FR 2013448 A1 19700403 FR 6924578 A 19690718 69 24576 2013448 10 15 20 la présente invention concerne un nouveau produit chimique constitué par des dérivés d'acide nicotinique ou un mélange de ces dérivés, qui peuvent être illustrés par la formule (I) \ H ce, C 1 ch, - 0 - - ;ch2 - o - o - h 4-x E CI) daïts laquelle. -E représèaté ùn^groiipe nicotinoyle - 00 - et z désigne le nombre de substituants xyméthyl)-aainométhane de la formule - 0 - B dans le tris (hydro- \ F ' - i h . • fH2 c i h, 4, ou des sels ptiysio- - gh2 -0- ch2 - 0 _ _ dans laquelle x est un nombre de 1 à logiquement acceptables de ces.corps. De préférence, on choisit des composés de la formule (I) ci-dessus dans lesquels un groupe nicotinoyle est lié à l'atome d'azote (c'est-à-dire qu'un groupe nicotinoyle est substitué à un atome d'hydrogène sur l'atome d'azote de tris (hydrocyméthyl)-aminométhane) et dans lesquels le nombre de groupes nicotinoyle lié» à l'ester varie de 0 à 3 (0 ou 1 ou par exemple). On donne ci-après des exemples de composés valables : 25 B ir f*2 - g - - 0 ch, B 0 et 30 1 h —2 - 0 - h B 1 ?H2 - 0 - B H - t c - ! ch2 - 0 i H o - 0 - ' .V*' \ B - h - B 35 dans quoi B a la signification, donnée ci-dessus ïe degré" inférieur de substitution est choisi lorsqu'on désire davantage de propriétéshydrophiles et le degré supérieur de substitution est choisi lorsqu'on désire davantage de propriétés lipophiles. Si le nouveau produit chimique est un mélange de deux ou plusieurs des dérivés précités, une analyse du produit chimique donne une valeur de x qui n'est pas nécessairement un nombre entier. De même, dans ce cas un groupe nicotinoyle est de préférence lié par amide à l'atome d'azote. Alors, x est avanta- 69 24578 2013448 geusement un nombre d'environ 2 (dans la gamme de 1, 6 à 2,4 par exemple) lorsque davantage de propriétés hydrophiles sont désirées et, avantageusement, au voisinage dé '4/ (dans la gamme de 3,6 à 4 par exemple) lorsque davantage de propriétés 5 lipophiles sont désirées. Comme produits pour former des sels physioiogiquëment acceptables, on peut utiliser des acides, tels que lés acides chlorhjrdrique, sulfurique ou d'autres capables de former des sels non toxiques. Lorsque lés composés sont obtenus sous la 10. forme d'huiles difficilement eristaïiisables, il peut parfois être indiqué de les transformer en sels. On a trouvé que les nouveaux dérivés possèdent des propriétés fortement hypérémi-çantes lorsqu'ils.spnt appliqués à la peau, ce qui peut être démonté, par exemple, au moyen d'une caméra â rayons infrarouges. 15 Us peuvent aussi être utilisés ppur l'administration par voie orale. Selon l'invention, l'acide nicotinique peut être à la fois lié par amide et lié par ester dans les nouveaux dérivés. De. préf^renôè on choisit des dérivés ayant â la fois une liaison ami de et une liaison éstgir. (Les liai sons „amidé sont hydroli-20 sées par dès amidases et lés liaisons ester sont hydrolisées par des éstérases dans le corps), le mode d'action des dérivés est que, lôrs de l'hydrolise, ils libèrent l'acide nicotinique, de sorte"qu'en raison du fait que l'acide nicotinique est lié, on : obtient une action prolongée de ceïuiTci qui ne donne pas lieu 25 à un effet'sécondâire sous formé d'érythème, "la^s ^ui peut §yoir pour effet une concehtratiôn'rélativëmènt élevée'ëi maintenue d'acide nicotinique dansrle sang, les dérivés peuvent être ap-. pliqués par voie interne" comme agents,,réduisant le cholestérol et, d'une façon .généralef comme .produit facilitant la circula-30 tion. Lorsque, par exemple, on effectue des essai3 sur des chienB en administrant par voie orale un dosage unique des nouveaux dérivés, on obtiént un nivèau d'âcidé nicotinique beaux*» phas aqpé- r.-- - "îG'lïïOO ~V.vr'" rieur dans le sang que lorsqu'on administre une dosé équivalente d'hexanicotinoylinositol à la fois initialement et subséquemment. 35Le niveau initial est inférieur a celuiobtenu lorsqu'on administre une dose éqtiivalentè^d'acide.nicotinique et sa concentration dans lë sang dLiàinue pluè lentement que lorsque l'acide nicoti-r niquee.st administré. Il en réagite_ qu1 il e st possible^de main-; : .tenir, im niveau élevé convenable . d' acide . niçotinique dans lêf 69 24578 3 2013448 sang pendant une longue période sans que le patient' sbit congestionné, contrairement à ce qui est produit par de lucide nicotinique non lié en raison du niveau initial élevé. Si les dérivés sont appliqués à la peau, la circulation du sang est augmentée dans celle-ci. On a trouvé que l'action des dérivés est prolongée et qu'ils n'ont qu'une faible toxicité. Les nouveaux dérivés peuvent être utilisés'en les administrant de diverses manières, par exemple sous forme de comprimés pour l'administration orale et de pommades pour usage externe. En choisissant un ou des dérivés d'acide nicotinique dans lequel le groupe nicotinoyle est lié par amide, de même que lié par ester, une vitesse convenable de libération est obtenue et on peut l'adapter à divers types d'administration en faisant varier la proportion d'acide nicotinique lié par amide et d'acide nicotinique lié par ester dans le dérivé ou- dans des mélanges de ces dérivés. L'invention s'étend à un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés d'aeide nicotinique, qui consiste à faire réagir une mole de tris (hydroxyméthyl)-aminomé thâne de la formule ci-dessus avec x moles d'un agent acylant contenant le groupe E et à récupérer les composés résultant de formule (I) comme tels ou sous la forme d*un sel physiologiquement acceptable. Si l'on ne désire acyler que les groupes hydroxyles, suivant line variante du procédé ci-dessus, on peut faire réagir le tris (hydroxyméthyl)-nitrométhane de la formule (II ) 02H 3h, Îjh„ - o - - gh2 - 0 - 0 - =3 avec y moles de cet agent pour introduire ce groupe de former un composé de la formule (III) (ii) E afin v -? ?H2 - 0 - - ch2 - ch2 - 0 - h. 3-y b (iii) dans lequel y est tin nombre de 1 à 3, et le composé résultant de formule (III) est hydrogéné en un composé de la formule (IV) 69 24578 4 2013448 Hî-y V (IT) Si l'oit désire acyler de préférence un petit nombre d'ato-5 mes d'hydrogène actif dudit tris (hydroxyméthyl)-aminomé thane on tria(hydroxyméthyl)-nitrométhane avec des groupes nicotinoyle, suivant une variante du procédé ci-dessus, Tin ou plusieurs de ces atomes d'hydrogène peuvent être substitués avee un groupe protecteur qui est retiré après la réaction. Des exemples de t) groupes protecteurs de ce genre sont des groupes acétal. Si l'on désire un composé n'ayant qu'un groupe nicotinoyle lié par amide, les dérivés ayant à la fois des groupes nicotinoyle liés par amide et des groupes nicotinoyle liés par ester peuvent être soumis à l'hydrolyse sous des conditions telles 15 que seulement les liaisons ester soient hydrolysées, par exemple par hydrolyse alcaline partielle. On peut utiliser, comme exemples d'agents acylants contenant le groupe fi de préférence des halogénures de nicotinoyle, tels que le chlorure et le bromure, l'anhydride nicotinique, les 20 anhydrides mixtes d'acide nicotinique et les esters nicotiniques, tels que, par exemple, l'ester &éthyli que. Des dérivés d'acide nicotinique réactifs peuvent aussi être formés directement dans le récipient de réaction, par exemple en ajoutant de l'oxychlorure de phosphore à une solution d'acide 25 nicotinique dans un solvant organique convenable, tel que la pyridine. les exemples suivants sont donnés pour illustrer le procédé de l'invention, dont ils ne limitent pas le cadre. Exemple 1 • 30 Réaction de 1 équivalent de t ri s ( hydroxyméthyl^ -aninomé- thane et de 2 équivalents de chlorhydrure de chlorure de nicotinoyle. 3o,2 g (0,25 mole) de tris(hydroxyméthyl)-aminométhane sont mis en suspension dans 100 ml de chloroforme. On additionne 35 goutte à goutte, en agitant et sous protection contre l'influence de l'humidité de l'air, une solution de 89 g (0,5 mole) de chlorhydrure de chlorure de nicotinoyle, 5.0 ml de pyridine sèche et 200 ml de chloroforme® le mélange de réaction est H Jr À 0Ho - 0 - C i - CH0 - 0 - CH„ - 0 - bad original 69 24578 ' 2013448 chauffé au reflux pendant 24 heures. Le chloroforme est ensuite chassé par distillation et le résidu est dissous dans 250 ml d'eau. La solution aqueuse est neutralisée au pH 7. Il se sépare une huile jaune qui est isolée et traitée avec du charbon acti-5 vé dans du chloroforme. Le chloroforme est ensuite chassé par distillation et l'huile est placée dans une étuve à 130* 0, puis est finalement séchée sur de la paraffine dans un séchoir. Le rendement est de 69,9 g d'huile jaune pâle. Le spectre infra-rouge montre des "bandes d*amide, des 10 bandes d'ester et des bandes d'hydroxyle affaiblies. On a trouvé par analyse du produit qu'il est constitué par un mélange de plusieurs constituants (par exemple des dérivés ayant des valeurs différentes de x). Le tris(hydroxyméthyl)-aminométhane ou l'acide nicotinique 15 n'a paspu être détecté dans le produit. Par des procédés de chromatographie gazeuse, on a pu détecter trois constituants. Le produit est utile pour des préparations pharmaceutiques sans séparation en ses constituants. Exemple 2 20 Réaction de 1 équivalent de trisfhydroxyméthvl1-amino mé thane et 1 équivalent de chlorhydrure de chlorure de nicotinoyle . 30, 2 g (0,2 mole) de tris(hydroxyméthyl)-aminométhane sont mis en suspension dans 100 ml de chloroforme. Une solu-25 tion de 44,5 g (0,25 mole) de chlorhydrure de chlorure de nicotinoyle, 50 ml de pyridine sèche et 200 ml de chloroforme est additionnée goutte à goutte, en agitant et en protégeant le mélange réactionnel de l'humidité. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 24 heures. Après avoir fait évaporer 30 le chforoforme, le résidu est dissous dans 250 ml d'eau. La solution aqueuse est neutralisée au pH 7. Une huile jaune se sépare. L'huile est dissoute dans du chloroforme et la solution est traitée avec du charbon activé. Après avoir fait évaporer le solvant, l'huile est placée dans une étuve à 130° C et ensuite dahs un séchoir sur de la paraffine. Le rendement est de 33 g d'une huile jaune. Le spectre aux rayons infra-rouges montre des bandes d'ester, des bandés d'amide et une bande d'hydroxyle affaiblie. Une analyse par chromatographie gazeuse 69 24578 2013448 montre au moins trois constituants. Au bout d'un certain temps l'huile se cristallise partiellement. Les cristaux sont séparés de l'huile et recristallisés à partir dû benzène. Le point de fusion des cristaux est de 140 à 142° C. Une analyse élémentaire 5 des c ristaux montra que x est 4* Analyse .calculée pour x = 4:0, 62,1; H, 4,3; S, 13,0 Trouvé _ C, 62,1.; H, 4,4; E, 12,9 Si 1'huile ni les cristaux ne contenaient du tris(hydroxy-méthyl)-aminométhane ou acide nicotinique» 10 Exemple 3 Tétranicotinoyl-tri s(hydroxyméthyl)-aminométhane. 71,2 g (0, 4 molè) de chlorhydrure de chlorure de nicotinoyle sont dissous en agitant dans 200 ml de pyridine sèche. La température du mélange réactionnel s'élève à environ 30° 0. 15 Ensuite, 12, 1 g. de tris (hydroxyméthyl)-aminomé thane sont ajoutés par portions de façon que la température ne dépasse pas 80° 0. Après avoir terminé l'addition detris(hydroxyméthyl)-aminométhane, le mélange réactionnel est laissé reposer pendant 30 minutes à 80° C en agitant. Il est ensuite versé dans 400 ml 20 d'eau glacée contenant 12 ml d'acide chlorhydrique à 37 5&, le pH de la solution aqueuse étant de 4j0 . Il est ensuite soumis à l'extraction avec du chloroforme et celui-ci est enlevé de l'extrait. Le résidu d'évaporation est traité au charbon activé dans du chloroforme et l'on fait évaporer le solvant. Le résidu 25 est recristallisé à partir dB benzène. Rendement 43,9 g = 81 $>• Point de fusion : 142,5 - 144,-5* G. Une analyse élémentaire montra que x est 4... Analyse 'calculée pour x = 4 : C, 62,1; H, 4, 3; 13,0 Trouvé" ' C, 62,1; H, 4, 4; H, 12,9, 30 Exemple 4 - Tétranico tinoyl-tri s ( hydroxymé thyl.) -aminOaéthane. ^ r:; 60,5 g (0,5 mole) de tris(hydroxyméthyl)-eminométhane sont ajoutés en portions à un mélange de 400 ml de pyridine, 1000 ml de chloroforme et 356 g (2 molés)- de chlorhydrure ,de chlorure 35 de nicotinoyle. Le mélange réactionnel est chauffé-au reflux pendant 24 heures en agitant,- après quoi "ori; fait évaporer le solvant. Le résidu est dissaus dans 500 ml d'eau contenant une 69 24578 2013448 petite quantité de glace- Le mélange est ensuite agité vigoureusement jusqu'à ce qu'un solide se sépare, le pH étant 4,2. Le précipité est lavé soigneusement à l'eau et recueilli par filtration. Après séchage sous vide à 25° C, il est recristal-5 lisé à partir d* "benzène. Rendement : 163 g = 60 5^;point de fusion : 142 à 144* C. Une analyse élémentaire montra que x est 4. ■Analysecalculée pour x = 4 : C, 62,1; H, 4,3; N, 13,0 Trouvé C, 61,7; H, 4,4; S, 12,9 10 Exemple 5 Tétranicotinoyl -tris(hydroxyméthyl)-aminométhane. 17,8 g (0, 1 mole) de chlorhydrure de chlorure de nicotinoyle sont dissous dans 100 ml de pyridine séchée avec agitation et sous protection contre l'action de l'humidité de l'air. 2,0 g 15 (0,016 mole) de t ri s (hydroxyméthyl)-aminomé thane sont ajoutés, la température s'élevant à celle de l'ébullition de la pyridine. Le mélange est chauffé au reflux pendant 60 min. et est ensuit® refroidi à 0°C. Le chlorhydrure de pyridine précipité est séparé par filtrage et la liqueur mère est traitée à l'eau et à l'acide 20 chlorhydrique concentré au pH 7. La solution aqueuse est soumise à l'extraction à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et est ensuite traitée deux fois au charbon actif. L'acétate d'éthyle est évaporé et le résidu est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle. 25 Le rendement du composé ci-dessus était de 4,8 g (55 #) et son point de fusion de 141 à 143* C. Analyse calculée pour x = 4 î G, 62,1; H, 4,3; S, 13,0 Trouvé C, 61,9; H, 4,4; • N, 12,7 Le spectre MMR de la substance montre qu'il n'y a pas de 30 groupe hydroxyle et que le nombre de protons aromatiques correspond à x égal à 4. Ainsi, à la fois l'analyse élémentaire et l'analyse spectrale montrent que x est 4. Exemple 6 35 T é trani co t inoy1 -tri s(hydroxyméthyl)-aminométhane. 12,1 g (0,1 mole) de tris(hydroxyméthyl)-aminométhane et 49,5 g (0,4 mole) d'acide nicotinique sont mis en suspension dans 69 24578 2013448 160 ml de pyridine séchée. Sous protection contre l'influence de l'humidité de l'air, agitation et refroidissement modérés, on ajouta 71 g (0,4 mole) de chlorure de "benzène sulphonyle goutte à goutte en 40 min. le mélange fut ensuite chauffé à 115° C 5 pendant 60 min. Après refroidissement, le mélange de réaction fut versé dans 400 ml d'eau glacée avec 12 ml d'acide chlorhy-drique concentré, la solution aqueuse fut soumise à l'extraction au chloroforme, la solution de chloroforme fut séchée au sulfate de magnésium et ensuite traitée avec du charbon actif. 10 Le solvant fut évaporé et le résidu fut recristallisé à partir d© Benzène. L'hydrolyse du produit obtenu montra une teneur de groupes de nicotinoyle qui correspond à x égal à 3,4. Exemple 7 B-ni o o tinoyl -tri g ( hydroxyaé thyl ) -aminomé thane. 15 10,8 g (0,02 mole) d.e t é t r &ni c o tinoyl-tri s ( hydroxymé thyl ) - aminométhane furent mélangés avec 50 ml de 1 H HaOH et le mélange résultant fut agité pendant 3,5 heures. Ensuite, le pH de la solution, diminua rapidement à 9,5 et pour cette, raison du 2 N HaOH fut ajouté continuellement pour maintenir le pH aU-20 dessus de cette valeur» Après neutralisation à l'acide chlorhy-drique au pK 7, 1'eau fut évaporée, après quoi le résidu fut secoué avec de 11éthanol. 250 ml de nitrométhane furent ensuite ajoutés à la solution éthanolique. Le chlorure de sodium fonié fut séparé par filtrage et le solvant évaporé de la liqueur mère. 25 Le résidu fut recristallisé à partir de n-butanol. Le spectre aux rayons infra-rouges montra des bandes d'hydroxyle et d'aaide, mais pas de bande d'ester. Rendement z 1,4 g - 31 point de fusion s 154,5 à 156* G Une analyse élémentaire montra que x est 1 et que le com-30 posé était N-nicotinoyl-tris(hydroxyméthyl)-aminométhane. Analyse calculée pour x = 1 : C, 53,1; H, 6,2; N, 12,4 Trouvé G, 53,2; H, 6,3; N, 12,4 bad original 69 24578 9 2013448 E E Y E ïï D I Cil IONS 1 - Nouveau produit constitué par un nouveau dérivé d'acide nicotinique ou un mélange de tels dérivés, qui peut être illustié par la formule (I) i CH„ - r 2 N - C - i i H CH2 - O - CH2 -0 - 0 - H, E 4-x x dans laquelle E représente un groupe nicotinoyle et x désigne le nombre de substituants B. dans le tris(hydroxyméthyl ) -amino-10 méthane de la formule - 0 - - CH2 - 0 - - 0 - 15 . ?E2 N - C i I H CH, 4, ou des sels physio- dans laquelle x est un nombre de 1 à logiquement acceptables de ces dérivés. 2 - Nouveau produit suivant la revendication 1, qui peut être illustré par la formule E i * (I) 20 OH2 - 0 - E ir-c - ch0 -o-E I I 2 H CH2 - 0 - E dans laquelle E représente un groupe nicotinoyle ou des sels physiologiquement acceptables de ce groupe. 3 - Nouveau produit suivant, la revendication 1, qui peut être illustré par la formule 25 ? f ~ H ÇH2 - 0 - E - CH2 - 0 - H ch2 - 0 - H 30 dans laquelle E représente un groupe nicotinoyle ou des sels physiologiquement acceptables. 4 - Procédé de préparation d'un nouveau produit chimique constitué par de nouveaux dérivés d'acide nicotinique ou d'un mélange de ses dérivés, qui peut être illustré par la formule (!) 35 i N - i H ?H2 C I CH„ - 0 - CH2 - 0 - 0 - H. E 4—x x (I) 69 24578 2013448 10 15 20 25 30 35 dans laquelle E représente un groupe nicotinoyle et x désigne le nombre de substituants E dans le tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane de la formule M ■I H çh2 - c CH0 - 0 - Cïï2 - 0 - - 0 H„ dans laquelle x est un nombre de 1 à 4, ou des aels physiologiquement acceptables, qui consiste à faire réagir 1 mole de tris (hydroxyméthyl )-aminométhane de la formule i N i H T H. - C I CH, - 0 - CH2 - 0 - H, avec x moles d'un agent acylant contenant le groupe E et à récupérer le produit de réaction résultant de la formule (I) comme tel sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable. 5 _ Variante du procédé suivant la revendication 4, qui consiste à faire réagir le tris(hydroxyméthyl)-nitrométhane de la formule (II) o2N - 0Ho i ^ C CH2 - 0 - CH2 - 0 - _ o - H. J avec y moles d'un agent acylant contenant le groupe former un composé de la formule (III) - 0 - E (II) pour 02N - 0H2 q I CH2 - CH2 - o - - o H. 3-y E (in) dans laquelle y est un nombre de 1 à 3, et à hydrogéner le composé résultant de la formule (III) en un composé de la formule (IV) H j °H2 - 0 N - i t G - OH, 1 H ch2 - 0 ' - 0 - Hx E 3-y y (IV) 6 - Procédé suivant l'une des revendications 4 et 5 qui consiste tout d'abord à remplacer un ou plusieurs atomes d'hydrogène actif par des groupes protecteurs, tels que des groupes acétal, et à effectuer la réaction avec x ou y moles dudit 69 24578 2013448 agent acylant, ces groupes protecteurs étant ensuite enlevés. 7 - Procédé suivant la revendication 4, dans lequel ledit agent acylant contenant le groupe fi est un halogénure de nicotinoyle ou un anhydride nicotinique ou un anhydride mixte d'acide nicotinique.