FR 2034453 A1 19701211 FR 7000018 A 19700102 70 00018 -I- 2034453 La présente invention a pour objet une nouvelle famille de composés chimiques et leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant et leur application comme médicaments en thérapeutique humaine. 5 Cette famille est celle des / 3-alkoxy ou 3-aryloxy 2-(dia- ryl hydroxy) méthyl_/propylamines, de formule générale : ar\ /oa (X) Ar' CH - CH - A I . 2 CH2 - O - R dans laquelle : Ar et Ar' représentent des groupements aryliques substitués ou non, identiques ou non, 10 R représente un groupement aliphatique, arylique et/ou arylaliphatique. A représente un groupement aminé secondaire ou tertiaire. On a constaté que les membres de cette famille possèdent des propriétés coronarodilatatrices intéressantes et surtout sont 15 doués d'effets très remarquables sur le système nerveux central. Au surplus, certains possèdent en outre une activité bactéricide et anti-virale. Il convient de noter que l'on savait déjà que les 2-hydro-xy 3-alkoxy (et 3-arylçxy)-propylamines exercent une activité blo-20 quante des récepteurs JJ-adrénergiques, et qu'il existe de nombreux brevets se rapportant à ces composés. Ainsi "le brevet belge 669401, les brevets hollandais 6608099, 6409883, 6504268, 6600177, 6605692, le brevet spécial de médicament français 5190 M et le brevet US 3309406 décrivent des composés de structure : OH. CH - CH9 - A (II) I CH2 - O - R 25 dans laquelle A ayant la signification précédente, R est un noyau aryle éventuellement substitué, tandis que le brevet belge 669789 décrit également des composés de structure (II), mais dans les 70 00018 -2- 2034453 IO quels R est un radical aliphatique. De même, le brevet 6_57.I M et demandes de brevet PV 143 676 du 14.3.68 et 159 466 du 17.7.68 de la déposante décrivent des composés de structure : X CH - CH, - A (III) I CH2 O - R dans laquelle, A ayant la signification précédente, R est un groupement aussi bien aliphatique qu'arylique ou arylaliphatique, et X représente un des groupes O - CO - Ar et NH - CO - Ar, Ar ayant la signification précédente. Toutefois, alors que dans les composés décrits aux brevets énumérés au paragraphe précédent, les effets p- bloquants sont prépondérants, au contraire dans les composés décrits dans cette demande britannique, les effets JJ-bloquants ont pratiquement disparu, alors que l'on note des effets antiarythmiques et coronarodilatateurs remarquables, - Enfin, pour être complets, il faut également mentionner, 15 du fait qu'ils revendiquent des composés doués de propriétés co-ronarodilatatrices, le brevet belge 710852,qui décrit les composés de.structure : .OR Œ, (IV) / CgHg - CH2 ^CH ® CH2 - N \ CH3 et le brevet sud-africain 67/5430, qui décrit les composés de structure : ■ Ar_ JH (V) Ar' ^**0 - CH9 - CH - CHo - NH - R I OH 2q On peut donc considérer que la famille de composés selon l'invention, de formule générale (I), est une série nouvelle de dérivés substitués sur le carbone tertiaire en position 2 de la propylamine, et de ses dérivés de substitution. 70 00018 -3- 2034453 On prépare cette famille à partir de dérivés déjà connus, de formule générale (II), par un processus en deux étapes, selon lequel, dans une première étape, on substitue le chlore à l'hydro-xy sur le carbone en 2 du composé II considéré, par l'action de chlorure de thionyle dans le chloroforme, puis on condense avec la 3-alkoxy (ou 3-aryloxy) 2-chloro-propylamine ainsi préparée la cétone bis-aromatique correspondant aux significations de Ar et Ar1, en présence de sodium en milieu ammoniac liquide, conformément au schéma î OH Cl Ar OH \ \ > SOCl2+CjH - CH2 - A —> CH - CH2 - A + NC=0-*Arr ^CH - CH2 - A CH2- O - R CH2- O - R Ar ' cL2- O - R (IX) (I) 10 La condensation de la seconde étape est réalisée confor mément aux travaux décrits par El. ANDERSON dans J. Org. Chem. p. 3 959 V M. 30 (1965). A titre d'exemple, on va décrire la préparation de la N, N-diéthyl - / 3-isobutoxy 2-(diphénylhydroxy) méthyl / propylamine. 15 EXEMPLE 1ère étape : Préparation de la N,N-diéthyl_(3-isobutoxy 2-chloro) propylamine OH Cl CH - CH2 - N (C2H5)2 + S0C12 CH - CH2 - N (C2H5)2 CH2- O - CH2 - CH (CH3)2 CH2 - O - CH2-CH(CH3)2 20 A une solution de 217 g (I M) de N,N-diéthyl (3-isobutoxy, 2-hydroxy) propylamine dans 400 mL de CH Cl3 anhydre, on ajoute en agitant et maintenant la température inférieure à 55° C, 180 g de chlorure de thionyle dans 100 ml de CH^anhydre. Après addition, on chauffe encore pendant 4 heures à reflux 25 et après évaporation du solvant et de l'excès de S0C12, on verse le produit sur de la glace pilée et on alcalinise par Na OH aqueux à 33 %. On extrait à l'éther, sèche sur S04Na2 anhydre et après distillation du solvant, on rectifie sous vide pour obtenir 204 g de produit du titre. 70 00018 -4- 2034453 E7 = 83° n20° = 1,4390'Rât = 86 % D _ 2e étape : P£§paration_de_la_N_:_N-diéthyl_/ 3_2Îsobutoxy_2-_(diphé-nylhydroxy) methyl^/ propylamine. 01\ ch - ch2 - n (c2h5)2 c6hs clï2 o ch2 - ch(ch3)2 +C6H5 C6h5 OH CH - CH - * ^ CH3 I 2 c2H5 CH2 O CH - CH ~ CH3 . IO On fait dissoudre rapidement 5 g de sodium dans 300' ml d1 ammoniac" liquide. On ajoute ensuite 18,2 g de benzophénone (0,1 M) en solution dans" l'éthèr anhydre. On. laisse réagir 15 minutes ,et à la solution mauve ainsi obtenue on ajoute le dérivé halogéné préparé précédemment : 22,2 g. La coloration évolue lentement vers 15 l^jaune orange. Après 4 heures de contact on ajoute II g de NH^Cl et .. laisse évaporer NH3. On reprend le résidu par de l'eau et de 1' éther. Après décantation, on extrait la phase éther par une solution HCl 4N. La solution aqueuse est alors alcalinisée par Na OH 20 40% et le produit organique est extrait à 1'éther. Après évaporation de 1'éther le résidu est repris par l'acétate dTéthyle et on ajoute la quantité nécessaire d'éthanol saturé en HCl pour obtenir le chlorhydrate. : *• Calculé Trouvé 25 c-% . 71 02 70,56 F = I35°C H % 8,63 ~ 8,21 / M = 406 02 N%. ....... .3,45 '3,45 ' Rdt = 60 % On prépare de nanière analogue les composés conformes à la formule (I) dans laquelle les substituants Ar et Ar1 sont des 30 groupes phényle . et. les "substituants R et A ont les significations " énumérées au' tableau X'ci-après.. quiTUonne "en'même'temps le point de fusion de chaque composé et son contrôle analytique. Le" composé n° I est celui dont lr exemple ci-dessusillustre l'a préparât dm. ■ - COPV 70 00018 -5- 2034453 TABLEAU I COMPO SE N° R A :CHLORHY-:DRATES :F (°C) HCl calculé HCl Trouvé I CH3 C3-œ2 - C2H5^ C2H5 ; 135 - 9,01 9,00 2 ch3v Œ> - CH2- CH2 - 0 1 1 ; i54° 8,44 8,50 3 Œ3 ch3>h-ch2-ch2- D- « ; • i5o° 8,75 8 90 4 ch3v ch^ch-ch2-ch2 - O- : 135 8,34. 8,35 5 CH3 XCH-CH_ -CH,-/ .2 ^ 3 ■ C2H5 ^n- czH5' : fumara-î te 130° Ac. fum. calc. 23,3 Ac6^ fum. 23,4 6 CH ""^.CH-CH, -chj-^ 0- : 150° • 9,02 9,00 . 7 œ3 " /-~v \ ;■ : 190° 9,7 9 ,55 8 ct3 " 0- : 190° 10,01 10,01 9 ...... - ch3 c2h5> " 'ï 170° • * 10, OX 9,98 10 ' • ' , CH3 - .Q- * î * 140° 9,73 9,65 II . ' y' C2H5 - ' / \ ; . i63° . .9,32, 9,28 12 : '"'^5 - ±20° ; . 9,72 9,56 -^r copVj 70 00018 -6- 2034453 13 c2h5 ~ / \ v_r 130° 9,36 9,38 14 c2h5 c2h5 c2 5 162° 9,72 9,59 15 O o- 132° 8,34 8,28 16 o c2h5^ - c2H5 142° 8,57 8,70 17 0 O - 176° 8,62 8,73 18 ct3 - ch, ^ n - œ3 192 io,85 10,70 Les propriétés pharmacodynaraiques de ces composés ont été étudiées, en suivant les méthodes suivantes î I TOXICITE La toxicité aiguë a été recherchée chez la souris par la" 5 méthode de B, BEHRENS et C, KARBER / Arch. f. Exp. Path. Pharm. 177 : 379 (i935~/. Les résultats obtenus pour les composés du tableau I sont réunis au tableau 2 ci-dessous. tableau ii ( PRODUITS ( DLp5^(rtgAg) PRODUITS DLp50 (mg/kg) ) ( I 1 > I ooo 10 450 ) ( 2 ( > 3 OOO II ) > 600 ) ( 3 ( > 3 OOO 12 385 ) ) i ( 4 ( > 3 OOO 13 > 600 ) ) 70 00018 -7- 2034453 j PRODUITS DL 50 (mg/kg) P.O. PRODUITS DL 50 (mg/kg) . P.O. j ( 5 y 6oo 14 270 ) ( 6 I OIO 15 y 900 ) ( 7 600 16 900 ) ( 8 200 17 600 DL 50 ! 9 127 18 300 | ii action cabdio-vascuiaire Après anesthésie au chloralose {solution à 8 %, 10 ml/kg I.V.) / l'animal est trachéotomisé et mis en respiration artificielle) le ; le thorax est ouvert à droite après résection de la cinquième côte. Le péricarde est ouvert et une jauge de contrainte en pont est cousue sur le ventricule droit. Par une brèche pratiquée dans l'auricule droit, un cathéter du plus gros diamètre possible est introduit dans le sinus coronaire, un point de transfixion est pla-15 cé et serré autour de l'abouchement auriculaire du sinus cororai-re, afin de recueillir la totalité du sang qui s'en écoule. L'animal est hépariné (830 unités/kilogramme). Le sang veineux découle dans un rotamètre puis baigne une électrode à oxygène (macro-électrode Beckman)0 II est restitué à 20 la circulation par un cathéter introduit dans une jugulaire externe et poussé très près de l'abouchement auriculaire de la veine cave antérieure. La pression artérielle est enregistrée au niveau d'une carotide. Des électrodes cardiographiques sont implantées selon 02* 25 Les paramètres suivants sont enregistrés sur un dynographe Beckman - Débit veineux coronaire - Pression partielle d'oxygène dans le sang veineux coronaire. - Pression artérielle carotidienne - Electrocardiogramitié en D2 permettant de mesurer la fréquence car-30 diaque. - La force des contractions du myocarde est mesurée par la jauge ventriculaire. 70 00018 -8- 2034453 Les résultats obtenus pour les composés identifiés au Tableau I sont réunis ci-après au tableau 3, qui fait apparaître leurs activités tout à fait remarquables. TABLEAU III Î ACTIVITE CARDIO-VASCULAIRE compose n° doses mg/kg voiel^T, debit coronaire Fréquence Tension Aiî-térielle Jauge ven-triculaire po2 i 5 f 50 % 4 28,2% J, 23,8 % 4, 8,2 % f126,25% 2 5 î 77,2 % j 10,8% 4, 15,4 % 4 28,8 % fl03,2% 3 5 fi07,6 % 21,2% 4 23,2 % 4- 19 % 1»i87,4% 4 5 f64,2 % i 9 % ^ 15,8 % 4 14,4 % fl29 % 5 5 |84,i % l 21,5% J, 25'1 °/o f 10,8 % f115,7% 6 5 f56 % 0,22 % ± 17,8 % 4 14 % fl92 % 7 5 9 % non nibdi- f ié f 15 % 1 2% dxf le 8 5 î 33 % 1* 17 % 4 14 % f 18 % non modifié —> 9 5 ^56 % | 6 % /{* 7 % non chiffrable/"* 10 5 •|i7 % J io % f 6 % | 6 % non chiffrable'* ii 5 ^ 18 % f 16 % fl9 % «^16 % ^27 % 12 5 |ii2 % | 8 % -f35 % ■^46 % fi43 % 13 5 f 32 % 4 15 % f 5 % 424 % ^115 % 14 5 î 42 % ^ 31 % J» 24 % j27 % | 96 % 15 test ni 5n effectuï 16 5 -f- 58 % ^ 28 % 4 30 % ^ 35 % f 109 % 17 5 | 37 % j, 47 % j, 45 % 432 % f 55 % 18 5 f56% f 3 % -f 5 % 4 7 % J, 27 0/0 III ACTION SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL A- Etude de_la motilité spontanée de la souris_^test de l'Q-penfield) Protocol Les animaux de sexe mâle et d'un poids compris entre 17 et 20 grammes, sont groupés par lots de dix et reçoivent, par intuba 70 00018 -9- 2034453 tion oesophagienne, après deux heures de jeûne, le produit à étudier (animaux traités) ou une quantité équivalente du solvant utilisé (animaux témoins). Une heure après l'administration du produit ou du solvant, 5 les animaux sont déposés par groupe de deux ans dans un couloir circulaire. Ce dernier est balayé par six faisceaux de lumière infrarouge. Les faisceaux sont radiaires, équidistants et centrés chacun sur une cellule photo-électrique. Chaque coupure d'vun faisceau provoquée par le passage d'un animal est enregistrée sur un compteur. ICLe nombre de coupures donc de déplacements des deux animaux, est relevé au bout de dix minutes. Les résultats obtenus avec les animaux traités sont exprimés sous forme de pourcentage d'augmentation ou de diminution par rapport à ceux relevés avec les témoins. B- Recherche d^une protection vis-à-vis d'une dose léthale 15 de_cardiazol Protocole Trente minutes après avoir reçu, par voie orale, le produit à tester (ou du soluté physiologique pour les témoins), des lots de dix souris mâles, d'un poids moyen de 23 grammes, reçoivent, par 20 voie intrapéritonéale, 100 mg/kg de Cardiazol (Pentétrazol), produit convulsivant à prédominance corticale. On note le nombre d'animaux qui ne meurent pas durant les soixante minutes suivant^1"injection de Cardiazol. C - Action protectrice vis-à-vis de l'Electrochoc suprama-25 ximal et d'une dose de léthale de strychninechez la souris. Protocole Une heure après avoir reçu le produit par voie orale, des lots de dix souris mâles pesant entre 22 et 26 grammes, sont soumis à un électrochoc supramaximal (courant carré d'intensité constante : 30 50 milliampères, 40 cycles/seconde, 10 millisecondes pendant 0,2 seconde au moyen d'électrodes cornéennes. On apprécie la présence ou l'absence de l'extension tonique et sa durée, la présence ou 1' absence des convulsions cloniques et leur durée. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection vis-35 à-vis de l'extension tonique par rapport à un lot d'animaux témoins. 70 00018 -ÏO- 2034453 Quinze minutes plus tard les mêmes souris reçoivent, par voie sous-cutanée, 1,5 mg/kg de sulfate de strychnine, poison con-vulsivant à prédominence médullaire. On note le nombre d'animaux qui ne meurent pas durant les 5 soixante minutes suivant l'injection de strychnine. Les résultats obtenus sontréunis au tableau ci-après TABLEAU IV PRO- : ACTION SUR LA : ACTION VIS-A-VIS : ACTION VIS-A-VIS . DUIT : MOTILITE :D'UNE DOSE LETHALE : DE L'ELECTROCHOC N° : : DE_ÇARDIAZOL . ; SUPRAMAXIMAL : Résultats :Pourcentage de pro-: Dose rVburcen-: (Dose : 80 mg/kg P.O, :tection (Dose : 50 : (mg/kg) P.Ovtage de : : mg/kg P.O.) : :protec- : : : tion 1 \ 23 % \ O j 400 j O 2 l TEST NON EFFECTUE j TEST NON EFFEC— j TEST NON'EFFEC-" [ TUE [ TUE * 3 : 17,5 % : Ô :TEST NON EFFECTUE 4 i 14 % ï Ô I OOO i Ô 5 : ^ IO % : O : I OOO : 20 % 6 : ^ 12 % : O : 250 : O 7 : ^ 80 % : 45 % i 50 î 50 % 8" i ï 43 % : 100 % : 20 : 40 % 9 ; | 22 55 j 85 % | 25 \ 80 % 10 î ^ 70 % î ô j 100 j 90 % 11 : f 82 % : O : 100 : O ~~12 i /ji 60 % : 50 % * 25 i 40 % ~I3 i ^ 61 % i Ô : 300 i 50 % ~Ï4 f 56 % î 50 % j iô | 70 % ~Ï5 i f 53 % : Ô i 250 i Ô ~Ï6 : f 54 % : Ô : iÔÔ i Ô 17 : » 64 % : u ; 3QQ ; p 18 : ED 50 = 6 mgAg per os: ^X) ^e^EDs50 •= I7mgî 20 : 54 % 70 00018 -II" 2034453 IV ~ ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE Protocole d'étude L'étude a été effectuée par la méthode de dilution en milieu liquide (méthode de dilution à volume variable). 5 Le milieu utilisé est le bouillon standard pour l'étude des antibiotiques (Institut Pasteur de PARIS, Cassagne 1961). Des dilutions des produits sont ajoutées au milieu pour obtenir des concentrations finales s'échelonnant entre 10 et 500yg/ ml. Ces dilutions sont réalisées dans l'eau distillée à partir d' 10 une solution mère dans l'éthylène glycol. Les germes tests employés sont, d'une part une souche de St-phylococcus aureus Oxford A 268 et une souche d'Eschérichia Coli 548 IP. Les tubes sont inoculés avec des dilutions d'une culture de 15 24 heures des germes' mentionnés de façon à obtenir une dilution fi- —3 —4 nale de 11inoxulum de 10 pour le Stphylocoque et de 10 pour 1' Eschérichia Coli. Les tubes sont examinés après un séjour de 24 heures et de 48 heure s à 1'étuve à 3 7 °. 20 On note la concentration minima qui inhibe totalement la cul ture du germe étudié (C.M.I. exprimé en^»g/ml). Résultats PRODUITS STAPHYLOCOQUE COLIBACILLE I 50 - 100/ug/ml 500 3 30 - IOC^g/ml 500 Ces composés apparaissent donc appropriés aux indications thérapeutiques suivantes : - Anoxies myocardiques - Insuffisance coronarienne, angor 30 - Infractus du myocarde - Insuffisance cardiaque liée à des troubles de la circulation coronaire. Ils sont également doués d'une action : - anti-convulsivante - stimulante du système nerveux central. 70 00018 -12- 2034453 Ils peuvent être administrés sous forme de : - comprimés, gélules, capsules, granulés etc... à la dose de O 250 g environ. - suppositoires, capsules rectales, à la dose de O 50 g envi- 5 ron - par voie parentérale à la dose de 0,050 g en viron associés aux excipients habituels. 70 00018 -13- 2034453 REVEHDICATIOHS I) Nouveaux composés chimiques, exerçant notamment une action sur le système cardio-vasculaire, sur le système nerveux central et sur certaines bactéries et virus, caractérisés en ce qu'ils appartienœfc à la famille définie par la formule générale : Ar\ OH Ar1 ^ ÇH - CH2 - A (I) T CH2 - O - R dans laquelle : Ar et Ar' peuvent être identiques ou différents et représentent cha-10 cun un groupement aryle ou aryle substitué. R représente un groupement aliphatique, arylique ou arylaliphatique et. A représente un groupement aminé secondaire ou tertiaire. X) Composé selon I caractérisé en ce qu'il consiste dans l'un 15 quelconque dës exemples n° I à 18 du Tableau I. 3) Procédé pour la préparation des composés selon I et 2 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un 3-allcpxy (ou 3-ary-loxy) -2 hydroxy propylamine de formule : OH- 20 CH - CH2 - A (II) ck2 - O - R dans laquelle A et R ont les significations précédentes, avec du chlorure de thionyle, pour substituer le chlore à l'hydroxyle, puis on condense la 3-alkoxy (ou 3-aryloxy) -2 chloro-propylamine ainsi 25 obtenue avec.une cétone bis-aromatique de formule : Ar = O (III) Ar ' dans laquelle Ar et Ar' ont les significations précédentes, en présence de sodium dans l'ammoniac liquide, et on isole le composé de 30 formule (I) qui se forme. 70 00018 -14- 2034453 4) Application âeë' Compose^ selon I et 2 dans les indications thérapeutiques suivantes : - Anoxies myocardique - Insuffisance coronarienne, angor 5 - Infractus du myocarde - Insuffisance cardiaque liée à des troubles de la circulation coronaire doués d'une action : - anti-convulsivante, sans action sédative 10 -stimulante du système nerveux central, sous forme de : - comprimés, gélules, capsules, granulés etc... à la dose de 0,250 g environ. - suppositoire, capsules rectales, à la dose de 0,50 g envi- 15 ron. - Par voie parentérale à la dose de 0,050g environ Associés aux excipients habituels.