FR 2047891 A1 19710319 FR 7015298 A 19700427 ) 15298 2047891 Les brevets autrichiens 255*852 et 24.0.850 décrivent des composés répondant à' la formule générale ... suivante,, ainsi qu'un procédé dè préparation de ces . composés • t ; 10 15 S33 20 25 30 Dans ces formules, Alk représente - un' groupe âl&ylèriè* linéaire' ou r'aiaifï'é: etf chsiîrtè'compris^ ëùti'è" lers groupes C-OH - f, , f*" . „• „ .. 2\ - ' "r'" et KR contenanV'au^raoins deux' atomes de ùarboEL"e ; iâlk - représën- te un groupe alkylène inférieur linéaire ou ramifié, la: chaîne' - -r ~ „ * . ?- - " - - - . ' " comprise ént~re""le 'groupe NR' et le- groupe phényle contenant au 2-5 ' . moins deux atomes de carbone; R et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène' ou d'halogène ou' un groupe' hydroxyle ou ' ' /I IL ; • alcoxyle; R %t""R " représentent chacun un atome'd'hydrogéné oui un groupe alkyle inférieur. " - - • ' " Ces composés stimulent le système nerveux central et':" élargissent les arHïèrès 'coronaires (action coronaro-dilatatrice) On a découvert que les composés dër structure* similaire, mais ou l'atome d'azote est relié au* noyau, du -thiof ènë par une' chaîne de troisatomes de carbone-, ont la" même activité^ phar-" macologiqùe, et élèvent en particulier 1 ' irrigation sanguine- "f périphérique •ët" cérébrale. - ; îi,:" -*•' L'invention est relative à des composés nouveaux "de fdràttiië" générale r " ' * " • 35 40 B-CH0-ÎÏ- ^ i p '4' où. le noyau du .thiofène peut être substitué; par un ou- p.lu^ie^s groupes alkyle inférieurs; le pont A-B- a l'a. structure ; ,-;t /C-CH- ou /C=G-; r\ R2, R^ et représentent chacun,. ;un. • 11 ' " HO S' R ' 70 15298 2 2047891 5 atome- d:' hydrogène ou un groupe.; alkyle inférieur ; représente 6 7 un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle; .R et E représentent chacun un atome' d'hydrogène.:ou d'halogène ou un groupe hydroxyle, unrgroîipe alKyïôj inférieur, un group-e-halogène- , 5 alkyle inférièur -ou■"'to^periipe* alc-bxyle inférieure R--ètoR? re- ? présentent chacun uàf atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcoxyle inférieur, ainsi qu'aux formes^Optiquement actives et aux stéré;Oi.somères * ? de ces composés et ,àr->leurs sels. . h '■ ) : ' à 10 Les groupesjlalk^'le, halogénoalkyle et alcoxyle. inférieurs C sont des groupes ;.en . Un des groupes halogénoalkyle possi- hlf;^4^^Q^9®éthy:l;çt^^rr wr..; 10-0 ^Parjpi - les" composés- de, formule.,;I3 figurent las. suivants . l.-XS-^thiéîiyl;) -1-parac.umê^yX-5-mé thyl.T-6^.p^nyï-4jrazahexane>- ; 15 1,6-ai.ol, 3.:liT = x : : ' • ' O; : •• .•• ? 1-(3-thiényl )-1 -paraçuxnényl-5-mé.thyl-6-ph.ényl-it-- aza-1-hexèner.... 6~Ol -i, --r- V. --r V r; ' , . • - . 7 ,. .. .. r 1-($-thiéi^l.)."1^métaanisylr-5-méthyir-6-rphén3rl-4-azahexane:-1;,6r-diol 1—( 3-thiényl )-1 -mé taanisyl- 5-mé thyl-6-phény 1-4-aza-"1 -hexène -6- o 1 20 1 - ( 3- thiény 1 ) -1 - ( 3 » 4-xyly1 ) - 5-mé thyl-6-phény1-4-azahexane-1,6-diol . „ . . ' -... ' .. . . - . .. i-( 3-thiényl )--1-(-3» 4-xyly1)r5-méthylr-6-phényl-zl—àza-1-hexène-6-ol 1 - (3-thiényl)-1,6-diphényl-2,5-d,imé thyl-4-a.zahexan.e-1,6-diol 1-(3-thiényl)-1,6-diphényl-2,5-dimé thyl-4-aza-1-hexène-6-o1 25 1-X5-thiényl}~1,6-diphé.iiyl-A-,5-dim;é.thyl-/t--azaiiexaiie-1,6-diol . " 1-(^-thiényl)^ ,6-diphény.l-4-, ^-diméthyl-^-aza-l-hexène-ô-ol a .... 1-(3-thiényl)-1-phényl,-5r5-diméthyl-6-parachiprqphén.^lr4-afls(-r , hexarteçr'Wp-ljî^f-j i ? sv;r-7^. r^. - 1-(3-tiiiényl)-1-phényl-5,5-diméthyl-6-parachlorpphényl-4r-aza- , 30 1-hexène 0 1- ( 3-thiényl ) -1 -phényl-6-?(.para-t-."butylphényl) -4-azahexane-1,6-dioi y/. L 1- ( 3-thiényl) -1-phényl-6—(^paJ'i?aS'-t-"butylp]Hényi) -4-aza-1-hexène-6-ol , f 35 1-(3-thiényi):-1-,phényl-6-p'aïaf luorophényl-4—azahexahe-1,6-diol " 1-(3-thiényl)-1vphènyl^6-paraf!Luj3rb^*hényl-4-aza-1-hexène-6-ol 1-(3-thiényr)c-1-phênyr-i6-parac'hlorophényl-4-azahexane-1,6-diol ■ 1 _ (J-'^h-i é iiyl ) -1 -ph'é ny 1-6-p ar aclilo rophé ny1-4- aza-1 -héxène-6- ol 1 - ( 3-thié%l')-1-phény 1^6-mé t atr if luo r6mé-th^iphéhyl-4---azàhéxaiie-40 1,6-diol'" •• : - " ' . " ' x •' o:; 0 15298 p 2047891 1-(5-thiényl)-1-phényl-6-métatrifluorométhylphényl-^-aza-l-hexène-ô-ol 1 - ( 5-thi ény1 ) -1 -pliény 1-6- ( 2,5-xyly1 ) -4— azahexane -1,6-di oï 1-(3-thiényl)-1-phény1-6-(2,5-xylyl)-4-aza-'l-h.exène-6-ol 5 1-(3-thiényl)-1-phényl-6-paraanisyi-4-azahexane-1,6-diol 1-(3-thiényl)-1-phényl-4-méthyl-6-parahydroxyphény1-4- azahexane-1,6-diol 1-(3-thiényl)-1-phényl-5-œéthyl-6-parahydroxyphény1-4- azahexane-1,6-diol. 10 ^our préparer les composés de l'invention, on peut faire réagir d'une manière connue un composé de formule générale : •. . ?3 X - CO - CH - CH~ - N -.C - CH II M - ' 12 '4 1 s 15 E E R B? où X-représente. le radical 3-thiényle ou un radical 20 s'oit surun -dérivé phênylmétalliquè"(si X' est un- radical thiény-le), soit sur un dérivé thiénylmétallique (si X est un radical phéhylé), ët/ou transformer-d'une'manière connue un composé de formule'générale I, où ^>-A-B- = ^>C-CH- , en composé non saturé 25 » I -I HO' R ' correspondant, où /A-B- = J>C=C-, et transformer éventuellement 1 1 E 1 • les composés basiques obtenus en sêls d'une-manière connuev La réaction d'une cétone de formule générale II sur tm-jO composé organométallique (de préférence un composé organôlithi-que ou organomagnésien mixte) se fait de préférence entre -40°C et 100°C. Parmi les solvants utilisables figurent l'éther, le tétrahydrofuranne, les hydrocarbures, le benzène etc.. " *■ Cette réaction n'exige qu'une seule molécule de composé ^ organométallique, mais il en faut toujours un excès quand le ' composé II contient des atomes d'hydrogène actifs (groupe aminé, groupe hydroxyle,•sel). Il est souvent préférable d'employer un excès de composé organométallique de - toute'façon,'car le rendement est alors meilleur. ' 2j.q La déshydratation des composés dans lesquels /A-B- = 70 15298 ' 2047891 ^C=C- se fait de préférence à chaud, par exemple entre 20°C * « i HO R 1 et 150°C. On emploie de préférence un solvant tel que l'acide acétique glacial, le benzène, le dioxanne etc.. 5 Parmi les deshydratant|rmTî2x^b2e"S'fxgurêiît^'TëS'"'acides minéraux tels que l'acide sulfurique.ou les-acides halohydriques, les acides organiques tels que 1'acide oxalique ou _ï1 acide for-mi que, le chlorure de zinc, le chlorure d'étaîh, le fluorure de bore, le bisulfate de potassium, le chlorure d'aluminium, 10 l'anhydride phosphorique, l'alumine, les chlorures d'acides, ou le phosphore rouge et l'iode en présence d'eau. Pendant la déshydratation, les groupes alGOxyle présents peuvent être transformés en groupes hydroxyle. Cela dépend du déshydratant et des conditions.de déshydratation. 15 Les composés qui contiennent des atomes de carbone asy métriques . et qui s'obtiennent généralement sous forme de racé-mi que s , peuvent être séparés en isomères optiques d'une manière connue, par exemple à l'aide d'un acide optiquement actif. On peut aussi partir d'un isomère optique ou géométrique; 20 le produit de réaction est alors l'isomère optique"ou.géométrique correspondant. . La transformation en sel se fait d'une manière connue. On emploie les acides utilisables en thérapeutique. Les composés de l'invention ont une activité pharmacolo-25 gique; ils stimulent surtout l'irrigation sanguine périphérique et cérébrale. . Ces composés se prêtent donc à l'obtention de compositions et préparations pharmaceutiques. Ces compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent comme ingrédient actif un ou 50 plusieurs composés de l'invention, éventuellement en mélange avec d'autres produits à activité, pharmacologique. Les médicaments peuvent être préparés à l'aide des supports et adjuvants connus et usuels. Ils peuvent être employés par voie entérale, parentérale, orale, perlinguale, ou sous forme de pulvérisations. 55 Ces médicaments peuvent être administrés sous forme de comprimés, capsules, pilules, dragées, suppositoires, liquides ou aérosols. Parmi les liquides figurent les solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses, les émulsions, les solutions ou suspensions injectables huileuses ou aqueuses. Les formes d'ad-40 ministration préférées sont les comprimés contenant 10 à 100 mg 15298 5 2047891 de substance active ou les solutions contenant 0,25 à 2,5% en-poids de substance active. ' La dose pour, les êtres humains est généralement comprise entre 1 et 100 mg de produit actif, une ou plusieurs fois par 5 jour. . ' ' ^ 4 \ ; On peut prescrire par exemple "trois fois par' jour'1 à 3 comprimés contenant chacun 30 mg de substance active, ou encore une- a trois injections intraveihëuses'jpar jour chaque" fois à'.une ampoule de 2 ml contenant' 5 mg de substance, active, ' 10 La toxicité aiguë' des comprimés suivant l'invention pour" la souris , exprimée par la DL^ en mg/kg, est comprise, par exemple dans le cas de l'administration.par voie orale, entré 3ô6 et 800 mg/kg/ ' " ' : ' * " ' ° " Les indications thérapeutiques des composés suivant^ 15 l'invention sont les suivantes : _ - ... . o Troubles de la circulation' du sang dé toute origine o Troubles de l'irrigation sanguine périphérique et cérébrale, o insuffisance coronarienne . v " . o Migraine r-T, "> '- ' j t \> 20 o Artériosclérose ' ' • " ' ' v -* ? o Maladie de Raynaud •• * : -r - > ■' j o Ulcus cruris _ - o Syndrome de Sudeck' — ' * - . '• ' 30 25 EXEMPLE 1 i 'O' L-1 - ( 3-thiényl)~lY6-diphényl-5-méthyl-4--azahexane-1,6-diol,'. j'-m •=-•C--: CH(0H)-^\^ ,CH2. CHg -, KH- -. PHr I \ / On fait réagir ,78v5-.g,- (Q,5 moie).;de bromobenzène sur 12,1. g: (0,5 mole) _ de - tournure de magnésium dans 15P crn^. d' éthe.r-^ anhydre. .On çijqut{e: pe,su^speiision. de ,:32,5 g (0,1 mole).dç . t chlorhydrate 70 15298 6 2047891 potassium et on chasse le solvant. On dissout le résidu dans 3 . . 200 cm d'é'ther et on neutralise par une solution d'acide chlor-hydrique à 10% dans l'alcool isopropylique,-d'où le chlorhydrate, qu'on recristallise dans l'eau. Rendement 17 g. I1 = 214°-215°C. 5 On prépare comme suit le chlorhydrate de L-1-(3-thiényl)- 5-méthyl-6-phényl-6-hydroxy-4-azahexane-1-one : On chauffe à reflux pendant trois heures un mélange de 31,5 g (0,25 mole.) de 3-acétothiofenone, 7>5 g de paraformaldéhyde , 47 g. (0,25 mole) de chlorhydrate de. L-noréphédrine et 10Ô 10 cm^ d'alcool isopropylique, en rajoutant au "bout d'une heuré 3,8 g de paraformaldéhyde. Le chlorhydrate précipite par refroidissement; on le recristallise dans l'éthanol. Rendement...: 5.2 g. F = 195°-196°C. .... ' EXEMPLE 2 ; ^ ' •' " " ' 15 L-1-(2,5-diméthyl-3-thiényl)-1,&-diphényl-5-méthyl-4-azahexane-1,6-diol. 1 , '0H „ ' ' '• 20 CH3 S CH3 | CH(0H) ch2 - ch2 - m -ce CH% 3 On fait réagir 78,5 g (0,5 mole) de bromobenzène sur 12,1 g (0,5 mole) de tournure de magnésium dans ; 150 cm^.. d ' é the r anhydre. On ajoute 35>4 g (0,1 mole) de chlorhydrate de L-1- 25 , , ----- - - - - (2,5-diméthyl-3.-thiényl)-5^m.éthyl-.6-phényl-6-hy(i'ro,xy-4—aza- . x hexane-1—one dans 200 cm de benzène anhydre, et on traite comme dans l'exemple 1." On recristallise le chlorhydrate obtenu dans l'éthanol à 20%, puis dansr la, méthyl-éthyl-céfone. Rendement : 12 g. î1 = 192°-193°C. (; l On obtient comme suit le chlôvthyd£ât*ë dë" L-1'-'(2,5-diméthyl-3-thiényl)-5-méthyl-6-phényl-6-hydr'6'Scy-4— azahexane-1-one : On chauffe à rèflux pendant trois heures'un mélange de 115,5 g (0,75 mole)' de 2,5-diméttiyi-3-âcétothiofénone, 22,5 g de paraformaldéhyde, l40y7 g '('0 ,'7îr fte^è^èthydralfé de L- 35 , - ,y \ . ! .. Z •• ... -J ' • . " . V . . ... noréphédrine et 500 cmy d'alcool isopropylique'," eh rajoutant, au bout1 d'une heure 11,3 'g de paraférmàldèhyde:i : • • ' • " - Le' ' chi orhydrate cristallise ' par refroidissement;1 on le " recristallise dans 1 ' éthanol. Rendement : 161 g; ï1- =:: 2i37o-208oC. 15298 7 2047891 EXBKELE 3 : • L-1-(3-thiéhyl)-1,6-diphényl-5-méthyl-4-aza-1-hexène-6-ol. OJ / \N CH(OH) t CH - CH~ - KH -CH c- i ■CH3 (J Dans une suspension de 16 g (0,04 mole) de•chlorhydrate de L-1-(3-thiényl)-.1,6^diphényl-5-méthyl--4-azahexane.-1,6-diol 10 dans 150 cm d'acide acétique glacial, on introduit du gaz chlorhydrique. Le._réactif se dissout et le chlorhydrate du produit de réaction précipite au "bout de vingt minutes environ. On ■ le recristallise dans l'éthanol à 20%. Rendement : 10 g, -F ='228°-230°C. 15 EXEMPLE- 4 : L-1-(3-thiényl)-1,6-diphényl-2,5-diméthyl-4-azahexane-1,6-diol. 0H KO | . CH ( 0H) ~Û ^ 20 GEy - CH - CH~ - EH - CH 3 2 , CH, 0 - On fait réagir 7&,5 g (0,5 mole) de bromobenzène sur 12,1.g (0,5 mole) de magnésium dans 150 crn^ d'éther anhydre. On ajoute: 33,9 g (0,1 mole) de chlorhydrate de L-1-(3-thiényl)-6- . 2^ phényl-5-méthyl-6-hydroxy-4-azahexane-1-one (3? = 188o-190°.C, obtenu en traitant la 3-propiothiofénone par le paraformaldéhyde et le chlorhydrate de L-noréphédrine dans l'alcool isopropylique à l'ébullition)., et on traite comme dans l'exemple 1. L'amine cristallise par traitement par l'éther (F = 62°-68°C)!. On la 30 3 • dissout dans -100 cm d'acétone et on neutralise par une solution 7N d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique. On recristallise le chlorhydrate dans l'acétone. F = 184°-185°C. Rendement : 8 g. EXEMPLE 5 : 35 ' ^ L-1-(3-thiényl)-1-paracuraényl-5-méthyl-6-phényl-4-azahexane-1,6-diol. oh chj . . r rC-// VCH-CH, A \ jnjj-W" 3 çh(OH)^Q - 40 0 CH2 - CH2 - ÏÏH - CH N ' " - CH3 15298 8 2047891 On fait réagir 99»5 S (0»5 mole) de parabromocumene sur 3 12,1 g (0,5 mole) de magnésium dans 150 cm d'éther anhydre. On ajoute 32,5 g (0,1 mole) de chlorhydrate•de L-1-(3-thiényl)-6-phényl-5-méthyl-6-hydroxy-4-azahexane-1-one (F = 195°-196°C; 5 obtenu par réaction de la 3-açétothiofénone sur le.paraformaldéhyde et le chlorhydrate de L-noréphédrine dans l'alcool iso- 3 propyligue bouillant) dans 200 cnr de benzène sec, et on traite comme dans l'exemple 1. On recristaliise le chlorhydrate obtenu dans l'alcool isopropylique. F = "220c-221oC. Rendement : 10 g. 10 EXEMPLE 6 : L-1-(3-thiényl)-1-(3»4-xylyl)-5-méthyl-6-phényl-4- azahexane-1,6-diol 50 15 Vl" CH(OH) ' CH2 - CH2 - M - CH CH, ' ' ' 5 On fait réagir 92,5 g (0,5 mole) de parabromo-orthoxylène 3 sur 12,1 g (0,5 mole) de magnésium dans 150 cm d'éther anhydre.. 20 On ajoute 52,5 g (0,1 mole) de chlorhydrate de E-1-(3-thiényl)- * r -, X 5-méthyl-6-phényl-6-hydroxy-4-azahexane-1-one dans 200 cur de benzène anhydre, et on traite comme dans l'exemple 1. On recristallise le chlorhydrate obtenu dans l'eau. F = 185°-188°C. Rendement :9 g» 25 EXEMPLE 7 : DL-1-(3-thiényl)-1—phényl-6-parafluorophényl-4—azahexane-1,6-diol. ; f i-c-v Uir- CH2 - CH2 - m - CH2 - CH(0H.)-^~^- F On fait réagir 62,8 g (0,4 mole) de bromobenzène sur 9»8g (0,4 mole) de magnésium dans 120 cet d'éther anhydre. On ajoute 35 29,5 g (0,1 mole) de DL-1-(3-thiényl)-6-parafluorophényl-6- . hydroxy-4-azahexane-1-one (F = 152°C, obtenue par réaction du chlorhydrate de 3-(5-diméthylamino)propiothiofénone. sur la 2-hydroxy-2-parafluorophényléthylamine dans un mélange d'éthanol et d'eau à froid) dans 180 cm^ de benzène anhydre, et on traite 40 comme dans l'exemple 1. On recristallise le chlorhydrate obtenu 0 15298 2047891 20 25 30 35 .dans l'alcool isopropylique. F = 180°C. Rendement f8 g. EXEMPLE 8 : DL-1 - ( 3-thiényl)-1-phény1-6- (para-t-butylphényl)-4-azahexane-1,6-diol. v" • ; . OH ' CH2- r CH2 - HH - CHg - CH(OIi)-// V 10 3 : - - - ..." C - CH, - . (' 3 : ; . .... • • CH^ . On fait réagir-62,8;g;(0,4;molè) de bromobenzène sur; 15 9>8 g (0,4 mole) de magnésium dans 120' cm^ d'éther anhydre'. On ajoute 26,5 g (0,08 mole) de chlorhydrate de DL-1-(3-thiényl)-6-(para-t-butylphényl)-6-hydroxy-4-azahexane-1-one (F =-133°C, ;; 'obtenu par réaction du chlorhydrate.de 3-(3-diméthylamino)' propiothiofénone sur la 2-hydroxy-2-(para-t-butylphényl). é thyl- •. aminé dans un mélange d'éthanol et d'eau à froid) dans-180 cm^' '■ de benzène anhydre, et on traite comme dans 1'exemple 1. On recristallise le chlorhydrate obtenu dans 1* alcool isopropylique. F = 163°C. Rendement : 3 g* } - . * H - -U'J -EXEMPLE 9 : ' ' -. _ . .. K;:, DL-1-(3-thiényl)-1-phényl-6-parachlordphényl-4-azahexane-1,6-diol. OH . ' . . ^ .. ^ -"•••• /J~\ CH.2 - GH2 - m - CH2 - GH(0H)-// \\_ Cl s- On fait -rédgir ^Vvl0 S (0,3 mole) de bromobenzène sur 7»3 g (0,3 mole) de magnésium dans 100 cm^ d'éther anhydre.. On ajoute 20,8 g'-(0,06 mole) de chlorhydrate de DL-1 -(3-thié'ny 1) - , " 6-parachlorophényl-6-hydroxy-4-~àzàhexàne-1-dne (F = 160^0,, obtenu par réaction du chlorhydrate de 3-(3-diméthylamiho)propijpthip-f énone* sur la 2-hydroxy-2-pa'rachiorophénylé thyl aminé dans un mélange d'éthanol et d'eau à froid) dans 150 cm?- dè .benzène-, anhydre, et on traite comme dans l'exemple., 1. On recristallise le chlorhydrate obtenu dans un mélangé.d* alcool isopropylique et d'éther. F = 196°C. Rendement : 4 g. " EXEIvlPLE 10 : , ' * t ! L-1-(3-thiêriyi)-T,6-diphényl-5-mëthyl-4-àza-1-hexène-6-oï>• 70 15298 10 2047891 30 CH(OH)-^ t \ On met en suspension 4,1 g (0,01 mole) de chlorhydrate:; de 1-1 - ( 3-thiényl) -,1,6-diphényl- 5-méthyl-4-azahexane-1,6-diol dans JO cm d' acide .■ acétique glacial, et on introduit du gaz chlorhydrique jusqu! a dissolution complète. On chasse le sol-10 vant, on alcalinise. le résidu par l'ammoniaque et on dissout la "base dans 1 ' éther. - On neutralise la solution éthérée par une solution^d- acide chlorhydrique -dans 1' alcool isopropylique , d'où le chlorhydrate,,- qu'on recristallise dans 11 alcool"isopropylique, F = 215-216°C. Rendement i -3 g. ; - ' 15 EXEMPLE 11- . , . - - - ■ - - ' ■ L-1-(3-thiényl)-1-paracuményl-6-phényl-4-aza-1-hexène-6-ol. CH7 . r 5 CH-CH5 CH(0H) 20 CH - CH2 - NH - CH * ' - ' CH, • 5 On met en suspension 4,4 g (0,01. molè) de L-1-(3-thiényl) z - -, 1-paracuményl-6-phényl-4-azahexane-1,6-diol dans 30 cm d'acide acétique glacial, et on introduit du gaz chlorhydrique pendant 30 minutes. On chasse,;le solvant et. on traite le résidu par - l'ammoniaque. On dissout' la base dans l'éther et on la neutralise par "une solution, d'acide, .chlorhydrique. dans l'alcool iso-pro'piylique , d'où le chlorhydrate,, qu'on recristallise 4ans 1 ' éthàhol. F = 236°-237°C. Rendement .j 2. g. 'EXEMPLE 12 V ^ . ' ' " ' ; - L-1 - (3-thiényl)-î , 6-diphényl-4,5r-dim.éthyl-4-aza-1-hexèner-6-0/l. . ' v 1 e . -s.'.. Ih : 35 ' CH - CH~ - Îî - CH . CH, , . 5 • On fait réagir 47,2 g (0,3 mole) de bromobenzène sur 7,2 g (0,3 mole) de magnésium dans 100 cm^ d'éther anhydre. On ajoute une suspension de 17 g (0,05 mole) de chlorhydrate de 40 L-1-(3-thiényl)-6-phényl-4,5-diméthyl-6-hydroxy-4-azahexane-1- 0 15298 2047891 one (F = 14-5°C, obtenu par réaction de la 3-acétothiophénone sur le paraformaldéhyde et le chlorhydrate de L-éphédrine dans l'alcool isopropylique à froid) dans 100 cm^ de benzène anhydre» et on chauffe à reflux pendant trois heures. On ajoute 3 5 ensuite une solution de 25 g de chlorure d1ammonium dans 250 cm d'eau glacée, on sépare la couche organique, on la sèche sur carbonate de potassium et on distille le solvant. On dissout le résidu dans l'éther, on ajoute -une solution d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique, et on recristall'ise le 10 chlorhydrate obtenu dans l'éthanol. F = 202°-203°C. Rendement:6 g, EXEMPLE 15 : L-1-(3-thiényl)-1-(3,4-xylyl)-5-mé thyl-6-phényl-4-aza-1-hexène-6-o 1. 15 20 25 30 CH(OII) CH - CH2 - NH - CH CH, . On met en suspension 21,6 g (0,05 mole) de chlorhydrate de L-1 - (3-thiényl)-1-(3,4-xylyl)-5-méthyl-6-phényl-4-azahexane-1,6-diol dans 100 cm d'acide acétique, et on introduit du gaz chlorhydrique jusqu'à dissolution complète. On distille le solvant, on traite le résidu par l'ammoniaque et on dissout la base dans l'éther.. On ajoute: une solution d'acide chlorhydrique dans l'alcool, isopropylique, d'où le chlorhydrate, qu'on recristallise dans l'éthanol à 50%. F = 215°-217°C. Rendement : 7 £ Le chlorhydrate de 3-(3-méthyramino)propiothiofénone employé dans, les exemples 8 et 9 est préparé à partir de la 3-acétothiofénone, du paraformaldéhyde et du chlorhydrate de di-méthylamine, comme le composé de départ de 1'exemple 1. 70 15298 _■ BEVEmiCATIOKS 1. Composés d© formule générale . s 2047891 o 10 a B - CHq - E i r4 r5- où le radical thiényle peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs ; le pont ^>a-b a la structure >C-CÏÏ- ou la structure ' C=C- ; ,2 -#• I I A ho r1 E „c chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R • 5 6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle; R et n R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, -un groupe hydroxyle ou ion groupe alkyle, halogénoalkyle ou alcoxyle 8 Q inférieur; R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, 2q un groupe hydroxyle ou un groupe alkyle ou alcoxyle inférieur.; leurs isomères optiques et géométriques, et leurs sels. 2. Procédé de préparation des composés définis par la revendication 1, consistant à traiter par un dérivé phénylmétal-lique ou thiénylmétallique approprié, d'une manière connue, un composé de formule générale : 25 x - co - en - chp - rr - r si r p R1 R r-' c - ch fh I C R R? /] R R' II . où X représente un radical 3-thiényle (éventuellement substitué / 30 par des groupes alkyle inférieurs) ou le radical H8 et/ou à transformer d'une manière connue, à l'aide de déshydra-35 tants, un composé de formule générale I, où >A-B- = ^C-C- , I I A ho r 1 en composé non saturé -correspondant, où /A-B- = /C=C- et â trans- r1 . former éventuellement les composés basiques obtenus en sels 40 d'une manière connue. v" y* 2047891 3. Procédé suivant la revendication 2 dans lequel les composés obtenus sous forme de racémiques sont séparés, d'une manière connue en isomères optiques ou géométriques. 4-, Procédé suivant la revendication 2 ou 3 dans lequel 5 on part d'un isomère optique oju géométrique du composé I. 5- Emploi des composés définis par l'une qublço'nque des revendications précédentes pour la fabrication de préparations pharmaceutiques ou de médicaments, avec addition éventuelle d'autres produits à activité pharmaceutique et de supports 10 pharmaceutiques, 6. Médicaments pour l'usage médical, vétérinaire et agricole contenant les composés définis par l'une quelconque des revendications précédentes, éventuellement mélangés à d'autres substances à activité pharmaceutique.