FR 2053012 A1 19710416 FR 7023325 A 19700624 70 23325 1 2053012 La présente invention concerne des acides aryl-pyrazine et pyrimidine-carboxyliques et leurs dérives, des procédés pour les préparer et un procédé de traitement utilisant ces composés comme agents médicinaux. Les composés de la clause décrite selon 5 l'invention présentent des propriétés anti-inflammatoires et sont efficaces pour prévenir et inhiber la formation des oedèmes et des tissus granulomateux. En dépit de toutes les recherches effectuées en vue de découvrir des médicaments anti-inflammatoires au cours des vingt der-10 nières années, ce qu'on sait de 1'inflammation reste surtout descriptif et on n'a encore que peu progressé ; toutefois, un grand nombre de médicaments nouveaux sont apparus. La plupart d'entre eux sont des stéroïdes de la série du prégnane oxygéné en 11.-Ces composés, bien qu'il soient efficaces, sont d'une structure 15 complexe. Il existe sur le marché an besoin concernant des composés également efficaces d'une structure plus simple. On a trouvé que les acides aryl-pyrazine et pyrimidine-carboxyliques de la présente invention sont des agents antiinflammatoires non stéraniques efficaces. 20 La présente invention concerne donc des composés chimiques nouveaux qui contiennent un radical aryle ou aryle substitué fixé sur un noyau de pyrazine ou de pyrimidine portant un groupe d'acide carboxylique et un groupe hydroxyle qui sont en position ortho l'un par rapport à l'autre et dont l'un est en position para par 25 rapport au radical aryle. L'invention concerne aussi les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, esters et amides de ces acides carboxyliques. Sont inclus aussi dans l'invention, les procédés de préparation des composés décrits et les procédés de traitement utilisant ces composés comme agents médicinaux. 30 . Le cadre général de la présente invention englobe les types suivants de composés : A. acide 2-aryl-5-hydroxy-4-pyrimidine-carboxylique B. acide 2-aryl—4—hydroxy-5-pyrimidine-carboxylique C. acide 2-aryl-5-hydroxy-6-pyrazine-carboxylique 35 D. acide 2-aryl-C-hydroxy-5-pyrazine-carboxylique' Les composés de la présente invention peuvent être représentés par les formules générales I et II suivantes : 70 23325 2 2053012 M' R Z~a£7- .OY COX R lkf[. II / .H OY -OOX Nï^ dans lesquelles -COX et -OY sont en position' ortho l'un par rapport à l'autre et /~Ar_7 est en position para par rapport à -COX ou à -OY ; et où £"krj est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde ou non (de préférence phényle, styryle, 5 naphtyle, etc.) contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à -une position quelconque sur le noyau (de préférence à la position 4)» R est de l'hydrogène, un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 10 etc.), alcényle (de préférence alcényle inférieur comme vinyle, allyle, etc.), un halogène (de préférence le fluor ou le chlore), un radical halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trifluorométhyle), hydroxy, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy ,etc.), acyloxy, nitro, amino, alcoyl-15 amino (de préférence /"alcoyl inférieur7-amino comme méthylamino, éthylamino, etc.), dialcoylamino (de préférence di/ alcoyl Inférieur amino comme diméthylamino. méthyléthylamino, etc.), acylamino (de préférence acétamido, benzoylamino, etc.), acylamino (de préférence acétamido, benzoylamino, etc.), mercapto, alcoylthio (de 20 préférence alcoylthio inférieur comme méthylthio, éthylthio, etc.), alcoylsulfonyle (de préférence /"alcoyl inférieur_7sulfonyle comme méthyl-salfonyle), alcoylsulfinyle (de préférence /"alcoyl inférieur/-Rulfinyle comme méthylsulfinyle), sulfonamido ou sulfinyl-amido ; 25 X est un radical hydroxy, amino, alcoylamino (de pré férence /"alcoyl inférieur_7amino comme méthylamino, éthylamino, etc.), dialcoylamino (de préférence di/ alcoyl inférieur/amino comme diméthylamino, méthyléthylamino, etc.), cycloalcoylamino, N-hétéro-cyclo (de préférence H-pipéridino, N-morpholino, ÎT-pipérazino, 30 N-homopipérazino, N-pyrrolidino, etc.), alcoxy (de préférence alcoxy 70 23325 3 2053012 inférieur comme méthoxy, éthoxy, etc.)» ou OM, où M en général est n'importe quel cation qui formera un sel d'addition d'acide avec un acide carboxylique et dont les propriétés pharmaceutiques n|entraîneront pas un effet physiologique défavorable lors de l'in-5 gestion dans le système du corps / de préférence un métal alcalin ou alcalino-terreux (comme le sodium, le potassium, le calcium et le magnésium) ou 1'aluminium_/ ; et Y est de l'hydrogène, un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopro-10 pyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, etc.), alcényle (de préférence alcényle inférieur comme allyle, vihyle, méthallyle, etc.), aralcoyle (de préférence benzyle ou phénéthyle), aryle (de préférence phényle), acyle (de préférence acétyle, propionyle, benzoyle, etc.) ou alcoxycarbonyle (d^ préférence /"alcoxy inférieur7car-15 bonyle comme méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, etc.) avec la condition que R et Y ne peuvent pas être tous deux, de l'hydrogène quand X est OH. Il sera compris aussi par l'homme de l'art que les radicaux suivants peuvent être utilisés dans la mise en oeuvre de 20 l'invention : E. peut être un radical aminoalcoyle (de préférence amino-alcoyle inférieur comme aminométhyle, aminoéthyle, etc.), alcoyl-aminoalcoyle (de préférence /"alcoyl inférieur/amino-alcoyle inférieur comme méthylaminométhyle, éthylaminométhyle, etc.), hy-25 droxyalcoyle (de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxy-méthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, etc.), alcoxyalcoyle (de préférence (alcoxy inférieur)alcoyle inférieur comme méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, éthoxypropyle, etc.), mercaptoalcoyle (de préférence mercapto-alcoyle inférieur comme mercaptométhyle, 30 mercaptoéthylé, etc.), alcoylmercaptoalcoyle (de préférence / alcoyl inférieur7-mercaptoalcoyle inférieur comme méthylmercapto-méthyle, éthylmercaptoéthyle, éthylmercaptopropyle, etc.), cyano, carboxy, carboalcoxy (carbométhoxy, carboéthoxy, etc.), carbamyle, aryle (comme phényle, tolyle, etc.), aralcoyle (comme benzyle, phé-35 néthyle, etc.), aryloxy, aralcoxy ou acyle, et X peut être un radical hydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy 70 23325 4 2053012 inférieur)alcoxy inférieui-, di(alcoyl inférieur)amino--alcoxy inférieur, aralcoxy (comme benzyloxy, phénéthoxy, etc.), phénoxy, phénoxy substitué, di(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur ou hydroxy (alcoyl inférieur)amino. 5 Une particularité préférée de la présente invention concerne les composés des formules I et II dans lesquels J_ krj est un radical phényle ou halogénophényle ; X est -OH, IfiL, ou un. radical diméthylamino, méthoxy ou éthoxy ; et Y est de l'hydrogène ou le radical acétyle, avec la condition que R et Y ne peuvent 10 pas être tous deux de l'hydrogène quand X est -OH. Une particularité spécialement préférée de l'invention concerne les composés des formules I et II dans lesquels / Ar_/ est un radical halogénophényle, X est -OH et Y est de l'hydrogcne. la demanderesse a déterminé que 3 es composés de la pré-15 sente invention ont tin degré utile d'activité anti-inflammatoire et sont efficaces dans le traitement de troubles arthritiques et dermatologiques et les troubles du même genre qui sont sensibles au traitement par des agents anti-inflammatoires. Pour ces applications, ils peuvent être administrés par voie orale, topique, 20 parentérale ou rectale. Oralement, ils peuvent être administrés en comprimés ou en capsules ou gélules, la dose optimale dépendant évidemment du composé particulier qui est utilisé et du type et de la gravité de l'état que l'on traite. Bien que les quantités optimales des composés de la présente invention à utiliser de 25 cette manière dépendent du composé utilisé et du type particulier de maladie que l'on traite, des doses orales des composés préférés comprises entre 1 et 100 mg par kg et par jour (de préférence comprises entre 2 et 50 mg par kg et par jour) sont utiles dans le traitement des états arthritiques, suivant l'activité du composé 30 particulier et la sensibilité de réaction du patient. Des doses comparables peuvent être utilisées en cas d'administration topique, parentérale ou rectale. On a trouvé aussi que les composés de la présente invention . présentent une activité analgésique, antipyrétique, diurétique, 35 antifibrinolytique et hypoglycémique et, s'ils sont utilisés pour l'une quelconque de ces activités, les mêmes gammes de dosages et 70 23325 2053012 les mêmes conditions qu'indiqué ci-dessus pour l'activité anti-inflammatoire conviennent. Les acides arylpyrazine et pyrimidine carb oxyliques de la présente invention sonc préparés par les procédés suivants. 5 A. Acide 2-ary l-5-hydroxy-4-pyrisiidinecarboxylique La réaction d'une benzamidine substituée avec le glyoxal en solution alcaline suivie du traitement du produit d'addition glyoxal-amidine formé, par l'acide glyoxylique en milieu basique, entraîne la formation de l'acide 2-ary1-5-hydroxy-4-pyrimidine-10 carboxylique (Exemple III). . Les acides 2-aryl-5-hydroxy-4-pyrimidinecarboxyliques peuvent être transformés en esters et amides correspondants par des méthodes classiques. Le groupe 5-hydroxy peut aussi être transformé de façon à donner le dérivé désiré par des méthodes 15 classiques. COOH OH Ar COX w ^ OY B. Acide 2-aryl-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylique Quand on fait réagir une benzamidine substituée avec un pipéridylméthylènemalonate de dialcoyle dans un milieu comprenant un alcoxyde métallique, le produit obtenu est un 2-ary1-4-hydroxy-20 5-pyrimidinecarboxylate d'alcoyle. Celui-ci est ensuite hydrolysé dans une base pour donner l'acide carboxylique correspondant (Exemples IV). 70 23325 6 2053012 R "Q/ .COOR" \x m il c Ar"" COOR» Ar OH NX ^—COOH Ar^^ir où R" est un radical alcoyle. Un autre procédé de préparation est l'utilisation d'un morpholinométhylènemalonate de dialcoyle, d'un éthoxyméthylène-malonate de dialcoyle ou d'un métal-oc,"3'-dicar'boxyglutaconate 5 d'alcoyle à la place du pipéridylméthylènemalonate de dialcoyle dans la synsthèse ci-dessus. Des benzamidines aromatiques quand elles sont condensées avec un alcoxyméthylènecyanoacétate d'alcoyle dans des milieux alcoxydes métalliques donnent des 5-cyano-2-aryl-4-hydroxy-pyrimi-dines. Ces dernières sont ensuite hydrolysées par des acidss miné-10 raux pour donner les acides 2-aryl-4-hydroxy-5-pyrimidine-narbo-xyliques (Exemple IV). 70 23325 2053012 R"0 - CN NH R" 0 Ar ""M, OH U' ^—CH V OH Ar jf %-COOH les acides 2-aryl-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxyliques peuvent être transformés en esters et amides correspondants par des méthodes classiques. Le groupe 4-hydroxy peut aussi être transformé de façon à donner le dérivé désiré par des méthodes 5 classiques. OH 'W—COOH OY ^—COX Ar C. Acide 5-ar.vl-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique La condensation de 1'aminomalonamidamidine avec des aryl-glyoxals donne des 5-aryl-2-amino-3-pyrazinecarboxamides. L'hydrolyse de l'amide dans une hase suivie d'une diazotation du 10 groupe 2-amino donne les acides 5-aryl-2-hydroxy-3-pyrazine-carboxyliques désirés (Exemple I). 70 23325 8 2053012 H /\o + HpN 00KHo Njh/ 2 m; r 'ffiL l Ar. Si^ !OQH Ar NY/N;5spOOOH J-im2 Un autre procédé de préparation comporte la condensation de la 2,4» 5-triamino-6-hydroxypyriinidine avec une 2,2-dihalogéno-acétophone pour former une 2-amino-6-aryl-4-hydroxy- ptéridine. Par chauffage à des températures élevées dans un milieu basique, 5 il se forme l'acide 5-aryl-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique (Exemple I). Ar 0 NX IhXo H2N- H2N_ OH A où X est un halogène. Ar OH s* ffiL- Ar :ooh -OH 70 23325 9 2053012 Quand le 5>6-diamino-uracile est condense avec des 2,2-dihalogéno-acétophénones de la même manière que ci-dessus, on obtient les 6-aryllumazines correspondantes. Le chauffage à des températures élevées en présence d'une base donne des acides 5-aryl-2-amino-3-pyrazinecarboxyliques qui sont ensuite diasotés pour donner les acides 5-aryl-2-hydroxy-3>-pyrazinecarboxyliques (Exemple I). Ar 0 CHX. où X est un halogène. Ar 00H NH. N ""^r—NIÏ2 L-OH HO -"V -OH s? H AiN/W %—cooh I -NHo Les acides 5-aryl-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxyliques 10 peuvent être transformés en esters et amides correspondants par des méthodes classiques. Le groupe 2-hydroxy peut aussi être transformé de façon à donner le dérivé désiré par des méthodes classiques. Ar w nv-COOH -OH -COX v~ ■OY 70 23325 10 2053012 •L>* Acide 6-arvl-2-bydroxy-3-pyragineoar-ooxyliaue La préparation des acides 6-aryl-2-hydroxy-3-pyrazine-carboxy-liques fait intervenir une condensation d1aryl-glyoxals avec 1'aminomalondiamide. Il se forme des 6-aryl-2-hydroxy-3-pyrazine-carboxamides qui sont ensuite hydrolyses pour donner les acides 6-aryl-2-hydroxy-3-pyrazineearboxyliques correspondants (Exemple II) H Ar 0 h2n h2N I /So. COML. • —G0KH2 OH Ar S ^S—GOOH 'Ar -OH Les acides 6-aryl-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxyliques peuvent être transformés en esters et amie1 es correspondants par des méthodes classiques. Le groupe 2-hydroxy peut aussi être transformé 10 de façon à donner le dérivé désiré par des méthodes classiques. Ar ^\i\[ —COOH OH A> Ar^N*^ COX OY Les matières de départ de la présente inv«.-.tion sont connues On donne ci-après des exemples détaillés qui montrent la préparation des divers composés selon l'invention. Ils doivent être considérés comme des illustrations de ces composés et non comme des 15 limitations. Exemple I 70 23325 2053012 Acide 5-ar.vl~2-hydroxy~3-P:,rraKine-c--;rboxyliauo Exemple 1-1 2-amino-5;2_(p-fluorophényl233-pyraEinecarboxamide • A une solution de dichlorliydrate d'aminonalonamidine 5 (7,5 g, 0,04 mole) dans l'eau glacée (250 cm3), on ajoute une solution de p-fluorophénylglyoxal (préparé par la méthode décrite dans C .A. 49 : 6956d et jj2 : 1095b) (7,0 g, 0,046 mole) dans l'eau glacée (150 cm3)- La solution résultante est maintenue à 0-5-C au moyen d'un bain de glace,. tandis qu'on ajoute de l'hydroxyde 10 d'ammonium, en agitant, jusqu'à ce que le pH atteigne 8-9. On ajoute de l'hydroxyde d'ammonium supplémentaire suivant le besoin pour maintenir le pH à 8-9 durant les 30 minutes suivantes. Le mélange est ensuite agité pendant toute une nuit à la température ambiante. 15 Le précipité de 2-amino-5-(p-fIuorophényl)-3-pyrazine- carboxamide est recueilli par filtration et purifié par recristallisation à partir d'éthanol. Quand le p-fluorophénylglyoxal dans l'exemple précédent est remplacé par l'un quelconque des aryl-glyoxals du Tableau I 20 ci-après, on obtient le 2-am.ino-5-aryl-3-pyrazinecarboxamide correspondant du Tableau II ci-après. Tableau I p-bromophénylglyoxal p-chlorophénylglyoxal 25 m-nitrophénylglyoxal p-nitrophénylglyoxal o-hydroxyphénylglyoxal p-méthylphénylglyoxal p-mé th 0 xyphénylglyoxal 30 3-hydroxy-4-méthoxyphénylglyoxal 3,5-diméthoxyphénylglyoxal p-butylphénylglyoxal 2,4-diméthylphénylglyoxal p-diméthylaminophénylglyoxal 35 3,4-diéthoxyphénylglyoxal 2-chloro-4-méthylphénylglyoxal 70 23325 12 . 2053012 5 p-trifluoroaéthylphénylglyoxal p-cyaiiophénylglyoxal p-(butylthio)phénylglyoxal p-(éthylsulfonyl)phénylglyoxal p-phénoxyphénylglyoxal p-"b enzylphénylgly oxal p-phénéthylphénylglyoxal Tableau II 2-amino-5-(p-bromophényl)-3-pyrazinecarboxamide 10 2-amino-5-(p-chlorophényl)-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5- (m-nitroph^nyl)-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5-(p-nitrophényl)-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5-(o-hydroxyphényl)-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5-(p-méthylphényl)-3-pyrazinecarboxamide 15 2-amino-5-(p-méthoxyphényl)-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5-(3,5-diméthoxyphényl)-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5-.(p-butylphényl)-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5-(2,4-diméthylphényl)-3-pyraziiiecarboxamide 20 2-amino-5- (p-diméthylaminophényl)-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5-(3,4-diéthoxyphényl)-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5- (2-chloro-4-iïïéthylphény])-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5-(p-trifluorométhylph.ényl)-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5-(p-cyanophényl)-3-pyrazinecarboxamide 25 2-amino-5-/~ p-(butylthio)phényl_7-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5-/ p-(méthylsulfonyl)phényl/-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5-(p-phénoxyphényl)-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5-(p-benzylphényl)-3-pyrazinecarboxamide 2-amino-5-(p-phénéthylphényl)-3-pyrazinecarboxamide. 30 Exemple 1-2 Acide 2-amino-5-(p-fluorophényl)-3-pyrazinecarboxylique Une suspension de 2-amino-5-(p-fluorophényl)-3-pyrazinecarboxamide (3,5 g, 0,015 mole) dans de l'hydroxyde de sodium IN (200 cm3) est chauffée au reflux pendant 8 heures, la solution 35 claire résultante est réglée au pH 3 à l'aide d'acide chlorhydrique 70 23325 13 2053012 concentré, donnant l'acide 2-amino-5-(p-fluorophonyl)-3-pyrazine-carboxylique sous la forme d'un précipité solide. La matière solide est recueillie par filtration et recristallisée à partir d'alcool aqueux. 5 Quand les 2-amino-5-aryl-3-pyrazinecarboxamides de l'Exemple 1-1 remplacent le 2-amino-5-(p-fluorophényl)-3-pyrazine-carboxamide dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides 2-amino-5-aryl-3-pyrazineçarboxyliques correspondants (sauf dans le cas du 2-amino-5-(p-cyanophényl)-3-pyï,azinecarboxamide, à partir 10 duquel on obtient l'acide 2-amino-5-(p-carboxyphényl)-3-pyrazine-carboxylique. Exemple 1-3 Acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique Une solution d'acide 2-amino-5-(p- 25 Quand les acides 2-amino-5-aryl-3-pyrazinecarboxyliques de l'Exemple 1-2 sont utilisés à la place de l'acide 2-amino—5-(p-fluorophényl)-3-pyrazinecarboxylique dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides 5-aryl-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxyliques correspondants du Tableau III ci-aprèb. 30 Tableau III acide 5-(p-bromophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(p-chlorophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(m-nitrophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(p-nitrophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique 35 acide 5-(o-hydroxyphényl)-2-hydroxy-3-pyi"azinecarboxylique acide 5-(p-méthylphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique 70 23325 14 2053012 acide 5-(p-méthoxyphcnyl}-2-hydroxy-3-pyraz.inecarboxylique acide 5-(3-hydroxy-4-niéthoxypliënyl)-2-hydroxy-3-pyra3inecarboxy-lique acide 5-(3 » 5-diméthoxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique 5 acide 5-(p-butylphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(2,4-diméthylphényl)-2-hydroxy-3^pyrazinecarboxyliq\3e acide 5-(p-diméthylaminophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5- ( 3,4-diéthoxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique aeide 5-(2-chloro-4-méthylphényl)-2-hydrcxy-3-pyrazinecarboxylique 10 acide 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxyliq-ae acide 5- (p-carboxyphényl) -2-hydroxy-3-pyraz,inecarboxylique acide 5-/~p-(butylthio)phényl_7-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-/~p-(éthylsulfonyl)phényl_7-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxy-lique 15 acide 5-(p-phénoxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(p-benzylphényl)-2-hydrôxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(p-phénéthylphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique. Exemple 1-4 2-amino-6-(p-fluorophényl)—4-hydroxyptéridine 20 Une solution de dichlorhydrate de 2,4,5-triamino-6- hydroxypyrimidine (4,5 g, 0,021 mole) dans de l'éthanol aqueux à 50 fo _(80 cm3) est traitée par l'acétate de sodium (13,5 g) et de la 2,2-dichloro-4'-fluoroacétophénone (4,1 g, 0,020 mole). Le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure De la 2-amino-6-25 (p-fluorophényl)-4-hydroxyptéridine se sépare sous la forme d'une matière cristalline au refroidissement. Elle est purifiée pardissolution dans de l'hydroxyde de sodium 2N chaud; filtration et acidification du filtrat au pH 2. Quand les 2,2-dihalogéno-acétophénones substituées sui-30 vantes du Tableau IV ci-après sont utilisées dans l'exemple ci- dessus à la place de la 2,2-dichloro-4'-fluoroacétophénone, on obtient les 2-amino-6-aryl-4-hydroxyptéridines correspondantes du Tableau V ci-après. Tableau IV 35 2,2-dichloro-4'-bromoacétophénone 2,2-dichloro-2',41-dibromoacétophénone 70 23325 2053012 2 2-dichlOTO-peijtafluoroacétophénone 2 2, 2',4',5'-pentachloroacétophénone 2 2- -dichloro-41 -phénylacétophénone 2 2- -dichloro-4' -chlorcacétophénone 5 2 2- -dichloro-4' -méthylacétophénone 2 2- -dichlcro-3' ,5'-dinitroacétophénone 2 2- -dichloro-4' -méthoxyacétophénone 2 2- -dichloro-4' -(méthylsulfonyl)acétophénone 2 2- -dichloro-4' -t-butylacétophénone 10 2 2- -dichloro-4: -hydroxyacétophénone 2 2- -dichloro-2' -hydroxyacétophénone 2 2- -diohloro-41 • - trifluorométhylacétophénone 2 2- -dichloro-4' -(méthylthio)acétophénone 2 2- -dichloro-2' -nitroacétophénone 15 2 2- -dichloro-3' -nitroacétopbénone 2 2- -dichloro-41 -nitroacétophénone 2 2- -dichloro-41 -phénéthylacétophénone 2 2- -3',4'-tétrachloroacétophénone 2 2- -dichloro-41 -phénoxyacétophénone 20 CL 2- -dichloro-4' -benzylacétcpbénone Tableau V 2-amino-6- (4-bromophényl) -4-hydroxypférid 5 ne 2-aiuino-6- (2,4-dibromophényl) -4-hydroxypt éridine 2-amino-6-(pentafluorophényl)-4-hydroxyptéridine 25 2-amino-6-(2,4,5-trichlorophényl)-4-hydroxyptéridine 2-amino-6- ( 4-biph.énylyl ) -4-hydroxyptéridine 2-amino-6-(4-chlorophényl)-4-hydroxyptéridine 2-amino-6-(4-méthylphényl)-4-hydroxyptéridine 2-amino-6-(3,5-dinitrophényl)-4-hydroxyptéridine 30 2-amino-6-(4-méthoxyphényl)-4-hydroxyptéridine 2-amino-6-/~4-(méthylsulfonyl)phényl7-4-hydroxyptéridine 2-amino-6-(4-t-butylphényl)-4-hydroxyptéridine 2-amino-6-(4-hyâroxyphényl)-4-hydroxjrpt éridine 2-&mino-6-(2-hydroxyphényl)-4-hydroxyptéridine 35 2-amino-6-(4-trifluorométhylphényl)-4-hydroxyptéridine 70 23325 2053012 2-aiïîino-6-j/ 4-fciéthylthio ) phényl/-4-hydroxyptéridine 2-amino-6-(2-nitrophényl)-4-hydroxyptéridine 2-amino-6-(3-nitrophényl)-4-hyûroxyptéridine 2-amino-6-(4-nitrophényl)-4-hydroxyptéridine 5 2-amino-6-(4-phénéthylphényl)-4-hydroxyptéridine 2-amino-6- (3,4-dichlorophényl) -4-hydroxypt-éridine 2-amino-6-(4-phénoxyphényl)-4-hydroxyptéridine 2-amino-6-(4-benzylphényl)-4-hydroxyptéridine La 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine peut être remplacée 10 dans l'exemple ci-dessus par le 5,6-diamino-uracile, qui, avec les 2,2-dihalogénoacétophénones substituées du Tableau IV ci-dessus, donne 3es 6-aryllumaz.ines correspondantes. Exemple 1-5 Acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxyligue 15 De la 2-amino-6-(p-fluorophényl)-4-hydroxyptéridine (3,3 g 0,013 mole) est chauffée dans un autoclave avec de l'hydroxyde de sodium 4N (32 cm3) à 1702C pendant 24 heures. La solution est diluée à l'aide d'eau (32 cm3), chauffée à 1'ébullition, filtrée et acidifiée au pH 2. L'acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-3-20 pyrazinecarboxylique précipité est recueilli par filtration et recristallisé à partir d'alcool aqueux. Quand les 2-amino-6-aryl-4-hydroxyptéridines ou 6-aryl-lumazines de l'Exemple 1-4 sont utilisées à la place de la 2-amino-6-(p-fluorophényl)-4-hydroxyptéridine dans l'exemple ci-25 dessus, on obtient les acides 5-aryl-2-hydroxy-3-pyrazine-carboxy-liques ou acides 5-aryl-2-amino-3-pyrazinecarboxyliques correspondants, respectivement. Ces derniers peuvent être transformés en acides 5-aryl-2-hydroxy-3-pyrazinecarbcxyliques correspondant par la méthode de l'Exemple 1-3• Les produits obtenus sont indiqués 30 dans le Tableau VI suivant. Tableau VI acide 5- (4-broiaophény!l)-2-hydroxy-3-pyrazineearboxylique acide 5-(2,4-dibromophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(pentafluorophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique 3 5 acide 5-(2,4,5-trichlorophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique 70 23325 17 2053012 acide 5-(4-biphcnyl)-2-hydroxy-3-pyrasinecarboxylique acide 5-(4-chlorophcnyl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(4-méthylphonyl)-2-hydroxy-3-pyrazine-carboxylique acide 5-(3,5-dinitrophényl)-2-hydroxy-3-pyrazicocarboxyliqae 5 acide 5-(4-méthoxyphényl)-2-hydroxy-3~pyrazinecarboxylique acide 5-/~4-(méthylsulfonyl)phényl_7-2-hydroxy-3-pyrazinecarbo- -xylique acide 5-(4-t~butylphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(4-hydroxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique 10 acide 5-(2-hydroxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(4-trifluorométhylphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxy-lique acide 5-/"~4-(méthylthio)phényl7~2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(2-nitrophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique 15 acide 5-(3~nitrophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(4-nitrophényl)-2-hydroxy-3-pyrazineoarboxylique acide 5-(4-phénéthylphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(4-phénoxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique 20 acide 5-(4-benzylphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique Exemple II Acide 6-aryl-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique Exemple II-1 6-(p-fluorophényl)-2-h^drox2-3-pyrazinecarboxamide 25 IHi p-fluorophénylglyoxal (5,4 g, 0,035 mole) dans de l'eau (25 cm3) est traité par du bisulfite de sodium aqueux (d=1,34, 50 cm3) et le mélange est agité pendant 45 minutes à la température ambiante. On ajoute de 1'aminomalondiamide (3,9 g, 0,033 mole) dans de l'eau1(30 cm3) et on chauffe le mélange pendant 2 heures \ 30 au bain-marie bouillant. Un précipité cristallin de 6-(p-fluoro-phényl-2-hydroxy-3-pyrazine-carboxamide se sépare et est recueilli par filtration, lavé à l'eau et à l'éthanol et séché. Le composé est purifié par recristallisation à partir d'éthanol. Quand les aryl-glyoxals de l'Exemple 1-1 (Tableau I) sont 35 utilisés à la place du p-fluorophénylglyoxal dans l'exemple précédent, on obtient les 6-aryl-2-hydroxy-3-pyrazine-carboxamides 70 23325 18 2053012 correspondants. Exemple II-2 Acide 6- (p-fluorophényl) -2~hydroxy-3--pyrazinecarboxylique Du 6-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxaaide 5 (3,7 g, 0,016 mole), de l'hydroxyde de sodium (4,0 g, 0,10 mole) et de l'éthanol (140 cm3) sont chauffés dans une bombe en acier à 1502C pendant 16 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'eau (200 cm3) et l'éthanol est éliminé par évaporation sous vide. Le mélange réactionnel'aqueux alcalin est ensuite chauffé 10 à 1'ébullition, filtré à chaud par gravité et le filtrat est acidifié au pH 4 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité d'acide 6-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique est recueilli après refroidissement et recristallisé à partir d'alcool. 15 Quand les 6-aryl-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxamides de l'exemple II-1 sont utilisés à la place du 6-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxamide dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides 6-aryl-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxyliques correspondants du Tableau VII suivant. i 20 Tableau VII acide 6-(p-bromophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(p-chlorophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(m-nitrophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(p-nitrophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique 25 acide 6-(o-hydroxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(p-méthylphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(p-méthoxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxy-lique 30 acide 6-(3,5-diméthoxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(p-butylphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(2,4-diméthylphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique . acide 6-(p-diméthylaminophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(3,4-diéthoxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique 35 acide 6-(2-chloro-4-méthylphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxy-lique 70 23325 19. 2053012 acide 6- ( p -trifluorotnéthylphényl) -2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(p-carboxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6- (p-phénoxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6- (p-benzylphériyl)-2-hydï-oxy-3-P3,rasinecarboxylique 5 acide 6-(p-phénéthylphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarooxylique. Exemple III Acid e 2-ary1-5-hydroxy-4-pyrimidinec arboxyligue Acide 2- ( p-f luorophényl ) -5-hydroxy-4-pyrirriidineearboxyIique A. Une solution aqueuse saturée (au-dessous de 5-C) de 10 chlorhydrate de p-fluorobenzamidine (préparée par la méthode décrite dans C.A. 5,0:13546) est traitée par une quantité équimolaire de glyoxal et la solution est rendue alcaline au tournesol par l'addition d'hydroxyde de potassium aqueux à 50 fo. Au bout de 15 minutes, le produit d'addition cristallin est recueilli par filtra-15 tion, soigneusement lavé à l'eau glacée et séché sous vide sur de l'acide sulfurique. B. Une solution du produit d'addition glyoxal-amidine dans l'éthanol (50 cm3/g) est traitée par un excès de 10-20 °/o d'acide glyoxylique et par l'hydroxyde de potassium aqueux à 50 fo (5 cm3/gK 20 la flacon est bien bouché et abandonné à lui-même pendant plusieurs jours à la température ambiante. La solution est rendue légèrement acide à l'aide d'acide acétique et l'acide 2-(p-fluorophényl)-5-hydroxy-4-pyrimidine-carboxylique précipité est recueilli par filtration. Le produit 25 est purifié par recristallisation à partir d'éthanol aqueux. Quand les amidines aromatiques du Tableau VIII ci-après sont utilisées à la place de la p-fluorobenzamidine dans l'exemple précédent, on obtient les acides 2-ary1-5-hydroxy-4-pyrimidine-carboxyliques correspondants du Tableau IX ci-après. 30 Tableau VIII o-chlorobenzamidine p-chlorobenzamidine m-nitrobenzamidine p-nitrobenzamidine 35 3,4-diméthylbenzamidine 70 23325 2053012 p-diméthylaminobenzamidine p- (méthylsulxonyl) benzamidine 3.5-dibroinobenzamidine 2.6-dichlorobenzamidine 5 3,4,5-triméthoxybenzamidine p-(butylth io)benzamidine p-(métby Ithio)benzamidine p-phénoxybenzamidine Tableau. IX 10 acide 2-(o-chlorophényl)-5-hydroxy-4-pyrimidinecarboxylique acide 2-(p-chlorophényl)-5-hydrcxy-4-pyrimidinecarboxylique acide 2-(m-nitrophényl)-5-hydroxy-4-pyrimidinecarboxylique acide 2-(p-nitrophényl)-5-hydroxy-4-pyrimidinecarboxylique acide 2-(p-diméthylaminophényl)-5-hydroxy-4-pyrimidinecarboxylique 15 acide 2-/~p-(méthylsulfonyl)phényl_/-5-hydroxy-4-pyrimidihe-carboxylique acide 2-(3,5-dibromophényl)-5-hydroxy-4-pyrimidinecarboxylique acide 2-(2,6-dichlorophényl)-5-hydroxy-4-pyrimidinecarboxylique acide 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-5-hydroxy-4-pyrimidine-20 carboxylique acide 2-/~p-(méthylthio)phényl7-5-hydroxy-4-pyrimidinecarboxylique acide 2-(p-phénoxyphényl)-5-hydroxy-4-pyrimidinecarboxylique Exemple IV Acide 2-aryl-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylique 25 Exemple IV-1 2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylate d'éthyle Une solutionde sodium (1,38 g, 0,06 atome-gramme) dans l'éthanol absolu (100 cm3) est traitée à l'aide de chlorhydrate de p-fluorobenzamidine (7,0 g, 0,04 mole) et de pipéridylméthy-30 lènemalonate de diéthyle / préparé par la méthode décrite par A.A. Santilli, W.F. Bruce et T.S. Osdene, J. Med. Ohem.. 7, 68 (1964)_7 (5,1 g, 0,02 mole). Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux tandis qu'on agite pendant 2 heures. On filtre le mélange, l'éthanol est éliminé du filtrat par 35 évaporation sous vide et le résidu est acidifié à l'acide acétique. 70 23325 21 2053012 Le 2-( p-f luorophényl)-4-hydroxy-5-p.vrimidinc-carboxylate d'étliyle précipité est recueilli par filtration et purifié par recristallisation à partir d'éthanol. Quand les amidines aromatiques de l'Exemple III (Tableau 5 VIII) sont utilisées à la place de la p-fluorobenzamidine dans l'exemple ci-dessus, on"obtient les 2-aryl-5-carboéthoxy-4-hydroxy-pyrimidines correspondantes. Le pipéridylméthylènemalonate de -diéthyle'peut être remplacé dans l'exemple ci-dessus par le mcrpholinylméthylène-10 malonate de diéthyle (préparé par la méthode rie A.A. Santilli et autres), 1'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle ou le sodio-oc, r -dicarboxyglutaconate d'éthyle. /~Ces derniers composés préparés par la méthode décrite par P.O. Mitten et J.C. Bardhan, J. Ghem. Soc. 123, 2179 (192317- 1 5 Exemple IV-2 Acide 2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyr±nidinecarboxylique Du 2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylate d'éthyle (2,6g, 0,01 mole) est traité par line solution d'hydroxyde de potassium (0,7 g, 0,0125 mole) dans l'alcool (12,5 cm3) pendant 20 5 heures avec chauffage au reflux. La solution est ensuite évaporée à sec sous vide, et le résidu est repris dans l'eau (25 cm3). La solution aqueuse est filtrée, le filtrat est acidifié à l'acide chlorhydrique et l'acide 2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylique précipité est 25 recueilli par filtration et soigneusement lavé à l'eau. Le produit est purifié par recristallisation à partir d'alcool. Quand.les 2-aryl-5-carboéthoxy-4-hydroxypyrimidines de l'exemple IV-1 sont utilisées dans l'exemple ci-dessus à la place du 2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylate d'éthyle, on 30 obtient les acides 2-aryl-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxyliques correspondants du Tableau X suivant. Tableau X acide 2-(o-chlorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylique acide 2-(p-chlorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylique 70 23325 22 2053012 acide 2-(m-nitrophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinec&rboxylique acide 2- (p-nitrophényl ) -4-hydroxy-5-pyrirniuinocarboxylique acide 2- (3,4-diméthylphényl)-4-hydroxy-5~pyrimidinecarboxylique acide 2-(p-diméthylaminophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylique 5 acide 2-/~~p-(méthylsulfonyl)phényl7-4-hydroxy-5-pyrimidinecarbo-xylique acide 2-(3,5-dibromophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarbcxylique acide 2-(2,6-dichlorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylique acide 2-(3,4,5-triméthoxyphériyl)-4-hydroxy-5-pyrimiàinecarboxylique 10 acide 2-/~~p-(butylthio)phényl7-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylique acide 2-/~p-(méthylthio)phényl7-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylique acide 2-(p-phénoxyphényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylique. Exemple IV-3 5-cyano-2-(p-fluorophényl)-4-hydroxypyrimiding 15 Une solution de sodium (805 mg, 0,035 atome-gramme) dans l'éthanol absolu (100 cm3) est traitée d'abord à l'aide de chlorhydrate de p-fluorobenzamidine (2,4 g, 0,014 mole) et ensuite, après quelques minutes, à l'aide d1éthoxyméthylène-cyanoacétate d!éthyle (2,4 g, 0,014 mole). Le mélange réactionnel est chauffé au 20 reflux avec agitation pendant 2 heures et ensuite abandonné à lui-même pendant toute une nuit à la température ambiante. On ajoute de l'eau (50 cm3) et le mélange est neutralisé à l'acide acétique. Le précipité de 5-cyano-2-(p-fluorophényl)-4-hydroxypyrimidine est recueilli par filtration et purifié par 25 dissolution dans l'hydroxyde d'ammonium concentré, avec ensuite acidification à l'acide acétique. Quand les amidines aromatiques de l'Exemple III (Tableau VIII) sont utilisées à la place de la p-fluorobenzamidine dans cet exemple, on obtient les 2-aryl-5-cyano-4-hydroxypyrimidines 30 correspondantes. Exemple IV-4 Acide 2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylique Un mélange de 5-cyano-2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-pyrimi-dine (2,2 g, 0,01 mole) et d'acide chlorhydrique concentré (10 cm3) 70 23325 2053012 est chauffé au reflux pendant 2 houx-as. On le laisse ensuite refroidir et on le verse sur de la glace pilée (50 g environ). Le précipité est recueilli par filtration et soigneusement lavé à 1'eau froide. 5 Le précipité est traité par un léger excès d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 Jo, la solution est filtrée et le filtrat est acidifié à l'acide chlorhydrique pour donner l'acide 2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylique. Le produit,recueilli par filtration,est lavé à l'eau et recristàllisé à partir 10 d'alcool. Quand les 2-aryl-5-cyano-4-hydroxypyrimidines de l'Exemple IV-3 sont utilisées à la place de la 5-cyano-2-(p-fluorophényl)-4-hydroxypyrimidine dans l'exemple précédent, on obtient les acides 2-aryl-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxyliques du Tableau X. 15 Préparation d'esters 4-earbométhoxy-2-(p-fluorophényl)-5-hydroxypyrimidine A un mélange d'acide 2-(p-fluorophényl)-5-hydroxy-4-pyrimi-dinecarboxylique (3,5 g, 0,015 mole) et de méthanol absolu (4,8 g, 6,1 cm3, 0,15 mole), on ajoute lentement, en agitant, de l'acide 20 sulfurique concentré (0,6 cm3)• Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 8 heures. Le méthanol en excès est éliminé par évaporation sous vide et on traite le résidu, en l'agitant, à l'aide d'eau glacée (25 cm3). La 4-carbométhoxy-2-(p-fluorophényl)-5-hydroxypyrimidine est re-25 cueillie par filtration, soigneusement lavée à l'eau froide et sé-chée. Elle est purifiée par recristallisation à partir d'alcool aqueux. Quand l'acide 2-(p-fluorophényl)-5-hydroxy-4-pyrimidine-carboxylique du mode opératoire ci-dessus est remplacé par l'un 30 quelconque des acides carboxyliques de la présente invention, on prépare l'ester de méthyle correspondant. Quand le méthanol dans le mode opératoire ci-dessus est remplacé par d'autres alcools appropriés comme l'éthanol, le pro-panol, 1'isopropanol, le butanol, 1'isobutanol, le tert-butanol, le 70 23325 24 2053012 2-niéthoxyéthanol ou le 2-éthoxyétharïol, on prépare l'ester correspondant. Une liste représentative des esters ainsi préparés est donnée ci-après. 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-3-pvraz inecarboxylate de méthyle 5 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxy-3-pyrazinecarboxylate de méthyle 5- (p-flu or ophényl ) - 2-rn é t h oxy-3 ~ py r a a in e c ar b oxy 1 at e d e méthyle 5-(p-méthoxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylate de propyle 5-(p-trâfl.uoroiaéthylphényl)-2-acétoxy-3-pyrâzinecarboxylate de t-butyle 10 5-(2-nitrophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylate de méthyle 6-(p-fluorophényl)-2-acétoxy-3-pyrazinecarboxylate de t-butyle 6-(o-hydroxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylate de méthyle 6- (2,4-diméthylphényl)-2-méthoxy-3-pyrazinecarboxylate de 2-métho-xyméthyle 15 6-j/-p-(éthylthio)phényl7-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylate d'éthyle 2-(p-fluorophényl)-5-hydroxy-4-pyriinidineearboxylate de propyle 2-(p-fluorophényl)-5-acétoxy-4-pyriiaidinecarboxylate de 2-éthoxy-éthyle 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-5-méthoxy-4-pyrimidinecarboxylate de 20 méthyle 2-(p-fluorophényl)-4-acétoxy-5-pyrimidinecarboxylate d'isopropyle 2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylate de méthyle 2-(2,6-dichlorophényl)-4-méthoxy-5-pyrimidinecarboxyla'oe de t-butyle 25 2-(p-diiaéthylaiiiinophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylate de méthyle 2-/~p-(méthylsulfonyl)phényl7-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylate de méthyle. Préparation da dérivés alcoxylés 30 Acide 2-(p-fluorophényl)-5-méthoxy-4-pyriniidinecarboxylique De la 4-carbométhoxy-2-(p-fluorophényl)-5-hyàroxypyriraidine (2,5 g, 0,10 mole), du sodium (230 mg, 0,010 atome-gramme) dans du méthanol anhydre (10 cm3) et de 1'iodure de méthyle (1,6 g, 0,011 mole) sont chauffés ensemble au reflux pendant plusieurs 35 heures, le méthanol est éliminé par évaporation sous vide et le ré- 70 23325 2053012 sidi.i est traité à l'eau (25 cnrj). On alcalinise le mélange à l'aide d'hydroxyde de sodium pour assurer la dissolution de la matière de départ inaltérée et ensuite on le traite par extraction à l'éther (2 x 2.5 ciaj) . Les extraits éthérés combinés sont séchés 5 sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés sous vide pour donner de 3_a 4 ~ c arb om é t h o xy- 2 - ( p- f lu o r o ph ény 1 ) ~ 5 -m é t ho xy py r im i d in e. Le méthoxy-ester est hydrolyse à l'aide d'hydroxyde de potassium méthanolique selon le mode opératoire de l'Exemple IV-2 pour donner l'acide 2-(p-fluorophényl)-5-méthoxy-4-pyrimidine-10 carboxylique. Le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent peut être utilisé pour la préparation d'autres acides alcoxy-carboxyliques en substituant l'ester d'acide hydroxy-carboxylique approprié à la 4-carbométhoxy-2-(p-fluorophényl)-5-hydroxy-pyrimidine et 1'halo-15 génure d'alcoyle approprié à l'iodure de méthyle. Une liste représentative de produits est donnée ci-après. acide 2-(p-chlorophényl)-5-benzyloxy-4-pyrimidinecarboxylique acide 2-(3,4-diméthyIphényl)-5-méthoxy-4-pyrimidinecarboxylique acide 2-(2,6-dichlorophényl)-5-allyloxy-4-pyrimidinecarboxylique 20 acide 2-/~p-(méthylsulfonyl)phényl7-5-phénéthoxy-4-pyrimidine-carboxylique. acide 2-/~p-(méthylthio)phényl7-5-méthoxy-4-pyriniidinecarboxylique. Acide 4-éthoxy-2-(p-fluorophényl)-5-pyrimjdinecarboxylique A. 4-chloro-2-(p-fluorophényl)-5-pyrimidinecarboxylate d'éthyle 25 De l'acide 3-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidine- carboxylique (14,3 g, 0,05 mole) est traité par 1'oxychlorure de phosphore (20 g, 0,13 mole). Au mélange, du pentachlorure de phosphore finement pulvérisé (21 g, 0,10 mole) est ajouté par petites portions. Après cessation du dégagement d'acide chlorhydrique, 30 le mélange est chauffé au bain-marie bouillant pendant 1 heure. L'oxychlorure de phosphore en excès est éliminé par évaporation sous vide et le sirop résiduel est versé sur de la glace pi-lée (50 g environ). Le mélange est traité par extraction au chloroforme (3 x 50 cm3), les extraits combinés sont lavés à l'eau, séchés 35 sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et évaporés pour donner du 4-chloro-2-(p-fluorophényl)-5-pyrimidinecarboxylate d1éthyle. 70 23325 26 2053012 B. 4-éthoxy-?-( p-f luorophényl)-5-pyyiT.iidinecarboxylate d ' éthyle A une solution de sodium (2,3 g, 0,10 atome-gramme) dans l'éthanol absolu (100 cm3), on ajoute du 4-chloro-2-(p-fluoro-phényl)-5-pyrimidine-carboxylate d1éthyle (0,01^ mole). La solution 5 est chauffée au reflux pendant 1,5 heure. Après neutralisation par passage de 00^ gazeux sec et centrifugatiôn, la solution résultante est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau et traité par extraction à l'éther. La couche éthérée est lavée à l'eau, séchée sur NaoS0^ et évaporée. La récristallisation du 10 résidu à partir d'acétone aqueuse donne du 4-éthoxy-2-(p-fluorophényl) -5-pyrimidine-oarboxylate d'éthyle. C. Acide 4-éthoxy-2-(p-fluorophényl)-5-pyrimidine-carboxylique L'éfchoxy-ester est hydrolysé à l'aide d'hydroxyde de potassium alcoolique selon le mode opératoire de l'Exemple IV-2 pour 15 donner l'acide 4-éthoxy-2-(p-fluorophényl)-5-pyrimidine-carboxy-lique. L« mode opératoire décrit dans l'exemple précédent peut être utilisé pour la préparation d'autres acides alcoxy-carboxyliques en substituant l'ester d'acide hydroxy-carboxylique" approprié. Une 20 liste représentative des produits est donnée ci-dessous. acide 6-(p-fluorophényl)-2-méthoxy-3-pyrazinecarboxylique acide 2-(p-fluorophényl)-5-méthoxy-4-pyrimidinecarboxyldque acide 2-(p-fluorophényl)-4-méthoxy-5-pyrimidinecarboxylique acide 5-(p-chlorophényl)-2-méthoxy-3-pyrasinecarboxylique 25 acide 5-(m-nitrophényl)-2-éthoxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(p-méthylphényl)-2-allyloxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(p-méthoxyphényi)-2-benzyloxy-3-pyraziaecarboxylique acide 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-phénoxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(5,5-dinitrophényl)-2-méthoxy-3-pyrazinecarboxylique 30 acide 5-(4-méthylsulfonylphényl)-2-méthoxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(p-bromophényl)-2-méthoxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(m-nitrophényl)-2-propoxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(3,5-diméthoxyphényl)-2-vinyloxy-3-pyrazinecarboxylique ac id e 6-(p-diméthylaminophény1)-2-benzyloxy-3-pyrazinec arb oxylique 35 acide 6-(p-butylthiophényl)-2-éthoxy-3-pyrazinecarboxylique acide 2-(o-chlorophényl)-4-méthoxy-5-pyrimiainecarboxylique acide 2-(p-nitrophényl)-4-éthoxy-5-pyrimidinecarboxylique 70 23325 27 2053012 acide 2- (p-fluorophc5nyl)-4-bcn;jyloxy-5-pyriïnidiïiecarboxylique acide 2- ( p-fluorophéuyl ) - 4 - al ly lo >:y- 5 - py r im i d in e e ar b o >:y 1 i qu e acide 2- (3, 4,5--triméthoxyphényl)~4-Eiéthoxy-5-pyriraidineca.rboxylique Préparation de -dérivé» acyloxy Acide 5-acé toxy-2-(p-fluor ophényl)-4-pyriinidinGca.rboxylique De 1' acide 2- (p-fluoroph(kiyi)-5---hydroxy-4-pyrimidine-carboxylique (3,5 g, 0,015 mole) est traité par l'anhydride acétique (3,1 g, 0,030 mole) et une quantité catalytique d'acide sulfurique concentré (1 goutte), le mélange est chauffé au bain-marie bouil-10 lant, avec agitation fréquente, pendant 30 minutes et il est ensuite évaporé à sec sous vide pour donner l'acide 5-acétoxy-2-( p-ÇLuor ophényl) -4-pyrimidinecarboxylique -, Quand 1'acide 2-(p-fluorophényl)-5-hydroxy-4-pyrimidine-carboxylique est remplacé dans l'exemple ci-dessus par l'un quel-15 conque des acides hydroxycarboxyliques de la présente invention, on prépare l'acide acétoxycarboxylique correspondant. Une liste représentative de ces produits est donnée ci-après. acide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxy-3-pyrazineearboxylique acide 6-(p-fluorophényl)-2-acétoxy-3-pyrazinecarboxylique 20 acide 2-(p-fluorophényl)-4-acétoxy-5-pyrimidinecarboxylique acide 5-(o-hydroxyphényl)-2-acétoxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(2,4-diméthylphényl)-2-acétoxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(p-trifluorométhylphériyl)-2-acétoxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(p-chlorophényl)-2-acétoxy-3-pyrazinecarboxylique 25 acide 5-(pentafluorophényl)-2-acétoxy-3-pyra.zinecarboxylique acide 5-(2-nitrophényl)-2-acétoxy-3-pyrazinecarboxylique acide 5-(3-nitrophényl)-2-acétoxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(p-chlorophényl)-2-acétoxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(p-diméthylaminophényl)-2-acétoxy-3-pyrazinecarboxylique 30 acide 6-(p-méthoxyphényl)-2-acétoxy-3-pyrazinecarboxylique acide 6-(p-butylthiophényl)-2-acétoxy-3-pyrazinecarboxylique acide 2-(3,4-diméthylphényl)-5-acétoxy-4-pyrimidinecarboxylique acide 2-(p-méthylsulfonylphényl)-5-acétoxv-4-pyrimidinecarboxylique acide 2-(p-chlorophényl)-5-acétoxy-4-pyrimidinecarboxylique 35 acide 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-5-acétoxy-4-pyrimidinecarboxylique acide 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-acétoxy-5-pyrimidinecarboxylique 70 23325 28 2053012 acide 2-(p-nitrophényl)-4-acétoxy-5-pyrimidinecar'boxylique acide 2-(2, 6-dichlor ophényl )-4-&cét oxy-5-pyriiiiidinec arboxylicvue acide 2-(m-nitrophényl)-4-acétoxy-5-pyrimidinecarboxylique Quand l'anhydride acétique est rc-mplacé dans l'exemple ci-5 dessus par l'anhydride propionique, 1'anhydride butyrique, l'anhydride isobutyrique, l'anhydride valérique, l'anhydride benzol!que ou l'anhydride phénylacétique, on obtient l'acide acyloxycarboxylique correspondant. Préparation d'amides 10 2- (p-fluorophén3''l)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxamide De la 5-carbométhoxy-2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-pyrimidine (?,5 g, 0,010 mole) est chauffée au reflux pendant 1 heure avec du méthanol (5 cm3) et de l'hydroxyde d'ammonium concentré (15 cm3). On ajoute du méthanol (10 cm3) à la solution chaude, qui est en-15 suite traitée au charbon, filtrée et complètement refroidie. Le 2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxamide est recueilli par filtration et recristallisé à partir d'alcool aqueux. Quand la 5-carboniéthoxy-2-(p-fluorophényl-4-hydroxy-pyrimi-dine du mode opératoire ci-dessus est remplacée par l'un quelconque 20 des esters de la présente invention, on prépare le carboxamide correspondant . N, K-diéthyl 2- ( p-f luorophényl ) -4-hydroxy- 5-pyrimidine- carboxamide De l'acide 2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidine-25 carboxylique (3,5 g, 0,015 iaole) est ajouté progressivement à une solution chauffée au reflux de chlorure de thionyle (3,6 g, 0,03 mole) dans le benzène (15 cm3)- Quand l'addition est complète, on continue à chauffer au reflux pendant 30 minutes. On laisse refroidir le mélange et on y ajoute une solution 30 de diéthylamine (1,3 g, 0,18 mole) dans du benzène (15 cm3). Le mélange est agité énergiquement, chauffé brièvement au bain-marie bouillant et refroidi. Le lï,îî-diéthyl 2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxamide est recueilli et purifié par recristallisation à partir d'alcool aqueux. 35 Quand l'acide 2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidine carboxylique du mode opératoire ci-dessus est remplacé par l'un 70 23325 29 2053012 quelconque des acides carboxyliques de. la présente invention} on prépare le N,K-diéthylcarboxa.mide correspondant. Quand la diéthylamine de l'exemple ci-dessus est remplacée par d'autres aminés primaires ou secondaires appropriées comme la 5 ci othy lamine, 1' (5thylamine, la méthyléthylamine, la benzylamine, l'aniline, la diméthylamine, la dipropylamine, la cyclopropylamine, la cyclohexylamine, la dibenzylamine, la pipéridine. la morpholine, la pipérazine, l'homopipérazine ou 3 a pyrx-olidine, on prépare l'amide correspondant. Une liste représentative d'amides ainsi pré-10 parés est donnée ci-après. 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxamide 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxy-3-pyrazinecarboxamide N,N-diméthyl-5-(p-chlorophényl)-2-méthoxy-3-pyrazinecarboxamide N-pipérazino-5-(2,4-diméthylphényl)-2-hydroxy-3-pyra2;inecarboxamide 15 N-éthyl-5-(p-méthoxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxamide 6-(p-f luorophényl )-2-hydroxy-5-pyrasitiecarboxamide N,N-diéthyl 6-(p-fluorophényl)-2-acétoxy-3-pyrazinecarboxamide N-morpholino 6-(p-nitrophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxamide N-cyclopropyl 6-(p-méthylphényl)-2-Gthoxy-3-pyrasinecarboxami.de 20 N-benzyl 6-(p-chlorophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxamide 2- (p-f luor ophényl)-5-hydr oxy-4-pyrimidinecarboxa.mide 2-(o-chlorophényl)-5-acétoxy-4-pyrimiainecarboxamide N,N-diméthyl 2-(p-diméthylaminophényl)-5-méthoxy-4-pyrimidine-carboxamide 25 N-phényl 2-(p-nitrophényl)-5-hydroxy-4-pyrimidine-carboxamide N-pipérazino 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-5-acétoxy-4-pyrimidine-carboxamide 2-(2,6-dichlorophényl)-5-benzyloxy-4-pyrimidinecarboxamide 2-(p-méthylthiophényl)-5-hydroxy-4-pyrimidinecarboxamide 30 N-méthyl 2-(p-fluorophényl)-4-acétoxy-5-pyrimidinecarboxamide N,N-dibenzyl 2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxamide 2-(p-méthylsulfonylphényl)-4-propoxy-5-pyrimidinecarboxamide N-pyrrolidino 2-(3,4-diméthylphényl)-4-phénoxy-5-pyrimidine-carboxamide 35 2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyrinàâinccci.rboxamide 70 23325 2053012 Préparation de sels 6- ( p-f luorophényl ) -2-hydroxy-3-pyrazin.ecarboxy.lat e de sodium A une solution de 0,001 mole d'hydroxyde de sodium dans 5 15 cm3 d'eau, on ajoute 0,001 mole d'acide 6-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylique dans 10 cm3 d'éthanol. Le mélange est agité et chauffé pendant deux heures et évaporé sous vide pour donner le 6-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylate de sodium. 10 Quand un équivalent d'hydroxyde de potassium, de carbonate de lithium, d'hydroxyde d'aluminium, de carbonate de sodium ou d'hydroxyde de calcium est utilisé à la place de l'hydroxyde de sodium, on prépare le sel correspondant. Quand l'acide 6-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-3-pyrazine-15 carboxylique du mode opératoire ci-dessus est remplacé par l'un quelconque des acides carboxyliques de la présente invention, on prépare le sel correspondant. Quand deux équivalents des bases ci-dessus sont utilisés dans les exemples ci-dessus, on prépare le sel dibasique. Les 20 exemples non limitatifs suivants illustrent la transformation mutuelle ou l'introduction de groupes fonctionnels que l'on peut effectuer à divers stades de la préparation des produits finals. 6-(o-hydroxyphényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylate de méthyle 25 Un mélange de 6-(o-aminophényl)-2-hydroxy-3-pyrazine- carboxylate de méthyle (0,2 mole), d'eau (600 cm3) et d'acide sul-furique concentré (25 cm3) est refroidi à 102C et on ajoute progressivement une solution de nitrite de sodium dans un minimum d'eau.-Quand on décèle la présence d'acide nitreux libre (papier iodo-30 amidonné), on arrête l'addition et on laisse réchauffer le mélange de diazotation à la température ambiante, puis on le chauffe au bain-marie bouillant jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'azote. Le mélange est refroidi, traité par extraction soigneuse au chloroforme, la couche chloroformique combinée est séchée, et 35 concentrée à un résidu ; on ajoute du méthanol (300 cm3) plus 0,5 cm3 70 23325 31 2053012 d'acide sxilfurique- concentré, on chauffe le mélange douce: ient pendant plusieurs heures, puis on le concentre sous vide pour éliminer la majeure partie du méthanol. Le résidu est partagé entre le chloroforme et une solution diluée de bicarbonate de sodium, la couche 5 chloroformique est sochée, filtrée et concentrée à un résidu. La chromâtographié du résidu .sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-100 $ en volume d'éther) comme éluant donne le 6-(o-hyaroxy-phényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylate de méthyle. 10 5-(p-aminophényl)-2-hydroxy-3-pyrazinecarboxylate de pi éthyle 1 i i.I i.i i i. 11 i 1 ) Un mélange de 5-(p-nitrophényl)-2-hydroxy-3-pyrasine^ carbpxylate de méthyle pur (0,01 mole) dans un mélange méthahol-dioxanne (1:1) (200 cm3 environ) est mis à réagir avec de 1/hydrogène à la température ambiante (2,8 lcg/cm2) en présence d'i|n cata-15 lyseur à 10 fo de Pd sur 0 (1,0 g). Le mélange est filtré, 3_e gâteau est bien lavé au méthanol, le filtrat est évaporé sous viçle, le résidu est chromâtographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-30 /a en volume de méthanol) comme éluant pour donner le 5-(p-aminophényl)-2-20 hydroxy-3-pyrazinecarboxylate de méthyle. / 2- (p-méthylthiophényl) -4-hydroxy- 5-pyrim.idineearboxylate de méthyle Un mélange de 2- (p-mercaptophényl )-4-hydro^cy-5-pyrimidine-carboxylate de méthyle (0,01 mole) dans line solution aqueuse de 25 K0H désaérée (0,01 mole) est traitée au sulfate de diméthyle (0,012 mole) à la température ambiante pendant une heare, le mélange- est acidifié, soumis à une extraction soigneuse à l'éther et les extraits éthérés sont chromâtographiés sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-30 $ en volume 30 d'éther) comme éluant ; on obtient ainsi du 2-(p-méthylthiophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylate de méthyle. Acide 2-(p-méthylsulfinylphényl)-5-acétoxy-4-pyrimidine- carboxylique A une solution glacée d'acide 2-(p-méthylthiophényl)-5-35 acétoxy-4-pyrimidinecarboxylique (0,01 mole) dans un mélange métha- bad original 70 23325 52 2053012 nol-acétone, on ajoute une solution de métapérioâate de sodium (0,01 mole) dans vin minimum d'eau et le mélange est agité à 0-8^0 jusqu'à ce que la précipitation de l'iodate de sodium soit terminée. l'iodate est séparé par filtration, les solvants sont éliminés sous vide et le résidu est repris dans du chloroforme et de l'éther Les extraits organiques combinés sont séchés, filtrés et concentrés La purification de l'acide 2-(p-méthylsulfinylphényl)-5-acétoxy-4-pyrimidinecarboxylique est effectuée par recristallisation ou chromatographie (gel de silice) de son ester de méthyle. BAD ORIGINAL 23325 2053012 Revendications Un composé de formule : R—2^" AuT- 01 -COX dans laquelle -COX et -OY sont en position ortlxo l'un par rapport à l'autre et /~Ar_7 est en position para par rapport à -COX ou -OY ; et où Z~Ar_7 est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, un halogène, un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfc-nyle, alcoylsulfinyle, sulfonamido ou sulfinylamido; X est -OH, -KHg ou un radical alcoylamino, dialcoyl amino, cycloalcoylamino, N-hétérocyclo, alcoxy, aralcoxy ou OM, où M est un métal alcalin ou alca-lino-terreux ou l'aluminium ; et Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; avec la condition que R et Y ne peuvent pas être tous deux de l'hydrogène quand X est OH. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend des dérivés d'acides 2-aryl-5-hydroxy-4-pyrimidine-carboxyliques de formule : 70 23325 34 2053012 coca OY R- fT -±Âr/ dans laquelle : Z~Ar7 est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quel-5 conque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, aieoy.'Iamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfo-10 nyle, aieoylsulfinyle, sulfonamido ou sulfinylamido ; Y est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; avec la condition que Y et R ne peuvent pas être tous deux de l'hydrogène en même temps. 15 3. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend des dérivés d'acides 2-aryl-4-hydroxy-5-pyrimidine-carboxyliques de formule : OY R ^Ir7 W Xn COOH I X^ dans laquelle : &7 est n'importe quelle structure du genre aromatique 20 de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; 70 23325 35 2053012 R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio, aieoylsulfonyle, 5 aieoylsulfinyle, sulfonamido ou sulfinylamido ; Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle, avec la condition que R et Y ne peuvent pas être tous deux de l'hydrogène en même temps. 10 4. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que c'est l'acide 2-(p-fluorophényl)-5-hydroxy-4-pyrimidine-carboxylique. 5. Un composé selon la revendication- 2, caractérisé en ce que c'est l'acide 2-(p-fluorophényl)-5-acétoxy-4-pyrimidine- 15 carboxylique. 6. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que c'est 1'acide 2-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylique . 7. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que c'est 20 1'acide 2-(p-fluorophényl)-4-acétoxy-5-pyrimidinecarboxylique. 8. Un composé de formule : .OY R -£k£h -cox dans laquelle -00X et -OY sont en position ortho l'un par rapport à l'autre et £kr] est en position para par rapport à -COX ou à -OY ; et où 25 Z~Ar7 est n'importe quelle structiire du genre aromatique de type benzénoïde,ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être en une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, un 30 halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alco- BAD ORIGINAL 23325 36 2053012 xy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylanino, acylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylsulfinyle. sulfonamido ou suli'inylamido ; X est -OH, ou un radical alcoylamino, dialcoyl amino, cyc3.0alc0ylamixi0, K-hétérocyclo, alcoxy, aral-coxy ou OM, où M est un métal alcalin ou alcalino-terreux ou l'aluminium ; et Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; avec la condition que R et Y ne peuvent pas tous deux être de l'hydrogène quand X est -OH. Un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il comprend des dérivés d'acides 2-aryl-5-hydroxy-6~pyrazine-carboxyliques de la formule : aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoyl-sulfinyle, sulfonamiao ou sulfinylamido ; Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle, avec la condition que R et Y ne peuvent pas être tous deux de l'hydrogène en même temps. . Un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il comprend des dérivés d'acides 2—aryl-6-hydroxy-5-pyrazinecarbo-xyliques de formule : dans laquelle : £~krj est n'importe quelle structure du genre bad original 70 23325 37 2053012 -COOH R-—-£k£l-^^ • OY dans laquelle : '/"Ar7 est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quel-5 conque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfo-10 nyle, alcoylsulfinyle, sulfonamido ou sulfinylamido ; Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; avec la condition que R et Y ne peuvent pas être tous deux de 1 'hydi-ogène en même temps. 15 11. Un composé selon la revendication 9, qui est l'acide 2-(p-fluo-rophényl)-5-hydroxy-6-pyrazinecarboxylique. 12. Un composé selon la revendication 9, qui est l'acide 2-(p-fluorophényl) -5-acétoxy-6-pyrazinecarboxylique. 13. Un composé selon la revendication 10, qui est l'acide 2-(p-20 fluorophényl) -6-hydroxy-5-pyra'zinecarboxylique. 14. Un composé selon la revendication 10, qui est l'acide 2-(p-fluorophényl)-6-acétoxy-5-pyrazinecarboxylique. 15. A titre de médicament nouveau, convenant au traitement de l'inflammation, un composé de formule : R ^Ar7~ /X' 0Y -COX 70 23325 33 2053012 dans laquelle -COX et -OY sont en position ox-tho l'un, par rapport à l'autre et L Ar7 est en position para par rapport à -COX ou à -OY ; et où [~Av7 est n'importe quelle structure du genre aromatique 5 de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plu sieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; s R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, 10 alcoxy, acyloxy, nitro. amino, alcoylamino, dialcoyl amino, acylamino, mercapto, alcoyl thio, 3.1coylsul-fonyle, alcoylsulfinyle, sulfonamido ou sulfinylamido X est -OH, -NHg ou un radical alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoylamino, W-hétérocyclo, alcoxy, aral-15 coxy ou OM, où M est un métal alcain ou alcalino ter r eux ou 1'aluminium ; et Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; avec la condition que R et Y ne peuvent pas être tous deux 20 de l'hydrogène quand X est -OH. 16. À titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il correspond à la formule : C00H — 0Y R 3Çkrjf A/ dans laquelle : £~hxj est n'importe quelle structure du genre aromatique 25 de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une posit:• - quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alco- 70 23325 2053012 xy, acyloxy, nitro, praino, alcoylamino, dialcoylaxaino, acylamino, jaercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoyl-sulfinyle, sulfonamido ou sulfinylamido ; Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; avec la condition que R et Y ne peuvent pas être tous deux de l'hydrogène en même temps. 17. A titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il correspond à.la formule : OY Tuf ^—COOH R 10 dans laquelle : est n'importe quelle structure dii genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; 15 R est .de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylsulfinyle, sulfonamido, ou sulfinyl-20 amido ; Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, . aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; avec la condition que R et Y ne peuvent pas être tous deux de l'hydrogène en mêioe temps. 25 18. A titre de médicament nouveau selon la revendication 16, l'acide 2-(p-fluorophényl)-5-hydroxy-4-pyrimidlnecarboxylique. 19. A titre de médicament nouveau selon la revendication 16, l'acide 2-(p-fluorophényl)-5-acétoxy~4-pyrimidinecarboxylique. BAD ORIGINAL 70 23325 -iu 2053012 20. À titre de ncdicaaient nouveau selon. 3a revendication 1?. l'acidc 2- (p-fluorophényl)-4-fcydroxy~5-p;yT:Liiiûinecarbo::iylique. 21. À titre de médicament nouveati selon la revendication 17, 3.' acide 2-(j>-fluorophényl)-^-acétoxy-5-pyriraidinecarbo:iylicue. 22. A titre de médicament nouveau convenant au traitement de l'inflammation, un composé de formule : R OY -COX dans laquelle -COX et -OY sont en position ortho l'un par rapport à l'autre et £~krj est en position para par rapport à -COX ou à -OY ; fat où 10 £~krj est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, eu non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, un 15 halogène ou un groupe halogénoalcoyle,hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoyl thio, alcoylsulf ony3_e, aieoylsulfinyle, sulfonamido ou sulfinylamido ; X est -OH,"-KH;, ou un radical alcoylamino, dialcoylamino, 20 cycloalcoylamino, fî-hétérocycle, alcoxy, aralcoxy ou OM, où M est un métal alcalin ou alcalino-terreux ou l'aluminium ; et Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; avec la 25 condition que R et Y ne peuvent pas être tous deux de l'hydrogène quand X est -011. 23. A titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il correspond à la formule : BAD ORIGINAL 70 23325 41 2053012 E 2^6x7 -OY -COOH 10 15 dans laquelle : . r**j est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non., contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, uxl radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, alcyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylsulfinyle, sulfonamido ou sulfinylamido ; et Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; avec la condition que R et Y ne peuvent pas être toiîs deux de l'hydrogène en même temps. 24. À titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il corx-espond à la formule : -G00H R £k£J dans laquelle : JjLvJ est n'importe quelle structure du genre aromatique -de 20 type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; BAD ORIGINAL 70 23325 42 2053012 R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, roercapto, alcoylLliio, alcoylsulfonyle, 5 aieoylsuifinyle, sulfonamido, ou sulfinylamido ; et T est de l'hydrogène ou an radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; avec la condition que R et Y ne peuvent pas être tous deux de l'hydrogène en même temps. 10 25. A titre de médicament nouveau selon la revendication 23, 1* acide 2-(p-fluorophényl)-5-hydroxy-6çyrazinecarboxylique. 26. A titre de médicament nouveau selon la revendication ?3, 11 acide 2-(p-fluorophényl)-5-acétoxy-6pyrazinecarboxylique. 27. A titre de médicament nouveau selon la revendication 24, 15 l'acide 2-(p-fluorophényl)-6-hydroxy-5-pyrazinecarboxylique. 28. A titre de médicament nouveau selon la revendication 24, 1'acide 2-(p-fluorophényl)-6-acétoxy-5-pyrasinecarboxylique. 29. Un procédé de préparation d'un composé de formule : COOH R- $r7 N xi—OH I dans laquelle : 20 /Âr7 est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un 25 groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylsulfinyle, sulfonamido ou sulfinylamido ; caractérisé en ce qu'on fait réagir une benzamidine substituée BAD ORIGINAL 70 23325 43 2053012 avec le glyoxal en solution alcaJine, puis on traite par l'acide giyoxylique le produit d'addi%ion {OLyoxal-aisidine forr.o. 30. Un procédé de préparation d'un composé de formule : R- OH • G 0011 7Às^ •£/ dans laquelle : «■ . - _ 5 /Ar/ est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un 10 groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, aieoylsulfinyle, sulfonamido ou sulfinylamido ; caractérisé en ce qu'on fait réagir une bensamidine substituée 15 avec un pipéridylméthylènemalonate de dialcoyle dans un milieu alcoxyde métallique, en effectuant ensuite une hydrolyse. 31 • Un procédé de préparation d'un composé de formule : 0H N V- C00H dans laquelle : £krj est n'importe quelle structure du genre aromatique de 20 type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; BAD ORIOINA 70 23325 J 't' i - 2053012 5 R est un radical alcoyle, alcényle, vu halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcozy, acyloxy, nitro amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio ? alcoylGùlf onyle, alcoylsulf .inyle, sulfonamido ou sulfinylamido ; caractérisé en ce qu'on condense une benzamidine substituée avec un al c oy laïc o xymo thy1ènecyanoae é t at e dans un milieii alcoxyde métallique, en effectuant ensuite une hydrolyse. 32. Un procédé de préparation d'un composé de formule : P" AT V —COOH OH 10 dans laquelle : BsJ est n'importe quelle structure-du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; 15 R est un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, aieoylsulfinyle sulfonamido ou sulfinylamido ;• 20 caractérisé en ce qu'on condense 1'aminomalonamidamidine avec un aryl-glyoxal, on hydrolyse l'amide formé et on diazote l'a-mine . 33. Un procédé de préparation d'un composé de formule : R £Ar s. NS—COOH V .4 xir/ -0H BAD ORIGINAL 23325 « 2053012 dans laquelle : /Âr/ est n'importe quelle structure du geiixe aromatique de type benzénoïde,ou non, contenant xm ou plusieurs substituants E qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est un radical alcoyle, alcényle, un halogène, un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, 3.1coxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio. alcoylsulfonyle, alcoylsulfi-nyle, sulfonamido ou sulfinylamido ; caractérisé en ce qu'on condense la 2,4,5-triamino-6-hydroxy-pyrimidine avec une 2,2-dihalogénoacétophénone, avec ensuite r un chauffage à des températures élevées dans un milieu basique. Un procédé de préparation d'un composé de formule : R w V—COOR -OH dans laquelle : fk£J est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est un radical alcoyle, alcényle, ion halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylsulfinyle, sulfonamido ou sulfinylamido ; caractérisé en ce qu'on condense le 5,6-diamino-uracile avec une 2,2-dihalogénoacétophénone, on chauffe la 6-aryllumazine formée à une .température élevée dans un milieu basique et on effectue une diazotation. Un procédé de préparation d'un composé de formule : BÂD ORIGINAL /U ZÏ5Z5 lt O 2053012 Jl /" ^—COOH R -fkc]' •¥' J—Oii dans laquelle : Jl£ est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quel-5 conque sur le noyau ; R est' un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialeoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, aieoylsulfinyle, 10 sulfonamido, ou sulfinylamido ; caractérisé en ce qu'on condense un aryl-glyoxal avec l'amino-malondiamide, en effectuant ensuite une hydrolyse. 36. Un procédé selon la revendication 29, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation de l'acide 2-/~p-fluorophényl7-5- 15 hydroxy-4-pyrimidinecarboxylique. 37. Un procédé selon la revendication 30, caractérisé en'ce qu'il comprend la préparation de l'acide 2-/~p-fluorophényl7-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxylique. 38. Un procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce qu'il 20 comprend la préparation de 1'acide 2-/ p-fluorophényl7-4- hydroxy-5-pyrimidinecarboxylique. 39. Un procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation de l'acide 2 p- fluor ophényl/- 5-hydr o-xy-6-pyrazinecarboxyliqu.e. 25 40. Un procédé selon la revendication 33» caractérisé en ce qu'il comprend la préparation de l'acide 2-/ p-fluorophényl7-5-hydr0-xy-6-pyrazinecarboxylique. 41. Un procédé selon la revendication 34» caractérisé en ce qu'il comprend la préparation de l'acide 2-/ p-fluorophényl7-5-hydro-30 xy-6-pyrazinecarboxylique. BAD ORIGINAL 70 23325 2053012 42. Un procédé selon la revendication- 35, caractérise en ce qu'il comprend la préparation de l'acide 'd-j_ p-f luor opl. ényl/-6-hydro-xy-5-pyras.ineearboxylique. 43- Un procédé de préparation d'un coiapocé de formule : OY K ' r —"£[''-£/ [j— f -COX 5 dans laquelle -COX et -OY sont en position ortho l'un par rap port à l'autre et [krj est en position para par rapport à -COX et -OY ; et où ZÂr7 est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs 10 substituants R qui peuvent être à une por-ition quel conque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, acyloxy, 15 nitro, amino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyie, alcoylsulfinyle, sulfonamido ou sulfinylamido ; X est -KHg ou un radical alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoylaaino, K-liétérocyclo, alcoxy, aralcoxy ou OM, où K est un métal alcalin ou alcalino-terreux ou 20 l'aluminium ; et Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; avec la condition que R et Y ne peuvent pas être tous deux de l'hydrogène quand X est OH ; 25 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : • BAD ORIGINAL 70 23325 2053012 dans laquelle R, /Ar/ et Y sont tels que définis ci-dessus avec un halcgénure d'acide minéral réactif, en traitant ensuite par un composé de formule HX où X est tel que défini ci-dessus. 44. Un procédé de prépax-ation d'un composé de formule : r OY ' — COX dans laquelle -COX et -OY sont en position ortho l'un par rapport à l'autre et /Ar7 est en position para par rapport à -COX ou à -OY ; et où /Âr7 est n'importe quelle structure du genre aromatique de 10 type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alco-15 xy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylarnino, çtcylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylsulf inyle, sulfonamido ou sulxonylamido ; X est ou un radical alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoylamino, N-hétérocyclo, alcoxy, araieoxy ou 20 OM, où M est un métal alcalin ou alcalino-terreux ou 11 aluminium ; et Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; avec la BAD ORIGINAL 70 23325 49 2053012 dation que H et Y ne peuvent pas être tous deux de l'hydrogène quand X est -OH ; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : R—^K^f-—j- COOH dans laquelle R, J_kvet Y sont tels que définis ci-dessus, ' avec un halogénure d'acide minéral réactif, en traitant ensuite par un composé de la formule HX où X est tel que défini ci-dessus . 45. Un. procédé de préparation d'un composé de formule : R- sy cox dans laquelle -COX et -OY sont en position ortho l'un par rap-10 port à l'autre et /Ar7 est en position para par rapport à -COX ou à -OY ; et où fkvj est n'importe quelle structure du genre- aromatique de type benzénoïde , ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quel-15 conque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, al-20 coylsulfinyle, sulfonamido ou sulfinylamido ; X est -OH, ou un radical alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoylamino, W-hétérocyclo, alcoxy, aralcoxy ou 70 23325 2053012 OM, où M est un métal alcalin ou alcalino-1 erreux c-u 1'aluminium ; et Y est un radical acyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : OH VX R J'Ktj — |— — — -COX dans laquelle /Âr7, R et X sont tels que définis ci-dessus avec un anhydride d'acide alcanoïque. 46. Un procédé de préparation d'un composé de formule : OY E /Âr7_|_ -COX dans laquelle -COX et -OY sont en position ortho l'un par rapport à l'autre et ZÂr7 est en position para par rapport à "10 -COX ou à -OY ; et où est n'iaporte quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à line position quelconque sur le noyau ; 15 R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle, al-coylsulfinyle, sulfonamido ou sulfinylamido ; 20 X est -OH, -IîH^ ou un radical alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoylamino, N-hétérocyclo, alcoxy, aralcoxy ou 70 23325 51 2053012 011, où- M est un métr-I alcalin ou alcalino-terreux ou l'alumiriruai ; et Y est un radical acyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : OH E -Ck£I- cox Sj^ 5 dans laquelle/âr7, il et x sont tels que définis ci-dessus avec un anhydride d'acide alcanoïque. 47. Un procédé selon la revendication 45, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation de l'acide 2-(p-fluorophényl)-5-acéto-xy-4-pyrimidinecarboxylique. 10 48. Un procédé selon la revendication 45, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation de l'acide 2-(p-fluorophényl)-4-acétoxy-5-pyriiodinecarboxylique « 49. Un procédé selon la revendication 46, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation de l'acide 2-(p-fltiorophényl)-5-acéto- 15 xy-6-pyrazinecarboxylique. 50. Un procédé selon la revendication 46, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation de l'acide 2-(p-fluorophényl)-6-acétoxy-5-pyrazinecarboxylique. 51. Un composé de formule : oh 20 dans laquelle -COOH et -0H sont en position ortho l'un par rapport à l'autre et le noyau phényle est en position para 70 23325 52 2053012 par rapport à -COOH ou à -011 et E représente un ou plusieurs substituants halogènes qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau. 52. Un coiapocé selon la revendication 51, caractérisé en ce que R est un substituant para-fluoro. 53. A titre de médicament nouveau convenant au traitement de l'inflammation, un composé de formule : OH -COOH dans laquelle -COOH et -OH sont en position ortho l'un par rapport à l'autre et lo noyau phényle est en position para 10 par rapport à -COOH ou à -OH, et R représerie un ou plusieurs substituants halogènes qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau. 54. A titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 53» caractérisé en ce que R est un substituant pax'a-15 fluoro. 55- Un procédé selon l'une des revendications 29 à 35 caractérisé en ce que R est un halogène.