 150$ en poids du composé de formule le et des autres substances actives qui peuvent être présentes. 5 Bien que l'inhalation du médicament ait été mentionnée ci- avant en se référant plus spécialement à une administration orale, on comprendra qu'il peut être désirable d'administrer le médicament par le nez. le terme "inhalation'* est par suite utilisé ici pour désigner, quand le contexte le permet, une administration trachéi-10 que à la fois par les voies orale et nasale. La composition suivant l'invention peut également être admlnj» trée sous forme de comprimés, de sirops, etc... ou par injection intradermique ou intraveineuse, de la manière classique, ou bien elle peut être employée sous forme de crèmes, de lotions ou de poa-15 mades ou pâtes en vue d'une utilisation dans des traitements dermatologiques. En plus du composé de formule le et des substances requises pour présenter ce composé sous une forme convenant au mode d'administration choisi, d'autres substances actives peuvent être présen-20 tes dans la composition faisant l'objet de l'invention. Ainsi, dans les compositions destinées à une administration par Inhalation, il peut être avantageux de prévoir un bronchodilatateur. On peut utiliser n'importe quel bronchodilatateur convenant à cet emploi. Parmi les bronchodilatateurs convenables, on peut citer l'isoprénaline 25 l'adrénaline, l'orciprénaline, l'isoétharine, et les dérivés pharmaceutiquement acceptables de celles-ci, en particulier leurs sels. Il est préférable d'utiliser du sulfate d'isoprénaline. La quantité de bronchodilatateur emmloyée peut varier dans une large gamme, selon entre autres, 1% nature et l'activité du bronchodilatateur 30 et le composé de formule le utilisé. Toutefois, l'eàploi d'une petite proportion (c'est-à-dire inférieure à 50# en poids sur la base du composé de formule le) de bronehodilatateur est préférable. L'utilisation de 0,1 à 10Jé en poids de bronehodilatateur sur la base du poids du composé de formule le est particulièrement préférée. 35 Lors d'une utilisation pour inhiber les effets des réactions anticorps-antigène, le composé suivant l'invention est administré au point oit se produit la réaction antioorps-antigène selon la quantité désirée. Le traitement peut être du type exigeant des doses répétées de médicament à des intervalles réguliers. La quantité et 70 04568 11 2034538 la fréquence d'administration du médicament dépendent de nombreux facteurs et on ne peut pas indiquer d'une façon générale des doses ou des régimes précis. Toutefois, à titre de guide, lorsque les composés sont administrés par inhalation à tin patient souffrant 5 d'asthme allergique aigu, des résultats intéressants peuvent être obtenus en administrant le composé selon une .dose allant de 0,1 à 50 mg» Quand les composés sont administrés par la voie orale, des doses plus importantes peuvent être utilisées. On comprendra que certains des facteurs ci-dessus concernant 10 P» Q, R et T peuvent correspondre à des groupes pouvant subir une modification nuisible sous l'effet des réactions ou des conditions de réaction utilisés pour la production des composés de formule I. Dans de tels cas, le groupe sensible peut être bloqué ou protégé par des techniques classiques pendant la totalité ou une partie de 15 la production des composés de formule I. lies composés préférés de formule 1 sont ceux dans lesquels P, Q, R et T représentent chacun de l'hydrogène, du chlore, du brome ou de l'iode, un groupe alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy contenant de 1 à 10 20 et de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe hydroxy-al-coxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe carboxy, un groupe amino, un groupe alcoylamino contenant 2 ou 3 atomes de carbone, un groupe dialcoylamino contenant 2 ou 4 atomes de carbone, un grou-25 pe alcényle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe benzyle ou phénéthyle, un groupe phényle, un groupe nitro, un groupe ester carboxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényloxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien un groupe acyle contenant de 1 à 10 ou de préférence de 1 à 6 atomes 30 de carbone ou bien, P, Q, R et T forment conjointement avec les atomes de carbone voisins du noyau benzène les chaînes -(CHg)^-, -(CHg)^-, -O-CCI^)^-» -0-(ch2)-0-, -chg-ohcch^-o-, -ch^ch-0-, -ch=c(gh5)-0-, -0-c0-cb=c-(CHj)- ou -O-CHg-O-. Ces chaînes peuvent être fixées sur le noyau 35 thiachromone ou thionchromone dans n'importe quel sens<> Des composés particulièrement préférés de formule I sont ceux dans lesquels P, Q, R et T représentent de l'hydrogène, du chlore ou du brome, un groupe nitro ou bien un groupe alcoyle, alcényle, alcoxy, hydroxyalcoxy (par exemple hydroxypropoxy), alcoxyalcoxy 70 04568 12 2034538 par exemple (éthoxyéthoxy) ou alcényloxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone» ou bien dans lesquels deux substituants P, Q, R et T voisins forment une chaîne -O-CHgCHg- ou -0-C0-CH=C(CH^) --. Il est préférable que P soit de l'hydrogène. 5 A titre de composés spécifiques pouvant être mentionnés, on peut citer : l'acide 6-hydroxy-propoxy-1-thiachromone-2-carboxyli-que et l'acide 6-éthoxy-éthoxy-1-thiachroraone-2-carboxylique. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en oeuvre. 10 Les parties sont indiquées en poids. EXEMPLE N° 1 Acide 6-éthoxy-1-thiachromone-2-carboxylique. (a) Acide 4-éthoxyphénylthiofumarique. On prépare une solution de 15,4 parties de 4-éthoxy-thiophénol 15 dans 40 parties d'eau contenant 16,8 parties de potasse. On ajoute à cette solution une bouillie formée par 20,9 parties d'acétylène-dicarboxylate monopotassique dans 80 parties d'eau et on agite soigneusement le mélange, puis on chauffe au bain-marie pendant 40 minutes. Après refroidissement, on l'acidifie avec de l'acide chlorhy-20 drique concentré et on sépare le Bolide précipité par filtration, on lave avec un peu d'eau et on cristallise deux fols dans l'eau, ce qui donne 10,1 parties d'acide 4-éthoxyphénylthiofumarique, point de fusion 159-161°C (décomposition)* Analyse : 25 Trouvé : C, 53,8; H, 4,28; S, 12,0 G12H12°5S Cal 53,75; H, 4,48; S, 12,096 (b) Acide 6-éthoxy-1- On ajoute lentement à 23 parties d'acide sulfurique concentré 6,6 parties d'acide 4-éthoxyphénylthio-fumarique, tout en agitant. 30 Après avoir laissé reposer pendant une heure, on verse la solution sur 33 parties de glace et on sépare le solide verdâtre par filtration, on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il ne contienne plus d'acide et on sèche. On cristallise le solide brut dans l'éthanol (deux fois), ce qui donne 2,2 parties d'acide 6-éthoxy-1-thiachromone-2-35 carboxylique, point.de fusion 210-211°C (décomposition). Analyse : Trouvé : C, 57»8; H, 3,99» S, 13,1 C12H10°4S Calculé ; 0, 57,6; H, 4,03; S, 12,8# (c) 6-éthoxy-1-thiachromone-2-carboxylate de sodium. On ajoute à une partie d'acide 6-éthoxy-1-thiachromone-2-carbo- 70 04568 13 2034538 xylique dans l'eau 0,336 partie de bicarbonate de sodium» On agite le mélange pendant plusieurs minutes et on filtre la solution résultante, puis on la sèche par lyophilisation, ce qui donne le 6-éthoxy-1-thiachromone-2-carboxylate de sodium» 5 TiTRMPT.T?, ffQ P Acide 5 » 8-diméthoxy-1-thiachromone-2-carboxylique. (a) Acide 2,5-diméthoxyphénylthiofumarique. On ajoute à une solution de 17 parties de potasse dans 40 par-tiès d'eau, 20 parties de 2,5-diméthoxythiophénol, puis une suspen-10 sion de 25 parties d'acétylène-dioarboxylate monopotassique dans 100 parties d'eau. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 40 minutes, puis on le refroidit et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui donne un précipité qui est séparé par filtration et recristallisé à partir d'eau de façon à obtenir 15 17,5 parties d'acide 2,5-diméthoxyphénylthiof umarique, point de fusion 183-185°0» Trouvé : e, 51,1? H, 4,34# C12H12°6S Calculé s c» 50,7; H, 4,26# (b) Acide 5,8-diméthoxy-1-thiachromone-2-carboxylique» On ajoute à 45 parties d'acidejsulfurique concentré, par petites fractions, 12,5 parties d'acide 2,5-diméthoxyphényl-thiofumari-que et on maintient le mélange à la température' ambiante pendant 30 minutes. Ou verse ensuite ce mélange sur 80 parties de glace et 25 on sépare le précipité résultant par filtration, puis on recristallise à partir d'un mélange acétone-alcool, ce qui donne 3,5 parties d'acide 5,8-diméthoxy-1-thiaohromone-2-carboxylique, point de fusion 210-212°C» 30 Trouvé î C, 53,9î H, 3,8# C12H10°5S Calculé : C, 54,14; H, 3,8#» (c) 5,8-diméthoxy-1-thiachromone-2-carboxylate de sodium On prépare le sel de sodium de l'acide dérivé de la chromone par traitement avec du bicarbonate de sodium et on sèche par lyophi-^ lisation comme indiqué dans l'exemple N°1« EXEMPLE 3 Acide 5,8-diéthoxy-1-thiachromone-2-carboxylique. (a) Acide 2,5-diéthoxyphénylthio-fumarique» 70 04568 14 2034538 (M fait dissoudre 12,7 parties de 2•> 5-iiéthoxythiophénol dsas line solution formée par 9 parties de potasse dans 30 parties d'eau et on ajoute à cette solution une suspension de 13 parties d'ace-tylène-dicarboxylate monopotassique dans 50 parties d'eau. On 5 chauffe le mélange au bain-mari.e pendant 40 minutes, puis on refroidit et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient tin précipité qui est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché, ce qui donne 17 parties d'acide 2,5-diéthozyphénylthio-fuma-rique, point de fusion 135-140®C. 10 (b) Acide 5»8-diéthoxy-1-thiachromone-2-carboxylique« On ajoute 8 parties d'acide 2,5-diéthoxyphénylthiofumarique, par petites fractions, à une solution sous agitation formée par 40 parties d'acide sulfurique concentré et on laisse reposer la solution résultante pendant 30 minutes. On verse ensuite le mélange sur 15 60 parties de glace et on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le recristalllse dans de l'éthanol aqueux, ce qui donne 4,3 parties d'acide 5»8-diéthoxy-1-thiachromone ^-carbonique monohydraté, point de fusion 182°C. Analyse : 20 Trouvé : C, 53,6; H, 5,39# C14H15°5SH2° Calculé : °» 53,84; H, 5,16#. (c) 5»8-diéthoxy-1-thiachromone-2-carboxylate de sodium. On prépare le sel de sodium de la chromone par traitement avec du bicarbonate de sodium et on sèche par lyophilisation comme indiqué dans l'exemple N°1. EXEMPLE N° 4 Acide 5,6-benzo-1-thiachromone-2-carboxylique (a) Acide 2-naphtylthio-fumarique, On agite 5 partie® de naphtylthiol avec une solution de 5 par-30 ties de potasse dans 90 parties d'eau. On chauffe le mélange au bain-marie et on y ajoute une suspension de 6 parties d'acétylène-dicarboxylate monopotassique dans 50 parties d'eau. On agite le mélange et on chauffe au bain-marie pendant 50 minutes, puis on filtre, on refroidit et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhy-35 drique concentré. On obtient un précipité qui est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché, ce qui donne 6,2 parties d'acide 2-naphtylthio-fumarique monohydraté, point de fusion 188-193°C. Analyse : Trouvé s C, 57,7; H, 4,44# °14H12°5S Calculé ï C, 57,5; H, 4,52# 70 04568 15 2034538 ( b ) Acide 5 »6-benzo-1-thiachromone-2-carboxylique. On ajoute 4 parties d'acide 2-naphtylthio-fumarique, par petites fractions, à 18 parties d'acide sulfurique concentré sous agitation. On laisse le mélange reposer pendant 30 minutes, puis on le 5 verse sur 50 parties de glace et on sépare le précipité résultant par filtration, on le lave à l'eau et on recristallise à partir d'alcool, ce qui donne 1,1 partie d'acide 5,6-benzo-1-thiachromone-2-carboxylique, point de fusion 238-2390Co Analyse : 10 Trouvé : C, 65,4; H, 3,12; S, 12,3# °14H8°3S Calc;alé « 0» 65,63; H, 3,15; S, 12,5#. On prépare le sel de sodium de la chromone par traitement avec du bicarbonate de sodium et séchage par lyophilisation comme indiqué dans l'exemple N°1• 15 EXEMPLE N° 5 Acide cyclohexano-(g)-4-thionchromone-2-carboxylique (Processus b) (a) Cyelohexano-(g)-4-thionchromone-2-carboxylate d'éthyle. On chauffe au reflux tout en agitant pendant 5 heures un mélange formé par 5,8 parties de (3-hycLroxy-5,6,7,8-tétra-hydro-2-20 naphtoyl)pyruvate d'éthyle, 8,88 parties de pentasulfure de phosphore et 80 parties de benzène. On élimine le benzène par distillation on fait dissoudre le solide restant dans l'éther de pétrole tout en chauffant et on effectue une chromatographie sur une colonne de silice et une élution avec de l'éther de pétrole (point d'ébullition 25 60-80°C) et de l'acétate d'éthyle, selon un rapport égal à 3s 1. Les premières solutions incolores qui proviennent de la colonne représentent 0,5 partie de la matière de départ. La bande verte principale est soumise à une élution et après élimination du solvant, on cristallise le solide dans l'éther de 30 pétrole (60-80®C) tout en traitant avec du charbon de bois, ce qui donne 1,95 partie de cyclohexano-(g)-4-thionchromone-2-carboxylate d'éthyle, point de fusion 97»5-99,5°C. Analyse s Trouvé : C, 66,5; H, 5,26; S, 11,4# 35 C16H1603S Calculé î C, 66,65; H, 5»59;S, 11,1#. (b) Acide cyclohexano-(g)-4-thionchromone-2-carboxylique. On ajoute à une solution tiède formée par 0,341 partie de cy-clohexano-(g)-4-thionchromone-2-carboxylate d*éthyle dans 15 par 70 04568 16 2034538 ties de méthanol, 1,22 partie en volume de solution 0,96 N de soude dans le méthanol. Après chauffage au reflux pendant une heure, on ajoute 30 parties d'eau et on élimine le méthanol par distillation. On refroidit la solution aqueuse, on dilue et on acidifie, ce qui 5 donne un précipité vert pâle qui est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché. On cristallise le produit brut (0,31 partie} dans l'éthanol aqueux, ce qui donne des aiguilles d'acide cyclohexano-(g)-4-thion-chromone-2-carboxylique, point de fusion 215-219°C. (décomposition). 10 Analyse : Trouvé î C, 64,6; H, 4,55; S, 11,8# C14H12°3S Calculé *• °» 64»6*» H» 4,65; S, 12,3# (c) Cyclohexano-(g)-4-thionchromone-2-earboxylate de sodium. On fait dissoudre une partie de l'acide cy clohe xano-(g)-4-^ thionchromone-2-carboxylique en le chauffant doucement dans l'eau avec la quantité équivalente de bicarbonate de sodium et on sèche la solution par lyophilisation, ce qui donne le cyclohexano-(g)-4-thionchromone-2-carboxylate de sodium. EXEMPLE N° 6 Acide 6-phényl-1-thiachromone-2-carboxylique (a) Acide 4-biphénylylthiofumarique. On prépare une solution de 7,7 parties de 4-mercapto-biphényle dans 36 parties si'eau contenant 5,1 parties de potasse. On ajoute à cette solution 7,0 parties d'acétylène-dicarboxylate monopotassi-^ que et on agite bien le mélange, puis on chauffe au bain-marie pendant 90 minutes. On filtre ensuite le mélange pendant qu'il est encore chaud, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et on sépare le précipité solide par filtration. On sèche le produit, ce qui laisse 8,5 parties de solide jaune qui est cristal-30 lisé à partir d'acide acétique aqueux, en donnant 4,7 parties d'acide 4-biphénylylthiofumarique, point de fusion 213-215°C. (b) Acide 6-phényl-1-thiachromone-2-carboxylique. On prépare une bouillie à partir de 11,0 parties d'acide 4- bi-phénylyl^kiofumari(lue avec 170 parties d'acide polyphosphorique et 35 on chauffe à 100-110°0 pendant 6 heures. On agite ensuite le mélange avec 500 parties d'eau glacée et on sépare le solide précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le cristallise deux fois dans le dioxane aqueux, ce qui donne 2,3 parties d'acide 6-phényl-1-thiachromone-2-earboxylique, point de fusion 220°C. 70 04568 17 2034538 Analysa ï Trouvé ï C, 66,2; H, 3,5» S, 11,1 C16H10°3S Calculé : °* 68'1î H» 5'6* s» 11»3 (c) 6-phényl-1-thiachromone-2-carboxylate de sodium. 5 On prépare le sel de sodium de l'acide dérivé de la ehromone par traitement avec du bicarbonate de sodium et on sèche par lyophilisation comme décrit dans l'exemple N°1. EXEMPIiE N° 7 Acide 6-méthyl-1-thiachromone-2-carboxylique. 10 On ajoute par petites fractions 4,7 parties d'acide 4-méthyl- phénylthio-fumari que préparé d'une manière analogue à celle décrite dans la partie (a) de l'exemple ÎJ°1 à 20 parties d'acide sulfu-rique concentré sous agitation. On laisse la solution reposer pendant 30 minutes, puis on la verse avec précaution sur de la glace. 15 On sépare le précipité résultant par filtration, on le lave à l'eau et on le cristallise dans un mélange éthanol/dioxane, ce qui donne 2,3 parties d'acide 6-méthyl-1-thiachromone-2-carboxylique, point de fusion 236-237°G. Anal va» : 20 Trouvé : C, 60,5; H, 3,78; S, 14,2 C^HqOjS Calculé s C, 60,0; H, 3,66; S, 14,53$. On prépare le sel de sodium de l'acide 6-méthyl-1-thiachromo-ne-2-carboxylique par neutralisation avec du bicarbonate de sodium et séchage de la solution par lyophilisation. 25 EXEMPLE No 8 Acide 6-nitro-1-thiachromone-2-carboxylique. (a) Acide 4-nitrophénylthiofumarique. On ajoute à une solution de 6 parties de potasse dans 100 parties d'eau 8 parties de 4-nitrothiophénol. On filtre la solution 30 résultante et on traite le filtrat avec une bouillie formée par 8 parties d'acétylènedicarboxylate monopotassique dans 20 parties d'eau. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 30 minutes, on refroidit, on traite avec du noir animal et on filtre à travers m adjuvent de filtration tel que le produit "Byflo", et finalement 35 on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 5N» On sépare le solide précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche, ce qui donne 10,1 parties d'acide 4-nitrophényl-thiofumarique, point de fusion 168-176°C, 70 04568 18 2034538 Analyse s Trouvé : C, 44,1; H, 2,51; JJ, 5,22; S, 12,59 C^ïL^OgS Calculé : C, 44,6; H, 2,62; N, 5,21; S, 11,89?® (b) Acide 6-nitro-1 -thiachromone-2-carboxyliquô♦ 5 On ajoute à 22 parties d'acide chlorosulfonique, par petites fractions, 3,0 parties d'acide 4-nitrophénylthiofumarique. On soumet cette solution à un mouvement tourbillonnaire, puis on laisse reposer pendant 5 minutes. On dilue avec soin la solution avec 5 parties d'acide sulfurique concentré et on soumet à un mouvement 10 tourbillonnaire jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de gaz, on chauffe rapidement à 50°C, on refroidit et on verse sur 200 parties de glace. On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le cristallise dans 1'éthanol aqueux, puis finalement on le sèche sous vide, ce qui donne 2,0 parties d'acide 6-nitro-1-thia-15 chromone-2-carboxylique, point de fusion 220°C. Analyse : Trouvé : C, 48,3; H, 2,06; N, 5,52 C10H5H05S Calculé Î C, 47,8; H, 1,99; N, 5,57^ (c) 6-nitro-1- thiach.ro mone-2-carboxylate de sodium. 20 On prépare le sel de sodium de l'acide dérivé de la chromone pareraitement avec du bicarbonate de sodium et séchage par lyophilisation comme décrit dans l'exemple N°1. EXEMPLE F 9 Acide 1-thiachromone-2,8-dicarboxylique. 25 (a) Acide 2-earboxyphénylthiofumarique. On ajoute, à une solution formée par 2,0 parties de soude, 1,5 partie de bicarbonate de sodium et 7,7 parties d'acide 2-mercapto-beiizoïque dans 100 parties d'eau, 7,7 parties d'acétylène-dicarboxylique monopotassique. On chauffe la solution résultante au bain-30 marie pendant 40 minutes, on refroidit et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On chauffe doucement le mélange pour coaguler le précipité, que l'on sépare ensuite par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche, ce qui donne 11,2 parties d'acide 2-carboxy-phénylthiofumarique, point de fusion 194-198°C. 35 Analyse : Trouvé : C, 48,7; H, 3,01; S, 12,22 G^HgOgS Calculé : C, 49,3; H, 2,99; S, 11,94# 70 04568 19 2034538 (b) Acide 1 -thiachromone-2,8-dicarboxylique. On ajoute à 28 parties d'acide chlorosulfurique, par petites fractions, 3 parties d'acide 2-carboxyphénylthiofumarique. On soumet la solution à un mouvement tourbillonnaire et on laisse reposer 5 pendant 5 minutes. On dilue ensuite avec 30 parties d'acide sulfu-rique concentré, on soumet à un mouvement tourbillonnaire jusqu'à ce que du gaz ne Réchappe plus, puis on chauffe rapidement à 50°C. Finalement, on verse avec soin la solution dans 250 parties de glace. On sépare la matière précipitéepar filtration, on lave à 10 l'eau, on cristallise à partir d'éthanol aqueux et on sèche sous vide, ce qui donne 1,8 partie d'acide 1-thiachromone-2,8-dicarbo-xylique hémihydraté, point de fusion 340°C (décomposition). Analyse ; Trouvé : 0, 51,0? H, 2,66; S, 12,25 15 C^HgOjS.O^HgO Calculé : C, 5t,0; H, 2,71 î S, 12,36 (c) 1-thiachromone-2,8-dicarboxylate disodique. On prépare le sel disodique de l'acide chromonedicarboxylique par traitement avec du bicarbonate de sodium et séchage par lyophilisation comme décrit dans l'exemple N°1. 20 EXEMPLE 10 Acide 6-hydroxy=1-thiachromone-2-carboxylique (a) Acide 4-hydroxyphénylthiofumarique. On ajoute, à une solution formée par 45 parties de potasse et 25,2 parties de monothiohydroquinone dans 300 parties d'eau, 31 par-25 ties d'acétylènedicarboxylate monopotassique. On chauffe le mélange au bain-marie pendant une heure, on refroidit, on filtre et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare le précipité résultant par filtration, on le lave à l'eau et on sèche, ce qui donne 31,7 parties d'acide 4-hydroxyphénylthiofumarique, point 30 de fusion 199,5-201°C. Analyse î Trouvé : C, 49,7î H, 3,47î S, 13,6 °10H8°5S Qalcalé $ c» 50,0; H, 3,33; S, 13,34# (b) Acide 6-hydroxy-1-thiachromone-2-carboxylique 35 On ajoute par petites fractions en 25 minutes, à une solution sous agitation formée par 143 parties d'acide clxLorosulfonique, 30 parties d'acide 4-hydroxyphénylthiof umarique. On agite la solution pendant 10 minutes, on chauffe rapidement à 50°C, on refroidit et 70 04568 20 2034538 on verse avec précaution sur 1000 parties de gLace. On sépare le précipité résultant par filtration, on le lave à l'eau et on le cristallise dans du dioxane aqueux à 90$, ce qui donne 20,2 parties d'acide 6-hydroxy~1-thiachromone-2-carboxylique, point de fusion 5 251°C (décomposition). Analyse ï Trouvé î S, 14,5 C10H6°4S Calculé : S, 14,4# (c) 6-hydro xy-1-thiachromone-2-carboxylate de sodium. 10 On prépare le sel de sodium de l'acide dérivé de la chromone par traitement avec du bicarbonate de sodium et séchage par lyophilisation comme décrit dans l'exemple îî°1. EXEMPLE N° 11 Acide 6-allyloxy-1-thiachromone-2-carboxylique. 15 (a) 6-hydroxy-1-thiachromone-2-carboxylate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant 20 heures une solution formée par 10,6 parties d'acide 6-hydroxy-1-thiachromone-2-carboxylique et 9 parties d'acide sulfurique concentré dans 750 parties d'éthanol. On fait évaporer la plus grande partie de l'éthanol et on dilue la so-20 lution résiduelle avec 500 parties d'eau, ce qui provoque la précipitation d'un solide. On sépare ce solide par filtration, on le lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau et finalement on cristallise dans l'éthanol, ce qui donne 9,4 parties de 6-hydroxy-1-thiachromone-2-carboxylate d'éthyle, 25 point de fusion 217-218°C. Analyse î Trouvé ; C, 57,6; H, 4,06; S, 12,82 G12H10°4S 0alculé 1 c» 57,6; H, 4,00; S, 12,8# (b) 6-allyloxy-1-thiachromone-2-carboxylate d'éthyle. 30 On chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange formé par 12,5 parties de 6-hydroxy-1-thiachromone-2-carboxylate d'éthyle, 6,8 parties de bromure d'allyle et 9,7 parties de carbonate de potassium anhydre dans 80 parties d'acétone. On filtre le mélange et on fait évaporer la solution. On fait dissoudre la matière résidu-35 aire dans le chloroforme et on lave la solution à l'eau, puis on fait évaporer le chloroforme et on cristallise la matière résidu-aire dans l'éthanol, ce qui donne 11,8 parties de 6-allyloxy-1-thia-chromone-2-carboxylate d'éthyle, point de fusion 107,5-108°C. 70 04568 21 2034538 Analva» j Trouvé î C, 61,9» H, 4,86; S, 11,20 °15H14°4S Calculé î C, 62,1; H, 4,83; S, 11,04%. (c) Acide 6-allyloxy-1-thiachromone 5 On chauffe au reflux pendant plusieurs minutes un mélange for mé par 3 parties de 6-allyloxy-1-thiachromone-2-car'boxylate d'éthyle, 0,87 partie de bicarbonate de sodium et 4 parties de méthanol dans 25 parties d'eau, puis on fait distiller le méthanol» On dilue la solution aqueuse avec 25 parties d'eau, on filtre et on 10 acidifie, avec de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui donne un précipité qui est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché en donnant 2,6 parties d'acide 6-allyloxy-1-thiachromone-2-carboxyli-que, point de fusion 200-200,5°C. Analyse : 15 Trouvé : C, 59,1; H, 3,94 C15H1004S Calculé ï C, 59,5; H, 3,82# (d) 6-allyloxy-1-thiachromone-2-carboxylate de sodium. On prépare le sel de sodium de l'acide dérivé de la chromone par traitement avec du bicarbonate de sodium et on sèche par lyo-20 philisation comme décrit dans l'exemple N°1. TCYRMPLB A On soumet les composés décrits dans le tableau I à un essai pour déterminer leur efficacité lors de l'inhibition des réactions anticorps-antigène. 25 Au cours des essais anticorps-antigène, l'efficacité des com posés suivant l'invention pour inhiber l'anaphylaxie cutanée passive chez les rats est déterminée. Il a été démontré que cette forme d'essai fournit des indications qualitatives satisfaisantes en ce qui concerne la faculté des composés soumis à l'essai à inhiber 30 les réactions anticorps-antigène chez l'homme. Au cours de cet essai, on a injecté par voie sous-cutanée à des rats Sprague-Dawley (maies ou femelles) ayant un poids de 100 à 150 grammes environ, à des intervalles d'une semaine, des larves de N-brasiliensis, selon des dosses croissantes à partir de 2000 35 larves environ par animal jusqu'à 12.000 larves par animal, afin d'établir le degré d'infection des rats. Après 8 semaines, on a tué les rats par perforation du coeur et on a recueilli 15 à 20 ml de sang par animal. On a soumis les échantillons de sang à une cen— trifugation à 35.000 tours/minutes pendant 30 minutes, afin de sé- 70 04568 22 2034538 par @r les cellules ou globules du sang du plasma® On a recueilli le sang et on l'a utilisé pour obtenir un sérum contenant l'anticorps de K-ferasili@nsis. On a effectué vin essai de sensibilité pilote pour déterminer la quantité minimum de sérum requise pour former 5 une tache sur la peau chez les animaux témoins au cours de l'essai décrit si-après, selon un diamètre supérieur à 2 cm. On a constaté qu'avec des rats pesant entre 100 et 130 grammes, on obtient la sensibilité optimum en utilisant un sérum dilué avec 8 parties de solution saline physiologique. Cette solution diluée est dénommée 10 "sérum d'anticoï^s A". l'antigène devant réagir avec l'anticorps dans le sérum A a été préparé en éliminant les larves de H-brasiliensis des intestins des rats infectés, en centrifugeant l'homogénéisât et en recueillant la liqueur qui surnage. On a dilué cette liqueur avec de l'eau 15 de façon à obtenir une teneur en protéines égale à 1 micro gramme/ml et on l'a dénommé "sérum B". On a sensibilisé des rats Sprague-Dawley pesant entre 100 et 130 grammes par injection intradermique de 0,1 ml de sérum A dans le flanc droit. On a permis à la sensibilité de^développer pendant 20 24 heures et on a injecté aux rats, par voie intraveineuse, 1 ml/100g de poids du corps d'un mélange de sérum B (0,25 ml), d'une solution colorante bleue Evans (0,25 ml) et de la solution du composé soumis à l'essai (0,5 ml), selon divers pourcentages de substance active. On a administré des composés insolubles par injection intrapérito-25 néale séparée 5 minutes avant l'administration intraveineuse de sérum B et de colorant bleu Evans. Pour chaque pourcentage de substance active dans la solution soumise à l'essai, on a effectué les injections à cinq rats. On a utilisé 5 rats comme témoins au cours de chaque essai. Les doses de composé soumis à l'essai ont 30 été choisies de façon à donner une gamme de valeurs d'inhibition. Trente minutes après l'injection du sérum B, on a tué les rats et on a enlevé et retourné les peaux. L'intensité de la réaction anaphylactique a été déterminée par comparaison de la taille de la tache bleue caractéristique produite par étalement du colorantjbleu 35 Bvans à partir du point ou site de sensibilisation avec la taille de la tache produite chez les animaux témoins. La taille de la tache a reçu des valeurs allant de 0 (pas de tache détecté^ c'est-à-dire inhibition de 100#)à 4(pas de différence dans la taille de la tache, c'est-à-dire pas d'inhibition) et le pourcentage d'inhibi 70 04568 23 2034538 tion a été calculé pour chaque dose comme suit : (Valeur pour le groupe témoin-# d'inhibition = valeur pour le groupe traité) x 100 Valeur pour le groupe témoin. 5 Les pourcentages d'inhibition pour les diverses doses ont été représentés graphiquement pour chaque composé. A partir de ces graphiques, on a pu déterminer la dose requise pour obtenir une inhibition à 50# de la réaction anaphylactique (ID ^q). Oes résultats sont indiqués dans le tableau ci-après. 10 TABLEAU I Nom du composé Valeur de ID50 en mg/kg de sëL 15 6-éthoxy-1 -thiachromone-2-carboxylate de sodium (Ex.1 ) 3,1 5,8-diméthoxy-1-thiachromone-2-carboxylate de sodium, 4,7 (Ex.2) 5,8-diéthoxy-1-thiachromone-2-carboxylate de sodium, "> 10 (Ex. 3) ' 5,6-benzo-1 -thiachromone-2-earboxylate de sodium (Ex.4) 5,5 20 Cyclohexano-(g)-4-thionchromone-2-carboxylate de sodium 3,5 (Ex.5) 6-phényl-1-thiachromone-2-carboxylate de sodium (Ex.6) 1,4 6-nitro-1-thiachromone-2-carboxylate de sodium (Ex.8) 3,7 25 Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. 70 04568 24 2034538 10 15 REVENDICATIONS 1,- Procédé pour la production d'un composé de formule I P V c02h (I) 20 25 30 dans laquelle P, Q, R et T, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe alcoyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alcoxy, hydroxyalcoxy, alcoxyalcoxy, acétoxy, carboxy, amino, al-coylamino ou dialcoylamino, un groupe alcényle ou un groupe aral-coyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, nitro, ester carboxy, alcényloxy ou acyle, ou bien dans laquelle deux des substituants P, Q, R et T voisins forment conjointement aux atomes de carbone voisins du noyau benzène un noyau carbocycli-que ou hétérocyclique fusionné à 5 ou 6 éléments, V et W, qui sont différents, représentent chacun de l'oxygène ou du soufre, à condition que, i) tous les' substituants P, Q, R et T ne soient pas de l'hydrogène, ii) quand P, R et T sont tous des atomes d'hydrogène, Q ne soit pas un atome de chlore, iii) quand T est un groupe méthoxy, Q et R sont de l'hydrogène, V est de l'oxygène et W est du soufre, P ne soit pas un groupe méthyle, et des dérivés phannaceutiquement acceptables de ce composé, caractérisé en ce que î-a) on produit un composé de formule la : P 0 35 (I*) co2h 70 04568 25 2034538 dans laquelle P, Q, R et T ont la même signification que précédemment, les conditions ci-avant étant respectées, par cyclisation d'un composé de formule II, P COOM 10 COOM (II) 15 dans laquelle P, Q, R et T ont la même signification que précédemment, les conditions ci-avant étant respectées,et M représente de l'hydrogène ou un cation métal alcalin, ou b) on produit un composé de foimule Ib ï P 3 20 (Ib) C02H dans laquelle P, Q, R, T ont la même signification que précédemment 25 et les conditions ci-avant sont respectées, en traitant un composé correspondant de foimule III : 0 30 CO2H 35 ou de formule IV : 70 04568 26 2034538 10 -COCHgCQCOOM OM' (IV) 15 20 25 30 T dans laquelle P, Qf R, T et M ont la signification indiquée précédemment et les conditions ci-avant sont respectées, et M représente de l'hydrogène, un cation métal alcalin ou un groupe alcoyle, avec du pentasulfure de phosphore, et si désiré, on convertit le composé de formule I produit en un dérivé pharmaceutiquement acceptable* 2.- Procédé suivant la partie a) de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation en présence d'un agent déshydratanto 3.- Procédé suivant là partie a) de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation en convertissant les groupes -COOM du composé de formule II en groupes chlorure d'acyle et en soumettant le chlorure d'acyle résultant à une réaction interne de Priedels-Crafts. 4.- Procédé suivant la partie b) de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à haute température dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction. 5.- Procédé pour la production d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on convertit le composé de formule I, tua sel différent de celui-ci, ou bien un ester ou une amide de ce composé, en sel désiré. 6.- Procédé pour la production d'un composé de formule II :- COOM 35 COOM II 40 dans laquelle P, Q, R et T ont la signification indiquée dans la 70 04568 27 2034538 revendication 1 et les conditions spécifiées dans cette revendication sont respectées et, M représente de 1'hydrogène ou bien un cation métal alcalin, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule Y î 5 P (Y) 10 15 20 25 30 35 dans laquelle P, Q, R, Teet M ont la même signification que précédemment et les conditions ci-avant sont respectées, avec un acide acétylène-dicarboxylique ou un ester ou bien un sel de celui-ci, ou encore avec un acide monohalofumarique ou un précurseur de celui-ci, dans des conditions alcalines, et si nécessaire on effectue l'hydrolyse du produit résultant pour donner un composé de formule II. 7.- Composé de formule I suivant la revendication 1, obtenu par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4. 8.- Composé de foimule I suivant la revendication 1. 9.- Composé de formule la :- (la) .co2h dans laquelle P, Q, R et T ont la même signification que dans la revendication 1 et les conditions indiquées sont satisfaites. 10.- Composé de formule Ib (Ib) co2h 70 04568 28 2034538 dans laquelle P, Q, R et T ont la même signification que dans la revendication 1 et les conditions indiquées sont satisfaites. 11.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que P, Q, R et T, qui peuvent être identi- 5 ques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène, du chlore, du brome ou de l'iode, un groupe alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy contenant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe hydroxyalcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalcoxy contenant de 1 à 6 atomes de 10 carbone, un groupe carboxy, un groupe amino, un groupe alcoylamino contenant 2 ou 3 atomes de carbone, un groupe dialcoylamino contenant 2 ou 4 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, tan groupe aralcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe nitro, un groupe ester 15 carboxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényloxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien un groupe acyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone ou, P, Q, R et T forment conjointement aux atomes de carbone voisins du noyau benzène les chaînes -(CHg)^-, -(CHg)^-, -O-CCHg)^-, 20 -o-tchg) -0-, -chg-chîchjj-o-, -ch=ch-0-, -ch=c(ch5)-0-, -0-c0-ch=c(ckj )- OU -o-chg-o- „ 12.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que P, Q, R et T, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène, du chlore ou du 25 brome, un groupe nitro ou bien tan groupe alcoyle, alcényle, alcoxy, hydroxyalcoxy, alcoxyalcoxy ou alcényloxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien deux substituants P, Q, R et T voisins forment une chaîne -O-CHgCH^- ou -0-C0-CH=C(CH^)-. 13.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 30 12, caractérisé en ce que P représente de l'hydrogène. 14.- Acide 6-hydroxypropoxy-1-thiachromone-2-carboxylique. 15.- Acide 6-éthoxyéthoxy-1-thiachromone-2-carboxylique. 16.- Acide 6-éthoxy-1-thiachromone-2-carboxylique. 17.- Acide 5 » 8-diméthoxy—1-thiachromone-2-carboxylique• 35 18.- Acide 5,8-diéthoxy-1—thiachromone-2-carboxylique. 19.- Acide 5»6-benzo-i-thiachromone-2-carboxylique. 20.- Acide cyclohexano-(g)-4-thionchromone-2-carboxylique. 21.- Acide 6-phényl-1-thiachromone-2-carboxylique. 22.- Acide 6-méthyl-1-thiachromone-2-carboxylique. 70 04568 29 2034538 10 15 23.- Acide 6-nitro-1-thiachromone-2-carboxylique. 24.- Acide 1-thiachromone-2,8-dicarboxylique. 25.- Acide 6-hydroxy-1 -thiachromone-2-car'boxylique. 26.- Acide 6-allyloxy-1-thiachromone-2-carbozylique. 27.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 26, caractérisé en ce quril se présente sous la forme d9un dérivé pharmaceuti quement acce ptable. 28.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 26, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme de son sel de sodium. *29.- Composés de formule II, correspondant à la revendication 1. 30.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme un composé de formule le : ? 7 (le) 20 25 30 35 dans laquelle P, Q, R et T, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe alcoyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alcoxy, hydroxyalcoxy, alcoxyalcoxy, acétoxy, carboxy, amino, al-coylamino ou dialcoylamino, un groupe alcényle ou un groupe aral-coyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, nitro, ester carboxy, alcényloxy ou acyle, ou bien deux substituants P, Q, R et T voisins forment conjointement aux atomes de carbone adjacents du noyau benzène un noyau carbocyclique ou hétérocyclique fusionné à 5 ou 6 éléments, V et W, qui sont différents, représentent chacun de l'oxygène ou du soufre, ou bien un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, à titre de substance active, en combinaison avec un diluant, un véhicule ou un excipient pharmaceutiquement acceptable. 31.- Composition suivant la revendication 30, caractérisée en ce que le composé de formule I est un composé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 28. 70 04568 30 2034538 3â.- Composition suivant la revendication 30 ou 31, caractérisée en ce qu'elle renferme un bronehodilatateur. 33.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 30 à 32» caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme convenant à l'administration d'une dose allant de 0,1 à 50 mg de substance active.