FR 2053016 A1 19710416 FR 7023329 A 19700624 70 23329 1 2053016 Le développement des composés anti-inflammatoires au cours des vingt dernières années a entraîné l'apparition d'un grand nombre de médicaments nouveaux. La plupart d'entre eux étaient des stéroxdes de la série du prégnane oxygéné en 11. Ces composés, 5 "bien qu'ils soient très efficaces, présentent l'inconvénient d'entraîner de nombreux effets secondaires. Il existe sur le marché un besoin concernant des composés également efficaces d'une structure bien plus simple et ayant moins d'effets secondaires. D'une façon générale, la présente invention concerne de 10 nouveaux acides phénoxysalicyliques substitués et des procédés pour les préparer. Ces composés sont utiles en ce qu'ils ont une activité anti-inflammatoire et qu'ils sont efficaces pour la prévention et 1'inhibition de la formation d'oedèmes et de tissus granulomateux. De plus, certains d'entre eux ont un degré utile d'activité anti-"15 pyrétique, analgésique, diurétique, antifibrinolytique et hypogly-cémique. Plus particulièrement, l'invention a pour objet des composés ayant la formule générale suivante : 0 dans laquelle : 20 R peut être un radical hydroxy, amino, alcoxy inférieur (comme méthoxy, éthoxy, butoxy, pentoxy, etc.), (alcoyl inférieur)amino (méthylamino, propylamino, pentylamino, etc), di(alcoyl inférieur)amino (diméthylamino, dibutyl-amino, propylpentylamino, etc.), di(alcoyl inférieur) 25 amino(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino- alcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur (3-hydroxypropo-xy, 2-hydroxypropoxy, 4-hydroxybutoxy, etc.), polyhydroxy-alcoxy inférieur (2,3-dihydroxypropoxy, 2,3,4,5,6-penta-hydroxyhexyloxy, etc.) (alcoxy inférieur)alcoxy inférieur 70 23329 2 2053016 (éthoxy-éthoxy), phénylalcoxy inférieur (benzyloxy, phénéthoxy, etc,) phénoxy, phénoxy substitué /"comme (alcoxy inférieur)phénoxy, halogénophénoxy, di(alcoyl inférieur)aminophénoxy, (alcoyl inférieur)aminophénoxy, 5 carboxyphénoxy et carbo(alcoxy inférieur) phénoxy_7, hydrazino, morpholino, pipéridino, pyrrolidino » hydroxy (alcoyl inférieur)amino ou phénylamino ; B-2 peut être de l'hydrogène, un radical acyle (de préférence acyle inférieur comme formyle, acétyle, propio-10 nyle, butyryle, etc), alcoyle (de préférence alcoyl inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc), ou alcoxycarbonyle /"de préférence (alcoxy inférieur)carbônyle comme méthoxycarbo-nyle, éthoxycarbonyle, etç7 ; 15 E.^ peut être de l'hydrogéné, un halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore), un radical halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trifluorométhyle, etc), alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, 20 éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc), cycloalcoyle (cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, etc) ou alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropo-xy ou butoxy) ; et 25 X peut être de l'hydrogène, un radical alcoyle (de préfé rence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc), hydroxy, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, acétoxy, iso-propoxy ou butoxy), acyloxy (comme benzoyloxy, acétoxy 30 ou propionoxy, etc), un halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore), un radical halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trifluorométhyle, etc),' nitro, amino, alcoylamino /"de préférence (alcoyl infé-35 rieur)amino comme méthylamino, propylamino, pentylamino, etc), di (alcoyl inférieur) amino (diméthylamino, dibutyl- 70 23329 3 2053016 amino, propylpentylamino, etc), acylamino /"de préférence (acyl inférieur)amino comme formylamino, acétyl-amino, propionylamino, "butyrylamino, etç7, mercapto, alcoylmercapto / de préférence (alcoyl inférieur) 5 mercapto comme méthylmercapto, éthylmercapto, etç7> alcoyl sulfinyle /"de préférence (alcoyl inférieur) sulfonyle comme méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, butyl-sulfinyle, etc7, alcoylsulfonyle / de préférence (alcoyl inférieur)sulfonyle comme méthylsulfonyle, éthyl-10 sulfonyle, "butylsulfonyle, etç7, sulfonamido, sulfonyl- amido, alcoylaminoalcoyle / de préférence (alcoyl inférieur) amino alcoyle inférieur comme méthylaminométhyle, éthylaminométhyle, etc7, hydroxyalcoyle (de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxyméthyle, hydroxy-15 éthyle, hydroxypropyle, etc), alcoxyalcoyle / de préfé rence (alcoxy inférieur)alcoyle inférieur comme métho-xyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, éthoxypropyle, etc7, mercaptoalcoyle (de préférence mercaptoalcoyle inférieur comme mercaptométhyle, mercaptoéthyle, etc), 20 alcoylmercaptoalcoyle / de préférence (alcoyl inférieur) mercaptoalcoyle inférieur comme méthylmercaptométhyle, éthylmercaptoéthyle, éthylmercaptopropyle, etc7, cyano, carboxy, carboalcoxy (carboméihoxy, carboéthoxy, etc), carbamoyle, aryle (comme phényle, tolyle, salicyle), 25 aralcoyle comme benzyle, aryloxy ou aralcoxy ; avec la condition que le groupe OR^ se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe 0 It G-R Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants : 30 acide 4-(]3, o ou m-fluorophénoxy)-salicylique ; acide 5-(£, o ou m-fluorophénoxy)-salicylique ; acide 4-(jo, o ou m-trifluorométhylphénoxy)-salicylique ; et acide 5-(£, o ou m-trifluorométhylphénoxy)-salicylique. La présente invention concerne aussi un procédé de traitement 35 de l'inflammation chez des patients (animaux: ou humains) utilisant un composé répondant à la formule I, en particulier un composé spé 70 23329 4 2053016 cialement préféré comme ingrédient actif. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour traiter l'inflammation en réduisant l'inflammation et en soulageant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme articu-5 laire chronique, l'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. Les composés répondant à la formule I ont aussi une activité antipyrétique, analgésique, diurétique, antifibrinolytique et hypoglycémique et ils sont administrés et utilisés de la même ma-10 nière et dans les mêmes plages de dosage que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme expliqué plus loin. Le traitement de l'inflammation selon le procédé de la présente invention est effectué en administrant aux patients par voie orale, rectale, parentérale ou topique une composition d'un composé 15 de la présente invention, en particulier les composés spécialement préférés dans un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable, de préférence sous la forme de comprimés ou de capsules. Le véhicule pharmaceutique non toxique peut être, par exemple, une matière solide ou un liquide. Des exemples de véhicules 20 solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc, le "stérotix", l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la "terra alba", le sucrose, la gélose, la pectine, le "cab-o-sil" et la gomme arabique. Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. De même, 25 le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle seuls ou avec une cire. Plusieurs formes pharmaceutiques des compositions théra-peutiquement utiles peuvent être utilisées. Par exemple, si on 30 utilise un véhicule solide, les compositions peuvent être sous la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques normales. Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop ou d'une 35 suspension liquide. Des suppositoires pour l'administration rectale et des gels pour administration topique peuvent être préparés d'une manière classique. 70 23329 5 2053016 les composés actifs de formule I et des compositions de la présente invention sont administrés à raison d'une quantité suffisante pour traiter l'inflammation, c'est-à-dire pour réduire l'inflammation. Avantageusement, la composition contiendra l'ingrédient 5 actif, c'est-à-dire les composés répondant à la formule I, à raison de 1 mg à 100 mg environ, par kg de poids du corps et par jour (50 mg à 7 g par patient et par jour), de préférence à raison de 2 mg à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 100 mg à 3 g par patient et par jour). 10 le procédé de traitement de la présente invention comprend l'administration interne à un patient (animal ou humain) d'un composé répondant à la formule I, en particulier d'un composé spécialement préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique comme ceux mentionnés à titre d'exemples ci-cLessus. Les composés répon-15 dant à la formule I et en particulier les composés spécialement préférés seront administrés à raison de 1 à 100 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférénce à raison de 2 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour, et spécialement à raison de 4 à 20 mg par kg de poids du corps et par jour. L'effet anti-inflam-20 matoire le plus rapide et le plus efficace est obtenu par administration orale d'une dose journalière comprise entre 4 et 20 mg environ par kg et par jour. Il y a lieu de comprendre, toutefois, que bien que l'on ait indiqué les plages préférées de dosage, les doses pour un patient particulier quelconque "dépendront de l'acti-25 vité du composé particulier utilisé. Egalement, de nombreux autres facteurs qui modifient les actions des médicaments seront pris en considération par ceux qui ont l'expérience de l'utilisation thérapeutique des agents médicinaux, en particulier de ceux répondant à la formule I, par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le 30 régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés, les sensibilités de réaction et la sévérité de la maladie particulière. On peut préparer les acides de la présente invention en faisant réagir un anisol substitué avec un phénol substitué pour for-35 mer lin phénoxyanisol. le phénoxyanisol est ensuite.déméthylé d'une manière classique pour former un phénoxyphénol qui est carboxylé d'une 70 23329. 6 2053016 d'une manière classique pour former un acide phénoxy-salicylique, comme par exemple en chauffant le phénoxyphénol substitué approprié sous pression avec de l'anhydride carbonique gazeux. Le produit peut être ensuite isolé du mélange de réaction par des méthodes en 5 elles-mêmes connues. La température à laquelle la réaction de car-boxylation peut avoir lieu est comprise entre 502 et 300^0. La réaction peut aussi avoir lieu sous une pression comprise entre la pression atmosphérique et une pression élevée, de préférence toutefois à 200^0 et à une pression d'environ 112,5 kg/cm2. 10 Les composés de la présente invention dans lesquels R est un groupe tel qu'un ester soit la composé final (c'est à dire que R est un groupe alcoxy) sont préparés par une méthode quelconque d'estérification en utilisant -un agent d'estérification contenant le groupe R approprié. Par exemple, les composés acides carboxyliques 15 de la présente invention peuvent être mis à réagir avec l'alcanol inférieur approprié (de préférence le méthanol) à des températures élevées en présence d'un acide fort comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluène-sulfonique et les acides du même genre pour former l'ester désiré. 20 Les composés de la présente invention dans lesquels R est un groupe tel qu'un amide soit le composé final (c'est-à-dire que R est un groupe amino) peuvent être préparés par une réaction appropriée quelconque d'amidation. Par exemple, le composé acide carboxylique (de préférence l'ester de méthyle ou d'éthyle) peut être 25 mis à réagir avec l'ammoniac, l'hydroxyde d'ammonium ou une aminé, à une température appropriée quelconque (de la température ambiante à la température de reflux). Quand on désire le groupe amino, on préfère conduire la réaction avec l'ammoniac dans une bombe à des températures de 100^0 environ pour former le composé R (amino) dési-30 ré. De préférence, quand on désire un amide qui dérive d'un amino-acide, on utilise la séquence suivante de réactions. Le composé acide carboxylique final est mis à réagir avec le chlorocarbonate d'isobutyle pour former un anhydride mixte. Ce composé à son tour est mis à réagir avec l'ester d1amino-acide désiré et ensuite 35 hydrolyse pour former 1'amide désiré. Les sels des composés acides finaux de la présente invention 70 23329 7 2053016 peuvent être préparés par l'une quelconque des méthodes bien connues de métathèse. Par exemple, le composé acide carboxylique peut être mis à réagir avec une base inorganique corame l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de 5 baryum et les bases du même genre- L'anhydride de la présente invention peut être préparé par l'une quelconque des méthodes en elles-mêmes bien connues. Le composé final dans lequel est un radical alcoyle inférieur (de préférence méthyle) peut être préparé par une réaction 10 appropriée quelconque d'alcoylation. Par exemple, l'acide, l'ester ou 1'amide hydroxy-benzoïque correspondant (de préférence l'ester) peut être mis à réagir avec un sulfate de di(alcoyl inférieur) (de préférence le sulfate de diméthyle) en présence d'une base (comme un carbonate de métal alcalin) à une température appropriée 15 quelconque (de la température ambiante à la température de reflux, mais de préférence à la température de reflux ou une température voisine) avec ensuite acidification du mélange réactionnel, comme à l'aide d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique, ou d'un acide du même genre, pour former le composé désiré. 20 Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1A Préparation du 5-fluoro-4-phénoxyphénol A un mélange agité d'eau (300 cm3) et d'acide sulfurique 25 concentré (30 cm3), on ajoute de la 3-fluoro-4-phénoxyaniline (0,3 mole) par petites portions. Le mélange résultant est ensuite refroidit au-dessous de 102C par l'addition de glace pilée (250 g) et tout refroidissement externe nécessaire. Une solution de nitrite de sodium (22 g) dans l'eau (100 cm3) est ajoutée par portions de 30 manière que la température reste au-dessous de 10^0, on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante, on le chauffe doucement jusqu'à cessation du dégagement d'azote et on refroidit le mélange. Le traitement du mélange par extraction au chloroforme, avec ensuite chromâtographie des extraits sur une colonne de gel de 35 silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-50 % en volume d'éther) comme éluant donne le 3-fluoro-4-phénoxyphénol. 70 23329. 8 2053016 Quand on utilise la p-(2-chlorophénoxy)-aniline, la p-(2,4-dichlorophénoxy)-aniline, la p-(4-chlorophénoxy)-m-chloroaniline, la p-(2-chlorophénoxy)-m-chloroaniline, la p-(2,4,6-trichloro-phénoxy)-aniline, la p-(3,4-diméthylphénoxy)-aniline, la p-(4-5 chloro-3>5-diméthylphénoxy)-aniline ou la p-(4-carboxyphénoxy)-aniline à la place de la 3-chloro-4-phénoxyaniline dans l'exemple ci-dessus, on obtient le phénol correspondant, le p-(2-chlorophénoxy)-phénol, le p-(2,4-dichlorophénoxy)-phénol, le p-(4-chlorophénoxy)-m-chlorophénol, le p-(2-chlorophénoxy)-m-chlorophénol, le p-(2,4,6-10 trichlorophénoxy)-phénol, le p-(3,4-diméthylphénoxy)-phénol, le p-(4-chloro-3,5-diméthylphénoxy)-phénol ou le p-(4-carboxyphénoxy)-phénol (purifié en passant par l'ester de méthyle). Exemple lB .Préparation de l'acide 5-(p-fluorophénoxy ) -salic.y ligue 15 Un mélange intimement broyé de 4-(p-fluorophénoxy)-phénol (5g) et de carbonate de potassium anhydre (15g) est chauffé à 200^0 dans une atmosphère d'anhydride carbonique à une pression de 84 à 98 kg/cm2 pendant 8 heures. Le mélange est refroidi, ajouté à de l'eau (300 cm3), agité, filtré et le filtrat est acidifié à l'acide 20 chlorhydrique dilué pour donner l'acide '5-(p-fluorophénoxy)-sali-cylique, point de fusion 172-173,5-C. Exemple 2A Préparation du 4-(p-méthylphénoxy)-anisol Un mélange de p-bromoanisol (0,15 mole) de p-crésol (0,18 25 mole), de carbonate de potassium anhydre pulvérisé (6,9 g) et de bronze de cuivre (0,2 g) est chauffé à 210^0 pendant deux heures, refroidi, on ajoute un excès d'alcali, le mélange est traité par extraction soigneuse à l'éther et au benzène, les extraits combinés sont bien séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et 30 concentrés. La distillation sous pression réduite ou la chromato-graphie sur une colonne de gel de silice du résidu obtenu, en utilisant un système éther-éther de pétrole comme éluant donne le 4-(p-méthylphénoxy)-anisol. Quand on utilise l'o-crésol, le m-erésol, l'o-, le m- ou le 35 p-nitrophénol, le m- ou le p-phénylphénol, le 4-hydroxydiphényl-méthane, le 4-hydroxydiphényléther, la 4-hydroxyacétophénone, l'o-, 70 23329 9 2053016 le m- ou le p-chlorophénol ou l'o-, le m- ou le p-fluorophénol à la place du p-crésol dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 4-(o- et m-méthylphénoxy)-anisols, 4-(o- m- et p-nitrophénoxy)-anisols, 4-(m-et p-phénylphénoxy)-anisols, 4-(p-benzylphénoxy)-5 anisol, 4-(p-phénoxyphénoxy)-anisol, 4-(p-acétylphénoxy)-anisol, 4-(o-, m- et p-chlorophénoxy)-anisols et 4-(o-, m- et p-fluorophénoxy )-anisols, respectivement. Quand on utilise le m-bromoanisol à la place du p-bromo-anisol dans l'exemple ci-dessus et qu'on -le fait réagir avec tous 10 les phénols indiqués, on obtient les 3-(phénoxy substitué)-anisois correspondants. Exemple 2B Préparation du 4-(p-méthylphénoxy)-phénol Un mélange de 4-(p-méthylphénoxy)-anisol (5 g) et de ehlor-15 hydrate de pyridine (125 g) sous une atmosphère d'azote sec est placé dans un bain d'huile réglé à 2302C, maintenu dans ce bain pendant 10 minutes, enlevé du bain, refroidi et traité par extraction à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés et le résidu obtenu après .élimination de l'éther est chromatographié 20 sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-70$en volume d'éther) pour donner le 4-(p-méthoxyphénoxy)-phénol. On peut aussi utiliser d'autres méthodes normales de démé-thylation, comme à l'aide d'acide acétique-acide halogènhydrique, 25 chlorure d'aluminium-benzène, hydroxyde de potassium-éthylène-glycol, etc. Quand les anisols substitués de l'exemple 2A sont utilisés à la place du 4-(p-méthylphénoxy)-anisol dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 4-(o- et m-méthylphénoxy)-phénols, 4-(o-, m- et p-30 nitrophénoxy)-phénols, 4-(m-et p-phénylphénoxy)-phénols, 4-(p- benzylphénoxy)-phénol, 4-(phénoxyphénoxy)-phénol, 4-(p-acétylphénoxy) phénol, 4-(o-, m- et p-chlorophénoxy)-phénols, 4-(o-, m- et p-fluorophénoxy) -phénols, 3-(o-, m- et p-méthylphénoxy)-phénols, 3-(o-, m-et p-nitrophénoxy)-phénols, 3-(m-et p-phénylphénoxy)-phénols, 3-(p-35 benzylphénoxy)-phénol, 3-(p-phénoxyphénoxy)-phénol, 3-(p-acétylphénoxy) -phénol, 3-(o-, m- et p-chlorophénoxy)-phénols et 3-(o-, m- et p-fluorophénoxy)-phénols, respectivement. 70 23329. 10 2053016 Exemple 2C Quand on utilise les phénols de l'exemple 2B à la place du 4-(p-fluorophénoxy)-phénol dans l'exemple 1, on obtient les acides 5-(o-, m- et p-méthylphénoxy)-salicyliques, les acides 5-5 (o-, m- et p-nitrophénoxy)-salicyliques, les acides 5-(m- et p- phénylphénoxy)-salicyliques, 1'acide 5-(p-benzylphénoxy)-salicylique, 1'acide 5-(p-phénoxy-phénoxy)-salicylique, 1'acide 5-(p-acétylphénoxy) -salicylique, les acides 5-(o- et m-chUprophénoxy)-salicyliques, les acides 5-(o-, m- et p-fluorophénoxy)-salicyliques, les 10 acides 4-(o-, m- et p-méthylphénoxy)-salicyliques, les acides 5-(o, m- et p-nitrophénoxy)-salicyliques, les acides 4-(m- et p-phénylphénoxy) -salicyliques, l'acide 4-(p-benzylphénoxy)-salicylique, l'acide 4-(p-phénoxyphénoxy)-salicylique, l'acide 4-(p-acétylphénoxy)-salicylique, les acides 4-(o-, m- et p-chlorophénoxy)-salicyliques 15 et les acides 4-(o-, m- et p-fluorophénoxy)-salicyliques. Quand les phénols de l'Exemple 1A sont utilisés ci-dessus, on obtient l'acide 4-ehloro-5-phénoxy-salicylique, l'acide 5-(o-chlorophénoxy)-salicylique (préparé également ci-dessus), l'acide 5-(2,4-dichlorophénoxy)-salicylique, 1'acide 4-chloro-5-(p-chloro-20 phénoxy)-salicylique, l'acide 4-chloro-5-(o-chlorophénoxy)-salicylique, l'acide 5-(2,4,6-trichlorophénoxy)-salicylique, l'acide 5-(3,4-diméthylphénoxy)-salicylique, 1'acide 5-(4-chloro-3,5-diméthyl-phénoxy)-salicylique et l'acide 5-(p-carboxyphénoxy)-salicylique, respectivement. 25 Exemple 3 Préparation de l'acide 2-acétoxy-5-(p-chlorophénoxy)-ben- zoïque A un mélange d'acide 5-(p-chlorophénoxy)-salicylique (0,04 mole) dans la pyridine anhydre (15 cm3), on ajoute de.l'anhy-30 dride acétique et le mélange résultant est chauffé au bain-marie bouillant pendant 1,5 heure, le mélange est maintenu à l'abri de l'humidité pendant ce temps. Après refroidissement, on ajoute le mélange à une portion agitée de 500 cm3 d'eau, le système aqueux est traité par extraction soigneuse au chloroforme, les extraits chloroformiques 35 sont lavés à l'aide d'acide chlorhydrique 1ÏT, à l'eau et ensuite séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. La concentration de la solution filtrée donne l'acide 2-acétoxy-5-(p-chlorophénoxy)-ben-zoïque. 70 23329 11 2053016 Quand, on utilise l'anhydride propionique ou butyrique à la place de l'anhydride acétique dans l'exemple ci-dessus, on' obtient le composé propionoxy ou butyroxy correspondant. Quand on utilise les acides salicyliques de l'exemple 2C 5 à la place de l'acide 5-(p-chlorophénoxy)-salicylique ci-dessus, on obtient les acides acyloxy-benzoiques correspondants. Exemple 4 Préparation du 5-(p-chlorophénoxy)-salicylate de méthyle A une solution de méthanol anhydre (100 cm3) contenant 10 0,2 g d'acide chlorhydrique anhydre (ou une petite goutte d'acide sulfurique concentré), on ajoute de l'acide 5-(p-chlorophénoxy)-salicylique et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant trois heures. Le solvant est éliminé sous vide, la matière résiduelle est partagée entre le chloroforme et une solution diluée 15 de bicarbonate de sodium et les couches sont séparées. La couche chloroformique est séchée, filtrée et concentrée sous vide pour laisser le 5-(p-chlorophénoxy)-salicylate de méthyle. Quand on utilise l'éthanol à la place du méthanol dans la réaction ci-dessus, on obtient l'ester a'éthyle correspondant. 20 Quand on utilise les acides salicyliques de l'Exemple 2 à la place de l'acide 5-(p-chlorophénoxy)-salicylique dans l'exemple ci-dessus, on obtient les esters de méthyle et d'éthyle correspondants . On effectue aussi 1'estérification en utilisant le diazomé-25 thane en solution dans le chlorure de méthylène. Exemple 5 Préparation du 5-(p-chlorophénoxy)-salicylate de phényle A un mélange d'esters polyphosphates (15 équiv.) dans le chloroforme, on ajoute un équivalent d'acide 5-(p-chlorophénoxy)-30 salicylique et un équivalent de phénol et le mélange résultant est chauffé doucement pendant 30 minutes. Le mélange chloroformique est refroidi, lavé à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate, la couche chloroformique est séchée, filtrée et évaporée sous vide pour donner le 5-(p-chlorophénoxy)-salicylate de phényle. 35 Quand les acides salicyliques de l'exemple 2 sont utilisés à la place de l'acide 5-(p-chlorophénoxy)-salicylique dans la réaction ci-dessus, on obtient les esters de phényle correspondants. 70 23329. 12 2053016 Exemple 6 Préparation du 5-(p-aminophénoxy)-salicylate de méthyle Un mélange de 5-(p-nitrophénoxy)-salicylate de méthyle (0,01 mole) dans un mélange méthanol-dioxanne (1:1) (200 cm3) est 5 mis à réagir avec de l'hydrogène à la température ambiante, sous une pression de 2,8 kg/cm2, en présence d'un catalyseur à 10 % de palladium sur carbone (0,3 g)- Le mélange est filtré, le gâteau bien lavé au méthanol, le filtrat évaporé sous vide, le résidu chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un 10 système méthanol-chlorure de méthylène comme éluant (0-30 /- en volume de méthanol) pour donner le 5-(p-aminophénoxy)-salicylate de méthyle. Exemple 7 Préparation du 5-(p-diméthylamino phénoxy)-salicylate de méthyle. Un mélange de 5-(p-nitrophénoxy)-salicylate de méthyle (0,012 mole), de méthanol (150 cm3) d'acide acétique glacial (2 cm3) de formaldéhyde à 37 (4 cm3) et de nickel Raney (0,5 cuillérée à thé) est traité à l'hydrogène (2,8 kg/cm2) à la température ambiante. Quand la fixation d'hydrogène est complète, on filtre le mélange, on lave le gâteau à l'aide de méthanol frais, qu'on filtre et on combine les filtrats. Le mélange est ensuite partagé entre le chloroforme et une solution diluée de bicarbonate de sodium, les couches sont séparées, la solution aqueuse est traitée par extraction au chloroforme frais et ensuite à l'éther, les couches organiques sont combinées, séchées, filtrées et concentrées. La chromatographié du résidu sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-100 fo en volume d'éther) donne le 5-(p-diméthylaminophénoxy)-salicylate de méthyle. Exemple 8 Préparation du 5-(p-cyanophénoxy)-salicylate de méthyle Un mélange de 5-(p-chlorophénoxy)-salicylate de méthyle (0,02 mole), de cyanure cuivreux (0,03 mole) et de N-méthyl-pyrro-lidone est désaéré, couvert d'une atmosphère d'azote et chauffé len-35 tement à 180^0, maintenu à cette température pendant 3 heures, on le laisse refroidir, on le partage entre le benzène et de l'acide 15 20 25 30 70 23329 13 2053016 chlorhydrique à 7 contenant du chlorure fer ri que (0,03 mole), la couche benzénique est séparée, séchée, concentrée et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther-de pétrole comme éluant (5-50 en volume 5 d'éther) pour donner le 5-(p-cyanophénoxy)-salicylate de méthyle. Exemple 9 Préparation de l'acide 5-(p-carbamylphénoxy)-salicylique Un mélange d'acide 5-(p-cyanophénoxy)-salicylique (0,002 mole) et d'acide polyphosphorique (5 cm3)- est chauffé au bain-marie 10 bouillant pendant une heure, refroidi, ajouté à de l'eau, la couche aqueuse est alcalinisée au bicarbonate de sodium, chauffée au bain-marie bouillant pour hydrolyse de tout ester ou anhydride formé, filtrée et acidifiée à l'acide chlorhydrique dilué. On recueille ensuite l'acide 5-(p-carbamylphénoxy)-salicylique. 15 Exemple 10 Préparation du 5-(p-carbométhoxyphénoxy)-salicylate de méthyle Quand l'acide 5-(p-carboxyphénoxy)-salicylique est estérifié dans les conditions de l'exemple 4, on obtient le 5-(p-carbométhoxy-20 phénoxy)-salicylate de méthyle. Exemple 11 Préparation du 5-(p-benzyloxyphénoxy)-o-anisate de méthyle Quand on utilise le p-benzyloxyphcnol et le 5-bromo-o-anisate de méthyle à la place du p-crésol et -du p-bromo-anisol, res-25 pectivement, dans l'exemple 2, on obtient le 5-(p-benzyloxyphénoxy)-o-anisate de méthyle. Exemple 12A Préparation du 5-(p-hydroxyphénoxy)-o-anisate de méthyle Un mélange de 5-(p-benzyloxyphénoxy)-o-anisate de méthyle 30 (0,01 mole), de méthanol (200 cm3) et de catalyseur à 10 fo de palladium sur carbone (0,2 g) est mis à réagir dans une atmosphère d'hydrogène (2,8 kg/cm2) à la température ambiante. Quand la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on filtre le mélange et le solvant est éliminé sous vide pour donner le 5-(p-hydroxyphénoxy)-35 o-anisate de méthyle. 70 23329 14 2053016 Exemple 12B Préparation du 5-(p-hydroxyphénoxy)-salicylate de méthyle Quand l'un des composés de l'exemple 12A est mis à réagir avec le chlorhydrate de pyridine dans les conditions de l'exemple 5 2B, on obtient le 5-(p-hydroxy-phénoxy)-salicylate de méthyle. Exemple 120 Préparation de l'acide 5-(p-méthoxyphénoxy)-o-anisique A un mélange de 5-(p-hydroxyphénoxy)-o-anisate de méthyle (0,01 mole) dans une solution 2F d'hydroxyde de sodium, on ajoute 10 du sulfate de diméthyle (0,03 mole) par petites portions en deux heures, le mélange étant maintenu basique pendant toute l'addition. On ajoute de l'eau, on filtre le mélange, on acidifie le filtrat et on recueille l'acide 5-(p-méthoxyphénoxy)-o-anisique. Exemple 13 15 Préparation de l'acide 2-acétoxy-5-(p-acétoxyphénoxy)- benzoxque Quand on fait réagir l'acide 5-(p-hydroxyphénoxy)-salicy-lique avec un excès d'anhydride acétique dans les conditions de l'exemple 3, on obtient l'acide 2-acétoxy-5-(p-acétoxyphénoxy)-20 benzoxque. Quand on utilise l'acide 5-(p-aminophénoxy)-salicylique, on obtient l'acide 2-acétoxy-5-(p-acétamidophénoxy)-benzoxque. Une hydrolyse basique douce de cet acide donne l'acide 5-(p-aeétamido-phénoxy)-salicylique. 25 Quand on utilise l'acide p-(p-hydroxyphénoxy)-benzoxque, on obtient l'acide p-(p-acétoxyphénoxy)-benzoïque. Exemple 14A Préparation du p-(4-acétoxyphénoxy)benzotrifluorure Dans un appareil à secousses revêtu intérieurement d'acier 30 inoxydable, on introduit de l'acide p-(p-acétoxyphénoxy)-benzoxque (0,02 mole) sous une atmosphère d'azote, on refroidit le système à des températures de carboglace et du tétrafluorure de soufre (0,1 mole) est introduit par condensation dans le tube, le mélange est ensuite chauffé à 1202C pendant huit heures, refroidi, on fait 35 partir les gaz, la matière résiduelle est reprise dans l'éther, filtrée et concentrée. La matière ainsi obtenue est ensuite chro-matographiée sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-30 ?» en volume d'éther) comme éluant 70 23329 15 2053016 pour donner le p-(4-acétoxyphénoxy)-benzotrifluorure. Un chauffage modéré de cette matière dans une solution méthanolique avec un catalyseur acide ou basique, suivi d'une extraction à l'éther du mélange dilué (à l'eau) donne le p-(p-hydroxy-5 phénoxy)-benzotrifluorure. Exemple 14B Préparation de l'acide 5-(p-trifluorométhylphénoxy)-. salicylique Quand on utilise le' p-(p-hydroxyphénoxy)-benzotrifluorure 10 à la place du p-(4-fluorophénoxy)-phénol dans l'exemple 1, on obtient l'acide 5-(p-trifluorométhylphénoxy)-salicylique. Exemple 15A Préparation de l'oxyde de 4-hydroxy-4'-mercaptodiphényle Quand on utilise le p-méthylmercaptophénol à la place de p-fluorophénol dans l'exemple 1 et que le p-(4-méthylthiophénox3i)-anisol est déméthylé à l'aide de chlorhydrate de pyridine dans les conditions de l'exemple 2, on obtient l'oxyde de 4-hydroxy-4'-mercaptodiphényle. Exemple 15B Préparation du p-(4-méthylmercaptophénoxy)-phénol ■ Un mélange d'oxyde de 4-hydroxy-4I-mercaptodiphényle (0,01 mole) dans une solution aqueuse désaérée d'hydroxyde de potassium (0,01 mole) est traitée par le sulfate de diméthvle (0,012 mole) à la température ambiante pendant une heure," le mélange est acidifié, traité par extraction soigneuse à l'éther et les extraits éthéré.s séchés sont chromatographié s sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther de pétrole-éther (0-30 c/o en volume d'éther) comme éluant pour donner le p-(4-méthylmercaptophénoxy)~ phénol. Exemple 15C Préparation de l'acide 5-(p-méthylmercaptophénoxy)-salicylique Quand on utilise le p-(4-néthylmercaptophénoxy)-phénol à la place de p-(4-chlorophénoxy)-phénol dans l'exemple 2, on 35 obtient l'acide 5-(p-méthylmercaptophénoxy)-salicylique. Exemple 15D Préparation de l'acide 5-(p-mercaptophénoxy)-salicylique 15 20 25 30 70 23329 16 2053016 Quand l'acide salicylique de l'exemple 150 est utilisé à la place du 5-(p-hydroxyphénoxy)-o-anisate de méthyle dans l'exemple 16, on obtient l'acide 5-(p-mercaptophénoxy)-salicylique. Exemple 16a 5 Préparation de l'acide 5-(p-méthylsulfonylphénoxy)-salicyli que A une solution refroidie d'acide 5-(p-méthylthiophénoxy) salicylique (0,01 mole) dans Tin mélange méthanol-acétone, on ajoute une solution de métaperiodate de sodium (0,01 mole) dans 10 une quantité minimale d'eau et on agite le mélange à la température ambiante ou une température plus basse jusqu'à ce que la précipitation d'iodate de sodium soit terminée. L'iodate est séparé par filtration, les solvants sont éliminés sous vide, le résidu est repris dans le chloroforme et l'éther, les solvants organiques sont 15 combinés, séchés et concentrés. La purification est effectuée par chromatographié sur colonne de l'ester de méthyle ou par recristallisation de l'acide, donnant l'acide 5-(p-méthylsulfinylphénoxy)-salicylique. Exemple 16B 20 Préparation de l'acide 5-(p-méthylsulfonylphénoxy)-sali cylique . Quand on utilise deux équivalents de métaperiodate de"sodium dans l'exemple 16a et qu'on opère à une température plus élevée, ou quand le composé méthylmercapto est oxydé par un peroxyde 25 dans l'acide acétique, on obtient l'acide 5-(p-méthylsulfonylphénoxy )-salicylique. Exemple 17A Préparation du 2-acétoxy-5-(p-bromométhylphénoxy)-benzoate de méthyle 30 Un mélange de 5-(p-méthylphénoxy)-2-acétoxybenzoate de mé thyle (préparé à partir de l'acide correspondant et de diazométhane) (0,05 mole), de N-bromosuccinimide (0,05 mole) j_ purifié juste avant emploi par mise sous vide (0,5 mm) sur P20^_7> 4e tétrachlorure de carbone (500 cm3) et de peroxyde de dibenzoyle (0,002 mole) est 35 chauffé doucement au reflux pendant 3 heures, refroidi, le succini-mide est séparé par filtration et le solvant est éliminé sous vide 70 23329 17 2053016 pour donner le 2-acétoxy-5-(p-bromométhylphénoxy)-benzoate de méthyle . Exemple 17B Préparation du 5-(p-hydroxyméthylphénoxy)-salicylate de 5 méthyle. Un mélange de 2-acétoxy-5-(p-bromométhylphénoxy)-benzoate de méthyle (0,01 mole), d'acétate d'argent (0,01 mole) et d'acide acétique (30 cm3) est chauffé doucement pendant trois heures, refroidi, filtré et le filtrat est concentré sous vide à un résidu 10 de 2-acétoxy-5-(p-acétoxyméthylphénoxy)-benzoate de méthyle brut. On ajoute du méthanol anhydre (50 cm3) et de l'acide p-toluènesul-fonique (0,3 g), le mélange est chauffé au reflux pendant trois heures, concentré, distribué entre l'eau et le chloroforme, la couche chloroformique est séchée, concentrée et son contenu est 15 chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-100 en volume d'éther) comme éluant pour donner le 5-(p-hydroxyméthylphénoxy)-salicylate de méthyle. Quand on utilise le thiolacétate de potassium à la place 20 de l'acétate d'argent dans la réaction ci-dessus, on obtient le 5-(p-mercaptométhylphénoxy)-salicylate de méthyle. Exemple 17C Préparation du 5-(p-méthoxyméthylphcnoxy)-salicylate de méthyle. 25 On ajoute du 2-acétoxy-5-(p-méthoxyméthylphénoxy)-benzoate de méthyle (0,01 mole) à une solution agitée de-méthylate de sodium (0,02 mole) dans le méthanol anhydre, le mélange est chauffé doucement au reflux pendant une heure, refroidi, on ajoute une trace d'acide chlorhydrique dilué pour neutraliser le mélange, les sol-30 vants sont éliminés sous vide, et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-40 fo en volume d'éther) comme éluant pour donner le 5-(p-méthoxyméthylphénoxy)-salicylate de méthyle.. Quand on utilise le méthylmercaptide de potassium à la place 35 du méthylate de sodium, on obtient le 5-.(p-méthyl-thiométhylphénoxy)-salicylate de méthyle. 70 23329 . ,8 2053016 Exemple 18A Préparation du chlorhydrate de 5-(p-aminométhylphénoxy)-salicylate de méthyle . Du 5-(p-cyanophénoxy)-salicylate de méthyle (0,005 mole) 5 dans l'acide acétique (50 cm3) est réduit à la température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène à 2,8 kg/cm2, en utilisant 0,2 g d'oxyde de platine.comme catalyseur. Quand la quantité théorique d'hydrogène est consommée, on filtre le mélange, le solvant est éliminé sous vide, le résidu est repris dans un mélange chloro-10 forme-éther, filtré, on ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré et on recueille le chlorhydrate de salicylate de 5-(p-aminométhyl-phénoxy)-salicylate de méthyle. Exemple 18B Préparation du 5-(p-diméthylaminophénoxy)-salicylate de 15 méthyle. Un mélange de 5-(p-aminométhylphénoxy)-salicylate de méthyle (0,004 mole), de formaldéhyde à 37 f° (6 cm3), de 1,2-diméth.o-xyéthane séché (80 cm3), d'acide acétique glacial (50 cm3) et de nickel Raney (1 cuillérée à thé) est traité par l'hydrogène (2,8 20 kg/cm2) à la température ambiante. Quand la fixation d'hydrogène est terminée, on filtre le mélange, on lave bien le gâteau à l'aide de diméthoxyéthane frais, les filtrats sont combinés, distribués entre le chloroforme et une solution diluée de bicarbonate de sodium, la couche chloroformique est séchée, filtrée, concentrée et 25 le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-100 $ en volume d'éther) comme éluant et on obtient le 5-(p-diméthylaminophénoxy)-salicylate d'éthyle." Exemple 19 30 Préparation de l'acide 5-(p—benzyloxyphénoxy)-salicylique Un mélange d'acide 5-(p-hydroxyphénoxy)-salicylique. (0,01 mole), de carbonate de potassium anhydre (0,02 mole) et de méthanol anhydre (50 cm3) est agité pendant 30 minutes, protégé par un tube desséchant de chlorure de calcium. On ajoute du chlorure de benzyle 35 (0,02 mole), le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures, on ajoute de l'hydroxyde de potassium (2 g) et de l'eau (100 cm3), 70 23329 19 2053016 le mélange est chauffé au reflux pendant une heure, filtré à froid, acidifié à l'acide chlorhydrique dilué, l'acide est recueilli et purifié par recristallisation ou chromatographié sur colonne de son ester de méthyle pour donner l'acide 5-(p-benzyloxyphénoxy)-5 salicylique. Exemple 20 Préparation du 2-car~boxy-4—(p-chlorophénoxy)-phényl carbonate de méthyle A un mélange d'acide 5-(p-chlorophénoxy)-salicylique 10 (0,01 mole), de diméthylaniline (0,02 mole) et de benzène (30 cm3)* on ajoute du chloroformiate de méthyle (0,011 mole) en une heure, en secouant constamment et en refroidissant. Quand l'odeur du chlo-rocarbonate est à peu près absente, on ajoute de l'acide chlorhydrique (1 N, 100 cm3) et on filtre le mélange. La couche benzénique 15 est séparée, séchée, filtrée et le solvant est éliminé sous vide pour donner le 2-carboxy-4-(p-chlorophénoxy)phényl carbonate de méthyle. Exemple 21 Préparation du 4-méthyl-5-phénoxy-salicylate de méthyle 20 Quand on utilise le phénol et le 5-hromo-4-méthyl-o-anisate de méthyle à la place du p-crésol et du p-bromo-anisol, respectivement, dans l'exemple 2, et que le 4-méthyl-5-phénoxy-o-anisate de méthyle résultant est mis à réagir avec le chlorhydrate de pyridine comme à l'exemple 2, on obtient le 4-méthyl-5-phénoxy-salicylate de 25 méthyle. Exemple 22A Préparation du 2-bromo-5-méthoxybenzotrifluorure Quand l'acétate de l'acide 5-hydroxy-2-bromobenzoxque est utilisé à la place de l'acide p-(4-acétoxyphénoxy)-benzoïque dans 30 l'exemple 14 et que le mélange résultant est hydrolysé dans des conditions douces, on obtient le 2-bromo-5-hydroxybenzotrifluorure, qui par traitement par le diazométhane donne le 2-bromo-5-méthoxy-benzotrifluorure. Préparation du 4-benzyloxy-2-bromoanisol 35 Quand on fait réagir le 3-bromo-4-méthoxyphénol avec un équivalent de chlorure de benzyle dans les conditions de l'exemple 19, on obtient le 4-benzyloxy-2-bromoanisol. 70 23329. 20 2053016 Exemple 22B Préparation du 5-méthoxy-2-phénoxybenzotrifluorure et du 4-benzyloxy-2-phénoxyanisol Quand on fait réagir le 2-bromo-5-méthoxytri£Luorure et 5 le 4-benzyloxy-2-bromoanisol avec le phénol dans les conditions de l'exemple 21, on obtient le 5-méthoxy-2-phénoxybenzotrjfLuorure et le 4-benzyloxy-2-phénoxyanisol, respectivement. Exemple 22C Préparation du 4-phénoxy-5-trifluorométhylphénol 10 Quand le 5-méthoxy-2-phénoxybenzotrifluorure est déméthylé comme à l'exemple 2, on obtient le 4-phénoxy-3-trifluorométhylphé-nol. Préparation du 4-méthoxy-5-phénoxyphénol Quand on utilise le 4-benzyloxy-2-phénoxyanisol à la place 15 du 5-(p-benzyloxyphénoxy)-o-anisate de méthyle dans l'exemple 12, on obtient le 4-méthoxy-3-phénoxyphénol. Exemple 22D Préparation de l'acide 5-phénoxy-4-trifluorométhylsalicyli- que et de l'acide 5-méthoxy-4-phénoxysalicylique 20 Quand le 4-phénoxy-3-trifluorométhylphénol et le 4-méthoxy- 5-phénoxyphénol sont carbonates dans les conditions de l'exemple 1, on obtient l'acide 5-phénoxy-4-trifluorométhylsalicylique et l'acide 5-méthoxy-4-phénoxysalicylique, respectivement. Exemple 25 25 Préparation du 5-(p-chlorobenzoxy)-salicylanilide. Un mélange de 5-(p-chlorophénoxy)-salicylate de phényle (0,1 mole), d'aniline (0,1 mole) et de 1-méthylnaphtalène (50 cm3) est chauffé lentement à 2502C, maintenu à cette température jusqu'à ce que le phénol ait cessé de distiller, on ajoute du charbon (2g) 30 puis 20 cm5 de méthylnaphtalène supplémentaire, le mélange est chauffé pendant 10 minutes, filtré à chaud et refroidi. L'aiiilide recueilli est ensuite recristallisé pour donner du 5-(p-chlorophénoxy )-salicylanilide pur. Exemple 24 55 Préparation du 5-(p-chlorophénoxy)-salicylamide Un mélange de 5-(p-chlorophénoxy)-salicylate de méthyle et d'hydroxyde d'ammonium concentré (excès quintuple) est chauffé 70 23329 21 2053016 à 1002C dans un tube scellé pendant 6 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on recueille le 5-(p-chlorophénoxy)-salicylamide. Quand on utilise la monométhylamine, la diméthylamine, 5 1'éthylamine, la diéthylamine, la morpholine, la pipéridine, etc., à la place de l'hydroxyde d'ammonium, on obtient les amides correspondants. Exemple 25 Préparation du 5-(p-fluorophénoxy)-salicylate de H.M-10 diéthylamino-éthyle. A un mélange d'acide 5-(p-fluorophénoxy)-salicylique (0,01 mole) et de N,N-diéthyléthanolamine (0,01 mole) dans du tétra-hydrofuranne anhydre (100 cm3)} on ajoute une solution de dicyclo-hexylcarbodiimide (0,01 mole) dans un récipient fermé, "bien secoué 15 et abandonné à lui-même pendant toute une nuit. La dicyclohexylurée précipitée est séparée par filtration, le filtrat est concentré sous vide, le résidu est partagé entre l'éther et l'acide chlorhydrique 111, les couches sont séparées, la couche aqueuse est lavée une fois à l'éther frais et neutralisée à l'aide d'une solution saturée de 20 bicarbonate de sodium. Une extraction au chloroforme, suivie de l'élimination du chloroforme sous vide (pompe à vide poussé pour élimination des traces de 1'aminé de départ) donne le 5-(p-fluoro-phénoxy)-salicylate de N,îf-diéthyl-aminoéthyH e. Exemple 26 25 Préparation du 5-(p-fluorophénoxy)-salicylate de sodium Des solutions d'acide 5-(p-fluorophénoxy)-salicylique dans le méthanol et d'hydroxyde de sodium (1 équivalent) dans l'eau sont mélangées, chauffées pour dissolution, filtrées et le filtrat est concentré sous vide pour laisser le 5-(p-fluorophénoxy)-salicylate 30 de sodium. Quand on utilise l'hydroxyde de. potassium à la place de l'hydroxyde de sodium dans l'exemple ci-dessus, on obtient le sel de potassium correspondant. Quand on utilise deux équivalents des bases ci-dessus, on 35 obtient les sels disodique et dipcfcassique correspondants. 70 23329 2053016 Exemple 27 Préparation du sel de diéthylaminoéthanol de l'acide 5- (p-fluorophénoxy)-salicylique De la K,N-diéthyléthanolamine (0,001 mole) dans l'éther 5 (5 cm3) est ajoutée à une solution agitée d'acide 5-(p-fluorophénoxy) -salicylique (0,001 mole) dans un mélange chloroforme-méthanol, le mélange résultant est agité pendant une heure, le sel est recueilli ou le solvant est éliminé sous vide pour donner le sel de diéthylaminoéthanol et l'acide 5-(p-fluorophénoxy)-salicy-10 lique. Quand on utilise la pipéridine, la morpholine, la triéthyl-amine, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la tributyl-amine ou d'autres aminés organiques à la place de la diéthyléthanol-amine dans l'exemple ci-dessus, on obtient le sel correspondant. 70 23329 23 2053016 Revendicat i ons 1. Un composé de formule : dans laquelle : R est un groupe hydroxy, amino, alcoxy inférieur, 5 (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, di(alcoyl inférieur)amino(alcoyl inférieur)amino, phénylamino, di(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxy-alcoxy inférieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy 10 inférieur)alcoxy inférieur, phénylalcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, hydrazino, morpholino, pipé-ridino, pyrrolidino ou hydroxy(alcoyl inférieur)amino ; R2 est de l'hydrogène ou un radical acyle, alcoyle inférieur ou aieoxycarbonyle ; 15 R^ est de l'hydrogène, un halogène ou un radical halogéno alcoyle inférieur, cyclaalcoyle ou alcoxy inférieur ; et X est un radical alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy, acyloxy, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur, nitro, amino, (alcoyl inférieur)amino, di(al-20 coyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur)suifinyle, (alcoyl inférieur)sulfonyle, sulfonamido, sulfinylamido, aminoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, (alcoxy inférieur) 25 alcoyle inférieur, mercaptoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)mercaptoalcoyle inférieur, cyano, carboxy, carboaleoxy inférieur, carbamyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou alcoxy ; 70 23329. 24 2053016 avec la condition que le groupe OB^ se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe 0 I! C-R 2. Un composé de formule : 10 15 dans laquelle : X est un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur, alcoxy ou di(alcoyle inférieur)amino, R est un groupe hydroxy ou amino, R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et Rg. est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement non toxiques d'un tel composé, avec la condition que le groupe OR^ se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe 3. L'acide 4-(j)-fluorophénoxy)-salicylique. 4. L'acide 4-(o-fluorophénoxy)-salicylique. 5. L'acide 4-(m-fluorophénoxy)-salicylique. 6. L'acide 5-(j)-fluorophénoxy)-salicylique. 7. L'acide 5-(m-fluorophénoxy)-salicylique. 8. L'acide 5-(o-fluorophénoxy)-salicylique. 9. Un procédé de préparation de composés de formule : 0 . tr C-R OOH 20 dans laquelle : X est un radical alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy, 70 23329 25 2053016 acyloxy, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur, nitro, amino, (alcoyl inférieur)aminô, di-(al-coyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, (alcoyl inférieur) amino, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur) sulfinyle, (alcoyl inférieur)sulfonyle, sulfonamido, suifinylamido, aminoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur) aminoalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, (alcoxy inférieur)alcoyle inférieur,- mercapto-alcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)mercaptoalcoyle inférieur, cyano, carboxy, carboalcoxy inférieur, carbamyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou alcoxy ; et est de l'hydrogène, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur, alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ; avec la condition que le groupe hydroxy se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe carboxy, caractérisé en ce que : (a) on fait réagir un anisol avec un phénol pour former un phénoxyanisol ; (b) on déméthyle ce phénoxyanisol pour former un phénoxyphénol ; et (c) on carboxyle ce phénoxyphénol pour former un acide phénoxysalicylique. 10. A titre de médicament nouveau, convenant notamment au traitement de l'inflammation, à raison de 1 mg à 100 mg par kg de poids du corps et par jour, un composé de formule : 0 11 dans laquelle : R est un radical hydroxy, amino, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl 70 23329- 26 2053016 inférieur)aminoalcoyle inférieur, di(alcoyl inférieur)-amino(alcoyl inférieur)amino, phénylamino, di(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)alcoxy 5 inférieur, phénylalcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, hydrazino, morpholino, pipéridino, pyrrolidino ou hydroxy (alcoyl inférieur)amino ; es"k d-e l'hydrogène ou un radical acyle, alcoyle inférieur ou alcoxycarbonyle ; 10 est de l'hydrogène, un halogène ou un radical halogéno alcoyle inférieur, alcoyle inférieur, cycloalcoyle ou alcoxy inférieur ; et X est un radical alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy, acyloxy, un halogène ou -un radical halogénoalcoyle inférieur, 15 nitro, amino, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl infé- rieur)amino, acylamino, mercapto, (alcoyl inférieur)mer-capto, (alcoyl inférieur)suifinyle, (alcoyl inférieur) sulfonyle, sulfonamido, suifinylamido, aminoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydro-20 xyalcoyle inférieur, (alcoxy inférieur)alcoyle inférieur, mercaptoalcoyle inférieur (alcoyl inférieur)mercaptoalcoyle inférieur, cyano, carboxy, carboalcoxy inférieur, carbamyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou alcoxy ; avec la condition que le groupe OR^ se trouve toujours en posi- 25 tion ortho par rapport au groupe 0 , ou d'un sel d'addition C-R d'acide pharmaceutiquement non toxique d'un tel composé. 1 1. A titre de médicament nouveau, convenant notamment au traitement de l'inflammation, à raison de 1 mg à 100 mg par kg de poids du corps et par jour , un composé de formule : 30 dans laquelle X est un halogène ou un radical halogénoalcoyle 70 23329 27 2053016 inférieur, alcoxy ou di(alcoyl inférieur)amino, R est un groupe hydroxy ou amino, R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et R^ est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ou d'un sel d'addition pharmaceutiquement non toxique d'un tel composé, avec la condition que le groupe OR^ se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe 0 . It C-R 12. Un composé de formule : OOH 10 dans laquelle X est un halogène, avec la condition que le groupe hydroxy se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe carboxy. 13- Un procédé de préparation de composés de formule : OOH dans laquelle X est un halogène, caractérisé en ce qu'on fait 15 réagir un composé de formule : X (1-2) avec l'anhydride carbonique à des températures et pressions élevées.