FR 2034521 A1 19701211 FR 7003937 A 19700204 70 03937 i 2034521 On peut représenter les composés suivant la présente invention par la formule suivante : Y Aa) 1 -z i 2 dans laquelle Y et Z symbolisent un halogène tel que le brome, le chlore ou le fluor et un groupe trifluorométhyle, et et 5 symbolisent de l'hydrogène et un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle et iaopropyle; pourvu cependant que R^ et Rg ne symbolisent pas à la .fois de l'hydrogène. 10 On peut aisément préparer les composés suivant la pré sente invention à partir de l'ester diméthylique de l'acide 4-car-boxycyclohexaneacétique, qui répond à la formule î Ce composé est connu des spécialistes et on peut le préparer comme décrit dans la littérature ou comme illustré dans l'exemple qui 15 est annexé plus bas. CHoCQ0GH- r £ J II CQOCH 3 70 03937 ? 2034521 Selon le procédé préféré suivant la présente invention, on dissout l'ester diméthylique de 1*acide 4-csrboxycyclohexane-acétique dans du toluène anhydrs et en -ajoute la solution, goutte à goutte, à une suspension bouillant à reflux d'hydrura de sodium 5 dans du toluène anhydre. On chauffa I® mélange à reflux pendant une longue durée, jusqu'.à 20 heurss et plus, et on le refroidit alors et l'ajoute, précautionneusement, & un mélange d'acide chlorhydrique concentré et de glaee5. pour obtenir l'estar œéthy-lique de l'acide 3-oxabicyclo^.2^octan©-2-carboxyliqua. On a.iou-te l'ester méthylique ainsi obtsnu à uns solution aqueuse d'hydroxy de de sodium et on traite le mélange résultant avec de l'acide nitreux. Le précipité résultant est la bicyclô£2.2.27octane-2,3-dione-monoxime. On réduit uns solution da la monoxime dans le 15 méthanol, sous une pressiorifïhydrog-ène de 2,7kg/cm2, en présence d'un catalyseur platine / charbon de bois, à 5% de platine, et d'une quantité équivalente d'acide nhlorhydrique concentré, pour obtenir le chlorhydrate ds 3-2inino-bicyclo/2.2.27Poctanone. On traite alors la 3-a®ino-bicyclo£2.2=2/octanone ainsi obtenue 20 au moyen d'un réactif de Grignard approprié, dans des conditions de réaction normales pour une réaction de Grignard, pour obtenir le 3-amino-2-(phényl-3 ,4-disubstitué }bicyclo^2.2 .27"octane-2-ol" Suivant une autre possibilité, on peut préparer les 3-amino-2-(phényl-3 ,4-disubstitué)bieyelo£2.2.27"octane-2-ols en traitant la monoxime décrite plus haut au moyen d'un réactif de Grignard approprié, dans des conditions de réaction normales pour une réaction de Grignard, pour obtenir la 3-(phényl-3,4-disubsti-tué)-3~hydroxybicyclo£2.2.27octanone~oxime correspondante, et en traitant alors ce composé avec ce l*hydrure de lithium-aluminium, "5® dans des conditions réductivea. COPY 70 03937 -3- 2034521 On peut illustrer les procédés décrits plus haut comme suit : CHoC00CH, t j NOH LAH js>-MgX r Pt/H MeOH HC1 nh2- Formules dans lesquelles les symboles Y, Z, R et R-^ sont comme décrits plus haut et ne prennent pas part ni n'interfèrent dans 5 les réactions. 70 03937 2034521 Des réactifs de Grignard représentatifs qu'on peut employer dans le procédé décrit plus haut sont les suivants : bromure de 3,4~dichlorophénylmagnésium et bromure de 3,4-difluorophénylmagnésium. 5 Des composés représentatifs qu'on peut préparer par le procédé décrit plus haut sont les suivants : ester méthylique de l'acide 3-oxabicyclo/2.2.2/octane- 2-carboxylique, bicyclo/2 „2o27octane-2,3-dione-monoxime, l0 chlorhydrate de 3-amin°hicyclo/2.2.27octanone, 3-amino-2-(3,4-dichlorophényl)bicyclo^2.2.27octane-2-ol et. 3-amino-2-(3,4-difluorophényl)bicyclo/2.2.27octane-2-ol On peut, par des techniques classiques, préparer des 15 aminés secondaires et tertiaires à partir des composés aminés non substitués décrits plus haut. Par exemple, on peut préparer le composé méthylamino, 1'aminé secondaire correspondante, à partir du N-carbométhoxy-2-(phényl-3,4-disubstitué)-3-aminobicyclo^2.2.2] octane-2-ol correspondant, en le traitant avec de l'hydrure de PO lithium-aluminium, dans de l'éther anhydre, dans des conditions de reflux. On peut préparer le dérivé N-isopropylique correspon- . dant en traitant un 2-(phényl-3,4-disubstitué)-3-amino-bicyclo-/2.2„27octane-2-ol avec de l'acétone et de l'éthanol, à reflux, 25 pour former un 2-{phényl-3,4-disubstitué)-4,4-diméthyl-3,5-oxaza-tricyclo/5*.2.2.0^,^7'undécane • traite alors le composé intermédiaire ainsi obtenu avec de l'hydrure de lithium-aluminium, dans du tétrahydrofurame ou de l'éther anhydre, dans des conditions de reflux, pour préparer le dérivé N-isopropylique désiré. 70 03937 5 2034521 On peut préparer le dérivé diméthylique correspondant en traitant 1 *amino-alcool choisi avec un mélange d'acide fornique à 90% et de formaldéhyde à 37%, dans des conditions de reflux pour préparer le 2-(phényl-3 ,4-rdisubstitué )-5-méthyl-3 ,5-oxaza-5 tricyclo/,5.2.2.0 ' _7undécane correspondant, lequel, par traitement avec de l'hydrure de lithium-aluminium", donne le dérivé diméthylique désiré. OH ( 1 ) R -C-R, ' -L A (2)LiAlH, 0 1iCH--0-C-Cl | 2 likia (i) s (2) LiAlH \ HC-OH et 2 HCH \ / "•v -, / X ' OH nh-ch »— Y il 'L_ z R. R, /v y • oh „ ch- N \ ch- rT j~z 10 Formules dans lesquelles les symboles Y, Z, R^ et R^ sont comme définis plus haut et ne prennent pas part ni n'interfèrent dans la réaction. 70 03937 6 2034521 Des composés représentatifs qu'on peut préparer par le procédé décrit plus haut sont les r.-'ixv^nts ; 2-(3,4-dièhlorophényl)~4j4~di®éthyl-3,5-oxazatricyclo-$.2 /2.2.27octane-2-ol, chlorhydrate de 2~(3#4--dichlorophényl}-5-méthyl-3,5-oxazatricyclo/îT.2.2.0 ' ^Tundécane^ chlorhydrate de N,N-aiméfchyl-2- {3 » 4-dichlorophényl ) -3 -10 aminobicyclo/2.2.27octane-2~ol, N-carbométhoxy-2~(3 ?4™dichlorophényl)-3-aminobicyclo-(2*2.27octane-2-ol, et N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-3-aminobicyclo/2.2.27-octane-2-ol» ^ Les composés suivant la présente invention sont de nature basique et donnent des sels d'addition d'acide avec des acides minéraux et organiques tels que l'acide formique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide sulfurique, l'acide chlorhy-drique, l'acide tartrique ou l'acids fumarique. Les composés 20 donnent aussi des sels d'ammoniuniqvs'cernaires quand on les traite avec des agents d'alkylation appropriés, tels que le chlorure de méthyle, l'iodure d'éthyla ou 1s bromure de méthyle» Les nouveaux composés suivant la présente invention et leurs sels d'additior^îacids non toxiques sont utiles comme 25 agents pharmaceutiques0 Quand on administre les composés : N-méthyl-2-(3 ,4-dichlorophényl)-3-aminobicyclo^/T.2.2J0ctane-2-ol et N-isopropyl-2-(3,4-dichlorophényl)-3-aminobicyclo^2.2.27octa-ne-2-ol à des animaux, ils donnent lieu â une stimulation du système nerveux central. En ce qui concerne des souris, auxquelles 70 03937 7 2034521 on administre intrapéritonéalement de 10 à 300 mg/kg des composés, sous la forme d'une suspension aqueuse, on observe une activation des caractéristiques de comportement, d'attention ou d'éveil et de coordination motrice, qui sont caractéristiques 5 d'une activité stimulée du système nerveux central. En résultat à des essais, on a trouvé que les composés ont une LD^q intra-péritonéale supérieure à 50 mg/kg, pour les souris. On a fait les essais suivant le procédé donné par Irwin, dans : "Animal and Clinical Pharmacologie Techniques in Drug Evaluation", J.H. 10 Nodine et P.E. Siegler, Ed., Year Book Publishers, Inc. 1964, pp. 36-54. Les deux composés précités possèdent également des propriétés antidépressives. Par exemple, on a trouvé qu'ils font preuve d'un effet renforçant sur la norépinéphrine, dans un essai 15 utilisant le canal déférent (vas deferens) isolé du rat. En outre, on a trouvé que les composés, à des doses intrapéritonéales dé 5 à 20 mg/kg, produisent un effet antagoniste sur la dépression induite par la réserpine dans un essai classique d'antagonisme vis-à-vis de la réserpine. Il est parfaitement admis que des com- PO posés qui, à la fois;contrecarrent la dépression due à la réserpine et renforcent la norépinéphrine possédant une activité du type antidépressif. Quand ils sont destinés à une utilisation pharmaceutique, on utilise de préférence les composés sous la forme du 25 sel non toxique d'addition d'acide; cependant, on peut employer-la forme base libre du composé. L'ingrédient actif est habituellement combiné avec des additifs pharmaceutiques classiaues, tels que des diluants, des agents aromatisants, des agents de désagrégation et analogues, et on les prépare alors sous les formes de 30 doses pharmaceutiques classiques, telles que des comprimés, des 70 03937 8 2034521 capsules, des suspensions pour administration orale ou des solutions stériles pour administration parentérale. Des formes typiques de doses renferment, dans l'ensemble, de 5 à. 75 mg d'ingrédient actif. 5 Un comprimé typique peut avoir la composition suivante: Mg N-isopropyl-2-(3,4-dichlorophényl)-3—aminobicyclo-/2.2.27octane-2-ol 20 Lactose 136,5 Amidon de maïs 20 Amidon de maïs (pâte à 10$ d'amidon) 3,4 10 Stéarate de magnésium 1,3 On prépare les comprimés en utilisant un poinçon de 8 mm de diamètre pour la compression. On peut préparer des capsules en remplissant des capsules n° 3 en gélatine dure, au moyen des ingrédients suivants : 15 N-isopropyl-2-(3,4-dichlorophényl)-3-aminobicyclo- [2.2.g/octane-2-ol 20 Lactose U.S.P. 200 Amidon U.S.P. 16 Talc U.S.P. 8 En pratique clinique, le dosage quotidien en ingrédient 20 actif peut se situer de 20 mg à 250 mg» La quantité exacte à administrer varie, naturellement, avec le poids du patient et la gravité de son état. On peut également employer les composés pour préparer d'autres produits utiles. Les sels d'addition d'acide thiocyani- 25 que des composés suivant la présente invention, quand on les condense avec du..formaldéhyde, donnent des produits résineux utiles comme agents conservateurs, suivant les brevets des Etats- 70 03937 9 2034521 Unis d'Amérique n° 2 425 320 et 2 606 155«Les composés donnent aussi des sels d'addition d'acide fluosilicique qui sont utiles comme agents de conservation du bois et comme agents antimites, suivant les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 1 915 334 et 5 2 075 359. Les exemples suivants illustrent la mise en pratique de la présente invention : EXEMPLE lo Ester diméthylique de l'acide 4-carboxycyclohexaneacétique On réduit, sous une pression de 70 kg/cm2, à l'aide 1° de 0,3$ en poids de rhodium (5$) alumine, une solution d'homo-téréphtalate disodique (1 mole) dans 500 ml d'eau. Quand la fixation d 'hydrogène cesse, on filtre le catalyseur, acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré et on récupère le solide qui se forme*par filtration, et le sèche à l'air. On dis-15 sout le diacide dans 500 ml de méthanol renfermant 5 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe le mélange à reflux pendant 22 heures. On élimine le méthanol sous pression réduite, reprend le . . résidu dans de l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate, et la déshy-20 drate sur chlorure de calcium, La distillation donne l'ester diméthylique de l'acide 4-carboxycyclohexane-acétique, p.éb.:ll2- H4*/l»3 mm. Analyse-Calculé pour CXJLH^gO^ : C: 61,67; H: 8,47 Trouvé : C: 61,95; H: 8,70. EXEMPLE 2. 25 Ester méthylique de l'acide 3-oxobicyclo/2.2.27octane-2-carboxyli On ajoute, goutte à goutte, en 3,75 heures, à une suspension agitée, chauffée à reflux, d'hydrure de sodium (à partir de 300 g de mélange à 53$ dans de l'huile), dans 6 1 de toluène 70 03937 io 2034521 anhydre, une solution de 642 g (3 moles) d'ester diméthylique de l'acide 4-c arboxycyclohexane-acôtiqus dans 500 ml de toluène anhydre. Après 20 heures de chauffage a reflux, on refroidit le mélange et le verse précautionneusement, dans un mélange de 550 ml 5 d'acide chlorhydrique concentré* ds 2,5 1 d'eau et ds 2,5 kg de glace. On poursuit l'agitation jusou-'â ce oue la coloration jaune disparaisseo On décante les couches, déshydrate la phase organique sur chlorure de calcium et la fractionne, ce qui donne l'ester méthylique de l'acide 3-oxobicyclo/2«2„2//'octane-2-carboxylique, 10 p.éb.; 12x-122°/4j5 mm. Analyse-Calculé pour ; G: é5»95? H: 7s75 Trouvé : C: 65,84; H: 7,83. EXEMPLE 3» Bicyclo^2.2,27octarB-2,3-dione~raonoxime On ajoute, en une fois, le céto-ester (254 g» 1,4 mole) 15 de l'exemple 2 à une solution agitée de 61,7 g (1,54 mole) de NaOH dans 1,4 1 d'eau distillée « Après 1 heure d'agitation, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 100 g (1,44 mole) de nitrite de sodium dans 300 ml d5eau distillée, et on agite le mélange, à température ambiante, pendant 18 heures. Après refroi-20 dissement dans de la glace, on ajoute, gout,te à goutte, 500 ml d'HCl 6N, au cours d'une durée de 4 heures, on filtre le précipité et on le sèche à l'air«Une recristallisation dans le tétrachlorure de carbone donne la bicyclo£2,2.2yoctane-2,3-dione-monoxime p.fus.: x3-l-134°o ?5 Analyse .Calculé pour CgH^NO,, ? C: 62,72; H: 7,25 ; N: 9,15 Trouvé : G: 62,45; H: 7,42; N: 9,31. EXEMPLE Lo Chlorhydrate de 3-aminobicyclo/2. 2„2/o etanone On réduit, sous une pression ds 2,7 kg/cm2, une solu-^50 tion de 15,3 s (0,1 mole) de bieycio£2 .,2c27octane-2,3~dione- j co 70 03937 ii 2034521 monoxime dans un mélange de 150 ml de méthanol et de 10 ml d'HCl concentré, à l'aide de Pt(5%) /charbon de bois, quand la fixation cesse, on filtre le catalyseur, élimine le méthanol et dilue le résidu avec de l'acétone, pour obtenir le chlorhydrate de 5 3-aminobicyclo/2.2.27octanone, p.fus.: 172-175°, se resolidifie à 180°, se décompose à 3-L50. Analyse-Calculé pour CgH^ClNO : C: 54,70; H: 8,05; N: 7,97; Cl: 20,19 Trouvé : C: 54,76; H: 7,85; N: 7,85; Cl: 19,95= EXEMPLE 5 » 10 Chlorhydrate de 3-amino-2-(3,4-dichlorophényl)bicyclo/2.2.2/- octane-2-ol On ajoute du chlorhydrate de 3-aminobicyclo^2.2.2/-octanone (14,0 g, 0,08 mole), par fractions, au réactif de Grignard préparé à partir de 90,4 £ (0,4 mole) de 3,4-dichloro-bromobenzène, 9,7 g (0,4 mole) de magnésium et 400 ml d'éther. 15 Après 21 heures d'agitation à température ambiante, on refroidit le mélange dans de la glace et le traite avec de l'ammoniaque diluée. On décante l'éther et on extrait l'émulsion résiduelle avec plusieurs fractions d'éther. L'extraction de la phase organique avec de l'HCl aqueux donne le chlorhydrate de 3-amino-2-20 (3 ,4-dichlorophényl)bicyclo/2 C: 52,12; H: 5,67; Cl: 32,96; N: 4,34 25 Trouvé : C: 52,25; H: 5,81; Cl: 32,92; N: 4,55. EXEMPLE 6. 3-amino-2-(3 ,4-dichlorophényl)bicyclo/2.2.27"octane-2-ol On libère la base du chlorhydrate de l'exemple 5 avec du NaOH à 10% et la recristallise dans de l'éthanol, pour obtenir 70 03937 12 2034521 le 3-amino-2-(3 ,4-dichlorophényl)bicyclo[7, .2.27octane-2-ol, p.fus.: 114-116°« Analyse-Calculé pour ^^H^yCl^NO : C: 58,75; H: 5,98; Cl: 24,78; N: 4,89 5 Trouvé : C: 59,00; H: 6,00; Cl: 24,60; N: 4,76. EXEMPLE 7o N-carbométhoxy-2-(3,4-di chlorophényl) -3-aminobicyclo/2.2.2/octane-2-ol (A) et 2-(3,4-dichlorophényl)3,5-oxazatricyclo/5.2.2.02,&_/- undécane-^-one (B) " On traite, goutte à goutte, avec 2,08 g(0,022 Mole) 10 de chloroformiate de méthyle fraîchement distillé (p.éb.: 70°) dans 25 ml de benzène anhydref ,une solution de 5,7 g (0,02 mole) de 2-(3,4-dichlorophényl)-3-aminobicyclo^2.2.27octane-2-ol dans 50 ml de benzène anhydre, renfermant 3,0 ml de triéthylamine. L'addition est légèrement exothermique. Après 6 heures à tempé-15 rature ambiante, on extrait le mélange avec $0 ml d'eau, 50 ml d'HCl 3N et 50 ml d'eau. On lave les extraits aqueux à l'éther et on mélange ces extraits au benzène. Après déshydratation avec du CaClg, on élimine les solvants pour obtenir un solide, p.fus.: 141-143°. Une chromatograDhie sur couche mince (silice-éther) 20 indique qu'il s'agit d'un mélange de deux substances. Par chro-matographie sur 200 g de silice et élut ion avec du chloroforme, on obtient l'-uréthane, p.fus.: 154-155°. Une recristallisation dans l'éthanol élève le pofuso a 154-156°o A- Analyse-Calculé pour : C^ Hx9C12N03 : 25 C: 55,82; H: 5,56; Cl: 20,59; N: 4,07 Trouvé : C: 55,58; H: 5,14; Cl: 21,00; N: 4,31. La poursuite de l'élution donne un mélange et ensuite l'oxazolidinone, p.fus.: 174-185°. Une recristallisation dans une 3O petite quantité d'éthanol donne un p.fus. de 196-198°» 70 03937 13 2034521 B- Analyse-Calculé pour : c15Hx5C12N03 : C: 57,73; H: 4,85; Cl: 22,72; N: 4,49 Trouvé : C: 57,74; H: 4,65; Cl: 22,70; N: 4,40„ EXEMPLE 8o Chlorhydrate de N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-3-aminobicyclo- /2.2 »2/octane-2-ol 5 . On ajoute l'uréthane, le N-carbométhoxy-2-(3,4-dichlorophényl )-3-aminobicyclo/2.2.27°ctane-2-ol, (2,06 g, 0,006 mole), en une fois, à un mélange de 0,76 g (0,02 mole) de LiAlH^ et de 100 ml d'éther. Après 24 heures de reflux, on refroidit le mélan-10 ge et le traite avec 2,0 ml d'eau» Après agitation pendant 0,5 heure, on filtre les solides et traite le filtrat avec de l'HCl-éther, pour obtenir un solide, p.fus.: 276-279°» A partir d'un mélange de 2,0 g d'oxazolidinone et d'uréthane, on obtient un chlorhydrate ayant un p.fus. de 276-15 280°. On recristallise les chlorhydrates combinés dans 185 nil d'eau bouillante pour obtenir le chlorhydrate de N-méthyl-2-(3 ,4-dichlorophényl)-3-aminobicyclo/2.2.27octane-2-ol, sous forme solide, p.fus.: 291-292°» 20 Analyse-Calculé pour : C^^H^^CIF^NO: C: 57,23 ; H: 6,30; Cl: 10,56; N: 4,17 Trouvé : C: 57,32; H: 6,41; pi: 11,10; N: 4,23» EXEMPLE 9- 2-(3,4-di chlorophényl)-4,4-diméthyl-3,5-oxa zatricyclo/5 » 2.2„0^'^ J- undécane __ On chauffe à reflux, pendant 5 heures, un mélange de 25 5,7 g (0,02 mole) de 2-(3,4-dichlorophényl)-3-aminobicyclo^2o2o27-octane-2-ol, de ±0 ml d'acétone et de 50 ml d'éthanol, puis on élimine les solvants. Une recristallisation du résidu dans 50 ml d'éther de pétrole donne le 2-(3,4-dichlorophényl)-4,4-diméthyl- 70 03937 14 2034521 A i 3,5-oxazatricyclo/5.2.2?0 ' _Jotndéeane, sous forme solide, p,fus„ : 120-122°. Analyse-Calculé pour : C^yHp^ClgKO l C: 62,58; H: 6,49? Cl: 21,73; N: 4,30. ^ Trouvé : C: 63506; H: 6,30? Cl: 22,08; N: 4.24. EXEMPLE 10o N-isopr opyl-2-(3,4-dichlorophényl}-3-aminobicyclo/2.2.2joctane- 2-ol On ajoute, goutte à goutta, une solution de 1,7 g (0,0052 mole ) de 2-(3 ,4-dichlorophényl}-/).,4-diméthy 1-3,5-oxaza- t,ricyclo/j) ,2.2.0 ' _7"undéeane dans 25 ml de tétrahydrofuranne 10 anhydre à un mélange agité da Q.,5 g ds LiÀlH^ dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après 4 heures de reflux, on refroidit le mélange, le traite avec 1,0 ml d'eau et continue l'agitation pendant 2 heures. On filtre les solides, élimine le solvant et dissout le résidu solide dans 25 ml d'éther de pétrole chaud pour : 15 obtenir le N-isopropyl-2-(3,4-dichlorophényl)-3-aminobicyclo- /2.2.27octane-2-ol, sous forme solide, p,fus«: 133-136°. Analyse-Calculé pour : C^H^ClgNO 1 C: 62,20; H: 7,06; Cl: 21,60; N; 4,27 Trouvé : C: 62,16; Hs 7,12; Ci: 21,60; N: 4,10 . 20 Le maléate, préparé dans de l'éther, fond à 197-199°, après recristallisation dans 13isopropanol. Analyse-Calculé pour : C^Hj^Cl^MO,- ; C: 56,76; H? 6,13; N: 3,15 Trouvé: G: 56,94; Hi 5,85ï Nî 3,13- EXEMPLE 11. 25 Chlorhydrate de 2-(3 ,4-di.chlorophényl/-5~méthyl~3 ,5-oxazatricyclo- £5-2.2.02»ffun d êcane On chauffe à reflux, pendant. 24 heures, un mélange de 4,0 g (0,014 mole) da 2-(3 ,4-dichlorophényl)-3-aminobicyclo/2* .2 .27-1 CD 70 03937 15 2034521 octane-2-ol,de 20 ml d'acide formique à 90% et de 10 ml de for-maldéhyde à 37%. L'addition de 30 ml d'HCl 6N à la solution refroidie donne un solide, p.fus.: 263-264°, Une recristallisation dans' 50 ml de mélange 1:1 éthanol/eau donne le chlorhydrate de 2-(3,4- 2 6 5 dichlorophényl)-5-méthyl-3 ,5-oxazatricyclo/!T.2.2.0 ' _7"undécane. Analyse-Calculé pour : Cj^H^Cl^NO : C: 55,H; H: 5,78; Cl: 30,42; N: 4,02 Trouvé : C: 55,23 ; H: 5,87; Cl: 30,30; N: 3,77» EXEMPLE 12 » Chlorhydrate de N,N-diméthyl-2-(3.4-dichlorophényl)-3-amino- bicyclo/2.2.2/octane-2-ol 0 On traite 2,2 g de chlorhydrate de 2(3,4-dichlorophényl)- ^ p ZI 5-méthyl-3,5-oxazatricyclo^5«2-2.0 ' __7undécane avec du NaOH à 10% et on extrait la base dans du CHCl^o Après déshydratation sur CaCl2, on élimine le solvant et on ajoute le résidu, dissous dans 50 ml d'éther anhydre (CaH2) à 0,5 g de LiAlH^ dans 50 ml d'éther. 5 Après 5,5 heures de reflux et agitation pendant une nuit, on refroidit le mélange et le traite avec 1,5 ml d'HgO. Après 1 heure, on filtre les solides, rince bien avec de l'éther et traite les filtrats avec un mélange éther/HCl, pour obtenir une huile qui se solidifie par trituration avec du CH^CN. Le chlorhydrate solide 20 de N,N-diméthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-3-aminobicyclo/2.2.27- octane-2-ol, p.fus.: 295-296°, recristallisé dans un mélange MeOH/ CH^CN donne un échantillon purifié qui fond à 300-301°. Analyse-Calculé pour : C^H22C1^N0 : C: 54,78; H: 6,32; N: 3,99 25 Trouvé : C: 55,29; H: 6,20; N: 4,51. 70 03937 16 2034521 REVENDICATIONS. 10- Composé choisi parmi des composés répondant à la formule : Y et sels non toxiques d'addition de ceux-ci, caractérisé en ce que les radicaux symbolisés par Y et Z sont choisis parmi un 5 halogène et un radical trifluorométhyle et en ce que les radicaux symbolisés par et R^ sont choisis parmi l'hydrogène et des radicaux alkyle inférieur; pourvu, cependant, que les radicaux symbolisés par Rj_ et R^ ne soient pas à la fois de l'hydrogène . O 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y et Z symbolisent du chlore. 3„- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y et Z symbolisent du chlore et en ce ou'on choisit les radicaux symbolisés par Rj_ et R^ parmi l'hydrogène, et les 15 radicaux méthyle et isopropyle. 4.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y et Z symbolisent du chlore, Rj_ symbolise de l'hydrogène et Rg symbolise un radical méthyle. 5.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé 20 en ce que Y et Z symbolisent du chlore et en ce que Rj_ et R^ symbolisent des radicaux méthyle. 70 03937 17 2034521 6.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y et Z symbolisent du chlore, en ce que R1 symbolise de l'hydrogène et en ce que R2 symbolise un radical isopropyle» 7»- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y et Z symbolisent du chlore ou un radical trifluorométhyle, en ce que R^ symbolise de l'hydrogène et en ce que R2 symbolise un radical méthyle ou isopropyle» 8.- Procédé de préparation de composés répondant à la formule : y ^ t ■ 1 / OH 2 10 dans laquelle R-^ et R2 symbolisent de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et Y et Z symbolisent un halogène ou un radical trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'on traite, dans des conditions de reflux, un composé répondant à la formule : M ... z ii nh x oh avec un composé répondant à la formule : O rx-S-r2 15 dans laquelle R^ symbolise de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R2 symbolise un radical alkyle inférieur,ou 70 03937 18 2034521 o o M St R-^-C-R^ est CH^-O-C-Cl, et quand la réaction est terminée, en ce qu'on traite le mélange de réaction avec de l'hydrure de li-thiun-aluminium dans des conditions de réduction» 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé 5 en ce que Y et Z symbolisent du chlore, R^ symbolise de l'hydrogène et Rj, symbolise un radical isopropyle- 10o- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que Y et Z symbolisent du chlore, R^ symbolise de l'hydrogène et R2 symbolise un radical méthyle o 10 11 - Un médicament ayant notamment des propriétés antidépressives et de stimulation du système nerveux central, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé suivant l'une aueleonoue des revendications 1 à 7.