FR 2053017 A1 19710416 FR 7023330 A 19700624 70 23330 1 2053017 La présente invention concerne de nouveaux composés antiinflammatoires. Plus particulièrement, elle concerne des acides de formule : COOH 1 yPR2 4, 3 6^> X (1-3)5 S/ -R-= (I) et leurs esters, amides, anhydrides et sels non toxiques pharmaceu-5 tiquement acceptables, où A est CH^ ou C=0 Y est GHp, N, S ou 0, où R est H ou un radical alcoyle A inférieur, R-2 est H, un radical acyle (de préférence acyle inférieur 10 comme formyle, acétyle, propionyle, butyryle, etc), alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc), alcoxycarbonyle (par exemple méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle, butoxycarbonyle, hexoxycarbonyle, etc), 15 peut être de l'hydrogène, un halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore, un radical halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trifluorométhyle, etc), alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, 20 . éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc), cycloalcoyle (par exemple cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopropyle, cyclohexyle et cycloheptyle) ou alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy, etc), 25 X peut être de l'hydrogène, un radical alcoyle (de préfé rence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc), hydroxy, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy, etc), acyloxy (comme benzoyloxy, 70 23330 2 2053017 acétoxy ou propionoxy), un halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore), un radical halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trifluorométhyle, 5 etc), nitro, amino, alcoylamino (de préférence alcoyl- amino inférieur comme méthylamino, propylamino, pentyl-amino, etc) di(alcoyl inférieur)amino (diméthylamino, dibutylamino, propylpentylamino, etc), acylamino (de préférence (acyl inférieur)amino comme formylamino, 10 acétylamino, propionylamino, butyrylamino, etc), mercap- to, alcoylmercapto (de préférence /"alcoyl inférieur7-mercapto comme méthylmercapto, éthylmercapto, etc), alcoyl-sulfinyle (de préférence J_ alcoyl inférieur/-sulfinyle comme méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, butyl-15 sulfinyle, etc), alcoyl-sulfonyl (de préférence ]_ al coyl inférieur/ sulfonyle comme méthylsulfonyle, éthylsulf onyle, butylsulfonyle, etc), sulfonamido, sulfinyl-amido, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle (de préférence /"alcoyl inférieur/aminoalcoyle inférieur comme méthyl-20 aminométhyle, éthylaminométhyle, etc), dialcoylamino- alcoyle (par exemple diméthylaminométhyle, méthyléthyl-aminométhyle), hydroxyalcoyle (de préférence hydroxy-alcoyle inférieur comme hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, etc), acylaminométhyle, alcoxyalcoyle 25 (de préférence /"alcoxy inférieur/alcoyle inférieur comme méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, étho-xypropyle, etc), mercaptoalcoyle (de préférence mercapto alcoyle inférieur comme mercaptométhyle, mercaptoéthyle, etc), aieoylmercaptoalcoyle (de préférence / alcoyl in-30 férieur/mercaptoalcoyle inférieur comme méthylmercapto- méthyle, éthylmercaptoéthyle, éthylmercaptopropyle, etc) cyano, carboxy, carboalcoxy (carbométhoxy, carboéthoxy, etc), carbamoyle, aryle (comme phényle, halogénophényle, tolyle, salicyle), aralcoyle comme benzyle, aryloxy, 35 aralcoxy et acyle (de préférence acyle inférieur comme formyle, acétyle et butyryle, etc). 70 23330 3 2053017 La famille préférée d'acides est constituée par ceux de la configuration salicylique où le groupe OB^ est en position ortho par rapport au groupe GOOH et dans lesquels le pont A est fixé à la position 4 ou 5 du noyau benzénique et à la position 2 ou 3 5 du cycle pentagonal ci-dessus. Les dérivés d'acides répondant à la description ci-dessus possèdent un degré élevé d'activité anti-inflammatoire. Ils sont intéressants pour le traitement de troubles arthritiques et dermatologiques. Cette catégorie de troubles c'omprend des maladies comme 10 le rhumatisme articulaire chronique, 1'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. Les dérivés d'acides possèdent aussi un degré utile d'activité analgésique, antipyrétique, diurétique, antifibrinolytique et hypoglycémique et quand on les utilise pour ces effets, on utilisera les mêmes condi-15 tions et les mêmes plages de dosage que décrit ci-après pour le traitement de l'inflammation. Pour ces applications, les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, topique, parentérale ou rectale dans des compositions contenant des véhicules non toxiques pharma-20 ceutiquement acceptables classiques et des adjuvants classiques. Outre le traitement d'animaux à sang chaud, les composés de l'invention sont efficaces pour le traitement des humains. Les véhicules pharmaceutiques non lexiques indiqués ci--dessus comprennent des matières solides ou des liquides. Des 25 exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc, le "stérotix", l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, etc. Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. De même, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice 30 comme le monostéarate ou le distéarate de glycéryle seuls ou avec line cire. Plusieurs formes pharmaceutiques des compositions thérapeu-tiquement utiles peuvent être utilisées. Par exemple,si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent être sous la forme de 35 comprimés, de capsules, de poudres, de pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques normales. Si on 70 23330- 4 2053017 utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop ou d'une suspension liquide. Des suppositoires peuvent être préparés d'une manière classique. 5 Les composés de formule I sont présents en quantité suf fisante pour traiter l'inflammation. Avantageusement, la composition contiendra l'ingrédient actif, à raison de 1 mg à 100 mg environ par kg de poids du corps, et par jour (50 mg à 7 g par patient et par jour), de préférence de 2 à 50 mg environ par kg de poids 10 du corps et par jour (100 mg à 3 g par patient et par jour). La méthode préférée de traitement comprend l'administration interne à un patient (animai ou humain) d'un composé de.formule I en mélange avee un véhicule pharmaceutique non toxique comme ceux mentionnés à titre d'exemples ci-dessus. Les composés de formule I 15 seront administrés à raison de 1 mg à -100 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 2 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par joiar et spécialement à raison de 4 à 20 mg par kg de poids du corps et par jour. L'effet anti-inflammatoire le plus rapide et le plus efficace est obtenu par administra-20 tion orale à une dose quotidienne comprise entre 4 et 20 mg environ par kg et par jour. Il y a lieu de comprendre, toutefois, que bien que l'on indique les plages préférées de dosage, les doses pour un patient particulier quelconque dépendront de l'activité du composé particulier utilisé. Egalement, de nombreux autres 25 facteurs qui modifient l'action des médicaments seront pris en considération par ceux qui ont l'expérience de l'utilisation thérapeutique des agents médicinaux de formule I, par exemple, l'âge, le poids du corps? le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimina-30 tion, la combinaison avec d'autres médicaments, les sensibilités de réaction et la sévérité de la maladie particulière. On peut préparer les composés de l'invention en utilisant les matières de départ suivantes : 70 23330 5 2053017 sont bien connus et des techniques commodes pour leur préparation sont disponibles pour l'homme de l'art. En plus de ce qui précède, un certain nombre de procédés 70 23330 6 2053017 pour la préparation des matières phénoliques de départ à partir de matières disponibles peuvent être présentés comme suit : (a) x (1-3) Na"1 + ci-cil R, x (1-3) \z; -ch. OR. /Y""2 - I H où x, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus. La matière sodium-cyelopentadiényle est ajoutée à la tem-5 pérature ambiante au phénol et le mélange est agité pendant cinq heures ; le résidu est traité par extraction au chloroforme ; l'extrait chloroformique est séché, filtré et concentré pour donner le produit. (b) (1-3) h I V, -ch2oh + // Ri oh X— (1-3) V • ch-- oh R, 70 23330 7 2053017 Y et sont tels qu'indiqué ci-dessus, X est de l'hydrogène, un radical alcoyle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, UO^, acylamino, alcoylmercapto, alcoyl-sulfonyle, alcoylsuifinyle, acyle, aryloxy, aralcoyle, carbo-alcoxy ou acylaminométhyle. Le mélange de phénol et d'alcool pentagonal est chauffé avec HC1 à 80^0 pendant six heures ; une couche aqueuse est séparée, acidifiée et traitée par extraction à l'éther pour donner le produit. (c) (1-3) Y (D (1-3) (2) (1-3) ch2- 10 X est tel que spécifié en (b) ci-dessus, Y est 0 ou S, R£ et R^ sont tels que définis ci-dessus. Les composés préférés sont ceux dans lesquels le groupe ^—OR2 est fixé à la position 2 ou 3• 15 Quand il est fixé à la position 2, il est souhaitable que la position 3» 4 ou 5 comporte un substituant H, halogéno ou alcoyle. 0 h -C 70 23330 8 2053017 (1) Acylation : Au mélange du composé à cycle pentagonal et du chlorure de benzoyle dans du benzène, on ajoute du tétrachlorure d'étain ; le mélange est agité ; on ajoute de l'eau ; les couches sont séparées ; la couche benzénique contenant le produit 5 désiré est lavée, séchée et concentrée sous vide. Des techniques classiques d'acylation peuvent être utilisées dans la réaction ci-dessus, y compris l'utilisation de catalyseurs comme AlCl^, BF^, ZnC^, etc. peut être utilisé aussi comme catalyseur d'acylation. On peut aussi effectuer 1'acylation en uti-10 lisant 11 acide d1acylation dans 1'acide phosphorique ou en plus des chlorures d'acides. Dans cette classe, on envisage aussi les tétracyclosilanes. (2) La cétone est chauffée avec l'hydrate d'hydrazine pour former l'hydrazone ; on ajoute du diéthylène-glycol et KOÏÏ ; 15 le mélange est chauffé, puis ajouté à de l'eau et traité par extraction au benzène. Les extraits benzéniques sont lavés à l'eau, séchés et concentrés sous vide et la matière résiduelle est distillée ou chromatographiée. (d) X- (1-3) c1°- op. (il \ CH5 (1-3) •ÏK I gh, 0RC (2) R^ (1-3) GH2 I ch-3 / % or2 R, 70 23330 9 2053017 R.2 est un radical alcoyle inférieur et X et sont tels que définis ci-dessus. ( 1 ) Acylation : Le mélange pyrrole-réactif de G-rignard est refroidi ; on ajoute l'agent d'acylation ; le mélange est acidifié ; la couche éthérée est séparée, lavée, séchée, filtrée et le résidu est distillé ou chromâtographié. (2) Réduction comme sous (c) (2). (e)' (1-3) (1-3) R2 est -un radical alcoyle inférieur et X, Y et R^ sont tels que définis ci-dessus. 10 On ajoute du chlorure de méthylène à la matière alcoxylée après quoi, on ajoute du tribromure de bore à de basses températures ; le mélange est agité, porté à la température ambiante ; on ajoute un acide ; les couches sont séparées ; le mélange au chlorure de méthylène est séché, filtré, concentré sous vide ; le résidu 15 est chromâtographié sur du gel de silice. La carboxylation des matières de départ de formule : (1-3) S' r*rY 7^ OH R„ préparées selon (a), (b), (c), (d) et (e), s'effectue comme suit 70 23330 10 2053017 (1-3) \t/ H (1-3) A- \/ GOOïï OH S- 10 15 X est de l'hydrogène, un radical alcoyle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, ITO^, acylamino, alcoxy, alcoyl-mercapto, alcoylsulfonyle, alcoylsulfinyle, acyle, aryloxy, aryle, aralcoyle, carboalcoxy ou acylaminométhyle et Y, A et R^ sont tels que définis ci-dessus. Une méthode économique pour la carboxylation de la matière de départ comporte le mélange de la matière de départ avec un carbonate comme le carbonate de potassium dans une atmosphère de GOg à haute pression ; on chauffe ; on refroidit le mélange ; on l'ajoute à de l'eau ; on filtre ; le filtrat est acidifié pour donner le produit carboxylé. De plus, la carboxylation peut être effectuée par utilisation du réactif de G-rignard avec de l'anhydride carbonique dans l'éther anhydre, avec ensuite une hydrolyse. De plus, la technique appelée de Wanklyn peut être utilisée à ce propos. les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 Préparation du 2-(p-anisol)-5-fluorothiophène. 20 A/ A une solution de 2-fluorothiophène (0,1 mole) et de chlorure de p-méthoxybenzoyle (0,1 mole) dans du benzène sec (40 cm3) à 20-25-C, on ajoute goutte à goutte du tétrachlorure 70 23330 h 2053017 d'étain (13 g) en agitant, on continue à agiter le mélange à la température ambiante pendant trois heures, on ajoute de l'eau avec précaution, les couches sont séparées, la couche benzénique est bien lavée à l'eau, séchée, concentrée sous vide et la matière ré-5 siduelle est chromâtographiée sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-80 fi> en volume d'éther) comme éluant pour donner le 2-(p-anisqyl)-5-fluorothio-phène. B/ Quand on utilisé le chlorure de m-méthoxybenzoyle, le 10 chlorure de 4-méthoxy-2-méthylbenzoyle, le chlorure de 2-chloro-4-méthoxybenzoyle, le chlorure de 2-fluoro-4-méthoxybenzoyle, le chlorure de 4-méthoxy-2-trifluorométhylbenzoyle, le chlorure de 2-méthoxy-4-benzyloxybenzoyle ou le chlorure de p-benzyloxybenzoyle à la place du chlorure de p-méthoxybenzoyle dans la réaction ci-des-15 sus, on obtient le 5-(benzoyle substitué)-2-fluorothiophène correspondant . C/ Quand on utilise le 2-chlorothiophène, le 2-bromothio-phène, le thiophène, le 2-méthylthiophène, le 2-acétylthiophène, le 2-benzylthiophène, le 2-phénylthiophène, le 2-méthylmercapto-20 thiophène, le 2-acétamidothiophène, le 3-fluorothiophène, le 2(ou 3) méthylsulfonylthiophène, le 2,5-diméthylthiophène, le 2-acétami-dométhylthiophène, le 2,3,5-triméthylthiophène, le furanne, le 2 (ou 3) fluorofuranne, le 2 (ou 3) chlorofuranne. le 2-bromofuranne, le 2-acétylfuranne, le 2,3,5-triméthylfurannë, le 2-phénoxyfuranne, 25 le 2-nitrofuranne, le 2-trifluorométhylfuranne, le 2-carbométhoxy-furanne, le 2-carbométhoxythiophène ou le 2,5-dichlorothiophène à la place du 2-fluorothiophène dans les réactions d'acylation ci-dessus, on obtient les (benzoyle substitué)-thiophènes et furannes substitués correspondants. 30 Exemple 2 Préparation de l'a-(2-phénylcyclopenta-/2,4_7-diényl)-p-crésol A un mélange de 2-phénylcyclopentadiényl-sodium (obtenu à partir du composé progéniteur avec du sodium dans l'éthanol) (0,04 mole), on ajoute du p-(chlorométhyl)phénol (0,04 mole) pen-35 dant une heure à 252C et on agite le mélange résultant pendant 5 heures. L'éthanol est éliminé sous vide, le résidu est traité par 70 23330 12 2053017 extraction, au chloroforme, l'extrait chloroformique est séché, filtré et concentré sous vide pour donner 1' a-(2-phénylcyclopenta-2,4_7-diényl-p-crésol. Quand un cyclopentadiényle substitué est utilisé dans la 5 réaction ci-dessus à la place du 2-phénylcyclopentadiényle, on obtient les oc-(cyclopenta-/~2,4_7-diényl)-p-crésols substitués correspondants- Des composés représentatifs de cette classe comprennent les suivants : 2-fluorocyclopentadiényle, 3-méthylcyclo-pentadiényle et 3-éthoxycyclopentadiényle. 10 Exemple 3 Préparation du 2-(p-méthoxybenzoyl)-1-méthylpyrrole On ajoute goutte à goutte du N-méthylpyrro1e (21 g) à un mélange de G-rignard éthéré préparé à partir de magnésium (6,2 g) et de bromure d'éthyle (31 g). A la cessation du dégagement 15 d'éthane, le mélange pyrrole-réaetif de Grignard est refroidi à la glace et on ajoute goutte à goutte du chlorure de p-méthoxybenzoyle (36,3 g) ; après l'addition, on agite le mélange à la température ambiante, on ajoute avec précaution de l'eau glacée, le mélange aqueux "est acidifié à l'acide sulfurique, la couche éthérée est 20 évaporée, lavée à l'aide d'acide sulfurique dilué et à l'eau jusqu'à ce que les liquides de lavage restent neutres ; la solution éthérée est séchée, filtrée et le résidu est distillé sous pression réduite pour donner le 2-(p-méthoxybenzoyl)-1-méthylpyrrole. Les agents d'acylation indiqués dans l'Exemple 1 sont uti-25 lisables pour cette réaction. Par exemple, quand le chlorure de p-benzyloxybenzoyle est utilisé dans la réaction ci-dessus, on obtient le 2-(p-benzyloxyb enzoyl)-1-méthylpyrrole. Outre le lï-méthylpyrroie, la méthode ci-dessus est applicable aux pyrroles dans lesquels des radicaux alcoyles, tels que 30 éthyle et butyle, peuvent être fixés sur l'atome d'azote. -L'e plus, des pyrroles substitués dans lesquels le substituant représente le radical X, eomme défini ci-dessus, sont envisagés dans la réaction d'acylation spécifiée ci-dessus. Par conséquent, un mélange pyrrole-réaetif de Grignard dans lequel le pyr-35 rôle est par exemple l'un des suivants : N-éthyl-2-fluoropyrrole, N-méthyl-2-phénylpyrrole et N-méthyl-2-méthyl-pyrrole entraînera la formation de la matière acylée correspondante. 70 23330 13 2053017 Exemple 4 Préparation du p-(5-fluorofurfuryl)-phénol Un mélange de phénol (0,1 mole), d'alcool 5-fluorofurfu-rylique (0,1 mole) et d'acide chlorhydrique 1N (0,15)mole est 5 chauffé à 80^0 pendant 6 heures, le mélange est distribué entre l'éther et une solution diluée d'hydroxyde de sodium, la couche aqueuse est séparée, acidifiée, traitée par extraction soigneuse à l'éther et les extraits éthérés sont soumis à une distillation fractionnée pour donner le p-(5-fluorofurfuryl)-phénol. 10 (a) Le mode opératoire ci-dessus est utilisable quand les phénols substitués envisagés par la présente invention sont utilisés à la place du phénol indiqué à titre d'illustration dans 1'exemple. Ainsi, quand l'éther monométhylique du résorcinol, le m-15 crésol, le méta-fluoro- ou méta-chlorophénol est utilisé à la place du phénol, on obtient le composé substitué de manière correspondante. Par conséquent, le méta-fluorophénol donnera le p-(5-fluorofurfuryl) m-fluorophénol, etc. Outre l'utilisation d'alcools furfuryliques substitués 20 autres que le dérivé 5-fluoro indiqué ci-dessus, la réaction est utilisable pour la préparation de phénols en utilisant les divers thiophènes et pyrroles envisagés par l'invention. Exemple 5 Préparation du 2-fluoro-5-(p-méthoxybenzyl)-thiophène 25 Un mélange de 2-fluoro-5-(p-méthoxybenzoyl)-thiophène (0,1 mole) préparé selon l'Exemple 1 et &'hydrate d'hydrazine (0,1 mole) dans du méthanol est chauffé pour former l'hydrazone, le méthanol est éliminé et on ajoute du diéthylèneglycol (50 cm3), puis des pastilles d'hydroxyde de potassium (0,2 mole) et on chauffe 30 le mélange jusqu'à cessation du dégagement de gaz. Après refroidissement, on ajoute le mélange à de l'eau (300 cm3) et le mélange est traité par extraction au benzène. Les extraits benzéniques sont bien lavés à l'eau, séchés, concentrés sous vide et la matière résiduelle est distillée sous pression réduite ou chromatographiée 35 (colonne de gel de silice ; système éther-éther de pétrole (0-80 °/o en volume d'éther) pour donner le 2-fluoro-5-(p-méthoxybenzyl)-thiophène. 70 23330 14 '2053017 On peut noter que la réduction peut aussi être effectuée par la méthode "bien connue de Clemmenson utilisant du zinc amalgamé et de l'acide chlorhydrique, en plus d'autres techniques de réduction classiques. 5 Quand les cétones des Exemples 1 et 3 sont réduites comme ci-dessus, on obtient les benzyl thiophènes, furannes et pyrroles substitués de manière correspondante. Par exemple, la réduction du 5-chloro-2-(m-méthoxybenzoyl)-thiophène, du 2,4-,5-triméthyl-3-(2-chloro-4-méthoxybenzoyl)-furanne 10 et du 2-(p-méthoxybenzoyl)—1-méthylpyrrole selon le procédé ci-dessus a pour résultat la production des matières suivantes : 5-chloro-2-(m-méthoxybenzyl)thiophène, 2,4,5-triméthyl-3-(2-chloro-4-méthoxybenzyl)furanne et 2-(p-méthoxybenzyl)-1-méthylpyrrole. Il y a lieu de noter qu'outre la réduction du dérivé ben-15 zoyle correspondant, la benzylation directe peut être utilisée efficacement . Exemple 6 Préparation du p-(5-fluorothénoyl)-phénol Un mélange de 2—(p-benzyloxybenzoyl)-5-fluorothiophène 20 (0,01 mole), de catalyseur à 5 de Pd/G (2 g) et d'éthanol (50 cm3) est secoué dans une atmosphère d'hydrogène sous 2,8 kg/cm2 à la température ambiante jusqu'à ce. que la quantité théorique d'hydrogène (0,01 mole) ait été adsorbée. le mélange est filtré et le solvant est éliminé sous vide pour donner le p-(5-fluorothénoyl)-25 phénol. Quand les éthers benzyliques des exemple^ 1, 3 et 5 sont traités de la même manière, on obtient les phénols correspondants. Exemple 7 Préparation du 2-fluoro-5-(p-hydroxybenzoyl)thiophène 30 A un mélange froid (-60^0) de 2-fluoro-5-(p-méthoxybenzoyl)- thiophène (0,03 mole) et de chlorure de méthylène (50 cm3), qui est agité et protégé contre l'humidité, on ajoute du tribromure de bore (0,01 mole) et on laisse réchauffer lentement le mélange résultant à la température ambiante. Après agitation pendant plusieurs heures, 35 on ajoute un minimum de solution aqueuse à 10 af> d'hydroxyde de sodium pour hydrolyser le complexe. Le mélange est ensuite acidifié 70 23330 15 2053017 à l'aide d'acide chlorhydrique à 2 fi et les couches sont séparées. Le mélange au chlorure de méthylène est séché, filtré, concentré sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole comme éluant pour don-5 ner le 2-fluoro-5-(p-hydroxybenzoyl)-thiophène. Quand on fait réagir les éthers des exemples 1, 3 et 5 avec le tribromure de bore, on obtient les phénols correspondants. Exemple 8 Préparation de l'acide 5-(5'-fluoro-2'-thénoyl)-salicylique 10 Un mélange broyé intimement de 2-fluoro-5-(p-hydroxybenzoyl) thiophène (5g) et de carbonate de potassium anhydre (15 g) est chauffé à 200^0 dans une atmosphère d'anhydride carbonique sous 84-98 kg/cm2 pendant 8 heures. Le mélange est refroidi, ajouté à de l'eau (300 cm3), agité, filtré, et JLe filtrat est acidifié à 15 l'acide chlorhydrique dilué pour donner l'acide 5-(5'-fluoro-2'-thénoyl)-salicylique. La purification peut être effectuée par recristallisation ou par chromatographié de l'ester de méthyle. Quand les phénols des exemples 4, 5 et 6 sont utilisés dans 20 le mode opératoire ci-dessus, on obtient l'acide salicylique correspondant . Une liste représentative d'acides salicyliques est la suivante : acide 5-(5-phényl-2-cyclopenta/~~2,4_7diénylméthyl)-salicylique 25 acide 5-(5-fluoro-2-cyclopenta/~2,4_7diénylméthyl)-salicylique acide 5-(5-nitro-2-cyclopenta/ 2,4J_7diénylméthyl)-salicylique acide 5-(5-acétyl-2-furoyl)-salicylique acide 5-(5-cyclobutyl-2-furylméthyl)-salicylique acide 4-(5-éthyl-2-thiénylméthyl)-salicylique 30 acide 4-(5-nitro-2-thénoyl)-salicylique acide 5-(5-méthylmercapto-3—thénoyl)-salicylique acide 5-(5-fluoro-2-thiénylméthyl)-salicylique acide 5-(5-trifluorométhyl-2-N-méthylpyrrylméthyl)-salicylique 2-(31-carboxy-4'-hydroxybenzoyl)-5-fluoro N-méthylpyrrole 35 Exemple 9 Préparation du 5-(5'-cyano-2'-thénoyl)-salicylate de méthyle 70 23330 16 2053017 Un mélange de 5-(51-bromo-2'-thénoyl)-salicylat e de méthyle (0,02 mole), de cyanure cuivreux (0,03 mole) et de N-méthyl-pyrrolidone est désaéré, recouvert d'une atmosphère d'azote et chauffé lentement à 18020, le mélange est maintenu à cette tempé-5 rature pendant 3 heures, on le laisse refroidir, il est partagé entre le benzène et de l'acide chlorhydrique à 7 c/° contenant du chlorure ferrique (0,03 mole), la couche benzénique est ensuite séparée, séchée, concentrée et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther 10 de pétrole comme éluant (5-80 $ d'éthër en volume) pour donner le 5-(5'-cyano-2'-thénoyl)-salicylate de méthyle. Exemple 10 Préparation du 2-acétoxy-5-(5'-bromométhyl-2'-thénoyl)-benzoate de méthyle. 15 Un mélangé de 2-acétoxy-5-(5'-méthyl-2,-thénoyl)-benzoate de méthyle (0,05 mole), de N-bromosuccinimide (0,05 mole), de tétrachlorure de carbone (500 cm3) et de peroxyde de dibenzoyle (0,002 mole) est chauffé doucement au reflux pendant 3 heures et refroidi. Le succinimide est séparé par filtration et le solvant 20 est éliminé sous vide pour donner le 2-acétoxy-5-(5'-bromométhyl-2'-thénoyl)-benzoate de méthyle. Exemple 11 Préparation du 5-(5'-hydroxyméthyl-2'-thénoyl)-salicylate de méthyle Un mélange de 2-aoétoxy-5-(5'-bromométhyl-2'-thénoyl)-ben-25 zoate de méthyle (0,01 mole), d'acétate d'argent (0,01 mole) et d'acide acétique (30 cm3) est chauffé doucement pendant trois heures, refroidi, filtré et le filtrat est concentré sous vide pour donner un résidu de 2-acétoxy-5-(5*-acétoxyméthylthénoyl)-benzoate de méthyle. On ajoute du méthanol anhydre (50 cm3) et de l'acide 30 p-toluènesulfonique (0,3 g) et le mélange est chauffé au reflux pendant trois heures, concentré, distribué entre l'eau et le chloroforme. La couche chloroformique est séché, concentrée et chromato-graphiée sur une colonne de gel de silice en utilisant ion système éther-éther de pétrole (0-100 en volume d'éther) comme éluant. 35 On obtient ainsi le 5-(5'-hydroxyméthyl-2'-thénoyl)-salicylate de méthyle. 70 23330 17 2053017 Quand on utilise le thiolacétate de potassium à la place de l'acétate d'argent dans la réaction ci-dessus, on. obtient le 5-(51-mercaptométhyl-2'-thénoyl)-salicylate de méthyle. . Exemple 12 5 Préparation du 5-(5'-méthoxyméthyl-2'-thénoyl)-salicylate de méthyle On ajoute du 2-acétoxy-5-(5'-bromométhyl-2'-thénoyl)-benzoate de méthyle (0,01 mole) à une solution agitée de méthylate de sodium (0,02 mole) dans du méthanol anhydre. Le mélange est chauffé au reflux doucement pendant une heure, refroidi, on ajoute 10 de l'acide chlorhydrique dilué pour neutraliser le mélange et les solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est chromatographié sur une 'colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-40 °/o en volume d'éther) comme éluant et on obtient ainsi le 5-(5'-méthoxyméthyl-2'-th.énoyl)-salicylate de méthyle. 15 Quand on utilise le méthylmercaptide de potassium à la place du méthylate de sodium, on obtient le 5-(5'-méthyl-thiométhyl-2'-thénoyl)-salicylate de méthyle. Exemple 13 Préparation du 5-(5'-diméthylaminométhyl-2'-thénoyl)-salicylate de 20 méthyle On chauffe du 2-acétoxy-5-(5'-bromométhyl-2'-thénoyl)-benzoate de méthyle (0,002 mole) dans de la diméthylamine méthano-lique. Le solvant est éliminé sous vide et ie résidu est repris dans de l'acide chlorhydrique 2,5 N, filtré, alcalinisé et on re-25 cueille le 5-(5'-diméthylaminométhyl-2'-thénoyl)-salicylate résultant . Quand on utilise de l'ammoniac méthanolique à la place de la diméthylamine dans la réaction ci-dessus, on obtient le 5—(5'— aminométhyl-2'-thénoyl)-salicylate correspondant. 30 Exemple 14 Préparation de l'acide 2-acétoxy-5-(5'-chloro-2'-thénoyl)-benzoxque A un mélange d'acide 5-(5'-chloro-2-thénoyl)-salicylique (0,04 mole) dans la pyridine anhydre (15 cm3), on ajoute de l'anhydride acétique (28 cm3) et le mélange résultant est chauffé au bain-35 marie bouillant pendant 1,5 heure. Le mélange est maintenu à l'abri de l'humidité pendant ce temps. Après refroidissement, on agite le 70 23330 18 2053017 mélange à une portion agitée de 500 ml d'eau. Le système aqueux est ensuite traité par extraction soigneuse au chloroforme, les extraits chloroformiques sont lavés à l'acide chlorhydrique 1Iï, à l'eau,, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. La concen-5 tration de la solution filtrée donne l'acide 2-acétoxy-5-(51-chloro-2'-thénoyl)benzoïque. Quand on utilise l'anhydride propioniquë ou butyrique à la place de l'anhydride acétique dans l'exemple ci-dessus, on obtient les composés propionoxy ou butyroxy correspondants. 10 Exemple 15 Préparation du 2-carboxy-4-(5'-fluorofurfui,yl)-phényl carbonate de méthyle A un mélange d'acide 5-(5'-fluorofurfuryl)-salicylique (0,01 mole), de diméthylaniline (0,02 mole) et de benzène (30 cm3)» 15 on ajoute du chloroformiate de méthyle (0,011 mole) en une heure en agitant constamment et en refroidissant. Quand l'odeur du chloro-carbonate est à peu près absente, on ajoute de l'acide chlorhydrique (1N, 100 cm3) et on filtre le mélange. La couche benzénique est ensuite séparée, séchée, filtrée et le solvant est éliminé sous vide 20 pour donner le 2-carboxy-4-(5*-fluorofurfuryl)-phényl carbonate de méthyle. Exemple 16 Préparation du 2-(3'-carboxy-4'-méthoxybenzyl)-5-fluorothiophène A un mélange de 2-(3*-carboxy-4'-hydroxybenzyl)-5-fluoro-25 thiophène (0,01 mole) dans une solution 2N d'hydroxyde de sodium à 90^0, on ajoute du sulfate de diméthyle (0,10 mole) par petites portions en 10 heures, le mélange étant maintenu basique pendant toute l'addition. On ajoute de l'eau, on filtre le mélange, on acidifie le filtrat et on recueille le 2-(3'-carboxy-4'-méthoxybenzyl)-30 5-fluorothiophène. Exemple 17 Préparation du 5-(5'-m.éthoxyfuroyl)-salicylate de méthyle Un mélange de 10 g de 5-(5-bromo-2-furoyl)-salicylate de méthyle et de 125 cm3 de méthylate de sodium 2,5 M dans le méthanol 35 absolu est chauffé pendant 30 minutes à 90^0 environ dans un flacon 70 23330 19 2053017 bien bouché, le méthanol en excès est éliminé sous vide, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué et le mélange est traité par extraction au chloroforme. La concentration de la solution chloro-formique donne le 5-(5'-méthoxyfuroyl)-salicylate de méthyle. 5 Quand une quantité équivalente de benzjrlate de sodium dans le méthanol est utilisée à la place du méthylate de sodium, on obtient l'analogue 5-benzyloxy. Quand on fait réagir les salicylates de l'invention avec l'acétate d'argent dans l'acide acétique," on obtient les analogues 10 acétoxy correspondants. Quand on fait réagir avec un excès de diméthylamine métha-nolique, on obtient l'analogue diméthylamino. Exemple 18 Préparation du 5-(5'-carbamyl-2-thénoyl)-salicylate de méthyle 15 Un mélange de 5-(5'-cyano-2-thénoyl)-salicylate de méthyle (0,02 mole) et d'acide polyphosphorique (50 cm3) est chauffé au bain-marie bouillant pendant deux heures, refroidi, ajouté à de l'eau et le mélange aqueux est soumis à une extraction soigneuse au chloroforme. La couche chloroformique est séchée, filtrée et 20 ensuite concentrée sous vide pour donner du 5-(51-carbamyl-2- thénoyl)-salicylate de méthyle brut, qui peut être purifié par chromatographié sur colonne ou recristallisation de l'acide salicylique correspondant. Exemple 19 25 Préparation de l'acide 5-(5'-carboxy-2'-thénoyl)-salicylique A un mélange d'acide 5-(5'-carbométhoxy-2'-thénoyl)-salicylique (0,01 mole) et de méthanol (100 cm3), on ajoute, en agitant, de l'hydroxyde de sodium (0,06 mole) et de l'eau (15 cm3). Le mélange résultant est agité pendant toute une nuit à la température 30 ambiante, dilué à l'aide d'eau (200 cm3), filtré et le filtrat est acidifié à l'acide chlorhydrique 2,5 N. On recueille ensuite l'acide 5-(5'-carboxy-2'-thénoyl)-salicylique. Les esters de l'invention peuvent être obtenus par estéri-fication avec un alcool approprié dans un solvant inerte en pré-35 sence d'un catalyseur acide comme un acide arylsulfonique. En variante, on peut effectuer 1'estérification en utilisant un réactif 70 23330 20 2053017 diazométhane. Des illustrations supplémentaires de méthodes d'es-térification sont fournies dans les exemples suivants. Exemple 20 A Préparation du 5-(5'-fluoro-2'-thénoyl)-salicylate de méthyle. 5 On ajoute de l'acide 5-(5'-fluoro-2'-thénoyl)-salicylique (0,01 mole) à une solution de méthanol anhydre (25 cm3) contenant environ 200 mg d'acide chlorhydrique anhydre. Le mélange résultant est chauffé au reflux modéré pendant plusieurs heures, le solvant est éliminé sous vide et le résidu est partagé entre le chloro-10 forme et une solution diluée de bicarbonate de sodium et on sépare les couches. La couche chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée pour laisser le 5-(5'-fluoro-2-thénoyl)-salicylate de méthyle. Quand on utilise l'éthanol, le propanol, 1'isopropanol ou le 15 butanol à la place du méthanol dans la réaction ci-dessus, on obtient l'ester correspondant. Quand on utilise les acides salicyliques de l'Exemple 8 à la place de l'acide 5-(5r-fluoro-2'-thénoyl)-salicylique dans l'exemple ci-dessus, on obtient les esters correspondants. 20 Exemple 20B Préparation du 2-acétoxy-5-(5'-fluoro-2'-thénoyl)-benzoate de méthyle Du diazométhane dans du chlorure de méthylène est ajouté à -un mélange glacé d'acide 2-acétoxy-5-(5*-fluoro-2'-thénoyl)-benzoïque dans le chlorure de méthylène jusqu'à cessation du déga-25 gement d'azote et persistance de la couleur du diazométhane. Le solvant est ensuite éliminé sous vide pour donner le 2-acétoxy-5-(5'-fluoro-2-thénoyl)-benzoate de méthyle. Quand d'autres composés diazoïques sont utilisés à la place du diazométhane dans l'exemple ci-dessus, par exemple le diazoéthane, 30 le phényldiazométhane, etc, on obtient les esters correspondants. Exemple 21 Préparation du 5-(5'-fluoro-2'-x'urfuryl)salicylate de phényle A mélange d'esters polyphosphates (P.P.E.) (15 équiv.) dans le chloroforme, on ajoute un équivalent de chacun des composés 35 acide 5-(5'-fluoro-2'-furfuryl)-salicylique et phénol et le mélange résultant est chauffé doucement pendant 30 minutes. Le mélange 70 23330 21 2053017 chloroformique est refroidi et lavé à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium. La couche chloroformique est ensuite séchée, filtrée et évaporée sous vide pour donner le 5-(51-fluoro-2'-furfuryl)-salicylate de phényle. 5 Quand les acides salicyliques de l'exemple 8 sont utilisés dans la réaction ci-dessus, on obtient les esters de phényle correspondants . Exemple 22 Préparation du 5-(5'-nitro-2'-furfuryl)-salicylanilide 10 Un mélange de 5-(5'-nitro-2'-furfuryl)salicylate de phényle (0,1 mole), d'aniline (0,1 mole) et de 1-méthylnaphtalène (50 cm3) est'chauffé lentement à 23020 et maintenu à cette température jusqu'à ce que le phénol cesse de distiller. On ajoute ensuite du charbon (2g) et ensuite une quantité supplémentaire de 20 cm3 de 15 méthylnaphtalène. Le mélange est chauffé pendant 10 minutes, filtré à chaud et refroidi. L'anilide recueilli est ensuite recristallisé, donnant du 5-(5"-nitro-2'-furfuryl)-salicylanilide pur. Exemple 23 Préparation du 5-(5'-fiuoro-ll-méthylpyrrylméthyl)salicylamide 20 Un mélange de 5-(5'-fluoro-H-méthylpyrrylméthyl)salicylate de méthyle et d'hydroxyde d'ammonium concentré (excès plus que quintuple) est chauffé à 1002C dans un tube scellé pendant six heures. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on recueille le 5-(5'-flu.oro-N-méthylpyrrylméthyl)-salicylamide. 25 Quand on utilise la monométhylamine, la diméthylamine, 1'éthylamine, la diéthylamine, la morpholine, la pipéridine, etc, à la place de l'hydroxyde d'ammonium, on obtient les amides correspondants. Exemple 24 30 Préparation du 5-(5'-phényl-2'-cyclopenta/2,4.7diénylméthyl)-salicylate de N,N-diéthylaminoéthyle A un mélange d'acide 5-(5'-phényl-2'-cyclopenta/2,4_7-diénylméthyl)salicylique (0,01 mole) et de N,N-diéthyléthanolamine (0,01 mole) dans du tétrahydrofuranne anhydre (100 cm3), on ajoute 35 une solution de dicyclohexylcarbodiimide (0,01 mole) dans un minimum du même solvant. Le mélange est placé dans un récipient bien 70 23330 22 2053017 bouché, on le secoue bien et il est abandonné à lui-même toute une nuit. La dicyclohexylurée précipitée est éliminée par filtra-tion ; le filtrat est concentré sous vide et le résidu est partagé entre l'éther et l'acide chlorhydrique 1N. Les couches sont 5 séparées et la couche aqueuse lavée une fois à l'éther frais et neutralisée à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Une extraction au chloroforme, suivie de l'élimination du chloroforme sous vide (pompe à vide poussé poux éliminer les traces de 1'aminé de départ) donne le 5-(5'-phényl-2'-cyclopenta/ 2,4J-10 diénylméthyl)-salicylate de N,N-diéthylaminoéthyle. Exemple 25 Préparation du 5-(5'-méthy1-2'-thiénylméthyl)salicylate de sodium Des solutions d'acide 5-(5'-méthy1-2'-thiénylméthyl)-salicylique dans le méthanol et d'hydroxyde de sodium (1 équiv.) dans 15 l'eau sont mélangées, chauffées pour dissolution, filtrées et le filtrat est concentré sous vide pour donner le 5-(5*-méthy1-2'-thiénylméthyl)-salicylate de sodium. Quand on utilise l'hydroxyde de potassium à la place de l'hydroxyde de sodium dans 1'exemple ci-dessus, on obtient le sel 20 de potassium correspondant. Quand on utilise deux équivalents des bases ci-dessus, on obtient les sels disodique et dipotassique correspondants. Exemple 26 Préparation du sel de diéthylaminoéthanol de l'acide 5-(5'-chloro-25 2'-furfuryl)-salicylique De la N,N-diéthyléthanolamine (0,001 mole) dans l'éther (5 cm3) est ajoutée à une solution agitée d'acide 5-(5'-chloro-2'-furfuryl)salicylique (0,001 mole) dans un mélange chloroforme-méthanol, le mélange résultant est agité pendant une heure et on re-30 cueille le sel ou le solvant est élimine sous vide pour donner le sel de diéthylaminoéthanol de l'acide 5-(51-chloro-2'-furfuryl)-salicylique. Quand on utilise la pipéridine, la morpholine, la triéthyl-amine, la N-méthylpipéridine, la W-méthylmorpholine, la tributyl-35 aminé ou d'autres aminés organiques à la place de la diéthyléthanol-amine dans l'exemple ci-dessus, on obtient le sel correspondant. 70 23330 23 2053017 Revendications 1.Un composé de formule X- (1-3) \Y/ 0 If c-r-j ,Af -Ri V dans laquelle : A est CB^ ou 0=0, 5 Y est CH^, îî, S ou 0, où R est H ou un radical alcoyle inférieur, R R2 est H, un radical acyle inférieur, alcoyle inférieur ou aie oxyc ar b onyle, R^ est H, un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle, al-10 coxy, halogénoalcoyle ou un halogène, X est H, un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy, un halogène, un radical halogénoalcoyle, nitro, amino, alcoylamino, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, alcoyl-mercapto, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, sulfonamido, 15 suifinylamido, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoyl- aminoalcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, mercapto-alcoyle, acylaminométhyle, alcoylmercaptoalcoyle, cyano, carboxy, carboalcoxy, carbamyle, aryle, aralcoyle, aryl-oxy, aralcoxy ou acyle, 20 R.j est un radical hydroxy, amino, alcoxy inférieur, (al coyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)-aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)alcoxy 25 inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, (alcanoyl infé rieur )aminoalcoxy inférieur, hydrazino, N-morpholino, anilino, (hydroxyalcoyl inférieur)amino ou un radical 70 23330 24 2053017 d'amino-acide naturel avec fixation à l'azote, ou des sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé. 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que -OR^ est en position ortho par rapport au groupe COR^ et "A" est 5 fixé à la position 4 ou 5 du noyau benzénique et à la position 2 ou 3 du noyau pentagonal. 3. Le 5-(51-cyano-2'-thénoyl)salicylate de méthyle selon la revendication 2. „ 4. L'acide 5-(5*-fluoro-2'-thiénylméthyl)salicylique selon la re-10 vendication 2. 5. L'acide 5-(5*-carboxy-2*-thénoyl)salicylique selon la revendication 2. 6. Le 5-(5'-carbamoyl-2'-thiénylméthyl)salicylate de méthyle selon la revendication 2. 15 7. A titre de médicament nouveau, convenant notamment au traitement de l'inflammation, un composé selon l'une des revendications 1 à 6. 8. A titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 2. 20 9. Une composition pharmaceutique sous la forme d'unités de dosage convenant pour l'administration pour fournir un effet antiinflammatoire, comprenant,par unité de dosage, une quantité non toxique efficace du point de vue anti-inflammatoire, comprise entre 50 mg environ et 7000 mg environ, d'un composé selon la 25 revendication 1 et un diluant pharmaceutique. 10. Une préparation pharmaceutique selon la revendication 9 sous _ une forme convenable pour l'administration par voie orale. 11.Un procédé de préparation de composés de formule : C00H 0H 4 3) I S % dans laquelle X est de l'hydrogène, un radical alcoyle, un 70 23330 2053017 halogène ou un radical halogénoalcoyle, HOg» acylamino, alcoxy, alcoylmercapto, alcoylsulfonyle, alcoylsulfinyle, acyle, aryloxy, aryle, aralcoyle, carboalcoxy ou acylamino-méthyle, 5 Y est CH„, N, S ou 0, où R est H ou un radical alcoyle r inférieur, A est CH^ ou C=0 et ■ R^ est H, un radical acyle inférieur, alcoyle inférieur ou aieoxycarbonyle, 10 caractérisé en ce qu'on carboxyle un composé de formule : I I •3) I I R' dans laquelle X, A, R^ et Y sont tels que ci-dessus. 12.Un procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que X est seulement -un halogène et R^ est de l'hydrogène.