FR 2034527 A1 19701211 FR 7004046 A 19700205 70 04046 1 2034527 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la guanidine répondant à la formule I 10 NH, CH - C -NH - C=NH (I) dans laquelle et X^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome de chlore, de brome ou d'iode, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux 15 ou organiques. L'invention concerne également un procédé de préparation des nouveaux composés ainsi que leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les 20 composés de formule I on fait réagir la guanidine avec des composés de formule II 25 (II) 30 dans laquelle X-^ et X2 ont les significations déjà indiquées et R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un groupe alkyle non ramifié. On peut effectuer la réaction dans un solvant organique 35 inerte, par exemple dans un alcool de formule R-OH, dans laquelle R a la signification déjà donnée, comme par exemple l'éthanol. 70 04046 2 2034527 Lorsque l'un des réactifs est liquide, on peut utiliser un excès de ce réactif comme solvant. On opère avantageusement à une température comprise entre 0 et 150°, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. 5 A partir du mélange réactionnel,' on isole les composés de formule I ainsi obtenus, par exemple par évaporation du solvant et cristallisation, et on les purifie ensuite, par exemple par recristallisation. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par 10 réaction avec des acides minéraux ou organiques. Juste avant son emploi dans le procédé indiqué ci-dessus, la guanidine peut être libérée à partir d'un de ces sels, par exemple à partir d'un sel minéral tel que le nitrate, par traitement avec une base forte, comme par exemple l'éthylate de 15 sodium. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont des composés connusj ceux qui ne le sont pas peuvent être préparés selon des procédés analogues à ceux décrits dans la littérature, par exemple dans la demande de brevet 20 néerlandais publiée sous le n° 67 06300 et dans Bull. Soc. Chim. France, 3^3-387 (19b4). Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels X^ et X2 sont identiques. L'exemple suivant illustre la présente invention sans 25 aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. EXEMPLE: 1-[bis-(p-chlorophénoxy)acétyl]-guanidine On dissout sous agitation 2,3 g de sodium métallique 30 dans 150 ml d'éthanol absolu. On ajoute 12,2 g (0,1 mole) de • nitrate de guanidine à 1'état solide et on agite le mélange ainsi obtenu pendant une heure à la température ambiante (25°). On sépare par filtration le nitrate de sodium qui s'est formé et on le lave avec 30 ml d'éthanol absolu. On réunit le liquide 35 de lavage au filtrat et on concentre jusqu'à un volume de 50 ml environ, on ajoute 32 g (0,1 mole) de bis-(p-chlorophénoxy)- 70 04046 3 2034527 acétate de méthyle. On chauffe le mélange pendant une heure sur un bain de vapeur, on élimine une partie du solvant par évaporation sous pression réduite et on laisse le produit cristalliser pendant 18 heures environ. On recueille les cristaux de 5 l-[bis-(p-chlorophénoxy)acétyl]-guanidine et on les lave avec 30 ml d'éthanol absolu; après séchage le produit fond à 175,5-176,5°. On dissout 10 g de l-[bis-(p-chlorophénoxy)acétyl]-guanidine dans 40 ml d'éthanol absolu et on ajoute 70 ml 10 d'éthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. On sépare les impuretés par filtration, on concentre le filtrat à un faible volume ce qui fait précipiter le chlorhydrate de la .l-[bis-(p-chlorophénoxy)acétyl]-guanidine fondant à 212,5-215° (avec décomposition) . 15 Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques comme il ressort de 1'exposé suivant: On a déterminé l'action hYpocholestérolémiante_et_hygo-20 lipémiante des composés chez des rats albinos mâles Wistar, qu'on a au préalable gardés à jeun pendant 7 jours. On répartit les animaux par groupes de 8 à 10 dans une cage. On mélange la substance à essayer avec la nourriture et chaque groupe d'animaux reçoit de la nourriture "ad libitum" pendant 6 jours, durant 25 lesquels on contrôle la consommation de nourriture et le poids de chaque animal. On anesthésie les animaux avec de l'hexobarbi-tal sodique administré par voie intrapéritonéale et on prélève du sang à partir de la carotide. On extrait les échantillons de sérum ou de plasma avec de 1'isopropanol- et on détermine la te-30 neur des extraits en cholestérol et en triglycérides. On compare la valeur des taux de cholestérol et de triglycérides ainsi obtenus à celle des animaux témoins. On constate que les composés exercent une action hypocholestérolémiante et hypolipémiante; la l-[bis-(p-chlorophénoxy)acétyl]-guanidine a été administrée à la 35 dose de 30 mg/kg. Pour déterminer la toxicité_aiguë chez la souris, on 70 04046 4 2034527 administre le composé, dissout dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50% s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), 5 respectivement J.Amer.Pharm.Assoc. j50, 177 (1941)]. La DL^Q ainsi obtenue est de 600 mg/kg pour la l-[bis-(p-chlorophénoxy)-acétyl]-guanidine après 72 heures. En résumé, les composés de formule I exercent une action hypocholestérolémiante-hypolipémiante. Grâce à ces proprié-10 tés, ils peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles du métabolisme des lipides, tels que l'hyper-cholestérolémie, 1'hypertriglycéridémie, 1'hyperlipémie, l'hyper-/3-lipoprotéinémie, soit que ces troubles se rencontrent seuls, soit qu'il se trouvent associés à des affections vasculaires de 15 l'artériosclérose (par exemple artérites cérébrales, angines de poitrine, infarctus du myocarde, artérite des membres inférieurs, artérites diabétiques). La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 8 et 2000 mg;on l'administrera de préférence en 2 ou 4 fractions ou sous forme d'une préparation retard. 20 Les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels sont ceux formés par exemple avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfuri-25 que, l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques, tels que l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide p-toluène-suif onique, l'acide benzène-suifonique, etc. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels peuvent être administrés par la voie orale, soit 30 seuls, soit en mélange avec des supports inertes habituels, soys forme de comprimés, de poudres, de granulés, de capsules, de sirops et d'élixirs. Les formes médicamenteuses peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et contiennent, outre la substance active, des excipients organiques ou minéraux accepta-35 bles du point de vue pharmaceutique, le cas échéant des agents de granulation, des liants, des lubrifiants, des agents de suspen- f 70 04046 5 2034527 sion, des mouillants et des agents de conservation. Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir des colorants, des aromatisants, des édulcorants, etc. Pour la préparation de comprimés, on pourra utiliser comme excipients, le carbonate de 5 calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc, etc., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique, etc., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique, etc., et comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc. Les comprimés peuvent être 10 revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition ainsi que l'absorption dans le tractus gastro-intestinal et de produire un effet retard prolongé. Les formes d'administration liquides contiennent, outre la substance active, les agents de suspension, par exemple la méthylcellulose, la gomme adra-15 gante, l'alginate de sodium, etc., des mouillants, par exemple la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active, soit seule, soit mélangée avec un diluant 20 inerte solide, par exemple le carbonate de calciugi, le phosphate de calcium, le kaolin, etc.. Les compositions injectables sont préparées de manière connue et peuvent contenir des agents de dispersion ou des mouillants et des agents de suspension appropriés, identiques ou semblables à ceux mentionnés plus haut. Les 25 préparations pharmaceutiques contiennent de préférence de 10 à 90$ en poids de principe actif. Chacune des substances actives peut être mise par exemple, pour l'administration orale, sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante: 30 de 1 à 3$ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à 1 $ de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100$, une matière de charge qui peut être, par exemple, le lactose. 35 Les formes médicamenteuses préférées sont les prépara tions solides, en particulier les capsules et les comprimés 70 04046 6 2034527 comprenant de 25 à environ 250 mg de substance active. Exemples de composition pharmaceutique^ Comprimés 1-[bis-(p-chlorophénoxy)acétyl]- guanidine - 250 g Gomme adragante 10 g Lactose 197,5 g Amidon de maïs 25 g Talc 15 g Stéarate de magnésium 2,5 g Alcool SD-30 ) .... ^ ' en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation Le poids des comprimés dépend de la quantité de principe actif à administrer. Capsules 1-[bis-(p-chlorophénoxy)acétyl]- guanidine 250 " g Diluant inerte solide- 250 g (Amidon, lactose, kaolin) 70 04046 7 2034527 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la guanidine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle X-j^ et X^,. qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome de chlore, de brome ou d'iode, ainsi 15 que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- La l-[bis-(p-chlorophénoxy)acétyl]-guanidine, selon la revendication 1, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 20 3*- Un procédé de préparation des composés spécifiés aux revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir la guanidine avec des composés de formule II 30 dans laquelle et X2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome de chlore, de brome ou d'iode et R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 4.- Un procédé selon la revendication J>, caractérisé en ce qu'on 35 effectue la réaction dans un solvant organique inerte à une température comprise entre 0 et 150°. 5 10 25 (II) 70 04046 8 2034527 5.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est un alcool de formule R-OH, dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 5 6.- Un médicament exerçant, notamment, une action hypocholesté-rolémiante et hypolipémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la guanidine tel que spécifié à la revendication 1, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10 ?•- Un médicament exerçant, notamment, une action hypocholesté-rolémiante et hypolipémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-[bis-(p-chlorophénoxy)acétyl]-guanidine spécifiée à la revendication 2, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15 8.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, outre le principe actif spécifié à la revendication 6 ou 7t les excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.