FR 2026922 A1 19700925 FR 6944424 A 19691222 69 44424 i 2026922 10 15 La présente invention concerne des nouveaux composés hétérocycliques particuliers ets notamment des 4-phénoxypipéridines 1-substituées3 les compositions les renfermant ainsi que les procédés pour les préparer. L'invention concerne en particulier les applications des composés précités à des fins thérapeutiques, comme médicaments relaxants musculaires, anti= convulsivants et tranquillisants. Elle concerne enfin les applications desdits composés à l'art vétérinaire^ L'invention concerne tout particulièrement les nouveaux composés de pipéridine ayant la formule générale suivante ; (I) N' R dans laquelle R est un groupe carbamoyle, alkyl inférieur-carbamoyle, di-alkyl inférieur-carbamoyle, phénylcarbamoyle, p/.jr.ptiénylcarbài&pyle- , _ monosuhstitué^; - , benzoylalkyle monosubstitué, phénoxyalkyle disubstitué, 20 éthoxycarbonyle et 2,3-dihydroxypropyle, R^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle et un atome d'halogène dont le poids atomique est égal au maximum à 80, est un atome d'hydrogène et un groupe acétyle, et leurs sels d'addition d'acides pharma-ceutiquement acceptables. 25 Les composés de l'invention sont utiles en raison de leur action pharmacologique. sur le système nerveux central. On peut démontrer leur activité, lorsqu'on utilise les composés sous la forme de la base libre ou sous la forme de leurs sels d'addition d'acides non toxiques. La forme préférée des composés contenant des groupes basiques est la forme de leurs 30 sels d'addition d'acides non toxiques, en raison de leur solubilité accrue dans l'eau et de leur facilité d'administration. Les nouveaux composés de formule I dans laquelle R est un groupe carbamoyle sont des relaxants musculaires utiles. En particulier, les composés des exemples 1 et 2, à savoir l=carbamoyl-4=(3=trîfluorométhylphénoxy)-35 pipéridine et l=>diméth.ylcarbamoyl'=4=(3=trifluoromêthylphênoxy)=pipéridine montrent cet effet de la manière la plus apparente lorsqu'on utilise une méthode modifiée dérivée de la technique du réflexe du muscle fléchisseur CRlG!NAï7 69 44424 2 2026922 selon Carroll, M.NI et coll.,Arch. lut. Pharmacodyn. CXXX n° 3-4, 2SQ (1961), à une dose intraveineuse chez les chats d'environ 5=100 mg/kg et, de préférence, à une dose de 5-50 mg/kg. Les composés se sont également avérés actifs comme anticonvulsivants. On détermine l'activité anticonvulsivante chez les 5 ehats en utilisant la technique de l'attaque supramaximale par électrochoc selon Toman, J.E.P. et coll., J. Neurophysiol., J9, 47 (1946). L'activité anticonvulsivante est efficace à une dose de 25-200 mg/kg par voie intraveineuse et, de préférence, à une dose de 25-125 mg/kg. Parmi les composés essayés pour l'effet anticonvulsivant, les composés des exemples 3 et 4, 10 1-diméthylcarbamoy1=4-(4= trifluorométhylphênoxy)-pipéridine et l=méthyl-carbamoy1~4-(3=trifluorométhyIphénoxy)«pipêridine sont préférés. On peut classer les composés de formule I dans laquelle R est un radical benzoylalkyle monosubstitué ou un radical phénoxyalkyle monosubstitué parmi les tranquillisants majeurs. En particulier, les composés 15 des exemples 16-18, 1-7 3-(4-fluorobenzoy1)~propy1/-4-(2=méthoxyphénoxy)-pipéridine, 4-(4—acétyl-2-méthoxyphénoxy)-1-/ 3-(4—fluorobenzoyl)-propy1/-pipéridine, et 4—(4-acêtyl-2-méthoxy-phénoxy)-l-/_ 3-(4-fluorophénoxy)-propyl_/-pipéridine montrent une activité de tranquillisants majeurs de la meilleure façon, en utilisant l'essai adopté de J.P. DeVanzo et coll., 20 Psychopharmacologia _9, 210 (1966), Les composés préférés sont efficaces dans le blocage du comportement agressif chez les souris en état de combat lorsqu'on les administre à la dose de 5-20 g/kg par voie intrapéritonéale. Selon un objet de l'invention, on propose,par suite, des nouvelles 4-phénoxy-pijiéridines 1-substituées utiles particulières, leuis coropo-25 sitions et leur procédé de préparation, de même que leurs applications. Selon un autre objet, on propose de nouvelles 4-phénoxy-pipéridines 1-substituées qui sont des agents de relaxation musculaire, des anticonvulsivants et des tranquillisants utiles. D'autres objets de l'invention apparaîtront aux spécialistes, de même que des objets qui peuvent résulter 30 d'une manière apparente dans la description ci-après. Dans la formule I précitée, de même que dans le cours de la description suivante, en divers endroits, les termes et expressions ont la signification suivante. L'expression "alkyle inférieur" comprend selon 1•invention les 35 radicaux linéaires et ramifiés ayant au maxivaura 8 atomes de carbone inclus,. et à ont les exemples sont des groupes tels que méthyle, éthyJe, propyle, isopropyle, butyle, terbutyle, amyle, hexyle, isoamyle, heptyle, octyle, ■840 0fhqinal 69 44424 3 2026922 r et analogues. L'expression "alkoxy inférieur" a la formule -0~alkyle inférieur. L'invention comprend également les sels d'addition d'acides des bases de formule I avec les acides organiques et minéraux. On prépare ces 5 sels facilement par les méthodes connues dans la technique. Lorsqu'on doit utiliser les composés comme intermédiaires pour préparer d'autres composés ou dans des utilisations non pharmaceutiques, la toxicité ou la non-toxicité du sel est indifférente. Lorsqu'on doit utiliser les composés comme produits pharmaceutiques, on les utilise de la manière la plus convenable sous la 10 forme de sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Les sels toxiques, de même que les sels non toxiques, sont par suite dans le cadre de l'invention. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables préférés sont ceux qui produisent, lorsqû'on les combine avec les bases libres, des 15 sels dont les anions sont relativement inoffensifs aux doses thérapeutiques des sela, de telle sorte que les propriétés physiologiques bénéfiques inhérentes aux bases libres ne sont pas altérées par des effets secondaires attribuables aux anions. On fait .réagir la base avec la quantité calculée d'acide organique 20 .ou minéral dans un solvant miscible avec l'eau., tel que l'éthanol ou l'iso-propanol, sans isolement du sel par concentration et refroidissement, ou on fait réagir la. base avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible avec l'eau, tel que l'éther éthylique ou l'éther isopropylique, en séparant directement le sel désiré. Les exemples desdits sels organiques sont ceux 25 qui sont formés avec l'acide citrique, acétique, lactique, maléique, fuma-rique, benzoïque, tartrique, ascorbique, pamotque, succinique, méthanesulfo-nique, maléique, citraconique, itaconique et analogues. Les exemples de sels minéraux sont ceux qui sont formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phospharique et nitrique. 30 Le schéma I suivant illustre le procédé de l'invention et montre les divers modes de mise en oeuvre qui sont utilisés aussi bien dans la préparation des substances de départ que dans celle du produit final de l'invention. 69 44424 4 2026922 SCHEMA I (note a) (i) (R, R^ et ont la signification spécifiée ci-dessus) (X est un atome d'halogène, de préférence le chlore) (p est un radical alkyle ou aryle) (Y est un groupe acétyle ou benzyle) Hôtes : a. L'utilisation du sel de sodium de II préparé avec l'hydrure de sodium améliore le rendement dans ce stade. 69 44424 5 2026922 Les substances de départ pour le procédé de l'invention sont les 3-phénoxypyrrolidines substituées d'une manière appropriée représentées dans le schéma I par la formule VI. On peut à leur tour obtenir ces substances (VI) à partir d'un 4-pipéridinol-l-substitué, représenté par 5 la formule II. Comme illustré dans le schéma I, on peut préparer les 3-phénoxy- pyrrolidines par la suite réactionnelle (a) II > III > IV > VI ou par la suite réactionnelle (b) II >V >VI. Selon (a), on convertit un l-acêtyl-4-pipéridinol en une 4-alkylsulfonyloxy- ou 4-arylsulfonyl-10 oxy-pipéridine 1-substituée par réaction avec un agent tel qu'un halogénure d'alkyl- ou aryl-sulfonyle, en laissant la 4-sulfonyloxy-pipéridine ainsi formée réagir avec un phénol en formant un composé de formule IV, et en hydrolysant le composé de formule IV dans un milieu acide avec production d'un composé de formule VI, à savoir la substance de départ selon l'invention. 15 Dans la suite réactionnelle (b)., on fait réagir un l-benzyl-4-pipéridinol avec un composé de fluorobenzène en obtenant un composé de formule V que l'on soumet à 1'hydrogénolyse avec formation d'un composé de formule VI, à savoir la substance de départ du procédé de l'invention. Un mode opératoire général pour préparer les substances de départ 20 (VI) par la suite réactionnelle (a) comprend ainsi au départ la conversion du l-acétyl-4-pipéridinol en l-acétyl-4-arylsulfonyloxypipéridines par des "^méthodes connues dans la technique. On fait réagir les l-acétyl-4-aryl-sulfonyloxypipéridines ainsi formées avec le dérivé de sodium d'un phénol substitué dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde, l'éthanol absolu 25 *ou le diméthylformamide. On effectue de préférence la réaction à une température comprise entre environ 40°C à environ 60°C et pendant une durée d'environ 8 à environ 16 heures. On hydrolyse les l-acétyl-4-phénoxy-pipéridines (TV) dans un milieu acide; aqueux en utilisant des acides minéraux tels que par exemple, l'acide chlorhydrique, pendant une durée 30 comprise entre environ 12 à environ 18 heures, de préférence à la température de reflux en obtenant les substances de départ pour le procédé de l'invention. Un mode opératoire général pour préparer les substances de départ (VI) par la suite réactionnelle (b), consiste tout d'abord à faire réagir 35 un l-benzyl-4-pipéridinol avec un fluorobenzènd, en déplaçant le radical fluorure pour obtenir les l-benzyl-4-phénoxypipéridines (V) que l'on secoue dans une atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de métal 69 44424 « 2026922 noble supporté sur carbone, de préférence le palladium sur charbon de bois, en obtenant les composés de formule VI formant les substances de départ pour le procédé de l'invention. Comme représenté dans le schéma I, le mode opératoire général 5 pour la préparation des composés de l'invention met en jeu la réaction des 4-phénoxypipéridines (VI) avec les Réactifs de formule RZ en formant les nouvelles 4-phénoxypipéridines 1-substituées de formule I. La formule RZ représente -les composés comportant des halogénures réactifs tels que les halogénures de benzoylalkyle, les halogénures de phénoxyalkyle et les halo-10 génures de carbamoyle N,N-disubstitués. Elle représente, également les composés réactifs tels que les- isocyanates d'alkyle, les isocyanates de phényle, les cyanates de métaux et la nitrourée. Un mode opératoire convenable pour mettre en oeuvre le procédé de l'invention est le suivant : 15 On met en contact une A—phénoxypipéridine et un composé halo» génure réactif dans un solvant organique inerte tel que, par exemple, le benzène, le toluène, le 1-butanol,. le chloroforme et analogues. Généralement, mais sans nécessité absolue, on peut utiliser un agent de fixation tel qu'un carbonate de. métal pour fixer l'hydracide halogéné libéré. On effectue la 20 réaction à une température comprise entre la température ambiante ou une température inférieure à la température ambiante, jusqu'à la température de reflux.et pendant une durée comprise entre environ 4 à environ 48 heures. Les teapératures et les durées de réaction maximales sont en général nécessaires pour-lies halogénures qui ne sont pas facilement déplacés. Lorsque le 25 composé halogénure est un composé de benzoylalkyle, on utilise de préférence le composé sous forme de son cétal pour obtenir le rendement maximal. On isole la 4-phénoxypipéridine l~substituée produite par lavage du mélange réactionnel avec dé l'eau et évaporation du solvant organique. On purifie le produit résiduel par des modes opératoires tels que la chromatographie 30 sur silicate de magnésium, distillation et cristallisation à partir d'un solvant convenable. Lorsqu'on fait réagir la 4-phénoxypipéridine avec un isocyanate, on met en contact les réactifs dans un solvant organique sec, à titre d'illustration le benzène, en général à la température ambiante et pendant 35 une durée comprise entre environ 2 à 4 heures. On isole généralement le produit par évaporation du solvant et cristallisation du résidu à partir d'un solvant convenable. 69 44424 7 2026922 Dans certains cas, on fait réagir les 4-phénoxypipéridines avec des cyanates de métaux comme, par exemple, le cyanate de potassium dans une solution acide d'alcool et d'eau depuis environ la température ambiante jusqu'au point de reflux du système solvant utilisé. Les produits se séparent 5 en général à partir des mélanges réactionnels refroidis en tant que solides cristallisés que l'on sépare facilement par filtration et les solides cristallisés ainsi isolés sont soumis d'une manière complémentaire à la purification par recristallisation à partir d'un solvant convenable. Les exemples de préparation suivants sont indiqués à titre 10 d'illustration nullement destinés à limiter l'invention dans son cadre et son esprit. Préparation 1 4-(2-méthoxyphénoxy)-p ipéridine. On traite une suspension agitée de 55,7 g (1,03 mole) de méthoxyde 15 de sodium dans 800 ml d'éthanol absolu avec une solution de 127,9 g (1,03 mole) de guaîacol dans 100 ml d'éthanol absolu et on ajoute le mélange pendant une durée de 1 heure à une solution de 300 g (1,03 mole) de tosylate de la l-acétyl-4—hydroxy-pipéridine dans 100 ail d'éthanol absolu. On chauffe le mélange agité pendant 18 heures, on le refroidit, on le filtre et on évapore 20 le solvant sous pression réduite. On dissout l'huile brute dans 650 ml d'éthanol, on ajoute 450 ml d'acide chlorhydrique concentré, on porte le mélange au reflux pendant 8 heures,, on le refroidit et on 1'extrait avec du benzène. On sépare la couche acide aqueuse.,, on la rend basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué et on extrait l'huile basique insoluble 25 avec du benzène. On sèche les extraits benzéniques combinés sur du sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on distille l'huile résiduelle sous pression réduite. On recueille la fraction bouillant à 109-111°C/0,07 mm de Hg et elle pèse 22,0 g (rendement 10%). Analyse : 30 Calculé pour ^2^17^2 " ^ 69,53; H 8,27; N 6,76 Trouvé : C 69,32; H 8,18; N 6,81 Préparation 2 Chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhvlphénoxy)-pipéridine. On porte au reflux pendant 12 heures une solution de 200 g de 35 l-acétyl-4-(3-trifluorométhylphénoxy)-pipëridine, 800 ml d'acide chlorhydrique 6N et 300 ml d'éthanol, on refroidit et on extrait avec de l'éther. On neutralise la couche aqueuse acide avec une solution d'hydroxyde de sodium à 50% et 69 44424 8 2026922 on extrait l'huile qui se sépare avec du benzène. On lave les extraits betizéniques combinés avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 70-74°C/0,05.mm de Hg qui 5 pèse 30 g (rendement 29%). On prépare le chlorhydrate qui fond à 196-198°C après cristallisation à partir d'isopropanol. Analyse : Calculé pour Cj^H^ çjNOF^Cl . c 51s16; H 5,37; N 4,97 Trouvé : C 51,31; H 5,45; N 5,09 10 En utilisant les modes opératoires des préparations 1 et 2, on prépare les composés suivants en utilisant les substances de départ indiquées : On. prépare la 4~(4-méthoxyphénoxy)-p ipér idine en faisant réagir ■ l'ester tosylique de la l-acétyl-4=hydroxypipéridine avec le 4-méthoxyphénol, 15 en faisant suivre par une hydrolyse acide du groupe 1-acétyle. On prépare la 4-(3,5-diméthylphénoxy)-pipéridine en faisant réagir l'ester tosylique de la l-acétyl-4-hydroxypipéridine avec le 3,5-diméthylphénol, en faisant suivre par l'hydrolyse acide du. groupe 1-acétyle. On prépare la 4-(4-chlorophénoxy)-pipéridine.en faisant réagir 20 l'ester tosylique de la 1-acétyl-4~hydroxypipéridine avec le 4-chlorophénol, en faisant suivre par une hydrolyse acide du groupe 1-acétyle. Préparation 3 Chlorhydrate de 4-(4-acétyl-2-méthoxyphénoxy)-p ipér idine ' On traite une solution (25°C) contenant 0,30 mole d'éthoxyde de 25 sodium, 700 ml d'éthanol absolu et 49,9 g (0,30 mole) d'acétovanilline, avec 175 ml de diméthylformamide et 89,1 g (0,30 mole) de tosylate du l-acétyl-4-pipéridinol dans 100 ml d'éthanol et on porte le mélange au reflux pendant 12 heures, on le refroidit et on le filtre. On évapore les solvants sous pression réduite et on traite le résidu avec 250 ml d'acide 30 chlorhydrique 6N et 100 ml d'éthanol. On porte au reflux le mélange acide pendant 12 heures, on le refroidit et on l'extrait avec du benzène. On rend basique la couche aqueuse avec une solution d'hydroxyde de sodium à 50% et on extrait l'huile qui se sépare avec du benzène. On sèche les extraits benzéniques sur du sulfate de magnésium et on les évapore. On convertit 35 l'huile brute en chlorhydrate que l'on recristallise à partir d'isopropanol et qui fond à 181-183°C. 69 44424 9 2026922 Analyse : Calculépour C^^H^CINO^ : C 58,84; H 7,05; N 4,90 Trouvé : C 58,99; H 7,05; N 4,97 Préparation 4 5 Chlorhydrate de l-benzyl-4-(p-bromophénoxy>-pipéridine. A une solution agitée de 1,4 g (0,06 mole) d'hydrure de sodium dans 75 ml de diméthylformamide à 60-70°C, on ajoute lentement une solution de 7,2 g (0,038 mole) de l-benzyl-4-pipéridinol dans 25 ml de diméthylformamide. Après la fin de l'addition, on poursuit le chauffage et l'agitation 10 jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé. On ajoute ensuite une solution de 9,0 g (0,051 mole) de p-bromofluorobenzène dans 25 ml de diméthylformamide et on poursuit le chauffage à 65-70°C en agitant pendant 16 heures. On refroidit le mélange, on le traite avec 200 ml d'eau et on l'extrait avec du benzène. On lave les extraits combinés avec de l'eau et on les sèche et on 15 évapore le solvant. On convertit l'huile résiduelle en chlorhydrate que l'on recristallise à partir d'un mélange d'éthanol-éther en obtenant 9,3 g (64%) de produit blanc fondant à 215-217°C. Analyse : "jî " Calculé pour C^gH^^BrÇÎNO.: C 56,48; H 5,53; N 3,66 20 Trouvé C 56,59; H 5,43; N 3,60 Préparation 5- Chlorhydrate de l-benzyl.-4-(p-trifluorométhylphénoxy)-pipéridine. A une ^açeasion agitée de 6,7 g (0,28 mole) d'hydrure de sodium dans 300 ml de diméthylformamide à 60-70°C, on ajoute lentement une solution 25 de 40 g (0,21 mol») de l-bënzyl-4-pipéridinol dans 75 ml de diméthylformamide. Après la fin de l'addition, on poursuit le chauffage jusqu'à la cessation du dégagement gazeux. On ajoute lentement une solution de 39,5 g (0,24 mole) de p-fluoro-phényl-fluoroforme dans 50 ml de diméthylformamide. La réaction est légèrement exothermique et on retire le chauffage externe pendant une courte 30 durée. On maintient ensuite la température réactionnelle à 60-70°C en contrôlant la vitesse d'addition. Après la fin de l'addition, on poursuit l'agitation et.le chauffage à 70-75°C pendant 16 heures, bien que la chroma-tographie sur couche mince indique que la réaction est pratiquement complète environ 30 minutes après l'addition de la fraction finale du réactif. On 35 traite le mélange avec 1 litre d'eau et on l'extrait avec du benzène. 6g 44424 10 2026922 On lave les extraits combinés avec de l'eau3 on les sèche et on évapore le solvant sous preffiLon réduite. On reprend l'huile résiduelle dans 11isopropanol et on la traite avec du gaz chlorhydrique éthéré, en obtenant 73 g (94%) d'un produit blanc fondant formé à 255-257°C. 5 Analyse; Calculé pour ClgH2]ClF3N0 : c 61,38; H 5,69; N 3,77 Trouvé : C 61s52; H 5,66; N 3,75 Préparation 6 4—(p°trifluorométhylphénoxy)-pipéridine. 10 On traite une solution de 46,0 g de l-benzyl~4=(p-=trifluoro~ méthylphénoxy)-p ipér idine dans 250 ml d'éthanol à 95% avec environ 6 g d'un catalyseur formé de palladium sur charbon de bois et on la secoue avec de l'hydrogène à 60°C jusqu'à .ce qu'un équivalent hydrogène ait été absorbé. On refroidit la suspension, on la filtre et on évapore le solvant. On 15 distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 74-76°C/0,05 mm de Hg. L'huile ayant la limpidité et la blancheur » ï"' de l'eau, qui cristallise au repos, pèse 26,0 g (rendement 78%) et fond à 43-47°C. Analyse : 20 Calculé pour C^H^F N0 : C 58,77; H 5,75; N 5,71 Trouvé : C 58,83; H 5,71; H 5,73 Préparation 7 Chlorhydrate de 1—benzyL-4-phénoxypipéridine. A une suspension agitée de 1,4 g (0,06 mole) d'hydrure de sodium 25 dans 75 ml de diméthylformamide à 60-70°C, on ajoute lentement une solution de 7,7 g (0,04 mole) de l-benzyl-4—pipéridinol dans 25 ml de diméthylformamide. Après la fin de l'addition, on poursuit l'agitation et le mélange jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait.cessé. On ajoute ensuite une solution de 7,7 g (0,08 mole) de fluorobenzène dans 25 ml de diméthylformamide et on 30 poursuit le chauffage (65-70°C) et l'agitation pendant 16 heures. La chroma-tographie de couche mince indique que la réaction est complète à environ 50%. On augmente ensuite la température du mélange réactionnel jusqu'à 90-95°C et on poursuit l'agitation pendant 4 heures supplémentaires. On refroidit le mélange, on le traite avec 400 ml d'eau et on l'extrait avec du benzène. On 35 lave les extraits combinés avec de l'eau, on les sèche et on évapore le solvant. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 135=138°C/0,05 mm de Hg. L'huile ayant là limpidité 69 44424 11 2026922 de l'eau pèse 3,3 g (rendement 31%). On convertit vne fraction (2,5 g) de la base libre en chlorhydrate que l'on recristallise à partir d'un mélange d'isopropanol-éther isopropylique en obtenant 2S3 g d'un produit blanc fondant à 207=209°C. 5 Analyse ï Calculé pour ^8^22^"^^ " ^ ® 7S30; N 4,61 ~~T*duvé : C 71,07; H 7,33; N 4,36 Les exemples qui suivent immédiatement illustrent la préparation des-4-phénoxypipéridines l-substituëes selon l'invention, Lesdits exemples 10 ne sont pas davantage destinés à limiter la portée de l'invention. EXEMPLE 1 l=carbamoyl^4°(3°trifluorométhylphénoxy)^pipéridine. On porte au reflux un. mélange agité de 4, 9 g (0,02 mole) de 4=>(3=trifluorométhylphénoxy)=>pipéridine, 2,4 g (0,023 mole) de nitrourée 15 et 40 ml d'éthanol à 95%, jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé. On évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu solide deux fois à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle~éther isopropylique. Le produit cristallisé blanc pèse 2,1 g (rendement 36%) et il fond à 148-150°C. 20 Analyse : Calculé pour : C 54,16; H 5,25; N 9,72 Trouvé : C 54,31; H 5,33; N 9,78 EXEMPLE 2 1—diméthyl carbamoyl.-4^( 3-tr ifluor ométhylphénoxy )*-pipéridine. 25 On agite à la température ambiante pendant 16 heures un mélange agité de 7,4 g (0S03 mole) de 4~(3«trifluorométhylphénoxy) Analyse : Calculé pour : C 56,96; H 6,05; N 8,86 Trouvé s C 56,66; H 5,98; N 8,62 69 44424 12 EXEMPLE 3 l-dlméthylcarbamoyl°4°(4"trl£luorométhylphénoxy)~pipéridine. On ajoute une solution de 5,0 g (0,020 mole) de 4-(p-trifluoro-méthylphénoxy)-pipéridine dans 50 ml de chloroforme à une solution de 10 g 5 de carbonate de potassium dans 50 ml d'eau. On traite ensuite le mélange agité avec 4,4 g (0,040 mole) de chlorure de diméthylcarbamoyle dans 30 ml de chloroforme et on poursuit l'agitation pendant 16 heures. On sépare la couche de chloroforme, on la lave avec de l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on 10 recueille la fraction bouillant à 142-145°C/0,05 mm de Hg. L'huile visqueuse ayant la limpidité de l'eau pèse 3,3 g (rendement 53%), Analyse : ' GalÊulé pour cx5Hx9ï'3N202 C -^,96; H 6,05; N 8,86 Trouvé : C 57,07; H 6,17; N 8,64 15 EXEMPLE 4 l-méthylcarbamoyl-4—(3-trifluorométhylphénoxy)-pipéridine. A une solution agitée de 5,0 g (0,024 mole) de 4-(3-trifluoro-méthylphénoxy)-pipéridine dans 100 ml de benzène sec à 25°C, on ajoute lentement 1,4 g (Q,024 mole) d'isocyanate de méthyle dans 25 ml de benzène 20 sec. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante, en évacuant le solvant sous pression réduite.et on recristallise l'huile résiduelle qui est cristallisée au refroidissement, à partir d'un mélange d'éther isof>ropylique-isooctane. Le produit cristallisé blanc pèse 4,8 g (rendement 67%) et il fond à 100-101°C. 25 Analyse t. Calculé pour C^H^F N2°2 : C 55>63î H 5>67' N 9>26 Trouvé " : C 55,59; H 5,58; N 9,19 On effectue la préparation selon les exemples 5-8, d'une manière analogue à celle de l'exemple 4, en utilisant les substance de départ 30 indiquées. • EXEMPLE 5 1-éthylcarbamoyl—4—( 3-»tr if luor ométhylphénoxy)-pipér idine. Oh prépare la l-éthylcarbamoyl-4—(3-trifluorométhylphénoxy)-pipéridine (point de fusion 78-79°C) à partir de 4-(3-trifluorométhylphénoxy)-35 pipéridine et d'isocyanate d'éthyle. Analyse : Calculé pour ^5^19^3^2^2 : ^ ® 6»05; N 8,86 Trouvé : C 57,10; H 6,04; N 8,93 69 44424 13 2026922 EXEMPLE 6 l-.n-butylcarbamoyl°4°(3°trifluorométhylphénoxy)^pipéridine. On prépare la 1=n=buty1carbamoyl=4=(3-trifluorométhylphënoxy)« pipéridine (rendement 65%) à partir d1isocyanate de n~butyle et de 4~(3= 5 trifluorométhylphénoxy)-pipéridine. Analyse : Calculé pour C1?H F 1^0 : C 59,29; H 6,73; N 8,13 Trouvé ; C 59,10; H 6,83; N 8,14 EXEMPLE 7 10 l-phénylcarbamovl-4°(3-»trifluorométhylphénoxy)-pipéridine. On prépare la l~phénylcarbamoyl~4=(3-trifluorométhylphénoxy)-pipéridine (point de fusion 106,5=107,5°C) à partir d'isocyanate de phényle et de 4-(3=trifluorométhylpbénoxy)~pipéridine. Analyse : 15 Calculé pour ^9^3.9*3^2^2 " ^ H 5,26; N 7,69 Trouvé : C 62,77; H 5,36; N 7,61 EXEMPLE 8 l-(3-chlorophénylcarbamoyl)-4-(3-trifluorométhylphénoxy)-pipéridine. On prépare la .-'.l'—(3rtc£ltlorophénylcarbamoyl)-4~(3-trifluorométhyl-20 phénoxy)-pipéridine (point de fusion 115-116°C) à partir d1isocyanate de 3-chIorophényle et de 4-(3-trifluorométhylphénoxy)-pipéridine. Analyse : Calculé pour C^gClF^^ : C 57,22; H. 4,55; N 7,02 Trouvé : C 57,2.9; H 4,64; N 6,98 25 EXEMPLE 9 l-méthylcarbamovl-4-phénoxypipéridine. On prépare la l-méthylcarbamoyL-4-phénoxypipéridine (point de fusion 95-96°C) à partir de la 4-phénoxypipéridine et de 1'isocyanate de méthyle. 30 Analyse : Calculé pour c^3^g^2®2 " ^ ®^j64; H 7,74; N 11,96 Trouvé : C 66,42; H 7,67; N 12,04 EXEMPLE 10 l~méthylcarbamoyl°4*(4-trifluorométhylphénoxy)-pipér idine. 35 On prépare la l~mê thylcarbamoyl-4=(4~trifluorométhylphénoxy)- pipéridine (point de fusion 139~141°C)à partir de 4=(4 69 44424 14 2026922 Analyse : Calculé pour ^ 55,63; H 5,67; N 9,26 Trouvé ; C 55,62; H 5,68; N 9,21 EXEMPLE. 11 5 l-carbamoyl-4~(4-trifluorométhylphénoxy)-pipéridine. On soumet un mélange agité de 7,4 g (0,03 mole) de 4-ï(p=trifluoro-méthylphénoxy)-pipéridine3 4,2 g (0,04 mole)de nitrourée et 70 ml d'éthanol à 95% à un chauffage modéré jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé et on le: porte ensuite au refLux pendant 15 minutes. On refroidit le mélange 10 et on le traite avec 300 ml d'eau. On sépare le produit cristallisé qui se forme au repos par filtration et on le recristallise à partir d'un mélange de benzène—isooctane. Le produit blanc pèse 4r8 g (rendement 56%) et il fond à 176-178°C. Analyse : 15 Calculé pour : ® ^4,16; H 5,25; N 9,72 Trouvé : C 54,14; H 5,1.8; N 9,81 EXEMPLE 12 4-(2-méthoxyphénoxy)-1-carbamoylpipéridine. On agite pendant 16 heures à température ambiante un mélange de 20 4,1 g (0,020 mole) de 4-(2-méthoxyphénoxy)«-pipéridine,.20 ml d'acide chlorhydrique 1,0 N, 1,6 g (0,020 mole) de cyanate de potassium et 5 ml d'eau, eton l'extrait avec du benzène. On lave les extraits benzéniques avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate-de. magnésium .et on évapore le solvant. On recristallise le résidu, qui est cristallisé au refroidissement, 25 à partir d'acétate d'éthyle en obténant un produit blanc qui pèse 1,5 g (rendement 30%) et fond à 104-106°C. Analyse : Calculé pour ^3Hig^2^3 ' ^ 62,38; H 7,25; N 11,20 Trouvé : C 62,56; H 7,29; N 11,22 30 EXEMPLE 13 l-éthoxycarbonyl-?4~(3~trifluoromé thylphénoxy)-pipéridine. A une solution agitée de 9,8 g (0,04 mole) de 4~(3~trifluorométhyL phénoxy)«-p ipér idine, 6,2 g (0,045 mole) de carbonate de potassium et 80 ml de chlorure de méthylène à 0°C, on ajoute lentement une solution de 5,0 g 35 (0,046 mole) de chlorocarbonate d'éthyle dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute de la glace au mélange réactionnel et on poursuit l'agitation jusqu'à ce que le mélange atteigne la température ambiante. On sépare la 69 44424 15 2026922 couche organique, on la lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 107=111°C/0,04 mm de Hg. Elle pèse 5 9,6 g (.rendement 76%). Analyse : Calculé.pour NO^ • ^ 56,78; H 5,72; N 4,41 Trouvé : C 56,93; H 5,73; N 4,57 EXEMPLE 14' 10 1~J_ 2-(2»méthoxyphénoxy)°éthyl/°4°(2°méthoxyphénoxy)°pipéridine. On porte au reflux pendant 18 heures un mélange agité de 3,7 g (0,018 mole) de 4»(2=méthoxyphénoxy)=pipéridine, 4,5 g (0,019 mole) de bromure de 2-(2-méthoxyphénoxy)=éthyles 20 g de carbonate de potassium et 150 ml de toluène. On filtre le mélange réactionnel refroidi et on évapore 15 le toluène. On extrait l'huile résiduelle par voie acido~basique en utilisant le benzène. On sèche les extraits benzéniques combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. L'huile résiduelle cristallise au repos et pèse 5,2 g (rendement 81%). Le produit fond à 85~86°C, après cristallisation à partir d'isopropanol. 20 Analyse : Calculé pour ^21^27î'°4 * ^ 70,56; H 7,62; N 3,92 Trouvé : C 70,82; H 7,69; N 3,90 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 14, on prépare les composés suivants. 25 On prépare la 1-7 3~(4-mêthoxyphénoxy)-propyl7-4-(3,5-diméthyl- phénoxy)-pipéridine à partir de 4-(3,5~diméthylphénoxy)-pipéridine et de bromure de 3-(4-méthoxyphénoxy)-propyle„ On prépare la 1~/ 4=(4-ch1orophénoxy)-butyl7~ 4-(4~méthoxyphênoxy)-pipéridine à partir de 4-(4-mé thoxyphénoxy)-p ip ér idine et de bromure de 30 4-(4-chlorophénoxy)-butyle. EXEMPLE 15 1- ( 2,3-dihydroxypropy1)-4-(3-tr ifluorométhylphénoxy)-p ipér idine. On porte au reflux pendant 16 heures un mélange agité de 4,0 g (0,16 mole) de 4-(3-trifluorométhylphénoxy)~pipéridine, 1,8 g (0,016 mole) 35 de 3-chloro-l,2-propanedioL, 10 g de carbonate de potassium et 60 ml de 1-butanol , on le refroidit, on le filtre, et on évapore le solvant. On dissout l'huile résiduelle dans le benzène. On lave la solution benzénique 69 44424 16 2026922 avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le benzène. On convertit la base libre en chlorhydrate qui pèse 3,1 g (rendement 55%) et fond à;129-130,5°C après cristallisation à partir d'un mélange d'isopropanol-éther isopropylique. 5 Analyse : Cdculé pour C.15H21N03F3C1 : C 50,63; H 5,95; N 3,94 Trouvé : G 50,62; H 5,96; N 3,82 En utilisant le mode opératoire des exemples 14 et 15, on prépare les composés suivants en utilisant les substances indiquées': i 10 On prépare la l-(2-phénéthyl)-4-(3,5-diéthylphénoxy)-pipéridine à partir de 4-(3,5-diéthylphénoxy)-pipéridine et de bromure de 2-phénéthyle. On prépare la l-(3-cyclohexylpropyl)-4-(4-méthoxyphénoxy)-pipé-ridine à;partir de 4-(4—méthoxyphénoxy)-pipéridine et de -%aiuie:.-de:- 3- On prépare la l-(3-hydroxypropyl)-4-(4-chloi:ophénoxy)-pipéridine 15 à partir de 4-(4-chlorophénoxy)-pipéridine et de bromure de 3-hydroxypropyle. EXEMPLE .16' Chlorhydrate de 1-/ 3-(4-fluorobenzoyl)-prppyl/—4-(2r-méthoxyphénoxy)-pipéridine. On porte au reflux pendant 48 heures un mélange de. 4,1 g (0,020 mole) de 4-(2-méthoxyphénoxy)-pipéridine, 5,4 g {0,020 mole) de 20 2-(4-fluorophényl)-2-(3-chlorophérvyl)-l,3)dioxolane, 20 g de carbonate de potassium et 120 ml de 1-butanol, on le refroidit, on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On régénère la cétone libre par hydrolyse acide. On rend basique la solution acide par une solution d'hydro-xyde de sodium à 60% et on l'extrait avec du benzène. On sèche les extraits 25 benzéniques combinés'- •' stïT:du sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on convertifc-le produit brut en chlorhydrate que l'on recristallise à partir d1isopropanol et qui pèse 3,5 g (rendement 44%) et fond à 217-218°C. Analyse : 30 Calculé pour C22H27N03ClF : C 64,78; H 6,67; N 3,43 Trouvé : C 64,91; H 6,73; N 3,57 EXEMPLE 17 Chlorhydrate de 4—(4-acétyl-2-méthoxyphénoxy)-l-/ 3-(4-fluorobenzoyl)-propyl/- ■ pipéridine. 35 On porte au reflux pendant 40 heures un mélange de 3,0 g (0,010 mole) de chlorhydrate de 4—(4—acétyl-2-méthoxy-phénoxy)-pipéridine, 2,9 g (0,012 mole) de 2-(4~fluorophényl)-2-(3-chlorophényl)-l,3-dioxolane, 69 44424 17 2026922 20 g de carbonate de potassium et 100 ml de l~butanol, on le refroidit, on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On agite l'huile résiduelle pendant 1 heure avec 75 ml d'éthanol et 100 ml d'acide chlorhy-drique 3N, on rend la solution acide basique avec une solution d'hydroxyde 5 de sodium à 50%, et on extrait l'huile qui se sépare avec du benzène. On lave les extraits benzéniques combinés avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite. On convertit l'huile en chlorhydrate que l'on recristallise à partir d'isopropanol en obtenant 2,0 g (rendement 44%) de chlorhydrate qui fond à . 10 175-177°G. Analyse : Calculé pour C2^H2^C1FN0^ : C 64,07; H 6,50; N 3,11 Trouvé : C 64^06; H 6,47; N 3,25 EXEMPLE 18 15 Oxalate de.4-(4-acétyl-2-méthoxyphénoxy)-l-/ 3-(4-fluorophénoxy)-propyl/-pipéridine. On porte au reflux pendant 40 heures un mélange de 3,0 g (0,010 mole) de chlorhydrate de 4— (4-acétyl—2-méthoxy-phénoxy)-pipéridine, 2,8 g (0,012 mole) de bromure de 3-(4-fluorophénoxy)-propyle, 20 g de 20 carbonate de potassium et 100 ml de 1-butanol, on le refroidit, on le filtre et on évapore.le solvant sous preœion réduite. On dissout l'huile résiduelle dans le benzène et on la lave avec de l'eau» On sèche la solution benzénique sur du sulfate de magnésium et on évapore le benzène en obtenant 4,0 g du produit brut. On convertit la base libre en oxdate que l'on recris-25 tallise à partir d'un mélange d'isopropanol-éther propylique et il fond à 118-120°C. Analyse : Calculé pour C^H^FNOg : C 61,09; H 6,15; N 2,85 Trouvé : C 61,04; H 6,14; N 2,98 30 EXEMPLE 19 Oxalate de 1-/ 3°(4-acétyl-2°méthoxyphénoxy)-propyl/-4-phénoxypipéridine, hémihydrate. On porte au reflux pendant 16 heures un mélange agité de 4,0 g (0,022 mole) de 4-phénoxy-pipéridine, 6,9 g (0,024 mole) de bromure de 35 3-(4~acétyl-2=méthoxyphénoxy)~prop3fe, 14 g de carbonate de potassium et 60 ml de 1-butanol, on le refroidit, on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle dans le benzène, on la 69 44424 18 I 2026922 lave avec de l'eau,on sèche la couche benzénique sur du sulfate de magnésium et on évapore le benzène. On convertit la base libre en oxalate que l'on recristallise à partir d'isopropanol en obtenant 3,6 g (rendement 35%) du produit qui fond à 126-130°C. 5 Analyse : Calculé pour : C 62,23; « 6,69; N 2,90 Trouvé ;C 62,43; H 6,88; N 3,04 EXEMPLE 20 Chlorhydrate de 1-/ 3°(4~acétyl-2-méthoxyphénoxy)-propyl/-4-(2-méthoxy-10 phénoxy)-p ipér idine. On porte au reflux pendant 16 heures un mélange de 4,1 g (0,02 mole) de 4-(2-méthoxyphénoxy)-pipéridine, 5,7 g (0,02 mole) de bromure de 3-(4-acétyl-2-méthoxyphénoxy)-propyle, 12 g de carbonate de potassium et 75 ml de toluène, on le refroidit, et on le traite avec 100 ml d'eau. On 15 sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau et on évapore le solvant. On convertit la base libre en chlorhydrate et on le recristallise à partir d'isopropanol en obtenant 3,2 g (rendement 35%) du produit qui fond à 128-131°C. Analyse : 20 Calculé pour C24H32C1N05 : C 64,05; H 7,17; N 3,11 Trouvé : C 63,66; H 7,48; N 3,11 On décrit ci—après des formules et des modes d'administration des composés de l'invention sous forme de compositions pharmaceutiques ou de compositions vétérinaires. 25 On peut administrer des quantités actives de l'une quelconque des 4-aryloxypipéridines 1-substituées pharmacologiquement actives de 1'invention aux êtres humains et aux animaux, selon les diverses voies d'administration courantes quelconques, par voie orale sous forme de capsules ou de comprimés, par voie parentérale sous forme de solutions ou 30 de suspensions stériles, et dans certains cas, par voie intraveineuse sous forme de solutions stériles. Les composés basiques à groupe amino libre, bien qu'efficaces, sont de préférence introduits dais des formules et administrés sous la forme de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables en raison de leur facilité de cristallisation, 35 de leur solubilité accrue et de propriétés analogues. 69 44424 19 2026922 r Bien que de très petites quantités des substances actives selon l'invention soient efficaces même à des doses aussi faibles que 1 mg lorsqu'on . doit faire face à une thérapeutique mineure ou dans le cas d'administration à des sujets présentant un poids du corps relativement faible, les doses 5 unitaires sont en général de l'ordre de 5 mg au minimum et, de préférence, elles sont de l'ordre de 25, 50 ou 100 mg. Une dose unitaire de 5 à 50 mg paraît être optimale tandis que des intervalles de doses en général plus étendues paraissent se situer entre 1 et 300 mg par dose unitaire. Four les administrer, on peut combiner les agents actifs de l'invention avec 10 d'autres agents ayant une activité pharmacologique ou avec des tampons, des antiacides ou analogues, et on peut faire varier largement la proportion de l'agent actif dans la composition. Il est seulement nécessaire que l'ingrédient actif constitue une quantité efficace, c'est-à-dire qu'une dose active convenable doit être obtenue d'une manière qui soit compatible 15 avec la forme d'administration employée. D'une manière évidente, on peut administrer plusieurs doses unitaires et à peu près en même temps. Les exemples de compositions qui comprennent des intervalles préférés de substances actives sont indiqués comme suit : ■t: . Capsules 20 On prépare des. capsules de 5 mg, 25 mg, et 50 mg d'ingrédient actif par capsule,, avec la possibilité de diminuer la quantité de lactose pour-les quantités d'ingrédient les plus élevées. Mélange type pour introduction en-capsules Par capsule, mg Ingrédient actif 5,0 25 Lactose 296,7 Amidon 129,0 Stéarate de magnésium 4,3 435,0 mg 30 On mélange d'une manière uniforme l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on met le mélange en capsules. Tablettes Une formation type de comprimé contient 5,0 mg d'ingrédient 35 actif par comprimée La formulation peut être utilisée pour d'autres doses en réglant le poids du phosphate dicalcique. 69 44424 20 2026922 Ingrédients Par comprimé, mg (1) Ingrédient actif 5,0 (2) Amidon de maîs 13,6 (3) Amidon de maîs (pâte) 3,4 5 (4) Lactose 79,2 (5) Phosphate dic'alcique 68,0 (6) Stéarate de calcium 0,9 170,1 mg 10 On mélange d'une manière uniforme les constituants 1, 2, 4 et 5. On prépare le constituant 3 sous forme d'une pâte à 10% dans l'eau. On granule le mélange avec la pâte d'amidon et on fait passer la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille. On sèche le produit de granulation humide et on le fait .passer à travers un tamis de 1,68 mm 15 d'ouverture de maille. On mélange les granules séchés avec du stéarate de calcium et on les soumet à la compression. Préparation pour injection intramusculaire Ingrédients par ml (1) Ingrédient actif, sous forme de sel 10,0 mg 20 (2) Tampon, isotonique sodique 4,0 q.s. à 2,0 ml On dissout l'ingrédient actif dans la solution de tampon et on filtre la solution d'une manière aseptique. On remplit des ampoules avec la solution filtrée et on les scelle dans des conditions aseptiques. 69 44424 21 2026922 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les 4-phénoxypipéridines ayant la formule générale suivante (I) : R 1 (I) R, 2 R 10 15 20 25 30 dans laquelle R est choisi parmi les groupes carbamoyle, alkyl inférieur-carbamoyle, dialkyl inférieur—carbamoyle, phénylcarbamoyle, phénylcarbamoyle monosubstitué, benzoylalkyle monosubstitué,- phénoxyalkyle disubstitué, éthoxycarbonyle et 2,3-dihydroxypropyle, est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle et un atome d'halogène ayant un poids atomique égal au maximum à 80, R^ est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe acétyle et leurs sels d'addition d'acides, notamment pharmaceutiquement acceptables. 2. La l-carbamoyl-4-(3-trifluorométhylphénoxy)-pipéridine. 3. La 1-diméthylcarhamoyl-4-(3-tr ifluorométhylphénoxy)-pipér idine. 4. La 1-diméthylcarbamoyl-4-(4-trifluorométhylphénoxy)-pipéridine. 5. La l-méthylcarbamoyl-4-(3-trifluorométhylphénoxy)-pipéridine. 6. La l-/_ 3- ( 4- fluor ob enz oy 1 ) -pr opy 1_/-4- ( 2-mé thoxyphénoxy ) -p ip ér id ini " — _ 7. La 4-(4-acétyl-*2-méthoxyphénoxy)-l-/_ 3-(4-fluorobenzoyl)-propylV-pipéridine. 8. La 4-(4-acétyl-2-méthoxyphénoxy)-l-/_ 3-(4-fluorophénoxy)-propyl7-pipéridine. 9. Procédé pour la préparation des 4-phénoxy-pipéridines selon la revendication 1 ayant la formule générale (i) dans laquelle R, R^ et R2 ont la signification spécifiée ci-dessus à la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir une phénoxy-pipéridine de formule générale suivante (il) : R. (II) à 44424 22 2026922 dans laquelle et sont définis comme spécifié ci-dessus, avec un composé éhoisi parmi les halogénures de benzoylalkyle monosubstitués, les halogénures de phénoxy-alkyle substitués, le chlorocarbonate d'éthyle, les 3-halogéno-1,2-dihydroxypropanes, la nitrourée, les isocyanates d'alkyle, les isocyanates de- phényle, les halogénures de carbamoyle et les cyanates de métaux. 10. Procédé pour préparer les 4-phénoxy-pipéridines de formule générale suivantes (III) : -cr 10 (III) 15 dans laquelle est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les deux stades suivantsy. à savoir un premier stade consistant à faire réagir un l-benzyl-4-pipéridinol avec un composé de fluorobenzène avec formation de 1-benzyl—4-phénoxypipéridine et,dans le '20 second stade; on hydrogénolyse la l-benzyl-4-phénoxypipéridine provenant du premier stade avec formation de la 4-phénoxy-pipéridine désirée. 11. Compositions pharmaceutiques,utiles notamment pour leur effet de relaxation musculaire, renfermant une quantité active d'un composé choisi parmi les 1-carbamoyle-4—phénoxypipéridines de formule générale suivante (IV) 25 /=rV-R, H 0 30 -v1 (IV) dans laquelle R est un groupe carbamoyle choisi parmi les groupes carbamoyle, N-alkyl inférieur-carbamoyle, N,N-dialkyl inférieur-carbamoyle, N-phényl-carbamoyle et N-halogénophénylcarbamoyle et R^ est choisi parmi un groupe 35 alkoxy inférieur et trifluorométhyle. 69 44424 23 2026922 12. Compositions selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles renferment le composé actif en même temps qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable compatible avec ledit composé actif, celui-ci étant présent en une quantité comprise entre environ 5 et 100 mg. 5 13. Compositions selon la revendication 12, caractérisées en ce que le composé actif est choisi parmi un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3. 14. Compositions pharmaceutiques, utiles notamment pour leurs effets anticonvulsivants renfermant une quantité active d'un composé choisi parmi les 10 l-carbamoyl-4-phénoxypipéridines de formule générale suivante (V) : (V) 15 dans laquelle R est un groupe carbamoyle choisi parmi les groupes carbamoyle, N-alkyl inférieur-carbamoyle, N,N-dialkyl inférieur-carbamoyle, N-phényl-20 carbamoyle et N-halogénophénylcarbamoyle, et est choisi parmi les groupes alkoxy inférieur et trifluorométhylphényle. 15. Compositions selon la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles renferment le composé actif en même temps qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable compatible avec ledit composé, celui-ci étant présent 25 en une quantité comprise entre environ 5 et 100 mg. 16. Compositions selon la revendication 15, caractérisées en ce que le composé actif est choisi parmi un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5. 17. Compositions pharmaceutiques, utiles notamment pour leurs effets 30 tranquillisants, renfermant une quantité active d'un composé choisi parmi les 4-phénoxy-pipéridines 1-substituées de formule générale suivante (VI) : 35 (VI) 69 44424 24 2026922 dans laquelle R est choisi parmi les groupes benzoylalkyle monosubstitué, phénoxyalkyle disubstitué et 2,3-dihydroxypropyle, est choisi parmi un atome d'hydrogènes un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluoro-méthyle et un atome d'halogène ayant un poids atomique égal au maximum à 80, 5 et R2 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe acétyle. 18. Compositions selon la revendication 17, caractérisées en ce qu'elles renferment le composé actif en même temps qu'un véhicule pharmaceutique compatible avec ledit composé, celui-ci étant présent en une quantité d'environ 5 à 100 mg. 10 19. Compositions selon la revendication 18, caractérisées en ce qu'elles contiennent un ou plusieurs composés choisis parmi les composés selon l'une quelconque des revendications 6, 7 ou 8. 20. Compositions vétérinaires, utiles notamment pour leurs effets de relaxation musculaire, caractérisées en ce qu'elles renferment une quan- 15 ti'té active d'environ 5 à 100 mg d'un composé de formule générale (IV), selon la revendication 11, dans laquelle R et R^ sont définis comme spécifié à ladite revendication 11 et un véhicule acceptable dans l'art vétérinaire, compatible avec lesdits composés. 21. Compositions selon la revendication 20, caractérisées en ce 20 qu'elles renferment un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3.- 22. Compositions vétérinaires, utiles notamment pour leur effet anticonvulsivant., caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité active d'environ 5 à 100 mg d'un composé de formule générale (V) selon la 25 revendication 14 dans laquelle R et R^ sont définis comme spécifié à ladite . revendication 14 et un véhicule acceptable dans l'art vétérinaire, compatible avec lesdits composés. 23. Compositions selon la revendication 22, caractérisées en ce qu'elles renferment un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des 30 revendications 4 ou 5. 24. Compositions vétérinaires, utiles notamment pour leur effet tranquillisant, caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité active d'environ 5 à 100 mg d'un composé de formule générale (VI) selon la revendication 17 dans laquelle R, R^ et R2 sont définis comme spécifié à ladite 35 revendication 17, et un véhicule acceptable dans l'art vétérinaire, compatible avec lesdits composés. 69 44424 25 2026922 25. Compositions selon la revendication 24, caractérisées en ce qu'elles renferment un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 6, 7 ou 8. 26. Les formes pharmaceutiques ou vétérinaires convenables pour 5 l'administration des composés selon la revendication 1, notamment les comprimés, les capsules, les Solutions et suspensions stériles, administrés par toute voie d'administration courante, et notamment par voie orale ou parentérale.