FR 2051542 A1 19710409 FR 7017839 A 19700515 70 17839 -1- 2051542 La présente invention concerne une nouvelle série de composés chimiques ayant des propriétés pharmacologiques bénéfiques. Plus particulièrement, 1'invention concerne des dérivés de 2-(4-aryl-1-pipérazinyl)-bicyclo[3 > 3,1]nonane-9-coes qui possèdent d1 avantageuses caractéristiques pharmacologiques. les composés selon la présente invention peuvent être représentés par la formule de structure générale : 10 /T-\ -N N- w -R 1 15 où R est un radical aryle ou aryle substitué et R est un radical aryle ou aryle substitué ou alkyle. De préférence, dams les composés selon la présente invention, le radical aryle est un radical phényle ou un groupe phényle substitué et le radical alkyle est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone„ 20 On prépare commodément les composés selon la présente inven tion par une réaction d'addition sur le groupe carbonyle. la préparation de ces composés peut se représenter par l'équation suivante 25 rx. -R Rl Y 30 Dans cette équation, T est un métal monovalent ou un halogénure de magnésium. Bien que les conditions réactionnelles ne soient pas considérées comme critiques,il est bénéfique de combiner les réactifs dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles et de maintenir ces réactifs entre le voisinage de la température am-35 biante et le reflux. On peut isoler les nouveaux composés selon la présente invention sous la forme des bases libres et on les fournit de préférence 70 17839 -2- 20515^2 sous la forme des sels d'addition d'acides. Il est avantageux de former des sels acceptablës au point de vue pharmacologique et convenant pour l'incorporation dans des médicaments. On peut former des sels d'addition d'acides satisfaisants, non toxiques, hydroso-5 lubies, à partir d'acides minéraux comme par exemple les hydracides halogénés ou l'acide sulfurique, ou à partir d'acides organiques comme l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide tartrique, et " d'autres acides similaires. La préparation de ces sels d'addition d'acides est décrite dans les exemples détaillés qui suivent efcn'est 10 donc pas examinée dans le présent paragraphe. Les composés selon la présente invention ont fait preuve de propriétés pharmacologiques avantageuses.•De façon surprenante, ces composés ont fait preuve d'une activité d'agent tranquillisant. En outre, ces composés ont présenté une période étonnamment prolon-15 gée d'activité après leur administration. •. On peut commodément préparer des médicaments comprenant au moins l'un des nouveaux composés selon la présente invention comme ingrédient actif, sous la forme de la base libre ou sous la forme de son sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaco™ 20 logique. Ces médicaments peuvent être avantageusement préparés en combinant 18 ingrédient actif avec un véhicule- ou excipient pharmaceutique, ce qui comprend des composants choisis parmi les charges, les supports, les agents dfallongement, les excipients, etc. utilisés généralement dans les formulations de produits pharmaceutiques. 25 On peut préparer des médicaments à l'état solide sous la forme de comprimés? de capsules ou de suppositoires, ou à l'état liquide sous forme de solutions ou de suspensions « On peut fournir des formes dosées convenant pour une administration orale, rectale, parentéraie ou pour un autre mode commode d'administration. Le véhicule phar-30 maceutique peut également inclure des diluants usuels ou des additifs habituels pour la production de comprimés comme de la poudre de cellulose, de 1'amidon de maïs? du lactose, du.talc et les adjuvants utilisés selon les pratiques pharmaceutiques usuelles de fabrication. Les doses unitaires (un poids particulier, en mg ou en g) 35 de l'ingrédient actif dans le médicament peuvent varier de façon à ce qu'une quantité adéquate soit présente, de manière à produire une dose thérapeutique voulue sans effet secondaire inopportun, et 70 17839 -3- 2051542 aussi de façon à permettre une variation satisfaisante des doses administrées. On considère habituellement une dose comme étant le rapport entre le poids de l'ingrédient actif administré et le poids du corps du patient, et l'on exprime habituellement cette dose en 5 " mg par kg. La quantité d'ingrédient actif administrée à un patient à sang chaud se situe avantageusement entre environ 0,01 et 0,5 g par jour. On peut faire varier cette quantité selon la dose thérapeutique désirée. 10 Puisque la dose unitaire administrée à un moment donné et la dose voulue vont varier selon l'animal à traiter, il est souhaitable d'incorporer l'ingrédient actif dans des médicaments sous une forme qui soit aisément administrée et en une quantité qui permet une souplesse de la dose unitaire donnée à un moment particulier. Avanta-15 geusement, le médicament va contenir entre environ 1 et 75 f° d'ingrédient actif et de préférence entre environ 1 et 50 % de cet ingrédient actif. Dans le cas du pourcentage le plus élevé d'ingrédient actif, le comprimé, la pilule, etc., ont une dimension tellement faible qu'ils deviennent difficiles^ manipuler. Cette quantité d'in-20 grédient actif peut être incorporée dans toute dimension convenable de comprimés, de capsules, de pilules, etc. Par exemple, on peut préparer un comprimé dont le poids se situe entre environ 200 et 800 mg. Sous une autre forme, on peut utiliser une capsule dont le poids est compris entre environ 700 et 1000 mg. 25 On peut préparer une dose unitaire en combinant l'ingrédient actif, selon les quantités décrite^ ci-dessus, avec un véhicule pharmaceutique approprié selon les techniques pharmaceutiques acceptées. La présente invention se comprendra davantage par référence 30 aux exemples suivants qui décrivent des composés particuliers, leur procédé de préparation et l'évaluation de l'activité pharmacologique de ces composés. Ces exemples représentent certains composés de la présente invention et ne sont pas destinés à limiter le cadre de l'invention. 70 17839 2051542 EXEMPLE 1 A. 2-( 4-phényl-1 -•pipérazinyl)-9-phénylbicyclo |~5,3» 1 lnonane-9-ol On prépare une solution de bromure de phénylmagnésium dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre en ajoutant 23»6 g (0,15 mole) 5 de bromobenzène à 3,7 g (0,15 atome-g) de magnésium et 200 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite 15 g (0,05 mole) de 2-(4-phényl-1-pipérazinyl)-bicyclo[3,3>1]nonane-9-oîie dans 350 ml d'éther anhydre et 150 ml de THF anhydre. On agite la solution au reflux en atmosphère d'azote durant 16 heures environ. On ajoute à la solu-10 tion refroidie une solution de 10 g de NH^Cl dans 200 ml d'eau. On distille le tétrahydrofuranne et l'éther et l'on fait passer par extraction le mélange restant dans du chloroforme. On concentre sous vide l'extrait après déshydratation et l'on met le résidu solide en suspension dans du pentane. On recueille par filtration le 15 produit en suspension ; la quantité obtenue est de 17,3 g d'un solide rose clair dont le point de fusion est de 138 à 140°C. Une recristallisation dans un mélange de benzène et d'hexane donne 11,0g ie produit dont le point de fusion est de 142 à 143°C ; V GHC13 3595 cm-1 (OH libre) ; 3400 cm-1 (OH lié). max. 20 Analyse : Calculé pour C^H^N^O : N, 7,45 ^ Trouvé : ÎT, 7»47 % B. Chlorhydrate de 2-(4-phényl-1-pipérazinyl)-9-phénylbicyclo f3,3.11-nonane-9-ol 25 On dissout un échantillon pesant 10,5 g de 2-(4-phényl-1-pi-_ pérazinyl)-9-phénylbicyclo[3,3»1]nonane-9-ol dans 250 ml d'éther et 125 ml d'acétate d'éthyle et l'on traite avec 7,7 ml de solution 3,2 ÎT de HC1 dans l'alcool isopropylique. Le produit obtenu pèse 11,0 g ; son point de fusion est compris entre 203 et 207°C (avec 30 décomposition). Des recristallisations dans le méthanol aqueux donnent un sel anàlytiquement pur ; quantité obtenue : 3»2 g ; point de fusion 248,5 à 249°C (avec décomposition). Analyse : Calculé pour C25E32®2° ' HC1 : 01' 8,60 * ' 6,78 ^ 35 Trouvé : Cl, 8,67 % ; N, 6,75 % ■ 70 17839 -5- 2051542 Par concentration du. filtrat, on isole une seconde récolte dont le poids est de 5,3 g et qui fond à environ 200°C. On pense que cette récolte comprend un isomère géométrique du produit à point de fusion plus élevé. 5 EXEMPLE 2 Chlorhydrate de 2-(4-T>hényl-1-pi'pérazinyl)-9-niéth.ylbicyclor5,3.11-nonane-9-ol A une solution de 2-(4-phényl-1-pipérazinyl)-bicyclo[3,3»1"]-nonane-9-one (7,0.g ; 0,023 mole) dans du tétrahydrofuranne anhydre 10 on ajoute 5 équivalents de méthyllithium dans de l'éther. On maintient le système sous azote et à l'abri de l'humidité. On agite la solution durant 4 heures, on la verse sur de l'eau glacée et on laisse reposer une heure. On isole le produit par extraction à l'aide de chloroforme et on le purifie sous forme du chlorhydrate 15 (point de fusion 300°C après recristallisation dans l'éthanol aqueux) quantité obtenue 3,3 g ;V 3600 cm-^ (0H libre) °s 3300-3500 J IH3r2Ct cm- (OH lié) ; et pas d'absorption à 1715 cm" (absence de cétone). Analyse : .Calculé pour C^H^^O , HC1 : C, 68,45 7° ; H, 8,90 fo H", 7,98 20 Trouvé - : C, 67,83 $> \ H, 8,93 1" ; F, 7,74 1° EXEMPLE 5 Chlorhydrate de 2-r4-(4-fluoro-phényl)-1 -T>iT)érazinyll-9-x>hényl"Dicy-clo f 3,3,11nonane-9-ol A une solution, soumiseà agitation, de 18,1 g (0,1 mole) de 25 bromure de phényl-magnésium dans du tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute une solution de 16,4 g' (0S051 mole) de 2-[4-(4-flu.orophényl)-1-pipérazinyl]~bicyclo[3,3,1]nonane-9-one dans du tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe le mélange au reflux durant 3 heures. On détruit le complexe à l'aide d'une solution saturée de KH^Cl. On 30 ajoute du sulfate de magnésium et du charbon et l'on agite le mélange durant 15 minutes. On filtre le mélange et l'on concentre le filtrat sous vide jusqu'à obtention-d'une huile, ce qui donne 18,2 g» " CHC13 absorption : 3600 cm-1 (OH libre) ; 3200-3500 cm-1 (OH lié) ; max> pas de (C=). 35 On transforme la base en chlorhydrate dans du 2-propanol aqueux. Une recristallisation dans du méthanol aqueux donne 6,7 g de produit dont le point de fusion est de 227 à 228°C (avec déoom- i i 70 17839 -6- 2051542 position). Analyse : Calculé pour , HC1 : C, 69,66 f • H, 7,48 f» ; 6,50 f> Trouvé : C, 68,60 % ; H, 7,62 f> ; N, 6,43 f> 5 EXEMPLE 4 ' 2- ( 4-phényl-1 -pipérazinyl)-9- ( 4-fluorophényl)bicyclo f5.3.1 lnonane-9-ciL A une solution de 25,75 g (0^13 mole) de bromure de p-fluorophényl-magnésium, préparée à partir de 22,6 g (0,13 mole) de para-fluorobromobenzène et de 3,1 g (0,13 ato- 10 me-g) de magnésium dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 12,85 g (0,043 mole) de 2-(4-phényl-1-pipérazinyl)-bicyclo- [3>3»1]nonane-9-one dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On maintient le système sous atmosphère d'azote à l'abri de l'humidité. On agite le mélange durant 12 heures. On détruit le complexe à 15 l'aide d'une solution saturée de NH^Cl. On recueille par filtration les sels minéraux et on les-lave avec CHCl_bouillan.t. On concentra 3 le filtrat sous vide jusqu'à obtention d'une huile rose saumon. On reprend l8huile dans de l'heptane bouillant et l'on filtre à travers des couches de charbon actif et d'adjuvant de filtration» 20 Au refroidissement, il se forme un précipité solide qui donne 4,1 g. On obtient une seconde récolte de 2,4 g en concentrant le filtrat jusqu'à environ 100 ml et en refroidissant. On combine les deux récoltes et on les fait recristalliser dans le méthanol pour obtenir 4 g d'un solide cristallin blanc ; point de fusion 182 à 185°C ; 25 V 3600 cm * (OH libre) ; large bande centrée à 3390 cm™' (OH ïïiSjùZo lié) ; pas à*absorption dans la région de C=0 (absence de cétone). Analyse : - ■ ■ rj..-. Calculé pour C^E^ï^O : Cs 76, 11 fa ; H, 7,92 f> ; ET, 7,10 f> Trouvé . ; C, 75,97 % ; H, 7,91 % I N, 7,34 $> Activité motrice spontanée (AHS) On détermine 18effet des composés selon la présente invention sur lsactivité motrice spontanée en opérant sensiblement selon le mode opératoire de Kinnard, W.J. et ses collaborateurs, comme indiqué 35 dans,5J. Phana. Exptl. ïïherap.5', 121 g354 (1957). On administre séparément par voie intrapéritonéale à des doses graduées les composés de la présente invention à titre d'ingrédient actif à des groupes 70 17839 -7- 2051542 séparés de souris. On observe une diminution de l'activité motrice spontanée dans le cas des composés de la présente invention à une dose de 3*16 mg/kg et à des doses supérieures. ' EXEMPLE 6 5 Activité motrice coordonnée (AMC) On détermine l'effet des composés selon la présente invention sur l'activité motrice coordonnée en opérant sensiblement selon le mode opératoire de Dunham, U.W. et ses collaborateurs,comme indiqué dans"J. Am. Pharm. Assn." (Scientific Edition), 46: 208 (1957). On 10 administre séparément les composés de la présente invention, à titre d'ingrédient actif, par voie intrapéritonéale à des doses graduées à des groupes séparés de souris. On observe une perte de l'activité motrice coordonnée avec les composés selon la présente invention "dans les essais sur des animaux à une dose de 3»16 mg 15 d1ingrédient actif par kg et à des doses supérieures. EXEMPLE 7 On soumet les composés de la présente invention à une évaluation- de la sélectivité de leur action en opérant selon le mode opératoire de Kinnard, W.J. et ses collaborateurs, comme indiqué .dans 20 '0". Pharm. Exptl. Therap/'. 121 ;554 (1957). On détermine un. rapport entre la dose efficace moyenne D^q pour l'activité motrice coordon née et la dose efficace moyenne I®^q pour l'activité motrice sponta née à partir de valeurs provenant d'essais effectués selon les exem pies 5 et 6. Pour cette comparaison, les animaux utilisés^ sont des 25 rats et l'ingrédient actif est administré par voie intrapéritonéale On observe que le rapport entre la dose efficace moyenne pour l'activité motrice coordonnée et la dose efficace, moyenne DE^q pour l'activité motrice spontanée, dans le cas dés composés selon la présente invention,est 2à5 fois aussi élevé que dans le cas des pro 30 duits classiques que sont la chlorpromazine, le chlordiazépoxyde, le phénobarbital et le méprobamate. EXEMPT/F! 8 Réflexe conditionné de fuite On établit l'effet des composés selon la présente invention 35 " sur le réflexe conditionné de fuite en opérant sensiblement selon le mode opératoire de Warner, J. comme indiqué dans"J. G-enet. Psychol." 41 '.51 "(1930). On administre séparément ■ les composés de la 70 17839 -8- 2051542 présente invention, .par voie orale et en doses graduées, à titre d'ingrédient actif, à des-groupes séparés de rats. On compare les composés selon la présente, invention à url composé classique, la chlorpromazine, et l'on observe que les composés selon l'invention 5 bloquent efficacement le réflexe conditionné de fuite à une dose correspondant au composé classique. 70 17839 -9- 2051542 REVENDICATIONS 1. Un dérivé de bicyclônonanone, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés répondant à la formule : / \ /Hx—_N N jR \_/ 10 (où R est un groupe aryle ou aryle substitué, et R1 est un groupe âryle, aryle substitué ou alkyle inférieur, le substituant fixé sur le groupe aryle étant un atome d'halogène) et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique. 2. Un dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 15 s ' agit du 2- ( 4-phényl-1 -pipérazinyl) -9-phénylbicyclo [3)3,1 Jnonane-- 9- ol. 3. Un dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-(4-phényl-1-pipérazinyl)-9-méthylbicyclo[3,3,1]nonane-9-ol. 20 4. Un dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce quril s'agit du 2-[4-(4-fluorophényl)-1-pipérazinyl]-9-phénylbicyclo[3,3,11-nonane> 9- ol. 5. Un dérivé selon la revendication 1? caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-(4-phényl-1-pipérazinyl)-9-(4-fluorophényl)bicyclo- 25 [3,3» 1 ]nonane-9-ol. 6. Un médicament ayant un effet tranquillisant sur un animal à sang chaud, caractérisé en ce que ce médicament est un composé selon la revendication 1. 7. Un médicament selon la revendication 6} caractérisé par 30 la présence d'une dose efficace comprise entre environ 0,01 et 0,5 g d'un composé selon la revendication 1. 8. Une composition thérapeutique sous forme de doses unitaires, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 1 à 75 ^ en poids d'un ingrédient actif qui est un composé selon la revendication 1 35 et entre environ 99 et 25 i° en poids d'un véhicule pharmaceutique approprié.