FR 2051535 A1 19710409 FR 7017882 A 19700515 70 17882 1 2051535 La présente invention concerne un nouveau procédé de pré- 22 paration de sels et d'amides de l'acide trans-A -5 P -taurocholé-nique par réaction de l'amide d'acide 5P-23-halogénotaurochola-nique, ou d'un de ses dérivés salins, avec un réactif capable d'éli-5 miner un acide halogènhydrique. les produits du procédé selon l'invention sont des produits pharmacologiquement actifs qui réduisent de façon efficace la concentration du cholestérol, des triglycérides et des autres lipides dans le sérum sanguin et par conséquent améliorent les états assoit) ciés à un dépôt des lipides du sang. Selon la présente invention, on obtient les sels et amides 22 de l'acide trans-A -5{ï-taurocholénique (I, ci-après) en traitant un sel ou un amide d'acide 5P-23-halogènotaurocholanique (II, ci-après) avec un réactif capable d'éliminer un acide halogènhydrique, 15 par exemple des bases minérales comprenant les bases de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de lithium et analogues, en présence d'un halogénure de métal alcalin comme du bromure de sodium, de l'iodure dé potassium, du bromure de li-20 thium et analogues, ou avec un aieoxyde de métal alcalin comme le tert-butoxyde de potassium et analogues ou une base organique, par exemple, une aminé tertaire comme la ÎT,N-diméthylaniline, la quino-léine et analogues, un acide organique, par exemple un acide alca-noïque inférieur comme l'acide formique et analogues. Le procédé 25 peut être conduit dans tout solvant dans lequel les réactifs sont suffisamment solubles et qui est pratiquement inerte à l'égard des réactifs utilisés. Des solvants convenables comprennent, par exemple, le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, le tert-butanol, la N-méthylpyrrolidone et analogues. La température 30 à laquelle est conduite la réaction n'est pas un paramètre particulièrement critique de la présente invention, mais, en général, il est plus commode de conduire la réaction à la température de reflux du solvant.employé. Ce procédé de préparation est illustré par .l'équation suivante : 70 17882 2 2051535 0 dans laquelle X est un halogène, comme le brome, le chlore et analogues ; R représente le groupe -0M, M étant un cation dérivé d'un métal alcalin comme le potassium, le sodium ou analogues ; un ra- 12 1 dieal amino ou un dérivé de radical amino de formule : -NE. R , R 2 5 et R , identiques ou différents, étant choisis parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs comme méthyle et analogues. Un mode de réalisation préféré de la présente invention 22 concerne les sels de métaux alcalins de l'acide trans-A -5 (3-tauro-cholénique qui sont préparés par traitement d'un sel de métal al-10 câlin d'un acide 5P -23-halogénotaurocholanique avec un réactif capable d'éliminer un acide halogènhydrique. Ce procédé est illustré par l'équation suivante : 7.0 17882 3 2051535 0 tal alcalin. Les sels et amides d'acides 5P -23-halogénotaurocholanique (II, ci-après) qui sont utilisés comme composés de départ dans la 22 5 préparation des sels et amides de l'acide trans-A -5p-taurocho-lénique (I, ci-dessus) sont obtenus en traitant un halogénure de 5P-23-halogénocholanoyle (III, ci-après) par une solution aqueuse de taurine ou un sel ou un amide de taurine tout en maintenant le pH du mélange réactionnel entre environ 7 et environ 9. Des bases 10 pour maintenir le mélange réactionnel au pH désiré comprennent, par exemple, des bases de métaux alcalins, comme l'hydroxye de potassium,, l'hydr oxyde de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium et analogues. La température à laquelle la réaction est conduite est ini-15 tialement d'environ -302C à environ 5SC, et après quelques heures, elle peut être portée jusqu'au point d'ébullition du solvant parti 70 17882 4 2051535 culier employé, les solvants employés sont de préférence des solvants miscibles à l'eau comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide, le 1,2-diméthoxyéthane et analogues bien qu'on puisse employer aussi des solvants non miscibles, à l'eau 5 comme le chlorobenzène, le toluène, l'acétate d'éthyle et analogues. Ce procédé de préparation est illustré par l'équation suivante s dans laquelle R et X sont comme définis précédemment, X est un àalo-gène comme le chlore et analogues et R^ représente de l'hydrcgèiva ou R, R étant défini comme précédemment. 10 L'halogénure de 5P -23-hsXogénoeholanoyle (III, ci-après) qui est le précurseur employé dans la préparation des sais et asiles d'acide 5 P -23-halogénotaurocb.olanique (II) est préparé de façon commode par traitement de l'acide 5P -cholanique (IV ci-après) av-jc un agent hâlogénantj, par exemple un halogénure de thionyle comme le 15 chlorure de thionyle et analogues, pour donner un halbgénure de 5P -cholan'oyle (IVa. ci-après),cet intermédiaire étant ensuite traité BAO ORIGINAL 70 17882 5 2051535 par un deuxième réactif capable de remplacer l'hydrogène par un halogène à l'atome de carbone en position a par rapport au carbone carbonyle, comme, par un halogène moléculaire tel que le brome ou angilogue ou avec tm halogénure de sulfuryle comme le chlorure de 5 sulfuryle et analogue, pour donner l'halogénure de 5 P -23-halo-cholanoyle désiré. La réaction est commodément conduite en présence d'un excès d'halogénure de thionyle et à la température de reflux de l'halogénure de thionyle particulier employé. Ce procédé est illustré par l'équation suivante : 0 logène moléculaire comme le brome et analogues, SOX2 est un halogénure de thionyle comme le chlorure de thionyle et analogues et SOgXg est un halogénure de sulfuryle comme le chlorure de sulfuryle 70 17882 2051535 et analogues. Il n'y a pas d'accord très net sur le rôle réel du cholestérol et de la synthèse des triglycérides dans la localisation des plaques athérosclérotiques mais de nombreuses études semblent venir 5 à l'appui du concept que le cholestérol et les triglycérides jouent un rôle important dans la pathogénèse de l'athérosclérose parce que, en même temps que les autres lipides et la fibrine, ils s'accumulent dans les tuniques internes et subinternes des artères pour produire la corrosion artérielle. 10 Le cholestérol et les triglycérides, sont présents dans une certaine mesure dans tous les régimes ordinaires et ils sont également synthétisés par les organes du corps à partir d'intermédiaires d'origine métabolique ; en conséquence, on considère qu'il est souhaitable de mettre au point.-un agent chimiothérapeutique qui 15 provoquerait un abaissement important du taux de cholestérol et des 22 triglycérides sanguins. Les sels.de l'acide A -5 P -taurocholénique de la présente invention ont été essayés et on a trouvé qu'ils présentent une bonne activité hypocholestérolémique et hypolipémique. L'aptitude de ces produits à inhiber et à réduire le taux de choles- 20 térol et des autres lipides dans le sérum plaide en faveur.de leur utilité comme composés pharmacologiquement actifs qui ont une application dans le traitement des états associés aux maladies cardio-vasculaires. Les exemples qui suivent illustrent le procédé de prépara- 22 25 tion des sels et amides de l'acide A -5P -taurocholénique selon l'invention. Toutefois, ils sont seulement illustratifs et il apparaîtra à l'homme de l'art que tous les produits en cause peuvent être préparés de façon analogue en utilisant les composés de départ appropriés à la place de ceux qui sont cités dans les exemples. 30 Exemple 1 22 Sel de potassium de l'acide trans-A -5 P -taurocholénique. Etape A : chlorure de 5P-23-bromocholanoyle •Une solution d'acide 5P-cholanique (15,5 g, 43 m.moles) dans du chlorure de thionyle (60 ml) au reflux est traitée avec du 35 brome (2,8 g). On continue le reflux pendant 12 heures, après quoi, on chasse l'excès de chlorure de thionyle et de brome sous vide, 70 17882 2051535 pour obtenir le chlorure de 5p-23-bromocholanoyle. Etape 5 : 53-23-bromotaurocholanate de potassium Le chlorure de 5P-23-bromoeholanoyle est dissous dans du tétrahydrofuranne (300 ml) et le mélange est refroidi à -20^0. On 5 ajoute -une solution glacée de taurine (5,66 g, 45,2 m.moles) dans l'eau (10 ml) contenant 90 milliéquivalents d'hydroxyde de potassium, l'addition étant faite lentement (environ 45 minutes) de façon à garder le pH de la solution à 9 environ. Le mélange réactionnel est vieilli à -202C pendant 3 heures puis chauffé à 60-65-C pen-10 dant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous vide pour donner le 5P-23-bromotaurocholanate de potassium. , 22 Etape G : Sel de potassium de l'acide trans-A -5P-tauro- cholénique Du 5P-23-bromotaurocholaiate de potassium (29,4 g) est mis 15 en suspension dans du diméthylformamide (200 ml). On ajoute du carbonate de calcium (8g) et du bromure de potassium (8 g), puis on chauffe le mélange résultant à reflux pendant 5 heures. On ajoute de l'eau (40 ml) au mélange réactionnel pour dissoudre le produit et la substance inorganique est séparée par "filtration. Le sel de 22 20 potassium de l'acide trans-ù. -5 p-taurocholénique cristallise par refroidissement à 0-5-C de la solution eau-dimé'thylformamide et le produit est recueilli sur un entonnoir, lavé avec deux portions de 35 ml d'eau et séché à 1002C pour donner le- sel de potassium de 22 l'acide trans-A -5P-taurocholénique. "25 Analyse élémentaire pour C^gH^USO^K . Calculé ; C :61,98 ; H : 8,40- ; îf : 2,78 ; S : 6,34 Trouvé : C :62,20 ; H : 8,43 ; N : 2,92 ; S : 6,56 Exemple 2 22 Sel de potassium de l'acide trans-A -5P -taurocholénique. 30 Etape A : chlorure de 5P -23-chlorocholanoyle. A une solution au reflux de 25 g d'acide 5 P -cholanique dans du chlorure de thionyle (100 ml), on ajouta en une heure du chlorure de sulfuryle (28 ml). On continue le reflux pendant 20 heures, après quoi, on chasse l'excès de réactifs sous vide-pour obtenir le chlo-35 rure de 5 P.-23-chlorocholanoyle. - 70 17882 2051535 Etape B : 5fi-23-chlorotaurocholanate de potassium Le chlorure de 5P-23-chlorocholanoyle obtenu dans l'étape A est dissous dans du tétrahydrofuranne (500 ml) et refroidi à -252C. La solution est traitée avec un mélange glacé de taurine 5 (9 g, 72 m.moles) dans de l'eau (18 ml) contenant 144 milliéquivalents d'hydroxyde de potassium pour maintenir le pH au-dessous de 9,5, l'addition étant faite en 65 minutes. Le mélange réactionnel est vieilli à -202C pendant 3 heures puis à température ambiante pendant 5 heures, après quoi les solvants sont chassés par distil-10 lation sous vide. Le 2{3-23-chlorotaurocholanate de potassium brut ainsi obtenu est utilisé directement dans l'étape suivante. 22 Etape G : Sel de potassium de l'acide trans-A -53-taurocholénique Le 5P-23-chlorotaurocholanate de potassium obtenu dans 15 l'étape B est mis en suspension dans du tert-butanol (500 ml) et traité avec du tert-butoxyde de potassium (10,0 g). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 10 heures puis refroidi à 0-5-C et le produit est recueilli par filtration. Les substances inorganiques sont séparées par lavage avec trois portions de 150 ml 20 d'eau pour donner, après séchage, à 1002C sous vide, le sel de po- 22 tassium anhydre de l'acide trans-A -5P-taurocholénique. Exemple 3 22 Sel de sodium de l'acide trans-A -5P-taurocholénique. Etape A : 53-23-bromotaurocholanate de sodium. 25 En utilisant, à la place de l'hydroxyde de potassium indiqué dans l'exemple 1, étape B, une quantité équimolaire d'hydroxyde de sodium, et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit, on obtient le 5P-23-bromctaurocholanate de sodium. 22 Etape B : Sel de sodium de l'acide trans-A -53-tauro-30 *• cholénique En utilisant, à la place du 53-23-bromotaurocholanate de potassium, du carbonate de calcium et du bromure de potassium de l'exemple 1, étape G, une quantité équimolaire de 53-23-bromotaurocholanate de sodium, de carbonate de sodium et de bromure de sodium, 35 respectivement, et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit, 22 on obtient le sel de sodium de l'acide trans-A -5P-taurocholénique. 70 17882 9 2051535 Analyse élémentaire pour C26H42NS04Fa 5 Calculé : C : 64,03 ; H : 8,68 ; N : 4,72 Trouvé : C : 64,28 ; H : 8,80 ; N : 4,53 Exemple 4 22 5 Taurine amide de l'acide trans-A -5|3-cholénique Etape A : Taurine amide de 1'acide 5B-23-chlorocholanique A une solution de chlorure de 5P-23-chlorocholanoyle dans du tétrahydrofuranne (500 ml) à -25SC, on ajoute un mélange glacé de taurine amide (72 m.moles) dans de l'eau (18 ml), contenant 10 72 milliéquivalents d'hydroxyde de potassium, à une vitesse telle que le pH du mélange réactionnel se maintienne au-dessous de 9,5. Ile mélange réactionnel est maintenu à -202C pendant 3 heures puis à la température ambiante pendant 5 heures. En chassant le solvant sous vide, on obtient le taurine amide de l'acide 5P-23-chloro- 15 cholanique. 22 Etape B : Taurine amide de l'acide trans-A -5P-cholénlque Une suspension de taurine amide de l'acide 5P-23-chloro- cholânique dans du diméthylformamide (200 ml) est traitée avec du carbonate de calcium (8g) et du bromure de potassium (8 g). Le mé- 20 lange est chauffé à reflux pendant 5 heures. Le solvant est chassé sous vide et le résidu est dissous dans du chloroforme. La solution est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide pour donner le taurine amide de 1'acide trans- 22 A -5(3-cholénique brut. Le produit est ensuite dissous dans du 25 tétrahydrofuranne, filtré et additionné d'éther de pétrole pour * • 22 précipiter le taurine amide de l'aeide trans-A -5P-cholénique pur. Analyse élémentaire pour °26H44N2S03 : Calculé : C : 66,96 ; H:9,68 ; N : 5,94 î Trouvé : C : 67,20 ; H:9,55 ; N : 6,03.- 30 En utilisant, à la place du taurine amide de l'étape A, exemple 4, une quantité équimolaire de taurine diméthylamide et en suivant substantiellement .le mode opératoire qui y est décrit, on obtient le taurine diméthyl amide de l'acide 5P-23-chlorocholanique qui, lorsqu'on l'utilise à la place du taurine amide de l'acide 5P- 35 23-chlorocholanique de l'étape B, exemple 4, et qu'on suit substantiellement le mode opératoire qui y est décrit, donne lé taurine 22 diméthyl amide de l'acide trans-A -5p-cholénique.' 70 17882 2051535 Exemple 5 22 Sel de potassium de l'acide trans-A -5P-taurocholénique. Etape A : 5ft-23-bromotaurocholanate de potassium. A une solution de chlorure de 5P-23-bromocholanoyle (43 5 m.moles) dans du tétrahydrofuranne (300 ml) à -20^0, on ajoute len tement une solution de sel de potassium de taurine (45 m.moles) dans de l'eau (10 ml). Le pH de la solution est maintenu entre 7 et 9 par l'addition d'une solution d'hydroxyde de potassium (45 m. moles) dans de l'eau (10 ml). Le mélange réactionnel est vieilli 10 à -102C pendant 3 heures puis chauffé à reflux pendant 2 heures. Le solvant est chassé sous vide pour donner le 5(3-23-bromotaurochola- nate de potassium. 22 ■ Etape B : Sel de potassium de l'acide trans-A -53-tauro-cholénique. 15 En utilisant du 5P-23-bromotaurocholanate de potassium à la place du 5P-23-bromotaurocholanate de potassium, du carbonate de calcium et du bromure de potassium indiqués dans l'exemple 1, étape C,et en suivant le mode opératoire qui y est décrit, on 22 obtient le sel de potassium de l'acide trans-A -5P-taurocholénique. 70 17882 n 2051535 Revendications 1. Procédé de préparation de sels et amides de l'acide trans-A^^-5P-taurocholénique, caractérisé en ce qu'on traite tin sel ou un amide d'acide 33-23-halogénotauroch.olanique avec un réactif capable d'éliminer un acide halogènhydrique. 2. Procédé selon la revendication 1, pour préparer un composé de formule : 10 H dans laquelle R représente -0M, M étant un cation dérivé d'un 12 12 métal alcalin ou -ÏÏR R , R et R , identiques ou différents, étant choisis parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : 3. 15 dans laquelle R est comme défini ci-dessus et X est un halogène, avec un réactif capable d'éliminer un acide halogènhydrique. Procédé selon la revendication 2, pour préparer un composé de formule : 70 17882 2051535 dans laquelle M est un cation dérivé d'un métal alcalin, carac- dans laquelle M est comme défini ei-dessus et X est un halogène, avec un réactif capable d'éliminer un acide halogènhydrique. 5 4. Procédé selon la revendication 3 pour préparer le sel de potas- 22 sium de l'acide trans-A -5P-taurocholénique, caractérisé en ce qu'on traite un 5£-23-halogènotaurocholanate de potassium avec un réactif capable d'éliminer un acide halogènhydrique. 5. Procédé selon la revendication 3 pour préparer le sel de sodium 10 de l'acide trans-A^-5ft-taurocholénique. caractérisé en ce qu'on traite un 5P-23-halogénotaurocholanate de sodium avec un réactif capable d'éliminer un acide halogènhydrique. 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le réactif capable d'éliminer un acide halogènhydrique est une 15 base minérale en présence d'un halogénure de métal alcalin, une base organique, un aieoxyde de métal alcalin ou un acide organique . 70 17882 2051535 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la base minérale est une base de métal alcalin ou alcalino-terreux, la base organique est une aminé tertiaire et l'acide organique est un acide alcanoïque inférieur, et l'halogénure de métal 5 alcalin est du bromure de sodium, de l'iodure de potassium ou du bromure de lithium. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'al-coxyde de métal alcalin est le tert-butoxyde de potassium. 9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les 10 bases de métaux alcalins ou alcalino-terreux sont choisies parmi le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de calcium et le carbonate de lithium. 10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que 1:aminé tertiaire est la N,N-diméthylaniline ou la quinoléine. 15 11. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide alcanoïque inférieur est l'acide formique. 12. composé de formule s rt dans laquelle R est un halogène, le groupe -ÎIHC^CH^SO^OM, M étant un cation dérivé d'un métal alcalin, ou -NHGHoCHoS0oNR^R^, 12 20 R et R , identiques ou différents, étant choisis parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs et X est un halogène. 13. Composé selon la revendication 12 de formule : « 70 17882 14 2051535 est un halogène. 14. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le cation dérivé d'un métal alcalin est du potassium ou du sodium. 5 15. Procédé de préparation d'un composé de formule : NH-^\/S02R fi dans laquelle X est un halogène et R représente -0M, M étant * 12 12 un cation dérivé d'un métal alcalin, ou -ÏÏR R , R et R , identiques ou différents, étant choisis parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs, caractérisé en ce qu'on traite 10 un composé de formule' : 0 17882 5 2051535 dans laquelle X est comme défini précédemment et X^ est tin halogène, avec un réactif de formule H2NCH2CH2SC>2R, dans laquelle R est comme défini précédemment, en présence d'une base. Procédé selon la revendication 15 pour préparer un composé de formule : dans laquelle X est un halogène et M est du potassium ou du sodium, caractérisé en ce qu'on traite tin composé de formule : 1 dans laquelle X est un halogène avec un composé de formule H2UCH2CH2S02M, dans laquelle M est comme défini précédemment, en présence d'une base. Procédé de préparation d'un composé de formule : 70 17882 16 2051535 dans laquelle X'et X^ sont des halogènes, caractérisé en ce qu'on traite l'acide 5fJ-cholanique avec un réactif capable de former un halogénure d'acyle pour donner un composé de formule : 5 dans laquelle X est comme défini précédemment, puis on traite ledit composé avec un agent d'halogénation. 18. A titre de médicament, un composé selon l'une des revendications 12 à 14.-