FR 2042333 A1 19710212 FR 7013609 A 19700415 2042333 La présente invention est relative à "de 'hcuvea:ux agents contre l'athérosclérose. Plus particulifcremoht, 1'invention concerne de nouveaux agents utiles pour abaisser des taux de cholestérol ou de lipides élevés. . ' 5 L'athévosclérope la recherche vers le métabolisme des lipides perturbé et l'on a porté son attention sur le taux de cholestérol extraordinairement élevé dans le sang. On a noté un certain nombre de faits' expérimentaux ou clini-15 ques qui indiquent la relation entre l'athérosclérose et le taux de cholestérol et de lipides élevé dans le sang. De ce fait, on considère commç'extrêmement important de mettre au point des agents permettant de réduire le taux élevé de cholestérol ou de lipides dans le sang * ■ - ' ' ' ■ ■ - ' pour'la prévention de l'athérosclérose. 20 On a,jusqu'ici, concentré ses éfforts pour mettre au point de tels agents permettant d'abaisser le taux de cholestérol et de lipides dans le^ang et l'on a essayé dë "façon' cl-inique un certain nombre"de composés, mais aucun d'eux ne s'est révélé complètement satisfaisant. Certains d'entre*eux'sont assez efficaces mais ont des 25 effets secondaires particulièrement dangereux, et d'autres ont une efficacité insuffisante, si bien qu'il faut les administrer par grandes doses. , Un groupe de' composés particulièrement utilisé' actuellement dans ce but comprend 1 '.oc-(p-chlcropliénoxy)-isobutyraté "d'.éthyïe. 30 ; Cependant, son" efficacité n' est pas' très forte et il a tendance à produire des effets secbnd'aires'nofeifs, tèls que l'hypertrophie du foie. ' La demanderesse a trouvé un groupe de nouveaux composés qui sont efficaces en tant qu'agents d'abaissement du cholestérol et ne 35 sont pratiquement pas toxiques. C'est par conséquent un objet de la présente invention que de fournir des agents d'abaissement du cholestérol ou des lipides. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation 70 13609 70 13609 2042333 d 1 d 1 fii.ai ssor^oni. r:-.; c-"o!im 6roj ou {3ns lipif;c";.' L1 t ii ver: ..à on a ï: i •.•.-.r.-r ;. pc-;.r objet des co;:-.j..o:;it:i ons phar- îiitiCo i L.i. ;>- 1)1 auLrof:i objets k. j. ' -ij.tj on ror.eOlj ror.l d« la descriptif 5 qui y'j suivre . Pour a t.tf: md r.le a buts visés, l'invention propose de nouveau/ dérives o 'ao:..:: 10 (I) 15 12 dahs laquelle R et H", représentent _:c.hacun de l'hydrogène, un alcoyl de C, à CD, un phényle, naphtyle, benzyle ou phénéty.']e non substitué ' 12 20 ou substitue, eu bien-dans laquelle R - .et R." peuvent former un cyclo alcoy-lidène non substitué ou'substitué avec l'atome de carbone qui ^ A leur est lié ; R et R sont chacun de l'hydrogène ou un alcoyle de à ; Y est un hydroxyle, un alcoxy de à C^, un phénoxy ou un résidu aminé répondant h la formule 25 _^R5 " " X . v 5 6. dans laquelle I; et R 'sont chacun de l'hydrogène, un alcoyle de 30 à 0^, un phényle non substitué ou Halogéno alcoyl-ou alcoxy-substi-tué, un aralkyle non substitué ou halogène- un alcoyl- ou alkoxy-substitué ou bien un cyclo?:lcoylc non substitué ou halogéno- alcoyl-ou alkoxy- substitué ; A.représente de l'hydrogène ou un groupe répondant à la formule" 35 - ■ r3 r4 - ' ' ' \/ -- C -\CO-Y 70 13609 2042333 clnr.u .Vi que.Ile Ji'', îir ei; Y o-.. t i».y ri'/;;:'; i ica t 'i cri f. et J) et; i; sont ehr.eun de i1 liydrn,;':no ou un k:\3 or;-';!..'-', h condition o'ufc ' Rv coit un ?»Tcoy] e do à 0. : or.-ni.o ]':* ni; i-:' po:rt tjV.r.ï ou.n un -lé; ! /,. * *v ' • :> :nr; le ;e "r. prénento invention, il e::!,*;:; -;.\r 5 le; ter."ie "non "U'j';v itnc c.u i ; ] c;éno--, alcoyl- eu £'.l''.ory-.-:ui>5;t j tuô" , un groupe répond; in t ri la for: .ule - ' " 1 0 dans laquelle G ent l'hydrogène, un haleine, un flcovlo de C„ à C, 14 ou un alkoxy de 0^ à 0^, et 0 un entier de 1 à 'j, et par le terne "alcoylaryle non substitué ou bien telogéno-, alcoyl- ou alkoxy-substitûé" un groupe répondant h la fom-jle 15 ^(0) - j -(©) p dans laquelle J est un alcoyljne, un ren:~ylidèna ou 0n pV c'rséthy liclè.ne inférieur et d:'-ns 1*quelle G et _o ont l;-s signifie?:tions que 20 ci-desius, et par le ter e "oycloaleoylç non ;>ubst.l tué ou ha loge no-, alcoyl-, n 11coxy-substitué" un groupe répondant aux formules (G) (G) (GL - ^5 cîr.ns lesquelles G et o ont 1er; nêaeo sigr.ificat :lonc que ei-dcsr.us, et par le terne "cycloalcoylicîène non substitué ou substitué "formé par 50 R1 et P.* avec l'atome de crrbo.ne lié h ceux-ci, un groupe répondant si. la fornule c„n 35 nJ12n-în "n 70 13609 4 2042333 15 10 cr;o laquelle h c.st un h;ilo,c , un alcoyle inférieur, un jjhényle, nn naphtyle ou un £-.lk:.;:y, m eut , --al à C ou ?i uri entier de 1 h y, cl n C-EI UM entier de 3 -:i 8. 0o: is eyo-v.leo :1c 11 rileoylo c3o R^, ïâ, Ii ^, R°, G c-t H, en :->o citer le groupe néthy le , éthyle, n-propy?.ef i-propyle, n-butyle, i--butyle, g«. t-butyle ; conne exemples de l1 alkoxy de Y, G et II,-en peut citer les groupe.'; aothoxy, éthoxy, n-propoxy, i-oropoxy, n-butox i-butoxy- et t-bu.toxy ; conne exer.ples de l'alcoyl-ne info-rieur de J_, on peut citer lss groupes Giéi.hyltne, éthy'Lène, n-propylène et i-pro-pylône ; et conne exenpl.es de l'halogène de j), E, G ot II, on peut citer le fluor, le chlore, le brone et l'iode. On peut préparer cet: dérivés d'acides carboxyliques phénoxy aliphatiques suivant l'un quelconque des procédés indiqués par les schémas rénctionnels suivants : Procédé 1 20 25 30 35 en présence d'un alcali H- C'IIC'i^ + .. co - r4 Rl \ R2 Froc.-dé 2 r3 R4 + x -V- COY (iv) (III) ? r3 r4 0 -\y- COOH 0 - A' e (la) D R5 R4 _ O -VC^ COY —o - a 70 13609 5 2042333 ■l'roc 1 0 r3 r4 Eatérification ou anidation ? r3 R4 *1 ? *** 4- où X est un halogène ou un hy Sroxyle ; A, D, E, R , R", , R et "i 15 ont les mêmes significations que ci-lessus ; A' est l'hydrogène ou un groupe répondant à la formule R5 R4 ?0 -XC^ COOK dans laquelle R^ et R4 ont les mânes significations que ci-dessus ; "A" est l'hydrogène ou un groupe répondant à la formule r3 R4 >C - COY 30 où R^f R4 et Y ont les mêmes significations que ci-dessus et YJ_ est un alcoxy de C1 à , un phonoxy ou un résidu d'aminé répondant à la formule T,5 R6 S ^ A dans laquelle R' et il ont les mânes significations que ci-dessus. Les procodés ci-dessus sont illustrés en détail dans ce qui suit : 35 70 13609 i, 2042333 Procédé 1 Réaction d'un dérivé du hiso'"énol fil) sur du chloroforme et un composé c;é tonique (PI) en -jrésenco d'un aicrJi . Foui" effectuer la réaction de ce procédé, on ajoute goutte 5 à goutte au r-.oins ur.e noie ds ch 1ercforme , cirais un nélange renfermant une mole d'un" dérivé (Iï) du bisphénol et au moins, une mole d'un composé cétonique (III) en présence d'au moins 3 moles d'un alcali. On peut citer, conmo exemples de l'alcali utilisé, l'hydroxydo de sodium et l'hydroxydo de potassium. J,n réaction nécessite une température de 10 20 à 15C°C et une durée de réaction de 3 à 40 heures. Pour obtenir, conic produit principal, soit un dérivé (la) d'acide monocarboxylique phénoxy-aliphatique (c'est-à-dire, A' = H) ou bien un dérivé (la) d'acide dicarboxylique phénoxy-alinhatioue (c'est-à-dire, A' = R^ R4 ^5 _XNQ///r_ qoo"î) on réguler soigneusement les conditions de réaction telles que les proportions de corps réagissant, la tenpérature de réaction et le temps de réaction. Bans ce cas, lorsque l'on utilise, par mole dn bisphénol, environ une noie du composé cétonique (III), environ 1 r.ole de chloroforme et/ou environ. 3 moles de l'alcali, on PO obtient un dérivé (la d'acide monocarbcx'ylique phénoxy-aliphatique (c'est-à-dire A' = H) comr.e produit principal. D'autre part, lorsque l'on utilise en quantité excessive à la fois le cor.posé cétonique, le chloroforme et l'alcali, on obtient un dérivé (la) d'acide dicarboxylique phénoxy-aliphatique, (c'est-à-dire COOH^ c0:arae produit 25 principal. Lorsque l'on obtient simultanément un dérivé d'acide raono- carboxylique phénoxy-aliphatique (la) (c'est-à-dire A' = H) et dérivé (la) d'acide dicarboxylique phénoxy-aliphatiqué (c'est-à-dire r3 r4 A' = S~c - COOH) on ^es séparer l'un de l'autre par une métho- 30 de de purification ordinaire, telle que la recristallisation ou la chromatographie. On peut effectuer la réaction en présence de chloroforme en excès et/ou du composé cétonique (TII), ou en présence ou en l'absence de milieu réactionnel inerte. Comme exemples de milieux réactionnels, 35 on -peut citer le dioxane, le benzène, le toluene, etc.. Les dérivés du bisphénol répondant à la formule (II) et utilisés comme matière de départ peuvent être obtenus par un procédé divulgué, par exemple, dans J.A.C.H., 61_, 345 0 939). 70 13609 7 2042333 Procédé ? • Kf-nct-j.on de "jondensaticn d'un dérivé du binehénol (II.) avec un dérivé (IV) d'acide csrVoxy*' igné cc-halo^éno- ou hydroÀV- aliphatloun Dans le cas où X est un halogène, on dissout ou met en sus- 5 pension 1 mole de dérivé (II) du Mephéaol dnns un milieu réacticnnèl inerte et le met en contact avec au moins 1 mole d'un agent alcalin pour former un sel alcalin, puis on ajoute au moins 1 mole de dérivé (IV) d'acide aliphatique oc-halogené (c'est-à-dire que x = halogène) dans le mélange réactionnel résultant pour amorcer la réaction de 10 condensation. Lorsque la réaction est achevée, on traite le mélange réactionnel suivant un traitement ultérieur ordinaire pour produire le dérivé (I) d'acide carboxylique phénoxy-aliphatique désiré. Des exemples de milieu réactionnel utilisé dans ce procédé comprennent le benzène et le toluène. Des exemples d'agent alcalin utilisé 15 comprennent l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, un alco- olate de métal alcalin, des carbonates de métaux alcalins, le sodium métallique, l'hydrure de sodium et des aminés organiques tertiaires telles que la triméthylamine, la triéthylamine et la pyridine. La réaction doit avoir lieu à une température de 20°C à 120°C. Pour 20 obtenir surtout soit le dérivé (I) a'aci'de monocarboxylique phénoxy- aliphatique (c'est-à-dire, A = H), soit le dérivé (I) d'acide dicar- ' R3 r4 boxylique phénoxy-aliphatique (c'est-à-dire A = COy ) on doit régler soigneusement les conditions de la réaction telles que les proportions de réactifs, la température de réaction et le temps de 25 réaction. Si l'on utilise l'agent alcalin et/ou le dérivé (IV) d'acide monocarboxylique ct-halogéno-aliphatique avec une quantité équimolaire du dérivé (II) du bisphénol, on obtient principalement un dérivé (I) d'acide carboxylique phénoxy-aliphatique (c'est-à-dire A = H)."D'un autre côté, si l'on utilise à la fois l'agent alcalin et le dérivé 30 d'acide a-halogéno-aliphatique (IV) en une quantité au moins égale à 2 moles par mole de dérivé du bisphénol (II), on obtient surtout un dérivé (I) d'acide dicarboxylique phénoxy-aliohatique (c'est-à-dire R r4 A = - COY ) . 35 Dans le cas où X est un groupe hydroxyle, on met en contact une mole d'un dérivé (II) de bisphénol avec au moins une mole d'un dérivé d'acide ct-hydroxy-aliphatique (IV) (c'est-à-dire X = 0H) en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide, sulfurique, le chlorure 70 13609 8 2042333 de p-toluène-sulfonyle, l'acide arsénieux, l'acide borique, le sulfat acide de sodium, le sulfate acide de potassium, etc.. en présence ou**" en l'absence de milieu réactionnel inerte. Des exemples de milieux réactionnels utilisés comprennent le benzène, le toluène, le dioxanc, 5 etc. Le catalyseur acide est utilisé dans une quantité de 0,01 à 0,5 mole par mole de dérivé du bisphénol. La température de réaction doit être de 10°C à 90°C. Pour maintenir en prédominante soit le dérivé d'acide mono-carboxyliquephénoxy aliphatique (I) (c'est-à-dire A = H) soit le déri 10 vé d'acide dicarboxylique phénoxy-aliphatique (I) (c'est-à-dire A = - C - COY) comme décrit précédemment, on doit régler soigneusement les conditions de réaction telles que les proportions de réactifs, la température de réaction et le temps de réaction. 70 13609 9 2042333 Procède' "$ F. s té ri fi c-i t.i on ou -midation d'un d érJ'-é (Ta) ri'ncide r-hénoy.y-& liphatiovie On transfor;ne un dérivé d'acide carboxylique phénoxy-5 aliphatique ou son ester réactif en un ester ou ami do (Ib) par des procédés d1estérification ou d'fiMidation ordinaires, par exemple par traitement avec un agent d'estérification, un composé aminé ou "de l'ammoniaque. Dans ce procédé, il faut entendre par l'expression "ester réactif" du dérivé (la) d'acide carboxylique phénoxy-alipha-10 tique, un halogénure d'acyle, un anhydride d'acide intramoléculaire, un ester de l'acide, un sel de l'acide, etc.. et. par l'expression "agent d'estérification", un alcool, un phénol, le diazonétnane, un sulfate de dialooyle, un halogénure d'alcoyle, un halogénosulfi-te d'alcoyle, etc.. 15 L'estérification (ou 11 atnidation) d'un dérivé (la) d'acide monocarboxylique phénoxy-aliphatique (c'est-à-dire A' = hydrogène) donne seulement un dérivé (Ib) de monoester ou de monoamide (c'est-à-dire A" - atome d'hydrogène), mais l'estérification (ou amidation) d'un dérivé (la) d'acide dicarboxylique phénoxy-aliphatique (c'est-à-20 dire A ' -- - C - COOH' ) donne un dérivé (ib) de dies'er (ou de diamide) (c'est-à-dire r\ ^r4 A" = - C - COY' ) 25 et un dérivé (Ib) de moncester (ou de menoamide) (c'est-à-dire A" = H), suivant les conditions de réaction comme les proportions des réactifs, la température de réaction et le temps de réaction. Par exemple, on obtient un diester (Ib) (c'est-à-dire R5 R4 \ / ■jq A" = - C - COY' et Y' = alkoxy ) en faisant réagir une mole d'un dérivé d'acide dicarboxylique phénoxy-aliphati- oue (c'est-à-dire: -* j, K? A' = - C - COOH ) sur au moins 2 moles d'un alcool ou au moins 2 moles de diazométhane, ou en faisant réagir une mole d'un sel du dérivé d'acide dicarboxylique phénoxy-aliphatique sur au moins 2 moles d'un sulfate de dialcoyle, d'un halogénure d'alcoyle ou d'un halogénosulfite d'alcoyle, ou en faisant réagir une mole d'un halogénure d'acide ou d'un anhydride d'acide intramoléculaire du dérivé de l'acide dicarboxylique phénoxy-aliphatique sur au moins 35 70 13609 H) 2042333 2 moles d'alcool ou de phénol. T.t- réaction de 1 ' anhydride intramol't-culnire du dérivé de L.1 acide dicarboxylique phcnor-Tiliphr. tique sur l'alcool ou le pliéno! peut égale, -jont donner un mono os ter (Ib), (c ' est-à-dire. A" = H et Y1 -■ alkoxy ou phenoxy). On obtient le dérivé d'acide carboxylique phénoxyalipha-tiouo (la) ut'lise cor.ir.e matière de départ dans ce procédé, par le procédé I ou le procédé P. mentionné ci-dessus. Dans le cadre de la présente invention, on peut transformer en sel, par traitement avec un alcali, le dérivé (i) d'acide jO carboxylique phénoxy-aliphatique où Y est un hydroxyle et/ou A est l'hydrogène. Le sel. est formé au carboxyle et/ou à l'hydroxyle phé-nolique. On peut obtenir un sel alcalin en mettant en contact le dérivé (I) d'acide carboxylique phénoxy-aliphatique où Y est un hydroxyle et/ou A est l'hydrogène, avec du carbonate de sodium, du carbonate de potassium, du bicarbonate de sodium où de l'ammoniaque, etc.., ou avec un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium dans un solvant organique, de préférence dans un alcanol inférieur tel que le méthanol ou 11éthanol, ou avec un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin dans un solvant 20 organique, de préférence l'acétone ou ].e méthanol, si nécessaire en présence d'une faible quantité d'eau." Le sel alcalin ainsi obtenu peut être transformé,en sel de métal alcalino-terreux par traitement avec un sel alcalino-terreux tel que le chlorure de calcium. On obtient, suivant l'invention, les dérivés d'acide car-25 boxylique phénoxy-aliphatique suivants. 70 13609 2042333 Cyclo-C4K6 [p-C6II4OC ( CH5 ) 2C02ll] 2 Cyclo-C^Hg jp-C(5H/j.OC(CHj)2C02Co;î'j;j 2 Cyclo-C4H6 [p-C6H4OC (CÏI3) 2CO>ïïï2 ]? Cyolo-C4H6 [p«c6iï4oc (ch3) (c2hrj )c02h]2 Cyclo-C4h6 [p-c6h40c ( cgllg ) gco^iî] 2 5-Cl-cy clo-C4II5 [ p-C6H4OC ( CHj ) 2C02II ]2 2-Cl-cyclo-C4H5 [p-C6îï40C(CH5)2C02îlj2 3-CIÏ5-cy clo-C4II5 [ p-C6H4OC ( CH5 ) 2C021I ] 2 2-CII5-cy clo-C4H5 [ p-C6lI4OC ( ch3 ) 2C02Iî ] 2 3-Cl-cyclo-C4IT5 [p-C6H40C(CK3)2C0I-îHC6li5"î 2 2-Cl-cyclo-C4n5 [ p-C6II4OC (CIJj ) 2COITIÏC5Hi;iJ 2 3-CH3-cyclo-C4IÎ5 [p-C6II400 ( CII3 ) 2C02C'( CÏI3 ) 3] 2 Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(CK3)2C02Hj 2 Cy clo-c5H8[p-c6h4OC(ck3)2c02c2h5j2 Cy clo-C5H8 [p-C6H4OC (cii3 ) 2c02cii ( c1i3 ) 2 j 2 Cyclo-C5H8[ p-c6h4oc(cii3)2c02C(cïi3 )3 j2 Cyclo-C5% [p-c6h4oc ( oh3 ) 2C0KH2j 2 CyCI0-c5h8 [p-c6h4oc ( ch3 ) 2c0niich ( cii3 ) 2] 2 Cyclo-c5Hg [p-c6h4oc ( CH3 ) 2co:tiîc6h5] 2 Cyclo-C^Kg f p-CgH^OC ( CII^ ) 2CO?IKCg Hlli2 Cyclo-C5H8 [p-C6H4OC (OII3 )2cokhcôH4 (4-Cl)] 2 70 13609 2042333 1 Cyclo--C5Hsrp--Cf;^CO(0}ip;CO;:HeG]I,i(/:-CTl.p] 2 Cyclo-CqII0[y!-C6H 2-CH3-cyclo-C5H7 [p-Cgl^OC ( c.'ï-ij ) ( ) C02lî] 2 3-Cl-cyclo-C5H7[p-C6H40C(CIÏ3)(C2H5)C02H]2 • 3-CH30-cyclo-C5Iî7 [p-C6IÏ4OC(CIÏ3) (C2H5 )C02l-l] 2 3-CH3-cyclo-C5H7|"p-C6H40C(C2Iî5)2C02n]2 20 3-Cl-cyclo-C5H7[p-C6II4OC (C21I5 ) 2C02h]2 3-CII30-cy'clo-Ct>H7 [p~C6H4OC (C^ ) 2C02H ]2 2-Cl-cyclo-C5H7 Tp-Cgl^OC(C2H5)2C02Hj 2 . 2,3-ài-Cl-cyclo-C^Hg f p-CgH^OC(CTI^ ) 2C02h] 2 2,3-di-CH3-cyclo-C5H6rp-C6H40C(CH3)2C02K]2 25 3,4-di-Cl-cy clo-C5II6 [p-C6II4OC ( CH3 ) 2C02h] 2 3, 5-d.i-CII30-cyclo-C5H6rp-C^OC (CH^) 2C02H]2 2-Cl-3-CH3-cyclo-C5H6[p-C6II40C(CH3)2C02Il]2- 3-CII30-4~Cl-cyclo-C5II6 [p-C6II400 (CH3 ) 2C02h]2 Cyclo-C6H10[p-C6H4OC (CII3 ) 2C02k]2 50 Cyclo-C6H10 [p-C6II40C'(CTl3)2CO2C2H5]2- 70 13609 13 2042333 I Cyc 1o-C6I!10[p-C6î:4OC(C:I^);,C'02CJi(CU. )]2 Cyclo-06II10 [p-C6î!40C(0;ï5 ) )-,)2 Cyclo-CCH10 [p-C6ÎI40C(CH,3)2r;0:ni?]2 cycio-c6ji10[p-ceiî4 oc ( ou-r ) 2coiiiic;r (c%)2]2 5 Cyclc-CGÎI10 [p-C6H,; OC (C;^ ) ^COHICglir,] 2 Cyclo-C5]ï10[p-C6IT/,CC(OÎI3)2COfiiIC6H11]2 Cyclo-C6Iî10[p-CGTJ4OC (CH. )2COiïïiC6H4 (4-C1 )] 2 Cyclo-C6IIl0 [p-C6PI40C (CIÏ-j ) 2C0iSÏC6II4 (4 -CÎI3 ) ] 2 Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(CÏI3)2COIIIIC6H4(4-OCII3)]2 10 Cyclo-C6iri0[p-Cf-j}î/l0C(CH3)2C0ï]HC6Iïl0(4-Cl)]2 Cyclo-C6H10[p-C6H4CC (C^ ) ( ) CO^ï] 2 Cy clO~C6ÏI10 [p-C6ïï4OC ( C2I^ ) 2C02ll] 2 4-CI13-cvclo-C6RfJ [p-C6H4OC ( Cïï3) 2C02h];j 4-CH5-cyclo-C6Hg [p-C^Ï^, 00 ( 0>I3 ) ^CO^C pTJ,512 15 4-Cl-cyclo-C6H9[p-C6H40C(fi!ï3)2C02Tï'J2 4-CII30-cycl0-C6K5rp-C6H40C(CH3)2C02IIj2 2-Cl-cyclo-C6Hg [p-C6H4OC ( CII5 ) 2C02H J2 2-C6H5-cyclo-C6Kg [p-C6IÎ4OC (Cïï3) 2C02Il]2 4-C6H5-cyclo-C6II9 [p-C6H4OC (CH3 ) 2C02Il]2 20 2-C10H7-cyclo-C6IÏ9[p-C6II40C(CH3)2C02H]2 4-C10H7-cyc-lo-C6Hg [p-C^OC (CHj) 2C02ll] 2 Cyclo-C7II12[p-C6ÏI40C(CII3)2C02H]2 Cyclo—C7Ii-^2 [^?— 0G^'4®C ( CH3 ) 2C0pC2H5~| 2 Cyclo-CYlI12[p-C6]ï4OC ( CH3 ) 2C02C2 C Cïî^ ) 3 ] 2 . 25 Cyclo-C7H12[p-G6IJ40C(CiI3)2C0inî2]2 Cyclo-C7II12[F-C6H40C(CH3)(C2H5)C02HJ2 2-Cl-cycao-C7H11[p-C6H4CC(C]î3)2C021î]2 -• 3,4-di-Cl-cy clO"C7H10[p-CGH4CC ( CIÎ3 ) 2.C02H] 2 4-Cl-cyclo-C7H^2.[P'^G^OÛ (C1I3 ) 2C02Iî] 2 30 , 2-CH3-cycld-C7II1-L[p-Ç6H40C(CII3)2C02Il]2 70 13609 14 2042333 1 3, 4-ûi^Gîl5- -C6:î400 ( Vï- ) ?CO-:I ]2 A - Cîl 3- cy c10 ~ C 7Hj_2_ [ j -C^V.OC (CR5 ) 2COPII j ? 3^--(Ii-CIl5C-cyolo-.C?ïllc|^C1oTÏ4C::«CII5)2COz7ï]2 /\-CII30-cyclo-C7Iî-, 3 f P-Cgll/.CC(Cii^)2CQ2ll]2 5 - Cyclo-C8H14 | p-06H4CG (0:;3 ) 2002ll]2 Cyclo-C8H14 [p-C6K4OC (C:i5 ) 2C02C2II5] 2 Cyclo-CeH1/irp..c6]I400(CIl3)2COïni2]2 Cyclo-C8H14 [ïî-CglI^OC (CJl^) ( C2Iï5 )C02H]2 3-Cl-cyc: o-C8lï13 [p-C^VOC (CIÎ3 ) 2co2n] 2 10 4-CII3-cyclo-C8II15[p-C6H40C(CR5)2002H]2 /l-CH30~cyclo-C8lI13[p-C6ï:40C ( Cïl^ ) ]2 Cyclo-CgHl6 [p-C6H400 ( CJ^ ) 2C02II \ Cyclo-CgRlG[P-C6R40C(CIT3)2C02C2IÏ5]2 '• Cyclo-C6R10 [p-C6R4OCH?)OÛOC2R5 ]? . 15 4-CR3-cyclo-C6Hg[-p--C6]î4OCII2CCOC2H5.]2 Cyclo-C4H6[p-C6H4OC (CI13 ) (C2R5 )C02C2R5]2 Cyclo-C4H6[p-C6H40C(C2IT.;>)2C02C2H5]2 3-Cl-cyclo-C4H5[p-C6TI40C(CH3)2C02C2H5] 2 2_Cl-cyclo-C4H5[p-C6H40C(CII3)2C02C2H5] 2 20 3-CH3-cyclo-C4H5 [p-C6II4OC (CÏI3 ) 2C02C2II5 ] 2 • 2-CH3-cyclo-C4H5[p-CGII,5 OC (CIÏ3 ) 2C02C2H5]2 3-CH3-cyclo-C5H7[p-C6H4OC ( CIî3 ) 2C02C2I-I5 ] 2 3-C2K5-cyclo-C5R7 [p-C5R4OC (CR3 ) 2 5- t-Bu-cyclo-C5R7 [p-C6R/( 00 (CÏI3 ) 2C02C2Ii5] 2 . 25 3-Cl-cyclo-C5II7[p-C6ïI4OC(ClI3)2CP2C2H5]2 3-F-cyclo-C5îï7[p-C6H40C(CII3)2C02C2lI5]2 3-I-cyclo-C3R7 rp-C6K4OC (CTJv/) 2C02C2H5 ]2 3-CH30-cyclo-C5lI7 [p-C6lI4O.C.( Cll^ )?C02C ^ ] 2 2-CX-cyclo-C5H7[p-C6!I/(0C(CIÎ3)2e02C2IÏ5]2 ■ . • ■30 . 3-CH3-cyclo-C5R7[p-C6R4OC(CIÎ3) (C2H5)C02C2H5] 2 70 13609 15 2042333 1 2-CHr 3-CH3(; cyciG-^ii^p-c^oo(o:i3)(cs>'5)c0jc2n;;]2 >CII,.-cyclo-C5UY[p-C6H40r:(r'5,I5)2CO2c2H5]2 5 3-0.1. - cy c lo- Cr^T-f-y [p-Cgl^Cr: (C^ï5 ) 2C02C^H5] 2,3-di-CH3-cyclo-G5H6[p-C6TJ40C(CII5)2C02C2IÏ5]2 10 3f4-di-Cl-cyclo-C5}I6[p-C6II/r0C(CH5)2C02C2II5]2 3,5-di-GÏI30-cyclo-C5H6[p-06H40C(CIT5)2C02C2H5]2 2-Cl-3-CH3-cyclo-C5H6 [p-CG7T4OC (CH3 ) 2C02C2TI5] 2 3-CH30-4-Cl-cyclo-05H6[p-C6]î40G(C'I3)2C02C2lI.]2 Cyclo-C6H10 [p-C6IÏ4OC ( CK3 ) 2C0IÎHCH (Cl^CgHj ) CGIÏ5 J 2 15 4-CH3-cyclo-CgUcj ^p-CglI^OC (CH3)2CC2C2H5]2 4-Cl-cy clo-C6II9 [ p-C6H400 ( CII3 ) 2C02C 2ÏI5] 2 4-CII30-cyclo-C6RfJ [p-C6H4OC ( CH3 ) 2C02G2H5]2 2-Cl-cyclo-CgHg [p-CGH40C(CK3)2C02C2H3] 2 2-CGH5~cyclo-CGH9[p-C^OC (CH3 ) 2C02C2ÎI5 J2 20 4-CGH--cyclo-CGTIg [p-CGH/; OG ( CH3 ) 2C02C2H512 2-Ci0lI7-cyclo-C6II9[p-C6II40C(CH3)2C02C2TI5]2 4-Ci0TI7-cyclo-C6H9 [p-C6II4 OC ( CHj ) 2C02C 2Iîcj ] 2 Cyclo-C7H12[p-C6]I4OC(C.H3) (C2II5)C02C2JÎ«3 ]2 2-Cl-cyclo-CrjH^-^|^p—CgH4OC(CH3)2C02C2^^J 2 25 3» 4-cli-Cl-cyclo--C7jI^Q^p-CGIT4OC (CR3) 2C02C2H^] 2 4-Cl-cyclo-C7H31[p-C6K40C (CII3) 2C02C2II5] 2 2—CI]3~cyclo—Ciyiï-^2 O^I'i^OO ( v..II3 )2C02C2H^ j 2 3-4-di-CHj-cyclo-C7Iî1o (CII-3 ) 2C02C2II^J 2 4~CII3-cyclo-C7l{j OC(CII3) 2G02C2H^j 2 30 -3 > 4— 70 13609 2042333 10 ^-O^O-fcyoXo-C^ r.-C^n^OC^C-T^Î^CO^O,:^"]^ CH?[p~C6TM 0C ( un3 ) 2° °2]I J2 cîj,.r7>-cr]Tso-j(o;ir). f'o..c^.tï- !.. L1 on j r: ■■: c - c c}î2[p-a6iï,ioc(cïî3)2co::;:?]2 oh2 [p-c6h4°c ( ch3 ) 2co; n îck ( cr5 ) 2 j2 CH2[p-C6tI40C(CH3)(02ik)c02IlJ2 ch2[p-CôH4Oc(c2h5)(C^)CO2T!]2 ciï2[p-c6iï4oc(cii3) (o2h3)co2c2h5]2 Cl c]i2f-fe>0-c(ch3) 2c02n]2 Cl \ CII2 KO)"0_c ( cn3} 2C02C2H5] 2 15 cii2[- J2 20 25 30 ci-i^ch [p-c6II4oc ( ch~ ) 2C02h]2 ( cii5 ) 2c [p-C6h4oc ( ch3 ) 2CÔ2r] 2 (cîi5 ) 2C[p-c6IÎ4oc (Cil5 ) 2c02c2h5]2 ( ch5 ) 2c [p-c6îi4oc ( cïi3 ) 2comi2] 2 ( ch3 ) 2c [p-c6h4oc ( cii3 ) 2co2c ( ch3 ) 3] 2 ( ch3 ) 2c [p-C6IÎ40c ( cii3 ) 2c0iracti2CÏI2ch3] 2 (C1i3)2C[p-C6h40C(CII3) (c2tï5)c02h }2 (cii3) 2c[p-c6iî4oc (au ) (c2h5 )co2c2h5] 2 ( ci-i3 ) 2c [p-c6h4oc ( clî3 ) ( c2h5 ) cokh2] 2 ( ch5 ) 2c [p-c6ii4oc ( c2r5 ) 2co2H ]2 ch2- Cl / o-c(c;-i3)2co2ii .2 70 13609 17 2042333 ou 2 ■ 02 ~P s O-CCGUvjJp-COgC^'.. cïï: Cl . 0-C((:jÎT)o-CQÎ-j}).-, \ J C. Cy 10 ch2 ~ Cl O-C(CH^)(C2H^)COpH ch2- C1 p 0-C(C]Ï3)(C2H5)C0?C2H5 15 ch; Cl s 0-C(CoIIr),.-C0oH ch3 20 c CII^ CH 3^, chv 25 30 Cl £S . ô-c(cii3)2-co2ïï cl -0 v 0-C(6lI5)2-C0202li5/; Cl ' ~:; (CII3 )2C f-^-c-c(CH3) ?C02K] 2 ( CH5 ) ( C2H5 ) c [p-C6IÎ40C ( 0II3 ) 2,0o2n] 2 ( CII3 ) ( C2n5 ) c [p-C6IÎ4oc ( Cii3 ) 2QP2Ç2H5] 2 / ■■■• 70 13609 '« 2042333 1 (C}!5)(CpK5)0fjwO6H4Of:(r-i!.:j)2«)ilii2]2 ( C J ! v ) ( C 2IÎ13 ) C [p ■ - c 6i I4 O C ( î j ) ( C 2jU rj ) c O - i 1 ] 2 5 10 en- Cllf ";C Cl - 1 ■ 0-C(CH5)2C02lUP 15 20 25 ch, CII3 -C x O-C(CU^)2C02}b (c2% ) 2c[p-c6h4oc (cïi5 ) 2co2h]2 ( 0^5 ) 2C [p-C^OC ( CH3} 2C2IT5] 2 ' ( C2n5 ) 2e [P-C6H40C ( CII3} 2CCIÏÏI2] 2 (c2h5)2c[p-c6h4oc(ch3)(c2h5)co2h]2 ( c2iî5 ) 2c [p-c6iî4oc ( c2h5 ) 2c02h ] 2 (C2ÎI5)2C Cl (O 0-C(CII5)2C02Hx ( ch3 ) ( CH2CH2CH3 )C[p-C6H4OC CCTI3 ) 2CO2H ]2 ( CII3 ) (CII2CH2CH3 ) C[ p~C:gIÏ40C (CIi5 ) 2C02C2%] 2 (ch3 ) ( ch2ch2cïi3 ) c [p-c6H4oc (cn3} (c2n5 )co2h]2 ch 3X n-c3I-I7 Cl - 30 6-c(ch5)2c02h 2 o no on ro O H \_n ro 0 33 3 VJJ 1 O k— ^"î 0 VP. ro ro O 0 s_/ »—H »—H -CN ro \J1 \ / 0 * 1 O O Oo o vri o O J\L ro \ / o o H r\j o X vj o »—M V/J O HrH ro"1 v*' 0 r^ri 1 o t—t M-* O o o vn o i—i vjr g S V>J V>J o o or vjr iV> v.-.1 0 ►ci 1 o o o o o MH t-M Ort . 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( OITvj ) 2] 2C []î-C5:i/} CC ( fù !3 ) 2C02: :] 2 ( Ciï5 ) ( C6IÏ5 ) C [r,-C6]i4OC ( CL'3 ) 200 Jî] 2 ,(CH3)(CGH5)C[p-C6U40C(C;J3)2C0;;C2;I5]2 5 . (CH3)(c6H5)c[p-c(;]ï,]oc(c.-:5)2co]!Ti2]2 ( ch3 ) (C6II5 )c [p-C6ÎÎ4OC (CIÎ3 ) (cpIJ5 )co2if|2 ■ (c6h5)2c[p-c6h4oc(gh3)2c°2h]2 ( cii3 ) ( c6h5cii2 ) c [p-c6h4cc ( ch3 ) 2co2h] 2 (c6h5ch2)2c[p-c6ii4oc(ch3)2co2k]2 ; .. 10 (c6H5) (c6h5cii2)c ["p-c:6h4cc(ch3)2co2h]2 (cïi3)(c6h11)c [p-c6K40c(«i3j2c02il]2 ( c6h5 ) ( c6hi:l ) c [p-c6H4oc ( Ciï3 ) 2co2ïi] 2 (c6Hn)2c [p-cgh4oc(cii3)2co2ii ]2 (c6Hn) (06n5on2)c [p-c6h4oo(cr3)2co2h]2 15 (ch3) (c5hg)c [p-c6]i40c(f;ii3)2C02h]2'-(ciï3 ) (c7iî13) c [p-c6h4oc (ch- ) 2co2tï]2 (c6h3 )(c5hg)c[p-c6h4oo(ch3)2co2h]2 ( c5hg ) ( c5hg ) c [p-CôH4OC ( cii5 ) 2C02h]2 (c5h9)(c7h13)c [p-c6h4oc(cii3)2co2h]2 20 ch2 [p-C6h4oc ( ch3 ) 2co2cit3] 2 cîi2 [p-c6ii40c(ch3)(c2h5)co2ch3]2 . ch2[p-c6h40c(c2h5)(c2h5)co2c2n5]2 Cl CH2[-{^0-C(CH3)2C02ctJ2 25 — ■ ' ; I • . CH2[-^>"0-C(Ciî3)2C02C2TÏ5j2' ch3ch[p~c6ii4oc(ch3)2co2c2h5]2 . ( cii-3 ) 2c [p-c6ii40c ( cii3 ) 2c02cil'3 ] 2 70 13609 2042333 1 (c,;3 ) 2c fp -f',; i,-00( C:!v i au - ci . ô-c(ci^)2c02ç2h J j' c. 10 15 ch2 Cl 0. ■ 0-C(C2H5)2-C0202VI5 Cl \ /;"x ( cli^ ) 2c- v _b-c(cii3)2c,02.c2H5 ' " r* ( cii5 ) (c2h5 jc[p-cGii4oc (Cif3) 2C020Ik] 2 ( CH3 ) (C2H5 )C [p-CGÎI^ 00 (f;î-I3) (C2Hrj ) CO^C^^j 2 20 25 ciî-: c2h5' ch3^ c2H5- ";c ci 0-c(cii3)2C0pC?II; y c / r; o-c(ciï5)2co2c2h5 (c2h5)2c[p-c6h4oc(ch3)2co2ch3]2 (c2H5 ) 2c[p-cgh4oc(oii3 ) ( C2IÎ5 ) c02cii3] 2 (c2ii5)2c[p-c6h4oc(c2ii5);;co2c2h5]2 (c2n5)2c 01. v-y p o-c(cii3)2co2c2h 70 13609 2042333 10 15 20 25 ( c ii3 ) ( ciî2ojï?cïi5) cfr-ctf! 4 oc! ( ûïj3 ) 2co2fn5] 2 (cn5) ( C1I2cit2ck5)c [r,-C6H400{c:l5) (0^ ) copc^ït;] 2 CH n-CrH 3- :c- 3 7 Cl o-c(cn3)2co2c2MVj 2 ( c2h5 ) ( ch2oiï2ch5 ) c [p-csii4o-c ( Cîï5 ) 2co2ch3] 2 (c2h5 ) ( CH2CII2CII3 ) C [p-C6H40C ( CII3} (C2i>5 ) C02c2H5] ; C2H5- -CjHJ .c- C1 0-C(CH5)2C02C2lÎ5 ( cïï5CH2ch2 ) 2C [p-C^OC ( CÎI^ ) 2C02CII3] ? ( ch5ch2cii2 ) 2c[p-c6ii4oc ( ch3 ) ( c 2II5 ) co2c2h5 ]2 (il—C^Hy ) 2C - Cl - 0-c(cii5)2c02c2h, (ch5 ) [ch5 (ch2) 3] C [p--c6h4oc (ch3 ) 2oo2cti3]2 ( ch3 ) [ch3 ( cïï2 ) 3 je [p-c6h4co ( CI13 ) ( c2ii5 ) co2c2h5] 2 (ch3 ) [ch3 (cil2)3]c [p-C6H4OC (c2h5 ) 2co2c2h5] 2 C2h5 . n-C4Hg' Cl :crj2 Ô-C(CH3)(C2H5)C02CH3J2 [cil3 ( CIÎ2 ) 2j [ CH3 ( Cîl2 ) 3] C [p-C6Ti40-C ( CH3 ) 2C02CIl3 ]2 [CH3 ( CH2 ) 2] [ CH3 ( CII2 ) 31D[p-C6IT4OC ( CH3 ) (C2H5 )C02C 2H5 ]2 n-C-zIIj ^ 30. n-C4II9 Cl 0-C ( CII3 ) pCOpCpII^ 70 13609 2042333 i fe i- ( en, ), ] ,c ! ch3) 2co/;H5 ]2 [u:5(ai2)3]2e{p-cf:-,.;K:(c!{5)(c2r::.3)cooc2iii;.]; (n-c,;VIg)2c Cl "^r o-c(ch3)2co2c2ii5 2 (ch5) [cu3(cn2)4]c [p-ccii4oc(cn5)2co2cn3]2 (CII3) [cil5(ciî2)4]c [p-Cftîï.-jOC(Cîî3) (C2H5 )c0200h5 ]2 (c2]i5 ) [oh3 (cl2 )4] cf p-c6n4oc ( ch3 ) 2co2c 2I%J 2 10 [cil3 (CH2)2] [oi:3 (CH2)4]g[p-C6IÎ4OC(CII3) 2C02C2H5]2 [cil3 ( ch2 ) 3] [CIÎ5 ( ch2 ) 4] c[ P~CgH4OQ ( CII3 ) 2co2c2H5 ] 2 [ciï3 ( CII2 )4 ] 2c[ p-c6n4oc ( cn3 ) 2C02C2H5] 2 (C1I3 ) [CH3 (C'-TI2)5] c [p-Cgl^oc ( ch3 )2C02C2ÏI5J 2 ( C2II5 ) [CII3 (ch2 ) 5] C [p-CGII40C (CIÏ3 ) 2co2c2h5 J2 15 [CH3 ( CH2) 2 ] [cil3( CI-I2 ) 5] C [p-C6II40C (ÇII3) 2C02C2H5] 2 (cji3 ) [ch3 (CH2)6 ]c[p-cGlI40c (cii3 ) 2c02c2li5] 2 ( c2h5 ) [ch3 ( ciî2 ) 6] c [i>-c6iî40c ( ch3 ) 2co2c2H5] 2 ( ciî3 ) [cii3 ( cn2 ) 7 ]c fp-c6ii/1 oc ( ch5 ) 2co2c2h5 ] ? ( CK3 ) [cn3 ( cil2 ) 7] C [p-C6ÏI40C ( CH3 ) 2C0ÎÎKCIÏ3] 2 20 ( CH3 ) [ CH ( C1I3 ) 2] c[ p-C6IT4OC ( ch3 ) 2C02C2H5] 2 (CII5 ) [CH(ch- ) (C2H5 )] c[p»c6ll40c (CHj ) 2C02C2U5 \ [ch(ch3)2 ]2c[p-c6h4oc(cn3)2co2c2h5 j2 ( ch3 ) ( c6h5 ) c [p-C6H4OC ( ciï3 ) 2co2cïï3] 2 ( cn3 ) {c6K5 ) c [p-c6ii4oc ( cn3 ) ( c 2ii5 ) co2c2h5 ]2 25 ( cgii5 ) 2c [p-CGIÎ40C ( ch3 ) 2CO2C2II5J 2 ( CII3) (CGH5CIi2) c[p-c6l!40c (CÎIj) 2C02C2H5]2 (C6H5CH2)2C[P-C6H40G(CH3)2C02C2H5]2 (CGH5 ) (C61I-C1I2)C [p-C6II40C ( CH3 ) 2C02C2H5]2 ( CII3 ) ( C6Hi;l ) C [p-C6H4OC ( CH3 ) 2™2C2H5] 2 30 (C6Ii5 ) (C6II11 )C[p~C6II4OC (CH3) 2C02C2ïï5] 2 70 13609 O V 2042333 1 (c^, ) (CgHjCÎÏ^)0 [p.-CGï:,,OC(':ii3),( 0.i;_;H5j2 (CHj)( O.ylg ) c[p^:6i',, OC ( C'^ ) - CO^^J 2 (0i[3)(c7ll15)c|";v..cs!! 5 (c;i3)(c7h13)cfï.--ccn,oo(0i:3)2co:uf:;,ii5)2]2 (c6i'3)(c5ir9)c[p-c6H4oc(ç:,3)2co2c.,Kl;j;. (c5hg ) ( cjïïg )c[p -c6h40c ( c!!3 ) 2C0202I-'5 "j2 ( c5hg ) (o7h13 ) c[ r,-c6h4oc; (ci'j ) 2co2c2il 12 b-ch2cook 10 b-c1i(0e5)c001i b-cii(c2h5)cooii B-CH(n-C5H7)C00II . B-CII ( i-C^Hy ) COOIÎ B-CII(n-C4Hg)COOII 15 B-CIi(i~C4Hg) COOIÎ b-cii (t-c4ng)cooh B-C(CI15)2C00H B-C (CII3) (C2H5) COOII b-c(CH3)(n-C5H7)COOH 20 B-C (CH3)(i-C3IÎ7) COOII B-C (CII3)(n-C4Hg) COOH / ■ B-C ( CII3 ) (i-C4Hcj )COOH B-C(CH5)(t-C4Hg)COOH . b-c(c2h5)2cooh 25 b-c(c2h5)(n-c5u7)COOH ; B-C(C2II5) (i-C'3lI7)COOH . B-C(C2H5) (ïi-C/jIl9.)CpOH. .. B-C(C2H5)(i-C4H9)COOH B-C(C2H,3 ) ( t-C4IIg ) COOII, ; ; . , : : 30 b-c(n-c^il^)^cooh ^ ■ .. • ; 70 13609 26 2042333 1 B-C M-C3IÎ7 (i-c3ir7) cooii B-C n-c3iî7 (n-C^IIg) COOIÎ - B-C n-C3IJ7 (i-C4ÎI9)C0011 B-C n-C3H7 (t-C4II9) COOIï' ' 5 B-C i-C3II7 2C0CII B-C .i-C3iï7 (n-C4II9)C00H B-C i-C3H7 (i-C4Hg) COOII . ■ B-C i-C3H7 {t-C4Hg)COpH B-C n-c4h9 2C00H « 10 B-C n-C4H3 (i-C4H9) COOII B-C n-C4H9 (t-C4II9)COOH B-C i-c4n9 2coon B-C i-C4ÏIg (t-C4IIg) COOII B-C t-c4n9 2C00ÎI 15 h2c B' )p-C6n40CH2C02H iî2c B1)p-C6H40CH(CH3)C02H h2c B')p-C6H40CH(C2H5)C02H n2c B')p-C6H40C(CH3)2CO2H 1I2C B ' ) p-C6H40C ( CH3 ) (C2II5 ) C02H 20 112C B' )p-C6K4OC(CH3) "(n-or-i-C3H ii2c B' )p-c6h4oc(c2h5) (c2ii5)co2ïi h2c B' )p-C6H4OC(n-ou-i-C3H7)(ji- CHjCHCB' )p-C6H40CH2C02ïï •. CH3CH(B' )p-C6H40C1I(CH3)C02H , 25 (CIi3)2C(B' )p-C6H40CH2C02H (CH^)2C(B' )p-CgIT40GH(CH3)C02H (CK3)2C(B1 )p-C6ÎI4OC(CH3)2CO2H ( CII3 ) 2C (B ' ) p-C6ÏJ4OC ( CÏI3 ) ( C2Ii5 ) C02ÏI ( CH3 ) ( C2II5 ) C (B ' ) p-C6IÏ4OC ( C?H5 ) (n-or-i-C3H7 ) CO?II 30 (CII3)(C2H5)C(B' )p-C6H400H2C02H v-*5, ' /--A. 70 13609 n 2042333 (c2ii5)2c(i;«)p.-cv^oa(f:}î3)(t:;;:;.Oc:o2n ( CI3 ) ( n-0î'~i-C5J;7 )C(3» OC ( c;/!-J:j ) (>C02JI (C2II5) (r^ov-i-c.yu )C (îi' )v.-C^Ty.OC (CIU- ) (.:• -or-i~(:Vtli7)CO.JJ 5 (n-or~i~C5I!7) (K-i-cr-t-C^lIcj )C (E1 )p-(;GÎI/•'CCCHj )2C021I (i-C3)T7) (n--C,ÏIg)C(B' )p--C6II4OC(CH^)?ecy.' (CHj) (n-Cr)H11)C(I3' )p-C>ii4OC(CITv )2C02!î (CH5) (n-C5nn)C (B • )p~CôH/(OC (OH^) ( )COOH (c2h5 ) [»-CII5 (CIÏ2)6]c(i)' )p-06jj40C(Cîl5) (c?Yi~ )C02îi jq On peut aussi préparer des esters méthyliques, des esters éthyliques, des esters n-propyliques, des esters i sopr opy 1 i que g, des esters n-butyliques, dos esters iso-buty]iques ou des esters t-butyliques des acides monocarbcxyliquçs menti ormes ci-dessus et des sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aluminium 15 ou d'ammonium des acides monocarboxyliques mentionnés ci-dessus. Dans les composes cités comme exemples ci-dessus, "B" représente un groupe répondant à la formule : - o -0 - 20 \© et B1 représente un groupe répondant à la formule La présente invention fournit également une composition pharmaceutique renfermant un dér:vé d'acide carboxylique phénoxy-aliphatique répondant à la formule : 70 13609 2042333 15 20 25 D p''} v ^ ^ jv: cw Vbv-A où R1 et R" représentent chacun de l'hydrogène, un alcoyle de Cj à Cg, un phényle, naphtylo, benzyle ou phénétyle non substitué ou substitué, ou bien R1 et R2 peuvent former un cyclo-alcoylidè- 5 ne non substitué ou substitué avec l'atome de carbone nui leur est 4 lié; Ir et R sont chacun l'hydrogène ou un alcoyle de à C^; Y est un hydroxyle, un alkoxy de h. C^, un phénoxy ou un résidu aminé répondant à la formule : /»5 -n-b* C £ jO où R* et R sont chacun l'hydrogène, un alcoyle de à C^, un phény]e non substitué ou halogéno-, alcoyl- ou alkoxy-substitué, un alcoylaryle non substitué ou halogéno-, alcoyl- ou alkoxy-sub-stitu-5, ou bien un cyclo-alcoyle non substitué ou halogéno-, alcoyl-ou alkoxy-substitué; A représente 1'hydrogène ou un groupe répondant à la formule : V? R \ / - C - CO-Y ou R , R et Y ont les mcmes sigrii fications que précédemment; et D et 3 sont chacun de l'hydrogène ou un halogène. On peut administrer, par exemple, par voie orale, les agents d'abaissement du taux de chîolestérol de l'invention. En général, on administre par voie orale une quantité de C,01 g à 10 g par jour pour un être humain adulte, do préférence de 0,05 g à > g par ;our pour un Stro hum air. adulte, l/agent d'abaissement du taux de chîolestérol peut se présenter sous une forme appropriée quelconque, classique pour l'ad-ninlstraticn par voie orale. Air.si, 11 peu!-, être en ferme dans une capsule, ou bien sous forme liquide, sous forme de comprimé ou sous ferme de poudre. Lorsque l'on prépare les r."cnts sous cas différentes foines, or. peut mélanger le composé aevif avec un support solide approprié ou en imprégner ce i 70 13609 2042333 GUppoVt. Le prof'IW de l ' Invention er t i 1 lu:.-v ' de fapi;?:-; détaillée dans "le- excrr.p"1 «-r. non li.vi tr. i:l fs qui s':? ver. t. temples 1 à 18 5 tcohniour* ovî?'r-? to; v?. Dans un n; pour achever la réaction. On concentre ensuite le mélange réactionnel pour obtenir un résidu. Or. ajoute de l'eau dans le résidu. Après refroidissement, on traite le mélange résultant avec du charbon actif et on acidifie avec de l'acide chlorhydr"'que ou sulfurique 15 dilué pour donner une substance huileuse. On extrait à l'éther la substance huileuse et met en contact la solution dans l'éther avec une solution acueuee diluée de Na„CO.. On lave à l'éther la couche ? -j aetueuse séparée, acidifie et extrait de nouveau à l'éther. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre la couche d'ester obtenue 20 et la concentre pour obtenir un produit brut que l'on purifie par recristallisation ou chromatographie. Les résultats sont résumés dans le tableau I. 13609 2042333 f ; ■: > X i -i o i cy - rc o /' \ -{ CVi o; p o p o ;v, o M cJ O *r rc i o o \ \r\ •? ï^\ I—1 o w o -1- ■ ro j o Cvi O ni +•■» - .1 "1 ' 9 'i . ' : i 'i'. r •. J • . i V ^ O •H 'ci iv C- Ch (O O U0 ÎTl O Oi a g> •P ItJ ^ O ooij n M ti VA ■ 4^> i O o 1 P, r" O H ÎS D M G) fs O f- O O .1 I î"N ;• r , . ' • -j "• I /•'■ -i- . O ^ •;; ■j-N C, :j vï :.A c: -M - r~ cg I . cj O O o . C\J lf\ l \i ' o r.o o O û X :J H OJ 70 13604 2042333 H ù'\ •i *v r1 L- l- vl Lf\ »- rl t- c- o I O T! rî MO o c; 'H o o ■rl ("i 'O O 3 O \0 £-Jki__H r-l CNî r" o o o Cvj fTN \X\ O O I o M r-l L '.{1.1 O Ha w o l :J (ia i oo g M l',0 ro t-vj- 0 1 •> t-- o x I 3 O O fl rvj r* Vi *0 I — o Cl O (3 f-l if\in t 'r4 i11 O M «)0 O-l vo r-l u C\i ^ ta O O O î-.O o C.') o • c— 1 ^ï- • 0> 1«^' vj- Hj- O O t.'J • jr; C; ) C.5 i rJ L^l __u_ VÎ' ' U' If \ 1 1 C; c.> • J (f; » ¥ • r r--. O l— t- l'- l- C.) i rs • Vf" c > O tM L'> r »-- r-- r,y c— r-f f.- v> l— _r^_ : O G* 'Il O .-1 IH >i ! O o m -r-'O ♦ f. |CNJ (M !T5 O O o (M f—« w W CNJ CJ • ' K"\ o LA o ,K J O / \ If» v-i i !-i O o o I 'J C> «H f» 10 co ca l >-> O o o o m o V H 1f\ Uî C) o C) o to vp h*\ {A r*" M o L_ » î m O /\ ls! O O •rl V) o 'i I C) O o vr \r\ (—! ru "iïï""1 o o 0 I CvJ t g O 1 o m u) ■—h- N / O i 3 fl) rH o :H :H LPv •0) l ^ o L-- O O .. o o c- t'\ V \ i - * - r- t- a.) ' n > \r\ r-l r • N CsJ i^o m ÏÏ\ * o Cvj M r-l »r{ Ô l- ta O o 1 ro ir\ o- ïtf fvJ ci C-.) • fo^ / \ • \ / ... UTi 0") c\j K\ LfA H rl cm r> O O LTN O 1 l ^J- o o C\J LC\ o uP> o M VO K"\ C- M o ï rt i o o i {A JrJ O bSi O C\J r-{ CM 'M 1 WJ o i irs coi - U C- I j i I ! ^ ! i r "" a. ^ 3 ! I"- ( s*».. 22.7 7Q 2 ^.d g Ci j (30° - r| 40°C) i f" CJ _ i "O I CH- i©-C-0«Sj)^«Ei; ! I 19.4 e n^v l 3 1 CfT-n (1. T1 7-1 1« /O-U ' v_/ « .C, f — T i ivmle ir- >^4 O UU> O o ; N ' s / ■*0K ] j CH^-CO-CH 10 t~ ■j u r? l'TaOH 17 g 10 i [>\ " c—j-(C)- o-c ( c:-i3 ) 2-cooh 12 ! L j i & j (30° - | rs- | j 40°C) | i'ius } 12.5 G j 1.5^31;C: «7 n-j n ~ ■ -*- - s '■ — ! i • ' n 0 i n t, ci e ; ci-AG/"0H ! *—i ! i CK--C0-CH3 . KOH 40.8 g 8 Cl -(cV-. O-c {CH3 ) 2-COOH funion '173°C C: 37,13 io i c:-:.-, i -! j r2 ori^i fcal incolore H: 5.02 ' ■ r-\ i Cl-KC/- 0H ! 25 C (300- ■r'û^ i 01 ~ Cl : 16 ,0-7 i 141.5 s 69.3 g 40°C) flux 21.6 S o - .t* •" fO LU OJ OJ i ---- i>\ r--! ; v~2f\2/"c-'i 2 J 20 S CH^-CC-Cr 151-2 CH2\(oy 0-C ( CH5 ) 2-C00H 2 point de f us.' on C: 67,73, 67.7? L. _ 108° - 110°C H: 6j50 6,7'1 i 5 g j *^1 O u> o-o >o> à A ■ I I n 1 CK--C0-CH5 -v.-n ! 10 g 50.1 g CH, i r _i i 0 -L (30° -24.4 g| fxU^j point cîej fusion 155° - j 166°C ! C: 73,09, 72?8;> 5 n~ 7 i~ 2.1 s CH- CHv-CO-CH-j •ç4(O>-OH1 V ^ U - 2 10 s KOH 17 g 7 ÇH, 1 r ' Ç— K2> L n-C5Hll - o-c(ch-)2cooh|2 47 1.5431 ! c: 71,02, 71,25 ! "■ 7,95, /.j ! 35 g (30° -35°C) flux 12.5 g i ! ! O -fc» K> U-> Ul L4 i j Vry O £ O ~ - ^ • v* iO ! >-OH I. CÙ.O g iCH^COCHv j j 100 s ::ch ii.i g ^(0/-c-c(ce3)2-ccc*: 52 g (30° - rs-40°C) flur. ;c:î3coc2h5 93.S g ?:i3 20H j 14.4 £ '15 ,/qY- O-C-COOH i rv 32 g ! (3?° - ro - 45°0) 02115 ( i n un 5 s 161° - c; i 152.o-0 ! — O 7 6- • •c - cr o >Ov jj.'ua.i.on j ! |c: i vc-O _ | i -, °r i -i. -i. ^ - r ! i- . i : t ,"00, Lo^ohI, 26.8 lCI:rco-n-c3HT 112 s 14. (}5° -45 °C) 20 /~\ ch- i ^ /ÔV-0-c-cc0h 7 \ n-C3H7 \O>~0H 90°c ! 2 g iMisrc . C'-:r-j jL.nr''ir-,, vun i ÎH: i c:- ch- 4(ç)- o:-: ! j ch,coce, i_— j J 21 ch. iCH3 ./ , (35° - jre~ 40°C) jflux 30 g jlS3 g \O)~0H 11.2 s foiï'i* de i fusion «r:: 132° -135°0 i £•sV y 7,05. ho ... ,.o - - -fc* K) UJ 7,01 ui 7 U> 70 13609 2042333 cr» c\j in O irs 03 c-- o> O o la co M o v^- ir\ « H ia c\j p S O r~{ 1 d O rH j fH 'H( fcfl ia C— I o o o o o ■U- LPi w o w (3 o CM LA w o o u «A ici o M o r-H 70 13609 2042333 Exemples 1 * ^2 Toch *"; \o__çyj_u'' vj. toi Vf* _généralo D--n.~ un mcl.'.n.-'," const !.£• = •-' par un cl «'-rivé d'un bi sy-drcxyp^énylo et du toUilne foc, en ajoute une suspir-len dens lo 5 toïuènc Les résultats sont résumés dans le tableau 2. TAiiLT'"/-!* 2 o 7f\ • OH R? ?4 Sr - C - COY IsaH R1 lO t©" C-C-COY . or- '."n r2/ R-5 R \ /' O-C-CG :Voh to c- o T.ati'j'j'iî de :r' ticrt ?oiuèns| Réaction Pro(h;i"t I /T\ r- j > ■ - > ! 'w i / cO l \ / , w/~ ^ o (g-) o:'i o --3 i \ / 2 r~ r*r\r*,f\ T." JD - - C - L v; O .1.2 I Tcrr.- | Temps (-o\ | p:-ra-j(;;«u- | v~ i ture i res} (°C) 20 jeO-80 i Zr-C-COCH CHj 20 ! 30 11.2 g structure chimique (g.) • Pl'ODT'ÎC — ":'ni louer; j l'oint ; fusion 72 7 '' ' • H: 6,12. 8,13 -CC(CH5)2-C00Kj2 ; 159° ; -, | , '7 i _ _ v/ i . . 1 1 4 0.5 s kj o ro OJ OU eu 136C "H V- > OJ 1 f~\ • « r 1 l- t- r. vi- •» J- m li \ H r-- t- 2042333 I O O GO vo O (V u-;_ .1 1:0 C\J ri (M > 1 1 { Cl • r-. m i - co • ^ ; -\ O"; C v (M *- w CM r - (i) t.-j t crf i - rN CJ OJ r o o co KO O CM LTN US o o o o O t'A m 1 fC\ i u: ^ ! rî [ij »r* o - O O— O— O h') f * U H \ ^ m rn . h m i-i CVJ r-"~i o '—i-1 O uo Vj co t\! CVJ 1-- oj n r > r- i-i r" o - OJ ir\ 'il o CM o o c- OJ O W / s o m fn O O fctf tr; i t o O - S-'J co r • o o o o à CM- lO #V r- rl r- l- » * OJ m O r> t ( t- N\ CO •*' o ir\ 7$ r-« ™ "■» . CM Q CM ic\ C\J o o (A ITi ! O o co \D O CV > -r (M » CM O O o r: O o O c;- o ( m o i i o — r: t) i o — o - i « o i u M rl n CM n ' îrï 1 O O (o! -X-' U- f°v C\J (M î O C (O VO O O to t-»~i o '/ \ t^\ m U! U"! O o o 70 13609 O 1- (!) Oï Oï O •h O J-'-i t./ M tr\ O c- o o t u\ o o o I CM y—n lù ?c: lf\ o v s -■ CM o o 4 i j J r> , \ / \ l h-' yT* M-* O o I o o co vo o o H O O t u n io [T\ CM f-——l s 2) _.l t i o CVJ / \ KN i. * » O ITN CM * * d 0> " - r I c- t- ,r> t ' ' ri m K!- irs Cf « cv n r-l c C\J g" O o I Cvj O v_^ C.) o (si. O— O Itf tf\ H I—I «H 11 Lf\ C) I I O o a;> vo o o H K\ o — I U r-i Cvj r> 9 o -J (V r-| h-« \ / ' tK o ■ o-- i vn o» (V l- o m [*- r- c\j n a > (l.i co* vo L~-O m cg i o O (.0 vo o o rH m W CM o O o O *0 O rr\ U t'\ O ÎJ,' i u: r- î I ! 1 OJ o~ o O— o— o î U M k ù cv »' î o H rl ! .?-1 v o — o — r; r- CJ co 13 CM 2042333 v!' O > « " — l A i-- l- vo t ,-l cr, •■. frs ir\ ,Q. » O o o m jr\ ci G •H r-l r-l CO H Pi CM O O o O r CM o o o uo CM « ri m; o x t t o o co r- o c\j fp\ fl i CM C> O o LPi o m • l w ri o — u I h n è ?5 cO C\J ro CM 70 13609 2042333 vo O (O VO VO oj c- -t fcî D'i oj o f-û O O t~- h~\ O • W 1 w .il O B O /\ ru ^ a (j ta m OJ 70 13609 2042333 Exemples "*-0 et ?l Technl nuo onératci r e_ r/'ri-'ro.1 e Dans un mélange renfermant un d Les résultats sont résumés dans le tableau 3. tableau 3 -4 O P.l /C-[(Q ? L J' ch* I ^ ' K0-C-C00C?H5 i cs5 20 £ - e2s04 20 - eo°c \ r :2 t -©>-0-C(Cr:3)2C0CC2H5]2 UJ o-o «o : V.. I ! Matière de de'Dfirt 20 £ Produit n° > /■cko)-°^i2 i ho-c-ccoc2K5 t t -- ! i k2so4 Temps de réaction 1 ! (h) ■ Structure chimique (Rendement (g) jPropriété | Analyse [physique j vnlre ! I Calculé -ruuvé • t U) 30 O-©-0K ?■' S F t- 1 CV-7 ! 1 r„ 3*- c i-©"0'' 2"5.4 g 10 « 50°c 15 Point: ds ! fusion : , .103° - 104-.5°c C: 12,55, 12,51 h: 3,12, 8,0" n-C5r.11 27 g Cri 27 1 li i 20 Si 1.5 70°C 3\ r i"1 — ■ ^3'ix C-i@-OC(CK3)2-COOC2H5 13 g ri1 U 1.5138 huile jaune Pelle C: 72,62, 7.2,4", NJ O ■*=• Q Cr; a K> n. ù;C!^, t,-. ^ OJ UJ 70 13609 2042333 Excrro\c\'- 7'j ?i '17 Techni oï.o cr'it.o " r*? f^nc''V'~ o. On sou-nPt nu rr-fi! v»:., pcnd^r.une duvoe prrd^rr^irjc'e, un mcl^n-.e constitue' par un dérive d'kûi^e phônoxy-£l:lpha tique., 5 un alcool, quelcrsc coufct'ïs d'acide nulfurinue concentré et, si. nécecaaire, du benzène, tout en élininant au moyen d'un solvant l'eau produite. On ajoute le solvant-au mélange réactionnel peur conserver une quantité constante. Une fois la. l'écetion achevée, on lave à l'eau le mélange, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre 10 et le concentre pour obtenir un produit brut que l'on purifie par recristallisation eu par chromategra^hj e à la colonne. Les résultats sont résumés dans le tableau TAiiLSAU 4 O -1 /OV-0 - C - COOH + alcool ' \ / ^ t:2 vOV.O - A1 (îL.CO. concentré ^ 4 R *>3 p-4 1 /©""° 00 - Y' si X'-\yo - A" Y' = alkoxy \ / A' = -H ou - C - COOH t>3 ^4 \ /* A" = -H ou -C - COY' U» O o -o . lut i ère 4 e .•Seoavt r>4 l r /W>~ o-'c-c OOI-I r.îSC-+; "i Produit / • :.o •. Alcool Eonzènc j Temps i | ]( heures]) structure chimique Propriété ! Analyse j physique i él-.'r\entnire 1 [Calculé i'rouvé i !(>) ( •) ! Q)-o-g(c:^)?-coch 32 2"™J 10 fl2H5OH 7.0 g benzène 30 g 10 v(2>o-c(œ5)2cooc2h5J2 5 g Point de fusion 103° -104°G C: 72,55. 72,12 II: 8,12, S, 10 i r^-(O>-0-G(CH5)2- C00H! 2 5 S 99 # c2h5oh 10 g benzène 25 (al) j\O>0-c ( ch5 ) 2cooc2h5 2 g Point de fusion 73° - c: 72,17, 72,4s ro o I J* I NO 75°C . H: 7,94, 7,52- JfJ I UJ i ou •c-. ^O>:0-g(ce5)2- ccoi- 12 99 £ -C2%OH 30 G benzène 20 g Huile jaune nâle i 1.5230 72,91, 72,S5|2 i " ' U) O o «o c::3 U I C - 99 5S -c2h50h 20 g benzène 20 g 15 f3 ' o-c-cooc2h5 . Huile jaune >£* -L© 3.5 g j C : ! 'j. 2 ;•, l j , j. ; : n 23 ! D i 1.5295! H: 3.45, S. pli /~\L'Ç^\ •\_/i \^/ 35 1 d-c(c:-:-),-coc:-:! . -■2 P ch5 c:-i- ch-ch 1 1 hrr.. j "vl benzène- 30 cw.~ W ) .-.•T." .. •! /^5| 0-c-c0gch^ j ch3 'Cv3J2 j ."luile I u:.e i ;>2lo U- 1.. ~ V. 'j ~ T ~ . 1 ^ - 1 y ? s 1 1 - G. &5 20 g ! 30 e 5.4 S J / ^q)-o-c(c:-ï3)2-coch j2 4.3 g 99 £ - I n ;r p.T.r ^2 5 15.0 g fconzer.e 20.0 g -c(ch3)2-cooc2h5|2 3 g i^unc .23-5 i C: 1.527*1 ■ i > > - J 1. ! 10 ut OJ w 70 13609 2042333 î*\ • J [• N V .» { • G * * . 4' • *' t'\ t- rl r- C - cn U \ . Cl lf\ OJ i — C"? C?\ »- r r* r«*\ CO ' H (- c- r- o ;.r ; O * ' t- CM ; O {"■ H \-r\ li! o * CM > ir> M (M O O o o I o —■ I o IT\ d tA o i s-î â c; ^cT..J O I O lîO « O ^ ï C\J o fQ CM •- 1 t- O *-j 1 o ' i-N o C.) i o — \ . ^ m i o j -co fo, . o cm n ï\ C-i h~\ C\» i; \ CM 1 O * f J • vs 1 L'"N • U! CM O O o u OJ fA o o i O L_,_J o / \ i o o co ! VI r m O O »ÎÛ ^ ,lP Yv i ^ O l*î O 0"N rvj (\j o\ C\J CM en O et o CM 1 W ' O o o l ! CM l o 60 lf\ L C\ --Ci KN* CM O.î Q s.; ■ j i' \ C j V£> co H lf\ UN VQ O S,3 r-l K"\ b' - CM I tr\ M CM O O 0 o » CM Î o 1 o '01 o — W). 0J « vj- m O f • c1, 0) - hO un »o *0 w O CI o rj CM Ï4 OJ O o rO O O o t C\J ♦17* o O I o ï r l'î o - ; i-. .o 0 1 Pi I:N . — v i" Li'N ' O FS. «, m G.) i- .. \o i ^ •v •-S Lî'x l- r~ o a ( _• •» c b r* •H O o •H CJ l- CD O 0) 3 n-1 rH F H Ti c-f H H co 1 1 W «-{ O o PI Vx m Î"'"' O »î* o CjT-, CM r-l cr» OJ o o> O r-l UJ, O C3 O 1 1 CM to O « » o I f o f ^ \ f-f i" H rH j • U"\ w o r [OJ L. ~r «3* no m ch3 /gVc-c-coch / * i C2% 99 i=> C-HrrC 10 e 100 g Œj j (ov o-c-cooc2h5 OH c2r-5 8 s 20.5 iC: 75,72. T*\ » UJ CT- 1.5500 M: S,13, 6,21Jq sO /' 7.r./ ao/~ 0-c-cooh V_/ cri ff^V- C"-r \l^ ' W- 5 B 99 £ c2h5oe 50 ■bensèns 30 c,:^) 18 / - 0-Ç-C00G2H5 /-a/ \_À /o>-oh „23.5 C: 76.06, 'D c"*3 i 1.55CO ^1. 0.8 g '■> - ' -x/ /5V c-c(c:-:5)2-ccoh CH- choh ,C / OH CH 30 r.. ! Pci.it (d>- o-c ( ch3 ) 2-cooc CH3 i ' 50 jlOS -!1i0°c , -y- n -, 7r or ^ . / 0 f t £- r ( S j J - -•1 g I C.a-7 ! \ / x r ch3 ,/q)~ 0-c(ch5)2-c00h ch (3/ 0—C ( Cr;-^ ) 2~C00C2fic 0H 53. 3 £ c2e5oh 50 cçnzèr.e -10 / \ _ ! ca3 ng>- oh 100 g r;D 1.5472 ,„,-~r K> O H: 7,66, 7.-SC -fc» NO UJ U> 70 13609 2042333 {■ • l(\ l ( ; o VQ C ) »- i : \ CO t- i > CVJ n v) r- > m u\ M C- \ O t TN \ / O J \ r-» ( O fO vo ' ' î (M O O o 0 '»! \ • o-o i l'i u O 1 {>•; O . OJ CQ r! Cvj r-l CM C) liO o a O O C) O n o W m s-î r-t V ,o H \r* Ni C) n ir\ rr\ o % î i î o O (\J CsJ O — v. »~ ■{ r-l n o ir\ in o • »• » » ■-1 m C'A C\> o 70 13609 2042333 Exemples Jl Technique opératoire r/nc-ralc On obtient un chlorure d'acide en faisant réagir un dérivé d'1,l-bis-(V-hydroxyphényl)-aliphatique sur du chlorure 5 de thionyle. Dans un môlP.nsp constitué par une aminé, de l'éther sec et de la triéthylèno-ainino, on ajoute cou t. te à goutte un mélange constitué par le chlorure d'acide mentionné ci-dessus et de l'éther sec, tout en maintenant la température entre 10 et 15°C. 10 Après l'addition, on ar^ite le mélange réactionnel à la m^nr.e température, puis le soumet au reflux pendant quelques heures. Après refroidissement, on recueille des cristaux par filtrage et recristallisation dans un solvant approprié. Les résultats sont résumés dans le tableau 5• 70 13609 2042333 I! >- I r,\0 /? / o M A 0] I—j I o /\ Q> ïl •H n Cj i c o o Cil 'H c: r ;5 O 4- o •H C* m -H v.. n o >, h X fn n. 50 9> -P y - £ S c 3 v. £ •tr> o ro ^ 'w K o o oo ^ •|ÏW 2 0) fi ni O Cl O Cl IvJ ra o •r-t n c«i c; "M O «\0 O t "0 rH c\j r ; ON ; 1 V.i vj i■ . r. ) »> •". * * 1 . «-V o r- t'% u\ o*» •«.' L— i~ » h o r-l r> rH l-\ I.'n i- Q vo r- r-v »s rH l- (A m O- * CO O o M O l~\ CJ ;l | " rî f" - Ï r-n o • o CD O ir> r-l rH UJ ' o o I 0 1 ÊJ C\l ?;0 tO o j! b o o o C9 C0 O K il) £-• 3 'ri U 3 H O O «H o î O o r.*; O (A U W IT* C\i cm o i V""© liO r- OJ "1 rH O o o i CsJ îi? b O I O ko ON (o) I—?M„J o -Ph~ o u •• 3 O 1> o .c o rH •— O o I o O K\ (\J W O a H a? ^ c> î'"> Js f\i n vl> 3 U H o ad ' O L-i ^ o o •p o \f) la tn vO K"\ t 1*0 — tîO lA m ïtf l> rH cm c\j • O ri o c\j *—- liO rH c\i CM Ur rH O O O I o; M o ô o tù m — J I 1 i (34^5)-O-c (CH3)2C0Clj2 0 5 E | h2:T~\0)-C1 2.7 g N( 02^5)5 2.2 g ether 15 ni + 20 ni 10°C: 2 heures 20-50°C: 3 heures reflux: 2 heures r £)-|-©-C-C(CE3)2-COHK -(q)~ ClJ Point de fusion 135° -137°C 1 i 1 C: 63,20, 69,C3. H: 6.07, S,2j. ÎT: 4,25, 4.4?j 01:10,77, 10,7;! ! i 1 1 ~l C VKoVo-c ( CH3 ) 2C0C1 V_/ [_W ^ J 2 51 t i 5 S ; - „ rv^3 np-i-cr! " ch3 1.24 g :T(C2H5)3 2.12 g ether 30 ni 10°C: 1 heure 20- 30°C: 2 heures reflux: 2 heures _ L COIÎK-CHC ch3-2 . Point le fusion 133° -134°C . J 1 i j C: 73,53, -73,3-i 1 II: 3.37, 5,91: = J *«« s f S -> 1 > « ./ -j \ i KO O -U OJ UJ OJ 70 13609 52 2042333 Exemple rj? Préparation du cyolo- Q-(p-C^GCfCHj)?C0!J!I?)2 Dans un n Analyse élémentaire C (%) H (g) ' N(îO 71,20 7,82 6,>9 70,92 7,76 6,37 Exemple 53 Préparation de HgC-fp-CgH^OCfCHjJCOOCgH^ Dans un mélange de bis(4-hydroxyphényl)-méthane (20 g), 20 d'acétone (151,2 g) et d'hydrcxyde de potassium (101,4 g), on ajoute goutte à goutte du chloroforme (47,6 g) à 35-40°C. On soumet au reflux, pendant 5 heures, le mélange réactionnel. Une fois la réaction achevée, on élimine le solvant par distillation et ajoute de l'eau dans le résidu obtenu et extrait à l'éther, puis élimine l'é-25 ther par distillation pour obtenir une substance huileuse que l'on traite avec un acide, puis avec un alcali pour produire un acide brut du produit désiré. On traite l'acide brut à l'éthanol et purifie le produit par chromatographie d'alumine neutre activée pour fournir l'ester 30 désiré (10 g), n^° = 1,5185. Analyse élémentaire C (%) H (fo) Calculé Trouvé Calculé Trouvé 70,07 70,27 7,26 7,>7 70 13609 2042333 Ex crule 54 Préparation do (CH7)?C-(p-C6ll^-0-(CH )?COOK)? On traite l'ncide die.cr boxy 11qr « obtenu dans l'exemple ^ 5 avec une solution aqueuse à 10 % do KOH en chauffant doucement pour obtenir des placuT, incolores légèrement solublos dans l'eau. Point de fusion supérieur à 220°Ç. L'activité de diminution du cholestérol des composés préparés ci-dessus est étudiée sur des souris auxquelles on injecte jO par" voie intra-veineuse 500 m g/kg de "Triton WR 1339" (marque de fabrique pour un polymère oxyéthylé de fomaldéhyde et d1 octylphénol tertiaire, fabriqué par Pohm & Haas Co., U.S.A.). On administre par voie orale les composés d'esrai à une dose de 50 mg/kg immédiatement après l'injection de la solution de "Triton" et, 24 heures j5 après l'injection, on sacrifie les souris pour analyser le cholestérol dans le sérum. L'effet d'abaissement du taux de cholestérol est exprime en pourcentage des taux de cholestérol du sérum d'un groupe de contrôle, comme le montre le tableau 6 ci-dessous. Dans ce tableau 6, les composés sont désignés par le numéro des exemples 20 mentionnés ci-dessus. 70 13609 2042333 C-: W'OUCX ";1 l'if \rcr de .-i du c1*o'U: 2 -1 9 ^ 4 -64 G ' -29 7 -15'3 8 -24 10 -19 11 -20 .12 -19 14 -57 15 -83 16 ... -89 17 -58 10 -18 19 . , -25 20 _ -70 . 21 -50 22 -20 23 -43 24 -20 25 -58 26 -22 27 -34 28 -42 29 -60 '31 ■ -20 33 -20 • 34 -21 36 -22 47 48 49 50 51 52 52 ; 54 ' "Clofibrate" \ . -56 -20 -21 -25 -19 -20 -32 »42 -3 6 ( éthyl-cf -/p-chl'ox-oph.cRoxy-isobutyra t e_7 ) : ' ■ ■ràf&i 1.- Dérivé:: .l'r.cd-ioj oarbo'/yl::.-.; ucc p;^';noxy-al.i._\.ii;': tique y- 1»ond?.ïit à la formule . :•• • - . - '» ....i? a4 ■ pi . -A \ s. ( ° " A i -i - rri-rf^-n - :» - .. ... ., I.. . ■ .. • :: ■ '■ "• ' '' '' ' - - ■ dans laque]le il ;.et R ~ sont, chacun l'hydrogène, un alcoyle de à. C£-, les radicaux phényle, xiaphtyle, cenzvle ou r.hcnétyle non substitués ou substitues, ou .bien R et R .peuvent .x'crr.ier un cyclo-alcoylidene avec_ l'atome de carbone qui leur est lié; R? et R4 sont chacun 11 hyâro^ènef'o unaJ.coylc de C^ à C^; Y est un hydroxyle, un alkoxy de à C^f un pHe-noxy ou un'résidu â'air.ihe répondant à la formule . r. ' - ■ • - jK r H •• où R et R sont, chacun, l'hydrogène, un alcoyle de C à C,, un phényl t.- j . ; ».'v' non substitué ou haloiséno-, alcoyl- ou alkoxy-substitue, un'ar.alkylê jïo i-jrvili ; substitué ou halo;~éno-n alcoyl- ou alkoxy-substitue, ou bien un cyclo- - alcoyle non substitué ou halogéno-, alcoyl- ou alkoxy-subctitué; i représente l'hydrogène ou'un groupe'répondant à. la formule- R3 R4 - .. r ' \ / ' - C - COY ■jl ' A - ' • •' • ' ■ ' " " • ' ' où R , R et Y ont les rcênes significations eue cl-ûènsus: et D et S.sc • >• -J - ... ■ y ■ : • " 4 chacun un atoir.e 0 'hydrogéné ou un atome d'halogène, à condition que R ] rT ' ' • 2 : . iC' ■ ■ ' • • soit un alcoyle no a lorsque R' et R sont chacun un raéthylc. 2.- Dérivés d'acides carboxyliques phénoxy-aliphatiques répondant à la formulé. " ' ; R1. R3 R4 \ / \ ~ Jn\- 0 - C - COY R2""7 /Vo\_0 - C - COY ^ é V 70 13609 ■ 1 . 57 2042333 âari~ .L^ - • * Jr Carbon:; oui leur est 1:11' ; ïï' et K ' ;ï-. !>♦- Dérivé.;. .>1 uc j.dos e-'.reoxyli i qua:» ph 611 ox y-r. ?. tpha tiques 5 répond.-' ;it, ù. la formule - j i ^ R1 A:/)"0 " c: ~ C'0Y i° ■' ,i? \/-\ ' --0H 20 25 35 40 1 2- dans laquelle R et R forcent un eyclo-aieoyliuene avec l'atoiae de / 25 carbone qui leur 'est lie, R et R' sont chacun 3 'hydrogène ou. un alcoyle de 0^ à C^; e.t Y est un hyaroxylc ou un alkoxy de h C^. 4.- Df-rivcs 6 'acides c-...-:-boxyl.iquc-c ph&'ioxy-aliphatiqucs répondant à la formule RÏ p/r ^-A " V.')/-; 0 - c'- COY r~\' ))-0 - C - COY 4 ^ 4 R R 3 4 dans laquelle R et R sont chacun .'L'hydrogène ou u.n alcoyle de C^ à Cy , et Y est un hydroxyle ou un alkoxy de h 0^. 5.- Dérivés ci ' acides carboxylio u es ph enoxy-al i pha tiques 30 suivant la revendication 4, dans lesquels R^ est un raétkyle, r'4 est un méthyle, un éthyle ou un n-propyle, et Y est un hydroxyle. 6.- Dérivés d'acides carbcxyli que s phénoxy-aliphatiques répondant la fora aie «3 R* /NO>~0 - 0 •• COY /" '\ i 70 13609 53 2042333 dar.fî .V-ioue]] o Fi' o!, 'f/! roni; c''.ao:.': !1 'hy^ro-.-vsîjo ou un r.7ll'o::y co à cl; 7 eot un hydroxyle ça mi r/JÂ-oxy.' 7.- DorJ.vi'ac:;ùGo carboxyli' • uor, pî;ar;cxy-alit>!r • i;iqnos suiv:.nt; la rovsncl ication 6, à- xej .'i.r.c.'.-uo:! r. V;-' cr.t .un M.'ld-yl o« i?'1' est 5 un r:ôohylc, un Jthylc ci-, un n-pvop'-Ie. 8,- L-Jrivo 1 aoiie c^a'boxyl.tçîue. phénoxy- al:i.phati'u:o ropon'iant à la formule 10 {(. )}- 0 - C (C]!-:- )2~coon \U/-0 - C ( (;j J v, ) 2-CGÛH 15 9.- 'Dérivé a'acide carboxylique phénoxy-aliphatique répoî dant à la for/nul e / 20 ■H (O)~o - c(c:;:5)(c2h5)-cooiï" 10.- Dérivé d'acide carboxylique r.hénoxy-aliphatiqus ré-25 -oon \ant à la formule 30 \0>- 0 • - C ( C;ïx ) (n-CvH7 )-COOH —' ✓ J \ \ /^7\ \U/- O -- C( CÎI5 ) ( r;-C5ïï7 )-COOII 11.- Dérivé d'acidc carboxylique phénoxy-aliphatique répondant à la formule 35 aO;- o - C - (CI!3)?-C!00H o( 40 \oV-0H 70 13609 2042333 12.- JJé-rivc n'acidc eu:: uw::y.'..Lv.'.v vhc'>..V"uo' ;jon"3- ï ; "U à i':. :Corr:.ulo _ " " C(«Jj){CjK..)..C{KJsi a (O/■ -on 13.- Dérivai; d'acides carboxyli jueo phénoxy-aliph -tiques rénondant à la formule 11? R4 o - c^- coy dans laquelle IV*" et sont chacun 1/hydrogène, un alcoyle de à C^, des radicaux phényle, n-.-. dityle, b;y.;z.yle ou bhéiiétyle nen substitués ou '6 '' * substitués; R est 11 hydrogène ou un alcoyle de à C^, R+ est un alcoyle de à C^, Y est un hydroxyle, un alkoxy de à ^, un phéno- xy ou un résidu û 'aminé répondant à la formule P5 ' - 1^ r "R 5 6 dans laquelle R et R sont chacun l'hydrogène, un alcoyle de C"^ à , un phényle non substitué ou halogéno-, alcoyl- ou alkoxy- substitue, un alcoylaryle non substitué ou halogéno-, alcoyl- ou alkoxy- substitué, ou bic-n un cyclo-alcoylc non substitué ou halogéno-, alcoyl- ou alkoxy-substitué; A représente 1 'hycirojône ou un groupe répondant à la formule R5 R4 - C - COY dans laquelle R'', R4 et Y ont les Mêmes signif icat i.onr» que ci-dessus et D et 3 sont "chacun un ateoe d'hydrogène ou un atome d'halogène. 14.- Dérivés 'acides carb'oxy.li::ues phénoxy-aliphatiquos répondant à la formule ■ . 70 13609 M 2042333 ? y? ii é-tv/ r; !0 >5 O 5 ,,1 vL'V-.O - C - 00Y r-x r2/ y-a O - A li dans laquelle R" c:3t 2.'hydrc'ccno, un alccylo -.e à 0^, des radicaux phényle, naphtyle, bcnzyle 'ou phénétyio non ouca^itu/s ou substitués, O est 1 'hy-rogène, un alcoyle do C à 0-,, des racic'.ax phéayle, naph- 3 4 tyio, benzylo ou phenétyle non substituas ou substituas ; R et R sont chacun l'hydrogène ou un alcoyle de C à Gf. ; Y est un hydroxyle, un alkoxy de à , un phénoxy ou un résidu d'aminé répondant à la ïor.nu ^ r5 ^-R6 5 6 dans laquelle R et K sont chacun 1'hydrogène, un alcoyle de à , un phényle non substitué ou. halogéno-, alcoyl- ou alko^y-substitué, un alcoylaryle non oubs tituo. ou halogéno-, alxoyl- or, rlkoxy-substitué, ou bien un cyclo-alcoylc non cubs titud ou halogéno-, alcoyl-, ou alkoxy-substitue!; A représente l'liy.irogonc ou un groupe répondant à la fornu- ie 3 a TiJ R ' \ / - C - G0Y 3 4 dans laquelle R , R et Y ont, les ir.ên.cs significations que ci-dessus et R et E sont chacun un atonie d'hydrogène ou un atome d'halogène. 15.- Procédé de préparation de dérivés .i 'acides carboxyli-ques rhénoxy-aliphatiques suivant la revendication 1, consistant en ce qui suit : a) On fait réagir un dérivé du bisphénol de formule (II) O dans laquelle R , R , D et E sont tels que définis dans la revendica- \ % X tion 1, sur un composé céto.viçue ré'oonàr,nt à la formule ! " ; \ H5 - CO - R4 (III) 70 13609 .i 2042333 -*'• „ \ i> - dcnr: 1" an elle ){- et 1;' «ont tels or.o déi:' dans ? -i d'acide ph&no:-;y-aliplv.itiquo ré;,on'iv.ht h la formule I r?3 r/- h ' 1 • /-K (,{■ '/" O - C - COOH (la) N. , s*-../ V \tp~0-A' „ O p/ />-N\ 10 ^ 1 2 ^ fi où R , H , RJ, R1, i) et E -sont tels. que définis dans la revendica tion 1, et A1 est un r., torse .4 ' hyaro/iène ou un groupe répondant à la formule p3 t>4 K i\ \ / - c - COOH 15 dans laquelle et R4 sont tels eue 'à ofinis dens In revendication 1", ou bien : b) Ou fait réagir un dérivé du bisphénol répondant à la formule D 20 rI ■ ^)v-0I1 1?2 " (II) 3Î vljV'OII "T Y; 25 1 2 dans laquelle R , R , D et E sont tels eus o.cfinis dans la revendication 1, sur un dérive d'acide carboxylique aliphatique répondant à la formule r5 r4 30 X (IV) x - c - coy ■y. a dans laquelle X est un ha.lo.~ene ou un hydroxyle, et R , R et Y sont tels que définis dans la revendication 1, pour obtenir un dérivé d'aci de carboxylique pli énoxy-al i pha ti q u o répondant à la formule (I), ou bie 35 c) On fait réagir un oorivé d'acide carboxylique phénoxy-alit.hatique répondant à la formule f R4 ,1 (la) r2/ ^65v-0 - a' • • 70 13609 2042333 l 2 '■'> ■ ■ ô'-.UZ 'Ucll' .• K , K , ]{ , M1 , ,i' , h c.t .'î cour. ;> -v.;-. M .i :ixr. ci- , r.vr u'x f.-.,. t J ' : «Vi. .'le 1 .'.o-! ru i;.K: r :.i.i •••: • ' i !•. ■> , j,>.. n/f iî\ /\::y~'0 ■- « - coy 1 (ib) r?x ^-0 - a 10 E 1 P '•) S dans laquelle R , H", R , R1", D et E sont tels quo -.léfinis ei-Jessus, Y' est un aikcxy g? ^ y. , un phéne::y on un résidu d'a^-ine répondant i- à la formule «5 X0 It - ^ rê ^ - G r dans laquelle R' et i-i sent tels nue définis dans la revendication 1, A" est 11 hydro^-L-ne eu un .qroupe reperdant à la foruulo ^ R^ R4 \ / - C - COY t-,7 4 dans laquelle R- , R et Y sont tels que définis dans la revendication 25 16.- Procédé pour abaisser un taux olcvi de cholestérol c de lipides, qui consiste à administrer un dérivé d'acide carboxylique phénoxy-aliphatique répondant à la fo.i-aaie *7 a D r3 Ra kl c'- m y° n2 (v V-L. V-O •/ ° E 35 1 2 dans laquelle R et R sont chacun 1 ' hydrogène, un alcc-yle de à C^. un phényle, naphtyle, ::en.^ylc ou phénotylo non substitué ou substitué ou "bien :V*" et peuvent i\:r. un cyelo-alcoylid ène avec 11 a «oir.e de 4 carbone qui leur ost lie; R et R sont chacun l'hydrogène ou an alco; 40 le de à C,; Y est un hydroxyle, un alkoxy de C^ à C^, un phénoxy o; un réailu d1 aminé rémondant à la formule 70 13609 1 2042333 Rô dr'iiis I;».'.; l o.llc; ?? fit Aw zov/u i.ur. ;;lc^ic do à 0, , un ph.'nylo non r-u: -r^. I ou hulo:;énc-, ''locyl- ou aie ~sy-u •» u , un 5 n.ral'-ryi« no:; cu:vîtiv«uv au ;:,\io''éao-, alcoyl- c.i albavp~:,u:-a ij. v ; /. i?n cyclo-alcoylo r,on_ eu^tivué an halopé^c-, alcoyl- ou rCU^oxy-sul-. •: tvé ; A repréoeri te 11 hy.j r-péne ou un .proupr- reponr-ant à le ifoir.iCLo p3 il J v \ / 10 _ 0 - COY 3 4 dans laquelle R- , R et T crt 1er: r:, 6r.es signification rj que ci-àcsous et D et E sont chacun un atutr.e u ' hy.lr.p^one ou un alo:.,o c.'halogène. 17.- Cômx)oc.ition pî ;?• r.aac c u t .i o ac comprenr-.ivt une quantité efficace de dérivé d'acide carboxylique çhénozy-aliphut-iquo répondant, à la formule T) A- 20 lï2-"0 ïïj k p1 \ ' l\~ o V ll x x / 0 C - COY 'f-o .. , 15 1 2 oi- dans laouelle R' et R sont i'hydrcsèso, un alcovlc de C à C,., un o 1 c ' • phényle, naphtyle, benzyle ou phénétyle non substitué ou substitué, ou 1 2 R et R teuvent fermer un cycloalc oylidenc avec l'atorcô de carbone cui ,34 leur eut lie; K et R sont chacun 1 'hyo.ro:;ene ou un alcovle de C, à C. -L Y est un hydroxyle, un alkoxy de C, à C., un -phénoxy ou un récidu d'à- -L Q 30 mine réponde-nt à la jf oriiuile - H , r6 5 6 dans laquelle R et R .sont chacun i ' hydrcp::no, un alcoyle de à CL, 35 un phényle non substitué ou halo:;éno-, al.ccyl-, ou alkoxy-substitué, un aralkyle non substitué ou halop.;ér,o-, alcoyl-, ou alkoxy-s u c 3 ti tué, ou bien un cyclo-aicoyle non substitué ou halogéno-, alcoyl- ou alkcxy-cubstitué; A représente 1 ' iiyd.ro pêne ou un. groupe répondant à la formule R5 R'1 C COY 70 13609' 2042333 ■Z f dan:; la jucllo II , ii1 et Y ont 3. es mener. /;niiio: ■ tic.no qU0 ci-dessus;. et D et 3 sont cln'xun un atone ' hy.lrojynô ou. un atome d'halc,~onc.