FR 2034826 A1 19701218 FR 7008778 A 19700311 70 08778 -1- ,2034826 La présente invention concerne de nouveaux 3-sulfanilamino-isothiazoles, un procédé destiné à leur "préparation, "ainsi que l'utilisation d'un nouveau composé et de leurs sels comme médicaments. La Demanderesse vient de découvrir qu'on obtient de nouveaux 3-sulfanilamino-isothiazoies lorsqu'on fait réagir des 3-amino-isothiazoles de formulé 'générale I : 10 (dans laquelle R1 et R2 sont des restes semblables ou différents, par exemple de l'hydrogène, ou des restes aliphatiques ou aralkyle éventuellement substitués et, lorsque R| et sont des restes alkyle., ils peuvent aussi former ensemble un constituant d'un 15 noyau condensé) avec des composés de formule générale II. X S(0)n-Y II (dans laquelle X représente un groupe amino ou un reste pouvant être transformé en un groupe amino, n est égal à 0, 1 ou 2 et Y désigne un atome d'halogène) et on oxyde les composés obtenus 20 éventuellement en dérivés-d'acides benzènësulforiiques et, si le substituant X représente un resté pouvant" être transformé en un groupe amino, on libère le groupe amino par hydrolyse. Les nouveaux composés pouvant être obtenus au moyen du procédé conforme à l'invention correspondent à la formule géné-25 raie III . ... . .. . . . . /> •' III NH-SO sO"1* 30 (dans laquelle R^ et R2 répondent aux définitions données ci-dessus). On mentionne comme restes aliphatiques (R^, R^) éventuellement 70 08778 -2- . . , 2034826 substitués, des restes à chaîne droite ou> le cas é:dhéaàt, à / chaîne, ramifiée, ayant 1 à 8, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, qui peuvent être substitués par des atomes- d'halogène (de préférence fluor, chlore, brome) ou dés groupes alcoxy, ayant de 5 préférence 1 à 4 atomes de carbone. Les' restes aliphatiques peuvent aussi le cas échéant ontenir. une double ou triple liaison . . et comprennent aussi, naturellement, des restes cycloaliphatiques ayant 3 à 7 et,, de préférence, 5 ou6 atomes de carbone dans le noyau. 10 Le reste aralkyle. (R.^, R^) éventuellement substitué contient dans la partie aliphatique 1 à 4» de préférence 1 ou 2 atomes de carbone et, comme reste aromatique, de préférence le reste phényle éventuellement substitué par des atomes d'halogène et/ou des groupes alkyle ou alcoxy inférieurs ~ 15 Au cas où les restes alkyle R^ et R^ sont des constituants d'un noyau condensé, on considère de préférence un noyau benzéni-que condensé dont les doubles liaisons peuvent être partiellement ou totalement saturées, le cas échéant. Les 3-amino-isoth.iazoles utilisés comme composés de départ 20 sont des composés nouveaux qui peuvent être obtenus conformément à un procédé approprié de préparation. Pour obtenir les nouveaux suifonamides, on fait réagir des 3-amino-isothiazoles, éventuellement sous la forme de leurs chlorhydrates, de préférence avec le suifochlorure de 4-acétamino-ben-25 zène, par exemple dans la pyridine utilisée comme solvant, à des températures comprises entre environ 25 et 35°C, puis le groupe acétamino contenu dans les produits réactionnels formés est transformé en groupe amino par hydrolyse alcaline avec, par exemple, de l'hydroxyde de sodium 2N, pendant 2 heures à 100°C. 30 La préparation des nouveaux composés peut naturellement être effectuée d'une manière analogue en utilisant à la place du sulfo.chlorure un halogénure d'acide'suiféniqué ou'suifinique correspondant et dans ces cas," on oxyde le produit réactionnel avant la saponification, d'une-manière classique, par eÀe'fflple dans 35 .l'acide acétique •cristallisable, avec au moins la quantité stoé-chiomé triquement nécessaire de peroxyde d""'hydrogène dans une gamme de températures d'environ 0 à 30°C pour' former le sulfonamide. Les 70 08778 -3' 2034826 indications de température des exemples suivants sont données en °C. Exemple 1 On dissout 2,8 g (17»0 millimoles) de chlorhydrate de 4»5-diméthyl-3-amino-isothiazole (point de fusion de la base : 99°C) 5 dans 15»5 ml de pyridine et, tout en agitant, on ajoute 3»8 g (17,0 millimole) de sulfochlorure de 4-aoétaminobenzène. Par un refroidissement occasionnel, on fait en sorte que la température de réaction ne dépasse pas 35°. On continue ensuite d'agiter pendant 1 heure à la température ambiante, et fi paiement on chasse 10 la pyridine sous vide. Le sirop résiduel cristallise par trituration avec de l'eau et un peu d'acide chlorhydrique dilué. On obtient 4»5 g (82 %) de 3-(4'-acétamino-benzènesulfonamino)-4» 5-diméthyl-isothiazole. Après recristallisation dans un mélange de dioxanne et d'éther, 15 le composé forme des trrjatqny- prismatiques incolores fondant à. 210°C• On dissout 3»25 g (10,0 millimoles) de 3-(4'-acétamino-benzènesulfonamino)-4.,5-diméthyl-isothiazole dans 300 ml d'hydro-xyde de sodium 1N et on fait bouillir la solution au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on acidifie avec un peu 20 d'acide acétique et on filtre à la trompe le produit séparé sous la forme de cristaux. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,8 g (63»5 $) de 3-sulfanilamino-4,5-diméthyl-iso-thiazole sous la forme de petites aiguilles incolores, minces et feutrées, fondant à 197°C. 25 En suivant le même principe opératoire, on prépare les composés suivants : 3-(4'-acétamino-benzènesulfonamino)-5-méthyl-isothiazole ; ce composé donne des paillettes incolores par recristallisation dans 1'éthoxyéthanol ; point de fusion : 215°0. 30 3-sulfanilamino-5-méthyl-isothiazole ; prismes incolores (recristallisation dans lléthanol), point de fusion : 191°. 3-(4'-acétafflono-benzènesulfonamino)-5»6-dihydro-cyclopenta[d]-isothiazole ; prismes incolores courts, après recristallisation dans un mélange de diméthylformami.de et d'éthanol ; point de 35 fusion : 214°C (décomposition). 3-sulfanilamino-5* 6-dihydro-c5c3ûpenta-[d]-isotliiazole, paillettes incolores hexagonales (diméthylformamide/éthanol) ; 70 08778 -4- 2034826 poiat. de fusion : 216°. 3-(4'-acétamino-benzènesulfonamino)-4» 5 » 6,7-tétrahydro-1,2-benzisothiazole ; cristaux parallélépipédiques incolores après recristallisation dans un mélange de diméthy lformamide et 5 dféthanol ; point de fusion : 244°. 3-sulfanilamino-4,5»6»7-tétrahydro-1,2-benzisothiazole ; petites aiguilles incolores, minces ét feutrées (dioxanne/eau) fondant à 210°. 3-(41-acétamino-benzènesulfonamido )-4-méthy1-5-éthy1-iso-10 thiazole ; paillettes incolores à six côtés, après recristallisation dans un mélange de dioxanne et d'eau ; point de fusion : 198°. 3-sulfonamino-4-méthyl-5-éthyl-isothiazole ; petites aiguilles incolores et feutrées après recristallisation dans 1'éthanol ; 15 point de fusion : 174° • La préparation des composés de départ est expliquée en choisissant .comme exemple le 3-amino-1,2-benzisothiazole. a) On dissout à chaud 13»9 g (0,20 mole) de chlorhydrate d'hy-droxylamine (en poudre fine) dans 500 ml d'éthanol et on ajoute 20 16,4 (0,20 mole) d'acétate de sodium (anhydre) ainsi que 20,9 g (0,10 mole) de 3-acétylimino-3H-1,2-benzodithiol. On fait bouillir le mélange au reflux sous agitation pendant 1,5 heure. Ensuite, on refroidit, on filtre à la trompe le chlorure de sodium précipité et le soufre séparé par cristallisation et on concentre le 25 filtrat par évaporation sous vide. Le 3-acétamino-1,2-benziso- thiazol formé se solidifie par trituration. Le composé forme après recristallisation dans 1'éthanol des prismes de couleur jaunâtre. Point de fusion : 154°C, rendement : 7»5 g (86 # de la théorie). 30 b) On verse 19»2 g (0,1 mole) de 3-acétamino-i2-benzisothiazole dans 250 ml d'éthanol et 250 ml d'acide chlorhydrique concentré et on fait bouillir le mélange au reflux sous agitation pendant 1 heure. On obtient une solution pratiquement limpide,qu'on filtre à 35 chaud et qu'on concentre à sec par évaporation sous vide. On libère la base du chlorhydrate formé par traitement avec de l'hydro-xyde de sodium dilué et on reprend à 1'éther. Après déshydratation 70 08778 -5- 2034826 et évaporation du solvant, on obtient 10,5 g (70 fi) de 3-amino-1,2-benzisothiazole fondant à 114°C. En procédant d'une manière analogue, on peut aussi obtenir les autres composés de départ. 5 L'activité convenable des nouveaux composés, par exemple du 3-sulfanilamino-5-méthylisothiazoie ressort de l'essai suivant effectué sur des animaux : Dans des essais comparatifs, on expérimente le 3-sulfanilami-no-5-méthyl-isothiazole et le sulfathiazole. Tous les composés 10 sont administrés par voie orale. Les animaux d'essai (souris blanches) sont infectés par administration intrapéritonéale d'une certaine quantité de bactéries qui provoque la mort des animaux . témoins en moins de 24 heures. Dispositif d'essai : Le traitement des animaux infectés est 15 effectué par voie orale avec la sonde stomacale 30 minutes avant l'infection. Chaque groupe d'essai se compose de 10 animaux. 70 08778 -6- 2034826 Germe Composé Dose Nombre d'animaux Témoins infectieux mg/kg survivants, % survivants 1er 2ème 1er 2ème jour jour jour jour Streptococeus Wacker, Doses d'infection . 5 x 10 bactéries par animal 3-sulfani-lamino-5-mé thyl-isothiazole 25 50 100 Sulfathiazole 25 50 100 80 90 100 40 70 100 0 0 0. 0 0 0 Streptococcus Wacker, Doses d'infection . 7 x 104 bactéries par animal 3-sulfani-lamino-5-méthyl-iso-thiazole 12,5 25,0 50,0 Sulfathiazole 12,5 25,0 50,0 50 60 80 40 30 70 3-sulfani- lamino-5- méthyl-iso- Klebsiella pneumoniae 8085, dose d'infec- thiazole tion 6 x 10-5 bactéries par animal Sulfathiazole 75 75 40 10 10 10 Sulfathiazole NH-S02- G- NH2 70 08778 -7- 2034826 On a constaté d'une façon générale qu'il est avantageux d'administrer des quantités d'environ 25 à environ 500 mg par kg de poids corporel et par jour pour obtenir des résultats efficaces. Cependant, il peut éventuellement être nécessaire de 5 s'écarter des quantités mentionnées, à savoir en fonction du poids corporel de l'animal d'essai ainsi que de la voie choisie d'administration, mais auss4/en se basant sur l'espèce animale et sur son comportement individuel vis-à—vis du médicament, de son mode de formulation et de l'instant ou de l'intervalle de temps auquel 10 l'administration est effectuée. Ainsi, il peut être suffisant dans certains cas d'utiliser une quantité inférieure à la quantité minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure indiquée doit être dépassée. Dans le cas de l'application de plus grandes quantités, il peut être recommanda-15 ble de répartir ces quantités dans plusieurs doses individuelles au cours d'une journée. Pour l'application en médecine humaine, le même intervalle posolcgique est prévu. les autres indications données sont également valables par analogie. les agents chimiothérapiques peuvent être utilisés tels quels 20 ou en combinaison avec des véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme.formes d'administration en combinaison avec divers supports inertes, on considère des comprimés, des capsules, des poudres, des compositions pulvérisables, des suspensions aqueuses, des solutions injectables, des élixirs,des sirops, etc. 25 De tels supports comprennent des diluants solides ou des charges, un milieu aqueux stérile ainsi que divers solvants organiques non toxiques. Naturellement, les comprimés et autres formes considérés pour une administration par voie orale peuvent être additionnés d'édulcorants et de substances analogues, le composé doué d'activité 30 thérapeutique doit, dans le cas mentionné ci-dessus, être présent à une concentration d'environ 0,5 à 90 ^ en poids du mélange total, c'est-à-dire les quantités qui suffisent pour obtenir l'intervalle posologique mentionné ci-dessus. Dans le cas de l'application par voie orale, les comprimés peuvent naturellement contenir des additifs tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique, en même temps que divers excipients tels que l'amidon, de préférence 35 70 08778 -a- 2034826 etc », la fécule de pomme de terre,/et des liants tels que la polyvinyl-pyrrolidone, la gélatine, etc. En outre, on peut utiliser des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc pour la formation des comprimés. Dans le 5 cas de suspensions aqueuses et/ou d'élixirs qui sont destinés à des applications orales, la substance active peut être utilisée avec diverses substances améliorant le goût, divers colorants.* émulsifiants, et/ou diluants tels que l'eau, 1'éthanol, le propy-lène-glycol, la glycérine et des composés et combinaisons analogues. 10 Dans le cas de l'application parentérale, on peut utiliser des solutions des substances actives dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide ou dans du propylèneglycol ou du IT-diméthyl- formamide aqueux, de même que des solutions aqueuses stériles dans le cas des composés solubles dans l'eau. De telles solutions aqueu-15 ses doivent en cas de besoin être tamponnées de la manière usuelle, et en outre, le diluant liquide doit surtout être rendu isotonique par l'addition de la quantité nécessaire de sel ou de glucose. De telles solutions aqueuses conviennent en particulier pour des injections intraveineuses, intramusculaires et intrapérito-20 néales. A cet effet, les nouveaux composés sont 'utilises notamment sous la forme de leurs sels, et on peut utiliser de préférence des sels alcalins (sodium, potassium), de même que des sels formés avec des aminés tertiaires, de préférence la triéthanolamine. 70 08778 -9- 2034826 - REVENDICATIONS -1. 3-sulfanilamino-isothiazoles de formule générale : (dans laquelle et Rg sont des restes semblables ou différents tels que l'hydrogène, ou des restes aliphatiques ou aralkyle éventuellement substitués et lorsque R^ et R^ sont des restes alkyle, ils peuvent former ensemble un constituant d'un noyau condensé ). 2. 3-sulfanilamino-5-méthylisothiazole. 3. 3-sulfanilamino-4,5-dimé+iiylisothiazole. 4. Procédé de préparation de nouveaux 3-sulfanilamino-isothiazoles, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des 3-amino-isothiazoles de formule générale nh2 20 (dans laquelle R^ et R^ sont des restes semblables ou différents tels que de l'hydrogène ou des restes aliphatiques ou aralkyle éventuellement substitués et lorsque R^ et Rg sont des restes alkyle, ils peuvent aussi former en commun un constituant d'un noyau condensé) avec des composés de formule générale 25 10 15 (dans laquelle X est un groupe amino ou un reste pouvant être transformé en groupe amino, n est égal à 0, 1 où 2 et Y est un atome d'halogène) et les composés obtenus sont éventuellement oxydés en dérivés d'acides benzènesulfoniques et, au cas où le substituant 30 X représente un reste transformable en un groupe amino, le groupe amino est libéré par hydrolyse. 70 08778 -10- 2034826 5. Médicament caractérisé par le fait qu'il présente une teneur en un composé conforme à la revendication 1,