FR 2051526 A1 19710409 FR 7017446 A 19700513 70 17446 -1- 2Q5152S îa présente invention concerne de nouveau eosposés répondant à l'une des formules suivantes : 10 (où chacun des symboles X, identiques ou différents, représente 15 un atome de chlore ou de fluor, R' représente un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène et R représente un groupe méthylène (-CH2-) ou un groupe cétone (>C=0)) ; 20 25 II (où R' représente un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, et R représente un groupe méthylène (-GH^-) ou cétone (>0=0)) j 30 35 III 70 llkkS 2051526 {où 11 reprisse;» jaa atome àe chlore ou de fluor, R* représenta an groupe méthyle ou Un atome d'hydrogène et R représente un groupe méthylène (-CHg-) cétone ( > 0=0)). En outre, la présente invention concerne les nouveaux composés 5 répondant aux formules I et III dans lesquelles le groupe 3-cétonique est réduit en 3~ £-ol et peut également être acylé en donnant un ester de stéroSde -acylé e B* préférence9 on prépare les esters alcanoyliques inférieurs (en C., à Cg) des stéroïdes 3- I" -oliques. Les nouveaux composés de la présente invention sont des 10 agents exerçant un effet antagoniste spécifique de l'action andro-gène et ces composés sdnt utiles à titre d'agents thérapeutiques pour traiter des troubles hyperandrogènes. Ils sont particulièrement utiles pour le traitement de l'acné résultant d'un caractère hyperandrogène. On peut administrer les composés par voie orale, 15 sous-cutanée, locale ou topique en des formulations ou compositions .appropriées. Par exemple, on peut préparer un onguent hydrophile convenant pour une application locale ou topique et contenant 5 f° en poids de î,2a-méthylène-6,7a-dichlorométhylène-20-spirox-4-én-3-one dans un véhicule constitué de dipropylène-glycol et de 20 polyéthylène-glycol en mélangeant les composants tièdes ou chauds et en refroidissant ensuite. On peut préparer des onguents ayant 0,5 à 20 f en poids du composé stéroïde. On peut également préparer une préparation du type crème comme excipient ou support de l'ingrédient actif» On mélange un 25 polyéthylène-glycol (dont le poids moléculaire est compris entre 200 et 300) contenant 6 f> de 1, 2 *one avec de l'alcool benzylique, du benzoate de benzyle et du stéarate de sodium» Il en résulte une crème visquetee» no translucidea On peut préparer des crèmes de cette nature ocai«> 30 portant 3 h 20 f> en poids du stéroïde voulu. Osa peut également incorporer les composés actifs selon la présente- inventien- dans des compositions pharmaceutiques pour obtenir des Mtons d'onguent solide que l'on a moulés pour leur conférer la forme désirée,, ou sous la forma de lotions. Ces 35 dernières peuvent être des suspensions du type huile dans eau o& du type à "base eau dans huile, obtenues en utilisant des cires et des esters qui sont non toxiques @t servent généralement âass 70 17446 ~3~ ^ 2051526 la pratique. On prépare certains des nouveaux composés selon la présente invèntion en opérant sëlon le processus suivant (voir le tableau I indiquant la suite des réactions) : 7Q. 17446 ' 4 2051526 TABLEAU I >. . 70 llkkS 5 2051526 La matière de départ est la 20-spirox-4,6-dién-3-one, composé (A). On peut préparer cette matière selon le mode opératoire décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 254 074. Comme il résulte d'un examen du tableau I, on peut utiliser cette 5 matière de départ dans au moins deux procédés, l'un aboutissant à un composé I et l'autre procédé résultant en des composés II et III. Le procédé qui aboutit au composé I implique, en premier lieu, la fixation d'un substituant halogénométhylène sur la double 10 liaison en 6:7 du composé A, et puis 1'introduction d'une double liaison en 1:2 dans le noyau A du stéroïde résultant. On peut ensuite fixer par substitution sur la double liaison 1:2 un groupe méthylène pour former un composé I. Pour préparer le composé I (1,2a-méthylène-6,7a-dihalogéno-15 méthylène-20~spirox-4-én-3-one), on fait réagir le composé A (20-spirox-4,6-dién-3-one) dans un solvant organique avec un trihalogénoacétate de métal alcalin de formule : X X-C-C00M 26 Y où. M peut être un atome de sodium, de potassium, etc., Y est un atome de chlore, et X a le même sens que pour la formule I. Le rapport molaire entre le composé A et l'halogénoacétate est d'environ 1 à 30 et de préférence on utilise un excès de.dix fois 25 de l'halogénoacétate. La température de la réaction se situe entre 150 et 250°C, et de préférence 180 - 225°C. La réaction a lieu en une période de 1 à 5 heures et généralement en environ 2 à 3 heures. Le solvant organique peut être constitué par tout solvant 30 qui ne réagit pas en présence des deux réactifs principaux. De préférence, il s'agit d'un produit fraîchement distillé, ou au moins d'un produit qui ne comporte pas des impuretés en dissolution du type' oxygène. Les solvants appropriés comprennent l'éther diméthylique du diéthylène-glycol, et l'éther diméthylique 35 du triéthylène-glycol. . . .. Le trihalogénoacétate dé métal alcalin utilisé en particulier dépend de l'identité des substituants X dans le groupe 6,7a-halogénométhylène. En utilisant comme exemple le trihalogéno- 70 17446 . 2051526 acétate de sodium qui est le composant préféré, si l'on désire introduire un groupe 6,7a-difluoromëthylène, on utilise le chloro-difluoroacétate de sodium, lorsqu'on désire introduire un groupe 6,7œ-dichlorométhylène, le trichloroacétate de sodium convient 5 bien. Lorsque le groupe voulu est un groupe 6,7cx-chlorofluoro-méthylène, on peut utiliser le dichlorofluoroacétate de sodium. Le composé produit par la réaction de (A) avec l'acétate de sodium halogène est le composé (B), une 6,7a-dihalogénométhylène-20-spirox-4-én-3-one. On purifie ce composé par des procédés 10 classiques, et on peut ensuite le faire réagir avec une quantité, comprise entre Un équivalent molaire et environ un excès molaire, dè 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone dans un solvant organique inerte comme le benzène, le xylène ou le toluène. Après une agitation pendant une brève période de temps, on chauffe le mélange 15 au reflux durant 1 à 8 heures. Une fois la réaction achevée, on retire de la solution, par filtration, 1'hydroquinone obtenue comme sous-produit et résultant de la réduction de la quinone. On peut purifier le produit, le composé C, (6,7a-dihalogéno-méthylène-20-spirox-1,4-dién-3-one) par chromatographie sur un 20 gel de silice et élution à l'aide d'un solvant organique approprié comme l'éther e.t le benzène. Après sa purification, on ajoute le composé C à une solution dans le diméthylsulfoxyde, de réactif de Corey fraîchement préparé le méthylure de diméthyl-sulfoxonium ou [CE^SOCCH^^]. On utilise 25 un excès environ 5 fois molaire du réactif de Corey, bien que le rapport molaire entre le composé C et le réactif de Corey puisse se situer entre 1 et 1-5. On fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 3 à 24 heures, puis on le refroidit par addition d'eau. Le produit,'la 1,2a-méthylène-6,7a-dihalogéno-30 méthylène-20-spirox-4-én-3-one (composé I), précipite et on peut le purifier en utilisant des techniques classiques. On note que l'on peut utiliser un second procédé pour préparer les cçmposés de formule I. Voir le tableau II ci-après. La Demanderesse a trouvé que cet autre procédé convient particu-35 lièrement bien lorsqu'on désire obtenir un composé du type 1,2a— méthylène-6,7a-dichlorométhylène-20-spirox-4-én-3-one. En partant du composé A', on réduit le groupe cétone en position 3 en 70 17446 "7~ 2051526 un groupe hydroxyle (composé F) en utilisant du borohydrure de sodium, de l'hydrure de lithium et de tri-tertio-butoxy-aluminium ou de l'hydrure de lithium et d'aluminium. On acyle ensuite ce groupe hydroxyle pour le protéger de toute autre réaction ulté-5 rieure. Un procédé d'acylation utilise l'anhydride acétique dans la pyridine pour préparer le dérivé 3-acétoxylé. (composé G).. On fait ensuite réagir ce dernier composé avec le phényltrichloro-méthylmercure, ce qui aboutit à l'addition du groupe 6,7a-dichlorométhylène (composé H). On enlève ensuite le groupe acyle 10 par hydrolyse (Composé J). Les catalyseurs appropriés pour l'hydrolyse sont le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de sodium dans le méthanol. On oxyde ensuite le stéroïde 3-hydroxylé pour obtenir sur ce stéroïde un substituant 3-cétone. Le composé ainsi préparé est la 6,7a-dichlorométhylène-20-spirox-4-én-3-one (com-15 posé B'). On peut alors traiter ce composé avec la dichlorodicyano-benzoquinone pour former la 6,7a-dichlorométhylène-20-spirox-1,4-dién-3-one ; et l'on fait réagir ce dernier composé avec le méthylure de diméthyl-sulfoxonium pour préparer la 1,2a-méthylène-6,7a-dichlorométhylène-20-spirox-4-én-3-one. Il va de soi que l'on 20 peut également préparer les dérivés 6,7a-chlorofluorométhylène et difluorométhylène en utilisant comme réactif le phényltrihalogéno-méthylmercure convenable. -8- : 2051526 TABLEAU II (A*) (F) (G) (J) (I?) ex- 70 17446 -9- 2051526 L'autre procédé de l'invention aboutit à la préparation des composés II et III (Voir tableau I). On traite tout d'abord le composé A pour préparer le 1,4,6-triène (composé D) puis on •j méthylène sur la double liaison A pour former le composé E. Se-5 Ion le choix des réactifs, on peut ensuite halogéner ce dernier composé en position 6 pour former le composé III ou fixer par substitution le groupe acétylthio en position 7 pour former le composé II. Pour préparer le composé II, on fait réagir la matière de 10 départ, le composé A, avec une quantité comprise entre un équivalent molaire et environ un excès molaire de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone' dans un solvant organique inerte. Après une brève agitation, on chauffe le mélange au reflux durant 1 à 8 heures. Une fois la réaction achevée, on enlève par filtration 15 la 2,3-dichloro-5,6-dicyanohydroquinone obtenue comme sous- produit, et l'on isole le 1,4,6-triène voulu par chromatographie de la matière restant dans le filtrat. Après sa purification, on soumet le 1,4,6-triène (composé D) •] à la fixation d'un substituant en A pour former le 1,2a-méthylène-20 stéroïde. On ajoute une solution de méthylure de diméthyl- sulfoxonium fraîchement préparée [CH^SO^H^g] dans du diméthyl-sulfoxyde au composé. D. On utilise- un excès environ 1 à 2 fois molaire de réactif de Corey, bien que le rapport molaire entre le composé D et le réactif de Corey puisse se situer entre 1 et 25 1-5. On fart réagir le mélange à la température ambiante pendant 3 à 24 heures puis on le refroidit par addition d'eau. Le produit obtenu, le composé E, précipite et on le purifie en utilisant les techniques classiques. On fait ensuite réagir le composé E, la 1,2a-méthylène-20-30 spirox-4,6-dién-3-one avec un excès 1 à 10 fois molaire d'un peracide, tel que l'acide méta-chloroperbenzoïque, l'acide perphtalique, l'acide perbenzoïque, etc., dans un solvant organique (le chloroforme ou le chlorure de méthylène conviennent bien). La réaction se déroule aux températures ambiantes en 8 à 24 heures. 35 On dilue ensuite la solution par addition d'une quantité supplémentaire de solvant et on lave avec des solutions aqueuses basiques et des solutions de sel. Après la concentration, on récupère -10- 70 17446 2051526 une huile inismédiaire qui est le composé 6,7-époxydé. On ajoute ce composé à un hydracide minéral fort dans un solvant chloré (HF ou HC1 dans du chloroforme) à la température ambiante pendant 8 à 24 heures. Après traitement à l'eau, on récupère la 1-a-chloro-5 méthyl-6-chloro ou -fluoro-20-spirox-4,6-dién-3-one intermédiaire. On dissout cette matière dans un solvant approprié, comme de la collidine redistillée, et l'on chauffe au reflux durant 2 à 6 heures. Après acidification, on extrait la solution à l'aide d'un solvant approprié. L'extrait, après recristallisation, donne la 10 6-halogéno-1,2a-méthylène-20-spirox-4,6-dién-3-one, composé III. On peut également*utiliser le composé E pour préparer le composé II. On traite le stéroïde avec un grand excès d'acide thiol-acétique (excès 1 à 20 molaire) (CH^C=0SH) et l'on fait réagir à 20° - 100°C durant 1 à 12 heures. Après neutralisation 15 du mélange réactionnel à l'aide d'une base minérale (le bicarbonate de sodium convient bien), on extrait le stéroïde à l'aide d'un solvant organique, comme l'éther. Après déshydratation de l'extrait éthéré, on récupère le stéroïde par concentration et on le purifie par chromatographie sur gel de silice. On fait recristalliser 20 dans l'heptane le composé II, la 1,2a-méthylène-20-spirox-4-én-7-acethylthio-3-one. Les procédés ci-dessus décrivent la préparation de spiroxénones ayant un simple fragment éther dans le noyau spiroxa (c'est-à-dire que R est un groupe -ŒL,-). Le cadre de la présente invention 25 englobe également les composés ayant un fragment spirolactone correspondant. Ces composés entrent également dans le cadre de la description des formules I, II et III lorsque R représente un S groupe —C—• On prépare les composés de formule I en utilisant un 30 procédé légèrement différent, comme indiqué dans le tableau III. La matière de départ pour le procédé décrit dans le tableau III est la l7a-(3-hydroxypropyl)-l7P-hydroxy-androstr-4-én-3-one (composé E). On fait réagir ce composé avec un orthoformiate d'alkyle et. un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, en présence 35 d'un acide minéral, pour former le groupe 3-alcoxy-3,5-diène.. L'orthoformiate de méthyle et 1'orthoformiate d'éthyle constituent les réactifs préférés bien que l'on puisse utiliser n1importe -11- 70, 17446 2051526 lequel des groupes alkyle inférieur comprenant 1 à 6 atomes de carbone. Ce procédé aboutit à la préparation du composé (l). On traite ensuite ce dernier composé avec le chloranile au reflux dans un solvant inerte qui sert à déshydrogéner le composé et à 5 enlever le groupe alkyle, ce qui permet de préparer le composé (M). On soumet ce dernier composé à une fixation d'un groupe 6,7a-dihalogénométhyle en utilisant le trihalogénoacétate de sodium voulu comme décrit dans le tableau I. Le composé résultant est le composé (U). 70 17kk6 -12- TABLEAU III 2051526 ^H?CH2CH2OH ^CH2CH2CH2OH (R est un groupe, alkyle inférieur) ^CH2CH2CH2OH CH2CH2OH 70 17446 -13- 2051526 On peut ensiiite traiter le composé N avec de la dichloro-dicyanobenzoquinone pour former une double liaison en 1-2 (composé P) ; et faire réagir ce dernier composé avec le réactif de Corey en produisant le 1,2a-méthylène-stéroîde (composé Q). 5 On transforme le composé Q en composé la par la réaction du composé Q avec un chlorure d'alkylsulfonyle ou un chlorure d'arylsulfonyle en solution pyridinique. Des réactifs appropriés sont le chlorure de toluènesulfonyle ou le chlorure de méthane-sulfonyle. On ajoute le chlorure d'alkylsulfonyle ou le chlorure 10 d'arylsulfonyle à la solution de composé Q en solution pyridinique et, après avoir balayé le récipient à l'azote, on agite la solution durant plusieurs heures tout en maintenant la température au voisinage de 0°C. La réaction une fois achevée, on ajoute de l'eau et de la glace et il se forme un précipité que l'on en-15 lève par extraction à l'aide d'un solvant approprié, tel que l'acétate d'éthyle. On lave immédiatement l1extrait avec un acide minéral dilué en solution aqueuse froide, comme l'acide suifurique, puis on lave à l'eau-, on lave avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, on déshydrate sur du sulfate de magné-20 sium anhydre et on filtre. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite. * Le résidu est la 1,2a-méthylène-6,7a-difluorométhylène-20-spirox-4-én-3-one, composé la. On peut également transformer le composé Q en composé Ib 25 par réaction'avec un agent.oxydant exerçant un effet de cyclisa-tion, par exemple l'acide chromique dans l'acétone, pour obtenir la 1,2a-méthylène-6,7a-difluorométhylène-20-spirox-4-ène-3,21-dione voulue, composé Ib. On peut préparer les composes répondant aux formules II et 30 III en utilisant le procédé du tableau IV. Le composé de départ est la 17a- (3-hydroxypropyl)-17f3-hydroxy-androsta-4,6-dién-3-one (composé M du tableau III). On formé la double liaison en C^ par réaction avec la dichlorodicyanobenzoquinone, pour préparer le composé (S) et l'on fait réagir ce dernier composé avec le méthylure 35 de diméthyl-sulfoxonium pour préparer le 1,2a-méthylène-etéroïde, compood (T). ' 70 17446 2051526 On pernt ensuite traiter ce dernier composé, successivement, avec un peracide, un hydracide halogéné dans un solvant chloré, et de la collidine redistillée, en opérant de façon similaire au mode opératoire décrit ci-dessus, lorsqu'on traitait le composé B 5 du tableau I. le produit du présent procédé est le composé (V), la 1,2a-méthylène-6-halogéno-17{3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-androsta-4,6-dién-3-one. Après la cyclisation à l'aide d'un chlorure de sulfonyle dans la pyridine , ou après l'oxydation suivie d'une cyclisation, 10 on produit respectivement le composé final Illa, la 1,2a-méthylène-6-halogéno-20-spiroxa-4,6-dién-3-one, ou le composé Illb, la 1,2a-methylène-6-halogéno-20-spiroxa-4,6-diène-3,21-dione. Oh peut également utiliser le composé T pour préparer les composés lia et Ilb. On fixe d'abord par substitution le groupe 15 acétylthio en position 7 du composé T pour former le composé (TJ), puis, après la cyclisation à l'aide d'un chlorure de sulfonyle dans la pyridine comme indiqué ci-dessus, ou après l'oxydation suivie d'une cyclisation, on produit le composé final lia, ' la 1,2a-méthylène-7-acétylthio-20-spirox-4-én-3-one ou le compo-20 sé Ilb, la 1,2a-méthylène-7-acétylthio-2O-spirox-4-èn0-3,21-dione, respectivement. r TABLEAU IV O 70 17446 ",6" 2051526 On peut préparer facilement les nouveaux 3- ç -ois et les esters acylés des composés I et III en faisant réagir l'un quelconque des composés la, Ib, Illa ou Illb avec un agent réducteur5 comme le borohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et de tri-5 tertio-butoxy-aluminium ou l'hydrure 'de lithium et d'aluminium. Ce procédé est similaire à la réduction du composé A en composé If selon le tableau II. On peut ensuite acyler le groupé 3-ol ainsi préparé, par exemple à l'aide d'anhydride acétique dans de la pyridine pour obtenir un acétylate. De préférence, on prépare 10 les esters alcanoyliques inférieurs, dont le fragment ester compc te 1 à 6 atomes de carbone. les exemples non limitatifs suivants servent à illustrer plus amplement la présente invention. •EXEMPLE 1 15 6,7a-difluorométhylène-20~spirox-4-én-5-one 3 On dissout 1 g de 20-spiroxa-4,6-dién-3-one dans 5 cm d'éther diméthylique du triéthylène-glycol (distillé sur LiAlH^)c On ajoute goutte à goutte en l'espace de 2 heures,6 g de chloro-difluoroacétate de sodium (séché) dans 50 cm^ d'éther diméthyliq;. 20 du triéthylène-glycol anhydre tout en maintenant la réaction à 195° - 200°C avec agitation constante. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace, et l'on effectue une extraction à l'aide d'éther», On lave les extraits éthérés à l'eau et on les déshydrate. On soumet le produit réactionnel brut à une élution 25 sur une colonne à gel de silice 100s1, tout d'abord avec du benzène puis avec des mélanges bensène/éther contenant des proportions croissantes d'éther. On fait recristalliser le produit, la 6,7a-difluorométhylène-20-spirox-4°-én-3-one dans l3heptane, et ce produit a un point de fusion de 130° à 132°C. 30 De la même façons en utilisant le dichlorofluoroacétate de sodium et le trichloroacétaie de sodium, on prépare la 6,7a-chlorofluorométhylène~20-spirox-4-"én-3-one et la 6,7a-d"ichloro-mé thyl ène-2 0-sp ir o:n-4-é n- 3-o ne. - EXEMPLE 2 35 6.7a-difluorométhylène-20-sp iroxa-1.4-dlén-3-one On traite une solution de 628 mg de la 6,7a-difluôrométhylè: t * 20-spirox-4-én-3-one-(préparée comme dans l'exemple f), dana 7 ml BAD ORIGINAL 70 17446 -17- 2051526 de "benzène, avec 497 mg de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone tout en agitant à la température ambiante. On porte le mélange réactionnel au reflux et l'on chauffe au reflux durant 4 heures sous azote. On filtre la solution pour enlever la plupart de la 5 2,3-dichloro-5,6-dicyanohydroquinone obtenue comme sous-produit. On purifie le produit en le faisant passer dans une colonne garnie de gel de silice 100:1. On élue tout d'abord avec du benzène puis avec des mélanges éther/benzène contenant des pourcentages croissants d'éther. On combine les fractions d'élution 10 correspondant à 5 d'éther à 100 fo d'éther. On purifie à nouveau ces fractions en les faisant passer dans une colonne garnie avec de l'alumine neutre 100:1. L'élution finale s'effectue avec du benzène contenant 10 fo d'éther. On fait recristalliser le produit purifié, la 6,7a-difluorométhylène-20-spiroxa-1,4-diêne-3-one 15 dans l'heptane, et ce produit a un point de fusion de 149° à 153°C. Lorsque l'on utilise la 6,7a-chlorofluorométhylène-20-spirox-4-én-3-one et la 6,7a-dichlorométhylène-20-spirox-4-én-3-one, préparées comme dans les exemples 1 ou 12, un traitement à l'aide de 20 la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone effectué selon un mode opératoire analogue aboutit à l'obtention de la 6,7a-chlorofluoro-méthylène-20-spiroxa-1,4-dién-3-one et de la 6,7a-dichlorométhylène-20-spiroxa-1,4-dq.én-3-one, comme produits respectifs. EXEMPLE 5 25 1. 2a-mé thyl'ène-6. 7a-difluoromé thylène- 20-sr> ir ox-4-én—3-ane On prépare une solution de réactif de Oorey en ajoutant 2,20 mg d'iodure de triméthyl-sulfoxonium à une suspension d'hy-drure de sodium (40 mg d'une dispersion à 55 dans l'huile minérale) dans 2 ml de diméthylsulfoxyde. On effectue l'addition 30 à la température ambiante sous un courant d'azote. Au bout d'une heure, le mélange devient limpide. On dissout 100 mg de 6,7a-difluorométhylène-20-spiroxa-1,4-dién-3-one, préparée comme dans l'exemple 2, dans 2 ml de diméthylsulfoxyde. On l'ajoute au réactif de Corey, et on laisse réagir durant 16 heures environ. \ " » . 35 On fixe ensuite le mélange réactionnel par addition d'en viron 20 ml d'eau. Le produit précipite immédiatement. On le filtre et on le lave-bien à l'eau. On purifie le produit .en le faisant 70 17446 -18- 2051526 passer dans aas colonne garnie de gel de silice 100î1. la première élution s'effectue à l'aide de benzène, puis à l'aide de benzène contenant 5 ?° d'éther. On obtient 77,8 mg de 1,2a-méthylène-6,7a-difluorométhylène-20-spirox-4-én-3-one. On fait recristalliser 5 tout d'abord dans l'hexane, puis dans l'éther et l'éther de pétrole. le point de fusion se situe entre 155° et 158°C. lorsqu'on utilise la 6,7a-chlorofluorométhylène-20-spiroxa-1,4-dién-3-one et la 6,7a-dichlorométhylène-20-spiroxa-1,4-dién-3-one, préparées comme dans l'exemple 2, et qu'on traite avec le 10 réactif de Corey en [opérant de façon analogue, on obtient finalement comme produits respectifs la 1,2a-méthylène-6,7a-chlorofluoro-méthylène-20-spirox-4-én-3-one et la 1/2a-méthylène-6,7a-dichloro-méthylène-20-spirox-4-én-3-one. '"O - 70 17446 2051526 EXEMPLE 4 20-s-pir oxa-1,4,6-trién-3-one On traite une solution de 5 g de 20-spiroxa-4>6-dién-3-one dans 40 ml de benzène avec 3»85 g de 2,3-dichloro-5»6-dicyanoben-5 zoquinone en agitant à la température ambiante. On porte le mélange au reflux et on le maintient au reflux durant 2 heures et demie sous azote, puis on le maintient à la température ambiante durant 16 heures environ. On filtre ensuite la solution pour enlever la plupart de l'hydroquinone. La concentration du filtrat laisse une huile 10 de couleur ambre foncé. On fait passer cette matière à travers 250 g d'alumine basique. On élue la triénone voulue à l'aide de benzène contenant 10 % d'éther diéthylique, des premières fractions étant obtenues à l'aide d'éther pur ; on obtient 3»25 g. Après'recristallisation au sein 15 d'hexane à l'aide de chlorure de méthylène, on récupère 2,66 g de produit qui est la 20-spiroxa-1,4,6-trién-3-one, présentant un point de fusion de 161 à 162°0. EXEMPLE 5 1 . 2a-méthylène-20-sx>iroxa-4,6-dién-3-one 20 On prépare une solution de réactif de Corey en ajoutant 3*30 g d'iodure de triméthylsulfoxonium à une suspension d'hydrure de sodium (obtenue à partir de 598 mg.de suspension h 55 f° dans l'huile minérale ; après lavage au pentane) dans 20 ml de diméthylsulfoxyde anhydre à la température ambiante sous azote. Le mélange devient 25 une solution limpide au bout de 5 minutes ji'agitation environ. On ajoute sous forme de solide le stéroïde préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 4, la 20-spiroxa-1,4>6-trién-3-one (1,50 g), et ce corps passe très lentement en solution. Au bout d'une heure et demie à la température ambiante, on fixe le mélange par addition 30 de 25 ml d'eau, et l'on agite durant 16 heures environ à la température ambiante. On dilue à l'eau et l'on filtre pour, obtenir un solide de couleur jaune pâle. Après son séchage à l'air et sa cristallisation dans le méthanol puis dans l'hexane, on récupère la 1,2a-méthylène-20-spiroxa-4,6-dién-3-one, ayant un point de fusion de 35 143 à 144°C. -20- 70 17446 2051526 EXEMPLE 6 1,2a-mé thylène-6-chloro-20-s'piroxa-4.6-dién-5-one On laisse reposer à la température ambiante durant 16 heurs® environ une solution de 300 mg de 1,2a-méthylène-20-spiroxa-4,6-5 dién-3-one, préparée comme dans l'exemple 5, et 600 mg d'acide méthachloroperbenzoïque dans 12 ml de chloroforme. On dilue ensuita la solution avec le chlorure de méthylène et on la lave respect!-/"©-ment avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l,eg,:i3 une solution d'iodure de potassium, de l'eau, une solution de bi« 10 sulfate de sodium puis on concentre jusqu'à obtention d'une huile de couleur jaune pâle. - On dissout l'huile dans 5 ml de chloroforme et l'on ajoute cette solution à une solution saturée de gaz chlorhydrique anhydres dans 5 ml de chloroforme à la température ambiante. On scelle bien 15 le mélange dans un tube et on le laisse reposer à la température ambiante durant 16 heures environ. On le traite ensuite à l'eau., et on lux fait subir un traitement d3élaboration pour obtenir environ 330 mg de 1a-chlorométhyl-6-chloro-20-spiroxa-4,6-dién-3-one cristalline brute. 20 ' On dissout cette matière dans environ 8 ml de collidine (r©= distillée) et l'on chauffe au reflux durant 3 heures. On verse sur-un excès de solution 2?5®T de HC1 et l'on fait passer dans l'éths-r par extraction. On fait subir un traitement d'élaboration et on concentre pour obtenir environ 250 mg à*un produit cristallin brut, fei 25 le fait ensuite recristalliser dans le méthanol pour .obtenir 165 mg de produit, la 1,2a-méthylène-6-ehloro-20-spiroxa-4,6-dién-3- En suivant le même mode opératoire que ci-dessus, mais en faisant réagir de l'acide fluorhydrique anhydre avec l'huile, puis es, 30 traitant avec la collidine, on récupère comme produit la 1,2a-mé-= thylène-20-spiroxa-4,6-diène- 6 - f luor,o~3-one. 1 , 2K-méthylène~7-acétylthio-2Q-sx>irox-4-én-3-one On traite avec 8 ml d'acide thxoacétique.400 mg du stéroïde 35 préparé comme dans lfexemple 5, la 1,2a-méthylène-20-spiroxa-4,6 = didn-3-one. On chauffe en bain-marie à 80°C environ durant une heure. On traite ensuite le mélange réactionnel avec une Bolution aq-ieu- BAD ORIGINAL 70 17446 -21- 2051526 se de bicarbonate de sodium. On extrait à l'aide d'éther le stéroïde brut obtenu comme produit, et on le déshydrate sur sulfate de sodium. On élimine le solvant, ce qui laisse un précipité jaunâtre. On purifie ce précipité en le faisant passer dans une colonne 5 garnie de 25 mg de gel de silice, et l'on élue à l'éther. Après leur concentration, on soumet les fractions d'élution à une recristallisation dans l'heptane, ce qui donne la 1,2a-méthy-lène-7-acétylthio-20-spirox-4-én-3-one pure, ayant un point de fusion compris entre 201° et 209°C'. 10 EXEMPLE 8 3-hydroxy-20-st)iroxa-4.6-diène On dissout 2,0 g de 20-spiroxa—4,6-dién-3-one dans 25 cm^ de méthanol et l'on fait refroidir jusqu'à -15°C dans un bain de métha-nol et de glace tout en agitant. On ajoute' en petites portions 1,0 g 15 de borohydrure de sodium et on. laisse le mélange sous agitation durant 2 heures tout en maintenant la température inférieure à 0°C. 3 Au bout de 2 heures-, on ajoute 4 cm d'acide acétique cristallisa- 3 ble et l'on dilue le- mélange réactionnel par addition de 100 cm d'eau.. On concentre le mélange sous pression réduite sur un bain-20 ' marie, puis on dilue le mélange avec de l'eau et on laisse cristalliser. On filtre ensuite, on lave à l'eau, et l'on soumet à un es-' sorage sous vide jusqu'à siccité..Après recristallisation dans le méthanol, et purification en utilisant une chromatographie en couche mince, on récupère le 3-hydroxy-20-spiroxa-4>6-diène. 25 ' EXEMPLE 9 3-acétoxy-20-spiroxa-4,6-diène En utilisant le 3-hydroxy-20-spiroxa-4»6-diène préparé selon le mode opératoire de l'exemple 8, on dissout 1,523 g de ce stéroï-3 de dans 8,3 cm de pyridine en chauffant sur un bain de vapeur 3 30 d'eau. On ajoute 4 cm d'anhydride acétique et l'on chauffe la solution sur un bain de vapeur d'eau durant 10 minutes. On verse le mélange réactionnel dans 100 cm de glace et il se sépare des cristaux blancs. On sépare les cristaux par filtration, on les lave soigneusement à l'eau et on les soumet à un essorage sous vide jus-35 qu'à siccité. On récupère le produit, le 3-acétoxy-20-spiroxa-4»6-diène, après sa purification par cristallisation au sein de méthanol. -22- 70 17446 2051526 EXEMPLE 10 3-acétoxy-6.7«-dichlorométhylène-20-st>irox-4-ène En utilisant le 3-acétoxy-20-spirox-4,6-diène préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 9, on dissout 200 mg de ce stéroïde 5 et 210 mg de phényl-trichlorométhyl-mercure dans 5 cm de benzène et l'on chauffe au reflux tout en agitant sous azote durant 67 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le filtre. Le précipité est du chlorure phénylmercurique. On évapore le fil-10 trat jusqu'à siccité, et l'on obtient une huile jaune. Après sa purification en utilisant une chromatographie par couche mince, on récupère une huile limpide et on la fait cristalliser dans le méthanol. On identifie le produit cristallin comme étant le 3-acétoxy-6,7a-dichlorométhylène-20-spirox-4-ène, ayant un point de fusion de 15 152° à 155°C. EXEMPLE 11 5-hydroxy-6, 7g-jdichlorométhylène-20-sr>irox-4-ène En utilisant le 3-acétoxy-6,7a-dichlorométhylène-20-spirox-4- ène, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 10, on dissout. 3 20 25 mg de ce stéroïde dans 2,15 cm de méthanol et l'on ajoute cette solution à'une solution de 0,11 cm d'eau contenant 21,5 mg de carbonate de potassium. On chauffe ce mélange au reflux durant une heure. On le refroidit ensuite et on le dilue par de l'eau. On évapore l'excès de méthanol sous pression réduite. On sépare par fil-25 tration le produit brut et on l'essore sous- vide jusqu'à siccité. Une purification par chromatographie en couche mince aboutit à la récupération du 3-hydroxy-6,7a-dichlorométhylène-20-spirox-4-ène, qui présente un point de fusion de 118° à 120°C. EXEMPLE 12 30 6,7«-dichlorométhylène-20-ST3irox-4-én-3-one Selon le mode opératoire de l'exemple 11, on prépare le 3-hydroxy-6,7a-dichlorométhylène-20-spirox-4-ène.'0n dissout 500 mg de ce stéroïde dans 75 cet de chloroforme. On ajoute 5»0 g de bioxyde de manganèse et l'on agite le mélange durant une heure à la tempéra-35 ture ambiante. Oh. le filtre,puis on le lave plusieurs fois avec du chloroforme. Après évaporation qui donne une huile limpide, et après recristallisation, on récupère la 6,7cc-dichlorométhylène-20-spirox- 70 17446 -23- 2051526 4-én-3-one, présentant un point de fusion de 151° à 153°C. Ce produit est identique à celui préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1, et l'on peut alors le traiter pour préparer la 6,7a-dichlorométhylène-20-spiroxa-1,4-dién-3-one selon le procé-5 dé de l'exemple 2. On peut utiliser ce dernier composé dans le procédé décrit à l'exemple 3 pour préparer la 1,2 EXEMPLE 13 17a-(3-hydroxypropyl')-17B-hydroxyandrosta-4.6-dién-3-one 10 A 1 g de 17a-(3-hydroxypropyl)-17|3-hydroxyandrost-4-én-3-one (A) dans 10 ml d'éthanol anhydre, on ajoute 1,5 ml d'orthoformiate d'éthyle et 1 g d'acide toluènesuifonique. On agite brièvement le mélange à la température ambiante, puis on le dilue à l'eau pour î obtenir le 3-éthoxy-3,5-diène brut. Ce dernier, par traitement avec 15 du N-bromosuccinimide dans 30 ml d'une solution aqueuse à 5 $ de dioxanne contenant 3 nil d'acide acétique cristallisable, donne le composé 6-bromé qui, chauffé à 90°C durant plusieurs heures avec 0,5 g de bromure de'lithium et 0,4 g de carbonate de lithium dans 10 ml de diméthylformamide sous, azote, donne le diène, la 17a-(3- • 20 hydroxypropyl)-17 P-hydroxyandrosta-4,6-dién-3-one. EXEMP1E' 14 17a-(3-hydroxyoropyl)-17 B-hydroxyandrosta-1.4.6-trién-3-one On chauffe 1 g du 4,6-diène préparé dans l'exemple 13 dans 10 ml de benzène avec 0,9 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, 25 en opérant brièvement au reflux sous azote. On enlève l'hydroquino-ne obtenue comme sous produit et l'on purifie le triène produit en effectuant une chromatographie sur gel de silice par élution à l'aide de mélanges méthanol-chloroforme, et l'on identifie le produit obtenu comme étant la 17a-(3-hydroxypropyl)-17p-hydroxyandrosta-30 1,4,6-trién-3-one. EXEMP1E 15 1,2 a-méthylène-17e*- ( 3-hydroxypr opyl) -17 p-hydr oxyandr o s t a-4 , 6-dién- 3-one . _ On ajoute 2 g de 17«-(3-hydroxypropyl)-17p-hydroxyandrosta-35 1,4,6-trién-3-one, préparée dans l'exemple 14, à du réactif de Corey frais, le méthylure de diméthylsulfoxonium, et on laisse la réaction se réaliser comme dans l'exemple 5. On traite le mélange réac- -24- ■ *- 70 17446 2051526 tionnel comme à l'exemple 5. Une recristallisation dans le méthanol donne la 1,2a-méthylène-17°f-(3-hydroxypropyl)-170-hydroxyandrosta-'4 , 6-dién-3-one. . EXEMPLE 16 5 1,2 os-mé thylène-6,7a-époxy-17 a—(3-hydroxypropyl)-17 P-hydroxyandros t- 4-én-3-one " On agite une solution de 1,5 g de la matière préparée dans l'exemple 15, dans 50 ml' de chloroforme, avec 3>.3 g d'acide méta-chloroperbenzoïque durant 16 heures environ à la température ambian-10 te. On lave la solution avec des solutions de bicarbonate, d'iodure de sodium, de bisulfite de sodium,puis à l'eau. On déshydrate ensuite et l'on concentre sous vide pour obtenir une huile épaisse, qui est essentiellement constituée de 1,2a-méthylène-6,7a-époxy-17a-(3-hydroxypropyl)-17 p-hydroxyandrost-4-én-3-one. 15 EXEMPLE 17 1,2a-méthylène-6-chloro-17a-(3-hydroxypropyl)-17p-hydroxyandrosta- 4,6-dién—3-one ' On redissout 1,55 g de l'époxyde brut, préparé dans l'exemple 16, dans 25 ml de chloroforme et l'on traite par une solution de 20 gaz chlorhydrique anhydre dans 25 ml de chloroforme à 0°C. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante durant 16 heures environ? on le lave avec une solution froide de bicarbonate puis à l'eau. Une concentration donne le dérivé 1œ-chloro-méthyl-6-chloré cristallin et brut. 25 En chauffant ce dérivé au reflux dans 40 ml de collidine du rant 4 heures, puis en fixant par addition d'un excès de solution 3N de HC1 et en faisant passer par extraction dans l'éther, on obtient la 1,2a-méthylëne~6-chloro-17œ~(3-hydroxypropyl)-17P-hydroxy-androsta-4,6-dién-3-one brute, que lson purifie par recristallisation 30 dans le méthanol. EXEMPLE 18 1,2a-méthylfene-6-chloro-20-spiroxa-4,6-dién-3-one (Illa) On traite une solution de 500 mg de la matière obtenue dans 1'exemple_ 17* dans 10 ml de pyridine, avec 1,1 équivalent de chlo-35 rure de para-1oluènesuifonyle durant 16 heures environ à la température ambiante. On dilue le mélange à l'éther, on le lave avec une J solution de bicarbonate,puis à l'eau. On déshydrate ensuite la solu -25- 70 17446 2051526 tion et on la concentre à siccité, ce qui donne la spiroxanone brute. Une recristallisation dans le méthanol donne le produit pur, la 1,2a-méthylène-6-çhloro-20-spiroxa-4,6-dién-3-one, dont le point de fusion se situe entre 170° et 172°C. 1 « 2a-méthylène-6-chloro-20-sx>iroxa-4.6-diène- 3 * 21 -dione... (IHb ) On traite une solution de 500 mg de la matière obtenue dans l'exemple 17, dans 30 ml' d'acétone, avec 0,50 ml de solution 8K" d'acide chromique à 10°C. On agite le mélange durant 10 minutes, 10 puis on .le dilue avec du chloroforme et on le lave à l'eau. La déshydratation de la couche organique et une concentration sous Vide donnent la spirolactone brute. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne la 1,2a-méthylène-6-chloro-20-spiroxa-4»6-diène-3,21-dione pure. 15 EXEMPLE 20 1, 2a-méthylène-7-acétylthio-17ct-( 3-hydroxypropyl) -17^-hydroxy- androst-4-én-3-one On traite 400.mg du stéroïde préparé dans l'exemple 15, la 1,2a-méthylène-17a-(3-hydroxypropyl)-17 p-hydroxyandrosta-4,6-dién-20 3-one, avec 8 ml d'acide thioacétique, on chauffe en bain-marie à environ 70°C durant une heure..On traite ensuite le mélange avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité. On fait passer par extraction lg produit brut dans l'éther et l'on déshydrate sur sulfate de sodium. On élimine le solvant, et l'on 25 purifie le- résidu par chromatographie. Après sa recristallisation dans le méthanol, on récupère la 1,2a-méthylène-7-aeétylthio-17a-(3-hydroxypropy3)-17P-hydroxyandrost-4-én-3-one pure, EXEMPLE 21 1. 2g-méthvlène-7-acé t.vlthio-20-spirox-4-ène-3 « 2 f -dione ( Ilb ) 30 On traite une solution de 500 mg du stéroïde obtenu dans l'exemple 20, dans 30 ml d'acétone, avec 0,50 ml d'une solution 8N d'acide chromique à 10°C. On agite le mélange durant 10 minutes, puis on le dilue avec du chloroforme et on le lave à l'eau. Après déshydratation de la solution, on la concentre et l'on fait recris-3.5 talliser le résidu dans l'acétate d'éthyle pour obtenir la 1,2 a-méthylène-7-acétylthio-20-spirox-4-è.ne-3*21 -dione pure. 5 EXEMPLE 19 70 17446 -26- 2051526 EXEMTOE 22 1,2K-méthylène-7-acétylthio-20-spirox-4-én-3-one (lia) On traite une solution de 500 mg du stéroïde obtenu dans l'exemple 20, dans la pyridine, avec 1,1 équivalent de chlorure de 5 para-toluènesulfonyle durant 16 heures environ à la température ambiante. On dilue le mélange à l'éther, on le lave avec une solution de bicarbonate, puis à l'eau. Après son isolement et sa récris-tallisation, on récupère le produit brut, la 1, 2oc-méthylène-7- -acétylthio-20-spirox-4-én-3-one," dont le point de fusion est de 10 207 à 210°C. " ' EXEMPLE 23 6,7a-difluorométhylène-17 a-(3-hydroxypropyl)-17 {3-hydroxyandros t-4-én-3-one On chauffe jusqu'à 200°C 1 g du produit 4,6-diénique de 15 l'exemple 13, dissous dans 5 ml de triglyme, et l'on traite goutte à goutte en l'espace d'une heure à environ 200°C avec une solution de 5 g de chlorodifluoroacétate de sodium dans 50 ml du même solvant. On refroidit le mélange et on le verse dans de la glace, puis on l'extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. Une déshydratation et une 20 concentration donnent le dérivé 6,7a-difluorométhylénique brut.. Une recristallisation dans un système acétonejhexane donne le composé purifié,, la 6,7a-difluorométhylène-17a-(3-hydroxypropyl).-170-hydroxyandrost-4-én-3-one. EXEMPLE 24 25 6,7a-difluoromé th.ylène-17a-( 3-hydroxypropyl ) -17 p-hydroxyandrosta- 1.4-dién-3-one On chauffe 1 g du dérivé difluorométhylénique, préparé dans l'exemple 23>■ dans 15 ml de benzène, avec 0,95 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone au reflux sous azote durant 2 heures. On 30 filtre l'hydroquinone obtenue comme sous produit et l'on purifie encore le diène obtenu comme produit par chromatographie sur gel de silice avec élution à l'aide de mélanges méthanol-chloroforne. On identifie ce produit comme étant la 6,7a-difluorométhylène-17a-(3-hydroxypropyl)-17 p-hydroxyanàrosta-1,4-dién-3-one. 70 17446 27 -2051526 EXEMPLE 25 1,2 a-méthylène-6,7a-difluoromé thylène-17 a-(3-hydroxypropyl)-17 p- hydroxyandrost-4-én-3-one On traite 2 g de la diénone préparée dans l'exemple 24 avec le réactif de Corey, en opérant comme dans l'exemple; 3- Une recristallisation du produit brut au sein de méthanol donne la 1,2a-méthylène-6,7a-difluorométhylène-17a-(3-hydroxypropyl)-17 P-hydroxy-androst-4-én-3-one. EXEMPLE 26 1,2a-méthylène-6,7a-difluorométhylène-20-ST?irox-4-én-3-one (la) On traite une solution de 750 mg' du stéroïde diméthylénique, préparé dans l'exemple 25» dans 15 ml de pyridine, avec 1,05 équivalent de chlorure de para-toluènesulfonyle en opérant durant 16 heures environ à la température .ambiante. Une dilution du mélange avec du benzène, un lavage avec une solution.de bicarbonate, et puis à l'eau*donnent le composé brut du type spiro. La recristallisation dans l'hexane puis dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne le composé la pur, la 1 ,'2a-méthylène-6,7a-difluoro-méthylène-20-spirox-4-én-3-one, qui fond entre 155° et 158°C. . EXEMPLE 27 1,2a-méthylène-6,7a-difluorométhylène-20-spiroxa-4-ène-3,21-dione Hb] : _ ; ; On traite une solution de 750 mg du dérivé diméthylénique de l'exemple 25 dans 100 ml d'acétone par 0,60 mg d'une solution 8N 25 d'acide chromique à 1Ô°C tout en agitant. Au bout.de 10 minutes, on dilue le mélange avec du chloroforme et on le lave. Une déshydratation et une concentration sous vide donnent la spirolactone brute. Une recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne la 1,2a-méthylène-20-spiroxa-4-ène-3,21-dione pure. 30 EXEMPLE 28 1,2a-méthylène-6,7a-difluorométhylène-20-s-piroxa-4-én-3-ol-21-one On dissout 2,0 g de 1,2a-méthylène-6,7a-difluorométhylène-20-spiroxa-4-ène-3,21-dione, préparée comme à l'exemple 27» dans 25 cm de méthanol ét l'on refroidit en bain de glace tout en agitant. 35 On ajoute en petites portions 1,0 g de borohydrure de sodium et l'on agite le mélange durant 2 heures tout en maintenant la température à une valeur inférieure à 0°C. Au bout de 2 heures, on ajoute 10 15 -28- 70 17446 : 2051526 4 cm d'acide acétique cristallisable et l'on dilue le mélange réac- 3 * ' ' tionnel avec 100 cm d'eau,. On concentre le mélange, on le dilue à l'eau, et l'on provoque une cristallisation. Après filtration et recristallisation, on récupère la 1,2a-méthylène-6,7a-difluoromé-5 thylène-20-spiroxa-4-én-3-ol-21 -one. EXEMPLE 29 1,2 a-méth.ylène-3-acét oxy-6, 7a-dif luorométh.ylène-20-spiroxa-4-én-21 - one . • On dissout dans de la pyridine le stéroïde de départ qui est 10 la 1,2a-méthylène-6,7a-difluorométhylène-20-spiroxa-4-én-3-ol-21-one obtenue dans 1'exemple 28. On ajoute de l'anhydride acétique comme à l'exemple 9» et l'on chauffe la solution sur un bain-marie bouillant. On récupère, après cristallisation et purification, le produit final, la 1,2cc-méthylène-3-acétoxy-6,7œ-difluorométhylène-15 20-spiroxa-4-én-21-one. D'une façon similaire à celle décrite dans les exemples 28 et 29» on peut préparer les composés suivants : la 1,2cc-méthylène-6-chloro-20-spiroxa-4»6-dién-3-ol-21-one ; la 1, 2a-méthylène-3-acétoxy-6-chloro-20-spiroxa-4,6-dién-21-one ; la 1,2a-méthylène-6-20 fluoro-20-spiroxa-4,6-dién-3-ol-21-one ; et la 1,2a-méthylène-3-acétoxy-6-fluoro-20-spiroxa~4s6-dién-21-one. 70 ukke -29- 2051526 KEVEMPIOATTOIiS _1. Procédé pour fabriquer un 1,2a-méthylène-6,7a-dihalogéno-méthylène-20-spirox-4-ène 3-oxygéné, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 3-oxy-20-spiroxa-4,6-diène avec un acétate de métal alca-5 lin substitué par des atomes d'halogène pour former une 6,7a-diha-logénométhylène-20-spirox-4-én-3-one ; on traite ensuite ce dernier composé par la dichlorodicyanobenzoquinone pour former une 6,7 a-dihalogénométhylène-20-rgpiroxa-1,4-dién-3-one ; puis on traite ce dernier composé par du méthylure de diméthyl-sulfoxonium pour for- 10 mer la' 1,2a-méthylène-6,7a-dihalogénométhylène-20-spirox-4-én-3-one voulue. . 2. Procédé pour fabriquer un 1,2a-méthylène-20-spiroxa-4» 6-diène 3-oxygéné, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 20-spiroxa-4,6-dién-3-one avec de la dichlorodicyanobenzoquinone pour former 15 la 20-»spiroxa-1,4,6-trién-3-one et l'on fait ensuite réagir ce der-• nier composé avec du méthylure de diméthyl-sulfoxonium pour former la 1,2a-méthylène-20-spiroxa-4,6-dién-3-one voulue. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on soumet le 3-oxy-1,2a-méthylène-20-spiroxa-4,6-diene à une série 20 de traitements avec un peracide et un hydracide halogène*minéral, puis un traitement dans un solvant approprié pour former la 1,2a-méthylène-6-halogéno-20-spiroxa-4,6-dién-3-one. 4. Procédé selon'la revendication 2, caractérisé en ce qu'on traite en outre la 1,2a-méthylène-20-spiroxa-4,6-dién-3-one avec 25 1%-cide thioacétique pour former le 3-oxy-1,2a-méthylène-7-acétyl-thio-20-spirox-4-ène. 5. Procédé pour fabriquer un*6,7a-dihalogénométhylène-20-spiroxa-4-ène oxygéné en position 3» caractérisé en ce qu'on forme un 3-alcanoyloxy-20-spiroxa-4,6-diène à partir de la 20-spiroxa-4,6- 30 dién-3-one de départ en deux stades ; puis l'on fait réagir le composé 3-alcanoyloxy avec du phényltrihalogénométhyl-mercure pour préparer un 3-alcanoyloxy-6,7a-dihalogénométhylène-20-spirox-4-ène ; puis on hydrolyse et oxydë ce dernier composé pour former la 6,7a-dihalogénométhylène-20-spirox-4-én-3-one ; on traite ensuite ce 35 dernier composé par la dichlorodicyanobenzoquinone pour former une 6,7a-dihalogénométhylène-20-spiroxa-1,4-dién-3-one ; on fait ensuite réagir ce dernier composé avec du méthylure de diméthyl-sulfoxo- 70 17446 2051526 nium pour former la 1 , 2a-méthylène-6, 7a-dihalogénométhy3.ène-20-spirox-4-én-3-one voulue. 6. Procédé pour fabriquer une 1,2a-méthylène-6-balogéno-20-spiroxa-4,6-dién-3-oner caractérisé en ce que l'on soumet la 1,2a- 5 méthylène-20-spiroxa-4,6-dién-3-one à des traitements successifs avec un peracide et un hydracide halogéné minéral, puis à un traite-. ment avec un solvant approprié pour former la 1,2a-méthylène-6-halogéno-20-spiroxa-4,6-dién-3-one voulue. 7. Procédé pour fabriquer la 1,2a-méthylène-7-acétylthio-20- 10 spiroxa-4-én-3-one, caractérisé en ce que l'on traite la 1,2a-mé- thylène-20-spiroxa-4,6-dién-3-one par l'acide thioacétique pour former la 1,2a-métl}ylène-7-acétylt3iio-20-spiroxa-4-én-3-one voulue. 8. Procédé pour fabriquer un 1,2a-méthylène-6,7a-dihalogéno méthylène-20-spiroxa-4-ène 3,21-dioxygéné, caractérisé en ce que l'on 15 traite une 1,2a-méthylène-6,7a-dihalogénQméthylène-17a-(3-hydroxy-propyl)-1 7f3-hydroxyandrost-4-én-3-one avec un agent d'oxydation et de cyclisation. 9. Procédé caractérisé en ce que l'on traite la 1,2a-méthylène~ 6,7a-dihalogénométhylène-20-spiroxa-4~ène-3-one ou la 1,2a-méthylène- 20 6,7a-dihalogénométhylène-20-spiroxa-4-ène-3,21-dione par un agent réducteur pour produire le composé correspondant dans lequel la seule modification par rapport au composé de départ est que la fonction 3-one est devenue une fonction 3-ol et que l'on acyle éventuellement en outre ce composé 3-ol pour former le composé 25 3-alcanoyloxy correspondant, dont le groupe alcanoyloxy comporte 1 à 6 atomes de carbone. 10. Procédé pour fabriquer un ,2a-méthylène-6-halogéno-20-spiroxa-4,6-diène 3,21-dioxygéné, caractérisé en ce que l'on fait successivement réagir une 1,2oî-méthyiène-17a-(3-hydroxypropyl)-17P- 30 hydroxyandrosta-4,6-dièn-3-one avec un peracide et un hydracide halogéné minéral, puis on effectue un traitement dans un solvant pour former la 1, 2a-méthylène-"f 7 35 11. Procédé caractérisé en ce que l'on traite la" 1,2a-méthylène- 6-halogéao-20-spiroxa-4,6-diène-3-one ou la 1 ,2a-méthylène-6-halogéno-20-spiroxa~4 » 6-àiëne-3,21 -dione-:,ave'c un agent réducteur pour produire le compose correspondant dans lequel la seule modification par rapport 7.0 17446 2051526 au composé de départ est que la fonction 3-one est devenue"une fonction 3-ol et que l'on acyle éventuellement en outre ce composé 3-ol pour former le composé 3-alcanoyloxy correspondant, dont le groupe alcanoyloxy comporte 1 à 6 atomes de carbone. 5 12. Un 20-spiroxane oxygéné en position 3, ayant une non- saturation dans le noyau A, caractérisé par la présence d'un substituant méthylène reliant les atomes de carbone situés err position 1 et 2, et en ce que ce composé comporte, ou bien un substituant dihalogénométhylène reliant les atomes de carbone situés en posi-10 tion 6 et en position 7, ou bien un substituant halogène fixé sur le carbone en position 6, ou bien un substituant acétylthio fixé sur le carbone en position 7; et en outre, lorsqu'il y a présence du substituant halogène sur le carbone en position 6, ce composé a g une non-saturation en A dans le noyau B; et ce composé est en 15 outre caractérisé par la présence éventuelle d'un groupe cétone sur le carbone en position 21 du noyau spiro. 13- Le 20-spiroxane oxygéné en position 3, selon la revendication 12, caractérisé 'en ce que le substituant 3-oxygéné est un groupe cétone, et la non-saturation sur le noyau A consiste seule-20 ment en une double liaison en A^. 14. Le 20-spiroxane oxygéné en "position 3, selon la revendication 12, caractérisé en ce que ce composé est choisi dans le groupe constitué par la 1,2a-méthylène-6,7a-difluorométhylène-20-spirox-4-én-3-o.ne; la 1 , 2a-m.éthylène~6, 7a-chlorofluorométhylène-20-spirox- 25 4-én-3-one; la 1,2a-méthylène-6,7a-dichlorométhylène-20-spirox-4-én-3-one; la 1,2a-méthylène-6~chloro-20-spiroxa-4,6-dién-3-one; la 1,2a-méthylène-6-fluoro-20-spiroxa-4,6-dién-3-one; et la 1,2a-méthylène-7-acétylthio-20-spirox-4-én-3-one. 15. Le 20-spiroxane 3-oxygéné selon la revendication 13, 30 caractérisé en ce que le composé comporte un groupe cétone en position 21. 16. le spiroxane selon la revendication 15, caractérisé en ce que.ce composé est choisi parmi la 1,2a-méthylène-6,7«-difluoromé-thylène-20-spiroxa-4-ène-3,21-dione et la 1,2a-méthylène-6-chloro- 35' 20-spiroxa-4,6-diène-3,21-dione. 17•■.Le 20-spiroxane 3-oxygéné, selon la revendication 12, caractérisé en ce que le substituant 3-oxygéné est un .groupe hydroxy, et la non—saturation du noyau A consiste seulement en une double 70 17446 2051526 liaison en A^"* 18. le 20-spiroxane oxygéné en position 3, selon la revendication 12, caractérisé en ce que le substituant oxygéné en position 3 est un groupe alcanoyloxy inférieur comportant 1 à 6 atomes de carbone.