FR 2042318 A1 19710212 FR 7012653 A 19700408 70 5 10 15 20 25 30 35 40 12653 1 2042318 l'invention concerne de nouveaux acides £(_thénylidèneamino) oxyj alkylcarboxyliques et leurs sels et esters. Il est connu que les d'origine rhumatismale appar tiennent aux maladies les plus graves. Il existe des remèdes à l'aide desquels ces "affections peuvent être combattues, mais ceux-ci provoquent généralement des effets secondaires défavorables. C'est ainsi que l'acide j^N-(p.chlorobenzoyl)-5-méthoxy-indolyl-3^ acétique, substance très active, présente une toxicité élevée, ce qui a pour effet que l'indice thérapeutique présente tout de même une valeur basse. Or, l'invention concerne de nouveaux acides £^(thénylidène-amino)oxyJ alkylcarboxyliques et leurs sels et esters répondant à la formule générale I (voir les formules annexées), dont on a constaté un intéressant effet anti-inflammatoire, ainsi qu'un puissant effet analgésique. De plus, ces composés présentent une très faible toxicité. Dans la formule I, les symboles ont les significations suivantes» R.j et R2 représentent ' l'hydrogène, un halogène ou un groupe méthyle, R^ un groupe alkylène, ramifié ou non, comptant jusqu'à 3 atomes de .carbone et l'hydrogène, un groupe alkyle, ayant. jusqu'à 5 atomes de carbone, des atomes de métaux alcalins ou des "groupes ammonium". Par "groupes ammonium", il y a lieu d'entendre par la suite NH4, (C2H5)2KH2, (C2H5)3ITH, (C2H4OH)3HH, (C2H4OH)(CH5)2HH, (C2H4OH)2 (C2H^)îIH et d'autres groupes de ce genre» Les composés répondant à la formule générale la, dans laquelle R*.j représente du brome ou du chlore et S *2 de l'hydrogène, du brome ou du chlore,-présentent notamment une très puissante activité, et plus particulièrement l'acide -méthyl-5-chloro-2-thénylidèneamino)oxy^J acétique et ses sels. De par leurs propriétés, les composés conformes à l'invention peuvent être utilisés pour combattre l'arthrite rhumatoi'de, la maladie de Bechterew, l'arthrite psoriasique, la maladie du collagène, l'ostsoarthrose,. la goutte, la périaïthrite huméroscapulaire, la bursite non infectieuse stérile^ la thrombophlébite et la polyarthrite rhumatismale et les autres maladies de ce genre. La dose dans laquelle et la fréquence avec laquelle les composés doivent être administrés pour combattre ces affections dépend de la gravité de ces affections. D'une façon générale, le médecin traitant ne sera pas en peine de prescrire le traitement requis. On administre généralement aux malades 50 à 1000 mg par jour, au besoin en plusieurs prises. Il suffit généralement d'administrer 100 à 500 mg par- jour. ■* BAD ORlOfNAt 70 12653 2 2042318 L'effet anti-in£la,iamatoire des composés a été détermine par l'essai à la carraghénine, effectué suivant une modification de la méthode de Winter, Risley et Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. 111 - 544 -(1962). 5 Dans cet essai, la réduction du gonflement provoqué par la carraghénine sert de mesure pour l'effet anti-inflammatoire. L'essai est effecttié chez des rats mâles de 220 grammes environ. Les animaux, sont tenus à jeun pendant 16 heures avant l'essai. Les substances à examiner sont mises en suspension dans une solution 10 à 1 °fo d'adragante et administrées par voie orale. Immédiatement après l'administration de la substance, on administre 5 ml d'eau à chaque animal. Une heure après ladite administration, on injecte par voie intraplantaire 0,05 ml d'une solution à t ,5%de carraghénine et on détermine l'épaisseur de la patte (distance dorsale-plantaire) à l'aide d'un 15 micromètre spécialement conçu à cet effet. Trois heures après l'administration de la carraghénine, on détermine l'épaisseur de l'oedème qui s'est développé. Le gonflement de la patte.est exprimé en $ du gonflement initial au temps 0. Le pourcentage de diminution est calculé suivant la relation: 20 A partir des résultats d'une série de dosages, on détermine le dosage fournissant une réduction de 50% par rapport au groupe de référence, dénommé DE . 25 L'activité analgésique des composés a été déterminée suivant une modification de la méthode de Eandall et Sellito (Arc.Int. Pharmacodyn. 109 - 409 - (1957). La réduction des sensations douloureuses provoquées par une pression croissante sur une patte de rat inflammée par de la levure sert 30 de critère-pour l'effet analgésique. L'essai a été effectué chez des rats mâles, de 100 à 150 g. line heure avant l'administration du produit à tester, les animaux reçoivent une injection intraplantaire de 0,1 ml d'une suspension à 20fo de levure. Les produits à examiner sont mis en suspension dans une solution à lfo 35 d'adragante et administrés par voie orale. Une, deux et quatre heures après l'administration de la substance à examiner, on détermine le seuil de douleur dans le cas d'une pression croissante exercée sur la patte inflamméeo A titre de comparaison, on détermine la réaction douloureuse 40 d'un groupe d'animaux non traités & l'aide du médicament. BAD OFUGfMAL 70 12653 3 2042318 \ /* Les résultats ainsi obtenus sont exprimés en "fa de la valeur de référence moyenne. A partir des résultats d'une série de dosages, on détermine la DE^q» c'est-à-dire la dose provoquant une augmentation de 100$ de la 5 valeur du seuil de douleur. Les composés conformes à l'invention se préparent suivant des méthodes connues en soi. Les composés conformes à l'invention se préparent par exemple en faisant réagir un composé répondant à la formule II, composé qui 10 s'obtient avec de 1'hydroxylamine à partir de l'acétone correspondante, avec composé répondant à la formule III, formules dans lesquelles, R^ R^ ont la même signification que dans la formule I, M représente un atome métallique, par exemple Na au X, Hal tin atome d'halogène, par exemple du chlore ou du brome, et R* ^ » l'hydrogène, un groupe alkyle 15 " ayant jusqu'à 5 atomes de carbone ou un. métal alcalin, et en transformant éventuslemenfc les acides ainsi obtenus en sels. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant polaire, tel que le diméthylforma-mide, le diméthylsulfoxyde, les alcools etc. à une température, comprise entre la température ambiante normale et le point d'ébullition du mé-20 lange réactionnel et en présence drun fixateur d'acide, tel qu'un éthanolate. Les composés conformes à l'invention se préparent également en faisant réagir un composé répondant à là formule générale IV avec un composé répondant à la formule générale V, formules dans lesquelles les 25 symboles ont la même signification que dans la formule I. Ici aussi, la réaction est de préférence effectuée dans un solvant inerte polaire, tel qu'un des solvants mentionnés ci-dessus. La température de réaction est généralement comprise entre la température ambiante normale et le point d'ébullition du solvant. 50 Les composés répondant à la formule.VI, dans laquelle R^, R^ et R. ont la même signification que dans la formule I et R' représente 4 S un groupe propylène où un groupe éthylène, ramifié ou non, se préparent en faisant réagir un composé répondant à la formule II avec un composé répondant à la formule VII et en estérifiant au besoin les acides 35 obtenus ou en les transformant en leurs sels. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant inerte, tel que la îT-méthyl- pyrrolidone—2 les le benzène et/autres substances de ce genre, à une température comprise entre la température ambiante normale et le point d'ébullition du solvant. 40 Les composés répondant à la formule VI s'obtiennent également BAD T 70 12653 4 2042318 eri faisant réagir un composé répondant à la formule II avec un composé répondant à la formule VIII, dans laquelle représente un groupe éthényle, propényle -1, -2 ou -J. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant inerte, tel qu'un alcool, par exemple de l'éthanol. La 5 température de réaction est généralement comprise entre 0°C et le point d'ébullition du mélange ré&ctionnel. Les composés répondant à la formule I s'obtiennent également en saponifiant, avec de la lessive, un nitrile répondant à la formule IX, dans laquelle à R^ ont la même signification que dans la formule 10 I, et en transformant éventuellement le sel ainsi obtenu en d'autres sels, en acide libre ou en ester. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant inerte, par exemple des alcools, aux températures allant jusqu'au point d'ébullition du mélange réactionnel. Les nitriles répondant à la formule IX s'obtiennent en trans-15 formant un alkylnitrile halogène .avec, un composé répondant àv la formule II dans un solvant polaire. Les esters répondant à la formule X, dans laquelle R"^ représente un groupe alkyle comptant jusqu'à 5 atomes de carbone et R^ à R^ ont.la même signification que dans la formule I s'obtiennent également 20 en faisant réagir un nitrile répondant à la formule IX avec un alcool Rw4 OH en présence d'acide et en décomposant ensuite le produit de réaction avec de l'eau. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant inerte, par exemple un éther, tel que l'oxyde de diisopropyleaLa température de réaction est comprise entre 0 et 40°C. Les acides répon-25 dant à la formule I peuvent être transformés avec des alcools en esters correspondants répondant à la formule I, éventuellement par . l'intermédiaire des chlorures d'acides A partir des esters répondant à la formule I on obtient par saponification les acides répondant à la formule ,1» • - 30 Les composés conformes à l'invention peuvent être transformés suivant les méthodes connues en soi en co^rroositions phamaceutiques, telles cur dragées, pilules, poudres, liquides injectables., onguents, suppositoires ,. je-te .. L ' invention concerne p.ar-conséquent également la. préparation ie compositions phamaceutiques et les compositions, ainsi obtenues. 35 Comme véhiculespeuvent être utilisées les 'substances usuelles en pharmacie. L'invention sera expliquée en détail à l'aide des exemples suivants. . 1 . Acide £"( &--méthyl-4-bromo-2-thénylidfeneamino)oxy7 acétique ' 40 On mélange une solution de 4,2 g de 4-hromo-2-acétyl-thiophène COPV 70 12653 5 2042318 dans 42 ml d'éthanol avec 2,2 g d'hémi-chlorhydrate de l'acide 2-amino-oxyacétique, puis, avec une solution chaude de 4>90 S d'acétate de sodium anhydre dans 8 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 3 heures. Après distillation d'un peu de solvant sous 5 vide, le sel sodique du produit de réaction est cristallisé puis filtré, après quoi le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu ainsi obtenu est dissous avec la substance solide filtrée dans 100 ml d'eau, 20 ml d'une solution aqueuse de lessive caustique 2N et J0 ml d'éther. La couche d'éther est séparée et la couche alcaline est extraite par 2 fois avec 10 40 ml d'éther. Ensuite, la couche alcaline est acidifée à l'aide de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré puis extraite par 3 fois à l'aide d'éther. Le dernier extrait d'éther est séché à l'aide de sulfate de sodium anhydre, après quoi le solvant est éliminé L'acide -méthyl— 4-'bromo-2--thénylidèneami:h.o)oxyJ acétique est cristallisé dans un peu 15 de benzène (2 g à partir de 10 ml) et a 1111 point de fusion compris entre 140 et 141°C. 2. Acide /(ci»-thényr-5-chloro-2-thénylidèneamino)oxy ~J acétique On mélange une solution de 6,4 g de 5-chloro-2-acétyl-thiophène dans 100 ml d'éthanol à QOfo avec 4»4 S 30 amino)oxy^J acétique cristallise, acide qui a un point de fusion compris entre 116 à 132°C. D'une façon analogue à-celle décrite dans- les exemples 1 et 2 on peut obtenir: ■ ' 35 3» Acide £_(c*--méthyl-2-thenylidèneamino)oxy j acétique, dont le point de o fusion est compris entre 91 et 118 C. 4- Acide £ (çL--méthyl-3,4-ctibromo-2-th'enylidèneamino)oxy^J acétique dont le point de fusion est compris entre 166 et 168°C. 5. Acide ^(^--méthyl-2,5-âiÇhloro-3-thenylidèneamino)oxy^J acétique, dont 40- { le point de fusion est compris entre 97 et 98°C. copy 70 12653 6 2042318 6. Acide f~(cL. 5-d.lméthyl-2~thénylidfeneamino)o xy / acétique On ajoute, tout en agitant, à une solution de 1,85 g de sodium dans 150 ml d'éthanol, successivement 6,2 g de 5-niéthyl-2-acétyl-thiophénoxime et 7,8 g d'acide bromo-acétique, le mélange est ensuite 5 agité pendant 1 heure, après quoi l'ëthanol est éliminé sous vide. Le résidu ainsi obtenu est mélangé avec de l'eau et ce mélange est extrait 3 fois à l'aide d'éther. La solution alcaline aqueuse est ensuite acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2 îf j puis extraite par 3 fois à l'aide d'éther. Le dernier extrait d'éther est lavé 4 fois avec de 10 l'eau puis séché à l'aide de sulfate de sodium anhydre. Après distillation du solvant, le résidu est cristallisé dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. L'acide 5-diméthyl-2-thénylidèneamino)oxy^J acétique ainsi obtenu présente tm point de fusion compris entre 126 et 127°C. 15 ?• Acide 4- F(&—méthyl-5-chloro-2-thénylidèneamino)oxyJ butyrique On ajoute à une solution de 0,26 g de sodium dans 15 ml d'éthanol absolu 2,0 g de 5-chloro-2-aeétyl«thiophèn©oxime. Après dissolution de l'oxime, le solvant est distillé sous vide et le résidu ainsi obtenu est dissous par chauffage dans 10 ml de N-méthylpyrrolidone-2. 20 On ajoute à la solution ainsi obtenue 0,87 ml de butyrolactone. Le mélange est chauffé à reflux pendant 4 heures. Ensuite -, le mélange réactionnel chaud est versé dans de l8eau et la solution aqueuse filtrée. Le filtrat est acidii^ à l'aide d'acide acétique et la substance solick précipité» est évacuée par aspiration. La substance solide est 25 dissoute dans de l'acétone, puis la solution d'acétone est traitée avec du carbone actif et évaporée après filtration. Le résidu est cristallisé dans de l'acide acétique à 30$, et l'on obtient l'acide 4- -méthyl— 5-chloro-2-thénylidêneamino)oxy^j butyrique, dont le point de fusion est compris entre $2 et 96 C. 30 8» Ester méthylique sfo ltacM^"£( On mélange une solution de 1,0 g d'acide 2—£_(dv_-méthyl-5-chloro-2-thénylidèneamino)oxy[] acétique dans 10 ml de méthanol avec 3 gouttes d'acide sulfurique concentré, après quoi le mélange est chauffé 35. à reflux pendant 18 heures. Ensuite, le méthanol est distillé sous vide et le résidu ainsi obtenu est dissous dans 25 ml d'éther. La solution éthérée est lavée successivement avec de l'eau (j fois avec 10 ml), avec 10 ml d'une solution aqueuse de lessive caustique 2 lî et à nouveau 3 fois avec 10 ml d'eau. Ensuite, la solution est séchée à l'aide de 40 sulfate de sodium anhydre et, après filtration, évaporée sous vide." Le y BAD ORIGINAL 70 12653 7 2042318 résidu, qui est constitué par l'ester méthylique d'acide 2-£(d^-méthyl-5-chloro-2-thénylidèneamino)oxyJ^ acétique, est cristallisé dans 45 ml d'éther de pétrole ayant- an point de fusion de 40 à 60°C. Son point de fusion est compris entre 99 et 101°G. 5 9« Dragée contenant 0,2 g d'acide Jj±L -méthyl-5-chloro-2-thénylidène--amino')oxy.l acétique On mélange 200 g d'acide d^-méthyl-5-chloro-2-méthylidène-amino)oxyy acétique avec 190 g de phosphate de calcium secondaire, 90 g de cellulose microcristalline et 120 g d'un mélange constitué par 200 10 parties d'amidon de maïs, 32 parties de talc et 4 parties de stéarate de magnésium de façon à obtenir un mélange homogène. A partir de cette composition, on presse des comprimés d'un diamètre de 13mil et d'un poids de 600 mg. 10. Suppositoire contenant 0,1 g d'acide / (dL-méthyl-5-chloro-2-thényli-15 dèneamino)oxyJ acétique Une quantité de 100 mg d'acide -méthyl-5-chloro-2-thényli- dèneamino)oxy^J acétique est transformée avec 1,5 g d'excipient en un suppositoire. 11. Liquide injectable 20 Une quantité de 100'mg d'acide thyl-5-chloro-2-thényli- dèneamino)oxy^j acétique est dissoute dans une quantité équimolaire d'une solution aqueuse de lessive caustique 1 K et cette solution est ensuite mélangée avec 15 g d'alcool benzylique. La solution ainsi obtenue est diluée avec de l'eau distillée jusqu'à un volume de 1000 ml, puis fil-25 trée à l'aide d'un filtre à bactéries. On la met de façon aseptique dans des ampoules de 1 ou de 2 ml. BAD ORIGINAL- 70 12653 2042318 N — O - R„ - COOR, RI1^tVC = N - 0 - CH2COOR4 R. ?2 CH, C = N - 0 - M la II Hal - R^ - C00E?4 R CH1 R ° ° H.N - O - R„ - COORr, III IV CHr R. C = N- 0- I?o - COOR, VI 0-I?3 - C = O R"3 - COOR^ VII VIII R« ?H3 ,2 t R. ^/n~v- c = n - o 'S - R„ - CN IX R CHT 2 | 3 n R^C = N - O \ - R„ - COOR'' 70 12653 9 2042318 REVENDICATIONS : 1. Nouveaux acides j2(thénylidèneamino)oxyJ carboxyliques et leurs aels et egters,caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I, dans laquelle R^ et R^ représentent l'hydrogène, un 5 halogène ou un groupe méthyle, R^ un groupe alkylène, ramifié ou noh, ayant jusqu'à 5 atomes de carbone et R^ l'hydrogène, un groupe alkyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, des métaux alcalins ou des groupes ammonium. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils 10 répondent à la formule Igi, dans laquelle R'^ représente le chlore ou le brome, R'^ de l'hydrogène, le. chlore ou le brome et l'hydrogène, un groupe alkyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, des sels de métaux alôalins ou des groupes ammoniuto. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 ou 15 2, caractérisé en ce qu'un composé répondant à la formule générale II, dans laquelle R^ et R^ ont la même signification que dans la formule I et M représente un atome métallique est mis en réaction avec un composé répondant à la formule générale III, dans laquelle R^ . a la même signification que dans la formule I, Hal représente un atome d'hàlogène 20 et R»^ l'hydrogène, un groupe alkyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone ou un métal alcalin, après quoi les acides- ainsi obtenus sont éventuellement transformés en sels. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'un composé répondant à la formule IV, dans laquelle 25 R.j et R^ ont la même signification que dans la formule I est mis en réaction avec un composé répondant à la formule V, dans laquelle R^ et R^ ont la même signification que dans la formule I. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'un composé répondant à la formule IX, dans laquelle 50 R.j et Rj ont la même signification que dans la formule I, est saponifié avec de la lessive, après quoi le sel ainsi obtenu est éventuellement transformé en d'autres sels, en acide libre ou_en ester. 6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule VI, formule dans laquelle R^, Rg et R^ ont la 55 même signification que dans la formule I et R'^ représente un groupe propylène, éventuellement ramifié, ou un groupe.éthylène. 7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'un composé répondant à la formule II, dans laquelle R^ et Rp ont la même signification que dans la formule I et M représente 40 un atome métallique, est mis en réaction avec un composé répondant à la BAD ORIGINAL 70 12653 10 2042318 formule YII, dans laquelle R*3 représente un groupe propylène ou un groupe éthylène, ramifié ou non, et on transforme éventuellement les sels ainsi obtenus en acides, en esters ou en d'autres sels répondant à la formule I. 5 8, Procédé de préparation des composés selon la revendication 6 f* caractérisé en ce qu'un composé répondant à la formule II, dans laquelle M représente un atome métallique et et ont la même signification que dans la formule I, est mis en réaction avec un composé répondant à la formule YIII, dans laquelle R^ représente un groupe éthényle, pro- 10 pênyb -1, -2 ou -3 et R. a la même signification que dans la formule I. ^ quelconque 9o Procédé de préparation selon l'une/des revendications 3» 4» 5, 7 ou 8 caractérisé en ce que les acides ainsi obtenus sont transformés en esters correspondants avec des alcools répondant à la formule R" ^ OH, dans laquelle représente un groupe alkyle comptant jusqu'à 15 5 atomes de carbone. TO. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1» répondant à la formule X daas laquelle à. Rj ont la même signification que dans la formule I et R " représente un groupe alkyle avant jusqu'à procédé 4 5 atomes de carbone,/caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé 20 répondant à la formule IX, dans laquelle R^ % R^ ont la même' signification que dans la formule I, en présence de l'acide, avec un alcool R"^0H dans lequel R " représente un groupe alkyle ayant jusqu'à 5 atome® de carbone et on transforme le produit de réaction avec de l'eau. Quelconque 11. Procédé de préparation selon l'une/des revendications 3» 4» 25 7, 8 et 10, caractérisé en ce que les esters ainsi obtenus sont transformés par saponification en acides et leurs sels correspondants. 12o A-cide ^( 13« Acide 30 et ses sels.. 14» Acide j^( 15« Acide 16» Acide jj 35 et ses selso 17» Acide j 5-âiméthyl-2-tîiényldidèneamino)oxy^ acétique et ses sels. 18» et ses sels. 40 19» Ester méthylique de l'acide 2-(4_-méthyl-5-chloro-2-thényli- BAD ORIGINAL Acide 4- |^(çH_-méthyl-5-chloro-2-thénylidèneamino)oxy^ butyrique 70 12653 11 2042318 dèneamino)oxy3 acétique. 20. Compositions pharmaceutiques contenant comme substance active un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 f 2j 6 et 12 à 19.