FR 2034476 A1 19701211 FR 7001894 A 19700120 70 01894 1 2034476 La présente invention concerne de nouveaux agents . antibactériens ainsi que des procédés pour leur préparation. Elle concerne notamment de nouveaux acides époxyphosphoniques, et plus particulièrement le recueil d'isomères optiquement 5 actifs (+) et (-) de l'acide époxyéthylphosphonique ainsi que de dérivés 1-(alcoyle inférieur) à partir de mélanges de ces isomères. Elle a aussi pour objet la préparation de sels, esters, amides, guanidines, hydrasides, pyrophosphates, anhydrides, imides, azides, cyanates, diuréides et dérivés thio opti-10 quement actifs (+) et (-) de ces isomères qui sont des images spéculaire les uns des autres. Bien que de nombreux antibiotiques intéressants soient connus pour le traitement de diverses maladies, ces antibiotiques sont en général actifs contre un nombre limité d'agents 15 pathogènes et certaines souches de ces agents pathogènes acquièrent une résistance à un antibiotique particulier, de sorte que l'antibiotique n'est plus actif contre ces souches résistanteso Ces inconvénients des antibiotiques connus ont stimulé des recherches plus poussées en vue de découvrir de 20 nouveaux agents antibactériens qui soient actifs contre un large spectre d'agents pathogènes et contre des souches d'agents pathogènes résistant aux antibiotiques décrits antérieurement. Le but général de la présente invention est de fournir des composés nouveaux ayant une activité antibactérienne contre 25 un large spectre d'agents pathogènes,, Les acides (-) (époxyéthyl) et (+) (1-alcoyl inférieur) époxyéthyl)phosphoniques ainsi que leurs sels, leurs esters labiles, leurs anhydrides, leurs amides, leurs guanidines, leurs hydrazides, leurs imides, leurs azides, leurs diuréides et 30 leurs dérivés thio constituent une famille nouvelle de composés antibactériens o Les acides ou sels sont séparés de mélanges d'énantiomères d'acides (1-Rg~époxyéthyl)phosphoniques contenant des isomères dextrogyres et lévogyres non superpo-sables qui sont des images spéculaires les uns des autres. On 35 peut séparer ou dédoubler ces isomères en formant un sel diastéréomère avec un composé formant un sel optiquement actif comme une base pour former deux diastéréoisomères dont les propriétés sont différentes. La différence des propriétés est 70 01894 2 2034476 utilisée pour la séparation par diverses méthodes comme la cristallisation fractionnée0 les acides, sels ou esters sont préparés aussi à partir d'énantiomères de composés (1-Rg-éthyl)-pho s phoni que s disubstitués par élimination d'un groupe qui 5 part pour former l'isomère (l-Rg-époxyéthyl)phosphonique correspondant. On prépare des dérivés azotés et thio en faisant réagir encore les acides (l-Rg-époxyéthyl)phosphoniques ou les sels ou esters» La présente invention a pour but de fournir des procé-10 dés pour le dédoublement de mélanges des énantiomères (+) et (-) des nouveaux composés acides époxyéthylphosphoniques o Un autre but est de permettre le dédoublement du racémate de ces composés. Un autre but encore est de fournir des acides (1-Rg-époxyéthyl)phosphoniques dédoublés et leurs sels et dérivés 15 ayant un degré notable d'activité antibactérienneo D'autres buts et avantages de 1*invention résulteront encore de la description ci-après» Les nouveaux isomères (-) et isomères (+) de l'acide époxyéthylphosphonique et des acides (1-felcoyle inférieur) 20 époxyéthyl)phosphoniques et de leurs dérivés peuvent être représentés par la formule développée ci-dessous : Rc X i6 * (Signe de rotation) CHg—C - P^- T I 25 V Z Dans cette formule, Rg représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; X représente l'oxygène ou le soufre ; T et Z représentent chacun des radicaux identiques ou différents choisis parmi -OR, -SR, NR4R0, 30 R f -NR-CH-C02H, -NR-OR, -ÏÏR-HELR^ -HR-fcCRjRp, -NR-C-KR^ XX 0 4" « - -NH-C-XR, -ÏÏH-C-HR^Rg, -N=C=X, -0-G-R , N^ ou un halogène 0 R représente de l'hydrogène ou un radical d'hydrocar-35 bure; R^ et R^ représentent l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure, alcoxy ou acyle» R, R^ et Rg peuvent être identiques ou différents dans un composé particulier0 Sont incl .us aussi, des dérivés cycliques où NR^Rg 70 01894 3 2034476 représente le résidu d'une aminé cyclique primaire ou secondaire comme la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine et les aminés du même genre. Sont inclus aussi dans la Formule I : (1) les sels organiques et inorganiques de ceux de ces com-5 posés dans lesquels au moins l'un des deux parmi T et Z est -OH ou -SH, et (2) les dérivés cycliques dans lesquels T et Z sont reliés entre eux par le résidu d'un dérivé d'hydrocarbure polyfonctionnel comme des alcoylène à chaîne droite ou ramifiée, aralcoylène et arylène polyamines, polyols, etc0, comme l'éthy-10 lènediamine, la monoé thanolam i,ne, la phénylènediamine, la naphtalènediamine, le catéchol, etc.». La désignation Rg est utilisée dans la description de composés acides (l-Rg-époxyéthyl)phosphoniques où Rg est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, 15 isopropyle, n-propyle, butyle, pentyle, etc0.. Des exemples représentatifs des dérivés d'acides phosphoniques sont l'acide (+) (1-éthylépoxyéthyl)phosphonique, l'acide (+) (1-méthyl-époxyéthyl)phosphonique, l'acide (-)(l-t-butylépoxyéthyl)phos-phonique, l'acide (-) époxyéthylphosphonique, etc<>.. 20 Quand R dans la formule I représente un. radical d'hy drocarbure, ce radical peut être un radical aliphatique, cyclo-aliphatique, acylaraliphatique ou hétérocyclique qui peut, si on le désire, être encore substitué. Ainsi, par exemple, il peut être aliphatique comme un radical alcoyle, alcényle ou 25 alcynyle substitué ou non, des exemples représentatifs étant des radicaux alcoyles tels que méthyle, propyle, isopropyle, t-bu-tyle, hexyle, octyle, décyle, dodécyle ; des radicaux halogéno-alcoyles tels que chloroéthyle, fluoropropyle, bromoéthyle et dichloroéthyle; des radicaux acylamidoalcoyles tels que acétyl-30 aminométhyle et benzoylaminoéthyle; des radicaux acyloxyalcoyles tels que acétoxyméthyle, propionoxyéthyle, pivaloyloxyméthyle; et les radicaux benzoyloxyéthyle, hydroxypropyle, pipéridino-méthyle, aminométhyle, aminoéthyle, des radicaux alcoylamino-alcoyles tels que diméthylaminopropyle, diéthylaminopropyle et 35 des radicaux carboalcoxyméthyle, cyanoéthyle, sulfonamidoéthyle, phtalimidométhyle et méthoxyméthyle; des radicaux alcényles tels que allyle, méthallyle; des radicaux alcynyles tels que propar-gyle; des radicaux cycloalcoyles tels que cyclohexyle, cyclo- 70 01894 4 2034476 hexényle ou cyclopropyle. Quand. R est aliphatique, il a de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, c'est-à-dire est un radical alcoyle inférieur ou alcényle substitué ou non. Des exemples de R représentant un radical araliphatique 5 sont les cas où c'est un radical aralcoyle ou aralcoyle substitué tel que bertzyle, phénéthyle, phénylpropyle, p-halogéno-benzyle, et o-, m- ou p-alcoxybenzyle, nitrobenzyle, ami ri o-phénéthyle, pyridyléthyle, furylméthyle, thiénylpropyle, nitro-furylméthyle, nitroimidazolylméthyle, etc».. 10 R peut aussi représenter un radical aryle ou aryle substitué tel que phényle, naphtyle ou phényle substitué, par exemple p-chlorophényle, o-nitrophényle, o,p-dihalogénophé-nyle, cyanophényle, méthoxyphényle, aminophényle et tolyle, et de préférence un résidu aromatique monocyclique «, Quand R 15 est hétérocyclique, il peut être hétéroaromatique tel que pyridyle, furyle, nitrofuryle, thiényle, thiazolyle, nitro-imidazolyle ou pyrazinyle, ou en variante, il peut représenter ûn hétérocycle hydrogéné, des exemples étant les radicaux tétrahydrofuryle et pipérazinyle. 20 Quand Rj et/ou Rg représentent un radical dfhydrocarbu re, il est tel que décrit ci-dessus pour le substituant R® Quand R.j et/ou Rg sont des radicaux acyles, ce peuvent être des radicaux carbonyle, sulfonyle, phosphonyle, etc0.• Ce sont de préférence des radicaux alcânoyles inférieurs ou aroyles tels 25 que acétyle, propionyle, butyryle„ hexanoyle, benzoyle, halo-génobenzoyle, nitrobenzoyle, etc... Dans un composé particulier quelconque, la signification de T et Z peut être la même ou différente. Quand T et Z sont chacun OR ou UR^Rg ou sont différents 30 l'un de l'autre et que R, R^ et Rg sont l'hydrogène ou des radicaux d'hydrocarbures, ils peuvent être reliés ensemble pour donner un ester cyclique du type où D est -0- ou -HELj— et V est le résidu d'un dérivé d'hydrocarbure polyfonctionnel. Des exemples de V sont : 70 01894 5 2034476 -CH2CH2^ -CH2CÏÏ2 NH, (CH2) 1 —4 ' -CH2CH^ -CH2CH2 5 Quand Y et/ou Z dans la formule I, représentent un halogène, il est préférable que l'halogène soit le chlore, le brome ou le fluor0 Les composés de formule I qui sont acides, c*est-à-dire les acides libres et leurs mono-acides, peuvent former des 10 sels et ces sels phosphonates de (-)(époxyéthyle) et (+) (1-(alcoyle inférieur) époxyéthyle) constituent une particularité préférée de l'invention parce qu'ils sont très utiles comme agents antibactériens. Les sels sont plus stables que les acides phosphoniques libres» Les esters des acides, sauf dans 15 ces cas particuliers, ne sont pas aussi actifs que les sels. Ainsi qu'il sera évident pour l'homme de l'art, les composés de formule I dans lesquels au moins l'un des substituants Y et Z est -OH ou -SH formeront des sels organiques et inorganiques, et les uns et les autres sont envisagés par la présente inven-20 tion0 Des exemples de ces sels sont des sels métalliques inorganiques comme les sels de sodium, d'aluminium, de potassium, d'ammonium, de calcium, de magnésium, d'argent et de fer. Les sels organiques qui peuvent être mentionnés comme représentatifs comprennent les sels avec des aminés primaires, secondaires ou 25 tertiaires comme des monoalcoylamines, des dialcoylamines, des trialcoylamines et des aminés hétérocycliques azotées. Des exemples représentatifs sont des sels avec des aminés comme l'a-phénéthylamine, la diéthylamine, la quinine, le brucine, la lysine, la protamine, l'arginine, la procaïne, l'éthanol-30 aminé, la morphine, la benzylamine, l'éthylènediamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, la diéthanoïamine, la pipérazine, le diméthylaminoéthanol, le 2-amino-2-méthyl-1-propanol, ~lar inéû-— phylline, des esters d'amino-acides et la ïï-méthylglucamine, Des sels tant mono- que dibasiques peuvent être préparés quand 35 le cation est monovalent et quand Y et Z ont chacun un hydrogène acide. Si on le désire, la portion basique du sel peut être -une aminé biologiquement active comme 1'érythromycine, l'oléandomyci-ne, la streptomycine, la néomycine et la novobiocine. Les sels 70 01894 6 2034476 avec des aminés optiquement actives peuvent être utilisés comme produits intermédiaires dans le dédoublement des dérivés de l'acide époxyéthylphosphonique en leurs stéréoisomères optiquement actifs0 5 Des sels qui sont pharmaceutiqueiaent acceptables et à peu près non toxiques peuvent être utilisés quand on utilise le sel (-) (époxyéthyl) ou (+) (1-Alcoyle inférieur) époxy-éthyl)phosphonate comme agent antibactérien. Les sels (-) (époxyéthyl) ou (+) (1-(alcoyle inférieur) époxyéthyl)phospho-10 nates sont à peu près deux fois aussi actifs que le mélange non dédoublé correspondant d'isomères (+) et (-)<> Des sels de mono et de diacides quand Rg est l'hydrogène ou le radical méthyle sont un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention. D'autres sels qui ne sont pas utilisés norma-15 lement dans des applications pharmaceutiques sont utiles comme produits intermédiaires pour former l'acide libre et pour préparer d'autres sels par métathèse0 Les acides dédoublés ou leurs sels ou dérivés étant optiquement actifs peuvent être utilisés pour le dédoublement d'aminés racémiques en stéréo-.20 isomères optiquement actifs. Ils peuvent aussi être transformés pour donner l'acide (l-Rg-époxyéthyl)phosphonique énantiomère ou un sel ou un autre dérivé de cet acide. En plus des sels, des dérivés préférés des acides époxyéthylphosphonique s sont les esters des acides actifs qui 25 sont facilement hydrolysés chimiquement ou sont transformés biologiquement en l'acide libre ou èn un sel. Ces esters peuvent être appelés labiles ou biologiquement labiles. Ils eompreiment des composés dans lesquels les radicaux R (dans la Formule I) représentent des radicaux alcényles inférieurs 30 tels que allyle ou méthallyle ; des radicaux acyles, tels que phénylacétyle, phénylpropionyle, p-chlorophénylacétyle, benzoyle et des radicaux alcanoyles inférieurs ; des radicaux alcoyles -substitués tels que pyridylméthyle, ^-diméthylaminoéthyle, jâ-diéthylaminoéthyle, jB-cyaiicétbyle, méthoxyméthyle, hydroxy-35 propyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle et propionoxy-méthyle ; des radicaux phényle substitués par un ou plusieurs substituants attirant les électrons tels que nitro, alcoyl-sulfonyles et aminosulfonyle, et l'ester avec le catéchol. Les 70 01894 7 2034476 to esters dialcoyliques, où T et Z sont des radicaux alcoxy, "bien qu'ayant peu d'activité antibactérienne, sont utiles comme produits intermédiaires dans la préparation de composés actifs» Sont englobés aussi par la présente invention, les acides énantiomères des composés des types pyrophosphonates, anhydrides, isohypophosphates, imides et dihydrazides représentés par les formules H2 R6 J I *6 =2 o C P A P C C II \ / I I " \ / 0 Z, Z, 0 ou 15 =2 »6 E6 =2 C —!— C PC /P c -—C III \ / \ / O A 0 ou 20 ^ R6 * C C P OPO \ / » O Z1 3 (Bj)^ IV dans lesquelles Rg et X sont tels que définis précédemment ; 25 Z| est -OR, -SR, -NR^R^ ou un halogène ; A est -0-, -S- , R R R ii i -ÎT-N- ou -N- ; R est tel que défini précédemment et R^ est un radical alcoyle inférieur, benzyle ou un cation de métal, de préférence d'un métal alcalin» Des exemples représentatifs 30 de composés de formule II sont les énantiomères du S,S'- disodium-bis-époxyéthylpyrophosphonothioate (X = S, Z^ = SNa, A = 0, Rg = H) j et les énantiomères du dichlorure bis(1-propylépoxyéthyl)pyrophosphonique (X = 0, Z^ = Cl, A = 0, -Rg = propyle). les composés de._ FQrmule III sont les acides 35 (+) et (-) époxyéthylphosphonothioïques ou les dianhydrides cycliques de (+) et (-) phosphonoamides, des exemples étant les énantiomères du dianhydride cyclique de l'acide (1-méthyl-époxyéthyl)phosphonodithio!que (X = 0, A = S9. Rg = CH^ ) ; 70 01894 8 2034476 les composés de formule IV sont les acides (+) et (-) époxy-éthylisohypothiophosphoriques et des sels comme les énantiomères du sel disodique de l'acide époxyéthylisohypodithiophos-phorique ( X = S, Z = SEfa, = Na, Rg «= H ), Bien que 5 les dianhydrides soient représentés commodément par la formule III ci-dessus, ils peuvent exister aussi sous les formes X X ■ R6 / **2 \ / G C-P ou (C C-P A)_ \ A oîi n est \in nombre entier positif et Rg, X et A sont tels que définis précédemment. 15 Des exemples représentatifs particuliers des composés de Formule I ci-dessus et de leurs sels qui peuvent être préparés par les procédés décrits ci-après sont les isomères dédoublés (+) et (-) suivants de : acide époxyéthylphosphonique, acide (l-méthylépoxyéthyl)phosphonique, acide (1-t-butylépo-20 xyéthyl)phosphonique, acide (l-n-pentylépoxyéthyl)phosphonique, époxyéthylphosphonate de méthyle, (l-propylépoxyéthyl)phospho-nate de di-t-butyle, époxyéthylphosphonate de diméthallyle, époxyéthylphosphonate de dibenzyle, (l-éthylépoxyéthyl)phos-phonate de benzyle, époxyéthylphosphonate de phényle, époxy-25 éthylphosphonate de p-nitrophényle, époxyéthylphosphonate de cyclohexyle, époxyéthylphosphonate de p-aminophényle, (1-méthyl-époxyéthyl)phosphonate de tolyle, époxyéthylphosphonate de tétrahydrofuryle, époxyéthylphosphonate disodique, époxyéthylphosphonate de sodium, époxyéthylphosphonate de potassium, 30 époxyéthylphosphonate de calcium, (l-méthylépoxyéthyl)phospho-nate d'aluminium, (l-méthylépoxyéthyl)phosphonate de diphényl-ammonium, époxyéthylphosphonate d'a-phénéthylammonium, époxyéthylphosphonate d'argent, (l-éthylépoxyéthyl)phosphonate de lysine, époxyéthylphosphonate de quinine, époxyéthylphosphonate 35 de procaïne, époxyéthylphosphonate de diéthylènediammonium, époxyéthylphosphonate de mono- et di-pipérazinium, ester cyclique de l'acide époxyéthylphosphonique avec le catéchol, ester cyclique de l'acide (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique avec 70 01894 9 2034476 1'éthylèneglycol, ester cyclique de l'acide époxyéthylphosphonique avec 1'éthylèneglycol, ester cyclique de l'acide époxyéthylphosphonique avec 1'o-phénylènediamine, époxyéthylphosphonate de bis-acétoxyméthyle, époxyéthylphosphonate de dipiva-5 loyloxyméthyle, époxyéthylphosphonate de pyridylméthyle, (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de méthylsulfonylphényle, époxyéthylphosphonate de p-diméthylaminométhyle et époxyéthylphosphonate de (3-hydroxyéthyle, (l-méthylépoxyéthyl)phosphonothioate d'0,S-diméthyle, S-benzyl (l-éthylépoxyéthyl)phosphonothioate de 10 sodium, 0-t-butyl époxyéthylphosphonothioate de potassium, ester cyclique de l'acide époxyéthylphosphonothioïque avec le propy-lèneglycol, époxyéthylphosphonothioate de calcium, époxyéthylphosphonothioate disodique, 0-benzyl (l-éthylépoxyéthyl)phospho-nothioate de sodium, S-isopropyl (l-méthylépoxyéthyl)phosphono-15 chloridothioate, époxyéthylphosphonofluoridothioate de S-(p- chlorobenzyle), époxyéthylphosphonochloridothioate de phénéthyl-ammonium, N-phényl époxyéthylphosphonamidothioate de sodium, (l-éthylépoxyéthyl)phosphonothioate de S,S-dibenzyle, S-hexyl (l-isopropylépoxyéthyl)phosphonodithioate de sodium, époxy-20 éthylphosphonodithioate d'0,S-dibenzyle, S-tolyle (1-méthyl-époxyéthyl)phosphonodithioate de sodium, (1-éthylépoxyéthyl) phosphonodithioate dipotassique, époxyéthylphosphonodithioate d'O-allyl-S-phényle, époxyéthylphosphonotrithioate de S,S'-diméthyle, époxyéthylphosphonotrithioate de magnésium, S-(p-25 chlorophényl) époxyéthylphosphonotrithioate de magnésium, S-(p-chlorophényl) époxyéthylphosphonotrithioate de sodium, époxy éthylphosphonochloridothioate de S-allyle, époxyéthyl-phosphonamidodithioate de N,ïT-diméthyle et de S-méthyle, (l-n-pentylépoxyéthyl)phosphonamidodithioate de N,N-diphényle 30 et de S-allyle, époxyéthylphosphonochloridate de sodium, époxyéthylphosphonochloridate de benzylammonium, (1-méthyl-époxyéthyl)phosphonobromidate de pipérazinium, (1-isopropyl-- époxyéthyl)phosphonodifluoridate d'éthylènediammonium, amide NçN-diméthyl (l-méthylépoxyéthyl)phosphonochloridique, amide 35 N-acétyl époxyéthylphosphonofluoridique, dichlorure époxyéthylphosphonique, dibromure époxyéthylphosphonique, difluorure époxyéthylphosphonique, fluorure-chlorure (1-n-propylépoxy-éthyl)phosphonique, dichlorure époxyéthylphosphonothioïque, 70 01894 2034476 époxyéthylphosphonamidochlorothioate de N,N-diallyle, (1-éthylépoxyéthyl)phosphonamidofluorothioate de N-benzoyle, époxyéthylphosphonamidochlorothioate de N-acétyle, époxyéthyl-phosphonamidate de 0-benzyle et N,îï-diéthyle, ester interne 5 époxyéthylphosphonamidate de N-hydroxyéthyle, lî,N-di(2- hydroxyéthyl)époxyéthylphosphonamidate d'O-allylef N,îT,Iî' ,N'-tétraphényl époxyéthylphosphonodiamide, éthyl-P-(1-méthylépoxy-éthyl) N,N-diphénylphosphonamidate, diamide P-époxyéthyl N,N'~ _diméthyl-N,NJ-éthylènephosph.onique, diamide P-époxyéthyl N,U'-10 diméthyl-ïr,N'-propylène phosphonique, diamide P-( 1 -méthylépoxy-éthyl) N,N,Nf,N'-tétrabenzylphosphonique, acide époxyéthyl dimorpholinophosphineux, acide époxyéthyl dipyrrolidinophosphineux, O-(p-nitrophényl) N,N-diéthyl (1-méthylépoxyéthyl)phosphonamido-thioate, N,N-dibenzyl époxyéthylphosphonamidothioate de sodium, 15 ,N*-tétraéthyl époxyéthylphosphonodiamidothioate, S-benzyl-U ,11-diméthyl- ( 1 -méthylépoxyé thyl ) phosphonamidothioate, 0,0-diméthyl (l-méthylépoxyéthyl)phosphonothioate, (1-éthyl-époxyéthyl)-phosphonothioate d» éthylènediammonium, O-benzyl époxyéthylphosphonothioate de potassium, ester cyclique de 20 1* époxyéthylphosphonothioate avec le catécholo Sont inclus aussi, des dérivés azotés et thio comme les suivants % diamide de 11acide '-bis(1-D-carboxyméthyl)époxyéthylphosphonique, diamide de l'acide H^ÏT'-bisCl-D-carboxyphényl) (1-éthylépoxy-éthyl)phosphonique, diamide de l'acide N,ïï'-bis(1-D-carboxy-25 furyl)(l-méthylépoxyéthyl)phosphonique, diamide de l'acide NjN*-bis(1-D-carboxybenzyl)époxyéthylphosphonique, bis-(méthyl-imide de l'acide époxyéthylphosphonique), bis(imide de l'acide époxyéthylphosphonique), benzylimide de l'acide bis-(1-éthyl-époxyéthyl)phosphonique, diamide de l'acide N,N,N',K'-tétra-30 (isopropoxy)époxyéthylphosphonique, diamide N,N'~diéthoxy-(1-éthylépoxyéthyl)phosphonique , diamide N,Iî'-diphénoxy( 1 -méthylépoxyéthyl)phosphoniques dihydrazide époxyéthylphosphonique, dihydrazide (1-éthylépoxyéthyl)phosphonique, dihydrazide NyF'-diphénylépoxyéthylphosphonique, dihydrazide N'-dipropyl- 35 époxyéthylphosphonique, dihydrazide N2,!!2 -dibenzyl époxyéthyl- 2 2' phosphonique, dihydrazide N -phényléthylidine époxyéthylphosphonique , 3,6-bis-(époxyéthyl)hexahydro-1,2,4,5,3,6-tétra-azodiphospholine-3,6-di oxyde,3,6-bis-(1-méthylépoxyéthyl)- 70 01894 11 2034476 hexahydro-1 ,2,4,5,3,6-tétraazodiphospholine-3,6-disulfure, azide épozyéthylphosphonamidique, azide (1-méthylépoxyéthyl)phospho-namidique, azide U,l>r-dibenzyl époxyéthylphosphonamidique, époxyéthylphosphonodiguanidide, N,!?,!!1 jN' ,N" ,îT"-hexaéthyl(époxy-5 éthyl)phosphonodiguanidide, N,N-diphénylépoxyéthylphosphonodi-guanidide, ( 1 -méthylépoxyéthyl)thiophosphonodiguarildide, époxyéthyl'thiophosphonyl dithioisocyanate, époxyéthylphosphonyl-di-uréthane, (1-éthylépoxyéthyl)thiophosphonyl-diuréthane, époxyéthylphosphonyl-dithio-uréthane, époxyéthylphosphonyl 10 di-uréide et (1-méthylépoxyéthyl)thiophosphonyl-di-uréide» les composés des formules I à IV sont des produits intermédiaires utiles dans la préparation de sels d'acides (1 -Rg-époxyéthyl)phosphoniques qui ont un degré notable d'activité antibactérienne « 15 L'acide (-) époxyéthylphosphonique, les acides (+) (1- (alcoyle inférieur)époxyéthyl)phosphoniques et leurs sels ainsi que leurs esters biologiquement labiles, leurs amides, leurs guanidides, leurs hydrazides, leurs imides, leurs azides, leurs cyanates, leurs pyrophosphonates, leurs anhydrides, 20 leurs diuréides et leurs dérivés thio ont une activité antibactérienne notable contre les agents pathogènes. Ainsi, les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux des acides époxyéthylphosphoniques ci-dessus comme les sels de sodium, de calcium, de magnésium et des métaux du même genre et 25 les sels d»aminés comme la pipérazine, la dicyclohexylamine, l'éthylènediamine, la benzylamine, la phénéthylamine et les aminés du même genre, ont une activité antibactérienne notable contre tin grand nombre d'agents pathogènes» Ils sont actifs pour empêcher le développement de bactéries pathogènes tant 30 &ram-positives que Gram-négatives, par exemple les Salmonella schottmuelleri et Bacillus subtilis. Ainsi, l'acide (-) époxyéthylphosphonique, ses dérivés (+) (1-alcoyle inférieur) et les sels correspondants peuvent être utilisés comme agents antiseptiques pour éliminer les organismes sensibles du matériel 35 pharmaceutique, dentaire et médical et d'autres zones susceptibles d'infection par ces organismes, et pour empêcher le développement de bactéries nuisibles dans des peintures industrielleso D'une manière similaire, on peut les utiliser 70 01894 12 2034476 pour séparer certains microorganismes de mélanges de microorganismes « Ils sont utiles dans le traitement de maladies provoquées par des infections "bactériennes chez l'homme et les animaux et sont particulièrement intéressants à ce propos, 5 parce qu'ils sont actifs contre de nombreuses souches d'agents pathogènes résistant aux antibiotiques disponibles antérieurement • Quand des acides (-) (époxyéthyl) et (+)(1-alcoyle inférieur)époxyéthyl)phosphoniques et leurs sels ainsi que 10 leurs dérivés comme les esters labiles, les amides, etc..., sont utilisés pour la lutte contre les bactéries chez l'homme ou des animaux inférieurs, ils peuvent être administrés oralement sous une forme de dosage telle que des capsules ou des comprimés, ou en solution ou suspension dans un liquide. 15 On peut préparer ces compositions en utilisant des véhicules pharmaceutiquement acceptables comme le lactose, l'eau sucrée, la cellulose, etc.., des agents de granulation, des agents de conservation, des liants, des parfums ou des agents de revêtement connus de l'homme de l'art. En variante, on peut les 20 administrer par voie parentérale par injection dans un véhicule stérile, et à cet effet il est normal d'utiliser un sel qui est soluble dans le véhicule liquide. Les acides (-) (époxyéthyl) et (+)(1-(alcoyle inférieur) époxyéthyl)phosphonique ou leurs dérivés sont utilisés comme 25 agents antibactériens pour le traitement des infections bactériennes et la lutte contre ces infections chez les humains et les animaux par administration orale, intraveineuse, topique ou d'autres méthodes bien connues. On comprendra que, évidemment, la dose optimale dans un cas donné quelconque dépendra du 30 type et de la sévérité de l'infection à traiter, et qu'on utilisera des doses plus faibles en pédiatrie, tous ces ajustements étant à la portée de l'homme de l'art. Par exemple, l'adminis-—tration intraveineuse à des humains d'environ 1 à 8 g par jour d'équivalent d'énantiomère d'acide (l-Rg-époxyéthyl)phosphonique 35 est suffisante, le poids réel dépendant du dérivé particulier utilisé. Topiquement, on utilise de 1 à 16 mg/cm^ d'une pommade ou d'un remède équivalent, la quantité dépendant de nouveau du dérivé particulier utilisé et du type de l'infection traitée. 70 01894 15 2034476 Les énantiomères des composés acides (1-Rg-époxyéthyl) phosphoniques de la présente invention dérivés de 1* énantio-mère acide ou sel peuvent être administrés isolément ou en combinaison avec d'autres ingrédients biologiquement actifs 5 et spécialement avec d'autres agents antibactériens comme 1'érythromycine, la lincomycine, une pénicilline, la streptomycine, la novobiocine, la tylosine, la gentamycine, la néo-mycine, la colistine, la kanamycine, 1'oléandomycine, la triacétyl-oléandomycine, le chloramphénicol, les tétracyqlines, 10 les sulfonamides et la spiramycine» Le signe de rotation des énantiomères des composés acides (1 -Rg-époxyéthyl)phosphoniques représentés par les formules I à IV se rapporte à la rotation de la lumière polarisée dans oin plan provoquée par une concentration de 5 $ 15 du sel de dicyclohexylamine de l'acide progéniteur dans le méthanol, mesurée à 405 mp. • En d'autres termes, le signe (-) indique, comme la lettre 1, que le sel (1-Rg-époxyéthyl) phosphonate de dicyclohexylamine du composé particulier désigné fait tourner la lumière polarisée dans un plan dans le sens 20 inverse des aiguilles d'une montre (vers la gauche comme observé par l'observateur)» Les énantiomères dextrogyres des acides (1-Rg-époxy-éthyl)phosphoniques peuvent être transformés en acide (1-Rg-vinyl)phosphonique par chauffage avec du thiocyanate de potas-25 sium dans du méthanol aqueux. L'acide (1-Rg-vinyl)phosphonique ainsi obtenu peut être utilisé comme matière de départ dans les procédés décrits ici pour produire l'énantiomère lévogyre de l'acide (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique. La forme lévogyre peut être transformée d'une manière similaire en l'énantiomère 30 dextrogyre. Si on 5-e désire, l'acide (+) (époxyéthyl)phosphonique peut être transformé en l'énantiomère (-) ayant une activité antibactérienne par ouverture du cycle époxyde d'un sel du composé (+) par réaction avec l'acide trifluoroacétique pour 35 former le sel £"l-hydroxy-2-(trifluoroacétoxy)éthyl_7phospho-nate, réaction de ce composé avec le chlorure de méthane-sulfonyle dans un mélange de chlorure de méthylène et de pyri-dine anhydre pour produire le sel £ l-(méthanesulfonyloxy)- 70 01894 14- 2034476 2-(trifluoroacétoxy)éthyl_7phosphonate et traitement de ce produit en solution méthanolique par l'hydroxyde de sodium pour produire le sel ( époxyéth.yl)phosphonate (-) „ En général, les bases optiquement actives, c'est-à-dire 5 les composés ayant la propriété de faire tourner le plan de la lumière polarisée sont utiles pour séparer les formes énantiomères des acides (1-Rg-époxyéthyl)phosphoniques selon les procédés de l'invention. Des bases organiques appropriées qui peuvent être mentionnées sont des aminés, des hydrazines, 10 des hydrazides, des phosphines, des biphosphines, des composés de phosphonium, des arsines, des stibines, des composés de stibonium, des sulfoxydes et des composés de sulfonium ou leurs sels ayant un centre optiquement actif0 Des bases azotées utilisables sont des aminés cycliques 15 et acycliques substituées ou non, des hydrazines, des hydrazides, des imines, des imino-esters et des thio-urées substituées par le sulfonium,. Les aminés peuvent être des aminés primaires, secondaires ou tertiaires, des polyamines, des arylamines ou des aminés hétérocycliques„ Des exemples de ces 20 bases azotées sont des al.canoïdes, des alcoyl- , alcényl-et alcynyl-amines substituées ou non, des alcoylamines cycliques, des alcénylamines cycliques et des alcynylamines cycliques, des am.i.no- et hydrazino-acides et hydrazides, des amino-terpènes, des amino- et hydrazino-acides et hydrazi-25 des de colophane, des amino-stéroïdes, des composés aminés complexés avec des cations de métaux, des aminés aromatiques et des hydrazines, des aminés et hydrazines hétérocycliques et des composés d'ammonium quaternaire» Comme exemples de ces aminés, on peut mentionner les suivantes : (-) quinine, 30 (-) brucine, (+) a-phénéthylamine, (-) oc-phénéthylamine, (+) amphétamine, L-(+)lysine, L-(-) tyrisine hydrazide, L-thréo-1-phényl-2-amino-1 ,3-propanediol, L-oc-fenchylamine, (-) déhydroabiétylamine, (+) tris-(éthylènediamine)-triiodure cobaltique, (-) tris-(éthylènediamine)-triiodure cobaitique, 35 iso-cholestérylamine, (-) menthylamine, !-(+) arginine, Z~2o2_7-2 -aminoparacyclophane, yohimbine, (+) bromure de méthylallylphénylbenzylammonium, {«•) bromure de méthyïallyl-phénylbenzylammonixim, 2 , 5- ( o c taméthylène -t, 8-dioxy ) -aniline , 70 01894 2034476 B-chloro-2.4.6-triméthyl-5-bromo-cis-cimiamoyl hydrazide, (.-) 4-((3-aminoé thylidène)-méthylcyclohexane, 2,2' ,5,5'-tétraméthyl-3,31-diaminobipyrrole, 3-amino-p-phénylène-1-déca-none, (+) dihydrazide d'acide 6 , 61-dinitrodiphénique, (-) 6,6'-5 diméthyl-2, 2 '-biphényldiamine, L-2,2-diméthyl-5-amino-6-phényl-1,3-dioxanne, (—) lacthydrazidef 1-menthylcarbazate, 1-menthyl hydrazine, (-) strychnine, (+) quinidine, (-) morphine, (+) coniine, (-) coniine, (-) cocaïne, (+) cinchonine et (-) cinchonidine. 10 Comme exemples de bases non azotées, on peut mentionner les suivantes : (+) p-biphénylyl-a-naphtylphénylphosphine, (-) p-biphénylyl-cc-naphtylphénylphosphine, (+) bromure de 2-phényl-2-p-hydroxyphényl-1,2,3,4-tétrahydroisophosphinoli-nium, (-) bromure de 2-phényl-2-p-hydroxyphényl-1,2,3,4-tétra- 15 hydroisophosphinolinium, (+) iodure de P-spiro-bis-1,2,3,4-tétrahydrophosphinolinium, (-) iodure de P-spiro-bis-1,2,3,4-tétrahydrophosphinolinium, (+) iodure de méthyléthylphényl-benzylphosphonium, (-) iodure de méthyléthylphénylbenzyl-phosphonium, (+) iodure de méthyléthylphénylbenzylarsonium, 20 (-) iodure de méthyléthylphénylbenzylarsonium, (+) méthyléthyl-phénylphosphine, (-) méthyléthylphénylphosphine, (+) méthyl-éthylphénylarsine, (-) méthyléthylphénylarsine, (+) phényl-o-tolyl-p-tolylstibine, (-) phényl-o-tolyl-p-tolylstibine, (+) bromure de méthyléthylphénacylsulfonium, (-) bromure de 25 méthyléthylphénacylsulfonium, (+) méthylphénylsulfoxyde et (-) méthylphénylsulf oxyde o Ainsi, comme il est évident d'après ce qui précède, diverses bases optiquement actives dans lesquelles l'activité optique est due à un atome asymétrique de carbone, de phosphore, 30 d'arsenic, d'antimoine, de soufre ou autre peuvent être utilisées dans la mise en oeuvre des procédés de la présente invention» Selon un mode de mise en oeuvre de la présente invention, les diastéréomères d'acides (1-Rg-époxyéthyl)phosphoniques sont formés commodément dans des solutions appropriées 35 par réaction de l'acide (l-Rg-époxyéthyl)phosphonique ou d'un sel de cet acide avec la base organique ayaat un centre optiquement actif. Ainsi, on obtient les sels d'alcaloïdes d'un acide (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique comprenant les deux 70 01894 16 2034476 diastéréomères en faisant réagir tua mélange des énantiomères de l'acide phosphonique avec l'alcaloïde dans l'eau ou une solution alcoolique « Par exemple, quand on fait réagir la quinine, on obtient un mélange diastéréomère contenant les 5 sels de quinine de l'acide (-) (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique et de l'acide (+) (l-Rg-époxyéthyl)phosphonique. En variante', on obtient aussi ces sels optiquement actifs en faisant réagir un sel de l'acide (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique avec un sel de la base optiquement activée Ainsi qu'il sera évident pour tO l'homme de l'art, la base optiquement active peut aussi être préparée in situ, par exemple en neutralisant une solution d'un sel acide de la base ou par la réaction de composés entraînant la formation de la base en solution. Le diastéréomère d'une forme énantiomorphe de l'acide 15 (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique peut être séparé et recueilli sous une forme à peu près pure par diverses méthodes. Habituellement, la séparation d'un diastéréomère est effectuée très commodément par cristallisation fractionnée à partir de solvants appropriés. En général, on trouve que des alcanols 20 inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'iso-propanol, leurs mélanges et/ou des mélanges aqueux sont des solvants appropriés à partir desquels un diastéréomère peut être cristallisé. Toutefois, d'autres solvants ou mélanges de solvants appropriés pour cristalliser un diastéréomère parti-25 culier peuvent être utilisés aussi» Cette méthode de séparation d'un diastéréomère par cristallisation fractionnée peut très souvent être mise en oeuvre directement à partir du milieu solvant particulier dans lequel le diastéréomère est formé. Ainsi, quand on fait réagir l'acide (l-Rg-époxyéthyl)phosphonique 30 avec une base contenant un centre optiquement actif, il se forme deux diastéréomères et l'un d'entre eux peut être séparé directement sous une forme cristalline, laissant la deuxième diastéréomère en solution# Le deuxième diastéréomère restant en solution peut être recueilli par évaporation du solvant et 35 recristallisation du diastéréomère à partir de solvants appropriés. En variante, le diastéréomère soluble peut être transformé en l'acide et traité par une deuxième base ayant un centre spécialement actif qui se combinera avec l'acide et cristallisera. 70 01894 17 2034476 Par exemple, l'image spéculaire de la base contenant un. centre optiquement actif peut être utilisée pour cristalliser le composé diastéréomère acide phosphonique soluble. En variante, des mélanges solides de diastéréomères préparés par réaction 5 de la hase optiquement active avec l'acide phosphonique sont obtenus par évaporation d'une solution dans laquelle ces constituants ont réagi et extraction par un solvant qui dissoudra seulement l'une des formes diastéréomères» Selon d'autres modes de mise en oeuvre de la présente 10 invention, la séparation d'un diastéréomère est effectuée par cristallisation à partir de solvants optiquement actifs appropriés. Dans cette méthode de séparation d'un diastéréomère, l'un des sels de la base optiquement active et des formes énantiomor-phes de l'acide (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique est séparé d'une 15 solution comprenant un excès de la base optiquement active. En variante, d'autres méthodes peuvent être utilisées pour séparer les diastéréomères, comprenant la chromatographie sur des colonnes appropriées d'adsorbants comme le charbon de bois activé, la cellulose, l'alumine, des résines échangeuses 20 d'ions, etc0., ou par inclusion de composés comme l'urée, la thio-urée, des tirées ou thio-urées substituées ou en passant par des clathrates, qui de préférence formeront des produits d'inclusion avec l'une des formes diastéréomères. Bien que les mélanges d'énantiomères soient commodément 25 dédoublés en séparant les diastéréomères formés par réaction de l'acide libre ou d'un autre sel avec une base optiquement active, d'autres méthodes de séparation des énantiomères déjà connues peuvent être utilisées aussi. Ainsi, par exemple, des diastéréomères formés par la réaction de monoesters ou de 30 monoamides avec des bases optiquement actives peuvent aussi être séparés» En variante, on peut séparer les mélanges d'antipodes en formant d'autres dérivés optiquement actifs comme des esters- ou des amides contenant un centre optiquement actif et en séparant ensuite ces diastéréomères. D'une manière similaire, 35 d'autres méthodes connues de dédoublement d'antipodes par l'intermédiaire de complexes peuvent être utilisées pour le recueil des énantiomères individuels. Des méthodes supplémentaires de dédoublement qui peuvent être mentionnées sont le 70 01894 18 2034476 clivage sélectif d'esters ou d1amides par des enzymes appropriés, la réaction avec des enzymes capables de consommer l'un des antipodes, etc.0. Dans la mise en oeuvre des procédés de la présente 5 invention, n'importe quel mélange des énantiomères ou antipodes de n'importe quel acide (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique particulier peut être séparé pour donner le diastéréomère de chacun des énantiomères» Toutefois, ces techniques sont spécialement utiles pour effectuer la séparation et le recueil des 10 énantiomères à partir de mélanges racémiques d'acide (1-Rg-époxyéthyl) phosphonique . Le diastéréomère séparé produit selon un mode de mise en oeuvre de la présente invention peut être transformé facilement en d'autres sels de l'énantiomère» Ainsi, on peut 15 faire réagir le diastéréomère avec un hydroxyde de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalino-terreux en solution pour obtenir le sel correspondant de la forme optiquement active de l'acide (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique. Le sel métallique ainsi produit peut être recueilli par cristallisation à partir 20 du milieu solvant ou selon d'autres méthodes en elles-mêmes bien connues. Les composés de formule II, les pyrophosphonates, peuvent être préparés par la réaction d'un énantiomère acide phosphonique comme par exemple l'acide (-) (époxyéthyl)phospho-25 nique, ou d'un sel métallique de l'acide comme par exemple, les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aluminium, de cobalt ou de fer, ou d'un monoester de l'acide phosphonique, comme les esters d'hydrocarbures dans lesquels le radical d'hydrocarbure est tel que défini ci-dessus, avec 30 un anhydride alcoylique inférieur comme l'anhydride acétique, l'anhydride propionique ou l'anhydride butanoïque. Bien que la réaction puisse être conduite sur l'acide libre, un sel monobasique ou un mono-ester de l'acide, il est préférable de conduire la réaction sur un sel de l'acide parce qu'on ob-35 tient de meilleurs rendements en l'isomère pyrophosphonate quand un sel de l'acide est utilisé comme matière de départ. La réaction est généralement conduite à des températures comprises entre 25 et 100°C, mais il est préférable qu'on conduise la 70 01894 19 2034476 réaction à une température comprise entre 50 et 75°C environ» N'importe quel solvant anhydre inerte peut être utilisé pour la réaction, comme 1'éther, le tétrahydrofuranne, le "benzène, le toluène, etc..» Le mélange de réaction est générale-5 ment agité à la température de réaction pendant 1 à 5 heures environ, après quoi le mélange est refroidi et l'anhydride est isolé du mélange de réaction par des techniques connues de l'homme de l'art. Le dianhydride cyclique (III) peut être préparé par 10 réaction d'un énantiomère dihalogénure d'acide (1-Rg-époxy- éthyl)phosphonique comme le dichlorure ou dibromure d'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique, avec au moins un équivalent d'eau. Le dihalogénure est généralement dissous dans un solyant anhydre comme par exemple le benzène, le toluène ou le chlorure 15 de méthylène, et l'eau est ensuite ajoutée à la solution du dihalogénure, tandis qu'on maintient la température du mélange de réaction entre 5 et 15°0 environ. Après cessation du -dégagement du gaz halogènhydrate, le mélange est généralement chauffé pour élimination de toutes traces résiduelles de gaz et 20 pour assurerjune réaction complète» Le dianhydride cyclique est ensuite séparé du mélange de réaction par des techniques connues de l'homme de l'art. En variante, le dianhydride cyclique peut être préparé par réaction d'un énantiomère dihalogénure (1-Rg-époxyéthyl)-25 phosphonique avec environ 1 équivalent d'un énantiomère acide (î_Rg-époxyéthyl)phosphonique» La réaction peut être conduite à la température ambiante ou à une température allant jusqu'à 125°G, mais elle est de préférence conduite à la température de reflux du solvant utilisé» N'importe quel solvant anhydre comme 30 le benzène, le toluène ou le chloroforme peut être utilisé. Les anhydrides mélangés de formule IY peuvent être préparés par réaction d'un énantiomère monoamide d'acide . (1 -Rg-époxyéthyl) phosphonique comme par exemple le sel de morpholine de l'acide (+) (l-méthylépoxyéthyl)morpholinophospho-35 nique avec l'acide ortho-phosphorique en présence d'une base organique comme une aminé tertiaire» On prépare les esters de la présente invention en faisant réagir un sel dibasique de métallourd de l'isomère (-) ou 70 01894 20 2034476 (+) de l'acide (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique avec un halogénure d'hydrocarbure ou d'hydrocarbure substitué qui peut être représenté par la formule R-Xj , dans laquelle R est tel que défini précédemment et Xj est Tin halogène et de préférence le chlore 5 ou le brome. Comme sels dibasiques de métaux lourds, on préfère utiliser les sels dibasiques d'argent, bien que d'autres sels comme ceux de plomb et de mercure puissent être utilisés si on le désire. On obtient les meilleurs résultats quand le sel halogénure du métal lourd est insoluble et est ainsi facilement 10 séparable du milieu de réaction. La réaction est commodément conduite dans un solvant organique dans lequel l'ester-est soluble et 1'halogénure de métal lourd est insoluble, des exem- . pies représentatifs étant le diméthoxyéthane, le butanol, le t-butanol, le "Cellosolve", 1'éther de pétrole, etc... On utilise 15 deux moles d*halogénure d'hydrocarbure par mole de sel phospho-nate dans la mesure où ce procédé est normalement utilisé pour produire le diester, mais il y a lieu de comprendre qu'un excès de l'un ou l'autre des corps en réaction pourrait être utilisé si on le désire. La réaction se développe bien à la température 20 ambiante et il n'y a rien de critique en ce qui concerne la durée ou la température de réaction, mais, comme on le comprendra facilement, on laisse la réaction se poursuivre jusqu'à ce qu'une formation à peu près complète du diester se soit produite. Les diesters obtenus par ce procédé sont dans la plupart des cas non 25 cristallins, et ainsi, ils sont commodément caractérisés par analyse élémentaire, chromatographie sur couche mince ou par analyse par résonance magnétique nucléaire. Une deuxième méthode pour préparer les esters de la présente invention consiste à faire réagir l'acide phosphonique 30 libre (-) ou (+) avec un diazo-alcane ou diazo-aralcane. Cé procédé particulier est spécialement utilisable pour préparer les esters alcoyliques ou aralcoyliques et il est commodément mis en oeuvre par réaction de l'acide libre avec un léger excès (excès de 5 à 25 # environ) du diazoalcane dans un sol-35 vant organique inerte comme l'oxyde d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le benzène ou le toluène, ou un alcanol inférieur. Une autre méthode pour préparer les esters de la présente invention consiste à utiliser la réaction de l'acide 70 01894 21 2034476 (l-Rg-vinyl)phosphonique avec le tri-R-ester de l'acide orthofoimique, où R est tel que défini précédemment, mais en particulier un radical alcoyle inférieur ou phényle, comme les esters de triméthyle, triisopropyle ou triphényle de l'acide 5 orthoforrriique 0 Ce procédé est commodément mis en oeuvre en présence d'un solvant organique non polaire comme le benzène ou un solvgnt du même genre en formant un mélange des corps en réaction et du solvant et en chauffant au reflux pendant jusqu'à plusieurs heures0 Le produit est ensuite séparé du mélange par 10 distillation sous la pression atmosphérique et redistillé, sous pression réduite, pour donner le diester (1-Rg-vinyl)phosphonate• Cette matière est ensuite époxydée et dédoublée par des méthodes connues de la technique antérieure ou décrites ici pour donner l'isomère désiré. 15 Une autre méthode encore pour préparer les esters de la présente invention consiste à utiliser la réaction du dichlorure (-) ou (+) (l-Rg-époxyéthyl)phosphonique avec un alcool de la formule R-OH, où R est tel que défini précédemment. Ce procédé se met en oeuvre commodément en présence d'une _20._ _a,mine tertiaire qui sert à fixer l'acide libre libéré dans la réaction0 On peut obtenir le mono-ester en utilisant une mole d'alcool par mole de dichlorure phosphorique, ou un di-ester en utilisant deux moles d'alcool ou plus. Si on désire un diester, l'alcool peut être utilisé comme solvant de réaction, mais 25 il est généralement plus commode d'utiliser un solvant organique inerte comme le benzène, le toluène, le xylène ou 1*éther comme solvant, car le sel chlorhydrate de 1'aminé tertiaire est précipité et est facilement séparé du produit de réaction désiré, le processus se développe rapidement et est à peu près complet en 30 heure à 3 heures environ à la température ambiante. Quand on utilise ce procédé pour préparer un mono-ester, le produit de réaction immédiat est un (-) ou (+) (1-Rg-époxyéthyl)phosphono-chloridate, suivant l'isomère particulier utilisé, le chlore restant est facilement éliminé par un traitement modéré par une 35 base diluée à un pH de 5 à 8 environ pour donner le mono-ester, mono-sel correspondant à la base utilisée. Quand la méthode d'obtention d'un mono-ester utilise la réaction d'un di-ester avec une base diluée à un pH de 8 à 13 70 01894 22 2034476 environ, l'un des radicaux d'ester est facilement saponifié dans ces conditions, de sorte qu'il est fréquemment préférable de préparer un di-ester et d'éliminer ensuite l'un des radicaux d'ester, au lieu de la préparation sélective d'un 5 mono-ester à partir d'un sel d'acide (-) ou (+) (1-Rg-époxyéthyl) phosphonique o L'élimination de l'une des portions ester peut être effectuée en traitant le di-ester par 1'hydroxyde de sodium ou de potassium aqueux dilué à un pH de 8 à 13 environ, et de préférence de 11 environ, pendant 3 heures environ à des 10 températures de 20 à 50°0 environ0 Des conditions basiques plus sévères sont généralement nécessaires pour éliminer le .deuxième ester. On prépare commodément un ester mixte, selon la présente invention, en transformant un sel monobasique de métal alcalin 15 d'un mono-ester en l'acide libre et ensuite en sel monobasique d'argent par réaction de l'acide libre avec un sel soluble d'argent, le sel monobasique d'argent du mono-ester est ensuite -mis à réagir avec un halogénure d'hydrocarbure de la même manière que décrit précédemment pour former m ester mixte. 20 On peut aussi préparer un ester mixte en faisant réagir un (-) ou (+) (1-Rg-époxyéthyl)phosphonohalidate, et de préférence le chloridate, avec un alcool ou un thiol en présence d'un agent de fixation des acides, par exemple une aminé tertiaire» Un autre procédé encore pour préparer les esters de 25 l'invention consiste à faire réagir un sel de l'acide (-) ou (+) (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique, comme un sel de métal alcalin ou d'amine, avec un alcool ou un thiol en présence d'un, agent activant comme un carbodiimide, par exemple le dicyclohexyl-carbodiimide, un halogénure d'arylsulfonyle comme le chlorure de 30 2,4,6-triméthylsulfonyle ou le trichloroacétonitrile„ Une variante pour obtenir les isomères et dérivés d'acides (-) et (+) (1-Rg-époxyéthyl)phosphoniques de la présente -invention consiste à traiter l'acide (-) ou (+) (1,2-disubstitué- éthyl)phosphonique, ses sels ou esters dans des conditions 35 appropriées pour effectuer une cyelisation du type époxyde. L'un des substituants dans la position t ou 2 du réactif acide éthyl-phosphonique IX doit être un radical hydroxy ou un autre substituant contenant de l'oxygène fonctionnellement équivalent qui 70 01894 2034476 subira une cyclisation pour former le noyau époxyde; l'autre substituant peut être n'importe quel groupe qui part qui dans les conditions de la réaction peut être déplacé pour donner le produit époxyde désiré X 5 X X 10 IX X où X, Xj , et Rg sont tels que définis précédemment ; et Rg et R10 sont des substituants hydroxy, halogéno, par exemple chloro, bromo, iodo, etc..; azido, (alcanoyle inférieur)oxy, 15 par exemple acétoxy, propionyloxy, etc.; trihalogénométhyl-(alcanoyle inférieur)oxy, comme trichloroacétoxy, trifluoro-acétoxy, 3ff3,3-trifluoropropionyloxy, 3,3,3-trichloropropionyl-oxy, etc...; hydrocarbylsulfonyloxy comme (alcane inférieur)-sulfonyloxy, par exemple méthanesuifonyloxy, éthanesulfonyloxy, 20-„etc...; arylsulfonyloxy, par exemple phénylsulfonyloxy et les radicaux du même genre ; alcarylsulfonyloxy, par exemple tolylsulfonyloxy et les radicaux du même genre ; aralcoyl-sulfonyloxy, par exemple benzènesulfonyloxy et les radicaux du même genre ; aroyloxy, par exemple benzoyloxy, 4-toluyloxy, 25 2-naphtoyloxy, etc.0; aralcanoyloxy, par exemple benzylcarbonyl-oxy, naphtylcarbonyloxy, etc..; tri(alcoyle inférieur)ammonium, par exemple triméthylammonium, triéthylammonium, etc...; N-cycloalcoyl di(alcoyle inférieur)ammonium où le radical cycloalcoyle est un radical cycloalcoyle monocyclique contenant 30 de 5 à 6 atomes de carbone dans le cycle, comme cyclopentyle, cyclohexyle, etc..., et di(alcoyle inférieur)sulfonium, par exemple diméthylsulfonium, diéthylsulfonium, di-n-butylsulfonium, etc...; aryloxys par exemple phénoxy et les radicaux du même genre ; dialcoxyphosphino, par exemple di(alcoxy inférieur)-35 phosphino, comme diéthoxyphosphino et les radicaux du même genre; N-(alcanesuifonyl)-alcoylamino ou lî-(alcarylsulfonyl)cyclo-alcoylamino où le radical cycloalcoyle est un radical cycloalcoyle monocyclique contenant 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle, 70 01894 24 2034476 10 15 par exemple H-(p-toluènesuifonyl) cy cl ohexy lamino et les radicaux du même genre ; au moins l'un des radicaux R^ et R^q est un radical hydroxy ou un autre radical oxygéné fonctionnellement équivalent, comme par exemple un groupe acyloxy tel que (alcanoy-le inférieur)oxy, trihalogénométhyl-(alcanoyle inférieur)oxy, aroyloxy, aralcanoyloxy, etc0oj qui dans des conditions de cyclisation formeront le cycle époxyde désiré. Les (+) et (-) phosphonamidates et diamides, c'est-à-dire les composés dans lesquels Y ou Z ou les deux sont -NR^Rg, peuvent être préparés à partir de l'acide époxyéthylphosphonique, de ses dérivés (1-alcoyle inférieur) et des sels de ces acides et par une série de réactions qui sont étudiées ci-après en détail. La réaction d'ensemble peut être représentée schémati-quement comme suit : /°\ 20 ^2 C i R, (VIII) 25 (VI) où Y.j et Z.j sont -OR, -SR, -HR^R^ ou un halogène et R^ et Rg sont tels que définis précédemment„ Sont inclus aussi dans 30 Y.j et Z.j : 1 ) des sels organiques et inorganiques dans lesquels l'un au moins des substituants Y. et Z,j est -0H ou -SH et 35 2) les dérivés cycliques dans lesquels Y^ et Z^ sont reliés ensemble par des dérivés d'hydrocarbures polyfonctionnels cycliques comme défini précédemment. R^ et R^ sont chacun l'hydrogène, un métal comme le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'argent, le cobalt et le fer; un ion ammonium ou tin ion aimnonium substitué comme phénéthylammonium, benzyl-ammonium, tétraammonium et diéthylammonium; et R^ représente 70 01894 25 2034476 O * p I H 8 •N I R_ - CHg -OHg 10 où R,7 et R0 sont l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur / o tel que méthyle, éthyle, propyle et hutyle ; un radical aralcoyle tel que benzyle et benzyle substitué ; un radical aryle tel que phényle ; et un radical phényle substitué tel que halogénophényle et nitrophényle ; et n est un nombre entier de 15 0 à 2. Les phosphonamidates et diamides peuvent être préparés en transformant un acide (-) ou (+) ( 1 -Rg-époxyéthyl)phosphonique en son halogénure d'acide et en faisant réagir ensuite 1'halogénure d'acide avec une aminé primaire ou secondaire, ou 20 en faisant réagir l'acide (-) ou (+) (1-Rg-époxyéthyl)- phosphonique avec une aminé primaire ou secondaire en présence d'un carbodiimideo Des exemples de ces aminés sont l'ammoniac, la diméthylamine, la morpholine, la diméthyléthylènediamine, - » la cyclohexylamine, la diméthylpropylènediamine, la benzyl-25 aminé, l'hexaméthylènediamine, la diphénylamine, la phényl-amine et les aminés du même genre. Sont envisagées aussi, des aminés substituées comme la chlorophénylamine, 1 ' aminoéthyl-benzène, la j3-éthoxyéthylmorpholine, la diéthoxyéthylamine, la p-méthoxybenzylamine, la p-nitrodiphénylamine, la phénéthyl-30 aminé et les aminés du même genre. Quand on utilise la méthode a 1'halogénure d'acide pour préparer les composés de foimule VII où R^ est 35 » ?H2 P H - i *7 -CH2 70 01894 26 2034476 l'acide (-) ou (+) (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique est d'abord transformé en 1'halogénure d'acide par réaction avec un agent d'halogénation. Des réactifs comme le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le fluorure de thionyle, le 5 chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle peuvent être utilisés comme agent d'halogénation» Il est préférable, toutefois, qu'on utilise des réactifs comme le chlorure de thionyle et le bromure de thionyle pour préparer les halogénures d'acides, car ces réactifs ont tendance à donaer de meilleurs rendements 10 en 1'halogénure d'acide. Des solvants utilisables pour la réaction sont des hydrocarbures comme le chloroforme, le benzène et le toluène, la réaction peut être conduite commodément dans des solvants aminés comme la pyridine, la triéthylamine, la tri-n-propylamine et les aminés du même genre0 Quand on utilise une 15 aminé comme solvant, l'amine sert de solvant pour l'acide phosphonique et pour la réaction de 1'halogénure d'acide, ainsi que comme agent de neutralisation pour l'halogènhydrate formé. le produit de la réaction d'halogénation est un dihalogénure d'acide, et on fait ensuite réagir 1'halogénure d'acide avec une diamine, 20 comme -par exemple la diéthylènediamine, en général à des températures de bain de glace, pour former un diamide phosphinique cyclique, le diamide phosphonique est ensuite isolé par des techniques connues de l'homme de l'art. Quand dans la formule VI est -OR ou un halogène, 25 on prépare le phosphonamidate en faisant réagir d'abord l'acide phosphonique avec un sel d'un métal lourd comme le nitrate d'argent ou le nitrate de plomb. On fait ensuite réagir le sel dibasique avec un halogénure d1alcoyle comme 1'iodure de méthyle ou d'éthyle pour former, un diester» le diester est partiellement 30 hydrolysé par traitement par un alcali, comme 1'hydroxyde de sodium, pour former un semi-ester, semi-sel comme par exemple le sel de sodium du (l-Rg-époxyéthyl)phosphonate de méthyle, et le -semi-ester, semi-sel est transformé en monoester d'halogénure d'acide par réaction avec, par exemple, le chlorure de thionyle0 35 le monoester d'halogénure d'acide est ensuite mis à réagir avec une aminé comme par exemple la diraéthylamine, pour former les composés où Y^ dans la formule VI est -OR, où R est un radical d'hydrocarbure et est -KR^R^. 70 01894 27 2034476 Les composés de formule VI où est -OH sont préparés par réaction de l'ester phosphonamidate préparé ci-dessus avec environ 1 équivalent d'un alcali comme 1'hydroxyde de sodium0 Le sel de sodium ainsi formé peut être transformé 5 ensuite en l'acide libre par des techniques connues de l'homme de l'art» Quand Y^ dans la formule VI est un halogène, on peut préparer les halogénures de phosphonamidates en transformant le sel phosphonamidate, dans lequel est -OH, en son halogé-10 nure d'acide par réaction avec un agent d'halogénation comme par exemple le chlorure de thionyle. Quand Y^ dans la formule VI est -SH, on peut préparer les phosphonamidethioates en transformant un sel phosphonothio-ate, dans lequel Y^ est -OH, en son halogénure d'acide par 15 réaction avec un agent d'halogénation tel que, par exemple, le chlorure de thionyle. Quand Y^ dans la formule VI est -SH, on peut préparer les phosphonamidothioates en faisant réagir 1'halogénure phos-phonamldique préparé ci-dessus avec un mercaptan comme par 20 exemple le méthyl ou l'éthyl mercaptan. Quand on utilise la méthode au carbodiimide pour préparer les phosphonamidates et diamides, on fait réagir l'acide (-) ou (+) (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique avec 1'aminé dans tin solvant approprié en présence d'un carbodiimide comme 25 par exemple le dicyclohexylcarbodiimideo L'acide phosphonique peut être utilisé sous la forme de l'acide libre, mais il est préférable de conduire la réaction avec un sel de l'acide phosphonique comme un sel d'amine ou de métal. Le carbodiimide est généralement ajouté à une solution de l'acide phosphonique 30 et de l'aminé. Des solvants utilisables pour la réaction sont des solvants comme l'acétone, le diméthylformamide, le dioxanne et le tert-butanol ainsi que les mélanges des solvants ci-dessus avec l'eau. La réaction peut être conduite à la température ambiante, mais il est préférable de conduire la réaction 35 à 50 - 90°C, et de préférence à la température de reflux du solvant utilisé. L'énantiomère phosphonamidate est ensuite séparé du mélange de réaction par des techniques connues de l'homme de l'art. Seul le mono-amide peut être préparé par cette réaction. On peut 70 01894 28 2034476 préparer le diamide en répétant la réaction en utilisant un second équivalent de l'aminé. Quand on répète la réaction en utilisant une aminé différente, il est alors possible de préparer les composés de formule VI dans lesquels et sont des -NR^Rg 5 différents. Les phosphonothi oate s et dithioates, c'est-à-dire les composés dans lesquels Y ou Z ou les deux sont -SR, peuvent être préparés en transformant un acide (-) ou (+) (1-Rg-époxyéthyl) phosphonique en son halogénure d'acide et en faisant réagir 10 ensuite l'halogénure d'acide avec un mercaptan. Quand Y^ et Z^ sont tous deux -SR, l'acide (-) ou (+) (l-Rg-époxyéthyl)phosphonique est d'abord transformé en l'halo- • génure d'acide par réaction avec un agent d'halogénation. Des réactifs comme le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de 15 phosphore, le chlorure de thionyle, le fluorure de thionyle ou le bromure de thionyle peuvent être utilisés comme agent d'halogénation. Il est préférable, toutefois, d'utiliser des réactifs comme le chlorure de thionyle et le bromure de thionyle pour préparer les halogénures d'acides, car ces réactifs ont tendance 20 à donaer de meilleurs rendements en l'halogénure d'acide. L'acide phosphonique peut être utilisé sous la forme de l'acide libre, mais il est préférable de conduire la réaction avec un sel de l'acide phosphonique comme un sel d'aminé ou un sel de métal. Des solvants utilisables pour la réaction sont des hydrocarbures com-25 me le chloroforme, le benzène et le toluène. La réaction peut être conduite commodément dans des solvants aminés comme la pyri-dine, la triéthylamine, la tri-n-propylamine, et les aminés du même genre. Quand on utilise, une aminé comme solvant, l'aminé sert de solvant pour l'acide phosphonique et pour la réaction de 30 l'halogénure d'acide, ainsi que d'agent de neutralisation pour l'halogènhydrate formé. Le produit de la réaction d'halogénation est un dihalogénure d'acide, et le dihalogénure d'acide est mis à réagir ensuite avec un mercaptan comme par exemple l'éthyl-mercaptan, le méthyl-mercaptan ou le thio-phénol, généralement à 35 des températures de bain de glace, pour former un phosphonodi-thioate0 Le phosphonodithioate est ensuite isolé par des techniques connues de l'homme de l'art. Quand Y.j dans la formule VI est -OR ou un halogène, 70 01894 29 2034476 et que est -SR, on prépare le phosphonothioate en faisant réagir d'abord l'acide phosphonique avec un sel d'un métal lourd comme le.nitrate d'argent ou le nitrate de plomb0 le sel dibasi-que est ensuite mis à réagir avec un-halogénure d'alcoyle comme 5 1'iodure de méthyle ou d'éthyle pour former un diester. le diester est partiellement hydrolysé par traitement par un alcali, comme 1'hydroxyde de sodium, pour former un semi-ester,semi-sel comme par exemple le sel de sodium du (1-Rg-époxyéthyl)phosphonate de méthyle, et le semi-ester,semi-sel est transformé en monoester 10 d'halogénure d'acide par réaction avec par exemple le chlorure de thionyle. le monoester d'halogénure d'acide est ensuite mis à • réagir avec un mercaptan comme par exemple l'éthylmercaptan pour former les composés où dans la formule I est -OR, R étant un radical d'hydrocarbure. 15 les composés de formule 71 dans lesquels est -OH et Z.j est -SR sont préparés par réaction d'un ester phosphonothioate empêché, comme l'ester de t-butyle ou l'ester d'isopropyle, préparé comme décrit ci-dessus, avec environ 1 équivalent d'un alcali comme l'hydroxyde de sodium,, le sel de sodium ainsi 20 formé peut être transformé ensuite en l'acide libre par des techniques connues de l'homme de l'art. Quand dans la formule VI est un halogène et Z^ est -SR, on peut préparer les phosphonochlorido thioates en transformant un sel phosphonothioate, dans lequel Y^ est -0H, en son 25 halogénure d'acide par réaction avec tin agent d'halogénation comme par exemple le chlorure de thionyle. Quand Y^ dans la formule VI est -SH, on peut préparer l'acide libre en faisant réagir les phosphonothioates et dithioates préparés comme décrit ci-dessus et dans lesquels Y^ est -OR 30 et R est un radical alcoyle inférieur tel que méthyle ou éthyle avec une base, comme l'hydroxyde de sodium. les divers dérivés azotés et thio des isomères (-) et (+) des acides (l-Rg-époxyéthyl)phosphoniques de la présente invention peuvent être préparés à partir de dihalogénures 35 d'acides (-) ou (+) éthylphosphoniques de formule : 70 01894 30 2034476 *9 *10 J CH2 - C - P - (X1)2 *6 5 dans laquelle l'un des substituants R^ et R^q est un groupe qui part et l'autre est un substituant contenant de l'oxygène qui subira une cyclisation pour former un noyau époxy. R^, R'^q et Rg sont tels que définis précédemment. Des groupes du type halogéno, spécialement chloro, sont particulièrement préférés, 10 ainsi qu'un groupe se cyclisant hydroxy ou acétoxy0 X est l'oxygène ou le soufre et représente un halogène, en particu-. lier le chlore ou le brome» le composé ci-dessus est préparé à partir des isomères (-) ou (+) de 15 Ro Rm X «9 ,10 ^ CHg-C - P-(0R)2 *6 20 où X est l'oxygène et R, Rg, R^ et R^q sont tels que définis précédemment, par halogénation en utilisant un agent approprié, en particulier un halogénure de thionyle. Quand R est autre que l'hydrogène ou un sel, l'ester doit être d'abord hydrolysé, par exemple par un acide comme un acide minéral» 25 On prépare des thio-dihalogénures d'acides, de préféren ce, par acétylation d'abord, quand c'est nécessaire, à l'aide d'un halogénure d'acétyle ou d'un composé du même genre, pour bloquer le substituant oxygéné capable de cyclisation, puis par halogénation comme précédemment pour préparer le dihalogénure 30 d'acide, et ensuite par traitement par Pg^ pour remplacer l'atome d'oxygène de la portion phosphore par le soufre. On prépare des diamides en traitant l'isomère (-) ou (+) d'un dihalogénure d'acide par quatre équivalents d'une aminé primaire ou secondaire pour former des diamides de la formule : ?9 *0 l CB^-C - ï-CHK^g. h 70 .01894 31 2034476 10 Quand X est S, alors le substituant oxygéné Rg ou R^q est un radical acyloxy. On effectue la cyclisation des groupes Rg et R^q en traitant la diamine par une base comme la pyridine, l'hydroxyde de sodium ou une base du même genre pour fermer le cycle en déplaçant le groupe qui part, formant ainsi la portion époxy du cycle e Dans la préparation de dihalogénures d'acides époxy-éthylphosphoniques de la formule : 0 X / \ * CHg G-P-(Z1 )2 *6 15 il est préférable de former le dihalogénure d'acide en traitant l'époxy-acide ou sel (-) ou (+) par un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine» On prépare des conjugués d'amino-acides (-) ou (+) de la formule générale : 20 0 Z R o CHg c-p-(îjr-ch-c-oh)2 • ®6 " 25 en traitant le dihalogénure d'acide (-) ou (+) par un amino-acide de.la formule : 0 - tt R-CH-C-OH t 30 HRH dans laquelle R est un substituant d'amino-acide présent naturellement . On prépare des (-) ou (+) bis-imides de la formule R 35 O X ' Z 0 / \ f/ \/t> / \ GEL C-P P-C GH0 i \ / i ^ *6 ? *6 R 70 .01894 32 2034476 en faisant réagir un équivalent du dihalogénure d'acide avec un équivalent d'une aminé primaire de la formule ENH^» S est de préférence tin radical aryle, aralcoyle ou alcoyle inférieur tel que benzyle, p-chlorophényle, méthyle, etc.o. On prépare des amides alcoxylés de la formule î 0 2 / \ t CHg 0-P-(ïïR-0R)2 ' «s en traitant l'isomère (-) ou (+) d'un dihalogénure d'acide par une hydroxylamine de la formule HHRORo On prépare des dihydrazides de la formule t O Z 15 / \ + 10 CIL» C-P- (NR-HR1 ^2 ) 2 R. à partir de l'isomère (-) ou (+) d'un dihalogénure d'acide en 20 traitant l'halogénure par une hydrazine de la formule HHR-NR^Rg» On prépare des composés de la formule générale : O Z „ / N t /R1 OH- C-P- (MR-N=C . )0 25 Rg ^ en traitant l'isomère (-) ou (+) du dihydrazide par une cétone O II de la formule R^-C-Rg • 50 On prépare des composés de la formule : R R 0 Z *' X o / \ / \ CHg C-P P-C CHg p NT-IK ' 35 Rg , , Rg R R à partir du (-) ou (+) dihydrazide, où l'un au moins des substituants R,j et Rg est l'hydrogène, en ajoutant une quantité 70 .01894 33 2034476 15 équivalente d'un (-) ou (+) dihalogénure d'acide au dihydrazide On prépare des azides (-) ou (+) de la formule ï x T? / \ t / 1 r- CE- C - P - N 5 ' ' XT? E6 ïï3 ^ par la réaction d'un (-) ou (+) halogénure de (1-Rg-époxyéthyl) phosphonamide avec un azide inorganique. 10 On prépare des (-) ou (+) guanidides de la formule : O * ■ HR n \ t " CHg C-P- (NR-C-N ) 2 Ê6 X®2 en faisant réagir quatre équivalents d'une guanidine de la formule : KR h NHR-C-Iffi1 R2 avec un (-) ou (+) dihalogénure d'acide. On prépare des (-) ou (+) cyanates et thiocyanates de la formule : O x 25 / \ t CHg C-P- (U=C=X)2 .*6 ' dans laquelle X est 0 ou S et les X peuvent être identiques ou 30 différents, en faisant réagir un cyanate ou thiocyanate comme le sel d'argent ou de plomb avec le (-) ou (+) dihalogénure d'acide. On prépare des (-) ou (+) diuréthanes et des (-) ou (+) thio-uréthanes de la formule 55 .O. X X tl 20 / \ f CHg C-P-(îffl-C-XR), H 70 01894 34 2034476 10 en traitant le cyanate ou thiocyanate par un alcool ou un mercaptan de la formule TXH, où X est O ou S et les X peuvent être identiques ou différents» On prépare des (-) ou (+) diuréides et des (-) ou (+) thio-uréides de la formule ï y 0 j X R CBU C-P- (NH-C-H ) i Xr2 en traitant le (-) ou (+) isocyanate ou (-) ou (+) thiocyanate par une aminé de la formule HHR^Rg. Sauf spécification contraire, les substituants R, R^, Rg» Rg, Rg, ^ et utilisés dans les formules précédentes 15 sont tels que définis précédemment. On prépare les composés précédents, sauf indication contraire, en mélangeant simplement ensemble les corps en réaction, en refroidissant quand c'est nécessaire pour contrôler les réactions exothermiques. Les cyanates et thiocyanates sont 20 simplement mélangés avec une quantité équimolaire (2X) d'alcool, de mercaptan ou d'aminé et abandonnés à la température ambiante. Exemple 1 De l'acide (l-méthylépoxyéthyl)phosphonique racémique (0,0085 mole) dans 50 cm^ de méthanol est traité par 1 équi- x 25 valent de quinine dans 20 cm de méthanol o .La solution est concentrée à 10 cm et abandonnée à elle-même à la température ambiante et le sel de quinine cristallise. La masse est recueillie par filtration et recristallisée à partir de méthanol pour donner 0,793 g d'un sel de quinine, point de fusion 149-30 153°C. La liqueur-mère initiale est concentrée et on ajoute de l'acétate d'éthyle pour obtenir un deuxième sel cristallisé, point de fusion 191—1950G (0,45 g)o Le sel cristallisé, point de fusion 191 - 195°C 35 (0,40 g) est dissous dans 20 cm^ d'eau, traité à l'hydroxyde de sodium et mis en contact avec du chlorure de méthylène. La solution aqueuse du sel de sodium de l'acide phosphonique, refroidie à 0°C, est traitée par la résine échangeuse de 70 01894 35 2034476 cations Dowex 50 sur le cycle acide à un pH de 1 0 La résine est séparée par filtration et le filtrat est traité à la dicyclohexylamine jusqu'à ce que le pH soit de 6 environ. Le solvant est éliminé sous pression réduite et il cristallise à 5 partir de méthanol 0,076 g du sel de mono-dicyclohexylamine de l'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique, point de fusion 189 -.199°0, + 6,59° (C = 3,8 $>, méthanol). Le composé fondant^à 149-153°C est transformé d'une manière similaire pour donner le sel de dicyclohexylamine de 10 l'acide (-) (l-méthylépoxyéthyl)phosphonique. Quand l'acide (l-éthylépoxyéthyl)phosphonique et l'acide •(1-isopropylépoxyéthyl)phosphonique sont traités comme ci-dessus, on obtient le sel de monocyclohexylamine de l'acide (-) (1-éthylépoxyéthyl)phosphonique et de l'acide (-) (1-isopropyl-15 éthyl)phosphonique, respectivement. Exemple 2 A une solution d'acide époxyéthylphosphonique racémique (0,11 mole) dans 300 cm^ de méthanol aqueux refroidie à -5°C, on ajoute 13»3 g (0,11 mole) de D(+), a-phénéthylamine, Le 20 solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 300 cm de méthanol, chauffé à l'ébullition et filtré pour élimination d'un peu de matière insoluble. On ajoute de l'acé- 'Z tate d'éthyle (100 cm ) et il se produit un précipité d'une matière solide poisseuse qui est séparée par filtration, 25 On ajoute au filtrat encore 100 cm- d'acétate d'éthyle et le mélange est chauffé à l'ébullition et on le laisse refroidir et cristalliser. La matière cristallisée est séparée par filtration et une deuxième récolte de cristaux est obtenue à partir de la liqueur-mère après concentration, 30 Les deux récoltes de cristaux sont combinées et re cristallisées à partir de méthanol-acétate d'éthyle pour donner 3 récoltes de cristaux, points de fusion 156-161°C (0,700 g), 156-168°C (1,55 g) et 157-162°G (1,2 g), La deuxième et la troisième récoltes sont combinées 35 et recristallisées à partir de méthanol pour donner des cristaux fondant à 166-169°C (1,00 g). Ces cristaux sont lavés à l'acétone, donnant des cristaux ayant un point de fusion de 168-170°Co 70 01894 36 2034476 *z Les cristaux lavés (0,300 g) sont dissous dans 10 cm de MeOH, refroidis à 0°C et traités par la résine échangeuse de cations Dowex-50 sur le cycle acide à un pH de 1o La résine est éliminée par filtration et le filtrat est traité à l'aide 5 de 0,223 g de dicyclohexylamine. Le solvant du filtrat est *5 concentré sous pression réduite à un volume de 2 cm , on ajoute 4 cm d'acétone et le mélange est chauffé à l'ébullition et on le laisse refroidir. Au refroidissement, il se produit une cristallisation et on recueille 0,175 g du sel.de dicyclohexylamine, 10 point de fusion 183 - 191°C, /XJ^O^mp ~15»4° (C = 5 MeOH)„ La liqueur-mère initiale de la cristallisation du sel de D(+) a-phénéthylamine est concentrée pour donner une masse résineuse qui est dissoute dans le méthanol, refroidie à - 5°0 et traitée par la résine Dowex-50 (H+) à un pH de 1 » La résine 15 est éliminée par filtration et le filtrat est traité par la L(-) a-phényléthylamine à un pH de 60 Le méthanol est éliminé sous pression réduite à un petit volume, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on laisse cristalliser la solution à 0°C pour obtenir des cristaux qui, après deux autres cristallisations à partir de 20 méthanol-acétate d'éthyle, doraient 0,32 g, point de fusion 168-170°C. Exemple 3 Une solution de 49,1 g du sel de monobenzylammonium ■Z de l'acide époxyéthylphosphonique racémique dans 490 cm d'eau 25 est refroidie à 0-5°C et passée à travers une colonne contenant 330 cm d'une résine échangeuse de cations acide sulfonique du type polystyrène Dowex-50 sur le cycle acide, qui a été refroidie au préalable à 0-2°Co Le sel de l'acide phosphonique est passé sur la résine à raison de 20 à 40 cnr par minute» La 30 colonne est ensuite lavée à l'aide de 660 çm d'eau à 0-5°C à la même vitesse. Les effluents combinés sont recueillis dans un •Z mélange agité de 24,2 g de (+) a-phénéthylamine dans 100 cm d'eauo Le pH de la solution résultante est ensuite régLé à 4,8 par l'addition goutte à goutte d'une solution aqueuse de (+) oc-35 phénéthylamine. La solution résultante est évaporée sous vide à 95-100 cm^ et une quantité suffisante d'isopropanol (environ •2 320 cm ), préchauffé à 70°C, est ajouté pour que la solution résultante contienne environ 20 # d'eau. La solution résultante est 70 01894 37 2034476 chauffée avec agitation à 75-79°C et ensuite rapidement refroidie à 60°C et ensemencée d'une petite quantité de (-) époxyéthylphosphonate de mono (+) phénéthylammonium» Cette solution est ensuite refroidie à 0 - 3°C et agitée lentement pendant 16 à 5 24 heures, et alors le diastéréomère cristallin précipite et est recueilli par filtrationB le gâteau de filtration est lavé à l'aide de 40 cm^ de mélange froid d'isopropanol et d'eau (9:1) •Z et finalement à l'aide de 40 cm d'isopropanol froid» le produit cristallin est ensuite séché à 40°C à poids constant sous vide 10 pour donaer le (-) époxyéthylphosphonate de mono (+) phénéthylammonium» Exemple 4 A une solution de 6,1 g d'acide vinylphosphonique dans 7 60 cm d'acétate d'éthyle, on ajoute par portions 6,06 g de (+) 15 a-phénéthylamine. le sel résultant (vinylphosphonate de mono (+) g-phénéthylammonium) précipite partiellement. La bouillie est refroidie à la température ambiante et on ajoute 9,4 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 30 cm d'acétate d'éthyle en une période de 10 minutes» le mélange est mis à vieillir pendant 20 3 heures. Durant cette période, le sel se dissout. A la solution claire, on ajoute un mélange de solvants consistant en 7 7 3 cm d'eau et 3 cm de propahol. la solution est refroidie entre 0 et -5°C. Du monohydrate d'époxyéthylphosphonate de (+) a-phénéthylammonium cristallin précipite et est recueilli sur un 25 entonnoir, et le gâteau est lavé au n-propanol froid, le produit brut est recristallisé à partir de n-propanol à 90 $, pour donaer une matière à peu près pure. le mode opératoire ci-dessus peut être mis en oeuvre en utilisant des solvants comme le chloroforme, le chlorure de 30 méthylène, le dichloroéthane, l'acide acétique, 1'éther ou l'acétone à la place de l'acétate d'éthyle, et des peracides organiques comme l'acide peracétique, l'acide pertrifluoracétique, l'acide perbenzoïque, l'acide perfuroïque, l'acide monopersucci-nique et l'acide monoperphtalique à la place de l'acide chloro-35 perbenzoïque. les sels de bases optiquement actives de l'acide (+) ou (-) (1-Rg-époxypropyl)phosphonique utilisés pour ensemencer les solutions et accélérer la cristallisation du diastéréomère 70 01894 33 2034476 peuvent être préparés par réaction de la forme énantiomère avec la base et cristallisation du sel résultant à partir de solvants appropriéso Exemple 5 5 A. Une solution du sel de benzylamine de l'acide (+) •Z (1 -méthylépoxyéthyl)phosphonique (1,5 g) dans 20 cm de méthanol est passée à travers une colonne de 20 g de résine Dowex- 4- 50 H qui a été au préalable lavée au méthanol. A l'effluent acide contenant de l'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique, 10 on ajoute une solution de diazométhane dans 1*éther jusqu'à ce qu'un léger excès soit présent. les solvants sont ensuite évaporés et l'huile résiduelle est distillée. le (+) (1-méthylépoxy- . éthyl)phosphonate de diméthyle est recueilli par distillation sous vide. 15 Quand l'effluent acide de la colonne est traité par un excès de diazoéthane ou diazophénylméthane, on obtient respectivement les esters diéthylique et dibenzylique de l'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique. Quand on utilise les acides (1-éthylépoxyéthyl) et époxyéthylphosphonique, on obtient les 20 diesters correspondants des acides (1-éthylépoxyéthyl) et époxyéthylphosphonique. B0 A une solution de 242mg de l'ester diméthylique ci- dessus dans 10 cm d'eau, on ajoute goutte à goutte, en agitant, 14,6 cm de solution 0,1 ÏÏ d'hydroxyde de sodium durant une 25 période de 5 heures, le pH étant maintenu entre 8,5 et 11,0. la solution est maintenue à la température ambiante pendant 18 heures et ensuite évaporée à un résidu solide. le résidu est dissous dans le méthanol et le (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de méthyle sodique est précipité par l'addition d'éther et recueilli 30 par filtrationo On obtient les (+) (l-méthylépoxyéthyl)phosphona-tes d'éthyle sodique et de benzyle sodique en traitant les diesters par l'hydroxyde de sodium de la même manière» Exemple 6 A0 Une suspension de 20 g de (-) (1-méthylépoxyéthyl)- 35 phosphonate de calcium et 38,6 g de nitrate d'argent dans 100 cm d'eau est agitée pendant deux jours dans un ballon qui est protégé contre la lumière par une feuille d'aluminium, le mélange est ensuite filtré et le résidu est lavé à l'aide d'une petite 70 01894 39 2034476 quantité d'eau, puis à l'acétone et séché à l'air. On obtient le (-) (l-méthylépoxyéthyl)phosphonate dibasique d'argent. Les sels dibasiques de métaux lourds des acides époxyéthyl et (1-isopropylépoxyéthyl)phosphonique sont préparés comme ci-dessus 5 en utilisant les époxyéthyl et (l-isopropyloxyéthyl)phosphona-tes appropriés. B. A un mélange de 1,38 g (0,01 mole) d'acide (~) (1- méthylépoxyéthyl)phosphonique, 20 cm de benzène et 1,6 cm de pyridine à 0°C, on ajoute, en 10 minutes, en agitant, 2,4 g 10 (0,020 mole) de chlorure de thionyle. Après agitation à la température ambiante pendant trois heures, la solution est. séparée par décantation du précipité gommeux et ensuite concentrée sous vide à la température ambiante» Le résidu est soumis à une distillation éclair pour donner le dichlorure (-) (1-méthylépoxy-15 éthyl)phosphonique. On prépare les dichlorures (1-éthylépoxyéthyl) et époxyéthyl phosphoniques en substituant les acides (1-éthylépoxyéthyl) et époxyéthyl phosphoniques à l'acide (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique utilisé ci-dessus. Exemple 7 20 A une solution de 1,95 g de bromure d'acétoxyméthyle •Z dans 8 cm de diméthoxyéthane sec, on ajoute 2,0 g de (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonate dibasique d'argent et 0,2 g de bicarbonate de potassium» Le mélange est agité à la température ambiante pendant 18 heures et ensuite filtré. Le filtrat est 25 concentré sous vide à un résidu huileux de (+) (1-méthylépoxy-éthyl)phosphonate de bis-acétoxyméthyle» Quand on répète ce mode opératoire en utilisant une quantité équimolaire de bromure de propionoxyméthyle ou de chlorure de benzoyloxyméthyle à la place du bromure d'acétoxyméthyle, on 30 'obtient les esters de bis-propionoxyméthyle et de bis-benzoyloxy-méthyle, respectivement, de l'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl)-phosphonique» Quand on utilise le (-) époxyéthyl phosphonate dibasique de plomb à la place du (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonate dibasique d'argent, on obtient le bis-ester correspondant de 35 l'acide (-•) époxyéthylphosphonique. Exemple 8 A une solution de 3 g de chlorométhylpivaloate dans •Z 20 cm d'alcool butylique tertiaire, on ajoute 4 g de (-) époxy- 70 01894 40 2034476 3 éthyl phosphonate dibasique d'argent et 0,5 cm de triéthylamine. Le mélange est agité à 80°0 pendant 18 heures, puis filtré et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 1'éther, secoué avec du carbonate de calcium et la 5 solution éthérée est versée sur une courte colonne de gel de silice. La colonne est éluée à l'éther0 L'évaporation des premières fractions de l'éluat donne du (—) époxyéthyl phosphonate de bis-pivaloyloxyméthyle à peu près pur® Quand on utilise le (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonate dibasique d'argent, on obtient 10 le (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de bis-pivaloyloxyméthyle. Quand une quantité équimolaire de chlorure de morpho-linométhyle, de bromure de t-butyle, de para-iodochlorobenzène ou de bromure de diméthallyle est utilisée dans cette opération à la place du chlorométhylpivaloate, on obtient le bis-morpholino (-) 15 époxyéthyl phosphonate, le bis-t-butyl (-) époxyéthyl phosphonate, le bis-di-para-iodophényl (-) époxyéthyl phosphonate et le bis-diméthallyl (-) époxyéthyl phosphonate» Exemple 9 0,1 mole de dichlorure de (-) époxyéthyl phosphonique ■Z 20 et 0,2 mole de triéthylamine dans 100 cm de benzène sont refroidis à 5°C« On ajoute ensuite 0,1 mole d'éthylène-glycol à une vitesse convenable pour maintenir la température à 5-15°C» Le mélange est ensuite agité à 30°C pendant 90 minutes, filtré pour élimination du chlorhydrate de triéthylamine et le filtrat est 25 concentré à sec sous vide pour donner l'ester cyclique de l'acide (-) époxyéthyl phosphonique avec 1'éthylèneglycol. On obtient d'une façon similaire l'ester cyclique avec le catéchol en substituant le catéchol à 1'éthylèneglycolo Quand on répète le mode opératoire ci-dessus en utili-30 sant le dichlorure (1-isopropyl époxyéthyl) phosphonique et 0,2 mole de chlorure de p-méthoxybenzyle ou de chlorure de p-méthoxy-éthyle, à la place de 1'éthylèneglycol, on6btient les esters de bis-p-méthoxybenzyle et de bis-3-méthoxyéthyle de l'acide (-) (1-isopropyl époxyéthyl)phosphonique» 35 Exemple 10 On ajoute 3 g de (-) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonate •T de dibenzyle à 25 cm de méthanol aqueux à 50 $ et le mélange est porté au pH 13,0 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux. Le 70 01894 41 2034476 mélange résultant est agité à 50°C pendant 4 heures. La solution est filtrée, traitée par extraction par deux portions de 10 cm^ d'éther, et la couche aqueuse est ensuite concentrée à un demi-volume et passée à travers une colonne de 25 g de résine 5 Dowex 50 sur le cycle hydrogène» L'effluent contenant du (-) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonate de benzyle est traité par un excès d'oxyde d'argent» Le mélange est agité à la température ambiante pendant 10 heures et au bout de ce temps il est concentré à la moitié de son volume et la matière solide est séparée par filtra-10 tion et séchée à l'air pour donner le sel d'argent du (-) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonate de benzyle» ^e sel d'argent est traité par tin excès de bromure de t-butyle selon le mode opératoire de l'exemple 3o Le produit résultant est le (-) ( 1-méthylépoxyéthyl) phosphonate de benzyle et de t-butyle. 15 Exemple 11 A un mélange de 18,2 g du sel disodique de l'acide (+) (1 -méthylépoxyéthyl) phosphonique dans 100 cm de pyridine, on ajoute goutte à goutte, en agitant à 0-5°C, 24»0 g de chlorure de thionyle en une heure. Le mélange est mis à vieillir pendant 3 20 encore une heure et ensuite on ajoute 100 cm d'alcool isopropy-lique, en agitant. Après encore une heure à 0°C, le mélange est concentré sous vide en une bouillie qui est triturée avec de l'é-ther, filtrée, et les matières solides sont lavées à 1'éther. Le filtrat est concentré et distillé sous vide pour donner l'ester de 25 diisopropyle de l'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique. Quand le méthanol, l'alcool allylique et l'éthanol sont utilisés -à la place de l'isopropanol, on obtient les esters diméthylique, diallylique et diéthylique, respectivemento Exemple 12 30 Un mélange d'acide (1-méthylvinyl) phosphorique (6,1 g) (0,05 mole) et d'orthoformiate de triméthyle (106,1 g, 1,0 mole) dans 40 cm de benzene est chauffé au reflux pendant une heure» Le mélange est distillé sous la pression atmosphérique jusqu'à ce 3 qu'on recueille plusieurs cm de benzène» On continue la distilla-35 tion sous pression réduite jusqu'à ce que le benzène restant soit • éliminée On redistille le produit (1-méthylvinyl) phosphonate de diméthyle pour améliorer la pureté» Quand on fait réagir comme ci-dessus l'orthoformiate 70 01894 42 2034476 de triethyl ou 1'orthoformiate de triphényle avec 1*acide vinyl-phosphorique, on obtient le vinylphosphonate de diéthyle et le vinylphosphonate de diphényle, respectivement» Le (1-méthylvinyl) phosphonate de diméthyle ci-dessus 3 5 est ajouté à 30 cm de chloroforme. A ce mélange, on ajoute une quantité équimolaire d1acide perbenzoïque dans 20 cm de chloroforme. Le mélange est chauffé à 60°G pendant 12 heures et ensuite refroidi et filtré. Le produit (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de diméthyle est recristallisé à partir de 10 parties d'éthanol à 10 95 L'isomère (+) ou (-) est ensuite recueilli par des techniques décrites ici ou par des méthodes de dédoublement connues de la technique antérieure, D1autres (1-Rg-vinyl) phosphonates sont époxydés et 15 dédoublés d'une manière similaire. Exemple 15 De la résine échangeuse de cations Dowex 50 (H+) (20 g) est bien lavée dans l'éthanol. La résine est ensuite mise en suspension dans du méthanol et la suspension est refroidie à 20 0°C. Le sel de (-) 1-a-phénéthylamine de l'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique (2 g) est dissous dans 15-20 cm^ de méthanol et la solution résultante est refroidie à 0°C, La solution de sel et la suspension de résine sont mélangées ensemble et secouées énergiquement pendant 60 secondes, et le mélange est filtré dans 25 10 enr de méthanol contenant 2 équivalents de pyridine. Un excès de pyridine est ajouté au filtrat et la solution est évaporée presque à sec. On répète deux fois l'évaporation en ajoutant de la pyridine supplémentaire chaque fois. La solution dans la pyridine est ensuite refroidie à 0°G dans un bain de glace et on 30 ajoute à cette solution, en agitant, 2 équivalents plus un excès de 10 io de chlorure de thionyle. Une fois l'addition terminée, on enlève le bain de glace et on agite la solution à la température ambiante pendant une heure pour obtenir une solution du dichlorure d'acide de l'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique. Quand 35 on utilise les acides (-) (1-éthylépoxyéthyl), (+) (1-isopropyl-époxyéthyl), (-) (époxyéthyl) et (+) (1-pentylépoxyéthyl) phosphoniques, ou leurs sels d*aminés ou de métaux à la place du sel de phénéthylamine de l'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique 70 01894 43 2034476 utilisé ci-dessus, on obtient les dichlorures d'acides (-) (1-éthylépoxyéthyl)-, (+)■ (1-isopropylépoxyéthyl)-, (-) époixyéthyl-et (+) (1-pentylépoxyéthyl) phosphoniques correspondants„ Exemple 14 5 On ajoute deux équivalents de benzyl-L-alanine à la solution agitée de dichlorure d'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique de l'exemple 3, qui est refroidie dans un bain de glaceo Le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure, filtré, et le filtrat est concentré sous vide. I"e résidu 10 est dissous dans 30 cm^ de méthanol et on ajoute 0,5 g de 10 ^ de T 2 palladium sur carbone, e mélange est hydrogéné sous 2,8 kg/cm pendant 15 minutes et le catalyseur est éliminé par filtration. le solvant est éliminé sous vide pour donner le H,IT'-bis(L-earboxyéthyl)diamide d'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique,, 15 Quand on fait réagir la benzylglycine comme ci-dessus avec le dichlorure d'acide de l'acide (+) époxyéthylphosphonique, on obtient le N,ïï" '-bis(1-L-carboxyméthyl) diamide d'acide (+) époxyéthyl phosphonique. Quand le dichlorure (-) époxyéthyl phosphonique est préparé comme à l'exemple 13 et substitué au dichlo-20 rure ci-dessus, on obtient le îf,IT'-bis-(1-D-carboxyméthyl) diamide d'acide (-) époxyéthyl phosphonique. Exemple 15 le dichlorure d'acide est préparé comme à l'exemple 13. On ajoute goutte à goutte au dichlorure trois équivalents de 25 n-propylamine et le mélange est chauffé au reflux pendant 0,5 heure. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré sous vide pour donner le bis-n-propylamide d'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique. Quand la méthylamine, la benzylamine, l'allylamine sont 30 substituées à la n-propylamine ci-dessus, on obtient les bis-méthylimide, benzylimide et allylimide correspondants de l'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique. En remplaçant le dichlorure d'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique ci-dessus par le dichlorure d'acide (-) époxyéthyl phosphonique, on obtient l'imide 35 d'acide (—) époxyéthyl phosphonique. Exemple 16 On ajoute deux équivalents d'O-méthylhydroxylamine au dichlorure d'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique de l'exemple 13 à une température de bain de glace et le mélange de 70 01894 44 2034476 réaction est agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré à sec pour donner le NfEr,Nf ,N'-tétraméthoxy diamide d'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique. 5 Quand on fait réagir 1'O-éthylhydroxylamine avec le dichlorure d'acide (-) époxyéthyl ou (+) (1-époxyéthyl) phosphonique, on obtient le N,N,ÎT'jN'-tétraéthoxy diamide d'acide (-) époxyéthyl ou (+) (1-éthylépoxyéthyl) phosphonique. Exemple 17 10 Le dichlorure d'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phospho nique est préparé comme à l'exemple 13 et est transféré dans un entonnoir d'addition et ajouté lentement à 4 équivalents d'hydra-zine à 95 i» dans 5 cm^ d'éther à une température de bain de glace. Le mélange de réaction est concentré sous vide et le résidu est ■Z 15 traité par 5 cm d'éthanol chaud, avec ensuite une filtration. La fraction solide obtenue lors du refroidissement du filtrat consiste en hydrate d'hydrazine. La concentration des liqueurs-mères donne le dihydrazide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique. Quand 11 1 on fait réagir comme ci-dessus la N ,N -diméthylhydrazine, la N - 20 méthyl-N^jH^-diéthylhydrazine, la -dibenzylhydrazine et la -phénylhydrazine avec le dichlorure d'acide (-) époxyéthylphos- 1111 phonique, on obtient les dihydrazides ÎT,N,N ,N-tétraméthyl-, N* -diméthyl-N^,ltf^,N^-tétraéthyl-, ,N^ ,1^ -tétrabenzyl-et -diphényl (-) époxyéthyl phosphoniques, respectivement. 25 Exemple 18 On fait réagir de 1?acétone chaude directement avec le dihydrazide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique pour obtenir le ,N12-diméthylidine (+) dihydrazide (1-méthylépoxyéthyl) phos- 2 2 phonique. La réaction avec l'acétophénone donne le N ,N' -phényl-30 éthylidine (+) dihydrazide (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique Exemple 19 Le dichlorure d'acide (+) est préparé comme à l'exemple 35 13, transféré dans un entonnoir à addition et ajouté lentement en une période de 3 heures à une solution bien agitée contenant 1 équivalent de dihydrazide (+) (l-méthylépoxyéthyl)phosphonique dans 5 cm de toluène à la température ambiante. Le solvant est 70 01894 45 2034476 éliminé sous vide pour donner le 3,6-bis-(+), (+)-(1-méthylépoxyéthyl) hexahydro-1,2,4,5*3,6-tétraazodiphospholane-3,6-dioxyde. Exemple 20 Du chlorure (+) NtïT-diméthyl ( 1 -méthylépoxyéthyl) 3 5 phosphonamidigue (1,0 g) et 355 mg d'azide de sodium dans 5,0 cm de pyridine sèche sont chauffés au reflux pendant 18 heures. Les matières solides sont éliminées par filtration et le solvant est éliminé du filtrat sous vide pour donner l1azide Iî,N-diméthyl (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonami digue. 10 Exemple 21 On ajoute lentement guatre équivalents de guanidine à un mélange refroidi, agité de dichlorure (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique dans le "benzène Quand on remplace la guanidine par la 1^,3^' ,iî"-trimé thylguanidine et qu'on utilise le dichlorure d'acide Q époxyéthylphosphonique au lieu du dichlorure d'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphoni-20 que dans la réaction ci-dessus, on obtient le U,]J,N' ,ÏT' ,N",N"-hexaméthyl (-) (époxyéthyl) phosphonodiguanidide. Exemple 22 3 Une solution de 6,0 g de cyanate d'argent-dans 20 cm d'acétonitrile est traitée goutte à goutte par 3,5 g de dichloru- *2 25 re d'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique dans 10 cm de benzène. Le mélange est agité pendant une heure et filtré. Le ^filtrat est concentré pour donner le diisocyanate de (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonyle0 Quand le cyanate d'argent est remplacé par le thiocyanate d'argent, on obtient le dithioisocyanate 30 de (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonyle0 Le dichlorure d'acide (-) (époxyéthyl)phosphonique réagit comme ci-dessus pour donner le (—) diisocyanate. Exemple 23 Le bis-méthyluréthane est préparé par l'addition de (+) 35 (1-méthylépoxyéthyl)phosphonyl diisocyanate à un excès de méthanol. La solution résultante est évaporée à sec et le produit est recristallisé à partir de méthanol-éther pour donner le bis-méthyl (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonyldiuréthane, Quand on fait 70 01894 46 2034476 réagir comme ci-dessus le phénol ou l'isopropyl-mercaptan, on obtient le bis-phényl .(+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonyl diurétha-ne et le bis-S-isopropyl (+) (1 -méthylépoxyéthyl)phosphonyl dithiouréthane, respectivement 0 5 Exemple 24 On prépare la bis-phénylurée par addition de (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonyl diisocyanate à un excès d1aniline. la matière solide brute résultante est lavée soigneusement à 1*acide chlorhydrique 6 S, à l'eau et à 1*alcool pour donner le diphényl 10 (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonyldiuréide. Quand on fait réagir le (-) époxyéthylphosphonyl diisocyanate avec un excès de diéthyl-amine, on obtient le diéthyl (-) époxyéthylphosphonyl-diuréide. le (+) diisocyanate donne le (+) diuréide correspondant. Exemple 25 15 Du dichlorure d'acide (-) époxyéthylphosphonique préparé comme à l'exemple 13 est transféré dans un entonnoir à addition et est ajouté lentement à 2 équivalents de N,îï1 -diméthyléthylène- ■3 diamine dans 30 cm de benzène à des températures de bain de glace. Une fois l'addition terminée, on enlève le bain de glace et 20 on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante, le mélange est ensuite filtré et le filtrat est évaporé à séc. Des portions de toluène sont ajoutées et évaporées plusieurs fois de façon à éliminer les traces de pyridine. Le résidu résultant est trituré avec de 1*éther et recueilli par évaporation à 1*éther. 25 La matière est chromatographiée sur du gel de silice (18 g) dans du chloroforme. Une fois que la première bande jaune a quitté la colonne, le solvant est remplacé par du chloroforme avec 1 $ de méthanol et on recueille des portions de 50 cm . On recueille quatre fractions9 et la fraction N° 4 par distillation en tube 30 donne le diamide P-(-) (époxyéthyl)-N,N'-diméthyl-NjN1-éthylène-phosphonique, qui est caractérisé par résonance magnétique nucléaire et spectroscopie de masse et chromatographie sur couche mince. Quand dans le processus ci-dessus on utilise la diéthyléthylènediamine, la diphényléthylènediamine et la phény-35 lènediamine à la place de la diméthyléthylènediamine, on obtient le diamide P-(-) ( é p oxy é thyl )-N,N'-dié thyl-N, H1 -é thyl ène pho s phonique, le diami.de P-(-) (époxyéthyl)-N,11'-diphényl-IîjN'-éthylène-phosphonique et le diamide P-(-) (époxyéthyl)-îî,N,-(o-phénylène)- 70 01894 4-7 2034476 phosphonique, respectivement. Quand on utilise le dichlorure d'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique à la place du dichlorure d'acide (-) époxyéthyl-phosphonique, on obtient les diamides (+) correspondants. 5 Exemple 26 On place du (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de (-) •Z a-phénéthylammonium (62 g) dans 390 cm d'eau contenant du bicarbonate de sodium (18,8 g, 1 équivalent). A la solution résultante, on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution aqueuse de 10 nitrate d'argent (76,16 g, 2 équivalents)0 Une fois l'addition terminée, on agite le mélange résultant pendant 30 minutes à la température ambiante. Le mélange est ensuite filtré et bien lavé à l'eau, à l'acétone et à 1'éther. Le sel dibasique d'argent qui est obtenu est ensuite mis en suspension dans 500 cm de dimé-15 thoxyéthane et on ajoute à la suspension 2 équivalents d1iodure de méthyle. On agite le mélange pendant toute une nuit à 50-60°C, après quoiyon le filtre et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu /contient l'ester diméthylique est ensuite chromatographié sur 90 g de gèl de silice dans du chloroforme. L«ester diméthylique 20 obtenu à partir du chromâtogramme est dissous dans 50 cm d'eau et on ajoute lentement de l'hydroxyde de sodium 2,6 F (0,9 équivalent) à cette solution, en agitant. On agite le mélange de réaction toute une nuit et il est ensuite évaporé à sec. Le résidu contient un semi-ester,semi-sel et une trace de diester. Le semi- 3 25 ester,semi-sel est mis en suspension dans 100 cnr de benzène tandis qu'on agite, et la suspension est refroidie dans tin bain de glace. On ajoute du chlorure de thionyle (1 équivalent plus excès de 10 tfo) à la suspension et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure une fois l'addition terminée. Le 30 mélange est ensuite refroidi dans un bain de glace et on fait barboter dans le mélange tin excès important de diméthylamine. On continue l'agitation et le refroidissement pendant une demi-heure après la fin de l'addition, et pendant une demi-heure à la température ambiante. Le mélange est ensuite filtré et le filtrat est 35 évaporé à sec. ^e produit obtenu est chromatographié sur 360 g de gel de silice dans le chloroforme. Les fractions N° 7 à 14 sont combinées etj, par distillation en tube, on obtient le semi-amide,semi-ester. Le semi-amide,semi-ester est ensuite dissous 70 01894 48 2034476 3 dans 25 cm d'eau et on ajoute de l'hydroxyde de sodium 2,6 N (0,95 équivalent)o la solution est ensuite agitée pendant toute une nuit à la température ambiante. Par lyophilisation de la solution, on obtient du P-(+) ( 1-méthylépoxyéthyl)-N,H-diméthyl-5 phosphonami date de sodium,, Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise la diéthylamine, la dibutylamine et la diphénylamine à la place de la diméthylamine, on obtient le P-(+) (1-méthylépoxyéthyl)-N,N-diéthylphosphonamidate de sodium, le P-(+) (1-méthylépoxyéthyl)-10 N,N-dibutylphosphonamidate de sodium et le P-(+) (1-méthylépoxyéthyl) -lï ,ïI-diphénylphosphonamidate de sodium, respectivement. Exemple 27 la solution de dichlorure d'acide (-) époxyéthylphosphonique dans une solution de pyridine préparée comme à l'exemple 13 15 est refroidie dans un bain de glace et on fait barboter dans la solution de pyridine un excès important de diméthylamine. Une fois l'addition de la diméthylamine terminée, on enlève le bain de glace et on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante, le mélange est filtré et évaporé à sec. Des portions de 20 toluène sont ajoutées et évaporées plusieurs fois pour élimination des traces de pyridine. le résidu obtenu est lavé à 1*éther. le -résidu est chromatographié sur 50 g de gel de silice dans du chloroforme avec 5 de méthanol» le produit obtenu à partir du chromâtogramme est distillé en tube et on obtient du diamide 25 P-(~) (époxyéthyl)-N,ïï,N' ,W-tétraméthylphosphonique. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise la dibutylamine, la méthyléthylamine et la dibenzylamine à la place de la diméthylamine et on utilise le dichlorure d'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique comme corps en réaction, on obtient 30 le diamide P-(+) (1-méthylépoxyéthyl)-N,ÎT,ÎI' ,N'-tétrabutylphospho-nique, le diamide P-(+) (1-méthylépoxyéthyl)-N,N1—diméthyl-N,N'-diéthylphosphonique et le diamide P-(+) (1-méthylépoxyéthyl)-HsN,ïir' jN'-tétrabenzylphosphonique^ respectivement. Exemple 28 35 Une solution dans la pyridine de dichlorure d'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique préparée comme à l'exemple 13 est refroidie dans un bain de glace et on ajoute lentement de la morpholine fraîchement distillée (4 équivalents)0 Une fois 70 01894 49 2034476 l'addition terminée, le mélange est agité à la température ambiante pendant une heure, ^e mélange est ensuite filtré et le filtrat est évaporé à sec» les traces de pyridine sont éliminées par l'addition et l'élimination de toluène et le résidu est 5 trituré avec de 1'éther. ^'huile est obtenue à partir d'un produit de réaction brut qui est chromatographié sur 750 g de gel de silice dans du chloroforme contenant 10 $ de méthanol. les matières éluées de la colonne avant et après sont combinées pour donner une matière supplémentaire0 la matière solide combinée est 10 triturée avec de 1'éther chaud et, par évaporation de l'éther, on obtient l'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl)-dimorpholinophosphineux. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise la cyclohexylamine et l'aniline à la place de la morpholine, on obtient le diamide P-(+) (1-méthylépoxyéthyl)-N,N-diphénylphos-15 phonique et le diamide P-(+) (1 -méthylépoxyéthyl)-U,ÏT-dicyclo-hexylphosphonique 0 Exemple 29 On place du (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de (-) ■Z a-phénéthylammonium (62 g) dans 390 cm d'eau contenant du 20 bicarbonate de sodium (18,8 g, 1 équivalent)» A la solution résultante, on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution aqueuse de nitrate d'argent (76,16 g, 2 équivalents). Une fois l'addition terminée, on agite le mélange résultant pendant 30 minutes à la température ambiante. lie mélange est ensuite filtré et bien 25 lavé à l'eau, à l'acétone et à l'éther. le sel dibasique d'argent 3 qui est obtenu est ensuite mis en suspension dans 500 cm de diméthoxyéthane et on ajoute de l'iodure de méthyle (2 équivalents) à la suspension. On agite le mélange pendant toute une nuit à 50-60°C, après quoi il est filtré et le filtrat est évaporé à sec, 30 le résidu qui contient l'ester diméthylique est ensuite chromatographié sur 90 g de gel de silice dans le chloroforme, l'ester diméthylique obtenu à partir du chromatogramme est dissous dans 50 cm d'eau et on ajoute lentement de l'hydroxyde de sodium 2,6 IT (0,9 équivalent) à cette solution, en agitant» On agite le mélange 35 de réaction pendant toute une nuit et il est ensuite évaporé à sec, le résidu contient le semi-ester,semi-sel0 On met en suspen- 3 sion le semi-ester, semi-sel dans 100 cm de benzène en agitant et la suspension est refroidie dans un bain de glace. On ajoute 70 01894 50 2034476 du chlorure de thionyle (1 équivalent plus excès de 10 Exemple 50 15 On met en suspension du P-(+) (époxyéthyl)-N,N-diméthyl- phosphonamidate de sodium (0,60 g) dans 50 cm^ de benzène, en agitant, et la suspension est refroidie sur un bain de glace„ On ajoute du chlorure de thionyle (1 équivalent plus excès de 10 %) à la suspension et on agite le mélange à la température ambiante 20 pendant une heure une fois l'addition terminée. Par élimination du solvant, on obtient le chlorure ÎT,N-diméthyl (-) (époxyéthyl)-phosphonamidique. Quand on utilise le P-(-) (1-méthylépoxyéthyl)-II,N-diéthylphosphonamidate de potassium, on obtient le chlorure N,N-25 diéthyl (-) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonamidique. Exemple 51 On dissout du chlorure ÎJ,K-diméthyl (-) (époxyéthyl) phosphonamidique (0,1 mole) dans 100 cm^ de benzène en même temps que 0,1 mole de triéthylamine0 Le mélange résultant est refroidi 50 à 5°0 et on y ajoute 0,1 mole de benzylmercaptan à une vitesse convenable pour maintenir la température à 5-10°G. Une fois l'addition terminée, le mélange est agité pendant une heure à la température ambiante Quand dans le mode opératoire ci-dessus, on utilise l'éthylmercaptan, le thiophénol et le méthylmercaptan à la place 70 01894 51 2034476 du benzylmercaptan, on obtient le S-éthyl-îT,N-diméthyl (-) (époxyéthyl)phosphonamidothioate, le S-phényl-N,U-diméthyl (-) (époxyéthyl)phosphonamidothioate et le S-éthyl-N,0-diméthyl (époxyéthyl)phosphonamidothioate, respectivement• 5 Exemple 32 Une solution du dichlorure d'acide (-) époxyéthylphosphonique e§t préparée et transférée dans un entonnoir à addition et elle est ajoutée lentement à 2 équivalents de méthylmercaptan *Z dans 30 cm de benzène à des températures de bain de glace» Après 10 la fin de l'addition, on enlève le bain de glace et on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante» le,mélange est ensuite filtré et le filtrat est évaporé à sec0 Des portions de toluène sont ajoutées et évaporées plusieurs fois pour élimination des traces de pyridine» le résidu résultant est trituré avec 15 de l'éther et, par évaporation de l'éther, on obtient le S,S'-diméthyl-(-) époxyéthyl)phosphonodithioate» ■ Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise le -thiophénol, le benzylmercaptan et l'éthylmercaptan à la place du méthylmercaptan, on obtient le S,S'-phényl-(-) (époxyéthyl)phos-20 phonodithioate, le S, S '-dibenzyl-(-) (époxyéthyl)phosphonodithioate et le S,S'-diéthyl-(-) (époxyéthyl)phosphonodithioate, respectivement» On prépare d'autres (1-Rg-époxyéthyl)phosphono-dithioates comme ci-dessus en utilisant le dihalogénure d'acide (+) ou (-) (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique approprié» 25 Exemple 35 On place du (-) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de (+) ■Z a-phénéthylammonium (62 g) dans 390 cm d'eau contenant du bicarbonate de sodium (18,8 g, 1 équivalent)» A la solution résultante, on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution 30 aqueuse de nitrate d'argent (76,16 g, 2 équivalents)» Une fois l'addition terminée, on agite le mélange résultant pendant 30 minutes à la température ambiante, le mélange est ensuite filtré et bien lavé à l'eau, à l'acétone et à l'éther» le sel dibasique d'argent qui est obtenu est ensuite mis en suspension 35 dans 500 cm de diméthoxyéthane et on ajoute de 1'iodure de méthyle (64 g, 2 équivalents) à la suspension. On agite le mélange pendant toute une nuit à 50-60°C, après quoi il est filtré et le filtrat est évaporé à sec. ^e résidu qui contient l'ester 70 01894 52 2034476 diméthylique est ensuite chromatographié sur 90 g de gel de silice dans le chloroforme, l'ester diméthylique obtenu à partir 3 du chromatogramme est dissous dans 50 cm d'eau et on ajoute lentement de l'hydroxyde de sodium 2,6 ÎT (0,9 équivalent à la 5 . solution) en agitant. On agite le mélange de réaction pendant toute une nuit et il est ensuite évaporé à sec. ^e résidu contient le semi-ester,semi-sel et une trace de diester. -^e semi- 3 ester,semi-sel est mis en suspension dans 100 cm de benzène tandis qu'on agite, et la suspension est refroidie dans un bain 10 de glace. On ajoute du chlorure de thionyle (1 équivalent plus excès de "10 $) à la suspension et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure après la fin de l'addition, le mélange est ensuite refroidi dans un bain de glace et on fait barboter dans le mélange un excès important de benzylmercaptan. On 15 continue l'agitation et le refroidissement pendant une demi-heure après la fin de l'addition et pendant une demi-heure à la température ambiante, le mélange est ensuite filtré et, par évapora-tion à sec du filtrat, on obtient 110-méthyl-S-benzyl (-) (1-méthylépoxyé thyl) phosphonothioate «, 20 Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise le thiophénol, l'éthylmercaptan et le butylmercaptan à la place du benzylmercaptan, on obtient l'0-méthyl-S-phényl (-) (1-méthylépoxyé thyl) phosphonothioate,l'0-méthyl-S-é thyl (-) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonothioate et l'0-méthyl-S-butyl (-) (1-méthyl-25 époxyéthyl)phosphonothioate, respectivement. Exemple 54 On chauffe 5 g de phosphite de dibenzyle et 2,9 g de bromométhylméthylcétone dans une ampoule scellée à 140-150°C pendant 40 heures0 ^e produit, le (1-hydroxy-1-méthyl-2-bromo- 50 éthyl)phosphonate de dibenzyle, est purifié par lavage à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, 5 On ajoute le produit à 20 cm d'une solution 1:1 d'acide ehlorhydrique dans l'eau et on chauffe pendant toute une.nuit à 100°C pour obtenir une solution d'acide (1-hydroxy-1-méthyl-2-55 bromoéthyl)phosphonique. la solution ci-dessus est passée à travers une colonne échangeuse d'ions de Dowex 50 sur le cycle hydrogène et on obtient l'acide (1 -hydroxy-1-méthy1-2-bromoéthyl)phosphonique. 70 01894 53 2034476 Quand la br omomé thylraé thyl cet one est remplacée par la chlorométhyléthylcétone, la chlorométhyl-n-propylcétone, la bromoéthyl-isopropylcétone, la bromométhyl-isobutylcétone, la 1 -chloro-2-heptanone et la chlororaéthyl-n-hexylcétone, on ob-5 tient les acides (1-hydroxy~1-éthyl-2-chloroéthyl), (1-hydroxy-1-(n-propyl)-2-chloroéthyl), (1-hydroxy-1-(isopropyl)-2-bromoéthyl), (1-hydroxy-1-(isobutyl)-2-bronoéthyl), (1-hydrozy-1-pentyl-2-chloroéthyl) et (1-hydroxy-(n-hexyl)-2-chloroéthyl)phosphonique. Quand les acides (1-hydroxy-1-Rg-2-halogénoéthyl)phos-10 phoniques ci-dessus sont traités par une base forte, on obtient les acides (1-éthylépoxyéthyl), (1-(n-propyl)époxyéthyl), (1-(iso-propyl)époxyéthyl), (1-(isobutyl)époxyéthyl), (1-pentylépoxy-éthyl) et (1-(n-hexyl)époxyéthyl)phosphonique, respectivement» Une solution d'acide (1-hydroxy-1-méthyl-2-bromo-15 éthyl)phosphonique telle que préparée précédemment est traitée par un peu moins qu'une quantité équimolaire de (+) a-phénéthylamine dans le méthanolo la solution est évaporée pour donner un sirop, qui est redissous dans un petit volume de méthanol, après quoi on refroidit et on ajoute de l'acétone. Des cristaux se sépa-20 rent par abandon, sont séparés par filtration et lavés à l'acétone pour donner le sel de (+) a-phénéthylamine. Après deux cristallisations supplémentaires à partir de méthanol, on obtient l'isomère (1-hydroxy-1-méthyl-2-bromoéthyl)phosphonate assez pur» Exemple 35 25 On dissout 10s8 g d'acide vinylphosphonique dans 50 cm d'eau et on règle le pH de la solution à 4,2 par l'addition d*hydroxyde de sodium 2,5 N. On ajoute 13,8 g de N-bromoacétamide et la suspension est agitée à la température ambiante» la réaction est complète quand le N-bromoacétamide est en solution et le 30 mélange est négatif au papier iodoamidonné. la solution est lyophilisée et le résidu est trituré plusieurs fois avec du chloroforme pour donner le (2-hydroxy-1-bromoéthyl)phosphonate de sodium. Quand l'acide (1-éthylvinyl)phosphonique et l'acide (l-méthylvinyl)phosphonique sont substitués à l'acide vinylphos-35 phonique ci-dessus, on obtient le (2-hydroxy-1-bromo-1-éthyl) et le (2-hydr oxy-1-bromo-1-mé.thyléthyl) phosphonate de sodium, respectivement» Quand les (2-hydroxy-1 -halogéno-1—Rg-éthyl)-phosphonates ci-dessus sont traités par tua excès d'une base forte 70 01894 54 2034476 à un pH de 10 à 14» on obtient le sel du (1-éthylépoxyéthyl) et du (1-méthylépoxyéthyl.) phosphonate, respectivement. Le sel de sodium du (2-hydroxy-1-bromoéthyl)phosphonate racémique (0,03 mole) est traité par 0,018 mole de quinine dans 3 5 200 cm de méthanolo La solution est évaporée en un sirop et le résidu est dissous dans 50 cm de méthanol. ^e mélange est refroidi et abandonné à lui-même» Un sel cristallin se sépare de la solution et se dépose, est mis en bouillie dans du méthanol, séparé par filtration et lavé à l'acétone pour donner le sel de 10 quinine de l'isomère (2-hydroxy-1-bromoéthyl)phosphonate. Exemple 56 On dissout 1,5 g de (1-hydroxy-1-méthyl-2-bromoéthyl)- 3 phosphonate disodique dans 5 cm de bromure d'acétyle. On ajoute •2 5 cnr d'eau froide au résidu et le mélange est chauffé et concen-15 tré à sec pour donner le (1-acétoxy-1-méthyl-2-bromoéthyl)phosphonate disodique. - Là matière sèche est dissoute dans du méthanol et on ajoute 2 g de poudre de zinc0 ^e mélange résultant est chauffé au reflux pendant une heure, filtré et séché sous vide pour donner 20 le sel disodique du (1-méthylvinyl)phosphonate. Quand le (1-hydroxy-2-chloroéthyl)phosphonate dipotassique et le (1 -hydroxy-1-éthyl-2-bromoéthyl)phosphonate de calcium sont acylés ci-dessus, on obtient le (1-acétoxy-2-chloroéthyl)-phosphonate dipotassique et le (1-acétoxy-méthyl-2-bromoéthyl)-25 phosphonate de calcium*. Quand ces composés sont réduits à l'aide de zinc, on obtient le vinylphosphonate dipotassique et le (1-éthylvinyl)phosphonate de calcium,, Le (1-acétoxy-1-méthyl-2-bromoéthyl)phosphonate disodique ci-dessus est dédoublé à l'aide de (+) et (-) a-phénéthyl-50 aminé comme à l'exemple 2 pour donner les isomères (+) et (-) du (1-acétoxy-1-méthyl-2-bromoéthyl)phosphonate. Après traitement par une base pour éliminer le groupe bromo qui part, on obtient les énantiomères du (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate. Le (+) (1-acétoxy-1-méthyl-2-bromoéthyl)phosphonate 55 dédoublé, préparé comme ci-dessus, est dissous dans du méthanol et chauffé au reflux avec un poids égal de poudre de zinc pendant me heure. Le mélange est filtré et séché sous vide pour donner le (1-méthylvinyl)phosphonate racémique. 70 01894 55 2034476 Exemple 57 On chauffe 1,5 g d,acide (1-bromo-1-méthyl-2-hydroxy-éthyl)phosphonique avec 5 cm de bromure d'acétyle pendant une heure, le bromure d'acétyle en excès est chassé par distilla-5 tion sous pression réduite et on ajoute de l'eau glacée au résidu. la solution est agitée à la température ambiante et lyophilisée pour donner l'acide (1-bromo-1-méthyl-2-acétoxyéthyl)-phosphonique. Quand les dérivés acides (1-éthyléthyl), (1-iso-propyléthyl) et éthylphosphonique sont utilisés à la place de 10 l'acide (1-méthyléthyl)phosphonique dans l'exemple ci-dessus, on obtient le dérivé ( 1-halogéno-2-acétoxy) correspondant,, Quand on dissout le (1-bromo-1-méthyl-2-acétoxyéthyl)phosphonate disodique dans le méthanol, on ajoute de la poudre de zinc, on chauffe au reflux pendant une heure le mélange résultant, et le mélange est 15 filtré et séché sous vide, on obtient le (l-méthylvinyl)phospho-nate disodique. D'autres sels d'acides (1-halogéno-2-acétoxy-1-Rg-éthyl)phosphoniques sont réduits à leur sel d'acide (1 —Rg— vinyl)phosphonique correspondant d'une manière similaire. Quand le (t-bromo-1-méthyl-2-acétoxyéthyl)phosphonate 20 disodique est traité par la quinine comme à l'exemple 1, on obtient les énantiomères du (1-bromo-1-méthyl-2-acétoxyéthyl)phos-phonate0 En traitant par une base le (-) (1-bromo-1-niéthyl-2- Q acétoxyéthyl)phosphonate, on obtient l'énantiomère (-) (1-méthylépoxyé thyl) phosphonate disodique. 25 le chauffage au reflux du (+) (1-bromo-1-métbyl-2- — acétoxyéthyl)phosphonate, préparé comme ci-dessus, avec du zinc dans du méthanol donne le racémate de (1-méthylvinyl)phosphonate. Exemple 58 On dissout 10 g d'acide (-) (1-bromo-1-méthyl-2-acéto- "Z 50 xyéthyl)phosphonique dans 50 cm d'eau et le pH de la solution est réglé à 10-11 à l'aide d'hydroxyde de sodium, la masse résultante est concentrée sous vide pour donner le sel de potassium de l'acide (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique. Quand l'acide (1-éthyl-1-acétoxy-2-chloroéthyl)phosphonique est traité comme ci-dessus, 55 o*1 obtient le sel de l'acide (1-éthylépoxyéthyl)phosphonique0 Exemple 59 On ajoute 1,5 g d'acide (2-bromo-1-acétoxy-t-méthyl- 3 éthyl)phosphonique à 0,5 cm de pyridine et le mélange est 70 01894 56 2034476 évaporé presque à sec. On répète deux fois l'évaporation en ajoutant chaque fois de la pyridine supplémentaire» La solution dans la pyridine est refroidie dans un "bain de glace et on ajoute lentement 2,1 équivalents de chlorure de thionyle, en 5 agitant» On agite ensuite la solution à la température ambiante pendant une heure avant d'éliminer le solvant sous vide pour obtenir le dichlorure (2-bromo-1-acétoxy-1-méthyléthyl)phosphonique» D'autres dihalogénures (2-halogéno-1-acétoxy-1-Rg-éthyl)-phosphoniques sont préparés comme à l'exemple 39 à partir de 10 l'acide (2-halogéno-1-acyloxy-1-Rg-éthyl)phosphonique approprié» - Quand un acide (1-halogéno-2-acyloxy-1-Rg-éthyl)phosphonique est traité comme dans l'exemple ci-dessus, on obtient un di chlorure (1-halogéno-2-acyloxy-1-Rg-éthyl)phosphonique » On chauffe 1,25 g de dichlorure (2-bromo-1-acétoxy-15 1-méthyléthyl)phosphonique avec 0,55 g de finement pulvérisé sous azote à 130°C pendant trois heures» Le mélange de réaction est soumis à une distillation fractionnée pour donner le dichlorure (2-bromo-1-acétoxy-1-méthyléthyl)thiophosphonique• Quand le dichlorure (2-acétoxy-1-bromoéthyl)phosphoni-20 que est chauffé avec comme ci-dessus, on obtient l'isomère dichlorure d'acide (2-acétoxy-1-bromoéthyl)thiophosphonique. Exemple 40 Une solution de 1 g de dichlorure (2-bromo-1-acétoxy-1-méthyléthyl)thiophosphonique dans 10 cm de pyridine est re-25 froidie dans un bain de gLace èt on fait barboter dans la solution de pyridine Tin excès important de diméthylamine. On enlève le bain de glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure» Le mélange est filtré et évaporé à seco Des portions de toluène sont ajoutées et évaporées plusieurs 30 fois pour éliminer les traces de pyridine. Le résidu est l'isomère diamide P-(2-bromo-1-acétoxy-1-méthyléthylJ-NjNjN1,N'-tétra-méthyl—thiophosphonique. Exemple 41 On ajoute 1,5 g de diamide P-(2-bromo-1-acétoxyéthyl)-35 NjHjlf* ,N'-tétraéthylthiophosphonique à deux équivalents de NaOH 2,5 N et on agite à la température ambiante jusqu'à ce que le mélange aqueux soit à peu près neutre. Le mélange est lyophilisé et chromatographié sur 20 g de gel de silice en utilisant un 70 01394 57 2034476 mélange méthanol-chloroforme comme éluant. le produit, obtenu sous la forme d'une huile, est le diamide P-(époxyéthyl) -N, N, Itf ' r N'-tétraéthyl thiophosphonique0 D'autres diamides (-) et (+) P-époxyéthylphosphoniques et thiophosphoniques sont préparés à 5 partir des isomères P-(2-halogéno-1-acétoxy-1-Rg-éthyl) et P-(2- acétoxy-1-halogéno-1-Rg-éthyl)-H,îï,N' ,N'-tétra Rg* ®"*2 phosphoniques et thiophosphoniques d'une manière similaireo Exemple 42 On met en suspension du (+) (1-méthylépoxyéthyl)phos- 3 10 phonate disodique (9,2 g) dans 75 cm d'anhydride acétique, la suspension est agitée à 75°C pendant 2 heures 1/2, refroidie à 25°C, agitée avec 500 cm^ d'éther et filtrée, gâteau de filtration est trituré avec 500 cm d'éther et la matière solide est séparée par filtration et lavée à l'éther. Après séchage du 15 résidu à 40°C sous vide, on obtient le sel disodique du (+) bis-Ci -méthylépoxyé thyl ) pyrophosphonate . Exemple 43 On met en suspension du dichlorure (+) (1-méthylépoxy-éthyl)phosphonique (0,1 mole) dans du benzène anhydre. On ajoute 20 lentement de l'eau (0,1 mole) à la suspension, en agitant tout en maintenant la température du mélange de réaction au-dessous de 10°C par refroidissement externe. Après cessation du dégagement de gaz, le mélange est chauffé à 120°C sous une pression de 50 mm jusqu'à ce qu'on n'observe plus de dégagement de gaze Par évapo-25 ration du solvant, on obtient le dianhydride cyclique de l'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique0 Exemple 44 Du (+) (l-méthylépoxyéthyl)morpholinophosphinate de morpholinium (1,55 g) dans de la pyridine est concentré à sec 30 sous vide et on ajoute au résidu une quantité supplémentaire de 36 cnr de pyridine» On répète trois fois ce processus pour obtenir une dessiccation complète. A la solution sèche résultante du sel d'acide (+) morpholinophosphonique, on ajoute une solution d'acide orthophosphorique à 85 (1,45 cm^) de la tert-butylamine 3 3 35 (1,43 cm ) et 72 cm de pyridine sèche, la solution résultante est agitée pendant 50 heures, après quoi le solvant est éliminé sous vide et le résidu est lavé trois fois avec 20 cm d'eau. Après élimination de l'eau et séchage du résidu, on obtient l'acide 70 01894 58 2034476 (+) P— ( 1 -méthylépoxyéthyl)isohypophosphorique sous la forme d'un sel de pyridine» On fait passer du (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonate de phénéthylammonium (2,59 g) à travers une colonne de résine 5 Dowex 50 (H+) (40 g) entourée d'une chemise d'eau glacée. L'éluant (450 cm^) est immédiatement neutralisé à l'aide de morpholine fraîchement traitée (860 mg), et la solution aqueuse est lyophilisée. Une solution de dicyclohexylcarbodiimide (8,24 g) dans 10 150 cm de t-hutanol est ajoutée goutte à goutte a une solution •Z chauffée au reflux de la matière lyophilisée, 100 cm de t-hutanol, 3 3 ~~ 100 cm d'eau et 2,61 cm de morpholine pendant trois heures. Une fois l'addition terminée, le chauffage au reflux est continué pendant une heure supplémentaire. De mélange de réaction est 15 ensuite refroidi à la température ambiante et on élimine la dicy- clohexylurée par filtration. Le gâteau de filtration est lavé au t-butanol et le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à ce que tout le t-butanol soit éliminé. La solution aqueuse est traitée par extraction trois fois à l'éther et, par lyophilisation de la solu- 20 tion aqueuse, on obtient le sel de morpholine de l'acide (+) (1- méthylépoxyéthyl)morpholinophosphonique. Les isomères (+) et (-) de 25 Rc X » CH, g2 _ c - P - (OR) g R9 R10 où R, Rg, Rg, R10 et X sont tels que définis précédemment, sont préparés à partir de matières connues0 30 Une méthode de préparation de ceux de ces composés dans lesquels la portion contenant de l'oxygène est liée à l'atome de carbone dans la position 1 de la molécule d'acide éthylphospho-nique, consiste à traiter l'acide phosphoreux ou un sel ou ester de l'acide phosphoreux par une cétone (ou l'acétaldéhyde quand Rg 35 est l'hydrogène) substituée par un groupe qui part approprié. L'équation suivante illustre cette méthode de préparation : 70 01894 59 2034476 O O R 0 n ^ |10 ^ CHgR-C-Rg + HP (OR) 2 ; s- C^Rg-C - P(-OR)2 9(10) I 6 5 Dans cette équation, Rg représente un groupe qui part, R^q représente un groupe hydroxy et R et Rg sont tels que définis précédemment. En variante, un halogénure d'acyle substitué .de façon appropriée peut être mis à.réagir avec un phosphite et un (2-Rg-10 acyloxy substitué) phosphonate ainsi obtenu qui est réduit comme par exemple par traitement par le borohydrure de sodium pour donner le dérivé acide (+) ou (-) (1-hydroxy-2-(R^-substitué) éthyl)phosphonique désiré. les acides (-) ou (+) (1,2-disubstitué éthyl )phospho-15' niques de la formule î 0 f CHg-CRg-P-(OR)g Ro R. 20 10 dans laquelle Rg est 0H et R^q est un groupe qui part peuvent être obtenus par réaction de l'acide (1-Rg-vinyl)phosphonique ou d'un sel ou ester de cet acide avec un agent d'halogénation comme un N-halogénoacétamide. 25 En variante, l'acide vinylphosphonique ou son sel ou ester peut être traité par un réactif qui ajoutera une portion contenant de l'oxygène et un groupe qui part sur la double liaison du radical vinyle. Par exemple, un acide vinylphosphonique disubstitué dans lequel les substituants contenant de l'oxygène 30 sont des radicaux hydroxy, alcanoyloxy ou trihalogénométhyl-alcanoyloxy peuvent être préparés en traitant l'acide vinylphosphonique ou son sel ou ester par un peracide alcanoïque et un acide minéral anhydre ou par un acide trihalogénométhyl-alcanoïque approprié en présence d'un peracide comme l'acide- perbenzoïque. 35 Quand le groupe qui part est un halogène et le substituant contenant de l'oxygène est fixé à la position 2, on prépare le composé en traitant un vinylphosphonate par une solution aqueuse d'un agent d'halogénation comme par exemple le U-bromosuccinimide et 70 01894 60 2034476 l'acide sulfurique aqueux ou d'autres agents d'halogénation fonctionnellement équivalents bien connus de l'homme de l'art. Quand le groupe qui part est un radical amino substitué, on prépare le composé par réaction d'un (1-Rg-vinyl)phosphonate 5 avec un agent d'halogénation approprié comme le brome dans le chloroforme en présence d'une aminé primaire appropriée, -^e produit intermédiaire (amino primaire-1-Rg-aziridinyl)phosphonate ainsi obtenu est ensuite hydrolysé par traitement par un acide aqueux pour donner le (1-(aminoprimaire)-2-hydroxy-1-Rg-éthyl)phosphonate 10 désiré « Les esters (-) ou (+) (1,2-disubstitué)éthylphosphoni-ques sont transformés en l'acide ou en un sel par traitement pendant jusqu'à 24 heures par un acide, comme un acide minéral, et ensuite neutralisation par une base comme une aminé ou un oxyde 15 de métal alcalin ou alcalino-terreux, un carbonate, etc... Le sel résultant peut être transformé en l'acide par utilisation d'un échange d'ions. Pour transformer l'acide (-) ou (+) (1,2-disubstitué) éthylphosphonique ou un ester ou sel de cet acide en dérivé 20 thio, la fonction hydroxy est d'abord acylée et ensuite mise à réagir avec PgS^o . Le mélange d'isomères (+) et (-) de 0 t 25 ®2 " ®6 " r " '0H>2 ®9 R10 ou des sels correspondants peut être dédoublé comme décrit précédemment pour les acides époxyéthylphosphoniques, par traitement 30 par une base optiquement active ou par toute autre méthode de dédoublement décrite ici ou connue de la technique antérieure. Il est préférable, toutefois, de faire réagir les isomères mélangés de l'acide (1,2-disubstitué)éthylphosphonique ou de son sel avec une aminé optiquement active comme la (-) quinine, la (-) bruci-35 ne, la (+) a-phénéthylamine, etc... En variante, le racémate de l'acide (1,2-disubstitué-1-Rg-éthyl)phosphonique peut être traité par une base comme l'hydroxyde de sodium pour élimination du groupe qui part et 70 01894 61 2034476 formation du cycle époxyde0 Le racémate correspondant de l'acide (1 -Rg-époxyéthyl)phosphonique ainsi formé est ensuite dédoublé à l'aide d'une hase optiquement active ou par une autre méthode» Quand on traite des esters, ils sont désestérifiés avant 5 le traitement par une hase optiquement active. Les sels des composés sont transformés en l'acide par échange d'ions. XJn acide (1-Rg-vinyl)phosphonique est préparé a partir d'isomères mélangés, de racémate ou d'isomères dédoublés d'acides 10 (1,2-disubstitué-1-Rg-éthyl)phosphoniques, sels ou esters par la réaction représentée ci-dessous : O 1 Acylation . f * CHgRg - CR^Rg - P - (OR) g 2 Réduction ^ 15 3 Echange d'ions > CïL) = CRg - P03H2 .où R, Rg, Rg et R1q sont tels que définis précédemment. Quand OR représente un ester, le composé est chauffé 20 pendant toute une nuit à 100°C dans un acide minéral pour donner l'acide ou sel si l'acide minéral est neutralisé. L'acide ou sel est acylé, par exemple par mélange avec un excès important de bromure d'acétyle. Le produit acylé est combiné avec de l'eau froide, agité pendant une demi-heure et deshydraté. Le résidu est 25 dissous dans un alcanol inférieur, on ajoute un poids égal de poudre de zinc ou d'un autre métal réducteur et le mélange est chauffé au reflux pendant une heure pour former l'olégine. Si on le désire, l'ester peut être mis à réagir comme ci-dessus et est ensuite desestérifié par des méthodes connues de l'homme de l'art. 30 Les sels de (1-(alcoyle inférieur)vinyl)phosphonates peuvent être transformés en l'acide par échange d'ions. L'acide vinylphosphonique utilisé ici comme matière de - —départ peut être préparé en utilisant des techniques utilisées par R. Rabinowitz, J. Org. Chem. 2975-2978 (1963). Le composé acide 35 (l-méthylvinyl)phosphonique peut être préparé comme décrit par B. A. Arbuzov et autres, Izv. Akad„ HaùK, URSS, Otd. Khim. NaùKo, 675-83 (1963). L'acide vinylphosphonique ou son sel peut être ensuite 70 01894 62 2034476 époxyde en acide (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique ou sels gui sont dédoublés, de préférence à l'aide d'une aminé optiquement active et séparés au moyen des différences dans les propriétés physiques. Quand on désire transformer les esters de la présente 5 invention en tin sel (-) ou (+) (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique, on peututiliser la méthode suivante. Quand R et/ou R^ dans la formule I ci-dessus sont des portions alcényles, alcynyles ou aralcoyles, la méthode préférée pour les éliminer est l'hydrogénolyse. 10 Quand R et/ou R^ dans la formule I sont des radicaux alcoyles inférieurs ou aryles, la méthode préférée pour éliminer ces groupes est l'irradiation par des rayons ultraviolets en présence d'une base ou l'hydrolyse alcaline. Les esters d'aryles et d'alcoyles substitués sont de 15 préférence hydrolysés par une base comme un hydroxyde ou oxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux. Comme on le comprendra d'après la description précédente de la présente invention, on obtient les sels des monoesters en traitant le monoester d'acide (-) ou (+) (1-Rg-époxyéthyl)-20 phosphonique par une base inorganique ou organique en solution • aqueuse ou éthanolique aqueuse. De cette manière, tout sel monobasique désiré est obtenu avec la base appropriée. Les diesters de' la présente invention sont utiles aussi comme produits intermédiaires dans la préparation de dérivés mono-25 amides des acides (-) et (+) (i-Rg-époxyéthyl)phosphoniques et des sels. Ainsi, les diesters peuvent être hydrolysés par traitement par un alcali pour donner le monoester qui par réaction avec le chlorure de thionyle est transformé en chlorure de monoester, ce dernier produit par réaction avec une aminé forme le monoester-30 monoamide qui par hydrolyse à l'aide d'un alcali comme l'hydroxyde de sodium forme un sel du monoamide0 La préparation de mélanges racémiques des acides (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique s et leurs dérivés ne fait pas partie de la présente invention, mais fait l'objet d'une autre demande de 35 brevet Les racémates peuvent être préparés comme suit : Ao Une solution de 4,4 g d'acide vinylphosphonique dans 70 01894 63 2034476 "Z 25 cm d'eau est agitée et chauffé à 55°G au bain-marie bouillant tandis que le pH est r.églé à 5,6 à l'aide d'hydroxyde d'ammonium concentréoA cette solution, on ajoute 400 milligrammes de tungs- 3 tate de sodium et ensuite on ajoute goutte à goutte 4,2 cm d'eau 5 oxygénée à 30 °/°o Une fois l'addition terminée, on ajoute encore 4,2 cm d'eau oxygénée à 30 $ et le mélange est agité à 50-55°C pendant une heure et demieo Le mélange est évaporé sous vide à la température ambiante pour donner le sel d'ammonium de l'acide époxyéthylphosphonique. Le résidu est dissous dans du méthanol 10 bouillant, une petite quantité de matières insolubles est éliminée 3 par filtration et on ajoute 8 cm de dicyclohexylamine en agitante Le mélange est ensuite évaporé à sec sous vide. Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange acétone-méthanol et séché sous vide pour donner 6,5 g du sel de dicyclohexylamine de l'acide 15 époxyéthylphosphonique, point de fusion 183-184°C. Quand on répète ce mode opératoire, et que la solution aqueuse est neutralisée à l'aide de diméthylamine, de triéthylamine ou de pyridine, on obtient 1'époxyéthylphosphonate de dimé-thylammonium, de triéthylammonium et de pyridinium, respectivement. 20 On obtient le même résultat quand on répète le mode opératoire précédent en utilisant une quantité équimolaire de-vanadate de potassium ou de molybdate d'aluminium comme catalyseur au lieu du tungstate de sodium. B. On dissout 5 g d'acide (1-méthylvinyl)phosphonique dans 3 25 25 cm d'eau et on ajoute goutte à goutte de l'hydroxyde d'ammonium concentré jusqu'à un pH de 5,8. A cette solution, on ajoute 400 milligrammes de tungstate de sodium et le mélange est agité et chauffé au bain-marie bouillant à 53°G. Une addition goutte à •Z goutte de 4,2 cm d'eau oxygénée à 30 $ fait monter la tempéra- 3 30 ture à 68°C0 Apres plusieurs minutesf on ajoute encore 4,2 cm d'eau oxygénée à 30 5» et le mélange de réaction est agité et chauffé à 57°C pendant une heure. Le mélange est ensuite séché par congélation pendant toute une nuit pour donner le sel d'ammonium de l'acide (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique. Le sel d'am-35 monium est dissous dans du méthanol bouillant, on filtre pour éliminer une petite quantité de matieres insolubles et on ajoute 3 3 au filtrat 8 cm de dicyclohexylamine dans 5 cm de méthanolo Le mélange est évaporé à sec sous video ^e résidu est dissous dans 70 01894 64 2034476 du méthanol bouillant, traité au charbon de bois et on fait bouillir le filtrat à un petit volume sous la pression atmosphérique,, Au refroidissement, une matière solide cristallise à partir de la solution, la matière solide est séparée par filtration, 5 lavée au méthanol froid et à l'éther et séchée sous vide à la température ambiante pour donner 4,8 g du sel de dicyclohexylamine de l'acide (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique, point de fusion 195-196°C, En répétant ce mode opératoire avec 0,655 mole de 10 (l-méthylvinyl)phosphonate d'cc-picolinium et de (1-méthylvinyl)-phosphonate d,aluminium, on obtient les sels d'oc-picoline et d'aluminium de l'acide (l-méthylépoxyéthyl)phosphonique. En remplaçant le (1-méthylvinyl)phosphonate ci-dessus par 0,655 mole de vinylphosphonate de monobenzylammonium, on 15 obtient le sel de monobenzylammonium de l'acide époxyéthylphosphonique . Quand on répète le mode opératoire ci-dessus et qu'on neutralise la solution aqueuse à l'aide de diméthylamine, de triéthylamine ou de pyridine, on produit le (1-méthylépoxyéthyl)-20 phosphonate de diméthylammonium, de triéthylammonium et de pyridinium, respectivement. On obtient le même résultat quand on répète le mode opératoire précédent en utilisant une quantité équimolaire de vanadate de potassium ou de molybdate d'aluminium au lieu du 25 tungstate de sodium 0 Quand on répète le mode opératoire ci-dessus en utilisant l'acide (1-éthylvinyl)phosphonique et l'acide (1-propyl-vinyl)phosphonique à la place de l'acide (1-méthylvinyl)phosphonique, on obtient les sels d'ammonium et de dicyclohexylamine du 30 (1-éthylépoxyéthyl)phosphonate et du (1-propylépoxyéthyl)phosphonate, respectivement. les méthodes de préparation des acides (1-Rg-époxyéthyl)-phosphoniques et de leurs dérivés décrites spécifiquement ici sont spécialement utiles pour la préparation de ces produits. En 35 variante, d'autres méthodes déjà connues pour la synthèse des époxyphosphonates peuvent être utilisées pour leur préparation. 70 01894 65 2034476 REVENDICATIONS 1 - Un procédé selon lequel on sépare les diastéréomères d'un acide (1-Rg-époxyéthyl)phosphonique où Rg est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou d'un dérivé d'un tel acide et 5 on recueille le diastéréoisomère acide phosphonique possédant une activité antibactérienne « 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on sépare les diastéréomères d'un acide (1-Rg-époxyéthyl)-phosphonique où Rg est de l'hydrogène ou un radical alcoyle infé- 10 rieur et d'un composé formant un sel optiquement actif et on recueille un sel d'un énantiomère de cet acide (1-Rg-époxyéthyl)-phosphonique. 3 - Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on recueille le sel énantiomère de l'acide (-) époxyéthyl- 15 phosphonique. 4 - Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu1on recueille le sel énantiomère de l'acide (+) 1-méthyl-époxyéthylphosphonique. 5 - Un procédé selon lequel on sépare un sel diastéréo-20 mère d'un mélange de sels diastéréomères d'un acide (1-Rg-époxyéthyl) phosphonique ou d'un dérivé d'un tel acide, on recueille le diastéréomère de l'énantiomère possédant une activité antibac-térienne et on transforme ce diastéréomère, en un dérivé énantiomère de formule : 25 Rg X y dans laquelle Rg représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle y \z inférieur, X représente de l'oxy- 0 - gène ou du soufre, Y et Z repré sentent des radicaux identiques ou différents choisis parmi R 30 -OR, -SR, -NR1R„, -NR-CH-C0oH, -NR-OR, -NR-ITR1ROJ NR-1T=CR.,R0, m 1 2 X | . 1 20 12 î t f » -BR-C-NR.jRg, -NH-C-XR, -NH-C-WR^g, -N=C=X» -0-C-R, ou un halogène où R = H ou un radical d'hydrocarbure, R^ et Rg représentent de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure, alcoxy ou acyle. 35 6 - Un procédé selon la revendication 5» caractérisé en 70 01894 66 2034476 qu'on obtient un sel de l'acide (-) époxyéthylphosphonique. 7 - Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on obtient un sel de métal ou d'amine. 8 - Un procédé selon la revendication 5» caractérisé en 5 ce qu'on obtient un ester labile de l'acide (-) époxyéthylphosphonique o 9 - Un procédé selon la revendication 5» caractérisé en ce qu'on obtient un sel de l'acide (+) (l-méthylépoxyéthyl)phos-phonique» 10 10 - Un procédé selon la revendication 9» caractérisé en ce qu'on obtient un sel de métal ou d'amine. 11 - Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on obtient un ester labile de l'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl) phosphonique. 15 12 - Un procédé selon lequel on forme un diastéréomère d'un isomère optique d'un composé de formule : X * (*y*9 ^6*10—PC 20 Z1 oh l'un des substituants Rg et R^q est un groupe qui part et l'autre est un substituant hydroxy ou un substituant oxygéné fonctionnellement équivalent qui subira xme cyclisation pour former le noyau d'époxyde; X est 0 ou S; Rg est de l'hydrogène 25 ou un radical alcoyle inférieur; et représentent -OR, -SR, -NRjRg ou xin halogène; R représente de l'hydrogène ou xm radical d'hydrocarbure, R^ et R^ représentent chacun de l'hydrogène, xm radical d'hydrocarbure ou un radical alcoxy ou acyle; et lexirs sels; avec la condition que l'un au moins des substituants et 30 Z,j soit -OR ou -SH; par réaction d'un mélange d'isomères optiques avec un composé formant un sel optiquement actif et séparation et recueil du diastéréomère» 13 - Un procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le composé formant le sel est la quinine. 35 14 - Un proeédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le composé formant le sel est la (+) ou (-) a-phénéthylamine o 15 - Un procédé selon la revendication 12, caractérisé 70 01894 t 67 2034476 en ce que et sont OH; le groupe qui part est un halogène et l'autre des substituants Rg et R^q est un radical hydroxy ou acyloxy; X est de l'oxygène et Rg est de l'hydrogène ou le radical méthyle 16 - Un procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on fait réagir un énantiomère de formule : R_ R X ir «9 >10 i CH2 CRg 10 Z1 dans laquelle l'un des substituants Rg et R^q est tin groupe qui part et l'autre est un radical hydroxy ou acyloxy avec une base pour former un cycle époxyde; X est O ou S; Rg est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; Y^ et Zj représentent -OR, -SR, 15 -NB..JRg ou 1111 halogène; R représente de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure; R^ et R2 représentent chacun de l'hydrogène, un radical d'hydrocarbure ou un radical alcoxy ou acyle, et les sels de ceux de ces composés dans lesquels l'un au moins des substituants Y.j et est -OH ou -SH et des dérivés cycliques quand Y^ 20 et Z^ sont reliés par le résidu d'un dérivé polyfonctionnel d'hydrocarbure. 17 - Un procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le groupe qui part est un groupe halogéno0 18 - Un énantiomère de l'acide (1-Rg-époxyéthyl)phos-25 phonique de formule : % E6 / _ "D c —c 'V z 30 dans laquelle Rg représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, X représente de l'oxygène ou du soufre, Y et Z représentent des radicaux identiques-ou différents choisis parmi -OR, R t -sr, -m^rg, -iffi-ch-gogh, -hr-0r, -ïïr-hr^, -nr-n=cr1 rg, m XX 0 -MR-0-NR.Ro , -U-C-XR, -Ïî-C-MLR0 , -N=C=X , -0-C-R , -Ef, ou un 1 2 ' H ' h 12' 3 halogène, R représente de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure, Rj et Rg représentent chacun de l'hydrogène, un radical 70 01894 , 68 2034476 d'hydrocarbure ou un radical alcoxy ou acyle, et les sels de ceux de ces composés dans lesquels l'un au moins des substituants Y et Z est -OH ou -SH, et des dérivés cycliques quand Y et Z sont reliés entre eux par le résidu d'un dérivé polyfonctionnel d'hy-5 drocarbure. 19 - Un sel pharmaceutiquement acceptable de l'énantiomère selon la revendication 18. 20 - les sels de métaux ou d*aminés de l'énantiomère selon la revendication 18 où Rg est de l'hydrogène ou le radical 10 méthyle, X est de l'oxygène et Y et Z sont OR, avec la condition que l'un au moins des substituants Y et Z soit OH. 21- Un composé selon la revendication 20, dans lequel Y et Z sont tous deux 0H. 22 - Un sel d'un composé selon la revendication 21 . 15 23 - Un sel de métal d'un composé selon la revendica tion 21 « 24 - Un ester d'un composé selon la revendication 18, où l'un au moins des radicaux Y et Z est biologiquement labile. 25 - Un ester selon la revendication 18, dans lequel 20 l'un au moins des substituants Y et Z représente un radical acyloxyalcoyle inférieur. 26 - Un ester selon la revendication 25, dans lequel X est de l'oxygène, Rg est de l'hydrogène et les radicaux Y et Z sont tous deux des radicaux acétoxyméthyles ou pivaloyloxyméthyle. 25 27 - Un ester selon la revendication 25, dans lequel X est de l'oxygène, Rg est le radical méthyle et les radicaux Y et Z sont tous deux des radicaux acétoxyméthyle ou pivaloyloxyméthyle,, 28 - Un énantiomère de formule : 30 % r6 ? C C — P P A P C ou 35 *6 *2 C G 70 01894 69 2034476 X * P opo5(r3)2 K 5 oïl Rg est de l'hydrogène ou ion radical alcoyle inférieur; X est de l'oxygène ou du soufre; A est -O-, -S-, -f-N- ou -HR-; Z| est OR, -SR, -NR.jRg ou un halogène, R est de l'hydrogène ou un radical d1 hydrocarbure, R^ et Rg sont chacun de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure, alcanoyle inférieur ou benzoyle, R^ est de l'hy-10 drogène, xm métal alcalin ou alcalino-terreux ou un radical alcoyle inférieur. 29 - Un énantiomère d'acide (l-Rg-époxyéthyl)phosphoni-que selon la revendication 28, où. Rg est de l'hydrogène ou le radical méthyle, 15 30 - Un énantiomère selon la revendication 29, dans le quel chacun des substituants X, A et est de l'oxygène. 31 - Des sels optiquement actifs de composés formant des sels et d'un acide (l-Rg-époxyéthyl)phosphonique racémique, où Rg est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. 20 32 - Un produit selon la revendication 31, qui est un sel d'une base azotée. 33 - Un produit selon la revendication 31 qui est un sel d'amine0 34 - Un produit selon la revendication 18 qui est un 25 sel de l'acide (-) époxyéthylphosphonique. 35 - Un produit selon la revendication 18 qui est un ester de l'acide (-) époxyéthylphosphonique. 36 - Un produit selon la revendication 18 qui est un sel de l'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique0 30 37 - Un produit selon la revendication 18 qui est un ester labile de l'acide (+) (1-méthylépoxyéthyl)phosphonique. 38 - A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 18 à 37. 39 - les compositions pharmaceutiques contenant au moins 35 un composé selon la revendication 38, conditionné au poids médicinalo ou =2 C R,