FR 2034573 A1 19701211 FR 7007181 A 19700227 70 0718! i 2034573 La présente invention concerne des compositions de matière nouvelles et utiles qu'on peut classer dans le domaine de la chimie organique comme étant des dérivés 7I-hydroxy-méthyl, 7,-formyl, 7,-carboxy et 71 -carbométhoxymé thyl du zéara-5 lane, p.-lactone -de l'acide 6-(iO-hydro:xyundécyl)-p-résorcylique. Plus particulièrement, la présente invention concerne les dérivés 7,-hy"droxyméthylique, 7'-formylique, 7,-carbozylique et 7*-carbométhoxyméthylique du zéaralane et leurs dérivés 2-mono, 4-mono, 2,4-diéth.ers, leurs dérivés 2-mono, 4-mono et 2,4-10 diesters, leurs dérivés 2-désoxy et 5-nitro, des procédés de préparation de ces composés et leur application comme agents oestrogènes et anabolisants. Les nouveaux composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule suivante ï dans laquelle A est de l'hydrogène, un groupe hydroxy ou -OR ; R étant de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, aralcoyle, alcanoyle inférieur ou benzoyle; B est de l'hydrogène, ou un grou-25 pe nitro, avec la condition que B ne peut pas être un groupe nitro quand A est de l'hydrogène ; et R* est choisi parmi les groupes -GHgOH, -000, COOR" et -GHgCOOR", R" étant,de l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle0 On voit que le carbone en position 71 dans la formule ci-dessus 30 est asymétrique et qu'il y a, par conséquent, deux diastéréoiso-mères des composés selon l'invention, . La demanderesse a déterminé que les composés décrits ci-dessus ont une activité anabolisante et oestrogène* Des dosages unitaires contenant ces composés comme ingrédients 35 actifs essentiels pourront être administrés par voie orale ou parentérale à des animaux pour provoquer une réaction anabolisante ou oestrogène comme une croissance des animaux producteurs de viande. 70 07181 2 2034573 Tels qu'ils sont utilisés ici, les termes "alcoyle inférieur" et "alcanoyle" inférieur" sont destinés à inclure _... ^ • des groupes alcoyle et alcanoyle "ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans le reste alcoyle. Des représentants de ces groupes 5 sont "par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, n-hexyle, formyle, acëî"'3 isopropionyle, p-butyryle et analogues, le groupe aral" préféré est le groupe benzyle. Comme matière de départ dans la préparation des nou-10 veaux zéaralanes selon l'invention, on emploie le dibenzyl éther de la zéaralénone. C'est un composé bien connu, que l'on peut obtenir facilement à partir de la zéaralénoûe par des techniques d'éthérification abondamment décrites dans la littérature. la demanderesse a déterminé que le dibenzyl éther de 1 C ~i o _rroo*v%o"l ow o-V» o -r\rvin-f* H 4—X mv» *7 1 *1 zéaralane par une synthèse en quatre étapes qui comporte premièrement le traitement du dibenzyl éther de la zéaralénone par le formiate d'éthyle en présence d'une base forte comme, par exemple, l'hydrure de sodium, les hydroxydes de métaux alcalins 20 et alcâlinoterreux, l'amidure de sodium, les alcoxydes de métaux alcalins, et analogues pour produire le 2,4-dibenzyl éther de la 7'-hydroxyméthylènezéaralénone (lequel composé peut bien entendu exister sous forme tautomère comme 2,4-dibenzyl éther de la 7,-formylzéaralénone). la réaction se déroule de façon satisfai-25 santé environ à la température ambiante dans un solvant organique sec approprié comme par exemple le benzène, le toluène, le diméthyl éther d'éthylèneglycol, l'hexane et analogues. En général, la réaction est complète en environ 12 à environ 24 heures. La demanderesse a trouvé que la manière la plus 30 avantageuse pour conduire la réaction est d'utiliser de l'hydrure dé sodium comme base et du benzène comme solvant. Après décomposition d'un excès éventuel d'hydrure de sodium dans le mélange réàctionnel pâr addition d'eau, le produit peut être isolé d'un extrait éthéré de façon classique. De préférence, le produit est 35 utilisé dans la phase suivante de la synthèse sans autre purification o le 2,4-dibenzyl éther de la 7'-hydroxyméthylène-zéaralénone obtenu comme ci-dessus est alors traité avec un alcool bad original 70 07181 3 2034573 aliphatique, de préférence le cyclohexanol, pour former le 7*-éther correspondant. Ainsi» le 2,4-dibenzyl éther de la 71-hydroxy-méthylènezéaralénone peut être traité avec le cyclohexanol pour préparer le 2,4-dibenzyl éther de la 7'-cyclohexyloxyméthylène-5 zéaralénone. La réaction est conduite dans un solvant organique sec, de préférence le benzène, à la température du reflux et demande en général environ 12 à 48 heures pour être complète. De préférence, la réaction est conduite en présence d'une quantité catalytique d'un acide organique fort comme par exemple 10 l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide trifluoroacétique• Le produit obtenu après élimination des produits volatils du mélange réàctionnel peut être purifié par chromatographie classique en colonne en utilisant, par exemple, du gel de silice et en éluant avec des mélanges de solvants comme l'acétate 15- d'éthyle à 10 $ dans du benzène» L'intermédiaire 7'-éther obtenu ci-dessus est ensuite transformé en 2,4-dibenzyl éther du 6'(7')-déhydro-7'-formyl-zéaralène en traitant le 71-éther avec un agent réducteur comme par exemple le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium 20 aluminium, puis traitement du résidu de cette réaction avec un acide minéral fort comme les acides chlorhydrique ou sulfurique. Les deux réactions sont conduites dans un solvant organique approprié comme le méthanol, l'éthanol, 1'éther, le benzène et analogues et peuvent être toutes deux conduites à la température 25 ambiante» Le 2,4-dibenzyl éther de 6'(7')-déhydro-71-fozmyl-zéaralène ainsi obtenu peut être purifié par chromatographie en colonne classique comme indiqué ci-dessus. On prépare ensuite le 7'-f ormylzéaralane en soumettant le 2,4-dibenzyl éther du 6*(715-déhydro-71-foiraylzéaralène à une 30 hydrogénation catalytique classique. La demanderesse a trouvé que cette réduction sature sélectivement les doubles liaisons en positions 11(2 *) et 6'(7*) sans saturation du reste benzénoïde, et scinde simultanément les groupes dibenzyl éther dans les positions 2 et 4. La réaction peut être effectuée sous la pression 35 atmosphérique et aux températures ambiantes et en présence d'un catalyseur d'hydrogénation classique comme le palladium sur noir à 10 ioa Le 7' -formylzéaralane désiré est isolé du mélange réàctionnel après '-.épuration du catalyseur, par élimination du 70 07181 4 2034573 solvant, et est purifié par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant de l'acétate d!éthyle à 10 - 20 $ dans du benzène comme éluant. Comme on l'a indiqué précédemment, l'atome de carbone 5 en position 7' dans le 7'-formylzéaralane est asymétrique * Ge composé peut en conséquence exister sous deux formes diastéréoiso-mères. Il doit être entendu que le 71-formylzéaralane est obtenu dans les réactions ci-dessus sous forme d'un mélange des deux formes isomères, La demanderesse a trouvé que les isomères peuvent 10 être séparés par cristallisation fractionnée dans le benzène. L'isomère le moins soluble, isomère A, se sépare à la température ambiante à partir d'une solution chaude du mélange épimère dans le benzène. L'isomère le plus soluble, isomère B, est précipité du filtrat benzénique, obtenu après séparation de l'isomère A, 15 par dilution du filtrat avec de l'hexane. Les deux isomères peuvent être purifiés par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle à 10-20 fo dans le benzène. Par recristallisation dans le benzène on obtient l'isomère A pur fondant à 140-142°C et l'isomère B pur fondant à 20 148-152° C, La préparation des 7'-formylzéaralanes selon l'invention qui ont des groupes alcoxy ou aralcoxy en positions 2 et 4 peut être réalisée facilement selon des techniques décrites dans la littérature en traitant le 7'-formylzéaralane par un 25 sulfate de dialcoyle ou de diaralcoyle en milieu aqueux basique. Ainsi, par exemple, le 7'-formylzéaralane dans l'hydroxyde de sodium aqueux peut être traité avec du diméthyl sulfate pour préparer le 2,4-diméthoxy-7,-formylzéaralane, La réaction peut . être conduite à des températures allant d'environ 15°C à environ 30 la température ambiante et est en général complète en environ 30 minutes à 2 heures. Le diéther précipité est isolé par filtration et est purifié par recristallisation de la façon habituelle <> On a trouvé aussi que par acidification du mélange 35 réàctionnel filtré obtenu ci-dessus on obtient un second produit précipité qui peut être séparé par filtration, et purifié de la façon usuelle. Ce second produit est le 2-monoalcoyl (ou 2-mono-aralcoyl) éther du 7'-formylzéaralane. La réaction décrite 70 07181 5 2034573 ci-dessus ouvre en conséquence une void aux 2,4-diéthers et aux 2-monoéthers du zéaralane ; on comprendra que pour obtenir un 2,4-diéther ou un 2-^aonoéth.er particulier, il suffit simplement d'employer le dialcoyl ou diaralcoyl approprié comme réactif 5 alcoylant, les 7'-formylzéaralanes selon l'invention ayant un groupe 4Hmonoalcoyl éther ou un groupe 4-aionoaralcoyl éther sont préparés commodément par hydrolyse sélective à partir du 2,4-diéther correspondant,, Cela peut être obtenu en traitant le 10 diéther dans un solvant organique convenable comme le chlorure de méthylène avec du tribromure ou du trichlorure de bore à une température comprise entre environ —10 et environ —15°C, de préférence en atmosphère inerte comme l'azote. L'hydrolyse du radical éther en position 2 est pratiquement instantanée et en 15 conséquence le diéther est momentanément mis en contact avec le trihalogénure de bore, c'est-à-dire pendant moins d'une minute. Le 4-monoéther est isolé par élimination du solvant et recristallisation dans un solvant organique convenable comme le nitrométhane. 20 On peut préparer les 7'-formylzéaralanes de zéaralène selon l'invention ayant un substituant alcanoyloxy inférieur ou benzoyloxy dans les positions 2 et 4» en soumettant le 7'-formylzéaralane à l'action d'un agent acylanto De façon appropriée l'acylation est conduite en traitant le 7'-formylzéaralane, 25 dissous dans un solvant organique convenable comme la pyridine, avec un anhydride d'acide. Ainsi, une solution pyridinique de 7'-formylzéaralane peut être traitée avec l'anhydride acétique pour donner le 2,4-diacétoxy-7'-formylzéaralane. La réaction peut être conduite à la température ambiante et est en général 30 complète en 4-12 heures,, On peut récupérer le diester du mélange réàctionnel en versant ce dernier sur de la glace, en extrayant le mélange résultant avec de 1*éther, en séchant l'extrait et @n reeristallisant de façon classiques II suffit simplement de choisir lsanhydride d'acide approprié pour préparer les diesters 35 selon 1,8 invent ion. On peut préparer les 7'-formylzéaralanes de 18invention ayant un groupe ester monoalcanoyle inférieur ou monobenzoyle aux positions 2 ou 4». ©& soumettant un dérivé 2-monoéther ou 70 07181 6 2034573 4-monoéther à l'acylation selon la technique décrite ci-dessus pour préparer le dérivé 2-monoéther-4-ester ou 2-ester-4-mono-éther. Ces dérivés mixtes éther-ester qui sont aussi compris dans le domaine de l'invention peuvent alors être soumis à une hydro-5 lyse au trihalogénure de bore comme décrit ci-dessus pour obtenir le dérivé 2- ou 4-cionoester désiré. les dérivés mixtes 2,4-diéther et 2,4-diester du 7'-formylzéaralane sont facilement préparés à partir d'un 2- ou 4-monoéther ou d'un 2- ou 4-monoester par les techniques 10 d'éthérification ou d'estérification décrites ci-dessus. Ainsi, par exemple, on peut préparer le 2-méthoxy-4-éthoxy-7'-formylzéaralane en traitant le 2-méthoxy-7'-formylzéaralane par du diéthyl sulfate et on peut préparer le 2-acétoxy-4-propionyloxy-7'-formylzéaralane en traitant le 2-acétoxy-7'-formylzéaralane 15 avec l'anhydride propionique selon les techniques déjà décrites. Il doit être entendu que lorsqu'on désire obtenir l'un quelconque des dérivés éther ou ester décrits ci-dessus sous leurs formes isomères individuelles, il suffit de soumettre un mélange épimère aux techniques de cristallisation fractionnée, 20 comme décrit précédemment ou d'employer l'isomère de 7t~formylzéaralane désiré comme composé de départ dans la réaction d * éthérification ou d'estérification. les 7'-formylzéaralanes décrits ci-dessus ainsi que leurs dérivés éther et ester présentent une activité anabolisante et oestrogène précieuse et servent 25 d'intermédiaires dans la préparation des nouveaux zéaralanes selon l'invention. les 7'-carboxyzéaralanes selon l'invention peuvent être préparés par oxydation du 7'-formylzéaralane avec le réactif de Jones standard (26,7 g de trioxyde de chrome dans 25 ml d'acide 30 sulfurique concentré amenés à un volume de 100 ml avec de l'eau), la réaction est conduite dans un solvant organique convenable comme par exemple l8acétone? le benzène, le chloroforme et analogues à des températures allant d® -20°0 à 10°G. Même à ces basses températures la réaction, se produit"rapidement et est en 35 général complète entre environ 5 minutes et environ 20 minutes, le 7B-earboxyzéaralane ainsi obtenu peut être purifié par chromatographie en couches minces sur des plaques de gel se silice, les dérivés éther et ester du 78—carboxyzéaralane peuvent 70 07181 7 2034573 être préparés par les techniques d1éthérification et d'estérifi-cation décrites précédemment ou en choisissant comme composé de départ le 71-formylzéaralane substitué de façon appropriée. On peut obtenir les 71-hydroxyméthylzéaralanes selon 5 l'invention en traitant le 7,-carboxyzéaralane par un agent réducteur comme par exemple le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium aluminium,, La réaction se produit de façon satisfaisante à la température ambiante dans un solvant organique comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le dioxanne et analogues, et est 10 en général complète en environ 1 à 2 heures. L'élimination du solvant sous vide puis l'extraction à 1'éther donne un résidu brut qui peut être purifié par chromatographie en couche mince» Les dérivés éther et ester du 7,-hydroxyzéaralane peuvent être préparés par les techniques décrites précédemment ou en employant 15 comme composé de départ un 7*-carboxyzéaralane substitué de façon appropriée. La demanderesse a trouvé que la chaîne latérale en position 7' des 7,-carboxyzéaralanes selon 1*invention peut être augmentée d'un atome de carbone pour obtenir les 7I-carboxym.éthyl-20 zéaralanes correspondants et que ces composés ainsi que leurs dérivés ester 7,-carbométhoxyalcoyl inférieur (et aralcoyl) présentent la même activité anabolisante et oestrogène que les 71-carboxyzéaralanes. On peut préparer ces 7'-carboxym.éthylzéaralanes en traitant le 7'-hydroxyméthylzéarale ou un de ses dérivés éther 25 ou ester comme décrit ci-dessus, par le chlorure de p-toluènesul-fonyle dgjis un solvant organique sec comme la pyridine pour former le 7'-p-toluènesulfonyloxyméthylzéaralane correspondant qui, après séparation du mélange réàctionnel sous forme brute, est traité avec un cyanure de métal alcalin dans un solvant comme le 30 diméthylformamide ou le diméthyl éther d1éthylèneglycol pour former le 7,-cyanométhylzéaralane correspondant» Ce composé peut aussi être isolé du mélange réàctionnel sous forme brute et, sans autre purification, traité avec un alcanol inférieur (ou un aralcanol) en présence de gaz chlorhydrique pour former 1'éther 35 al cosmique inférieur (ou aralcoylique) de l'acide zéaralane 7S-acétimiaique qui peut alors être traité in situ par l'eau pour former le 7carboalcoxy (ou aralcoxy)méthylzéaralane désiré» Les 7 ' -carboxyméthylzéaralanes correspondants sont obtenus 70 07181 8 2034573 facilement par hydrolyse basique du 71-ester précédent. les nouveaux zéaralanes selon l'invention ayant un groupe nitro en position 5 sont préparés en traitant le zéaralane parent ou un dérivé éther ou ester avec l'acide nitrique concen-5 tréo la réaction est de préférence conduite à une température d'environ 10°C et est en général complète en 30 minutes à 2 heures. Le 5-nitrozéaralàne brut est séparé du mélange réàctionnel par filtration et peut être purifié par recristallisation. La préparation des 2-désoxy zéaralanes selon l'inven-10 tion peut être réalisée en traitant le 7*-formylzéaralane avec du dihydropyranne commercial pour former le 4-tétrahydropyrannyl éther du 7*-formylzéaralane qui peut alors être traité avec le 1-phényl-5~chlorotétrazole pour former le 2-(l-phényltétrazolyl)-éther-4-tétrahydropyrannyl éther du 7,-foimylzéaralane. La deman-15 deresse a trouvé que l'hydrogénation catalytique de ce diéther» suivie d'un traitement par un acide minéral dilué provoque la scission de la fonction oxygène en position 2 avec scission simultanée du groupe ester en position 4 et la réduction du groupe 7'-formyle en hydroxyméthyle donnant le 2-désoxy-7,-hydroxyméthyl-20 zéaralane. Les 2-désoxy zéaralanes selon l'invention ayant un groupe formyle ou un groupe carboxy en position 7 sont préparés par oxydation du 7,-hydroxyméthylzéaralane avec le réactif de Jones selon les techniques décrites précédemment» Un quart de millilitre 25 de réactif de Jones est nécessaire pour la transformation de chaque millimole de 7,-hydroxyméthylzéaralane en 7'-formylzéaralane et un demi-millitre de ce réactif est nécessaire pour transformer chaque millimole du composé hydroxy méthyl en 7'-carboxyzéaralane. On peut préparer les 2-désoxy zéaralanes ayant un groupe 30 éther ou ester en position 4 en soumettant le 2-désoxy-7'-formylzéaralane aux procédés classiques d1éthérification ou d'estérifi-cation décrits précédemment. Ces éthers ou esters de 2-désoxy-7'~ formylzéaralanes peuvent alors être transformés en le composé 7'-hydroxyméthyl correspondant par réduction (à l'hydrure de sodium, 35 par exemple) ou en le composé 7'-carboxy correspondant par oxydation (avec le réactif de Jones) selon les méthodes décrites précédemment. Comme il a déjà été signalé, les nouveaux zéaralanes 70 07181 9 2034573 selon" l'invention présentent -une activité anabolisante et oestrogène précieuse, et peuvent être utilisés pour provoquer une réaction anabolisante et oestrogène comme une augmentation de la vitesse de croissance des animaux producteurs de viande» Ces 5 composés peuvent être administrés aux animaux par toute méthode convenable y compris l'administration par voie orale ou parentérale* Ils peuvent être mélangés aux aliments ordinaires des animaux contenant le régime équilibré usuel d'hydrates de carbone, protéines, vitamines et composés minéraux en quantité suffisante pour 10 produire la vitesse de croissance désirée et peuvent ainsi servir directement à l'alimentation des animaux» Si on le désire, les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en suspension dans un milieu de suspension injectable et être injectés par voie parentérale. La quantité de composé administré à l'animal dépend 15 naturellement de l'animal et de la vitesse de croissance désirée. En général, l'administration d'environ 5 à environ 100 mg par animal donne une vitesse de croissance augmentée de façon importante. Ce que la demanderesse considère comme le meilleur mode .20 de réalisation de l'invention est exposé dans les exemples qui suivent, étant entendu que les exemples sont uniquement donnés à titre illustratif. Exemple 1 2.4-dibenz.vl éther de la 71 -hydroxyméthylènezéaralénone Traiter 19 g de 2,4-dibenzyl éther de zéaralénone avec 4,2 g d'hydrure de sodium à 54 % dans l'huile minérale dans 300 ml de benzène sec et 1 ml de t-butanol sec puis 9,6 ml de formiate d'éthyle. Agiter pendant 18 heures à la température ambiante et ajouter encore 3 ml de formiate d'éthyle. Continuer à agiter à la température ambiante pendant 3 heures et ajouter 7 ml d'eau pour décomposer le mélange. Isoler le produit en acidifiant la couche aqueuse et extrayant le mélange à 1'éther. Sécher l'extrait éthéré et concentrer jusqu'à un résidu gommeux0 Dissoudre 14,5 g du produit obtenu ci-dessus dans un mélange de 3,6 ml de cyclohexanol, 50 mg d'acide p-toluènesulfo-nique et 350 ml de benzène et chauffer à reflux pendant 45 heures en utilisant un séparateur d'eau garni de tamis moléculaires pour séparer l'eau. Refroidir le mélange réàctionnel et le laver avec 25 30 35 70 07181 10 2034573 1000 ml de saumure saturée contenant 100 ml d'hydroxyde de sodium 2,5 M» Sécher le résidu avec du sulfate de magnésium et concentrer à 15 g d'une huile. Chromatographier l'huile sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle à 10 $ dans le benzène pour obtenir 5 le 2,4-dibenzyl éther de la 71-cyclohexyloxyméthylènezéaralénone» Exemple 2 2.4-dibenzyl éther du 6'(78)-déhydro-7'-formylzéaralène Ajouter 2,5 g de borohydrure de sodium à une solution de 5,7 g de 2,4-dibenzyl éther de 71-cyclohezylméthylènezéaralénone 10 dans 110 ml de méthanolo Agiter pendant 1,5 heure et chasser le solvant sous vide» Reprendre le résidu dans un mélange de 200 ml d1éther et 200 ml d'eau. Séparer la couche éthérée et la laver à la saumure saturée, sécher sur sulfate de magnésium et concentrer à- 5,5 g» Agiter ce résidu sous azote avec 100 ml d'éther et 100 ml 15 d'acide chlorhydrique 3 N pendant 4 heures. Ajouter 200 ml d'éther. Séparer la couche éthérée, la laver à la saumure saturée, sécher sur sulfate de magnésium et concentrer à un résidu de 5 g. Chromatographier le résidu sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle à 10 % dans le benzène pour obtenir le 2,4-dibenzyl éther 20 du 61(71)-déhydro-7'-formylzéaralène. Exemple 5 7 ?-formylz éaralane Hydrogéner 2,2 g de dibenzyl éther de 6'(71)-déhydro-7'-formylzéaralène dans 50 ml d'acétate d'éthyle sous la pression 25 atmosphérique sur un catalyseur au palladium sur noir à 10 Quand la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, arrêter la réaction et séparer le catalyseur par filtration. Chasser le solvant sous vide et chromatographier le résidu sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle à 10-20 dans le benzène pour 30 obtenir le 7'-formylzéaralane pur. Dissoudre le produit brut obtenu ci-dessus avant la chromatographie dans le benzène chaud pour former une solution saturée. Refroidir à la température ambiante et séparer les insolubles pour obtenir l'isomère A brut du 7'-formylzéaralane. 35 Diluer le filtrat avec de l'hexane et séparer les insolubles pour obtenir l'isomère B du 7'-formylzéaralane. Purifier les deux isomères par chromatographie sur gel de silice en éluant avec l'acétate d'éthyle à 10 # dans le benzène. Evaporer l'éluat à sec 70 07181 11 2034573 sous -vide et recristalliser le résidu dans le "benzène pour obtenir l'isomère A fondant à 140-142°C et l'isomère B fondant à 148-152°C. Exemple 4 5 7'-carboxyzéaralane Dissoudre 291 mg de 7'-formylzéaralane dans 15 ml d'acétone et refroidir à 0°Go Ajouter 0,25 nH de réactif standard de Jones et mélanger pendant 8 minutes. Ajouter 5 ml de méthanol pour décomposer le mélange et chasser le solvant sous video Reprendre 10 le résidu dans un mélange de 20 ml d'eau et d1 éther. Séparer la couche éthérée, la laver à la saumure saturée, sécher sur sulfate de magnésium et concentrer à un résidu de 0,3 g® Purifier par chromatographie sur plaques de gel de silice en utilisant l'acétate d*éthyle à 10 $ dans le benzène pour obtenir le 7'-carboxyzéaralane0 15 Exemple 5 7*-hydroxyméthylzéaralane Dissoudre 340 mg de 7'-formylzéaralane dans 10 ml de méthanol et ajouter 0,26 g de borohydrure de sodium par petites portions en agitant, l'addition se faisant en 2 minutes. Agiter 20 à la température ambiante pendant 1,25 heures et chasser le solvant sous vide» Reprendre le résidu dans un mélange de 30 ml d'éther et 30 ml d'acide chlorhydrique à 5 Séparer la couche éthérée, laver à la saumure saturée, sécher sur sulfate de magnésium et concentrer à sec pour obtenir le 7'-hydroxyméthylzéaralane„ 25 Purifier par chromatographie en couche mince sur plaques de gel de silice en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle à 10 c/o dans le benzène pour obtenir le 7 '-hydroxyméthylzéaralane 0 Exemple 6 7'-carbométhoxyméthylzéaralane 30 Dissoudre 0,34 g de 7'-hydroxyméthylzéaralane dans 5 ml de pyridine sèche. Refroidir le mélange au bain de glace et ajouter en agitant 0,76 g de chlorure de p-toluènesulfonyle. laisser le mélange reposer à la température ambiante pendant 15 heures et verser dans 50 ml d'eau glacée. Séparer les insolu-35 bles par filtration et dissoudre dans le chloroforme0 laver la solution chloroformique avec de l'acide chlorhydrique dilué et de la saumure saturée. Sécher la solution lavée sur sulfate de magnésium et chasser le solvant sous vide. 70 07181 12 2034573 Reprendre le résidu obtenu ci-dessus d'ans 5 ml de diméthylformamide et ajouter 0,32 g de cyanure de potassium» Chauffer le mélange au bain de Tapeur pendant 24 heures, refroidir et verser dans 50 ml d'eau. Séparer les insolubles par 5 filtration et dissoudre dans le chloroforme» laver la solution ehloroformique 4 fois avec de l'eau, sécher sur sulfate de magnésium et chasser le solvant sous vide. Dissoudre le résidu obtenu ci-dessus dans 10 ml de méthanol absolu et faire barboter du gaz chlorhydrique à travers 10 le mélange à température inférieure à 40°C en agitant pendant 30 minutes» Chauffer le mélange à reflux pendant 90 minutes puis distiller 8 ml de méthanol» Ajouter 10 ml d'eau et agiter à température ambiante pendant 15 heures. Extraire le mélange réàctionnel avec du chloroforme, laver l'extrait ehloroformique avec 15 de l'eau, sécher sur sulfate de magnésium et chasser le solvant sous vide. Purifier le résidu par chromatographie en couche mince sur quatre plaques de gel de silice de 1000 p. en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle à 10 $ dans l'hexane pour obtenir le 7'-carbométhoxyméthylzéaralane» 20 Exemple 7 7 ?-carboxyméthylzéaralane Dissoudre 0,38 g de 7'-carbométhoxyméthylzéaralane dans 11,5 ml d'hydroxyde de sodium 0,1 H» Chauffer le mélange au bain de vapeur pendant 1 heure, refroidir et acidifier par l'acide 25 chlorhydrique. Recueillir les insolubles sur un filtre et purifier par chromatographie en couche mince sur quatre plaques de gel de silice de 1000 p. en utilisant comme éluant le méthanol à 10 ^ dans le chloroforme pour obtenir le 7*-carboxyméthylzéaralane» Exemple 8 30 5-nitro-7'-carboxyzéaralane A 10 g de 7'-carboxyzéaralane ajouter 10 ml d'acide nitrique concentré froid (10°C)» Agiter le mélange à 15°C pendant une heure et verser dans 100 ml d'eau glacée. Recueillir les insolubles sur -un filtre» Purifier par recristallisation dans le 35 nitrométhane pour obtenir le 5-nitro-7'-carboxyzéaralane # Exemple 9 5-nitro-7'-hydroxyméthylzéaralane Reproduire le mode opératoire de l'exemple 5 en 70 07181 1-3 2034573 substituant une quantité équivalente de 5-nitro-71-carboxyzéaralane au 7*-formylzéaralane pour obtenir lé 5-nitro-7 '-hydroxyciéthyl-zéaralane* Exemple 10 5 5-nitro-7 *-formylzéaralane Reproduire le mode opératoire de l'exemple 4 en substituant une quantité équivalente de 7' -hydroxyméthylzéaralane au 7'-formylzéaralane pour obtenir le 5-nitro-7'-formylzéaralane. Exemple 11 10 5-nitro-71- carboxyméthvlz éaralane Reproduire le mode opératoire de l'exemple 8 en substituant une quantité équivalente de 7'-carboxyméthylzéaralane au 7'-formylzéaralane pour obtenir le 5-nitro-7'-carboxyméthylzéaralane . 15 Exemple 12 2-désoxy-7'-hydroxyméthylzéaralane A. 7'-formylzéaralane-4-tétrahydropyrannvl éther Ajouter 3 g àe 7'-formylzéaralane à 8 ml de dihydro-pyranne et 4 gouttes d'acide chlorhydrique concentrée Agiter 20 4 heures à la température ambiante et ajouter encore 8 ml de dihydropyranne. Agiter pendant encore 48 heures à la température ambiante. Chasser l'excès de dihydropyranne sous vide et purifier le résidu par chromatographie en colonne sur 200 g de gel de silice en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle à 10 io dans le 25 benzène pour obtenir le 7'-formylzéaralane 4-tétrahydropyrannyl éthere B. 7'-formylzéaralane 2-(1-phényltétrazolyl)éther-4-tétrahydropyrannvl éther A un mélange de 1,33 g de 7'-formylzéaralane 4-tétra-30 hydropyrannyl éther, 0,54 g de 1-phényl-5-chlorotétrazole et 0,83 g de carbonate de potassium anhydre ajouter 5 ml d'acétone„ Chauffer à reflux et agiter le mélange sous azote pendant 3 jours» Filtrer le mélange et chasser le solvant du filtrat sous vide» Purifier par chromatographie en colonne sur gel de silice (100 g) 35 en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle à 10 "fo dans le benzène pour obtenir le 7'-formylzéaralane 2-(1-phényl-tétrazolyl)-éther-4-tétrahydropyrarinyl éther. 70 07181 14 2034573 C. 2-désoxy-71 -hydroxyméthylz éaralane Agiter 1,1 g du diéther obtenu dans l'étape B ci-dessus avec 200 mg de catalyseur platine sur noir à 5 dans 200 ml d'éthanol à 95 $ pendant 48 heures à 70°C sous 3,5 kg/cm^ de 5 pression d'hydrogène. Séparer les insolubles par filtration et chasser le solvant du filtrat sous videj ajouter 50 ml de chloroforme et 1 ml d'acide chlorhydrique concentré au résidu. Agiter et chauffer le mélange au bain de vapeur pendant 15 minutes. Chasser le solvant sous vide. Purifier par chromatographie en 10 colonne sur 200 g d'alumine basique (MERCK & CO», IMC®, Rahway, New Jersey, U0S.A.) en éluant d'abord avec de 1'éther pour séparer le tétrazole puis avec le méthanol à 10 % dans le chloroforme pour obtenir le 2-désoxy-7-71-hydroxyméthylzéaralane. Exemple 13 15 2-désoxy-7'-formylzéaralane Reproduire le mode opératoire de l'exemple 4 en substituant une quantité équivalente de 2-désoxy-7'-hydroxyméthylzéaralane au 7'-formylzéaralane pour obtenir le 2-désoxy-7'-formylzéaralane o 20 Exemple 14 2-désoxy-7'-carboxyzéaralane Reproduire le mode opératoire de l'exemple 4 en substituant une quantité équivalente de 2-désoxy-7'-hydroxyméthylzéarala-ne au 7'-formylzéaralane et utilisant 0,5 ml de réactif de Jones 25 pour obtenir le 2—désoxy-7'-carboxyzéaralane. Exemple 15 7'-formylzéaralane- 2.4-diméthyl éther Ajouter 5 ml de diméthylsulfate à une solution de 2 g de 7'-formylzéaralane dans 80 ml d'hydroxyde de sodium à 10 $ et 30 20 ml d'eau» Agiter le mélange pendant 30 minutes à 20°C et ajouter encore 5 ml de diméthylsulfate. Agiter pendant encore 90 minutes à 25°C. Séparer le précipité solide par filtration, laver à l'eau et sécher. Purifier par recristallisation dans 1'éthanol pour obtenir le 7'-formylzéaralane 294-diméthyl éther. 35 En substituant une quantité équivalente d'un dialcoyl ou diaralcoyl sulfate comme diéthylsulfate, diisopropylsulfate, diamylsulfate, dihexylsulfate et dibenzylsulfate au diméthylsulfate utilisé dans le procédé ci-dessus on obtient les éthers correspondants 2,4-diéthyl, 2,4-diisopropyl, 234-diamyl, 2,4-dihexyl et 70 0718T 15 2034573 2,4-dibenzyl du 7* -formylz éaralane. Exemple 16 71-formylzéaralane 2-méthyl éther Acidifier le filtrat obtenu après la séparation du 5 précipité du mélange réàctionnel de l'exemple 15 avec 25 ml d'acide sulfurique 12 ÏT„ Séparer le précipité par filtration, laver à l'eau et sécher» Purifier par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le 7'-formylzéaralane 2-méthyl éther» 10 Exemple 17 7'-formylzéaralane 4-benzyl éther A une solution agitée de 480 mg de 7*-formylzéaralane 2,4-dibenzyl éther dans 5 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote à 0°G, ajouter une solution froide de 2 ml de 15 tribromure de bore dans • 2 ml de chlorure de méthylène « Yerser le mélange réàctionnel immédiatement dans 50 ml de glace pilée en agitant. Rendre le mélange réàctionnel basique avec du bioarbonate de potassium et extraire au chlorure de méthylène. laver l'extrait avec de la saumure saturée, sécher sur sulfate de magnésium et 20 concentrer à sec sous vide. Purifier par re cristallisation dans le nitrométhane pour obtenir le 7 ' -f ormylz éaralane 4-benzyl éther. En substituant les 7'-formylzéaralane 2,4-dialcoyl (ou diaralcoyl)éthers comme par exemple les éthers 2,4-diméthyl, 2,4-diéthyl, 2,4-dibutyl et 2,4-dihexyl à l1éther dibenzyl 25 utilisé ci-dessus on peut préparer les dérivés 4-méthyl, 4-éthyl, 4-butyl et 4-hexyl éthers correspondants du 7'-formylzéaralane. Exemple 18 7 *-f ormylzéaralane 2.4-diacétate Dissoudre 24 g de 7'-formylzéaralane dans 150 ml de 30 pyridine et ajouter 14,4 ml d'anhydride acétique. Agiter pendant 12 heures à la température ambiante» Yerser le mélange réàctionnel dans 1000 ml d'eau glacée et extraire avec 500 ml dréther« Laver l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau. Sécher l'extrait lavé sur sulfate de magnésium et concentrer à 35 sec. Recristalliser dans 1*éthanol pour obtenir le 7'-formyl-zéaralane 2,4-diacétate. En substituant -un anhydride d'alcanoyle ou d'aralcanoyle, par exemple anhydride propionique, butyrique, hexanoïque et 16 2034573 benzoïque à 11anhydride acétique utilisé dans le procédé ci-dessus on obtient les dérivés esters correspondants ~2>4- 7'-formylzéaralane 2-méthyl éther-4-acétate Dissoudre 12 g de 71-formylz éaralane 2-méthyl éther dans 80 ml de pyridine et ajouter 8 ml d1 anhydride acétique» Agiter pendant 12 heures à la température ambiante» Yerser le 10 mélange réàctionnel dans 500 ml d'eau glacée et extraire avec 500 ml d1éther. Laver l'extrait éthéré avec l'acide chlorhydrique dilué et l'eau. Sécher 1*extrait éthéré sur sulfate de magnésium et concentrer à sec» Recristalliser dans 1'éthanol pour obtenir le 7'-fomiylzéaralane 2-méthyl éther-4-acétate. 15 Exemple 20 7'-formylzéaralane 4-éthvl éther-2-benzoate Reproduire le mode opératoire de l'exemple 19 en substituant une quantité équivalente de 71-formylzéaralane 4-éthyl au 7'-formylzéaralane 2-méthyl éther et une quantité 20 équivalente d'anhydride benzoïque à l'anhydride acétique pour obtenir le 7'-formylzéaralane 4-éthyl éther-2-benzoate. Exemple 21 71-formylz éaralane 4-acétate A une solution agitée de 500 mg de 7 '-formylz éaralane 25 2-méthyl éther-4-acétate dans 7 ml de chlorure de méthylène sous azote à 0°C, ajouter une solution froide de 2 ml de tribromure de bore dans 2 ml de chlorure de méthylène» Yerser le mélange réàctionnel immédiatement dans 50 ml de glace pilée en agitant. Rendre le mélange réàctionnel basique avec du bicarbonate de 30 potassium et extraire au chlorure de méthylène. Laver l'extrait avec de la saumure saturée, sécher sur sulfate de magnésium, et concentrer à sec sous vide. Purifier par recristallisation dans le nitrométhane pour obtenir le 7'-formylzéaralane 4-acétate. Exemple 22 35 71-formylzéaralane 2-benzoate Reproduire le mode opératoire de l'exemple 21 en substituant une quantité équivalente de 7'-formylzéaralane 4-éthyl éther-2-benzoate au 7'-formylzéaralane 2-méthyl éther-4-acétate 70 07181 17 2034573 pour obtenir le 71-formylzéaralane 2-benzoate„ Exemple 23 7'-formylzéaralane 2-méthyl é ther-4-éthyl éther A une solution de 2 g de 71-formylz éaralane 2-ciéthyl 5 éther, 80 ml d'hydroxyde de potassium et 20 ml d'eau ajouter 5 ml de diéthyl sulfate. Agiter le mélange pendant 30 minutes à 20°C et laisser le mélange se réchauffer à 25°G sans cesser d'agiter pendant encore 90 minutes. Séparer le précipité par filtration, laver à l'eau et sécher. Recristalliser dans l1éthanol pour 10 obtenir le 7.'-formylzéaralane 2-méthyl éther-4-éthyl éther. Exemple 24 7'-formylzéaralane 2-acëtate-4-propionate Dissoudre 6 g de 7'-formylzéaralane 2-acétate dans 40 ml de pyridine et ajouter 4 ml d'anhydride propionique. Agiter 15 pendant 12 heures à la température ambiante. Yerser le mélange dans 250 ml d'eau glacée et extraire avec 300 ml d*éther. laver l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau. Sécher l'extrait lavé sur sulfate de magnésium et concentrer à sec. Recristalliser dans le méthanol pour obtenir le7'-formyl-20 zéaralane 2-acétate-4-propionate. Exemple 25 2-désoxy-7'-foimylzéaralane 4-méthyl éther Reproduire le mode opératoire de l'exemple 15 en substituant une quantité équivalente de 2-désoxy-7'-formylzéaralane au 25 7*-formylzéaralane pour obtenir le 2-désoxy-7'-formylzéaralane 4-méthyl éther. Exemple 26 2-désoxy-7'-carboxyzéaralane 4-méthyl éther Reproduire le mode opératoire de l'exemple 4 en.substi-30 tuant une quantité équivalente de 2-désoxy-7'-formylzéaralane-4-méthyl éther au 7'-formylzéaralane pour obtenir le 2-désoxy-7'-carboxyzéaralane 4-méthyl éther. Exemple 27 2-désoxy-7'-hydroxvméthylzéaralane 4-méthyl éther 35 Reproduire le mode opératoire de l'exemple 5 en substi tuant une quantité équivalente de 2-désoxy-7'-formylzéaralane pour obtenir le 2-désoxy-7'-hydroxyméthylzéaralane 4-méthyl éther. 70 07181 18 2034573 EETOPIOATIQgS 1 - Composé de formule î A 0 CH3 5 B 10 dans laquelle A est de l'hydrogène ou un. groupe hydroxy ou -OR; R étant de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aralcoyle, alcanoyle inférieur ou "benzoyle; B est de l'hydrogène ou ion groupe nitro, avec la condition que B ne peut pas être un groupe 15 groupes -CHgOH, -CHO, -C00R" et -CHgCOOR", R" étant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle. 2 - Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que A est de l'hydrogène. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en 20 ce que B est un groupe nitro» 4 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R' est un groupe -CHgOHo 5 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R* est tin groupe -CH0o 25 6 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R' est un groupe -C00R", R" étant de l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle„ 7 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est un groupe -CHgCOOR", R" étant de l'hydrogène ou un 30 radical alcoyle inférieur ou aralcoyle„ 8 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R" est un groupe -CH^OH. 9 - Composé selon la revendication 3» caractérisé en ce que R' est un groupe -CHO,, 35 10 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 est un groupe -C00R", R" étant de l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle. 11 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en nitro quand A est de l'hydrogène; et R' est choisi panai les 70 07181 19 2034573 ce que R1 est un groupe -CH^COOR", R" étant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle» 12 - le 7'-formylzéaralane. 13 - le 7'-hydroxyméthylzéaralane. 5 14 - le 7'-carboxyzéaralane. 15 - le 7'-carboxyméthylzéaralane. 16 - Procédé de préparation du 7'-formylzéaralane, caractérisé en ce que : a) on traite le 2,4-dibenzyl éther de zéaralénone 10 par du formiate d'éthyle en présence d'une base forte pour obtenir le 2,4-dibenzyl éther de 7'-hydroxyinéthylènezéaralénone ; b) on traite ce 2,4-dibenzyl éther de 7'-hydro:xy-méthylènezéaralénone par un alcool aliphatique pour former le 7'-éther correspondant ; et 15 c) on traite ce 7'-éther intermédiaire par un agent réducteur puis on traite le résidu par un acide minéral fort pour obtenir le 2,4-dibenzyl éther de 6'(7')-déhydro-7'-formylzéaralène ; et d) on hydrogène ce 2,4-âibenzyl éther de 6,(7')-20 déhydro-7'-formylzéaralène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. 17 - Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'alcool aliphatique est le cyclohexanol, 18 - Procédé selon la revendication 17» caractérisé en 25 ce que l'agent réducteur est le borohydrure de sodium» 19 - Procédé de préparation du 7'-carboxyzéaralane caractérisé en ce qu'on traite du 7'-formylzéaralane par un agent oxydant» 20 - Procédé selon la revendication 19, caractérisé en 30 ce que l'agent oxydant est le trioxyde de chrome. 21 - Procédé de préparation du 7'-hydroxyméthylzéaralane caractérisé en ce qu'on traite le 7'-carboxyzéaralane par un agent réducteur» 22 - Procédé selon la revendication 21, caractérisé en 35 ce que l'agent réducteur est le borohydrure de sodium,, 23 - Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'agent réducteur est l'hydrure de lithium aluminium» 24 - Procédé de préparation du 7'-carboxyméthylzéaralane 70 07181 20 2034573 caractérisé en ce que : a) on traite le 7'-hydroxyméthylzéaralane par un chlorure d'organo-sulfonyle pour former le 7'-organo-sulf onyloxy-méthylzéaralane; 5 h) on traite ce 7'-suifonyloxy intermédiaire par un cyanure de métal alcalin dans un solvant pour former le 7'-cyanométhylzéaralane ; c) on traite le 7'-cyanométhylzéaralane intermédiaire par un alcanol inférieur ou un aralcanol en présence de gaz 10 chlorhydrique pour former le 71-carboalcoxy(inférieur)méthyl-zéaralane ; d) on hydrolyse le 7,-carboalcoxy(inférieur)méthyl-zéaralane intermédiaire pour donner le 7'-carboxyméthylzéaralane. 25 - A titre de médicaments nouveaux, les composés 15 selon l'une des revendications 1 à 15