FR 2034699 A1 19701211 FR 7007917 A 19700305 70 07917 1 2034699 La présente invention se rapporte à une composition stable de 2a,3a-épitMoandrostanes comprenant un 2a,3cc-épithioandrostane» une substance basique @t/oa aa ag©at tsnsio-aotif 9 ainsi aja'â iza procédé de stabilisation d°isa© composition de 2K„3K 1© 15 R0\fO \JCH2)3 (I) dans laquelle H est un groupe alkyle inférieur (par exemple le 20 groupe métfayle, éthyle, propyle, isopropyle t featyle, isobutylë, t-butyle, pentyle) et n est un nombre entier valant 4 à 6 et/ou an composé ayant la formule générale II S. 25 30 35 S'. (II) dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur (par exemple le groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle) et n est un nombre entier de 4 à 6. la composition est avantageuse comme médicament -parce qu'elle est stable pendant un long moment sans perdre d'activité et présente des activités pïianaaeologiquea marquées, ecaipresant des activités aaafeolita@9 -®yogè2s.®9 aaârogènes atér@tro-pique., axitiatérotropique 5 antiestroglne et anticonceptionnel!®. 40 Bien q»e les 2Ks3tt-épitM©andro3tan-17P-©ls ayant de fortes BAD ORIGINAL 70 07917 8 2034699 activités anabolique , antlsstragëjae et antlsanceptionnella soient d'excellentes hormones à base de stéroïde [ïetrahedron, 21. 329 1965 }19 ©m ne peut pas g8attendre de la past des? esmposés à à@a effets pàaraaeeutiq.a@3 suffieaats lss?s£a'G& l®s aûaiaistr® pas 5 voie &s&1& « Eéeesmeat, les ê&ei-yée 17^=eét?&Ls ©u le® âérivés tîp» .eycl©alkjSfejliq.aee des;2tt,3ac-%itjïil©sfi.d2,c8»&&es e&t été. ayathé-iieis comme ea2ap©aés pouvant être aftsiaistséa per voie orale. Ils présentent d® fortes activités hsmosâlsg et &Etîlieracm&l®st spécialement des activités myogène et anabolique (demande de- brevet 10 japonais H* 5718/1967 dépssée 1« ssua le titre au nom de et demande de brevet japo^ nais X* 53254/1968 dépesée le an nom de 15 sons le titre Cependant, ees composés ont des atilisations pratiques considérablement limitées parce qu'ils ne peuvent pas être emmagasiné?» pendant des périodes de temps importantes, pr«baV>je: a*: . • • ; : . 2Q l'instabilité du groupe épithio, placé aux position* dû noyau de stéroïde, et des substituants 17P vis-à-vis des acides et de la chaleur. Ainsi, on a beaucoup recherché une composition stable d'épithiostéroldes. Par suite d'études pour renforcer la stabilité des 2et,3«c-25 épithiostéroldes» la demanderesse a découvert ^l'oa pwrtit ekte-air ua« sesposition très stable &s e3«-é ji?Cid.oaiMta?«s tan® a m& ajoutant «ne substance basique et/oc. un agent teneie-aetif, «m quantité comprise entre 0,01 et 20 en poids, à un composé ayant la formule générale I 3» », Û H (01%). 35 40 BAD ORIGINAL 70 07917 2034699 où R est un groupe alkyle Inférieur ayant 1 à 5 atomes de carbone et n est un nombre entier de 4 à 6 et/ou à ua composé ayant la où R est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 5 atomes de carbone et n est un nombre entier de 4 à 6. C'est, en conséquence, un objet de la présente invention de 15 produire une composition très stabilisée de 2a,3 cc-épi thioandros-tanes représentés par les formules générales 1 et 11. Un autre objet de la présente inrention est de réaliser un procédé de stabilisation d'une composition de 2a,3a-épithioandrostanes. Des exemples typiques de 2a,3a-épithioandrostanes représentés 2G par les formules générales I et II sont le 2a,3a-épith.io-17P-( 1-méthoxyeyclopentyloxy)-5 androstane, le 2ec,3cc-épithio-17P-(1-propoxycyclohexyl-oxy)-5a-androstame, le 2a,3a-épithio-17P-( 1-bu.toxyeyclohexyloxy)-30 5 35 androstane, le 2a,3a-épithio-17P-(t-cyclopentényloxy)-5 Les 2a 13 70 07917 2034699 vent être préparés par réaction d'un composé ayant la formule OH avec un dérivé de cycloaleanone représenté par la formule générale ,0 /~Y RO. RO-C ou ^0 (0H2)n CH—^ R'O ' où R et R' sont chacun un groupe alkyle inférieur et n est un nombre entier de 4 à 6, en présence d'une quantité peu importan- 15 te de catalyseur acide, tel que décrit dans la demande de brevet japonais N# 5718/1967 citée précédemment. Les autres 2a,3 OH 20 25 H avec un composé ayant la formule générale ou R'O-C (OH2)J (chO 2'n-l 30 R"0" où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, n est un nombre entier de 4 à 6, R' et R" représentent chacun un groupe alkyle inférieur, un groupe benzylique ou un groupe phény lique et R' et R'' combinés représentent un groupe alkylène infé 35 rieur, en présence d'une substance acide, ou en chauffant un com posé ayant la formule générale 70 07917 5 2034699 K'°\ n 5 S H où R est on atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Inférieur, R' 10 est un groupe alkyle inférieur, le groupe benzyle ou3egroupe phényle et n est un nombre entier de 4 à 6, en présence ou en l'absence d'un acide ou d'une base organique, tel que décrit dans la demande de brevet japonais N° 53.254/1968 citée précédemment. 15 sation dans la présente composition peuvent être divisées en deux classes générales, c'est-à-dire les bases minérales et les bases organiques. Les bases minérales comprennent, par exemple, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, le carbonate de potassium, le 20 carbonate de lithium, le phosphate acide disodique, l'hydrazine, la méthylhydrazine, l'hydroxylamine, et un mélange de ces produits. Comme base organique, on peut indiquer à titre d'exemple une alkylamine aliphatique (par exemple la diéthylamine, la diiso-propylamine, la dipropylamine, la triéthylamine, le tributylamine, 25 la propylènediamine), une alcoolamine (par exemple la monoéthano-lamine, la diéthanolamine, le triéthanolamine, le 2-amino-2-mé-thylpropanol, le 2-amino-2-méthyl-1,3-dipropanediol, le tris(hy-droxyméthyl)aminoéthane), un aminoacide (par exemple l'arginine, la lysine, l'ornithine, la cystéine} une aminé hétérocyclique 30 aliphatique (par exemple la pipéridine, la pipérazine, la morpholine, la méthènamine), un composé amidé (par exemple la lidocalne, la procaïne, la nicotinamide, la pyrazinamidë), une aminé aromatique hétérocyclique (par exemple l'0,S-biséthoxycarbonylthiamine, la pyridoxine, l'imidazole, la pyridine, la picoline), une aminé 35 aromarique (par exemple la diphénylamine, le N,N'-dibenzyléthy-lènediamine) et un mélange de ces produits. L'agent tensio-actif comme autre additif pour stabiliser les épithiostéroïdes comprend, par exemple, un glycéride d'acide gras (par exemple le monoglycéride d'acide oléique, le diacétylglycéride 40 d'acide oléique,le triglycéride d'acide stéarique), un ester d'acide Des substances basiques à ajouter comme agent de stabili- 70 07917 6 2034699 gras du sorbitan (par exemple le stéarate de sorbitol, l'oléate de sorbitol), un ester de polyglycérine (par exemple le monooléa-te d'hexaglycérol, le tétraoléate de décaglycérol), un ester d'acide gras de polyoxyéthylènesorbitan (par exemple le monolaurate 5 de polyoxyéthylènesorbitan, le monopalmitate de polyoxyéthylène-sorbitan, le monooléate de polyoxyéthylènesorbitan), un polyal-kylèneglycol (par exemple le polyéthylèneglycol , le polypropylène-glycol), une polyoxyalky1ènealkyl aminé (par exemple la polyoxyé-thylèneoléylamine), un éther de polyoxyalkylènëalkyle (par exemple 10 1'éther de polyœyé'tiga.ènecétyle), la polyvinylpyrrolidone et un mélange de ces produits et analogues. Un mélange de la substance basique et de l'agent tensio-actif, tels que mentionnés ci-dessus, peut être aussi employé comme agent de stabilisation dans la présente invention,, 15 la quantité préférée de l'additif en tant qu'agent de stabi lisation (substance basique, agent tensio-actif) est d'environ. 0,01 à 20 i» en poids par rapport à la quantité totale de la présente composition,, Sans la fabrication d'une préparation solide de 2a,3oo-épithioandrostanes, on préfère bien mélanger l'additif 20 avec une base convenable et ajouter le mélange à un produit de base, c'est-à-dire les 2oc,3oc-épithiostéroïdes. Dans le cas d'une préparation huileuse, l'additif est dissous à l'avance dans une substance huileuse convenable, et puis un produit de base est a-jouté à la solution. Quand l'additif est solide, il est avantageux, 25 dans la préparation d'une composition huileuse, d'utiliser une solution surnageante qui est obtenue par agitation et saturation du produit de base et de l'additif» ïïne composition huileuse stable de 2oc,3a-épithioandrostanes peut être préparée, par exemple, à la manière suivante..Un additif 30 est d'abord dissous dans une base (substance huileuse) et, à la solution, on ajoute des microcristaux des épithioandrostanes. Si cela est nécessaire, l'additif est dissous dans une substance huileuse avec agitation et chauffage modérés, ou une solution de l'é-pithioandrostane dans un solvant à faible point d'ébullition, tel .35 que l'acétone ou 1'éther, est ajoutée à une substance huileuse contenant l'additif et le solvant est retiré en introduisant un gaz inerte (par exemple l'azote, l'hélium) ou sous pression réduite. Dans le mode opératoire indiqué ci-dessus, on préfère effectuer la dissolution des épithioandrostanes sous une atmosphère 40 d'un gaz inerte,, tel que l'azote ou l'hélium, pour exclure l'humi- i COPY 70 07917 7 2034699 dité ou l'oxygène et dans des conditions à l'abri de la lumière solaire. la solution huileuse ainsi obtenue est remplie dans des ampoules, des fioles, des capsules dures, des capsules molles ou analogues, de manière classique en soi pour constituer une compo-5 sition très stabilisée de 2a,3 Comme produit de base dans la préparation huileuse indiquée -ci-dessus des 2cc,3 25 D'autre part, on peut préparer à la manière suivante une pré paration solide et stable de 2oc,3oc-épithioandrostanes. Dans le cas de tablettes ou de comprimés stabilisés des composés, une base (véhicule) est totalement mélangée avec un additif (substance basique et/ou agent tensio-actif) et, au mélange, on ajoute 30 une solution de 2a,3oc-épithioandrostanes dans un solvant à faible point d'ébullition tel que l'acétone ou 1'éther. le solvant est retiré par chauffage modéré ou sous pression réduite, si cela est nécessaire, et le mélange résultant est ajouté à un excipient pour constituer une poussière ou poudre fine, un lubrifiant y 35 étant ajouté si cela est nécessaire, la poussière est comprimée sous forme de tablettes ou de comprimés selon une manière classique en soi. Egalement, la poussière peut être transformée en tablettes, après granulation par un procédé connu en soi. Sous ce rapport, une poudre, une capsule, une pilule et des granulés de 4-0 2a,3cc-épithioandrostanes stabilisés peuvent être formulés en uti 70 07917 s 2034699 lisant la poussière obtenue ci-dessus, selon un procédé ordinaire employé dans la technique» Comme excipient on indique, par exemple, le lactose, le mat tose, le glucose, le galactose, le mannitol, l'inositol, l'amidon, 5 le produit connu sous la marque déposée Avicel (forme microcris-talline de la cellulose) et analogues. Lorsqu'on utilise le lactose ou le maltose, il se produit une décomposition des 2a,3a-épithioandrostanes quand la poussière contenant les épithiostéro-îdes est transformée en tablettes par compression. Cette décompo-1.0 sition peut être complètement évitée en revêtant l'excipient avec du polyéthylèneglycol ou en ajoutant la substance basique mentionnée ci-dessus ou le produit dit Avicel à l'excipient, avant le mode opératoire de transformation en tablettes ou en comprimés. Le lubrifiant comprend, par exemple, l'alginate de sodium, 15 le talc purifié, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le polyéthylèneglycol, la paraffine liquide et analogue. La présente invention peut être appliquée à d'autres formes de doses classiques, par exemple des suspensions, des émulsions, des sirops, des suppositoires ou des solutions, tous pouvant être 20 préparés en utilisant le concept de la présente invention et d'une manière connue des personnes expérimentées dans la technique. La présente composition peut être pourvue de parfums ou de saveurs, colorée et revêtue si cela est nécessaire. Les compositions ainsi obtenues de 2a,3a-épithioandrostanes 25 sont très stables pendant un long moment, par rapport à une préparation obtenue selon une prescription ordinaire, tel qu'indiqué clairement dans les exemples de réalisation décrits ci-après. La composition de la présente invention présente d'excellents effets pharmacologiques lors de son utilisation pratique. Par exea-30 pie, la composition peut être utilisée pour le traitement de la mauvaise nutrition, pour guérir de 1'émaciation, pour la convalescence, la sénilité, les maladies de rejets et des désordres de nutrition, pour renforcer la croissance de nourrissons insuffisamment développés, pour renforcer la granulation et le métabolis-35 me des protéines, pour augmenter le poids corporel, pour la stimulation de l'appétit et pour le traitement de maladie ou de conditions exigeant des agents anaboliques, ou pour l'inhibition d'implantation, pour la mastopathie, le cancer des glandes mammaires, l'endométriose, la régulation de la conception, la corpulence etc... 4-0 dans des utilisations pour les êtres humains, des utilisations vé 70 07917 9 2034699 térinaires et pour la volaille. La présente composition peut être administrée par voie orale ou parentérale sous forme de doses, d'injections, des suspensions, d'émulsions, de sirops, de solutions, de tablettes ou de comprimés, de granulés, de pilules, de 5 poudres, de capsules ou analogues, où les 2oc,3c»épithioandrostanes sont contenus à une dose de 1V à 500 mg par kilogramme de poids corporel par jour. L'administration est répétée aussi souvent que possible selon les indications du médecin. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration 10 et non pas de limitation. Bans les exemples indiqués ci-dessous, le contrôle indique une préparation qui ne renferme pas le présent additif comme a-gent de stabilisation. Le taux des épithiostéroïdes restants après l'emmagasinage a été déterminé par chromatographie en pha-15 se gazeuse. Dans le cas d'une préparation huileuse, la solution huileuse a été diluée avec du dichlorure d'éthylène jusqu'à une concentration de 1/10, et la solution diluée a été combinée à une solution acétonique de 5 A un mélange de myristate d'isopropyle (10 ml) et de trié-thylamine (0,03 ml), on ajoute du 2a,3a-épithio-17P-(1-méthoxy-cyclopentyloxy)-5a-androstane (100 mg). La solution résultante est remplie dans une capsule dure et on la laisse reposer à 45 ®C 30 pendant 100 jours. La quantité restante de 1'épithiostéroïde a été analysée par voie quantitative par chromatographie en phase gazeuse. Le résultat indiquait qu'il restait 100 # du produit. D'autre part, dans le même test sur la stabilité, le taux de la partie restante du même stéroïde était de 0 56 dans la capsule 35 dure en l'absence de triéthylamine. Dans les mêmes conditions, quand la triéthylamine a été remplacée par de la dipropylamine, le taux d'épithiostéroïde restant était de 99 # et celui de contrôle était 0 56. EXEMPLE 2 40 Du carbonate de sodium (1 g) est ajouté dans du myristate 70 07917 10 2034699 d'isopropyle (100 ml) et agité pendant 20 minutes pour préparer une solution saturée qui est alors centrifugée pendant 15 minutes. A la solution surnageante résultante (10 ml), on ajoute du 2a,3tt-épitMo-17P-( 1-niéthoxycyclopentyloxy)-5tt-androstane ( 100 mg). 5 la solution résultante est remplie dans une capsule dure et on la laisse reposer à 45°C pendant 100 jours. La quantité restante de 1* épithiostéroïde était suivant le taux de 89 5^. Au contraire, le taux de stéroïde restant dans le contrôle était 0 ?». 10 Sans les mômes conditions, quand le carbonate de sodium a été remplacé par le tris(hydroxyméthyl)aminoéthane, le taux d'épithiostéroïde restant était 72 i» et celui du contrôle était 0 i>. EXEMPLE 3 A un mélange d'huilé de sésame (10 ml) et de triéthylamine 15 (0,03 ml), on ajoute du 2tt,3a-épithio-17P-(1-méthoxycyclopentyl-oxy)-5tt-androstane (100 mg). La solution résultante est remplie dans une capsule dure et on la laisse reposer à 45°C pendant 100 jourso Le taux de 1'épithiostéroïde restant dans la capsule dure était 95 i» et celui du contrôle était 0 20 Se la même manière, le test a été conduit au moyen de divers produits de substitution de la matière basique. Les résultats é-taient les suivants : Matière basique Taux d*épithiostéroïde restant Préparation stable Contrôle Di propylamine 96 * 0 t Carbonate de sodium 82 i. 0 56 Tri s(hydroxymé thy1)amino-éthane 74 * 0 * 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol 33 * 0 * Arginine 98 * 0 i> EXEMPLE 4 35 A un mélange de myristate d'isopropyle (10 ml) et de trié- thylamine (0,03 ml), on ajoute du 2a,3a-épithio-17P-(1-méthoxycy-clopentyloxy)-5oc-androstane (100 mg). La solution résultante est remplie dans une capsule dure et on la laisse reposer à 45*C pendant 260 jours, La quantité restante de 1'épithiostéroïde était 40 suivant le taux de 97 i» et celle du contrôle était 0 i»» 70 07917 11 2034699 Des tests conduits sur le 2oc,3oc-épithio-17P-( 1-éthoxycyclo-pentyloxy)-5a.-androstane, sur le 2cc.,3 EXEMPLE 5 À. un mélange d'huile de sésame (10 ml) et de triéthylamine (0,03 ml), on ajoute du 2a,3cc-épithio-17P-( 1-méthoxycyclopentyl-oxy)-5 et celui du contrôle était 0 i». Le remplacement de l'huile de sésame par une huile végétale telle que l'huile d'olive, l'huile de son de riz, l'huile de soja 15 etc donnait un résultat semblable. •BTMPLE 6 Pour remplacer la triéthylamine, on a utilisé une solution surnageante d'un mélange de carbonate de sodium et de l'huile de sésame et le taux de la partie restante d'épithiostéroïde a été exa-20 miné selon le même procédé que dans l'exemple 5. Les résultats indiquaient 50 56 restant dans la préparation et 0 ^ dans le contrôle. Le remplacement du carbonate de sodium par du bicarbonate de sodium, du carbonate de calcium ou du carbonate de magnésium don-25 nait respectivement un résultat semblable. EXEMPLE 7 Comme produit de remplacement de la triéthylamine, on a utilisé une solution surnageante d'un mélange d'arginine et d'huile de sésame et le test a été conduit selon le même mode opératoire 30 que dans l'exemple 5. Le taux de stéroïde restant dans la capsule dure était 59 et celui du contrôle était 0 Le remplacement de l'arginine par la lysine, l'ornithine, l'histidine et la cystéine donnait des résultats préférables d'une manière semblable, 35 EXEMPLE 8 Comme produit de remplacement de l'huile de sésame,on a utilisé le myristate d'isopropyle et le test a été conduit selon le même mode opératoire que dans l'exemple 5. Le taux de 1'épithiostéroïde restant était 96 56 et celui du contrôle était 0 56. 40 En outre, dans cette expérience le remplacement du myristate 70 07917 12 2034699 d'isopropyle par le myristate de butyle, l'adipate d'isopropyle, le laurate de méthyle, le palmitate de butyle, le stéarate d'isopropyle ou d'autres esters d'acides gras supérieurs, tels que décrits ci-dessus, donnait également l'effet remarquable et surpre-5 nant de stabilisation. EXEMPLE 9 A une solution de diéthylamine (0,03 ml) dans le myristate d'isopropyle (10 ml), on ajoute du 2ac,3oc-épithio-17P-( 1-méthoxycy-clopentyloxy)-5a-anàrostane (100 mg). La solution résultante est 10 remplie dans une capsule dure et on 3alaisse reposer à 37*0 pendant 280 jours. La quantité restante de 1'épithiostéroïde était suivant le taux de 94- i> et celle du contrôle était de 0 Le remplacement de la diéthylamine par une alkylamine aliphatique telle que la dipropylamine, la dibutylamine ou analogues 15 donnait des résultats préférables semblables. EXEMPLE 10 Du tris(hydroxyméthyl)aminoéthane (1 g) est saturé dans du myristate d'isopropyle (100 ml) en agitant pendant 20 minutes et puis centrifugé pendant 15 minutes. A la solution résultante sur-20 nageante (10 ml), on ajoute du 2a,3a-épithio-17P-(1-méthoxycyclo-pentyloxy)-5tt-androstane (100 mg). La solution résultante est remplie dans une capsule dure et on la laisse reposer à 37*0 pendant 280 jours. La quantité restante de 1'épithiostéroïde était suivant le taux de 94 i» et celle du contrôle était 0 1>„ 25 Le remplacement du tris(hydroxyméthyl)aminoéthane par de la monoéthanolamine, du 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol ou d'autres alcoolamines donnait des effets semblables pour la stabilisation. EXEMPLE 11 Pour remplacer le tris(hydroxyméthyl)aminoéthane, on a uti-30 lisé du carbonate de sodium et le taux de 1'épithiostéroïde restant a été mesuré selon le même mode opératoire que dans l'exemple 10. Les résultats indiquaient 69 i» restant dans la préparation et 0 i» dans le contrôle. EXEMPLE 12 35 A un mélange d'huile de sésame (10 ml) et de triéthylamine (0,01 ml), on ajoute du 2a,3 70 07917 13 2034699 Bans les mêmes conditions, line solution surnageante à1 un mélange d ' 0,S-di éthoxycarbonylthiaaine et d'huile de sésame a été utilisée pour remplacer la triéthylamine. Le taux de 1'épithiostéroïde restant était 79 i» et celui du contrôle était 62 56. 5 EXEMPLE 13 A un mélange de myristate d'isopropyle (10 ml) et de triéthylamine (0,02 ml), on ajoute du 2oc,3 Lorsque du 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol a été utilisé comme produit de remplacement de la triéthylamine, le taux de 1* épithiostéroïde restant était 90 56. 15 EXEMPLE_1i4 A un mélange de myristate d'isopropyle (10 ml) et de triéthylamine (0,01 ml), on ajoute du 2a,3a-épithio-170-(1-méthoxycy-clopentyloxy)-5a-androstane (110 mg). La solution résultante est remplie dans une hase de capsule élastique molle et on la laisse 2© reposer à 45*0 pendant 70 jours, La quantité restante de 1*épithiostéroïde dans la capsule élastique molle était suivant le taux de 99 i» et celle du contrôle était de 88 ?i. D'une manière semblable, lorsquè l'on a utilisé le 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol comme produit de remplacement de la 25 triéthylamine, le taux de 1'épithiostéroïde restant dans la capsule élastique molle était 98 56 et celui du contrôle était 88 •rytcttpee 15 Comme produit de remplacement de la triéthylamine, on a utilisé 1'éther cétylique de polyoxyéthylène et le test a été conduit 30 selon le même mode opératoire que dans l'exemple 14. La quantité restante de 1*épithiostéroïde était suivant le taux de 100 5É et celle du contrôle était 88 i». EXEMPLE 16 A un mélange de myristate d'isopropyle (10 ml) et de poly-35 oxyéthylèneoléylamine (0,01 ml), on ajoute du 2a,3a-épithio-17P-( 1-méthoxycyclopentyloxy)-5 70 07917 H 2034699 Dans les mêmes tests, le taux «le la partie restante de 2a, 3a-épithio-170-( 1-éthoxycyclopeatyloxy)-5a-androstane, de 2a,3a-épithio-17P-( 1-méthoxycyclohexyloxy)-5a-axxdrostane et de 2a,3a-épithio-17P-( 1-éthoxycyclohexyloxy)-5a-androstane étaient respec-5 tiTement 93 5^, 98 ^ et 96 JÉ. EXEMPLE 17 Conme produit de remplacement de la pelyoxyéthylèneoléyla-mine, on a utilisé le diacétyloléylglycéride et le test a été conduit selon le même mode opératoire que dans l'exemple 16. Le taux 10 de 1'épithiostéroïde restant était 32 £ et celai da contrôle était 0 EXEMPLE 18 Comme produit de remplacement de la triéthylamine, on a utilisé le monooléate de polyoxyéthylènesorbitan (produit connu seua 15 la marque déposée Xveen 80) (0,08 ml) et le test a été conduit selon le même mode opératoire que dans l'exemple 12. Le taux de l'épithiostéroïde restant était 97 i» et celui du contrôle était 62 JÉ. De la même manière, lorsqu'on a utilisé le produit connu 20 sous la marque déposée Pluronic 64 (polyoxyéthylèneglycol + poly-oxypropylèneglycol) (0,1 ml), le taux de 1*épithiostéroïde restant était 93 EXEMPLE 19 k un mélange de myristate d'isopropyle (10 ml) et de dipro-25 pylamine (0,03 ml), on ajoute du 2a,3a-épithio-17P-( 1-cyclopent.é-nyloxy)-5a-androstane (100 mg). La solution résultante est remplie et scellée dans une ampoule qui est placée sous une atmosphère d'azote, puis on la laisse reposer à 45*0 pendant 310 jours. Le taux d'épithiostéroïde restant dans l'ampoule était 96 i» et celui 30 du contrôle 0 jt. De la même manière, on a traité le 2a,3a-épithio-17P-(1-cyclehexényloxy)-5a-androstane. Le taux de 1*épithiostéroïde restant était 93 ^ et celui du contrôle était 0 i», EXEMPLE 20 35 Du 2a,3a-épithio-17P-(1-propoxycyclopentyloxy)-5a-androstane (100 mg) a été traité de la même manière que dans l'exemple 5. Le taux de l'épithiostéroïde restant était 93 i> et celui du contrôle était 0 i>. Dans le cas du 2a,3a-épithio-17P-(1-butoxycyclohexyloxy)-5a-40 androstane, on a obtenu le même effet préférable (taux d'épithio- 70 07917 15 2034699 stéroïde restant : 94 50. EXEMPLE 21 Une solution surnageante (10 ml), préparée par agitation de méthènamine avec de l'huile de sésame jusqu'à la saturation, 5 a été traitée de la même manière que dans l'exemple 5, et la quantité restante de 1'épithiostéroïde a été soumise à une analyse quantitative. les résultats indiquaient une valeur de 90 56 restant dans la préparation et de 0 ^ dans le contrôle. EXEMPLE 22 ■ 10 Une solution surnageante (10 ml), préparée en agitant de la pyrazinamide (1 g) avec du myristate d'isopropyle (100 ml) jusqu'à la saturation, a été traitée de la môme manière que dans l'exemple 9. Le taux d'épistéroïde restant était 94 et celui du contrôle était 0 i», 15 De la même manière, l'utilisation de la pyriaidine a donné un effet excellent pour la stabilisation. EXEMPLE 23 Comme produit de remplacement de la triéthylamine, on a utilisé la diphénylamine et la quantité restante de l'épithio-20 stéroïde a été mesurée selon le mode opératoire correspondant à l'exemple 1» Les résultats indiquaient 96 # restant dans la préparation et 0 56 dans le contrôle. EXEMPLE 24 Comme produit de remplacement de.l'huile de sésame, on a 25 utilisé l'alcool laurylique et le test a été conduit suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 3. La quantité restante de 1*épithiostéroïde était suivant le taux de 95 # et celle du contrôle était 0 EXEMPLE 25 30 Du lactose (9,7 g) est bien mélangé avec du 2-amino-2-méthyl- 1,3-propanediol (0,3 g). Une solution acétonique (10 ml) de 2a,30c-épithio-17P-(1-méthoxycyclopentyloxy)-5a-androstane (0,1 g) y est ajoutée et bien mélangée pour donner une poudre. La poudre ainsi résultante est comprimée en tablettes ou en comprimés, et la quan-35 tité restante de lfépithiostéroïde dans les tablettes est immédiatement mesurée au moyen de chromatographie en phase gazeuse. Le taux de 1'épithiostéroïde restant était 100 Au contraire, le taux de 1'épithiostéroïde restant dans les tablettes n'ayant pas de matière basique, tel que décrit ci-40 dessus, était 0 i» au moment de la préparation. 70 07917 16 2034699 EXEMPLE 26 Bu produit dit Avicel (2 g) et du lactose (7,0 g) sont bien mélangés avec du 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol (1 g)„ Une solution acétonique (10 ml) de 2 pendant 40 jours. La quantité restante de 1Tépithiostéroïde a été analysée par voie 10 quantitative au moyen de chromatographie en phase gazeuse. Le résultat indiquait 100 # d'épithiostéroïde restant. Au contraire, le taux d'épithiostéroïde restant dans le contrôle était de 70 •ry-rmpt.t: î>7 15 Du tris(hydroxyméthyl)aminoéthane (0,6 g) est bien mélangé avec le produit dit Avicel (9,5 g) et une solution acétonique (10 ml) de 2a,3a-épithio-17P-(1-méthoxycyclopentyloxy)-5a-andros-tane (0,1 g) y est alors ajoutée et bien mélangée, La poudre résultante est comprimée sous forme de tablettes et maintenue dans 20 un récipient contenant au préalable un produit de dessication (chlorure de calcium) à 45°C pendant 21 jours. La quantité restante de l'épithiostéroïde était suivant le taux de 92 Au contraire, le taux de 1'épithiostéroïde restant dans le contrôle était 72 i>a 25 EXEMPLE 28 Comme produit de remplacement du tris(hydroxyméthyl)amino-éthane, on a utilisé 1'éther cétylique de polyoxyéthylène et le test a été conduit suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 27. La quantité restante de 1'épithiostéroïde était suivant le 30 taux de 90 EXEMPLE 29 Du produit dit Avicel (9,5 g), du 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol (0,25 g) et de la polyvinylpyrrolidone (0,25 g) sont bien mélangés. Une solution acétonique (10 ml) de 2œ,3a-épithio-170-35 (1-méthoxycyclopentyloxy)-5oc-androstane (100 mg) y est ajoutée et bien mélangée. La poudre résultante est comprimée en tablettes et maintenue dans un récipient contenant au préalable un produit de dessication à 45°C pendant 21 jours. La quantité restante de l'épi thiostéroïde était suivant le taux de 90 40 D'autre part, le taux d'épithiostéroïde restant dans le con 70 07917 17 2034699 trôle dans le test décrit ci-dessus était 72 EXEMPLE 30 Du produit dit Avicel (9»5 g) est bien mélangé avec du tris (hydroxyméthyl)aminoéthane (0,50 g), et une solution acétonique 5 (10 ml) de 2a,3a-épithio-17P-( 1-méthoxycyclopentyloxy)-5oc-andros-tane (0,10 g) y est ajoutée et bien mélangée. La poudre ainsi résultante est empaquetée dans une capsule dure et maintenue dans un récipient contenant au préalable un produit de dessication à 45*0 pendant 120 jours. La quantité restante de 1*épithiostéroïde 10 était suivant le taux de 91 1» et, au contraire, de 62 JÉ dans le contrôle. EXEMPLE 31 Comme produit de remplacement du tris(hydroxyméthyl)amino-éthane, on a utilisé 1'éther cétylique de polyoxyéthylène et le 15 test a été conduit dans le même mode opératoire que dans l'exemple 30. La quantité restante de 1'épithiostéroïde était suivant le taux de 90 JÉ. EXEMPLE 32 Du produit dit Avicel (9,5 g) est bien mélangé avec du 2-20 amino-2-méthy1-1,3-propanediol (0,5 g). Une solution acétonique (10 ml) de 2a,3a-épithio-17P-(1-méthoxycyclopentyloxy)-5a-andros-tane (0,1 g) y est ajoutée et bien mélangée. En outre, on y mélange du stéarate de magnésium (0,5 g), la poudre résultante est comprimée en tablettes et on la laisse reposer à 45°C pendant 20 25 jours. La quantité restante de 1'épithiostéroïde était suivant le taux de 90 56. Au contraire, le taux de 1'épithiostéroïde restant dans le contrôle était 57 i». La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire sus-30 ceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 70 07917 18 RjragDICATIOÏS 2034699 1 - Composition stable de 2a,3a--épi thioaja.drostan.es, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) un composé ayant la formule générale RO (ÇH2), 10 dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 5 atomes de carbone et n est un nombre entier de 4 à 6 et/ou un composé ayant la formule générale *5 ,0 H2)n- 1 20 où. R est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 5 atomes de carbone et n est un nombre entier de 4 à 6, en tant que produit de base et b) une substance basique et/ou un agent tensio-actif comme 25 agent de stabilisation. 2 - Composition stable selon la revendication 1, caractérisée en ce que le produit de base est un membre choisi dans le groupe comprenant: le 2a,3a-épithio-170-( 1-méth.oxycyclopentyloxy)-5a-androstane, le 2a,3â-épith.ie-17|3-( 1-étiioxycyclopentyloxy)-5«-30 androstane, le 2a,3a-épith.io-17£-( 1-propoxycyclopentyloxy)-5a-androstane, le 2a,3oc-épithio-17P-(1-isopropoxycyclopentyloxy)-5tt-androstane, le 2a,3a-épitiiio-17P-( 1-t-feutoxyeyclopentylo:xy)-5tt-androstane, le 2oct3oc-épithio- 17P~( 1-pentylcxycyclopentyloxy)-5a-androstane, le 2a,3a-épith.io-17p-( 1-aéthoxyeyclohexyloxy)-5a-an-35 drostane, le 2a,3a-épithio-17P-( 1-éthoxycycloh.exyloxy)-5tt-andros-tane, le 2a,3a-épithio-170-( 1 -propGxycyclohexyloxy)-5o:-androstane, le 2a,3a-épithio-17P-( 1-butexycycloh.exyloxy)-5tt-androstane, le 2a, . 3a-épithio-17P-( 1-méthoaycycloheptyloxy)-5tt-androstane, le 2a,3a-4pithio-17P-(1-éthoxycycloheptyloxy)-5a-androstane, le 2a,3a-épi-40 th.io-17P-( 1-propoxycycloheptyloxy)-5at-androstane., le 2a,3a-épithio 70 07917 19 2034699 -170-( 1-isobutoxycycloheptyloxy )-5 épithio-17(3-( 1-cyclohepté-5 nyloxy )-5 androstane. 3 - Composition stable selon la revendication. 1, caractérisée en ce que la substance basique est un membre choisi dans le groupe comprenant une base organique, une base minérale et leurs mé- 10 langes. 4 - Composition stable selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance basique est un membre choisi dans le groupe comprenant une alkylamine, une alcoolamine, un aminoacide, une aminé aliphatique hétérocyclique, un composé amidé, une aminé hé- 15 térocyclique aromatique, une aminé aromatique, un carbonate de métal alcalin, le carbonate de magnésium, le phosphate acide di-sodique, l'hydrazine, la méthylhydrazine et leurs mélanges» 5 - Composition stable selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent tensio-actif est un membre choisi dans le grou- 20 pe comprenant un glycéride d'acide gras, un ester d'acide gras du sorbitan, un ester de polyglycérine, un ester d'acide gras du polyoxyéthylènesorbitan, une polyoxyalkylènealkylamine, un éther alkylique de polyoxyalkylène, un polyoxyalkylèneglycol, la poly-vinylpyrrolidone et leurs mélanges. 25 6 - Composition stable selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent de stabilisation est contenu en quantité allant de 0,01 à 20 $ en poids. 7 - Composition stable selon la revendication 1, caractérisée en ce que le produit de base est le 2ct,3a-épithio-170-(1-méthoxy- 30 cyclopentyloxy)-5 8 - Procédé de stabilisation d'une composition de 2oc,3 35 thioandrostanes, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter une substance basique et/ou un agent tensio-actif à un composé ayant les formules générales telles qu'indiquées dans la revendication 1. 9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que 4-0 l'épithiostéroïde est un produit tel qu'indiqué dans la revendication 2. • CC0 70 07917 20 2034699 10 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on applique les dispositions des revendications 3 à 7.