FR 2026686 A1 19700918 FR 6944033 A 19691219 69 44033 î 2026686 la présente invention se rapporte à des nouveaux dérivés de la "benzo £1oJ fcenzofuranno £ 2,3~e__7 oxepine correspondant à la formule générale : 10 15 25 35 R, 20 dans laquelle R^ représente p-diméthylaminoéthyl, (3-diméthylami-noisopropyl, (3-p ip ér idin o éthyl, 0-(méthyl-4-pipérazino) éthyl, (méthyl-l-pipéridyl-2) méthyl, ou méthyl-l-pipéridyl-3 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl ; R^ représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthyl ou méthoxy ; R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl et Rçj représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthoxy, aux sels non toxiques de ces dérivés ainsi qu'au procédé de préparation de ces dérivés et selso La présente invention se rapporte également à des compositions thérapeutiques contenant un ou plusieurs des dérivés ou des sels non toxiques des dérivés correspondant à la formule I ainsi qu'au procédé de préparation de ces compositions théra-peutiqueso Les composés de la formule I peuvent être préparés en faisant réagir, dans un éther approprié tel que par exemple 1-e tétrahydrofuranne, l'éther éthylique, l'éther propylique, l'éther isopropylique ou l'éther hutylique, une oxo-6 fcenzo £"tTJ benzofuranno £2,3-e_7 oxépine de la formule générale : 30 R, R. 3 — II 40 dans laquelle Rg» R^» R^ et R^ ont la même signification que dans la formule I, avec un composé organo-halogéno-magnésien de la formule générale Hal Mg - CH2 - R1 69 44033 2 2026686 dans lequel Bal représente an atome de chlore ou. de brome et R-^ a la même signification que dans la formule I, pour obtenir un dérivé organo-magnésien qui est hydrolysé pour former une hy-droxy-6 oxépine correspondant à la formule générale : 10 15 20 25 III dans laquelle R^,- R2, R^, R^ et R^ ont les mêmes valeurs que dans la formule I. On fait réagir ensuite les composés de la formule III avec un agent déshydratant, par exemple un acide fort, tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'aeide phospho-rique ou l'acide p-toluènesulfoniqué ou le chlorure d'un acide inorganique ou organique tel que, par exemple, le ehlorure de thionyl, le chlorure d'acétyl ou le chlorure de tosyl, pour former le dérivé méthylidène-6 requis correspondant à la formule I, qu'on fait éventuellement réagir avèc un acide organique ou i-norganique approprié pour obtenir un sel non toxique0 Les produits de départ représentés par la formule II, peuvent être préparés en faisant réagir un bromométhyl-3 oôttmarilate d*éthyl représenté par la formule générale : BrH2C O2H5ooo — IY 30 dans laquelle R^ a la même signification que dans la formule I, avec un phénol de la formule générale : 35 50 Y dans laquelle R2, R^ et R^ ont les mêmes valeurs que dans la formule I, pour former le phénoxyméthyl-3 coumarilate d*éthyl correspondant qui, après saponification avec, par exemple, une solution hydroalcoolique d'hydroxyde de potassium, fournit un 69 44033 3 2026686 •'acide phén oxym éthy1-3 coumariliqae représenté par la formule générale : ^ YI dans laquelle R2, ^3» ^4. e-t ^5 0£rfc ^es m®mes significations que 10 dans la formule I0 le composé de la formule YI peut alors être converti en son chlorure d'acide correspondant par un agent tel que le chlorure de thionyl et directement eyelisé, par exemple, dans un solvant approprié tel que le dichloroéthane à une tem-15 pérature inférieure à 20°C et en présence de chlorure stannique ce qui donne 1'oxo-6 benzo /*"b_7 benzof uranno Z"2»3-e_7 oxépine correspondante représentée par la formule II. Le composé de la formule IY, dans lequel représente l'hydrogène est un composé connu tandis que ceux dans 20 lesquels R^ représente un atome de chlore ou un radical méthoxy peuvent être préparés par la méthode décrite dans ïïelv» Chim. Acta, 78, 1948, à partir du méthyl-3 coumarilate d'éthylo Les composés de la formule Y sont aussi des composés connuso 25 Des travaux pharmacologiques ont permis de consta ter que les composés de l'invention possèdent des propriétés in téressantes inattendues. En effet, on a pu établir que des composés de l'invention exercent une action antagoniste envers la serotonine et l'histamine, deux substances qui sont considérées 30 comme jouant on rôle biochimique dans le déclenchement et l'entretien de céphalalgies d'étiologie diverse et notamment de la migraine. Ceci laisse supposer que des composés de l'invention réunissent les propriétés biochimiques requises pour en faire des agents précieux pour le traitement de diverses pathologies 35 relevant du domaine de la céphalalgieo On a démontré par des essais pharmacologiques qu'en plus de cette activité relativement spécifique, des composés de l'invention possèdent des propriétés antalgiques qui sont vraisemblablement dues en partie tout au moins à une ac-40 tion sur le système nerveux central et qui les rendent utiles 69 44033 4 2026686 pour le traitement d'une catégorie plus étendue de manifestations douloureuses. On a constaté, en effet,que la réaction à la stimulation douloureuse chez des animaux ayant reçu un composé de l'invention est beaucoup moins marquée que celle obser-5 vée chez des animaux non traités® Enfin, il a été constaté que des composés de l'invention possèdent une activité antiémétique, activité qui constitue un adjuvant précieux à l'activité antalgique déjà décrite* 10 les composés suivants se sont avérés particu lièrement actifs : (diméthylamino-3 propylidène)-6 benzo /~b_7 benzofurann» /~2,3-e_7 oxépine, utilisée sous la forme de son fumarate et ^5 (pipéridino-3 propylidène)-6 benzo /*"b_7 benzofuranno C oxépine, utilisée sous la forme de son oxalate. Des essais pharmacologiques ont été réalisés en vue de déterminer les effets anti-serotonine et anti-histamini-que de ces deux composés. Pour des raisons de facilité, le fu-20 marate de (diméthylamino-3 propylidène)-6 benzo ^~b_/ benzofuranno £~2,3-e_7 oxépine est désigné ci-après Composé I, tandis que l'oxalate de (pipéridino-3 propylidène)-6 benzo £~b__7 benzofuranno 2T2»3-e_7 oxépine est désigné ci-après Composé II. En vue d'établir une comparaison avec la tech-25 nique existante, on a effectué les mêmes essais en utilisant une substance déjà reconnue comme possédant une activité anti-serotonine et anti-histaminique et qui est particulièrement efficace dans le traitement de la migraine. La substance utilisée à cette fin est la suivante : 30 diméthylsulfamoyl-3 (diméthylamino-2 propyl)-10 phéno- thiazinec Pour l'essai anti-serotonine, on utilise la technique de Graddum et Hameed suivant laquelle la trompe utérine de rate eût placée dans un bain de 50 ml de solution de Locke ; 35 différentes doses de sérotonine sont introduites dans le baia en vue de déterminer la concentration de celle-ci pour laquelle on obtient un spasme valable de la trompe utérine. Ensuite, on ajoute successivement au bain chacun des composés à examiner en vue de déterminer la concentration requise de chaque composé 40 qui réduit de 50$ le spasme provoqué par la dose de sérotonine 69 44033 5 2026686 •précédemment déterminée (AD^q). Les résultats de ces essais tiennent compte de deux facteurs, à savoir, l'intensité et la durée de l'effet anti-spasmodique» Les résultats obtenus montrent que les Composés 5 I et II possèdent une activité anti-sérotonine qui vaut environ une fois et demie celle du Composé III. En outre, on constate que la durée d'action des Composés I et II est deux fois plus longue que celle du Composé III (soit deux heures et une heure). Pour l'essai anti-histaminique, on a recours à 10 la technique de Mckeon pratiquée in vivo sur le cobaye. D'après cette technique, différentes doses d'histamine sont administrées par voie intraveineuse jusqu'à déterminer la dose qui tue l'animal en trois minutes. Ensuite cette dose d'histamine est associée à différentes doses du composé à examiner et injectée par 15 voie intraveineuse en vue de déterminer la dose de ce dernier qui assure une survie d'au moins six minutes chez 50 $ des animaux traités (AD^g).En comparant les AD^q respectives, on constate que le Composé I est trois fois plus actif que le Composé Illtandis que I'AD^q du Composé II est cinq fois supérieure à 20 celle du Composé III. Cette série d'essais démontre que les Composés I et II sont des anti-histaminiques actifs. Enfin, on a procédé à des tests antalgiques de caractère purement physiologique. A cette fin, on a eu recours à la technique de Lund Uilsen, suivant laquelle on dispose deux 25 électrodes par voie sous-cutanée dans le tiers distal de la queue d'un groupe de dix souris mâles ; pour chaque animal on détermine le voltage nécessaire pour obtenir une réaction douloureuse. Différentes doses du composé à examiner sont alors administrées par tubage intragastrique jusqu'à déterminer la dose 30 requise pour supprimer le cri chez 50 fo des animaux (AD^q). On constate que I'AD^q du Composé I est de 12 mg par kilo de poids de l'animal et celle du Composé II de 75mg/kg, tandis que l'AD^Q du Composé III est de 80 mg/kg. Ces résultats démontrent que le Composé I possède un effet antalgique sept 35 fois supérieur à celui du Composé III tandis que le Composé II est légèrement plus actif que le Composé III. Les composés de la formule I se présentant, en règle générale, sous forme de liquides huileux, il est préférable de les employer en thérapie sous la forme de leurs sels non 40 toxiques o 69 44033 6 2026686 Les compositions, thérapeutiques suivant l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapieo Pour ce qui concerne l'unité d'administration, elles peuvent prendre la forme, par exemple,d'un 5 comprimé dragéifié ou non, d'une poudre, d'un granulé, d'une capsule, d'une gélule, d'un sirop, d'une solution ou d'une suspension buvables, d'un suppositoire ou d'un soluté injectable,, Suivant la présentation envisagée, les compositions thérapeutiques de l'invention seront préparées en mettant 10 en association au moins un des composés de la formule I ou un sel non toxique de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué, par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : l'eau distillée, le lactose, le saccharose, les amidons, le talc, le 15 stéarate de magnésium, le pôlyvinylpyrrolidone, l'aéide algi-nique, la silice colloïdale, un polyoxyéthylène glycol, un ester mono-oléique de sorbitane polyhydroxyéthylé (20) le propylène glycol, l'alcool éthylique, la glycérine, le méthyl p-oxybenzoa-te, le propyl p-oxybenzoate, l'acide sorbique, l'acide citrique, 20 le sorbitol, des arômes, des graisses hydrogénées et le chlorure sodique. La préparation des dérivés de l'invention ainsi que de compositions thérapeutiques contenant ces dérivés est illustrée par les Exemples non limitatifs suivants : 25 EXEMPLE 1 a) Préparation de l'acide phénox.yméthyl-3 coumarilique (Formule YI) Dans un ballon de trois litres muni d'un réfrigérant ascendant, d'une ampoule d'introduction et d'un agitateur 30 on dissout 93,20 g de phénol (formule Y) dans 270 ml de méthyl éthyl cétone. A cette solution, on ajoute 1,8 g d'iodure de po-tassiumi 2 ml de diméthylformamide et, sous agitation, on introduit 136,8 g de carbonate de potassium finement diviséo Le mélan ge ainsi obtenu est chauffé au reflux durant 30- minutes. Sans re 35 froidir, on laisse couler à partir de l'ampoule d'introduction, une solution de 255 g de bromométhyl-3 coumarilate d'éthyl (formule IY) dans 630 ml de méthyl éthyl cétone® On chauffe à reflux le milieu réactionnel pendant 6 heures, Ensuite,- on le refroidit et on filtre le préci-40 pité inorganique qu'on lave à la méthyl éthyl cétone «, 69 44033 7 2026686 On récupère les fractions organiques et on chasse le solvant obtenant ainsi 306 g d'un résidu huileux» On saponifie ce résidu en le chauffant au reflux avec une solution de 118,8 g d'hydroxyde de potassium à 85 $ dans 600 ml 5 d'éthanol aqueux à 50 On refroidit la solution ainsi obtenue et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique<> le précipité qui se forme est ensuite filtré, lavé sur filtre avec de l'eau et séché à l'étuve à une température de 60°C. 10 On obtient ainsi, 224 g d'acide phénoxyméthyl- 3 coumarilique. P.]?. 194-196°C (P.3?. à partir d'isopropanol : 199®C) ce qui représente un rendement de 92,9 #<> Selon la méthode décrite ci-dessus les dérivés suivants de la formule YI ont été préparés en faisant ré-15 agir le composé approprié de la formule IY avec le phénol substitué requis de la formule Y : Composé Point de fusion *C Acide (diméthyl-3,5 chloro-4 phénoxyméthyl) -3 coumarilique 210 - 213 20 Acide (méthyl-4 phénoxyméthyl)-3 coumarilique 170 - 172 Acide (ehloro-4 phénoxyméthyl)-3 coumarilique 194 - 196 Acide (méthoxy-4 phénoxyméthyl)-3 coumarilique 184 - 185 Acide (méthyl-4 phénoxyméthyl)-3 méthoxy-5 coumarilique 199 - 200 25 Acide (méthyl-4 phénoxyméthyl)-3 chloro-5 coumarilique 220 - 221 b) Préparation de l'oxo-6 benzo £*bJ benzofuranno T2,3-e_7 oxépine (Formule II) 30 Dans un ballon à trois tubulures d'une contenance de 10 litres équipé d'une ampoule d'introduction et d'un agitateur, on réalise une suspension de 142 g d'acide phénoxy-méthyl-3 coumarilique, (préparé comme décrit sous a)) dans 1000 ml de chlorure de thionyl contenant 2 ml de diméthylformamiàee 35 On obtient une solution claire après avoir agi té la suspension pendant 24 heures à une température de 20°Co le chlorure de thionyl est ensuite évaporé sous vide. On dissout alors le résidu solide, comprenant 138 g de chlorure de l'acide phénoxyméthyl—3 coumarilique, dans 1820 ml de dichloré-40 thaneo la solution ainsi obtenue est versée par l'ampoule 69 44033 8 2026686 d'Introduction dans le "ballon qui contient déjà 255 g de chlorure stannique dissous dans 1820 ml de dichloréthane. Au cours de cette coulée, la température est maintenue à -5°C. Après cette opération, on élève la température entre -5 et 0°C pen-5 dant 1 heure puis finalement jusque 20°C pendant 20 heures# Après cette période, on réduit la température et on la maintient à 0°C. On ajoute alors une solution d'acide chlorhydrique à 5 $ pour décomposer le complexe organique formé» La solution organique obtenue est décantée, 10 lavée avec de l'eau puis avec une solution de carbonate de potassium à 2 $> et de nouveau avec de l'eau. On sèche la fraction organique sur du sulfate anhydre de sodium et on évapore le solvant sous vide, ce qui donne 111 g d'oxo-6 benzo ^*b_7ben-zofurannd £~2,3-e_7 oxépine brute» Ce produit brut est recris-15 tallisé à partir de 350 ml de tétrahydrofuranne, ce qui fourni* une première fraction de 60 g et une seconde fraction de 10 g d'oxo-6 benzo benzof uranno £"2»3-e_7 oxépine pure. Poi1. 152°C (Rendement : 58 #) Par le même procédé que celui décrit ci-dessus, 20 mais en utilisant des produits de départ appropriés de la formule VI, on prépare les composés suivants de la formule II : Composé Point de fusion °C 30 Méthyl-8 oxo-6 benzo /~bJ benzofuranno ^~2,3-e_7 oxépine 209 - 210 25 Chloro-8 diméthyl-7,9 oxo-6 benzo £b_7benzofuranno £"2,3-e_7 oxépine 264 - 265 Chloro-8 oxo-6 benzo benzofuranno /~2,3-e_7 oxépine 255 - 257 Méthoxy-8 oxo-6 benzo /~"b_7 benzofuranno 2f*2,3-e_7 oxépine 143 - 144 Méthyl-8 oxo-6 méthoxy-2 benzo benzofuranno /72>3-eJ oxépine 199 Méthyl-8 oxo-6 chloro-2 benzo C*J benzofuranno ^~2,3-e_7 oxépine 244 35 c) Préparation de la (diméthylamino-3 propyl)-6 hydroxy-6 benzo £"b_7 benzofuranno £~2»3-eJ oxépine (Formule III) Dans un ballon d'une contenance de 250 ml fcuni d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre plongeant et d'un agitateur, on introduit 1,5 g de tournures de magnésium et un 69 44033 9 2026686 " cristal d'iode. On chauffe ce mélange jusqu'à vaporisation de l'iode puis on le refroidit ; on y ajoute ensuite 20 ml de tétrahydrofuranne sec. On chauffe le mélange au reflux et on laisse 5 couler, dans le milieu réactionnel, une solution de 0,2 g d'io-dure d'éthyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec. Lorsque la réaction démarre, on ajoute une solution de 6,2 g de chlorure de -diméthylamino-propyl dans 20 ml de tétrahydrofuranne seo, Le mélange ainsi obtenu est chauffé au reflux jusqu'à dispari-10 tion complète des tournures de magnésium. Le milieu réactionnel est alors refroidi dans un bain de glace, puis on y ajoute une solution de 7 g d'oxo-6 benzo C*J benzofuranno Z~2,3-e_7 oxépine (préparée comme décrit sous b) dans 45 ml de tétrahydro-furanne. 15 On laisse reposer le mélange durant 20 heures à une température de 20°C puis on le verse dans une solution aqueuse, saturée de chlorure d'ammonium et maintenue à une température de 5°C. On extrait le mélange à 1*éther. On lave la por-20 tion organique avec de l'eau, puis on la sèche sur du sulfate anhydre de sodium. Après évaporation du solvant, on recueille 9,4 g de produit brut, qui fournit, après recristallisation dans l1isopropanol, 6,7 g de (diméthylamino-3 propyl)-6 hydro-xy-6 benzo /"*b_7 benzofuranno /72»3-e_7 oxépine pure. PoF0 : 25 160°C (Rendement : 71 £). Par le même procédé que celui décrit ci-dessus, mais en utilisant le composé organique halogénomagnésien approprié ainsi -gue le composé requis de la formule II, on prépare les oxépines de la formule III citées ci-après i 30 Composé Point de fusion O c (pipéridino-3 propyl)-6 hydroxy-6 benzo /~bJ benzofuranno /~2>3-e_7 oxépine 162-163 diméthyl-7,9 chloro-8 (diméthylamino-3 propyl)-6-hydroxy-6 benzo ji£~b_7 benzofuranno /~2,3-e7 oxépine 168-169 diméthyl-7,9 chloro-8 (diméthylamino-3 méthyl-2 propyl)-6 hydroxy-6 benzo £b_7benzofuranno Z~2,3-e_7oxépine 164-166 69 44033 10 2026686 Composé (suite Point de f.asioa °C diméthyl-7,9 chloro-8 (pipéridino-3 propyl)-6 110 - 111 hydroxy-6 benzo /~b__7 "benzoluranno /~2,3-e_7oxépine méthyl-8 (diméthylamino-3 propyl)-6 hydroxy-6 146 - 147 5 "benzo benzofuranno /T2»3-e_7 oxépine méthyl-8 (diméthylamino-3 méthyl-2 propyl)-6 181,5 -183 hydroxy-6 benzo /~bJ benzofuranno /72»3-e_7oxépine chloro-8 (diméthylamino-3 propyl)-6 hydroxy-6 benzo benzofuranno /~2,3-e_7oxépine 10 chloro-8 (diméthylamino-3 méthyl-2 propyl)-6 hydroxy-6 benzo £~b_7 benzofuranno /T2»3-e_7 oxépine méthyl-8 (diméthylamino-3 propyl)-6 hydroxy-6 méthoxy-2 benzo £"b_jf benzofuranno /~2,3-e_7oxépiae d) Préparation de la (diméthylamino-3 propylidène)-6 benzo 15 Z*b_7 benzofuranno 2,3-e 7oxépine et de son fumarate (Formule I) Dans un Erlenmeyer, on dissout 6,2 g de (diméthylamino-3 propyl)-6 hydroxy-6 benzo ^bJ benzofuranno /["2,3-e_7 oxépine (préparée comme décrit sous c) )dans 108 ml 20 d'une solution aqueuse à 10 $ d'acide sulfurique. On chauffe la solution ainsi obtenue jusqu'à ébullition pendant 15 minutes. Après refroidissement on introduit 100 ml de chloroforme et on alcalinise la solution avec une solution à 5 $ d'hydro-xyde de sodium. La solution est ensuite extraite au chloro-25 forme, lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre» On évapore le solvant puis on traite directement le résidu huileux résultant, composé de (diméthylamino-3 propylidène)-6 benzo £~b_7 benzofuranno Z~2,3-e_7 oxépine, avec une solution d'acide fumarique dans 1'isopropanol» On obtient de cette façon 30 6,5 g de fumarate defdiméthylamino-3 propylidène)-6 benzo /~b_7 benzofuranno ZT2,3-ej oxépine (Rendement : 85 $). Le fumarate a un point de fusion de 160°C lorsqu'il est recristallisé à partir d'isopropanol» En utilisant la méthode décrite ci-dessus,on 35 prépare les.composés suivants de la formule I à partir du approprie composé/de la formule III : 153-154 173-174 151-152 69 44033 ii 2026686 10 Composé Point de fusion ^0 oxalate de chloro-8 diméthyl-7,9 (diméthylamino-3 propylidène)-6 benzo benzofuranno ^"2,3-e_7 oxépine 167-170 oxalate de chloro-8 (diméthylamino-3 propylidène) -6 benzo £"b_7 benzofuranno /72»3-e_7 oxépine 179-180 oxalate de méthyl-8 (diméthylamino-3 propylidène) -6 benzo benzofuranno /~2»3-e_7 oxépine 160-162 oxalate de méthoxy-8 (diméthylamino-3 propyli- dène)-6 benzo benzofuranno Z"2»3-e/ oxépine 125-128 oxalate de méthyl-8 (diméthylamino-3 propylidène) 25 -6 méthoxy-2 benzo /7^_7^enzôfuranno /"*2,3-e_7 oxépine 118-122 oxalate de (diméthylamino-3 méthyl-2 propylidène) -6 benzo /~bJ benzofuranno £2,3-e_7 oxépine 208-210 20 oxalate de ehloro-8 diméthyl-7»9 (diméthylamino-3 méthyl-2 propylidène)-6 benzo £"b_7 benzofuranno /72»3-eJ oxépine - 196-197 oxalate de méthyl-8 (diméthylamino-3 méthyl-2 propylidène )-6 benzo £~1>_7 benzofuranno Z"2,3-e_7 oxépine 162-163,5 oxalate de (pipéridino-3 propylidène)-6 benzo benzofuranno /72»3-e_7 oxépine 199-201 oxalate dé chloro-8 diméthyl-7,9 (pipéridino-3 propylidène) -6 benzo /~b_7 benzofuranno £"2,3-e7 oxépine 210-211 oxalate de chloro-8 (pipéridino-3 propylidène)-6 benzo benzofuranno £~2,3-e_7oxépine 208-210 oxalate de méthyl-8 (pipéridino-3 propylidène)-6 benzo /~b_7benzofuranno £2,3-e_J7 oxépine 192-193 ^5 oxalate de méthoxy-8 (pipéridino-3 propylidène)-6 benzo £ b_7 benzofuranno £ 2,3-e_7oxépine 213-214 oxalate de méthyl-8 (pipéridino-3 propylidène)-6 200-202 méthoxy-2 benzo £b_7benzofuranno ^2,3-e/oxépine 25 30 69 44033 12 2026686 oxalate de chloxo—8 diméthyl—7,9 £(H—méthyl pipéri— dyl-2)-2 éthylidène_7-6 benzo £\_7 benzofuranno T2,3-eJ7 oxépine 185—186 oxalate de (fl-méthyl pipéridyl-3) méthylidène_7 -6 benzo £~bJ benzofuranno £"2,3-e_7 oxé-5 pine 203-206 oxalate de méthyl—8 (B-méthyl pipéridyl-3) méthy-lidène_7-6 benzo £"b_7benzofuranno /~2,3-e_7 oxépine 232-234 oxalate de méthyl-8 £(ïï-méthyl p ip é r i dy 1-3 ) mé t hy 1 i-1° dène_7-6 méthoxy-2 benzo £"b_7 benzofuranno £~2,3-e_7 oxépine 245-249 diehlorhydïate de (H-méthyl pipérazino)-3 propylidènej -6 benzo £*bJ benzofuranno £2,3-§7oxépine 246-250 dichlorhydrate de chloro-8 diméthyl-7,9 E (H-méthyl pi-15 pérazino)-3 propylidène_7-6 benzo £*bJ benzofuranno £~2t3-e_7 oxépine 247-249 dichlorhydrate de méthyl-8 £"(B-méthyl pipérazino) -3 propylidène_J-6 benzo benzofuranno £"2,3-e_7 oxépine 250-252 20 dichlorhydrate de méthyl-8 £""( H-méthyl pipérazino)-3 propylidène_7-6 méthoxy-2 benzo £"b_7benzo-furanno £"2,3- e_7 oxépine 261-263 dichlorhydrate de méthyl-8 /Ju-méthyl pipérazino)-3 propylidène_J-6 ehloro-2 benzo £~b_7 fcenzo-25 furanno £*2,3-e_7 oxépine 268-270 EXEMPLE 2 Suivant les techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des comprimés par granulation et compression des constituants suivants : Constituant mg par comprimé Fumarate de (diméthylamino-3 propylidène)-6 benzo £"b_7 benzofuranno £*2,3-e_7oxépine 40 Lactose 100 Amidon de maïs 43 35 Gélatine 5 Acide alginiqae 4 Taie 6 Acide silicique 1 Stéarate de magnésium 1 200 mg 30 69 44033 13 2026686 EXEMPLE 3 Suivant les techniques pharmaceutiques connues, on a préparé un sirop correspondant à la formulation suivante : Constituant Quantité Fumarate de (diméthylamino-3 propylidène)-6 5 henzo ^"h_7"benzofuranno /~2,3-e_7oxépine 250 mg Acide citrique 500 mg Sorhitol 10 g Acide sorbique 100 mg Essence d'orange 1 ml 10 Essence de citron 1,4 ml Alcool éthylique 2,5 ml lartrazine 1 mg Sirop simple (65 $ suc^e) 75 ml Eau distillée q.s„ 100 ml 69 44033 14 2026686 RETEIIIC1IIOBS 1. Dérivés de la benzo /~b_7 benzofuranno Z~2»3-e_7 oxépine correspondant à la formule générale ; 10 15 20 25 30 35 dans laquelle R-^ représente (3-dim.é thylam in o éthyl, (3-dimé thy la-minois opropyl, p-pipéridinoéthyl, p-(méthyl-4-pipérazino) éthyl, (méthyl-l-pipéridyl-2) méthyl ou méthyl-l-pipéridyl-3 ; Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl ; R^ représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthyl ou méthoxy ; R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl et R^ représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthoxy, ainsi que les sels non toxiques de ces dérivés» 2. (Diméthylamino-3 propylidène)-6 henzo /~b_7 benzofuranno T2,3-eJ7 oxépine et ses sels non toxiques.» 3. (Pipéridino-3 propylidène)-6 bénzo £~bJ benzofuranno £2,3-e_7 oxépine et ses sels non toxiques» 4. Procédé de préparation de dérivés de la benzo ZTÏ7 benzofuranno Z^,3-e_7 oxépine correspondant à la formule générale : R. r il 1 ÏO-R-, dans laquelle R-^ représente p-diméthylaminoéthyl, (^-diméthyla-minois opropyl, p-pipéridinoéthyl, p-(méthyl-4-pipérazino) éthyl, (méthyl-l-pipéridyl-2) méthyl ou méthyl-l-pipéridyl-3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl présente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthyl ou méthoxy 5 R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl et R^ représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthoxy, ainsi que des sels non toxiques de ces ? 5 R3 re- 69 44033 15 2026686 10 15 20 25 30 35 dérivés, earaetérisé en ce qu'on fait réagir, dans un éther approprié, une oxo-6 benzo £~b_7 benzofuranno £*2,3-e_7 oxépine de la formule générale' : S4-^N r II dans laquelle R2, R^, R^ et R^ ont les valeurs définies ci-dessus, avec un composé organo-halogénomagnésien de la formule générale Hal Mg - CH2 - Rz dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et R-^ a la signification donnée ci-dessus et qu'on hydrolyse le dérivé organo-magnésien obtenu pour obtenir une hydroary-6 oxépine correspondant à la formule générale : III ch2r1 dans laquelle R^, R2, R^ , R^ et R^ ont les valeurs définies ci-dessus qu'on fait réagir avec un agent déshydratant pour former le dérivé désiré de la benzo £"b_JT benzofuranno £"2,3-eJ7 oxépine, lequel on fait éventuellement réagir avec un acide organique ou inorganique approprié pour obtenir le sel non toxique correspondant. 5. Procédé suivant la revendication 4 caractérisé en ce qu'on fait réagir l'oxo-6 benzo £"b_7 benzofuranno £~2»3-*7 oxépine avec le magnésien du chlorure ou du bromure du V -di- méthylaminopropylo 6. Procédé suivant la revendication 4 caractérisé en ce qu'on fait réagir l'oxo-6 benzo £"bJ benzofuranno £"*2,3-e_7 oxépine avec le magnésien du chlorure ou du bromure du 'V-pipéridinopropylo 69 44033 16 2026686 7. Procédé suivant la revendication 4 caractérisé en ce que 1* éther est sélectionné parmi le groupe comprenant le tétrahydrofuranne, 1'éther éthylique, 1'éther propylique, l1éther isopropylique et l'éther butylique<> 8. Procédé suivant la revendication 4 caractérisé en ce que l'agent déshydratant est sélectionné parmi le groupe comprenant l'acide sulfurique, l'aoide chlorhydrique, l'acide phosphûrique, l'acide p-toluènesulfonique, le chlorure de thionyl, le chlorure d'acétyl et le chlorure de tosyl. 9. Compositions thérapeutiques dont le principe actif est constitué par au moins un dérivé de la benzo £"b_7 benzofuranno ZT2>3~e_7 oxépine correspondant à la formule générale : noisopropyl, p-pipéridinoéthyl, (3-(méthyl-4-pipérazino) éthyl, (méthyl-l-pipéridyl-2) méthyl ou méthyl-1—pipéridyl-3 ; Ie"* présente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl ; représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthyl 25 ou méthoxy ; R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl et R^ représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthoxy, ou par un sel non toxique de ce dérivé. 10. Composition thérapeutique dont le principe actif est la (diméthylamino-3 propylidène)-6 benzo £~b_7 tenzo~ 30 furanno £2,3-^J oxépine ou un sel non toxique de cette oxépine. Il® Composition thérapeutique dont le principe actif est la (pipéridino-3 propylidène)-6 benzo /.""b_7 benzofuranno £"2,3-e_7 oxépine ou un sel non toxique de cette oxépine» 12. Procédé de préparation des compositions 35 thérapeutiques des revendications 9, 10 et 11 caractérisé en ce qu'on met au moins un dérivé de la benzo £~b_7 benzofuranno Z"2,3-e_7 oxépine ou un sel non toxique de ce dérivé en association avec un excipient pharmaceutique approprié. • 69 44033 17 2026686 13» Procédé suivant la revendication 12 caractérisé en ce que l'excipient pharmaceutique est constitué par au moins un ingrédient sélectionné parmi le groupe comprenant l'eau distillée, le lactose, le saccharose, les amidons, le 5 talc, le stéarate de magnésium, le polyvinylpyrrolidone, l'acide alginique, la silice colloïdale, un polyoxyéthylène glycol, un ester mono-oléique de sorbitane polyhydxoxyéthylé (20), le propylène glycol, l'aleool éthylique, la glycérine, le méthyl " p-oxybenzoate, le propyl p-oxybenzoate, l'acide sorbique, l'a-10 cide citrique, le sorbitol, des arômes, des graisses hydrogénées et le chlorure sodique. 14. Procédé suivant les revendications 12 et 13 caractérisé en ce que le dérivé de la benzo /,~*b_7 benzofuranno £"2,3-e__7 oxépine utilisé est la (diméthylamino-3 propylidène)- 15 6 benzo £b_7 benzofuranno /~2,3-eJ oxépine ou un sel non toxique de cette oxépine. 15. Procédé suivant les revendications 12 et 13 caractérisé en ce que le dérivé de la benzo /~b_7 benzofuranno £"2»5-e_7 oxépine utilisé est la (pipéridino-3 propyli- 20 dène)-6 benzo /~bJ benzofuranno /~2,3-e_7 oxépine ou un sel non toxique de cette oxépine.