FR 2042356 A1 19710212 FR 7014402 A 19700421 70 14402 i 2042356 La présente invention concerne un procédé pour l'introduction d'une double liaison oléfinique en position 5>6 dans un stéroïde par réduction d'un groupe 5>6-oxydo. Etant. donné qu'en général le groupe oxydo ou époxy en 5>6 est formé à 5 partir d'un composé ayant une liaison non saturée en 5>6, par action d'un peracide organique, un procédé pour l'élimination d'un tel groupe avec formation d'une double liaison en 5j6 est particulièrement intéressant quand un groupe 5>6-oxydo peut être utilisé comme groupe protecteur, ou lors de réactions des 10 peracides sur d'autres positions de la molécule, dans lesquelles un groupe 5>6-oxydo est formé, mais n'est pas désiré. La protection temporaire d'une double liaison en 5»6 est une opération fréquemment réalisée dans la chimie des stéroïdes lorsque l'on veut effectuer, sur d'autres positions 15 de la molécule du stéroïde, des réactions dans lesquelles la double liaison en 5>6 ne resterait pas inattaquée, en particulier pour l'introduction d'un groupe hydroxyle en 17a dans un ù/~ 3-hydroxy-20-oxo-prégnène ou dans un ester en dérivant ou pour la formation d'une chaîne latérale dihydroxy-acétone sur ces 5 a 20 composés, ou quand le groupe hydroxyle A -3 doit être transformé en groupe oxo A -3. Les méthodes connues pour réaliser cette protection sont principalement basées sur l'un des procédés . suivants : a) fixation de brome sur la double liaison avec for-25 mation du 5»6-dibromo-dérivé (brevet américain U° 3 187 025). b) fixation de chlore sur la double liaison avec formation du 5>6-dichloro-dérivé (brevet américain ÎT° 3 030 389). 5 c) conversion du groupe A -3 en un 3,5-cyclo-6-alcoxy-stéroïde (brevet américain ïf° 3 231 568). 30 A partir des groupes protecteurs ainsi réalisés, la double liaison en 5*6 peut être régénérée, dans les cas a) et b), soit par réduction par un métal (Zn et acide acétique), soit par l'iodure de sodium en solution acétonique, et dans le cas c) par traitement avec un acide. 35 Ces procédés ont été utilisés en particulier pour la fabrication de corticoïdes importants en pharmacologie comme la cortisone, l'hydrocortisnne, la prednisolone, laprednisone, BAD ORIGINA!^ 70 14402 2 2042356 la 16a-méthyl'-prednisone et la 16a-méthyl-prednisolone, la triamcilonone et ses acétals aldéhyde-(pu cétone-) en 16,17, et la dexaméthasone. Cette introduction d'un groupe hydroxyle en 17a est réalisée avec avantage par oxydation, par un peracide, des 17 20 5 à '' -énol-esters du 20-oxo-prégnane en passant par les 17,20-oxydo-dérivés. Quand le composé de départ contient une double liaison en 5j6> comme c'est par exemple le cas quand on utilise la prégnénolone pour la synthèse de la l7a-hydroxy-prégnélonone ou de la "substance S" de Reichstein, il était 10 jusqu'à maintenant nécessaire de protéger momentanément la double liaison en 5>6, par exemple par l'une des méthodes ci-dessus, car dans le traitement par le peracide cette double liaison est également oxydée avec formation du groupe oxydo-5,6 qui se conserve dans les stades suivants, aucune méthode n'étant 15 jusqu'ici connue pour éliminer ce groupe avec régénération de la double liaison en 5>6. S'il était possible de découvrir une bonne méthode pour repasser par réduction du groupe 5j6-oxydo à la double liaison, la protection de la double liaison 5>6 ne serait plus néces-20 saire, et on aurait ainsi un procédé intéressant pour l'obtention de la 17a-hydroxy-prégnénolone et son acétate (voir le schéma réactionnel plus loin, page 6 ). Par ailleurs, dans la préparation de la "Substance S" de Reichstein, le groupe oxydo en 5j6 peut servir de protection pendant la dernière étape 25 de la synthèse de la chaîne latérale dihydroxy-acétone, c'est-à-dire l'introduction en position 21 d'un groupe hydroxyle ou acyloxy (voir page 7). On aurait ainsi un procédé doublement amélioré pour la préparation de l'hydroxy-17-acétoxy-21-prégnénolone qui, comme on sait, peut être transformée avec de 50 bons rendements par voie microbiologique, par exemple avec "Flavobacterium dehydrogenans", en la "Substance S de Eeichstein". Suivant la constatation sur laquelle est basée la présente invention, un groupe 5>ô-oxydo formé par réaction d'une double liaison 5j6 avec un peracide, peut être ramené par réduc-35 tion, et avec de bons rendements, à l'état de double liaison. Etant donné qu'on peut employer pour la réduction, conformément à l'invention, directement le mélange brut des oxydes a,a et p,p résultant du traitement des composés à insaturation en 5*6 BAD ORlQlîst^ 70 14402 3 2042356 ou pour la préparation des stéroïdes de grande importance pharma-cologique cités plus haut, représente un progrès considérable. La transformation du groupe 5»6-oxydo en double liaison en 5>6 conformément à l'invention, se fait également avec des 5 rendements particulièrement élevés avec les 5ct >6a-oxydo-stéroïdes purs. Le présent procédé pour l'introduction d'une double liaison oléfinique en position 5*6 sur un stéroïde est caractérisé en ce que l'on traite un 5a»6a-oxydo-stéroïde, ou un mélange 10 des 5a,6a-oxydo-stéroïdes et des 5(3,6f3-oxydo-stéroïdes par l'acide iodhydrique dans un excès supérieur à deux équivalents molaires, et éventuellement en présence d'un agent pouvant réduire l'iode en acide iodhydrique ou en un sel de celui-ci. La réaction conforme à l'invention est effectuée de pré-15 férence avec l'acide iodhydrique en solution aqueuse concentrée, par exemple à 55 % environ, en utilisant un large excès d'acide, de préférence de 6 à 8 équivalents molaires. La réduction du groupe époxyde peut toutefois être obtenue avec un excédent plus faible, et même avec deux équivalents molaires, mais non 20 avec un rapport équimolaire, les rendements devenant alors mauvais. La réduction est, avec avantage effectuée dans-des conditions relativement douces, par exemple à la température ambiante. Elle est généralement complète en 30 à 60 minutes. Comme solvants pour le stéroïde, on peut employer des hydrocarbures, 25 chlorés de préférence, comme le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le chlorobenzène, les chlorotoluènes, ou des éthers comme le dioxanne, et plus particulièrement le tétra-hydrofuranne. Etant donné que la réaction suivant l'invention libère 30 l'iode, il y a avantage à réduire celui-ci, après le traitement par l'acide iodhydrique et dans le milieu réactionnel, en acide iodhydrique ou en l'un de ses sels, ceci par un agent réducteur convenable. Cette élimination de l'iode par réduction peut, en particulier, se faire par le bisulfite de sodium, 35 par exemple à l'état de solution aqueuse à 20 %. On peut aussi employer d'autres réducteurs comme le thiosulfate ou l'hyposul-fite de sodium. Le produit de départ pour le procédé de la présente invention peut être"n'importe quel 5»6-oxydo-stéroïde ou un mé-40 lange de ce composé avec les 5P,6p-épimères. Le stéroïde peut, BAD QBlGlHAlJ 70 14402 2042356 10 par exemple, appartenir aux séries de l1androstane, du prégnane, du cholestane, du stigmastane, du cardanolide, et contenir d'autres substituants comme des groupes alcoyle, méthyle en particulier, des atomes d'halogène, d'autres groupes oxydo, des hydroxyle libres ou modifiés fonctionnellement, des groupes amino ou oxo. On utilisera de préférence, des 5>6-oxydo-stéroïdes de la série du prégnane, qui se forment dans la synthèse des corticoïdes connus mentionnés plus haut et en particulier des composés répondant à la formule générale CO-CHgR^ 15 20 25 dans laquelle K1 représente un groupe hydroxyle a ou p, libre, estérifié ou éthérifié, Rg représente, soit deux atomes d'hydrogène, soit un atome d'hydrogène et un groupe alcoyle en a ou p, en particulier un groupe méthyle, ou un groupe a-hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié ; ou encore un groupe alcoylène,. méthylène en particulier, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, libre, estérifié ou éthérifié, et R^ représente, soit deux atomes d'hydrogène, soit un groupehydroxyle et de l'hydrogène ou un groupe oxo et R^. + Rg peut aussi représenter le résidu 30 16. A 0 X \ / A 0 Y H dans lequel X et Y représentent deux résidus hydrocarbure, non substitués ou substitués, par exemple, par des groupes hydro-35 xyle ou des groupes acyloxy, ou des groupes carboxyle libres ou estérifiés. L'emploi du symbole 70 14402 5 2042356 5 signifie qu'on peut employer, soit les a,a-épimères purs, soit leurs mélanges avec les p,p-épimères par exemple les mélanges qui se forment généralement dans la préparation à partir des S fi ù/' -stéroïdes, traités par un peracide. Les groupes hydroxyle 10 indiqués comme estérifiés sont principalement ceux estérifiés par un acide carboxylique à faible poids moléculaire, par exemple l'acide acétique ou propionique. Les groupes hydroxyle indiqués comme éthérifiés sont principalement ceux éthérifiés par des alcools aliphatiques à faible poids moléculaire comme le 15 méthanol ou l'éthanol, ou par un alcool benzylique ou le tétra-^ hydropyranol. Comme il a- été indiqué plus haut, le présent procédé convient en particulier pour l'introduction d'un groupe hydroxyle en 17cc dans un dérivé de la prégnénolone, et pour 20 l'introduction d'un groupe hydroxyle ou acyloxy en position 21, L'application du procédé de l'invention à ces synthèses peut être illustré par le schéma de réaction ci-après : 70 14402 6 2042356 15 (OH)(Br) 40 70-^4402 7 2042356 Les mêmes réactions peuvent également être effectuées avec les composés oxygénés en position 11, et/ou avec les dérivés méthylés en 16a ou en 16p. Les 21-acylates de A^-3,17>21-tci-hydroxyr-20-ox©T?régnènes ainsi obtenus peuvent être oxydés de II façon connue en donnant les A -3-cétones correspondantes, par exemple conformément au brevet américain N° 3 030 278, soit par voie microbiologique, soit par le mélange anhydride chromique -acide sulfurique dans l'acétone (Réactif de Jones), conformément au brevet américain N° 3 187 025 ou à l'exemple N0 4 du brevet américain N° 3 231 568 cité. Le groupe oxydo en 5»6 peut également être utilisé comme groupe protecteur dans la préparation des corticostéroxdes du type triamcinolone, suivant les réactions ci-après : CO-CH, CO-CH. AcO x/" peracide ^ AcO C0-CH20AC Aco or C0-CH20AC & oxydation microbiologique 0 CO-CH, COCHgOAc 70 14402 8 2042356 les composés de départ ou bien sont connus, ou peuvent être préparés par des méthodes connues. Le procédé le plus souvent employé pour l'obtention des produits de départ, dans la mise en oeuvre du présent procédé qui présente une importance 5 considérable pour la protection passagère d'une double liaison en 5)6j ou pour la synthèse, par exemple des dérivés du type A^-l7a-hydroxy-prégnène, utilise la réaction des composés correspondants non saturés en 5*6 sur un peracide organique, par exemple l'acide peracétique, perbenzoi'que, chloroperbenzoïque 10 ou perphtalique. La réaction donne en général des mélanges des deux époxydes épimères, c'est-à-dire du 5ct,6a-époxyde et du 5(3,6p-époxyde, ce mélange étant désigné dans ce qui suit par la notation 5 Jî • Les épimères purs peuvent être obtenus à partir de ce mélange d'une manière connue. Dans le présent procé-15 dé, le composé de départ sera, soit le mélange ci-dessus, soit l'a,a-épimère pur. La présente invention couvre plus spécialement un procédé pour la protection sélective de la double liaison en 5>6 d'un stéroïde insaturé en 5>6, ce procédé étant caractérisé en 20 ce que ce stéroïde est d'abord converti en un 5^ jôj; -oxydo-sté-roïde. On effectue ensuite sur les autres positions du stéroïde la ou les réactions désirées, dans lesquelles le groupe oxydo en 5,6 reste intact ou est formé à nouveau à la fin. La double liaison en 5*6.est finalement régénérée par un excédent, supé-25 rieur à deux équivalents molaires, d'acide iodhydrique et, éventuellement, par un réducteur pouvant réduire l'iode en acide iodhydrique. Ce procédé est particulièrement intéressant pour la protection intermédiaire de la double liaison en 5>6 dans les synthèses citées, par exemple pour l'introduction d'un 30 groupe 21-acyloxy dans un A -20-oxo-prégnène non substitué en 21, ou pour l'introduction d'un groupe hydroxyle en 16 dans 5'16 17 un stéroïde ' 'de la classe des prégnanes. L'invention comporte également, sous un autre de ses aspects, un procédé pour l'introduction d'un groupe hydroxyle 5 35 en 17 dans un A -20-oxo-prégnène, procédé suivant lequel on 17 20 prépare d'abord le A " -énolacylate,qui est ensuite traité par un peracide. Dans le•5^ ;17,20-bis-oxydo-dérivé résultant, le groupe 17,20-oxydo est converti en groupe 17a-hydroxy-20-oxo, puis la double liaison en 5»6 est régénérée, éventuel 70 14402 lement après d'autres réactions dans lesquelles le.groupe oxydo en 5,6 reste intact ou est finalement reformé, par traitement avec un excès supérieur à-deux équivalents molaires d'acide iodhydrique, et éventuellement un réducteur faisant passer l'iode à l'état d'acide iodhydrique. 5 l'invention englobe également toutes les variantes ap portées au présent procédé, dans lesquelles on emploie comme composé de départ l'un quelconque des intermédiaires obtenus dans un stade du procédé décrit, ou dans lesquelles une ou plusieurs opérations supplémentaires sont effectuées, ou dans 10 lesquelles le procédé est interrompu à l'un quelconque de ses stades, ou dans lesquelles un produit de départ est formé dans les réactions décrites. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont 15 indiquées en degrés centigrades. 2042356 70 14402 10 2042356 EXEMPLE 1 On introduit sous forme d'un filet continu 17 ml d'une solution aqueuse d'acide iodhydrique à 57 %> et à 25° dans une suspension bien agitée de 8,5 g de 3P,17a-dihydroxy- 5 5,6^-oxydo-20-oxo-prégnane dans 40 ml de tétrahydrofuraone. Il se forme une solution qui vire bientôt au rouge sombre. Quand l'introduction est terminée, le mélange est encore agité pendant 30 minutes, pendant lesquelles il précipite une substance sous forme d'une fine suspension. On ajoute lentement 85 ml d'une 10 solution de bisulfite de sodium à 20 %. La coloration de l'iode disparaît et le produit précipite. On dilue le mélange avec 500 ml d'eau. Le produit incolore est soigneusement lavé à l'eau puis avec une solution de bicarbonate de potassium, à nouveau à l'eau et enfin séché. On obtient 7*4- S cLe A^-dihydroxy-3P,17a- 15 oxo-20-prégnène brut. Par mise en suspension dans 20 ml de 5 méthanol, on obtient 7 g, soit un rendement de 86,5%, de A -3(3,17a-dihydroxy-20-oxo-prégnène fondant à 260 - 262°. EXEMPLE 2 20 A 60 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 6 g de 21-acétate de 3P,17a,21-trihydroxy-5^ ,6^5 -oxydo-20-oxo-prégnane On ajoute à l'ensemble 12 ml d'une solution aqueuse à 57 % d'acide iodhydrique. Le composé incolore se dissout progres-2^ sivement et la solution devient rouge foncé. On agite pendant 15 minutes et on ajoute 60 ml d'une solution à 20 % de bisulfite de sodium, après quoi la solution se décolore. On sépare la phase de chlorure de méthylène et on l'évaporé sous vide. Il reste un résidu amorphe qu'on introduit dans 500 ml d'eau. On 30 filtre et le résidu de filtration est lavé à l'eau et séché. Il est formé par le 21-acétate brut du A^-3p,17a,21-trihydroxy-20-oxo-prégnène, fondant à 190 - 195°. Le produit pur, obtenu par recristallisation dans l'acétone fond, à 208,5 - 211°. Le produit de. départ est préparé comme suit : 35 On mélange une solution de 7 >8 g du 3-acétate du 3P»17a- dihydroxy-5,6^ -oxydo-20-oxo-prégnane dans 39 ml de chlorure 70 144c. 2 ii 2042356 de méthylène avec 5»33 g d'acide bromhydrique eh solution à 30 % dans l'acide acétique glacial. On agite le mélange pendant 5 minutes. Il se sépare de la bromhydrine incolore, bien cristallisée. On ajoute 39 ml dé chlorure de méthylène et 8 ml de métha-nol. Tout passe en solution et l'on ajoute une proportion ali-5 quote d'une solution de 3,2 g de brome dans 8 ml de chlorure de méthylène. On injecte de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution pour déclencher la réaction. Le reste de la solution de brome est ajouté à.la même vitesse que le brome est consommé. On lave la solution jaune pâle avec 100 ml d'eau et 10 on évapore la solution à sec sous vide. Le résidu incolore est ajouté à 16 ml de méthanol, et on mélange le tout avec 16 ml d'iine solution méthanolique à 10 % d'acide chlorhydrique. On agite le mélange pendant 24- heures à 25° • On y ajoute goutte-à-goutte 150 ml d'eau. On essore à la trompe le produit solide incolore, 15 le lave à l'eau et on le sèche dans un courant d'air. Il fond à 14-5 - 150°, et constitue la 21-bromo»5,6-bromhydrine dudit produit de départ. On le dissout dans 80 g d'acétone et on le mélange avec 16 g d'acétate de potassium. On chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures, refroidit ensuite et évapore 20 sous vide. Il reste un produit visqueux qu'on dilue avec 250 ml d'eau. On essore le produit incolore qui se dépose, le lave à l'eau et le sèche. Il est constitué par le 21-acétate du 3(3,17a,21-trihydroxy-5,6 ^-oxydo-20-oxo-prégnane. On obtient l'acétate du 3(3,17a-dihydroxy-5,6-J-oxydo-20-25 oxo-prégnane à partir du A^-composé correspondant, de la même manière, par traitement par l'acide m-chloro-perbenzoïque. EXEMPLE 3 30 On ajoute 20 ml d'une solution aqueuse à 57 % d'acide iodhydrique à une suspension bien agitée de 10 g de 3(3,17a-dihy-droxy-5,6 ^-oxydo-l6œ-méthyl-20-oxo-prégnane dans 40 ml de tétrahydrofurarme à 25°. La solution formée devient rouge foncé. Elle est agitée pendant 30 minutes. Il se dépose une substance 35 qui forme ensuite une fine suspension. On ajouté goutte-à-goutte dans le liquide une solution de 20 g de bisulfite de sodium dans 100 ml d'eau. La couleur disparaît et il se dépose une 70 14402 12 2042356 substance solide. On dilue le mélange par 400 ml d'eau et on filtre par aspiration. Le produit séparé est soigneusement lavé à l'eau et séché.'On recueille 9>3 g (97»5 % de rendement)de A^~ 3(3,17a-dihydroxy-16a-méthyl-20-oxo-prégnène fondant à 226 - 236°; 5 Z~a_7jj = -7179° (dans la pyridine). EXEMPLE 4 10 On place 108,6 g de 3(3,17a-dihydroxy-5.,6£ -oxydo-16a- méthyl-20-oxo-prégnane dans un litre de chlorure de méthylène et on ajoute 80 g d'une solution à 30 % d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial. Il se forme une solution verdâtre pâle, de laquelle une substance incolore se dépose lentement. On agite 15 le mélange 5 minutes à 27°, puis on ajoute 100 ml de méthanol et une petite quantité d'une solution de 47,4- g de brome dans 100 ml de chlorure de méthylène. Le mélange devient rouge. On injecte de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à disparition de la couleur rouge. On arrête ensuite l'introduction de gaz et 20 on ajoute le reste de la solution de brome à mesure de la disparition du brome. La substance solide se dissout lentement et l'on obtient une solution légèrement orange quand tout le brome a été ajouté. On agite le mélange pendant 5 minutes et on évapore ensuite sous vide au-dessous de 30°• On reprend le résidu dans 25 200 ml d'acétone et évapore à nouveau. Le résidu est mis en suspension dans I.56O ml d'acétone et l'on ajoute 300 g d'acétate de potassium. On chauffe au reflux pendant 20 heures. On concentre sous vide jusqu'à un volume de 300 ml et on ajoute 5 litres d'eau. Le précipité formé est essoré à la trompe, lave' soi-30 gneusement à l'eau et séché. On obtient 120 g d'un produit légèrement jaunâtre, qui est le 21-acétate du 3P,17a,21-trihydroxy-5,6^ -oxydo-16a-méthyl-20-oxo-prégnane. Le rendement est de 95,5 % de la théorie. On refroidit à 20° une solution de 120 g du 35 produit résultant dans 480 ml de tétrahydrofuranne. Pendant le refroidissement, on ajoute 240 ml d'une solution aqueuse à 57 % d'acide iodhydrique, de façon que la température reste au-dessous de 35°• La solution vire au rouge foncé et, au bout de 70 14402 13 2042356 10 minutes, une substance solide se dépose. On agite encore le mélange pendant 20 minutes et on ajoute ensuite 600 ml d'une solution à 20 % de bisulfite de sodium. La couleur passe au jaune vif et il se dépose une substance solide jaune pâle. On dilue avec 5 litres d'eau et on essore la substance solide. Le 5 produit jaune pâle est lavé à l'eau. Le gâteau d'essorage humide est mis en suspension dans 500 ml d'une solution aqueuse à 1 °/o de carbonate de potassium, essoré une seconde fois, lavé à l'eau et séché à 80°. On obtient 115 g de A^-16a-méthyl-3P,17a-dihydroxy-21-ac étoxy-20-oxo-pr égnène. 10 Par recristallisation dans l'acétone, on obtient 95 g d'un produit purifié fondant à 179 - 182° ; le produit pur fond à 182 - 184°. Par réduction de la même manière des oxydes purs a,a et P,P par l'acide iodhydrique dans le tétrahydrofuranne, on obtient 15 les composés correspondants, insaturés en 5, avec les mêmes • rendements élevés. EXEMPLE 5 20 On agite dans un bain d'eau froide une solution de 15 g de 21-acétate du 3(3 ,16a,17a,21-tétrahydroxy-5,6jî -oxydo-20-oxo-prégnane dans 45 ml de tétrahydrofuranne, tout en ajoutant lentement 30 ml d'acide iodhydrique- à 57 %• Pendant cette addition, le mélange vire au rouge foncé. On agite pendant une demi-heure, 25 et on mélange avec 150 ml d'une solution à 20 % de bisulfite de sodium. On ajoute 450 ml d'eau et on extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant sous vide, le résidu cristallin incolore est recristallisé dans le méthanol, et l'on obtient 14 g de 21-acétate du A-^-3p,16a,17a,21-tétrahydroxy-20-30 oxo-prégnène fondant à 193 - 195°» /~a_y = -26°. Le produit de départ peut être préparé de la façon suivante : 5 35 On refroidit une suspension de 30 g de A -3p,16a,17a- trihydroxy-20-oxo-prégnèhe dans 150 ml de chlorure de méthylène et ajoute un mélange de 22,2 g d'acide m-chloro-perbenzoïque dans 70 14402 14 2042356 150 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant trois heures à 25° et essore ensuite. On forme une bouillie- avec la substance solide incolore et-200 ml d'une solution à 1 % de soude caustique. On agite pendant 5 minutes et on essore à nouveau. On obtient 24 g de 3P , 16a,l7 On ajoute 36 ml d'une solution méthanolique à 10 % de HC1 à une solution de 36 g de l'époxyde résultant dans 360 ml de chlorure de méthylène, et on agite pendant 5 minutes. On fait ensuite tomber goutte-à-goutte dans la solution une solution de 10 16 g de brome dans 80 ml de chlorure de méthylène. Quand on a ajouté la première partie, on injecte du gaz chlorhydrique pour déclencher la réaction. On ajoute le reste de la solution de brome à mesure que le brome est consommé, ce qui se constate par la décoloration de la solution. On obtient finalement une solution 15 incolore, à laquelle on ajoute lentement et avec précaution une solution de 8 g de bicarbonate de potassium dans 20 ml d'eau. Le mélange se met à mousser, et il se forme un précipité. On essore à la trompe et on lave à fond le gâteau de filtration avec de l'eau, puis on le-sèche. Le produit fond avec décomposition 20 à 126 - I540. On le dissout dans 460 ml d'acétone et ajoute 92 g d'acétate de potassium. On chauffe le mélange au reflux pendant 16. heures. On évapore sous vide la quasi-totalité de l'acétone et on dilue la bouillie restante avec de l'eau. Après essorage, le produit est lavé à l'eau et séché. Recristallisé dans le mé-25 thanol, il fond à 188 - 192°. C'est le 21-acétate du 3P>16a,17a, 21-tétrahydroxy-5,6jj -oxydo-20-oxo-prégnane. EXEMPLE 6 30 On agite doucement 6,4 ml d'une solution aqueuse à 57 % d'acide iodhydrique dans une solution de 3>2 g du 16,17-acétonide du 3P,16a,17a-trihydroxy-5,6^ -oxydo-20-oxo-prégnane dans 32 ml de chlorure de méthylène. Le mélange vire au rouge foncé. On agite encore pendant une demi-heure. On ajoute ensuite 16 ml 35 d'une solution à 20 % de bisulfite de sodium, ce qui fait que la solution se décolore. La couche de chlorure de méthylène est 70 14402 15 2042356 séparée et lavée à fond à l'eau. Le solvant est évaporé sous vide, en laissant une huile, qu'on fait recristalliser dans l'acétone. Le produit obtenu avec un rendement de 92 °/o est le 16,17-acétonide du A-^~3p,16a,17a-trihydroxy-20-oxo-prégnène. Le produit de départ est préparé comme suit : 5 A une suspension de 5 S de A^-3p,16a,17a-trihydroxy- 20-oxo-prégnène dans 75.ml d'acétone, on ajoute 0,5 g d'iode et on agite et chauffe le mélange au reflux pendant une demi-heure. On refroidit la solution et on ajoute 20 ml d'une solution à 20 % de thiosulfate de sodium, ce qui décolore le mélange. On 10 ajoute 150 ml d'eau. Il se dépose un produit incolore, qui est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans l'acétone. On obtient 5 g de l'acétonide fondant à 204- - 209°. On le dissout dans 50 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute 4,5 g d'acide m-chloroperbenzoîque, dissous dans 50 ml de chlorure 15 de méthylène, à une température de 0°. On agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante (25°), le filtre, puis lave la couche de chlorure de méthylène avec une solution de bicarbonate de potassium à 2 % jusqu'à avoir un pH de 7« On chasse sous vide le chlorure de méthylène et on recristal-20 lise dans l'acétone le résidu solide résultant. On obtient le 16,17-acétonide du 3P,16a,17a-trihydroxy-5»6J -oxydo-20-oxo-prégnane, fondant à 201 - 203°. 70 14402 16 2042356 REVENDICATIONS i 1. Procédé pour l'introduction d'une double liaison olé-finique dans la position 5,6 dans un stéroïde, caractérisé 1 par le fait qu'on traite un 5a,6a-oxydo-stéroïde, ou un mélange 5 de 5a,6a-oxydo-stéroïde et d'un 5P,6p-oxydo-stéroïde par un excès, supérieur à deux équivalents molaires d'acide iodhydrique. 2. Procédé suivant'la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise de 6 à 8 équivalents molaires d'acide iodhydrique . 10 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'on utilise l'acide iodhydrique sous la forme d'une solution aqueuse à 55 % environ. 4. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que la réduction est effectuée à la tem-15 pérature ambiante dans un solvant pouvant être un hydrocarbure, un hydrocarbure chloré ou un éther. 5- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'après le traitement par l'acide iodhydrique, on ajoute un agent réducteur susceptible 20 de réduire l'iode à l'état d'acide iodhydrique ou d'un sel de celui-ci. 6. Procédé suivant la revendication 5» caractérisé par , le fait qu'après le traitement par l'acide iodhydrique on ajoute du bisulfite de sodium. 25 7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que le composé de départ est traité pendant environ 30 minutes à la température ambiante par une solution aqueuse d'acide iodhydrique à 55 % environ, que l'on ajoute ensuite du bisulfite de sodium et qu'on fait réagir 30 le tout à la température ambiante pendant une demi-heure environ ... ■ „ 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 7» caractérisé par le fait que la réduction par l'acide iodhydrique est effectuée dans le chlorure de méthylène. : 35 9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications . * "4 ' i 4 à 7» caractérisé par le fait que la réduction par l'acide ■ ' \ CO^ 70 14402 17 2042356 10 20 25 30 35 iodhydrique est effectuée dans le tétrahydrofuranne. 10. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme composés de départ, des stéroïdes de la série des prégnanes. 11. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme composé de départ, un stéroïde répondant à la formule générale -co-ch2r4 15 dans laquelle représente un groupe liydroxyle, libre, estérifié ou éthérifié en orientation a ou p, R2 représente deux atomes d'hydrogène, un atome d'hydrogène conjointement avec un groupe alcoyle en orientation a. ou p • cru- un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié en orientation a^eu. un groupe alcoy-lène, et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié, R^ représente deux atomes d'hydrogène, un groupe hydroxyle conjointement avec un atome d'hydrogène ou un groupe oxo, R^ + Rg représentent le reste 17 A g o' \ h dans lequel X et Y représentent chacun un reste hydrocarbure non substitué et un reste hydrocarbure substitué par des groupes hydroxyle, par des groupes acyle, par des groupes carboxyle, libres ou estérifiés. 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme composé de départ, le 21-acétate du ~5Ç>,l6a,17a,21-tétrahydroxy~5.>6 ? -oxydo- . 70 14402 18 2042356 20-oxo-prégnane, ou le 16,17-acétonide du 3p,16a,17a-trihydroxy-5j6^-oxydo-20-oxo-prégnane, ou le 21-acétate du 3P,17a,21-trihydroxy-5,6 J -oxydo-20-oxo-prégnane, ou 5 le 21-acétate du 16a-méthyl-3P,17a,21-trihydroxy-5,6^ - oxydo-20-oxo-prégnane, ou le 3P,17a-dihydroxy-5,6^ -oxydo-20-oxo-prégnane, ou le 21-acétate du 3p,17a,21-trihydroxy-5,6^ -oxydo-20-oxo-prégnane, 10 13. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, appliqué à la protection temporaire d'une double liaison en dans un stéroïde porteur d'une insaturation en 5,6, caractérisé par le fait qu'on transforme le stéroïde en 5^ ,6jj -oxydo-stéroïde, qu'on effectue sur d'autres positions 15 du stéroïde les réactions désirées n'éliminant pas le groupe ,6èj -oxydo, qu'on régénère la double liaison en 5*6 traitement par un excès, supérieur à deux équivalents molaires, d'acide iodhydrique et ensuite par un agent réducteur capable de réduire l'iode en acide iodhydrique. 20 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé par le fait qu'on utilise la protection d'une double liaison en 5>6 par conversion en 5J; >6^ -oxydo-stéroxde pour introduire un groupe acyloxy en 21 dans un À^-20-oxo-prégnène non substitué en 21. 25 15* Procédé suivant la revendication 13, caractérisé par le fait qu'on utilise la protection d'une double liaison en 5,6 par conversion en un 5? -oxydo-stéroxde pour introduire 5*16 17 un groupe hydroxyle en 16a dans un A^' ' '-stéroïde non saturé de la série des prégnanes. 30 16. Procédé d'introduction d'un groupe hydroxyle en 17a dans un 20-oxo-prégnane présentant une double liaison en 5,6, 17 20 caractérisé par le fait qu'on prépare un A '' -énolacylate, qu'on fait réagir le composé résultant sur un peracide'organique, qu'on transforme dans le 5^ -17,20-bis-oxydo-composé résultant 35 le groupe oxydo en 17»20 en un groupe 17a-hydroxy-20-oxo, qu'on régénère la double liaison par traitement par un excès, supérieur à deux équivalents molaires, d'acide iodhydrique, et ensuite par un agent réducteur capable de réduire l'iode en acide iodhydrique.