FR 2044789 A1 19710226 FR 7015696 A 19700429 10 15 1 2044789 70 15696 , . x la présente invention se rapporte a un procédé de résô-LUTion optique d'une DL-a-phényl-P-^(alkyl inférieur)phényljéthylamine de formule R nh2 dans laquelle R. représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone. les oc-phényl-f3- £(alkyl inférieur )phénylj éthy lamine s optiquement actives dédoublé® par le procédé suivant l'invention sont utiles comme produits intermédiaires pour la production de médicaments. Par exemples, les amides d'acides gras supérieurs optiquement actifs dérivés de ces aminés optiquement actives sont utilisables comme agents extrêmement efficaces contre l'athérosclérose. Généralement, on réalise la résolution optique d'une DL-amine par une cristallisation fractionnée ordinaire de sels diasté-réoisomères consistant en 1'aminé optiquement active et un acide optiquement actif, qui est l'acide tartrique, malique, mandélique, camphorique ou camphosuifonique. Par exemple, on a effectué la résolution optique de la DL-ct, (3-diphényléthylamine, dont la structure chimique est semblable à celle des DL-amines à dédoubler par le procédé suivant la présente invention, en employant l'acide tartrique ou malique optiquement actif comme agent de résolution et en utilisant une cristalli- 25 sation fractionnée due à la différence de solubilité des sels diastéréo-isomères formés dans un solvant (Journal fur Praktische Chemie, 101, 296 (1921)). Cependant, dans le cas des DL-cc-phényl-p-jjalkyl inférieur) phényl éthylamines, il est difficile d'effectuer une telle résolution *50 optique en utilisant ces agents de résolution classiques. Par exemple, la différence de solubilité entre un D-tartrate.de D-amine et un D-tartrate de L-amine est si faible dans divers solvants qu'il est difficile de séparer l'un de l'autre les sels diastéréoisomères par cristallisation fractionnée et l'on ne parvient par cette méthode à séparer ^ le sel de l-amine du sel de D-amine qu'avec des rendements de quelques pour-cents et les produits obtenus sont très impurs. Une autre réaction d'une Dl-oc-phényl-|3- ^(alkyl inférieur) phényl j éthy lamine avec l'acide 20 6AD ORIGINAL '0 15696 2044789 L-malique n'a donné aucun diastéréoisomère, parce que la D-amine et la L-amine étai'ent l'uniet l'autre liées simultanément et non sélectivement à l'acide L-malique aux deux groupes hydroxycarbcnyle de cet acide, même lorsque l'acide L-malique était utilisé en une quantité 5 égale ou supérieure à la quantité équimolaire et même- lorsqu'on'faisait varier les conditions de la réaction comme la nature des solvants et similaire. Ces faits ne peuvent être déduits ni des connaissances ordinaires sur la résolution optique ni de la - littérature connue concernant la résolution optique des DL-amines ayant une structure 10 similaire à celle des aminés suivant la présente invention. Ces faits sont la preuve des caractéristiques exceptionnelles des aminés employées dans la présente invention. La Demanderesse a également essayé de dédoubler les cc-phényl-P-1 ( alkyl inférieur )phénylj éthy lamine s en utilisant les acides 15 mandelique, camphorique et campliosulfonique optiquement actifs. Toutefois, non"seulement ces acides se sont révélés onéreux et difficiles à obtenir à l'échelle commerciale, nais encore la cristallisation fractionnée des diastéréoisomères résultants et la récupération desdits acides ont nécessités des traitements compliqués et difficiles à réa-20 liser. Dans ces circonstances, la Demanderesse a découvert, de façon inattendue, que, lorsque l'acide L-asi"îrtiq;;.e, qui es bon relié et facile à obtenir à l'échelle industrielle, est utilisé comme réactif de résolution optique, les DL-a-phényl-p- £(alkyl inférieur )phénylj 25 éthylamines peuvent être dédoublées facilement par cristallisation fractionnée avec un rendement élevé et à l'état dç haute pureté, en ne nécessitant que des opérations industrielles extrêmement simples. La Demanderesse est la première à avoir effectué la résolution des DL-amines en utilisant l'acide L-asparticue comme réactif• de résolution. 30 Par conséquent, un but de la présente invention est de fournir un procédé avantageux pour la résolution optique des DL-cx-phényl-oc- alkyl inférieur)phényljéthylamines. D'.autres buts apparaîtront dans la description ci-après. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit un pro-35 cédé de résolution optique des DL-a-phényl-f3-^( alkyl inférieur)phényl^ éthylamines, - caractérisé en ce qu'on met en contact une DL-a-phényl-(3- ' £( alkyl inférieur)phénylj éthylamine de formule-. 3 15696 2044789 e^c;v'H2> ee dans laquelle R est un radical alkyle inférieur" contenant 1 à 4 ator.3s de carbone, avec l'acide L-aspartique pour former des sels diastéréoisomère n qui sont le L-aspartate de ii-oi-r.hc'/.yl-p- [(a2'::yl inférieur) phényl] éthylammoniur. et le L-aspi.rtate de L-oc-i hénrl.-B- I (?:.lkyl inférieur) phényl]éthylammonium, en ce qu'on soumet les sel:: aiastéréoisomires formés à une cristallisation fractionnée dans un mélange aqueux composé d'eau et d'un sclvant organique miscible à l'eau, pour séparer le sel de D-amine du sel de L-amine, puis en ce qu'on met en contact les sels individuels avec un alcali pour obtenir la D-cx-phényl-;3-[_( alkyl inférieur ) phényl] éthy lamine et 1.?. L-oc- phényl- fi- [(alkyl inférieur) phénylj éthylamine. Les DL-oc-phsnyl-fB- alkyl inférieur)phénylj éthylamines utilisée dans le procédé suivant la présente invention sont produites suivant la méthode de Leuckart, c'est-à-dire par traitement d'allcylphénylacéto-phénones par le formiate d'ammonium ou similaire. On peut aussi en faire la synthèse par la méthode décrite dans Comptes Rendus de l'Académie des Sciences, Vol. 240, page 100- Pour réaliser le procédé suivant l'invention, on met en contact 1 mole de la DL-omine et 1 o 1,2 mole, de préférence 1 mole, d'acide L-asp.artique dans un milieu de réaction inerte, à une température de 70°-100°C, pour former les sels diastéréoisomères- La nature du milieu de réaction inerte n'est pas particulièrement limitée et l'on peut employer n'importe quel solvant capable de dissoudre les sels à cette température. Il est préférable de former- les sels dans le même milieu réactionnel que celui utilisé pour la cristallisation fractionnée • subséquente. Les sels diastéréoisomères fermes sépares l'un de l'autre par cristallin-tion fractionnée dans un mélange aqueux composé d'environ 30 à environ 60 parties en poids, de préférence d'environ'30 à environ 40 parties en poids à'eau,et de 0,5 à 20 parties en poids, de préférence de 0,5 à 2 parties en poids d'un solvant organique miscible à l'eau. Des exemples de solvants organiques miscibles à l'eau sont les alcools inférieurs comme le méthanol et l'éthanol, les cétones comme l'acétone, les éthers comme le dioxanne et le tétrahydro-furanne, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde. Jja quantité " BAD ORIGINAL 70 15696 4 2044789 du mélange aqueux utilisée pour la cristallisation fractionnée est d'environ JO à environ 80 parties en poids, de préférence d'environ 30 à environ 40 parties en poids, pour 1 partie en poids de 1'aminé. La cristallisation fractionnée est effectuée à une température de 5 0° à 30°C, de préférence de 10° à 20°C. Les cristaux du sel de D-amine résultant sont séparés de la solution contenant le sel de L-amine résultant par filtration. Or, isole le sel de L-amine par une méthode ordinaire, par exemple en concentrant le filtrat, puis en recueillant les cristaux 10 résultants du sel de L-amine. On met en contact individuellement le sel de D-amine et le sel de L-amine séparés avec un alcali d'une manière classique pour obtenir la D-amine et la L-amine optiquement actives recherchées et pour récupérer l'acide L-aspartique. L'alcali est employé en une quantité de 1,5 15 -3 moles par mole du sel et des exemples de l'alcali utilisable sont l'hydroxyde de potassium ou de sodium, le carbonate de potassium ou de sodium, l'ammoniac etc. . L'un des modes de réalisation préférés du présent procédé est décrit ci-après. 20 On met en contact une DL-a-phényl-f3-^( alkyl inférieur)phény]J éthylamine avec une quantité équimolaire d'acide L-aspartique, à 70°-95°C, dans un solvant qui est un mélange aqueux composé d'environ 30 à environ 60 parties en poids d'eau et de 0,5 à 20 parties en poids d'un solvant organique miscible à l'eau, pour former les sels diastéréo-25 isomères. Ensuite, on refroidit graduellement la solution à 10°-20°C pour provoquer le dépôt de cristaux du sel de D-amine. Après avoir été séparés par filtration, les cristaux sont soumis, sans cristallisation fractionnée, à une décomposition par un alcali, à basse température, ce qui permet d'obtenir directement avec un rendement 30 élevé une D-oc-phényl-{3- £( alkyl inférieur ) phényl] éthy lamine. Cette méthode est celle qui est la plus recommandable pour l'obtention de la D-amine. Il est également possible d'obtenir une L-amine optiquement pure en soumettant le filtrat résultant à une concentration, puis à une recristallisation qui fournit le sel de L-amine pur et en 35 décomposant le sel de L-amine par un alcali. La faible solubilité de l'acide L-aspartique dans l'eau permet une récupération avantageuse de l'acide L-aspartique avec un reniement aussi élevé que 80$ ou plus par des opérations aussi simples que les 15696 5 2044789 suivantes : la solution alcaline obtenue contenant 3'acide l-aspartique est réglée à un pH acide, par exemple, par addition d'acide sulfurique dilué à une/6 empé rature inférieure à 20°C, ce qui provoque le dépôt de l'acide L-aspartique sous forme de cristaux, que l'en sépare par filtration et qu'on lave avec de l'eau placée. L'emploi de l'acide L-aspartique cocne réactif de résolution est extrêmement avantageux au point de vue industriel, parce que cet acide est bon marché et qu'il peut être facilement produit à grande échelle. Lemploi de cet acide donne, en outre, les avantages indiqués ci-après. Le L-aspartate de D-amine et le L-aspartate de L-amine ont une grande différence de solubilité dans les solvants et l'emploi de ces sels est donc préférable pour réaliser un fractionnement. Compte tenu de cette grande différence de solubilité, il n'est pas nécessaire de répéter les opérations pénibles de cristallisation fractionnée qui sont requises dans le procédé classique de résolution optique des DL-amines et, dans des conditions convenablement choisies, on peut obtenir avec des rendements élevés des aminés optiquement actives ayant une pureté optique suffisamment grande à partir des cristaux des sels initialement précipités. En outre, après l'achèvement du dédoublement, on peut récupérer avec un rendement élevé l'acid L-aspartique pur simplement en réglant la solution contenant l'acide L-aspartique à un pH acide, puis en filtrant l'acide précipité. Par conséquent, on peut dire que le présent procédé est remarquablement avantageux au point de vue industriel en comjjaraiscn des procédés utilisant les acides organiques ordinaires mentionnés précédemment et qui nécessitent pour leur récupération des opérations complexes telles que des traitements par résine échangsuse d'ions et similaire. Le présent procédé est illustré plus en détail ci-après en référence à des exemples, auxquels il n'est bien entendu aucunement limité. EXEMPLE 1 On chauffe à reflux sous agitation, à 70°C pendant 1 h, un mélange de 17 1 d'eau, 4,2 1 de r-iéthanol, 255 g d'acide L-aspartique et 450 g de DL- 6AD ORIGINAL 70 15696 ° 2044789 décompose les cristaux ainsi obtenus à basse température avec une solution aqueuse de soucie caustique à 10?S, puis en procède à une extraction par l'éther isepropylique. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et avec de l'eau, puis 5 est séché avec du sel de G-lauber. Après avoir séparé le sel de G-lauber de la solution par filtration, on concentre le filtrat. Le résidu est distillé sous pression réduite pour fournir 172,6 g (76,7^) de D- 10 Analyse élémentaire : Trouvé Calculé C W 85,30 85,26 H (?0 8,29 8,11 N ( 15 Point de fusion du composé ÎT-acétylé : 136°-137°C. Le filtrat obtenu par séparation des cristaux du sel de D-amine est concentré aux 3/7 de sa quantité initiaient les cristaux qui se déposent au cours de cette opération et qui sont constituas par un sel riche en D-aiaine sont retirés par filtration. On répète deux fois 20 ces opérations permettant de séparer un sel riche en D-amine. Le filtrat ainsi obtenu est décomposé avec une solution aqueuse de soude caustique à 10% h. basse température, puis il est soumis à une extraction par l'éther isopropylique. La couche organique résultante est séchée, concentrée et distillée pour fournir la l-amine ayant les mêmes cons-25 tantes physiques que la D-amine ,sauf le pouvoir rotatoire spécifique H qui est de -12,6°. Les couches aqueuses obtenues au cours des extractions après la décomposition par un alcali sont réunies et concentrées jusqu'à un volume i_oitié du volume initial, puis leur pH est réglé à 2,80. On 30 recueille par filtration le précipité formé, on le lave à l'eau glacée et on le sèche, ce qui permet de récupérer 231 g (81,17°) d'acide L-aspartique déposé sous forme de cristaux. EXEI-IPLE 2 Un mélange de 18 1 d'eau, 3 kg de méthanol, 6 kg de DL-cx-phényl-35 (3-(p-tolyl) éthy lamine et 3,84 kg d'acide L-aspartique est chauffé à 95°C sous agitation pour former une solution claire. Ensuite, on refroidit graduellement la solution à 15°C sous agitation, puis on poursuit l'agitation pendant 1 h à la même température. On recueille 15696 7 2044789 par filtration les cristaux de sel de D-amine qui se - sont déposés. On lave ces cristaux à l'eau, puis au toluène. Les cristaux ainsi obtenus sont décomposés avec une solution aqueuse à 10$ de NaOH à une température inférieure à 20°C, puis on procède à une extraction r ■le toluène. La couche aqueuse est lavée 3 fois avec du toluène. On réunit les extraits dans le toluène, on i.-s lare à l'esu, puis avec line solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les concentre. On distille sous pression réduite le résidu pour obtenir 2,234 kg (77,5$) de D- Analyse élémentaire : Trouvé Calculé C ($) 85,17 85,26 H ($) :_Z 8,11 F ($) 6,60 6,63 Le filtrat o.btenu par séparation des cristaux du sel de D-amin est concentré à 1/3 de sa quantité initiale, est alcalinisé avec une solution aqueuse à 20$ de NaOH,puis est soumis quatre fois à une extraction par du toluène. On réunit les extraits dans le toluène, on les lave avec une solution aqueuse saturé^de MaCl, puis on les con centre. 0 . distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 3,539 kg (rendement de récupération 96,3$) de L-cc-phényl-p-(p-tolyl) éthylamine brute; P.E. 115°-120°C sous 0,07 mm Hg; n^ 1,5741 ; [ Analyse élémentaire : Trouvé Calculé C ($) 85,20 85,26 H ($) 8,10 8,11 X ($) 6,49 ' 6,93 Les couches aqueuses résultant de l'extraction après la décomposition par un alcali sont reunies, ré. lies à un ;,H de 2,SC par addition d1 acidesulfurique à 40$, sous refroidissement, puis le mélange obtenu est agité à 10°C pendant 3 h. On recueille par filtration les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau glacée et on les sèche sous pression réduite, pour obtenir 3,418 kg (89$) d'acide L-aspartiq' Wd° -24'5°- .(C=2, 6K-HC1) " BAD ORiGiNAL 15696 Analyse élémentaire C (*) H (fo) N ($) 8 Trouvé 36,00 5,49 10,33 2044789 Calculé 36,09 5,30 10,52 70 15696 9 2044789 REVENDICATIONS 10 15 20 25 30 35 1.- Procédé de résolution optique des DL-oc-phényl-(3- jjalkyl inférieur) phényl] éthylamines, caractérisé en ce qu'on met en contact une DL-cc-phényl-p-[(alkyl inférieur)phényl] éthylamine de .formule œ2 dans laquelle R est un radical alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, avec l'acide L-aspartique, pour former des sels diastéréoisomères qui sont le L-aspartate de D-a-phényl-(3-£(alkyl inférieur)phé-nyl^ éthylammonium et le L-aspartate de L- 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la DL-oc-phényl-(3-£(alkyl inférieur)phényl\éthylamine et l'acide L-aspartique sont utilisés en des quantités équimolaires. 3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique miscible à l'eau est choisi ds.ns le groupe consistant en les alcools inférieurs, l'acétone, le dioxanne, le tétrahydro-furanne, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde. 4.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange aqueux est composé d'environ 30 à environ 60 parties en poids d'eau et d'environ 0,5 à 20 parties en poids d'un solvant organique miscible à Ueau et en ce qu'il est utilisé en une quantité d'environ 30 à environ 80 parties en poids par partie en poids de la DL-amine. 5.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la cristallisation fractionnée est effectuée à une température de 0° à I 70 15696 ' 2044789 30°'C. 6.- Procédé de résolution optique des DL-oc-phényl-p-|(alkyl infé-rieur)phényl éthylamines, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 5 - on met en contact une DL-oc-phényl-p-[(alkyl inférieur)phényljéthylamine de formule , E^ch2 - SE m2 10 ■ I dans laquelle R est un radical alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, avec une quantité équimolaire d'acide L-aspartique, dans un mélange aqueux d'environ 30 à environ 60 parties en poids d'eau et de 0,5 à 20 parties en poids d'un solvant organique miscible à ^ l'eau choisi dans le groupe consistant en les alcools inférieurs, l'acétone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde, la quantité du mélange . aqueux étant d'environ 30 à 80 parties en poids pour 1 partie ên poids de la DL-amine, à une température de 70°-100°C, pour obtenir une solution claire 2Q contenant les sels diastéréoisomères de la DL-amine et de l'acide L-aspartique; - on refroidit la solution obtenue précédemment pour provoquer le dépôt de cristaux de L-aspartate de D-oc-phényl-|3-[(alkyl inférieur)J phényl éthylammonium; 2^ - on sépare les cristaux du sel de D-amine déposés dans l'étape précédente de la solution contenant le L-aspartate de L-ct-phényl-p-[( alkyl inférieur)phényljéthylammonium, par filtration ; - on met en contact les cristaux du sel de D-amine obtenus dans l'étape précédente avec un alcali, en présence d'eau, pour obtenir un mélange contenant la D-amine optiquement active et une solution aqueuse du sel d'alcali de l'acide L-aspartique; - on sépare la D-amine optiquement active de 1a. solution aqueuse du sel d'alcali de l'acide L-aspartique obtenue dansl'étape précédente; - d'autre part, on concentre la solution contenant le sel de L-amine obtenue dans l'étape antérieure de séparation des cristaux du sel de D-amine; - on met en contact le concentré obtenu dans l'étape précédente avec un alcali en présence d'eau, pour obtenir un milange de la L-amine et 30 35 11 ?f)44789 15696 ^u4 - on sépare la L-amine optiquement active de la solution aqueuse d'un sel d'alcali de l'acide L-aspartique obtenue dans létape précédente; - on acidifie la solution aqueuse obtenue dans l'étape précédente et dans l'étape antérieure de séparation de la D-amine optiquement active, pour provoquer le dépôt de l'acide L-aspartique ; et - on récupère par filtration l'acide L-aspartique obtenu dans l'étape précédente. 7.- oc-phényl-(3- /'""(alkyl inférieur)phényl_/éthylamine de • la formule indiquée et définie dans la revendication 1, optiquement active. 8.- a-phényl-(3-(p-tolyl)éthylamine. BAD ORIGINAL