FR 2034535 A1 19701211 FR 7004757 A 19700211 70 04757 1 2034535 On a trouvé que le 21-oenanthate de 9ct-fiaûro—1 6— fluorométhylène-prednisolone (I) inconnu jusqu'à présent exerçait une activité anti-prolifère environ 4»5 fois plus forte que celle de la préparation commerciale connue, à savoir le 21-acétate de 5 fluprednylidène (test sur les queues de souris; la méthode de ce test est décrite dans "Arzneimittelforschung", volume 18, pages 19 et suivantes (1968)). D,autre part, le composé I n'exerce quelques effets secondaires inopportuns que dans une plus faible mesure» C'est ainsi que, par exemple, le composé I exerce une 10 activité glyconéogénétique environ 2,4 fois plus faible et un effet inhibiteur de poids sur les glandes surrénales environ 2,2 fois plus faible que le 21-acétate de fluprednylidène (la méthode ce ce test est décrite dans "Arzneimittelforschung"), volume 18, pages 15 et suivantes (1968))» C'est pourquoi, le 15 composé I est particulièrement approprié comme médicament applicable, de préférence, par voie topique (locale), par exemple pour le traitement des maladies de la peau (par exemple, la psoriase)» la présente invention a pour objet le composé I, ainsi 20 que son procédé de préparation, ce procédé consistant à estéri-fier ou transestérifier de la 9a-fluoro-16-fluorométhylène-prednisolone ou un 21-ester inférieur de cette dernière avec de l'acide oenanthique ou un. dérivé réactif de,cet acide, ou traiter du 21-oenanthate de 9 70 04757 2 2034535 pregna3ie-3»20-âione (Hal = 01 ou Br) aveo des agents de deshydro-halogénati on» Sx, comme agent d * estérification pour lf estérification de la 9a-fluoro-16—fluorométliylène^predni^oloiie, on emploie 5 l'acide oenanthique libre, on travaille alors de préférence dans un solvant organique inerte tel que le benzène ou le toluène et éventuellement en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluènesulfonique ou le trifluorure de bore» Dans ce cas, il est avantageux d'éliminer l'eau formée lors de la réaction par 10 distillation azéotropique. Pour l'estérification, on peut également employer avantageusement des dérivés réactifs de l'acide oenanthique, par exemple le chlorure d'acide oenanthique, le bromure d'acide oenanthique ou l'anhydride d'acide oenanthique, de préférence en 15 présence d'une base, par exemple la lessive de soude diluée, la pyridine ou la triéthylamine qui, en même temps, peut servir de solvant. Toutefois, on peut également employer un solvant inerte supplémentaire tel que le benzène ou le toluène, i'estérification a généralement lieu à la température ambiante et elle se produit 20 plus rapidement avec chauffage. Pour l'estérification, on peut envisager des températures réactionnelles se situant entre environ > 0 et 120°, de préférence entre 20 et 80°. Les durées réactionnelles varient entre environ 1 heure et 7 jours suivant la température. On peut également effectuer 1'estérification au moyen 25 de procédés de transestérification. C'est ainsi que, d'une part, on peut faire réagir de la 9cc-fluoro-16-fluorométhylène-predniso-lone avec un important excès d'un ester inférieur de l'acide oenanthique, par exemple l'oenanthate de métb.yle ou l'oenanthage d'éthyle ou, d'autre part, faire réagir le 21-acétate de 9&-30 fluoro-16-fluorométhylène-prednisolone ou an autre 21-ester inférieur de la 9ûC-fluoro-16-fluorométhylèrï.®~prednisolone avec un important excès d'acide oenanthique, en présence d'un catalyseur approprié0 Cette dernière variante du procédé est avantageuse, étant donné que le 21-acétate est obtenu directement lors de la 35 21-acétozylation habituelle de la Soc-fluoro-11j3,17a-dihydroxy-16-fluorométhylène-1,4-pr égnadiène-3,20-dioiie et qu'ainsi, il peut être transformé directement en oenanthate désiré (I) sans saponification préalable en un 21-alcool libi's » On peut employer 70 04757 3 2034535 l'agent de transestérification (l'ester inférieur de l'acide oenanthique ou ce dernier lui-même) comme solvant, mais on peut également travailler en présence d'un solvant inerte supplémentaire» Le point d'ébullition de ce solvant est avantageusement 5 supérieur à celui de l'alcool à la base de l'ester d'acide oenanthique employé (ou supérieur à celui de l'acide acétique}. Il est également avantageux d'employer un solvant formant un mélange azéotropique avec cet alcool (ou avec l'acide acétique); lorsqu'on travaille de la sorte, par distillation, on sépare, du 10 mélange réactionnel, l'alcool aliphatique inférieur formé lors de la transestérification (ou l'acide acétique formé) et ainsi, l'équilibre se déplace au profit de l'ester désiré (I)» En conséquence, comme solvants, on peut principalement employer des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène et le xylène; 15 comme catalyseurs pour la transestérification, on peut employer de faibles quantités de bases ou de sels à réaction basique, par exemple, l'oenanthate de potassium ou encore des acides tels que l'acide p-toluènesulfonique• La transestérification a déjà lieu à la température ambiante; toutefois, dans la pratique, on tra-20 vaille mieux avec chauffage, avantageusement à la température d'ébullition, avec distillation continue. L'ester I peut également être obtenu par séparation du composé correspondant de 16a,17a-époxy-16f3-fluorométhyle avec de l'acide fluorhydrique, de l'acide chlorhydrjque ou, de préférence, 25 de l'acide bromhydrique dans un solvant inerte» Comme solvants inertes, on peut employer, par exemple, le benzène, le toluène, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique glacial ou leurs mélanges. On obtient de hauts rendements lorsqu'on effectue 30 la réaction dans un mélange d'éther diéthylique et de dioxanne » Les températures réactionnelles peuvent se situer entre environ —10° et, de préférence, la température d'ébullition. du solvant» Les durées réactionnelles nécessaires sont comprises entre 1 et 20 heures, suivant la température à laquelle est effectuée la 35 réaction» En outre, le composé I peut être obtenu par deshydrogénation chimique ou microbiologique de 21-oenanthate de 9oc-fluoro-16-fluorométhylène-hydrocortisone en position 1(2). Comme 70 04757 4 2034535 agent de deshydrogénation chimique, on peut employer, en particulier, la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone, que l'on emploie avantageusement en présence d'un solvant tel que l'éthanol, le "butanol, le tert-butanol, l'ester méthylique de 5 l'acide tert-butylacétique, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acide acétique, le "benzène et l'acétone. Il est avantageux d'ajouter de faibles quantités de nitrobenzène au mélange réactionnel. les durées réactionnelles sont généralement comprises entre 5 et 48 heures, 10 lorsqu'on effectue la réaction à la température d'ébullition du solvant. Pour l'introduction microbiologique de la double liaison en position 1(2), on peut employer, en particulier, des microorganismes appartenant aux souches suivantes : Acetobacter, 15 Aerobacter, Alcaligenes, Alternaria, Arthrobacter, Azotobacter, Azotomonas, Bacillus (en particulier Bacillus cyclo-oxydans et Bacillus sphaericus), Calonectria (en particulier Calonectria décora), Colletotrichum, Corynebacterium, Cucurbitaria, Cylindro-carpon (en particulier Cylindrocarpon radicicola), Didymella (en 20 particulier Didymella lycopersici), Erysipelothrix, Fusarium, Grliocladium, Gloeosporium, Helminthosporium, Leptospaerium, Listeria, Micromonospora, Mycobacterium (en particulier Mycobacte-rium lacticola et Mycobacterium smegmatis), Uocardia, Ophiobolus, Protaminobacter, Pseudomonas, Pyonodothis, Septomyxa (en particu-25 lier Septomyxa affinis), Serratia, Stereum, Streptomyces (en particulier Streptomyces lavendulae), ïrichothecium, Vermiculariao La fermentation nécessite environ 4 à 24 heures suivant le microorganisme employé. Les cultures de Facillus Sphaericus var. fusiformis et Corynebacterium simplex sont particulièrement 30 préférées. En outre, pour la préparation de l'ester I, on peut faire réagir le 21-oenanthate de 9(3,11 P-épo:xy-1 e-fluorométhylène-ITtt^l-dihydroxy-l ,4-prégnadiène-3?20-dione ou le 21-oenanthate de 11 a; 16p, 17oc-diépoxy-16f3-fluorométhylène-21 -hydroxy-1 ,4-35 prégnadiène-3,20-dione avec de l'acide fluorhydriaue. On emploie de l'acide fluorhydrique à environ 60-100 $ sans ou avec addition d'un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne à des températures comprises entre 70 04757 5 2034535 environ -50 et 0°, des durées réactionnelles comprises entre environ 15 minutes et 6 heures étant nécessaires. Il est particulièrement avantageux d'effectuer la réaction avec de l'acide fluorhydrique aqueux à 70 $ à une température comprise 5 entre environ -20 et -15°. Dans ces conditions, le noyau de 9(3, 11|3-époxyde est séparé avec formation de fluorhydrine tandis que, par contre, le noyau de l6a,17œ-épo:xyâe est séparé avec formation du système 16-fluorométhylène-17a-hydroxye En outre, on peut obtenir l'ester I en faisant réagir 10 la 9tt-fluoro-11 (3,17ct-dihydroxy-16-fluorométhylène-1,4-prégnadiène-3,20-dione avec de 1' iode en solution alcaline, pour obtenir un dérivé 21-iodé, que l'on fait ensuite réagir avec un sel de l'acide oenanthique 70-04757 6 2034535 sa. particulier', 10 15 20 25 35 pour l'application parenterale, enterai® ©u, topique et qui ne réagissent pas avec le composé I, par exemple l'eau, les huiles végétales, les polyéthylène-glycols, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la vaseline et la choiestérine. Pour l'application parentérale, on emploie, en particulier, des solutions, de préférence des solutions huileuses, de même que des suspensions ou des émulsionsa Pour l'application entérale, on peut, en outre, employer des comprimés,' des dragées, des sirops, des jus et des suppositoires; pour l'application topique, des pommades, des crèmes, des lotions, des teintures, des aérosols ou des poudres. Les préparations indiquées peuvent éventuellement être stérilisées ou on peut les faire réagir avec des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, des stabilisants ou des agents mouil- • lants, des sels en vue d'influencer la pression osmotique, des substances tampons, des colorants, des édulcorants et/ou des arômes. Le composé I est administré par voie orale, de préférence en un dosage de 0,3 à 6, en particulier de 1 à 3 mg par unité de dosage. La teneur en composé I dans les préparations pour application topique se situe, de préférence, entre 0,01 et 1, en particulier entre 0,025 et 0,1 $ en poids. Dans le brevet américain N° 3.065,239, il est fait mention d'une classe de composés répondant à la formule i ÇH^ 30 _ — 0H C-IL- dans laquelle, entre autres, B.^ peut également représenter 0H, Rg peut également représenter un groupe alcanoyle inférieur, peut également représenter H et X et T peuvent également représenter lin halogène. En fait, dans ce brevet, il est également dit 70 04757 7 2034535 qu'avec les composés de la formule générale cx-dessus, on observe des activités anti-inflammatoires, mais on ne décrit ni le composé particulier I faisant l'objet de la présente invention, ni ses activités antiprolifères remarquables. 5 Dès lors, le jour de de la priorité de la présente demande, le composé particulier, à savoir le 21-oenanthate de 9a~ fluoro-16-fluorométhylène-prednisolone (I) étant nouveau au sens de la brevetabilité. En particulier, l'homme de métier ne pouvait aucunement prévoir les propriétés extraordinairement intéressantes 10 et le progrès qu'offre ce nouveau composé. Exemple 1 On dissout 12,1 g de 9a-fluoro-16-fluorométhylène-prednisolone dans 120 ml de pyridine absolue, on fait réagir la solution avec 4»85 g de chlorure d'acide oenanthique et on laisse 15 reposer pendant deux jours à la température ambiante. Tout en agitant, on introduit le mélange réactionnel dans 2 litres d'eau glacée, on essore le précipité, on le lave à l'eau, on le sèche et on le soumet à une chromatographie sur 150 g de gel de silice avec un mélange de chloroforme et d'acétone (9:1 ). On purifie 20 les fractions contenant la substance recherchée j on les évapore et on recristallise le résidu dans de l'éther. On obtient le 21-oenanthate de 9a-fluoro-16-fluorométhylène-prednisolone d'un point de fusion de 202-204°. Exemple 2 25 On fait réagir 10 g de 21-acétate de 9a-fluoro-16- fluorométhylène-prednisolone avec 40 ml d'acide oenanthique et 1 g d'oenanthate de potassium0 On chauffe prudemment le mélange à 12 mm de façon que l'acide oenanthique et l'acide acétique formé distillent lentement. Après 5 heures, on refroidit, on absorbe 30 le résidu dans du chloroforme; puis on lave successivement avec une solution saturée de MÏÏ^Gl, une solution de HaHCO^ et die l'eau. Après élimination du chloroforme, chromatographie (gel de silice^ mélange de chloroforme et d'acétone (9:1) et cristallisation du résidu dans de l'éther, on obtient le 21-oenanthate de 9a-fluoro-35 16-fluorométhylène-prednisolone d'un point de fusion de 202-204°o Exemple 3 Dans un mélange de 100 ml de dioxanne et de 100 ml d'éther, on dissout 3 g de 21-oenanthate de 9a-fluoro-11 £,21- 70 04757 8 2034535 dihydroxy-16a-17a-époxy~1 6 (3-fluoromé thyl-1,4-prégnadiène-3 ,20-dione (que l'on obtient par estérification de 9a-fluoro-11 (3,17a-21-trihydrozy-1ÔHnéthylène-1f4-prégnadiène-3,20-dione en position 21 avec du chlorure d'acide oenanthique, réaction avec du N-bromo-5 succinimide pour obtenir le 16(3-bromométhyl-16a,17a-époxyde correspondant, puis par réaction avec AgP dans de l'acétonitrile)„ Après avoir introduit 10 g d'acide chlorhydrique, on fait bouillir pendant 24 heures, on évapore et on soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice« On élue le 21-oenanthate de 9a-10 fluoro-16-fluorométhylène-prednisolone avec du benzène, puis on le recristallise dans de l'éther. Point de fusion : 202-204°» Exemple 4 A une culture de Corynebacterium simplex, cultivée de la manière habituelle dans une cuve de fermentation de 10 litres, 15 à un pH de 6,8, on ajoute 3 g de 21-oenanthate de 9a-fluoro-16-. fluorométhylène-hydrocortisone (que l'on obtient par estérification de 9a-fluoro-l6-fluorométhylène-hydrocortisone en position 21) dans 100 ml de méthanolo Après avoir agité pendant 8 heures, la réaction est terminée» On extrait 5 fois le mélange en 20 employant chaque fois 2 litres de dichlorométhane. On évapore les extraits purifiés, on fait réagir le résidu avec de l'éther de pétrole, on laisse reposer pendant une nuit, on essore, on purifie par chromatographie et l'on obtient le 21-oenanthate de 9a-fluoro-16-fluorométhylène-prednisolone d'un point de fusion 25 de 202-204°. Exemple 5 ' Tout en agitant, à une température de —15° et pendant une période de 15 minutes, on introduit, par portions, 1 g de 21 -oenanthate de 9j3,11 (3; 16a, 17a-diépoxy-16(3-fluor ométhyl-21 -30 hydroxy-1,4-prégnadiène-3,20-dione (que l'on obtient par estérification de 9(3,11 (3-époxy-16-méthylène-17a,21-dihydroxy-1 ,4-prégnadiène-3,20-dione avec du chlorure d'acide oenanthique en position 21, réaction avec du N-bromosuccinimide pour obtenir le 16j3-bromométhyl-16a,17a-époxyde correspondant et réaction avec 35 de l'AgF dans de l'acétonitrile) dans 3 ml d'acide fluorhydrique à 70 fo0 On agite encore le mélange pendant deux heures à une température comprise entre -15 et -20°, puis, tout en agitant, on l'introduit dans un mélange de 7 g de carbonate de potassium, 70 04757 9 2034535 de 50 ml d'eau et de 50 g de glace. On essore le 21-oenanthate de 9tt-fluoro-16-fluorométhylène-prednisolone obtenu, on le lave avec de l'eau, on le sèche et le recristallise dans de l'éther. Point de fusion : 202-204°» 5 Exemple 6 On met 0,6 g de 9oc-fluoro-11 [3,17 Exemple 7 25 On met 1 g de 21-oenanthate de 9cc-fluoro-11 [3,21 - dihvdroxy-16cc, 17 35 Pendant 12 heures, on fait bouillir 2 g de 21-oenanthate de 9a>fluoro-16-fluorométhylène-hydrocortisone et 1,8 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone dans 20 ml de benzène anhydre» On refroidit, on" filtre et l'on verse le filtrat dans 70 04757 10 2034535 200 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 2 On extrait avec de l'éther, on lave avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore et l'on obtient le 21-oenanthate de 9a-fluoro-16—fluorométhylène-prednisolene d'un point de fusion de 5 202-204° (dans de l'éther). Exemple 9 Dans 10 ml de chloroforme anhydre, on dissout 1 g de 21 -oenanthate de 9(3,11 p-époxy-16-fLuorométhylène-l 7a,21 -dihydroxy-1 ,4-pr égnadiène-3,20-dione (que l'on obtient par traitement de 10 11«p-toluène-sulfonate de 16-fluorométhylène-prednisolone avec un mélange d'acétate de sodium et d'acide acétique, fixation de HOBr sur la 16-fluorométhylène-1,4,9(11)-prégnatriene-17&,21-diol-3,20-dione obtenue, deshydrobromation de la bromhydrine avec de l'acétate de potassium et estérification en position 21) et, à 15 une température de -60°, on ajoute la solution à un mélange de 3 ml de tétrahydrofuranne, de 2 g d'acide fluorhydrique et de 1 ml de chlorure de méthylène.. On laisse reposer pendant 4 heures à —30°, puis on verse dans une solution de bicarbonate de sodium, on extrait avec du chloroforme, on évapore l'extrait et l'on 20 obtient le 21-oenanthate de 9a-fluoro-16-fluorométhylène- prednisolone d'un point de fusion de 202-204° (dans de l'éther). Exemple 10 On dissout 300 mg de 21-oenanthate de 2-bromo-9tt-fluoro-16-fluorométhylène-hydrocortisone (que l'on obtient par réaction 25 de 21-oenanthate de 9a-fluoro—16-fluorométhylène-hydrocortisone avec du brome dans un mélange de chloroforme et d'acide acétique) dans 3 ml de diméthylfozmamide et l'on fait réagir sous une atmosphère d'azote avec 53 mg de bromtwe de sodium# On laisse reposer pendant une heure à 25°® On ajoute Og66 ml de diméihyl-30 aniline et l'on chauffe pendant deux heures à 135°« On refroidit le mélange, on l'ajoute goutte à goutte à de l'acide chlorhydrique dilué et l'on filtre le 21-oenanthate de 9œ-£luoro-16-fluorométhylène-prednisolone obtenu, on le laves on le sèche et on le recristallise dans de l'éther; point de fusion : 202-204°• 35 Exemple 11 D'une manière analogue à celle de l'exemple 10, à partir de 2,4-dibromo-9œ-fluoro~11 p, 17a-dihydroxy-16-fluoroiïiéthylène-21-oenanthoyloxy-prégnane-3,20-dione (que l'on obtient par 70 04757 n 2034535 réaction de 9ot:-fluoro-11 [3,17 Exemple 12 Pendant deux heures, sous une atmosphère d'azote, on chauffe, à 100°, 577 mg de 21-oenanthate de 2-bromo-9oc-fluoro-10 16-fluorométhylène-hydrocortisone et 128 mg de chlorure de lithium dans 5 ml de diméthylacétamide» On dilue avec de l'eau, on refroidit, on essore, on purifie le produit brut par chromatographie et l'on obtient le 21-oenanthate de 9tt-fluoro-16-£Luoro-méthylène-prednisolone d'un point de fusion de 202-204° (dans de 15 1* éther). les exemples suivants reprennent des préparations pharmaceutiques du nouveau composé. Exemple A s comprimés. Chaque comprimé contient : 20 21-oenanthate de 9a-fluoro-16-fluorométhylène- prednisolone 2 mg lactose 70 mg amidon de maïs 27 mg stéarate de magnésium 1 mg 25 Exemple B : dragées (comprimés enrobés) Chaque dragée contient : 21-oenanthate de 9a-fluoro-16-fluorométhylène- prednisolone 3 mg lactose 80 mg 30 amidon de froment 15 mg talc 2 mg L'enrobage (150 mg) est un mélange d'amidon de maïs, de sucre, de talc et de gomme adragantec Exemple C : Solution pour in.iection 35 On prépare une solution de 200 g de 21-oenanthate de 9oc-fluoro-16-fluorométhylène-prednisolone dans 99,8 kg d'huile de sésame et on la verse dans des ampoules de telle sorte que chaque ampoule contienne 2 mg de la matière active mentionnée» 70 04757 12 2034535 Exemple D s pommade 21-oenanthate de 9a-fTuoro-16-fluorométhylène- prednisolone 0,1 io graisse de laine (anhydre) 1 p9 # 5 huile de paraffine (épaisse) 10,0 $ vaseline blanche 88,0 $ Exemple E S -nnTmrifl.de 21-oenanthate de 9a-fluoro-16-fluorométhylène- prednisolone 0,025 10 alcool eétylique 2,975 graisse de laine (anhydre) 1,0 $ huile de paraffine (épaisse) 15,0 io vaseline blanche 81 p0 $ Exemple F : crème 15 21-oenanthate de 9a-fluoro-16-fluorométhylène- prednisolone 0,1 $ alcool eétylique 9,0 $ huile de paraffine (épaisse) 3,0 $ monostéarate de glycérine 2,0 $ 20 monostéarate de propylène-glycol 2,0 io glycérine 2,0 io acide silicique finement divisé 0,1 io vaseline 9,7 $ monopalmitate de polyoxyéthylène-sorbitan 30,0 io 25 ester méthylique d'acide p-hydroxybenzoïque 0,07 i" ester propylique d'acide p-hydroxybenzoïque 0,03 i" propylène-glycol 3,0 ^ eau 39,0 io Exemple G- ï crème 30 21-oenanthate de 9a—fluoro-16-fluorométhylène- prednisolone 0,05 io mélange d'alcool eétylique et d'alcool octadécylique 9,0 io vaseline blanche 32,0 $ huile de paraffine (épaisse) 3p0 $ 35 huile neutre de faible viscosité à base végétale (mélange de triglycérides) 2,0 % monopalmitate de polyoxyéthylène-sorbitan 6,0 io monostéarate de glycérine" 3,0 ^ 70 04757 13 2034535 acide sorbique 0,19 $ huile parfumée 0,01 $ acide silicique finement divisé 0,25 $ glycérine 5,5 5 eau 39#0 # Exemple H : lotion 21-oenanthate de 9oc-fluoro-16-fluorométhylène- prednisolone 0,1 fo huile de paraffine (épaisse) 10,0 # 10 éthanol 2,0 ^ gLycérine 1 ,0 % propylène-glycol 2,0 $ acide sorbique 0,15 i° éther polyglycolique d'alcool gras 2,0 io 15 mélange d'alcool cétyl-stéarylique, de cétyl-stérayl- sulfate de sodium et d'émulsifiant non ionogène 0,5 i" huile parfumée 0,01 i<> eau 82,24 $> 70 04757 14 2034535 BEVEKDI GATIONS 1 - Procédé de préparation de 21«oeaanthate de 9a-fluoro-16-fluorométhylène-prednisolone, caractérisé en ce qu'on estérifie ou transestérifie de la 9a-£Luoro-t6-fluorométhylène— 5 prednisolone ou un 21-ester inférieur de celle—ci avec de l'acide oenanthique ou un dérivé réactif de cet acide, ou on traite du 21-oenanthate de 9a-fluoro-11f},21-dihydrozy-16a, 17a-épo3y-16(3-fluorométhyl-1,4-prégnadiène-3»20-dione avec de l'acide fluor-hydrique, de l'acide chlorhydrique ou de l'aeide bromhyctrique dans 10 un solvant anhydre, ou on traite du 21-oenanthate de 9a-fluoro-16-fluorométhylène-hydrocortisone avec des agents chimiques ou micro-biologiques deshydrogénants en position 1(2), ou on fait réagir du 21-oenanthate de 9^,11 |3-époxy-16-fluoromé'thylène-17a,21-dihydroxy-1,4-prégnadiène-3,20-dione ou du 21-oenanthate de 15 9(3,11 f3;16a, 17œ-diépozy-16 (3-fluorométhyl-21 -hyâroxy-1 ,4-pr égnadiène-3 ,20-dione avec de l'acide fluorhydrique, ou on fait réagir de la 9a-fluoro-11 (3,17a-dihydroxy-16-fluorométhylène-1, 4-pr égnadiène-3 , 20-dione avec de l'iode en solution alcaline, puis avec un sel de l'acide oenanthique, ou on traite un 21-oenanthate de 20 2-hal-9a-fluoro-16-fluorométhylène-hydrocortisone ou une 2,4-di-hal-9a-fluoro-11 fi, 17a-dihydroxy-16-fluorométhylène-21 -oenanthoyloxyprégnane-3,20-dione (Hal = Cl ou Br) avec des agents de deshydrohalogénation. 2 - 21-oenanthate de 9a-fluoro-16-fluorométhylène-25 prednisolone. 3 - Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on met de la 9a-fluoro-16-fluoro-méthylène-prednisolone, éventuellement avec au moins une autre matière active, sous une forme de dosage appropriée» 30 4 - Préparation pharmaceutique contenant une dose active de 21—oenanthate de 9a-fluoro-16-fluorométhylène-prednisolone, en plus d'au moins un additif ou un support solide, liquide ou semi-liquide» 5 - Préparation pharmaceutique pour application topique, 35 contenant une concentration active de 21-oenanthate de 9a-£Luoro- 16-fluorométhylène-prednisolone en plus d'au moins un additif ou un support solide, liquide ou semi-liquide. 6 - Procédé en vue de produire vja effet anti-prolifère 70 04757 15 2034535 chez les êtres vivants, caractérisé en ce qu'on administre une dose active de 21-oenanthate de 9oc-fluoro-16-fluorométhylène-prednisolone . 7 - Procédé pour le traitement des maladies de la peau, caractérisé en ce qu'on applique une dose active de 21 -oenanthate-9a-fluoro-16-fluorométhylène-prednisolone •