FR 2034471 A1 19701211 FR 7001580 A 19700116 70 01580 i 2034471 La présente invention a trait à de nouveaux 19-h.omostéroiîdes de la formule générale dans laquelle R. représente un système 3-céto-A^, 3-céto-A^'^, 5 3-céto—3-céto-3-alcoxy inférieur-A^'-', 3-alcoxy inférieur-A^'^'''', 3-alcoxy inférieur-A^", 3-alcoxy inférieur-A^'6, 3-hydroxy-A^", 3-hydroxy-A4"'6, 3-acyloxy inférieur-A^'^, 3-acyloxy inférieur-A^'^'^, 3-acyloxy inférieur-A^, ou 3-acyloxy inférieur-A^'^; R1 représente un groupe 10 alcoyle inférieur avec plus d'un atome de carbone ou un groupe p 1-alcényle inférieur; R représente un groupe halogéno-alcényle •r ^ inférieur ou halogéno-alcynyle inférieur et R^ représente un groupe hydroxy, acyloxy inférieur ou alcoxy inférieur. L'expression "inférieur" utilisée ici pour des groupes hydro-15 carbure a trait à des groupes hydrocarbure contenant de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone. Les groupes hydrocarbure peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Comme exemples de groupes alcoyle inférieur on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyles butyle et des isomères correspondants. Gomme exemples de groupes 20 1-alcényle inférieur, on peut citer en particulier les groupes vinyle, 1-propényle et 1-butényle. L'expression "halogène" comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode, le fluor et le chlore étant préférés. Comme exemples de groupes halogéno-alcényle inférieurs, on peut citer en particulier des groupes vinyle, allyle, 25 métbaHyle, 1-propényle substitués par un ou plusieurs atomes de fluor, cte chlore, de brome ou d'iode, par exemple les groupes trifluorovinyle, trifluoropropényle, dichlorovinyle et dibromo-vinyle. 70 01580 2 2034471 Comme exemples de groupes halogéno-alcynyle inférieurs, on peut citer en particulier les groupes éthynyle et propynyle substitués par du fluor, du chlore, du brome ou de l'iode, par exemple le groupe chloréthynyle, brométhynyle, trifluoropropynyle et iod-5 éthynyle. Un groupe acyloxy inférieur représenté par R ou R contient de préférence le radical d'un acide carboxylique aliphatique saturé ou insaturé ou aromatique, en particulier de l'acide acétique, pro'pionique, caproïque, pivalique, butyrique, valérique ou ben-10 zoïque. Comme exemples de groupes alcoxy inférieurs, on peut citer le groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy et des isomères, de même que le groupe tétrahydropyranyloxy. Le procédé pour la préparation des composés de la formule I selon l'invention est caractérisé en ce que 15 a) dans un 17-oxo-19-homostéroïde de la formule 4 \ 3 5 dans laquelle R représente un système 3-énamino-A ' , 3- 3 5 3 5 7 alcoxy inférieur-A , 3-alcoxy inférieur-A" ' , 3-alcoxy inf érieur-A 4, 3-alcoxy inférieur-A4 , 3-hydroxy-A4 , 4- n *5 S 20 3-hydroxy-A ' , 3-acyloxy inférieur-A ' , 3-acyloxy infé- rieur-A2'4'^ , 3-acyloxy inférieur-A4 , ou 3-acyloxy infé- rieur-A4'^ , on transforme le groupe 17-oxo par traitement avec un composé organique de métal alcalin ou un composé de Grignard contenant le 2 25 groupe R en un groupe alcoolique tertiaire, on hydrolyse un groupe 3-énamino éventuellement présent et, le cas échéant, on hydrolyse" aussi un groupe 3-alcoxy ou 3-acyloxy, ou b) on déshydrogène un 19-homostéroMe de la formule 70 01580 3 2034471 -R ,2 R' 1 III 0 en position 1(2) et/ou 6(7), ou c) on estérifie ou éthérifie l'énol d'un 19-homostéroïde de la for-5 mule III ou d'un dérivé 6(7)-déhydro correspondant, ou d) on acyle ou alcoyle un groupe hydroxy libre en position 3 et/ou 17 d'un 19-homostéroïde de la formule I, ou e) 10 on réduit un groupe 3-céto dans un 19-homostéroïde de la formule I, dans laquelle R représente un système 3-céto-A4 ou en le groupe hydroxy, ou f ) on transforme un 19-homostérofde de la formule alcoxy inférieur, avec protection du groupe 3-céto, par traitement avec une base forte, en un sel métallique et on traite celui-ci avec un réactif 20 fournissant un halogène positif ou g) on sépare de l'acide halogènehydrique d'un 19-homostéroïde de la formule 15 dans laquelle n. -L-epx-eBeuofc: lui gx'uupe acyloxy inférieur ou 0. ,CSCH IV 70 01580 4 2034471 à l'aide d'une base forte ou h) on hydrogène dans un 19-homostéroïde de la formule rieur, le groupe halogéno-alcynyle inférieur en le groupe halogéno-alcényle inférieur. 10 Un composé, organique de métal alcalin ou un composé de Grignard 2 2 contenant le groupe R peut être décrit par les formules R Me ou 2 R MgX, Me représentant un métal alcalin et X représentant du chlore ou du fluor.. La transformation du groupe 17-oxo d'un composé de la formule II 15 en un groupe alcool tertiaire selon le mode d'exécution (a) peut être effectuée d'une manière connue. Gomme composés organiques de métal alcalin entrant en ligne de compte pour ce traitement, on peut citer en particulier des composés halogénoalcényllithium ou halogénoalcynyllithium. La réaction d'un composé de la formule II 20 avec un tel composé.organolithien peut se faire dans des. solvants tels que l'éther diéthylique, le dioxane ou le tétrahydrofurane. 70 01580 5 2034471 On prépare avantageusement un composé halogéno-alcynyllithium par réaction d'un alcoyllithium, tel que le méthyllithium ou le "butyllithium, avec un halogénure d'alcynyle tel que la trifluoro-propine ou le chloracétylène, et on traite le composé halogéno-5 alcinyllithium ainsi formé sans isolement préalable avec un stéroïde de la formule II. Les composés halogénoalcynyllithium peuvent aussi être préparés in situ, par exemple par traitement de méthyllithium avec du dichloréthylène ou du dibrométhylène. Les composés halogénoalcényllithium peuvent être préparés par traite-10 ment d'alcoylènelithium avec des halogénalcènes, par exemple par réaction de méthyllithium et de trifluorobrométhylène à basse température. Dans le dernier cas, on obtient un réactif pour l'introduction du groupe trifluorovinyle. Un composé de Grignard d'halogénoalcynyle ou d'halogénoalcényle peut être préparé par 15 traitement d'un halogénure d'alcoylmagnésium, tel que le bromure d'éthylmagnésium, avec un halogénalcyne ou un halogénalcène et peut être traité in situ avec un stéroïde de la formule II. Gomme solvants entrant en ligne de compte pour cette réaction, on peut citer les solvants habituels pour des réactions de Grignard, par 20 exemple l'éther diéthylique, le dioxane ou le tétrahydrofurane. L'hydrolyse d'un groupe 3-énamino ou 3-énoléther ou 3-énolester d'un produit réactionnel obtenu selon (a) peut se faire avec des acides tels que l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique dilué; on obtient ainsi des composés de la formule I, dans les-25 quels R représente un système 3-céto-A4 ou 3-céto. La déshydrogénation d'un composé de la formule II selon le mode d'exécution (b) peut également se faire d'une manière connue. Une déshydrogénation en position 1(2) peut se faire à l'aide de dioxyde de sélénium dans de l'alcool amylique ou à l'aide de benzoquinones, 30 par exemple de dichlorodicyanobenzoquinone dans le benzène ou dans • le dioxane contenant de petites quantités (de préférence entre 0,1 et 1 ?») d'acide minéral. Une déshydrogénation en position 6(7) peut être effectuée avec des benzoquinonest par exemple avec la dichlorocyanobenzoouinone ou le chloranile dans le dioxane, conte-35 nant 1 à 10 5» d'acide minéral. L'introduction d'une double liaison 70 01580 6 2034471 en position 6(7) peut aussi se faire par traitement d'un composé de la formule I, dans laquelle R représente un système 3-alcoxy-3 5 inférieur-A, avec la dichlorodicyanobenzoquinone dans un solvant organique contenant de l'eau, par exemple dans l'acétone 5 à 95 % ou dans le dioxane. Pour 1'estérification ou 1'éthérification de l'énol d'un composé de la.formule III ou d'un dérivé 6(7)-déhydro correspondant (mode d'exécution c) on utilise également des méthodes connues, par exemple le.traitement avec un agent d'acylation, par exemple 10 l'acétate d'isopropényle, en présence d'un catalyseur tel que l'acide p-toluènesulfonique; on obtient ainsi des 3-acyloxy infé-rieurs-A^'^-stéroïdes ou des 3-acyloxy inférieurs-A2'4'^-stéroïdes de la formule I. L'acylation d'un groupe 3-hydroxy ou 17-hydroxy d'un 19-homostéroïdes de la formule I peut se faire à 15 l'aide d'un dérivé acylé réactif, par exemple avec un anhydride d'acyle ou un halogénure d'acyle, en présence d'une base telle que la pyridine. L'alcoylation d'un groupe 3-hyaroxy selon le mode d'exécution (d) de même que 11éthérification de l'énol d'un 3-céto-A4-19-20 homostéroïde ou d'un 3-céto-A4'^-19-homostéroïde (mode d'exécution c) peut se faire par traitement du stéroïde avec un alcool contenant le groupe alcoyle à introduire en présence d'un catalyseur tel que l'acide p-toluènesulfonique, ou peut aussi être effectuée à l'aide d'un ester de l'acide orthoformique en présence 25 d'acide tel que l'acide chlorhydrique, ou à l'aide d'un dialcoxy-propane tel que le 2,2-diméthoxypropane, par exemple dans le mélange méthanol/diméthylformamide en présence d'acide p-toluènesulfonique. L'alcoylation d'un groupe 17-hydroxy peut se faire comme suit: on transforme le groupe hydroxy par traitement avec par exemple 30 de l'amidure de sodium ou de lithium en le sel de métaL et on traite celui-ci avec de l'iodure d'alcoyle. Dans ce mode d'exécution on a avantage à protéger un groupe 3-céto éventuellement présent, par exemple sous forme de cétal par formation d'un éther énolique. Un éther tétrahydropyranylique peut être obtenu par 35 traitement du composé hydroxy avec du dihydropyrane en présence 70 01580 7 2034471 d1 acide p-toluènesulfonique. La réduction d'un groupe 3-céto selon le mode d'exécution (e) peut être effectuée avec des agents réducteurs, par exemple des hydrures métalliques complexes, tels que l'hydrure de lithium-5 aluminium ou le borhydrure de sodium. Pour le traitement selon le mode d'exécution (f) on peut utiliser comme bases fortes, par exemple, l'amidure de lithium et/ou de sodium; on peut utiliser comme réactifs fournissant de l'halogène positif, par exemple le chlore ou le brome, ou des N-chlor- ou K-bromamide tels que 10 le N-chloro-succinimide ou le N-bromosuccinimide; en outre le trifluorobromométhane et le heptafluoro-l-iodopropane. Les bases fortes qui peuvent être utilisées pour l'élimination d'acide halo- . gènehydrique à partir d'une chaîne latérale dihalogénoalcényle d'un composé de la formule 7 avec formation d'un groupement 15 halogènealcynyle (voir mode d'exécution g) sont par exemple le tert-butylate de potassium et l'hydroxyde de triméthylbenzyl-ammonium. L'hydrogénation partielle d'une chaîne latérale halogénoalcynyle dans un composé de la formule VI peut par exemple se faire à l'aide 20 d'hydrogène activé par un catalyseur. Comme catalyseurs, on peut citer le palladium/carbonate de calcium ou des catalyseurs de Lindlar. L'hydrogénation est stoppée après fixation d'une mole d'hydrogène. Les 19-homostéroïdes de la formule I qu'on peut obtenir selon 25 l'invention présentent une activité hormonale différenciée, en particulier antigonadotrope. L'activité antigonadotrope a été mise en évidence par les essais suivants: Des rats mâles âgés de 21 jours ont été traités pendant 6 jours avec une dose sous-cutanée journalière de 4 mg de substance. Ensuite 30 on a comparé les poids des testicules et de la prostate ventrale avec les valeurs obtenues pour des animaux témoins non traités. La diminution de poids relative des-organes des animaux traités constitue une mesure de l'activité antigonadotrope des substances administrées. Les valeurs obtenues pour différents composés testés 35 sont données en pour cent qu'on a calculé comme suit: 70 01580 8 2034471 x Préparation x Témoin 100 = [ fo ] x = valeur moyenne des poids des organes 5 19-méthylène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-1,4-dién-2O-yn-3-one: testicules 56, prostate 32; 19-méthylène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-4» 6-dién-20-yn-3-one: testicules 50, prostate 38; 10 cis-19-éthylidène-21-chloro-17-hydr oxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one; testicules 56, prostate 34; trans-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one : testicules 44, prostate 33» 15 cis-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-4,6-dién-20-yn-3-one: testicules 48, prostate 29; cis-19-éthylidène-17p-hydroxy-l6(trifluoro-l-propynyl)-androst-4-én-3-one: 20 testicules 58, prostate 40; 19-éthyl-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-l,4-dién-20-yn-3~one: testicules 49, prostate 42. les produits de ce procédé peuvent être utilisés comme agents thérapeutiques, par exemple ils peuvent être transformés en prépa-25 rations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration per os, percutanée ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés 30 nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gomme§ le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, 70 01580 9 2034471 dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquides, par exemples de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir les substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, 5 stabilisants, de mouillage ou d1émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Exemple 1 10 A 61 ml d'une solution 1,6811" de méthyllithium, on ajoute goutte à goutte à 0° sous une atmosphère d'argon, une solution de 6,15 g de cis-dichloréthylène dans 40 ml d'éther pendant une heure. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante, ensuite on ajoute goutte à goutte une solution de 2,16 g 15 de 19-éthyl-3-méthoxyandrosta-3,5-cliène-17-one dans 50 ml d'éther. Le mélange réactionnel est encore agité pendant 2 heures à la température ambiante, refroidi à 0° et traité avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium.Le mélange réactionnel est ensuite extrait à 1'éther, la phase éthérée est lavée avec une 20 solution saturée de sel de cuisine,desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est dissous dans 40 ml de dioxane, traité avec un mélange de 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 2 ml d'eau et agité sous argon pendant 2 heures à la température ambiante. Ensuite, la solution est versée sur de l'eau glacée et 25 extraits à 1'éther. Le produit brut obtenu à partir de la solution éthérée est chromatographiée sur du gel de silice avec le mélang hexane/éther (l:l). On obtient ainsi 1,4 g de l°-éthyl-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one fondant à 162-164° (dans le mélange éther-hexane); spectre ultra-violet : ^-243 = 16050; [a]^gg = 30 -25° (c = 0,1 dans le dioxane). La substance de départ peut être préparée comme suit: A une solution de 10 g de 19-éthylandrost-4-Q3e-3,17-dione dans 50 ml de' diméthylformamide on ajoute 50 ml de 2,2-aiméthoxypropane, 70 01580 10 2034471 2 ml âe méthanol et 260 mg d'acide p-toluènesulfonique. le mélange réactionnel est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures sous argon. Après refroidissement, le mélange réactionnel est traité avec 2 g de bicarbonate de sodium, versé sur beaucoup d'eau 5 et extrait avec de 1*éther contenant de là pyridine. l'extrait éthéré est lavé avec de l'eau, desséché sur de la potasse d'Amérique et concentré. On obtient la 19-éthyl-3-méthoxyandrosta-3,5-dién-17-one fondant à 115-117° (dans l'éthanol). Exemple 2 10 D'une manière analogue à l'exemple 1, on obtient à partir de la cis-19-éthylidène-3-méthoxyandrosta-3,5-dién-17-one la cis-19-éthylidène-2l-chloro-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one fondant à 165-166° (à partir du mélange chlorure de méthylène-éther)j spectre ultra-violet: £-243 = 9(30' [a]^gg = +26° (c = 0,1 dans 15 le dioxane). la cis-19-éthylidène-3-méthoxyandrosta-3,5-dién-17-one fondant à 118° peut être obtenue à partir de la cis-19-éthylidène-androst-4-ène-3,17-dione d'une manière analogue à l'exemple 1 (paragraphe 2). 20 Exemple 5 D'une manière analogue à l'exemple 1, on obtient à partir de la trans-19-éthylidène-3-méthoxyandrosta-3,5-dién-17-one la trans-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one fondant à 162-164° (à partir du mélange éther/hexane); spectre ultra-25 violet:£2^8= 15 950; [a]^gg = +44° (c = 0,1 dans le dioxane). la trans-19-éthylidène-3-méthoxyàndrosta-3,5-dién-17-one peut être préparée comme suit: * 10 g de cis-19-éthylidénandrost-4-ène-3,17-dione sont chauffés à l'ébullition sous reflux pendant 4 heures avec 5 g d'acétate de 30 sodium anhydre et 2 g de charbon palladié à 5 ?» dans 150 ml d'éthanol absolu; pendant cette opération on ajoute goutte à goutte 40 ml d'une solution à 1 fo de cyclohexène dans l'éthanol par heure. Après refroidissement le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est traité avec 100 ml d'eau et évaporé jusqu'à un volume d'environ 70 01580 ii 2034471 - 200 ml, puis traité à la température d'ébullition avec de l'eau jusqu'à léger trouble. Lorsqu'on refroidit, il y a cristallisation de la trans-19-éthylidénandrost-4-ène-3,17-dione fondant à 174-175° (à partir du mélange chlorure de méthylène/éther). Spectre ultra-5 violet:£>2^0 = 15 400; [a]^gg = +219° (c = 0,1 dans le dioxane; rendement de 7,9 g). A partir de ce composé on obtient, suivant : l'exemple 1 (paragraphe 2) la trans-19-éthylidène-3-méthoxyàndrosta 3»5-dién-17-one. Exemple 4 10 D'une manière analogue à l'exemple 1, on obtient à partir de la 19-méthylène-3-méthoxyandrosta-3,5-dién-17-one la 19-méthylène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one fondant à 133-134° (à partir de l'éther isopropylique); spectre ultra-violet : S.= ,16 000; [a]^gg = +27° (c = 0,1 dans le dioxane). 15 La 19-méthylène-3-méthoxyandrosta-3,5-dién-17-one peut être préparée à partir de la 19-méthylénandrost-4-ène-3,17-dione d'une ■manière analogue à 1'exemple:1 (paragraphe 2). Exemple 5 De la manière habituelle on prépare une solution de Grignard 20 dans une atmosphère d'argon à partir de 2,43 g de magnésium et de r10,§ g de bromure d'éthyle dans 170 ml de tétrahydrofurane. Dans cette solution de .Grignard on verse goutte à goutte à 0° une solution- de 18,8 g de trifluoropropyne dans 100 ml de tétrahydrofurane, on agite pendant une heure à la. température ambiante et ajoute en-25 suite une solution de 6,5 g de cis-19-éthylidène-3-méthoxyandrosta-3,5-dién-17-one dans 100 ml de tétrahydrofurane. Lé mélange réactionnel est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures refroidi à 0° et traité avec 100 ml d'une solution saturée de r- chlorure d'ammonium. Ensuite on extrait le mélange réactionnel avec 30 du. chlorure de méthylène, lave l'extrait à neutralité, dessèche et ; • •évapore le solvant. L'éther-énolique ainsi obtenu est hydrolysé, ;r ' cctmme décrit dans l'exemple: 1, dans du dioxane contenant de l'acide si çhlerhydrique. Par chromâtographie sur du gel de silice avec le J: s®!lange hexane/acétone (9 :1)., on obtient 2,01 g de 70 01580 12 2034471 cis-19-éthyliâène-17p-hydroxy-17-(trifluoro-l-propynyl)-androst-4-én-3-one fondant à 235-237° (à partir du mélange éther-hexane); spectre ultra-violet: £-243 = ^ 000; [a]^g^ = +45° (c = 0,1 dans le dioxane). 5 Exemple 6 Une solution de 10 g de cis-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one dans 500 ml de benzène est traitée avec 7,35 g de dichlorodicyanobenzoquinone et chauffée à l'ébullition sous reflux pendant 48 heures dans une atmosphère d'argon, le 10 mélange réactionnel refroidi est filtré sur 200 g d'oxyde d'aluminium (activité II); pendant cette opération on lave avec de l'acétate d'éthyle. les éluats sont évaporés et chromatô-graphiés sur une quantité 100 fois supérieure de gel de silice avec le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (4:1). On obtient 4,4 g 15 de cis-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-1,4-dién-20-yn-3-one fondant à 233-234° (à partir du mélange chlorure de méthylène/éther); spectre ultra-violet : ^252 = ^ ^-a^589 = -100° (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 7 20 D'une manière analogue à l'exemple 6, on obtient à partir de la trans-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one la trans-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-l, 4-dién-20-yn-3-one fondant à 168-170° (à partir du mélange éther/hexane); spectre ultra-violet— ^-4 400; [a]^gg = -61° (c = 0,1 dans le 25 dioxane). Exemple 8 D'une manière analogue à l'exemple 6, on obtient à partir de la 19-méthylène-21-chloro-17-hydroxy-17oc-prégna-4-én-20-yn-3-one la 19-méthylène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-l,4-dién-20-yn-3-one 30 fondant à 196-197° (à partir du mélange acétone/hexane); spectre ultra-violet:&245 = 14 800' ^a-l589 = "48° (c = 0,1 dans le dioxane) 70 01580 13 2034471 Exemple 9 D'une manière analogue à l'exemple 6, on obtient à partir de la 19-éthyl-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one la 19-éthyl-21-ehloro-17-hydroxy-17a-prégna-1,4-dién-20-yn-3-one fondant 5 à 202-203° (à partir du mélange acétone/hexane); spectre ultraviolet : = 15 400; [ct]^gg = -43° (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 10 D'une manière analogue à l'exemple 6, on obtient à partir de la cis-lS-éthylidène-17 p-hydroxy-17-(trifluoro-l-propynyl)-androst- 10 4-én-3-one la cis-19-éthylidène-17f3-hydr oxy-17-( trif luor o-l-pro-pinyl)-androsta-l,4-dién-3-one fondant à 218-219° (à partir du mélange éther/hexane) ; spectre ultra-violet : Exemple 11 15 Une solution de 3»6 g de cis-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one dans 125 ml de dioxane contenant 6,5 # d'acide chlorhydrique est ajoutée goutte à goutte pendant 3 minutes sous argon à une solution de 2,6 g de dichlorodicyanobenzoquinone dans 125 ml de dioxane contenant 6,5 f° d'acide chlorhydrique. 20 On agite pendant encore 7 minutes à la température ambiante et on ajoute ensuite en petites portions 45 g de bicarbonate de sodium solide. Ensuite on agite encore pendant 15 minutes, on traite avec 250 ml de benzène et on filtre. Le filtrat est filtré sur 70 g d'oxyde d'aluminium (activité II). On lave avec de l'acétate 25 d'éthyle. Le produit obtenu par évaporation des éluats est chroma-tographié sur une quantité 50 fois supérieure de gel de silice avec le mélange hexane/acétone (9:1)» on obtient ainsi la cis-19-éthylidène-21-chlor o-17-hydr oxy-17ct-pr égna-4,6-di én-20-yn-3-one fondant à 144-145°; spectre ultra-violet:^. 235 = 600; [a]^gg = 30 -22° (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 12 D'une manière analogue à l'exemple 11, on obtient à partir de la cis-19-é thylidène-17 (3-hydr oxy-17 ( tri fluor o-l-propynyl)-androst-4- 70 01580 14 2034471 én-3-one la cis-19-éthylidène-17p-hydroxy-17-(trifluoro-l-pr opynyl) -andr os ta-4 ,6-dién-3-one fondant à 254-256°; spectre ultra-violet: ^-284 = 24 ^00' ^589 = 20° ~ 0,1 àans le dioxane). Exemple 13 5 D'une manière analogue à l'exemple 11, on obtient à partir de la trans_i9_éthylidène-21-chloro-17-liydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3- one la trans-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-4,6-dién-20-yn-3-one fondant à 196-197° (à partir du mélange acétone/ hexane); spectre ultra-violet : £-284 = 24 ^^589 = ~^° = 10 0,08 dans le dioxane). Exemple 14 D'une manière analogue à l'exemple 11, on obtient à partir de la 19-méthylène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one la 19-méthylène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-4»6-dién-20-yn-3-one 15 fondant à 137-139° (à partir du mélange acétone/hexane); spectre ultra-violet : S-2gg = 26 100; [ct]^8g = -85° (c = 0,1 dans le dioxane) Exemple 15 Une solution de 1,1 g de cis-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-4,6-dién-20-yn-3-one dans 50 ml de dioxane contenant 20 0,2 $ d'acide chlorhydrique est traitée avec 0,87 g de dichloro-dicyanobenzoquinone et agitée pendant 24 heures à la température ambiante sous une atmosphère d'argon. Ensuite on ajoute 3 g de carbonate neutre de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant une heure, ensuite il est refroidi, 25 dilué avec 50 ml de benzène et filtré. Le filtrat est filtré sur une quantité 30 fois supérieure d'oxyde d'aluminium (activité II); ensuite on lave avec de l'acétate d'éthyle. Par évaporation des éluats, on obtient 900 mg de cis-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-l,4,6-trién-20-yn-3-one fondant à 211-212° (à partir du 30 mélange acétone/hexane) ; spectre ultra-violet: £.265 = 9950; 70 01580 15 2034471 Exemple 16 D1 une manière analogue à 11 exemple 15, on obtient à partir de la trans-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-4,6-dién-20-yn-3-one la trans-19-éthylène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-5 l,4,6-trién-20-yn-3-one fondant à 242-244° (à partir du mélange ac et one/hexane ) ; spectre ultra-violet : Exemple 17 D'une manière analogue à l'exemple 15,on obtient à partir de la 10 cis-19-éthylidène-17|3-hydr oxy-17-trif luor o-l-pr opynyl) -andr os ta-4,6-dién-3-one la cis-19-éthylidène-17P-hydroxy-17-(trifluoro-l-propynyl)-androsta-l,4,6-trién-3-one fondant à 260° (déc.); à partir du mélange acétone/hexane) ; spectre ultra-violet: ^225 = H-^-40; 15 Exemple 18 D'une manière analogue à l'exemple 15, on obtient à partir de la 19-méthylène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-4,6-dién-20-yn-3-one la 19-méthylène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-1,4,6-trién-20-yn-3-one fondant à 159-160° (à partir du mélange acétone/hexane); 20 spectre ultra-violet : â. 227 ~ 11850; [«1589 = "240 . Exemple 19 A 13Cni d'une solution de méthyllithium 1,2N sous une atmosphère d'argon on ajoute goutte à goutte une solution de 8,92 g de cis-25 dichloréthylène dans 60 ml d'éther (pendant une heure à 0°). Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la température ambiante, puis une soluiion de 3 g de 19-éthyl-3-méthoxyandrosta-3,5-dién-17-one dans 55 ml d'éther est ajoutée. Oh agite encore une fois pendant 2 heures à la température ambiante, refroidit à 0°, 30 traite le mélange avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l1éther, lave la phase éthérée avec une solution saturée de sel de cuisine, dessèche sur du sulfate de sodium et évapore le 70 01580 16 2034471 solvant; on obtient ainsi 3,4 g de 19-éthyl-21-chloro-17-hydroxy-3-méthoxy-17a-prégna-3,5-dién-2 0-yne. Exemple 20 Le 19-éthyl-21-chloro-17-hydr oxy-3-méthoxy-17a-prégna-3,5-5 dién-20-yne obtenu selon l'exemple 19 est dissous dans 260 ml de dioxane à 95 # et traité^pendant 2 minutes avec une solution de 2,32 g de dichlorodicyanobenzoquinone dans 70 ml de dioxane à 95 Ensuite on ajoute encore 70 ml de dioxane et, après 2 minutes, 300 ml de benzène. Le mélange réactionnel est filtré sur 250 g 10 d'alox, puis chromatographié sur une quantité 100 fois supérieure de gel de silice avec le mélange chlorure de méthylène-acétone (98:2). On obtient ainsi 1,3 g de 19-éthyl-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-4,6-dién-20-yn-3-one fondant à 212-214° (à partir du mélange acétone/hexane); spectre ultra-violet:£_28^ = 25 500; [a]^8g = 15 -114° (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 21 D'une manière analogue à l'exemple 15, on obtient à partir de la 19-éthyl-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-4,6-dién-20-yn-3-one la 19-éthyl-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-1,4,6-trién-20-yn-3-one 20 fondant à 262-265° (à partir du mélange acétone/hexane) ; [alç-on = poy -221 (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 22 D'une manière analogue à l'exemple l'on obtient à partir de la 19-méthyl-3-méthoxyandrosta-3,5-dién-17-one la 19-méthyl-21-25 chloro-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one fondant à 161-162° (à partir du mêlant acétone/hexane); spectre ultra-violet:^242 = 16 200; [ajçjgg = -49° (c = 0,1 dans le dioxane)., La 19-méthyl-3-méthoxyandrosta-3,5-dién-17-one peut être obtenue à partir de la 19-méthylandrosta-4-én-3,17-dione d'une manière 30 analogue à l'exemple 1 (paragraphe 2). 70 01580 17 2034471 Exemple 23 D'une manière analogue à l'exemple 6, on obtient à partir de la 19-méthyl-21-chlor o-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one la 19-méthyl-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégn-l,4-di én-20-yn-3-one fondant 5 à 214-215° (à partir du mélan® acétone/hexane); spectre ultraviolet : £ 245 = 700; [a]^gg = -50° (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 24 D'une manière analogue à l'exemple 19, on obtient à partir de la 19-méthyl-3-méthoxyandrosta-3,5-dién-3rone la 19-méthyl-21-chloro-10 17-hydroxy-17a-prégna-4,6-dién^-20-yn-3-one fondant à 146-147°; spectre ultra-violet : ^84 = ^ 800; [a]^gg = -120° (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 25 A 40 ml d'ammoniac liquide desséché contenant une trace de 15 nitrate de fer (III), on ajoute 40 mg de lithium et on agite jusqu'à disparition de la coloration bleue. Ensuite on ajoute goutte à goutte à -60° une solution de 370 mg de cis-19-éthylidène-3,17-diméthoxy-17a-prégna-3,5-dién-20-yn;dans 10 ml de tétrahydrofurane. On agite pendant une heure au reflux et introduit 20 ensuite pendant 3 heures un courant lent de bromotrifluorométhane. Ensuite on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturé, on laisse évaporer l'ammoniac et on élabore le résidu de la manière habituelle. On obtient 400 mg de cis-19-éthylidène-21-bromo-3,17-diméthoxy-17a-prégna-3,5-dién-20-yne hui-25 lux. La substance de départ est obtenue comme suit: 4,3 g de cis-19-éthylidène-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one sont transformés, comme décrit dans l'exemple 1 (paragraphe 2) en le cis-19-éthylidène-17-hydroxy-3-méthoxy-17a-prégna-3,5-dién-20-30 yne. On dissout 1,2 g de sodium dans 250 ml d'ammoniac liquide contenant une trace de nitrate de fer (III), on agite jusqu'à disparition de la coloration bleue et on ajoute goutte à goutte une solution de l'énoléther obtenu ci-dessus dans 100 ml de -tétrahydrofurane à -60°. On agite pendant une heure, on ajoute ensuite 70 01580 18 2034471 20,4 g d'iodure de méthyle dans 25 ml de tétrahydrofurane, on agite encore pendant 2 1/2 heures, on ajoute alors 50 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturé et on laisse évaporer l'ammoniac. Après l'élaboration habituelle on obtâit 4,8 g de cis-19-éthylidène-5 3,17-diméthoxy-17a-prégna-3,5-dién-20-yne brut. On obtient un produit plus pur, lorsqu'on scinde 1'éther énolique par hydrolyse acide, purifie la cis-19-éthylidène-17-méthoxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one obtenue par cristallisation dans le mélange acétone/hexane et éthérifie de nouveau l'énol du produit pur. 10 Exemple 26 le cis-19-«thylidène-21-bromo-3,17-diméthoxy-17a-prégna-3,5~ dién-20-yne obtenu selon l'exemple 25 est soumis à une hydrolyse acide comme décrit dans l'exemple 1. Après chromâtographie sur une quantité 50 fois supérieure de gel de silice avec le mélange 15 hexane/acétone (98:2), on obtient 140 mg de cis-19-éthylidène-21-bromo-17-méthoxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one fondant à 101-103° (à partir du mélange acétone/hexane) ; spectre ultra-violet m 14 650; [a]ç>gQ = +10° (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 27 20 a) On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants! par composé 19-homostéroïde, par exemple cis-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy- 17a-prégna-1,4-dién-20-yn-3-ones 3 mg 25 lactose 60 mg amidon de maïs 35 mg talc 1,8 mg stéarate de magnésium 0,2 mg poids total 100 mg 30 b) On prépare une suspension huileuse pour injection contenant les ingrédients suivants: 70 01580 19 2034471 19-homostéroïde, par exemple cis-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17 a-pr égna-1,4-d i én-2 0-yn-3-one 70 01580 20 2034471 Revendicati ons 1. Procédé pour la préparation de 19-homostéroïdesde la formule dans laquelle R représente un système 3-céto-A. , 3-céto-A » 3-céto-A^'^ , 3-céto-A"*"'^'^ , 3-alcoxy inférieur-A^'** , 3-5 alcoxy inférieur-A^'^, 3-alcoxy inférieur-A^ , 3-alcoxy inférieur-A^'^ , 3-hydroxy-A^-, 3-hydroxy-A^'^ , 3-acyloxy inf érieur-^ , 3-acyloxy inférieur-A2'^'^ , 3-acyloxy infé-rieur-A^ ou 3-acyloxy inférieur-A^'^ ; R"'" représente un groupe alcoyle inférieur avec plus d'un atome de carbone ou un groupe 10 1-alcényle inférieur; R représente un groupe halogéno-alcényle -z inférieur ou halogéno-alcynyle inférieur et R -représente un groupe hydroxy, acyloxy inférieur ou alcoxy inférieur, caractérisé en ce que a) dans un 17-oxo-19-homostéroïde de la formule a "5 5 dans laquelle R représente un système 3-énamino-A^'^ , 3- 3 5 3 5 7 alcoxy inférieur-A , 3-alcoxy inférieur-A , 3-alcoxy inf érieur-A ^ , 3-alcoxy inférieur-A^"'^ , 3-hydroxy-A^ , 4 6 3 5 3-hydroxy-A ' , 3-acyloxy inférieur-A^' , 3-acyloxy infé- 20 rieur-A2'^'^ , 3-acyloxy inférieur-A^ ,• ou 3-acyloxy 70 01580 21 2034471 inférieur-, on transforme le groupe 17-oxo par traitement avec un composé or- 5 3-énamino éventuellement présent et, le cas échéant, on hydrolyse aussi un groupe 3-alcoxy ou 3-acyloxy, ou b) on déshydrogène un 19-homostéroïde de la formule 10 en position 1(2) et/ou 6(7), ou c) on estérifie ou éthérifie l'énol d'un 19-homostéroïde de la formule III ou d'un dérivé 6(7)-déhydro correspondant, ou d) 15 on acyle ou alcoyle un groupe hydroxy libre en position 3 et/ou 17 d'un 19-homostéroïde de la formule I, ou e) on réduit un groupe 3-céto dans un 19-homostéroïde de la formule I, dans laquelle R représente un système 3-céto-ou -A^'^ , 20 en le groupe hydroxy, ganique de métal alcalin ou un composé de Grignard contenant le 2 groupe R en un groupe alcoolique tertiaire, on hydrolyse un groupe •R' ,2 III ou f ) on transforme un 19-homostéroïde de la formule IV 70 01580 22 2034471 c dans laquelle R représente xin groupe acyloxy. inférieur ou alcoxy inférieur, avec protection du groupe 3-céto, par traitement avec une base forte, en un sel métallique et on traite celui-ci avec un réactif 5 fournissant un halogène positif ou g) on sépare de l'acide halogènehydrique d'un 19-homostérofde de la formule •D? «3° L.H6 à l'aide d'une base forte ou h) on hydrogène dans un 19-homostérdïde de la formule >3 VI dans laquelle R représente un groupe halogéno-alcynyle infé-15 rieur, le groupe halogéno-alcynyle inférieur en le groupe halogéno-alcényle inférieur, 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on part de composés dans lesquels R"*" représente un groupe éthyle ou 20 propyle. 70 01580 23 2034471 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'en part de composés dans lesquels est un groupe vinyle ou 1-propényle. - 4. Procédé suivant l'une des revendications là3, caractérisé en 2 , 5 ce qu'on part de composés dans lesquels R est un groupe chlor-éthynyle ou trifluoropropynyle. 5. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 4. 6. 19-homostéroïdes de la formule I dans laquelle R représente un système 3-céto-A^ , 3-céto-A^'^ , 3-céto-A"'"'^ , 3-céto-a3'^'^ -, 3-alcoxy inférieur-Av'^ , 3-alcoxy inférieur-A^'^^ , 3-alcoxy inférieur-A^ , 3-alcoxy inf érieur- A^ ' ^ , 3-hydroxy- A^, 3-hydroxy-A ^ ^ 3-acyloxy 15 inférieur-A, 3-acyloxy inférieur-A2^ , 3-acyloxy inférieur- A ^ , ou 3-acyloxy inférieur-A^ ' ^ ; R"*" représente un groupe alcoyle inférieur avec plus d'un atome de carbone ou un groupe * ' 2 1-alcényle inférieur; R représente un groupe halogéno-alcényle inférieur ou halogéno-alcynyle inférieur et R représente un 20 groupe hydroxy, acyloxy inférieur ou alcoxy inférieur. 7. Composés suivant la revendication 6 dans lesquels R"*- est un groupe éthyle ou propyle. 8. Composés suivant la revendication 6, dans lesquels R1 est un groupe vinyle ou 1-propényle. 25 9. Composés suivant l'une des revendications 6àS, caractérisés 2 en ce que R est un groupe chloréthynyle ou trifluoro-l-propynyle. ,10. La 19-éthyl-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one. 11. La cis-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one. 70 01580 24 2034471 12. la trans-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one. 13. La 19-méthylène-21-chloro-17-hydrcxy-17cr-prégn-4-én-20-yn-3-one. 5 14. La cis-19-éthylidène-17|3-hydroxy-17-(trifluoro-l-propynyl) androst-4-én-3-one. 15. La cis-19-éthy lidène-21-chloro-17-hydroxy-17ct-prégna-l,4-dién-20-yn-3-one. 16. La trans-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-10 l,4-dién-20-yn-3-one. 17. La 19-méthylène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-l,4-dién-20-yn-3-one. 18. La 19-éthyl-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-l,4-dién-20-yn 3-one. 15 19. La cis-19-éthylidène-17p-iiydroxy-17-(trifluoro-l-propynyl) androsta-1,4-di en-3-one. 20. La cis-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17o:-prégna-4,6-dién-20-yn-3-one. 21. La cis-19-éthylidène-17P-hydroxy-17-(trifluoro-l-propynyl) 20 androsta-4,6-dien-3-one. 22. La trans-19-éthy-lidène-21-chlor o-17-hydroxy-17cc-prégna-4,6-dién-20-yn-3-one. 23. La 19-méthylène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-4,6-dién-20-yn-3-one. 25 24. La cis-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-1,4,6-trién-20-yn-3-one. 25. La trans-19-éthylidène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-1,4,6-triène-20-yn-3-one. 26. La cis-19-éthylidène-17P-hydroxy-17-(trifluoro-l-propynyl) '30 androsta-1,4,6-trién-3-one. 27. La 19-méthylène-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-1,4,6-tri en-2 0-yn-3-one. 28. La 19-éthyl-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-4,6-dién-20-yn 3-one. 35 29. La 19-éthyl-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-l,4,6-trién-20-yn-3-one. 70 01580 25 2034471 30. la 19-méthyl-21-chloro-17-hydroxy-r7a-prégn-4-én-20-yn-3-one. 31. la 19-ffiéthy1-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-1,4-dién-20-yn-3-one. 32. la 19-méthy1-21-chloro-17-hydroxy-17a-prégna-4,6-dién-20-5 yn-3-one. . 33. la cis-19-éthylidène-17-hydroxy-17a-prégn-4-én-20-yn-3-one. 34. la 19-éthyl-3-méthoxyandrosta-3,5-dién-17-one. 35. la 19-éthylidène-androst-4-én-3,17-dione. 10 36. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 6 à 35. 37» Compositions ayant une action hormonale, en particulier antigonadotrope, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 6à35, ainsi qu'un véhicule ou support 15 pharmaceutique. 38. Compositions suivant la revendication 37, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 0,3 à 30 mg de substance active par unité de dosage. 39. Compositions suivant la revendication 38, caractérisées en 20 ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 40. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action hormonale, en particulier antigonadotrope, caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 6 à 35 est mélangé, 25 en tant que substance active, arec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement.utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 4-1 o Utilisation des composés selon les revendications 6 à 35 30 comme agent à activité hormonale, en particulier antigonadotrope.