FR 2051486 A1 19710409 FR 6917561 A 19690529 69 î7561 i 2051486 La présente invention concerne les dérivés de l'acide phloroglu-cique répondant à la formule générale : och3. 5 ch3o CO — — R2 CD och3 10 dans laquelle représente un atome d'oxygène ou le groupe NH, et est un radical divalent linéaire ou ramifié ayant au maximum 6 atomes de carbone et dont la deuxième valence est substituée par une fonction aminé aliphatique primaire, secondaire ou tertiaire, ou N-hétérocyclique, l'hétérocycle pouvant contenir un deuxième hétéroatome ; ainsi que leurs sels. 15 La présente invention vise également les compositions pharmaceutiques comprenant ces composés associés à des supports galéniques acceptables et non toxiques. Ces divers composés sont utiles notamment comme antispasmodiques, et vis-à-vis des troubles digestifs. 20 en ce que l'on condense l'acide triméthoxy-2,4,6 benzoîque préalablement transformé en halogénure d'acide, de préférence le chlorure, avec un amino-alcool ou une diamine HR^-R2 où R^ et R^ sont définis comme ci-dessus. Le procédé de synthèse des composés de la formule I est caractérisé Par fonction aminé N-hétérocyclique fixée sur la deuxième valence de la chaîne alcoyle de R£j on entend les radicaux tels que : pipéridino, 25 azépino, pyrolidino, pipérazino, morpholino, thiomorpholino. On a donné ci-après à titre d'illustration, des exemples non limitatifs de composés selon l'invention. exemple 1 Chlorhydrate de triméthoxy-2,4,6 benzoate de diéthylamino-2 éthyl. 30 och, c1h 35 och3 a) on traite 21,2 g (0,10 mole) d'acide triméthoxy-2,4,6 benzoîque dans 3 150 cm de benzène avec 35,7 g (0,30 mole) de chlorure de thionylepour préparer le chlorure d'acide. 69 17561 2 205i486 3 . b) On dissout le chlorure d'acide dans 100 cm de benzène et ajoute lentement 23,4 g (0,2 mole) de diéthylamino-2 éthanol, il apparaît une suspension cristalline ; on porte au reflux deux heures, laisse refroidir, sature la solution avec HCl gazeux, décante le benzène de l'huile formée ; on reprend l'huile par 200 cm d'eau, chasse.les traces de benzène à 40°C sous pression- 3 réduite, refroidit et filtre ; à 0-°C avec 50 cm de lessive de soude des cristaux jaune orangé précipitent, on les filtre et lave avec un peu d'eau. 3 c) On sèche les cristaux sous pression réduite, les dissout dans 20 cm 3 d'acétone et 50 cm d'éther sulfurique ; on ajoute" de l'éther chlorhydrique refroidit dans la glace, filtre le chlorhydrate et le lave à l'éther ; après .recristallisation dans 50 cm d'êthanol, on obtient 12,85 g (rendement 37 7c) d'un produit blanc fondant à 176-178°C soluble dans l'eau, légèrement soluble dans l'éthanol, insoluble dans les hydrocarbures. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de N-(triméthoxy-2,4,6) benzoyl N',N'-diéthylamitio-2 éthylamine •C2H5 00 - NH -CH„ - CH„ - N " , C1H ! ! 2 5 a) On prépare le chlorure de l'acide triinéthoxy-2,4,6 benzoîque à partir de 13,6 g (0,0642 mole) d'âcide et 22,^9 g (0,1926 mole) de chlorure de thionyl. b) On ajoute lentement au chlorure d'acide 7,5 g (0,0645 mole) de diéthylamino-2 éthylamine en maintenant une température inférieure à 20°C, il apparaît au sein de la solution un précipité huileux ; on maintient la température pendant une 3 heure entre 10 et 15°G en agitant ; on ajoute 100 cm d'éther sulfurique et agite une heure à 10-15°C. 3 c) On filtre, lave, sèche les cristaux, les recristallise dans 100 cm dïsopropanol bouillant eh présence de noir végétal. On obtient 11,7 g de produit blanc (rendement 52,8 %) fondant à 175°C soluble dans l'eau et l'éthanol, insoluble dans, les hydrocarbures. EXEMPLE 3 Chlorhydrate dé triméthoxy-2,4,6 bênzoate de morpholino-2 éthyl. CH - CH„ / 2 \ C00 - CH. - CH. - N . 0, C1H 2 V-o./ 69 17561 3 2051486 On suit l'exemple n° 1 à partir de 21,2 g d'acide triméthoxy-2,4,6 benzoîque, 35,7 g de chlorure de thionyl et 26,2 g (0,2 mole) de morpholino-2 éthanol. On obtient 5 g (rendement 13,8 %) d'une poudre blanche fondant 5 entre 180-190°C, soluble dans l'eau, peu soluble dans l'éthanol, insoluble dans les hydrocarbures et l'éther. L'activité antispasmodique des composés selon l'invention a été mise en évidence par les tests pharmacologiques que l'on décrira ci-après. Dans ces tests, pour des raisons" de commodité, on désignera par composé n°l'le chlor-10 hydrate de triméthoxy-2,4,6 benzoate de diéthylamino-2 éthyl, par composé n° 2, le chlorhydrate de triméthoxy-2,4,6 N-benzoyl, Nr,N'-diéthylamino-2 éthylamine, par composé n°3 le chlorhydrate de triméthoxy-2,4,6 benzoate de morpholino-2 éthyl. Composé n°l - . * '* 15 . En ce qui concerne la toxicité aiguë chez la souris par voie intraveineuse, la DL 50 est de 83 ^ 6 mg/kg. In vitro le produit exerce une action antispasmodique sur le duodénum de rat sur l'uretère de cobaye vis-à-vis du spasme provoqué par lé I baryum. 20 Cette activité est retrouvée chez le cobaye in vivo aux doses de 4 et 8 mg/kg par voie intraveineuse. Le dérivé augmente la cholérèse du rat anes-thésié à la dose de 8 mg/kg par voie intraveineuse : hausse de 40 % pendant plus de deux heures. La cholérèse augmente avec l'accroissement de la dose. Il exerce une activité vasodilatatrice périphérique comme la 25 papavérine mais son action est plus prolongée. L'injection par voie intraveineuse est très bien tolérée chez le lapin. Composé n°2 La toxicité aiguë chez la souris par voie intraveineuse est 30 caractérisé par une DL 50 de 145^- 20 mg/kg. In vitro le produit exerce une action antispasmodique sur le duodénum de rat et cette action est trjàs faible sur l'uretère. Même action antispasmodique sur l'iléon de cobaye. A la dose de 15 mg/kg par voie intraveineuse, il n'agit, pas sur la sécrétion biliaire. Il relâche le sphincter d'Oddi de l'animal in vivo à la dose 35 de 15 mg/kg. Composé n°3 La toxicité aiguë chez la souris par voie intraveineuse s'exprime par DL 50 de 460 — 4 mg/kg. Le produit exerce un effet antispasmodique museulotrope sur le duodénum isolé de rat et sur l'iléon isolé de cobaye. 69 17561 4 2051486 Il produit une hyper cholérèse defl.00 7. pendant plus de 75 mn par voie intraveineuse à la dose de 48 mg/kg chez le rat anesthésié. Les essais cliniqùes ont fourni les enseignements suivants : Le composé n" 2 a donné d'excellents résultats dans le traitement 5 des spasmes intestinaux et biliaires chez l'homme sous forme d'ampoules dosées à 8 mg par 5 ml de soluté chloruré sodique à 9 g pour mille , employées par voie intraveineuse trois à quatre fois par jour. Le médicament est également actif à la dose de 0,10 g par dose par voie buccale sous forme de cachets ou de comprimés. 10 Dans le traitement des douleurs biliaires et des migraines d'origine digestive chez l'homme, le composé n° 2 s'est révélé fort intéressant. Il a été employé en ampoules injectables dosées à 30 mg pour 3 ml et en comprimés ou cachets dosés à 0,25 g par dose à raison de 3 à 4 doses par jour. Le composé n° 3 a donné d'excellents résultats dans le traitement des coliques néphrétiques et dans celui des spasmes intestinaux. Il a été .. utilisé à la dose de 20 mg par 5 ml de soluté isotonique par voie intraveineuse deux à 4 fois par jour et à la dose de 0,25 à 0,50 g par voie buccale sous forme de cachets 4 à & par jour. 69 17561 5 2051486 REVENDICATIONS 1. - Utilisation thérapeutique, notamment comme principes actifs antispasmodiques des dérivés du triméthoxy-2,4,6 benzène répondant à la formule générale-: och3 dans laquelle : R^ représente le groupe HH ou un atome d'oxygène et R2 le groupe morpholino-2 éthyle ou diéthylamino-2 éthyle, et des sels d'addition d'acide desdits dérivés, 2. - Procédé de préparation d'un dérivé selon la revendication 1 et répondant à la formule I dans laquelle R^ est un atome d'oxygène et R2 le groupe morpholino-2 éthyle, caractérisé en ce.que l'on fait réagir le chlorure de triméthoxy-2,4,6 benzoyle sur la morpholino-2 éthylamine. 3. - Procédé de préparation d'un dérivé selon la revendication 1 et répondant à la formule I dans laquelle R^ représente le groupe NH et Rg le groupe diéthylamino-2 éthyle, caractérisé en ce que"l'on fait réagir le chlorure de triméthoxy-2,4,6 benzoyle sur la diéthylamino-2 éthylamine. 4. - Produits industriels nouveaux et leurs sels d'addition d'acides, caractérisés en ce que lesdits produits sont obtenus selon l'une quelconque des revendications 2 et 3.