FR 2013384 A1 19700403 FR 6905118 A 19690227 69 05118 i 2013384 La présente invention concerne de nouveaux esters et hémi-esters des acides dicarboxyliques de la 1,2-diphényl-4-n-butyl-4-hydroxyméthyl-3,5-dioxopyrazolidine, de formule : o ^ GH2)n-0 ~G0~ ( R ) m-0001* dans laquelle R signifie les radicaux -CHg- ou 5 -OH.OH- et n et m prennent une valeur entre 1 et 5 et peuvent être égaux ou différents, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. Les composés ainsi obtenus possèdent d'excellentes qualités thérapeutiques et sont doués d'une grande activité et d'une 10 très faible toxicité, ces composés sont utiles dans le traitement des maladies qui évoluent avec des symptômes inflammatoires, en particulier toutes les formes de rhumatismes. On peut les administrer seuls ou en association avec d'autres médicaments ou excipients pharmaceutiquement acceptables, par voie orale, rec-15 taie ou parentérale. Ces composés présentent la particularité intéressante de pouvoir neutraliser le carboxyle libre par une base ce qui leur confère la propriété de former des solutions dont le pH est proche de la neutralité. La formation du composé hydroxyalcoylé correspondant à 20 n = 1 peut être effectuée par une méthode classique et connue de traitement par le formol de la 1,2-diphényl-3,5-dioxopyrazolidine mono-substituée en position 4. Après avoir formé ce composé hydroxylé intermédiaire, on procède à son estérification par un anhydride ou un chlorure 25 d'acide dicarboxylique en milieu pyridinique. L'addition du chlorure ou de l'anhydride dicarboxylique est effectuée directement au composé hydroxyméthylé dissous dans la pyridine, sous forte agitation et en maintenant la température à 0° au moyen d'un bain adéquat de glace et de sel. Cette 30 addition est faite en atmosphère inerte, ou éventuellement en 69 05118 2 2013384 présence d'un courant d'azote. Après avoir ajouté tout le chlorure ou l'anhydride de l'acide dicarboxylique dans les conditions précitées, on laisse reposer le produit de la réaction pendant 48 heures, puis on 5 procède à la filtration, à la recristallisation et à la dessi-cation par les méthodes habituelles» Parmi les produits qui peuvent être obtenus suivant les méthodes décrites dans la présente demande de brevet, un produit préféré est l'hémi-succinate de la 1,2-diphényl-4-n-10 butyl-4-hydroxyméthyl-3,5-dioxopyrazolidine à laquelle correspond dans la formule générale : R » -CHg- , m = 2 et n ■ 1 Sans limiter aucunement le champ de la présente demande de brevet, tant en ce qui concerne la structure des composés qui peuvent être obtenus par cette méthode, qu'en ce qui 15 concerne les variantes techniques qui n'affectent pas la nature de ces composés, on décrira ci-dessous à titre d'exemple pré-, féré et illustratif des détails de la technique la préparation de l'hémi-succinate de 1,2-diphényl-4-n-butyl-4-hydroxyméthyl-3,5-dioxopyrazolidine, ce produit étant désigné par AE-17 pour 20 faciliter son identification. Exemple : a) Obtention de la 1,2-diphényl-4-n-butyl-4-hydroxy-méthyl-3 « 5-dioxopyrazolidine On fait bouillir à reflux 308 g (une mole) de 25 1 > 2-diphényl-4-n-butyl-4-hydroxy-méthyl-3,, 5-dioxopyrazolidine pendant 2 heures dans un mélange formé de 900 ml d'alcool absolu et 100. ml de solution aqueuse de formol à 40 On laisse refroidir à la glacière pendant une nuit et l'on obtient des cristaux que l'on filtre, lave à l'alcool et sèche : on obtient un 30 poids de 305 g et un point de fusion de 146-147°C, le rendement correspondant étant de 90 $•- b) Préparation de l'hémi-succinate de la 1«2-diphényl-4-n-butyl-4-hydroxyméthyl-3 «5-dioxopyrazolidine« Dans un ballon à trois tubulures de 2 litres de ca- 35 pacité, pourvu d'agitation mécanique, d'un tube d'introduction et d'une entrée de courant d'azote, on introduit 338 g (1 mole) du dérivé hydroxyméthylé de la phénylbutazone obtenu suivant a) et on le dissout dans un mélange de 200 ml de pyridine et 600 ml de diméthylformamideo lorsque la solution atteint une tempéra 69 05118 3 2013384 ture de 0°G au moyen d'un bain de glace et de sel, on ajoute par petites pcrx-ions et sous agitation, pendant 30 minutes, 100 g (1 mole) d'anhydride succinique bien pulvérisé et préalablement purgé par un faible courant d'azote. 5 Apres avoir ajouté tout l'anhydride succinique, on laisse sous agitation pendant 2 heures jusqu'à ce que tout le produit soit bien dissous, puis on laisse reposer 48 heures à la température ambiante. On verse sur de l'eau glacée en acidifiant par l'acide chlorhydrique ( 1 :1 ) • On laisse reposer 24 10 heures puis on filtre et lave plusieurs fois à l'eau et ensuite une fois à l'alcool froid. Après deux recristallisations dans l'alcool, on obtient 300 g d'une poudre blanche cristalline d'un point de fusion de 126-127°C. DONNEES PHARMAC010GIQUES DU PRODUIT 15 TOXICITE a) Toxicité aigUe sur les souris Cette toxicité a été déterminée sur les souris, par voie orale. Résultats 21 Produit Dose micromoles kg Mortalité DL50 1.818 0/10 2.273 0/10 AE-17 4.546 3/10 . + 5.683 25 5.683 5/10 micromoles 6.819 7/10 kg Phénylbutazone 3.247 5/10 + 3.247 micromoles kg 30 le rapport entre les doses létales à 50 $ est de 5 0-683/3.247 = 1 ,75. Ceci revient à dire que la toxicité du nouveaux composé AE-17 est 1,75 fois inférieure à celle de la phé-nylbutazone. bad original 69 05118 4 2013384 10 ) Solicité algûfe' sur les rats On n'a pas pu déterminer une DLen raison de la faible toxicité du produit AE-17a c) Toxicité semi-chronique 5 Cette toxicité a été déterminée sur des lots de 10 rats dont chacun s'est vu administrer des doses diverses de AE-17 et de phénylbutazoneo Un lot a été conservé sans traitement à titre de témoin, La dose a été administrée quotidiennement par voie orale. Une pesée a été effectuée chaque semaine et on a 10 tracé la courbe moyenne pour chaque lot. La mortalité des animaux traités par le AE-17 et par la phénylbutazone est indiquée ci-dessous : Résultats Produit Dose micromoles/ Mortalité kg 3 semaines 6 semaines 1.136 2/10 4/10 AE-17 568 0/10 1/10 227 0/10 0/10 Phénylbutazone 750 4/10 6/10 325 0/10 1/10 Témoins - 0/10 0/10 On peut déduire de ces expériences de toxicité semi-15 chronique que la mortalité provoquée par le AE-17 est 1,75 fois inférieure à celle provoquée par la phénylbutazone» d) Tératogénèse On a choisi 20 souris d'un poids de 20-22 g 20 et on les a tenues en observation jusqu'à ce que leur poids soit de 24-26 g (1-2- semaines)« A ce moment, on les croise et on commence l'administration du produit» On continue 1 « administration par voie orale .jusqu'au terme de la gestation sous une dose de 227 aicroirxles/kgo BAD ORIGINAL 69 05118 5 2013384 Résultats 10 n° 1 _ 8 souriceaux 2 = 11 It 3 = 6 tt 4 s 7 II 5 = 3 II 6 = 11 II 7 s 6 11 8 = 8 foetus normaux 9 23 11 II H 10 S 6 II tt Moyenne par portée : 7,7 Moyenne pour les souris témoins : 7,5 On a sacrifié 3 femelles gravides 2-3 jours 15 avant le terme de la gestation. On n'a observé d'altérations morpho logiques sur aucun des foetus, ni aucune régression, (souris n° 8 9 et 10). 2. lapines_gravides On a administré à des lapines gravides 227 micro 20 moles/kg de AE-17 par voie orale depuis le deuxième jour de la gestation. Résultats Lapine n° 1 » 7 lapereaux normaux actifs h 2 s= 5 " " « 25 "3=7 foe tus normaux Cette dernière lapine a été sacrifiée deux jours avant d'arriver au terme de la gestation. Moyenne : 6,3 lapereaux par portée Moyenne des témoins : 6 lapereaux par portée. 30 En résumé : on n'a pas observé de différences morpho logiques ni de différence dans le nombre des rejetons, entre les souriceaux et lapereaux des portées de femelles traitées avec le produit et les animaux non traités (témoins). 69 05118 6 2013384 ACTIVITE EXPERIMENTALE I. Activité antiphlogistique On a déterminé l'activité antiphlogistique du nouveau produit AE-17 par mesure du changement de volume de la patte d'un 5 rat traitée localement avec divers agents phlogogènes, au moyen du pléthysmographe de Hillebrecht, avant et après l'administration du produit étudié. Matériel et méthodes On a utilisé des rats albinos d'un poids compris entre 10 100 et 150 g. Sur une des pattes postérieures du rat, on a provoqué une réaction inflammatoire expérimentale au moyen d'une injection sub-plantaire de divers agents phlogogènes. Dans diverses expériences, effectuées sur un nombre varié d'animaux, les uns furent traités par le AE-17 et les autres 15 par la phénylbutazone, antiphlogistique considéré comme typique et pris comme référence. Les expériences ont été effectuée simultanément. Dans chacune de ces expériences, on a laissé un groupe d'animaux sans traitement antiphlogistique à titre de témoins. L'inhibition de l'inflammation expérimentale tradui-20 sant l'activité antiphlogistique de la préparation s'exprime en $> des valeurs obtenues sur le groupe témoin. Aussi bien le AE-17 que la phénylbutazone sont administrés par voie orale (sonde). a) Agents phlogogènes : solution de blanc d'oeuf à m- 25 On injecte 0,1 ml de blanc d'oeuf à 15 $> par voie sub-plantaire. Les médicaments AE-17 et phénylbutazone (laquelle sert de témoin de comparaison) sont respectivement adminis- . très à des groupes de rats, par voie orale (sonde), deux heures 30 avant l'injection sub-plantaire de la solution phlogogène de blanc d'oeuf. Les mesures du volume de la patte du rat sont ef-• fectuées 30, 90 et 150 minutes après l'injection phlogogène. On a utilisé des doses égales de phénylbutazone et de AE-17. Ces doses étaient de 150 et 300 micromoles/kg (voie 35 orale). 69 05118 2013384 Résultats TEMPS DOSES AE-17 Phénylbutazone 150 micromoles/kg 300 micromoles/kg 150 micromoles/kg 300 micromoles/kg 30 minutes 60 minutes 150 minutes 18 io (2) 26 i (2) 32 i (2) 42 i^ (2) 51 ci> (2) 55 i (2) 21 i (2) 23 io (2) 26 0h (2) 41 io (2) 48 io (2) 51 i (2) Les chiffres entre parenthèses indiquent le nombre 10 d'expériences effectuées pour chaque produit et chaque dose. Des 24 groupes d'expériences effectuées, on déduit que tous les résultats obtenus avec le AE-17 ont été supérieurs aux résultats obtenus avec la phénylbutazone qui servait de témoin de comparaison, même si la différence de résultats restait 15 faible. b) Agents phlogogènes : 0,05 ml de suspension de kaolin à 10 j. On administre les médicaments une heure avant de provoquer l'inflammation expérimentale. Les mesures de volume des pattes relatives à ce type d'agent phlogogène sont effectuées 20 5,24 et 48 heures après l'injection sub-plantaire. Résultats TEMPS AE-17 Phénylbutazone 150 microraoles/kg 150 micromoles/kg 5 heures 55 # (2) 57 io (2) 24 " 53 ^ (2) 55 io (2) 48 » 42 i (2) 42 io (2° Les chiffres er.^re parenthèses indiquent le nombre à'expériences effectuées.. v? x.--- - 'âge-:*, phlogogène, les résultats obtft- BAD ORIGINAL 69 05H8 8 2013384 nus av *. 1?.. phëi,;-: ^uta-orie ; :c c i;:: zlzle^eït meilleurs .pue Zca résultats obtenus sve- i- AS-'- 7 tt â>3vj.snnr. ut sxac semégaux pour les mesures effectuées à 48 heures» c) Agents phlogogènes : 0,1 ml de solution de carra-5 ghénine à 1 $» On administre les médicaments une heure avant l'injection phlogogène et les mesures sont faites 3, 5 et 24 heures après l'injection phlogogèneo Résultats TEMPS DOSES AÉ-17 Phénylbutazone. 150 micromole s/kg 75 micromoles/kg 150 micromoles/kg 75 micromoles/kg» 3 heures 5 " 24 " 93 ^ (2) 73 °!o (2) 92 i (2) 80 io (2) 73 io (2) 85 io (2) 98 ^ (2) 86 io (2) 92 io (2) 71 io (2) 64 io (2) 87 i> (2) Avec ce type d'agent phlogogène, et pour la dose de 150 micromoles/kg, les résultats sont presque égaux, légèrement 20 supérieurs pour la phénylbutazone, alors que pour la dose moitié, (75 micromoles/kg) l'activité du AÉ-17 est supérieure à celle de la phénylbutazone aux temps de 3 et 5 heures» Ile Activité antipyrétique pucm—i' ru n. 1———o—«wUm«au—nnfc»aB— On a étudié cette activité sur des rats mâles 25 de 100 a 250 g. On leur injecte à la dose de 1 ml/100 g une solution pyrogène (levure de bière desséchée, 15 i ; gomme arabique 2 i ; chlorure de sodium 0,9 $)« Après un délai de 15 heures, on mesure la température rectale à des intervalles d'une heure» Après un délai de 3 heures * on leur administre le médicament par 30 voie orale (sonde)» De nouvelles prises de température sont faites à des délais de 1, 2 et 3 heure après l'administration des médicaments» Comme substance témoin de comparaison,.on prend- 1•aspirine (dos* de 5vG ^ûcromoles)« Les doses de ÂE-17 et u-s 1 -uényl-Lut as 011e utilisées pour mener à bien .;et;te e^pér: .ra^ntation r»cn, l':. r.oitié de la dose •••éiscin, soit 250 rJcroraole®.- bad original 69 05118 9 2013384 Résultats Produit Dose Action antipyrétique en $ Aspirine 500 micromoles 100 io AE-17 250 n 85 i Phénylbutazone 250 II 71 i> De ces résultats, on peut déduire que le AE-17 possède une action antipyrétique presque double de celle de l'aspirine (dose double) et une action supérieure de plus de 1/5 de celle de la phénylbutazone. 10 III. Activité analgésique On a étudié cette activité également par comparaison avec la phénylbutazone, en utilisant la méthode de Van der Wende, modifiée par Eckhardt et Coll. Cette méthode consiste à provoquer un syndrome doulou-15 reux avec des contorsions intermittentes du ventre de l'animal sur le sol de la cage et une extension des pattes postérieures, par injection intrapéritonéale de C1H dilué. Lesdites convulsions sont inhibées par les médicaments administrés. 2o Agent d'étirement : 01H en solution aqueuse à 10 $ et à la dose de 0,25 ml par souris de 20 g, par voie intrapéritonéale. L'effet est immédiat après l'injection. Le médicament est administré deux heures auparavant par voie orale. Le délai 25 normal pour apprécier la présence ou l'absence de l'étirement est de 10 minutes. L'étirement subi par le groupe témoin est pris pour référence 100 $.— Résultats On donne les résultats en nombre d'animaux positifs 30 dans lesquels l'effet d'étirement a été inhibé par l'action du médicament étudié, les résultats étant exprimés en pourcentages d'inhibition. 69 05118 10 2013384 Produit Doses micromoles kg Nombre d'animaux positifs d'inhibition Animaux positifs/ 10 AE-17 455 14/40 35 °J> 3,5/10 682 16/40 40 % 4/10 910 28/40 70 7/10 Phénylbuta 325 14/40 35 i" 5,5/10 zone. 750 20/40 50 i> 5/10 1.300 28/40 70 io 7/10 10 On utilise la méthode de Reed-Muench pour déterminer la : on porte en abscisse le logarithme de la dose et en ordonnée le pourcentage d'inhibition exprimé en unité de probabilité (probits) après avoir calculé la moyenne des résultats cumulés concernant les animaux positifs, et on obtient ainsi une 15 courbe corrigée dont on tire la DE^q. Doses micromoles/kg * Posi-tif(+) i» Néga-tif(-) io cumulés Rapport * (+) (->. Total Produit : AE-17 455 35 65 35 155 190 35/190 18,4 682 40 60 75 90 165 75/165 45,5 910 70 30 145 30 175 145/175 83 * 20 * DE,-0 = 682 micromole s/kg de souris, par voie orale. p » ! I I I t Produit Phénylbutazone 25 325 35 65 35 145 180 750 50 50 85 80 165 1.300 70 30 155 30 185 35/180 85/165 155/185 * DE^q » 750 micromoles/kg de souris, par voie orale. I i i 19.4 51.5 83,8 * 69 05113 2013334 Le AE-1 *" os3-tic- ur.^- j/it: ir. analcésiqu - supérieure à ceils de la phén;/Ic-U' azon'a. l'inii - thérapeutique analgésique de la souris pour le AE-17 est de 5e683-/682.= 8,3 alors que l'indice thérapeutique analgésique du ir.ei.ie animal poux' la phénylbutazone •5 est de 3.247/750 = 4,3, En résumé, on peut déduire de la comparaison des différentes expériences pharmacologiques décrites que le AE-17 est un excellent médicament ant-i-rhumatismal aussi efficace que la phénylbuta-sone et surpassant .ielle-ci en action antipyrétique et analgésique 10 et en action anti-phlogistique lorsque l'agent phlogogène employé pour les expériences est le blanc d'oeuf ou la carraghénine. ASSOCIATION AVEC LES C0RTIC0STER01DES La connaissance des résultats bénéfiques que l'on obtient fréquemment en associant aux médicaments de base antiphlogisti-15 ques des substances de constitution différente comme les cortico-stéroïdes laisse supposer que l'on obtiendrait des effets favorables si l'on ajoutait au produit essayé un corticostéroïde aussi extensivement étudié que la prednisone. Si d'une telle action synergique on retire le bénéfice d'une réduction des doses 20 de médicaments à administrer, entraînant une diminution de la probabilité de produire des réactions secondaires néfastes, ceci justifiera l'addition d'un médicament qui très fréquemment est administré comme anti-phlogistique à dose plus élevée de beaucoup que dans l'association synergique expérimentée. 25 Toxicité aigUe AE-17 + Prednisone (50:1). Voie orale sur des souris. Doses utilisées AE-17, 1500 mg/'kg + Prednisone , 30 mg/kg = 1 .530 mg/kg au total. « 2000 " « 40 " = 2. 0 40 " » 30 . " 2500 " " 50 " 2.55O - " " " . 3000 " " 60 " = 3.060 » " Methode de Reed-Muench BAD ORIGINAL 69 05118 12 2013384 Nombre Nombres cumulés Rapport 1° M V M V T 1530 mg/kg 4 6 4 27 31 4/31 12,9 2040 mg/kg 2 8 6 21 27 6/27 22,2 2550 mg/kg 3 7 9 13 22 9/22 40,9 3060 mg/kg 4 6 13 6 19 13/19 68,4 Les lettres M et V désignent respectivement le nombre d'animaux morts et vivants, la lettre T désigne le total 10 des résultatso En exprimant en abscisse le logarithme de la dose et en ordonnée le $ de mortalité transformé en unité de prdsàbilité (probits), on obient une courbe corrigée d'où l'on tire une de 2652 mg/kg relative à l'association AE-17 + prednisone (50:1). 15 Cette DIçjq est très favorable par comparaison avec la DL^q de l'association phénylbutazone + prednisone» comme on le voit dans la comparaison ci-dessous : DL^q AE-17 + Prednisone =* 2652 mg/kg DL^0 AE-17 = 2500 mg/kg 2o ®^50 Phénylbutazone + Prednisone * 1000 mg/kg Par conséquent, la toxicité aigtie de l'association AE-17 + Prednisone est au moins 2,5 fois inférieure à celle de l'association phénylbutazone + Prednisone. Etant donné les caractéristiques de toxicité et l'ac-25 tivité thérapeutique décrites ci-dessus, il est certain que cette association présente, par l'effet d'une synergie de médicaments, une activité anti-phlogistique non seulement supérieure à celle du AE-17 administré isolément, mais encore supérieure à celle de l'association phénylbutazone + prednisone très fréquemment utili-30sée. Par suite de cette plus grande activit.é, tant le nouvel antiphlogistique que la prednisone peuvent être administrés à des doses inférieures à celles qui devraient être utilisées si chacun de ces médicaments était utilisé isolément, ( pratiquement une dose diminuée de moitié), ce qui se traduit en pratique par une 35meilleure tolérance clinique. 69 051.18 13 2013384 Aux avantages précités viennent s'ajouter ceux d'une toxicité deux 'fois plus faible dè la nouvelle Association. Cette association AE-17 *+ prednisô'iîë p*eu1;™'d'onc "'ê'tre""eonsi^éiïëfe* comme un antiphlogistique'et un;anti-rîumatismal-plus actif et doué 5 d']ine meilleure marge thérapeutique, cette association étant pré--■ 'sentée comme uh médicament nouveau, puissant et atoxique, utile .dans la thérapeutique anti-rhumatismal. ' , FORMES PHARMACEUTIQUES • ? ' ■ " - Le'produit seul, de même que son association ' avec 10 .des. substances telles que'les corticostéroïdes,; peut être administré soit par voie orale en forme de gélules, dragées ou comprimés, soit par voie rectale sous forme de suppositoires, soit en-' core par voie parentéraïe sous forme d'ampoules. (Dans ce dernier cas, il s'agit seulement du produit pur). La fabrication de ces 15 formes s'effectue suivant les techniquesusuell.es et on peut leur associer des substance inertes quelconques pharmaceutiquement acceptables et usuelles. Les dosés recommandées ainsi que^les modes d'administration de ces doses sont données dans le tableau ci-dessous : 4-dmini s t rat i on AE-17 seul ,AE-17 + prednisone VOIE ORALE Dose unitaire 150 à 300 mg Dose unitaire '50 à 150 mg de AE-17 0,5'a 5 mg de corticosté-roïde (*) -Total journalier 300 à 1800 mg Total journalier' 150 à 900 mg de AE-17 1 à 30 mg de corticostéroïde (*) :- Voie rectale Dose unitaire 250 à 500 mg Dose unitaire 100 à 250 mg de. AE-17 1 à 5 mg- de corticostéroïde -(*) Total journalier " ! 250 à 1000 mg * Total journaliër Ï00 à 500 mg de•AE-tf .1 .à 10 mg. de; corticostéroïde (*) VOIE PARENTERALE -Dose unitaire .. . 250 à 500 mg ' Total Journalier ; 250 à 1000 mg : (*) Selon la nature du corticostéroïde. é>9 05118 14 2013384 RESULTATS CLINIQUES OBTENUS AVEC LE PKQDTJIT PUR " - ■ -Pas n" 1 - (gélules) • ♦ ■ *" Nom : 'AoAoMo - Age 65 ans - Sexe masculin -* • ■ • -■ Antécédents familiaux : Père décédé à 89 ans, causé inconnue ; 5 mère décédée à 53 ans,-.sclérose rénale» Une fille- saine. Antécédents pathologiques personnels : eczéma anal. Lithiase rénale à 55 ans» Hernie double inguinale opérée, - • - • • Maladie actuelle : depuis quelquè 3-4 mois, apparaissent des douleurs diffuses dans 'les petites articulations des mains et des 10 .pieds, avec une discrète-impotence fonctionnelle qui rend la marche difficile*1 Dans les' dernières semaines, les douleurs deviennent très aigttes, tant dans les articulations digitales des mains que dans les'pieds» ce qui rend impossible la marche. Asthénie et hyporexie. 15 Examen : les mains et les pieds sont discrètement oedémateux avec une douleur intense lors de la mobilisation et"légère chaleur localëo Pas de rougeur. La marche èst très douloureùse. L1 examen" des poumons et du coeur ne révèle pas d'anomalie.1 Poids 87- -Kg - tension artérielle '160-80. : : ' 20 Analyse : taux d'uricénie 9mg $ ' : Hémogramme'*r'-Hématies 4 «150.000leucocytes 8.900 % Formule :^croissants = 3 ; segmentés ='64, lymphocytes * 28, monocytes = 2*"* ■ ' Y .S. G. : 32-66 - ' ' ■ - • - 25 Diagnostic :'Polyarthrite goûteuse affectant les articulations des doigts et des orteils. Traitement : AE-17 en capsules (gélules) ; dose : 2 gélules par jour à 200 mg de principe actif par gélule. ' ■' Evolution : ' après quinze "'jours de traitement,' l'amélioration 30 subjective est évidente. Les douleurs ont disparu totalement au repos. Légère douleur pendant la marche. Serre parfaitement les mains sans douleur. Fe Cessent aucune douleur a l'auscultation. L'inflammation a disparu. Augmentation de l'appétit. -; Poids : 87,5 kg " Tension art éri-elle 160-80. 35 Analyse : taux d'uricémie : 7,1 mg $ Hémogramme : Hématies 4.100.000 ; Leucocytes 9.800 - Formule croissants - 3 ; segmentés = 65 ; lymphocytes =30 ; monocytes = 2 - Y.S.G. 20-48 ~ Tolérance : excellente ; pas d'inconvénients digestifs, der-40 miques ni d'aucune autre sorte. 69 05118 15 2013384 Cas n° 2 - (-célules) Nom : M.O.B. - Age 59 ans - Sexe féminin - Antécédents familiaux : Père sain. Mère décédée à 40 ans, accident. Mari et deux fils,sains. 5 Antécédents pathologiques personnels : Ovariectomie à 54 ans. Obésité - Maladie actuelle : il y a 5 ans apparaissent des algies inter-phalangées dans les deux mains, avec une discrète impotence fonctionnelle qui rend difficile le serrage complet. Douleur dans 10 l'épaule avec légère impotence fonctionnelle. Gêne douloureuse dans la région cervicale. Durant ces années, les douleurs se sont améliorées ou ont empiré par périodes. Traitement par diverses substances anti-rhumatismales pyrazolidiniques et corticostéro-ïdes avec des résultats irréguliers. 15 Examen : manifestations dermiquespsoriasiformes dans les régions de flexions des membres. Douleurs à la mobilisation des articulations inter-phalangées des mains, avec discrète enflure et difficulté de serrage. Douleurs à la percussion des vertèbres cervicales. Obésité. Examen cardio-respiratoire normal. 20 Poids : 85 kg - Tension artérielle 160-80. Analyse : Hémogramme : Hématies 4.900.000 ; Hémoglobine 86 $ ; Leucocytes 6.400 ; Formule : croissants = 3 ; segmentés = 65 ; Lymphocytes * 31 ; monocyte =1. Y.S.G. 5-13. Diagnostic : Polyarthrite chronique évolutive. Psoriasis. 25 Traitement : AE-17 gélules ; dose : 2 capsules par jour à 200 mg de principe actif par gélule. Evolution : après 20 jours de traitement, les algies ont disparu. Serre bien les mains. Les douleurs cervicales ont disparu. L'action antiphlogistique est évidente ainsi que l'action analgésique 30 que la patiente estime supérieure à celle des autres médicaments antérieurement employés. Poids 84 kg - Tension artérielle 160-80. Analyse : Hémogramme : Hématies 4.700.000 - Hémoglobine 84 $ -Leucocytes 5.500 ; Formule : croissants = 3 ; segmentés = 72 ; 35 Lymphocytes = 20 ; monocytes =5. Y.S.G. 9-27 Tolérance : excellente. île présente aucune réaction secondaire d'aucune sorte» 69 05118 16 2013384 Cas a° 3 - (suppositoires) Nom : M.AoPo - Age 67 ans - Sexe féminin - Antécédents familiaux : Père décédé à 60 ans - Néoplasme de la prostate» Mère décédée à 72 ans - cardiaque» 5 Antécédents pathologiques personnels : sans intérêt excepté une bronchite récidivante hivernale» Maladie actuelle : depuis quelque 3-4' mois, apparaissant des douleurs sur le genou gauche, plus spécialement pendant la marche et en descendant les escaliers» La douleur se calme au repos® 10 Discrète impotence fonctionnelle du genou» Craquements à la marche . Examen discrète obésité (72 kg)» Pas de signes inflammatoires, rougeur ou enflure du genou» Douleurs à la palpation» Craquements à la mobilisation» Poids 72 kg - Tension artérielle 160-80»-15 Analyse : Hémogramme : Hématies 4.100»000 - Hémoglobine 82 $ ; leucocytes 6100» Formule : croissants = 2 j segmentés = 73 ; Lymphocytes « 22 ; monocytes = 3» V.SoG» : 25-55 Diagnostic : Gonarthrose gauche. 20 Traitement : AE-17 en suppositoires - Dose : 1 suppositoire par jour à 500 mg de principe actif. Evolution : grande amélioration des douleurs au genou après 16 jours de traitement. La marche est plus facile et presque indolore. Poids 72 kg - Tension artérielle 160-80. 25 Analyse : Hémogramme : Hématies 3.950,000 - Hémoglobine 73 i° -Leucocytes 5600 - Formule : croissants - 2 } segmentés = 62 ; lymphocytes = 35 ; monocyte = 1 » Tolérance : Excellente, tant locale que générale. Cas n° 4 - (suppositoires) 30 Nom ; M»M»C0 - Age 68 ans - Sexe féminin - Antécédents familiaux : Père décédé à 73 ans - Ictus - Mère décédée à 53 ans - asthme chronique - Un fils sain. Antécédents pathologiques personnels :Thyphoïde à 38 ans. Ovariec tomie à 52 ans«Cfeolecystectomie à 58 ans. Hypertension depuis 35 6 ans. Maladie actuelle : depuis 1 ail | , gênes imprécises de la main gauche plus spécialement dans les mouvements forcés» Aucun signe inflammatoire local. Dans les dernières semaines, les douleurs consécutives aux mouvements augmentent notablement. 69 05118 17 2013384 Il n'y a pas de symptômes douloureux en d'autres régions. Examen : douleur à la palpation et surtout à la mobilisation de l'articulation du poignet. Pas de réaction oedémateuse, le reste de l'examen est normal, excepté une hypertension chronique. 5 Poids 65 kg. Tension artérielle 210-100,, Analyse : Hémogramme : Hématies = 4.500.000 ; Hémoglobine = 78 $ ; Leucocytes = 6.000 ; Formule : croissants = 7 ; segmentés = 74 ; Lymphocytes = 14 ; monocytes = 5. V.S.G. = 16-30. Diagnostic : Rhizarthrose à la main gauche. 10 Traitement : AE-17 en suppositoires ; dose : 1 suppositoire de 500 mg par jour. Hypotenseur : réserpine + dérivé chlorodiazi-dique. Evolution : Après 16 jours, les douleurs ont totalement disparu au repos. La mobilisation est facile et pratiquement indolore. 15 L'action analgésique du médicament est évidente. Poids 64 kg. Tension artérielle 180-90 (tenir compte du traitement par un hypotenseur et diurétique). Analyse : Hémogramme ; Hématies 4.650.000 ; Hémoglobine 80 $ ; Leucocytes 6.200 ; Formule : croissants = 5 ; segmentés =71 ; 20 Lymphocytes =18 ; monocytes = 6. V.S.G. 14-28. Tolérance : Pas de réaction secondaire. RESULTATS CLINIQUES DU PRODUIT AE-17 EU ASSOCIATION AVEC LA PREDNISONE. Cas n° 1 (gélules) 25 Nom : M.R.R. - Age 62 ans - Sexe féminin - Antécédents familiaux : Père décédé à 82 ans - Bronchite asthma-tiforme chronique. Mère en bonne santé - Mari et trois fils en bonne santé. Antécédents physiologiques : physiologie digestive avec tendance 30 à la constipation. Physiologie rénale normale. Appétit irrégulier. Ménopause à 48 ans avec troubles vaso-moteurs. Antécédents pathologiques : quelques amygdalites et rhumes répétés. Maladie actuelle : il y a deux ans, sans cause apparente, gonal-gie bilatérale qui s'accroît en descendant les escaliers et au 35 moment des premiers pas. Sensation de blocage dans les deux genoux ; craquements. La douleur cesse au repos. Examen : appareil circulatoire normal. Appareil respiratoire normal. Appareil digestif : on ne sent pas de points douloureux dans l'abdomen, qui est mou et déprimé. 69 05118 18 2013384 Appareil locomoteur : genoux globuleux» On ne sent pas d'épanche-ment articulaire» Test Strasser positif» Douleur sur la patte d'oie» Hygrome prérotulien du côté droit» Bonne mobilité quoiqu'un peu douloureuse» 5 Examen radiologique : Ostéophytes marginaux, sclérose, déplacement rotulien et pincement interne» Diagnostic : Arthrose des deux genoux» Traitement : AE-17 (150 mg) + prednisone (3 mg), en gélules : dose : 3 gélules par jour» 10 Evolution : Après douze jours de traitement, les algies se sont notablement améliorées au cours de la marche. A l'arrêt de la thérapeutique, la gêne réapparaît, et cède à nouveau à la reprise du traitement» Tolérance : excellente. On ne constate pas de troubles digestifs 15 ni d'autre genre. Cas n° 2 (gélules) Nom : C.R.T» - Age 59 ans - sexe féminin - Antécédents familiaux : Père décédé à 82 ans, cause inconnue. Mère décédée à 76 ans par suite de néoplasme du sein» Mari et 6 20 fils en bonne santé» Antécédents physiologiques : physiologie digestive normale ; bon appétit» Physiologie rénale normale. Se repose bien excepté lorsqu'elle ressent des douleurs. Ménopause à 50 ans. -Antécédents pathologiques : pneumonie à 51 ans. Rhumes fréquents. 25 Amygdalectomie à 45 ans.- Maladie actuelle : Il y a 14 ans, après 1'amygdalectomie, est apparu un syndrome douloureux polyarticulaire généralisé qui oblige le malade à garder le lit durant quelques jours. Après quinze jours, le syndrome a empiré et sont apparues des enflures dans les 30 deux mains et les pieds, avec tendance à la déformation. Actuellement la malade est dans une phase avancée de rhumatismes poly-articulaires chroniques, qui fréquemment empêchent la marche et rend difficile les mouvements de la main.- Examen ; Appareil circulatoire normal. Appareil respiratoire nor-35 mal; Appareil digestif : abdomen mou déprimé et sans point douloureux. Appareil locomoteur : forte déformation des deux mains, typique de la P.C.E. Déviation cubitale, subluxations, impotence fonctionnelle. Même syndrome déformant aux pieds. Examen radiologique : Ostéoporose, subluxations, diminution de 69 05118 19 2013384 l'espace articulaire. Diagnostic : Polyarthrite chronique évolutive avancée (P.C.E.). Traitement : AE-17 (150 mg) + prednisone (3 mg) en gélules ; dose : 3 gélules par jour. 5 Evolution : amélioration des algies dans les mains et les. pieds. Discret accroissement de la mobilité articulaire après 12 jours de traitement. Il faut remarquer que cette malade a été intensivement traitée précédemment par toutes classes de- thérapeutiques antirhumatismales. 10 Tolérance : excellente, sans réactions secondaires. Cas n° 3 - (suppositoires) Nom : A.R.P. - Age 6o ans - sexe féminin. Antécédents familiaux : Père décédé à 68 ans, cause inconnue. Mère décédée à 58 ans, par ictus apoplectique. 15 Antécédents physiologiques : physiologie digestive normale. Uic-turie discrète. Bon appétit et soif normale. Ménopause à 51 ans. Insomnies - Antécédents pathologiques : rhumes fréquents. Uéphrectomie gauche par suite d'infection rénale, selon la malade. Discrète obésité. 20 Maladie actuelle : il y a deux ans, sans cause apparente, douleurs au genou gauche qui augmentent en montant et descendant les escaliers ainsi qu'au début de la marche, la douleur cesse au repos. On note des craquements dans les deux genoux, avec sensation de blocage articulaire à gauche. 25 Examen : Appareil circulatoire normal. Appareil respiratoire normal. Appareil digestif : caries dentaires - reste normal. Appareil locomoteur : genou gauche globuleux. Test de Strasser positif. Pas d'épanchement articulaire. Douleur en ai^uyant sur la patte d'oie. Craquements à la mobilisation. Varicosités dans les deux 30 jambes. Examen radiologique : Ostéophytes marginaux. Sclérose. Diminution de l'espace articulaire. Diagnostic : arthrose du genou gauche. Traitement : AE-17 (250 mg) + prednisone (5 mg) en suppositoires ; 35 dose : 1 suppositoire par jour. Evolution : après 16 jours de traitement, la malade ressent une grande amélioration avec disparition des algies du genou affecté. Tolérance : excellente, pas de trouble locaux ni généraux. 69 05118 20 2013384 Cas n° 4 (suppositoires) Nom : JoSoRo - Age 62 ans - Sexe masculin -Antécédents familiaux : Père décédé à 72 ans de cardiopathie congestive,, Mère décédée à 77 ans de cardiopathie. Frère en 5 tonne santé. Antécédents physiiLogiques : physiologie digestive normale. Excellent appétit, soif intense. Physiologie rénale normale. Obésité. Grand fumeur (6 cigares par jour). Antécédents pathologiques : Amygdalites répétées. Diverses crises 10 de coliques hépatiques et néphrétiques. Maladie actuelle : Il y a 30 ans, à la suite de quelques lombalgies répétées, on a effectué une radiographie qui a montré la présence d'une vertèbre en ivoire;diagnostic de la maladie de Paget. Depuis lors, présente des crises fréquemment intenses 15 de lombalgies. Céphalées répétées et rebelles à la thérapeutique, par périodes. Polyarthralgie diffuse dans les deux extrémités supérieures. En dehors de ces syndromes, présente des algies cervicales et dorsales de type arthrosique. Examen : Appareil circulatoire normal. Appareil respiratoire : 20 quelques souffles rauques et sifflants à la base des poumons. Appareil digestif : mauvais état dentaire avec pyorrhée. légère douleur à la palpation de l'hypocondre droit. Reste normal. Appareil locomoteur : cyphose dorsal. Légère douleur à la percussion de la colonne lombaire avec limitation de la mobilité. 25 Mobilité cervicale également limitée. Examen radiologique : Vertèbre LIV en ivoire. Affection des os iliaques avec zones de condensation. Tête : diploe grossis. Lésions arthrosiques de la colonne cervicale et dorsale. Phosphatases augmentées. 30 Diagnostic : Maladie de Paget. Arthrose cervicale et dorsale. Traitement : AE-17 (250 mg) + prednisone (5 mg) en suppositoires dose : un suppsitoire par jour. Evolution : complète amélioration des poussées algiques après 12 jours de médication. Le processus principal (Paget) qui évolue 35 avec une extraordinaire lenteur depuis 30 ans ne subit logiquement aucune modification. Toléràncë : excellente. 69 05118 21 2013384 Revendications 1. Procédé de préparation de nouveaux esters et hémi-esters des acides dicarboxyliques de formule générale : \ '// .N. ■ C .CHp-GH9-GH9-CH, \ / 2 2 G (GH2) -O-CO-(R) -COOH dans laquelle R signifie les radicaux -CHg- ou -CH.OH-'5 et n et m prennent line valeur entre 1 et 5 et peuvent être égaux ou différents, caractérisé en ce que l'on estérifie le dérivé hydroxyméthylé de la phénylbutazone. par un anhydride ou un chlorure d'acide dicarboxylique en milieu pyri-dinique, la réaction étant effectuée à la température de 0°G, 10 2. Procédé selon la revendication 1., caractérisé en ce que l'on utilise comme solvant, soit la pyridine, soit un mélange de pyridine et de diméthylformamide, soit un mélange de pyridine et de diméthylsulfoxyde. 3. Procédé selon les revendications 1. et 2., caractérisé en ce 15 que l'anhydride ou le chlorure de l'acide utilisé pour préparer 1'hémi-ester est l'anhydride succinique ou le chlorure de succinyle. - 4. A titre de médicaments nouveaux, les composés correspondant à la formule de la revendication.1., et possédant notamment 20 des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et anti pyrétiques. 5. A titre de médicaments nouveaux, les médicaments' selon la revendication 4. en association avec un autre groupe de composés d'action analogue, plus particulièrement les cortico- 25 stéroïdes, cette association permettant d'obtenir une action synergique et de réduire les doses de chacun dès deux composants du médicaments. 69 05118 22 2013384 6. Un médicament selon la revendication 5. caractérisé en ce que le corticostéroïde utilisé est la prednisoneo 7. les médicaments selon les revendications 4»» 5. et 6., utilisables en médecine humaine et en médecine vétérinaire. 5 80 Les formes pharmaceutiques des médicaments selon la revendication 7 et destinées à l'administration par voie orale, à savoir principalement les gélules, dragées, ou comprimés, la dose active du produit obtenu selon les revendications 1, 2 ou 3 étant de 150 mg à 300 mg pour le produit pur ou 10 de 50 à 150 mg pour le produit utilisé en association avec un corticostéroïde selon la revendication 5» ou 6,,! la dose de corticostéroïde étant de 0,5 mg à 5 mg selon la nature dudit corticostéroïde« 9o Les formes pharmaceutiques des médicaments selon la reven-15 dication 7 et destinées à l'administration par voie rectale, à savoir les suppositoires, la dose active du produit obtenu selon les revendications 1., 2. ou 3. étant de 250 mg à 500 mg pour le produit pur ou de 100 à 250 mg pour le produit utilisé en association avec un corticostéroïde selon la 20 revendication 5. ou 60, la dose de corticostéroïde étant de 1 mg à 5 mg selon la nature dudit corticostéroïde. 10. La forme pharmaceutique des médicaments selon la"revendication 7 et destinée à l'administration par voie parentérale, à savoir la forme injectable, la dose active du produit ob-25 tenu selon les revendications 1., 2. ou 3. étant de 250 à 500 mg pour le produit pur.