FR 2035801 A1 19701224 FR 6916537 A 19690521 69 16537 1 2035801 La présente invention concerne une composition thérapeutique utilisable pour la préparation de comprimés ayant un effet de libération retardée comportant la possibilité de libérer un produit pharmaceutique ou le composant actif, progressive-5 ment sur des périodes de temps relativement longues, les comprimés qui sont ainsi préparés et les procédés de préparation et d'utilisation de ces compositions. Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition dosée à action soutenue , contenant un polymère carboxy-vinylique à poids moléculaire 10 élevé et du polyéthylène glycol,- et présentant une vitesse réglée ■ de libération d'un produit pharmaceutique contenu, pratiquement indépendante du pH. On a proposé divers procédés et compositions pour retarder ou prolonger la libération de médicaments sous forme orale. 15 L'une de ces compositions est décrite par le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° J.074-.852, selon lequel un composé médicinal solide est combiné avec un polymère carboxy-vinylique comme le "Car-bopol 934-" • Les compositions à libération lente de la technique an-20 térieure sont dépendantes du pH. C'est-à-dire qu'il y a libération retardée d'un produit pharmaceutique dans un milieu dont le pH est d'environ 4 à 11, mais il se produit une rapide libération d'un produit pharmaceutique ou médicament actif dans un milieu à faible pH où la matière polymère n'est pas hydratée. 25 Par exemple, des formules à action soutenue d'oxazepam, utilisant des compositions de la technique antérieure démontrent que la libération du produit pharmaceutique dépend du pH. Dans un solvant acide (HC1 0,1N) représentant le fluide gastrique, le polymère n'est pas hydraté et en conséquence ne retarde pas 30 de façon importante la dissolution du composant et if de l'unité de dosage. Cependant, dans une solution tampon (pH 7j5) représentant le fluide intestinal, l'hydratation du polymère se produit avec ralentissement résultant de la libération du produit pharmaceutique. 35 En raison du fait que la teneur en acide de l'estomac varie considérablement et que l'intervalle de temps pendant lequel une composition dosée demeure dans 1'estomac varie également , un système idéal à action soutenue devrait être indépendant du pH de sorte que la libération du produit pharmaceu-4-0 tique puisse être indépendante des facteurs précités. 69 16537 2 2035801 Conformément à la présente invention, on fournit une composition de comprimé pour la libération soutenue d'un produit pharmaceutique, comprenant un produit pharmaceutique» un polymère carboxy-vinylique et du polyéthylène glycol, la proportion du 5 polymère carboxy-vinylique au polyéthylène glycol étant telle que l'on ait une vitesse réglée de libération du produit pharmaceutique, qui soit pratiquement indépendante du pH. Selon l'un de ses aspects, la présente invention fournit une composition pharmaceutique qui est capable de libérer un 10 produit pharmaceutique immédiatementét ensuite uniformément pendant de longues périodes de temps. Selon un autre aspect, la présente invention fournit une composition pharmaceutique dans laquelle il est possible de régler la vitesse de libération de produits pharmaceutiques pré-15 sentant des solubilités différentes. La Demanderesse a découvert que l'on pouvait rendre pratiquement indépendante du pH la vitesse de libération d'un produit pharmaceutique à partir d'une composition pharmaceutique, lorsque cette composition comprend un polymère carboxy-vinylique 20 et un polyéthylène glycol. Le produit pharmaceutique, de préférence, est utilisable sous forme de poudre. Le produit pharmaceutique constitue de façon désirable, environ 1 à 90% du poids, de préférence de 5 à 20% du poids de la composition du comprimé. Le total du polymère carboxy-vinylique et du polyéthylène glycol 25 constitue de préférence 10 à 60% du poids, de préférence environ 20 à 50% du poids de la composition. Le complément dç la composition peut être un produit pharmaceutique à libération rapide, des agents d1allongement, des lubrifiants, des agents aromatisants, des colorants , etc.. comme il est bien connu de la tech-30 nique. De façon désirable ,1e polymère carboxy-vinylique est présent à raison de 4 à 30% environ en poids, de préférence 10 à 30% environ. On peut obtenir des résultats avantageux lorsque le polymère carboxy-vinylique est présent à raison d'environ 15 à 25% en 35 poids. De même, le polyéthylène glycol est généralement présent à raison d'environ 4 à 30% en poids, de préférence environ 10 à 30% en poids. On peut obtenir des résultats avantageux lorsque le polyéthylène glycol est présent à raison de 15 à 25% en poids 40 environ. 69 16537 3 2035801 La Demanderesse a découvert que l'incorporation d'un polyéthylène glycol et d'un polymère carboxy-vinylique dans une formule thérapeutique donne lieu, à un produit qui présente une diminution importante de la'vitesse de libération du produit pharmaceutique 5 dans un milieu acide, et pratiquement aucun effet sur la vitesse de libération dans un milieu à pH 7,5- Sans désirer être lié par une théorie de l'opération, le mécanisme probable selon lequel cette libération retardée se produit en milieu acide est dû à la formation d'un complexe moléculaire entre le polyéthylène glycol 10 et le polymère carboxy-vinylique. Le complexe toutefois, n'est pas stable apparemment, en milieu basique, et dans ce dernier milieu l'hydratation normale du polymère carboxy-vinylique agit comme mécanisme à effet de retard. En modifiant la proportion entre substances polymères complexables et substances, polymères 15 libres dans la forme dosée on peut régler la libération des produits pharmaceutiques de solubilités différentes. Le polymère carboxy-vinylique est pratiquement insoluble dans l'eau et il est de préférence la forme acide, d'un polymère préparé comme déc.rit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 20 n° 2. 798.053 en utilisant sélectivement environ 0,75 à 2% en poids d'un polyéther polyalcénylique, par exemple le polyallyl-saccharose comme matière de réticulation3le complément étant pratiquement de 1'acide acrylique ou son équivalent et en conduisant la polymérisation dans un diluant hydrocarboné avec un cata-25 lyseur à radicaux libres, par exemple le peroxyde de benzoyle» Les polymères carboxyvinyliques utilisés selon la présente invention sont plus spécifiquement décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n0' 2. 909.462, l'intérêt particulier en étant la préparation sous forme acide. Une forme de réalisation particuliè-30 rement efficace de polymère carboxy-vinylique à poids moléculaire élevé est un polymère hydro-soluble. de l'acide acrylique réticulé avec 1% d'éther polyallylique de saccharose présentant en moyenne 5,8 groupes allyle environ pour chaque molécule de saccharose ("Carbopol 934') (antérieurement connu comme "Good-rite K 934"). Il 35 est bien entendu que le polymère carboxy-vinylique utilisé selon la présente invention n'est pas passé à la vapeur comme requis par le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.074.852 précité# Le polyéthylène glycol, utilisé selon la présente inven -tion, peut avoir un poids moléculaire de 1000 à 20 000 environ, 40 de préférence de 4000 à 6000. Les facteurs limitatifs sont le 69 16537 4 2035801 point de fusion à bas poids moléculaire et la solubilité pour les poids moléculaires élevés, les facteurs déterminants étant la forme de dosage, les conditions de conservation, etc. On a obtenu des résultats avantageux avec un polyéthylène glycol présentant un 5 poids moléculaire d'environ 4000, ci-après désigné parfois comme "PEG 4000". L'utilisation de la présente invention pour régler la libération defcroduits pharmaceutique^à partir de comprimés con-nant un mélange de polymère de carboxy-vinyle et de polyéthylène 10 glycol a été démontrée avec un produit pharmaceutique pratiquement insoluble, l'oxazepam est le nom générique de la 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one. Le dosage et le mode d'administration de l'oxazepam et de la quinine sont bien connus, voir par exemple "Physiician's Desk Reference 15 Bolk, "22e édition 1967» page 124, etc. Il est bien entendu que la présente invention est tout aussi bien applicable à d'autres . produits pharmaceutiques, par exemple aux pénicilines et à leurs dérivés, ainsi qu'il sera indiqué ci-après. L'une des formes préférée de mise en oeuvre de la présexi-20 te invention comporte un comprimé à libération soutenue dans lequel les composants comprennent : Oxazepam 15 à 60 mg Polymère carboxy-vinylique 20 à 150 mg Polyéthylène glycol 20 à 150 mg 25 Agents d'allongement, lubrifiants, aromatisants, etc.» 5 à 450 mg. Selon une autre forme préférée, la présente invention fournit un comprimé à libération soutenue dans lequel les composants comprennent : 30 Sel de quinine 15 à 60 mg Polymère carboxy-vinylique 20 à 150 mg Polyéthylène glycol 20 à 150 mg Agents d'allongement, lubrifiants, aromatisants, etc. 5 à 450 mg 35 Une autre forme encore de mise en oeuvre de la présente invention fournit un comprimé à libération soutenue dans lequel les composants comprennent : Acide 6-(l-aminocyclohexane-carboxamido)-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thio-l-azabicyclo(3,2,0)heptane-2-carboxylique 40 5 à 20 % en poids COPY 69 16537 5' 2035801 Polymère carboxy-vinylique 15 à 25 % en poids Polyéthylène glycol 15 à 25% en poids Diluants, lubrifiants, aromatisants, etc., 5 à. 65% en poids La présente invention est illustrée à l'aide des exemples qui 5 vont suivre et des dessins annexés, pour lesquels la figure 1 représente un graphique des caractéristiques de la libération d'un produit pharmaceutique dans le. cas d'une composition typique dont la libération du produit pharmaceutique dépend du pH et d'une composition selon la présente invention à la fois en milieu acide et 10 en milieu alcalin, la figure 2 est un graphique dol'étude de la solubilité des phases de Carbopol 934 et de polyéthylène glycol présentant un poids moléculaire de 4000 environ, et la figure 3 est un graphique des caractéristiques de libération de produit pharmaceutique dans le cas de compositions contenant des produits phar-15 maceutiques avec des proportions diverses de polymère carboxy-vinylique et de polyéthylène glycol. EXEMPLE 1 L'exemple suivant illustre l'effet sur la vitesse de dissolution d'un composé relativement insoluble : 20 Partie 1 : On prépare des' comprimés à partir de la formule- témoin suivante, qui ne contient pas de polyéthylène glycol. Formule A Composant Milligrammes % en poids Oxazepam 30 9,7 25 Carbopol 934 ; (2,5% de Carbosil) 62 20,0 Lactose 211 ■ 68,1 Stéarate de magnésium 7 2,2 30 310 100,0 On pèse les composants, on tamise et on mélange, puis on den- sifie par compactage dans une machine à pastiller. On conduit les essais de dissolution sur les comprimés en utilisant un processus à agitation lente. Selon ce processus, on place un comprimé dans un ballon à fond rond de 2 litres, contenant zc 1750 ml d'un solvant et on agite. On effectue l'agitation par ^ rotation d'une palette en "Téflon" de 7,5cm située à 2,5 cm du fond du ballon à 50 tours par minutei On place un groupe de comprimés de formule A dans de: l'acide chlorhydriaue déci-normal (HC1 0,1 N), le pH de l'acide chlorhydri-que 0,1 N est de 1,5 environ. On enregistre la quantité d'oxazepam en solution à divers intervalles de temps. On place un second groupe de comprimés de formule A dans une solution 0,2 molaire de phosphate 4-0 disodique et de phosphate monosodique tamponnée pour un pE de 7»5*On retire deséchantillons à intervalles indiqués psr les pointeur la flguis l,soit 1,2 ,3 ,3 12,4,5 ou 6 heur es. On filtre les échantillons et on titre eoP^' 69 16537 6 2035801 pour déterminer la teneur en produit pharmaceutique» Les résultats sont présentés à la figure 1 où l'on a enregistré le pourcentage de produit pharmaceutique en solution. Partie 2 : On prépare comme à la partie 1 des comprimés pour 5 lesquels la portion à libération retardée présente la formule suivante comportant du polyéthylène glycol : ffaernule B Composant Milligrammes % en poids Oxazepam 30 7,8 10 Carbopol 934 (2,5% de Carbosil) 93 24,2 PEG 4000 75 19,5 Lactose 180 46,7 Stéarate de magnésium 7 1j8 15 En suivant le processus de la partie 1, on place un groupe de comprimés de formule B dans HC1 0,1 N, et un autre groupe de comprimés de formule B dans une solution de phosphates tampo-née pour un pH de 7,5* On détermine la quantité d1oxazepam en . solution à divers intervalles de temps comme indiqué par les 20 points de la figure 1, les résultats sont présentés à la figure 1. La courbe A de la figure 1 montre la quantité d*oxazepam provenant de la formule A en solution dans un milieu à pH 1,5 à divers moments après 1*immersion. 25 La courbe Bde la figure 1 montre la quantité d1oxazepam provenant de la formule A eii solution dans un milieu à pH 735 à divers moments après 1'immersion, La courbe C de la figure 1 montre la quantité d'oxazepam s provenant de la formule B en solution'dans un milieu à pH 1,5* 30 à divers moments après l'immersion, La courbe D de la figure 1 montre la quantité d'oxazepam provenant de la formule B en solution dans un milieu à pH 7s5 à divers moments après l'immersion. Comme on peut le voir d'aprègla comparaison des courbes A 35 et B avec les courbes C et d, l'oxazepam, dans les comprimés contenant à la fois du "Carbopol 934" et PEG 4000 est libéré à vitesse pratiquement indépendante du pH. L'oxazepam dans les comprimés sans PEG 4000 est libéré plus rapidement dans la solution à pH 1,5 que dans la solution à pH 7j5« L'oxazepam, dans 40 des comprimés contenant à la fois le Carbopol 934 et PEG 4000 69 16537 2035801 est libéré à une vitesse qui est pratiquement indépendante du pH. Donc,il y a une vitesse de libération sensiblement plus lente dans un milieu acide comme les sucs gastriques, de sorte que l'oxazepam ne sera pas totalement libéré dans l'estomac, 5 mais continuera à être libéré dans les intestins et ceci à vitesse pratiquement constante. On peut préparer d'autres comprimés présentant des caractéristiques de libération soutenue, selon le processus précédent, mais en remplaçant l'oxazepam par d'autres composants ac-10 tifs. Ces composants actifs comprennent : le sulfate d'amphétamine l'acide acétyl salicylique 1'aminophylline le chlorhydrate d'antazoline 15 des alcaloïdes de la belladone^ 1'ampicilline l'acide ascorbique le sulfate d'atropine 1'auréomycine 20 le chlorure de béthane = urécholine la caféine le sulfate de codéine la colchicine la cortisone 25 le sulfate de dextroamphétamine la digitoxine = digitoxoside la dihydrostreptomycine le dienoestrol le citrate de diéthyl-carbamazine 30 la diéthylpropione le succinate de doxylamine le bromhydrate de d-méthorphane le tétranitrate d'érythrityle le. sulfate d'éphédrine 35 le maléate d'ergonovine 1'éthistérone le méthylsulfate d'hexocyclium l'isoniazide le sulfate de morphine 40 le méprobamate 69 16537 8 2035801 la mercurophylline la méthyltestostérone le chlorhydrate méthamphétamine le "bromure de néostigmine 5 l'acide nicotinique la nicotinamide le ïï-acétyl-p-aminophénol le pentobarbital = mébubarbital le maléate de pyrilamixie 10 le chlorhydrate de pilocarpine la progestérone la prednisone = déhydrocortisone le propylthiouracile le tartrate de pipérazine 15 le phénobarbital (sel de sodium) le chlorhydrate de promazine le sel de potassium de phénoxyméthyl penicilline le maléate de phéniramine le tartrate de pipérazine 20 le sulfate de quinidine le sulfate de quinine la réserpine le sel de sodium de la pénicilline le salicylate de sodium 25 la sulfadiazine la suifanilamide là tolubutamide le chlorhydrate de benzylimidozaline et leurs sels d'addition d'avec des acides, pharmaceutiquement actifs. 30 EXEMPLE 2 L'exemple suivant illustre la libération lente d'uçfcro-duit aisément soluble dans l'eau. On prépare 20 comprimés selon chacune des formules suivantes, pour lesquelles les quantités données sont en grammes : 69 16537 9 2035801 Composants A B 0 D E ]? G Chlorhydrate de quinine 0,050 0,050 0,050 0,050 0,050 0,050 0,050 Carbopol 954 0,050 0,050 0,050 0,050 0,0'50 0,050 0,050 5 Carbowax 4000 Néant 0,010 0,040 0,050 0,075 0,100 0,190 Phosphate tri- calcique 0,390 0,380 0,350 0,340 0,315 0,290 0,200 Stéarate de magnésium 0,010 0,010 0,010 0,010 0,010 0,010 0,010 10 Total 0,500 0,500 0,500 0,500 0,500 0,500 0,500 Le phosphate tricalcique agit comme diluant et le stéarate de magnésium comme lubrifiant. On pèse les composants, on les tamise, et les mélange,puis 13 on densifie par compactage dans une machinçê." pastiller. On écrase les comprimés et tamise, s'il est nécessaire, pour obtenir des : granules. On compacte les granules dans une machine à pastiller pour former les comprimés d'essai. On conduit les essais de dissolution sur des comprimés de 20 chaque formule dans un appareil de Stool-Gershberg (Codex) comme suit . On place deux comprimés dans un becher, dans un panier sans disque, dans 500 ml d'acide chlorhydrique 0,UT. On fait osciller le panier'et 1' oiy£>rélève des échantillons, avec filtra-tion, à intervalles de 15, 30, 60, 90, 120 et 180 minutes après 25 l'addition des comrpimés à la solution. On dilue chacun des é-chantillons prélevés avec une solution aqueuse et on titre par spectrophotométrie pour déterminer la teneur en produit pharmaceutique» Les résultats sont présentés à la figure 3• Les résultats montrênt qu'en l'absence de polyéthylène gly-30 col, il n'y a pratiquement aucun retard de la dissolution du chlorhydrate de quinine dans le milieu à pH 1,5» Les formules B, C, D et E avec des quantités progressivement croissantes en PEG montrent une diminution par étapes de la dissolution du chlorhydrate de quinine atteignant la plus basse vitesse de dissolution avec 35 l'échantillon E. Dans l'échantillon E, la teneur en PEG est de 15% 69 16537 10 2035801 en poids et la proportion de " Carbopol 934" au PEG est de 1,-1,5» Les formules F et G ont des concentrations encore progressivement croissantes en PEG et montrent une augmentation croissante par étapss de la vitesse de dissolution du chlorhydrate de quinine 5 depuis une vitesse minimale atteinte avec la formule E. On pense que ceci est dû à la présence d'un excès de PEG en présence du complexe de " Carbopol-PEG", qui agit comme mécanisme de retardement. L'excès de PEG agit comme agent solubilisant pour augmenter la dissolution du chlorhydrate de quinine. 10 On peut infiérer des données précédentes que la vitesse de dissolution d'un composant actif peut être aisément réglée par modification de la teneur en PEG et de la proportion de "Carbopol" au PEG dans le système. D'après les données précédentes, il est apparent que l'utili-15 sation de quantités relatives variables du polymère carboxy-viny-lique et de polyéthylène glycol permettra la form&lâtion d'un système à action soutenue donnant la vitesse désirée de libération d'un produit pharmaceutique pratiquement indépendante du pH. Si on le désire, une portion à libération immédiate d'un 20 produit pharmaceutique peut être incorporée selon l'une des diverses façons connues, par exemple eïfûiij© couche séparée d'un com- tr* j primé à deux couches ou bien dans l'enrobage d'un comprimé enrobe. EXEMPLE 3: L'exemple suivant illustre la préparation d'une forme de réa-25 lis a ti on drùh comprimé-en deux e&uslies d'une composition selon la présente invention» Çouche 1 : Portion à action soutenue,: Oxazepam 30 mg "Carbopol 934" ' 75 mg 30 Avicel (cellulose monocristalline) 150 mg "Carbowax -400011 (PEG -4000) 75 mg Lactose, monohydraté, (Codex) 162 mg Stéarate de magnésium (Codex) 8 mg Total 35 500 mg Couche 2 : Portion à libération rapide : Oxazepam 15 mg. Méthylcellulose (400 CPS) 30 mg. "Amberlite IEPEA" 3 mg. laque FDA Jaune 1° 5 1,2 mg 40 Stearate de magnésium Codex 1,5 mg Lactose, monohydraté. Codex 138,6 mg Total 190,0 mg 69 16537 n 2035801 Le poids total de comprimé est de 690 mg. Préparation de la couche 1 : On mélange tous les composants et les tamise, puis on forme des magdaléons en machine à pastiller. Otfbrise les magdaléons 5 pour produire des granules de dimension prédéterminée. On comprime alors les granules comme première couche dans une machine à pastiller en deux couches. Préparation de la couche 2 : On mélange tous les composants et les tamise puis on en 10 forme des magdaléons en machine à pastiller. On réduit la dimension des particules des magdaléons et les granules résultant sont recomprimés comme seconde couche des comprimés ci-dessus dans une machine à pastiller en deux couches. La vitesse de dissolution du produit pharmaceutique contenu 15 dans la couche 1 est pratiquement similaire à celle -présentée par la courbe D de la figure 1, lors de l'essai selon le processus àe l'exemple 1. EXEMPLE 4 : L'exemple suivant illustre la préparation de comprimé selon 20 le procédé de granulation humide. On prépare la couche à libération soutenue du comprimé avec Oxazepam 30 mg PEG- 4000 75 mg 25 "Carbopol 934" 75 mg "Avicel" 150 mg Lactose Poudre hydratée du Codex 162 mg Stéarate de magnésium Codex 8 mg 30 Poids Total 500 mg 69 16537 12 2035801 On granule tous les composants solides à l'état humide sauf le stéarate de magnésium, par mélange avec de l'éther éthyli- que^Dlace dans des cuvettes et sèche en four à pression atmosphéri- \ fils que à 57°C. On passe le mélange sec à travers un tamis en/métal- 5 liques de 1,68 mm d'ouvertures de mailles et l'on ajoute le stéarate de magnésium passant à travers un tamis de 0,59mm d'ouvertures de mailles. On mélange soigneusement les composants et on les presse dans une machine à pastiller. La couche à libération rapide présente la même formule 10 que celle de la couche à libération rapide de l'exemple 3 et on la prépare par granulation à sec, comme pour l'exemple 3« On forme un comprimé à double couche comme décrit à l'exemple 3« La dissolution du composant actif provenant de la portion de couche à libération soutenue s'avère être pratiquement la même 15 dans un tampon de phosphates à pH 7 54 que celle montrée par la courbe D de la figure 1. On peut aussi préparer des comprimés en suivant le processus ci-dessus, mais en remplaçant l'éther éthylique par de l'alcool éthylique absolu, dans la solution de granulation, 20 ou en remplaçant PEG 4000 par un PEG 6000, PEG 10 000 ou PEG 20.000. EXEMPLE 5 On prépare des- comprimés à libération soutenue selon le processus de l'exemple 1, mais en remplaçant la couche à libération soutenue par la formule suivante par un comprimé x 69 16537 33 2035801 25 Sulfate de mephentermine en poudre 150 mg "Carbopol 934-" 150 mg PEG 6000 150 mg' Saccharose en poudre 40 mg Talc 10 mg Total 500 mg La couche à libération rapide présente la même formule que celle de l'exemple 3 à ceci près que le produit sulfate de 10 mephentermine remplace l'oxazépam. EXEMPLE 6 On prépare des comprimés à libération soutenue selon la processus de l'exemple 1, mais en utilisant la formule suivante par comprimé : 15 Chlorhydrate de promazine en poudre 25 mg. "Carbopol 934" 125 mg. PEG 20.000 125 mg. Stéarate de calcium du Codex 11 mg. Kaolin 214 mg. 20 Total 500 mg. - EXEMPLE 7 On prépare des comprimés à libération soutenue selon le processus de l'exemple 19 mais en utilisant la formule suivante par comprimé : Acide 6-(l-aminocyclohexanecarboxamido)-3} 3-diméthyl-7-oxo-4-thio-l-azabicylo 13,2 , 0 ] he p t an e -2 - ca rb oxyï i que" 300" "mg~." "Carbopol 934" 130 mg» 30 "Carbowax 400" (PEG 4000) 130 mg. Lactose 75 mg. Stéarate de magnésium * 15 mg- Total 650 mg. EXEMPLE 8 35 On prépare des comprimés à libération soutenue selon le processus de l'exemple 1 mais en utilisant la formule suivante par comprimé : 69 16537 Acide acétylsalicylique cristallin (Codex 0,40 mm) "Carbopol 934" PEG 20.000 5 Huile blanche minérale , Amidon sec Total 500 mg. EXEMPLE 9 On prépare des comprimés à libération soutenue selon le processus ds l'exemple 1, mais en utilisant la formule suivante par comprimé : Sel de potassium de phénoxyméthyl-penicilline 250 mg. "Carbopol 934" 75 mg. PEG 4000 75 mg. Benzoate de sodium 10 mg. Lactose (sucre du lait) 90 mg. 20 Total 500 mg. La présente invention comporte un procédé de préparation de comprimés pharmaceutique à action soutenue, qui comprend le mélange intime d'un produit pharmaceutique en poudre avec un -polymère carboxy-vinylique et du polyéthylène glycol, puis 25 la compression des' composants'intimement mélangés pour former des comprimés pour la médication par voie orale. Selon un procédé préféré, le produit pharmaceutique en poudre est intimement mélangé avec un polymère carboxy-vinylique de l'acide acrylique, copolymérisé avec environ 0,75 à 2% d'un polyéther polyalcé-30 nylique, et un polyéthylène glycol présentanfùn poids moléculaire d'environ 1000 à 20 000 le produit pharmaceutique constituant environ 1 à 90% du poids du mélange et le polymère carboxy-vinylique avec le polyéthylène glycol constituant environ 10 à 60% du poids de la composition, ce dernier composant étant présent 35 dans une proportion d'environ 1/0,5 à 1/3,8, de préférence de 1/0,5 à 1/3,0,puis on comprime les composants intimement mélangés pour former des comprimés pour l'administration orale. La présente invention fournit également un procédé pour obtenir la libération soutenue d'un composé pharmaceutique orale-40 ment efficace dans le tube digestif qui comprend l'administration 2 0 3 S 8 01 300 mg. 75 mg. 75 mg. 1C mg. 40 mg. COPY j 69 16537 15 2035801 au patient d'un comprimé tel que présentement décrit. L'existence d'un complexe de polymère carboxy-vinylique/ polyéthylène glycol peut être démontrée comme suit : On ajoute une solution de polyéthylène glycol à une solution de polymère carboxy-5 vinylique à diverses valeurs de pH. Un précipité se forme en dessous de pH 4 environ. Aucun précipité ne se forme lorsque le pH est de 4 environ ou-supérieur. Les résultats indiquent la formation d'un complexe insoluble en dessous de pH 4 environ, mais non en dessus de pH 4 environ. 10 La figure 2 représente un graphique de l'étude de solu bilité des phases de "Carbopol 934" et de PEG 4000» Pour effectuer cette étude, on ajoute des quantités connues de concentrations diverses en poids de PEG 4000 à des quantités connues d'une solution aqueuse à 0,5% en poids de "Carbopol 934". La quantité 15 de PEG 4000 qui reste en solution est déterminée et on la soustrait du total de PEG 4000 ajouté pour aétermines'la quantité de ÇEG dans le complexe. La pente de la courbe 2 indique que l'interaction est à environ 1:1,5 sur la base des poids des deux polymères, le " Carbopol 934" et le PEG 4000. La proportion peut va-20 rier entre 1/0,5 et 1/3,0. Les termes et expressions qui ont été utilisés présentement, l'ont été à titre descriptif et non limitatif, efil n'y a nulle intention d'utiliser ces termes et expression pour en exclure tout équivalent des caractéristiques présentées et décrites ou 25 leurs portions, mais il est reconnu que diverses variantes sont possibles dans le cadre de la présente invention» LEGENDE DES DESSUTS Fig. 1 H • % en solution I Durée (heures) Fig. 2 J Total du complexe formé (Total de matière ajoutée-matière en solution) K % de PEG 4000 ajoutés Fig. 3 H % en solution I Durée (heures) ton 69 16537 16 2035801 REVENDICATIONS 1 - Composition de comprimé pour la libération soutenue d'un produit pharmaceutique comportant un produit pharmaceutique , an polymère carboxy-vinylique et du polyéthylène glycol, caractérisée 5 en ce que la proportion du polymère carboxy-vinylique au polyéthylène glycol est telle qu'elle fournit une vitesse réglée de libération du produit pharmaceutique qui soit pratiquement indépendante du pH, t 2 - Composition de comprimé selon la revendication 1, ca- - 10 ractérisé en ce qu'elle comprend de 1 à 90% en poids d'un produit pharmaceutique, de 4 à 30% en poids d'un polymère carboxy-vinylique et de 4 à 30% en poids de polyéthylène-glycol. 3 - Composition de comprimé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que le total du polymère 15 carboxy-vinylique et du polyéthylène glycol constitue de 10 à 60% du poids de la composition. 4 - Composition de comprimé selon la revendication 3S caractérisée en ce que le total du polymère carboxy-vinylique et de polyéthylène-glycol constitue de 20 à 50% en poids de la compo- 20 sition. 5 - Composition de comprimé seloiyl'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polyéthylène glycol présente un poids moléculaire de 1000 à 20 000. 6 - Composition de comprimé selon la revendication 5, 25 caractérisée en ce que le polyéthylène glycol présente un poids moléculaire de 4000 à 6000. 7 - Composition de comprimé selon la revendication 5, caractérisée en ce que le polyéthylène présente un poids moléculaire de 4000 environ. 30 8 - Composition de comprimé selon l'une quelconque des re vendications précédentes, caractérisée en ce que le polymère carboxy-vinylique est un polymère hydçosoluble d'acide acrylique réticulé avec environ 0,75 à 2% en poids d'un éther polyallylique de saccharose présentant une moyenne d'environ 5,8 groupes allyle 35 par molécule de saccharose. 9 - Composition de comprimé selon la revendication 8, caractérisée en ce que le polymère hydrosoluble d'acide acrylique est un_polymère réticulé avec environ 7% en poids de l'éther polyallylique . 40 10 - Composition de comprimé selon l'une quelconque des reven- COPY 69 16537 17 2035801 dications précédentes , caractérisée en ce que le produit pharmaceutique constitue 5 à 20% du poids de la composition,. 11 - Composition de comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le produit 5 pharmaceutique est l'oxazepam._ 12 - Composition de comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le produit pharmaceutique est choisi dans le groupe constitué par un sel de quinine une pénicilline ou un de ses sels, l'acide 6-(l-amino- 10 cyclohexane-carboxamido)-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thio-l-azabicyclo-(3,2,0)heptane-2-carboxylique, le sel de potassium de phénoxymé-thyl-pénicilline, un sel de méphentermine, un sel de promazine, et l'acide acétyl-salicylique. 13 - Composition de comprimé selon l'une quelconque des re- 15 vendications précédentes, caractérisée en ce que le polymère carboxy-vinylique est présent à' raison de 10 à 30% du poids de la composition. 14 - Composition de comprimé selon la revendication 13, caractérisée en ce que le polymère carboxy-vinylique est présent 20 à raison de 15 à 25% du poids de la composition. 15 - Composition de comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polyéthylène glycol est présent à raison de 10 à 30% du poids de la composition. 25 l6 - Composition de comprimé selon la revendication 15 , caractérisé en ce que le polyéthylène glycol est' présent à raison de 15 à 25% en poids de la composition. 17 - Composition de comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la proportion 30 du polymère carboxy-vinylique au polyéthylène glycol est comprise entre 1:0,5 et 1:3,8. 18 - Composition de comprimé selon la revendication 17, caractérisée en ce que la proportion du polymère carboxy-vinylique au polyéthylène glycol est comprise entre 1:0,8 et 1:3,0. 35 19 - Composition de comprimé selon l'une quelconque des re vendications I à 11, caractérisée en ce que la proportion de polymère carboxy-vinylique au polyéthylène glycol est comprise entr.3 1:0,5 et 1:3 30» 20 - Comprimé formé à partir d'une composition selon l'une 40 des revendications 1 à 11 ou 19• COPV 69 16537 18 2035801 21 - Comprimé formé à partir d'une composition selon l'une des revendications 12 à 18. 22 - Comprimé selon la revendication 20 ou 21, caractérisé en ce qu'il comporte ten outre une portion à libération 5 rapide de produit pharmaceutique. 23 - Comprimé à libération soutenue dans lequel les composants comprennent : Oxazepam 15 à 60 mg Polymère carboxy-vinylique 20 à 150 mg 10 Polyéthylène glycol 20 à 150 mg Agents d'allongement, lubrifiants, aromatisants, etc. 5 à 450 mg. 24 - Comprimé à libération soutenue dans lequel les composants comprennent ï 15 Sel de quinine 15 à 60 mg Polymère carboxy-vinylique 20 à 150 mg Polyéthylène glycol 20 à 150 mg Agents d'allongement, lubrifiants, aromatisants» ©te? --=■ . 5 à 450 mg 20 25 - Comprimé à libération soutenue dans lequel les com posants comprennent : % en poids Acide 6-(1-aminocyclohexane-carboxamido) -3 j 3-dimé thyl-7-oxo-4-thio-l-a z a-b icy-25 clo(3 ,2,0)heptane-2-carboxylique _ 5 à 20 polymère carboxy-vinylique 15 à 25 polyéthylène glycol . 15 à 25 Diluants, lubrifiants, aromatisants, etc. 5 à 65 26 - Procédé ^préparation de comprimés pharmaceutiques à 30 action soutenue selon la revendication 20 ou 21, caractérisé en ce qu'on mélange intimement un produit pharmaceutique en poudre avec un polymère carboxy-vinylique et du polyéthylène glycol, puis on comprime les composants intimement mélangés pour former des comprimés pour l'administration orale. 55 27 - Procédé de fabrication de comprimés pharmaceutiques à action soutenue, caractérisé en ce qu'on mélange intimement un produit pharmaceutique en poudre avec un polymère carboxy-vinylique de l'acide acrylique, copolymérisé avec environ 0,75 à 2% de polyéther polyalcénylique et du polyéthylène glycol pré-40 sentant un poids moléculaire de 1000 à 20 000 environ, le produit 69 16537 19 2035801 pharmaceutique comptant pour 1 à 90% en poids environ du poids du mélange, le polymère carboxy-vinylique et le polyéthylène glycol comptant ensemble pour 10 à 60% en poids environ du poids de la composition, ces derniers étant présents en proportion d'environ 5 1:0,5 à 1:3>0 l'un par rapport à l'autre, puis on comprime les composants intimement mélangés pour former des comprimés pour l'administration orale. 28 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 26 ou - 27 caractérisé en ce que les composants sont mélangés dans un 10 liquide.