FR 2052940 A1 19710416 FR 7020707 A 19700605 20707 -1- 2052940 ^Le brevet belge N*685.537 décrit des furoyl-aminoalcoyl-benzgnesulfonylaminopyrimidines et des thénoyl-aminoalcoyl-benzenesulfonylaminopyrimidines possédant une action d'abaissement du taux de sucre du sang. La Demanderesse a eu, à présent, la surprise de trouver que des substances qui répondent à la formule générale X ci-après ï O-A-O-B CO-NH-X (X) 10 dans laquelle : A représente un radical alcoylidène inférieur, B représente un radical alcoyle inférieur, X représente un radical alcoylidène inférieur à chaîne droite ou ramifiée, 15 représente un radical alcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoyl— alcoyle, aryle, aralcoyle, alcoxy-, cycloalcoxy-, alcoxy-alcoyle, alcoxyalcoxy- ou alcoylmercapto- à chaîne droite ou ramifiée, et Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle 20 inférieur, et R£ pouvant également former conjointement un noyau comprenant de 3 à 5 groupements méthylène, possèdent une forte action d'abaissement du taux de sucre du sang, de même que leurs sels physiologiquement inoffensifs. La présente invention a en conséquence pour objet des ccmpo-25 sés qui répondent à la formule générale I, leurs sels physiologiquement inoffensifs, des procédés de préparation de ces composés et de leurs sels, des préparations pharmaceutiques contenant des composés de formule générale I et/ou leurs sels physiologiquement inoffensifs, ainsi que l'utilisation de composés de formule géné-30 raie I et de leurs sels physiologiquement inoffensifs pour la préparation de médicaments possédant une action d'abaissement du taux de sucre du sango Les procédés conformes à l'invention de préparation de composés répondant à la formule générale I et de leurs sels pharma— 35 cologiquement assimilables, sont caractérisés en ce que : a) ou bien l'on fait réagir des substances qui répondent à la formule générale II ci-après : BAD ORIGINAL 20707 -2- 2052940 O-A-O-B (II) CO-NH-X ,-SO Cl n dans laquelle ï A, B et X ont la même signification que ci-dessus, et n est un nombre compris entre O et 2, avec des 2-aminopyriraidines qui répondent à la formule générale III ci-après : 10 H5N - (III) dans laquelle ; et Rg ont la même signification que ci-dessus, et l'on oxyde ensuite éventuellement le composé obtenu, pour abou 15 tir au sulfamide; b) ou bien l'on fait réagir des substances qui répondent à la formule générale IV ci-après s 20 H-N—X Mi . —R„ (IV) dans laquelle : X, et ont la œlae signification que ci-dessus, avec des dérivés réactifs d'acides qui répondent à la formule V 25 ci-après s _ O-A-O-B (V) COOH dans laquelle : A et B ont la même signification que ci-dessus; 30 c) ou bien l'on fait réagir des sulfamides qui répondent à la formule générale VI ci-après : BAD ORIGINAL 70 20707 ~3~ 2052940 O-A-O-B (VI) CO-NH-X Nïv-so2-NH2 dans laquelle : A, B et X ont la même signification que ci-dessus, avec un dérivé de la pyrimidine qui répond à la formule générale VII ci-après: N a N: ^>_R1 (VII) 10 R2 dans laquelle : R^ et R2 on^ m®me signification que ci-dessus, et T représente une fonction ester réactive ou un groupement trialcoylammonium de bas poids moléculaire; 15 d) ou bien l'on fait réagir des benzènesulfonylguanidines qui répondent à la formule générale VIII ci-après s O-A-O-B CO-NH-X ^ ,NH V -SQ2-NH-CT (VIII) 20 \—S NH2 dans laquelle : A, B et X ont la même signification que ci-dessus, avec des substances qui répondent à la formule générale IX ci-aprè s : 25 Z-C-CH-C-Z» Z—C—CH—C—R„ Il ! Il ou II | l| * (IX) 0 O 0 Ra O dans laquelle : R^ et R2 ont la même signification que ci-dessus, et Z ou Z* représente un atome d'hydrogène ou un radical 30 alcoxy-, ou avec les dérivés fonctionnels de ces substances, après quoi l'on transforme les pyrimidines obtenues, qui sont éventuellement 70 20707 -4- 2052940 hydroxylées en position 4 et/ou en position 6, par conversion en les composés halogénés correspondants, suivie d'une déshalogé-nation réductrice, pour obtenir les pyrimidines recherchées, après quoi l'on fait éventuellement réagir ces dernières avec des bases 5 physiologiquement inoffensives, pour obtenir les sels correspondants O La réaction des composés IX et III est avantageusement réalisée dans un solvant inerte, en présence d'une base, de préférence de la pyridine ou de la triméthylamine. Mais l'on peut égale-10 ment travailler avec un excès molaire de 1'aminopyrimidine, afin de fixer l'acide chlorhydrique qui se forme au cours de la réaction. L'oxydation subséquente des sulfè p amides (n « O) ou des sulfinamides (n = 1) est réalisée à la manière usuelle, par exemple par traitement par de l'eau oxygénée, du permanganate de 15 potassium ou de l'acide nitrique. L'âcylation des composés de formule IV est réalisée à la manière usuelle, en faisant réagir ces composés avec les acides de formule V correspondants ou avec les dérivés réactifs de ces acides, de préférence en présence d'un accepteur d'acide. 20 La condensation des benzènesulfamides de formule VI avec les dérivés de la pyrimidine qui répondent à la formule VII a lieu de préférence en présence d'une base telle que le carbonate de potassium,. Parmi les composés de départ qui répondent à la formule générale VII, l'on compte en particulier les 2-halogéno-25 pyrimidines; l'on peut obtenir ces dernières en Msant réagir, par exemple, des 2-hydroxypyrimidines avec un excès d'oxychloru-re de phosphore. L'on peut également faire réagir, à la place des 2-halogéno-pyrimidines de formule générale VII, les trialcoylammonio-pyri-30 midines correspondantes, avec le sulfamide de formule VI,avec élimination de trialcoylamine. La condensation des benzène-sulfonylguanidines de formule VIII avec les composés yO -dicarbonyle de formule IX petit être réalisée, par exemple, à l'aide d'un alcoolate alcalin dans de 35 l'alcool. Dans ce cas, les composés f3 -dicarbonyle sont mis en oeuvre soit à l'état libre, soit sous la forme de leurs dérivés fonctionnels tels que des acétals par exemple; mais ils peuvent également être préparés suivant le procédé en un seul stade selon Vilsmeier, à partir d'aldéhyde-acétals ou de cétals ou encore 40 des énamines correspondantes, d'un chlorure d'acide minéral et 70 20707 -5- 2052940 d'un dialcoylformamide. Si l'on utilise à la place des composés dicarbonyle, des diesters d'acide malonique substitués de façon appropriée, des aldéhydes-esters malonique, des ^ -cétoesters ou leurs dérivés fonctionnels, tous également substitués de façon 5 appropriée, il est ensuite nécessaire de remplacer les fonctions hydroxyles qui se trouvent en position 4 et/ou en position 6 du noyau pyrimidine, par du chlore, à l'aide d'un chlorure d'acide minéral, ce chlore étant ensuite aisément remplacé par de l'hydro-gène^ par réduction à l'aide de poudre de zinc par exemple. 10 Les benzènesulfonylguanidines de formule VIII utilisées comme composés de départ, peuvent être obtenues par exemple, par fusion conjointe des benzènesulfamides correspondants avec du carbonate de guanidine. Parmi les sels physiologiquement inoffensifs utilisables dans 15 le cadre de la présente invention, l'on peut citer en particulier les sels alcalins, les sels alcalino-terreux et les sels d'ammonium, qui sont préparés d'une manière connue en elle-même, par exemple par réaction avec de la lessive de soude, de la lessive d'autres métaux alcalins ou alcalino-terreux, d'ammoniaque en 20 solution aqueuse ou de carbonates appropriés. Les substances de formule I conformes à l'invention et leurs sels physiologiquement inoffensifs, peuvent être administrés sous forme liquide ou solide, par voie entérique ou parentérale. L'on utilise de préférence comme milieu d'injection, de l'eau qui con-25 tient lea additifs usuels des solutions d'injection, notamment des agents stabilisants," des unisseurs et/ou des tampons. Parmi ces additifs, l'on compte, par exemple, des tampons de tartrate ou de borate, l'éthanol, des complexants (tels que l'acide éthy-lènediaminetétracétique et les sels non toxiques de ce dernier), 30 des polymères de poids moléculaire élevé (tels que l'oxyde de polyéthylène liquide) destinés à réaliser la régulation de la viscositéo Parmi les supports solides qui peuvent être utilisés, l'on compte, par exemple, l'amidon, le lactose, le mannitol, la méthylcellulose, le talc, la silice fortement dispersée, des aci-35 des gras de poids moléculaire élevé (tels que l'acide stéarique), la gélatine, l'agar-agar, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, des graisses animales et végétales, des polymères solides de poids moléculaire élevé (tels que des polyéthylène-, glycols). Les préparations destinées à l'administration par voie 70 20707 -6- 2052940 orale peuvent, si on le désire, contenir des substances aromatisantes et des agents édulcorants. Les nouvelles substances et les procédés conformes à la présente invention seront décrits de façon plus détaillée dans les 5 exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 4-/pS -(3-méthoxyméthoxy-thénoyl-(2)-amino)-éthyl7-N-/5-isobutyl-10 pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfamide L'on dissout 2,82 g d'acide 3-méthoxyméthoxy-thiophène-2-carboxylique (qui fond à 102-103°C) dans 25 ml de tétrahydrofurane, et l'on ajoute successivement à cette solution, sous agitation, en maintenant la température à -10°C, 2,4 ml de triéthylamine et 15 1,66 ml d'éthylester de l'acide chloroformique. L'on poursuit l'agitation durant encore 15 minutes, l'on ajoute ensuite 5,2 g de 4-( y* -aminoéthyl ) -N-/5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)7-benzène-sulfamide (qui fond à 214-215°C) et l'on poursuit encore l'agitation durant ÎO minutes à la température ambiante. L'on évapore 20 le solvant sous vide, l'on triture le résidu avec de l'eau, l'on essore, l'on digère avec un mélange d'éther et de benzène, l'on dissout le résidu dans de la lessive de soude diluée, l'on traite la solution à l'aide de charbon actif, et l'on fait précipiter la substance par addition d'acide chlorhydrique dilué. On la re- 25 cristallise ensuite dans du méthanol. Le rendement est de 6,0 g (= 76 % de la théorie); ce composé fond à 151-153°C . EXEMPLE 2 4-/~yd -( 3-é tho:;ymé thoxy-thénoyl- ( 2) -amino ) -éthyl7-N-/5-isobutyl— 30 pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfamide L'on dissout 2,84 g d'acide 3-éthoxyméthoxy-thiophène-2-carboxylique (qui fond à 88-90°C) dans 10 ml de tétrahydrofurane absolu, l'on ajoute, sous agitation, à cette solution, 2,14 g de carbonyl-diimidazole, et une fois que la formation d'anhydride 35 carbonique est terminée, 4,6 g de 4-(y3 -aminoéthy1)-N~/5-isobutyl-pyrimidinyl-(227-benzènesulfamide. Après avoir poursuivi l'agitation pendant 2 heures à la température ambiante, l'on évapore la quantité principale de tétrahydrofurane sous vide, et l'on ajoute 20707 -7- 2052940 de l'eau au résidu. La substance brute est essorée, dissoute dans de la lessive de soude diluée, précipitée par introduction d'anhydride carbonique, dissoute une nouvelle fois dans de la lessive de soude, à la suite de l'essorage et du lavage, et à 5 nouveau précipitée par de l'acide chlorhydrique. Le composé est finalement recristallisé dans du tétrachlorure de carbone. Le rendement obtenu est de 2,0 g et le composé fond à 153-154°C., EXEMPLE 3 4-^ J3 —/3—(/3 —raéthoxyéthoxy)—thénoyl—(2)—araino7—éthy1J —N—/?— 10 isobutyl-pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfamide L'on chauffe durant 3 heures à reflux, 2,0 g d'acide 3-( -méthoxyéthoxy)-thiophène-2-carboxylique (qui fond à 86-88°C) et 5 liai de chlorure de thionyle, et l'on élimine complètement le chlorure de thionyle en excès, sous vide; Le chlorure d'acide 15 carboxylique liquide obtenu de la sorte est dissous, sans qu'on lui fasse subir, d'autre purification, dans 10 ml de chlorure de méthylène absolu, et on l'ajoute goutte à goutte, tout en assurant le refroidissement à l'aide de glace, à la solution de 3,5 g de chlorhydrate de 4-( -aminoéthyl)-N-/!>-isobutyl-pyrimidinyl-(2)7-20 benzènesulfamide (qui fond à 264*C) et de 9,5 ml de lessive de soude 2N, dans 30 ml d'eau. Le pH est maintenu aux environs de 12, par addition progressive de quantités supplémentaires de lessive de soude. L'on poursuit l'agitation durant une heure encore, puis l'on acidifie à l'aide d'acide acétique et l'on évapore le 25 chlorure de méthylène par chauffage. Le produit brut qui. précipite est dissous dans de la lessive de soude très diluée, la solution est traitée par du charbon actif, la substance est précipitée par introduction d'anhydride carbonique, puis dissoute une nouvelle fois dans de la lessive de soude et précipitée à l'aide d'acide 30 chlorhydrique. Après séchage, l'on recristallise la substance dans un mélange de chlorure de méthylène et de tétrachlorure de carbone. Le composé recherché est obtenu,.avec un rendement de 68 % de la théorie, à raison.de 3,55 g ; il fond à 66-69'C. 35 L'on obtient de la même manière, les composés suivants : - le 4- ^A -méthoxyéthoxy)-thénoyl-(2)amino7-éthylJ -N-/3-propyl-pyrimidinyl-(227-benzènesulfamide, qui fond à 145- 147°C (dans de l'éthanol)» 70 20707 -8- 2052940 ( L'on utilise comme substance de départ le 4-(y3-aminoéthyl)— N-/!>-propyl-pyrimidinyl-(2)_7-benzènesulfamide, qui fond à 227-229°C)o - le 4- {jb —méthoxyéthoxy)-thénoyl-(2)-amino-éthy j-N-5 /!>-méthoxy-méthyl-pyrimidinyl-(2)7~benzènesulfamide, qui fona à 131-133°C (dans de l'éthanol). L'on utilise comme substance de départ le 4-( J?) -arainoéthyl)-N-/5-méthoxy-méthyl-pyrimidinyl~ (2)7-benzènesulfamide qui fond à. 228-231°C. - le /3 -méthoxyéthoxy)-thenoyl-(2)-amino7-éthyl_} -N— 10 /!>-cyclohexyl-pyrimidinyl-(2)7-benzènesulf amide, qui fond à 145-147°C (dans du méthanol). On utilise comme substance de départ le 4-(yO -aminoéthyl)-N-/5-cyclohexyl-pyromidinyl-(2)7-benzènesulfamide qui fond à 269-272°C. - le 4- £ ->3 -/3"-( /3 -méthoxyéthoxy)-thénoyl-(2)-amino7-éthyl J -N— 15 ^5-cyclohexylméthyl-pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfamide,qui fond à 136-138°C (dans de l'éthanol). On utilise comme substance de départ le chlorhydrate de 4-( -aminoéthyl)-N-/5-cyclohexyl— méthyl-pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfamide, qui fond à 265-266°C. - le 4-1/) -/H-( yj -méthoxyéthoxy)-thénoyl-(2)-amino7-éthylj -N— 20 /5-benzyl-pyrimidinyl-( 2_)_7-benzènesulfamide, qui fond à 111— 112°C (dans de l'éthanol). L'on utilise comme substance de dé-part le chlorhydrate de 4-( /O -aminoéthyl-N-/5-benzyl-pYriiaidi— nyl-(2)7—benzènesulf amide, qui fond à 251-253°C. - le 4-l Sï>fo —méthoxyéthoxy)-thénoyl-(2)-amino7-éthyl3 -N— 25 /5-propoxy-pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfamide, qui fond à 153- 155°C (dans de l'éthanol). Lton utilise comme substance de départ le 4—( yj -aminoéthyl)-N-/?>-propoxy-pyrimidinyl-(2)7— benzènesulfamide, qui fond à 210°C. ~ le 4— \ -/3-(/>-méthoxyéthoxy)-thénoyl-(2)-amino7-éthylJ- -N— 30 /5-( yj —méthoxyéthoxy)-pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfamide, qui fond à 116-117°C (dans de l'éthanol). L'on utilise comme substance de départ le 4-( -ô -aminoéthyl)-N-/!>-( y5 —méthoxyéthoxy)— pyrimidinyl-(2) - Le 4-[sô -/3-( -méthoxyéthoxy)-thénoyl-(2)-amino7-éthylJ -N— 35 /5-cyclohexyloxy-pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfamide, qui fond à 20707 -9- 2052940 153-155*C (dans du méthanol). L'on utilise comme substance de départ le 4-(/3 -aminoéthyl)-N-/!>-cyclohexyloxy-pyrimidinyl-(2_) 7-benzènesulf amide, qui fond à 253-254°C. - le 4-£A —/%—( yS -méthoxyéthoxy)-thénoyl-(2)-amino7-éthylJ-N-5 /5—propyl-mercapto-pyrimidinyl-(227-benzènesulfamide, qui fond à 150-151°C (dans de l'éthanol). L'on utilise comme substance de départ le -aminoéthyl)-N-/5-propylmercapto-pyrimidinyl- (227_benzènesulfamide, qui fond à 210-212°Co - le 4- ÏJb-n-c yÇ) -méthoxyéthoxy)-thénoyl-( 2)-amino7~éthyl J -N— 10 /3-méthyl-5«isobutyl-pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfamide, qui fond à 90-92°C (dans du méthanol)0 On utilise comme substance de départ le 4-(y3 -aminoéthyl)-N-/4-méthyl-5-isobutyl-pyrimi-dinyl-(227-benzènesulfsunide, qui fond à 209-211°Co - le 4-{j'O -/3-(y3 -méthoxyéthoxy)-thénoyl-(2)-amino7-éthylJ-N-15 /5,6,7,8-tétrahydroquinazolinyl-(2)7-benzènesulfamide, qui fond à 179 *C (dans de l'éthanol). L'on utilise comme substance de départ le 4-(yj —aminoéthyl )-N-/!j, 6,7,8-tétrahydroquinazolinyl— (227-benzènesulfamide, qui fond à 210-212°C. - le 4—^/3 _y3-( /S —méthoxyéthoxy)—thénoyl-(2)-amino7-éthyij —N— 20 /?-éthyl-mercapto-4-méthyl-pyrimidinyl-(227-benzènesulfamide qui fond à 111-113*C (dans du méthanol)„ L'on utilise comme substance de départ le 4-( ^J -aminoéthyl)-N-/?-éthylmercapto— 4-méthyl-pyrimidinyl-(2)7—benzènesulfamide, qui fond à 221—223'C. - le 4~ yS —méthoxyéthoxy)-thénoyl-12)-amino7-propyl 25 —N—/5—propyl—pyrimidinyl—(2)7—benzènesulfamide, qui fond à 74-76°C (dans un mélange d'isopropanol et de tétrachlorure de carbonel, L'on utilise comme substance de départ le 4-( /S-aminopropyl)-N-/S—propyl-pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfamide, qui fond à 228-232"Co 30 EXEMPLE 4 4— |vJ-/3-( A -éthoxyéthoxy)-thénoyl-(2)-amino7-éthylj -N-/?—iso-butyl-pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfamide L'on prépare le chlorure d'acide à partir de 2,16 g d'acide 3-ij3 —éthoxyéthoxy)-thiophène-2-carboxylique (qui fond à 78-80°C) 35 et de chlorure de thionyle, et l'on fait réagir le chlorure d'acide obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 3, avec une 70 20707 -10- 2052940 solution alcaline de 2,8 g de 4,-i y^ -aminoéthyl)-N-/Ç-isobuty1-pyrimidinyl-(227-t>enzènesulfamide. Après reprécipitation du composé obtenu, à deux reprises, (cf. l'exemple 3), on le récris tallise dans de l'éthanol0 5 Le produit est obtenu avec un rendement de 52 % de la théo rie, à raison de 2,3 gj il fond à 112-113°C. Exposé des propriétés pharmacoloqiques des composés conformes à l'invention L'activité réductrice du taux de sucre du sang des composés 10 conformes à la présente invention, a été mesurée chez des lapins à la suite de l'administration à ces derniers, par voie intraveineuse,des composés conformes à l'invention utilisés pour réaliser les essais. Dans chaque cas, l'on a déterminé la posologie constituant un seuil, c'est à dire la dose minimum de composé 15 requise pour provoquer une réduction significative du taux de sucre du sang0 Les valeurs qui figurent dans le tableau ci-dessous, sont des valeurs relatives rapportées à la substance standard, qui est la N^-(suifanilyl)—^-(n-butyl)-urée, dont la valeur est égale à lo la posologie constituant un seuiVie cette 20 substance standard a été évaluée comme étant de 200 mg/kg dans cette série d'essais0 A titre comparatif, l'on a également soumis aux essais, dans les mêmes conditions, la 2-benzènesu1famido-5-méthoxyéthoxy-pyriiaidine» 25 Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci- dessous «, TABLEAU „ ' « ' ... , . Activité relative Compose Denomxnation chimxque r£duction du taux de sucre du sang 30 A 4-C 3-méthoxyméthoxy-thénoyl-( 2 ) — aminé ) -éthyl7-N-/5'-isobutyl-pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfamide 4000 M 35 B 4—| ^'3 -/3—( > 0 -méthoxyéthoxy)-thenoyl-(2)-amino7-éthyl J- -N-/5-isobutyl-pyrimidinyl-(227-benzènesulfamide 4000 C 4-/73 -(3-éthoxyméthoxy-thénoyl-(2)-amino)-éthyl7-N-/5-isobuty1-pyrimidinyl-(2)7-40 benzènesulfamide 4000 BAD ORIGINAL 20707 -n 2052940 TABLEAU (suite) Composé Dénomination chimique activité relative : de réduction du taux du sucre du sanq 5 J D 4— -/3-( yj -méthoxyéthoxy)-thenoyl- (2)-amino7-éthyl J-N-/?-propyl-pyrimi- dinyl-(2)7-benzènesulfamide 800 mé thoxyé thoxy)-thénoyl-( 2)-10 amino7-éthylj -N-/S-cyc1ohexy1-pyrimidiny1- (2)7-benzènesulfamide 800 F 4-£-/3-/3-( y J -méthoxyéthoxy )-thenoyl-( 2)-amino7-éthylJ -N-/£-méthyl-5—isobutyl— pyrimidinyl-(227-benzènesulfamide 400 f ^ A 15 G 4-^-/5-(yô -méthoxyéthoxy)-thénoyl-(2)— amino7-éthylJ -N-/3,6,7,8-tétrahydro-quinazolinyl-(2)7-benzènesulfamide 400 N^-(suifanily1)-N2~(n-butyl)-urée 1 2-benzène-sulfamido-5-méthoxyéthoxy— 20 pyrimidine 10 Les posologies constituant un seuil sont comprises, dans le cas présent, entre 0,05 et 0,5 mg/kg. Il ressort donc de façon évidente des résultats d'essais qui ont été rapportés dans le tableau ci-dessus, que les composés conformes à la présente in— 25 vention sont plus efficaces, de plusieurs ordres de grandeur, que la 2-benzènesulfamido-5-méthoxyéthoxy-pyrimidine et que la N^-(suifanil y1)-N2~(n-butyl)-urée. La posologie selon laquelle les nouveaux composés conformes à la présente invention doivent être utilisés pour le traitement 30 du diabète^ dépend principalement de l'âge, du poids, et de l'état du patient qui doit subir le traitement. La forme d'administration préférée est la voie orale, p'ar doses unitaires contenant de 5 à 500 mg de composé actif en combinaison avec un véhicule pharmaceutique approprié. Une ou deux doses unitaires, une à qua-35 tre fois par jour, paraissent constituer une posologie satisfaisante. 20707 -12- 2052940 REVENDICATIONS 1) Substances répondant à la formule générale I ci-après: O-A-O-B CO-NH-X ^ . N—^ (I) \=y 2 2 dans laquelle : A représente un radical alcoylidène inférieur, B représente un radical alcoyle inférieur, inférieur 10 X représente un radical alcoylidène/ à chaîne droite ou ra mifiée-, représente un radical alcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoyl— alcoyle;, aryle, aralcoylealcoxy=5 cycloalcoxy--, alcoxy— alcoyle, alcoxyalcoxy— ou alcoylmercapto— à chaîne droite Ir ou ramifiée9 efc ■ R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieurs -R^ et pouvant également former conjointement-un noyau comprenant de 3 à 5 groupements méthylène 3 et sels physiologiquement inoffensifs de ces substancese 20 2) Substance de formule I9 selon la revendication i9 carac térisée en ce qu'elle est constituée par le 4—/°™-»/ —(3—raéthoxy— nié thoxy-thénoyl-C 2 )-aniino ) -éthyi7-H~/5-isobutyl-pyriroidinyl-(2)7-bensenesulf aaiide0 3) Substance de formule is selon la revendication 1, carac-25 térisée en ce qu ®elle est constituée par le 4—/~J -(3-éthoxy- méthoxy-thénoyl-- (2)-arainc)—éthyl7~N=/5—isobutyl-pyrimidinyl-(2)7— b 3 n s è n e s u 1 f a rn i d e o 4) Substance de formule 1, selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée par le 4-^ J -/X- ( , J -méthoxy 30 éthoxy) -thénoyl-(2)-amino7-éthyl j -N-/"?—isobutyl-pyrimidinyl—( 2i7 benzènesulfamide» 5) Procédé de préparation de substances qui répondent à la formule générale I ci-dessus, selon la revendication 1, caractéri sé en ce que l'on fait réagir des substances qui répondent à la 35 formule générale II ci-après : BAD ORIGINAL 20707 -13- 2052940 O-A-O-B (II) CO-NH-X ^V SO„Cl dans laquelle : A, B et X ont la même signification que ci-dessus, et 5 n est un nombre compris entre O et 2; avec des 2-amino-pyrimidines qui répondent à la formule, générale XIX ci-après : H0N-^" (III) 2 \ / 1 10 *2 dans laquelle: et R2 ont la même signification que ci-dessus, et l'on oxyde ensuite éventuellement le composé obtenu, pour 15 aboutir au sulfamide. 6) Procédé de préparation de substances qui répondent à la formule générale I ci-dessus, selon la revendication 1, caracté-» risé en ce que l'on fait réagir des substances qui répondent à la formule générale IV ci-après : 20 H2N~x>£~V (iv} Xr2 25 dans laquelle: X, R^ et R2 ont la même signification que ci-dessus, avec des dérivés réactifs d'acides qui répondent à la formule V ci-après : O-A-O-B (V) 30 S/ ^ COOH dans laquelle : A et B ont la même signification que ci-dessus, 20707 -14- 20529^0 7) Procédé de préparation de substances qui répondent à la formule générale I ci-dessus, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des sulfamides qui répondent à la formule générale VX ci-après : O-A-O-B (VI) CO-NH-X >CX- so2-nh2 dans laquelle : Â, B et X ont la même signification que ci-dessus, 10 avec un dérivé de la pyrimidine qui répond à la formule générale VII ci-après i N—o * V r-» (vu) — 15 R2 dans laquelle : et R2 ont la même signification que ci-dessus, et T représente une fonction ester réactive ou un groupement trialcoylammonium de bas poids moléculaire® 20 8) Procédé de préparation de substances qui répondent à la formule générale I ci-dessus, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des benzènesulfonylguanidines qui répondent à la formule générale VIII ci-après : O-A-O-B 25 A' \l— CG-MH-X . q (VIII) s \\ -SOp-NH-C^ \NH2 dans laquelle : A, B et X ont la même signification que ci-dessus, 30 avec des substances qui répondent à la formule générale IX ci-aprè s : z-C-CH—C-ze ou z-C-CH-C-R- Il I II II I II O R^ 0 0 Ra 0 BAD ORIGINAL 70 20707 r-15- 2052940 dans laquelle : et R2 ont la même signification que ci-dessus, et Z ou Z' représente un atome d'hydrogène ou.un radical alcoxy-v, ou avec les dérivés fonctionnels de ces substances, après quoi 5 l'on transforme les pyrimidines obtenues, qui sont éventuellement hydroxylées en position 4 et/ou en position 6, par conversion en les composés halogénés correspondants, suivie d'une déshalogéna-tion réductrice, pour obtenir les pyrimidines recherchées, après quoi l'on fait éventuellement réagir ces dernières avec 10 des bases physiologiquement inoffensives, pour obtenir les sels correspondants. 9) Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que les produits obtenus sont transformés en leurs sels physiologiquement inoffensifs, à l'aide des procédés 15 de salification usuels® 10) Préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent des composés qui répondent à la formule générale I ci-dessusj selon la revendication 1, et/ou les sels physiologiquement inoffensifs de ces composés0 20 11} Utilisation de composés de formule générale I et/ou de leurs sels physiologiquement inoffensifs, pour la préparation de médicaments possédant une action d'abaissement du taux de sucre oxx s&nCj*