FR 2036972 A1 19701231 FR 6913031 A 19690424 69 13031 1 2036972 10 La présente invention concerne la 1-naphtyl 1-hydroxy acétamidine et ses dérivés, répondant à la formule suivante : ^NH C10 H? CHOH — 1 \N RI R2 ainsi que leurs sels dfaddition d'acides non toxiques; dans cette formule, C^q représente un radical a-naphtyle ou p-naphtyle, fi-j» ^2 Peuven^ être identiques ou différents et représenter chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inféri9ia^*a«;^3&ylfi outmsgrotipe-ment hydroxy; plus particulièrement E^, Rg, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur tel qu'iso-propyle. La demanderesse a découvert que les composés 1 *5 répondant à la formule ci-dessus possèdent des activités sur le système cardiovasculaire et sont particulièrement intéressants pour le traitement de l'hypertension artérielle. Le procédé de préparation des composés de formule (I) comprend les étapes suivantes : 1) On fait réagir un alcool aliphatique inférieur sur le nitrile de formule : C10 H7 CHOH C"N pour obtenir l'imino-ester correspondant. ^ 2) On fait réagir cet imino-ester avec une aminé R de formule NH R2 atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou phényle poùr obtenir le composé de formule I correspondant. 3) Pour obtenir les composés de formule I dans lesquels l'un des radicaux R^ ou Rg représente un groupe -OH, on fait réagir le composé de formule I dans laquelle , Rg sont des atomes d'hydrogèn^ obtenu ci-dessuq avec 1*hydroxylamine. On illustre l'invention par des exemples non 35 ^ limitatifs qui suivent. 20 69 13031 2 2036972 10 20 25 35 BXEMPLB 1 Chlorhydrate de -1-(p-naphtyl) 1-hydroxyacétamidine CHOH - , HC1 'NH -NH 2 A une suspension de 15,6 g (0,1 mole) de p-naphtaldéhyde dans 70 ml d'eau, on ajoute 25 ml de bisulfite de sodium à 40j6 et agite plusieurs heures. Après une nuit de repos, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 7 g (0,1 mole) de cyanure de potassium dans 30 ml d'eau, puis 100 ml d'éther éthylique. La solutioh éthérée est décantée, lavée à l'eau, séchée ^ sur sulfate de sodium, filtrée et, après addition de 6 ml d'éthanol, saturée d'acide chlorhydrique gazeux sec* Après une nuit de repos, on essore le précipité de chlorhydrate de 1-O-naphtyl) 1-hydroxy acétiminoéthylester (19,7 g)* On met ce précipité en solution dans 150 ml d'éthanol, sature d'ammoniac gaieux, laisse 2 heures en contact et essore* On recristallise dans l'eau ou dans l'éthanol* Le chlorhydrate de l-(p-naphtyl) 1-hydroxyacétamidine est obtenu avec un rendement de 519& (12 g). 11 se présente sous la forme de paillettes blanches fondant & 218®C avec décomposition. Il est soluble dans l'eau (5$), l'éthanol et le méthanol, insoluble dans l'éther, l'acétate d'éthyle et l'acétone* EXEMPLE 2 Chlorhydrate de l-(a-naphtyl) 1-hydroxy N-isopropylacétamidine > 30 /'\ £ /}- CH 0H - C^ XH3 , HGl \ // ^NH - CHv 1Nh3 69 13031 3 2036972 A une suspension de 28 g (0,1S mole) d'a-naphtaldéhyde . dans 60 ml d'eau, on ajoute 50 ml d'une solution de bisulfite de sodium à 40$ (0,2 mole). Le mélange est abandonné une nuit. On ajoute ensuite, en agitant, une solution de 13,8 g (0,2 mole) de .5 cyanure de potassium dans 50 ml d'eau. On ajoute 200 ml d'éther et agite encore 4 heures. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et filtrée» On ajoute alors 12 ml d'éthanol et sature à froid avec " de l'acide chlorhydrique gazeux sec, on abandonne le mélange Une 10 nuit, l'huile décantée est lavée plusieurs fois à l'éther jusqu'à cristallisation. On essore et lave à l'éther le chlorhydrate de T-{a-naphtyl) 1-hydroxyacétiminoéthylester (30 g). F «* 122-123°C. On chauffe trois heures à l'ébullition au bain-marie une solution de 20 g (0,075 mole) de chlorhydrate de l-(a-naphtyl) 15 1-hydroxyacétiminoéthylester dans 100 ml d'éthanol et 15 g (0,25 mole) d'isopropylamine. On évapore à sec sous vide et reprend le résidu avec 100 ml d'eau. La solution aqueuse est extraite à l'éther puis alcalinisée par de la soude concentrée et extraite à l'éther. Cette solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur 20 sulfate de sodium, filtrée et acidifiée par addition d'acide chlorhydrique en solution éthanolique. On essore et recristallise dans l'éthanol. Le chlorhydrate de l-(a-naphtyl) 1-hydroxy N-isopropylacétamidine est obtenu avec un rendement de 27$ (9 g)« Il se présente 25 sous l'aspect de cristaux blancs, fondant avec décomposition à 198-200°C. Il est soluble dans l'eau (5$), l'éthanol, insoluble dans l'éther, le benzène, l'acétate d'éthyle et l'acétone. Les activités pharmacologiques des composés selon l'invention sont mises en évidence dans ce qui suit. 30 Activités du chlorhydrate de 1-fB-naphtyl) 1-hydroxyacétamidine I. - Toxicité algue chez la souris Par voie I.V. la DL-50 est de 34 - 5 mg/kg Symptômes : sédation importante, dyspnée, hématurie ^ Observation des animaux ayant, reçu 20 mg/kg I.M. de produit - sédation de très courte durée. 69 13031 4 2036972 II* — Propriétés cardiovasculaires f#î Coeur isolé de lapin L' éventuelle action (3-blo quant e a été étudiée sur 4 coeurs de lapins perfusés par du liquide de Van Dyke Hastings sans 5 chlorure de baryum. Le produit injecté aux doses de ï - 1 mg : n'exerce aucun effet inotrope ou chronotrope, ne modifie pas l'action de l'isoprénaline, - 2 ùg : n'exerce aucun effet inotrope ou chronotrope et diminue de 75$ l'action inotrope positive de l'isoprénaline, 10 - 5 mg î produit un effet inotrope négatif d« 22$, ne modifie pas le rythme, bloque l'action inotrope de l'isoprénaline. 2*) Pression artérielle du rat éveillé Par voie I.M. à la dose de 15 «g/kg (jZ-jf 1/2 de la DL-50 15 ches la souris}, le produit provoque une hypotension maximum de 17 $ sur 3 animaux et aucune action sur 3 autres animaux • L'effet maximum se situe entre les 3ème et 4èmè heures. Activités du chlorhydrate de l-(a-naphtyl) 1-hydroxy. N-iaopropylacétamidine I» - Toxicité aiguS chez la souris Par voie I.V. DL-50 * 35 - 1»2 mg/kg. On observe de 1*exophtalmie, de la dyspnée et des convulsions. Par voie I.M. DL-50 «= 125 - 10 mg/kg. La mort survient en convulsions. Observation.des animaux ayant reçu 65 mg/kg I.M. de produit On n'observe aucun symptôme. 4- ' ' II» - Propriétés cardiovasculaires 30 1°) Action aur les (3-récepteùrs du coeur isolé de lapin Sur les coeurs de lapin perfusés par la solution de Van Dyke Hastings ne contenant pas de chlorure de baryum le produit à des doses de 0,01mcg à 1 mcg/ml : - provoque une action inotrope positive de 10 à 25$ pendant environ 2 mn suivie dans 3 essais sur 4 d'une action iaoteQsga négative. 20 25 35 69 13031 5 2036972 « ne modifie pas le rythme. A 10 mcg, le produit - antagonise l'action inotrope positive de la noradrénaline (0,5 mcg en injection) et de l'isoprénaline (1 mcg 5 en injection) 4 coeurs. * 2°) Action^coronarodilatatrice sur le coeur isolé Sur un coeur perfusé par une solution contenant du chlorure de baryum le produit à la dose de ï ^ 10 mcg/ml augmente le débit coronarien de 36# •exerce une action biphasique sur l'amplitude (+ 12fo suivie de - 60$). •ne modifie pas le rythme. ^ 100 mcg/ml augmente le débit coronarien de 135% Le médicament de l'exemple 2 a été utilisé avec succès chez l'homme à la dose de 0,025 g, trois fois par jour dans le traitement de l'hypertension (par voie buccale en comprimés ou en cachets)« 69 13031 6 2036972 15 REVENDICATIONS 1. La 1-naphtyl 1-hydroxy acétamidine et ses dérivés, répondant â la formule suivante : 10 C10 H? CHÔH C 5 Rl Rg ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques, formule dans laquelle C10 H7 représente un radical a-naphtyle ou p-naphtyle, R^, peuvent Ôtre identiques ou différents et représenter chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou phényle ou un groupement hydroxy» 2. La l-(p-naphtyl) 1-hydroxyacétamidine et son chlorhydrate. 3. La l-(a-naphtyl) 1-»hydroxy N-isopropylacétamidine et son chlorhydrate. 4* En tant que médicament nouveau utile notamment pour le traitement de l'hypertension artérielle, la 1-naphtyl 1-hydroxy acétamidine et ses dérivés, répondant à la formule suivante : 20 c10 H? CHOH c: JdH *N R, fc1 "2 ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques, formule dans laquelle C10H7 représente un radical a-naphtyle ou p-naphtyle, 25 S-j, R2 peuvent être identiques ou différents et représenter chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou phényle ou un groupement hydroxy« Médicament selon la revendication*4 caractérisé en ce qu8il est constitué par le chlorhydrate de 1-O-naphtyl) 1 -hydroxy-3 o a c étami dine. 6» Médicament selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'il est constitué par le chlorhydrate de l-(a-naphtyl) 1-hydroxy N-isopropylacétamidine. 7» Composition pharmaceutique comprenant comme ingrédient 35 actif un médicament selon 4 à 6 associé à un support pharmaceutique non toxique.