FR 2035815 A1 19701224 FR 6937293 A 19691030 69 37293 i 2035815 15 20 La présente invention concerne une nouvelle famille de composés chimiques dont les meiribres se distinguent par leur action psychotrope, et notamment analgésique, anti-inflammatoire, poten-tialisatrice des barbituriques et anti-névrotique. Cette famille est celle des aminoaloxy-3-alcoyl-4-phényl-6-pyridazines, de formule générale : 10 Ar - dans laquelle : R^ : alcoyle inférieur à 1-3 C, notamment le méthyle, Ar = H ou alcoxy inférieur à 1-3 C, notamment le méthoxy ou un cycle notamment phényl, naphtyl, thiényl. Y et Z représentent des groupes alkyle inférieurs à 1-3 C, ces groupes pouvant être cyclisës de manière à constituer avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique tel que le morpholinyl-, le méthyl-pipérazinyl-. On donne ci-après le tableau représentatif des molécules synthétisées. TABLEAU I - Nomenclature des composés synthétisés. * ^ correspond à la chaîne ramifiée ^»CH - CËL - N | CH3 69 37293 2 2035815 ï "Code Agr Ar Si n Y Z " ! 60Ô p-0CH3 CH3 2 CH3 CH3 ; ! 601 i p-0CH3 CH3 2 H H \ ! 602 i p-0CH3 CH3 2 H ch3 i ; 603 C6H5 CH3 2 H h ; I .606 U -s p-0CH3 J CH3 2 / ^ - N N V_/ - ch3 î ; 607 1 p-0CH3 CH3 3 - N 0 ; 608 p-0CH3 CH3 * 3 ram. - N 0 ! I 609 C6H5 CH3 * 3 ram. /~A - N 0 V / 1 1 6X0 ! ! C6H5 CH3 3 v * - N 0 \_y / y ! 613 i 1 614 ! thiényl ^-naphtyl CH3 CH3 2 2 / \ - N 0 \ t - N 0 N / 1 ! 615 i C6H5 H 2 — N 0 N / i 1 V ; 6i6 1 C6H5 C2H5 2 / \ - N 0 V_/ 3 V i 617 i 5^5 CH3 4 / \ - N 0 v_/ 1 618 i i i 619 i -naphtyl ^-naphtyl CH3 CH3 2 3 r~\ - N 0 \_y /-\ - N 0 v_y ! 622 ! p-Cl CH3 2 / \ - N 0 v / I ! 624 \ C6H5 CH3 2 - N CIi3 ; ch ; 1 625 i i l 646 i C6H5 C6H5 CH3 CH3 2 2 - / \ - N 0 \ / °2 5 ! C2H5 i 1 654 r p-°CH3 ' \ ch3 2 f\ - N 0 v_y ! 668* i i m-Cl CH3 2 - N 0 \ f • ! 69 37293 3 2035815 Il semble bien que l'invention ne soit limitée par aucune théorie, que l'action psychotrope de ces composés soit liée à la présence simultanée du groupe R^ (alcoyle en position 4 sur le noyau pyridazine), et, en position 3, du groupe azoté dont l'azote 5 est séparé du noyau pyridazine par 2 ou 3 atomes de carbone. L'invention vise également un procédé pour la préparation de ces composés, par réaction d'une chloro-3-pyridazine avec un alcoolate. Selon une caractéristique subsidiaire, 1'alcoolate consi-10 déré est préparé par action du sodium pulvérisé sur l'alcoll correspondant dans un mélange réactionnel dilué au moyen de tétrahydro-furanne anhydre. On donne au tableau ci-après les propriétés physiques d'un certain nombre de composés, dont la préparation sera décrite plus 15 loin en détail, dans les exemples. TABLEAU II - Constantes physiques des composés synthétisés. 69 37293 2035815 Code Agr Aspect JjlO Solubilité 600 Poudre blanche 230 (HCl) eau froide éther - ++ 5 601 Cristaux beige 147 (2 HCl +H 0 puis 218 eau froide éther - ++ 602 Poudre blanche 183 /JcoohÇ eau froide ++ acétate d'éthyle - 603 Poudre beige 159 - 160 (2 HCl) eau froide éther - ++ 10 606 Poudre blanche 275 - 277 (HCl) eau + 607 Poudre blanche 205 (2 HCl) eau froide + 608 Poudre blanche 255 (HCl) eau froide + 15 609 610 Cristaux blancs Poudre blanche 222 192 (HCl) (HCl) eau froide ++ alcool chaud + eau ++ alcool chaud + 6X3 Cristaux brun clair 201 (HCl) eau froide alcool + 1/2 + 614 Poudre blanche 192 (HCl) eau froide + 20 615 Paillettes beige clair 210 ( HCl) eau froide + 616 Aiguilles blanches 180 (HCl) eau froide + 617 Poudre blanche 116 (HCl) eau froide + 618 Poudre rosée 193 (2 HCl) eau froide + 25 619 Poudre beige 171 (2 HCl) eau eau chaude froide + 622 624 Poudre rosée Cristaux beige claii 186 (HCl) i 148 (2 HCl) eau eau eau froide chaude froide + ++ 625 Aiguilles rosées 84 (2 HCl) eau f roide ++ 30 646 654 Cristaux blancs Poudre beige clair 176 186 - 177 (HCl (HCl) eau eau eau froide froide chaude + 1/2 + + 668 Poudre beige clair 183 /TC00H)2/ eau eau froide chaude 1/2 ++ + 35 37293 5 2035815 Les chloropyridazines non décrites dans la littérature ont été obtenues par action de 1'oxychlorure de phosphore sur les pyri-dazones correspondantes, ces dernières résultent elles-mêmes de réactions de cyclisation entre des acides ^-acyllactiques et l'hy-drazine. A titre d'exemple, nous décrivons la synthèse de la chloro-3 méthyl-4 (2'-naphtyl)-6 pyridazine : Principe : ch- 1) 2'-c h -co-ch +ç cooh = O oh 21-ch-co-ch -c-ch 10 7 2 è00h3 M = 258,26 2) 2' -c h -c. 10 7 ~h2o 2'-CIOH~ C^-0H O -c > = 7 \r-N H 2 ' -C _H, 10 7 -0= o + POCl, M = 254,29 3) n-n h 2;-cioh' M = 254,72 CH 1-Ç=i-c ' n-n 3 Cl M = 236,27 Mode opératoire : 1) Préparation de 1_|_acide _ç^-hydroxy $ -méthyl "^-cétone ^-naphtyl-butyrique : Dans une fiole conique de 2 litres, introduire 70 ml (1 mole) d'acide pyruvique. Neutraliser exactement par une solution de KOH à 20 % (environ 350 ml) en refroidissant et en agitant. Ajouter ensuite 170 g (1 mole) de méthyl-2 naphtylcétone, puis une solution de 7o g de KOH dans 1 litre de méthanol. Rajouter 1 litre de métha-nol pour homogénéiser le milieu réactionnel. Laisser reposer 2 jours à température ambiante (ne pas mettre à la chambre froide car la méthylnaphtylcétone reprécipite). Après ce temps, neutraliser exactement à pH 7 par ^SO^ION (environ 120 ml) en refroidissant. Evaporer le méthanol sous vide. Acidifier par ^SO^IO N. (environ 300 ml) Ajouter de l'eau en quantité suffisante pour dissoudre K so. formé 4. 4r 69 37293 6 2035815 et extraire à 1'éther par trois portions (300 - 100 - 100 ml). Laver la couche éthérée par 100 ml d'eau et extraire par une solution de bicarbonate de potassium à 10 % (500 - 750 ml) (note 1). Laver la fraction bicarbonatée par un peu d'éther et aci-5 difier au bain de glace par H^SO^IO N (environ 105 ml). On obtient un précipité blanc que l'on filtre, lave à l'eau et sèche. Il est recristallisé dans l'alcool à 40 %. Rendement obtenu après recristallisation : 46 g, soit 18 % P = 160°. -(Note 1) - La phase éthérée est séchée sur MgSO^ anhydre et éva-jq porée. On récupère ainsi la cétone de départ qui n'a pas réagi. 2) Préparation de la méthyl-4_naphtyl-6 pyridazone : Dans un ballon de 250 ml introduire 46 g (0,18 mole) de l'acide précédent. Le dissoudre dans le butanol chaud. Ajouter alors 9 g (0,20 mole) d'hydrazine hydratée et 100 ml de butanol. Distiller la solution obtenue : l'azéotrope eau -butanol passe à 92°5, le butanol à 117°. A ce stade, arrêter la distillation et évaporer l'excès de butanol sous vide. On obtient un résidu jaune clair qui est la méthyl-4 (2'-naphtyl)-6 pyridazinone. F = 200°. A ce résidu, additionner 130 ml de CH3C00H cristallisable 2q et 3,2 ml d'HCl concentré. Porter à l'étuve à 110° pendant 1 heure et demie. Verser au bout de ce temps la solution obtenue dans de la ( glace pilée (environ 300 g). La pyridazone précipite. Elle est jaune clair. Filtrer, laver à l'eau et recristalliser dans l'isopropa-nol la pyridazone formée. Rendement obtenu après recristallisation: 25 30 g, soit 70 %. f = 228°. 3) Préparation de_la chloro-3 méthyl-4 naphtyl-6 pyridazine : Dans un ballon de 250 ml contenant 30 g (0,127 mole) de la pyridazone décrite ci-dessus, ajouter 46,5 ml de POCl^. Porter le mélange à reflux pendant 1 heure 1/2 en agitant de temps en temps. 3q La solution prend une couleur rouge foncée. La verser ensuite dans de la glace pilée (environ 300 g) et ajouter une solution de 25 g de soude dans 124 ml d'eau. Il se forme un précipité rose que l'on filtre et lave abondamment^à l'eau. Le produit obtenu est recristallisé dans le méthanol. Rendement obtenu après recristallisation : 27 g, soit 81 %. F = 167°. 3 5 69 37293 7 2035815 D'une manière analogue, ont été préparées les chloropyridazines nécessaires à la synthèse des composés Agr 600, 601, 602, 606, 607, 613, 608, 618, 622, 654 et 668. Les constantes des acides ^-acyllactiques, des hydroxypyri-5 dazinones, des pyridazones et des chloropyridazines nouvelles figurent dans les tableaux suivants : ACIDES ^>ACYL -, LACTIQUES 10 . 15 20 FORMULES F SOLVANT DE RECRISTALLISATION RENDEMENT ANALYSE O CH n " 1 C-CH--C-0H S * l COOH 124° C6H6 12,5 % cal % tr % C 50,45 49,82 H 4,70 4,65 CH, 1 3 CO-CH -C-OÏ _/ 2 1 (T\ COO* [ 160° alcool à 40° 20 % cal % tr % C 69,75 69,34 H 5,46 5,34 0 CH, /r\ H i 3 f^y-C-CH2-C-0H (~\ COOH 122° alcool à 45° 28,5 % cal % tr % C 69,75 69,17 H 5,46 5,41 25 69 37293 8 2035815 CHLOROPYRIDAZINES FORMULES F SOLUANT DE RECRISTAL RENDEMENT ANALYSE i i LISATION i ; 1 __C H N ! 5 ch3°~®~€4~c1 127° méthanol 89 % cal % 61,41 4,72 11,93 ; o w rf jn tr % 61,16 4,70 11,76 ! C H N ! cl~C^"-fïF ~C1 189° tétrahydro- 80% cal% 55,23 3,37 n,57 ; furanne tr % 55,30 3,40 11,54 ! 10 i Cl C H N I &-Q-a 96° tétrahydro-furanne 59% cal% tr % 55,23 55,17 3,37 3,41 n,57 ; 11,76 ; C H N . ! 15 CH5- Cl 132° méthanol 75 % cal% tr % 55,23 55,07 3,37 3,50 ii,57 ; 11,65 ! i C H N I 135° méthanol 88% cal % 51,30 3,35 13,20 ; tr % 51,26 3,39 13, ! 20 i v C H N ! IVCl 167° méthanol 81% cal % 70,72 4,35 n,o ; fy tr % 70,22 4,33 n,o ; 25 i i C H N ! fH>ci 114° méthanol j 82% cal% 70,72 4,35 II,0! ! i tr % 70,57 4,53 11,10 i i C H N i 30 cy-o^1 142° méthanol 63,5% cal% 63,00 3,39 14,69 ! tr % 62,19 3,79 14,43 i i 64° S méthanol 89% cal% C 65,90 _H 5,07 N j 12,8 ! j i ■3 C tr % 65,50 5,20 12,5 i ; 69 37293 9 2035815 HYDROXY PYRIDAZINONES FORMULES F SOLVANT DE RECRISTALLISATION RENDE MENT ANALYSE CH OH Q-ty ° nH 147° alcool à 50° 92 % C H I N cal % tr % 64,69 64,51 5,02 5,79 |l3,7 13,8 ^H3 OH CH3°-^0P k 216° isopropanol 95 % ca.1% tr % C 61,52 61,40 H 6,02 5,95 N Ll, 96 |.1,87 CH3 OH cK>V=0 nH 188° isopropanol 90 % cal % tr % __C 55,35 55,65 H_ 6,02 4,88 N .1,73 11,9, CH3 OH CK^0 Çl>-/ «-"-H 172° isopropanol 83 % C H N ca.1% tr % 55,35 56,57 4,64 4,60 11,7 12,1 CH_ OH Vi=° U H 186° isopropanol 72 % cal % tr % C 51,40 51,67 H 4,79 4,65 N 13,3 13, chm 200° isopropanol 85 % C H N i cal% tr % 70,84 70,97 5,52 5,63 11,0 11,0 liquide gom-meux - C H5 OH cal %|66,03 tr % 166,10 i i i • • H 6,47 6,51 ! _N 12,8 12, i i 69 37293 " 2035815 PYRIDAZONES FORMULES !SOLUANT DE F !RECRISTAL-Ï.ISATION RENDE' MENT ANALYSE 1 C H N ! 5 CR3°~Ç}-fx)=0 \ H 254° isopropanol 93,5% cal % tr % 66,34 64,06 6,03 5,98 12,89 j 12,85 ! 10 ci-Q-£^ ° \ H 218° méthanol 82 % cal % tr % C "59777 59,84 H "47ÏÏ" 4,21 N ! "Ï2769~! 12,71 ; ci C H N 1 15 V H 220° isopropanol 86% cal% tr % 59,87 59,73 4,11 4,22 12,69 ; 12,51 ! C H N ! Cl v H 229° méthanol 90 % cal% tr % 59,87 59,65 4,11 4,22 12,69 ; 13,03 ! 20 fKh» 229° alcool 95° 80 % caï% tr % C "56722"" 55,99 H "47Ï9~" 4,15 N ! Ï4757-! 14,38 ; 0 C H N ! 25 228° isopropanol 82% cal% tr % 76,24 75,56 5,12 4,89 11,85 J 11,80 ! C H N ! 30 V-/ N-Nx H 203° isopropanol 65% cal % tr % 76,24 75,92 5,12 5,03 11,86 j 11,93 1 35 i C2H5 H 141° isopropanol 95 % cal% tr % _C 71,98 71,41 H 6,04 6,09 N 1 13,99 ! 14,11 ! 69 37293 ii 2035815 EXEMPLE I Préparation de 1'amino-éthoxy-3 méthyl-4 (paraméthoxy) ghényl-6 pyridazine Mode opératoire : 5 Peser 0,05 mole - 1,15 g de sodium dans du toluène sec. Par chauffage et agitation violente, le sodium se sépare en particules. Décanter le toluène et ajouter 25 ml,de tétrahydrofurranne sec. Additionner lentement, en agitant magnétiquement 0,05 mole - 3,06 g-3,03 ml d'éthanolamine. Afin d'accélérer la réaction, chauffer la 10 solution au bain-marie, tout en continuant l'agitation. Ajouter ensuite à 1'alcoolate 0,05 mole -11,75 g de chloro-3 méthyl-4 (p-méthoxy)-phényl-6 pyridazine en solution dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec. Le chlorure de sodium se sépare après 7 -8 heures de chauffage à reflux au bain-marie. 15 Filtrer NaCl et ajouter un peu d'éther anhydre au,filtrat. Faire passer HCl gazeux. On obtient 13,6 g -91 % de chlorhydrate, se recristallisant dans l'alcool à 95°. F = 147resolidification, puis F = 218°. Extraction de la base : La base (Agr 601) peut être isolée 20 de la manière suivante : dissoudre 0,005 mole (1,48 g) de chlorhydrate dans 10 ml d'eau distillée. Ajouter 0,01 mole (lg) de bicarbonate de potassium. La solution devient limpide, jaune. Après quelques instants, la base se sépare sous forme d'huile jaune, se déposant au fond du récipient. 25 Extraire par deux portions de chloroforme. Sécher sur sul fate de magnésium anhydre et évaporer le solvant. Il reste une huile jaunâtre qui après quelques instants cristallise. Poudre fine, blanche, insoluble dans l'eau, 1'éther, soluble dans le chloroforme. 30 Rendement : 0,6 g - 40 % F = 104 - 108° M = 259,30 Analyse centésimale Cj4Hjy®2N3 Cale. % : C 64,84 H 6,60 N12,60 Tr. % : C 64,39 6,60 14,50 35 37293 12 2035815 EXEMPLE 2 Préparation de la N-méthyl-pipérazine éthoxy-3 méthyl-4 (paraméthoxy) phényl-6 pyridazine Chauffer 0,113 mole - 2,8 g de sodium dans du toluène sec. 5 Lorsque le solvant commence à bouillir, agiter énergiquement, le sodium se sépare en particules. Décanter le toluène et ajouter 50 ml de tétrahydrofuranne sec. Ajouter doucement 0,113 mole - 16,3 g de N-méthylpipérâzinoéthanol, puis chauffer au bain-marie jusqu'à dissolution du sodium. 10 Ajouter ensuite, par petites fractions, 0,113 mole - 26,5 de chloro-3 méthyl-4 (paraméthoxy) phényl-6 pyridazine en solution dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Le chlorure de sodium se sépare après chauffage de 7 à 8 heures au bain-marie, sous agitation constante. Par addition d'eau distillée, le chlorure de sodium se dis-15 sout, la base cristallise. Filtrer, sécher. Rendement : 29 g - 76 % Recristallisation dans 1'isopropanol CI9H26°2N4 M = 342 F = 61° Formation de chlorhydrate : dissoudre 0,059 mole - 22 g de base dans 20 le minimum d'isopropanol chaud. Tiédir, puis ajouter goutte à goutte la quantité équimolaire d'acide chlorhydrique concentré. Amorcer la cristallisation par addition d'éther anhydre. Rendement : 20 g - 90 % Recristallisation dans l'alcool à 95° 25 Poudre blanche, soluble dans l'eau. F = 275 - 277° M = 378,5 Analyse centésimale CjgH27^2N4C^" Cale. % : C 60,3 H 7,13 N 14,8 Tr. % : 61,0 7,15 14,4 30 EXEMPLE 3 £EÉSSEâ£i22~S-i-_-2ïSîî°ii22_EE0E0Xy""3 méthyl-4 (paraméthoxy) phényl-6 pyridazine Même mode opératoire que précédemment. Proportion : 1,4 g (0,057 mole) de Na, 15,9 g (0,057 mole) de morpholinopropanol-1 et 35 13,25 g (0,057 mole) de chloro-3 méthyl-4 (paraméthoxy) phényl-6 69 37293 13 2035815 pyridazine. On extrait la base à 1'éther. Séchage sur MgSO^ anhydre. On filtre et on évapore 1'éther à 11évaporateur rotatif. On recristallise la base dans l'alcool isopropylique. La recristallisation est 5 très rapide d'où utilisation d'un chauffe-entonnoir. Formation de chlorhydrate : On fait passer HCl gazeux dans la solution contenant la base dissoute dans,1'acétone. Nous obtenons 5 g de chlorhydrate que l'on recristallise dans l'alcool à 95° . F = 113°. EXEMPLE 4 jq Préparation de la morpholino (propoxy-22-3_méthyl-4 (para méthoxy) _phény1-6 pyridazine Même mode opératoire que précédemment. Proportions : 2,8 g (0,113 mole) de Na, 15,9 g (0,113 mole) de mor-pholinopropanol-2, 26,5 g (0,113 mole) de chloro-3 méthyl-4 (para-25 méthoxy) phényl-6 pyridazine. Après formation de la base et dissolution de NaCl dans H^O, on distille la base sous vide du moteur. Rendement : On obtient 10 g de base, soit 27 % par rapport au produit de départ, qui distille sous 3 mm Hg entre 255 et 265°. 2q Formation de chlorhydrate : On fait passer HCl gazeux dans la solution contenant la base dissoute dans l'acétone. On obtient 75 g de chlorhydrate, soit 70 % par rapport à la base. F = 222°. Recristallisation dans 1'isopropanol. 25 EXEMPLE 5 Préparation_de la_morpholinopropoxy-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine Peser 0,21 mole (4,83 g) de sodium dans du toluène. Par chauffage et agitation violente, le sodium se divise en petites particu-30 les. Décanter le toluène et ajouter au sodium 100 ml de tétrahydrofuranne sec. Additionner doucement 0,21 mole (30,5 g) de morpholi-nopropanol. Pour accélérer la réaction, chauffer au bain-marie en agitant magnétiquement pendant environ 7 heures. c Ajouter ensuite à 1'alcoolate 0,21 mole (43 g) de chloro- 2035815 pyridazine en solution dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec. Le { chlorure de sodium se sépare après chauffage à reflux au bain-marie pendant 7 à 8 heures. Après ce temps, additionner une quantité d'eau suffisante pour dissoudre le chlorure de sodium et extraire la base par 2 ou 3 portions d1éther. Les extraits éthérés sont séchés sur sulfate de magnésium anhydre et évaporés sous vide de la trompe. Le résidu huileux cristallise par addition d'un cristal préalablement obtenu. Le rendement est de 92,7 %. EXEMPLE 6 Préparation de la (morpholinoéthoxy)-3 méthyl-4_naphtyl-6 pyridazine : a) Formation de 1'alcoolate : Peser 2,5 g (0,lo6 mole) de sodium dans du toluène sec. Par chauffage et agitation violente le sodium se sépare en petites particules. Décanter le toluène et ajouter au sodium 55 ml de tétrahydrofuranne sec. Additionner alors doucement le morpholino-étha-nol 15,4 g (0,106 mole). Chauffer au bain d'huile à 110° en agitant magnétiquement. Après ce temps , ajouter au mélange refroidi 27 g (0,106 mole) de chloro-3 méthyl-4 -naphtyl-6 pyridazine en solution dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec. Chauffer pendant 7 heures au bain d'huile à 110° en agitant magnétiquement. Ajouter alors de l'eau en quantité suffisante pour dissoudre NaCl formé (environ 500 ml) et extraire par 3 portions d'éther (200 - 100 - 100 ml). Laver la phase éthérée à l'eau, la sécher sur MgSO^ anhydre et évaporer 1'éther sous vide de la trompe. Le résidu huileux obtenu cristallise au bout d'une nuit. Rendement : 33,5 g, soit 91 %. b) Formation du chlorhydrate : Dissoudre 33,5 g (0,097 mole) de la morpholinopyridazine brute obtenue ci-dessus dans le minimum d'isopropanol à chaud. A la solution tiédie on ajoiite, 8,25 ml (0,097 mole) d'HCl concentré. Laisser refroidir, il se forme un précipité blanc qui est recueilli par filtration, séché et recristallisé dans le méthanol. Rendement 14 37293 69 37293 " 2035815 obtenu après cristallisation : 25 g, soit 68 %. F = 192°. De la même manière que les exemples précédentes sont obtenus les composés suivants : 5 Agr 600 : obtenu au départ de 0,1 mole de diméthylalinoéthanol et de 0,1 mole de chloro-3 méthyl-4 paraméthoxyphényl-6 pyridazine. La transformation en chlorhydrate est réalisée par passage de HCl gazeux dans la solution éthérée de la base. Agr 602 : Au départ de méthylamino-2 éthanol et de chloro-3 méthyl 10 -4 paraméthoxyphényl-6 pyridazine. Oxalate : ajouter une solution saturée d'acide oxalique dans l'acétate d'éthyle à une solution de base dans le même solvant. Agr 603 : Par action du méthylamino-2 éthanol sur le chloro-3 méthyl -4 phényl-6 pyridazine. 15 Chlorhydrate : faire barboter HCl gazeux dans la solution éthérée de la base. Agr 609 : Base et chlorhydrate obtenus comme le corps précédent au départ de morpholinopropanol-2 et chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine. 2o Agr 613 : Par action du morpholinoéthanol sur la chloro-3 méthyl-4 thiényl-6 pyridazine. Chlorhydrate : action d'HCl gazeux sur la base dissoute dans de 1'acétone arihydre. Agr 615 : obtenu comme Agr 603 au départ de morpholinoéthanol et 25 de chloro-3 phényl-6 pyridazine. Agr 616 : obtenu comme Agr 603 au départ dçinorpholinoéthanol et de chloro-3 éthyl-4 phényl-6 pyridazine. Agr 617 : obtenu par action du morpholinobutanol sur la chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine. La base obtenue, est distillée sous 30 pression réduite (230-245° sous 1 mm Mg) Chlorhydrate i dissoudre la base dans un minimum d'isopropanol chaud. Ajouter la quantité calculée d'HCl concentré, laisser reposer deux heures à froid. Recristalliser le chlorhydrate dans de 1'isopropanol. 35 Agr 618 : obtenu comme Agr 614 au départ de la chloro-3 méthyl-4 69 37293 16 2035815 (1"-naphtyl)-6 pyridazine. Agr 619 : préparé comme Agr 614 au départ de la morpholino-3 propa-nol et de chloro-3 méthyl-4 (2'-naphtyl)-6 pyridazine. Agr 622 : obtenu comme Agr 603 au départ de morpholinoéthanol et de ^ chloro-3 méthyl-4 parachlorophényl-6 pyridazine. Agr 624 : obtenu comme Agr 614 au départ de diméthylaminoéthanol et de chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine. Agr 625 : obtenu comme Agr 614 au départ de diéthylaminoéthanol et de chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine. Agr 646 : par action du morpholinoéthanol sur la chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine (cf. Agr 614). Agr 654 : obténu comme l'Agr 603 par aftion du morpholinoéthanol sur la chloro-3 méthyl-4 paraméthoxy phényl-6 pyridazine. Agr 668 : préparé comme l'Agr 602 par action du morpholinoéthanol sur la chloro-3 méthyl-4 métachlorophényl-6 pyridazine. A titre d'éxemples on donne aux dessins annexés un tableau de la mesure des différentes manifestations de l'action sur le système nerveux central des composés énumérés au tableau précédent. L'étude stéréotaxique des différentes aires centrales réalisée sur le lapin avec l'appareillage de MONNIER et GANGLOFF, mon-20 tre la réponse de celles-ci après l'injection des molécules qui ont paru les plus actives. Pour chacune d'elles l'exploration a comporté un minimum de 5 animaux. Par ailleurs, on donne également sous forme de tableau, les résultats du test de tortillement à l'acide acétique appliqué à ces O K _ memes composes. Enfin, dans un troisième tableau, on donne pour quelques uns des composés considérés le résultat du test de l'action sur l'iléon isolé. Enfin, on peut noter que dans le test connu sous le nom de "writhing test", la DE 50 de certains produits précités est de l'ordre de 25 à 100 mg/kg. Ainsi, pour le produit désigné par le numéro de code Agr 606, las DE 50 en mgAg per os est de 25,50. Pour le produit Agr 607, elle est de 50 et pour le produit 609 elle est de 100. 35 37293 17 2035815 En conclusion, les indications des produits selon l'invention sont les suivantes : a) L'analgésie dans toutes ses indications médicales. L'analgésie dans ses indications chirurgicales 5 L'analgésie et la neuroplégie (neuroleptanalgésie) et la potentialisation anesthésique en anesthésie. b) Action antinévrotique et,antianxieuse (absence d'indication dans les psychoses du fait de l'activité hippocampique inverse de celle des antipsychotiques, chlorpromazine, résèrpine, 10 halopéridol, qui favorisent les after discharges mais synergique des tranquillisants). Administration : 15 i i VOIE i i I FORME i POSOLOGIE ! per os !comprimés à 0,5 g 0,5 - 2,0 g/jour j i. v. i Jampoules de 250 mg en Jperfusion glucosée à | 5—10 % 1-8 ampoules /24 h en perfusion lente 20 ! i. m. i ! ampoules de 250 mg i 2-4 g/24 h 37293 18 2035815 10 20 revendications 1) Nouveau composé chimique constitué par la famille des aminoaloxy-3-alcoyl-4-phényl-6-pyridazines de formule générale : Ar — *I*-N ^ z dans laquelle : R^ : alcoyle inférieur à 1-3 C, notamment le méthyle, Ar : H ou alcoxy inférieur à 1-3 C, notamment le méthoxy ou un cycle notamment phényl, naphtyl, thiényl. Y et Z représentent des groupes alkyle inférieurs à 1-3 C, ces groupes pouvant être cyclisés de manière à constituer avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique tel que le mor-pholinyl-, le méthylpipérazinyl-. 2) Composé selon 1 caractérisé par le fait que les substituants de la formule générale ont les significations indiquées au tableau I. 3) Application des composés selon 1 et 2, à l'analgésie et aux traitements antinévrotique et antianxieux. 4) Procédé pour la préparation des composés selon 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un chloro-3-pyridazine substitué par les substituants R^et Ar ou alcoolate selon la 25 réaction de pincipe.