FR 2034562 A1 19701211 FR 7006242 A 19700220 70 06242 1 2034562 La présente invention concerne de nouveaux ÏT-benzylimida-zoles a,a-disubstitués, leur procédé de préparation, ainsi que l'application des composés libres et de leurs sels, comme médicaments. 5 Les composés de l'invention répondent à la formule : 15 12 3 dans laquelle R , R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste alkyle inférieur, X désigne un atome d'hydrogène ou des groupes alkyle, alcoxyet mercapto-alkyle, ainsi que des substituants électro-négatifs ou basiques, 20 n désigne un nombre entier de 0 à 2, A désigne un reste phényle, pyridyle, alkyle ou cycloalkyle. éventuellement substitué et B représente un reste aliphatique ou aromatique. Les restes alkyle , R^ et R^ sont des restes alkyle éventuellement ramifiés, contenant le cas échéant, une double 25 liaison et comportant de préférence 1 à 4 atomes de carbone » il en est de même, par analogie, des groupes alkyle, alcoxy et mercapto-alkyle X. A titre d'exemples de substituants électro-négatifs, on mentionne les halogènes (fluor, chlore, brome, iode) 30 ainsi que les groupes nitro,.cyano et trifluorométhyle. A titre d'exemples de substituants basiques, on mentionne le groupe amino, des restes cycloaliphatiques, de préférence pentagonaux ou hexagonaux, portant un groupe mono-alkylamino ou dialkylamino (alkyle inférieur), pipéridino, 35 pyrrolidino, morpholino, pipérazine portant un groupe alkyle inférieur sur l'atome d'azote. Comme substituants du reste phényle et du reste cyclo- 70 06242 2 2034562 alkyle (A), on mentionne de préférence le fluor, le chlore et le groupe méthyle. les restes cycloalkyle sont alors des restes ayant de préférence 5 et notamment 6 atomes de carbone dans le noyau. 5 Comme substituants du reste pyridyle (A), on considère de préférence le fluor, le chlore et le groupe méthyle. Les restes pyridyle A peuvent être liés en position 2, 3 ou 4 avec l'atome central de carbone. Des exemples typiques de groupes cycloalkyle A comprennent les groupes cyclohexyle, 10 cyclopentyle et cyclopropyle. Les restes aliphatiques (A et B) sont des restes alkyle semblables ou différents, tant à chaîne droite que ramifiée, ayant t.à\12, de préférence 1 à A-atomes de carbone, et pouvant contenir éventuellement une double, liaison. Naturellement, 15 on entend également par restes aliphatiques, des restes aliphatiques monocycliques, dicycliques et tricycliques, le reste cycloaliphatique pouvant contenir aussi, le cas échéant, des ponts d.'endométhylène. On préfère les restes cycloalipha-tiques dont le noyau comporte 3 à 12 et de préférence 5 et 6" 20 atomes de carbone. Dés exemples typiques de groupes alkyle, alcényle ou cycloalkyle (B) comprennent les groupes méthyle, isopropyle, allyle, tertio-butyle, 1-méthylcyclopropyle, cyclopropyle, cyclopentyle,. cyclohexyle, norbornyle et adamantyle. 25 Le reste aromatique (B) contient .6 à 10 atomes de carbone, et on préfère comme tel le reste phényle. En ce qui concerne les s.els des nouveaux U-benzylimidazoles a,a-disubstitués, on considère de préférence les sels d'acides tolérés par l'organisme. Des exemples de tels acides comprennent 30 les acides halogénhydriques, les acides phosphoriques, les aeides sulfoniques, les. acides monocarboxyliques et dicarboxy-liques et les acides hydroxy-carboxyliques. A titre d'exemples d'acides, organiques, on mentionne l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide citrique, 35 l'acide salicylique et l'acide sorbique. Naturellement, on peut aussi utiliser pour la formation d!es sels-, .d'autres acides quelconques. " 70 06242 3 2034562 Les ÏT-benzylimidazoles a,a-disubstitués conformes à l'invention s * obtienneni^ar réaction d'un, composé de formule : À—C-Z f B 5 (dans laquelle A, B, X et n répondent aux définitions données ci-dessus, et Z désigne un atome de chlore■ou de brome), éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, avec au moins la quantité théoriquement nécessaire d'un imidazole éventuellement substitué par des restes alkyle inférieur, dans 10 un solvant organique, dans une gamme de températures de 20 à 150°. On peut également partir d'un composé dans lequel Z désigne un groupe hydroxy, et faire réagir ce composé tout d'abord avec un agent d'halogénation tel que le chlorure 15 de thionyle, le bromure de thionyle, le chlorure de phosphoryle, le bromure de phosphoryle, le chlorure d'acétyle ou le bromure d'acétyle, dans des solvants tels que, par exemple, des éthers, le chlorure de méthylène, le benzène ou le toluène. Il peut être avantageux, le cas échéant, de conduire également l'hala— 20 génation dans un solvant-polaire, ou de procéder directement à la réaction subséquente avec l1imidazole sans isolement intermédiaire de l'halogénure formé. A titre de solvants organiques polaires, on considère, par exemple, l'acétonitrile, le nitrométhane, le diméthylformamide ou le triamide de 25 l'acide hexaméthylphosphorique. Pour la conduite de la réaction, l'halogénure de benzyle a,a-disubstitué est mis en présence de l'imidazole, soit en solution, soit sous la*forme solide. Le traitement des mélanges réactionnels s'effectue de la manière classique, par exemple par concentration ou après dilution 30 avec de l'eau. Le tableau suivant reproduit quelques-uns des nouveaux composés de l'invention. 70 06242 4 TABLEAU I 2034562 10 15 20 A a) 4-pyridyle b) cyclohe.jcyle c) phényle d) phényle e-) phényle f) phényle g) phényle h) phényle i) phényle k) phényle l) 4-chlorophényle m) phényle n) phényle o) phényle p) phényle q) phényle r) phényle s) cyclopropyle t} cyclopropyle u) CÏÇ v) 25 B cyclohexyle cyclohexyle t-butyle t-butyle t-rbutyle t-butyle t-butyle t-butyle t-butyle t-butyle t-butyle t-butyle t-butyle t-butyle t-butyle méthyle t-butyle phényle cyclopropyle phényle phényle X H H H 4-F 2-C1 4-C1 3-C1 4-CH^ 3-CH^ 4-01 2-m ? 4-P 4-C1 H H 4-SCH^ H 4-Cl H H P.Ï.,°C. 90° 150-153° 120° 117° huile 137° 209 0 (chlorhydrate) 90 1 39 87 196 (chlorhydrate ) 112 173 (chlorhydrate ) 181 (chlorhydrate ) 170 (chlorhydrate) 195 (chlorhydrate ) 141 (chlorhydrate ) 110 141 122 117-119 70 06242 5 2034562 10 15 20 -25 30 Les indications de températures dans les exemples suivants sont données en degrés Celsius. Exemple 1 On chauffe pendant deux heures à 150°C, 28,6 g (0,1 mole) de cyclohexyl-phényl-4-pyridyl-chlorométhane (point de fusion 114°) et 34 g (0,5 mole) d'imidazole. La masse fondue de couleur brun clair est refroidie, additionnée d'eau et reprise au chlorure de méthylène. La phase organique est extraite trois fois par secousses avec de l'eau, isolée, déshydratée et concentrée. Le résidu 'cristallise après addition d'un peu d'éther, et trituration. Le produit est essoré et lavé avec un peu d'éther froid. On obtient 18,4 g (58 tf°) de cyclo-hexyl-phényl-4-pyridyl-1-imidazolyl-méthane de formule : sous la forme de cristaux blancs fondant à 85-90°. Pour l'analyse, on dissout le composé dans de 1'.acide chlorhydrique dilué, on filtre la solution sur du charbon actif, et on précipite à l'ammoniac; le point de fusion est alors de 90°C;: Exemple 2 On chauffe pendant deux heures à 170°," 29,1 g (0,1 mole) de dicyclohexyl-phényl-chlorométhane (fondant à 130°) et 34 g (0,5 mole) d'imidazole. On additionne la masse fondue refroidie d'environ 50 ml de méthanol et 200 ml d'eau glacée, on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique et on filtre avec du charbon. Ensuite, on alèalinise le mélange avec de la lessive de soude et on reprend le précipité flocmineux incolore avec du chlorure de méthylène. Après déshydratation et concentration, 70 06242 7 2034562 ricine B, ou contre des. champignons filiformes, comme c'est le cas par exemple de la grisé ofulvine-. " Au contraire, les composés , par-exemple a, b et c, et leurs sels agissent de façon surprenante, même en cas d'application 5 par voie orale, tant contre les champignons filiformes que contre des levures. Un autre avantage réside dans la tolérance des composés de l'invention par les animaux à sang chaud. L'utilisation des composés comme agents anti-mycosiques peut être effectuée par exemple sous la forme d'une émulsion, 10 d'une suspension ou d'une solution aqueuse, que l'on peut appliquer par voie orale. Il est également possible d'utiliser les solutions aqueuses des nouveaux sels des composés mentionnés, par exemple ar b et c. Action thérapeutique 15 1. Activité in vitro contre des champignons pathogènes pour l'homme : Les nouveaux composés de même que leurs sels d'acides acceptables du point de vue physiologique, appelés.par exemple a, b et c sur le tableau I, ont un large spectre d'action fongistatique 20 contre des champignons pathogènes pour l'homme. Les concentrations inhibitrices minimales in vitro dans le milieu d'épreuve de Sabouraud sont récapitulées sur le tableau II (toutes les indications sont données en gamma/ml de substrat). CO PY 70 06242 6 2034562 on obtient un résidu vitreux, qu'on reprend à l'éther, qu'on filtre et qu'on concentre encore une fois, le produit est recristallisé dans un mélange d'éther et de n-pentane. On obtient 20,5 g de dicyclo-hexyl-phényl-1-imidazolyl-méthane de formule : 15 fondant à 150-153°. Exemple 3 On dissout 25,9 g de 1-chloro-H,1-diphény1-2,2,2-triméthyléthane (fondant à 67°) dans 200 ml de triamide d'acide hexaméthyl-phosphorique et on agite avec 68 g (1 mole) d'imidazole pendant 20 15 heures à 170°. Ensuite, on chasse le solvant par distillation sous vide, on fait digérer le résidu avec de l'eau et on essore. Après recristallisation dans 20 fois la quantité de ligroîne, on obtient 19,4 g (67 $>) de 1,1-diphény1-2,2,2-triméthyléthyl-1-imidazolyl-méthane de formule : 25 On obtient les mêmes résultats en utilisant les bromures 35 au lieu des chlorures, comme composés de départ. Les agents anti-mycosiques déjà connus ne sont actifs que contre des levures, comme c'est le cas par exemple de l'amphoté- Copy 70 06242 8 2034562 ' TABLEAU II -Composé» du tableau I Tricophy- ' Microspo- Gandida Penicill* 'Asper-• ton spëc. ron feli- albicans commune gillus neum spec. a) 4 40 10 40 100 b) • 10 10 c) 1-2 a 2 1 1 d). - — - e) - 4. - «... f) — • 4 - - g) - 4 - - h) - 4 - * i) - 4 - - k) - 10 - - 1) - 100 - m) - 1 — - n) - 1 - - ô) - 1 - - P) . - ■ 4 - - q) . - 10 - — r) - - 4 - - s) — 1 - - t) - 1 - u> - 1 - - 70 06242 2034562 2. Action in vivo : Les expériences ont été effectuées avec les composés a, b, d, f, o, p, k et m. Dans un essai effectué sur la souris blanche (QF^, SPE) 5 atteinte d'une infection due à Candida, les composés mo'ntrent une action curative en cas d'application orale de 1 à 2 fois 30 à 60 mg/kg de poids corporel. Par exemple, après traitement avec les composés c, d, f, o, p, k et m à la dose indiquée, 16 animaux sur 20 survivent à l'infection, tandis que chez les animaux témoins 10 non traités, le nombre de survivants est de 0 à 2, six jours après l'infection. A la dose indiquée, les taux dans le sang s'élèvent en moyenne à environ 5 à 12 gamma/ml, les maximums apparaissant 4 à 6 heures après l'administration. La toxicité aiguë des composés actifs chez plusieurs espèces animal-es se situe entre environ 500 15 et 800 mg/kg, en cas d'administration par voie orale. Trichophytie expérimentale : Chez le cobaye, le déclenchement de IMrrfp.ctlan^Tr.vo'hophy-ton mentagrophytes et Trichophyton rubrum) est empêché par l'administration orale d'environ 30 à 50 mg/kg des composés c ou o, deux 20 fois par jour (cobayes pesant environ 400 à 600 g). Dans un essai thérapeutique, on constate une rapide guérison des lésions mycosiques. Si l'on utilise, à la place des composés a, b ou c, d'autres composés ou leurs sels pouvant être obtenus au moyen du procédé 25 de l'invention, on parvient à des résultats analogues. Les composés non substitués sur le noyau d'imidazole, qui sont substitués éventuellement dans un reste phényle par un atome d'halogène (de préférence chlore ou fluor, en position ortho, méta ou para) ou par un reste alkyle inférieur, de même que leurs 30 sels d'acide chlorhydrique, lactique ou salicylique, revêtent un intérêt particulier pour la mise en valeur pratique. Les indications prévues pour les imidazoles conformes à l'invention, en tant qu'agents chimiothérapiques, sont les suivantes : 35 a) en médecine humaine : 1. Dermatomycoses, causées par des espèces de champignons des genres ïrichophyton, Microsporium, Epidermophyton, Aspergillus, 70 06242 10 2034562 l'espèce Candida albicans ainsi que d'autres levures, notamment des levures des genres Coccidioides, Histoplasma et Blastomyces. 2. Organomycoses causé es par des levures, des moisissures et des dermatophytes. 5 • b)-en médecine vétérinaire : Dermatomycoses et organomycoses dues à des levures, des moisissures et des dermatophytes. L'application thérapeutique peut se faire par voie orale ou parentérale, ainsi que localement sous la forme de solutions 10 (par exemple dans un mélange de diméthylsulfoxyde/glycérine/eau dans des proportions de 2:2:6), dans un alcool, de préférence l'éthanol et l'isopropanol, sous la forme de solutions tampons, de poudres, de comprimés. La posologie pour l'homme est comprise en moyenne entre environ environ 15 15 et/60 mg par kg de poids corporel, de préférence entre 20 et environ 40 mg par kg de poids corporel, à des intervalles allant jusqu'à 12 heures, pour une durée de traitement d'une moyenne de 14 à 20 jours. Cependant, il peut éventuellement être nécessaire de s'écarter 20 des quantités mentionnées, à savoir en fonction de la voie d'application, mais aussi sur la base du comportement individuel vis-à-vis du médicament, et du type de sa formulation, ainsi que de l'instant ou de l'intervalle de temps de 1'administration. C'est-ainsi que dans quelques cas, une quantité inférieure à la quantité 25 minimale mentionnée ci-dessus peut être suffisante, tandis que dans d'autres cas, on doit dépasser la limite supérieure établie. Dans le cas de l'application de plus grandes quantités, il peut être recommandable de répartir ces quantités en plusieurs doses individuelles au cours de la journée. 30 Les agents chimiothérapiques peuvent être utilisés soit tels quels, soit en combinaison avec des supports acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme formes d'administration en combinaison avec divers supports inertes, on peut considérer des comprimés, des capsules, des poudres, des compositions pulvérisables, des 35 suspensions aqueuses, des solutions injectables, des élixirs, des sirops, etc. Ces supports comprennent des diluants solides ou des charges, un milieu aqueux stérile ainsi que divers solvants CQPY 70 06242 2034562 organiques non toxiques, etc. Naturellement, les comprimés et formes analogues considérés pour une administration par voie orale peuvent contenir un édulcorant ou une substance analogue, le composé doué d'activité thérapeutique doit être présent dans le cas mentionné ci-dessus à une concentration d'environ 0,5 à 5 C/0 5 en poids du mélange total, c'est-à-dire en des quantités qui sont suffisantes pour obtenir la posologie mentionnée ci-dessus. Dans le cas de l'application par voie orale, les comprimés peuvent naturellement contenir aussi des additifs tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dical-10 cique, en même temps que divers additifs, tels que de l'amidon, de préférence de l'amidon de pomme de terre et des liants tels que la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, etc. En outre, on peut utiliser en même temps des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc, pour la trans-15 formation en comprimés. Dans le cas de suspensions aqueuses et/ou d'élixirs qui sont envisagés pour des applications orales, la substance active peut être utilisée avec diverses substances améliorant le goult, divers colorants, émulsifiants, et/ou avec des diluants tels que l'eau , l'éthanol, le propylène-glycol, 20 la glycérine et des composés et compositions analogues de ce type. Dans le cas de l'administration par voie parentérale, on peut utiliser des solutions des substances actives dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide, ou dans du propylène-glycol ou du N,N-diméthylformamide en solution aqueuse, ainsi que 25 des solutions aqueuses stériles dans le cas des composés hydro-solubles. De telles solutions aqueuses doivent, en cas de besoin, être tamponnées d'une manière classique, et en outre, le diluant liquide doit surtout être rendu isotonique par l'addition de la -quantité nécessaire de sel ou de glucose. Ces solutions aqueuses 30 conviennent notamment pour des injections intraveineuses, intramusculaires et intra-péritonéales. A côté de l'action antimycosique, les composés préparés" conformément à l'invention possèdent aussi une action contre des protozoaires pathogènes, par exemple des tiypanosomes, des 35 trichomonas, Entamoeba histolytika, les agents responsables de la malaria ainsi que contre des bactéries telles que, par exemple, des staphylocoques, des streptocoques, E. coli. 70 06242 12 2034562 EEl/EMIGATIOES 1. Benzylimidazoles a,a-disubstitués de formule : 5 et leura sels, formule dans laquelle R,, R0 et R représentent 3 chacun un atome d'hydrogène ou un reste alkyle inférieur, X désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcoxy ou mercapto-alkyle ainsi que des substituants électro-négatifs ou basiques, n est un nombre entier de O à 2, A est un reste phényle, pyridyle, 10 alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué et B désigne un reste aliphatique ou aromatique. 2. Composég&uivant la revendication 1, sous la forme de chlorhydrates, de lactates et de salicylates. 3. Benzylimidazoles a,a-disubstitués et leurs sels suivant 15 la revendication 1, caractérisés par le fait que X désigne" on halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe trifluorométhyle, en ortho, méta ou para, A est un reste phényle, pyridyle, alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué, et B désigne un reste butyle tertiaire, R^, R£ et R^ désignent chacun un atome d'hy-20 drogène et n est égal à U 4. Médicament caractérisé par le fait qu'il présente une teneur en un composé conforme à la revendication 1. 5. Compositions sous la forme de pommadesr solutions ou crèmes pour l'application locale, caractérisées par le fait qu'elles 25 contiennent des composés suivant la revendication 1 à une concentration de 0,5 à 10 6. Procédé de préparation de benzylimidazoles a,a-disubstitués, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule : 70 06242 t3 2034562 A-C—Z i B - . - (dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, 5 alcoxy ou mercaptoalkyle, ainsi qu'un substituant électro-négatif ou basique," n est un nombre entier égal à 0,1 ou 2, A désigne un reste phényle, pyridyle, alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué, B désigne un reste aliphatique ou aromatique, et Z représente un atome de chlore ou de brome) éventuellement en 10- présence d'un accepteur d'acides, avec au moins la -quantité théoriquement nécessaire d'un imidazole éventuellement substitué par des groupes- alkyle inférieur, dans un solvant organique-, dans ■ Une gamme de températures de 20 à 150°G. .