FR 2027338 A1 19700925 FR 6945211 A 19691229 69 45211 2027338 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pyridazine répondant à la formule I NHR, (I) dans laquelle R^^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcényle 10 contenant de 3 à 5 atomes de carbone, l'un des atomes de carbone de la double liaison ne.pouvant être lié directement à l'atome d'azote du groupe amino, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, le groupe hydroxyle ne pouvant se trouver en position a, un groupe phényle ou phényle mono-substitué 15 par un atome de fluor ou de chlore, par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou par un groupe trifluorométhyle, et l'un des substituants R^ et R^ représente un groupe hydrazino ou un groupe de formule R, 20 I -nh-n=c-rr dans laquelle R^ et R^ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 3 à 5 25 atomes de carbone, un groupe phényle, styryle ou . /~\ -tCVn dans laquelle n représente le nombre 1, 2 ou 3, et l'autre des substituants R.2 et R^ représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, et lorsque R2 représente le groupe hydrazino 30 et R-j le chlore ou R^ représente le groupe hydrazino et R2 le chlore, R^ ne peut représenter l'hydrogène ou un groupe alkyle. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I. Selon le procédé de l'invention, a) pour préparer les composés de formules la ou Ib 35 (formules la et Ib voir page suivante) BAD ORIGINAL 69 45211 2 2027338 15 NHR, A/ HNHg l il X/^N-^ , HgNHN (la) (Ib) 10 dans lesquelles R^ a la signification déjà donnée et X représente le chlore ou le brome, R^ ne devant représenter ni l'hydrogène ni un groupe alkyle lorsque X représente le chlore, on fait réagir l'hydrazine avec des composés répondant à la formule II NHR-, (II) 20 dans laquelle R^ a.-la signification déjà donnée et les symboles X, qui doivent être identiques, ont les significations déjà données, R^ ne devant représenter ni l'hydrogène ni un groupe alkyle lorsque les deux symboles X représentent le chlore, et 25 on sépare ensuite les composés désirés répondant à la formule la ou Ib, ou b) pour préparer les composés de formule le 30 ^ ' 2 (Ic) dans laquelle l'un-des substituants R^ et R^ représente le 35 groupe hydrazino et l'autre l'hydrogène, on fait réagir l'hydrazine avec des composés de formule III BAD ORIGINAL 69 45211 3 2027338 15 (III) dans laquelle a la signification déjà donnée et l'un des substituants et Yg représente l'hydrogène et l'autre repré-10 sente le chlore ou le brome, ou c) pour préparer les composés de formule le' (IC ) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe hydroxy-20 alkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, le groupe. hydroxyle ne pouvant se trouver en position a, un groupe phényle ou un groupe phényle mono-substitué par un atome de fluor ou de chlore, par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou par le groupe trifluoro-25 méthyle, et Rj> et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, on hydrogène catalytiquement des composés de formule la ou Ib dans lesquelles R1 et X ont les significations données à propos des formules la et Ib à l'exception des restrictions qui y sont données, dans un solvant organique inerte et en présence 30 d'une base alcaline, ou d) pour préparer les composés de formule Id HHR, 35 (Id) 69 45211 h 2027338 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et l'un des substituants R^' et R^' représente un groupe de formule î4 -NHN=C-Rc 5 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données et l'autre des substituants R^' et R^' représente, un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, on fait réagir des composés de formule le, dans laquelle R^, Rj, et R^ ont les signifi-10 cations déjà données, ou des composés de formule la ou Ib dans lesquelles R^ et X ont les significations déjà données à propos des composés de formules la et Ib à l'exception des restrictions qui y sont données, avec des composés de formule IV I (IV) 15 o = c - r5 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 20 Le procédé indiqué sous a) peut être réalisé de la manière suivante: On fait réagir les composés de formule II avec l'hydrazine soit dans un excès d'hydrazine, soit dans un solvant organique inerte, comme par exemple un alcool inférieur tel que 25 le méthanol ou l'éthanol. La réaction est effectuée avantageusement à des températures comprises entré 20 et 115°, de préférence comprises entre 60 et 115°, et en particulier entre 80 et 115°• Selon le procédé de 1'invention,on parvient simultanément aux composés de formules la et Ib que lton peut récupérer et séparer 30 selon les méthodes habituelles, par exemple par cristallisation fractionnée. L'utilisation d'un excès d'hydrazine facilite souvent la séparation des produits de la réaction étant donné que certains composés de formule la précipitent lorsqu'on refroidit le mélange réactionnel. Les composés de formule Ib qui restent en solution 35 peuvent être isolés ensuite par des méthodes connues, par exemple par précipitation fractionnée en utilisant l'eau comme diluant. 69 45211 5 2027338 Lorsqu'on utilise un excès d'hydrazine, on obtient les composés de formules la et Ib sous forme de bases libres. Le procédé indiqué sous b) peut être réalisé comme suit: On effectue avantageusement la réaction des composés de 5 formule III avec l'hydrazine soit dans un excès d'hydrazine, soit dans un solvant organique inerte, comme par exemple un alcanol inférieur, en particulier le méthanol ou l'éthanol, à des températures comprises entre 20 et 115°, de préférence comprises entre 60 et 115°, et en particulier entre 80 et 115°. Les composés de 10 formule le ainsi obtenus peuvent être isolés du mélange réaction-nel, par exemple par cristallisation fractionnée. Le procédé décrit sous c) peut être réalisé de la manière suivante: On hydrogène les composés de formule"la ou Ib dans un 15 solvant, comme par exemple un alcool inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol ou 11isopropanol, un solvant aromatique, tel que le benzène et le toluène, ou un éther, tel que le tétrahydrofu-ranne. Le catalyseur est constitué de préférence par un catalyseur à base de platine ou de palladium, en particulier par un eataly-20 seur à 10$ de platine ou de palladium sur charbon. Comme base alcaline appropriée, on peut citer en particulier les hydroxydes alcalins, tels que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. La température de la réaction et la pression d'hydrogène ne jouent pas un rôle déterminant. On opère à des températures comprises 25 entre environ 0 et 50°, de préférence comprises entre 20 et 30°, et en particulier entre 20 et 25°. L'hydrogénation est effectuée de préférence à des pressions comprises entre 1 et 3*4 atmosphères. Dans les produits finals, R1 ne peut représenter le groupe alcényle étant donné que sous les conditions de la réaction les 30 groupes alcényles sont réduits en groupe alkyles. Les composés de formule le' ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, par exemple par évaporation, cristallisation ou par formation de sels et précipitation. Le procédé décrit sous d) peut être réalisé de la 35 manière suivante: On effectue avantageusement la réaction des composés de 69 45211 6 2027338 formule la ou Ib avec les composés de formule IV, soit dans un excès du composé de formule IV, soit dans un solvant organique inerte. Comme solvant organique inerte, on peut utiliser un alcanol inférieur, tel que le méthanol ou 1'éthanol. La réac-5 tion est effectuée normalement à des températures comprises entre 20 et 80°, de préférence comprises entre 20 et 30°. Les produits de. la réaction ainsi obtenus peuvent être isolés, par exemple par addition d'eau au mélange réactionnel de manière à faire précipiter le produit, ou par concentration du mélange réactionnel, et 10 être ensuite purifiés. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, peuvent être obtenus en faisant réagir la 3»4,6-tri-chloropyridazi-ne ou la 3j4,6-tribromopyridazine avec des aminés de formule V 15 (V) dans laquelle R1 a la signification déjà donnée mais ne peut représenter l'hydrogène ou un groupe alkyle lorsque l'on utilise la trichloropyridazine. Quoique la température ne joue pas un rôle 20 déterminant, il est avantageux d'opérer à des températures comprises entre 0 et 100°, de préférence comprises entre 20 et 80°, en particulier entre 20 et 30°. Bien que cela ne soit pas nécessaire, la réaction est effectuée dans un solvant inerte, de préférence un alcanol inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol ou 25 1'isopropanol. Lorsque cela est possible, on utilise un excès de 1*aminé de formule V comme solvant. Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent être isolés du mélange réactionnel, par exemple par évaporation, et être purifiés,par exemple par cristallisation. Les composés de formule II sont obtenus sous forme de 30 bromhydrates ou de chlorhydrates;lorsqu'on utilise un excès du composé de formule V, on obtient alors les composés de formule II sous forme de bases libres. Les composés de formule la ou Ib dans lesquelles R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 35 atomes de carbone, et X représente le chlore, peuvent être préparés selon le procédé décrit sous a) par réaction de l'hydrazine 69 45211 7 2027338 avec les composés de formule II, dans laquelle R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente le chlore. Les composés correspondants répondant à la formule II sont obtenus par traitement de la 5 3,4,6-trichloropyridazine avec l'ammoniac- ou avec une alkylamine primaire, selon le procédé décrit plus haut. Pour préparer les composés de formule III, on traite une hydrazino-pyridazine de formule la ou Ib, dans un solvant organique inerte, par le sulfate de cuivre. La réaction est 10 effectuée pendant 1 à 24 heures à des températures comprises entre 50 et 100°; la température ne joue pas un rôle déterminant. Comme solvant organique inerte, on utilise de préférence un mélange d'alcool et d'eau, en particulier un alcool contenant de 1 â 5 atomes de carbone. Les composés de formule III peuvent ensuite 15 être isolés selon les méthodes habituelles, par exemple par cristallisation fractionnée. Certains composés de formules III, IV et V, utilisés comme- produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés selon les procédés décrits dans la littérature; ceux qui ne le 20 sont pas, peuvent être préparés de manière analogue à partir de substances connues. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures sont exprimées en degrés centigrades. 25 EXEMPLE 1: 3,6-dichloro-4-(2-hydroxy-éthylamino jpyridazine On ajoute sous agitation 83 ml dTéthanolamine à une "solution refroidie par de la glace, et constituée de 55 g de 3,4,6-trichloro-pyridazine dans 2p0 ml d'éthanol. On agite le 30 mélange réactionnel pendant une heure- Il.se forme un précipité que l'on sépare par filtration. On obtient ainsi la 3,6-dichloro-4-(2-hydroxy-éthylamino)pyridazine fondant à 146-146,5°. EXEMPLE 2: 3,6-dichloro-4-allylaminopyridazine 35 A une solution agitée de 91,7 g de 3,4,6-trichloro- pyridazine dans 1000 ml d'éthanol, on ajoute lentement, tout en 69 45211 8 2027338 refroidissant, 85,9 g d'allylamine. On agite pendant 2 heures à la température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel, et on sépare par filtration le précipité' qui s'est formé; on obtient ainsi la 3,6-diehloro-4-allylaminopyridazine fondant à 95-98°. On 5 concentre à un volume de 200 ml, puis à un volume de 100 ml, ce qui donne respectivement un deuxième et un troisième jet en produit final. exemple 3: méthallylamine à une solution refroidie par de la glace et constituée de 46,6 g de 3,4,6-trichloro-pyridazine dans 250 ml d'éthanol. On chauffe le mélange réactionnel à 1'ébullition au reflux pendant 71 heures et on évapore ensuite le solvant sous 15 pression réduite à la température ambiante. On obtient ainsi la 3,6-dichloro-4-méthallylaminopyridazine fondant à 172-175°• exemple 4: 20 pyridazine dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 58 g d'aniline. Après avoir agité pendant 72 heures à une température de 25°,on élimine une partie du solvant sous pression réduite. On soumet le précipité ainsi formé à une cristallisation fractionnée, ce qui dorme la 3*6-dichloro-4-anilinopyridazine fondant à 137-139°- 25 En procédant de manière analogue, mais en remplaçant l'aniline par une quantité équivalente des produits de départ suivants, on obtient les produits finals indiqués ci-dessous: 10 3,6-dichloro-4-méthallylaminopyridazine Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 28,6 g de 3,6-dichloro-4-anilinopyridazine a une solution agitée de 25 g de 3,4,6-trichloro- Produits de départ: a) p-chloro-aniline Produits finals: 3,6-dichloro-4-(p-chloro-anili-no)pyridazine; 3,6-dichloro-4-(p-éthylanilino)-pyridazine; 3,6-dichloro-4-(p-méthoxy-anilinojpyridazine; 3,6-dichloro-4-(a,a,a-trifluo-ro-p-toluidiho)pyridazine. b) p-éthylaniline c) p-méthoxy-aniline 35 d) a,a,a- trifluoro-p-tolui-dine 69 45211 9 2027338. EXEMPLE 5: 4-(2-hydroxyéthylamino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine A 40 g de 3,6-dichloro-4-(2-hydroxyéthylamino)pyrida-zine, on ajoute lentement et sous agitation 430 g d'hydrazine 5 aqueuse. On agite le mélange réactionnel pendant 20 heures, on le refroidit et on ajoute de l'eau, ce qui fait précipiter la 4-(2-hydroxyéthylamino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine fondant à 168-172°. On dissout la base libre dans du méthanol et on fait 10 passer à travers la solution de l'acide chl.orhydrique gazeux pendant 30 minutes à lu température ambiante. Après évaporation d'une partie du solvant, on sépare par filtration le dichlorhy-drate de la 4-(2-hydroxy-éthylamino)-6-chloro-3-hydrazino-pyrida-zine qui s'est formé; il fond à 204-208°. 15 EXEMPLE 6: 4-allylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine A 30,5 g de 4-allylamino-3,6-dichloro-pyridazine, on ajoute sous agitation 150 ml d'hydrazine anhydre. On chauffe le mélange ainsi obtenu à l'ébullition au reflux pendant trois 20 heures, on le refroidit et on sépare par filtration le précipité qui s'est formé. On refroidit à nouveau, ce qui donne des quantités supplémentaires de précipité. Après recristallisation dans le méthanol, on obtient la 4-allylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine fondant à 184-186°. 25 Lorsqu'on traite la base libre de la manière décrite à l'exemple-5 par du gaz ehlorhydrique, on obtient le. dichlorhy-drate de la 4-allylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine fondant à 199-202°. EXEMPLE 7: 30 4-méthallylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine A 32 g de 3,6-dichloro-4-méthallylamino-pyridazine, on ajoute lentement et sous agitation 232 ml d'hydrazine anhydre. On agite le mélange pendant la nuit à une température de 60°, puis on le refroidit à 0° environ. Après filtration du précipité qui 35 s'est formé, on obtient la 4-méthallylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine fondant à 171-173°• 69 45211 10 2027338 EXEMPLE 8: 4-ani 1 ino- 6 - chl or o- 3-hydraz ino- pyridazine A 6,8 g de 3>6-dichloro-4-anilino-pyridazine, on ajoute lentement et sous agitation 63 ml d'hydrazine anhydre. On agite 5 le mélange pendant 3 heures à 100° et ensuite on le refroidit, ce qui fait précipiter la 4-anilino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine; elle fond à 169-171°. On dissout la base libre dans du méthanol et on fait passer dans la solution ainsi obtenue du gaz chlorhy-drique pendant 30 minutes à la température ambiante. On obtient 10 ainsi le dichlorhydrate de la 4-anilino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine fondant à 223-225°. En procédant de manière analogue, mais en remplaçant la 3»6-dichloro—4-anilino-pyridazine par une quantité équivalente des produits de départ suivants, on obtient,sous forme de 15 bases libres, les produits finals indiqués ci-dessous: Produits de départ: Produits finals: a) 3>6-dichloro-4-(p-chloro- 4-(p-chloro-anilino)-6-'ehloro-anilino)pyridazine 3-hydrazino-pyridazinej b) 3,6-dichloro-4-(p-éthyl- 4-(p-éthylanilino)-6-chloro-20 anilino)pyridazine 3^hydrazino-pyridazine; c) 3j6-dichloro-4-(p-méthoxy- 4-(p-méthoxyanilino)-6-chloro-anilino)pyridazine 3-hydrazino-pyridazine; d) 3,6-dichloro-4-(a,a,a-trifluo- 4-(a,a,a-trifluoro-p-toluidi-ro-p-toluidino)pyridazine no)-6-chloro-3-hydrazino- 25 pyridazine. EXEMPLE 9: 4-(2-hydroxyéthylamino)-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine On sépare par filtration la 4-(2-hydrôxy-éthylamino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine obtenue sous forme de précipité à 30 l'exemple 5 et on la lave avec une faib e quantité d'eau. On ajoute le liquide de lavage au filtrat obtenu à l'exemple 5 afin d'en faire précipiter d'éventuels restes de 4-(2-hydroxyéthylamino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine. On élimine le précipité qui s'est ainsi formé et on ajoute à.nouveau de l'eau afin de faire préci-35 piter la 4-(2-hydroxy-éthylamino)-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine restante. On dissout la base libre dans du méthanol et, dans la 69 45211 ii 2027338 solution ainsi obtenue, on fait passer du gaz chlorhydrique pendant 35 minutes à la température ambiante. On évapore la plus grande partie du méthanol et, par addition d'une petite quantité d'éther, on fait précipiter le dichlorhydrâte de la 4-(2-hydroxy-5 éthylamino)-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine. En procédant de* manière analogue, mais en remplaçant le filtrat obtenu au cours de la préparation de la 4-(2-hydroxy-éthylamino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine par les filtrats obtenus au cours dé la préparation des composés décrits aux 10 exemples 6, 7 et 8, on obtient les produits finals indiqués ci-dessous: Produits de départ: Produits finals: a) filtrat de la 4-allylamino-6- 4-allylamino-3-chloro-6- chloro-3-hydrazino-pyridazine hydrazino-pyridazine; 15 b) filtrat de la 4-méthallylamino- 4-méthaliylamino-3-chloro-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine 6-hydrazino-pyridazine; c) filtrat de la 4-anilino-6- 4-anilino->-chloro-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine hydrazino-pyridazine; d) filtrat de la 4-(p-éthylanilino)- 4-(p-éthylanilino)-3- 20 6-chloro-3-hydrazino- chloro-6-hydrazino-pyrida- pyridazine zine; e) filtrat de la 4-(p-chloro- 4-(p-chloro-anilino)-anilino)-6-chloro-3- 3-chloro-6-hydrazino-pyri-hydrazino-pyridazine dazine; 25 f) filtrat de la 4-(p-méthoxy- 4-(p-méthoxy-anilino)-3- anilino)-6-chloro-3- chloro-6-hydrazino-pyrida- hydrazino-pyridazine zine; g) filtrat de la 4-(a,a,a- 4-(a,a,a-trifluoro-p- trifluoro-p-toluidino)-6- toluidino)-3-chloro-6- 30 chloro-3-hydraziho-pyridazine hydrazino-pyridazine. EXEMPLE 10 : 5-amino-3-hydrazino-pyridazine a) 3-chloro-5-amino-pyridazine Dans un ballon de 5 litres muni d'un agitateur et d'une 35 enceinte chauffante, on introduit, sous atmosphère d'azote, 50 g de 4-amino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine, 1500 ml d'eau et 69 45211 12 2027338 1000 ml de méthanol, On chauffe le mélange ainsi obtenu à 70° et on l'agite jusqu'à ce que tout soit passé en solution. A la solution ainsi obtenue, on ajoute lentement 237 g de CuS0^.5H20 dissous dans 1000 ml d'eau. On chauffe les réactifs pendant 3 5 heures au reflux à 85°. Au moyen d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium, on règle la solution ainsi obtenue à pH 8 et on filtre le mélange réactionnel afin d'éliminer l'oxyde de cuivre. Par addition d'acide acétique glacial, on règle le filtrat à pH 4 et on l'évaporé à siccité. 10 On dissout le produit brut dans 750 ml de méthanol et dans 750 ml d'eau, tout en chauffant à 60°. Au moyen d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium, on règle la solution à environ pH 11 et on la filtre afin d'éliminer l'oxyde de cuivre restant. Par addition d'acide acétique glacial, on règle le fil-15 trat à pH 4 et on évapore le solvant. On extrait le résidu à deux reprises avec chaque rois 200 ml d'acétone et une fois avec 100 ml d'acétone et on filtre les phases réunies afin d'éliminer l'acétate de sodium. Après évaporation de l'acétone, on recristallise le résidu dans du méthanol, ce qui donne la 3-chloro-5-20 amino-pyridazine fondant à 153-156°. b) 5-amino-3;hydrazino-pyridazine On ajoute 125 ml d'hydrazine à 7 6 de 3-chloro-5-amino-pyridazine et on agite le mélange ainsi obtenu pendant 17 heures et demie à une température inférieure à la température d'ébulli-25 tion. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on évapore l'hydrazine restante et on traite le résidu d'évaporation par 250 ml de méthanol de manière à extraire le produit de la réaction. On sépare le liquide d'extraction,on lave le résidu avec de faibles quantités de méthanol, on réunit ensuite le li-30 quide d'extraction et le filtrat et on les traite par du gaz ehlorhydrique. On ajoute ensuite de l'éther à la solution ainsi obtenue, ce qui donne un produit cristallisé que 11 on recristaili-se dans du méthanol. On obtient ainsi le dichlorhydrate de la 5-amino-3-hydrazino-pyridazine fondant à 220-222°. 35 En procédant de manière analogue, mais en remplaçant la 4-amino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine par des quantités 69 45211 13 2027338 équivalentes des pyridazinês suivantes, on obtient, sous forme de bases libres, les produits finals indiqués ci-dessous: 10 15 20 25 30 Produits de départ: a) 4-méthylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine b) 4-éthylamino-6-ehloro-3-hydrazino-pyridazine c) 4-isopropylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine d) 4-n-butylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine e) 4-(2-hydroxy-éthylamino) -6-chloro-3-hydrazino-pyridazine f) 4-allylamino-6-chloro-3- hydrazino-pyridazine g) 4-méthallylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine h) 4-anilino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine i) 4-(p-chloro-anilino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine j) 4-(p-chloro-anilino)-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine k) 4-(p-éthylanilino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine 1)4-(p-méthoxy-anilino j-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine m) 4-(a,a,a-trifluoro-p-toluidino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine Produits finals : 5-méthylamino-3-hydrazino- pyridazine; 5-éthylamino-3-hydrazino-pyridazine; 5-isopropylamino-3~hydra-zino-pyridazine; 5-n-butylamino-3-hydrazino-pyridazine; 5-(2-hydroxy-éthylamino)-3-hydrazino-pyridazine; 5-allylamino-3-hydrazino-pyridazine; 5-méthallylamino-3-hydrazi-no-pyridazine; 5-anilino-3-hydrazino-pyridazine; 5-(p-chloro-anilino)-3-hydrazino-pyridazine; 4-(p-chloro-anilino) - 3-hydrazino-pyridazine; 5-(p-éthyl-anilino)-3-hydrazino-pyridazine; 5-(p-méthoxy-anilino)-3-hydrazino-pyridazine; 5-(a,a,a-trifluoro-p-toluidino ) -3-hydrazino-pyrida-zine. 35 EXEMPLE 11: 4-amino-3-hydrazino-pyridazine Dans une secoueuse de Parr, on introduit une solution de 4 g de 4-amino-6-chloro-3~hydrazino-pyridazine dans 240 ml de méthanol et 60 ml d'une solution méthanolique 0,5 H d'hydroxyde de sodium. On ajoute ensuite 2 g d'un catalyseur à 10# de palla- 69 45211 14 2027338 dium sur charbon. A la température ambiante, on introduit de l'hydrogène dans la secoueuse de Parr et on agite lorsque la pression est de 3,4 atmosphères. Au bout de 4 heures environ, on filtre le mélange réactionnel, puis on évapore le solvant et on 5 extrait le résidu avec du chloroforme. On évapore la solution chloroformique à siccité et on dissout la 4-amino-3-hydrazino-pyridazine dans du méthanol. On fait passer du gaz chlorhydrique dans la solution ainsi obtenue, ce qui fait précipiter le dichlor-hydrate de la 4-amino-3-hydrazino-pyridazine que l'on sépare par 10 filtration; il fond à 281-283°. En procédant de manière analogue, mais en remplaçant la 4-amino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine par une quantité équivalente de 4-amino-3-ehloro-6-hydrazino-pyridazine, on obtient le dichlorhydrate de la 5-amino-3-hydrazino-pyridazine. 15 EXEMPLE 12: 4-méthylamino-3-hydrazino-pyridazine Dans une secoueuse de Parr, on introduit une solution de 10 g de 4-méthylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine dans 450 ml de méthanol et 150 ml d'une solution 0,5 N d'hydroxyde de 20 sodium dans du méthanol. On ajoute ensuite 2 g d'un catalyseur à 10$ de palladium sur charbon. A la température ambiante, on introduit de l'hydrogène dans la secoueuse Parr et on agite en- . suite lorsque la pression est de 3,4 atmosphères. Au bout de 6 heures et demie environ on filtre, puis on évapore le solvant 25 et on extrait le résidu avec du chloroforme. On évapore la solution chloroformique à siccité. On obtient ainsi la 4-méthylamino-3-hydrazino-pyridazine que l'on dissout dans du méthanol. Dans la solution ainsi obtenue, on introduit du gaz chlorhydrique, ce qui fait précipiter le dichlorhydrate de la 4-méthylamino-3-hydrazino-30 pyridazine; il fond à 247-251°. EXEMPLE 13: 4-isobutylamino-3-hydrazino-pyridazine Dans une secoueuse de Parr, on introduit une solution de 4 g de 4-méthallylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine dans 35 150 ml de méthanol et 50 ml d'une solution 0,5 N d'hydroxyde de sodium dans du méthanol. On ajoute ensuite 2 g d'un catalyseur 69 45211 15 2027338 10 15 20 25 30 à 10$ de palladium sur charbon. A la température ambiante, on introduit de l'hydrogène'dans la secoueuse de Parr et on commence à agiter lorsque la pression est de 3,4 atmosphères. Au bout de 4 heures environ, on filtre le mélange réactionnel, on évapore le solvant et on extrait le résidu avec du chloroforme. On élimine le chloroforme par évaporation et on dissout la 4-isobutyl-amino-3-hydrazino-pyridazine dans du méthanol. On fait passer du gaz chlorhydrique dans la solution ainsi obtenue, et on sépare par filtration le chlorhydrate de la 4-isobutylamino-3-hydrazino-pyridazine qui a précipité; il fond à 211-212°. En procédant de manière analogue, mais en remplaçant la 4-méthallylamino-6-ehloro-3-hydrazino-pyridazine par les pyridazines suivantes, on obtient les produits finals indiqués ci-dessous: Produits de départ: a) 4-éthylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine b) 4-isopropylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine c) 4-allylamino-6-chloro-3- hydrazino-pyridazine d) 4-anilino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine e) 4-(p-éthylanilino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine f} 4-(p-méthoxy-anilino)-6-chloro- 3-hydrazino-pyridazine g) 4-(a,a,a-trifluoro-p-toluidino 6-chloro-3-hydrazino-pyridazinë 35' Produits finals: 4-éthylamino-3-hydrazino-pyridazine; 4-isopropylamino-3-hydrazino-pyridazine; 4-(n-propylamino)-3-hydrazino-pyridazine; 4-anilino-3-hydrazino-pyridazine; 4-(p-éthylanilino)-3-hydrazino-pyridazine; 4-(p-méthoxy-anilino)- 3-hydrazino-pyridazine; 4-(a,a,a-trifluoro-p-toluidino)-3-hydrazino-pyr idazine. EXEMPLE 14: 4-méthylamino-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidène)-hydrazino]pyridazine On dissout 1,928 g de 4-méthylamino-6-chloro-3-hydrazi-no-pyridazine et 7,65 g de 4-heptanone dans 170 ml de méthanol et on agite la solution ainsi obtenue pendant 6 heures a la tempé 69 45211 16 2027338 10 25 rature ambiante. On concentre le mélange réactionnel à plusieurs reprises à la température ambiante, ce qui donne au total 2,46 g de 4-méthylamino-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidène)hydrazino]-pyridazine fondant à 94-96°. En procédant de manière analogue, mais en remplaçant la 4-méthylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine par des quantités équivalentes des pyridazines suivantes, on obtient les produits finals indiqués ci-dessous: Produits de départ: a ) 4-amino-3~hydrazino- pyridazine b) 4 -méthylamino-3-hydrazino-pyridazine Produits finals: 4-amino-3-[2-(1-propylbu-tylidène)hydrazino-pyridazine; 4-méthylamino-3- [ 2- (, 1-propyl-butylidène)hydrazino]pyrida- 15 c) 4-isobutylamino-3-hydrazino-pyridazine d) 5-amino-3-hydrazino-pyridazine 20 e) 4-amino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine f) 4-(2-hydroxy-éthylamino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine g) 4-allylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine h) 4-méthallylamino-6-chloro-3- 30 hydrazino-pyridazine i) 4-anilino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine 35 3) 4-(p-chloro-anilino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine zine; 4-isobutylamino-3-[2-(l-pro-pylbutylidène) hydrazino ]-pyr idazine; 5-amino-3-[2-(1-propylbuty-lidène)hydrazino]pyridazine; 4-amino-6-chloro-3-l2-(l-propylbuty1idène)hydrazino ]-pyridazine; 4-(2-hydroxy-éthylamino)-6-chloro-3-[2-(1-propylbutyli-dène)hydrazino]pyridazine; 4-allylamino-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidène)hydrazi-no]pyridazine; 4-méthallylamino-6-chloro-3-[ 2- ( 1-propylbutylidène )-hydrazinoJpyridazine; 4-anilino-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidène)hydrazino]-pyridazine; 4-(p-chloro-anilino)-6-chloro-3-[2-(1-propylbutyli-dène)hydrazino]pyridazine; 69 45211 17 2027338 k) 4-(p-éthylanilino)-6-chloro- 4-(p-éthylanilino)-6-chloro- 3-hydrazino-pyridazine 3-[2-(1-propylbutylidène)- hydrazino]pyridazine; 1) 4-(p-méthoxy-anilino)-6- 4-(p-méthoxy-anilino)-6- 5 chloro-3-hydrazino- chloro-3-[2-(1-propylbuty- pyridazine lidène)hydrazino]pyridazi ne; m) 4- (a,cc,a-trifluoro-p- 4-(a,a,a-trifluoro-p- toluidino)-6-chloro-3- toluidino)-6-chloro-3~[2- 10 • hydrazino-pyridazine (1-propylbutylidène)- hydrazino]pyridazine. EXEMPLE 15: 4-éthylamino-6-chloro-3-[2-(l-méthylbutylidène)-hydrazino]pyridazine 15 a) 3,6-dichloro-4-éthylaminopyridazine A une solution refroidie par de la glace et constituée de 70 g de ~5,h,6-trichloro-pyridazine dans 300 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte sous agitation 109 ml d'une solution aqueuse à 70$ d'éthylamine. Pendant 2 heures, on laisse ensuite 20 le mélange réactionnel s'échauffer jusqu'à la température ambiante, tout en agitant. On évapore ensuite la plus grande partie du solvant à la température ambiante et sous pression réduite, puis on ajoute 50 ml d'eau au mélange restant; on sépare par filtration la 3*6-dichloro-4-éthylaminopyridazine qui a précipité. Après 25 évaporation de l'éthanol restant, on obtient un deuxième et un troisième jet de produit. La 3>6-dichloro-4-éthylaminopyridazine ainsi obtenue fond à 97-99°• b) 4-éthylamino-6-chloro-3-hydrazinopyridazine Tout en agitant, on ajoute lentement 550 g d'hydrazine 30 anhydre à 47 g de 3,6-dichloro-4-éthylamino-pyridazine. On chauffe le mélange ainsi obtenu à l'ébullition pendant une heure, on le refroidit, et on sépare par filtration la 4-éthylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine qui a précipité. On continue de refroidir le mélange réactionnel, ce qui fait précipiter des quan-35 tités supplémentaires de produit. La 4-éthylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine ainsi obtenue fond à 177-179°• 69 45211 18 2027338 c) 4-éthylamino-6-chloro-3-[2-(l-méthylbutylidènejhydrazino]-pyridazine On dissout 1,5 g de 4-éthylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine et 4,14 g de 2-pentanone dans 130 ml de méthanol et on 5 maintient la solution ainsi obtenue pendant une heure à la température ambiante. On concentre la solution jusqu'à un volume d'environ 100 ml et on ajoute 250 ml d'eau, ce qui fait précipiter la 4-éthylamino-6-chloro-3-[2-(1-méthyl-butylidène)hydrazino]-pyridazine; elle fond à 83-85°. 10 En procédant de manière analogue, mais en remplaçant la 2-pentanone par des quantités équivalentes de produits de départ suivants, on obtient les produits finals indiqués ci-dessous : Produits de départ; Produits finals; 15 a.) allylacétone 4-éthylamino-6-chloro-3- [2-(l-méthylbutène-3-ylidène)hydrazino)pyridazine; b) benzaldéhyde 4-éthylamino-6-chloro-3-20 (2-benzylidène-hydrazino)- pyridazine; c) méthyl-benzyl-eétone 4-éthylamino-6-chloro-3- [2-(l-méthyl-2-phénéthyli-dène)hydrazino J pyridazine j 25 d) phényl-styryl-cétone 4-éthylamino-6-chloro-3- [2-(1-phényl-cinnamylidè-ne)hydrazino]pyridazine. EXEMPLE l6; 4-amino-6-chloro-3-(2-isopropylidène-hydrazino )-30 pyridazine A une solution de 5 g de 4-amino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine dans 450 ml de méthanol, on ajoute 15 ml d'acétone et on agite environ pendant 2 heures à la température ambiante. On évapore une partie du solvant et on sépare par filtration la 35 4-amino-6-chloro-3-(2-isopropylidène-hydrazino)pyridazine qui a précipité; elle fond à 158-1620. 69 45211 19 2027338 On dissout la base libre dans du méthanol et on traite la solution ainsi obtenue par du gaz chlorhydrique pendant 30 minutes à la température ambiante. On évapore ensuite une partie du méthanol, ce qui fait précipiter le chlorhydrate de la 5 4-amino-6-chloro-3-(2-isopropylidène-hydrazino)pyridazine; il fond à 220-227°. Les composés de formule I, ainsi que les 3-chloro-6-hydrazino-pyridazines et les 3-hydrazino-6-chloro-pyridazines substituées en position 4 par un groupe amino ou alkyl-amino, 10 possèdent d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Les composés peuvent être rassemblés sous la formule générale Is 15 30 nhr1 R0 2 (Is) R 3 dans laquelle R-^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcényle 20 contenant de 3 à 5 atomes de carbone, l'un des atomes de carbone de la double liaison ne pouvant etre lié directement à l'atome d'azote du groupe amino, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, le groupe hydroxyle ne pouvant se trouver en. position a, un groupe phényle ou phényle mono-substitué 25 par un atome de fluor ou de chlore, par un groupe alkyle ou alcoxy contênant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou par un groupe trifluorométhyle, et l'un des substituants R2 et R^ représente un groupe hydrazino ou un groupe de formule T4 -nh-n=c-rc 5 dans laquelle R^ et R^ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe, alcényle contenant de 3 à 5 atomes 35 de carbone, un groupe phényle, styryle ou . /=\ _ - 69 45211 20 2027338 dans laquelle n représente le nombre 1,2 ou et l'autre des substituants R^ et R^ représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome. L'invention concerne également l'application en théra-5 peutique des composés répondant à la formule Is, à titre de principes actifs de médicaments. Les composés de formule Is se signalent en particulier par une action hypotensive et antihypertensive. On a déterminé 1'action_antihypertensive sur le rat 10 éveillé, chez lequel on a au préalable provoqué une hypertension selon la méthode décrite car A. Grollman dans Proc.Soc.exp.Biol. \sanguine/ Med. jj>Z, 102 (1944) . La pressiôîfy est déterminée sur la queue de l'animal au moyen de la manchette habituelle; on administre la substance à essayer par la voie orale. On constate que les eom-15 posés exercent une action antihypertensive; les doses administrées sont de 10-100 mg/kg. On a déterminé llgffet_hyDotenseur en se servant de chiens sous narcose et qu'on a préparés selon une technique dérivant de celle décrite par Markowitz (Expérimental Surgery, 20 William and Wilkins, Baltimore, 1949); le composé à essayer est administré par voie intraveineuse. La pression sanguine est mesurée au moyen d'un manomètre à mercure ou d'un système de transmission, à partir d'un cathéter placé dans l'artère carotide ou l'artère fémorale de l'animal; l'enregistrement se fait au moyen 25 d'un appareil électrique approprié. Les composés exercent une action hypotensive; les doses administrées sont rassemblées dans le tableau I TABLEAU I Substance Action hypotensive Dose administrée en mg/kg (voie intraveineuse) 4-allylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine 1-10 4-méthallylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine 10-20 69 4521\ 15 20 25 30 35 21 tableau i 2027338 (suite) 4-amino-6-chloro-3-(2-isopropylidène-hydrazino)-pyridazine 5 3-chloro-4-butylamino-6-hydrazino-pyridazine 5 10 La 4-allylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine, la 4-méthallylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine et la 4-anilino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine, possèdent également une action anti-inflammatoire. On a déterminé 1^effet anti-inflammatoire que ces composés exercent sur l'oedème provoqué sur la patte du rat par la carragénine selon la méthode décrite par C.A. Winter et coll. dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 111, 544 (1962). On administre le composé à essayer par voie orale et une heure après on injecte une suspension de carragénine dans la région plantaire d'une patte postérieure. On mesure l'oedème qui s'est développé 3 heures après. Administrés à la dose de 11,5-25 mg/kg la 4-allylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine, la 4-méthallylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine et la 4-anilino-6-chloro-3-hydrazino-pyrida-zine exercent un effet anti-inflammatoire. Parmi les composés de formule Is, la 4-allylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine et la 4-isobutylamino-3-hydrazino-pyridazine exercent également une action sur le système nerveux central; plus particulièrement ces composés exercent une action anorexigène. On a déterminé, chez le rat mâle Wistar, l'effet que ces composés exercent sur la consommation de nourriture. La méthode utilisée est décrite, en autres, par L.O. Randall et coll. dans [J.Pharmacol.exp.Therapeut. 129. 163 (i960)]. Les animaux, répartis par groupes de 16, sont privés de nourriture pendant 18 heures mais peuvent boire de l'eau ad libitum. On administre la substance à essayer par voie orale, on fournit à nouveau de la nourriture et on détermine, pendant une période de 1 à 4 heures, la quantité de nourriture consommée. On compare la consommation 69 45211 22 2027338 des animaux soumis à l'essai à celle d'animaux témoins non traités. Dans cet essai, on constate que la 4-allylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine et la 4-isobutylamino-3-hydrazino-pyridazine exercent une action anorexigène; les composés ont été 5 administrés à la dose de 20 mg/kg,respectivement de 12,5 mg/kg. On a déterminé la toxicité_aiguë chez la souris ou chez le rat en administrant le composé dissout dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, respectivement par voie intrapéri-tonéale et orale. Le calcul de la dose létale 50$ s'effectue selon 10 la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 2£, 493 (1938), respectivement J.Amer.Pharm.Assoc. 30. 177 (1941)]. La DL^Q ainsi obtenue est de 91,6 mg/kg pour la 4-allylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine (voie intrapérito-néale chez la souris), de 200 mg/kg pour la 6-chloro-3-hydrazino-15 4-méthylamino-pyridazine (voie orale chez le rat) et de 353,9 mg/kg pour la 4-isobutylamino-3-hydrazino-pyridazine (voie orale chez le rat). En résumé, les composés de formule Is se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques en particulier par 20 un effet hypotenseur/antihypertenseur. Les composés de formule Is peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement médicamenteux de l'hypertension artérielle; ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 15 et 600 mg, à prendre de préférence en 2 à 4 fractions ou sous une forme retard. 25 La 4-allylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine, la 4-méthallylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine et la 4-anilino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine exercent également un effet antiinflammatoire. Ces composés peuvent 'être utilisés en thérapeutique pour le traitement des états inflammatoires d'origines diver-30 ses. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 30 et 600 mg, à prendre de préférence en 2 à 4 fractions ou sous une forme retard. La 4-allylamino-b-chloro-3-hydrazino-pyridazine et la 4-lsobutylamino-3-hydrazino-pyridazine exercent une action 35 anorexigène et peuvent être utilisées en thérapeutique comme anorexiants (frénateurs de l'appétit). Ils seront prescrits à des 69 45211 23 2027338 doses quotidiennes comprises entre 3° et 200 mg, à prendre de préférence en 2 à 4 fractions ou sous une forme retard. Les composés de formule Is peuvent être utilisés en thérapeutique aussi bien à l'état de bases libres que sous forme 5 de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels sont ceux formés par exemple avec des acides minéraux,.tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques, tels que l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide 10 p-toluène-suifonique, l'acide benzènesulfonique, etc.. Les composés* de formule Is, ainsi que leurs sels, peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes 15 médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra envisager par exemple : pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le 20 talc, l'acide stéarique, etc.; pour des sirops : des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose, etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé-25 roi, des huiles végétales, etc.; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou dur cies, des cires, etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents 30 de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés. La substance active peut être mise par exemple, pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant 35 la composition approximative suivante: de là 3$ d'un liant (par exemple la gommé adragante), de 3 à 10$ 69 45211 24 2027338 10 15 20 25 50 d'amidon, de 2 à 10$ de talc,.de 0,25 à 1$ de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à "100$, une matière "de charge qui peut être, par exemple, le lactose. "" Exemples de compositions'pharmaceutiquesr ' Comprimés Pour l'administration par la voie orale, on peut préparer des comprimés ayant la composition suivante: 1. 35. 4-(2-hydroxyéthylamino)-6-chloro- " 3-hydrazino-pyridazine 10 g Gomme adragante 2 g Lactose 79,5 g Amidon de maïs 5 g : Talc 3 g Stéarate de magnésium '0,5 g Alcool SD-30 ) +.-4.' ' en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation Chlorhydrate de la 6-chloro-3-hydrazino- 4-méthylamino-pyridazine 50 g Gomme adragante 10 g Lactose 197,5 g Amidon de maïs 25 g Talc 15 g Stéarate de magnésium 2,5 g Alcool SD-30 ) Eau distillée ) pour la granulation 4-éthylamino-6-chloro-3-hydrazino- - pyridazine. 10 g Gomme adragante 2 g Lactose 79,5 g Amidon de maïs 5 g Talc .3 g Stéarate de magnésium 0,5 g Alcool SD-30 ) . .. ✓ ^ ' en quantités requises Eau distillée J pour la granulation Le poids des comprimés dépend de la quantité de prin- copy * 69 45211 25 2027338 eipe.actif à administrer. Gélules Pour l'administration par la voie orale,on peut préparer de la manière habituelle des gélules ayant la composition suivante: 5 4-amino-6-chloro-73-hydrazino- pyridazine 1QO g Support inerte (amidon, lactose, kaolin) . 100 g- Les 3-chloro-6-hydrazino-pyridazines et les 3-hydrazino-6-chloro-pyridazines substituées en position 4 par un groupe 10 amino ou alkyl-amino, sont connues ou peuvent être préparées selon les procédés décrits dans la littérature ou selon le procédé décrit dans la présente demandé pour la préparation des composés de formule I. C'est ainsi par exemple que l'on obtient, selon le procédé de l'invention, les composés suivants: 15 la 4-éthylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine (F = 177-179°) dont le dichlorhydrate fond à 225-227°; la 4-isopropylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine (F = 132-135°) dont le dichlorhydrate fond à 209-212°; la 4-(n-butylamino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine (F = 170-172°) 20 dont le dichlorhydrate fond à 178-I800; la 4-amino-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; la 4-méthylamino-3-chloro-6-hydra7.ino-pyridazine; la 4-éthylamino-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; la 4-isopropylamino-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; 25 la 4-butylamino-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine (F = 112-116°) dont le dichlorhydrate fond à 131-134°.. C0PY1 69 45211 26 2027338 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la pyridazine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I (I) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe 10 alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, l'un des atomes de carbone de la double liaison ne pouvant être lié directement à l'atome d'azote du groupe amino, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, le groupe hydroxyle ne pouvant se trou-15 ver en position a, un groupe phényle ou phényle mono-substitué par un atome de fluor ou de chlore, par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou par un groupe trifluorométhyle, et l'un des substituants R2 et R^ représente un groupe hydrazino ou un groupe de formule 2° f4 -NH-N=C-Rc 5 dans laquelle R^ et R,- représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 25 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, un groupe phényle, styryle ou "(cli2,«."W dans laquelle n représente le nombre 1, 2 ou 5, et l'autre des 30 substituants et R^ représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, et lorsque R£ représente le groupe hydrazino et R^ le chlore ou R^ représente le groupe hydrazino et Rg le chlore, R^ ne peut représenter l'hydrogène ou un groupe alkyle, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux' ou organiques. 35 2.- Les nouveaux dérivés de la pyridazine selon la revendication 1 sont plus particulièrement 69 45211 27 2027338 a) la 4-(2-hydroxyéthylamino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine; b) la 4-allylamino-6-chloro-3~hydrazino-pyridazine; c) la 4-méthallylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine; d) la 4-anilino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine; 5 e) la 4-(p-ehIoro-anilino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine; f) la 4-(p-éthylanilino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine; g) la 4-(p-méthoxyanilino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine; h) la 4-(a,a,a-trifluoro-p-toluidino)-6-chloro-3-hydrazino- pyridazine; 10 i) la 4-(2-hydroxyéthylamino)-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; j) la 4-allylamino-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; k) la 4-méthallylamino-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; 1) la 4-anilino-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; m) la 4-(p-éthylanilino)-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; 15 n) la 4-(p-chloro-anilino)-3-ehloro-6-hydrazino-pyridazine; o) la 4-(p-méthoxyanilino)-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; p) la h-(a,a,a-trifluoro-p-toluidino)-3-ehloro-6-hydrazino- pyridazine; q) la 5-amino-j5-hydrazino-pyridazine; 20 r) la 5-méthylamino-5-hydrazino-pyridazine; s) la 5-éthylamino-3-hydrazino-pyridazine; t) la 5-isopropylamino-3-hydrazino-pyridazineî u) la 5-n-butylamino-3-hydrazino-pyridazine; v) la 5-(2-hydroxy-éthylamino)-3-hydrazino-pyridazine; 25 w) la 5-allylamino-3-hydrazino-pyridazine; . x) la 5-mëthallylamino-3-hydrazino-pyridazine; y) la 5-anilino-3-hydrazino-pyridazine; z) la 5-(p-chloro-anilino)-3-hydrazino-pyridazine; aa) la 4-(p-chloro-anilino)-3-hydrazino-pyridazine; 30 bb) la 5-(p-éthyl-anilino)-3-hydrazino-pyridazine; cc) la 5-(p-méthoxy-anilino)-3-hydrazino-pyridazine; dd) la 5-(a,a,a-trifluoro-p-toluidino)-3-hydrazino-pyridazine; ee) la 4-amino-3-hydrazino-pyridazine; ff) la 5-amino-3-hydrazino-pyridazine; 35 66) la 4-méthylamino-3-hydrazino-pyridazine; hh) la 4-isobutylamino-3-hydrazino-pyridazine; , 69 45211 2b 2027338 10 15 xi kk 11 mm nn oo PP qq rr ss tt uu vv ww XX yy zz aaa 30 bbb 20 25 ccc ddd 35 la 4-éthylamino-3-hydrazino-pyridazine; la 4-isopropylamino-3-hydrazino-pyridazine; la 4-(n-propylaminoJ-3-hydrazino-pyridazinej la 4-anilino-3-hydrazino-pyridazine; la 4-(p-éthylanilino)-3-hydrazino-pyridazine; la 4- (p-méthoxy-ahilino)-3-hyd'razino-pyridazine; la 4-(a,a,a-trifluoro-p-toluidino)-3-hydrazino-pyridazine; la 4-méthylamino-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidène)- hydrazino]pyridazine; la 4-amino-3-[2-(1-propylbutylidèneJhydrazino]pyridazine; la 4-méthylamino-3-[2-(1-propylbutylidène)hydrazino]-pyridazine; la 4-isobutylamino-3-[2-(1-propylbutylidène)hydrazino]-pyridazine; la 5-amino-3-[2-(1-propylbutylidène )hydrazino]pyridazine; la 4-amino-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidèneJhydrazino]-pyridazine; la 4-(2-hydroxy-éthylaminoJ-6-chloro->- [2-(1-propylbutylidène Jhydrazino]pyridazine; la 4-allylamino-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidèneJ- hydrazino]pyridazine; la 4-méthallylamino-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidène)- hydrazino-pyridazine; la 4-anilino-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidèneJhydrazino]-pyridazine; la 4-(p-ehloro-anilino)-6-chloro-3-t2-(1-propylbutylidèneJ- hydrazino]pyridazine; la 4-(p-éthylanilinoJ-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidèneJ- hydrazino]pyridazine; la 4-(p-méthoxy-anilino)-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidène) - hydrazino]pyridazine; la 4-(a,a,a-trifluoro-p-toluidino)-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidène Jhydrazino] pyridazine; la 4-éthylamino-6-chloro-3-[2-(1-méthylbutylidèneJ-hydrazino]pyridazine; 69 45211 29 2027338 eee) la 4-éthylamino-6-chloro->-[2-(l-méthylbutène-3-ylidène)- hydrazino]pyridazine; fff) la 4-éthylamino-6-chloro->-(2-benzylidène-hydrazino)-pyridazine; 5 ggg) la 4-éthylamino-6-chloro-3-[2-(l-méthyl-2-phénéthylidène}-hydrazino]pyridazine; hhh) la 4-éthylamino-6-chloro-3-[2-(l-phényl-cinnamylidèneJ- hydrazino]pyridazine; iii) la 4-amino-6-chloro-3-(2-isopropylidène-hydrazino)-10 pyridazine; 3.- La 4-(2-hydroxyéthylamino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine ou un sel que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouveaux dérivés de la pyridazine caractérisés en ce qu'ils 15 répondent à la formule II dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 3 à. 5 atomes de carbone, l'un des atomes de carbone de la double liaison ne pouvant être lié directement à l'atome 25 d'azote du groupe amino, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, le groupe hydroxyle ne pouvant se trouver en position o, un groupe phényle ou phényle mono-substitué par un atome de fluor ou de chlore, par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou par un groupe 30 trifluorométhyle, et les deux symboles X représentent, soit le chlore, soit le brome, R^ ne pouvant représenter l'hydrogène ou . un groupe alkyle lorsque les deux symboles X représentent le chlore. 35 spécifiés aux revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que a) pour préparer les composés de formules la ou Ib NHR. (II) 20 Un procédé de préparation des dérivés de la pyridazine 69 45211 30 2027338 NHR, pmM2 NHR, HgNHN (la) (Ib) 10 15 20 25 30 dans lesquelles R^ a la signification donnée à la revendication 1 et X représente le chlore ou le brome, R^ ne devant représenter ni l'hydrogène ni un groupe alkyle lorsque X représente le chlore, on fait réagir l'hydrazine avec des composés répondant à la formule II NHR, (II) dans laquelle R^ a la signification donnée à la revendication 1 et les symboles X, qui doivent être identiques, ont les significations déjà données, R^ ne devant représenter ni l'hydrogène ni un groupe alkyle lorsque les deux symboles X représentent le chlore, et on sépare ensuite les composés désirés répondant à la formule la ou Ib, ou b) pour préparer les composés de formule le NHR. R (le) dans laquelle l'un des substituants Rg et R^ représente le groupe hydrazino et 1'autre l'hydrogène, on fait réagir l'hydrazine avec des composés de formule III 69 45211 3i 2027338 15 35 (III) dans laquelle R.^ a la signification donnée à la revendication 1 et l'un des des substituants et Y^ représente 10 l'hydrogène et l'autre représente le chlore ou le brome, ou c) pour préparer le"s .composés .de formule le' (le'J dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe 20 hydroxyalkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, le grou pe hydroxyle ne pouvant se trouver en position a, un groupe phényle ou un groupe phényle mono-substitué par un atome de fluor ou de chlore, par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou par le groupe 25 trifluorométhyle, et et R^ ont les significations indi quées 'ci-dessus,, on hydrogène catalytiquement des composés de formule là ou Ib dans lesquelles R^ et X ont les significations données à propos des formules la et Ib à 1'exception des restrictions qui y sont données, dans un solvant 30 organique inerte et en présence d'une base alcaline, ou d) pour préparer les composés de formule Id (Id) 69 45211 32 2027338 dans laquelle R^ a la signification donnée à la revendication 1 et l'un des substituants R^1 et R^' représente un groupe de formule î* 5 -NHN=C-Rc dans laquelle R^ et R^ ont les significations données à la revendication I et l'autre des substituants R'1 et RI1 re-présente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, on 10 fait réagir des composés de formule le, dans laquelle R^, R^ et R^ ont les-significations déjà données, ou des composés de formule la ou Ib,dans lesquelles R^ et X ont les significations déjà données à propos des composes de formules la et Ib à 1'exception des restrictions qui y sont 15 données, avec des composés de formule IV R4 30 0 = C — R,- W 5 dans laquelle R^ et R^ ont les significations données à la 20 revendication 1, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule ï ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides îninéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de la pyridazine 25 spécifiés à la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 3,4,6-trichloropyridazine ou la 3,4,6-tr ibromopyr i-dazine avec des aminés de formule V rx-nh2 (v) dans laquelle R-^ à la signification donnée à la revendication 4 mais ne peut représenter l'hydrogène ou un groupe alkyle lorsqu'on utilise la trichloropyridazine. 7.- Médicament exerçant, notamment, une action hypotensive et 35 antihypertensive, caractérisé en ce qu'il contient» à titre de principe actif, un dérivé de la pyridazine répondant à la 69 45211 33 2027338 formule générale Is 20 25 (Is) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à*5 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 5 à 5 atomes de carbone, l'un des atomes de carbone 10 'de la double liaison ne pouvant être lié directement à l'atome d'azote du groupe amin'o, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, le groupe hydroxyle ne pouvant se trouver en position a, un groupe phényle ou phényle mono-substitué par un atome de fluor ou de chlore, par un groupe alkyle ou 15 alcoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou par un groupe trifluorométhyle, et l'un des substituants R2 et R^ repré sente un groupe hydrazino ou un groupe de formule I4 -nh-n=c-rc 5 dans laquelle R^ et R^ représentent, indépendamment l'un de l'au tre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, un groupe phényle, styryle ou -(CH2)n - dans laquelle n représente le nombre 1, 2 ou 3, et l'autre des substituants Rg et R^ représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable dû point de vue pharmaceutique. 50 8.- Médicament selon la revendication 7 caractérisé en ce que le principe actif est a) la 4-(2-hydroxyéthylamino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine b) la 4-allylamino-6-ehloro-3-hydrazino-pyridazine; c) la 4-méthallylamino-6-chloro-j5-hydraziho-pyridazine; 55 d) la 4-anilino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine; e) la 4-(p-chloro-anilino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine; 69 45211 2027338 f) la 4-(p-éthylanilino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine; g) la 4-(p-méthoxyanilino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine; h) la 4-(a,a,a-trifluoro-p-toluidino)-6-chloro-3-hydrazino- pyridazine; 5 i) la 4-(2-hydroxyéthylamino)-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; j) la 4-allylamino-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; k) la 4-méthallylamino-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; 1) la 4-anilino-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; m) la 4-(p-éthylanilino)-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; 10 n) la 4-(p-chloro-anilino)^-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; o) la 4-(p-méthoxyanilino)-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; p) la 4-(a,a,a-trifluoro-p-toluidino)-3-chloro-6-hydrazino- pyridazine; q) la 5-amino-J-hydrazino-pyridazine; 15 r) la 5-méthylamino-3-hydrazino-pyridazine; s) la 5-éthylamino-3-hydrazino-pyridazine; t) la 5-isopropylamino-3-hydrazino-pyridazine; u) la 5-n-butylaraino-3-hydrazino-pyridazine; v) la 5-(2-hydroxy-éthylamino)-j5-hydrazino-pyridazine; 20 w) la 5-allylaraino-3-hydrazino-pyridazine; x) la 5-méthallylamino-3-hydrazino-pyridazlne; y) la 5-anilino-3-hydrazino-pyridazine; z) la 5-(p-chloro-anilino)-3-hydrazino-pyridazine; aa) la 4-(p-chloro-anilino)-3-hydrazino-pyridazine; 25 bb) la 5-(p-éthyl-anilino)-3-hydrazino-pyridazine; cc) la 5-(p-niéthoxy-anilino)-3-hydrazino-pyridazine; dd) la 5-(a,a,a-tri fluoro-p-toluidino)-3-hydrazino-pyridazine; ee) la 4-amino-3-hydrazino-pyridazine; ff) la 5-amino-3-hydrazino-pyridazine; 30 gg) la 4-méthylamino-3-hydrazino-pyridazine; hh) la 4-isobutylamino-3-hydrazino-pyridazine; ii) la 4-éthylamino-3-hydrazino-pyridazine; jj) la 4-isopropylamino-3-hydrazino-pyridazine; kk) la 4-(n-propylamino)-3-hydrazino-pyridazine; 35 11) la 4-anilino-3-hydrazino~pyridaziné; mm) la 4-(p-éthylanilino)-3-hydrazino-pyridazine; 69 45211 35 2027338 10 nn oo PP qq rr ss tt uu vv ww XX yy zz aaa 25 bbb ccc 15 20 30 ddd eee fl*f 35 ggg la 4-(p-méthoxy-anilinoj-3-hydrazino-pyridazine; la 4-(a,a,a-trifluoro-p-toluidinoJr3-kydrazino-pyridazine; la 4-méthylamino-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidèneJ- hydrazino]pyridazine; la 4-amino-3-[2-(1-propylbutylidène Jhydrazino]pyridazine; la 4-méthylamino-3-[2-(1-propylbutylidèneJhydrazino]-pyridazine; la 4-isobutylamino-3-[2-(1-propylbutylidène Jhydrazino]-pyridazine; la 5-amino-3-[2-(1-propylbutylidène Jhydrazino]pyridazine; la 4-amino-6-ch1oro-3-[2-(1-propylbutylidèneJhydrazino]-pyridazine; la 4-(2-hydroxy-éthylaminoJ-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidène Jhydrazino]pyridazine; la 4-allylamino-b-chloro-3-[2-(1-propylbutylidèneJ- hydrazinojpyridazine; la 4-méthallylamino-b-ehloro->-[2-(1-propylbutylidëneJ- hydrazino-pyridazine; la 4-anilino-b-ehloro-3-[2-(1-propylbutylidèneJhydrazino]-pyridazine; la 4-(p-chloro-anilinoJ-6-chloro-3-[2-(l-propylbutylidèneJ- hydrazino]pyridazine; la 4-(p-éthylanilino J-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidène J- hydrazino]pyridazine; la 4-(p-méthoxy-anilinoJ-b-chloro-3-[2-(1-propylbutylidène Jhydrazino] pyridazine; la 4-{a,a,a-trifluoro-p-toluidino J-6-chloro-3-[2-(1-propylbutylidène Jhydrazino] pyridazine ; la 4-éthylamino-6-chloro-3-[2-(1-méthylbutylidèneJ-hydrazino]pyridazine; la 4-éthylamino-6-chloro-3-C 2-(l-méthylbutène-3-yIidène J- hydrazino-pyridazine; la 4-éthyiamino-6-chloro-3-(2-benzylidène-hydrazinoJ-pyridazine; la 4-éthylamino-6-chloro-3-[2-(l-méthyl-2-phénéthylidèneJ-hydrazino-pyridazine; 69 45211 36 2027338 hhh) la 4-éthylamino-b-chloro-3-[2-(l-phényl-cinnamylidène)- hydrazino]pyridazine; iii) la 4-amino-b~chloro-3-(2-isopropylidène-hydrazino)-pyridazine; 5 jjj) la 4-amino-b-chloro-3-hydrazino-pyridazine; kkk) la 6-chloro-3-hydrazino-4-méthylamino-pyridazine; 111) la 4~éthylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine; mmm) la 4-isopropylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine; nnn) la 4-(n-butylamino)-b-chloro-3-hydrazino-pyridazine; 10 ooo) la 4-amino-3-chloro-b-hydrazino-pyridazine; ppp) la 4-méthylamino-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine; qqq) la 4-éthylamino-3-chloro-b-hydrazino-pyridazine; rrr) la 4-isopropylamino-3-chloro-b-hydrazino-pyridazine; ou sss) la 4-butylamino-3-chloro-6-hydrazino-pyridazine. 15 9-- Médicament exerçant, notamment, un effet anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 4-allylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine, la 4-méthallylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine ou la 4-anilino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un 20 sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Médicament exerçant, notamment, une action anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 4-allylamino-b-chloro-3-hydrazino-pyridazine ou la 4-isobutylami-no-3-hydrazino-pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme 25 d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Médicament exerçant, notamment, une action hypotensive et antihypertensive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 4-(2-hydroxy-éthylamino)-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel accep- 30 table du point de vue pharmaceutique. 12.- Médicament exerçant, notamment, une action hypotensive et antihypertensive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 4-méthylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point 35 de vue pharmaceutique. 13.- Médicament exerçant, notamment, une action hypotensive et 69 45211 37 2027338 antihypertensive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 4-éthylamino-6-chloro-3-hydrazino-pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 5 14.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, outre le principe actif spécifié à l'une quelconque des revendications 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, les excipients et véhicules inertes du point de vue pharmacologique.