FR 2051487 A1 19710409 FR 6903304 A 19690212 69 03304 1 2051487 La présente invention se rapporte à un procédé pour préparer des dérivés de 1-alkyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépines et leurs sels. Elle concerne plus précisément un procédé de préparation de dérivés de 1-alkyl-1,2,4,5-5 tétrahydro-3 H-1,4-benzodiazépines et de leurs sels, répondant à la formule générale I : ch2R 15 dans laquelle E représente tin atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, X et Y représentent séparément un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle. Dans ces composés répondant à la formule générale I, les atomes d'halogène représentés par les symboles X et Y sont 20 entre autres des atomes de chlore, de brome ou de fluor? les groupes alkyles représentés par le symbole R sont des groupes alkyles inférieurs contenant de 1 à 3 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle ou propyle. Les dérivés de 1-alkyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-25 benzodiazépines répondant à la formule générale I ci-dessus possèdent eux-mêmes des effets, tranquillisants, anti-convalsifs et de relaxants musculaires et peuvent en outre être utilisés comme intermédiaires dans la synthèse d'autres dérivés de benzodiazépines possédant les mêmes effets pharmacologiques.. 30 Antérieurement, les composés de formule générale I ont été préparés par réaction d'un dérivé d'o-aminométhylaniline avec un dihalogénure d'éthylène comme le dichlorure d'éthylène; cette réaction donne un cycle benzodiazépine répondant à la formule suivante (cf. par exemple brevet néérlandais 35 n° 6 803 742). 40 69 03304 2 2051487 Ce procédé comporte des opérations compliquées et, par exemple, le dérivé d'o-aminométhylaniline utilisé comme produit de départ ne peut pas être préparé facilement. 10 La présente invention concerne donc un procédé nouveau pour préparer les dérivés de benzodiazépines de formule I. L'invention comprend également un procédé de préparation des sels de dérivés de benzodiazépines par traitement de ces derniers, répondant à la formule I, à l'aide d'un acide minéral 15 tel que l'acide clilorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosph-oriqûe, ou à l'aide d'un acide organique comme l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide for-mique, l'acide acétique ou l'acide tartrique. Par ailleurs, l'invention comprend, à titre de produits 20 chimiques nouveaux, certains dérivés de l'indole. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description ci-après. Conformément à l'invention, on obtient un dérivé de 1-alkyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine répondant à 25 la formule générale I par réduction d'un dérivé de 1-acyl-2,3-diïiydro-1H-1,4-benzodiazépine répondant à la formule générale II : COR 35 dans laquelle R, X et Y ont la signification indiquée ci-dessus. Les dérivés de 1-acyl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazépines de formule générale II peuvent eux-mêmes être obtenus selon l'invention par mise en contact d'un dérivé de 1-aminoéthyl-indole éventuellement substitué en position 2 par un reste 40 alkyle inférieur, ou d'un sel de ce dérivé, répondant à la 69 03304 3 2051487 formule générale III 20 III 10 dans laquelle R, X et Y ont la signification indiquée ci-dessus, avec un agent oxydant. Le dérivé de 1-aminoéthyl-indole répondant à la formule générale III est un composé nouveau et peut être obtenu par exemple par réduction d'un dérivé correspondant de 1-carbamoyl- 15 méthyl-indole répondant à la formule générale IV : Y iv coïïhg dans laquelle les symboles utilisés ont la signification indiquée ci-dessus. 25 Mais on peut également obtenir facilement un dérivé de 1-aminométhyl-indole répondant à la formule III par réduction d'un dérivé correspondant de 1-cyanométhyl-indole répondant à la formule V 30 35 dans laquelle les symboles utilisés ont la même signification que ci-dessus. Le dérivé de 1-carbomoylméthyl-indole de formule générale IV et le dérivé de 1-cyanométhyl-indole de formule généraley sont, tous deux des composés nouveaux ; le premier peut être préparé par hydratation du second ; il peut également 40 69 03304 4 2051487 être préparé facilement par réaction d'un dérivé de l'indole répondant à la formule VI.: Y H dans laquelle les symboles utilisés ont la signification indiquée ci-dessus, avec un ester réactif de l'alcool carbamoylmé-10 thylique répondant à la formule NB^-^-CH^OH. D'autre part, le second composé de formule V peut être préparé facilement par réaction d'un dérivé de l'indole répondant à la formule VI et d'un ester réactif de l'alcool cyanométhylique de formule NG-CB^OH. 15 le procédé général de l'invention peut donc être illustré par le schéma de synthèse ci-après : ch„ nh„ c==n N CH, >2 ' cor (il) 4 ch nb, n ch. ch2r \ I CH. (I) 69 03304 6 2051487 Hautes les opérations réalisées dans le cadre du procédé de l'invention sont régulières et donnent les produits recherchés avec de hauts rendements ; elles présentent donc de grands avantages pratiques. 5 Les dérivés de l'indole répondant à la formule VI et utilisés comme produits de départ dans l'invention sont des produits connus ou peuvent être préparés par des procédés déjà décrits dans la littérature ; ainsi notamment, on peut préparer les 3-phényl-indole par chauffage de phénylhydrazones de 10 l'aldéhyde phénylaqétique avec l'acide chlorhydrique alcoolique, comme décrit par E. Fisher et Schmidt, Ber 21 1073, 1811 (1888), et on peut préparer les 2-alkyl-3-phényl-indoles par chauffage de la phénylhydrazone de la méthylbenzylcétone avec l'acide chlorhydrique alcoolique, comme décrit par B. Trenkler, 15 Ann. Chem. 248, 106 (1888). Dans le premier stade de ce procédé de valeur, on obtient un dérivé de 1-carbamoylméthyl-indole répondant à la formule iv : 20 30 Y iv ch2 conh2 25 (X, Y et R ont toujours la même signification) par condensation d'un dérivé de l'indole répondant à la formule VI : vi avec un ester réactif d'un alcool répondant à la formule générale 35 . nh2c-ch2-oh. Ô 40 On peut également obtenir un dérivé de 1-cyanométhyl-indole utilisé dans l'invention à la place du dérivé de 1-méthylcarbamoyl-indole et répondant à la formule V : 69 03304 7 2051487 dans laquelle les symboles utilisés ont toujours la même signification, par condensation d'un dérivé de l'indole de formule 10 VI avec un ester réactif de l'alcool cyanométhylique répondant à la formule NC-CHg-OH. Comme on l'a déjà indiqué ci-dessus, ces dérivés de 1-carbamoylmétliyl-indole de formule IV peuvent être obtenus par hydratation des dérivés de 1-cyanométliyl-indole de formule 15 V. Les esters réactifs de l'alcool carbamoylméthylique ou de l'alcool cyanométhylique utilisés dans l'invention sont les esters halohydriques et les esters d'acides sulfoniques ou d'acides analogues. Parmi les esters halohydriques on citera les 20 chlorures, les bromures et les iodures et parmi les esters d'acides sulfoniques on citera les méthanesulfonates, les p-toluènesulfonates et les bêta-naphtalène sulfonates. Les réactions sont mises en oeuvre par traitement d'un dérivé de l'indole de formule VI à l'aide d'un ester réactif 25 de l'alcool carbamoylméthylique ou de l'alcool cyanométhylique, en présence d'un agent alcalin ou après formation du sel métallique à l'aide du réactif alcalin. Ces agents alcalins sont par exemple des hydrures de métaux alcalins, des hydrures de métaux alcalino-terreux, des 30 hydroxydes de métaux alcalins, des hydroxydes de métaux alcalino-terreux, des amidures de métaux alcalins, des ami dures de métaux alcalino-terreux, des alcoolates de métaux alcalins, des alcoolates de métaux alcalino-terreux, des métaux alcalins-alkyles, des métaux alcalins-aryles,. etc.. On utilisera de 35 préférence les hydrures de sodium ou de lithium, les amidures de sodium, de potassium ou de lithium, le lithirm-butyle, le sodium-phényle, le lithium-phényle, etc Habituellement, ces réactions sont effectuées dans un solvant. Parmi, les solvants qui conviennent^ on citera le ben-40 zène, le toluène, le xylène, le diméthylformamide, le dioxanne, 69 Q3304 8 2051487 l'ammoniac liquéfié et les solvants analogues. On peut obtenir selon l'invention, des dérivés de l'indole substitués en position I et leurs sels, et par exemple les composés suivants : 5 1-Cyanométhyl-3-phényl-indole, 1-Gyanométhyl-3-phényl-5-chloro-indole, 1 -Cyanométhyl-3-phényl-5-br omo-indo le, 1-Gyanométhyl-3-phényl-6 (ou 4)-chloro-indole, 1-Cyanométhyl-3-phényl-7-chloro-indole, 10 1 -Cyanométhyl-2-méthyl-3-phényl-indole, 1 -Cyanométhyl-2-méthyl-3-ph.ényl-5-chloro-indole, 1 -Carbaiaoylméthyl-3-phényl-5-chloro-indo le, 1-Garbamoylméthyl-2-méthyl-3-phényl-5-chloro-indole, 1-Cyanométhyl-2-éthyl-3-phényl-5-chloro-indole, et 15 1-Cyanométhyl-2-propyl-3-phényl-5-chloro-indole. Les dérivés de 1-cyanométhyl-indole de formule V peuvent être convertis en les dérivés correspondants de 1-carbamoyl-méthyl-indole de formule IV par contact avec une base. A cet effet, on utilise de préférence des solutions aqueuses d'un 20 hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On djœout de préférence le dérivé de 1-cyanométhyl-indole dans un solvant organique approprié, soluble à l'eau, avant contact avec la phase aqueuse ; les solvants qui conviennent sont entre autres l'éthanol, le méthanol, l'acétone 25 ou la méthyléthylcétone. On opère plus spécialement dans une gamme de températures allant de la température ambiante à une température telle que la température d'ébullition du solvant. On peut ainsi préparer selon l'invention des dérivés de 1-carbamoylméthyl-indole énumérés ci-après et leurs sels : 30 1-Carbamoylméthyl-3-phényl-indole, 1-Carbamoylméthyl-3-phényl-5-chloro-indole, 1-Carbamoylméthyl-3-phényl-6 (ou 4)-chloro-indole, 1-Carbamoylméthyl-2-méthyl-3-phényl-5-chloro-indole, 1-Carbamoylméthyl-3-phényl-5-bromo-indole, 35 1-Carbamoylsiéthyl-2-méthyl-3-phényl-indole, 1-Carbamoylméthyl-3^(o-chloro-phényl)-5-chloro-indole, 1-Carbamoylméthyl-3-(o-fluoro-phényl)-5-chloro-indole, 1-Carbamoylméthyl-3-(p-chloro-phényl)-5-chloro-indole, 1^Carbamoylméthyl-2-méthyl-3-(o-fluoro-phényl)-5-chloro-indole,et 40 1-Carbamoylméthyl-2-éthyl—3-phényl-5-chloro-indole. 69 03304 ? 2051487 Les dérivés de 1-carbamoylméthyl-indoles et les dérivés de 1-cyanométhyl-indoles répondant respectivement aux formules générales IV et V peuvent être réduits facilement en dérivés du 1-aminoéthyl-indole de formule III. La réduction est effectuée 5 par électrolyse, à l'aide de métaux alcalins dans des alcools, par catalyse sur des catalyseurs au platine, au palladium ou au nickel, ou à l'aide de complexes d'hydrures métalliques, entre autres l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de bore et leurs mélanges -avec des acides de Lewis comme le chlorure 10 d'aluminium, le chlorure ferrique, le trifluorure de bore, l'acide chlorhydrique, etc.. La réduction à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium ou de mélange de cet hydrure et de chlorure d'aluminium, ou de mélanges de borohydrure de sodium et de chlorure d'aluminium, de borhydrure de sodium et de tri-15 fluorure de bore ou de mélanges analogues, constitue le mode opératoire préféré car il est simple et présente une bonne sélectivité. Un dérivé de 1-aminoéthyl-indole de formule III obtenu par réduction comme décrit ci-dessus peut former un sel corres-20 pondant par traitement avec -un acide, par exemple un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, un acide organique comme l'acide acétique ou un autre acide analogue. On peut ainsi obtenir selon l'invention les dérivés 25 de 1-aminoéthyl-indoles énumérés ci-après et leurs sels : 1-(2'-aminoéthyl)-3-phényl-indole, 1-(2'-aminoéthyl)-3-phényl-5-chloro-indole, 1-(2'-aminoéthyl)-3-phényl-6 (ou 4)-chloro-indole, 1-(2'-aminoéthyl)-3-phényl-7-chloro-indole, 30 1-(2'-aminoéthyl)-3-phényl-5-bromo-indole, 1-(2'-aminoéthyl)-3-(o-chlorophényl)-5-chloro-indole, 1-(2'-amino éthyl)-3-(o-fluorophényl)-indole, 1-(2'-amino éthyl)-3-(o-fluorophényl)-5-chloro-indole, 1-(21-amino éthyl)-3-(p-chlorophényl)-5-chloro-indole, 35 1-(2'-aminoéthyl)-3-(p-bromophényl)-5-chloro-indole, 1-(2 ' -amino éthyl)-2-méthyl-3-phényl-indole, 1-(2'-aminoéthyl)-2-méthyl-3-phényl-5-chloro-indole, 1-(2'-aminoéthyl)-2-méthyl-3-phényI-5-bromo-indole, 1-(2'-aminoéthyl)-2-méthyl-3-(o-chlorophényl)-5-chloro-indole, 40 1-(2'-aminoéthyl)-2-méthyl-3-(o-fluorophényl)-5-chloro-indole. 69 03304 10 2051487 et leurs chlorhydrates, bromhydrates et sulfates. Les dérivés de 1-aminoéthyl-indoles et leurs sels de formule III obtenus dans ces conditions peuvent être convertis en dérivés de 1-acyl-2,3-dihydro-1 H-benzodiazépines de fornra-* 5 le II par contact avec un agent oxydant. Ces dérivés de 1-acyl-2,3-dihydro-1H-benzodiazépines possèdent des effets anti-convulsifs, tranquillisants, et relaxants des muscles. En outre, ils peuvent être utilisés avantageusement comme produits intermédiaires de la synthèse de 10 dérivés de 2,3-dihydro-1H~benzodiazépines qui possèdent également des effets remarquables d'anti-convulsifs, de relaxants musculaires et de tranquillisants. Cette oxydation est effectuée par contact d'un dérivé de 1-aminoéthyl-indole de formule générale III avec un agent 15 oxydant approprié. Ces derniers sont par exemple l'ozone, le peroxyde d'hydrogène, des peracides comme l'acide peracétique, l'acide performique, l'acide perbenzolque, etc..., l'acide chromique, des permanganates etc... La réaction est en général effectuée dans un solvant. Parmi les solvants qui conviennent 20 on citera l'eau, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acétone, l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol, l'acide sulfurique et d'autres composés. Un tel procédé permettant de convertir un composé à cycle pentagonal en un composé à cycle heptagonal par une 25 réaction provoquant l'allongement du cycle n'a jamais été décrit ni suggéré dans la littérature antérieure. Ce procédé nouveau et intéressant diffère donc nettement des procédés connus vis-à-vis desquels ils constituent un perfectionnement. On peut ainsi préparer selon l'invention les composés 30 suivants et leurs sels : 1-formyl-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, 1-formyl-5Tphényl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, 1-formyl-5-phényl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, 1-formyl-5-phényl-6 (ou 8)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, 35 1-formyl-5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, 1-formyl-5-(o-chloro-phényl)-7-chloro-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazépine, 1-formyl-5-(o-fluoro-phényl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-40 benzodiazépine, 69 0330,4 n 2051487 1-acétyl-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, 1-ac étyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benz odiaz épine, 1-acétyl-5-phényl-7-trif luorométhyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, 5 1-acétyl-5-(o-fluoro-phényl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine , et 1-propionyl-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine. Dans le stade final de cette remarquable méthode de synthèse on convertit le dérivé de 1-acyl-2,3-dihydro-1H-1,4-10 benzodiazépine ou un sel de ce dérivé* répondant à la formule II en Tin dérivé de 1-alkyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine de formule I, par contact avec un agent réducteur approprié. Parmi les agents réducteurs qui conviennent, on citera les complexes d'hydrures métalliques comme l'hydrure de 15 lithium et d'aluminium, l'hydrure de bore, et leurs mélanges avec un acide de Lewis comme l'hydrure d'aluminium, le trifluo-rure de bore, etc... Les dérivés de 1-alkyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzo-diazépines obtenus par ce procédé peuvent donner des sels par 20 contact avec un acide minéral ou organique comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide tartrique, etc... On peut ainsi préparer selon l'invention les composés 25 énumérés ci-après et leurs sels : 1-méthyl-5-phényl-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine, 1-méthyl-5-phényl-7-chloro-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine, 1-méthyl-5-phényl-7-bromo-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodia-30 zépine, 1-méthyl-5-phényl-6 (ou 8)-chloro-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine , 1-méthyl-5-phényl-7-trifluorométhyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine, 35 1-méthyl-5-(o-chlorophényl)-7-chloro-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine, 1-méthyl-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine, 1-éthyl-5-phényl-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine, 40 1-éthyl-5-phényI-7-chloro-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine, 69 03304 12 2051487 1-(n-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine, et 1 - (n-butyl )-5-phényl-7-chioro-1,2,4,5-t étrahydro-3H-1,4-benz o-diazépine. 5 Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois ;la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire. Exemple 1 - Préparation du 1-cyanométhyl-3-ph.ényl-5-chloro-indole : 10 On ajoute goutte à goutte une solution de 4 g de 3-phényl- 5-chloro-indole dans 10 ml de diméthylformamide à une suspension de 0,96 g d'hydrure de sodium à 50 % (dans l'huile de paraffine) dans 10 ml de diméthylformamide à 25-30°C. Après agitation à température ambiante pendant 15 minutes, 15 on ajoute goutte à goutte au mélange, à 25°0, une solution de 1»55 g de chloroacétonitrile à 98 % dans 10 ml de diméthylformamide. On poursuit l'agitation pendant encore 1heure à 25°C. On dilue le mélange à l'eau et on l'extrait à l'éther. 20 On lave la couche éthérée à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On chasse ensuite le solvant ; on obtient un résidu huileux qu'on triture dans 10 ml de benzène. On ajoute 10 ml d'hexane ; on recueille les cristaux par filtration ; rendement : 2,9 g de 1-cyano-méthyl-3-phényl-5-25 chloro-indole. La recristallisation dans un mélange solvant de benzène et d'hexane, 1:1, donne des aiguilles de couleur jaune pâle fondant à 92-93°G. Le même mode opératoire permet de préparer les composés 30 suivants : 1-cyanométhyl-3-phényl-indole, 1-cyanométhyl-3-phényl-5-bromo-indole, 1-cyanométhyl-3-phényl-6 (ou 4)-chloro-indole, 1-cyanométhyl-3-phényl-7-chloro-indole, 35 1-cyanométhyl-2-méthyl-3-phényl-indole, 1-cyanométLyl-2-méthyl-3-phényl-5-chloro-indole, 1-cyanométhyl-2-éthyl-3-phényl-5-chloro-indole et 1-cyanométhyl-2-(n-propyl)-3-phényl-5-chloro-indole. 40 69 03304 13 2051487 Exemple 2 - -^réparation du 1-carbamoylméthyl-3-pfrényl-5-chloro-. indole : A une solution de 200 mg d'hydroxyde de sodium dans un mélange solvant constitué de 60 ml d'éthanol et 1 ml d'eau 5 on ajoute 2,7 g de 1-cyano-méthyl-3-phényl-5-chloro-indole et on porte le mélange au reflux pendant 1 heure. Après distillation de l'éthanol sous pression réduite, on ajoute de l'eau. On extrait le mélange à l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau et on la sèche au sulfate de sodium. 10 L'élimination du solvant donne 1 g d'une matière solide de couleur brun jaune qu'on recristallise dans l'éthanol ; on obtient ainsi le 1-carbamoylméthyl-3-phényl-5-chloro-indole à l'état d'aiguilles de couleur brun-jaune pâle fondant à 220-221' Le même mode opératoire permet de préparer les composés 15 suivants : 1-carbamoylméthyl-3-phényl-indole, 1-carbamoylméthyl-3-phényl-6 (ou 4)-chloro-indole, 1-carbamoylméthyl-3-phényl-5-bromo-indole, 1-carbamoylméthyl-2-méthy1-3-phény1-indo1e, 20 1-carbamoylméthyl-3-(o-chloro-phényl)-5-chloro-indole, 1-carbamoylméthyl-3-(o-fluoro-phényl)-5-chloro-indole, 1-carbamoylméthyl-3-(p-chloro-phényl)-5-chloro-indole et 1-carbamoylméthyl-2-méthyl-3-(o-fluoro-phényl)-5-chloro-indole. Exemple 5 - Préparation du 1-carbamoylméthyl-2-méthyl-3-phényl-25 5-chloro-indole : On ajoute une solution de 3 g de 2-méthyl-3-phényl-5-chloro-indole dans un mélange solvant constitué de 7 ml cLe toluène et 5 ml de diméthylformamide à une suspension de 0,6 g d'hydrure de sodium à 50 % (dans l'huile de paraffine) dans 30 5 ml de toluène à 20°G. Après agitation du mélange de réaction à 20°C pendant 1 heure, on ajoute à la même température une solution de 1,1 g de chloracétamide dans 20 ml de diméthylformamide et on agite le mélange de réaction au reflux pendant 5 h. On dilue le mélange à l'eau et on l'extrait au benzène. 35 On lave la couche organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant ; on obtient un résidu qu'on recristallise dans l'éthanol ; on obtient ainsi le 1-carbamoyl-méthyl-2-méthyl-3-phényl-5-chloro-indole fondant à 223-224°C. Le mode opératoire décrit ci-dessus permet de préparer 40 les composés suivants : 69 03304 14 2051487 1 -carbamoylméthyl- 3-phényl- 5-chloro-indo le, 1-carbamoylnié thyl- 3-phény 1-indo1e, 1-carbamoylméthyl-3-phényl-5-bromo-indole, 1-carbamoylméthyl-3-(o-chloro-phényl)-5-chloro-indole, 5 1-carbamoylméthyl-3-(o-fluoro-phényl)-5-chloro-indole, 1-carbamoylméthyl-3-(p-chloro-phényl)-5-chloro-indole, 1-carbamoylméthyl-2-méthyl-3-(o-fluoro-phényl)-5-chloro-indole et 1-carbamoylméthyl-2-éthyl-3-phényl-5-chloro-indole. Exemple4-B?éparation du chlorhydrate du 1-2*-atrinoétbyl)-3-phényL-5-chlcro-iniole : 10 A une suspension de 0,5 g cïhydrare de lithium et d'aluminium dans 15 mL d'éfcher en ajoute une solution de 2,8 g de 1-cyanométhyl-3-phényl-5-chloro-indole dans 60ml d'éther à température amUante, sous agitation. Après agitation du mélange de réaction pendant encore 1h à20°C. on ajoute successivement,avec précaution,-, lOOmld'éfcher humide et de 15 l'eau. On sépare la couche éthéréepar décarfetion et ailalave à l'eau. A la couche éthérée, on ajoute 40 ml d'acide chlorhydrique 3N et on agite. On recueille les cristaux formés par filtration, on les lave à l'eau et on les sèche ; rendement : 1,15 g du chlorhydrate de 1-(2'-aminoéthyl)-3-phényl-5-chloro-indole. 20 La recristallisation dans l'éthanol permet d'obtenir des feuillets incolores. Ces cristaux, soumis à chauffage, se colorent au voisinage de 230°C et se décomposent à 270°C. Le même mode opératoire permet de préparer les conposés suivants : 1-(2'-aminoéthyl)-3-phényl-indole, 25 1-(2'-aminoéthyl)-3-phény1-6 (ou 4)-chloro-indole, 1-(2 *-aminoéthyl)-3-phényl-7-chloro-indole, 1-(2'-aminoéthyl)-3-phényl-5-bromo-indole, 1-(2'-aminoéthyl)-3-(o-chlorophényl)-5-chloro-indole, 1-(2'-amino éthyl)-3-(o-flùorophényl)-indole, 30 1-(2'-aminoéthyl)-3-(o-fluorophényl)-5-chloro-indole, 1-(2*-aminoéthyl)-3-(p-chlorophényl)-5-chloro-indole, 1-(2'-amino éthyl)-3-(p-bromophény1)-5-chloro-indole, 1-(2 * -ajninoéthyl)-2-méthyl-3-phényl-indole, 1-(2'-aminoéthyl)-2-méthyl-3-phényl-5-chloro-indole, 35 1-(2'-aminoéthyl)-2-méthyl-3-phényl-5-bromo-indole, 1-(2'-aminoéthyl)-2-méthyl-3-(o-chlorophényl)-5-chloro-indole, 1-(2'-aminoéthyl)-2-éthyl-3-phényl-5-chloro-indole, 1-(2'-amino éthyl)-2-(n-propyl)-3-phényl-5-chloro-indo1e, ainsi, que leurs chlorhydrates, leurs bromhydrates et leurs sulfates. 40 Exemple 5 - Préparation du chlorhydrate du 1-(2'-aminoéthyl)-3-phényl-5-chloro-indole : A une solution de 10 g de 1-cyanométhyl-3-phényl-5- 69 03304 15 2051487 chloro-indole dans 80 ml de tétrahydrofuranne on ajoute un catalyseur préparé par chauffage d'alliage de RANEY à 50 % dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, à 100°C pendant 1 h. 5 Le mélange absorbe en 7 h. à 18°C, sous pression atmos phérique, 2 moles d'hydrogène. Après séparation du catalyseur par filtration, on chasse le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On dissout le résidu dans 100 ml d'éther, on ajoute à la solution 4-0 nrl d'acide chlorhydrique 3 K. On agite le 10 mélange, ce qui provoque la séparation de paillettes incolores qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'éther et qu'on sèche. Rendement : 6,7 g de chlorhydrate du 1-(2'-aminoéthyl)-3-phényl-5-chloro-indole. Exemple 6 - Préparation de la 1-formyl-5-phényl-7-chloro-2,3-15 dihydro-1H-1,4-benzodiazépine : A une suspension de 2,7 g du chlorhydrate de 1-(2'-aminoéthyl)-3-phényl-5-chloro-indole dans 30 ml d'acide acétique, on ajoute line solution de 2,7 g d'anhydride chromique dans 3 ml d'eau à 10-15°C. Oit agite le mélange de réaction 20 pendant 16 h à 20°C. On le coule dans 500 ml d'eau et on neutralise à pH 7-8 par l'ammoniaque aqueuse puis on extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On élimine le solvant par distillation ; le résidu est une huile à laquelle on ajoute de 25 l'éthanol. On sépare les matières insolubles par filtration. On évapore le filtrat ; on obtient un résidu solide auquel on ajoute de l'isopropanol. Après chauffage, le mélange laisse séparer au refroidissement une substance insoluble de couleur brun clair qu'on sépare par filtration. On ajoute de l'eau 30 au filtrat et on extrait le mélange par 300 ml d'éther ; on lave la couche éthérée à l'eau, on la sèche, on chasse l'éther par distillation ; le résidu est une poudre de couleur blanchâtre. On le recristallise dans un mélange solvant constitué d'étha-nol et d'hexane ; on obtient la 1-formyl-5-phényl-7-chloro-2,3-35 dihydro-1 H-1,4-benzodiazépine fondant à 245°C (déc.). Au chauffage, les cristaux se colorent aux environs de 230°C. Le mode opératoire de l'exemple 6 permet de préparer les composés suivants : 1-formyl-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, 40 1-formyl-5-phényl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, 69 03304 16 2051487 1 -formyl-5-phényl-6 (ou 8)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, 1-formyl-5-phényl~7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine , 1-formyl-5-(o-chloro-phényl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benz o-5 diazépine, 1-formyl-5-(o-fluoro-phényl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine , 1-acétyl-5-phényl-2,3-dihydr o-1 H-1,4-benzodiazépine, 1-acétyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, 10 1-acétyl-5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, 1-acétyl-5-(o-fluoro-phényl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine et 1-propionyl-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine. 15 Exemple 7 - Préparation de la 1-méthyl-5-phényl-7-chloro-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine. A une suspension de 400 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 600 mg de 1-formyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-20 1H-1,4-benzodiazépine dans 40 ml de tétrahydrofuranne à température ambiante. Après agitation du mélange de réaction pendant 1 h à 55°0, on ajoute de l'eau avec précaution. On arrête l'addition d'eau lorsqu'un composé d'aluminium commence à précipiter au fond du ballon et on sépare ce précipité par 25 filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient une substance solide qu'on recristallise dans un mélange solvant de benzène et de n-hexane ; rendement : 400 mg de 1-méthyl-5-phényl-7-chloro-1,2,4,5-tétrahydro-1H-benzodiazépine fondant à 128-129°G. 30 En opérant par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 7, on peut préparer les composés suivants et leurs sels : 1-méthyl-5-phényl-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine, 1-méthyl-5-phényl-7-bromo-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazé-35 pine, 1-méthyl-5-phényl-6 (ou 8)-chloro-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine , 1-méthyl-5-phényl-7-trifluorométhyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine, 40 1-méthy1-5-(o-chlorophényl)-7-chloro-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine , 69 03304 17 2051487 1-méthyl-5-(o-flûorophényl)-7-chloro-1,2,4,5-t étrahydro-3H-1,4-benzodiazépine, 1-éthyl-5-phényl-7-chloro-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine et 1-n-propyl-5-phényl-7-chloro-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine. 69 03304 18 2051487 REVENDICATIONS 1*- Un procédé de préparation de dérivés de 1-alkyl-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,4-benzodiazépine, et de leurs sels, répondant à la formule 5 X N CH' I ■2 10 CH2R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle portant de 1 à 3 atomes de carbone, et X et Y représentent séparément un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un 15 groupe trifluorométhyle, procédé qui consiste à mettre en contact un dérivé de 1-acy1-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine ou un de ses sels, répondant à la formule : 25 dans laquelle R, X et Y ont les significations indiquées ci-dessus, avec un agent réducteur. en ce que le dérivé de 1-acyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine de formule II, utilisé comme produit de départ est lui-même 30 préparé par contact d'un dérivé de 1-aminoéthyl-indole ou d'un de ses sels répondant à la formule : 20 II COR 2.- Un procédé selon la revendication 1), caractérisé Y 35 III 69 03304 19 2051487 dans laquelle R, X et Y ont les significations indiquées ci-dessus, avec un agent oxydant. 3«- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le dérivé de 1-aminoéthyl-indole de formule III est lui-même obtenu par contact d'un dérivé de 1-carbamoylméthyl-indole ou d'un de ses sels répondant à la formule 1° X ^ IV ch2 cohh2 dans laquelle R, X et Y ont les significations indiquées ci-dessus, 15 avec un agent réducteur. 4.- Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé de 1-carbamoyl-méthyl-indole de formule IV est lui-même préparé par traitement.par une base d'un dérivé de 1-cyanométhyl-indole ou d'un de ses sels répondant à la formule 20 25 dans laquelle R, X et Y ont les significations indiquées ci-dessus. 5«- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le dérivé de 1-aminoéthyl-indole de formule III est lui-30 même obtenu par contact avec un agent réducteur du dérivé de 1-cyanométhyl-indole ou d'un de ses sels répondant à la formule V ci-dessus. 6.- Un procécé selon les revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que le dérivé de 1-cyanométhyl-indole de formule V 35 est lui-même obtenu par contact d'un dérivé de l'indole répondant à la formule 40 69 03304 20 2051487 15 vi dans laquelle R, X et T ont les significations indiquées ci-dessus, avec un ester réactif de l'alcool cyanométhylique. 7«- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le dérivé de 1-carbamoyï-méthyl-indole de formule IV 10 ci-dessus est obtenu par contact d'un dérivé de l'indole répondant à la formule VI ci-dessus, avec un ester réactif de l'alcool carbamoylméthylique. 8.- A titre de composé chimique nouveau, le dérivé de 1-cyanométhyl-indole répondant à la formule : 20 ?H 2 cn dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et X et Y représentent séparément un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un 25 groupe trifluorométhyle. 9«- A titre de composé chimique nouveau, le dérivé de 1-carbamoyl-indole répondant à la formule 30 ch2 conh2 35 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et X et Y représentent respectivement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle. 10.- A titre de composé chimique nouveau, le dérivé de 40 1-aminoéthyl-indole répondant à la formule : 69 03304 21 2051487 nh2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et X et Y représentent séparément un atome d'hydrogène, un atome drhalogène ou un groupe trifluorométhyle.