FR 2026924 A1 19700925 FR 6944426 A 19691222 69 44426 C 1 2026924 10 25 La présente invention concerne de nouvelles 3-amido-pyrrolidines 1-substituées particulières, et plus précisément des 3-alkylamidopyrrolidines 1-substituées et des 3-benzamidopyrroli-dines 1-substituées, les compositions les renfermant, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. Elle concerne également les applications pharmaceutiques et vétérinaires desdits composés utiles notamment comme analgésiques et antidépresseurs. L'invention concerne tout particulièrement les nouveaux composés de pyrrolidine ayant la formule générale suivante (I) : f1 — K CIOJRj *r 15 R dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, allyle, phényle, phénoxy-alkyle inférieur, cyclohexyle et phényl-alkyle inférieur, est un atome d'hydrogène, un radical alkyle 2Q inférieur, phényle, cyclohexyle, alkoxy inférieur - phényle, hydroxyphényle, halogénophényle et trifluorométhylphényle, R£ est un radical alkyle inférieur, phényle, nitrophényle, aminophényle, halogénophényle, alkoxy inférieur - phényle, phénoxy-alkyle inférieur,.halogénophénoxyalkylè inférieur, alkyl inférieur-phényle et trifluorométhylphényle, et les sels d'addition d'acides phar-maceutiquement acceptables desdits composés, à la condition que lorsque R est un radical alkyle inférieur, R^ ne peut pas être un atome d'hydrogène. Les composés de l'invention sont utiles en raison de 2q leur activité pharmacologique sur le système nerveux central» Cette activité est démontrée lorsqu'on utilise les composés de l'invention sous la forme de leur base libre ou sous la forme de leurs sels d'addition d'acides non toxiques. La forme préférée des composés de l'invention est constituée par leurs sels d'addition ^ d'acides non toxiques en raison de la solubilité dans l'eau accrue et de la facilité d'administration desdits sels. 69 44426 2 2026924 Les nouveaux composés de l'invention ayant la formule générale (I) précitée sont caractérisés d'une manière générale par une activité pharmacologique importante. Lesdits composés sont des analgésiques, des antidépresseurs, ou ils ont les deux acti-5 vités en même temps. L'effet analgésique de certains composés de l'invention est évalué par le protocole d'essai de P.Nilsen, Acta. Pharmacolo et. Toxicol. 1_Ô, 10 (1961). La dose efficace chez 50 fa des souris traitées est reportée dans le tableau suivant où elle est comparée 10 avec celles relatives au Darvon (chlorhydrate de d-propoxyphène) et au Démerol (chlorhydrate de mépéridine). mg/kg 15 Composé de l'exemple : 3 5,7 4 6,0 5 ....o.. 0,0 20 14 2,0 15 o 5,2 17 14,2 10 3,4 31 16.5 25 Darvon 11,2 Démerol 6,4 30 On a évalué l'activité antidépressive de certains composés de l'invention d'après leur pouvoir antagoniste vis-à-vis des actions dépressives de la tétrabénazine (2-oxo-3-isobutyl-9,10-diméthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo£^_7quinolizine ) chez la souris /Englehardt et Coll., J.Med. Chem. 1_1_ (2), 325 35 (196S)_7„ On relève la dose efficace chez 50 % des souris traitées dans le tableau suivant par comparaison avec celles du Tofranil (imipranine) et de l'Elavil (chlorhydrate d'amitriptyline)„ 69 44426 F 3 2026924 10 15 20 BE50 mg/kg Composé de l'exemple î 15 •.eoo.0o.....o..ooo.o..oc©ooo©.ooooo.®o Oj 6 29 1,7 36 .«««*»«....e«.o...«....oo«e«oo0oooooooe 2, & 37 o.o.o»..o.B......o..».e.o««.oo»..o08oeo 2,0 30 .oo.oo...........«»«©..o.oo.o.oo©o©..co ^ 3 9 9,0 40 ..................................o.... 15,5 41 eoe.e...o«e...........«o..o.....»»o.o.o 4,9 42 o........00........ .................... 2,4 44 0000®........••....eoo..o.o.....o.e.oee 2,0 47 « 4,9 48 ooe.oo. .....o.oooooe.oooo. 0,6 Tof £*£1113.1 .«. .00. «ooo.o.o 1)^ Elavil ........................ o.... 000000 1,1 Selon un objet de l'invention, on propose, par suite, des nouveaux composés qui sont des analgésiques et des antidépresseurs actifs. Selon un autre objet de l'invention, on propose des 3-amidopyrrolidines 1-substituées particulières, nouvelles ^ et utiles, leurs compositions ainsi qu'un procédé pour les préparer. "D'autres objets de l'invention apparaîtront aux spécialistes et, dans la description ci-après, l'ensemble des objets de l'invention sera exposé d'une manière évidente. Dans la définition des symboles dans la formule (I) précitée, qui apparaissent également, par ailleurs, dans la description suivante, les expressions et les termes ont la signification exposée ci-après. L'expression "alkyle inférieur" utilisée selon l'invention comprend les radicaux à chaîne linéaire.et ramifiée ayant au ^ maximum Ô atomes de carbone inclus, de préférence au maximum 6 atomes de carbone, et leurs exemples sont formés par les radicaux 69 44426 4 2026924 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, ter-butyle, amyle, isoamyle, hexyle, heptyle, octyle, et analogues.. Un radical "alkoxy inférieur" présente la formule -O-alkyle inférieure 5 L'expression "alkényle inférieur" comprend les radi caux à chaîne linéaire et ramifiée ayant entre 2 et 8 atomes de carbone au maximum inclus et leurs exemples sont les radicaux vinyle, allyle, méthallyle, 4-pentényle, 3-hexényle et 3-méthyl-3-heptényle. 10 L'expression "cycloalkyle inférieur" utilisée selon l'invention comprend principalement les radicaux cycliques contenant entre 3 à 9 atomes de carbone au maximum, inclus, et elle vise les radicaux tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle, cyclopentyle, méthylcyclohexyle, propylcyclohexyle, éthylcyclo-15 pentyle, propyleyelopentyle, diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, et cyclooctyle. L'expression "phényl-alkyle inférieur" utilisée selon l'invention comprend les radicaux tels que benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, et analogues; 20 Par le terme "phényle", on désigne le radical phényle non substitué et les radicaux phényle substitués par un ou plusieurs substituants qui ne sont pas réactifs ou qui ne gênent pas d'une autre manière les conditions de la réaction dans le procédé de préparation desdits composés® Lesdits substituants comprennent notamment les 25 groupes alkyle inférieur, alkoxy inférieur, tr'ifluorométhyle, nitro, hydroxy, chloro, bromo, fluoro, et analogues® Les radicaux phényle substitués portent de préférence au maximum un à trois substituants tels que ceux indiqués ci-dessus et, en outre, lesdits substituants peuvent être placés dans les diverses dispositions disponibles du 30 noyau phényle et, lorsque plus d'un substituant est présent, ils peuvent être identiques ou différents et peuvent être présents en diverses combinaisons de positions relativement les uns par rapport aux- autres. Les substituants alkyle inférieur et alkoxy inférieur ont chacun de préférence entre 1 à 4 atomes de carbone 35 qui peuvent être disposés en tant que chaînes linéaires ou ramifiées® Le maximum d'atomes de carbone préféré est constitué par un total de 9 atomes de carbone dans tous les substituants du noyau, ce qui porte au total à 15 atomes de carbone le nombre des 69 44426 5 2026924 atomes de carbone du radical. Le terme "phénoxy" désigne la formule -0-phényle. L'invention comprend également les sels d'addition d'acides desbases de formule I avec les acides organiques et miné-5 raux. On prépare lesdits sels facilement par les modes opératoires connus dans la technique. Lorsqu'on doit utiliser les composés comme intermédiaires pour la préparation d'autres composés ou pour des utilisations non pharmaceutiques, la toxicité ou la non toxicité du sel est indifférente. Lorsqu'on doit utiliser les 10 composés en tant que produits pharmaceutiques, on les utilise de la manière la plus convenable sous la forme de leurs sels d'addition d'acides non toxiques. Par suite, les sels toxiques comme les sels non toxiques font partie de l'invention. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides 15 non toxiques préférés sont ceux qui produisent, lorsqu'ils sont combinés avec la base libre, des sels dont les anions sont relativement inoffensifs aux doses thérapeutiques des sels, de telle sorte que les propriétés physiologiques bénéfiques inhérentes aux bases libres ne sont pas altérées par des effets secondaires 20 attribuables aux anions. On fait réagir la base avec la quantité calculée d'acide organique ou minéral dans un solvant miscible avec 1'eau, tels que l'éthanol ou l'isopropanol, sans isolement du sel par concentration et refroidissement, ou encore on fait réagir la base 25 avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible avec l'eau, tel que l'éther éthylique ou l'éther isopropylique, avec séparation directe du sel désiré. Les exemples desdits sels organiques sont ceux formés avec les acides citrique, acétique, lactique, maléique, fumarique, benzoïque, tartrique, ascorbique, pamoïque, succinique, 30 méthane suif oni que, malique, citraconique, itaconique et analogues., Les exemples desdits sels minéraux sont ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et nitrique» D'une manière générale, on prépare les nouveaux 35 composés de l'invention par acylation d'une 3-aminopyrrolidine 1-substituée, à titre de substance de départ, avec un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide avec formation des amides correspondants visés par la formule I. 69 44426 6 2026924 Les substances de départ formées par les 3 1-substituée que l'on fait réagir avec une aminé aromatique primaire, par exemple, l'aniline ou une aniline substituée ou avec des aminés primaires non aromatiques comprenant la cyclohexylamine, la cyclopentylamine, la méthylamine, l'éthylamine et analogues 10 avec formation des 3-aminopyrrolidines 1-substituéeso Dans un mode de mise en oeuvre différent, on fait réagir une 3-halogénopyrrolidine 1-substituée, une 3-alkylsulfonyl-oxypyrrolidine 1-substituée, ou une 3-arylsulfonyloxypyrrolidine 1-substituée, avec le phtalimide sous la forme de son sel de métal 15 alcalin selon les modes opératoires décrits dans le brevet des E.U.A. n° 3o316„276, en obtenant les N-(1-substitués-3~pyrrolidinyl)-phtalimides que l'on réduit avec de l'hydrate d'hydrazine en 3-aminopyrrolidines 1-substituées. Un mode opératoire général convenable pour préparer 20 les 3-amidopyrrolidines 1-substituées de l'invention en utilisant les substances de départ indiquées ci-dessus, est les suivant : On ajoute goutte à goutte une solution de chlorure d'acide dans un solvant organique convenable, tel que, par exemple, le chloroforme, à une solution hétérogène agitée de chloroforme 25 et d'eau,, contenant une 3-aminopyrrolidine 1-substituée et un accepteur d'acide convenable qui peut être un carbonate de métal ou une alkylamine inférieure soluble dans l'eau,, On agite le mélange pendant une durée comprise entre environ 30 minutes à environ une heure à la température ambiante» On sépare la couche 30 organique à partir de la couche aqueuse, on la sèche sur un agent desséchant inerte, tel que par exemple, le sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide» On purifie la 3-amidopyrrolidine 1-substituée brute résiduelle par distillation sous vide, conversion en un sel d'addition d'acide que l'on purifie d'une manière complémentaire 35 par recristallisation, chromatographie sur silicate de magnésium, ou cristallisation à partir d'un solvant convenable. Dans un autre mode de mise en oeuvre, on dissout la 3-aminopyrrolidine 1-substituée dans un solvant tel que par 69 44426 7 2026924 exemple, le chloroforme, le benzène, le toluène et analogues, et on ajoute un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide dissous dans le même solvant, puis on porte le mélange réactionnel au reflux modéré pendant une durée comprise entre environ 6 heures 5 à environ 16 heures. On évapore le solvant à partir du mélange réactionnel et on traite le résidu avec une base telle qu'une solution d'hydroxyde de sodium diluée ou une solution de bicarbonate de sodium et on isole le produit par extraction à partir / de la base aqueuse avec un solvant organique tel que, par exemple, 10 le benzène ou l'éther et évaporation du solvant. On purifie le produit par les méthodes décrites ci-dessus. On soumet les 1-benzyl-3-amidopyrrolidines à une débenzylation catalytique dans un hydrogénateur de Paar sous une pression d'environ 3 atmosphères d'hydrogène et à environ 50°C, 15 en utilisant le palladium sur charbon de bois comme catalyseur en formant les 3-amidopyrrolidines correspondantes que l'on isole et purifie par les méthodes décrites ci-dessus. On réduit par voie catalytique les composés contenant un substituant nitro sur le noyau phényle de la même manière, généralement à la température 20 ambiante en aminé correspondante. On fait ensuite réagir les 3-amidopyrrolidines avec des halogénures d'alkyle inférieur, des halogénures de phényl-alkyle inférieur et des halogénures de phénoxy-alkyle inférieur en obtenant des 3-amidopyrrolidines 1-substituées répondant à 25 la formule I. On effectue généralement la réaction dans un solvant organique tel que le chloroforme, le benzène, le toluène et analogues, contenant un agent de fixation d'acides minéraux, tel qu'un carbonate de métal. On agite le mélange réactionnel en général à la température de reflux du solvant employé, on le refroidit, on 30 le lave avec de l'eau, on le concentre et on purifie la substance résiduelle demeurant après l'évaporation du solvant organique, par l'une des méthodes décrites ci-dessus. Ci-dessus, on a présenté une description générale en ce qui concerne la manière dont on prépare les composés de l'inven-35 tion. Les exemples suivants illustrent la préparation de composés particuliers selon l'invention, répondant à la formule I, lesdits exemples n'étant nullement destinés à limiter l'invention dans son cadre et son esprit. 69 44426 8 2026924 EXEMPLE 1 1-Phényl-3-(4~nitrobenzamido)pyrrolidine On ajoute, goutte à goutte, à la température ambiante une solution de 6,9 g (0,037 mole) de chlorure de 4=nîtrobenzoyle ^ dans 30 ml de chloroforme, à un mélange agité de 6 g (0,037 mole) de 1-phényl-3-aminopyrrolidine et 10 g de carbonate de potassium dans 30 ml d'eau et 30 ml de chloroforme,, On agite le mélange pendant 30 minutes» On sépare la couche chloroformique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé» Par recristalli- 10 sation du résidu solide brut à partir d'alcool-eau, on obtient 10,6 g {$2 fo) d'un solide orangé qui fohd à153-155°C0 Analyse ; Calculé pour C1?H17N303 : C 65,58; H 5,50; N 13,50 15 Trouvé : C 65,40; H 5,42; N 13,41 EXEMPLE 2 1 -Phényl-3- ( 4-aminobenzamido ) pyrrolidine On secoue une suspension de 10 g de 1-phényl-3-(4-2q nitrobenaamido)pyrrolidine dans 250 ml d'éthanol à 95 % contenant 5 % de palladium sur charbon de bois dans un hydrogénateur de Paar sous une pression de 3 atmosphères d'hydrogène à la température ambiante» On filtre le milieu de réduction et on "concentre le filtrat en obtenant 3,8 g de produit cristallisé qui fond à 213-216°C» 25 Analyse s Calculé pour C^H^N^O t C 72,57; H 6,81; N 14,94 Trouvé ; C 72,74; H 6,76; N 15,09 EXEMPLE 3 30 1-Benzyl~3-(N^phénylpropionamido)pyrrolidine . On traite un mélange agité de 25,2 g (0,1 mole) de 1-benzyl-3-anilinopyrrolidine et 30 g de carbonate de potassium dans 200 ml de chloroforme, goutte à goutte avec 10 g (0,11 mole) de chlorure de propionyle dans 25 ml de chloroforme» Après l'addi-35 tion, on agite le mélange pendant 4 heures, on ajoute 100 ml d'eau, on agite le mélange pendant 30 minutes, on sépare la couche chloroformique, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite en obtenant une huile» Le produit 69 44426 9 2026924 pur distille à 1800CJ/0,02 mm de Hg en fournissant 24 g (78 fo) de produit. L'huile se solidifie au repos et fond à 57-60°C0 Analyse : Calculé pour C20H24N2° : C 77,08; H 7,84; .N 9,08 5 Trouvé : C 77,75; H 7,86; N 8,92 EXEMPLE 4 1-(2-Phénoxyéthyl)-3-/N-(2-méthoxyphényl)propionamido/pyrrolidine On porte au reflux pendant 8 heures un mélange de 5 g ^ (0,02 mole) de 3-/N-(2-méthoxyphénylJ-propionamidoJpyrrolidine, 4,05 g (0,02 mole) de bromure de 2-phénoxyéthyle et 5 g de bicarbonate de sodium et 50 ml d'isopropanol. On dilue le mélange avec de l'eau, on l'extrait avec du chloroforme, on combine les extraits chloroformiques, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on ^ les évapore sous forme d'une huile (8g). On dissout l'huile dans le benzène et on la chromatographie sur 250 g de silicate de magnésium ayant une granulométrie de 0,250-0,149 mm. On élue la colonne avec du benzène contenant des quantités croissantes d'acétone„ On soumet à une distillation moléculaire, pour l'analyse, le ^ produit pur, 3,8 g (52 %). Analyse : Calculé pour C22H2ôN203 : C 71,71; H 7,66; N 7,60 Trouvé : C 71,84; H 7,71; N 7,58 25 EXEMPLES 5-13 Les constantes physiques des composés selon les exemples 5 à 13 sont indiquées dans le tableau I annexé.On prépare les composés selon les modes opératoires décrits aux exemples 1 à 3. 30 EXEMPLE 14 Fumarate de 1-phénéthyl-3-(N-phénylpropionamido)pyrrolidine On porte au reflux pendant 4 heures un mélange de 1-phénéthyl-3-anilinopyrrolidine (10,0 g ; 0,038 mole), d'anhydride propionique (5,9 g; 0,045 mole) et de 50 ml de benzène, on le refroidit, on o r le lave avec du bicarbonate de sodium à 10 /o et de l'eau» On sèche la solution benzénique sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant. On porte au reflux l'huile résiduelle (11 g), l'acide 6? 44426 10 2026924 fumarique (2,7 g; 0,023 mole) et 100 ml d'isopropanol pendant 15 minutes, on filtre, on refroidit et on dilue le filtrat avec de l'éther isopropylique. le produit cristallisé fond à 105-107,5°G après plusieurs recristallisations à partir d,isopropanol-éther 5 isopropylique et il pèse 6,9 g (rendement 59%)» Analyse : Calculé pour : C 6d»^7ï H 6,90; N 6,39 Trouvé : C 68,30; H 6,90; N 6,47 10 EXEMPLE 15 Fumarate de 1-méthyl-3-/N-phényl-(4-chlorobenzamido)7pyrrolidine On ajoute lentement une solution de chlorure de 4-chlorobenzoyle, préparée à partir de 10,9 g (0,07 mole) d'acide 4-chlorobenzoïque et de chlorure de thionyle en excès dans 50 ml 15 de chloroforme, à 10,6 g (0,06 mole) de 1-méthyl-3-anilino-pyrrolidine dans 40 ml de chloroforme. On porte le mélange au reflux modéré pendant 16 heures, on évapore le solvant sous pression réduite, on traite le résidu avec 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N et on extrait le mélange basique avec 2 portions de 20 200 ml d'éther. On lave plusieurs fois les extraits éthérés combinés avec de l'eau froide, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre en obtenant un résidu qui pèse 18,2 g (rendement 97 %)• Le fumarate que l'on prépare en utilisant un mélange d'isopropanol-éther isopropylique, fond à 124-126°C« 25 Analyse î Calculé pour V22^21Q:m205 1 C 6l»32î H 5,38; N 6,50 Trouvé : C 60,95; H 5,55; N 6,74 EXEMPLE 16 Fumarate de 1-éthyl-3-/N-(3-trifluorométhylphényl)propionamido7 pyrrolidine On porte au reflux pendant 16 heures un mélange de 20,0 g (0,078 mole) de 1-éthyl-3-(3-trifluorométhylanilino)-pyrrolidine, 13,7 g (0,095 mole) d'anhydride propionique, quelques gouttes de pyridine et 100 ml de benzèneo On lave le mélange refroidi avec une solution de bicarbonate de sodium à 10 % et de l'eau. On évapore le benzène, on distille l'huile résiduelle sous 69 44426 n 2026924 pression réduite et on recueille la fraction, bouillant à 103-105°C/0,05 mm de Hg. L'huile incolore non visqueuse pèse 15,0 g (rendement 61 %). Le fumarate que l'on prépare en utilisant le mélange dîisopropanol-éther isopropylique pèse 10,5 g (rendement 5 85 %) et fond à 155-165°C. Analyse î Calculé pour C20H25N2°5F3 1 c 55,81; H 5,85; N 6,51 Trouvé : C 55,86; H 5,98; N 6,47 1° EXEMPLE 17 Chlorhydrate de 1-(2-phénoxyéthyl)-3-(N-phénylpropionamido)-pyrrolxdine On porte au reflux pendant 16 heures un mélange de 9,9 g (0,035 mole) de 3-anilino-1-(2-phénoxyéthyl)pyrrolidine, 6,5 g ^5 (0,05 mole) dtanhydride propionique et 50 ml de benzène, on le refroidit et on le lave avec une solution de bicarbonate de sodium à 10 $ et de l'eau. On évapore le solvant et on distille l'huile résiduelle sous pression réduite. L'huile visqueuse incolore distille à 183-185°C/0,03 mm et pèse 8,5 g (rendement 72 %)° On recristallise plusieurs fois le chlorhydrate qui a été préparé à partir d'un mélange d'isopropanol-éther isopropylique et il fond à 115-118°C. Analyse : 25 Calculé pour C21H27C1N202 : C 67,27; H 7,26; N 7,47 Trouvé : C 67,33; H 7,28; N 7,36 EXEMPLE 18 1-/2-(2-Méthoxyphénoxy)éthyl7-3-(N-phénylpropionami do)-pyrrolidine 30 On porte au reflux pendant 16 heures un mélange de 7,8 g (0,025 mole) de 3-anilino-1-/2-(2-méthoxyphénoxyJéthyl/pyrrolidine, 5,9 g (0,045 mole) d'anhydride propionique), on le refroidit et le lave avec du carbonate de sodium à 10$ et de l'eau. On sèche la solution benzénique sur du sulfate de magnésium, on évapore 35 le solvant, et on chromatographie l'huile résiduelle dans le benzène sur 300 g de silicate de magnésium de granulométrie 0,250-0,149 mm, en effectuant l'élution avec un mélange à 1 fo de méthanol-benzène. Le prodiit pèse 4,5 g (rendement 49%)» On distille 69 44426 12 2026924 10 15 20 25 30 35 une portion de l'huile sous portion réduite et on recueille la fraction distillant à 192-194°C/0,002 mm de Hg. Analyse : Calculé pour C22H28N2°3 : C 71,71; H 7,66; N 7,60 Trouvé : C 71,57; H 7,60; N 7,47 EXEMPLES 19-48 Les constantes physiques des composés des exemples 19 à 48 sont indiquées dans le tableau II annexé. On prépare les composés selon les modes opératoires décrits aux exemples 14 à 18. On décrit ci-après des formules et des modes d'adminis-tration des composés selon l'invention à des fins thérapeutiques, et pour des applications vétérinaires. On peut préparer selon la technologie et les modes opératoires courants des compositions utiles contenant au minimum l'un des composés selon l'invention en association avec un véhicule ou un excipient pharmaceutique. Ainsi, les composés peuvent être présentés sous une forme convenable pour l'administration par voie orale ou parentérale. Par exemple, les compositions destinées à l'administration orale peuvent être solides ou liquides et peuvent prendre la forme de capsules,comprimés, dragées entériques et suspensions, lesdites compositions comprenant les véhicules ou excipients couramment. utilisés dans l'industrie pharmaceutique. Les excipients convenables pour la préparation des comprimés comprennent le lactose, l'amidon de pomme de terre et de maïs, le talc, la gélatine, les acides stéarique et silicique, le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone. Pour l'administration par voie parentérale, le véhicule ou l'excipient peut être un liquide stérile, acceptable par voie parentérale, par exemple, l'eau ou une huile acceptable par voie parentérale, par exemple, l'huile d'arachide contenue dans des ampoules. D'une manière avantageuse, on peut mettre les compositions de l'invention sous la forme de formules pour doses unitaires, chaque unité étant adaptée à l'apport d'une dose fixée d'ingrédients actifs. Les comprimés, les capsules, les dragées entériques et les ampoules constitués des exemples des formes de doses unitaires 69 44426 2026924 préférées selon l'invention» Chaque dose unitaire adaptée à l'ad~ ministration par voie orale peut contenir d'une manière convenable 5 à 500 mg, et de préférence 20 à 200 mg, de l'ingrédient actif, tandis que chaque dose unitaire adaptée à l'administration par voie 5 intramusculaire peut convenablement contenir 5 à 100 mg, de préférence 10 à 75 mg de l'ingrédient actif» Les formulations suivantes sont représentatives de l'ensemble des composés de l'invention présentant une activité pharmacologique et, en particulier, de leurs sels acceptables du 10 point de vue pharmacologique» 1» Capsules. On prépare des capsules de 5, 25 et 50 mg d'ingrédient actif par capsule» Pour les quantités plus élevées d'ingrédient actif, on peut effectuer une diminution de la quantité de lactose» 1(. Mélange type pour introduction Par capsule, mg 5 dans une capsule ________________ 25 20 Ingrédient actif, sous forme de sel 5,0 Lactose 296,7 Amidon 129,0 Stéarate de magnésium 4,3 30 Total 435,0 2» Comprimés» On présente ci-après une formulation type pour un comprimé contenant 5 mg d'ingrédient actif par comprimé» On peut utiliser la formulation pour d'autres doses d'ingrédient actif en réglant le poids du phosphate dicalcique» Par comprimé, mg 1» Ingrédient actif, sous forme de sel 5,0 2» Amidon de maïs 13,6 3» Amidon de maïs (pâte) 3,4 4» Lactose 79,2 5» Phosphate dicalcique 68,2 6» Stéarate de calcium 0,9 Total 170,3 mg 35 On mélange uniformément les constituants 1, 2, 4 et 5 » On prépare le constituant 3 sous forme d'une pâte à 10$ dans l'eau» On granule le mélange avec la pâte d'amidon et on fait passer 69 44426 14 2026924 la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de mailles. On sèche le produit de granulation humide et on le met à la dimension voulue à travers un tamis de 1,68 mm d'ouverture de mailles. On mélange les granules séchés avec le stéarate de calcium 5 et on les comprime. Des formulations pour comprimés supplémentaires contiennent de préférence une dose plus élevée d'ingrédient actif et sont représentées comme suit : Comprimés à 50 mg -jQ Ingrédients Par comprimé, mg Ingrédient actif, sous forme de sel 50,0 Lactose 90,0 Amidon de Milo 20,0 Amidon de maïs 38,0 15 Stéarate de calcium 2,0 les amidons, et le phosphate dicalcique, lorsqu'il est présent. 2q On granule ensuite le mélange en utilisant l'eau comme milieu de granulation. On fait passer les granules humides à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de mailles et on les sèche à 60-71°C pendant une nuit. On fait passer les granules séchés à travers un tamis de 2,00 mm d'ouverture de mailles, on les mélange avec la quantité 2^ convenable de stéarate de calcium, et on convertit ensuite les granules lubrifiés en comprimés dans une presse à comprimer convenable . 3. Préparation injectable - Solution stérile à 2$ Par cm^ Total 200,0 mg On mélange uniformément l'ingrédient actif, le lactose, Ingrédient actif Agent de conservation, par exemple, cholorobutanol Eau pour injection. 20 mg 0,5% en poids/volume q.s. On prépare une solution, on la clarifie par filtration, on en remplit des ampoules, on les scelle et on les met à l'autoclave. 35 69 44426 t 15 2026924 REVENDICATIONS 1 » A titre de produits industriels nouveaux, les 3-amido- pyrrolidines 1-substituées ayant la formule générale suivante (I) î1 N—C(0)R2 •sN- I R dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkyle, phényle, phénoxy-alkyle inférieur, cyclohexyle, et phényl-alkyle inférieur, R^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phényle, cyclohexyle, alkoxy inférieur-phényle, hydroxy-phényle, halogénophényle et trifluorométhylphényle, R2 est un radical alkyle inférieur, phényle, nitrophényle, aminophényle, U halogénophényle, alkoxy inférieur-phényle, phénoxy-alkyle inférieur, halogénophénoxy-alkyle inférieur, alkyl inférieur-phényle et trifluorométhylphényle, et les sels d'addition d'acides pharmaceu-tiquement acceptables desdits composés, à la condition que, lorsque R est un radical alkyle inférieur, R^ ne peut pas être un atome 2q d'hydrogène. 2. La 1-benzyl-3-(N-phénylpropionamido)pyrrolidine. 3. La 1-(2-phénoxyéthyl)-3-/N-(2-méthoxyphényl)propionamido/-pyrrolidine. 4» La 1-allyl-3-(N-phénylpropionamido)pyrrolidine. 25 5o La 1-(2-phényléthyl)-3-(N-phénylpropionamido)pyrrolidine. 6. La 1-méthyl-3-(N-phényl-4-chlorobenzamido)pyrrolidine. 7» La 1-(2-phénoxyéthyl)-3-(N-phénylpropionamido)pyrrolidine. 8. La 1 -ZM o-méthoxyphénoxy)éthyl7-3-(N-phénylpropionamido)- pyrrolidine. 3q 9o La 1-méthyl-3-(N-phénylbenzamido)pyrrolidine. 10. La 1-éthyl-3-(N-phényl-4-chlorobenzamido)pyrrolidine. 11» La 1-éthyl-3 3-t rifluorométhylphényl)benzaraido/- pyrrolidine. 69 44426 16 2026924 12o La 1-méthyl-3-(N-phényl-3-trifluorométhylbenzamido)- pyrrolidine. 13o La 1-méthyl-3-(N-phény1-3-chlo roben zami do)pyrroli di ne . 1 4. La 1-méthy1-3-(N-phény1-4-fluorobenzamido)pyrrolidine. 5 15» La 3-(N-phénylbenzamido)pyrrolidine. 16o Procédé pour la préparation des 3-amidopyrrolidines selon la revendication 1, ayant la formule générale (I) dans laquelle R, R^ et Rg sont définis comme spécifié à ladite revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu* il comprend 10 les trois stades consécutifs- suivants, à savoir, un premier stade d'acylation àure3-aminopyrrolidine 1-substituée, un second stade de débenzylation d'une 1-benzylamidopyrrolidine obtenue selon le premier stade, et un troisième stade de réaction de la 3-amido-pyrrolidine, préparée dans le deuxième stade, avec des composés 15 renfermant des atomes d'halogène remplaçables. 17. Compositions pharmaceutiques, utiles notamment pour leur'effet analgésique, renfermant une quantité active d'un composé ou plusieurs composés choisis parmi les 3-aminopyrrolidines selon la revendication 1, ayant la formule générale (I) dans 20 laquelle R, R^ et R2 sont définis -comme spécifié à ladite revendication 1 o 1Ôo Compositions selon la revendication 17, caractérisées en ce qu'elles renferment le composé actif avec-un véhicule pharmaceutique acceptable, le composé actif étant présent en quantité 25 comprise entre environ 5 et 500 mg. 19. Compositions selon la revendication 18, caractérisées en ce que le composé est choisi parmi un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, 3, 4,5, 6 ou 8. 20„ Compositions vétérinaires, utiles notamment pour leur 30 effet analgésique, comprenant une quantité active d'environ 5 à 500 mg d'un ou plusieurs composés selon la revendication 1 ayant la formule générale (I) dans laquelle R, et R2 sont définis comme spécifié à ladite revendication 1. 21o Compositions selon la revendication 20, caractérisées 35 en ce que le composé est choisi parmi un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 8. 22. Compositions vétérinaires, notamment pour le traitement des troubles émotionnels associés à la dépression, lesdites 69 44426 r 17 2026924 compositions renfermant une quantité active, suffisante pour soulager la dépression, dfun ou plusieurs composés selon la revendication 1, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R, R.j et R£ sont définis comme spécifié à ladite revendication 1 © 5 23 « Compositions selon la revendication 22, caractérisées en ce qu'elles renferment un ou plusieurs composés actifs en quantité comprise entre 5 et 500 mg» 24» Compositions selon la revendication 23, caractérisées en ce que le composé actif est une 1-alkyl inférieur-3-= (N-phény1-10 4-chlorobenzamido)pyrrolidine. 25. Compositions selon la revendication 24, caractérisées en ce que le composé actif est choisi parmi un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 6, 9, 10, 11,.12, 13, 14 ou 15. 15 26o Compositions pharmaceutiques, notamment anti-dépressives, caractérisées en ce qu'elle comprennent 5 à 500 mg d'un ou plusieurs composés selon la revendication 1 répondant à la formule générale (I) dans laquelle R, R^ et Rg sont définis comme spécifié à ladite revendication 1. 20 27. Compositions selon la revendication 26, caractérisées en ce qu*elles renferment un ou plusieurs composés actifs choisis parmi les composés selon l'une quelconque des revendications 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 24- 28» Formes pharmaceutiques en vue de l'administration des 25 composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, par voie orale ou parentérale, notamment comprimés, capsules, dragées entériques, solutions et suspensions stériles.