FR 2026923 A1 19700925 FR 6944425 A 19691222 69 44425 i 2026923 10 La présente invention se rapporte à de nouveaux composés organiques hétérocyliques qu'on peut considérer comme des 3-phénoxypyrrolidines ; elle concerne plus particulièrement des 3-phénoxypyrrolidines substituées en position 1 et sur le noyau phénoxy en position 3 ; elle comprend également des compositions pharmaceutiques contenant ces pyrrolidines comme constituant actif, des procédés de préparation de ces composés et compositions et leur utilisation en pharmacie. Les composés de l'invention peuvent être représentés d'une manière très large par la formule de structure ci-après : R1 rj'i^ Formule I 15 | R dans laquelle R représente un groupe benzyle, méthyle ou carbamoyle, R* représente un groupe carbamoyle, carboxy3 aminocarbonyle, amino, benzamidomé-thyle, aminométhyle, hydroxyméthyle, alkoxycarbonyle inférieur, cyano, alkyl-20 carbonyle inférieur, acétamido, benzamido ou carbamoylamino. L'invention comprend également les sels obtenus par addition des composés de formule I avec des acides. Les composés selon l'invention se caractérisent d'une manière générale par une activité pharmacologique importante. Cette activité se mani-25 feste chez les composés à l'état de base libre ou à l'état de sel d'acide non toxique. Cette dernière forme constitue la forme préférée pour des raisons de meilleure solubilité dans l'eau et de plus grande facilité d'administration. Les sels sont préparés par réaction de la base avec un acide, confor-30 miment à des techniques connues en soi ; l'acide peut être un acide minéral tel qu'un hydracide halogène, l'acide phosphorique ou l'acide sulfurique. Mais on peut également préparer des sels d'acides organiques^tels que l'acide maléique," l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide tartrique et l'acide citrique. 35 Les composés de l'invention sont particulièrement utiles dans le domaine de la pharmacologie comparative. Lorsqu'on utilise ces composés comparativement à d'autres médicaments comme agents antidépressifs,selon la méthode de Béryl M. Askew, Life Sciences, n° 10, pages 725-730 (1963), ils 44425 2 2026923 manifestent au mieux leur action à une dose (par voie intrapéritonéale chez les souris) d'environ 2 à 50 mg, de préférence 2 à 20 mg/kg. Selon la méthode d'Askew, on a soumis des souris femelles à une injection sous-cutanée de 2 mg/kg de "Réserpineî" à la fin de l'après-midi du jour précédant l'essai. Environ 18 heures plus tard, on a mesuré la température des animaux et on a soumis des groupes de 8 souris à une injection intrapéritonéale du médicament étudié ou d'eau. 4 heures après l'injection du médicament ou de l'eau, on a mesuré à nouveau la température des souris. On a comparé l'activité des composés selon l'invention en tant qu'antagonistes de l'hypothermie provoquée par la Réserpine comparativement à celle d'un médicament antidépressif témoin connu, la Desméthylimipramine (DMl) et on a exprimé les résultats obtenus pour chacune des 3-phénoxypyrrolidines substituées en positon 1 en % de l'activité de la DMI. On a rapporté dans le tableau ci-après ces résultats pour les composés les plus appréciés. Composé de Dose (intrapéritonéale) l'exemple n c 18 2 mg/kg 27 2 mg/kg 20 mg/kg 28 '2 mg/kg 30 2 mg/kg 20 mg/kg 48 20 mg/kg L'invention concerne,en conséquence, des composés nouveaux possédant notamment de'l'intérêt comme médicaments antidépressifs. Elle comprend également des procédés de préparation de ces composés et leur utilisation en pharmacie. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description ci-après. On. donnera, en premier lieu, la définition des expressions chimiques utilisées pour caractériser les symboles des formules des composés selon l'invention dans toute la présente demande : - l'expression "alkyle inférieur",telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone inclus. Comme exemple de radicaux alkyle inférieur, on citera les radicaux méthyle, éthyle, pro-pyle, isopropyle, butyle, isobutyle, amyle, hexyle, heptyle et octyle. % d'activité par rapport à la DMI 56 45 77 49 13 35 83 69 44425 3 2026923 - l'expression "carbamoyle", telle qu'on l'utilise dans la présente demande, s'applique non seulement au groupe carbamoyle primaire, mais également aux groupes carbamoyle secondaire et tertiaire, y compris les groupes N-alkyl-carbamoyle inférieur, N-phénylcarbamoyle, N,N-diphénylcarbamoyle, N-cyclo-5 alkylcarbamoyle, N,N-dialkylcarbamoyle inférieur, etc. Parmi les radicaux amino répondant à la définition du symbole R , on citera les radicaux amino primaire, secondaire et tertiaire, par exemple le radical amino non substitué (-NH2), les radicaux alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, anilino, les radicaux hétérogènes monocycliques 10 saturés basiques tels que morpholino, pyrrolidino et pipéridino. Les schémas I et II ci-après illustrent le procédé selon l'invention et mettent en évidence les divers modes opératoires exploités dans la préparation des produits finals de l'invention. Les symboles utilisés dans ces schémas ont les significations indiquées ci-dessus. 15 - Schéma I 20 II (Note a) III (Note b) 25 GONH, 2 30 35 R I 69 44425 4 2026923 10 Notes : a) R est un radical benzyle ou méthyle ; b) P est un groupe alkyle ou aryle. Les produits de départ sont les 1-benzyl- et l-méthyl-3-pyrroli-dinols représentés dans le schéma I par la formule II. Les pyrrolidinols sont convertis en un composé arylsulfonyloxylé ou alkylsulfonyloxylé de formule III qu'on fait ensuite réagir avec un 2-carbamoylphénol ou un 4-carba-moylphénol ; on obtient une 1-benzyl- ou une l-méthyl-3-(2- ou 4-carbamoyl-phénoxy)-pyrrolidine de formule IV. A partir de ces derniers composés de formule IV, on prépare les composés de formule I, par un mode opératoire qui sera décrit plus en détail dans les exemples ci-après. Schéma II 15 20 25 30 35 (I) (V) (I) Le schéma II illustre le procédé selon l'invention pour préparer les composés de formule I dans laquelle R est un radical carbamoyle, par hydrogénolyse d'une l-benzyl-3-phénoxypyrrolidine en une 3-phénoxypyrro-lidine de'formule V qu'on fait ensuite réagir avec un isocyanate ou un halo-génure de carbamoyle. Comme on peut le constater à l'examen du schéma I, on convertit un 1-benzyl- ou un l-méthyl-3-pyrrolidinol (II) en une 1-benzyl- ou une l-méthyl-3-arylsulfonyloxypyrrolidine çu une 1-benzyl- ou une l-méthyl-3-alkylsulfonyloxypyrrolidine par réaction avec un halogénure d'arylsulfonyle ou d'alkylsulfonyle ; on laisse la 3-sulfonyloxypyrrolidine,formée dans ces conditions, réagir avec un phénol ; il se forme un composé de formule IV, un composé répondant à la formule I et le produit de départ de l'invention. Comme mode opératoire général pour la préparation des produits de départ de formule IV, on peut indiquer le suivant : on place une suspension d'amidure de sodium dans un solvant approprié, tel que le toluène sec, dans un récipient de réaction approprié, tel qu'un ballon à fond rond et à trois tubulures équipé d'un agitateur, d'un condenseur à reflux, d'un 69 44425 5 2026923 thermomètre et d'une ampoule à brome. On maintient la dispersion sous agitation à une température inférieure à 50°C et, en général, comprise entre 25 et 45°^durant l'addition goutte à goutte d'un 3-pyrrolidinol substitué en position.1. On ajoute ensuite au mélange de réaction une 5 solution d'un halogénure d'arylsulfonyle en maintenant une température basse , par exemple d'environ 0 à 10°C. Pour la formation des sulfonates recherchés, on peut utiliser des halogénures d'arylsulfonyle,tels que le chlorure d'o-toluènesulfonyle, le chlorure de p-toluènesulfonyle ou le chlorure de benzènesulfonyle en solution dans le toluène. On poursuit 10 l'agitation du mélange de réaction pendant un certain temps, en général environ 6 heures, en laissant la température remonter progressivement jusqu'à la température ambiante. On lave le mélange de réaction à plusieurs reprises à l'eau froide et on sèche la solution toluénique à l'aide d'un agent déshydratant approprié,tel' que le sulfate de sodium. Après sépara-15 tion de l'agent déshydratant, on concentre' la solution toluénique sèche sous pression réduite et on fait réagir lé sulfonate obtenu en résidu avec un 2-carbamoylphénol ou un 4-carbamoylphénol, de préférence à l'état de sel de sodium, dans le diméthylformamide. Le sulfonate contenu dans le diméthylformamide est ajouté à la solution du phénol, de préférence à 20 l'état de phénate de métal alcalin, et la température portée à 100-120°C environ pendant une durée relativement longue représentant par exemple de 4 à 8 heures. A la fin de la période de chauffage, on partage le mélange de réaction refroidi entre l'eau et un solvant organique approprié, par exemple l'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique et on l'extrait 25 par un acide minéral dilué. On combine les extraits acides, on les alca-linise à l'aidé d'une base aqueuse diluée et on extrait l'huile insoluble en milieu basique par un solvant organique. Après séchage sur un agent déshydratant inerte, on élimine le solvant par évaporation et le résidu, la 3-(2- ou 4-carbamoylphénoxy)-pyrrolidine substituée en position 1, 30 est recristallisée dans un solvant approprié. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et dé %, s'entendent en poids sauf indication contraire. Exemple 1 : 35 1 - benzyl-3-(2-carbamoylphénoxy)pyrrolidine. On ajoute 19,3 g (0,11 mole) de l-benzyl-3-pyrrolidinol, sous agitation, à une suspension de 4,3 g (0,11 moles) d'amidure de sodium dans 60 ml de toluène sec maintenu à 35°C. Au bout de 3 heures à température ambiante, 69 44425 6 2026923 10 on refroidit le mélange à 20°C et on ajoute rapidement 19,0 g (0,11 mole) de chlorure de 2-toluènesulfonyle, en maintenant la température du mélange à 20-30°C. Après agitation pendant 2 heures, on laisse le mélange reposer une nuit à température ambiante. On lave la solution toluénique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. On ajoùte le 2-toluène-sulfonate de l-benzyl-3-pyrrolidinol à une solution dans le diméthylformamide de 0,1 mole du sel de sodium du salicylamide préparé à partir de 13,6 g (0,1-mole) de salicylamide et 5,4 g (0,1 mole) de méthylate de sodium dans 150 ml de diméthylformamide. On porte le mélange de réaction au reflux pendant 5 heures, on le refroidit, on le sépare entre 500 ml d'eau et 400 ml d'acétate d'éthyle..On extrait la couche d'acétate d'éthyle à l'acide ; le produit insoluble en milieu basique est recristallisé dans le mélange éther isopropylique - acétate d'éthyle ; rendement : 12,5 g (42 %) d'un produit fondant à 120,5-122°C. 15 Analyse élémentaire : C^8II20N202 " Calculé : C 72,95%; H 6,80%; N 9,46 % Trouvé : C 72,23%; H 6,78%; N 9,56 % Exemple 2 : l-benzyl-3-(4-carbamoylphénoxy)pyrrolidine 20 On prépare ce composé avec un rendement de 74 % par un mode opéra toire identique à celui de l'exemple 1. Ce composé fond à 143-145°C. Analyse élémentaire : C1oH__No0„ : lo ZU Z JL Calculé : C 72,95 % ; H 6,80 % ; N 9,45 % " Trouvé : C 73,11 % ; H 6,80 7. ; H 9,61 7» 25 • Exemple 3 : l-benzyl-3-(2-morpholinylcarbonylphénoxy)pyrrolidine. On porte au reflux pendant 1 heure une solution de 30,0 g (0,10 mol de l-benzyl-3-(2-carboxyphénoxy)pyrrolidine (préparée à partir de la 1-benzyl 3-.(2-carbamoylphénox$;)-pyrrolidine par le mode opératoire de l'exemple 28 30 ci-après) dans 100 ml de chlorure de thionyle et on concentre sous pression réduite. On redissout le résidu dans le chloroforme et on concentre. Il s'éva pore des produits secondaires gazeux. On traite une solution du résidu dans 150 ml de chloroforme, goutte à goutte, par 100 ml de morpholine, en refroidissant au bain de glace. Après 15 mn d'agitation à température ambiante, 35 on lave la solution chloroformique par une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On concentre la couche chloroformique et on distille le résidu ; on obtient 19,0 g (53 %) de produit bouillant à 235-238°C/0,1 mm Hg. Analyse élémentaire : C22H26N2°2 : Calculé : C 72,10 % ; H 7,15 % ; N 7,65 7» Trouvé : C 71,74 7» ; H 7,19 % ; N 7,76 7. 40 69 44425 7 2026923 Exemples 4 à 17 : On a rapporté dans le tableau I ci-après les propriétés physiques de plusieurs autres l-benzyl-3-phénoxypyrrolidines. TABLEAU I .1 "N 10 CH2C6H5 Anâlys se élémentaire Exemple 2l si P.F. ou P. Eb. C C/nmi Hg) G Calculé Trouvé H Calculé Trouvé N Calculé Trouvé 4 2-(CH3>2NC0 -T 198/0,1 74,04 73,56 7,46 7,48 8,65 8,82 15 5 2-CH3NHCO 210-220/0,1 73,52 73,83 7,15 7,46 9,03 9,06 6 2-(CH3)2NCH2 181/0,07 77,38 76,90 8,44 8,42 9,03 9,05 7 2-NH2 180-185/0,1 76,08 76,38 7,51 7,58 10,44 10,44 20 8 2-CH20H 180-183/0,1 76,29 . 76,12 7,47 7,46 4,94 4,86 9 2-CH2NH2 175-180/0,1 76,56 76,80 7,85 8,05 9,92 9,74 10 2-C00C2H5 197-199/0,1 73,82 73,34 7,12 6,89 4,31 4,36 25 11 2-CN 184-186/0,1 77,67 77,74 6,52 6,61 10,07 10,01 12 2-C00CH3 185-188/0,1 73,29 73,02 6.80 6.81 4,50 4,65 13 2-GH3CO 181-185/0,15 77,26 77,01 7,17 7,31 4,74 4,88 30 14 4-CN 7 5., 5-77 77,67 77,45 6,52 6,52 10,07 10,17 15 2-CHoNCHoCH_0CH„ z j z z z CH_ 189-194/0,05 1 2 74,96 75,20 8,01 8,26 7,95 7,75 16 1 4-C0C3H? 143-145 70,08 70,00 7,28 7,30 3,89 4,02 35 17 2 2-CH3C0NH 139-141 64,77 64,82 6,15 6,15 6,57 6,67 . 1) à l'état de chlorhydrate 2) à l'état de maléate 69 44425 8 2026923 10 15 20 25 Exemple 18 : Chlorhydrate de la 3-(2-carbamoylphénoxy)pyrrolidine. On chauffe à 60"C sous agitation, sous 3 atmosphères d'hydrogène, une solution de 60 g (0,2 mole) de l-benzyl-3-(2-carbamoylphénoxy)pyrro-lidine dans 150 ml d'éthanol contenant 5 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon. Le traitement ultérieur du mélange réduit donne 34,5 g (81,5 7») d'une huile bouillant à 190-195°C/0,1 mm Hg. Après recristallisation dans le mélange méthylisobutylcétone-isopropanol, le chlorhydrate fond à 155-158"C, Analyse élémentaire : cnH15G'''N2^2 : Calculé : C 54,43 % ; H 6,23 % ; N 11,54 % Trouvé : C 54,57 % ; H 6,33 7o ; N 11,47 7o Exemple 19 : Oxamate de la 3-(2-morpholinylcarbanylphénoxy)-pyrrolidine. On prépare la base libre par hydrogénolyse du précurseur 1-benzylé conformément au mode opératoire de l'exemple 18. L'oxamate fond à 185°C. Analyse élémentaire : : Calculé : C 55,88 % ; H 6,34 7» ; N 11,50 % Trouvé : C 55,83 % ; H 6,47 % ; N 11,73 7« Exemples 20 à 25 : On a rapporté dans le tableau II ci-après les propriétés physiques de certaines autres 3-phénoxypyrrolidines. TABLEAU II 30 Exemple a°_ 20 R 22 2-C00H 35 21 2-COC3H7 2-NH. Analyse élémentaire P.F. ou C H N P. Eb. Calculé Calculé Calculé CC/mm Hg) Trouvé Trouvé Trouvé 240 63,75 6,32 6,76 63,51 6,24 6,62 133-135/0,1 66,36 7,28 5,95 66,57 7,27 6,05 176-178 57,13 6,16 9,52 57,13 6,13 9,13 69 '44425 9 2026923 TABLEAU II (suite) 10 Exemple R 231 2-CH3C0NH 24 2-(3,4,5- 25 4-CONH2 1) à l'état de fumarate 2) à l'état de chlorhydrate P.F. ou Analyse élémentaire C H H P. Eb. calculé calculé calculé (°C/mm Hg) trouvé trouvé trouvé 162-165 57,13 5,99 8,33 56,74 6,01 8,24 252-254 58,75 6,16 6,85 58,67 6,09 7,04 169-171 64,06 6,84 13,60 64,24 6,83 13,51 15 20 25 30 35 Exemple 26 : l-méthyl-3-(2-earbamoylphénoxy)pyrrolidine. On prépare le 2-toluènesulfonate de l-méthyl-3-pyrrolidinol comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 202 g (2,0 mole) de l-méthyl-3-pyrro-lidinol, 85,6 g (2,2 moles) d'amidure de sodium et 381 g (2,0 moles) de chlorure de 2-toluènesulfonyle. On fait réagir le sulfonate avec 247 g (2,0 moles) de salicylamide ; on obtient 170 g (38 %) d'un produit fondant à 116-118°C. C12H16N2°2 Analyse élémentaire Calculé : C 65,437.; H 7,32 7. ; N 12,72 7, Trouvé : C 65,287.; H 7,28 7. ; N 12,77 % Exemple 27 : l-méthyl-3-(4-earbamoylphénoxy)pyrrolidine : On prépare ce composé fondant à 200 - 202°C après recristallisation dans l'éthanol par le mode opératoire de l'exemple 26 ; rendement : 68 %. Analyse élémentaire : ^X2H16ÎI202 : Calculé : C 65,43 7. ; H 7,32 % ; N 12,72 % Trouvé : C 65,98 7. ; H 7,41 % ; N 12,73 7. Exemple 28 : l-méthyl-3-(2-carboxyphénoxy)pyrrolidine : On porte au reflux pendant 24 heures une solution contenant 62,5 g (1,55 moles) d'hydroxyde de sodium, 170,4 g (0,775 mole) de l-méthyl-3-(.2-carbamoylphénoxy)-pyrrolidine et 1 litre d'eau. On refroidit à température ambiante, on règle à pH 7, on filtre et on concentre le filtrat sous presssion réduite. On fait bouillir le résidu avec 1'isopropanol, on filtre et on con- 69 44425 10 2026923 centre. On recristallise le résidu solide dans l'isopropanol aqueux ; on obtient 16,0 g d'une substance fondant à 178-180°C. Analyse élémentaire : C^2H15N°3 : Calculé : C 65,14 % ; H 6,83 % ; N 6,35 % 5 Trouvé : C 65,19 % ; H 6,84 % ; N 6,39 % Exemple 29 : 1-méthy1-3-(2-aminophénoxy)-pyrrolidine : On ajoute 33,8 g (0,14 mole) de benzènesulfonate de 1-méthy1-3-pyrrolidinol à 150 ml de diméthylformamide contenant 7,8 g (0,144 mole) de 10 méthylate de sodium et 15 g (0,138 mole) de 2-aminophéno1„ Au bout de 5 heures à 100°C, on sépare le. mélange refroidi entre le chloroforme et l'eau. On extrait la solution chloroformique par un acide, puis par une base ; on récristallise le produit insoluble en milieu basique dans l1isooctane. La substance solide sublime à 90°C/0,1 mm Hg ; le produit fond 15 à 86-93°C. Analyse élémentaire : cijHl6N2° : Calculé : C 68,71%; H 8,39 7. ; N 14,57 7. Trouvé : C 68,43%; H 8,42 7. ; N 14,30 % Exemple 30 : 20 1-méthy1-3-/4-(3,4,5-triméthoxybenzamidométhyl)-phénoxy/-pyrrolidine: A une solution de 19,5 g (0,095 mole) de l-méthyl-3-(4-amino-méthylphénoxy)-pyrrolidine dans 100 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte une solution de 23,1 g (0,1 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxy-benzoyle dans 75 ml de chloroforme. On agite le mélange pendant une demi-25 heure, on l'extrait par une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on concentre. On recristallise le résidu dans le mélange acétate d'éthyléther isopropylique. On obtient 12,0 g (32 %) de produit fondant à 131-137°C. Analyse élémentaire : C22H28N2°5 : Calculé : C 65,99 % ; H 7,05 % ; N 7,00 % 30 Trouvé : C 65,63 % ; H 7,01 % ; N 6,75 % Exemples 31 à 47 : On a rapporté dans le tableau III ci-après les propriétés physiques d'autres l-méthyl-3-phénoxypyrrolidines. 69 44425 r 11 2026923 TABLEAU III 10 15 20 25 30 35 Exemple „1 S° — 31 2-COOCH0 32 2-CON(CH3>2 33 2-CONCH2CH2OCH2CH2 34 2-C0NHC6H5 35 2-C0HH(3-CF3C6H4) 36 2-NHC0C6H5 37 3 2-NHC0N(C6H5)2 38 2-CH2NH2 39 2-CH2NCH2CH20CH2CH2 40 2-(3H2H(CH3)2 41 4-CH2NH2 42 4-CN 43 4-C0C3H7 44 2-NHC0(3,4,5-CH30C6H2 45 2-CN 46 2-C0CH3 47 3,4-di-CH3 1) à l'état de fumarate 2) à l'état de chlorhydrate 3) à l'état d'iodhydrate P.F. ou Analyse élémentaire H N P. Eb. Calculé Calculé Calculé CC/mm Hg) Trouvé Trouvé Trouvé 87-89 '58,11 6,03 3,99 58,39 6,14 4,02 142-144/0,1 67,71 8,12 11,28 67,51 8,09 11,05 180-184/0,1 66,18 7,64 9,65 65,17 7,60 9,61 155-157 64,06 5,87 6,79 63,83 5,84 6,62 94-96 62,62 5,27 7,69 62,61 5,19 7,63 177-179 64,95 6,36 8,42 64,60 6,35 8,41 222-225 55,93 5,09 8,15 56,03 5,09 8,05 115-120/0,05 69,87 8,79 13,58 69,84 9,04 13,18 143/0,05 69,53 8,75 10,14 69,19 8,77 10,02 103-107/0,05 71,75 9,46 11,96 71,46 9,59 11,52 124-125/0,13 69,87 8,79 13,58 70,19 8,96 13,23 55-57 71,25 6,98 13,85 71,06 7,00 13,83 120-123 61,52 7,92 4,78 61,69 7,75 5,12 115-116 65,26 6,78 7,25 65,45 6,85 7,19 121/0,1 71,25 6,98 13,85 71,04 7,26 13,78 118/0,1 71,20 7,82 6,39 71,56 7,98 6,22 185/30 76,05 9,33 6,82 75,87 9,18 6,78 69 44425 12 2026923 10 15 20 25 30 35 40 Exemple 48 : l-/N-cyclopentyl-N-(3-trifluorométhylphényl)carbamoyi7'-3-(2-morpho-ltnylcarbonylphënoxy)-pyrrolidine, i On traite une solution de 5,85 g (0,021 mole) de 3-(2-morpholinyl-carbonylphénoxy)-pyrrolidine dans 20 ml de pyridine par 6,15 g (0,021 mole) de chlorure de N-cyclopentyl~N~(3-trifluorométhyl)-carbamoyle„ On agite le mélange pendant 1 heure, on le chauffe une demi-heure au bain-marie, on le concentre et on partage le résidu entre le chloroforme et l'acide chlorhy-drique dilué. A partir de la couche chloroformique, on obtient 3,34 g (30 %) de substance fondant à 95-l07°C. Analyse élémentaire : £28^32^3^4*3 ' Calculé : C 63s26 % ; H 6,07 % ; N 7,91 % Trouvé : C 63,31 % ; H 6,09 "L ; N 7,83 % Exemples 49 à 50': On a rapporté dans le tableau IV ci-après les propriétés physiques de 2-autres l-carbamoyl-3-phénoxypyrrolidines. TABLEAU IV .1 Exemple Si 49 R c(o)nr2r3 R 2-C0NCHoCHo0CHoCH„ C,H,-i 2 2 21 2 6 5 50 2-C0NCHoCH„0CHoCH_ C,Hc C6H5 CH„ p.f. °C 189-198 134-144 Analyse élémentaire C H N Calculé Calculé Calculé Trouvé Trouvé Trouvé 71,32 71,04 67,46 67,63 6,20 6,18 8,91 8,70 6,65 10,26 6,72 10,27 Formulation et administration On peut préparer conformément à des techniques et modes opératoires classiques des compositions pharmaceutiques contenant au moins un des composés selon l'invention en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique. Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être présentés sous une forme convenant à l'administration orale ou parentérale. Par exemple, les compositions destinées à l'administration orale peuvent être à l'état solide ou liquide et se trouver sous la forme de capsules, de comprimés, de comprimés revêtus et de suspensions. Ces compositions contiennent des véhicules ou excipients classiques de l'art pharmaceutique. Parmi les excipients qui conviennent pour la mise en comprimés, on citera le lactose, les amidons de pommes 69 44425 13 2026923 r de terre et de mats, le talc et la gélatine, l'acide stéarique, l'acide silicique, le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone. Pour l'administration parentérale, le véhicule ou excipient peut consister en un liquide stérile acceptable pour l'administration parentérale, 5 par exemple de l'eau ou une huile convenant à ce type d'administration ; il en est ainsi par exemple de l'huile d'arachide contenue dans des ampoules. Les compositions seront avantageusement, placées sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire correspondant à une dose fixe du constituant actif. Les comprimés, capsules, comprimés revêtues et ampoules 10 constituent des exemples de doses unitaires appréciées selon l'invention. Chacune des doses unitaires convenant à l'administration orale peut contenir de 5 à 100 mg, de préférence de 10 à 50 mg du constituant actif alors que les* doses unitaires convenant à l'administration intramusculaire peuvent contenir de 5 à 100 mg, de préférence de 10 à 25 mg,du constituant actif. 15 On donne ci-après des exemples de formulations et de modes opé ratoires pour la préparation de compositions pharmaceutiques selon l'invention. 1 Capsules : On prépare des capsules contenant respectivement 5,25 et 50 mg de constituant actif. Avec les proportions les plus fortes 20 de constituant actif, on peut diminuer la proportion de lactose. Mélange type pour encapsulation par cdpsule, mg constituant actif 5,0 lactose 296,7 amidon 129,0 25 stéarate de magnésium 4,3 Total 435,0 mg 2 - Comprimés : On donne ci-après une formulation type convenant pour un comprimé à 5 mg de constituant.actif. La même formulation peut être exploitée potir d'autres concentrations du constituant actif par réglage du 30 poids de phosphate dicalcique. par comprimé, mg a) constituant actif 5,0 b) amidon de mais 13,6 c) amidon de maïs (en empois) 3,4 35 d) lactose 79,2 e) phosphate dicalcique 68,2 f) stéarate de calcium 0,9 170,3 mg 69 44425 14 2026923 Mode opératoire : mélanger uniformément les composants a, b, d et e. Le composant c est un empois aqueux à 10 %. A- l'aide de cet empois, transformer le mélange en une masse à granulés et passer la masse humide au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 2,38 mm de cOté. Sécher la masse 5 humide et mettre à la dimensbtt de particules\oulue par passage au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 1,4 mm de côté. Mélanger les granulés séchés avec le stéarate de calcium et comprimer. On donne ci-après d'autres formulations pour comprimés contenant de préférence une plus forté dose du constituant actif : comprimé à 50 mg 10 de constituant actif. Composants par comprimé, mg Constituant actif 50,0 Lactose 90,0 Amidon de millet ' 20,0 15 Amidon de mats 38,0 Stéarate de calcium 2,0 200,0 mg Mélanger uniformément le constituant actif, le lactose, les amidons et le phosphate dicalcique éventuel.- Mettre ensuite en granulés à l'aide 20 d'eau. Faire passer les granulés humides au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 2,38 mm de cl)té et sécher une nuit à la température de 60-71°C. Faire passer les granulés séchés au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 1,68 mm de.côté, mélanger avec la quantité voulue de stéarate de calcium et transformer les granulés lubrifiés en comprimés sur une presse appropriée. 25 .3 - Solution stérile injectable à 2 TL par cm " Constituant actif 20 mg Préservateur (par exemple chlorobutanol) 5 g/litre Eau pour injection q. s. Préparer la solution, la clarifier par filtration, introduire dans 30 une ampoule, sceller et passer à l'autoclave. L'invention ayant été décrite en détail, on comprendra que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir pour cela du domaine de l'invention. , 69 44425 15 2026923 REVENDICATIONS 1 - Composés consistant en (a) des 3-phénoxypyrrolidines substituées en position 1 et sur le noyau phénoxy en position 3, répondant à la formule générale ; 5 1 10 dans laquelle R représente un groupe benzyle, méthyle ou carbamoyle, R" représente un groupe carbamoyle, carboxy3 aminocarbonyle, amino, benzamidométhy1e substitué, aminométhyle, hydroxyméthyle, alkoxycarbonyle inférieur, cyano, alkylcarbonyle inférieur, acétamido, benzamido ou carbamoylamino ou en (b) les sels desdites pyrrolidines obtenus par addition avec des acides. 15 2 - Composés selon la revendication 1, dans lesquels R est un groupe méthyle et R est un groupe carbamoyle, carboxy ou benzamidométhyle. 3 - Composé selon la revendication 2, dans lequel R^ est le groupe 2-carbamoyle. 4 - 20 groupe 4-carbamoyle. 4 - Composé selon la revendication 2, dans lequel R^" est le 5 - Composé selon la revendication 2, dans lequel R''" est le groupe 4-(3,4,5-triméthoxybenzamidométhyle). 6 - Composés selon la revendication 1, dans lesquels R est un groupe carbamoyle et R^" un groupe aminocarbonyle. 25 7 - Composés selon la revendication 6, dans lesquels R est un groupe N,N-diphénylcarbamoyle. 8 - Composés selon la revendication 6, dans lesquels R est un groupe cyclopentyl-N-(3-trifluorométhylphényl)-carbamoyle. 9 - Composés selon la revendication 8, dans lesquels R est un 30 groupe morpholinocarbonyle, 10 - Composé selon la revendication 9, dans lequel R^" est un groupe 2-morpholinocarbonyle. 11 - Procédé pour préparer les 3-phénoxypyrrolidines substituées en position 1 et sur le cycle phénoxy en position 3, répondant à la formule 69 44425 16 2026923 5 R dans laquelle R représente un groupe benzyle, méthyle ou carbamoyle et R représente un groupe carbamoyle, caractérisé en ce que : a) on fait réagir un composé choisi dans le groupe formé par le l-benzyl-3-pyrrolidinol et le 1-méthy13-pyrro1idino1 avec l'amidure de 10 sodium ; b) on fait réagir le sel de sodium obtenu en (a) avec un halogénure d'arylsulfonyle ; c) on fait réagir le sulfonate de 3-pyrrolidinyle substitué en position 1 obtenu en (b) avec un carbamoylphénol et lorsque R représente un 15 groupe benzyle ; d) on élimine le groupe benzyle de la l-benzyl-3-carbamoylphénoxy-pyrrolidine obtenue en (c) ; et e) on fait réagir la 3-carbamoylphénoxypyrrolidine obtenue en (d) avec un halogénure de carbamoyle. 20 12 - A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents antidépressifs, les composés selon les revendications 1 à 10. 13 - Les compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif un au moins des composés selon les revendications 1 à 10. 14 - Les formes d'administration des compositions thérapeutiques 25 selon la revendication 13.