FR 2034532 A1 19701211 FR 7004270 A 19700206 70 04270 i 2034532 La présente invention concerne des esters de 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine, leur procédé de préparation et les médicaments antibactériens et antifongiques les renfermant. La présente invention concerne des esters de Y-nitro-S-5 hydroxy-quinoléine ayant la formule générale suivante : O-Ç-X-R 0 I 15 dans laquelle X représente une liaison simple ou un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé comportant une chaîne linéaire ou ramifiée, et R représente un atome d'hydrogène, un radical aryle ou un radical hétérocyclique substitué ou non substitué. De préférence R représente dans la formule I un groupe 20 de formulé générale suivante ; 25 dans laquelle R^ et R^ représentenbchacun un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe nitro, hydroxy, amino, alkyle ou alkoxy, 30 ou, d'une manière supplémentaire lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe phényle, phénoxy, phénylthio ou alkylthio; un groupe de formule générale suivante g 35 70 04270 2 2034532 dans laquelle chaque symbole R , R^ et R,_ représente un radical alkyle ou un groupe alkoxy et Rg représente un atome d'hydrogène ou chaque symbole Ry R^ , R^ et Rg représente un radical alkyle; un groupe choisi parmi les groupes de formules générales suivantes 10 15 20 25 30 -N -R. 10 -R 8 R- N R8-4 Rc 35 R 10 N II N N 70 04270 2034532 R 8" R12 Û = 0 C = 0 0 10 20 X \ CzrH 15 25 30 35 65 dans lesquelles R^ représente un atome de H ou Cl, Rg représente un atome de H, halogène, un radical CH-^ ou un groupe , N02> R^' représente un atome de H ou un radical phényle, R1Q représente un atome de H, un radical CH^ ou—un groupe NHg, R-q représente un atome de H ou un groupe CH^, R12 représente un atome de H, un radical CH^ ou un groupe alkoxy et Z représente un atome de 0, S ou un groupe NH. Les esters de formule générale I ont des propriétés pharniacologique s utiles. Plus particulièrement, on peut les utiliser comme agents antibactériens et antifongiques pour la thérapeutique-chez l'homme et chez l'animal. Le procédé de l'invention pour préparer les esters de formule générale I est caractérisé en ce qu'on estérifie la 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine avec un acide de formule générale suivante s R - X - COOH dans laquelle R et X sont définis comme spécifié ci-dessus. On peut effectuer la réalisation dudit procédé, de l'invention selon les méthodes connues pour la préparation des esters. Ainsi on peut faire réagir le chlorure de l'acide de formule R-X- COOH avec la 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine ou avec un dérivé de métal alcalin de la 7—-nitro-8-hydroxy-quinoléine. Lorsqu'on utilise la 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine sous sa forme libre, on conduit de préférence la réaction en-,présence d'un agent accepteur d'acide, tel que la pyridine. Un mode de mise en oeuvre différent 70 04270 !( 2034532 du procédé de l'invention consiste à faire réagir l'anhydride de l'acide de formule R-X-COOH avec la 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine. La 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine est un composé connu. Cependant, on a maintenant trouvé, selon l'invention, un nouveau 5 procédé pour sa préparation, selon lequel on hydrolyse l'acide 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine-5-sulfonique ayant la formule suivante s OH 15 On peut effectuer cette hydrolyse avec un bon rendement au moyen d'acide sulfurique aqueux. Il est connu que l'on peut préparer l'acide 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine-5-sulfonique par nitration de l'acide 8-hydro-xy-qulnoléine-5-sulfonique. Cependant, dans les conditions 20 antérieurement utilisées, l'efficacité de la nitration était médiocre et il se formait des quantités notables de 5,7-dinitro-8-hydroxyquinoléine en tant que sous-produit.. On a maintenant trouvé selon l'invention que le sous-produit se forme en quantité pratiquement négligeable lorsqu'on effectue la nitration avec 25 une température maintenue entre -5°C et +5°C. En outre, il est préférable d'effectuer la nitration par l'addition goutte à goutte d'une solution aqueuse d'acide nitrique à 30-50# à une solution refroidie d'acide 8-hydroxy-quinoléine-5-sulfonique dans l'acide sulfurique concentré pendant une durée de 4 à 8 heures. 30 Les esters de 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine de l'invention sont utiles pour la thérapie locale des infections fongiques et bactériennes de la peau et des muqueuses. On peut les administrer' par voie externe, par exemple sous forme d'une lotion , d'une pommade, d'une crème contenant environ 0,5 à 5*0# de composé 35 actif en même temps que des véhicules, adjuvants, excipients, stabilisants et autres additifs courants selon les nécessités. A cet effet, un composé préféré de l'invention est la 7-nitro-8-(a-méthyl)-cinnamoyloxy-quinoléine. s 70 04270 5 2034532 Les exemples suivants illustrent l'invention sans nullement la limiter dans son cadre et son esprit. Dans le premier exemple suivant, on décrit le procédé de préparation de la 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine. 5 Exemple_1 Acide 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine-t5-sulfonique On dissout 45 g (0,2 mole) d'acide 8-hydroxy-quinoléine-5-sulfonique dans 126 ml d'acide sulfurique concentré froid. Pen-10 dant que l'on maintient cette solution entre -5°C et +5°C, on ajoute 77 nil d'une solution aqueuse d'acide nitrique à 30-50# pendant une durée de 8 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 400 g de glace. On recueille le précipité formé par filtration et on le lave avec de l'eau. 15 On obtient 43-48 g d'acide 7~nitro-8-hydroxy-quinoléine- 5-sulfonique brut, fondant à 264°C avec décomposition (80-90# du rendement théorique). On utilise ce produit pour le stade suivant, sans le purifier, bien qu'il contienne une petite quantité de 5*7-dinitro-8-hydroxy-quilonéirie. 20 7-ni tro-8-hydroxy-quinoléine On chauffe une solution de 54 S d'acide 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine-5-sulfonique dans 290 ml d'acide sulfurique à 60# pendant 6 heures à 150°C. On verse la solution sur 500 g de glace, on la filtre pour éliminer la 5»7-dinitro-8-hydroxy-quinoléine 25 (5-10 g; la substance de départ contenait cette impureté). En maintenant la température à une valeur inférieure à 20°C, on neutralise le filtrat à un pH de 5 à 6 avec un alcali, tel que NaOH ou NH^OH. On recueille le précipité par centrifugation et on le 30 sèche. Il fond à l62-l63°C après cristallisation dans l'acide acétique à 40#. Rendement 27-30 g (70-80# de la théorie). Analyse pour CgHgN20^ Calculé # : C 56,84 H 3,18 N 14,73 Trouvé % : C 56,76 H 3» 41 N 14,65 35 On décrit dans les exemples suivants des modes de mise en oeuvre préférés de l'invention, à savoir, le mode de préparation des esters de 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine ayant la formule générale I. © 70 04270 6 2034532 Exemple_2 7-nitro-8-benzoyloxy-quinoléine Dans une solution de 5*7 g (0*03 mole) de 7-nitro-8-hydro-xy-quinoléine dans 50 ml de pyridine refroidi à 15°C, on verse 5 goutte à goutte 4,2g (0,03 mole) de chlorure de benzoyle, pendant une durée de 5 minutes. On maintient le mélange à 15°C pendant 3 heures et on le verse dans de l'eau froide.On recueille ensuite le précipité formé par filtration et on le lave avec de l'eau. La quantité de produit obtenue est de. 6,75 g. En réglant le pH 10 dans des liqueurs mères à 2, on recueille 0,800 g de 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine. Le rendement, calculé par rapport aux substances de départ qui ont réagi, est de 89# du rendement théorique. La 7-nitro-8-benzoyloxy-quinoléine ainsi obtenue est soluble dans l'acétone et le chloroforme, froids, et dans 15 le méthanol, l'éthanol et le benzène, chauds. Elle n'est pas soluble dans l'ëther et elle est insoluble dans l'eau. Cette substance présente un point de fusion de 184-185°C, qui ne vgrie pas après cristallisation dans le benzène. 20 ?ï®5}Pi®_3 7-nitro-acétoxy-quinoléine On porte au reflux pendant 1 heure une- suspension de 5*7g (0,03 mole) de 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine dans 20 ml d'anhydride acétique, et on verse ensuite le'mélange réactionnel dans de.l'eau. 25 On recueille par filtration le précipité formé et on obtient la 7-nitro-8-acétoxy-quinoléine jaune avec un rendement pratiquement théorique. Cette substance à. un pointde fusion de 159-l60°C, qui ne varie pas après cristallisation dans le benzène. Cette substance est soluble dans l'acétone et le 30 chloroforme, froids, et dans le méthanol, l'éthanol et le benzène chauds. Elle n'est pas très soluble dans l'éther et elle est insoluble dans l'eau. Exemple_4 35 7-ni tro-8-phénac étoxy-quinoléine A 1,9 g (0,01 mole) de 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine dans 35 ml de benzène anhydre, on ajoute 0,48 g (0,01 mole) d'une 70 04270 7 2034532 suspension huileuse d'hydrure de sodium à 50# et on porte le mélange obtenu au reflux pendant 2 heures en agitant. On refroidit ensuite le mélange à 20°C, et on y ajoute goutte à goutte 1,54 g (0,01 mole) de chlorure de phénacétyle, on porte 5 ensuite le mélange au reflux pendant 20 heures supplémentaires. On chasse ensuite le solvant par distillation sous vide, on lave le résidu avec de l'eau, on le sèche ensuite et on le reprend avec une très petite quantité d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi une fine suspension que l'on verse ensuite sur une 10 colonne de gel de silice. On élue le produit à partir de la colonne avec de l'acétate d'éthylè. On évapore l'éluat-et on obtient 4,32 g du produit fondant à 110-112?C. Les caractéristiques d'identification des composés préparés selon les exemples 2, 3 et 4 précités, ainsi que celles 15 d'autres composés préparés d'une manière similaire, sont indiquées dans les tableaux I et II annexés. Les composés préparés aux exemples 2, 3 et 4 sont respectivement les composés numéros 1, 34 et 33 desdits tableaux. Les tableaux I et II annexés réunissent les caracté-20 ristiques des composés numéros 1 à 104, répartis entre les deux tableaux. Chaque tableau se réfère à une formule générale I dans laquelle le symbole R varie d'un tableau à l'autre, et indique la nature des substituants, le solvant de cristallisation, le point de fusion du composé, sa formule brute , et les valeurs calculées 25 et trouvées en # pour les éléments C, H, N et Cl. On a effectué des essais pour déterminer les concentrations inhibitrices minimales de certains des composés mentionnés dans les tableaux I et II vis-à-vis divers microorganismes. Les résultats de ces essais sont indiqués dans le tableau III annexé. 70 04270 8 2034532 REVENDICATIONS 1« A titre de produits industriels nouveaux, les esters de 7-nitro-S-hydroxy-quinoléine ayant la formule générale suivante: 10 dans laquelle X représente une liaison simple ou un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé comportant une chaîne linéaire ou ramifiée, et R représente un atome d'hydrogène, un radical aryle 15 ou un radical hétérocyclique substitué ou non substitué» 2. Esters selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente dans la formule (I), un groupe de formule générale suivante : 20 25 30 35 dans laquelle et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, d?halogène ou un groupe nitro, hydroxy, amino, alkyle ou alkoxy, ou, d'une manière supplémentaire lorsque représente un atome d'hydrogène, Rg représente un groupe phényle, phénoxy, phénylthio ou alkylthio; un groupe de formule générale suivante : 70 04270 9 2034532 dans laquelle chaque symbole R^, R^ et R^ représente un radical alkyle ou un groupe alkoxy et représente un atome d'hydrogène ou chaque symbole R^, R^> R^ et R^ représente un radical alkyle; un groupe choisi parmi les groupes de formules générales suivantes; 5 "7 r^> I 20 25 30 35 -o- R ê Rr N N „ N. Rr % -f K y R, ■Ô R 10 70 04270 10 2034532 (^V^R 12 = 0 Rr R 12 • C - 0 5 R. 10 dans lesquelles R^. représente un atome de H ou Cl, -R^ représente un atome de H, halogène, un radical CH^ ou un groupe N02, Rg représente un atome de H ou un radical phényle, R^q représente 15 un atome de H, un radical CH^ ou un groupe NHg* R-q représente un atome de H ou un groupe CH^> R12 représente un atome de H,. un radical CH-^ ou un groupe alkoxy et Z représente un atome de 0, S ou un groupe NH. 3. Procédé pour la préparation des esters de 7-nitro-8-20 hydroxyquinoléine selon la revendication 1 ou 2, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on estérifie la 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine avec un acide ayant la formule générale suivante : R-X - C00H dans laquelle R et X sont définis comme spécifié ..aux revendica-25 tionsl et 2. 4„ Procédé pour la préparation de la 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine, caractérisé en ce qu'on hydrolyse l'acide 7-nitro-8-hydroxy-quinoléine-5-sulfonique. 5. Procédé pour la préparation de l'acide 7-nitro-8- 30 hydroxy-quinoléine-5-sulfonique, caractérisé en ce qu'on effectue la nitration de l'acide 8-hydroxy-quinoléine-5-sulfonique à une température comprise entre -5°C et +5°C. 6. Procédé selon la revendication 5s caractérisé en ce qu'on effectue la nitration par addition goutte à goutte, 35 pendant une durée de 4 à 8 heures, d'acide nitrique aqueux à 30-50# à une solution refroidie d'acide 8-hydroxy-quinoléine-5-sulfonique dans l'acide sulfurique concentré. 70 04270 ii 2034532 7. Procédé selon la revendicatibn 4, caractérisé en ce qu?on prépare 1*acide 7-nitro-Ô-hydroxy-quinoléine-5-sulfonique par le procédé selon la revendication 5 ou 6. Ô. A titre de produit industriel nouveau, la 7-nitro- 5 Ô-(a-méthyl)-cinnamoyloxy-quinoléineo 9. Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs composés actifs selon lfune quelconque des revendications 1, 2 et 3. 10. Compositions vétérinaires caractérisées en ce 10 qufelles renferment un ou plusieurs composés actifs selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3. 11. Les formes pharmaceutiques convenables en vue de 1*administration des composés actifs selon l*une quelconque des revendications 1, 2 ou Ô, par voie locale, notamment les lotions, 15 les pommades et les crèmes renfermant le composés 'actif à la dose de 0,5 à 5,0 ^ en même temps que des véhicules, adjuvants, excipients, stabilisants et autres, courants»