FR 2035808 A1 19701224 FR 6933000 A 19690926 69 33000 1 2035808 La présente invention se rapporte à de nouveaux composés synthétiques qui sont d'une grande valeur comme agents antibactériens, comme suppléments nutritifs dans l'alimentation des animaux, et comme agents thérapeutiques destinés k la volaille et 5 aux animaux, et en particulier au traitement des maladies infectieuses causées par les bactéries gram-positives et gram-négatives« Plus particulièrement, l'invention concerne de nouvelles pénicillines ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables» De nombreuses pénicillines se sont révélées effi-10 caces dans la thérapie d'infections causées par des bactéries, mais ces composés présentent au moins un, sinon plusieurs, des inconvénients suivants s (1) instabilité en milieu acide aqueux, (2) incapacité à traiter efficacement les infections dues au 15 Fseudomonas, (3) inefficacité contre les souches bactériennes dites résistantes à la pénicilline G (par exemple certaines souches de Staphyloco c cus aureus) (4) instabilité à l'égard de la pénicillinase produite par 20 différents microorganismes Bon nombre de composés selon 1*invention, outre leur grande activité contre les bactéries gram-positives, présentent «ne résistance élevée k la décomposition par les acides ou par la pénicillinase, et présentent en particulier une activité remarquable 25 contre les microorganismes gram-négatifs tels que ceux de 1*espèce Pseudemenaso Les composés selon l'invention possèdent donc d'une manière unique toutes les activités désirables» La présente invention se rapporte à des pénicil- 35 dans laquelle chacun des radicaux Rj et B,> représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe aralcoyle ou un radical phényle, pyridyle, naphtyle ou thiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes nitro, sulfo, carboxyle, halogéno. "V bad original1 69 33000 2 2035808 alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, E1 et Rj pouvant également représenter ensemble un groupe polyméthylfene de 4 à 6 atomes de carbone; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables» Les groupes alcoyles représentés par et Rg sont 5 des groupes hydrocarbonés aliphatiques renfermant de 1 à 12 atomes de carbone (par exemple des groupes méthyle, éthyle, isopropyle, sec-butyle, tert-butyle, cyclohexyle, dodécyle, etc.), tandis que les groupes aralcoyles sont des groupes aralcoyles renfermant de 7 à 10 atomes de carbone (par exemple benzyle, phénéthyle, etc»)« 10 L®» groupes phényle, naphtyle, pyridyle et thiényle peuvent ttre substitués par un ou plusieurs substituants convenables, tels que des groupes nitro, carboxyle, sulfo, halogéno (par exemple F, Cl, Br, etc.), alcoxy inférieur de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, n-propoxy, etc.), et alcoyle inférieur de 15 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-pentyle, cyclohexyle, etc). Les sels pharmaceutiquement acceptables sont ceux fermés avec des métaux non toxiques (par exemple le sodium, le potassium, le calcium, l'aluminium, le magnésium, etc.), ainsi que 20 ceux fermés avec des aminés (par exemple 1*ammoniac, la triéthylami-ne, la procalne, la dibenzylamine ainsi que les autres aminés déjà utilisées pour différentes pénicillines connues). Les pénicillines synthétiques selon l'invention peuvent être préparées selon l'une quelconque des méthodes connues 25 préconisées pour la synthèse de pénicillines à partir de l'acide 6-aminopénicillanique. On peut les préparer facilement en faisant réagir l'acide 6-aminopénicillanique ou l'un de ses dérivés silylés avec un agent d'acylation dérivé d'un acide «-sulfocarboxylique représenté par la formule générale 30 |t2 B1-|î -COOH (II) S03h dans laquelle et ont la signification indiquée ci-dessus* 35 Les agents d'acylation sont les halogénures d'acide (par exemple les chlorures, bromures, etc.) dérivés de l'acide carboxylique de formule (XI), les anhydrides d'acides correspondants et en particulier les anhydridma mixtes préparés à partir de l'acide ORIGINAL 69 33000 * 2035808 carboxylique de formule (II) ,et d'un, acide plus fort, tel qu'un monoester d1alcoyle inférieur ou d'aralcoyle de l'acide carbonique (par exemple l'acide benzyloxycarbonique, l'acide éthoxycarbonique, etc.), un acide acétique substitué par un ou plusieurs groupes 5 capteurs d'électrons (par exemple l'acide dichloroacétique, l'acide trichloroacétique, etc.) ou un acide alcane- ou arènesulfonique (par exemple l'acide to^uènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, etc.). L'agent d'acylation peut également être l'azide d'acide correspondant, ou un ester ou thioester actif correspondant, c'est-à-10 dire un ester préparé à partir de l'acide carboxylique par réaction avec un phénol ou un thiophénol (par exemple le p-nitrophénol, le 2jl-dinitrophénol, le pentachlorophénol ou le thiophénol)o L'agent d*acylation peut également être l'acide carboxylique couplé avec le chlorure de N,N-diméthylchloroformiminium, un N,N-carbonylditriazole, 15 un réactif carbodiimido (par exemple le N^'-dicyclohexylcarbodi-imide, le N,N*-diisopropylcarbodiimide ou le N-cyclohexyl-N,-(2-morpholinoéthyl)-carbodiimide), une cétenimine ou un sel d'isoxazo-lium. Comme autres agents d'acylation dérivés de l'acide carboxylique de formule (II), on peut mentionner l'azolide correspondant, 20 c'est-à-dire l'amide correspondant dont l*azote araidique fait partie d'un cycle aromatique à cinq chaînons renfermant au moins deux atomes d'azote (par exemple 1*imidazole, le pyrazole, le benzimidazole, etc.). Parmi ces agents d'acylation, on préfère les halogénures d'acide, et particulièrement les chlorures d'acide, du fait de leur 25 commodité et de leur faible prix de revient. connue en soi. On prépare par exemple l'halogénure d'acide correspondant en faisant d'abord réagir l'acide carboxylique de formule (dans laquelle Bj et Bg ont la même signification que ci-dessus) avee l'anhydride sulfurique ou son complexe avec le dioxane, la réaction se faisant dans le dichloréthane à une t@mpérature comprise 35 entre 10 et 60*C, et en traitant ensuite l'acide carboxylique (II) ainsi formé avec un agent d'halogénation (par exemple le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, l*oxybromure de phosphore, L'agent d'acylation est préparé selon une méthode 30 BAD ORIGINAL 69 33000 4 2035808 etc.) à une température comprise entre O et 100#C, et de préférence entre'10 et 408C, en présence d'un catalyseur (par exemple le diméthylformamide). Il est à noter que l'acide 6-aminopénicilla-5 nique peut être utilisé sous forme libre ou sous forme d'un de ses sels. En général, il est préférable de l'utiliser sous forme d'un sel (par exemple de sodium, de potassium, de txiéthylamine, etc.). Comme on sait, les dérivés silylés de 1*acide 6-aminopénicillanique comprennent les dérivés monosilylés et les 10 dérivés disilylés, qui peuvent être utilisés tous deux dans le procédé selon l'invention, encore que les derniers donnent en général de meilleurs résultats-que les premiers» lie groupe silyle des dérivés silylés répond de préférence à la formule 15 - Si - R0 \ 2 dans laquelle , R^ et R^ représentent des groupes alcoyles infé-20 rieurs renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou encore des groupes benzyle, phénéthyle, cyclohexyle, phényle ou tolyle» L'acylation selon la présente invention s'effectue de préférence en faisant réagir l'acide 6-aminopénicillanique avec un agent d'acylation dans un solvant convenable en pré-25 sence d'une base convenable» L'acylation peut être effectuée k température ordinaire ou encore en—dessous ou même au—dessus de cette température} toutefois, du fait que l'acide 6-aminopénicillanique et ses produits d'acylation sont susceptibles de se décomposer k tempéra-30 ture élevée, il est souhaitable d'effectuer la réaction k une tem« pérature inférieure k 50#C, et de préférence comprise entre —20&G et environ 40&C, dans la mesure où le mélange réactionnel reste liquide. Les bases qui peuvent être utilisées sont des 35 bases organiques (par exemple la triéthylamine, la tributylamine, la pyridine, la pipéridine, la morpholine, etc) et des bases minérales (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, l'hydroxydè de sodium, l'hydroxyde de potassium, le car- BAD ORJGINAl, 69 33000 5 2035808 bonate de sodium, le carbonate de potassium, etc.). On utilise, en général, 1 à 3 moles de base par mole d'agent d'acylation» Cette réaction d'acylation peut s'effectuer dans n'importe quel solvant qui ne perturbe pas la réaction,par 5 exemple l'eau, le dioxane, l'acétone, le diméthylformamide, le tétrahydrofurane, le chloroforme, le dichlorure d'éthylène, le toluène, le benzène, ou un mélange de ces solvants. Toutefois, dans le cas où. l'on met en oeuvre des dérivés silylés, il est recommandé d'utiliser un solvant inerte, par exemple l'éther, le to dioxane, le benzène, le tétrahydrofurane ou le chloroformeo Il est k noter que l'hydrolyse ou l'alcoolyse du produit d'acylation obtenu par réaction d'un agent acylant avec un dérivé silylé de l'acide 6-aminopénicillanique s'effectue en traitant simplement le produit d'acylation avec de l'eau ou un. 15 alcool aliphatique inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc<>) de manière k obtenir le composé de formule générale (I)» Une fois la réaction terminée, le composé objet de l'invention est séparé du mélange réactionnel selon des méthodes connues en soi. Si on le désire, on peut ensuite le puri-20 fier par les traitements conventionnels, par exemple une recristal— lisation ou une chromatographie» Le composé objet de la présente invention est normalement recueilli k partir du mélange réactionnel sous forme d'acide libre ou d'un sel» Si on le désire, les sels peuvent ttre 25 transformés en d'autres sels par des réactions métathétiques classiques. Il est k noter que les pénicillines de formule générale (I) se caractérisent par au moins deux groupes fonctionnel acides, k savoir le groupe carboxylique et le groupe sulfoni-30 que. En raison de la différence de degré d'acidité de ces groupes, il est possible de préparer soit un sel acide, soit un sel normal» Les pénicillines de formule (I) selon l'invention dans lesquelles Bj représente un groupe différent de Bj renferment un atome de carbone asymétrique en position « par rapport 35 au groupe acyle et dans ce cas il existe deux isomères optiques. Il est bien entendu que ces isomères optiques pris individuellement, aussi bien que leurs mélanges, entrent dans le cadre de la présente invention. Lorsque les produits d'acylation sont obtenus sous forme 69 33000 6 2035808 d'un mélange d'isomères, ce mélange peut être, si on le désire, résolu optiquement en les deux isomères par chromatographie ou recristallisation, selon des procédés connus en soi» Les pénicillines optiquement actives peuvent être également obtenues en utili-5 sant un agent acylant optiquement actif dérivé d'un acide carboxylique résolu de formule générale (II). La résolution optique de l'acide carboxylique s'effectue en soumettant l'acide carboxylique à un traitement connu en soi, par exemple une recristallisation d'un sel de l'acide carboxylique avec une base optiquement active 10 (par exemple la brucine ou la quinine)» pénicillines selon l'invention présentent une forte activité antibactérienne à l'égard des bactéries gram-négatives ou des souches résistant à la pénicilline G, aussi bien qu'à l'égard des bactéries 15 gram-positives ordinaires. Le test décrit ci-dessous a pour but A« prouver l'activité antibactérienne de certains composés selon 1* invention s Ainsi qu'il a été dit plus haut, les nouvelles 20 (A) D- et BL-«-sulfobenzylpénicilline (sels disodiques) en termes de concentration inhibitrice minimum (MIC; microgram/millilitre) à l'égard d'une variété de bactéries, en comparaison avec les pénicillines synthétiques suivantes, trouvables dans le commerce : 25 (B) sel de sodium de l'ampicilline (C) hexacilline (D) sel de sodium de la nafcilline, (E) sel de sodium de la dicloxacilline. 33000 7 2035808 Pénicillines testées (A) || (B) (C) (D) (1) . Forme optique D EL j i D(-) Pseudomonas aeruginosa 10 20 >100 >100 >100 > 100 Escherichia coli 20 20 20_50 100 > 100 >100 Proteus vulgaris 1 2 5 20 > 100 >100 Proteus morganii 2 ? 100 50 > 100 >100 Proteus mirabilis 0,5 2 5 20 > 100 >100 Stauhylococcus aureus 0,5 2 0,1 Bacillus subtilis 0,1 0,2 0,5 0,1 Staphylococcus aureus (souche résistant à la pénicilline-G) 10 20 i >100 100 résistance (#)* vis-à-vis de Bacillus cereus penicillinase 66 57 0 0 76 90 * Efficacité subsistante, en après maintien d'un mélange de 0,5 ml d'une solution aqueuse de penicillinase (0,1 mg/ml) et 0,5 ml d'une solution aqueuse de pénicilline (2 mg/ml) à 34°C 30 pendant 30 minuteso Les pénicillines selon l'invention présentent une toxicité très faible à l'égard des mammifères et sont bien tolérées, même à hautes doses. Elles peuvent être administrées oralement sous forme de capsules ou de tablettes ou par voie parentérale, 35 en solution ou en suspension,, Par exemple, dans le traitement des infections dues au Pseudomonas chez des mammifères tels que la souris, l'homme, etc., les pénicillines sont administrées de la manière habituelle à raison d'environ 5 à environ 50 mg/kg/jour et de préférence d'environ 10 à environ 30 mg/kg/jour en plusieurs 69 33000 8 2035808 fractions, par exemple en deux à quatre prises par jour. Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer la présente invention, étant bien entendu qu'ils ne présentent aucun caractère limitatif. Dans ces exemples, la relation qui existe 5 entre les parties en poids et les parties en volume est la même que celle qui existe entre le gramme et le millilitre. Les spectres d'absorption infrarouge (IR) sont exprimés en terme de V KBr ent~^ B1ES ' les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) en termes de (dans D2°» 60 MC)„ Les â>réviations s., d., t., q. et m. signi-10 fient que les bandes sont des singulets, doublets, triplets, quartets ou multiplets. EXEMPLE 1 A une suspension de 1^08 partie en poids d'acide 6-aminopénicillanique dans 8 parties en volume d'eau, on ajoute 15 1,48 partie en poids de bicarbonate de sodium. Une fois le mélange dissous, on y ajoute graduellement une solution de 1,18 partie en poids de chlorure d'c* -sulfophénylacétyle dans 10 parties en volume d'éther diéthylique. On agite le mélange à une température voisine de 0°C pendant 1 heure, à la suite de quoi on lave la phase 20 aqueuse à deux reprises avec des portions de 10 parties en volume d'éther et on ajuste son pH à 1 2 à l'aide d,une résine échangeuse de cations du type acide polystyrènesuifonique, en refroidissant continuellement. On lave la solution à deux reprises avec des portions de 15 parties en volume d'acétate d*éthyle puis on la sou-25 met à deux extractions consécutives à l'aide de portions de 15 parties en volume de n-butanol. On rassemble les extraits et on les lave à deux reprises avec des portions de 15 parties en volume d'eau, puis on les soumet à une extraction à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On ajuste le pH de 1'extrait à 30 6,5, on le lave à l'aide d'éther puis on le lyophilise de manière à obtenir le sel de sodium de 1* -gulfobenzylpénicilline„ Le rendement est de 1,2 partie en poids. Après recristallisation aâans un mélange d'eau et d'acétone, l'analyse du composé fournit les résultats suivants : 25 Analyse élémentaire de C^gH^gKgO^ Uag^HgO Calculé C 37*50 ; H 4*29; N 5,48; S 12*50 Trouvé 0 37^,49 ; H 4,15| N 5,58; S 12,25 IR 3000 (phényl; CH; str.), 1770 (lactame C=0), 1675 (-C0NH-), 1615 (-C00-), 1530, 1405, 1325, 1210, lOSOC-SO^), 40 700. 33000 9 2035808 BMS : 1,60 (6H, t.),*4,32 (îH,d.), 5,16 (1H, s.), 5,64 (2H, d.) , 7,56 (5H, s.diffus). En traitant 6 parties en poids d'acide D-°f-suifophénylacétique optiquement résoluf/ô^D * -23,9° 5 (0=2,0, HgO) ) de la manière décrite ci-dessus, on obtient 6,2 parties en poids de D-c*-sulfobenzylpénicilline. = + 146,0° (0=1,0, HgOjo EXEMPLE 2 A une suspension de 3,01 parties en poids 10 d'acide 6-aminopénicillanique dans 25 parties en volume de chloroforme anhydre, on ajoute 2,24 parties en poids d'hexaméthyl disilazane. Après reflux pendant t heure et demie au bain-marie à 78°C, on distille le solvant du mélange réactionnel transparent, cette distillation se faisant sous pression réduite à 40°C«> On 15 recueille ainsi le N-triméthylsilyl-6-aminopénicillanàte de triméthylsilyle « On dissout le résidu dans 50 parties en poids-de chloroforme purifié par distillation en présence de pentoxyde de phosphore, et on ajoute, à -3°0, 1,2 partie en poids de 20 triéthylamine. A la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte, en l'espace d'environ 20 minutes, 2,6 parties en poids de chlorue d'c^-sulfophénylacétyle, en agitant et en maintenant la température à - 3°0o On poursuit l'agitation pendant encore 30 minutes à 0°C puis on lave le mélange réactionnel avec de 25 l'eau froide et on extrait la couche organique à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (pH 6,5). On lave l'extrait à l'éther puis on le lyophilise, recueillant ainsi le sel de sodium de 1' C*-sulfobenzylpénicilline, que l'on identifie comme étant le produit de 11 exemple 1. 69 33000 10 2035808 EXEMPLES 5 à 18 •On prépare les pénicillines suivantes, de formule générale : R., -C-CO-NH. 11 COONa 10 à partir de l'acide 6-aminopénicillanique et d'un halogénure d'acide convenable, selon les processus décrits dans l'exemple 1 (que l'on appellera par la suite processus A) et/ou dans l'exemple 2 (processus B) : . . (3) -sulfo-p-nitrobenzylpériicilline (R1 : N02~/ RgîH) ; 15 YJI Processus : A IR : 3000 (phényl, -Cïï-, st.), 1770 (C=0), 1675 (-CO-MH-), 1530, 1350 (-BTOg), 1050 (-S03-) RHH" ï 1,60 (6H, t.), 4,25 (1H large s.), 5,12 (1K, .s), 20 5,65 (2H, d.), 7,84 (2H, d.), 8,27 (2H, q.) C00H (4) Processus : A 25 IR : 3450 (-0H)., 2990 (-CH-, st.), 1770 (0=0), 1675 (-C0-NH-), 1610 (-C00-), 1530, 1350 (-N02), 1050 (-so5) 30 (5) IR : 3350 (-0H), 3070, 3000 (-CH-), 1770 (0=0) 1670 (-C0-NH-), 1615 (-C00""), 1515, 1400, 1325, 35 1210, 1125, 1045 (-30^"), 830, 790, 770, 700 och3 0 40 (6) Processus : A,B 69 33000 ii 2035808 IR : 3335 (-0H), 3000 (-CH-), 1780 (0=0), 1610 (C00~), 1500 1402, 1042 (-S03~) (7) o 3 . HO-S 5 IR : 3450 (OH), 2950 (-CH=), 1760 (C=0), 1690 (-C0NH-), 1605 (-000"), 1235, 1043 (-S03~) (8) 0 10 A' B IR : 3450 (large, -OH), 2980 (-0H), 1770 (G=Q), 1670 (-C0ÏÏH-) 1615 (-C00-), 1460, 1400, 1200 (large), 1049 (-SO^-) (9) -sulfo-n-pentylpénicilline (R^ : GH^(GHg)3- ; R2 : H) ; Processus î A, B 15 IR : 3420 (-0H), 2980 , 2850 (-CH-), 1770 (0=0), 1670 (-C0ÎTH-), 1615 (-C00~), 1470, 1410, 1220 (large), 1052 (-30^") RMH : 0,98 (3H, to), 1,2 - 1,35 (6H, m.), 1,60 (3H, s.), 1,71 (3H, s.), 3,68, 3,90 (1H, t.), 4,26, 4,35 (1H), 5,50 - 5,72 (2H, m.) 20 (10) 0( -sulfo-n-undécylpénicilline (R^ : ; R^ : H) ; Processus ï A,B IR : 3370 (-0H), 2920, 2840 (-CH-), 1765 (C=0), 1665 (-C0HH-), 1612 (-C00"), 1050 (-S03~) RMK : 0,92 (3H), 1,33 (16H, large s.), 1,59 (3H, s.), 25 1,68 (3H, Se), 3,65, 3,87 (1E, t.), 4,23, 4,30 (1H), 5,59 (2H, m.) (11) 0(-sulfo-p-chlorobenzylpénicilline (R^ : H ; R2:01-/ \-) ; Processus : A,B \J( IR : 3360 (large, -OH), 2950 (-CH-), 1760 (0=0), 1670 30 (-C0-EH-), 1610 (-G00"), 1490, 1408, 1320, 1240, 1210, 1091, 1047 (-S03~), 1015 RM : 1,49, 1,55, 1,63 (6H, t.), 4,25, 4,28 (1H, d.), 5,11 (1H, s.), 5,55, 5,61 (2H, d.), 7,50, 7,52 (4H, d.) (12) Rg : H) ; Processus : A 35 40 IR : 3420 (-0H), 2980 (-CH), 1770 (C=0), 1680 (Epaulement) 1612 (-C00"), 1410, 1210-1250 (large), 1051 (-SO^) 69 33000 12 2035808 (13) (X -suifo-phénéthylpénicilline t (Rl : Processus : A,B 5 IR : 3390 (-0H), 1765 (0=0), 1670 (-C0-J3H-), 1610 (-000"), 1250-1210, 1043 (-S0'3") M : 1,53, 1,58 (3H, d.), 1,62, 1,68 (3H, d.), 3,42 (2ÏÏ, m.), 4,22 (1H, s.), 4,20 (IH, s.), 5,42, 5,55 (2H, q.), 7,39 (5H, s*.) 10 (14) o^-sulfo-p-raéthylbenzylpénicilline (R^ : CH^-- , RgîH) » Processus : A,B IR ; 3400 (-0H), 2980, 2940 (-CH-), 1765 (0=0), 1672 (-C0ÎTH-), 1612 (-000"), 1250-1215, 1050 (-S03") RMT : 1,51, 1,55, 1,63 (6H, t.), 2,35 (3H, s.), 4,26, 15 4,30 (IE, d.), 5,06 (IH, s.), 5,56, 5,60 (2H, d.), 7,28, 7,48 (4H, q.) (15) -suifo-cyclohexylpénicilline (R^ et R2 pris ensemble : -(OHg)^-) ? Processus s A,B 20 IR : 3420 (-0H), 2950 (-CH-), 1770 (0=0), 1664 (-C0EH-), 1610 (-C00"), 1045 (S05~) RMBT : 0,7 - 1,54 (10H, m.), 1,68, 1,70 (3H, d.), 1,61, 1,65 (3H, d.), 4,33 (IH, s.), 5,63 (2H, d.) (16) o( -suif o-p-cyclohexylb enzylpénicilline 25 _ : ^y ~ ; r2 : ^> Processus : A,B IR î 3420 (-0H), 1770 (0=0), 1660 (-00-ÏÏH), 1615 (-000"), 1410 (-CH-), 1250 - 1215, 1046 (-SO^") 30 (17) 0 (R, : 01-^ ; Rg : H) ; Processus : A,B IR î 3410 (-0H), 2980, 2920 (-GH), 1768 (0=0), 1675, 35 1618 (-000"), 1515, 1475, 1407, 1325, 1220-45 (large), 1045 (-S03~) RMH ï 1,49 (3H, s.), 1,58 (3H, s.), 4,26 (IH, s.), 5,54 (IH, s.), 5,60, 5,70 (2H, d.), 7,3-8,02 (3H, m.) 69 33000 13 2035808 (18) -sulfo-p-fluorobenzylpénicilline (^ : F- o- ; H2 : E) ; Processus : A 5 IR : 3400 (OH), 2960 (-CH-), 1765 -lactum), 1670 (-C0HH-), 1609 (-000-), 1225 (-S02-), 1045 (-SOj") EMU : 1,53, 1,57, 1,65 (6H, t.), 4,28, 4,31 (IH, d.) 5,16 (IH, s.), 5,57, 5,62 (2H, d.), 6,95-7,85 (4H, m.). 10 69 33000 14 2035808 - KEramffOATIOHS - Pénicillines synthétiques de formule générale : 10 dans laquelle chacun des radicauz R^ et fi2 représente un atome d*hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe aralcoyle ou un radical phényle, pyridyle, naphtyle ou thiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs restes -ÎTO^, -SO^H, -000H ou encore par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un ou plusieurs radicaux alcoyles 15 inférieurs ou alcoxy inférieurs, R^ et Rg pouvant également représenter ensemble un groupe polyméthylène de 4 à 6 atomes de carbone; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2.- Pénicillines selon la revendication 1, dans lesquelles le sel pharmaceutiquement acceptable est un sel de sodium, de po-20 tassium, de calcium, de magnésium,t d'aluminium ou encore un sel formé avec l'ammoniac, la triéthylamine, la procaïne ou la diben-zylamine. 3«- Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est un radical phényle et Rg un atome d'hydrogène. 25 4«- Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est un radicalp-nitrophényle et Rg un atome d'hydrogène. 5.- Composé selon la revendication 1, dans lequel est un atome d'hydrogène et Rg un radical o-carboxyphényle. 6.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est un 30 radical naphtyle et un atome d'hydrogèneo 7.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R-^ est un atome d'hydrogène et Rg un radical o-méthoxyphényle. 8o- Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est tin radical 5-sulfo-2-thiényle et Rg un atome d'hydrogène. 35 9.- Composé selon la revendication 1, dans lequel est un atome d'hydrogène et^ Rg un radical méthyle. 10.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est un radical n-butyle et R2 un atome d'hydrogène. 11.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est un 40 radical décyle et Rg un atome d'hydrogène. 69 33000 12.- Composé selon la revendication 1, dans lequel radical cyclohexyle et R^ un atome d'hydrogène. 13.- Composé selon la revendication 1, dans lequel radical p-chlorophényle et 111:1 atome d'hydrogène. 5 14.- Composé selon la revendication 1, dans lequel radical benzyle et R^ un atome d'hydrogène. 15.- Composé selon la revendication 1, dans lequel radical tolyle et Rg un atome d'hydrogène» 16.- Composé selon la revendication 1, dans lequel 10 radical p-cyclohesylphényle et Rg un atome d'hydrogène. 17.- Composé selon la revendication 1, dans lequel pris ensemble représentent un reste pentaméthylène. 18.- Composé selon la revendication 1, dans lequel radical 2,4-dichlorophényle et R^ un atome d'hydrogène. 15 19.- Composé selon la revendication 1 dans lequel R^ est un radical p-fluorophényle et R^ un atome d'hydrogène. 20.- Procédé de préparation des pénicillines objet de la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on traite l'acide 6-aminopénicillanique ou l'un de ses dérivés silylés par un agent d'acy-20 lation dérivé d'un acide carboxylique de formule générale : R,-C-C00H 11 25 S dans laquelle R^ et Rg ont la signification indiquée dans,la revendication 1. 21.- Procédé selon la revendication 20 3 caractérisé par le fait que l'agent d'acylation utilisé est un halogénure de l'acide 30 carboxylique. 22.- Procédé selon la revendication 21, caractérisé par le fait que 1'halogénure d'acide est un chlorure. 23.- Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que l'acide 6-aminopénicillanique est mis en oeuvre sous forme 35 d'un de ses sels. » 2035808 R^ est un R^ est un R^' est un R^ est un R^ est un R^ et Rg R^ est un