FR 2053011 A1 19710416 FR 7023324 A 19700624 70 2332«j 1 2053011 la découverte de composés anti—inflammatoires au cours des vingt dernières années a entraîné l'apparition d'un très grand nombre de médicaments nouveaux. Beaucoup d'entre eux étaient des stéroïdes de la série du prégnane oxygéné en 110 5 Ces médicaments, bien que très efficaces, ont l'inconvénient d'entraîner de nombreux effets secondaires. Il existe sur le marché tua besoin concernant des composés également efficaces d'une structure bien plus simple et ayant moins d'effets secondaires . 10 La présente invention concerne de nouveaux acides salicyliques substitués et des procédés pour les préparer. Plus i particulièrement, elle concerne des acides salicyliques substitués, leurs esters, amides, anhydrides et sels non toxiques phar-maceutiquement acceptables. Plus particulièrement encore, elle 15 concerne des composés ayant la formule générale suivante : C - a (I) dans laquelle R peut être un radical hydroxy, arnino, alcoxy inférieur (comme méthoxy, éthoxy, butoxy, pentoxy, etc...), alcoylamino inférieur (méthylamino, propylamino, pentylamino, etc...), di(alcoyl inférieur)amino (diméthylamino, dibutylamino, 20 propylpentylamino, etc...), di(alcoyl inférieur)amino(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur (3-hydroxypropoxy, 2-hydroxypropoxy, 4-hydroxybutoxy, etc...), polyhydroxyalcoxy inférieur (2,3-dihydroxypropoxy» 2p3,4,5p6-pentahydroxyhesyloxy, etc...), alcoxy 25 inférieur-alcoxy inférieur (éthoxyéthoxy), phénylalcoxy inférieur (benzyloxy, phénéthoxy, etc...), phénoxy, phénoxy substitué (comme alcoxy inférieur-phénoxy, halogénophénoxy, di(alcoyl inférieur)aminophénoxy, alcanoyl inférieur-aminophénoxy, carboxy-phénoxy et carbo(alcoxy inférieur)phénoxy, phénylamino (anilino), 70 23324 2 2053011 hydraziao, morpholino, F-pipéridino, pyrrolidino ou iiydroxy(alcoyl inférieur)amino ; peut être de l'hydrogène, un radical acyle (de préférence acyle inférieur comme formyle, acétyle f propionyle, butyryle t 5 etc...), alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc...), ou alcoxy-carbonyle (de préférence alcoxy inférieur-carbonyle comme raéthoxy-carbonyle, éthoxy-carbonyle, etc0.) î peut être de l'hydrogène, un halogène (comme le chlore, 10 le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore), un radical halogénoalcoyle (de préférence halogéno-alcoyle inférieur comme trifluorométhyle, etc <>..), alcoyle (de préférence alcoyle inférieur, comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc»..), cycloalcoyle (cyclopropyle, 15 cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle) ou alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy) ; X peut être de l'hydrogène, un radical alcoyle ( de préférence alcoyle inférieur, comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 20 butyle, pentyle, etc •..), hydroxy, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, acétoxy, isopropoxy ou butoxy)y acyloxy (comme benzoyloxy, acétoxy ou propionoxy), tin halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore), un radical halogénoalcoyle (de préférence 25 halogénoalcoyle inférieur comme trifluorométhyle, etc*..), nitro, amino, alcoylamino (de préférence alcoylamino inférieur comme méthylamino, propylamino, pentylami.no, etc...), di(alcoyl inférieur)ami no (diméthylamino, dibutylamino, propylpentylamino, etc...), acylamino (de préférence acylamino inférieur comme 30 formyla.mi.no, acétylamino, propionylamino-butyrylamino, etc...), mercapto, alcoylmercapto (de préférence alcoylmercapto inférieur comme méthylmercapto, éthylmereapto, etc...), alcoylsulfinyle (de préférence alcoyl inférieur-sulfinyle comme méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, butylsulfinyle, etc...), alcoylsulfonyle (de 35 préférence alcoyl inférieur-suif onyle comme méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, butylsulfonyles etc.*.), sulfonamide, sulfonyl-amido, alcoylaminoalcoyle (de préférence alcoyl inférieur-amino-alcoyle inférieur- comme méthylaminométhyle, éthylaminométhyle, 70 23324 3 2053011 etc...), hydroxyalcoyle (de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, etc...), alcoxyalcoyle (de préférence alcoxy inférieur-alcoyle inférieur comme méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, éthoxypropyle, 5 etc...), mercaptoalcoyle (de préférence mercaptoalcoyle inférieur comme mercaptométhyle, mercaptoéthyle, etc...), alcoyl-mercaptoalcoyle (de préférence alcoyl inférieur-mercaptoalcoyle inférieur comme méthylmercaptornéthyle, éthylmercaptoéthyle, éthylmercaptopropyle, etc...), cyano, carboxy, carbalcoxy (carbo-10 méthoxy, carboéthoxy, etc...), carboamyle, aryle (comme phényle, halogénophényle, tolyle, salicyle), aralcoyle comme benzyle, aryloxy ou arylalcoxy ; T est un radical méthylène, carbonyle, vinylène, éthynylène, éthylène, cyclopropyle, acétyle, imido carbonyle ou imidocar-15 bonyle substitué j avec la condition que le groupe OiLj se trouve toujours en 0 H position ortho par rapport au groupe C - R. Des composés représentatifs de la présente invention 20 sont les suivants : acide 4-(p, o- ou m-fluorobenzoyl)-salicylique acide 5-(p-, o- ou m-fluorobenzoyl)-salicylique acide 4-(p-, o- ou m-fluorophénacétyl)-salicylique acide 5-(p-» o- ou m-fluorophénacétyl)-salicylique 25 acide 5-(p-» o- ou m-phénéthyl)-salicylique acide 4-(p-, o- ou m-fluorostyryl)-salicylique acide 5-(p-8 o- ou m-fluorostyryl)-salicylique et les sels, esters, anhydrides et amides correspondants. La présente invention concerne aussi un procédé pour 30 traiter l'inflammation chez des patients (animaux ou humains) en utilisant un composé de Formule I, en particulier un composé spécialement préféré comme constituant actif. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour traiter l'inflammation en réduisant l'inflam-35 mation et en soulageant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme articulaire chronique, 1* ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. Les composés répondant à la Formule I ont aussi une 70 23324 4 2053011 activité antipyrétique, analgésique, diurétique, antifibrino-lytique et hypoglycémique et ils sont utilisés de la même manière et dans les mêmes plages de dosage que quand ils sont utilisés pour traiter l'inflammation comme étudié plus loin* 5 Le traitement de l1inflammation selon le procédé de la présente invention s'effectue en administrant aux patients par voie orale, rectale, topique ou parentérale une composition d'un composé répondant à la formule I, en particulier les composés spécialement préférés dans un véhicule non toxique 10 pharmaceutiquement acceptable. Le véhicule pharmaceutique non toxique peut être, par exemple, une matière solide ou un liquide. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc, le "stérotix", l'acide stéarique, la "terra 15 alba", le sucrose, la gélose, la pectine, le "cab-o-sil" et la gomme arabique. Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. De même, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice comme le monostéarate de glyeéryle ou le distéarate de 20 glyeéryle seuls ou avec une cire. Plusieurs formes pharmaceutiques des compositions pharmaceutiquement utiles peuvent être utilisées. Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de 25 pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques normales0 Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop ou d'une suspension liquide. Des suppositoires pour administration rectale et des gels pour adminis-30 tration orale peuvent être préparés d'une manière classique. Les composés classiques de Formule I et des compositions de la présente invention sont présents en quantité suffisante pour traiter l'inflammation, c'est-à-dire pour réduire l'inflammation. Avantageusement, la composition contiendra 35 l'ingrédient actif, c'est-à-dire les composés de Formule I, à raison de 1 à 100 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 50 mg à 7 g par patient par jour), de préférence de 2 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour 70 23324 5 2053011 (100 mg à 3 g par patient et par jour). Le procédé de traitement de la présente invention comprend l'administration à un patient (animal ou humain) d'un composé de Formule I, en particulier d'un composé spécialement 5 préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique comme ceux mentionnés à titre d'exemples ci-dessus. Les composés de Formule I et en particulier les composés spécialement préférés seront administrés à raison de 1 à 100 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 2 10 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour et spécialement à raison de 4 à 20 mg par kg de poids du corps et par jour. L'effet anti-inflammatoire le plus rapide et efficace est obtenu avec l'administration orale à une dose journalière de 4 à 20 mg environ par kg et par jour. Il y a 15 lieu de comprendre, toutefois, que bien que l'on ait indiqué ci-dessus les plages préférées de dosage, les doses pour un patient particulier quelconque dépendront de l'activité du composé particulier utilisé. Egalement, de nombreux autres facteurs qui modifient l'action des médicaments seront pris en considé-20 ration par ceux qui ont l'expérience de l'utilisation thérapeutique des agents médicinaux, en particulier ceux de Formule I, par exempleSâge, le poids du corps, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d1élimination, la combinaison avec d'autres médica-25 ments, les sensibilités de réaction et la sévérité de la maladie particulière« On peut préparer les acides benzoylsalicyliques en faisant réagir un acide benzoïque substitué ou un chlorure de benzoyle avec un phénol substitué pour produire une hydroxy-30 benzophénone. L'hydroxybenzophénone est ensuite carboxylée pour produire un acide benzoyl-salicylique. La réaction de carboxylation peut être effectuée par chauffage de 1'hydroxybenzophénone sous pression avec de l'anhydride carbonique gazeux. Le produit peut être ensuite isolé du mélange réaction-35 nel par des méthodes en elles-mêmes connues. La température à laquelle la réaction de carboxylation peut avoir lieu est comprise entre 50 et 300°C„ La réaction peut aussi avoir lieu sous la pression atmosphérique ou une pression plus élevée, 70 23324 6 2053011 de préférence toutefois à 200°0 et sous une pression d'environ 112,5 kg/cm2. On peut aussi préparer les acides benzoylsalicyliques en faisant réagir un acide benzoïque ou du chlorure de benzoyle 5 substitué avec l'anisol pour produire un benzoylanisol» le benzoylanisol peut être ensuite déméthylé pour former une hydroxy b enzophénone et carboxylé comme décrit ci-dessus pour former les acides benzoylsulfoniques de la présente invention» La benzoylation directe d'un salicylate donne aussi la portion 10 benzoylsalicylique. Le benzoylanisol peut aussi être réduit pour former un benzylanisol qui est ensuite déméthylé et carboxylé comme décrit ci-dessus pour former les acides benzylsalicyliques de la présente invention. 15 Les acides phénacétylsalicyliques peuvent être prépa rés par réaction d'un acide phénylacétique substitué avec un anisol substitué pour produire un phénacétylanisol qui est déméthylé et carboxylé comme décrit ci-dessus pour produire les acides phénacétylsalicyliques de la présente invention* 20 La transposition de Pries d'un acide o-phénacétyl- salicylique donne aussi les acides phénacétylsalicyliques* Les acides styrylsalicyliques peuvent être préparés par l'hydrogénation d'une solution aqueuse d'un acide phénacétyl-salicylique pour former un acide (cc-hydroxy-P-phénéthyl)» 25 salicylique qui est deshydraté pour former les composés acides styrylsalicyliques de la présente invention* On peut préparer les acides phénylcyclopropyl-salicy-liques de la présente invention en traitant l'acide styryl-salicylique par l8iodure de méthylène et un couple zinc-cuivre* 30 Les acides phénéthynyl-sali cyliques de la présente invention peuvent être produits par deshalogènhydratation d'un composé acide dihalogénophénéthylsalicyliaue• Les composés de la présente invention où R est un groupe tel qu'un ester soit le composé final (c'est-à-dire S = 35 alcoxy) sont préparés par une méthode quelconque d'estarification, en utilisant un agent d'estérification contenant le groupe R approprié* Par exemple, on peut faire réagir les composés acides de la présente invention avec l'alcanol inférieur 70 23324 7 2053011 approprié (de préférence le méthanol) à des températures élevées en présence d'un acide fort, comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique et les acides du même genre, pour former l'ester désiré. 5 Les composés de la présente invention dans lesquels R est un groupe tel qu'un amide soit le composé final (c'est-à-dire que R est un groupe amino) peuvent être préparés par une réaction d'amidation appropriée quelconque <> Par exemple, le composé acide (de préférence l'ester de méthyle ou d'éthyle) 10 peut être mis à réagir avec l'ammoniac, l'hydroxyde d'ammonium ou une aminé, à une température appropriée quelconque (de la température ambiante à la température de reflux)o Quand on désire le groupe amino, il est préférable qu'on conduise la réaction avec l'ammoniac dans une bombe à des températures 15 plus élevées que 100°G pour former le composé R (amino) désiré. De préférence; quand on désire un amide qui dérive d'un amino-acide, on utilise les réactions successives suivantes : on fait réagir l'acide benzoïque final avec le chlorocarbonate d'iso-butyle pour former l'anhydride mixte. Oè composé à son tour 20 est mis à réagir avec l'ester d'amino-àcide désiré et ensuite hydrolysé pour former l'amide désiréo le composé final dans lequel R^ est un radical alcoyle inférieur (de préférence méthyle) peut être préparé par une réaction d'alcoylation appropriée quelconque. Par exemple, 25 l'acide hydroxybenzoïque correspondant ou un ester ou amide de cet acide (de préférence l'ester) peut être mis à réagir avec un sulfate de di(alcoyle inférieur) (de préférence le sulfate de diméthyle) en présence d'une base (comme un carbonate de métal alcalin) à une température appropriée quelconque 30 (de la température ambiante à la température de reflux, mais de préférence à la température de reflux ou une température voisine) avec ensuite acidification du mélange réactionnel, comme à l'aide d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique ou d'un acide du même genre pour former le composé Rg désiré. 35 les sels des composés acides finals de la présente invention peuvent être préparés par l'une quelconque des méthodes de métathèse bien connues 70 23324 8 2053011 l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de "baryum et les composés du même genre. Les anhydrides de la présente invention peuvent être préparés par l'une quelconque des techniques en elles-mêmes bien connues. 5 Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1A - Préparation de la 4-£Luoro-4'-hydroxvbenzophénone. Un mélange d'acide p-fluorobenzoïque (0,01 mole), de 10 phénol (0,015 mole) et d'acide phosphorique (20 g) est chauffé à 100°C pendant 1/2 heure, on le laisse refroidir, on l'ajoute à de l'eau agitée (500 cm ) et le mélange résultant est traité par extraction au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés à l'eau, séchés, filtrés et concentrés et la matière 15 résiduelle est chromatographiée sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (5-80 fo en volume d'éther) comme éluant pour donner la 4-fluoro-4'-hydroxybenzo-phénone . Quand d'autres acides benzoïques substitués sont uti-20 lises ci-dessus, par exemple les acides o- et m-fluorobenzoïques, les acides o-, m- et p-méthylmercaptobenzoïques, les acides o-, m- et p-méthylsulf inylbenzoïques, les acides o-, m- et p-méthylsulfonylbenzoïques, les acides o-, m- et p-méthoxybenzoï-ques (anisique), les acides biphénylcarboxyliques, les acides 25 benzylbenzoïques, les acides phénoxybenzoïques, les acides benzyloxybenzoïques, les acides acétylbenzoïques et les esters de monométhyle de l'acide phtalique, on obtient les p-benzoyl-- phénols monosubstitués correspondants. Quand des acides benzoïques polysubstitués sont uti-30 lisés dans l'exemple ci-dessus, par exemple les acides diméthoxy-benzoïques, les acides diméthylbenzoïques, les acides trimé thoxybenzoïques , etc.., on obtient les p-benzoylphénois polysubstitués correspondants. Quand on utilise l'anisol à la place du phénol dans 35 les exemples ci-dessus, on obtient les p-(benzoyle substitué)-anisols correspondants. D'autres méthodes de benzoylation de Friedel-Crafts sont utilisables aussi, comme en utilisant AlGl^, ZnCl^, TiCl^, 70 23324 9 2053011 etc..., et elles peuvent être utilisées à la place de la méthode à l'acide polyphosphorique. Exemple 1B - Préparation du 4-(p~fluorobenzoyl)Hn-crésol. 5 Un mélange de chlorure de p-fluorobenzoyle (0,1 mole), de m-crésol (0,1 mole), de chlorure d'aluminium anhydre (0,2 mole) et de nitrobenzène (100 cm^) est chauffé à 60°C pendant 18 heures, le mélange est refroidi dans la glace, on ajoute de l'acide chlorhydrique 2,5 N pour décomposer le mélange de réac-10 tion, les couches sont séparées, la portion aqueuse est soumise à -une extraction soigneuse à l'éther, les couches organiques sont combinées, séchées, concentrées sous vide,.le résidu est chroma-tographié sur une colonne de gel de silice en utilisant -un système éther-éther de pétrole (0-80 # en volume d'éther) comme 15 éluant et on obtient ainsi le 4-(p-flûorobenzoyl)-m-crés ol. Quand on utilise dans l'exemple ci-dessus le chlorure de benzoyle ou les halogénures de benzoyle stables correspondant aux acides utilisés dans l'Exemple 1A, on obtient le benzoyl-crésol substitué d'une manière correspondante. 20 Quand le phénol, le m-chlorophénol, le m-fluorophénol et l'o-cyclohexylphénol sont utilisés à la place du m-crésol dans l'expérience ci-dessus, on obtient le p-(benzoyle substitué)-phénol correspondant. Quand les esters de méthyle (anisols) des phénols ci-25 dessus sont mis à réagir avec les chlorures de benzoyle ci-dessus à la température ambiante pendant 24 heures, on obtient les p-(benzoyle substitué)-anisols correspondants. Quand le 3-hydroxybenzoàte de méthyle est mis à réagir avec les halogénures de benzoyle comme ci-dessus, on obtient le 30 6-(benzoyle substitué)-3-hydroxybenzoate de méthyle correspondant. Quand l'éther monométhylique du résorcinol est mis à réagir avec les halogénures de benzoyle comme ci-dessus, on obtient le 3-méthoxy-4-(benzoyle substitué)-phénol correspondant. 35 Exemple 10 - Préparation du p-(méthoxyphénvl)-(p-méthylphényl)-méthane. A une portion d'amalgame de zinc (préparée à partir de ■2 10 g de zinc en mousse), on ajoute de l'eau (8 cm ), de l'acide 70 23324 10 2053011 chlorhydrique concentré (18 cnP)t du toluène (10 cm^) et de la 4-méthoxy-4,-méthylbenzophénone (5 g). Le mélange est chauffé au reflux pendant 24 heures, période durant laquelle trois portions de 5 cm d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutées 5 à des intervalles de 6 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'éther, les couches sont séparées, la couche organique est lavée à l'eau, séchée, concentrée sous vide pour donner du p-(méthoxyphényl)-(p-méthylphényl)-méthane brut» La purification peut être effectuée ici par chromâtographie sur colonne ou par 10 distillation, mais la matière brute, contenant comme impureté le phénol correspondant, est généralement utilisée telle quelle dans 1'étape suivante (déméthylation)0 Quand les benzoylanisols des Exemples 1A et 1B (à l'exclusion de ceux substitués par des groupes nitro et acétyle) 15 sont utilisés dans les exemples ci-dessus, on obtient le dérivé diphénylméthane correspondant. Avec les acétylbenzoylanisols, on obtient les analogues éthylés, les deux carbonyles étant réduits• Les composés ci-dessus, y compris ceux substitués par 20 les groupes nitro et acétyle, peuvent aussi être préparés par benzylation directe de l'anisol dans les conditions de l'Exemple 1B. Le chlorure de zinc dans le chloroforme peut être utilisé dans le mode opératoire ci-dessus au lieu du chlorure 25 d'aluminium dans le nitrobenzène ou le sulfure de carbone. Exemple 1D - Préparation du p-(4-fluorobenzoyl)-phénol. Un mélange de p-(4-fluorobenzoyl)-anisol (5g) et de chlorhydrate de pyridine (25 g) sous une atmosphère d'azote sec 30 est placé dans un bain d'huile réglé à 230°C, maintenu pendant dix minutes, refroidi et le mélange est traité par extraction soigneuse au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés à l'eau, séchés et chromatographiés sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (5-100 $ 35 en volume d'éther) comme éluant, pour donner le p-(4-fluoro-benz oyl)-phénol• Quand les composés méthoxylés des Exemples 1A, 1B et 10 sont déméthylés comme ci-dessus, on obtient les benzoylphénols 70 23324 11 2053011 substitués et benzylphénols substitués correspondants. Exemple 1E - Préparation de l'acide 5-(p-fluorobenzoyl)-salicylique. Un mélange intimement broyé de p-(4-fluorobenzoyl)— 5 phénol (5 g) et de carbonate de potassium anhydre (15 g) est chauffé à 200°G dans une atmosphère d'anhydride carbonique à 84-98 kg/cm pendant huit heures. Le mélange est refroidi, ajouté à de l'eau (300 cm^), agité, filtré et le filtrat est acidifié à l'acide chlorhydrique dilué, donnant l'acide 5-(p-fluorobenzoyl)-10 salicylique, point de fusion 193-194°G. Quand les phénols des Exemples 1A, 1B et 1D et la 4-hydroxy-3-méthylbenzophénone, la 2-chloro-5-hydroxybenzophénone, la 4-hydroxy-3'-trifluorométhylbenzophénone, le 2 (ou 3) méthyl-4-(phénylacétyl)-phénol et le 4-phénylacétylphénol sont carbonatés 15 comme dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides salicyliques correspondants. Les acides salicyliques substitués en 5 peuvent aussi être préparés par benzoylation et benzylation directes de l'acide salicylique correspondant par la méthode de Eriedel-Grafts 20 de l'Exemple 1B. Exemple 2k - Préparation de l'acide o-(p-fluorophénylacétyloxy)-benzoïque. Un mélange d'acide salicylique (0,145 mole), de pyridine (30 cm) et d'éther (100 em~) est refroidi dans un 25 bain de glace et on ajoute goutte à goutte du chlorure de p-fluorophénylacétyle (0,15 mole). Après avoir agité le mélange résultant à la température ambiante pendant trois heures, on le verse sur un mélange de glace (200 g) et d'acide chlorhydrique concentré (30 cm^), on le soumet à une extraction à l'éther (un 30 léger chauffage est nécessaire), la couche éthérée est soumise à une extraction par une solution de bicarbonate de sodium, la couche aqueuse est filtrée, acidifiée à l'acide acétique et on recueille le produit, l'acide o-(p-fluorophénylacétyloxy)-benzoïque. 35 Quand d'autres chlorures de phénacétyle sont utilisés ci-dessus, comme les isomères ortho et méta, le chlorure de phénacétyle lui-même et les chlorures de méthyl-, méthoxy-, chloro-, etc..., phénacétyle, on obtient les acides phénacétoxy- 70 23324 12 2053011 benzoïques correspondants. Exemple 2B - Préparation de lfacide (5-/~p-fluorophénacétyl 7-salioylique). A une suspension d'acide o-(p-fluorophénacétoxy)- 7 5 benzoïque (0,04 mole) dans du nitrobenzène froid (50 cm ), on ajoute du chlorure d'aluminium anhydre (10,6 g, 0,08 mole) par portions. On agite le mélange résultant pendant toute une nuit à la température ambiante, on le verse sur un mélange de glace ■Z (100 g) et d'acide chlorhydrique concentré (50 cm ) et le 10 système est traité par extraction à l'éther. la couche organique est soumise à une extraction par une solution diluée d'hydroxyde de sodium, la couche aqueuse est filtrée et acidifiée et on recueille l'acide 5-(p-fluorophénacétyl)-salicylique. Quand les autres acides phénacétoxybenzoïques de 15 l'exemple 2A sont utilisés ci-dessus, on obtient les acides 5-(phénacétyle substitué)-salicyliques correspondants. Ces acides salicyliques sont obtenus aussi par phényl-acétylation de phénols (ou d'anisols) avec ensuite carbonata-tion (comme dans l'exemple 1)0 20 Si on utilise des anisols à la place de phénols, l'étape de déméthylation (Exemple 1D) est incluse» Exemple 3 - Préparation d'acides 5-(S-phéné thyle substitué)-salicyliques» Quand les phénacétylanisols substitués de"l'Exemple 2B 25 sont réduits pour donner les composés p-phénéthyle par la méthode de l'Exemple 10 et que ces composés sont déméthylés et carbonates comme dans les Exemples 1D et 1E, on obtient les acides 5-(|3-phénéthyle substitué)-salicyliques correspondants. Ces composés sont préparés aussi par hydrogénation 30 catalytique à l'oxyde de platine des acides 5-(styryle substitué)-salicyliques préparés dans l'Exemple 4 suivant. Exemple 4 - Préparation de l'acide 5-(K-hydroxv-B-phénéthyl)-salicylique. A une solution glacée d'acide 5-phénacétylsalicylique 35 (2,5 g) dans un mélange d'eau (50 cm^) et d'une solution 12 N d'hydroxyde de sodium (2 cm^), on ajoute du borohydrure de sodium (1,0 g) en quatre portions égales en 0,5 heure, on agite le mélange à 2-7°C pendant deux heures, puis à la température 70 23324 13 2053011 ambiante pendant toute une nuit. Le mélange est acidifié à l'acide chlorhydrique dilué, traité par extraction à l'éther, la couche éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous vide et le résidu est trituré avec de 5 l'hexane pour donner l'acide 5-(oc-hydroxy-j3-phénéthyl)-salicylique» L'acide 5-(a-hydroxy-|3-phénéthyl)-salicylique est ensuite chauffé au reflux avec 50 cm de benzène, refroidi, filtré, la matière solide recueillie est dissoute dans l'éther, 10 on ajoute du benzène, on chasse l'éther par ébullition jusqu'à ce qu'une cristallisation commence, on refroidit le mélange et on le filtre pour obtenir l'acide 5-styryl-salicylique. Quand les autres acides phénacétylsalicyliques de l'Exemple 2B sont traités comme ci-dessus, on obtient les acides 15 a-hydroxy-|3-phénéthylsali cyliques et styrylsalicyliques substitués correspondants. Exemple 5 - Préparation de l'acide 2-acétoxy-5-(p-fluorobenzoyl)-benzoïque. A un mélange d'acide 5-(p-fluorobenzoyl)-salicylique 20 (0,04 mole) dans la pyridine (15 cm ), on ajoute de l'anhydride 7 acétique (28 cm) et le mélange résultant est chauffé au bain-marie bouillant pendant 1,5 heure, à l'abri de l'humidité. Après 7 refroidissement, on ajoute le mélange à de l'eau (500 cm ) en agitant, le système aqueux est soumis à une extraction soigneuse 25 au chloroforme, les extraits chloroformiques sont lavés à l'acide chlorhydrique 1 H, à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés pour donner l'acide 2-acétoxy-5~(p-fluorobenzoyl)-benzoïque. Quand l'anhydride propionique ou butyrique est utilisé 30 à la place de l'anhydride acétique dans la réaction ci-dessus, on obtient le composé propionoxy ou butyroxy correspondant. Quand les acides salicyliques des Exemples 1E, 3 et 4 sont mis à réagir comme ci-dessus, on obtient les acides 2-acyloxy-benzoxques correspondants. (Dans le cas des acides 35 phénacétylsalicyliques, il se forme aussi l'énol-acétate. Il est nécessaire alors qu'on limite la quantité d'anhydride, à moins qu'on nè désire l'énol-acétate). 70 23324 4 2053011 Exemple 6 - Préparation du 2-acétoxy-5-(p-fluorobenzoyl)-benzoate de méthyle» Quand on fait réagir ensemble l'acide 2-acétoxy-5-(p-fluorobenzoyl)-benzoïque et le diazométhane (éthéré) à la tem-5 pérattire ambiante ou au-dessous, on obtient le 2-acétoxy-5-(p-fluorobenzoyl)-benzoate de méthyle. Quand les autres acétates de 1* exemple 5 sont utilisés dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient les 2-acétoxy-benzoates de méthyle correspondants. 10 D'autres composés diazoïques peuvent être utilisés, comme par exemple le diazométhane, pour donner les esters correspondants . Exemple 7 - Préparation du 5-(p-fluorobenzoyl)-salicylate de méthyle. Un mélange d'acide 5-(p-fluorobenzoyl)-salicylique (0,03 mole) et de méthanol anhydre (100 cm^) contenant de l'acide chlorhydrique anhydre (ou 1 cm^ d'acide sulfurique concentré) est chauffé pendant toute une nuit, le solvant est éliminé sous vide, le résidu est partagé entre le chloroforme et l'eau, la couche chloroformique est lavée à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium, séchée, filtrée et concentrée sous vide pour donner le 5-(p-fluorobenzoyl)-salicylate de méthyle. Quand on utilise l'éthanol à la place du méthanol, on obtient l'ester d'éthyle correspondant. Quand les acides salicyliques des Exemples 1E, 2, 3 et 4 sont utilisés ci-dessus, on obtient les esters correspondants. le diazométhane peut être utilisé aussi pour préparer les esters et dans certains cas on préfère cette méthode à la méthode alcool-acide. Exemple 8 - Préparation du 5-(p-aminobenzoyl)-4-méthylsalicylate de méthyle. Un mélange de 4-méthyl-5-(p-nitrobenzoyl)-salicylate de méthyle (0,01 mole) dans un mélange méthanol-dioxanne (1:1) (200 cm ) est mis à réagir avec l'hydrogène à la température o 35 ambiante, sous une pression de 2,8 kg/cm , en présence d'un catalyseur à 10 "fo de palladium sur charbon (0,3 g) et on arrête la réaction quand trois équivalents d'hydrogène ont été absorbés,, Le mélange est filtré, le gâteau est bien lavé au méthanol, le 15 20 25 30 70 23324 15 2053011 filtrat est concentré sous vide, le résidu est chromâtographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-50 % en volume de méthanol) comme éluant pour donner le 5-(p-aminobenzoyl)-4-méthylsalicylate de méthyle. 5 Quand les isomères o- ou m-nitro sont utilisés dans la réaction ci-dessus, on obtient le composé aminé correspondant. Exemple 9 - Préparation du 5-(m-hydroxybenzovl)-salicylate de méthyle. Quand on fait réagir le 5-(m-méthoxybenzoyl)-salicylate 10 de méthyle avec le chlorhydrate de pyridine par le mode opératoire de l'exemple 4, on obtient le 5-(m-hydroxybenzoyl)-salicylate de méthyle• Quand on fait réagir d'une manière similaire les o-, m-ou p-méthylthiobenzoyl-salicylates correspondants, on obtient les 15 5-(o-, m- ou p-mercaptobenzoyl)-salicylates de méthyle et quand les 3- et 4-méthoxybenzoyl- et méthylthiobenzoyl-salicylates sont utilisés ci-dessus, on obtient les phénols et thiophénols correspondants. Exemple 10 - 20 Préparation de l'acide 5-(p-acétamidobenzoyl)-2-acétoxy-4-méthylbenzoïque. Quand on fait réagir l'acide 5-(p-aminobenzoyl)-4-méthyl-salicylique avec l'anhydride acétique comme dans l'exemple 5, on obtient 1'acide 5-(p-acétamidobenzoyl)-2-acétoxy-4-méthylbenzoïque. 25 Quand les acides mercapto- et hydroxy-benzoyl salicy liques de l'exemple 9 sont utilisés ci-dessus, on obtient les composés acéto-thiol et acétoxybenzoyle correspondants. Exemple 11 - Préparation du 5-(p-c.vanobenzoyl)-salicylate de méthyle. 30 Un mélange de 5-(p-chlorobenzoyl)-salicylate de méthyle (0,02 mole), de cyanure cuivreux (0,03 mole) et de N-méthylpyrro- *2 lidone (25 cnr est désaéré, recouvert d'une atmosphère d'azote, chauffé à 180°0, maintenu à cette température pendant 3 heures, après quoi on le laisse refroidir, on le partage entre le chloro-35 forme et de l'acide chlorhydrique à 7 fo contenant du chlorure ferrique (0,03 mole), la couche organique est séparée, séchée, concentrée et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole comme 70 23324 16 2053011 éluant (5-90 $ en volume d'éther) pour donner le 5-(p-cyano-benzoyl)-salicylate de méthyle. Exemple 12 - Préparation de l'acide 5-(p-carbamylbenzoyl)-salicylique. '*C 5 A de l'acide sulfurique concentré (5 cm) à 3-5°C, en agitant, on ajoute de l'acide 5-(p-cyanobenzoyl)-salicylique (0,01 mole) et le mélange est agité pendant 5 heures, ajouté à de l'eau glacée (100 cm) et on recueille l'acide 5-(p-carbamylbenzoyl) -salicylique. 10 Exemple 13 - Préparation de l'acide 5-(p-carboxvbenzoyl)-salicylique. Un mélange d'acide 5-(p-carbométhoxybenzoyl)-salicylique (0,01 mole), d'eau (100 cm ) et d'hydroxyde de sodium (0,1 mole) est agité et chauffé doucement pour dissolution, conservé pendant 15 1 heure, filtré et le filtrat est ajouté à de l'acide chlorhydrique 2,5 N (100 cm^) tandis qu'on agite, et on recueille l'acide 5-(p-carboxybenzoyl)-salicylique. Exemple 14 - Préparation du 1-(4-acétoxy-3-carbométhoxy)-phényl-1 -phényléthylène 20 A du 2-acétoxy-5-benzoylbenzoate de méthyle (0,01 mole) dans de l'éther anhydre, glacé, on ajoute une suspension de tri-phénylphosphine méthylène (0,01 mole) dans de l'éther anhydre 7 (100 cm ) en 2 heures et on agite le mélange résultant pendant 3 jours. On filtre le mélange, le gâteau de filtration est bien 25 lavé à l'éther, les solutions éthérées combinées sont lavées à l'eau, séchées, concentrées sous vide et la matière résiduelle est chromatographiée sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-60 °/o en volume d'éther) comme éluant pour donner le 1—(4-acétoxy-3-carbométhoxy—phényl)-1— 30 phényl-éthylène. Quand les fluoro-, chloro-, méthoxy-» méthyl-, trifluoro-, méthyl-, etc..., benzoylbenzoates des exemples 1 et 2 sont utilisés ci-dessus, on obtient les diphényléthylènes substitués d'une manière correspondante. 35 Exemple 15 - Préparation du 1- 4-(acétoxy-3-carbométhoxyphényl)-2-phényl— cyclopropane. Un mélange de couple zinc-cuivre (0,035 mole), d'iode (0,002 mole), d'iodure de méthylène (0,03 mole), de 2-acétoxy- 70 23324 17 2053011 5-styrylbenzoate de méthyle (0,005 mole) et d'éther anhydre (20 cm^) est agité au reflux pendant 48 heures» le mélange de réaction refroidi est filtré, le gâteau est "bien lavé à l'éther, le filtrat et les liquides de lavage combinés sont lavés à l'aide 5 d'acide chlorhydrique & 5 f°t d'une solution à 5 i° de sulfite de sodium, à l'eau, puis séchés, filtrés, l'éther est éliminé sous vide et la matière résiduelle est chromatographiée sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-70 °/o en volume d'éther) comme éluant pour donner le 1-(4-10 acétoxy-3-carbométhoxyphényl)-2-phénylcyclopropane. Quand le diphényléthylène dissymétrique de l'exemple 14 est.utilisé ci-dessus, on obtient le 1-(4-acétoxy-3-carbométhoxy-phényl)-1-phénylcyclopropane. Exemple 16 - 15 Préparation de l'acide 5-benzoyl-4-trifluorométhylsalicylique. Dans un récipient de secoueuse revêtu intérieurement d'acier inoxydable, on introduit de l'acide 5-acétoxy-2-benzoyl-benzoïque (0,02 mole) sous une atmosphère d'azote sec, le système est refroidi à des températures de carboglace et on condense du 20 tétrafluorure de soufre (0,1 mole) dans le récipient, le mélange est ensuite chauffé à 100°0 pendant 8 heures, refroidi, on laisse partir les gaz, la matière résiduelle est reprise dans l'éther, filtrée et concentrée, la ohromatographie du résidu sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther 25 de pétrole (0-70 % en volume d'éther) comme éluant donne la 4-acétoxy-trifluorométhylbenzophénone. Une hydrolyse douce de cet ester (chauffage au reflux de bicarbonate de sodium dans du méthanol aqueux) donne le phénol correspondant, qui est carbonaté par la méthode de l'Exemple 1E 30 pour donner l'acide 5-benzoyl-4-trifluorométbylsalicylique. Exemple 17 - Préparation de l'acide 5-(p-fluorobenzoyl)-o-anisique. A un mélange d'acide 5-(p-fluorobenzoyl)-salicylique (0,01 mole), d'hydroxyde de sodium (0,1 mole) et dleau (50 cm ) • à 35 85°C, on ajoute du sulfate de diméthyle (0,08 mole) en 10 minutes et le mélange résultant est chauffé pendant 10 heures, le mélange est acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, la matière solide est recueillie, le filtrat est traité par extraction au 70 23324 18 2053011 chloroforme, les extraits chloroformiques sont ajoutés à la matière solide et le chloroforme est éliminé sous vide, l'acide "brut est ensuite purifié par recristallisation ou chromatographie de son ester de méthyle (préparé avec le diazométhane), avec ensuite 5 régénération de l'acide 5-(p-fluorobenzoyl)-o-anisique pur0 Cet acide peut aussi être préparé par p-fluorobenzoyla-tion directe de l'acide o-anisique en utilisant les modes opératoires des Exemples 1B et 1C. Exemple 18 - 10 Préparation du 2-carboxy-4-(p-fluorobenzoyl)-phényl-carbonate de méthyle. A un mélange d'acide 5-(p-fluorobenzoyl)-salicylique (0,01 mole), de diméthylaniline (0,02 mole) et de benzène (30 cm ), on ajoute du chloroformiate de méthyle (0,011 mole) en une heure 15 en agitant constamment et en refroidissanto Quand l'odeur du chlorocarbonate est à peu près absence, on ajoute de l'acide chlorhydrique (1 H, 100 cm^) et on filtre le mélange. La couche benzénique est séparée, séchée, filtrée et le solvant est éliminé sous vide pour donner le 2-carboxy-4-(p-fluorobenzoyl)-phényl 20 carbonate de méthyle. Exemple 19 - Préparation du 2-acétoxy-5-(p-bromométhylbenzoyl)-benzoate de méthyle. Un mélange de 2-acétoxy-5-(p-méthylbenzoyl)-benzoate de 25 méthyle (0,05 mole), de If-bromosuccinimide (0,05 mole) (purifié juste avant emploi par mise sous vide à 0,5 mm sur ^2^5^ » tétrachlorure de carbone (500 cm^) et de peroxyde de dibenzoyle (0,002 mole) est chauffé doucement au reflux pendant 3 heures, refroidi, le succinimide est éliminé par filtration et le solvant est élimi-30 né sous vide pour donner le 2-acétoxy-5-(p-bromoéthylbenzoyl)-benzoate de méthyle utilisé dans les trois exemples suivants. Exemple 20 - Préparation du 5-(p-hydroxyméthylbenzoyl)-salicylate de méthyle. Un mélange de 2-acétoxy-5-(p-bromométhylbenzoyl)-benzoate 35 de méthyle (0,01 mole), d'acétate d'argent (0,01 mole) et d'acide 7 acétique (30 cm ) est chauffé doucement pendant 3 heures, refroidi, filtré et le filtrat est concentré sous vide pour donner le 2-acétoxy-5-(p-acétoxyméthylbenzoyl)-benzoate de méthyle brut. On 70 23324 19 2053011 ajoute du méthanol anhydre (50 cm^) et de l'acide p-toluènesuifo-nique (0,3 g), le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures, concentré sous vide, distribué entre l'eau et le chloroforme, la couche chloroformique est séchée, concentrée sous vide et la 5 matière résiduelle est chromatographiée sur une colonne de gel de silice, en utilisant tua système éther-éther de pétrole (5-90 io en volume d'éther) comme éluant pour donner le 5-(p-hydroxyméthylbenzoyl)-sali cylate de méthyle. Quand on utilise le thiolacétate de potassium à la place 10 de l'acétate d'argent dans la réaction ci-dessus, on obtient le 5-(p-mercapto-méthylbenzoyl)-salicylate de méthyle. Exemple 21 - Préparation du 5-(p-méthoxvméthylbenzoyl)-salicylate de méthyle„ On ajoute du 2-acéto3y-5-(p-bromométhylbenzoyl)-benzoate 15 de méthyle (0,01 mole) à une solution agitée de méthylate de sodium (0,02 mole) dans du méthanol anhydre, le mélange est chauffé doucement pendant 2 heures, refroidi, on ajoute une trace d'acide chlorhydrique dilué pour neutraliser le mélange, les solvants sont éliminés sous vide et le résidu est chromatographié 20 sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-60 $ en volume d'éther) comme éluant pour donner le 5-(p-méthoxyméthylbenzoyl)-salicylate de méthyle. Quand le méthylmercaptide de potassium est utilisé à la place du méthylate de sodium, on obtient le 5-(p-méthylthio-25 méthylbenzoyl)-salicylate de méthyle0 Exemple 22 - Préparation de l'acide 5-(p-diméthylaminométhylbenzoyl)-salicylique. Quand la 4-hydroxy-4'-méthylbenzophénone est acétylée 30 selon le mode opératoire de l'exemple 5 et que le composé acétoxy résultant est traité par le IT-bromosuccinimide comme dans l'exemple 19» on obtient la 4-acétoxy-4'-bromométhylbenzophénone. Un mélange du composé bromométhyle ci-dessus (0,02 mole) et de diméthylamine méthanolique est chauffé pendant plusieurs 35 heures, les solvants sont éliminés sous vide, le résidu est repris dans de l'acide chlorhydrique 2,5 H, filtré, alcalinisé et on recueille la 4-diméthylaminométhyl-4'-hydroxybenzophénone résultante . 70 23324 20 2053011 la carbonatation de ce phénol selon le mode opératoire de l'Exemple 5 donne l'acide 5-(p-dimé thylaminomé thylbenzoyl ) -salicylique» Quand l'hydroxyde d'ammonium aqueux est utilisé à la 5 place de la diméthylamine méthanolique dans la séquence ci-dessus, on obtient l'acide 5-(p-aminométhylbenzoyl)-salicylique0 Exemple 23 - Préparation du 5-(p-diméthylamxnobenzoyl)-salicylate de méthyle. Un mélange de 5—(p-aminobenzoyl)-salicylate de méthyle 10 (0,01 mole) et de sulfate de diméthyle (0,02 mole) est chauffé à 120°C pendant 4 heures, sous une atmosphère d'azote, le mélange est partagé entre le chloroforme et une solution diluée de bicarbonate de sodium, la couche chloroformique est séchée, filtrée et concentrée sous vide, la matière résiduelle est chromatographiée 15 sur une colonne de gel de silice en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-50 $ en volume) comme éluant pour donner le 5-(p-diméthy1aminobenzoyl)-salicylate de méthyle. Exemple 24 - Préparation du 3-carboxy-4-hydroxydiphénylacétylène. 20 A du 2-acétoxy—5-styrylbenzoate de méthyle (0,02 mole) dans de l'éther anhydre (100 cm ) (en agitant, sous atmosphère d'azote sec), on ajoute goutte à goutte du brome (0,02 mole) en 1/2 heure, on agite le mélange réactionnel pendant encore -une heure et on chasse le solvant sous vide, en déplaçant les traces 25 d'acide bromhydrique par des éliminations répétées du solvant. le dibromure brut est ensuite ajouté à un mélange refroidi d'hydroxyde de potassium (0,1 mole) dans l'éthanol absolu * (50 cm ) (chauffé initialement pour dissolution) en 1/2 heure, chauffé au reflux pendant 24 heures, le mélange est ajouté à de •X 30 l'eau (200 cm ), filtré et le mélange aqueux est acidifié avec précaution à l'acide chlorhydrique et on recueille le 3-carboxy-4-hydroxydiphénylacétylène. Exemple 25 - Préparation du 5-(p-fluoro-3-phénéthvl)-salicylamida. 35 Un mélange de 5- (p-fluoro-fâ-phénéthyl) -salicylate de méthyle et d'hydroxyde d'ammonium concentré (excès quintuple) est chauffé à 100°C dans un tube scellé pendant six heures. Après 70 23324 21 2053011 refroidissement, on ajoute de l'eau et on recueille le 5-(p-fluoro-j3~phénéthyl) -salicylamide . Quand la monoéthanolamine, la diméthylamine, l'éthyl-amine, la diéthylamine, la morpholine, la pipéridine, etc.0., 5 sont utilisées à la place de l'hydroxyde d'ammonium, on obtient les amides substitués correspondants. Exemple 26 - Préparation du 5-(P-fluorobenzoyl)-salicylate de N.N-diéthyl-aminoéthyle. 10 A un mélange d'acide 5-(p-fluorobenzoyl)-salicylique (0,01 mole) et de U,ÏT-diéthyléthanolamine (0,01 mole) dans le tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute une solution de N,N-dicyclo-hexylcarbodiimide (0,01 mole) dans un minimum du même solvant. Le mélange est mis dans un récipient bien bouché, on le secoue 15 bien et il est abandonné à lui-même toute une nuit. La dicyclo-hexylurée précipitée est séparée par filtration, le filtrat est concentré sous vide, le résidu est partagé entre l'éther et l'acide chlorhydrique 1 N, les couches sont séparées, la couche aqueuse est lavée une fois à l'éther et alcalinisée à l'aide 20 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. L'extraction au chloroforme, suivie de l'élimination du chloroforme sous vide (pompe à vide poussé pour élimination des traces de 1'aminé de départ) donne le 5-(p-fluorobenzoyl)-salicylate de U,N-diéthyl-aminoéthyle. 25 Exemple 27 - Préparation du 5-(p-fluorobenzoyl)-salicylate de sodium,, Des solutions d'acide 5-(p-fluorobenzoyl)-salicylique (0,001 mole) dans le méthanol et d'hydroxyde de sodium (0,001 mole) dans l'eau sont mélangées, chauffées pour dissolution, filtrées 30 et le filtrat est concentré sous vide pour laisser le 5-(p-fluorobenzoyl)-salicylate de sodium. Quand on utilise l'hydroxyde de potassium à la place de l'hydroxyde de sodium dans l'exemple ci-dessus, on obtient le sel potassique correspondant. 35 Quand on utilise deux équivalents des bases ci-dessus, on obtient les sels disodique et dipotassique. 70 2332k 2053011 Exemple 28 - Préparation du sel de diéthylaminoéthanol de l'acide 5-(p-fluorobenzoyl)-salicyligue. De la N,N-diéthanolamine (0,001 mole) dans l'éther 5 (5 cm^) est ajoutée à une solution agitée d'acide 5-(p-fluoro-benzoyl)-salicylique (0,001 mole) dans un mélange chloroforme-méthanol, on agite le mélange résultant pendant une heure, et on recueille le sel ou on élimine le solvant sous vide pour obtenir le sel de diéthylaminoéthanol de l'acide 5-(p-fluorobenzoyl)-10 sali cylique• Quand la pipéridine, la morpholine, la triéthylamine, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la tributylamine ou d'autres aminés organiques sont utilisées à la place de la diéthyléthanolamine dans l'exemple ci-dessus, on obtient le sel 1 5 correspondant. Exemple 29 - Préparation de la M"-(4-acétoxv-5-carbométhoxybenzhydrvlidène)-p-fluoroaniline. De l'éthérat de trifluorure de bore (1,5 cm ) est ajouté 20 à une solution de 2-acétoxy-5-benzoylbenzoate de méthyle (0,05 mole) et de p-fluoroaniline fraîchement distillée (0,08 mole) dans le chloroforme (20 cm^) à la température ambiante et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant un laps de temps prolongé. On ajoute du chloroforme supplémentaire 25 et une petite quantité de méthanol suivant le besoin. Le mélange est filtré, le gâteau est lavé au chloroforme frais, le produit filtré et concentré est séché pour donner la N-(4-acétoxy-3-carbométhoxybenzhydrylidène)-p-fluoroaniline. 70 23324 23 2053011 REVENDICATIONS 1 - Un composé de formule : *3 dans laquelle R est un radical hydroxy, amino, alcoxy inférieur, alcoylamino inférieur, di(alcoyl inférieur)amino, di-(alcoyl inférieur)amino(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)-5 aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxy-alcoxy inférieur, alcoxy inférieur-alcoxy inférieur, phényl-alcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, (alcanoyle inférieur) aminoalcoxy inférieur, hydrazino, morpholino, N-pipéridino, pyrrolidino ou hydroxy(alcoyle inférieur)amino, 10 est l'hydrogène ou un radical acyle, alcoyle inférieur ou alcoxycarbonyle, Rj est de l'hydrogène, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur, alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou alcoxy et 15 X est un radical alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, un halogène, un radical halogénoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur) sulfi-nyle, (alcoyl inférieur)suifonyle, sulfonamido, sulfinylamido, 20 aminoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxyalcoyle inférieur, mercaptoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)mercaptoalcoyle inférieur, cyano, carboxy, carboalcoxy, carbamoyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou aralcoxy et 25 Y est un radical méthylène, carbonyle, vinylidène, éthylène, éthynylène ou imidocarbonyle, avec la condition que le groupe QE^ se trouve toujours en 0 II position ortho par rapport au groupe C - R et que X n'est pas 30 un halogène quand ï est le radical méthylène. 70 23324 24 2053011 2 - Un composé de formule : 0 II C - R «s dans laquelle R est un groupe hydroxy ou amino inférieur, Rg est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un 5 halogène, X est de l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, un halogène, un radical halogénoalcoyle inférieur ou di-(alcoyl inférieur)-amino et Y est un radical méthylène, carbonyle, vinylène, éthylène et 10 éthynylène ; et les sels d'addition phaimaceutiquement acceptables de ce composé, avec la condition que le groupe OR2 se trouve toujours en posi- 0 11 15 tion ortho par rapport au groupe C - R et que X n'est pas un halogène quand T est le radical méthylène. 3 - L'acide 4-(p-fluorobenzoyl)-salicylique. 4 - L*acide 5-(p-fluorobenzoyl)-salicylique. 5 - L'acide 4-(p-fluorophénacétyl)-salicylique. 20 6 - L'acide 5-(p-fiuorophénacétyl)-salicylique. 7 - L'acide 5-(p-|3-phénéthyl)-salicylique. 8 - L'acide 5-(p-fluorostyryl)-salicylique. 9 - Un procédé pour la préparation de composés de formule s 70 23324 25 2053011 COOH Z(1-p; / ^ Y a OH *3 10 15 dans laquelle X est un radical alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, un halogène, un radical halogénoalcoyle inférieur, nitro, amino, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, (alcoyl infé-rieur)mercapto, (alcoyl inférieur)sulfinyle, (alcoyl inférieur)-sulfonyle, sulfonamido, sulfinylamido, aminoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxyalcoyle inférieur, mercaptoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)mercaptoalcoyle inférieur, cyano, carboxy, car-boalcoxy, carbamoyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou aralcoxy, Y est un radical méthylène, carbonyle, vinylène, éthylène, éthynylène ou imidocarbonyle et est de l'hydrogène, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur, alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou alcoxy, avec la condition que le groupe hydroxy se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe carboxy, procédé selon lequel on fait réagir un composé de formule : dans laquelle X, Y et sont tels que définis ci-dessus avec l'anhydride carbonique à des températures et pressions élevées. 10 - A titre de médicament nouveau, convenant au traitement de l'inflammation, un composé de formule : (1-5) ®3 70 23324 26 2053011 (1-5) 0E2 h dans laquelle R est un groupe hydroxy, amino, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)-aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxy-5 alcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)alcoxy inférieur, phényl-alcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, (alcanoyl inférieur) aminoalcoxy inférieur, hydrazino, morpholino, pipéridino, pyrrolidino ou hydroxy(alcoyl inférieur)amino, R^ est de l'hydrogène ou ion radical acyle, alcoyle inférieur 10 ou alcoxycarbonyle, R^ est de l'hydrogène, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur, alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou alcoxy, X est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, un halogène, un radical halogéno-15 alcoyle inférieur, nitro, amino, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, (alcoyl infé-rieur)mercapto, (alcoyl inférieur)suifinyle, (alcoyl inférieur) -suifonyle , sulfonamido, suifinylamido, aminoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur) aminoalcoyle inférieur, hydroxy alcoyle inférieur, 20 alcoxyalcoyle inférieur, mercaptoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)mercaptoalcoyle inférieur, cyano, carboxy, carboalcoxy, carbamoyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou aralcoxy et T est un radical méthylène, carbonyle, vinylène, éthylène, éthynylène ou imidocarbonyle, 25 avec la condition que le groupe ORg se trouve toujours en posi- 0 II tion ortho par rapport au groupe C - R et que X n'est pas un halogène quand X est le radical méthylène. 11 - A titre de médicament nouveau, convenant au traitement de l'inflammation, un composé de formule : 7U 23324 27 2053011 20 dans laquelle X est de l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur ou di-felcoyle inférieur)amino, Y est un radical méthylène, carbonyle, vinylène, éthylène ou 5 éthynylène, H est un groupe hydroxy ou amino, est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R^ est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un halogène, ou d'un sel d'addition pharmaceutiquement non toxique d'un tel 10 composé, avec la condition que le groupe OR2 se trouve toujours 0 II en position ortho par rapport au groupe C - R et que X n'est pas un halogène quand Y est le radical méthylène. 12 - Une composition pharmaceutique comprenant au moins 15 un composé choisi parmi ceux de formule : dans laquelle R est un radical hydroxy, amino, alcoxy inférieur, 25 (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, di(alcoyl inférieur)amino(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)alcoxy inférieur, phénylalcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, (alcanoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, 70 23324 28 2053011 hydrazino, morphol1.no, pipéridino, pyrrolidino ou hydroxy(alcoyl inférieur) amino, Rg est de l'hydrogène ou un radical acyle, alcoyle inférieur ou aie oxycarbonyle, 5 est de l'hydrogène, Tin halogène ou un radical halogéno alcoyle inférieur, alcoyle inférieur, cycloalcoyle Inférieur ou alcoxy, X est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, un halogène, un radical halogénoalcoyle inférieur, nitro, amino, alcoylamino inférieur, di(alcoyl 10 inférieur)ami no, acylamino, mercapto, (alcoyl inférieur)- mercapto, (alcoyl inférieur)suifinyle, (alcoyl inférieur)suifonyle, suifonamido, sulfinylamido, aminoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxyalcoyle inférieur, mercaptoalcoyle inférieur, (alcoyl 15 inférieur)mercaptoalcoyle inférieur,.cyano, carboxy, carboalcoxy, carbamoyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou aralcoxy et Y est un radical méthylène, carbonyle, vinylène, éthylène, éthynylène ou imidocarbonyle, avec la condition que le groupe 0R~ se trouve toujours en position 20 0 II ortho par rapport au groupe G - R et que X n'est pas un halogène quand Y est le radical méthylène; comme ingrédient actif avec en même temps un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 13 - Une composition pharmaceutique comprenant au moins 25 un composé choisi parmi ceux de formule : dans laquelle X est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur ou di-(alcoyl inférieur)amino, Y est un radical méthylène, carbonyle, vinylène, éthylène ou éthynylène, 70 23324 29 2053011 R est un groupe hydroxy ou amino, Rg est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R^ est de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, et les sels d'addition d'acides pharmaeeutiquement non toxiques 5 de ces composés, avec la condition que le groupe ORg se trouve 0 M toujours en position ortho par rapport au groupe C - R et que X n'est pas un halogène quand X est le radical méthylène; comme ingrédient actif avec en même temps un véhicule pharmaeeutiquement 10 acceptable. 14 - Un composé de formule : 000H X ^ (1-2) dans laquelle X est de l'hydrogène ou un halogène et Y est un radical méthylène, carbonyle, vinylène, éthylène ou éthynylène ; avec la condition que le groupe hydroxy se trouve toujours en 15 position ortho par rapport au groupe carboxy. 15 - Un procédé de préparation d'un composé de formule : COOH dans laquelle X est l'hydrogène ou un halogène et Y est un radical méthylène, carbonyle, vinylène, éthylène ou éthynylène, avec la condition que le groupe hydroxy se trouve toujours en 20 position ortho par rapport au groupe carboxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : 70 23324 30 2053011 OH avec l'anhydride carbonique à des températures et pressions élevées »