FR 2035985 A1 19701224 FR 7010469 A 19700324 70 10469 1 2035985 la présent» invention concerne des azachromones, un procédé pour leur production et les compositions contenant ces azachromones. L'invention est matérialisée dans des composés de formule I : 0 5 .(M» co2h 10 dans laauelle représente un noyau pyridine fusionné sur le noyau pyrone, B. représente un alcoyle ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone et, 15 n désigne 0, 1 ou 2, n désigne 0, 1 ou 2, à condition que le groupe ne représente pas le groupe 20 25 30 35 ÇHj CH„ s$. et concerne également les dérivés pharmaceutiquement acceptables de ces composés. L'invention concerne encore un procédé pour la production d'un composé de formule I ou d'un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule II (H)n Y1 V? ■A" II -A f3 dans laquelle N |, R et n ont la même signification que précédera- ment et la condition sus-indiquée est satisfaite et, A3 et A^ représentent uhe chaîne ou -une paire de groupes (dont l'un peut être de l'hydrogène) pouvant être convertis en 70 10469 2 2035985 chaîne -C0-CH«Ç(C00H)-0- ou un dérivé de celle-ci, de façon à convertir la paire de groupes A3, A* en une chaîne -CO-CH=C(GOOH)-0- ou en un dérivé de celle-ci, tt quand cela est nécessaire, on convertit le composé résultant 5 en un composé de formule I ou en un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Le procédé pour la production du composé de formule 1 peut être mis en oeuvre : a) en effectuant la cyclisation d'un composé de formule III ï 10 (R)n c-cooh^cocor I III n 15 dans laquelle R, n et N J ont la môme signification que précé- Vs demment et la condition sus-indiquée est satisfaite, M représente de l'hydrogène ou bien un atome de métal alcalin ou encore un groupe alcoyle, et 20 R^ représente un groupe -OM ou un groupe convertible en celui- ci, b) en effectuant la déàiydrogénation d'un composé de formule IV t (R)n 25 IV co2h n 30 dans laquelle R, n et N | ont la même signification que précédem- ment et la condition sus-indiquée est satisfaite, ou c) en oxydant ou en hydrolysant le groupe D dans un composé de formule v : 35 (R)n 0 \0- 70 10469 3 2035985 dans laquelle R, n et il J ont la même signification que pré- cédemment et la condition sus-indiquée est satisfaite, et, 5 D représente un groupe oxydable ou hydrolysable en un groupe -COOH. La cyclisation correspondant au processus (a) peut être effectuée en chauffant le composé de formule III directement, ou de préférence dans un solvant organique, par exemple dans la glycérine ou 10 le dioxane, et de préférence dans l'éthanol. On peut effectuer la cyclisation dans des conditions neutres, ou bien en présence d'une base organique, par exemple de pyridine. On effectue de préférence la réaction en présence d'un agent de cyclisation, par exemple d'acide polyphosphorique, sulfurique, chlorhydrique, acétique ou to-15 luène-para-sulfonique, ou d'un mélange de ceux-ci. De l'eau peut être présente dans le milieu réactionnel de cyclisation,, Quand on utilise xrn composé dans lequel M désigne tua groupe alcoyle, on peut réaliser simultanément la cyclisation et la désalcoylation en utilisant HI ou HBr comme agent de cyclisation. On peut effectuer la 20 cyclisation à une température allant de 15° environ à 150°C environ, si désiré en opérant au reflux. Si cela est nécessaire, on peut convertir R^ en un groupe OM pendant la cyclisation ou par des techniques classiques. On peut effectuer la déshydrogénation du processus (b) par 25 oxydation, en|utilisant un catalyseur de déshydrogénation, ou bien par une halogénation suivie d'une déshydrohalogénation. On peut effectuer la déshydrohalogénation par exemple par l'utilisation de bioxyde de sélénium, de noir de palladium ou de chloranile. Suivant une variante, on peut halogéner la chromanone en utilisant, par 30 exemple, de la n-bromosuccinimide dans un solvant inerte ou du per-bromure de pyridinium dans un solvant inerte, par exemple dans le chloroforme, en présence d'un catalyseur à radical libre, par exemple de peroxyde de benzoyle, cette opération étant suivie d'une déshydrobromation du dérivé 3-bromo résultant pour donner la chro-35 mone désirée. Au cours du processus (c), le groupe D peut être un nitrile, une amide ou un groupe ester, qui peut être hydrolysé en groupe acide carboxyliqueî un groupe alcoyle ou alcoyle substitué, par exemple un groupe méthyle, hydroxyméthyle ou halométhyle (par exem- 70 10469 4 2035985 pie chlorométhyle); un groupe acyle, par exemple un groupe formyle ou acétylej un groupe alcényle ou araleényle, par exemple un groupe vinyle; w-trichlorométhylvinyle ou styryle. Tous les groupes mentionnés ci-dessus peuvent être hydrolyses ou oxydés en un groupe 5 acide carboxylique désiré. L'oxydation ou l'hydrolyse des groupes précités peut être effectuée d'une manière classique. Ainsi, l'oxydation peut être effectuée dans des conditions non basiques, par exemple en utilisant du bichromate acide de potassium ou du permanganate acide de potassium. 10 Les composés correspondant à la formule IV peuvent être prépa rés par cyclisation d'un composé de formule VI : \y C-C00H=CH-C00M H I VI l I 1 \ n rwr » 15 \^C-OM dans laquelle R, n, N j et M ont la même signification que vj> précédemment et la condition sus-indiquée est satisfaite, et 20 M^ représente de l'hydrogène ou un métal alcalin. On peut effectuer la cyclisation par traitement du composé de formule VI avec un composé alcalin ou une base organique dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction. Si désiré, le composé de formule VI n'a pas besoin d'être isolé et la cyclisation 25 et la déshydrogénation du processus (b) peuvent être effectuées simultanément, par exemple par l'introduction d'un oxydant convenable, notamment de bioxyde de sélénium, dans la réaction de cyclisation. On peut produire les composés de formule V par cyclisation d'un 30 composé de formule.VII : (R)n C-COCi^COD 35 VII -OM dans laquelle R, n, M, D et fi | ont la même signification que pré- cédemment et la condition sus-indiquée est satisfaite, en utilisant les conditions décrites ci-avant pour la cyclisation du processus 40 (a). 70 10469 5 2035985 Suivant une variante, on peut préparer les composés de formule V par cyclisation d'un composé de formule YIII : (R)n dans laquelle R, n, D, M1 et I c-c0ch=chd N | " VIII \ c-om1 n l ont la môme signification que 10 précédemment et la condition sus-indiquée est satisfaite, en utilisant les conditions indiquées ci-avant pour la cyclisation du composé de formule VI et en déshydrogénant le composé de chromanone substitué en position 2 résultant en utilisant les conditions indiquées ci-avant pour le processus (h). 15 Au cours du processus mentionné ci-avant, il est préférable que le groupe D soit un groupe méthyle ou un groupe styryle. Les composés de formule III et VII, qui peuvent judicieusement être représentés par la formule combinée IX : (R)n 20 ;-gogh2coe IX c-om ' f0 dans laquelle R, n, M et s j ont la même signification que pré- 25 VoC cédemment et la condition sus-indiquée est satisfaite, et B représente un groupe -COR^ ou un groupe D tel que défini ci-avant, peuvent être préparés par condensation d'un composé de for-30 mule X : \/ c-coch, f-l 3 X ■ \j-OM fl 35 h i dans laquelle R, n, M et \ p ont la même signification que précédemment et la condition sus-indiquée est satisfaite, avec un composé de formule XI : r7cz-e XI 70 10469 6 2035985 dans laquelle E a la môme signification que précédemment, R est un groupe capable de réagir avec un hydrogène du groupe -COCHj du composé de formule X, et Z représente un atome d'oxygène de groupe carbonyle ou deux 5 atomes d'halogène, et quand Z représente deux atomes d'halogène, en effectuant l'hydrolyse du composé résultant. R' peut judicieusement être un groupe alcoxy, amino, alcoyl-amino, amino substitué ou alcoylamino substitué. A titre de compo-10 sés convenables de formule XI, on peut citer les esters et en particulier les esters d'alcoyle en 0^ à dérivés «le l'acide oxalique et les composés de formule Xla : R100-C Hal2-C00R10 Xla ^ dans laquelle R1® représente un groupe formant un éther, en particulier un alcoyle en à C^, et Hal représente un halogène, de préférence du chlore ou du brome. Onpeut effectuer la réaction à une température allant de 25° à 150°C. Dans le cas d'esters formés par des oxalates, on effectue judicieusement la réaction en présence d'un agent de condensation, 20 par exemple d'éthylate de sodium, d'hydrure de sodium, de sodamide ou de sodium métallique. Quand on utilise un composé de formule Xla, un stade d'hydrolyse et de préférence un stade d'hydrolyse acide est nécessaire, et il peut être préférable d'effectuer la réaction en présence d'un catalyseur formé par un métal du groupe du 25 platine à l'état finement divisé. On peut effectuer la réaction dans un solvant organique, par exemple dans 1'éther, le dioxane, l'éthanol, le benzène, le toluène ou le tétrahydrofuranne. Il est préférable d'utiliser un excès du composé de formule XI et d'assurer la réaction dans des conditions anhydres. Habituellement, le 30 produit de la réaction renferme le composé désiré de formule IX, mais la cyclisation de ce composé peut se produire spontanément, ou bien elle peut être provoquée in situ par acidification du mélange réactionnel. On peut également préparer les composés de formule IX par réac-35 tion d'un composé approprié de formule X avec un composé de formule XII : R8C0 E XII Q dans laquelle R est un atome d'halogène, et 70 10469 7 2035985 E a la même signification que précédemment. On peut effectuer la réaction de la même manière que celle décrite ci-avant faisant intervenir le composé de formule XI, sauf qu'un agent fixateur d'acide est utilisé au lieu de l'agent de con-5 densation et que l'utilisation d'un solvant organique anhydre est désirable, le produit de la réaction résultant de ce processus renferme habituellement un intermédiaire de formule XIII : 15 précédemment et la condition sus-indiquée est satisfaite, ou bien un précurseur ou un dérivé de celui-ci, bien que dans certains cas des réarrangements de cet intermédiaire pour donner le composé de formule I ou V puissent se produire spontanément. Par ailleurs, lorsqu'on fait réagir un chlorure d'acide de formule XII, 20 par exemple le chlorure d'oxalyle, avec un composé de formule X dans la pyridine, un composé de formule I ou bien un composé de formule V ou un sel de celui-ci peut être produit directement, le réarrangement de cet intermédiaire peut également être réalisé in situ par chauffage dans un milieu tel que la glycérine. Suivant une 25 variante, l'intermédiaire peut être isolé et soumis à un réarrangement à une température de 15° à 150°G environ dans des conditions non acides, par exemple en présence d'une base et de préférence dans un solvant inerte, par exemple dans le benzène, l'anisole ou le dioxane. la réaction est effectuée, de préférence, dans des condi-30 tions aiihydres. Dans certains cas, les composés de formule IX peuvent également être préparés en faisant réagir un acide salicylique substitué de façon appropriée ou un ester de celui-ci avec un composé de formule XIV Î 35 CH3C0 COOB11 .. XIV dans laquelle R11 est Tin groupe formant un ester, en particulier 1 5 un groupe alcoyle en C à C . On effectue judicieusement la réaction dans un milieu inerte, de préférence en présence d'un agent de condensation, par exemple d'un alcoolate de mé'tal alcalin." 70 10469 8 2035985 15 les composés de formule VI et VIII, qui peuvent judicieusement être représentés par la formule combinée XV : (R)n C-C00H=CH-G C-OM1 XV C dans laquelle R, n, M1 et N j ont la même signification que 10 précédemment et la condition sus-indiquée est satisfaite, et G représente un groupe -COOM ou un groupe D tel que défini ci-avant, peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule XVI : (R)n C-COCH^ "I , C-OM1 XVI C ont la même signification que 20 dans laquelle R, n, M1 et précédemment et la condition sus-indiquée est satisfaite, avec un composé de formule XVII : GCHO XVII 25 dans laquelle G a la même signification que précédemment, en présence d'une base, par exemple de NaOH aqueuse, ou d'un acide minéral. Un solvant miscible avec l'eau, par exemple de l'é-thanol, peut être ajouté pour faciliter la réaction. Au cours des processus indiqués ci-avant, il semble que les 30 composés de formule III, IX et XV soient présents à l'état d'intermédiaires formés lors de la conversion des matières de départ en un composé de formule I, Toutefois, dans un grand nombre de cas, les intermédiaires sont formés dans les conditions exigées pour provoquer une nouvelle réaction et n'existent en conséquence qu'à 35 titre transitoire. Bien que, pour plus de clarté, les processus aient été décrits comme si les intermédiaires de formules III, IX et XV étaient isolés avant une nouvelle réaction, l'invention couvre également les processus dans lesquels l'intermédiaire subit une nouvelle réaction sans séparation ou isolement par rapport au |70 10469 9 2035985 i | mélange réactionnel dans lequel il a été préparé. \ Le composé de formule I et les intermédiaires de celui-ci peu- | vent être récupérés et purifiés en utilisant des techniques classi- j ques pour la récupération et la purification de composés connus si-. I 5 milaires. I Les matières de départ utilisées pour la production des inter médiaires employés lors de la préparation des composés de formule I sont connues, ou bien elles peuvent être préparées d'une manière analogue à celle utilisée lors de la production de composés connus 10 similaires, ' Les procédés soulignés ci-avant peuvent donner les acides li bres de formule I, ou bien des dérivés de ceux-ci. Sans s'écarter de l'invention, on peut également traiter le produit correspondant à l'un quelconque des processus ci-avant, après isolement et puri-15 fication de la façon désirable, afin de libérer l'acide libre à partir de celui-ci ou de convertir une forme de dérivé en une autre, les méthodes utilisées pour isoler et purifier un produit quelconque peuvent être celles habituellement employées. Ainsi, on peut préparer des sels par l'utilisation de conditions alcalines pen-20 dant la récupération et la purification des composés. Suivant une variante, on peut obtenir l'acide libre,puis convertir celui-ci en un sel désiré par neutralisation avec une base appropriée, par exemple avec une aminé organique ou bien un composé alcalin, tel qu'un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin i 25 ou alcalino-terreux, de préférence avec une base ou un composé alcalin doux tel que le carbonate ou le bicarbonate de sodium. Quand le composé est récupéré sous la forme d'un sel, celui-ci peut être converti en un sel plus désirable, par exemple par un processus faisant intervenir une métathèse. Les esters peuvent être obtenus 30 par l'utilisation de matières de départ appropriées, par exemple par la réaction d'un oxalate de dialcoyle avec -un composé de formule X comme indiqué précédemment; ils peuvent être formés par la réaction d'un alcool, d'un sulfate d'alcoyle ou d'un composé halogéné approprié avec des groupes carboxyle libres dans le composé de for-35 mule I; ou bien ils peuvent être formés par réaction d'un alcool approprié avec un halogénure d'acyle du composé de formule I. Suivant une variante, on peut utiliser des techniques de trana-estéri-fication pour remplacer un groupe ester par un autre. Les amides peuvent être obtenues aisément par exemple par déshydratation du 70 10469 10 2035985 sel d'ammonitua, ou bien par réaction a'un ester ou d'un halogénure d'acyle avec un composé amino approprié tel que de 1*hydroxyde d'ammonium, une aminé primaire ou secondaire, ou un amino-acide. Suivant une variante, l'acide libre de formule I peut être condensé 5 avec un haloformiate d'alcoyle (par exemple le chloroformiate) en présence d'une base organique comme la triéthylamine, pour donner un anhydride mixte qui est ensuite traité avec tm amino-acide ou un ester de celui-ci en présence d'un solvant convenable, pour donner une N-carboxyalcoylamide. l'anhydride mixte n'a pas besoin 10 d'être isolé du mélange réactionnel dans lequel il a été préparé, mais il peut être traité in situ. l'invention concerne également une composition pharmaceutique renfermant un composé de formule la : 0 15 (H)n la co2h 20 /Ç dans laquelle R, n et lî ont la même signification que celle \? indiquée précédemment pour la formule I, sauf que la condition sus-indiquée ne s'applique pas, 25 ou bien un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en combinaison avec un diluant, un excipient, un support ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. A titre de dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de formule la, on peut citer les sels pharmaceutiquement accep— 30 tables (notamment les sels solubles dans l'eau), les esters et les amides d'un ou plusieurs des groupes acides 2-carboxyliques. A titre de sels convenables, on peut citer les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, (par exemple les sels de sodium, de potassium et de lithium), les sels de métaux alcalino-terreux (par exem-35 pie les sels de magnésium et de calcium), et les sels formés avec des bases organiques, par exemple les sels d'aminé dérivées des mono-, di- ou tri-alcoyl(inférieur)- ou alcanol(inférieur)aminé (comme la triéthanolamine ou la triéthy]aminé), et les sels formés avec des aminés hétérocycliques comme la pypéridine ou la pyridine. 70 10469 n 2035985 A titre d'esters pouvant être mentionnés, on peut citer les esters d*alcoyle simples dérivés des alcools contenant de 1 à 10 atomes de carbone .(par exemple un ester méth„.lique, éthylique, pro-pylique ou pentylique), et les esters d1alcoylaminoalcoyle tels que 5 ceux de formule générale -COR11-NR111R111, dans laquelle R11 est une chaîne alcoylène ramifiée ou linéaire (par exemple une chaîne contenant de 1 à 4 atomes de carbone comme un groupe méthylène, éthylène, propylène, isopropylène ou butylène tertiaire) et R111 et R11peuvent être identiques ou différents et sont chacun choi-10 sis parmi l'hydrogène ou un groupe alcoyle (par exemple un groupe alcoyle inférieur comme un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle), ou forment conjointement avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique comme un noyau pipéridine ou morpholine. A titre d'exemples d'esters basiques de ce genre, on peut citer les esters 15 diéthylaminoéthylique et pipéridinoéthylique« Les esters basiques peuvent se présenter sous la forme d'un sel d'addition de cet ester avec un acide physiologiquement acceptable, par exemple du sel de l'acide chlorhydrique. Parmi les amides pouvant être mentionnées, on peut citer les 20 amides simples dérivées de l'ammoniac et des aminés aliphatiques ou aromatiques primaires ou secondaires comme les mono- ou dialcoyl-(inférieur)aminés, (par exemple la diéthylamine), l'aniline ou une monoalcoylaniline comme la méthylaniline; et les amides plus complexes dérivées des amino-acides comme- la glycine, c'est-à-dire les 25 amides de formule -C0NR1-R11-C00H, ou les sels ou esters de celles-ci, et des mono- ou bis-(dialcoylaminoalcoyl)amines, c'est-à-dire les amides de formule -C0NR1-R11-N-R111R1111, dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle (par exemple un groupe alcoyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle) et 30 R11 et R111 et R1111 ont la même signification que précédemment. Les amides peuvent exister sous la forme d'un sel d'addition avec un acide physiologiquement acceptable, par exemple sous forme de chlorhydrate. A titre de dérivés pharmaceutiquement acceptables préférés 35 des composés de formule la, on peut citer les sels de sodium et d'ammonium, les esters d'alcoyle, de dialcoylamino-alcoyle et de pipéridinoéthyle lorsque les groupes alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple des groupes éthyle, et les amides dérivées de l'ammoniac, des amino-acides, par exemple de la glycine, fcOPV - f 70 10469 12 2035985 et des dialcoylaminoalcoylamines, par exemple de la diéthylamino-éthylamine. Les nouveaux composés de formule I et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables ainsi que les nouvelles compositions suivant 5 l'invention sont utilisables à cause de leurs propriétés pharmacolo— giques. En particulier, ils inhibent la libération des produits toxiques qui résultent de la combinaison de certains types d'anticorps et d'un antigène spécifique, par exemple la combinaison d'anticorps formant réagines avec l'antigène spécifique. Chez l'homme, les modi-10 fications à la fois subjectives et objectives qui résultent de l'inhalation d'antigène spécifique par des sujets sensibilisés peuvent être nettement inhibées par l'administration de ces nouveaux composés. Ainsi, les nouveaux composés sont indiqués en vue d'une utilisation dans le traitement de l'asthme allergique "extrinsèque". 15 Ces nouveaux composés peuvent également être intéressants pour le traitement de l'asthme dénommé "asthme intrinsèque" (dans lequel aucune sensibilité à l'antigène extrinsèque ne peut être mise en évidence) et pour le traitement d'autres conditions dans lesquelles des réactions antigène-anticorps sont responsables d'affections, par 20 exemple dans le rhume des foins, l'urticaire ou les maladies à autoimmunisation. Pour plus de simplicité, les compositions pharmaceutiques seront décrites simplement dans le cas des formules la, mais on comprendra que leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables sont égale-25 ment utilisables. La nature de la composition et du support, diluant ou excipient pharmaceutiquèment acceptable va bien entendu dépendre du mode d'administration désiré, qui peut être par exemple oral (par exemple par l'oesophage), par inhalation, par voie pareritérale ou par appli-30 cation topique. La composition peut être formulée de la manière classique, avec les ingrédients usuels. Par exemple, les compositions peuvent être préparées sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, sous forme de poudres, ou bien en comprimés, crèmes, lotions ou sirops. 35 Les compositions suivant l'invention renferment généralement une petite proportion du composé de formule la et une proportion plus importante d'excipient ou de diluant. Ainsi, par exemple, les solutions aqueuses destinées à une administration au moyen d'un appareil nébuliseur classique peuvent renfermer jusqu'à 10$ en poids 70 10469 13 2035985 environ, d'ingrédient actif dans de l'eau stérile et les compositions distribuées à' partir d'un récipient sous pression, constituées par des suspensions ou des solutions dans des agents propulseurs liquéfiés, renferment par exemple de 0,2 à 5$ en poids environ de sub-5 stance active. Les composés de formule la sont de préférence administrés par inhalation, notamment pour le traitement de l'asthme allergique. Lors d'une telle utilisation, les composés de formule la, de préférence sous la forme d'un sel, par exemple du sel de sodium, peuvent 10 être mis en solution ou en suspension dans l'eau et peuvent être administrés au moyen d'un appareil nébuliseur classique. Toutefois, l'administration des composés de formule la au moyen d'un distributeur d'aérosols constitue une variante utilisable, au lieu d'une administration par un appareil nébuliseur. Pour l'administration à 15 partir d'un distributeur d'aérosols, on fait dissoudre le médicament ou on le met en suspension dans un gaz propulseur liquéfié. Les agents propulseurs utilisables ici peuvent être, par exemple, du type hydrocarboné halogéné, comme les fluoro-ou fluoro-halohydrocar-bures. Des agents propulseurs types convenables sont décrits dans 20 le brevet des Etats Unis d'Amérique ÏT° 2.868.691. L'agent propulseur doit bien entendu avoir une faible toxicité, en particulier lorsque la composition doit être absorbée, par exemple inhalée, par le patient. Quand le composé de formule la n*est pas soluble dans l'agent propulseur, il peut être nécessaire d'ajouter un agent ten-25 sio—actif et de préférence un agent tensio-actif anionique à la composition, afin de suspendre le composé de formule la dans l'agent propulseur; ces agents tensio-actifs peuvent être formés par n'importe quels agents communément employés pour une application similaire. L'utilisation d'agents tensio-actifs anioniques dans les eompo-30 sitions similaires est décrite plus en détail dans le brevet britannique N° 1*063.512. Les compositions suivant l'invention peuvent également être administrées sous la forme de poudres au moyen d'un dispositif d'insufflation, par exemple du type décrit dans le brevet britannique 35 N0 1.122.284. Afin d'améliorer les propriétés de la poudre, il peut être désirable de modifier les caractéristiques superficielles des particules de poudre, par exemple en les recouvrant avec une matière pharmaceutiquement acceptable comme le stéarate de sodium» En outre, des poudres formées de très fines particules constituées 70 10469 14 2035985 par les substances actives peuvent être mélangées avec une matière plus grossière formant diluant, telle que du lactose, qui peut être présent selon une quantité inférieure, égale ou supérieure à celle des substances actives, par exemple selon une quantité représentant 5 de 50 à 150$ en poids du composé de formule la et des autres substances actives qui peuvent être présentes. Bien qu'on ait mentionné ici l'inhalation du médicament en se référant plus spécialement à une administration orale, on comprendra qu'il peut être désirable d'administrer le médicament par voie 10 nasale. Le terme "inhalation" est par suite utilisé ici pour désigner 9 quand le contexte le permet, à la fois une administration par voie orale et par voie nasale. Les compositions suivant l'invention peuvent également être administrées sous forme de comprimés, de sirops, etc..., ou par injec-15 tion intradermique ou intra-veineuse, de la manière classique. Outre une administration interne f les composés de formule la sont utilisables dans des compositions destinées à une application topique, par exemple sous forme de crèmes, de lotions ou de pommades, en vue d'une utilisation au cours de traitements dermatologi— 20 ques. En plus des composés de formule la et des ingrédients requis pour préparer ce composé sous une forme convenant au mode d'administration choisi, d'autressubstances actives peuvent être présentes dans la composition suivant l'invention. Ainsi, dans les composi-25 tions destinées à une administration par inhalation, il peut être avantageux de prévoir tm agent bronchodilatateur. On peut utiliser n'importe quel bronchodilatateur dont l'emploi semble raisonnable. A titre de bronchodilatateurs convenables, on peut citer l'isopréna-line, l'adrénaline, l'orciprénaline, l'isoétharine et leurs dérivés, 30 en particulier leurs sels. L'emploi de sulfate d1isoprénaline est préférable. La quantité de bronchodilatateur utilisée varie sur une large gamme, entre autres selon la nature et l'activité du bronchodilatateur et le composé de formule la employé. Toutefois, l'utilisation d'une petite proportion (c'est-à-dire inférieure à 35 50$ et de préférence comprise entre 0,1 et 10$) en poids de broncho-dilatateur sur la base du poids du composé de formule la est préférable. Gomme indiqué précédemment-, les composés de formule la sont utilisables pour inhiber les effets des réactions anticorps-antigène. 70 10469 15 2035985 Au cours de tels traitements, le composé ou la composition suivant l'invention peut être administré par la méthode choisie afin de parvenir au point correspondant à la réaction anticorps-antigène selon la quantité thérapeutiquement efficace. Le traitement peut être du 5 type exigeant des doses répétées du médicament à des intervalles réguliers. La quantité et la fréquence d'administration du médicament dépendent de nombreux facteurs» et aucune dose précise ou bien aucun régime déterminé ne peut être indiqué d'une façon générale. Toutefois, à titre de guide, lorsque les composés sont administrés 10 par inhalation à un patient qui souffre d'asthme allergique aigu, des résultats thérapeutiquement utiles peuvent être obtenus lorsque les composés sont administrés selon taie dose allant de 0,1 à 50 mg. Quand les composés sont administrés par voie orale, c'est-à-dire par l'oesophage, des doses plus importantes sont fournies au patient. 15 Les exemples donnés ci-après, à titre non limitatif, permet tront de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en oeuvre. EXEMPLE N° 1 Acide 7-azachromone-2-carboxylique. 20 a) 4-formyl-3-hydroxypyridine. On oxyde de l'isoquinoléine en acide cinchoméronique en utilisant du H^SO^ concentré et du sélénium à 270°C pendant 3 heures. On chauffe le produit au reflux avec de l'anhydride acétique et, sans purification du produit intermédiaire, on chauffe avec de l'acétami-25 de à 115°0 pendant 30 heures, pour obtenir la cinchoméronimide. La réaction de la cinchoméronimide avec de 1'hypochlorite de sodium donne l'acide 3-aminoisonicotinique qui est soumis à une diazotation avec de l'acide nitreux dans l'acide sulfurique dilué froid, puis à un chauffage à 60°C sous agitation vigoureuse, de fa-30 çon à former l'acide 3-hydroxyisonicotinique. On obtient l'ester méthylique à partir de cet acide par une technique de Fischer-Spier modifiée, en utilisant du méthanol, du ï^SO^ concentré et du 1,2-dichloréthane. On réduit l'ester méthylique avec LiAlH^, ce qui donne la 4-hydroxyméthyl-3-hydroxypyridine, qui n'est pas isolée 35 mais qui est oxydée à l'aide de Mn02 dans l'acide sulfurique dilué et le chloroforme, de façon à donner 12 parties de 4-formyl-3-hydro-xypyridine qui sont obtenues à partir de 150 parties d'isoquinoléi-ne après un nouveau traitement des liqueurs-mères des stades intermédiaires. 70 10469 16 2035985 b) 4-acétyl-3-hydroxypyridine (1) On prépare une solution d'iodure de méthylmagnésium dans l1 é-ther et le tétrahydrofuranne à partir de : On ajoute de nouvelles quantités de tétrahydrofuranne à certains intervalles, de façon à entretenir la réaction. On chauffe 10 doucement le mélange pendant 20 minutes, puis on élimine l1éther par distillation (à me température en tête égale à 55°C). On décante la solution pour la séparer du magnésium inaltéré et on ajoute rapidement à une solution de 4-formyl-3-hydroxypyridine (9 parties) dans le tétrahydrofuranne anhydre tiède (50 volumes). Une 15 réaction vigoureuse se produit. Après l'addition, on dissocie la masse résultante, on ajoute une nouvelle quantité de tétrahydrofuranne et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 48 heures. On ajoute ensuite 75 volumes d'eau conjointement à une quantité suffisante d'acide sulfurique dilué pour amener la 20 solution à un pH allant de 4 à 5. Une extraction continue de la solution avec de 1'éther pendant 72 heures, suivie d'une évapora-tion de l'extrait éthéré, donne la 3-hydroxy-4-(1-hydroxyéthyl)-pyridine sous forme d'un sirop. La structure du produit est confirmée par spectroscopie par résonance magnétique des protons. 25 On prépare du bioxyde de manganèse en mélangeant des solutions chaudes de KMnO^ (100 parties) et de MnSO^.HgO (200 parties) dans l'eau, en séparant le précipité par filtration et en lavant avec une grande quantité d'eau, puis avec de l'acétone. Après séchage, on l'utilise rapidement. 30 On fait dissoudre la 3-hydroxy-4-(1-hydroxyéthyl)-pyridine à un degré aussi poussé que possible dans 500 volumes de chloroforme. On ajoute ensuite le bioxyde de manganèse, puis on agite l'ensemble en secouant. On agite occasionnellement la bouillie épaisse résultante pendant 24 heures, puis on filtre. On forme une bouillie à 35 partir de la matière insoluble, avec plusieurs parties successives de chloroforme, on combine les filtrats totaux et on fait évaporer pour obtenir un sirop que l'on distille sous pression réduite; la plus grande partie du sirop distille à 210-220°C sous une pression égale à 15 mm de Hg. Le distillât est formé par une huile modérément Tournures de magnésium 7,5 parties 25 volumes 18,5 volumes) ajoutés 25 volumes 5 Ether anhydre ... Iodométhane Tétrahydrofuranne 70 10469 17 2035985 visqueuse qui se solidifie par refroidissement dans la glace et qui devient complètement liquide par chauffage à 40°C. le spectre aux infra-rouges et le spectre de résonance magnétique des protons confirment que le distillât est formé par la 4-acétyl-3-hydroxypyridi-5 ne. c) Acide 7-azachromone-2-carboxylique. On prépare du butylate de sodium tertiaire à partir de : Hydrure de sodium (anhydre)........ 0,5 partie Butanol tertiaire 4 volumes 10 Benzène anhydre 20 volumes 15 heures à 25°C, puis on ajoute une solution d'oxalate de butyle tertiaire fraîchement préparé (3 parties) dans 20 volumes de benzène en une seule fois et en agitant vigoureusement. Après avoir laissé reposer pendant 18 heures tout en agitant de temps à autre, on fait évaporer le mélange à siccité et on entraîne la plus grande partie 20 de l'oxalate de butyle tertiaire en excès par ébullition avec de 1'éther de pétrole 40-60 qui est ensuite séparé par décantation. On sèche le résidu insoluble par cuisson sous vide à 60°0, puis on traite avec une solution d'acide acétique glacial. (2 volumes) dans l'eau (15 volumes), on refroidit, on recueille, on lave avec de 25 l'eau froide et on sèche à 60°C, ce qui donne le 3-hydroxyisonicoti-noyl-pyruvate de butyle tertiaire brut (la spectroseopie par résonance magnétique des protons confirme cette structure; elle indique également la présence d'une certaine quantité d'oxalate de butyle tertiaire). 30 On chauffe au reflux tout en agitant pendant 24 heures un mé lange formé par : 3-hydroxyisonicotinoylpyruvate de butyle tertiaire ...•• 1,1 partie Ethylméthylcétone 50 volumes Benzène 50 volumes 35 Acide para—toluènesuifonique (hydraté) 1,1 partie et on recueille l'eau dans un purgeur Dean et Stark. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel avec deux fractions successives de 15 et 5 volumes respectivement d'une solution aqueuse à 10$ d'acétate de sodium. On combine les extraits aqueux, on traite On ajoute à cette masse une solution formée par 4-acétyl-3-hydroxypyridine dans le benzène anhydre .. 1,3 partie 20 volumes. On agite le mélange sous une atmosphère d'azote pendant deux 70 10469 18 2035985 avec une petite quantité de charbon décolorant, on filtre et on acidifie à tui pH allant de 1 à 2 par l'addition d'acide phosphori-que à l'état de sirop. On recueille l'acide 7-azachromone-2-carbo-xylique précipité, on lave avec de l'eau froide et on sèche à 60°C, 5 ce qui donne un produit ayant un point de fusion de 299°C (décomposition) . Une cristallisation à partir d'eau à 1'ébullition donne un produit presque incolore ayant un point de fusion de 302°C (décomposition) . 10 Analyse Cg HjO^N Calculé ; C, 56,58; H, 2,64; N, 7,33$ Trouvé : C, 56,92; H, 2,44; N, 7,80$ (Les spectres de résonance magnétique des protons et aux infrarouges confirment la structure proposée), d) 7-azachromone-2-carboxylate de butyle tertiaire. 15 On traite la couche de benzyléthylméthylcétone provenant de la réaction précitée avec du Ha^SO^ anhydre et du charbon de bois, on filtre et on fait évaporer de façon à obtenir un sirop qui cristallise lentement. Après deux recristallisations à partir de CCl^ (une réfrigération est nécessaire), on obtient l'ester de butyle tertiai-20 re de l'acide 7-azachromone-2-carboxylique, Fp. 108°C. (La spectroscopie par résonance magnétique des protons confirme la structure proposée)* Analyse C^H^O^IT Calculé s 0, 63,13; H, 5,30; N, 5,66$ Trouvé : C, 63,23; H, 5,11; N, 5,94$. 25 L'évaporation des liqueurs-mères à partir des cristallisations du dernier composé et la cristallisation dans le méthanol très froid donnent 0,15 partie, Pp. 107°C, de 7-azachromone-2-carboxylate de butyle tertiaire. EXEMPLE N° 2 30 Acide 5.7-diméthvl-6-azaohromone-2-carboxyliaue a) 3-cyano-2,6-diméthyl-4-hydroxypyridine. On prépare du 3-aminocrotononitrile par réaction d'acétonitrile avec du sodium métallique. La réaction de 3-aminocrotononitrile avec un exoès important 35 d'acétylacétate d'éthyle en présence de pipéridine à titre de catalyseur donne la 3-cyano-2,6-diméthyl-4-hydroxypyridine; Pp.^ 33Qr°C» b) 3-aeétyl-2,6-diméthyl-4-hydroxypyridine. On prépare une solution d'iodure de méthylmagnésium à partir de : 70 10469 19 2035985 Iodométhane .. 7,5 volumes Tournures de magnésium ..... 2,9 parties et Ether anhydre 30 volumes et on ajoute cette solution à une suspension formée par ï 5 3-cyano-2,6-diméthyl-4-hydroxypyridine .... 5,5 parties dans le tétrahydrofuranne 60 volumes. Une fois que la réaction vigoureuse initiale a diminué, on élimine par distillation environ 30 volumes de solvant (température en tête 57°C) et on chauffe le mélange restant au reflux pendant 10 4 heures, tout en agitant, puis on laisse reposer pendant encore 18 heures à la température ambiante. On élimine ensuite la plus grande partie du solvant par distillation et on ajoute une solution de NH^Cl (12 parties) dans l'eau (50 volumes); on chauffe la suspension résultante au bain-marie pendant -une heure, on acidifie à 15 un pH égal à 5-6 par l'addition d'acide acétique glacial et on extrait de façon continue avec du chloroforme pendant 24 heures. On fait évaporer l'extrait dans le chloroforme à siccité, ce qui laisse un résidu brun pâle. On fait dissoudre celui-ci dans le méthanol chaud, on traite avec du charbon décolorant, on filtre et 20 on dilue avec une grande quantité d'acétate d'éthyle. On élimine la plus grande partie du méthanol par distillation et on soumet la solution dans l'acétate d'éthyle à une réfrigération, ce qui donne la 3-âcétyl-2,6-diméthyl-4-hydroxypyridine. Pp. 234°C. Une cristallisation à partir d'un mélange 4:1 de propionate 25 d'éthyle et de n-propanol donne un produit ayant un point de fusion de 241°0. Analysé CgH^NOg Calculé : C, 65,44» H, 6,67; N, 8,48$. Trouvé î C, 65,10; H, 6,39; N, 8,80$ (Les spectres aux infra-rouges et par résonance magnétique des 30 protons confirment cette structure). c) Acide 5,7-diméthyl-6-azachromone-2-carboxylique. On prépare du butylate de sodium tertiaire à partir de : Hydrure de sodium 1,2 partie Bensène anhydre 50 volumes 35 Butanol tertiaire 7,5 volumes On ajoute à ce produit une suspension formée par î 3-acétyl-2,6-diméthyl-4-hydroxypyridine 3 parties ' dans le benzène anhydre 50 volumes On laisse la suspension reposer à la température ambiante pendant 70 10469 20 2035985 2 heures, tout en agitant de temps£ autre. On ajoute en une seule fois une solution formée par : Oxalate de "butyle tertiaire ....... 7 parties dans le benzène anhydre ........... 25 volumes. 5 On agite vigoureusement le mélange et on chauffe au bain-marie pendant 2 heures, tout en "tournant" de temps à autre. On élimine le solvant par évaporation sous pression réduite et on extrait le résidu avec 3 parties (chacune de 150 volumes) d1éther de pétrole chaud 40-60°. On sèche la matière insoluble sous vide et on la trai-10 te avec une solution d'acide acétique glacial (3 volumes) dans l'eau (20 volumes). On recueille l'ester précipité, on le lave soigneusement avec de l'eau et on le sèche à 55°C, ce qui donne 4,4 parties de 2,6-diméthyl-4-hydroxy-nieotinoylpyruvate de butyle tertiaire brut» 15 (la spectrographie par résonance magnétique des protons confirme cette structure. On convertit ce produit en azachromone sans purification. 2,6-diméthyl-4-hydroxynicotinoylpyruvate de butyle tertiaire 3 parties 2q Acide para-toluène-sulfonique (hydraté) .... 3 parties Ethylméthylcétone 50 volumes Benzène 50 volumes On agite le mélange et on le chauffe au reflux tout en recueillant l'eau dans un purgeur de Dean et Stark pendant 18 heures. On fait ensuite évaporer le solvant sous pression réduite et on fait 25 dissoudre le résidu dans une quantité minimum de méthanol. aqueux à 50$. On fait passer la solution à travers une résine échangeuse d'ions IR400 (sel d'ammonium quaternaire sous la forme de chlorure). On fait évaporer le produit d'élution jusqu'à un petit volume et on neutralise partiellement (pH 3) par l'addition de EHCO^ solide. On 30 recueille l'acide 5,7-diméthyl-6-azachromone-2-carboxylique précipité, on le lave avec de l'eau froide et on le cristallise dans l'eau bouillante, ce qui donne 0,6 partie à'un produit ayant un point de fusion d'environ 270°C (décomposition). EXEMPLE 3T° 3 35 Acide 7-méthyl-8-azachromone-2-carboxylique a) 3-eyano-2-hydroxy-6-méthylpyridine. On prépare ce composé par la méthode de Koehetkov, Dok. Akad. Nauk US3S, 8±, 289 (1952). 10469 21 2035985 b) 3-acétyl-2-hydroxy-6-méthylpyridine. On prépare ton réactif de G-rignard à partir d'iodométhane (9 volumes), de tournures de magnésium (3 parties) et d®éther anhydre (50 volumes). On ajoute très rapidement la solution à une sus-5 pension sous agitation formée par de la 3-cyano-2-hydroxy-6-méthyl-pyridine (6,7 parties à l'état finement pulvérulent) dans 25 parties d*éther aahydre. Il se produit une réaction vigoureuse, avec dégagement de méthane. On laisse le mélange reposer pendant 24 heures à la température ambiante? à ce mosient, il s'est séparé en 10 une couche supérieure mobile et une couche inférieure visqueuse. On chauffe alors le mélange pendant une heure au bain-marie, on élimine 1'éther par distillation et on traite le résidu avec 100 parties d'une solution aqueuse à 10$ p/v de chlorure d'ammonium. Après chauffage pendant 60 minutes au bain-marie chaud, on amène 15 la solution à un pH égal à 5 par l'addition d8aeide sulfurique dilué, on refroidit dans de la glace et on recueille le produit cristallisé jaune, on le lave avec de l'eau froide et on le fait sécher à 60°C, ce qui donne la 3-acétyl— 2-hydroxy-6=>méthyl-pyridine fondant à 209-211°C. Après cristallisation dans l'eau, la substance 20 a un point de fusion égal à 213°C« Analyse î OgH^OgN Calculé : C, 63,53; H, 6,00; U, 9,27$ Trouvé î C, 63,29; H, 5,78; N, 9,47$ Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme cette structure. 25 c) 2-hydroxy-6-méthylnicotinoylpyruvate de butyle tertiaire. On prépare du butylate de sodium tertiaire sous forme d'une ^suspen&iôît-par addition de butanol tertiaire (20 volumes) à de l'hy-drure de sodiumf^^jparties, 8,84 parties d'une suspension à~50$ dans l'huile) dans le benzIscJlOO voluines'}^e-o--ss_chauffe le mélange 30 pendant 10 minutes. Alors que ce^sélange est encore chaudV^ôn~-aijoute tout en agitant une solution de chlorure^î.ozalyle (5 volumes, 7,4 parties) dans le benzène anhydre (25 volâmes). On chauffe le mélange résultant au reflux pendant 30 minutes, puis on refroidit à la température ambiante. On ajoute ensuite rapidement une bouillie 35 formée par de la 3-acétyl-2-hydroxy-6-méthylpyridine (4,4 parties) dans le benzène anhydre (15 volumes), on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 3 heures, tout en agitant occasionnellement et nn fait ensuite évaporer à siccité sous pression réduite. On entraîne l'oxalate de butyle tertiaire inaltéré par 10469 22 2035985 ébullitisn avec du pétrole léger (point d1 ébullition 40-60° ) , dont plusieurs fractions sont séparées par décantation. On fait évaporer le solvant à partir du résidu insoluble sous pression réduite et on ajoute une solution aqueuse contenant un léger excès d'acide acéti-5 que. On sépare le produit cristallin jaune par filtration, on le lave ave© de l'eau et on la cristallise à partir d'un mélange buta-nol tertiaire-eau (6:1), ce qwi donne «a produit ayant un point de décomposition d'environ 200°0, Xfea cristallisation à partir d'acétate d*éthyle donne un échantillon analjtiqueaent pur de 2-hydroxy-10 6-méthyX-nîcotinoyipyrttvate ds butyle tsrtiaire, Pp. environ 2QQ6C (décomposition). Analyse s G^H^O^N Calculé % 09 60S2Q? 1, 6^ 14s H» 5,02$ Trouvé i Gf 59,951 1» 5,82; F, 5,21$ d) Acide 7-méthyl-8-azachromon«.-2«*earboxylique. 15 On fait chauffer un Mélange formé par 2,8 parties de 2-hydroxy- 6-méthylnicotinoylpyruvate de butyle tertiaire, 2,0 parties d'acide para-toluènesulfonique monohydraté, 5 volumes d * éthylméthylcétone et 60 volumes de benzène dans un appareil de Dean et Staxk (distillation azéotropique de l'eau dans des conditions de reflux) pendant 20 24 heures. On fait évaporer le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui donne une gomme brute qui, par traitement avec de l'eau (25 volumes) et du bicarbonate de potassium solide (0,9 partie), donne un précipité de l'acide azachroaone-carboxylique libre. Après cristallisation dans le méthanol (500 volumes), il reste un 25 produit ayant un point de décomposition d'environ 312°c. Une nouvelle cristallisation à partir de méthanol dorme un échantillon analytiquera»nt pur d'acide 7-ffîéthyl-8-azachromone-2-carboxylique. Analyse s 0 tïouvè r^ v 6,64$ 30 exemple n° k - — 2-éthoxy-carbonyl-5-azachromone a) 2-f onoyl-5-bydroxypyridine On prépare la 2-Î3^rdro^rmétSsjl-3-hydro^rpyridine par la méthode de Heinert et Martell, Teirahedron, J, 54 (1958) et on la convertit 35 ensuite en 2-forffiyl-3~hydroxypyyidine par la méthode de Heinert et Martell, JACS, m, 5933 (1959), b) 2-acétyl-3-hydroxypyridin#,,, On prépare un réactif de SrigaarS k, partir d'iodométhane (18,6 volumes), de tournures d# sssgûésium (7,3 parties) et de 200 70 10469 23 2035985 volumes d*éther. Une fois que la réaction est terminée, le solvant est éliminé en grande partie par distillation (pour éliminer également l'iodométhane inaltéré et éviter par suite la quaternisation du produit) et on fait dissoudre le résidu sirupeux dans de 1*éther 5 anhydre frais (100 volumes). On ajoute cette solution à une solution de 2-méthyl-3-hydroxypyridine (brute, 12 parties) dans le tétrahydrofuranne anhydre (20 volumes) et 1'éther anhydre (20 volumes). On laisse le mélange résultant reposer pendant 18 heures et on le chauffe ensuite au reflux pendant encore 3 heures. On élimine le solvant 10 par distillation et on traite le résidu avec une solution d'acide sulfurique (16 parties, 9 volumes) dans l'eau (150 volumes), ce qui permet à la matière volatile d'être éliminée par distillation. On neutralise la solution à un pH égal à 5 par addition avee précaution de carbonate de potassium solide, puis on extrait de façon continue 15 avec de 1'éther pendant 24 heures. On fait sécher la solution dans 1'éther sur du sulfate de sodium anhydre et du charbon décolorant, on filtre et on fait évaporer pour obtenir un sirop. Les spectres aux infra-rouges et de résonance magnétique nucléaire de ce sirop correspondent à la structure de la 3-hydroxy-2-(1-hydroxyéthyl)-20 pyridine. On fait dissoudre le sirop dans le chloroforme (600 volumes), on traite avec du bioxyde de manganèse fraîchement préparé (à partir de 110 parties de KMnO^ et 223 parties de MnSO^ hydraté) et on laisse reposer pendant 18 heures à la température ambiante. On sépare le MnOg insoluble par filtration et on le lave avec du 25 chloroforme, puis on fait évaporer le filtrat avec soin à siccité. (On extrait encore le avec du chloroforme dans un appareil Soxhlet et on combine l'extrait avec le produit de lavage précédent). Ceci donne environ 4,5 parties de 2-acétyl-3-hydroxy-pyridine brute-sous forme d'un solidej|scQloi«^fortemehtT vôï^atil; 3?p. 56°0 (ayant 30 une forte odeur de "souris"). Un échantillon analytiquement pur est obtenu par sublimation sous vide, Pp. 58°G. Les spectres aux infrarouges et de résonance magnétique nucléaire confirment la structure proposée. Analyse G^SLjO^S Calculé : C, 60,90; H, 5,61; 11,10,15# 35 Trouvé : C, 61,01; H, 5,51; N,10,43#. c) 3-bydroxy-picolinoylpyruvate d'éthyle. On prépare de l'éthylate de sodium sous forme d'une suspension dans le benzène par l'addition d'éthanol (3,1 volumes) à de l'hydru-re de sodium (2,5 parties, 50# dans l'huile) dans le benzène (30 vo- 70 10469 24 2035985 lûmes). On ajoute 3,3 parties de 2-acétyl-3-îiydroxypyridine dans le benzène (20 volumes) et on agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute ensuite en une seule fois 6,5 volumes d'oxalate de diéthyle et on laisse le mélange reposer à la 5 température ambiante pendant 2 heures. On ajoute 20 volumes d'eau froide, on agite rapidement le mélange, on sépare et on introduit la couche inférieure dans une solution de 5 volumes d'acide acétique glacial dans 10 volumes d'eau. On lave la couche benzénique avec deux autres fractions de 10 volumes d'eau et oh réunit tous 10 les produits de lavage à l'eau. On sépare le cétoester précipité par filtration, on lave à l'eau et on sèche à 50°C. On obtient par cristallisation dans le méthanol un échantillon analytiquement pur de 3-hydroxypicolinoylpyruvate d'éthyle, Pp. 92°C. Analyse C^H,^ Calculé : C, 55,69} H, 4,68; N, 5,91# 15 Trouvé t C, 55,49; H, 4,94; N, 5,81# d) 2-éthoxycarbonyl-5-azachromone. On chauffe au reflux tua mélange formé par du 3-hydroxypicolinoylpyruvate d'éthyle (0,24 partie), de l'acide para-toluène'sulfoni-que monohydraté 0,2 partie, de l'acétone (3 volumes) et du benzène 20 (10 volumes) en recueillant l'eau dans un appareil de Dean et Stark, pendant 2 heures. On refroidit le mélange, on fait évaporer à. sic-cité sous pression réduite et on traite ensuite avec une solution de 0,105 partie de bicarbonate de potassium dans 2 volumes d'eau» On extrait le mélange avec du chloroforme (4 fractions de 4 volu-25 mes), on réunit les extraits, on sèche sur du sulfate de sodium et du charbon décolorant et on filtre. On fait évaporer le filtrat et on sèche le résidu à 60°C, ce qui donne la 2-éthoxycarbonyl—5-azachromone, Pp. 160-163°C. On obtient un échantillon analytiquement pur par cristallisation à partir d'éthanol. Pp. 168®C. 30 Analyse : C^H^N Calculé : C, 60,27; H, 4,14; H, 6,39# Trouvé t C, 60,12; H, 4,28; N, 6,61# Les spectres de résonance magnétique nucléaire et aux infra-rouges confirment la structure proposée. exemple k° 5 35 2-tertio-butoxycarbonyl-5-azachromone On prépare ce composé en utilisant le processus décrit l'exemple U°4, sauf que dans le stade c) on utilise du butylate de sodium tertiaire et de l'oxalate de butyle tertiaire. On cristallise le produit dans le tétrachlorure de carbone et l'acétone; il a 70 10469 25 2035985 un point de fusion égal à 146-147°C. Analyse : Calculé ï C, 63,13» H, 5,30; N, 5,' Trouvé : C, 62,88} H, 5,28; H, 5,88# Les spectres de résonance magnétique nucléaire et aux infra-rouges 5 correspondent à la structure proposée. EXEMPLE K~° 6 Acide 5-azachromone-2-carboxylique a) 3-hydroxypicolinoylpyruvate de butyle tertiaire. On obtient le butylate de sodium tertiaire sous forme d'une 10 suspension dans le benzène par réaction d'hydrure de sodium (0,68 partie d'une suspension à 50# dans l'huile) avec du butanol tertiaire (3 volumes) dans 25 volumes de benzène. On ajoute ensuite de la 2-acétyl-3-hydroxypyridine (0,85 partie) préparée comme indiqué dans l'exemple N°4t en solution dans le benzène (5 volumes), 15 puis après un intervalle d'une heure, une solution d'oxalate de butyle tertiaire (2,5 parties dans le bensène (10 volumes). On laisse le mélange reposer pendant 1 heure et demie à la température ambiante. On fait ensuite évaporer les solvants sous pression réduite et on extrait le résidu avec 2 fois 60 volumes d'éther de 20 pétrole à l'ébullition (Eb. 40-60°C). On sèche la matière insoluble sous vide, on la fait dissoudre dans 25 volumes de glace et d'eau et on acidifie avec 1,5 volume d'acide acétique glacial. On recueille le cétoester précipité, on le lave avec de l'eau et on le sèche à 60°G. Il a un point de fusion égal à 133°C. Après cris-25 tallisation à partir de méthanol ou de n-propanol, le point de fusion s'élève à 142°C. analysa j C^H^O^H Calculé î C, 58,85; H, 5,70; N, 5,28# Trouvé î C, 60,36; H, 5,72; N, 6,24# b) Acide 5-azachromone-2-carboxylique. 30 On chauffe au reflux pendant 18 heures du 3-hydroxypicolinoyl- pyruvate de butyle tertiaire (1,4 partie), de l'acide para-toluène-suif onique monohydraté (1,4 partie), de l'éthylméthylcétone (120 volumes) et du benzène (120 volumes) dans un appareil Dean et Stark. On refroidit le mélange et on l'extrait avec une solution 35 de 1,9 partie d'acétate de sodium hydraté dans un volume d'eau, puis avec 0,4 partie d'acétate de sodium hydraté dans 6 volumes d'eau. On réunit les extraits aqueux et on acidifie par l'addition d'acide orthophosphorique. On sépare l'acide 5-azachromone-2-ear-boxylique précipité par filtration, on le lave avec un peu d'eau 70 10469 26 2035985 froide et de glace et on le sèche, ce qui donne une matière ayant un poiEt de décomposition d'environ 275°C. On effectue la purification de cette matière par dissolution dans une solution d*acétate de sodium, traitement avec du charbon décolorant et acidification 5 avec de l'acide orthophosphorique• Analyse % CgH^O^N Calculé î C, 56,58; H, 2,64; N, 7,53# Trouvé î G, 56,81; H, 2,62; N, 7,65# Les spectres de résonance magnétique nucléaire et aux infra-rouges correspondent à la structure proposée. to STRWPT.E A On essaie les composés indiqués dans le tableau I ci-après pour déterminer leur efficacité en vue d# 1* inhibition des réactions anticorps-antigène. Au cours de ces essais, on détermine l'efficacité des composés 15 suivant l'invention pour inhiber l'anaphylaxie cutanée passive chez les rats. On a constaté que ce type d'essai fournit des indications qualitatives satisfaisantes sur la faculté des composés soumis à l'essai d'inhiber les réactions anticorps-antigène chez l'homme. Au cours de cette méthode d'essai, on infecte des rats Sprague-20 Davley (mâles ou femelles) pesant de 100 à 15Q grammes, par inoculation sous-cutanée à des intervalles d'une semaine, avec des larves de N-brazienliensis, selon des doses croissantes allant de 2000 larves environ par aniaal jusqu'à 12.000 environ par animal, afin de provoquer une infection chez les rats. Après huit semaines 25 on tue lés rats par perforation du coeur et on recueille pour chaque anj «al de 12 à 20 ni de sang. Os soumet ensuite les échantillons de sang à une centrifugation à 3500 tours-minute pendant 30 minutes, afin d'obtenir un sérum contenant l'anticorps de N-braziliensis. On effectue un essai de sensibilité pilote pour déterminer la 30 quantité minimum de sérua requise pour former une tache sur la peau de moins de 2 cm de diamètre chez les animaux témoins au cours de l'essai décrit ci-après# Oa constat® qu'avec des rats pesant de 100 à 130 grammes, un sérum dilué à- t î8 avec une solution saline physiologique donne des réactions satisfaisantes. Cette solution diluée 35 est dénommée "sérum d'anticorps A". On prépare l'antigène destiné à réagir avec l'anticorps du sérum A prélevant les vers de l'intestin des rats infectés, en assurant 18homogénéisation, des vers par centrifugation de l'homogénéisât et ©a recueillant la liqueur qui surnage. On dilue la liqueur 70 10469 27 2035985 avec une solution saline physiologique pour obtenir une teneur en protéines égale à 10 mg/ml et on dénomme cette liqueur "sérum B"» On sensibilise des rats Sprague-Dawley pesant de 100 à 130 grammes par injection intradermique de 0,1 ml de sérum A dans le 5 flanc droit. On laisse la sensibilité se développer pendant 24 heures, et on injecte ensuite aux rats, par voie intraveineuse, 1 ml/ 100 g de poids du corps d'un mélange de sérum B (0,25 ml), du colorant bleu Evans en solution (0,25 ml) et la solution du composé soumis à l'essai (0,5 ml) selon des concentrations variables). On admi-10 nistre les composés insolubles par injection intrapéritonéale séparée 5 minutes avant chaque administration intraveineuse de sérum B et de colorant bleu Evans. Pour chaque concentration du composé soumis à l'essai, on effectue une injection chez 5 rats. On utilise 5 rats comme animaux témoins au cours de chaque essai. On choisit 15 les doses de composé soumis à l'essai de façon à obtenir une gamme de valeurs d'inhibition. 30 minutes après l'injection du sérum B,on tue les rats et on enlève la peau, que l'on retourne. On détermine l'intensité de la réaction anaphylactique par comparaison de la taille de la tache 20 bleue caractéristique produite par l'étalement du colorant bleu Evans à partir du point de sensibilisation avec la taille de la tache obtenue chez les animaux témoins (tache de 20 mm de diamètre). La dimension de la tache est exprimée sous forme d'une valeur allant de 0 (aucune tache détectée, c'est-à-dire inhibition à 100#) à 4 25 (aucune différence de dimension de la tache, c'est-à-dire aucune inhibition) et on calcule le pourcentage d'inhibition pour chaque dose selon la formule ci-après : (Valeur chez le groupe témoin -# d'inhibition = valeur chez le groupe traité) x 100 2Q Valeur chez le groupe témoin On représente graphiquement pour chaque composé les inhibitions en pourcentage obtenues pour les diverses doses. A partir de ces graphiques, on peut déterminer la dose requise pour obtenir une inhibition à 50# de la réaction anaphylactique (ID^q). Ces résultats sont représentés dans le tableau. 35 On obtient les sels de sodium essayés en faisant dissoudre l'acide 2-carboxylique libre dans une solution renfermant la quantité stoechiométrique de bicarbonate de sodium, en filtrant et en séchant par lyophilisation le filtrat obtenu. 70 10469 28 2035985 tabiibau Nom du composé essayé IDçq en mg/kg de sel de sodium Sel de sodium de l'acide 5-azachromone-2-carboxylique I> 10 Sel de sodium de l'acide 5»7-diméthyl-6-azachromone-1-carboxylique 5,6 Sel de sodium de l'acide 7-azachromone-2-carboxylique 12 Sel de sodium de l'acide 7-méthyl-8-azachromone-2-earboxylique 10 Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en 15 oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. 70 10469 29 2035985 revendications 1.- Procédé pour la production d'un composé de formule I s go2h dans laquelle N ! représente un noyau pyridine fusionné sur le Vi noyau pyrone, R représente un alcoyle ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et (R)n n est égal à 0, 1 ou 2, \/ 15 à condition que le groupe CH3 ne représente pas le groupe 20 CH„ et des dérivés pharmaceutiquement acceptables de ce composé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II 25 Y] li -A II 30 dans laquelle N R et n ont la môme signification que précédem- u ^ 2 M ment et la condition sus-indiquée est satisfaite, et kJ et A représentent une chaîne ou une paire de groupes (dont l'un peut être de l'hydrogène) convertible en chaîne -C0-CH=C(C00H)-0- ou en un déri-35 vé de celle-ci, de façon à convertir la paire de groupes A**, A^" en une chaîne -C0-GH=C(C00H)-0- ou en un dérivé de celle-ci, et quand cela est nécessaire, on convertit le composé résultant 70 10469 30 2035985 en un composé de formule I ou en ion dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que : a) On effectue la cyclisation d'un composé de formule III s 5 (Rhi C-COOHgCOCOR6 T I 111 \ C-OM (\ . 10 dans laquelle R, n et S ont la même signification que dans la \3 revendication 1 et la condition sus-indiquée est satisfaite, H représente un hydrogène ou un atome de métal alcalin ou encore un groupe alcoyle, et 15 . représente un groupe -(Mi ou un groupe convertible en celui- ci* b) On effectue la déshydrogénation d'un composé de formule IV : (R)n 20 CO2H IV 0 25 dans laquelle R, n et H | ont la même signification que dans la revendication 1 et la condition sus-indiquée est satisfaite ou, c) On effectue l'oxydation ou l'hydrolyse du groupe D dans un composé de formule Y t 30 35 / ? dans laquelle R, n et M j ont la même signification que dans la' revendication 1 et la condition aus-indiquée est satisfaite, et D r®présente un groupe oxydable ou liydrolysable en un groupe 40 -C0QH. 70 10469 31 2035985 3.- Procédé suivant la revendication 2, partie a) caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation en présence d'un agent de cyclisation acide. 4.- Procédé suivant la revendication 2, partie b), caractérisé 5 en ce qu'on effectue la déshydrogénation par oxydation, par halo- génation suivie d'une déshydrohalogénation ou par l'utilisation d'un catalyseur de déshydrogénation. 5.- Procédé suivant la revendication 2, partie c), caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation dans des conditions non "basiques. 10 6.- Composé de formule I tel que défini dans la revendication 1, préparé par le procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes• 7.- Composé de formule I suivant la revendication 1 ou dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et de préférence son sel 15 de sodium. 8.- Composé suivant la revendication 7, constitué par s l'acide 7-azachromone-2-carboxylique, l'acide 5,7-diméthyl-6-aza-chromone-2-carboxylique, l'acide 7-méthyl-8-azachromone-2-carbo-xylique, la 2-éthoxycarbonyl-5-azachromone, la 2-tertio-butoxy- 20 carbonyl-5-azachromone ou l'acide 5-azachromone-2-carboxylique. 9.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de substance active, un composé de formule la : 0 (E)n | 25 la ,co2h dans laquelle N représente un noyau pyridine fusionné sur 30 \J le noyau pyrone, R représente un alcoyle ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, n est égal à 0, 1 ou 2, 35 ou un dérivé pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en combinaison avec un diluant, un excipient, un véhicule ou un support pharmaceutiquement acceptable. 10.- Composé de formule II suivant la revendication 1 et composés de formule III, IV ou V suivant la revendication 2. 70 10469 32 2035985 11.- Procédé pour la production d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule I, un sel différent de celui-ci, une amide ou un ester de ce composé avec une 5 base appropriée. 12.- Procédé pour inhiber les effets d'une réaction anticorps-antigène, caractérisé par l'application d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 6, 7 et 8 ou d'une composition suivant la revendication 9 au point correspondant à la réaction anti- 10 corps-antigène•