FR 2042340 A1 19710212 FR 7013849 A 19700416 70 13849 1 2042340 10 La présente invention concerne des composés hétérocycliques et elle a trait en particulier à des dérivés de triazolo-pyrimidine qui sont capables d'empêcher le broncho-spasme, et qui sont donc intéressantes pour le traitement de maladies qui s'accompagnent de spasmes ou de constriction des muscles bronchiques, par exemple l'asthme ou la bronchite. L'invention concerne un dérivé de triazolo-pyrimidine de formule : gl 0. NR4^ R R3 •] 15 dans laquelle R représente un radical alkyle en à Cg ou un radical aralkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, R^ représente 3 un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C, à C,, R représente ' 4 un radical alkyle en C, à Cr, R désigne un atome d'hydrogène ou un 6 6 radical de formule R .00- dans laquelle R désigne un groupe alkyle 20 ou alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à Cg. Il y a lieu de remarquer qu'on suppose que les dérivés de triazolo-pyrimidine de l'invention, que l'on obtient par action du bromure de cyanogène sur un dérivé de 4-hydrazino-2-méthylthio- 25 pyrimidine dans des conditions faiblement basiques, suivie de la transformation du radical méthylthio en un radical hydroxyle avec un acide, d'une alkylation ou d'une aralkylation du produit, ont la structure cyclique donnée ci-dessus, c'est-à-dire la structure de la s-triazolo-[4,3-c]pyrimidine, qui est numérotée de la façon sui- 30 vante : - N 2 35 Toutefois, il est possible que les produits dérivés des réactions successives mentionnées ci-dessus soient des dérivés de s-triazolo-[1,5-c]pyrimidine, ayant la structure cyclique suivante : 70 13849 2 2042340 5 A 3 6 H 8. 1 4 5 5 numérotée de la façon représentée, et dans laquelle le groupe NR R occupe la position 2 sur le noyau. La présente invention concerne des dérivés de triazolo-pyrimidine dont la structure correspond soit à la s-triazolo[4,3-c]-pyrimidine, soit à la s-triazolo[l,5-c]pyrimidine, que l'on peut 10 obtenir au moyen du processus réactionnel défini ci-dessus, mais elle concerne ces dérivés de triazolo-pyrimidine en eux-mêmes et n'est pas limitée à ces composés lorsqu'ils sont préparés au moyen du procédé décrit. Toutefois, par commodité, les produits décrits ici seront appelés dérivés de s-triazolo[4,3-c]pyrimidine. 15 II convient particulièrement que le symbole R* représente par exemple un groupe méthyle, n-propyle ou benzyle et que le sym- 2 bole R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Lorsque 3 6 5 les symboles R , R ou R représentent chacun un radical alkyle, il convient particulièrement qu'il s'agisse d'un radical méthyle, 20 éthyle, n-propyle ou n-butyle, et des définitions particulièrement 4 5 ± intéressantes du groupe -HR R comprennent les radicaux amino, ace- tamido, acéto-N-n-propylamino et n-propylamino. Des exemples typiques des dérivés de triazolo-pyrimidine de l'invention sont donnés dans les exemples suivants, et parmi ces 25 dérivés, les composés préférés du fait de leur puissante activité d'inhibition du broncho-spasme sont les dérivés suivants de la 5,6-dihydro-5-oxo-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine 3-amino-6,8-di-n-propyl-, 3-amino-6-méthyl-8-n-propyl-, 30 3-n-propylamino-6,8-di-n-propyl-, 3-acétamido-6,8-di-n-propyl-, et 3-amino-6-n-propyl-8-n-butyl-. Un groupe préféré de composés de l'invention comprend les 2 composés dans lesquels R représente tua atome d'hydrogène. 35 Suivant un autre de ses aspects, l'invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé de triazolo-pyrimidine, procédé qui consiste à alkyler ou aralkyler un composé de formule : 70 13849 3 2042340 NH^B5 35 II (dans laquelle R*% R^, R^ et R"* répondent aux définitions données ci-dessus), avec un composé de formule R1 Z (dans laquelle Z désigne un atome d'halogène ou un radical de formule 0.SO^• C®* ou 0.SO^Ar, 10 dans laquelle Ar désigne un radical aryle) ou avec le diazoalcane ou le diazoaralcane correspondant. Lorsque le symbole Z représente un atome d'halogène, il est particulièrement intéressant qu'il s'agisse d'un atome de brome ou d'iode, et on préfère que le symbole Ar désigne un radical phényle, 15 pûT-fcairfc- éventuellement un, substituant méthyle, par exemple un radi-. cal. £-tolyle. La réaction est conduite de façon avantageuse en présence d'une base. Cette base peut être présente dans le milieu réactionnel, ou bien elle peut être ajoutée au composé dé formule II pour former 20 un dérivé basique avant l'addition du composé de formule R*Z. Les bases préférées de ce type sont des composés qui provoquent la formation d'un dérivé de métal alcalin du composé de formule II, par exemple l'hydrure de sodium ou l'hydroxyde de potassium. La réaction peut être conduite à une température de 0 à 150QC, en fonction 25 du composé que l'on fait réagir. Selon une autre de ses particularités, l'invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé de triazolo-pyrimidine dans 4 c ' lequel les symboles R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir 30 un composé du type hydrazino de formule : ' 0 ' ' 12 3 / (dans laquelle R , R et R répondent aux définitions données ci- dessus), avec un halogénure de cyanogène, par exemple le bromure de 70 13849 25 cyanogene. Selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé de triazolo-pyrimidine dans 4 6 lequel R représente un radical de formule R .C0-, procédé qui consiste à faire réagir tm composé de foramle : 0 S1-»' m 10 I 2 7 c (dans laquelle les symboles E , 1 , R et R répondent aux définitions données ci-dessus), avec un agent d'acylation dérivé d'un acide de formule R^.CO.OH. 15 Un agent d'acylation qu'il convient dfutiliser est, par exemple, un chlorure ou un anhydride d'acide, tel que l'anhydride acétique ou le chloroformiate d'éthyle. Selon encore une autre de ses particularités, l'invention offre un procédé de préparation d'un dérivé de triazolo-pyrimidine 5 dans lequel R désigne un radical alkyle en à Cg, procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule : *HR4 20 17 (dans laquelle les symboles , R2, R^ et répondent aux défini- 7 tions données ci-dessus), avec un agent d'alkylation de,formule R Z 7 30 (dans laquelle R représente, un radical alkyle en à Cg et Z répond à la définition donnée ci-dessus. Cette réaction peut être conduite dans les mêmes conditions que eelles qui ont été données ci-dessus en ce qui concerne la réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule R^Z. 1 5 35 Eh fait, lorsque les symboles R et R représentent le même radical alkyle dans le produit désiré, la préparation d'un tel dérivé de triazolo-pyrimidine selon l'invention peut être effectuée en faisant réagir un composé de formule II (dans laquelle R^ désigne un 70 13849 5 2042340 atome d'hydrogène) avec au moins deux équivalents moléculaires d'un composé de formule R Z en présence d'une base. Cette réaction se développe nettement en passant par un composé intermédiaire de formule IV et constitue pour cette raison une variante du procédé décrit 5 ci-dessus dans laquelle la matière première est préparée in situ 5 par réaction d'un composé de formule II dans laquelle R désigne un 7 atome d'hydrogène, avec un composé de formule R Z, Selon un au%re de ses aspects, l'invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé de triazolo-pyrimidine dans le-10 quel R^ désigne un atome d'hydrogène, procédé qui consiste à hydro-lyser un composé de formule : 0 NI^.COR6 (dans laquelle les symboles R , R , R , R et R répondent aux définitions données ci-dessus), dans des conditions acides. 20 l'hydrolyse peut être conduite en utilisant un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique. L'hydrolyse peut être effectuée à une température de 0 à 150°C, de préférence de 50 à 130°C. ' Les composés de formules II, III, IV et V utilisés comme 25 matières premières dans les procédés décrits ci-dessus s'obtiennent par méthylation d'une 2-mercapto-4-hydroxypyrimidine de formule : SH pour former le dérivé 2-méthylthio correspondant, qui est ensuite traité avec 11oxychlorure de phosphore pour former la 2-méthylthio-35 4-chloropyrimidine. Ce dernier composé est ensuite traité avec l'hydrazine pour former la 2-méthylthio-4-hydrazinopyrimidine qui. est ensuite cyclisée avec le bromure de cyanogène dans du dichlorure de méthylène aqueux en présence de carbonate de sodium pour former 70 13849 6 2042340 une 3-amino-5-méthylthio-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine qui est hydrolysée avec l'acide chlorhydrique pour former un composé de 4 . 5 formule II, dans laquelle R et R représentent chacun un atome d'hydrogène. Une alkylation et/ou une acylation de ce- composé donnent 5 les autres composés dé formule II. les composés de formules III, IV et V s'obtiennent par alkylation du.composé de formule II (dans laquelle R et R représentent chacun un atome d'hydrogène), pour 4 5 donner un composé de formule I (dans laquelle R et R représentent chacun un atome d'hydrogène), qui peut ensuite être acylé ou alkyle 10 comme on le désire. l'activité des dérivés de triazolo-pyrimidine dans l'inhibition du-broncho-spasme est mise en évidence par l'action qu'ils déploient en empêchant la mort de cobayes exposés à un aérosol d'histamine, conformément à l'essai normalisé de détermination 15 de cette activité, les dérivés de triazolo-pyrimidine de la présente invention sont au moins aussi puissants, dans cet essai, que la théophylline, et beaucoup de composés de l'invention sont plus puissants, lorsque ces composés sont utilisés pour traiter l'asthme chez des êtres humains, une dose typique va de 10 à 200 mg par in-20 dividu,- cette dose étant" administrée par voie orale ou par voie pa-rentérale aux intervalles nécessités par le patient, en fonction du risque d'apparition d'une crise d'asthme, lorsqu'un composé préféré est administré par inhalation, la dose typique va de 1 à 10 mg par individu. 25 les dérivés de triazolo-pyrimidine de l'invention peuvent être administrés à des patients sous la forme de compositions pharmaceutiques , pour la prophylaxie du broncho-spasme. Selon une autre de ses particularités, l'invention offre une composition pharmaceutique contenant au moins un dérivé de 30 triazolo-pyrimidine en association avec un diluant ou support acceptable du point" de vue'pharmaceutique. la composition peut être-•■présentée sous une forme qui convient pour l'administration orale, par exemple un comprimé, une capsule, un sirop ou un électuaire, ou bien elle peut être présen-35 tée sous une forme qui convient pour l'administration parentérale, par exemple une solution ou suspension stérile injectable aqueuse ou huileuse, ou bien une forme qui convient pour l'inhalation, par exemple un aérosol. Une composition que l'on préfère utiliser dans 70 13849 7 2042340 la prophylaxie du "broncho-spasme est une composition administrable par voie orale contenant 5 à 50 mg de dérivé de triazolo-pyrimidine. spasme, les dérivés de triazolo-pyrimidine de l'invention peuvent 5 être administrés en association avec d'autres composés dont l'action anti-spasmodique est connue. Ces autres composés sont, par exemple, 1'aminophylline qui est administrée par voie orale ou par injection, les aminés sympathomimétiques qui sont administrées par voie.orale ou sous la forme d'aérosols en fonction de l'aminé'réelle 10 dont il s'agit, ou les corticostéroïdes qui sont utilisés pour lutter contre l'asthme, par exemple la prednisolone. pyrimidine de l'invention et d'une aminé sympathomimétique est particulièrement intéressante, du fait que l'action de l'aminé sympa-15 thomimétique est exaltée par la triazolo-pyrimidine, de sorte que l'effet d'une.combinaison des deux médicaments est supérieur à la somme des effets des composants individuels. L'amine sympathomimétique et la triazolo-pyrimidine peuvent être administrées comme composition pharmaceutique contenant les deux composants, ou bien 20 elles peuvent être administrées séparément. Par conséquent, lorsque l'amine sympathomimétique n'est efficace que par inhalation, par exemple lorsqu'il s'agit de l'adrénaline ou de l'isoprénaline, les ■ ingrédients actifs peuvent être administrés en utilisant un aérosol contenant les deux composants. Lorsque l'amine sympathomimétique 25 agit par administration orale ou parentérale, les ingrédients actifs peuvent être administrés en utilisant une composition pharmaceutique contenant les deux composants, par exemple un comprimé, une capsule, une solution ou une suspension. Une aminé sympathomimétique préférée qui est-efficace par administration orale et qui exerce un effet 30 bien plus prononcé sur. le muscle bronchique que sur le muscle cardiaque, est un dérivé de 2-amino-1-phényléthanol de formule : dans laquelle R désigne un radical.alkyle à chaîne ramifiée ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, notamment un radical tertiobutyle. Les dérivés de triazolo-pyrimidine de l'invention peuvent Lorsqu'ils sont utilisés pour la prophylaxie du broncho- L'administration simultanée d'un dérivé de triazolo- 70 13849 8 2042340 aussi être administrés en association avec un agent de blocage P-adrénergique, par exemple le 1-(4-acétamidophénoxy ) ^-isopropyl-amino^-propanol, qui inhibe toute action sympathomimétique du dérivé de triazolo-pyrimidine sur le coeur, sans affecter l'action de 5 la triazolo-pyrimidine sur le3/muscleg/bronchiques . L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 ' On agite pendant 30 minutes un mélange de 2,4 g de 3-amino-10 5-hydroxy-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-cIpyrimidine, 0,58 g d'hydrure de sodium (pesé sous la forme d'une dispersion à 50 ^ dans l'huile, mais lavé ensuite à l'éther de pétrole pour le débarrasser de l'huile par décantation) et 20 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute ensuite lentement 3,3 g d'iodure de méthyle à la suspension 15 sous agitation, que l'on maintient à.25-30°C et qu'on agite pendant encore 1 heure. Le mélange est filtré et la matière solide est lavée, séchée et recristallisée dans du méthanol pour donner la 3-amino-5,6-dihydro-6-méthyl-5-oxo-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-c]pyri-midine, fondant à 216-217°C. 20 La 3-amino-5-hydroxy-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine que l'on utilise comme matière première s'obtient au moyen du processus réactionnel suivant,dans lequel les conditions de réaction sont celles que l'on utilise couramment dans la chimie de la pyrimidine. 25 On fait bouillir la 4-hydroxy-2-mercapto-5-n-propylpyri mi- dine avec de l'iodure de méthyle dans de l'éthanol contenant de l'éthylate de sodium, et on fait cristalliser, le produit dans de l'éthanol aqueux à 50 $ en volume/volume pour obtenir la 4-hydroxy- 2-méthylthio-5-n-propylpyrimidine, fondant à 146-148°C. Ce produit 30 est chauffé au reflux pendant 2 heures avec de 1'oxychlorure de phosphore et on obtient la 4-chloro-2-méthylthio-5-n-propylpyrimi- dine bouillant à 112-113°C/2 mm, que l'on chauffe au reflux avec de d'hydrazine l'hydrate / dans l'éthanol pendant 3 heures. La 4-hydrazino-2-méthylthio-5-n-pr opylpyrimidine que l'on obtient, qui fond à 105-35 107°C, est recristallisée dans le cyclohexane puis traitée avec un excès de 10 de bromure de cyanogène en présence d'un excès de carbonate de sodium en solution aqueuse et de chlorure de méthylène à la température ambiante, pour obtenir la 5-amino-5-méthylthio—8- 70 13849 9 2042340 n-propyl-s-triazdlo[4,3-c]pyrimidine fondant à 166-167°C, après recristallisation dans l'éthanol. Ce dernier dérivé de s-triazolo-[4,3-c]pyrimidine est chauffé à 100°C pendant.30 minutes avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2ÎT pour former la 3-amino-5-5 hydroxy-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine fondant.à 298-299°C en se décomposant, après recristallisation dans le diméthylformamide. Exemple 2 On agite pendant 30 minutes un mélange de 3-amino-5-hydroxy-8-méthyl-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine (2,48 g), d'hydrure de sodium 10 [0,72 g, pesé sous la forme d'une dispersion à 50 fo dans l'huile puis lavé pour-le débarrasser de l'huile par décantation avec de l'éther de pétrole] et/25 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute ensuite lentement 7,5 g d'iodure de n-propyle à la suspension sous agitation, qu'on maintient à 25-30°C, et on agite pendant encore 1 15 heure. On filtre le mélange, on lave la substance solide, on la sèche et on la recristallise dans du diméthylformamide pour obtenir la 3-amino-5,6-dihydro-8-méthyl-5-oxo-6-n-propyl-s-triazolo[4,3-c]py-rimidine fondant à 257-258°C. La 3-amino-5-hydroxy-8-méthyl-s-triazoio[4,3-c Jpyrimidine 20 que l'on utilise comme matière première s'obtient au moyen d'un processus réactionnel strictement analogue à celui qui est décrit dans l'exemple 1 pour la préparation de la 3-amino-5-hydroxy-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-clpyrimidine. Les nouveaux composés préparés de cette façon sont les suivants : 25 4-hydrazino-5-mé thyl-2-méthylthiopyrimidine fondant à 155- 156°C 3-amino-8-méthyl-5-méthylthio-s-triazolo[4r3-c]pyrimidine fondant à 217-218°C 3-amino-5-ïiydroxy-8-méthyl-s-triazQlo[4,3-c]pyrimidine 30 fondant à 364-363°C Exemple 3 Oh répète le procédé de l'exemple 2 à. la différence qu'on ajoute l'iodûre de n-propyle à là suspension sous agitation à 90°C. Le produit, à savoir la 3-amino-5,6-dihydro-8-méthyl-5-oxo-6-n-35 propyl-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine, qui fond à 257-258°C, est isolé en un plus fort rendement que dans, l'exemple 2. 70 13849 10 2042340 10 Exemple 4 On répète le mode opératoire général décrit dans l'exemple 1 en utilisant un dérivé de 3-amino-5-hydroxy-8-àlkyl-s-triazolo[4,3-c] -pyrimidine comme matière première, et en alkylant ce dérivé soit avec l'iodure de méthyle à 25-30°C, soit avec l'iodure de n-propyle à 75-100°C. On obtient de cette façon les composés suivants : * °. / b 15 20 N° R1 R2 R5 Solvant de recristallisation P.P. °C 1 n.Pr H n.Pr éthanol 165-166 2 Me H Me diméthylformamide 319-321 3 n.Pr H Et éthanol 196-197 4 n.Pr H n.Bu éthanol 173-175 5 Me H n.Bu méthanol 182-183 6 n.Pr Me n.Pr éthanol 249-250 7 Me Me n.Pr méthanol 249-251 25 La matière première que l'on utilise dans la préparation des composés 1 et 2 ci-dessus se prépare comme décrit dans les exemples T et respectivement 2. Les matières premières utilisées dans la préparation des composés 3 à 7 Ci-dessus s'obtiennent au moyen d'un processus réac-30 tionnel strictement analogue à celui décrit dans l'exemple 1 pour la préparation de la 3-amino-5-hydroxy-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-c]-pyrimidine. Les nouveaux composés préparés de cette façon sont les suivants : a) par rapport au composé N° 3 : 35 5-éthyl-4-hydroxy-2-méthylthiopyrimidine, fondant à 185-186°C 4-chloro-5-éthyl-2-méthylthiopyrimidine, bouillant à 130-140°C/ 10-12 mm 5-éthyl-4-hydrazino-2-méthylthiopyrimidine, fondant à 138-139°C 11 2042340 3-amino-8-éthyl-5-méthylthio-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine, fondant à 179-18Q°C 3-amino-8-éthyl-5-hydroxy-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine, fondant à 335-336°C (décomposition) 5-n-buty1-4-hydroxy-2-méthylthiopyrimidine, fondant à 138-140°C 5-n-butyl-4-chloro-2-méthylthiopyrimidine, bouillant à 163-165°C/ 12 mm 5-n-butyl-4-hydrazino-2-méthylthiopyrimidine, fondant à 119-120°C 1 0 3-amino-8-n-butyl-5-méthylthio-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine, fondant à 163-164°C 3-amino-8-n-butyl-5-hydroxy-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine, fondant c) par rapport aux composés N° 6 et 7 : 15 4-chloro-6-méthyl-2-méthylthio-5-n-propylpyrimidine, bouillant à 131-133°C/3,5 mm 4-hydrazino-6-méthyl-2-méthylthio-5-n-propylpyrimidine, fondant à 122-123°C 3-amino-7-méthyl-5-méthylthio-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-c]pyrimi-20 dine, fondant à 210-212&C (décomposition) 3-amino-5-hydroxy-7-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine, fondant à 314-3î6°C (décomposition). Exemple 5 25 5-hydroxy-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-cIpyrimidine, 0,48 g d'hydrure de sodium (pesé sous la forme d'une dispersion à 50 # dans l'iiuile et lavé comme dans l'exemple 1), et 20 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute une solution de 3,42 g de bromure de benzyle dans 5 ml de diméthylformamide, et on laisse reposer la solution 30 résultante à.la température ambiante pendant 18 heures. On l'évaporé ensuite sous pression réduite et on triture l'huile résiduelle avec un mélange de 10 ml d'eau et 20 ml de chloroforme. On sépare la phase chloroformique, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on chasse le solvant par distillation pour obtenir une 35 substance solide huileuse. On purifie cette substance par chromato-graphie sur une colonne d'alumine, et on procède à l'élution, successivement avec de l'hexane, de l'acétate d'éthyle et de l'éthanol. Par évaporation de l'éluat éthanolique et recristallisation 5 b) par rapport aux composés 1° 4 et 5 : à 302-303°C (décomposition) On agite pendant 30 minutes un mélange de 1 ,92 g de 3-amino- 70 13849 12 2042340 du résidu dans le n-propanol, on obtient la 3-ainino-6-benzyl-5,6-dihydro-5-oxo-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-cIpyrimidine fondant à 197-199°C. Exemple 6 5 On fait bouillir au reflux pendant 2,5 heures un mélange de 1,18 g de 3-amino-5,6-dihydro-5-oxo-6,8-di-n-propyl-s-triazolo-[4,3-cjpyrimidine, 5 ml d'anhydride acétique et 5 ml d'acide acétique. On évapore la solution et on traite le résidu avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 10 ^ et du chloroforme. On 10 lave à l'eau l'extrait chloroformique, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on l'éVapore pour obtenir une huile de laquelle des cristaux se séparent lentement. On recristallise ces cristaux dans de l'éthanol et on obtient la 3-aeétamido-5,6-dihydro-5-0x0-6,8-di-n-propyl-s-triazolo[4,3-cIpyrimidine fondant à 161-15 163°C. Exemple 7 On agite pendant 30 minutes un mélange de 0,85 g de 3-acé-tamido-5-hydroxy-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-cIpyrimidine, 0,17 g d'hydrure de sodium (pesé sous la forme d'une dispersion à 50 $ 20 dans l'huile et lavé comme décrit dans l'exemple 1) et 10 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute 0,89 g de bromure de n-propyle et on agite le mélange en le chauffant à 100ÔC pendant 5 minutes. Le mélange est ensuite évaporé sous pression réduite et l'huile résiduelle est triturée avec 10 ml d'eau puis extraite au chloroforme. 25 L'extrait chloroformique est lavé à l'eau, séché sur du sulfate anhydre de sodium et évaporé en donnant une huile .qui laisse déposer une matière solide par agitation avec" le cyclohexane (40 ml). Par recriistallisation de la matière solide dans l'acétate d'éthyle, on obtient la 3-acétamido-5*, 6-dihydro-5'-oxo-6,8-di-n-propyl-s-tria-30 Z010-C4,3-c]pyrimidine, fondant à 163-165°C et identique à la substance préparée dans l'exemple 6. • La 3-acétanddo-5-hydroxy-8-h-propyl-s-triazolo[4,3-cIpyrimidine utilisée dans cette préparation s'obtient en faisant bouillir la 3-amino-5-hydroxy-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine avec un 35 mélange à 1:1 d'anhydride acétique et d'acide acétique. Elle est recristallisée dans l'acide acétique et fond à 329-331°C en se décomposant. 70 13849 2042340 Exemple 8 On ajoute 0,55 g de 3-acétamido-5,6-dihydro-5-oxo-6,8-di-n-propyl-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine à une suspension de 0,1 g d'hydrure de sodium (pesé sous la forme d'une dispersion à 50 $ dans 5 l'huile et lavé comme dans l'exemple 1) dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 30 minutes puis on ajoute 0,68 g d'iodure de n-propyle. On agite le tout pendant encore 2 heures et on évapore sous pression réduite. Par trituration avec 10 ml d'eau, le résidu donne une substance solide qui, après recristallisation 10 dans le cyclohexane, donne la 3-acéto-N-n-propylamido-5,6-dihydro-5-0x0-6,8-di-n-propyl-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine, fondant à 87-87,5°C. Exemple 9 On agite pendant 30 minutes un mélange de 1,06 g de 15 3-acétamido-5-hydroxy-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine, 0,43 g d'hydrure de sodium (pesé sous la forme d'une dispersion à 50 dans l'huile et lavé comme dans l'exemple 1) et 15 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute 3,06 g d'iodure de n-propyle et on agite le mélange à 95°C pendant 15 minutes. On évapore la solution 20 à sec sous pression réduite et on lave la substance solide résiduelle avec de l'eau, puis on la déshydrate. Par recristallisation dans le cyclohexane, on obtient la 3-(acéto-N-n-propylamido)-5,6-• dihydro-5-oxo-6,8-di-n-propyl-s-triazolo[4,3-c}pyrimidine, fondant à 87-87,5°C, qui ne produit pas d'abaissement du point de fusion en 25 mélange avec la substance préparée conformément à l'exemple 8. Exemple 10 On fait bouillir au reflux pendant 30 minutes avec 10 ml d'acide chlorhydrique 5IT, 0,65 g de 3-(acéto-U-n-propylamido)-5,6-dihydro-5-oxo-6,8-di-n-propyl-s-triazolo[4,3-c]pyrimidine. On re-30 froidit la solution obtenue, on la clarifie par filtration et on ajuste son pH à 7 par addition de carbonate de sodium. On recueille la matière solide précipitée, on la lave à l'eau, on la déshydrate et on la recristallise dans du cyclohexane, ce qui donne la 5,6-dihydro-5-oxo-6,8-di-n-propyl-3-n-propylamino-s-triazolo[4,3-c]-35 pyrimidine, fondant à 137-138°C. Exemple 11 On peut préparer des compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de s-triazolo[4,3-c]pyrimi dine à partir de tout dérivé de 70 13849 h 2042340 s-triazolo[4,3-cIpyrimidîne de l'invention, comme illustré dans les exemples précédents, au moyen de procédés classiques décrits ci-dessous, dans lesquels l'ingrédient actif est appelé 3-amino-5,6-dihydro-5-oxo-6,8-di'-n-propyl-s-triazolo[4,3-c Ipyrimidine, mais 5 dans lesquels il y a lieu de remarquer que la quantité de cet ingrédient actif particulier peut être remplacée par une quantité de même force de tout autre dérivé de s-triazolo[4,3-c]pyrimidine illustré selon la présente invention.. Aérosol : 10 On peut préparer un aérosol qui contient les ingrédients actifs de la façon suivante, les chiffres donnés correspondant à une dose unique mesurée : 3-amino-5,6-dihydro-5-oxo-6,8-di-n-propyl-s- triazolo[4,3-c]pyrimidine 1 mg 15 acide oléique 10 y,g dichlorodifluorométhane 61 mg trichlorofluorométhane 24 mg On mélange l'ingrédient actif, l'acide oléique et une partie du dichlorodifluorométhane. On dilue ensuite la suspension avec le 20 reste du dichlorodifluorométhane et on place la quantité requise dans des récipients d'aluminium pour aérosol, qu'on ferme au moyen d'une valve doseuse correcte, les récipients sont ensuite mis sous pression avec le trichlorofluorométhane. Comprimé 25 (a) On comprime un mélange intime de 4,5 ^ en poids de 3-amino- 5,6-dihydro-5-oxo-6,8-di-n-propyl-s-triazoloL4,3-c Ipyrimidine, 31 en poids d'amidon de maïs, 63 % en poids de phosphate de calcium et 0,5 en poids de stéarate de magnésium, puis on désagrège le mélange comprimé en granules qu'on fait passer à travers un tamis de 30 1,003 mm d'ouverture de maille. Les granules obtenus sont ensuite transformés en comprimés qui peuvent contenir 10 mg de l'ingrédient actif. On obtient de cette.façon des comprimés qui conviennent pour l'application orale, à des fins thérapeutiques. (b) On transforme en comprimés pouvant contenir chacun 5 mg d'ingrédient actif, un mélange intime de 2,5 en poids de 3-amino-5,6-dihydro-5-oxo-6,8-di-n-prôpyl-s-triazolo[4,3-cIpyrimidine, 95,5 i° en poids de mannitol granulaire, 1 % en poids de stéarate de magnésium et 1 % en poids d'acide stéarique. On obtient ainsi des comprimés solubles qui peuvent être administrés sous la langue. 70 13849 15 2042340 10 35 REVENDICATIONS 1. Dérivé de triazolo-pyrimidine, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : NR^5 Vw R2 n3 dans laquelle R^ désigne un radical alkyle en C^ à Cg ou un radical aralkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, R^ représente un atome 3 d'hydrogène ou un radical alkyle en C. à C_, R- désigne un radical 4 1 ■> alkyle en C, à C,, R est un atome d'hydrogène ou un radical de 6 6 formule R .C0- dans laquelle R désigne un radical alkyle ou alcoxy 5 15 en C1 à C^, et R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C, à C,. 16 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le 1 ^ 2 fait que R désigne un groupe méthyle, n-propyle ou benzyle, R est *5 un atome d'hydrogène, R est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle 4 5 20 ou n-butyle et le groupe- -M R représente un radical ami no, acéta-mido, acéto-N-n-propylamido ou n-propylamino. 3. Dérivé de 5,6-dihydro-5-oxo-s-triazolo[4,3-c]pyrimidiné, caractérisé par le fait qu'il porte les substituants suivants : 3-amino-6,8-di-n-propyle ; 3-n-propylamino-6,8-di-n-propyle ; 25 3-acétaïïii do-6,8-di-n-propyle ; 3-amino-6-n-propyl-8-n-butyle ou 3-amino-6-méthyl-8-n-propyle. 4. Procédé de préparation d'un dérivé de triazolo-pyrimidine suivant la revendication 1,"caractérisé par le fait qu'il consiste à alkyler ou aralkyler un composé de formule : 30 ' " ' II avec un composé de formule R1 Z (.dans laquelle Z désigne un atome d'halogène ou un radical de formule O.SO^OR^ ou 0.S02Ar dans laquelle Ar désigne un radical aryle) ou avec le diazoalcane ou 70 13849 16 2042340 diazoaralcane correspondant ; dans le cas d'un dérivé de formule I 4 5 dans laquelle R et R désignent chacun un atome d'hydrogène, à faire réagir un composé hydraz1.no de formule : O Tf- H R* 10 avec un halogénure de cyanogène ; dans le cas d*un dérivé de formule I dans laquelle R^ désigne un radical de formule R^.CO-, à faire réagir un composé de formule ; 15 III avec un agent d'acylation dérivé à*un acide de formule R .CO.OH ; 20 dans le cas d'un dérivé de formule I dans laquelle R désigne un radical alkyle en à Cg, à faire réagir un composé de formule O HHEt4 N, "VSA. H I? 25 TtMis, J^-/ R3 7 7 avec un agent d'alkylation de formule R Z (dans laquelle R représente un radical alkyle en C^ à Cg et Z répond à la définition laquelle R^" désigne un atome d'hydrogène, à hydrolyser un composé 30 donnée ci-dessus) ; ou dans le cas d'un dérivé de formule I dans 4 laquelle R de formule : 0 HR** •CO.R* 35 R2"^yW R* 70 13849 17 2042340 dans dés-; conditions acides , et sauf indication contraire, les 12 3 5 6 symboles R , R.r, R , . R .et R Répondent aux définitions données dans la revendication. 1 . . . ... 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le 5 fait que Z désigne un atome de brome ou d'iode. 6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que Ar désigne un radical phényle portant éventuellement un substituant méthyle. 7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4, 10 5 et 6, caractérisé par le fait qu'il est mis en oeuvre en présence d'une base. 8. Procédé suivant la revendication 1, pour la préparation 1 5 d'un dérivé de formule I dans laquelle R et R représentent le même groupe alkyle, caractérisé par le fait que la matière première 15 de formule IY est préparée in situ en faisant réagir -un composé de formule II dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène avec un 7 7 composé de formule R Z dans laquelle R et Z ont- la définition donnée dans la revendication 4- 9. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait 20 qu'elle contient au moins un dérivé de -triazolo-pyrimidine suivant la•revendication 1, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. 10. Composition suivant la revendication 9, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme qui convient pour 25 l'administration par voie orale, par voie parentérale ou par inhalation.