FR 2028047 A1 19701009 FR 6900630 A 19690116 00630 1 2028047 10 15 20 25 L'invention a pour objet de nouvelles cétones dérivées de 1'(hydroxy—2 éthyl)—1 pipérazine et répondant à la r formule générale F Jpïy co - cnH2n - i/ «=. ch2 - ch2 » oh (i) dans laquelle n représente un nombre entier petit, en parti» culier 2 ou 3, ainsi que les sels d'addition de ces composés aux acides pharmaceutiquement acceptables, tels que les acides chlorhydrique, maléique, succinique, tartrique, citrique, lactique, etc.».. L'invention concerne aussi des procédés de préparation servant à l'obtention de ces produits. Les nouvelles cétones sont utilisables comme médi~ caments, notamment neuroleptiques et/ou analgésiques, ainsi que le démontrent les expériences pharmacologiques qui seront décrites par la suite. Elles peuvent aussi servir de matières premières pour la synthèse d'autres composés. Les nouvelles cétones peuvent être préparées par réaction de 1'(hydroxy-2 éthyl)-1 pipérazine H - - CH2 - CH2 - OH ave® une (halogéoo^alcoyl) (fluoro-4 phényl) cétone répondant à la formule X - CnH2n - CO dans laquelle X représente un halogène et n a la signification indiquée plus haut. 50 Les exemples non limitatifs qui vont suivre permettront de comprendre aisément la façon dont la préparation peut être réalisée. EXEMPLE 1 : Fluor0-4-' C (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino-1 1—3 psopiophéno&e 35 (n° de code î 86-13 R & C) La (chloro-2 éthyl) (fluoro-4 phényl) cétone intermédiaire a été préparée selon Allen, Cressman et Bail (Canad. J. Ees. 1933, 8, 440). Elle fond à 50°. Pour obtenir le produit désiré, on opère de la façûn 40 suivante : 69 00630 2 2028047 A 26 g &'(hydroxy-2 éthyl)-1 pipérazine dissoute dans 350 ml de benzène anhydre, on ajoute un cristal d'iodure de potassium puis, goutte à goutte, en agitant, 18,6 g de la cétone .intermédiaire en solution dans 50 ml du même solvant. 5 Le mélange s'échauffe et 1 ' on observe un début de précipitation. On chauffe alors à reflux pendant 2 heures avec agitation et l'on évapore le benzène. Le résidu obtenu est dissous, à froid, dans 100 ml d'eau, traité par de la soude concentrée et extrait au chloroforme. La solution organique est séchée sur du carbonate 10 de potassium anhydre, filtrée et évaporée. On obtient une huile résiduelle qui se prend en masse au refroidissement. Le produit est alors trituré avec de l'éther anhydre et l'on essore la suspension obtenue sur du verre fritté ; ce processus est repris une seconde fois. 15 La fluoro-4' C(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino—11—3 propiophénone désirée reste sur le filtre. Après séchage à l'étu-ve, on la cristallise dans de l'acétone et on la sèche de nouveau après lavage avec de l'éther. On obtient 22 g de produit, soit un rendement de 78 %• 20 Le point de fusion est de 90°. Analyse : dosage de base: M calculé 280 M trouvé 280,2. Le composé peut être transformé en son dichlorhydrate avec un rendement quantitatif de la manière suivante j la base, 25 en solution dans de l'alcool éthylique à 50% est traitée par un excès d'acide chlorhydrique dissous dans de l'éther. Il se forme immédiatement un précipité volumineux de dichlorhydrate que l'on agite pendant 10 minutes dans de l'alcool chaud# Après refroidissement, on le filtre, on le lave avec de l'éther et on 30 le sèche à l'étuve. On le reprend de nouveau par de l'alcool bouillant dans lequel on l'agite 10 minutes, on refroidit et on filtre une nouvelle fois. Après séchage à l'étuve, le sel fond à 200°. Sa solubilité dans l'eau est supérieure à 10 %, la solution satu-35 rée ayant un pH de 3,2. Analyse s Cl minéral ; calculé % 20,11 trouvé % 20,12. EXEMPLE 2 : Fluoro-4' [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino-13-4butyrophénone 40 (n° de code : 85—32 R & C j formule I, n = 3) 69 00630 2028047 Ce composé est synthétisé d'une façon analogue à ce qui a été décrit dans l'exemple 1, le solvant étant, dans ce cas, le toluène de préféifence au benzène. La cétone à l'état de base est obtenue avec un ren-5 dement de 73 %• -211e fond à 96°. Analyse : dosage de base : Jw calculé 294 M trouvé 293,6. Le dichlorhydrate, préparé similairement à ce qui a été rapporté plus haut, fond à 220-222°. Sa solubilité dans 10 l'eau est supérieure à 10 %, le pH de la solution saturée étant de 3,1. Analyse : Cl minéral : calculé % 19,34 trouvé % 19,20. Les produits 85-32 R & C et 86—13 R & C, sous la 15 forme de leurs dichlorhydrates, ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont révélé des propriétés intéressantes, principalement dans le domaine du système nerveux central. I- Toxicité aiguë. 20 Les essais ont porté sur des souris Swiss des deux sexes provenant d'un même élevage et de poids variant entre 18 et 22 g. La mortalité a été notée au bout de 48 heures et les doses létales 50 % ont été calculées selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. ked. 1944, 57, 261). Les 25 résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I. tableau i Produit Voie orale Voie intrapé-ritonéale 85-32 R & C 86-13 R c- C 850 + 30 mg/kg 1400 mg/kg 440 mg/kg 600 mg/kg 35 II - Toxicité sub-chronique. L'expérience a été réalisée sur des rats mâles et femelles de souche Charles River CD dont le poids initial variait entre 131 et 160 g . Les animaux recevaient, par voie orale, 60 ou 120 mg/kg de 35-32 R & C par jour, pendant 5 jours 40 par semaine et pour une durée totale de 4 semaines. Des témoins 69 00630 4 comparables étaient observés, sans subir aucun traitement par le produit. Par rapport aux témoins, on n'a observé chez les rats traités aucune différence significative dans le compor-5 tement, la croissance, la survie, les examens hématologiques, les valeurs biochimiques (glycémie, urée sanguine, cholestéro-lémie totale), les valeurs pondérales des viscères, les examens histologiques (tube digestif, foie, rein, rate, surrénale, thyroïde, testicule et ovaire). 10 III- Effets sur le système nerveux central 1— Activité motrice de la souris. On a utilisé la technique de BoissLer (Prod. Pharm. 1956, 1_1, 237) en employant comme appareillage l'actographe du type Zîi de la firme Elektromechanik Elmshom P. Laue. L'essai 15 a été effectué sur des souris femelles de souche Swiss, de 18 à 22 g groupées en lots de 5 et mises à jeun 18 heures avant 1'expérience. 15 minutes après administration intrapéritonéale du produit étudié, les animaux ont été placés dans 1'actographe et observés pendant 10 minutes. Les résultats sont exprimés 20 en pourcentage de variation par rapport aux valeurs obtenues sur un lot témoin n'ayant pas reçu de traitement et placé dans les mêmes conditions expérimentales. Ils sont rapportés dans le tableau II. TABLEAU II 25 30 Produit Dose voie I.P. mg/kg ^îj^gcggtage de varia-1'activité motrice 85-32 R & C 44 (1/10 DL 50) - 98 % -d°- 3 (env. 1/100 DL 50; - 33,3 % 86-13 R & C 60 (1/10 DL 50) -76% -d°- 30 (1/20 DL 50) - 39 % Les deux composés, surtout le 85-32 R & C, se révèlent donc sédatifs. 2.- Comportement d'investigation de la souris. Selon la méthode de Boissier (Arch. Int. Pharmacodyn. 1964, 147, 372) réalisée avec des souris Swiss de 16 à" 22 g, 4-0 réparties en groupes de 10, on a observé la faculté 69 00630 5 2028047 d'investigation de souris 30 minutes après injection intra-péritonéale des produits essayés, en comparaison de lots témoins. Les résultats, rassemblés dans le tableau III, sont 5 exprimés en pourcentage de la diminution de l'exploration. TABLEAU III 10 Produit Dose voie I.P. mg/kg Pourcentage de diminution de l'exploration 85-32 R & C 1 25,1 % -d°- 5 76,7 % 15 86-13 R & 0 60 49,6 % Alors que le 85-32 R & C présente une forte activité à faible dose ce qui dénote une action neuroleptique, le 85-13 E S, C ne se révèle actif qu'à une dose beaucoup plus 20 importante• 3»- Activité ptotique. Selon Rubin et coll. (J. Pharmacol. esj). Therap. 1957, 120, 125), on injecte par voie intrapéritonéale à des groupes de 10 souris, des doses égales à 1/10 de la DL 50 des produits 25 étudiés. Les témoins reçoivent de l'eau distillée . Le degré de ptôse est noté sur chaque oeil, chez tous les animaux, toutes les demi-heures pendant 3 heures selon une échelle allant de 0 (oeil totalement ouvert) à 4 (oeil totalement fermé). Le produit 86-13 R & C, à cette posologie et même à 30 1/5 de DL 50 (120 mg/kg), n'a provoqué aucun phénomène de ptôse au cours des 2 heures 30 qui ont suivi l'injection. Au contraire, le 85-32 R & C a donné des résultats positifs, rappelés dans le tableau IV, qui confirment son activité neuroleptique. T A B L E A U IV 35 ' , Lots 30 min. 1 h. 1h.30 2h. 2h.30 3h Témoins 0 0 0 0 0 O 85-32 R L C 50 mg/kg IP 31 33 32 27 32 26 69 00630 6 2028047 4. Détermination du pouvoir cataleptigène» Cq pouvoir a été recherché chez des rats wistar des 2 sexes, de poids compris entre 120 et 140 g et répartis en lots de 5 selon la technique de Boissier (Thérapie 1963, 5 18, 1257). Les produits étudiés ont été administrés aux doses de 1/5 et 1/10 de DL 50 par la voie intrapéritonéale et les animaux observés toutes les 30 minutes pendant 5 heures. On ne considère que deux réponses possibles : positive 10 (l'animal est cataleptique) ou négative. Les résultats figurant dans le tableau V, sont exprimés en pourcentage d'animaux cataleptiques. tableau y 15 20 25 Les deux produits ne sont donc pas cataleptigènes ; tout au plus le produit 85—32 R & Q l'est d'une façon légère et fugace. 30 5«— Antagonisme à l'égard des activités stéréotypées induites par l'amphétamine chez le rat. L'amphétamine provoque chez le rat un syndrome d'hyper-excitabilité du système nerveux central, caractérisé entre autres par l'apparition d'un mouvement stéréotypé bucco-linguo— 35 masticateur. On a utilisé la technique de Janssen (Arzneim. Fors ch. 1961, 11, 932 ; 1965, 15, 104) pour rechercher si, en tant que neuroleptiques, les nouveaux dérivés étaient susceptibles, de s'opposer à ces effets caractéristiques de l'amphétamine. Les 40 produits ont été injectés par voie intrapéritonéale à des Lots Pourcentage de catalepsie au bout de 30min. 1 h. 1h.30 2 h. 2h 30. 3 h. 3h 30 4 h. %3o 5: 85-32 R & 0 88 mg/kg X.P. 40 60 20 0 0 0 0 0 0 0 85-32 R & C 44 mg/kg I.P» 80 60 0 0 0 0 0 0 0 0 86-13 R &. C 120 mg/kg I.P 0 0 0 0 0 0 0 0 0 86-13 R & C 60 mg/kg I.P. 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 69 00610 7 2028047 rats Wistar mâ-les, répartis par groupes de 5 et logés en cage individuelle. Les témoins qe recevaient que le composé excitant. L'échelle de notes utilisée a été celle de Halliwell (Brit. J. Pharmacol. 1964, 23, 330) qui va de 0 (rat endormi) 5 à 6 (syndrome totalement visible). Les nombres étant additionnés pour chaque lot, la note maximale est donc de 30. Les résultats sont rassemblés dans le tableau VI. TABLEAU VI 10 Lots note au bout de 50min. 1 h. 1h-30. 2 h. 2h 30. 3h. 3h 30. 4h. 4h30 •5h 15 Témoins Amphétamine seule,10mg/kg de sulfate voie IV 30 30 30 30 30 30 23 13 9 9 20 Témoins (2ème lot) Amphétamine seule 26 — 28 28 29 30 30 27 23 - 85-32 r & c 5 mg/kg IP + Amphétamine 12 12 14 8 18 18 13 12 13 13 23 85-32 R & C 25 mg/kg IP Amphétamine + 5 7 7 10 10 10 11 12 12 11 30 85-32 S & 0 50 mg/kg IP Amphet aminé + 5 5 5 5 7 8 8 10 10 10 86-13 r & C 120 mg/kg IP Amphétamine + 19 - 18 9 26 28 29 27 23 — 33 86-15 r & g 60 mg/kg IP Amphet aminé + 17 - 24 26 ■ 29 29 30 28 24 — 6.-Potentialisation de la narcose barbiturique. On a recherché, sur des souris de souche Swiss de 18 à 22 g, réparties en lot de 10, les modifications de la durée HQ de la narcose barbiturique consécutives à l'administration des 69 00630 8 2028047 produits essayés, selon la méthode de Boissier (Actual. Pharmacol» 1959, 12, 1). Les 85—32 et 86-13 R & 0 ont été injectés par voie intrapéritonéale 30 minutes avant 75 mg/kg d'hexobarbital sodique 5 administré par la même voie. Les témoins ont reçu une suspension de méthyl cellulose au lieu des produits étudiés. Les résultats sont exprimés en pourcentage de variation des temps de latence et de sommeil moyen par rapport à ceux des animaux témoins. Ils figurent dans le tableau VII. ° TABLEAU HI Produit Dose I.P. mg/kg % de variation du temps de latence % de variation du sommeil 35-32 R & 0 88 - 30 % + 220 % 85-32 R & 0 44 - 10 % + 144 % 86-13 R & C 120 - 9 % + 141 % 20 7.— Réactions conditionnelles d'évitement. On a utilisé une modification de la méthode préconisée par Battig et Grandjean (J. Pbysiol. (Paris), 1957, 49, 41) en employant une cage à conditionnement de Warner 25 (J. Gen» Psychol. 1932, 41, 57) et un programmateur enregistreur automatise dans l'appareil d'Ugo Basile. Après avoir •vérifié la stabilité du comportement acquis par des rats Wistar mâles de 200 à 250 g , on observe les animaux toutes les heures, pendant 5 heures après 30 l'administration orale du produit neuroleptique. Lors de chaque série de mesures, on note le nombre de réponses conditionnées au stimulus sonore et le temps de latence indiqué par le compteur totalisateur. Les résultats sont rassemblés dans le tableau VIII. 35 Voir tableau VIII page suivante. 69 00630 9 2028047 I A. B I E A ts VIII r 5 Lots Temps Latence moyenne en 1/12 de seconde Réponses conditionnées Pourcentage moyen de réponses conditionnées Témoins 0 690 25 83,3 % 1 h 660 26 86,6 % 10 2 h 550 2$ 96,6 % 4- h 590 28 93,3 % 5 h 522 30 \ 100 % 15 Produit 85-32 R & C 0 1 h 724-14-63 23 16 ?6,6 % 55,3 % 10 mg/kg par voie orale 2 h 4- h 1761 711 14- 27,5 46,6 % 91,6 % 5 11 777 29 96,6 % 20 8.— Activité analgésique. Cette activité a été recherchée de 3 manières : a^ar l'effet antagoniste à l'égard du syndrome provoqué chez la souris par l'injection intrapéritonéale de 25 phényl-2 benzoquinone—'1.4- selon la technique de Siegmund (Proc. Soc. ISxp. Biol. Med. 1957, 95, 729), modifiée par Brittain et coll. (Nature, Lond«, 1963, 20, 895) h) par l'essai de stimulation thermique de la queue de la souris d'après d'Amour et Smith ( J. Pharmacol. 194-1, 72. 30 74.) c) par la méthode de stimulation calorifique par contact sur plaque chaude, utilisée chez la souris selon le protocole de Woolfe et Mac Donald (J» Pharmacol. 194-4, 80, 300) modifié par Boissier (Anesth. et Analg. 1956, 13, 569). 35 Les résultats, rassemblés respectivement dans les tableaux IX, X et XI, sont comparés à ceux qui sont obtènus avec le pyramidon. 69 00630 10 2028047 TABLEAU IX \ (phénylquinone) Lots Dose voie orale mg/kg % ds protection contre le syndrome provoqué par la phényl-quinone 85-32 H & G 2,5 24,3 85-32 E & C 5 51,5 86-13 R & C 25 42 86-13 E & 0 50 76 Pyramidon 50 49 TABLEAU X (quetie de la souris) 15 Lots Dose voie orale mg/kg Augmentation % du temps de réaction au stimulus au bout de 20 30 minutes 1 heure 86-13 R & C 75 123 % 102 % 86-13 E & 0 150 164 % 140 % 86-13 E & 0 300 184 % , 219 % 25 amidon 150 82 % 98 % TABLEAU XI (plaque chauffante) 30 Lots Dose voie orale mg/kg Temps dé réaction en secondes Témoins — 7,9 86-13 E & C 75 14-, 3 35 86-13 E & 0 150 21,2 Pyramidon 150 13,5 Donc, alors que le 85-32 R & C montre seulement l'activité analgésique normalement exercée par les produits 69 00630 11 2028047 neuroleptiques, le 86-13 H & G se révèle environ deux fois plus actif, à cet égard, gue le pyramidon. IV— Activité anti-inflammatoire » On a utilisé la technique de l'oedème expérimental 5 provoqué par du kaolin sur la patte du rat selon Ghevillard et Giono (Revue du Rhumatisme, 1952, 19, 1051)» Les animaux ont reçu les produits étudiés, par voie orale, 2 fois la veille de l'expérience et 1 heure avant l'injection sous-cutanée du kaolin dans la face plantaire de 10 la patte. Les résultats, mesurés 3 à 7 heures après l'administration de ce dernier, sont exprimés en pourcentage d1 augmentation du volume de la patte. Ils sont rassemblés dans le tableau XII. 15 20 25 L'activité du 86—13 R & C est donc comparable à celle du produit de référence, la phénylbutazone. Les résultats qui précèdent démontrent que, pharmacologiquement actifs et peu toxiques, les produits étudiés, peuvent être employés en thérapeutique humaine. D'après les essais, le 85-32 R & C est un neuroleptique, possédant également une activité analgésique, qui est utilisable en particulier dans l'asthénie d'origine psychique, les troubles névrotiques réactioimels, les troubles psychiques secondaires au surmenage, ^ les déséquilibres neurovégétatifs, les troubles psychosomatiques, l'inquiétude, l'angoisse, les états d'agitation psychomotrice. Dans le cas du 86-13 R & G, la composante neuroleptique est très faible et le composé se révèle être un analgésique très fort et un anti-inflammatoire utilisable par conséquent dans 40 tous les états douloureux et inflammatoires tels que les TABLEAU XII Lots ! ' .... . .... i| Pourcentage d'augmentation du volume de la patte au bout de 3 h 5 h 7 li Témoins 72,2 % 84,3 % 82,1 % 86-13 R & G 100 mg/kg 62,2 % 62,5 % 67,7 % Phénylbutazone 100 mg/kg 57,8 % 63,3 % 67,7 % 69 00630 202804/ céphalées, les douleurs dentaires, les douleurs de la menstruation, les douleurs des cancéreux, les syndromes rhumatismaux en général et la polyarthrite chronique en particulier. 5 L'administration peut être faite par voie buccale, rectale ou parentérale, à des doses quotidiennes de 1 à 1GO mg/jour. Des exemples non limitatifs de réalisation de formes pharmaceutiques sont présentés ci-dessous. 10 EXEMPLE 1 • solution buvable Il s'agit d'une solution aqueuse à 1 % du dichlorhydrate de 85-32 H & C. Cette solution peut être administrée sous forme de gouttes ou dans un sirop aromatisé. EXEMPLE 2 ï comprimés 15 Dichlorhydrate de 86—13 H & 0 0,025 g Amidon de riz 0,07 g Œalc 0,10 g Stéarate de magnésium 0,003 g. Ces comprimés peuvent être enrobés ou dragéifiés. 20 La teneur en principe actif peut s'échelonner de 0,001 g à 0,50 g et tout autre excipient usuel pour cette forme médicamenteuse utilisé . EXEMPLE 3 : suppositoires Dichlorhydrate de 85-32 H & C 0,010 g 25 Excipient d'Imhausen q.s.p 1 suppositoire» Les autres excipients ■usuels, tels que le beurre de cacao, peuvent être utilisés et la dose de produit actif par suppositoire peut varier de 0,002 à 0,10 g. EXEMPLE 4- ; solutions injectables 30 II s'agit de solutions contenant 0,001 à 0,05 g de dichlorhydrate de 86-13 R & C par ml dans de l'eau bidistillée tamponnée ; ellas peuvent être présentées en ampoules de 1 à 5 ml. Bien entendu, les deux produits peuvent être 35 utilisés dans les diverses formes pharmaceutiques décrites ci-dessus. Enfin les médicaments définis ci-dessus peuvent être utilisés en thérapeutique vétérinaire comme en thérapeutiçpe humaine.. 69 00630 13 2028047 REVENDICATIONS X 1.- Cétones répondant à la formule générale 5 F-^J^-CO - CnH2n - lî^ ^ - CH2 - GH2 - OH (I) dans laquelle n représente un nombre entier petit. 2.- Cétones selon la revendication 1, n étant 10 égal à 2. 3.- Cétones selon la revendication % n étant égal à 3« 4-.- Sels des cétones des revendications 1 à 3 et d'acides pharmaceutiquement acceptables tels que les acides 15 chlorhydrique, maléique, succinique, tartrique, citrique, lactique, etc... 5»- Préparation des produits selon les revendications 1 à 3 caractérisée en ce qu'on fait réagir de 1'(hydroxy-2 éthyl)-1 pipérazine avec une (halogéno-alcoyl) (fluoro-4 20 phényl)c étone. 6.— Préparation des dichlorhydrates spécifiés sous 4, caractérisée en ce qu'on fait réagir la cétone basique avec l'acide chlorhydrique en milieu éthéro-éthanolique. 7«-Utilisation des produits spécifiés sous 1 à 4 25 comme médicaments neuroleptiques et/ou analgésiques. 8.- Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennecfc un ou plusieurs des composés spécifiés sous 1 à 4 en association avec un excipient pour solution buvable ou injectable pour comprimés ou pour suppositoires.