FR 2034533 A1 19701211 FR 7004632 A 19700210 70 04632 -1- 2034533 L'invention se rapporte à des dérivés nouveaux de la benzyloxyaminé intéressants du point de vue pharmaceutique. L'invention concerne plus particulièrement les benzyloxyamines substituées de formule générale I 5 dans laquelle X, Y et Z représentent des atomes d'hydrogène, de chlore et de "brome et des groupes, nitro, amino, méthylsulfo-nylamino, méthylmercapto, méthylsulfonyle, hydroxyle, mercapto, 15 et méthoxy, dans lesquels l'un des substituants remplace toujours un groupe renfermant un atome d'azote ou de soufre et où seulement l'un des trois substituants peut représenter un atome 1 d'hydrogène et E représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et leurs sels d'addition acide. 20 Dans le composé de formule générale I, X représente de préférence des groupes nitro, amino, ourméthylsulfonylamino; Y représente de préférence un groupe hydroxyle ou un atome de brome; Z représente de préférence un atome d'hydrogène et E représente de préférence un atome d'hydrogène. 25 On sait que les benzyloxyamines substituées exercent un effet d'inhibition marqué sur la fonction de certains enzymes, en particulier la décarboxylase de l'histidine (E.L. Schumann et autres On vient de découvrir que si l'on introduit sur une ou deux des positions 3, 4-, 5 de la benzyloxyamine, des groupes halogènes amino., nitro, méthylsulfonylamino ou méthylsulf onyl et que la troisième de ces positions est substituée par de 35 l'hydrogène ou des groupes hydroxyle, mercapto ou méthoxy ou obtient alors des composés ayant un effet d'inhibition considérable sur la décarboxylase de l'histidine et la décarboxylase du 5-hydroxy-tryptophane. Les composés sont peu toxiques et 70 04632 -2- 2034533 10 20 25 peuvent être utilisés avantageusement dans des buts thérapeutiques . Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale I et peuvent être préparés de préférence en faisant réagir un composé de formule générale II (II) 1 dans laquelle 2, T et Z, et- H ont la même signification que 15 précédemment et P représente un atome de chlore ou de "brome, 2 3 avec un dérivé d'hydroxylamine de formule générale E B NOH, 2 3 dans laquelle E et R considérés conjointement représentent un groupe phtaloyle ou isopropylidène et le composé ainsi obtenu, répond à la formule générale III E1 CHON 2 E E? (III) 12 3 dans laquelle 2, Y, Z, E , E et E ont la même signification re- O 7 que précédemment, est soumis à 1'hydrazinolyse si E et R vt» ■jr présentent un groupe phtaloyle, et à l'hydrolyse si E^ et E^ 30 représentent un groupe isopropylidène. Le composé ainsi obtenu peut être transformé en sel d'addition acide que l'on peut obtenir en le faisant réagir avec l'acide correspondant. Les composés de formule générale II peuvent se préparer par exemple par la méthode exposée par E. Stoermer et 35 E. Behn, Ghem. Ber. 34,2455/1901. En conséquence, on peut préparer, par exemple du chlorure de 3-nitro-4-hydroxybenzyle à partir de l'O-nitrophénol en le faisant réagir avec de la para-formaldéhyde et de l'acide suifurique concentré. 70 04632 -5- 2034533 On peut préparer de préférence les composés de formule générale III à partir des composés de formule générale II, de 2 *5 r la manière suivante. Si E et R pris conjointement représentent un groupe phtaloyle, les halogénures de benzyle substitués de 5 formule II sont mis à réagir avec de la N-hydroxyphtalimide, OU. en présence de triéthylamine, dans la diméthylformiamide/dans 11acétonitrile utilisés comme solvant, la réaction est effec-. ✓ 2 'S tuée de préférence à une température de 30-80°C. Et si E et E représentent un groupe isopropylidène, l'halogénure de benzyle 10 de formule générale II est alors mis à réagir dans de l'acéto-xime, de préférence dans une substance basique, par exemple de l'alcoolate de sodium ou de l'hydrure de sodium dans un alcool servant de solvant et correspondant à l'alcoolate ou dans la diméthylformiamide. La réaction s'effectue de préférence à la 15 température d'ébullition du solvant ou dans le cas de la diméthylformiamide, à 40-50°G. La transformation des produits intermédiaires de formule III en produits finaux de formule I peut être effectuée de 2 3 la manière suivante. Si E et E représentent un groupe phta-20 loyle, l'hydrazinolyse peut être effectuée de préférence dans un solvant, tel que l'éthanol, au point d'ébullition du solvant. p T Si E et E5 représentent des groupes isopropylidène, l'hydrolyse est alors effectuée de préférence à l'aide d'un acide minéral en solution aqueuse par ébullition pendant quelques heures. 25 Les nouveaux composés selon la présente invention pos sèdent des propriétés basiques et fournissent des sels d'addition acides. Si l'on désire obtenir le sel d'addition acide à partir de la base libre, on peut préparer le sel en faisant réagir la base libre avec un acide minéral ou organique correspon-30 dant, tel que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, lactique, acétique, p-toluènesuifoni-que, mandelique, salicylique, citrique, benzoique, et d'autres acides acceptés en pharmacie, de préférence, en présence d'un solvant adéquat permettant de séparer le sel. 33 D'autre part, si l'on désire transformer le sel d'ad dition en base libre, il convient de dissoudre le sel dans un solvant approprié, de neutraliser la solution par une substance basique, telle que l'hydroxyde de sodium et similaires, 70 04632 -4- 2034533 et d'isoler la base désirée par extraction ou par d'autres moyens appropriés. Les composés selon la présente invention inhibent la fonction de décarboxylase de l'histidine; ainsi, la formation 5 de l'histamine dans les tissus diminue et par conséquent la teneur en histamine décroît. En conséquence, les composés selon l'invention peuvent être utilisés de préférence pour le traitement de maladies concomitantes à la formation excessive d'hista-mine ou provoquées par l'histamine, telles que la mastocytoma, 10 ou dans les cas où l'abaissement de la teneur en histamine des divers tissus provoque une réduction des symptômes, tels que l'allergie, l'inflammation ou les maux de tête d'origine vascu-laire. Les composés de la présente invention peuvent être 15 transformés en produits pharmaceutiques qui seront utilisés seuls ou associés avec d'autres composés possédant un effet' similaire ou synergétique, ainsi qu'avec des supports, des liants, des agents tensi0-actifs, des édulcorants, sous forme de pilules, de tablettes, de capsules, de suppositoires, de 20 dispersions, d'émulsions, de solutions, etc... d'une manière bien connue. Les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, à des doses de l'ordre de 20/400 mg/jour chez les adultes. 25 Le procédé de la présente invention de préparation des composés de formule I est expliqué d'une manière plus détaillée à l'aide des exemples suivants. Exemple 1 Préparation de la 3-nitro-4-hydroxy-benzyloxyamine 30 Stade "A" On ajoute un mélange de 13,8 g (0,074 mole) de chlorure de 3-nitro-4-hydroxybenzyle et 10,2 ml (0,074 mole) de • triéthylamine, avec agitation en l'espace de 10 minutes, à un mélange se composant de 6,05 g (0,037 mole) de ïï-hydrophtalimide 35 et 120 ml de diméthylformiamide. On agite le mélange pendant une heure et ensuite on l'abandonne au repos pendant-24 heures. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans 300 ml d'eau, et après cela, on filtre les cristaux que l'on a séparés, et en- 70 04632 -5- 2034533 suite on les lave avec de l'acide ch.iorh.ydrique à 4 % puis avec de l'eau et on les desséche. De cette manière, on obtient 21,4 g (92 %) de lî- (3-nitro-4-hydroxybenzyloxy)phtalimide; le produit fond, après recristallisation dans l'éthanol, à 195-5 198°C. Stade "B". On fait bouillir pendant 2 heures un mélange de 14 g (0,045 mole) de H-(3-nitro-4-hydroxybenzyloxy)phtalimide obtenu dans le stade A, de 120 ml d'éthanol et de 3,4 ml d'hydrate 10 d'hydrazine à 70 % (0,045 mole). On filtre l'hydrazide phta- lique que l'on a séparé du mélange, on sèche le filtrat sur du sulfate de magnésium et après filtration on porte le pH de la solution, à l'aide d'un mélange d'acide chlorhydrique et d'éthanol, à la valeur de 3« Après refroidissement, on filtre les 15 cristaux séparés, et on les fait sécher. De cette manière, on obtient 8,3 g (85 %) de chlorhydrate de 3-nitro-4-hydroxybenzyl-oxyamine ayant un point de fusion de 184-187°C. Exemple 2 Préparation de la 3-nitro-4-méthoxybenzyloxyaminé 20 On procède comme cela est exposé dans l'Exemple 1, au Stade A mais on utilise comme matière de départ 3,34 g (0,0164 mole) de chlorure de 3-nitro-4-méthoxybenzyle. De cette ma.ni ère on obtient 3,26 g (83,2 %) de ïf-(3-nitro-4-méthoxybenzyloxy)-phtalimide ayant un point de fusion de 196 - 197°C (après re-25 cristallisation dans le butanol). On effectue 1'hydrazinolyse de 9,72 g (0,03 mole) de ce composé de la manière qui est exposée dans l'Exemple 1, stade "B". Rendement : 5*15 g (73,5 %) Exemple 3 Préparation de la 3-nitro-4-bromobenzyloxyamine A un mélange se composant de 0,5 g (0,01 mole) d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium, dans l'huile minérale 35 et de 10 ml de dimétjbylformiamide, on ajoute 0,73 g (0,01 mole) d'acétoxime, avec agitation. Après arrêt du dégagement de gaz, on ajoute 2,95 g (0,01 mole) de bromure de 3-nitro-4-bromoben-zyle et on agite le mélange pendant 2 heures à 50-55°G. Après 70 04632 -6- 2034533 refroidissement, on verse le mélange réactionnel sur un bain de glace, on filtre le précipité qui s'est formé, on le lave avec de l'eau, et on le fait bouillir pendant 1 heure avec 100 ml d'acide chlorhydrique (4 N). On évapore la solution sous 5 vide et on purifie le résidu avec de l'éthanol. De cette manière on obtient 2,18 g (77 %) de chlorhydrate de 3-nitro-4-bromo-b enzyl oxy aminé ayant un point de fusion de 216-219°G. Exemple 4 Préparation de la 3-nitro-4-hydroxy-a-méthylbenzyloxyamine. 10 On procède comme cela est exposé dans l'Exemple 1, Stade "A", mais on utilise comme matière de départ 19,65 g (0,01 mole) de chlorure de 3-nitro-4-hydroxy-a-méthylbenzyle. Rendement : 25,9 g (79,1 %) de £T-(3 -ni t r o -4-hy dr oxy-a -mé t hy 1 -benzyloxy)-phtalimide; p.f.. : 229-231°G après purification 15 dans l'éthanol. On effectue 1'hydrazinolyse de 16,3 g (0,05 mole) de ce composé de la manière qui est exposée dans l'Exemple 1, stade "B". Rendement : 8,3 g (71,5 %) de chlorhydrate de 3-nitro-4-hydroxy-a-méthylbenzyloxyamine, p.f. : 203-206°C. On prépare le sulfate d'une manière similaire, mais 20 après avoir séparé l'hydrazide phtalique, on ajuste le pH de la solution avec un mélange d'acide sulfurique et d'éthanol. Rendement : 10,95 g (75,3 %), p.f. 235-238°C. On prépare le phosphate d'une manière analogue. Rendement : 10,70 g (75,3 %). p.f. 254-257°C. 25 Exemple 5 Préparation de la 3-méthoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzyloxyamine On procède de la manière qui est exposée dans l'Exemple 1, stade "A" mais on utilise comme matière de départ 4,1 g (0,02 mole) de chlorure de 3-mé thoxy-4-hydroxy-5-ni trob enzyle. 30 De cette manière, on obtient 5»1 g (76,2 %) de N-(3-méthoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzyloxy)-phtalimide ayant un point de fusion de 249-253°C (par recristallisation dans la diméthylformiamide). On hydrazinolyse 3,35 g (0,01 mole) de ce composé de la manière qui est exposée dans l'Exemple 1, stade "B". De cette manière 35 on obtient 1,66 g (69 %) du chlorhydrate, p.f. 231-234°C (décomposition) (après recristallisation dans le butanol). Exemple 6 Préparation de la 3-amino-4-hydroxybenzyloxyamine. On dissout 11 g (0,05 mole) du produit de l'Exemple 1, 70 04632 -7- 2034533 stade "B" dans 150 ml d'éthanol. Après avoir ajouté 0,5 g cLu catalyseur au palladium à 10 % sur charbon, on hydrogène le mélange réactionnel, en utilisant du gaz hydrogène jusqu'à ce que 0,15 mole d'hydrogène aient été absorbés. Ensuite, on fil-5 tre le catalyseur et on évapore à sec la solution. On fait recristalliser le résidu dans l'éthanol. De cette manière, on obtient 6,05 g (63,2 %) de 3 - eunino-4-hydroxyb enzyl aminé ayant un point de fusion de 158-161°C. On peut préparer le bromhydrate d'une manière analogue. 10 Rendement 7 g (59,5 %); p.f. 14-8-152°C. Exemple 7 Préparation de la méthanesulfonylamino-4-méthoxybenzyloxyamine. Dans une solution se composant de 18,1 g (0,1 mole) d'ester méthylique de l'acide 5-amino-4-méthoxybenzoïque dans 15 60 ml de pyridine, on verse goutte à goutte 8 ml (0,11 mole) de chlorure d'acide méthane-suifonique à une température ne dépassant pas 15°0. On abandonne le mélange réactionnel au repos à la température ambiante et on verae le mélange dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. On essore le précipité, on 20 le lave avec de l'eau et on le desséche, puis on le purifie avec de l'éthanol. De cette manière, on obtient 23,5 g (90,5 %) d'ester méthylique de l'acide 3-méthanesuifonylamino-4—méthoxy-benzoïque, ayant un point de fusion de 14-7 à 150°C. On dissout 13 g (0,05 mole) de ce composé dans du tétra-25 hydrofuranne et on ajoute la solution à un mélange se composant de 2,08 g (0,055 mole) d'hydrure de lithium aluminium et 120 ml d'éther. On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 6 heures et on décompose l'excès d'hydrure avec de l'acétate d'éthy-le. Après cela, on ajoute dans le mélange réactionnel 100 ml 30 d'acide suifurique à 10 %, en refroidissant. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. Après évaporation, on dissout le résidu ayant un poids de 9 g dans 60 ml de dichlorométhane et après avoir ajouté 3,1 ml (0,04-5 mole) de chlorure de thionyle, on 35 abandonne la solution au repos pendant 24- heures, puis on l'é-vapore à sec sous vide. De cette manière, on obtient 959 g de chlorure de 3-méthane-sulfonylamino-4—méthoxybenzyle brut ayant une apparence huileuse.. On transforme ce composé en îT-(3-méthane- 70 04632 -8- 2034533 suif onyl amino-4-méth.oxybenzyloxy)-p]italimide de la manière qui est exposée dans l'Exemple 1 - stade "À". Rendement : 12,4- g (83,7 %); p.f. 238-241°C (décomposition). On transforme 12,4 g (0,0327 mole) de ce composé en chlorhydrate de 3-métiianesulfonylamino-4-métlioxybenzyloxyamine de la manière qui est exposée dans l'Exemple 1, Stade "B". Rendement : 6,92 g (74,5 %); p.f. 224-227°C (après recristallisation dans la diméttLylf ormiamide) . 70 04632 -9- 2034533 30 - REVENDICATIONS - 1 - Dérivés de la benzyloxyamine caractérisés en ce qu'ils possèdent la formule I R1 choeh2 ■ (I) 10 dans laquelle Z, Y et Z représentent des atomes d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou des groupes nitro, ami.no, méthylsul-fonylamino, méthylmercapto, méthylsulfonyle, hydroxyle, mercapto et méthoxy, dans laquelle 1'un des substituants représente 15 toujours un groupe renfermant de l'azote ou du soufre et où seulement l'un des trois substituants peut représenter un atome 1 d'hydrogène, et R peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et aussi leurs sels d'addition acides. 2 - Composé caractérisé en ce qu'il fait partie du 20 groupe formé par la 3-nitro-4-hydroxybenzyloxyaminé, la 3-nitro- 4-méthoxybenzyloxyamine, la 3-nitro-4-bromobenzyloxyamine, la 3-ni tro -4-hydr oxy-q-mé thylb enzyl oxyamine, la 3-méthoxy-4-hydroxy- 5-ni tro-b enzyl oxyamine, la 3-amino-4-hydroxyb enzyl oxyamine et 1 a3-mé thane suif onyl amino -4-mé thoxyb enzyl oxyamine. 25 3 - Procédé de préparation de dérivés de la benzyloxy- aminé de Formule I, dans laquelle Z, Y, Z et R ont les: mêmes significations que dans la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule II CHP (II) ,1 35 dans laquelle Z, Y, Z et R ont les mêmes significations que précédemment et où P est un atome de chlore ou de brome, est mis à réagir avec un dérivé d'hydroxylamine de formule R^R^ETOH dans lequel R2 et R^ considérés conjointement représentent un 70 04632 -10- 2034533 groupe phtaloyle ou isopropylidène, et le composé ainsi obtenu de formule III ,1 (III) 12 -5 10 dans laquelle X, Y, Z, E , R et E ont les mêmes significations p que précédemment, e£t soumis à 1'hydrazinolyse si toutefois E 3 >2 et Br représentent un groupe phtaloyle, ou à l'hydrolyse si E 3 et E^ représentent un groupe isopropylidène. 4 - Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce. 15 qu'elles comprennent en tant que produit actif au moins un composé de Formule I et un ou plusieurs produits tels qu'un autre composé à activité biologique et des excipients. 5 - Dérivés de la benzyloxyamine caractérisés en ce qu'ils sont préparés à l'aide du procédé selon la revendication 20 3.