FR 2026513 A1 19700918 FR 6940934 A 19691127 69 40934 1 2026513 10 La présente invention a pour objet de nouveaux composés azépiniques, leur préparation et les médicaments contenant les nouveaux composés. Les composés qui font l'objet de l'invention sont des dibenzo-azépines répondant à la formai© générale I . I2 CD dans laquelle représente l'hydrogène, le groupe méthyle, le groupe éthyle ou le groupe propyle et 15 Eg représente l'hydrogène, un groupe alkyle non ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe isopropyle ou le groupe allyle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 20 Ainsi que la Demanderesse l'a trouvé, ces composés, plus spécialement ceux pour lesquels E^ es"b uri groupe alkyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition, ont de précieuses propriétés pharmacologiques et un indice thérapeutique élevé. Administrés par la voie orale, rectale ou patentérale, ils. 25 exercent un effet dépressif sur le système nerveux central î par exemple ils diminuent la motilité, ils renforcent l'action des narcotiques, ils s'opposent à l'action des amphétamines, ils sont efficaces dans l'essai de traction, ils ont ime action anti-émétique, ils s'opposent aux effets de la sêrotonine sur 30 la patte du rat, ils ont une action analgésique dans l'essai d'extension et ils abaissent la température corporelle. De plus, ils ont une action anti-histaminique. Des effets dont font preuve les composés de l'invention, effets qui ont été mis en évidence par des essais normalisés sélectionnés £~ voir 69 40934 2 2026513 E. Bomengoz et? W. îheobald, Arch. Int. Pharmr.codyn. 120» 450 (1959), W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 12, 561 (1967) et W. Theobald et E. Domenjoz, Arzne imi 11 e 1 fors ch.. 8, 18 (195827» on déduit que ces composés sont indiqués pour le traitement 5 d'états de tension et d'excitation. Dans la formule générale I le symbole Eg, en tant que groupe alkyle, est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Pour préparer, conformément à l'invention, les composés 10 de formule générale I', on fait réagir un composé répondant à la formule générale II Br Br I £ 15 (II) V dans laquelle E^1 a la même signification que sauf qu'il ne peut pas être l'hydrogène ou représente un radical qui peut 20 être échangé pâr hydrolyse contre un atome d'hydrogène, avec une aminé répondant à la formule générale III /R2 H— H (III) 25 dans laquelle a signification indiquée à propos de la formule I, puis, si cela est nécessaire, on hydrolyse le produit réactionnel dans le cas où E^' représente un reste susceptible d'être remplacé par m atome d'hydrogène au moyen d'une réaction d'hydrolyse, et, le cas échéant, on transforme 30 le composé obtenu, qui répond à la formule générale I, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. On fait réagir les composés bis—bromométhyliques (II) 69 40934 3 2026513 avec les bases libres (III) en présence d'un solvant. Les solvants appropriés sont ceux qui sont inertes dans les conditions de la réaction, par exemple des hydrocarbures, tels que le benzène ou le toluène, des hydrocarbures halogénés, 5 tels que le chloroforme, des alcanols inférieurs,tels que le méthanol ou 1'éthanol, des éthers liquides,tels que 1'éther diéthylique ou le dioxanne, ainsi que des alcanonesinférieures, telles que l'acétone, la méthyléthyl-cétone ou la diéthyl-cétone. Au cours de la réaction conforme à l'invention, il y a 10 enlèvement, entre un équivalent molaire du composé bis-bromo-méthylique et un équivalent molaire de la base libre, de deux équivalents molaires de bromure d'hydrogène qui sont fixés sur l'excès de la base (III). Les restes &j ' échangeables contre un atome d'oxygène 15 par hydrolyse sont par exemple des radicaux acyles, par exemple des groupes alcanoyles inférieurs, tels que le groupe acé£gle^ des groupes aryl-carbonyles, tels que le groupe benzoyfe, des / dérivés monofonctionnels de l'acide carbonique, par exemple les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle et phénoxy-20 carbonyle. L'hydrolyse peut être effectuée/l'aide d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de potassium ou de sodium, de préférence à la température d'ébullition, soit dans un solvant organique porteur de groupes hydroxyliques et à point d'ébullition élevé, par exemple 1'éthylène-glycol ou 25 le diéthylène-glycol, soit dans un éther mono-alkylique inférieur d'un tel glycol, et plus particulièrement dans un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou 1'éthanol. L'hydrolyse , , par, exemple peut également etre effectuee en milieu acide,/dans de l'acide chlorhydrique alcanolique, ou à l'aide d'acide bromhydrique 30 dans de l'eau ou de l'acide acétique glacial. Un corps de départ répondant à la formule générale II, à savoir la 5-méthyl-l0.11-bis-b^omo-hiéthyl-5H-dibeiizo/~b.f7 azépine, s'obtient par exemple de la façon suivante. On transforme la 5-méthyl-5•11-dihydro-1OH-dibenzo 35 azépine-10-one, au moyen de l'amidure de sodium, en son dérivé sodique en 11. On méthyle ce dernier, au moyen de l'iodûre de méthyle, de manière à obtenir la 5«11-diméthyl-5«11-di-hydro-10H-dibenzo/~b .f7 azépine-10-one. Le produit de méthyla-tion fournit, par une réaction de Grignard effectuée avec du 40 magnésium et de l'iodûre de méthyle, le 5»^0*'W-'briméthyl— 69 40934 4 2026513 10.11-dihyd.ro-5H-d.iben.zo/~b. f7 azépine-10-ol, que l'on désydra-te, au moyen d'acide polyphosphorique, en 5-10.11-triméthyl-5H-dibenzo/f"b. f7 azépine. Enfin on brome le produit réactionnel avec le N-bromo-succinimide. 5 Un groupe particulier de corps de départ (II) sont ceux qui portent en position 5 un radical acyle, par exemple acétyle, m&thoxy-carbonyle ou éthoxy-carbonyle. On prépare par exemple la 5-acétyl-10.11-bis_brc>mométhyl-5H-dibenzo/_b.f7 azépine en acétylant avec le chlorure d'acétyle la 10.11-10 diméthyl-5H-dibenzo/T*b. f7 azépine (voir le brevet américain n° 3.130.191 de la Société GEIGY A.G.) et on brome avec le N-bromo-succinimide la 5-acétyl-10.11-diméthyl-5H-dibenzo/~b. f7 azépine fournie par la réaction d'acétylation. D'autres composés (II) acylés en 5 peuvent se préparer de façon analogue. 15 Selon un second procédé conforme à l'invention on prépare des composés (I) en alkylant des composés répondant à la formule générale IV 20 (IV) dans laquelle Eg a la signification précédemment donnée à pro-25 pos de la formule I, de préférence en présence de solvants et d'agents de condensation basiques, à l'aide d'esters réactifs d'alcanols répondant à la formule générale Y Rj1 - OH (V) dans laquelle E^1 a la signification donnée ci-dessus pour E^ 30 à l'exception de l'hydrogène, et en transformant éventuellement les composés obtenus en leurssels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. Le premier procédé {voir ci-dessus) permet de préparer les corps de départ (IV) servant pour le second procédé : 69 40934 5 2026513 on fait réagir des 5-acyl-l0.11-bis-"bromométliyl-5H-difeei!2© /~b.f7 azépines (II) avec une aminé (III) et on hydrolyse les composés acyliques obtenus. Les radicaux acyles hydrolysables sont par exemple des groupes alcanoyte inférieurs, tels 5 que le groupe acétyle, des groupes aryl-carbonyles, tels que le groupe benzoyle, des restes de dérivés monofonctionnels de l'acide carbonique,par exemple les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle et phénoxycarbonyle. L'hydrolyse peut être effectuée au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple 10 l*hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium, de préférence à la température d'ébullition, soit dans un solvant organique porteur de groupes hydroxyliques et à point d'ébullition élevé, tel que 1'éthylène-glycol ou le diéthylène-glycol, soit dans un éther mono-alkylique inférieur d'un tel ^5 glycol, et plus spécialement dans un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou 1'éthanol. On peut aussi réaliser l'hydrolyse en milieu acide, par exemple dans de l'acide chlorhydrique alcanolique, ou au moyen d'acide bromhydrique dans de l'eau ou dans de l'acide acétique glacial. 20 On prépare la 5-acyl-10.11-bis-bromométhyl-5H-di- benzo/~b.f7 azépine (XI), par exemple, comme déjà décrit à la suite du premier procédé, dans le cas du composé acétylé, en acylant la l0.11-diméthyl-5H-dibenzo/~~b.f7 azépine (voir le brevet américain n° 3.130.191 au nom de la Société GEIGY A.G.) 25 avec le chlorure d1acétyle et en bromant, à l'aide du N-bromo-succinimide, la 5-acétyl-l0.11-diméthyl-5H-dibenzo/~"b.f7 azépine obtenue. On peut préparer de manière analogue d'autres composés acyliques répondant à la formule générale II. Un troisième procédé de préparation des composés (I) 30 consiste à réduire un composé répondant à la formule générale VI r2 JR. M . (VI) 69 40934 6 2026513 dans laquelle E2 a la signification indiquée ci-dessus à propos de la formule I et désigne un reste alcanoyle, au moyen du diborane, dans un éther liquide, et à transformer éventuellement le composé obtenu,qui répond à la formule gé-5 nérale I, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Comme milieu réaetionnel on utilisera par exemple le tétrahydrofuraime, le dioxanne, 1'éther diméthylique de l'éthylène-glycol ou l'éther diméthylique du di-éthylène-10 glycol. La température réactionnelle sera de préférence comprise entre la température ambiante et environ 100° et la durée de la réaction pourra aller d'environ 30 minutes à 25 heures. Le diborane est créé par exemple à partir de 1'éthérate de trifluorure de bore et du tétrahydruroborate 15 de sodium î ou bien il est produit dans un appareil séparé et envoyé dans le mélange réaetionnel, ou bien il est formé in situ. Les corps de départ (VI) dans lesquels E^ peut représenter1, en tant que radical alcanoyle, le groupe formyle, 20 acétyle ou propionyle, se préparent selon le premier procédé et selon les procédés de préparation des corps de départ (IV), c'est-à-dire par réaction d'une 5-alcanoyl-10.11-bis-bromo-méthyl-5H-dibenzo2fb.f7 azépine (II) avec une aminé (III). Pour préparer une 5-alkanoyl-10.11-bis-bromomé thyl» 25 5H-dibenzo/"b,f7 azépine (II) on peut par exemple acyler la 10.11— diméthyl-5H—dibenzq/""b.f7 azépine (voir le brevet américain n° 3«130.191 de la Société GEIGY A.G.) avec un chlorure d'alcanoyle, de manière à obtenir la 5-alcanoyl-10.11-diméthyl-5H-dibenzo/~b .f7 azépine correspondante et bromer '30 le produit réaetionnel avec le N-bromo-succinimide. Selon un quatrième procédé on prépare les composés (I) en hydrolysant un composé répondant à la formule générale VII 35 (VII) 69 40934 7 2026513 dans laquelle a la signification indiquée ci-dessus à propos de la formule I et Ac représente le radical acylique d'un acide organique, et en transfornant éventuellement le composé ainsi obtenu, qui répond à la formule générale I, en tua sel 5 d'addition avec un acide minéral ou organique. Dans les corps de départ répondant à la formule générale VII le symbole Ac désigne plus spécialement le radical acylique de 1'acide cyanhydrique, de 11acide chloroformique, d'un hémi-ester de l'acide carbonique ou de l'acide thio-10 carbonique, d'un acide alcane-carboxylique inférieur ou d'un acide arène-carboxylique. Comme exemples de radicaux acyliques Ac on mentionnera les groupes cyano, chlorocarbonyle, méthoxy-carbonyle, éthoxy-carbonyle, tertio-butoxy-carbonyle, phénoxy-carbonyle, benzyloxy-carbonyle, méthoxycarbothioyle, 15 méthylthio-carbothioyle, acétyle et benzoyle. On effectue l'hydrolyse des composés (VII), par exemple, en^Pchauffant pendant plusieurs heures dans une solution alcanolique ou aqueuse-alcanolique d'un hydroxyde alcalin, par exemple en les faisant bouillir dans un mélange d'hydroxyde 20 de potassium ou de sodium avec de l'éthanol ou du méthanol et un peu d'eau. Au lieu d'alcanols inférieurs on peut également utiliser d'autres solvants porteurs de groupes hydro-xyliques, tels que 1'éthylène-glycol et ses éthers mono-alkyliques inférieurs. Lorsqu'il s'agit en particulier d'hydro-25 lyserdes composés (VII) dans lesquels Ac représente le radical acylique de l'acide cyanhydrique, c'est-à-dire le groupe -ON, on peut également chauffer ces composés avec un acide minéral dans un milieu aqueux-organique ou purement aqueux, par exemple en les faisant bouillir pendant plusieurs 30 heures dans un mélange d'acide phosphorique à 85 % et d'acide formique, ou en les chauffant pendant plusieurs heures dans de l'acide bromhydrique à 48 % à une température d'environ 60 à 70°. Quant aux corps de départ (VII) on les prépare 35 par exemple à partir de composés répondant à la formule générale VIII 69 40934 8 2026513 H2C ^3H2 5 (VIII) 10 E. ■1 dans laquelle a la signification précédemment donnée à propos de la formule I et E^ désigne un radical alkyle inférieur, le groupe allyle ou le groupe benzyle : on fait agir 15 sur les composés en question un halogénure d'acyle organique, par exemple un halogénure de cyanogène, plus particulièrement le bromure, le phosgène, un chloroformiate d'alkyle, le chloro-formiate de phényle ou de benzyle, le chlorure ou le bromure d'un acide alcanoïque inférieur ou de l'acide benzoïque, en 20 particulier le chlorure d'acétyle, le bromure d1acétyle ou le chlorure de benzoyle, à la température ambiante ou à une température supérieure ; l'acylation voulue se fait alors selon la réaction de von Braun avec libération de 1'halogénure d1alkyle, d'allyle ou de benzyle correspondant au groupe E^. 25 La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte, par exemple dans le chloroforme ou le benzène, ou éventuellement dans un excès d'un halogénure d'acyle approprié comme milieu réaetionnel. 30 selon le premier procédé, c'est-à-dire par réaction d'un composé (II) avec une aminé répondant à la formule générale IX Les corps de départ (VIII) se préparent, eux-aussi, 35 N H (XX) dans laquelle E^ représente un radical alkyle inférieur, le 40 groupe allyle ou le groupe benzyle. 69 40934 9 2026513 Ou fait réagir les composés bis-bromo-méthylique s(II) avec les bases libres (IX) en présence d'un solvant. Comme solvants appropriés on utilise ceux qui sont inertes dans les conditions de la réaction, par exemple des hydrocarbures, tels 5 que le benzène ou le toluène, des hydrocarbures halogènes, tels que le chloroforme, des alcanols inférieurs, tels que le méthanol ou 1'éthanol, des éthers liquides, tels que lréther diéthylique ou le dioxanne, ainsi que des alcanonesinférieures, telles que l'acétone., la méthyl-éthyl-cétone et la diéthyl-cétone. 10 Lorsqu'on fait réagir, conformément à l'invention, un équivalent molaire du composé bis-bromo-méthylique avec un équivalent molaire de la base libre il se produit un enlèvement de deux équivalents molaires de bromure d'hydrogène, qui sont fixés par l'excès de la base (IX). 15 La 5-méthyl-10.11-bis-bromo-méthyl-5H-dibenzo/5. f7 azépine, qui est un corps de départ répondant à la formule générale II, se prépare par exemple de la façon suivante. On part de la 5-méthyl-5•11-dihydro-1OH-dibenzo /E>.f7azépine-10-one que l'on convertit, au moyen de l'amidure 20 de sodium, en son dérivé sodique en 11. On méthyle ce dernier avec l'iodûre de méthyle et l'on obtient ainsi la 5.11-rdimé-thyl-5.11-dihydro-1 OH-dibenzo/E.f7azépine-10-one. Le produit de méthylation fournit, par une réaction de Grignard effectuée avec du magnésium et de l'iodûre de méthyle, le 5*10.11-25 triméthyl-10.11-dihydro-5H-dibenzo/5.f7azépine-10-ol, que l'on déshydrate, à l'aide d'acide polyphosphorique, en 5.10.11-triméthyl-5H-dibenzo/E. f7azépine. Enfin on brome le produit réaetionnel avec le N-bromo-succinimide. 30 Ensuite, si on le désire, les composés (I) obtenus par le procédé de l'invention sont transformés, de la manière habituelle, en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. Par exemple on ajoute, à une solution d'un composé (I) dans un solvant organique, l'acide voulu ou une 35 solution de cet acide. Pour cette réaction il est préférable d'utiliser des solvants organiques dans lesquels le sel formé soit peu soluble afin que l'on puisse le séparer par filtra-tion. Ces solvants sont par exemple le méthanol, l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, des mélanges d'acétone et dréthanol, 40 de méthanol et d'éther, ou d'éthanol et d'éther. 69 40934 10 2026513 Peur les applications thérapeutiques on peut utiliser, au lieu des bases libres, leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire les sels dont les anions ne sont pas toxiques aux doses 5 envisagées. De plus, il est avantageux que les sels qui doivent entrer dans la composition des médicaments cristallisent bien et ne soient pas hygroscopiques, ou ne le soient que peu. Les acides qui peuvent servir à la formation de sels avec des composés (I) sont par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide 10 bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide méthane-suifonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide P-hy-droxy-éthane-suifonique, l'acide acétique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide 15 maléique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide phényl-acétique, l'acide mandélique et l'acide embolique. Les nouvelles substances actives peuvent être administrées, ainsi qu'on l'a déjà dit, par la voie orale, par la voie rectale ou par la voie parentérale. La posologie dépend 20 du mode d'administration, de l'espèce, de l'âge du patient et de son état général. Les bases libres ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique seront prescrits à des doses quotidiennes variant entre 0,1 mg/kg et 10,5 mg/kg pour les homéothermes. Des unités de prise appropriées, telles que 25 dragées, comprimés, suppositoires ou ampoules, contiennent de préférence de 5 à 200 mg d'une substance active conforme à l'invention ou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Les unités de prise pour la voie orale contiennent 30 de préférence de 1 à 90 % d'un composé (I) ou d'un de ses sels acceptables. Pour les préparer on mélange la substance active avec, par exemple, des excipients solides pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol ; des amidons, tels que la fécule de pomme de terre, l'amidon • 35 de maïs ou l'amylopectine, également la poudre de laminaires ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine', en ajoutant éventuellement des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou de calcium ou despoly-éthylène-glycols, et, avec le mélange obtenu, on fabrique des 4-0 comprimés ou des noyaux de dragées. Ces derniers sont enrobés 69 40934 n 2026513 par exemple avec des solutions concentrées de sucre, qui peuvent en outre contenir, par exemple, de la gomme arabique* du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque qui est dissoute dans des solvants organiques ou des mélanges de solvants 5 organiques volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple afin de caractériser les différentes doses de substance active. Comme autres unités de prise pour la voie orale on citera les capsules dures en gélatine ainsi que les capsules 10 molles fermées, constituées de gélatine et d'un plastifiant, tel que le glycérol. Les capsules dures contiennent la substance active de préférence à l'état de granulé, par exemple en mélange avec des excipients, tels que l'amidon de maïs, et/ou des lubrifiants, tels que le talc ou le stéarate de 15 magnésium, et éventuellement des stabilisants, tels que le métabisulfite de sodium (NagSgO^) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles la substance active se trouve' de préférence en soluMon ou en suspension dans des liquides appropriés, tels que des polyéthylène-glycols liquides; là encore 20 on peut ajouter des stabilisants. Les unités de prise pour la voie rectale sont par exemple des suppositoires constitués d'une association d'une substance active, éventuellement à l'état de sel , et d'un excipient pour suppositoires. On pourra utiliser par exemple, 25 comme excipients de suppositoires, des triglycérides naturels ou synthétiques, des hydrocarbures paraffiniques, des polyéthylène-glycols ou des alcanols supérieurs. On peut en outre envisager des capsules rectales de gélatine, constituées d'une association de la substance active, éventuellement à l'état 30 de sel , et d'un excipient convenable. Ce dernier pourra être choisi par exemple parmi les triglycérides, les poly-éthylène-glycols ou les hydrocarbures paraffiniques liquides. Les ampoules destinées à l'administration par la voie parentérale, plus spécialement par la voie intramuscu-35 laire, contiennent de préférence, en solution aqueuse, un sel hydrosoluble d'une substance active en me concentration qui est avantageusement comprise entre 0,5 et 5 %■> éventuellement associé à des stabilisants et des substances tampons appropriés. 40 La fabrication de quelques formes de présentation, 69 40934 12 2026513 en l'espèce des comprimés, des dragées, des capsules, des suppositoires et des ampoules, est décrite plus en détail ci-dessous. a) On mélange 250 g du chlorhydrate de la 2-éthyl-5 1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/B.f7pyrrolo/5.4-^d7azépine avec 175»80 g de lactose et 169,70 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique et on le granule à travers un tamis. Après •l'avoir séché on le mélange avec 160 g de fécule de pomme de 10 terre, 200 g de talc,- 2,50 g de stéarate de magnésium et 32 g de silice colloïdale et on fabrique avec ce mélange, par moulage, 10.000 comprimés pesant chacun 100 mg et renfermant chacun 25 mg de la substance active, comprimés qui, si cela est jugé souhaitable, peuvent être munis d'un sillon de 15 partage permettant de réaliser une posologie plus précise. b) A partir de 250 g du chlorhydrate de la 2-éthyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/B.f7pyrrolo/5.4-d7azépine, 175 > 90 g de lactose et d'une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique on prépare un granulé que l'on sèche, que l'on 20 mélange ensuite avec 56,60 g de silice colloïdale, 165 g de talc, 20 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium et avec lequel on fabrique, par moulage, 10.000 noyaux de dragées. On enrobe ces noyaux avec un sirop concentré constitué de 502,28 g de saccharose cristallisé, 25 6 g de gomme laque, 10 g de gomme arabique, 0,22 g d'un colorant et 1,5 g de bioxyde de titane et on les sèche. Les dragées obtenues pèsent chacune 120 mg et contiennent chacune 25 mg de la substance active. c) En vue de fabriquer 1000 capsules contenant . 30 chacune 25 mg de la substance active on mélange 25 g du chlorhydrate de la 2-propyl-1.2.3-8~tétrahydro-dibenzo/£.f7 pyrro1 o /3.4-d7azépine avec 248,0 g de lactose, on humecte uniformément le mélange avec une solution aqueuse de 2,0 g de gélatine et on le granule à travers un tamis approprié, par 35 exemple le tamis III selon Ph. Helv. V . On mélange ce granulé avec 10,0 g d'amidon de maïs séché et 15»0 g de talc et on le répartit uniformément dans 1000 capsules de gélatine dure de la dimension 1. d) On prépare une pâte pour suppositoires à partir 40 de 2,5 g du chlorhydrate de la 2-propyl~1i2.3.8-tétrahydro- 69 40934 13 2026513 dibenzo/E.f7pyrrolo/3.4-d7azépine et de 167»5 S d'Adeps solidus et on coule cette pâte de manière à en faire 100 suppositoires contenant chacun 25 mg de la substance active. 5 e) On introduit dans 1000 ampoules une solution de 25 g du chlorhydrate de la 2-éthyl-8-méthyl-1.2»3.8-tétrahydro-dibenzo/ïï.f7pyrrolo/2.3-d7azépine dans 1 litre d'eau et on stérilise. Chaque ampoule contient 25 mg de la substance active sous la forme d'une solution à 2,5 %- 10 Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés, qui répondent à la formule générale I, ainsi que des produits intermédiaires qui n'ont encore jamais été décrits. Les températures y sont exprimées en degrés 15 Celsius. EXEMPLE 1 Î a) On dissout 35 g de 5-acétyl-10.11-bis-bromo— méthyl-5H-dibenzo/5.f7azépine dans 250 ml de benzène absolu et on ajoute cette solution goutte à goutte en 1 heure, à 20 5-15° t à. une solution de 20 g de méthylamine dans 180 ml de benzène absolu. On agite le mélange réaetionnel pendant encore 1 heure à 40°, on le refroidit à 20° et on y ajoute d'un seul coup 25 ml d'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur carbonate de potassium et on l'évaporé totalement à 25 1'évaporateur rotatif. Le produit qui reste, c'est-à-dire le 2-méthyl-8-acétyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/b.f7pyrrolo/B>.4-d7azépine, est une huile visqueuse qui peut être soumise telle quelle, à l'état de produit brut, à la réaction ultérieure. b) On fait bouillir à reflux pendant 2 heures 23 g 30 de 2-méthyl-8-acétyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/5.f7pyrrolo /^.4-d7azépine (produit brut) avec 115 ml d'une solution éthanolique à 20 % d'hydroxyde de potassium. Ensuite on refroidit le mélange à 20° et on sépare par essorage le produit brut qui a précipité. La 2-méthyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/El2f7 35 pyrr01o/3.4-d7azépine obtenue, après avoir été recristallisée dans le benzène, fond à 233-234°. On agite 14 g de ce composé basique dans 80 ml d'acétone absolue ^ on fait précipiter le chlorhydrate avec 11,3 ml d'acide chlorhydrique éthanolique absolu pentanormal. Le chlorhydrate, après avoir été recris-40 tallisé dans 1'éthanol, fond à 233-236°. Le corps de départ, c'est-à-dire la 5-acéty.1-10.11- «aa-,. 14 2026513 69 40934 1 4 bis—bromo-méthyl-5H-dibenzo/E. f7azépine, se prépare de la façon. suivante. c) A une solution de 98 g de 10.11-diméthyl-5B-dibenzo/F.f7azépine (corps-qui fond à 131-132° et dont la 5 préparation est décrite dans le brevet américain 3ST° 3.130-191 au nom de la Société Geigy A.G.) dans 295 ml de toluène on ajoute goutte à goutte en 30 minutes, tout en agitant, 39,5 g de chlorure d'acétyle. On fait ensuite bouillir le mélange réaetionnel à reflux pendant 5 heures, on le concentre par 10 évaporation sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l1éther. On lave à l'eau la solution éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. Le produit qui reste fournit, après recristallisation dans 1'éther de pétrole, la 5-acéty1-10.11-diméthyl-5H-dibenzo/b. f7azépine fondant à 15 109-111°. d) On dissout 101 g de 5-acétyl-10.11-diméthyl~5H-dibenzo/5.f7azépine dans 1 litre de tétrachlorure de carbone et on ajoute 138 g de N-bromo-succinimide. Tout en agitant et en exposant à la lumière émise par deux lampes de 200 watts 20 ou par une lampe à rayons ultraviolets on chauffe le mélange à l'ébullition. On le maintient à l'ébullition jusqu'à ce que la totalité du F-bromo-succinimide ait réagi.Ensuite on refroidit le mélange réaetionnel à 0° et on y verse 200 ml d'eau. On sépare par essorage le produit qui a précipité à l'état 25 cristallisé, c'est-à-dire la 5-acétyl-10.11-bis-bromo-méthyl-5H-dibenzo/B.f7azépine ; ce composé fond à 175-176°. TïïTRMPT.'R 2 ï En opérant comme décrit à l'exemple 1 a) et b) on prépare respectivement, les produits intermédiaires et les 30 produits finals indiqués ci-dessous. a) A partir de 23 g de 5-acétyl-10.11-bis-bromo-méthyl-5H-dibenzo/E.f7azépine et de 15 g d'éthylamine dans 135 ml de benzène absolu, le produit intermédiaire, c'est-à-dire la 2-éthyl-8-acétyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/E>.f7pyr-35 rolo/3.4-d7azépine (produit brut) et, par saponification ultérieure, le produit final, c'est-à-dire la 2-éthyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/E.f7pyrro1o/3• 4-d7a zépine, qui, recristallisée dans le benzène, fond à 209-211° et dont le chlorhydrate, recristallisé dans 1'éthanol, fond à 260-264°. 4Q b) A partir de 37,5 g de 5-acétyl-10.11—bis-bromo- 69 40934 15 2026513 méthyl-5H-dibenzo/S.f7azépine et 15 g de propyl aminé dans 135 ml de benzène absolu, le produit intermédiaire, en l'espèce la 2-propyl-8-acétyl-1 ^^.S-tétrahydro-dibenzo/B.fTpyr-rolo/]^-d7azépine (produit brut), et, par saponification ulté-5 rieure, le produit final, en l'espèce la 2-propyl-1.2.3.8-tétraiydro-dibenzo/B.f7pyrrolo/3.4-d7azépine, qui, recris-tallisés dans le benzène, fond à 181-182° et dont le chlorhydrate, recristallisé dans l'éthanol, fond à 253-256°. c) A partir de 37,5 g de 5-acé tyl-10.-11 -bis-bromo-10 méthyl-5H-dibenzo/E.f7azépine et de 15 g d'allylamine dans 135 ml de benzène absolu, le produit intermédiaire, en l'espèce la 2-allyl-8-acétyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/b.f7pyrrolo /5.4-d7azépine (produit brut), et, par saponification ultérieure le produit final, en l'espèce la 2-allyl-1.2.3.8-tétrahydro-15 dibenzo/E.f7pyrrolo/3.4-d7azépine, qui, recristallisée dans le benzène, fond à 174-176° et dont le chlorhydrate, recristallisé dans le méthanol, fond à 245-249°. d) A partir de 29,5 g de 5-acéty1-1O.11—bis-bromo-méthyl-5H-dibenzo/5.f7azépine et de 26 g de butylamine dans 20 150 ml de benzène absolu, le produit intermédiaire, c'est-à-dire la 2-butyl-8-acétyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/5.f7pyr-rolo/J.4-d7azépine (produit brut),et, par saponification ultérieure, le produit final, c'est-à-dire la 2-butyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/E.f7pyrrolo/3.4-d7azépine, qui, recris-25 tallisée dans 1'éthanol, fond à 156-158° et dont le chlorhydrate, recristallisé dans 1'éthanol, fond à 230-234°. e) A partir de 29,5 g de 5-acétyl-10.11-bis-bromo-méthyl-5H-dibenzo^5.f7azépine et de 22 g d1 isopropylamine dans 150 ml de benzène absolu, le produit intermédiaire, c'est-à- 30 dire la 2-isopropyl-8-acétyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/E.f7 pyrrolo/3.4-d7azépine (produit brut), et, par saponification ultérieure, le produit final, c'est-à-dire la 2-isopropyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/5.f7pyrrolo/5.4-d7azépine, qui, recristallisée dans le benzène, fond à 197-198° et dont le 35 méthane-suifonate, recristallisé dans 1'éthanol, fond à 282-285° EXEMPLE 3 : a) On dissout 14 g de 5-méthyl-10.11-bis-bromo-méthyl-5H-dibenzo/b.f7azépine dans 60 ml de benzène absolu et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue, en 1 heure, 40 à 32-34°, tout en agitant, à une solution de 30 g de méthylamine 2026513 69 40934 dans 270 ml de méthanol. On agite le mélange réaetionnel à 50° pendant encore 1 heure, puis on chasse le solvant et l'excès de méthylamine par distillation. On ajoute au résidu 50 ml d'eau et on extrait la suspension-à l'éther. On lave à l'eau la solu-5 tion éthérée et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique bi-normal. L'extrait, qui est acide à cause de la présence de l'acide chlorhydrique, est rendu alcalin à la phénol-phtaléine par de 1'ammoniaque concentrée» Ensuite on extrait par de 1'éther la base qui a précipité. On lave à l'eau la solution 10 éthérée, on la sèche sur carbonate de potassium et on l'évaporé. Le résidu, c'est-à-dire la 2.8-diméthyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/E.f7pyrrolo/5«4-d7azépine, est recristallisé dans 1'éthanol. Le composé ainsi obtenu fond à 120-121° et son oxalate fond à 230-232°. 15 La 5-méthyl-10.11-bis-bromo-méthyl-5H-dibenzo/E.f7 azépine utilisée comme corps de départ s'obtient de la manière exposée ci-dessous. lr) A me solution de 223 g de 5-méthyl-5.11-dihydro-10H-dibenzo/E.f7azépine-10-one dans 1,5 litre de benzène 20 absolu on ajoute goutte à goutte en 1 heure, à 65-75°, tout en agitant énergiquement, une suspension de 43 g d'amidure de sodium dans 120 ml de toluène, puis on fait bouillir le mélange réaetionnel à reflux pendant 2 heures. Cela fait, on refroidit la suspension à 45-50°, on y ajoute goutte à goutte 25 en 2 heures, à la température indiquée, 221 g d'iodure de méthyle et on agite à 45-50° pendant encore 16 heures. On refroidit ensuite lè mélange réaetionnel à 5-10° et on y ajoute avec précaution 250 ml d'eau. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium 30 et on la concentre jusqu'à ce que son volume ne soit plus que d'environ 400 ml. A la solution ainsi concentrée on ajoute 200 ml d'éther de pétrole, à la suite de quoi la 5.11-diméthyl-5.11-dihydro-10H-dibenzo/b.f7azépine-10-one cristallise. Son point de fusion est de 128-130°. 35 c) A me solution de Grignard que l'on a préparée à partir de 47 g de magnésium, 273 g d'iodure de méthyle et 540 ml d'éther. absolu on ajoute goutte à goutte en me heure et demie, tout en agitant convenablement, me solution de 228 g de 5.11-diméthyl-5•11-dihydro-1OH-dib enzo/H.f7a zé-40 pine-10-one dans 950 ml de benzène absolu, opération au cours 69 40934 1? 2026513 de laquelle on maintient la température du mélange réaetionnel entre -5 et 0°. Après cela on chauffe la suspension à 50° et on l'agite pendant encore 20 heures à cette température. Ensuite oh refroidit le mélange à 0° et on le verse sur un mélange de 5 'i litre d'acide chlorhydrique binormal et 500 g de glace. On sépare la phass organique et on extrait la phase aqueuse encore une fois avec du benzène. On lave à l'eau les solutions organiques réunies, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite. Le résidu, recristallisé dans 10 l'essence, fournit le 5.10.11—triméthyl-10.11-dihydro-5H-dibenzo/b.f7azépine-10-ol fondant à 102-104°. d) On agite bien, à 95-100°, pendant une heure, tin mélange de 89 g de 5»10.11-triméthyl-10.11-dihydro-5H-dibenzo .f7azépine-10-ol et 890 g d'acide polyphosphorique. On 15 refroidit ensuite le mélange réaetionnel à 60-70° et on le verse sur 5 litres d'eau à 40°, lentement, c'est-à-dire à une vitesse telle que la température réactionnelle ne•dépasse pas 60 à 70°. On sépare par essorage à 20° le produit qui a précipité, on y ajoute 1 litre d'une solution ammoniacale binormale 20 et on extrait par du benzène la base qui a été ainsi libérée. On lave à l'eau la solution benzénique, on la sèche sur carbonate de potassium et on l'évaporé. Le produit qui reste, après avoir été recristallisé dans l'essence, fournit la 5*10.11-triméthyl-5H-dibenzo/H»f7azépine fondant à 109-111°• 25 e) On dissout 23,5 g de 5.10.11-triméthyl-5H- dibenzo/b.f7azépine dans 300 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute 36 g de N-bromo-succinimide. Tout en agitant et en exposant à la lumière émise par deux lampes de 200 watts ou par une lampe à rayons ultraviolets on chauffe le mélange 30 à l'ébullition. On le maintient à l'ébullition jusqu'à ce que tout le ïï-bromo-succinimide ait réagi. Ensuite on le refroidit à 20° et on y ajoute 50 ml d'eau. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à 40° sous pression réduite. On dissout le produit 35 qui reste dans 50 ml d'éther et on refroidit la solution à 0° : à la suite de cela la 5-méthyl—10.11-bis—bromo-mêthyI-5E-dibenzo/b.f7azépine cristallise. Elle fond à 127-130°. EXEMPLE 4 ; Par tua mode opératoire analogue à celui de l'exem— 40 pie 3 a) on prépare : 69 40934 18 2026513 a) à partir de 16.g de 5-méthyl-10.11-bis-bromo-méthyl-5H-dibenzo/ïï.f7azépine et de 25 g d'éthylamine dans 150 ml de méthanol» la 2-éthyl-8-méthyl-1.2.3.8-tétrahydro /b.f7pyrrolo/5.4-d7azépine (produit brut) dont l'oxalate, 5 recristallisé dans le méthanol, fond à 208-210 ; b) à partir de 39,5 g de 5-méthyl-10.11-bis-bromo-méthyl-5H-dibenzo/E.f7azépine et de 28,5 g d'allylamine dans 100 ml de méthanol,la 2-allyl-8-méthyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/E.f7pyrrolo/3.4-d7azépine qui, recristallisée dans 10 l1éthanol absolu, fond à 137-139° et dont le méthane-sulfonate, recristallisé dans 1'éthanol absolu, fond à 194-196°. EXEMPLE 5 Î a) Tout en agitant on introduit 7,8 g de 2-éthyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/ïï.f7pyrrolo/5.4-d7azépine dans 15 40 ml de diméthylformamide ; à une température de 25 à 35° on ajoute 0,8 g d'hydrure de sodium à cette suspension. On agite ensuite le mélange réaetionnel pendant encore une heure à 80°, on le refroidit à 20° et on y ajoute goutte à goutte, à cette température, en 30 minutes, une solution de 5,1 g 20 d'iodure de propyle dans 15 ml de benzène absolu. Cela fait, on agite le mélange réaetionnel pendant 18 heures entre 50 et 55°, puis on le refroidit à 20° et on y ajoute de l'eau et de 1'éther. On sépare la phase organique et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique binormal. Dans l'extrait chlorhydrique 25 on fait précipiter la base libre par addition d'ammoniaque concentréeet on la reprend par de 1'éther diéthylique. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur carbonate . de potassium et on l'évaporé à siccité dans 1'évaporateur rotatif. Le produit qui reste fournit, après recristallisation 30 dans l'alcool, la 2-éthyl-8-propyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo /5.f7pyrrolo/3.4-d7azépine fondant à 105-107°. On dissout 2 g de la base obtenue dans 20 ml d'acétone et on ajoute une solution de 0,87 g d'acide oxalique dans 5 ml d'acétone absolue : après cela l'oxalate crsitallise» Recristallisé dans 1'éthanol 35 absolu, ce sel fond à 192-194°. EXEMPLE 6 : a) Dans une solution de-13,5 g de 2-éthyl-8-acétyl- 1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/5.f7pyrrolo/5.4-d7âzêpine dans 70 ml de tétrahydrofuranne absolu on introduit, avec un- courant 40 d'azote, 0,64 g de diborane fraîchement-préparé à partir de 69 40934 19 2026513 2,6 g de tétrahydruroborate de sodium et de 13 g d'éthérate de trifluorure de bore (G, Zweifel et H.Qr Brown, Oragnic Réactions, Vol. ZIII, page 32) et, en même temps, on maintient la température entre O et 5° en refroidissant par de la glace. 5 On agite ensuite pendant encore une heure à 0-5° et pendant une heure supplémentaire à 20-25°. Après cela on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant par de la glace, 30 ml d'une solution à 10 % de phosphate de sodium, puis on chasse le tétrahydrofuranne par évaporation à 1'évaporateur rotatif. On 10 chauffe le produit qui reste pendant 1 heure à l'ébullition à reflux avec 300 ml d'acide chlorhydrique 4-n; après refroidissement à 20° on rend le mélange alcalin à la phenolphtaléine avec me lessive de soude caustique concentrée et on extrait à 1'éther la base qui a précipité. On lave la solution éthérée 15 avec de l'eau, on la sèche sur carbonate de potassium et on la concentre à un faible volume, opération qui provoque la cristallisation de la 2,8»diéthyl»1.2-,3"»8~tétrahydro-dibenzo /E. f7pyrrolo^3.4-d7azépine. On recristallise le produit brut dans 1'éthanol ï il fond alors à 100-102°. On dissout 5,8 g de la 20 base obtenue dans 40 ml d'acétone absolue et on ajoute 4 ml d'acide chlorhydrique éthanolique absolu pentanormal : après cette addition le chlorhydrate cristallise. Recristallisé dans l'isopropanol, ce sel fond à 267-271° (avec décomposition). EXEMPLE 7 : 25 a) On dissout 22 g de 2-allyl-8-méthyl-1.2.3.8- tétrahydro-dibenzo^b.f7pyrrolo/5.4--d7azépine dans 250 ml de benzène absolu et on chauffe la solution à l'ébullition tout en l'agitant. En 30 minutes on y ajoute goutte à goutte une solution de 9,5 g 4e chloroformiate d'éthyle dans 100 ml de 30 benzène absolu et, en même temps, on chasse par distillation le chlorure d'allyle qui s'est formé. L'addition goutte à goutte terminée, on chauffe le mélange à l'ébullition à reflux pendant encore une heure, puis on le refroidit à la température ambiante. On lave la solution benzénique avec de l'acide chlorhy-35 drique binormal, puis à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à m faible volume sous pression réduite, après quoi la 2-.éthoxyearbonyl.8-méthyl-1.2,3-8-tétrahydro-dibenzo/5.f7pyrrolo/3.4-d7azépine cristallise. Elle fond à 129-131° * 40 b) On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 6 heures 69 40934 20 2026513 18 g de 2-éthoxycarbonyï-8-méthyl-1.2.5,8-tétrahydro-dibenzo • f7pyrrolo/^.4-d7azépine avec :une solution de 18 g d'hydro-xyde de potassium dans 180 ml d'éthanol absolu. On chasse ensuite 1*éthanol du mélange réaetionnel par distillation à 5 1'évaporateur rotatif. On ajoute 200 ml d'eau au résidu et on extrait à 1'éther. On délaie la solution éthérée avec 100 ml d'acide chlorhydrique binormaLét ainsi le chlorhydrate de la 8-méthyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/5.f7pyrrolo/5.4-d7 azépine précipite. Après essorage et lavage avec de l'acide 10 chlorhydrique binormal on sèche le produit brut à l'étuve à vide, puis on le recristallise dans de 1'éthanol. Le produit ainsi purifié fond à 274-278° (avec décomposition). EXEMPLE 8 : En opérant comme décrit à l'exemple 7 a) et b) on 15 prépare le produit intermédiaire et le produit final indiqués dans le paragraphe suivant. A partir de 13,8 g de 2-allyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/5.f7pyrrolo/5*4-d7azépine et de 5,5 g de chloroformiate d'éthyle on obtient, comme produit intermédiaire, la 2-éthoxy-20 carbonyl-1.2.3.8-tétrahydro-dibenzo/B.f7pyrrolo/3 «4-d7azépine (produit brut) et, par saponification ultérieure, on obtient, comme produit final, la 1.2.38-tétrahydro-dibenzo^.f7pyr-rolo/3.4—d7azépine qui, recristallisée dans le benzène, fond à 222-224° et dont le chlorhydrate, recristallisé dans 1*éthanol 25 fond à 261-265° en subissant une décomposition. "RTCTTPT.F. 9 : On fait bouillir à reflux pendant 2 heures, tout en agitant, 10 g de 2-éthyl-1 •2v3»8~tétrahydro-dibenzoJ/E.f7 pyrrolo/5«4-d7azépine et 100 ml d'acide formique à 99 %• On 30 chasse ensuite l'excès d'acide formique du mélange réaetionnel par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'eau et, par addition d'ammoniaque concentré^ on fait précipiter la base, que l'on reprend par de 1'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, en la sèche sur carbonate 35 de potassium et on l'évaporé. Le résidu d'évaporation, c'est- à-dire la 2-éthyl-8-forœyl-1.2,3 «S-tétrahydro-dibenzo^.f/pyr- rolo^ .4-d7azépine, est une huile visqueuse à l'état de produit brut. On en dissout 10 g dans 30 ml d'acétone absolue et on ajoute 6,9 ml d'acide chlorhydrique éthanolique absolu penta-40 normal : au bout d'un certain temps le chlorhydrate cristallise. Ce sel. après avoir été recristallisé dans le méthanol, fond à 245-250°en se décomposant. 69 40934 21 2026519 REVENDICATIONS 1.- Composés dibenzo-azépiniques répondant à la formule générale I î2 H-C OH, (I) • 2I I 2 a— o: /O T E-, 10 dans laquelle E^ représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou propyle et Eg représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur nnn ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, 15 un groupe isopropyle ou un groupe allyle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Procédé de préparation des composés azé-piniques selon la revendication 1, procédé caractérisé en 20 ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale II Br Br H I I /H 25 _ / i E'i dans laquelle E'^ a la signification donnée pour E^ à la revendication 1 mais ne peut représenter l'hydrogène, ou 50 désigne un radical susceptible d'être échangé, par hydrolyse, contre un atome d'hydrogène, avec une aminé répondant à la formule générale III /R2 K H (III) 35 Neî in 22 2026513 69 40934 dans laquelle Rg a la signification donnée à la revendication 1, on hydrolyse au besoin le produit réaetionnel lorsque R'^ représente un radical échangeable par hydrolyse contre un atome d'hydrogène, et on transforme éventuellement le 5 composé obtenu, qui répond à la formule I, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 3-- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on alkyle les composés répondant à la formule générale IV F 10 15 (IV) dans laquelle Rg a la signification indiquée à la revendication 1, de préférence en présence de solvants et d'agents de condensation basiques, à l'aide d'esters réactifs 20 d'alcanols répondant à la formule générale V R^ - OH (V) dans laquelle R'^ a la signification donnée à la revendication 1 à l'exception de l'hydrogène, et on transforme éventuellement les composés obtenus en leurs sels d'addition 25 avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on réduit des composés répondant à la formule générale VI :î2 30 w /\ Ho0 CH0 CL\ » d -N 3 69 40934 23 2026513 10 dans laquelle Rg a la signification donnée à la revendication 1 et Rg représente un radical alcanoyle, au moyen du diborane, dans un éther liquide, et on transforme éventuellement les composés obtenus, qui répondent à la formule générale I, en leurs sels dfaddition avec des acides minéraux ou organiques* 5.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on hydrolyse des composés répondant à la formule générale VII Ac t > N ■ HoP CHr l ' 15 (VII) N R, 1 dans laquelle a la signification donnée à la revendication 1 20 et Ac désigne le radical acylique d'un acide organique, et on transforme éventuellement les composés obtenus, qui répondent à la formule générale I, en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques.. 6.- Médicament utilisable notamment pour le 25 traitement djétats d|excitâtion, d*états de tension et d'allergies, caractérisé en ce qujil contient, à titre de substance active, un composé selon la revendication 1, éventuellement à IJétat de sel acceptable du point de vue pharmaceutique, associé à un excipient inerte et éventuellement à d'autres 30 additifs. 7.- Dérivés azéplniques répondant à la formule II 35 H H Br I C I Br l -H / -H 40 R'. 69 40934 24 2026513 dans laquelle R1^ représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle ou propyle ou m reste susceptible djêtre remplacé par un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition à des acides organiques ou 5 minéraux. spécifiés dans la revendication 7, procédé caractérisé en ce qu*on brome un composé répondant à la formule VIII 8.- Procédé de préparation des composés 10 H H C ==C 15 (VIII) 1 20 dans laquelle R"^ représente le groupe méthyle, éthyle ou propyle ou un reste susceptible d^être remplacé, par hydrolyse, par un atome d?hydrogène.