FR 2043486 A1 19710219 FR 6917373 A 19690528 17373 ' , 2043486 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. ALLAIS André et POITTEYIN André, a pour objet de nouvelles dibenzo azépines ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés et leur application comme médicaments. 5 L'invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux dérivés de 5-méthyl dibenzo (b,f) azépine et plus spécifiquement les 5-méthyl 10-((3-alcoylamin.oéthyl) dibenzo (b,f) azépines et leurs sels d'acides, de formule générale I : ^ CHoC^r" 1 • I ch3 10 dans laquelle.représente un radical alcoyle inférieur, un atome d'hydrogène ou R^, représentant un radical alcoyle inférieur, et X et ï' représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. L'invention s'étend à l'application, comme médicaments, des 15 composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale, ainsi qu'à leurs sels thérapeutiquement compatibles tels que les chlorhydrates, citrates, malates, benzoates, phosphates etc... Parmi ces composés thérapeutiquement actifs, on peut citer notamment la 5-méthyl lO-(p-diméthylaminoéthyl) dibenzo (b,f) 20 azépine et son c hlorhydrate, et la 5-méthyl 10—(p-monocéthylamino-éthyl) dibenzo (b,f,) azépine et son chlorhydrate. Ces composés appartiennent à la classe des dibenzo azépines dont les propriétés antidépressives sont connues. Dans cette classe de médicaments les représentants les plus connus sont 1'imipramine, 25 la désipramine ou la dibenzépine. 0e type de médicament est essentiellement caractérisé par son action thymoanaleptique, c'est-à-dire la possibilité d'inverser l'humeur observée chez les malades mélancoliques, anxieux ou ' neurasthéniques. 30 Les dibenzo azépines présentent en général un avantage certain sur les inhibiteurs de monoaminooxydases dont l'effet est moins constant, moins spécifique et souvent accompagné d8effets secondaires dangereux» Les dibenzo azépines possèdent par contre 11inconvénient de manifester également une action psyeholeptloue sédative, une 35 action anticholinergique ou une aetios adrénolytiqp® à des degrés 17373 2 2043486 divers selon les molécules. 11 était donc souhaitable de trouver dans cette classe d'agents thymo&naleptiques des composes àoat l'action serait plus pure et serait davantage débarrassée des effets secondaires. En particulier, 5 il était très désirable de trouver des dibenzo azépines dont l'action thymoanaleptique ne serait pas accompagnée de sédation ou surtout d'action antich.olinergiq.ue, Los composés objet de la présente invention, répondent à cette ezigance de la thérapeutique. Ils possèdent eux aussi un effet 10 thyEOanaleptique prouvé en particulier sur l'animal par l'effet antagoniste vis-à-vis de tranquillisants comme la réserpine et la tétrabénazine, par l'effet potentialisateur vis-à-vis de lsamphétamine et la dihydroxyphénylalanine (DOPA). Ils sont pratiquement dépourvue de tout effet sédatif ou anticholinergique. En 15 plus leur toxicité aiguë est très faible. Ils peuvent donc être administrés sans crainte d'observer chez les patients de la somnolence due à un effet de sédation ou des troubles de la vue dûs à un effet du type atropinique. . Ils peuvent être utilisés par voie buccale, transcutanée ou 20 rectale et se présenter sous forme de comprimés, .de comprimés enro-• liés, de solutions ou de suspensions injectables et de suppositoires; ces formes d'utilisation pharmaceutique sont préparées 3elon les procédés usuels. La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 10 et 25 250 i3g par jour, chez 15adulte, en fonction de la voie d'administration et de la sensibilité du sujet. L'invention comprend également un procédé de préparation des composés répondant à la formule générale, I, illustré par le schéma annexé et essentiellement caractérisé en ce que l'on fait agir un 30 agent-de réduction sur un sel de 9-alcoxy earbonyl. .10-riaéthyl acridiaLua» -ïl'j traité le 9-alcoxy earbonyl 10-xaéth^rl aeridane, III, ooi"enu• par un 2-halogène 1 -dialcoylaminoéthane% VI, pour former un 9~ale désiré© - l's'èÊ.--peut 'ë'reataellenïeat âéssier.jler pour obtenir une 17373 2043486 t 5-méthyl 10—(p-monoalcoylaminoéthyl) dibenzo (b,f,) azépine, Ib, la 5-méthyl 10-(p-dialcoylaminoéthyl) dibenzo (b,f,) azépine, la, et la 5-méthyl 10-((3-monoalcoylaminoéthyl) dibenzo (b,f,) azépine, Ib, pouvant être/désiré salifiées. 5 Le sel de 9-àlcoxy carbonyl 10-méthyl acridinium utilisé au départ du procédé peut être aisément préparé par une méthode analogue à celle décrite par RAUHDT et Coll. (J. Org. Chem. 30. 3587, 1965) I on utilise de préférence le methosulfate de 9-méthoxy carbonyl 10-méthyl acridinium. 10 L'agent de réduction que l'on fait agir sur le sel de 9-alcoxy carbonyl 10-méthyl acridinium peut être un borohydrure alcalin tel que le borohydrure de potassium ou encore de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine. L'agent de réduction utilisé pour réduire le 9-alcoxy carbonyl 15 9-(P-dialcoylaminoéthyl) 10-méthyl aeridane est un hydrure choisi notamment dans le groupe constitué par 1'hydrure d'aluminium, le diborane, les organoalumino hydrures (diisobutyl hydrure d'aluminium, triisobutyl hydrure d'aluminium etc...) actuellement on utilise de préférence 1'hydrure de lithium aluminium. 20 L'agent de déshydratation que l'on utilise pour traiter le 9- hydroxy méthyl 9-(P-dialcoylaminoéthyl) 1O-méthyl aeridane peut être choisi parmi tous les agents connus pour les réactions de déshydratation, on peut notamment employer les acides de Lewis, l'acide sulfurique, l'anhydride phosphorique, l'acide phosphorique, l'acide 25 paratoluènesulfonique. La désalcoylation éventuelle de la 5-méthyl 10-(P-dialcoyl-aminoéthyl) dibenzo (b,f) azépine peut être effectuée notamment par action d'un chloroformiate d'alcoyle tel que le chloroformiate d'éthyle ou d'un halogénure de cyanogène puis traitement au moyen 30 d'un agent alcalin tel que la soude ou la potasse pour obtenir la 5-méthyl 10-(p-monoalcoylaminoéthyl) dibenzo (b,f) azépine. La salification de la 5-méthyl 10-(p-monoalcoylaminoéthyl) dibenzo (b,f) azépine et de la 5-méthyl 10-(p-monoalcoylaminoéthyl) dibenzo (b,f) azépine peut être effectuée au moyen d'un acide 35 minéral ou organique. Par ailleurs, on peut porifier le 9-alcoxy carbonyl 9-(P-dialcoylaminoéthyl) 1O-méthyl aeridane par formation d'un sel dudit composé puis libération de la bas© lier© au moyen &5un agent basique 17373 + 2043486 tel que la soude, on utilise notamment comme agent de salification un acide tel qu'un diacide organique et plus particulièrement l'acide fumarique. l'invention concerne également les produits intermédiaires 5 nécessaires à la mise en oeuvre du procédé à savoir : a) les 9-alcoxy carbonyl 1O-méthyl aeridanes, de formule générale : OOOalc dans laquelle Z et Z* représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et aie. représente un: radical alcoyle inférieur et plus 10 particulièrement le 9-méthoxy carbonyl 10-méthyl aeridane ; b) les 9-alcoxy carbonyl 9-(p-dialcoylaminoéthyl) 1O-méthyl aeridanes, de formule générale a. L1\ N-H2C-H2C OOOalc et leurs sels, dans laquelle et représentent un radical 15 alcoyle inférieur, ï et Z1 représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et aie* représente un radical alcoyle inférieur et plus particulièrement le 9-méthoxy carbonyl 9-(p-diméthylaminoéthyl) 10-méthyl aeridane et le fumarate de 9-méthoxy carbonyl 9-(p-diméthyl-aminoéthyl) 10-méthyl aeridane ; 20 c) les 9-hydroxyméthyl 9-(p-dialcoylaminoéthyl) 10-méthyl acridanes, de formule générale^: a. txn-eoc-ho0 s 2. 2. ch2oh dans laquelle et représentent un radical alcoyle inférieur et Z et X' représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et 25 plus particulièrement le 9-hydroxymétIiyl 9-( P-diméthylaiainoéthyl) 17373 5 , 2043486 1O-méthyl aeridane. L'ivention sera d'ailleurs mieux comprise grâce aux exemples qui suivent, donnés sans caractère limitatif. Exemple nS 1 : 5-méthyl IQ-(B-diméthylaminoéthyl) dibenzo (b.f) 5 azépine la Stade A : ^-méthoxj jçarbonjrl^J Ô-métl^ljaçridMe,—III On mélange 78 g de méthosulfate de 9-méthoxy carbonyl 10-méthyl acridinium, II.(obtenu selon le procédé décrit par EAUHUT et Coll., J. Org. Chem. 50. 3587, 1965), 800 cm3 d'éthanol et 40 cm3 d'eau 10 distillée, puis ajoute, en quarante-cinq, minutes, à température ambiante, 80 g de borohydrure de potassium. On agite pendant trente minutes, verse dans un mélange eau-glace, agite pendant deux heures, extrait à l'éther et distille l'extrait à sec sous vide. On obtient 51 g de 9-méthoxy carbonyl 10-méthyl aeridane, III, sous forme d'un 15 produit solide jaune pâle, soluble dans le chlorure de méthylène, l'éther et l'acétate d'éthyle, insoluble dans l'eau, fondant à 106^0 Pour l'analyse, on recristallise le produit par chaud et froid dans l'éther isopropylique ; le point de fusion demeure inchangé. Analyse : C^gH^OgN = 255,51 20 Calculé : 0 $ 75,87 H $ 5,87 ÎT # 5,65 Trouvé : 75,9 5,9 5,7 Spectre I.R. o^lnrnfnrme : 'Présence de. C=0 à 1 728 cm~1 Présence d'aromatique à 1 595 et 1 475 -25 A la connaissance de la Société demanderesse, cê composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Fumaratê_d« ,2-méthox^ _car b£r^1__9^ (iméth^lMiin£éth^l^ 1_0-méthyl acriâanex IV 1&) Préparation du réactif î 50 On mélange 250 g de chlorhydrate de 2-chloro 1-diméthylâmino- éthane et 250 cm5 d'eau, refroidit et ajoute, à une température inférieure à +102C, 250 em5 de lessive de soude. On agite pendant quinze minutes, à +52C, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, distille l'éther et ree-35 tifie le résidu. On obtient 130 g de 2~chloro 1-diméthylaminoéthane dont le point d'ébullition est de 1Q6&~108^0. ' 2S) Condensation % ■ On mélange 36,5.g de 9-niéthoxy carbonyl 10=méthyl aeridane, III 17373 6 2043486 et un litre de toluène, distille 50 cm3 de toluène et refroidit. On ajoute 5565 g de potassium, à une température inférieure à +1020, agite pendant deux heures à température ambiante, porte au reflux pendant trente minutes et refroidit. On ajoute, à une température 5 inférieure à +2020, une solution de 52,5 cm3 de 2-chloro 1-diméthyl-aminoéthane dans 200 em3 de toluène, porte au reflux pendant vingt heures, refroidit et ajoute 100 cm3 de ter-butanol. On agite une heure à température ambiante, ajoute 35 cm3 d'éthanol et agite pendant trente minutes, à température ambiante. On extrait à l'acide 10 chlorhydrique 2 K", lave les phases acides à l'éther, alcalinisè par addition de lessive de soude, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide.- On dissout le résida dans 100 cm3 de méthanol, ajoute 300 cm3 de solution saturée d'acide fumarique dans le méthanol et 15 distille en ajoutant de l'acétate d'éthyle pour remplacer le méthanol. On amorce la cristallisation, glace pendant trente minutes, essore, lave le précipité à l'eau et sèche. On obtient 37 g de fumarate de 9-iaéthoxy carbonyl 9-(P~diméthylaminoéthyl) 10-méthyl aeridane, 17, sous forme d'un produit solide, soluble dans le 20 méthanol, peu soluble dans l'acétate d'éthyle, insoluble dans l'eau, fondant à 1?6®C. Pour l'analyse, on recristallise le produit par dissolution dans le méthanol, addition d'acétate d'éthyle et concentration ; le point de fusion reste inchangé. 25 Analyse ï = 440,48 Calculé ; C $> 65,44 H 1» 6,41 S % 6,36 Trouvé î 65,5 6,4-6,3 6,3-6,4 Spectre I.R. - Hu.iol : Présence de bandes 0=0 à 1 728 cm~* (ester) et 1 700 cm~* (acide) 30 A la connaissance âe la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade 0 s â-Jpdrox^étî^l ^XP™dj^ét^laminQ£t^l)—10-méthyl acridaneA V • 12) Retour à la -base ; - 35 " Oa met en suspension 50 g de fumarate de 9-méthoxy carbonyl 9-(0-diméthylaminoéthyi) 10-méthyl aeridane, IV, dans 500 cm3 d'eau, refroidit et ajoute 30 cm3 de lessive de soude. On extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur 17373 2043486 4 sulfate de magnésium et distille à sec sous vide. On obtient 36 g de 9-méthoxy carbonyl 9-(p-dixaéthylaminoéthyl) 10-méthyl aeridane. 22) Rédaction : On refroidit 400 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute, en quinze 5 minutes, 20 g d'hydrure de lithium aluminium, puis une solution de 36 g de 9-méthoxy carbonyl 9-(0-diméthylaminoéthyl) 10-méthyl aeridane dans 400 cm3 de tétrahydrofuran, en trente minâtes. On porte aa reflux pendant deux heures, refroidit et ajoute 200 cm3 de tétrahydrofuran à 20 $ d'eau, à une température inférieure à 02C. On 10 filtre, lave au chlorure de méthylène, distille à sec sous vide, dissout le résida dans le chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre en ajoutant de l'acétate d'éthyle pour remplacer le chlorure de méthylène. On amorce la cristallisation, glace pendant une heure, 15 essore, lave à l'eau et sèche. On obtient 24,5 g de 9-hydroxyméthyl 9-(p-diméthylaminoéthyl) 10-méthyl aeridane, V, sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans le chlorure de méthylène, peu soluble dans l'acétate d'éthyle, insoluble dans l'eau, fondant à 1502C. 20 Par concentration des eaux mères, on obtient un 2ème jet de 1,6 g du composé, V (rendement total s 79 #). Pour l'analyse, on recristallise le produit par dissolution dans le chlorure de méthylène et addition d'acétate d'éthyle ; le point de fusion demeure inchangé. 25 Analyse Calculé Calculé avec 1/4 de mole d'acétate d'éthyle Trouvé 30 Spectre I.R. chloroforme Présence de -NC^" ^ 2 780 cm"^ Présence de -OH A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 35 Stade D : ^-méth£l—10-XP^^éti^la^noéthyl)__dib£nzo__(b,f)_azé£ine CigH240E2 = 296,40 0 * 76,99 H* 8,16 H* 9,45 75,5 8,2 8,8 75,3-75,4 8,5-8,1 8,8-8,6 69 17373 8 2043486 verse le mélange réactionnel sur de la glace, agite pendant quinze minutes et alcalin!se par addition de lessive de soude. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide. On dissout le 5 résidu dans l'éther, filtre, concentre à faible volume et ajoute du pentane en distillant pour chasser l'éther. On filtre, concentre à 100 cm3 environ, amorce la cristallisation, glace pendant une heure, essore, lave le précipité à l'eau et sèche sous vide. On obtient 16 g de 5-méthyl 10-(p-diméthylaminoéthyl) dibenzo (b,f ) azépine,I, 10 sous forme d'un produit solide jaune, soluble dans les alcools, l'éther, l'acétate d'éthyle et les solvants chlorés, peu soluble dans le pentane, insoluble dans l'eau, fondant à 782C (rendement : 70 i»). Pour l'analyse, on chromatogràphie le produit sur silicate de magnésium, élue à l'éther et recristallise dans le pentane par chaud 15 et froid j le point de fusion reste inchangé. Analyse s 0^ 7,97 N * 10,06 7,9 9,9 H + cm-1 Calculé î C 81,97 Trouvé : 82,0 Spectre I.R. chloroforme 20 Présence de C=C à 1 634 Présence de Spectre U.Y. : 12) Dans l'éthanol î Max. à 215 mu E \ ^ = r 1 cm 1 # 25 Infl. vers 281 mu E « a QZH 22) Dans l'éthanol. H01 ff/10 î Max. à 214-215 mu E ! ' = 929 1 cm Infl. Ter s 280-281mi E î ^ =167 1 cm 32) Dans l'éthanol. NaOH N/10 ; 30 Max. à 254 mu E î * = Î085 i cm 932 156 Max. à 254-255 mu Max. à 331 mu Max. à 252-253 mu 1 "k B1cm = 1 122 E1 1 = 47 1 cm 1 * = 1 cm 1 * 1074 Infl. vers 326-327 mu E ' 'r = 46 1 cm Infl. vers 326 mu E 1 * 1 cm 50 Infl. vers 280 mu 1 i» î san 159 Â la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n2 2 ; Chlorhydrate de 5-méthyl 10-(3-monométhylsaainoéthylj 35 dibenzo (b.f) azépiae. Ib fVW'MJiiilWJUlMMUgMJilWtliH—fc—M■!! I, iJWT'nriiT»': JaMEEggZSS» Stade A s dibenzo Xb^f2 âsiPin£ 17373 9 2043486 i On mélange 32,5 cm3 de benzène et 6,5 cm3 de chloroformiate d'éthyle, puis ajoute une solution de 6,5 g de 5-méthyl 10-(f3-diméthylaminoéthyl) dibenzo (b,f ) azépine (obtenue dans l'exemple n2 1) dans 32,5 cm3 de benzène et porte au reflux pendant cinq, heures} 5 on refroidit, ajoute de l'acétate d'éthyle, agite avec de l'acide chlorhydrique ET et décante la phase organique ; on lave celle-ci à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on obtient 5 g de 5-méthyl 10-( {3-lî-éthoxy carbonyl N-méthylamino-éthyl) dibenzo (b,f) azépine, la, qu'on utilise telle quelle dans 10 le stade suivant (Rendement : 64 i»). Spectre I.R. chloroforme : cm 1 Présence de carbonyle à 1 687 ~ A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 15 Stade B : Chlorb^drate_de ^-méth^l_10-^pi-monométhylami^oéthyl) dibenzo £bjXl azépine >_Ib À 5 g de 5-méthyl 10- ( p-N-éthoxy carbonyl ÎT-méthylamino éthyl ) dibenzo (b,f) azépine, la, on ajoute une solution de 5 g de potasse dans 50•cm3 de n-butanol, agite et chauffe au reflux pendant vingt 20 heures ; on distille le butanol sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide j on dissout le résidu dans 10 cm3 d'éther, chromâtographie la solu-= tion sur silicate de magnésium, élue à l'éther, et distille à sec 25 sous vide ; on obtient 3,5 g de 5-siéthyl 10-(p=monométhylamino-éthyl) dibenzo (b,f) azépine brute que l'on dissout dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle ; on ajoute une solution diacide chlorhydrique anhydre dans l'acétate d'éthyle, glace pendant trente minutes, essore et sèche ; on recueille 3,5 g du composé, la, brut que l'on 30 purifie par dissolution dans le benzène au reflux et concentration ; après amorçage de la cristallisation, on essore, lave le précipité à l'eau et sèche 5' on obtient 2,65 g de chlorhydrate de 5-méthyl 10-(p-monométhylaminoéthyl) dibenzo (b,f) azépine, la, sous forme d'un produit solide jaune, soluble dans les alcools et le chlorure 35 de méthylène, peu soluble dans le benzène et l'acétate d'éthyle, insoluble dans l'eau et lséthsr, fondant à 18020. Analyse î 0^gH21H2Cl ~ 300,83 Calculé : C jé 71,87 H $ 7,04 EF 9>31 C1 # 11,79' 69 17373 10 2043486 Trouvé s 72,1 6,7 9*2 11,8 A la connaissance de la Société demanderesse, la 5-méthyl 10-(£-monométhylaminoéthyl) dibenzo (b,f ) asépine et son chlorhydrate ne sont pas décrits dans la littérature. 5 Etude Pharmacologieue des composés, objet de l'invention Ao^ivité_antid£prsssive î l'activité antidépreselve est déterminée par le test de la ptôse des paupièrestel que codifié par B.ÏÏBIÏT J. Pharm. Ezp. Ther., 1957, 120, 125. 10 Du fait de 1santagonisme vis-à-vis de la réserpine exercé par un produit actif, le degré de ptôse s'abaisse d'autant plus que la dose administrée est plus élevée et atteint une valeur nulle si la ptôse des paupières n'apparaît plus du tout après injection de la dose standard de réserpine. 15 le test de la ptôse des paupières est utilisé pour permettre une évaluation quantitative de l'état de lsanimal, mais 18antagonisme s'exerce également sur tous les symptômes neuro-dépressifs de la réserpine : immobilité, adynsmie, hypothermie, myosis la lecture est effectuée quatre heures après l'injection intra- 2G péritonéale de 1 mg/kg de réserpine à des groupes de rats ayant reçu par voie intr&péritonéale ime heure auparavant des doses variables des produits étudiés. les résultats sont exprimés en pourcentage de ptôse par rapport à celle des témoins n'ayant reçu que la réserpine. lots Doses de ptôse 2 mg/kg 100 5-méthyl l0-(p-àiméthylaœinoéthyl) 5 mg/kg 59 dibeaso (b,f) azépine 10 mg/kg 57 20 mg/kg 30 ■ 1 mg/kg 100 Chlorhydrate de 5-méthyl L î ^"3 mg/kg 72 f- Q-( ^«monoiaé t hylamino é t hyl ) \ 5 mg/kg 50 dibeaso sàépin© i10 Mg/kg 35 .4 • um- . ^ ... , LS-:-» ».w rc bo î- mg/kg 11 17373 2043486 On constate, d'après ces résultats, que la dose qui réduit de 50 & la ptôse des paupières provoquée par la réserpine, se situe aux environs de 5 mg/kg pour les deux produits. Détermination de_l£ toxicité aiguë, : 5 Les deux produits étudiés ont été administrés par voie intra-péritonéale à des lots de souris de souche Rockland, pesant entre 18 et 22 g. les animaux ont été placés en observation pendant sept jours, la dose létale 50 % (Dl 17373 12 2043486 REVENDICATIONS 1°) les 5-méthyl 10-(P-alc oylaminoéthyl) dibenzo (b,f ) azépines et leurs sels d'acides, de formule générale : 5 dans laquelle R^ représente un radical alcoyle inférieur, Rg un atome d'hydrogène ou R^, R^ représentant un radical alcoyle inférieur et Z et X' représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, 2°) La 5-méthyl 10-(P-diméthylaminoéthyl) dibenzo (b,f) azépine •)0 e"t ses sels. 3°) la 5-méthyl 10-(P-monométhylaminoéthyl) dibenzo (b,f)azépine et ses sels. 4°) Â titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale ainsi que leurs sels thérapeu-15 tiquement compatibles tels que les chlorhydrates, citrates, malates, benzoates, phosphates etc... et notamment les composés selon 2°) et 3°). 5°) Les'compositions pharmaceutiques contenant un au moins des composés selon 4°) et un ou plusieurs autres composés d'activité 20 antidépressive. 6°) ïïn procédé de préparation des composés selon 1°) caractérisé essentiellement en ce que l'on fait agir xm agent de réduction sur un sel de 9-alcoxy carbonyl 10-méthyl acridinium, traite le 9-alcoxy carbonyl 10-méthyl aeridane, obtenu par un 2-halogéno 1-25 dialcoylaminoéthane pour former un 9-alcoxy carbonyl 9-(P-dialeoyl-aminoéthyl) 10-méthyl aeridane et traite celui-ci par un agent de réduction pour obtenir un 9-(hydroxyméthyl 9-O-dialcoylaminoéthyl) 10-méthyl aeridane que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydratation et obtient la 5-méthyl 10-{P-dialcoylaminoéthyl)dibenzo 30 (b, f ) azépine désirée que l'on peut éventuelleaant désalcoyler pour obtenir une 5-méthyl 10-(fâ-aono aie oylamino é thyl) dibenzo (b, f) azépine, la 5-méthyl 10- ( (3-diaIe o jismino é thyl ) dibenzo (b,f) azépine et la 5-méthyl 10-(p-monoaleoylaminoéthyl) dibenzo (b,f) asépiae pouvant être, si désiré, salifiées. CH5 17373 13 2043486 4 72) Un procédé de préparation des composés selon 12) caractérisé en ce que l'on fait agir un borohydrure alcalin sur un méthosulfate de 9-méthoxy carbonyl 10-méthyl acridinium, traite le 9-méthoxy carbonyl 10-méthyl aeridane obtenu par un 2-chloro 1-dialcoylamino- 5 éthane pour former un 9-méthoxy carbonyl 9-({3-dialcoylaminoéthyl) 10-méthyl aeridane que l'on peut éventuellement purifier par formation d'un sel dudit composé et libération de la base libre, traite celle-ci par un hydrure approprié pour obtenir un 9-hydroxyméthyl 9-(p-dialcoylaminoéthyl) 10-méthyl aeridane que l'on soumet à 10 l'action d'un agent déshydratant choisi parmi les acides de Lewis, l'acide sulfurique, l'anhydride phosphorique, l'acide phosphorique, l'acide paratoluènesulfonique, et obtient la 5-méthyl 10-({3-dialcoyl-aminoéthyl) dibenzo (b,f) azépine désirée que l'on peut éventuellement désalcoyler par action d'un chloroformiate d'alcoyle ou d'un 15 halogénure de cyanogène sur cette dernière puis par traitement au moyen d'un agent alcalin pour obtenir la 5-méthyl 10-(p-monoalcoyl-aminoéthyl) dibenzo (b,f) azépine, la 5-méthyl 10-(p-dialcoylamino-éthyl) dibenzo (b,f) azépine ét la 5-méthyl 10-(j3-monoalcoylamino-éthyl) dibenzo (b,f) azépine pouvant être si désiré salifiées au 20 moyen d'un acide minéral ou organique 82) Un procédé de préparation des composés selon 12) et plus particulièrement de la 5-méthyl lO-(p-diméthylaminoéthyl) dibenzo (b,f) azépine et de la 5-méthyl 10-(P-monométhylaminoéthyl) dibenzo (b,£) azépine caractérisé en ce que l'on fait agir le'borohydrure de 25 potassium sur le méthosulfate de 9-méthoxy carbonyl 10-méthyl acridinium, traite le 9-*éthoxy carbonyl 10-méthyl aeridane obtenu par le 2-chloro 1-diméthylaminoéthane pour former,le 9-méthoxy carbonyl 9-(ft-diméthylaminoéthyl) 10-méthyl aeridane, que l'on purifie par formation du fumarate dudit composé et libération de la 30 base au moyen de soude, traite cette dernière par 1'hydrure de lithium aluminium pour obtenir le 9~hydroxyméthyl 9-(p-diméthylamino-éthyl) 10-méthyl aeridane que l'on soumet à l'action de l'anhydride phosphorique et obtient la 5-méthyl 10-^-diméthylaminoéthyl) dibenzo (b,f) azépine désirée que l'on peut diméthyler par action du chloro-35 formiate d'éthyle sur cette dernière puis traitement par la potasse de la 5-méthyl 10-( p-ïT-éthoxy carbonyl îf-méthylaminoéthyl) dibenzo (b,f) azépine intermédiaire pour obtenir-- la 5~Jaétîiyl tO-(p-mono-méthylaminoéthyl) dibenzo (b,f) azépine. 17373 U 2043486 92) les produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé à savoir s a) les 9-alcoxy carbonyl 10-méthyl acridaa.es de formule générale s OOOalc x? ch3 5 dans laquelle I et ï! représentent mi atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et aie représente un radical alcoyle inférieur et plus particulièrement le 9-méthoxy carbonyl 10-méthyl aeridane ; ■b) les 9-alcoxy carbonyl 9-(P-àialcoylaminoéthyl) 10-méthyl aeridanes,de formule générale : fî M2G-H2C OOOalc h iO et leurs sels, dans laquelle et représentent un radical alcoyle inférieur X et 2' représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et aie représente un radical alcoyle inférieur et plus particulièrement le 9-méthoxy carbonyl 9-(p-diméthylaminoéthyl) 15 10-méchyl aeridane et le fumarate de 9-méthoxy carbonyl 9-(P-ûiméthylaminoéthyl) 10-méthyl aeridane ; e) Iss 9-hfdrosy méthyl 9-(p-dialcoylaminoéthyl) 1O-méthyl aeridanes* ds formule générale î M0C-H0C OB' OH 2 3 20 dans laquelle et représentent ua radical alcoyle inférieur et T et Z' représentent un atome d'hydrogins m, gû atome d®halogène et plus parti ouliènaent X© 9~hydroxyi&@i-!iyl S-Cp-diméthylaminoéthyl) 10-méthyl aeridane»