FR 2051525 A1 19710409 FR 7017445 A 19700513 70 17kk5 2051525 la présente invention concerne un procédé de préparation de stéroïdes insaturés en position 16, à partir de 17a-hydroxy-stéroïdes. L'invention a plus particulièrement trait à un procédé de préparation de stéroïdes insaturés en position 16 à partir de 5 17a-hydroxy-stéroïdes. Ce procédé est spécifique du substituant 17a-hydroxy ; les autres groupes hydroxy portés par la molécule ne sont pas affectés par les conditions réactionnelles. Bien que la technique antérieure ait déjà proposé des procédés de transformation de corticoïdes (c'est-à-dire des stéroïdes de 10 la série du prégnane portant un substituant 17a-hydroxy) en stéroïdes insaturés en position 16, ces procédés ne donnent généralement pas satisfaction lorsque d'autres groupes hydroxy sont présents, notamment le groupe 11 fî-hydroxy. Par exemple, la réaction de 17a-hydroxy-stéroïdes avec le chlorure de thionyle donne un 15 faible rendement avec perte du groupe 11p-hydroxyle s'il est présent . La Demanderesse vient de découvrir qu'un 17oc-hydroxy-stéroïde, après estérification en dérivé 17a-alcanoyloxy ou aroyloxy, peut réagir en de bons rendements avec un sel métallique d'un acide ' , ou 20 alcanoïque inférieur/aromatique, dans un solvant organique polaire, pour produire le stéroïde insaturé en position 16. Le groupe 11P-hydroxy, ou d'autres groupes hydroxy qui peuvent être présents, ne sont pas éliminés pendant la réaction. Les stéroïdes insaturés en position 16 de la série du prégna-25 ne, obtenus au moyen de la réaction conforme à l'invention, sont intéressants comme composés anti-inflammatoireset anti-allergiques. Ils sont particulièrement efficaces dans le traitement de l'arthrite et des maladies apparentées, car ils peuvent être administrés à faible dose, du fait de leur action analogue à celle de 2a 30 cortisone, ce qui minimise les effets secondaires indésirables. Les composés stéroïdes définis ci-dessus sont administrés au patient sous la forme posologique unitaire* une composition acceptable du point de vue pharmaceutique contenant une quantité théra-peutiquement efficace du stéroïde, par exemple le diacétate de 35 prégna-1*4,16-triène-3 > 20-dione-110,21-diol. Une forme préférée de réalisation de la présente invention réside dans un procédé de traitement d'une maladie- qui se carac 70 17M5 a- 2051525 terise, du point de vue sy mptomatique, par des douleurs, de la fièvre et/ou une inflammation ; ce procédé consiste à administrer à un patient, sous la forme posologique unitaire, une quantité quotidienne d'environ 0,01 à 5 g du stéroïde. Sur la base d'un 5 milligramme par kilogramme, on préfère utiliser une quantité d'environ 0,5 à 70 milligrammes par kilogramme et par jour des composés stéroïdes préparés conformément au procédé de l'invention. Une autre forme de réalisation de l'invention réside dans des compositions pharmaceutiques sous la forme posologique unitaire, qui 10 contiennent environ 5 à. 500 milligrammes et de préférence 25 à 250'milligrammes des stéroïdes de l'invention. En plus de l'ingrédient stéroïde actif* les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des charges et des véhicules inertes acceptables du point de vue pharmaceutique. Par exemple, la fixation des éléments du 15 méthanol sur la double liaison en position 16 donne les stéroïdes' 16a-méthylés de forte activité physiologique, par exemple la 16a-méthyl-9a-fluoroprednisolone et l'acétate de l6a-méthylcortisol. L'invention concerne également un nouveau composé stéroïde, à savoir le diacétate de prégna-1,4,l6-triène-3,20-dione-110,21-diol 20 de formule €H_OAc l 2 OO 25 que l'on- prépare en utilisant le procédé de l'invention, par réaction avec le triacstate de prégna-1 <>4-diène-3,20-dione-110,17a,21-triol. Les matières premières' utilisées dans le procédé de 1'invention sont les dérivés 17a-aleanoyloxy ou aroyloxy d'un 17a-hydrcxy--30 stéroïde de la série du prégnane» lies stéroïdes de la série du 17a-hydroxy-prégnane peuvent être substitués sur d'autres positions du noyau avec d'autres substituants inertes, tels que des groupes alkyle, un halogène,ou bien ils peuvent avoir une liaison établie dans des noyaux autres que le noyau A, pour autant que cette liaison 35 ne gêné pas la réaction de dihydrogénation. Le noyau A lui-même BAD ORIGINAL 70.I7kk5 -3- 2051525 1 14 peut porter des liaisons A ou A . Les dérivés 17a,désirés peuvent être préparés en utilisant tout procédé d'estérification décrit dans la technique antérieure. Par exemple, lorsqu'on désire le stéroïde 17a-acétate, le 17a-hydroxyl-stéroïde est acétylé avec 5 l'anhydride acétique. Une autre estérification est illustrée par la réaction du 17a-hydroxy-stéroïde avec 1'ortho-acétate de tri-éthyle,suivie d'une hydrolyse à l'acide oxalique dans le méthanol, pour obtenir le dérivé 17a-acétate. Ce dernier procédé est particulièrement efficace lorsque les esters supérieurs ayant quatre 10 ou plus de quatre atomes.de carbone sont produits, ou lorsque l'acylation du groupe 11-hydroxyle est indésirable. D'autres dérivés 17a-alcanoyloxy qu'il convient d'utiliser dans la réaction comprennent le caproate, le valérate, le butyrate, le caprylate, le propionate et le formiate. Les dérivés aroyloxy 15 qu'il convient d'utiliser comprennent le benzoate, le p-chloroben-zoate et les alkylbenzoates,entre autres. En général, on peut utiliser un radical acyle,ayant.1 à 8 atomes de carbone ou un radical aromatique substitué. , . Pendant l'estérification du groupe 17a-hydroxy, d'autres groupes 20 hydroxy de la molécule du stéroïde peuvent aussi être estérifiés. La présence de groupes esters dans des positions autres que l'atome 17a de carbone n'affecte pas la réaction subséquente de déshydrogé-nation sur les atomes 16 et 17 de carbone. Le procédé de l'invention réside dans le traitement du 17a-25 alcanoyloxy-stéroïde ou du 17a-aroyloxy-stéroïde avec un sel de métal alcalin ou de métal alcalind-terreux d'un acide alcanoïque inférieur ayant 1 à 8 atomes de carbone, ou d'un acide aromatique dans un solvant organique polaire. Les solvants qu'il convient d'utiliser comprennent la pyridine, le tétrahydrofuranne, le di-30 méthylacétamide, le diméthylformamide, etc. Les acides alcanoïques inférieurs qu'il convient d'utiliser comprennent les acides formique, acétique, propionique, butyrique, valérique et caproïque. Les acides aromatiques convenables sont les acides benzoïque, toluique, naphtoïque et chlorobenzoïque. 35 Comme sels de ces acides, il convient d'utiliser l'acétate de potassium, le formiate de sodium, le propionate de magnésium, le butyrate de calcium, le valérate de potassium, le'benzoate de BAD ORIGINAL 70-17445 -4- 2051525 sodium, le caproate de lithium, etc. On peut faire varier les quantités de 17a-alcanoyloxy ou aroyloxy-stéroïde et de sel que 1*on utilisé ; pour chaque- mole de stéroïde, on utilise de préférence de 0,1 à 10 moles du sel. 5 le rapport molaire préféré est d'environ 1:4. La réaction peut être conduite à des températures allant de 10 a 200°C. Le temps nécessaire pour que la.réaction: soit complète varie en sens inverse de la température,- mais il est généralement compris entre 2 et 32 heures. La réaction peut être contrôlée com-10 modément par chromatographie en couche mince pour s'assurer de la transformation totale du stéroïde dans les conditions réactionnelles choisies. En général, on préfère utiliser une température de 80 à 120°C pour une durée de réaction de 4 à 8 heures. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est 15 traité de manière à obtenir le stéroïde désiré, insaturé en position 16. Selon un mode de traitement, le mélange réactionnel est versé brusquement dans l'eau. Le produit stéroïde est isolé par filtration, séché sous vide et purifié en utilisant des procédés classiques, lesquels consistent avantageusement en une recristal-20 lisation dans un solvant convenable ou en une chromatographie. Lorsque le stétoïde a été estérifié en C-11 ou C-12, les groupes ester en question peuvent être éliminés par réaction avec des corps d'usage classique. L'invention est illustrée par les exemples suivants : 25 EXEMPLE 1 21-acétate de prégna-1,4,16-triène-3,20-dione-11B,21-diol On chauffe à 100°C pendant 7 heures, sous agitation, un mélange de 33 g de 17a-, 21 _ diacétate de prégna-1,4-diène-3»20-dione-11p,17a,21-triol, 16,5 g d'acétate anhydre de potassium et 210 ml 30 de diméthylformamide. Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 2 litres d'eau. On recueille le précipité par filtration et on le sèche sous vide à 110°e pendant une heure. Après recristallisation dans l'isopro-panol, le produit, à savoir le 21-acétate de prégna-1,4,16-triène-35 3» 20-dione-l 1f3,21-diol, est isolé sous la forme d'un solide cristallisé ayant un point de fusion de 203-206°C, (X max., méthanol) = 242 mp.. 70 17445 -s» 2051525 On suit le même mode opératoire en utilisant 16*5 g de formiate de sodium et 210 ml de diméthy lformamide pour obtenir le même produit, à savoir le 21-acétate de prégna-116-triène-3,20-dione-11p,21-diol. 5 EXEMPLE 2 21-acétate de prégna-4.16-diène-3»20-dione-11 B»,21-diol On chauffe à 100°C pendant 7 heures sous agitation un mélange de 5»0 g de 17a,21-diacétabe de 4-prégnène-3?20-dione-11(3,17a,21-triol, 2,5 g d'acétate anhydre de potassium et 25 ml de diméthyl-10 formamide. Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 2 litres .d'eau. Le produit, à savoir le 21-acétate de prégna-4,16-diène-3»20-dione-11(3,21-diol, est recueilli par filtration et séché sous vide à 110°C pendant une heure. Un échantillon analytique,purifié par chromatographie 15 sur de l'alumine en utilisant un mélange de chloroforme et de benzène comme éluant, fond à 145-147°G. En appliquant le même mode opératoire, mais en utilisant le valérate de potassium dans le tétrahydrofuranne, on isole le produit, à savoir le 21-acétate de prégna-4,16-diène-3v20-dione~11(3, 20 21-diol. EXEMPLE 3 21-acétate de prégna-I^Jô-triène^sSO-dione-l 1Bg21-diol En suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 1, on chauffe pendant 4»5 heures à 98° C sous agitation, 0,717.g de 25 17a-caproate-21-acétate de prégna-1?4-diène-3?20-dione-1ip,17œ? 21-triol, 0,35 g d'acétate anhydre de potassium et 10 ml de di-méthylformamidé. Après refroidissement à la; température ambiantey le mélange réactionnel est versé dans 100 elL d'eau. Le produit, à savoir le 21-acétate de prégna-1 s 4 3-1 ô-t-riène-S ? 20-dione-11 (3, 21 -30 diol, est recueilli par filtration et séché sous vide à 110°C -pendant une heure En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus, niais en utilisant le 17a-"outyrate-21-acétate de prégna-1 j4-diène-3,20-dione-35 1 ip, 17a,-21-triol j le 17œs21-divalérate de prégna-1,4-diène-5,20-dione-1 ip, 17«f21-triol et le 17ûc~benzoate-2t-acétate de prégna-1,4-diène-3s20--dicne-116,17oc,21-triol, on obtient lé 21-^acétate BAD ORIGINAL 70 17UU5 2051525 de prégna-1 s4S î6-tr-iène-3,20-dione-11p,21-diol ; le 21-valérate de prégna-T,4,l6-triène-3,20-dione-11p,21-diol et le 21-acétate de prégna-1,4,16-triène-3,20-dione-11(3,21 -diol,respectivement.. EXEMPLE 4 . 5 diacétate de prégna-1-,3,l6-triène-3,20-dione-11g,21-triol On chauffe sous agitation à 97°C pendant 8 heures un mélange de 2 g de triacétate de prégna-1,4-diène-3,20-dione-1ip,17a,21-triol, 2,0 g d'acétate de potassium et 15 ml de diméthylformamide. On laisse ensuite le mélange Réactionnel refroidir lentement à la 10 température ambianteî peïîdant/dieures environ. On verse le mélange réa'ctionnel dans 300. ml d'eau glacée et on agite pendant une demi-heure. On isole par filtration un précipité solide qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sous vide pendant 3 heures à 80°.C. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient une matière solide 15 d'un jaune clair. Le- produit est identifié par le spectre infrarouge et par chromatographie en couche mince comme étant la substance désirée, à savoir le diacétate de prégna-1,4,16-triène-3»20-dione- 1ip,21-diol fondant à 236-238°C en se ramollissant. En appliquant le mode opératoire décrit ci-dessus à d'autres 20 trie s ter s de la série du .prégna-1,4-diène-3» 20-dione-11-{3,17a, 21-triol? on peut'préparer le diester de prégna-1,4,16-triène-3,20-dione-11 {3 5 21-diol correspondant. Par exemple, le diformiate, le divalérate et le dicaproate peuvent être préparés d'une manière analogue. 70 17445 -7- 2051525 - REVEHDICATIOES - 1. Procédé de préparât ion d'un stéroïde insaturé .en position 16 de la série du prégnane, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un 17a-alcanoyloxy ou 17a-aroyloxy-prégnane avec 5 un sel métallique d'un acide alcanoïque inférieur ou aromatique dans un solvant organique polaire jusqu'à ce que le prégnane insaturé en position 16 soit formé. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait .que le .sel de métal de l'acide alcanoïque "inférieur ou aromatique 10 est un sel de métal alcalin ou alcalino-terrexix d'un acide alcanoïqw inférieur ayant 1 à 8 atomes, de carbone. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que le sel d'acide est l'acétate de potassium. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le 15 fait que le solvant organique polaire est le diméthylformamide. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le rapport molaire du 17a-alcanoyloxy ou aroyloxy-sté-roïde au" . sel d'acide va de 1 à 0,1-10. 6. Procédé suivant la revendication 5* caractérisé par le 20 fait que le rapport molaire du stéroïde au sel d'acide est égal à environ 1:4. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la température de réaction est égale à 50-200°C. 8. Procédé suivant la revendication 7» caractérisé par le 25 fait que la durée de réaction va d'environ 2 à 30 heures. 9. le diacétate de prégna-1,4»16-triène-3>20-dione-11P»21- diol. BAD ORIGINAL