FR 2034663 A1 19701211 FR 7007512 A 19700303 70 07512 2034663 La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de dérivés de 11imidazo[2,1-a]isoindole répondant à la formule I (I) 10 dans laquelle R et R^ représentent l'hydrogène, le fluor ou le chlore. 15 On sait que les composés de formule I peuvent exister sous différentes formes ioniques et tautomères qui sont également englobées par la formule I. Selon le procédé de 11 invention,, pour préparer les composés de formule I 20 a) on traite, par une quantité catalytique d'acide, dans un solvant organique inerte, des composés de formule lia R 25 (Ha) 30 dans laquelle R et ont les significations déjà données, et on oxyde la solution ainsi obtenue du composé de formule Illa ou Illb 35 (formules illa et Illb voir page suivante) bad original 70 07512 2 2034663 5 10 Cilla] dans lesquelles R et R^ ont les significations déjà données, au moyen d'un agent d'oxydation doux, ou b) on fait réagir sous atmosphère inerte et dans un solvant 15 organique inerte, le composé de formule IV 20 (IV) 25 "SA avec un composé de formule V R (V) c=e - x dans laquelle R et R1 ont les significations déjà données et ORg dans lequel X représente le chlore, le brome ou le groupe représente un groupe alkyie à chaîne linéaire contenant de 35 1 à 4 atomes de carbone, et on hydrolyse ensuite le produit d'addition ainsi obtenu, ou ej on traite des.composés répondant aux formules Via ou VIb (formules Via ou VIb voir page suivante) H g£D ORIGiN&k 70 07512 3 2034663 R R 5 Ô7 11 h R. 1 NH, ^ Il vr 1 2 10 (Via) (VIb) dans lesquelles R et R1 ont les significations déjà données, par de l'eau, en présence d'un acide et à un pH compris entre environ 1 et 4. Il convient de réaliser la première étape du procédé 15 décrit sous a) à une température comprise entre environ 30 et 135° * de préférence comprise entre 50 et 80°. A titre d'acides appropriés, on peut citer l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide benzène-suifonique ou l'acide acétique. Comme solvants appropriés, on peut utiliser par exemple des hydrocarbures, avantageusement 20 des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène ou le toluène, des paraffines, telles que le n-hexane, ou des éthers, tels que le tétrahydrofuranne et l'éther diéthylique. Le produit intermédiaire peut se présenter sous les formes tautomères répondant aux formules Illa et Illb, l'équilibre entre ces formes tautomè-25 res étant déterminé par des facteurs tels que le pH et le solvant employé. L'agent d'oxydation doux utilisé à la deuxième étape du procédé décrit sous a) peut être constitué par l'oxygène, par exemple l'oxygène de l'air, ou par l'eau oxygénée. On réalise avantageusement la deuxième étape du procédé à la température am-30 biante en utilisant comme solvant des éthers, tels que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, des hydrocarbures, tels que le toluène, ou des alcanols inférieurs, tels que le méthanol ou l'éthanol. On peut par exemple exposer le produit intermédiaire résultant de la première étape du procédé à l'action de l'air ou 35 à celle de l'oxygène pendant environ 2 à 10 jours. Cependant, il est en général recommandé d'introduire, à la température ambiante, BAD ORI©inal 70 07512 4 2034663 de l'air ou de l'oxygène directement dans une solution du composé de formule Illa ou Illb dans un alcanol inférieur. On obtient ainsi, déjà en l'espace d'environ 4 heures, de bons rendements en composés de formule I. 5 La première étape du procédé décrit sous b) peut par exemple être réalisée sous atmosphère d'azote et dans un hydrocarbure, comme l'hexane ou l'heptane, ou dans un éther, comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. On opère avantageusement à une température comprise entre 0 et 100°, de préférence 10 comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, la durée de la réaction étant comprise, par exemple entre environ une demie heure et 48 heures. L'hydrolyse subséquente peut être effectuée de la manière habituelle, par exemple au moyen de l'eau, d'un acide minéral dilué 15 ou d'une solution de chlorure d'ammonium. On exécute avantageusement le procédé décrit sous c) en présence d'un acide aqueux dilué, comme par exemple un acide minéral fort, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou en présence d'un acide organique, tel •20 que l'acide acétique. La température employée peut être comprise, environ entre la température ambiante et 50°, la durée de la réaction pouvant être, par exemple, d'environ 2 à 24 heures. Le produit de départ utilisé dans le procédé décrit sous c) peut également se présenter sous les formes tautomères répondant aux 25 formules Via et VIb, l'équilibre entre ces formes tautomères dépendant chaque fois par exemple du pH ou du solvant employé. Le cas échéant, on peut transformer les composés de formule I en leurs sels d'addition d'acidesj à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Il est 30 également possible d'utiliser les produits de départ sous forme de sels d'addition d'acides, ce qui permet d'obtenir directement les produits finals sous forme de sels d'addition d'acides. Les composés de formule I.préparés selon le procédé de l'invention peuvent être isolés et purifiés se.lon les méthodes 35 habituelles. ' Les composés de formule II BAD ORIGINAL 70 07512 5 2034663 R 25 (II) 10 dans laquelle R et R.. ont les significations déjà données et R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe phényle, y compris les composés de formule lia utilisés comme corps de départ dans le procédé décrit sous a), sont des composés nouveaux et ils 15 font également partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-après. Pour préparer les composés de formule II, on fait réagir, sous atmosphère inerte et dans un solvant organique inerte, le composé de formule IV avec des composés de formule VII 20 (VII) 0=c - r- dans laquelle R, R^ et R_ ont les significations précédemment indiquées, et on hydrolyse ensuite le produit d'addition ainsi 30 obtenu. Il conviènt de réaliser la première étape du procédé à une température comprise entre environ 30 et 100°, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. Pour la deuxième étape, la réaction d'hydrolyse peut être effectuée de manière 35 analogue au procédé décrit sous b). Le cas échéant, les composés de formule II peuvent être transformés en leurs sels d'addition 0*0 70 07512 6 2034663 10 d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Le composé de formule IV, utilisé comme produit de départ dans le procédé décrit sous b), est un composé nouveau et il fait également partie de la présente invention de même que son procédé de préparation qui est décrit ci-après. Pour préparer le composé de formule IV, on fait réagir le composé de formule VIII (VIII) avec des composés de formule IX RgLi (IX) 15 dans laquelle Rg a la signification déjà donnée, sous atmosphère inerte et dans un solvant organique inerte. On opère avantageusement à une température comprise environ entre la température ambiante et 100°, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel, la durée de la 20 réaction pouvant être, par exemple, d'une demie heure à 24 heures. Pour les autres conditions, le procédé peut être exécuté de manière analogue à la première étape du procédé décrit sous b). Les composés de formule Via et VIb, utilisés comme produits de départ dans le procédé indiqué sous c), sont des compo-25 ses nouveaux et ils font également partie de la présente invention de même que leur procédé de préparation. Pour les préparer, on fait réagir, sous atmosphère inerte et dans un solvant organique inerte, le composé de formule IV avec des composés de formule X 30 r (X) 35 bad original 70 07512 7 2034663 dans laquelle R et R^ ont les significations déjà données, et on hydrolyse ensuite le produit d'addition ainsi obtenu. Le procédé de préparation des composés de formules Via et VIb peut être réalisé de manière analogue au procédé décrit 5 sous b). Ces composés peuvent être isolés et purifiés de manière connue. Le cas échéant, on peut transformer les composés de formule Via et VIb en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les composés répondant aux formules V, VII, VIII, IX et 10 X sont connus, ou peuvent être préparés de manière connue à partjr de produits de départ connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. 15 EXEMPLE 1: a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl]-benzhydrol a) N-lithium-2-(o-phényl-lithium)-imidazoline-2 Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote et muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on 20 introduit 7*3 g (0,05 mole) de 2-phényl-imidazoline et 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On y ajoute sous agitation, en l'espace de 10 minutes, 80 rnl d'une solution 1,6 molaire de n-butyl-lithium dans de l'hexane (0,125 mole de n-butyl-lithium). On chauffe la suspension ainsi obtenue au reflux pendant environ 25 1 heure tout en agitant, ce qui donne le N-lithium-2-(o-phényl-lithium)-imidazoline-2. - b) a-£o={2-imidazoline-2-yl)phényl2benzhydrol A la suspension obtenue à l'étape a) du procédé, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, une solution 30 de 14,6 g (0,08 mole) de benzophénone dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant 30 minutes, puis on le refroidit dans un bain de glace et on le traite par 100 ml d'eau. On obtient ainsi un produit solide que l'on sépare par filtration et que l'on recris-35 tallise dans un mélange à parts égales d'éther et d'isopropanol, ce qui donne 1'a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl]benzhydrol fondant "T a/\D ORlGîNâS- 70 07512 8 2034663 â 181-184°. EXEMPLE 2 : 4-chloro-a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl]benzhydrol On procède de la manière décrite à l'exemple 1, mais 5 en utilisant 17,3 S de 4-chloro-benzophénone au lieu de la benzo-phénone; on obtient ainsi le 4-chloro-a-[o-(2-imidazoline-2-yl) phényl]-benzhydrol fondant à 134-136°. EXEMPLE 3: 5-(4-chloro-phényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo-10 [2,1-a]isoindole a) Alcool 4-chloro-a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl]benzylique A une suspension de N-lithium-2-(o-phényl-lithium)-imidazoline-2 obtenue à l'étape a) de l'exemple 1, on ajoute, en l'espace de 30 minutes, une solution de 11,2 g (0,08 mole) de 15 p-chloro-benzaldéhyde dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe le mélange ainsi obtenu à 1'ébullition au reflux pendant 30 minutes, on le refroidit dans un bain de glace et on le traite par 100 ml d'eau. On sépare la phase de tétrahydrofuranne, on la sèche sur sulfate de magnésium on la filtre et on l'évaporé sous 20 pression réduite. On chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice en éluant avec un mélange à parts égales de chloroforme et de méthanoljon obtient ainsi l'alcool 4-chloro-a-[o-(2-imidazo-line-2-yl)phényl]benzylique. k) 5-£4-çhloro-phényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo 25 [2,1-a]isoindole Dans un ballon muni d'une colonne de Dean-Stark, et contenant 150 ml de toluène et 0,1 g d'acide p-toluène-suifonique, on introduit l'alcool 4-chloro-a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl]-benzylique obtenu à l'étape a) du procédé. Tout en agitant, on 30 chauffe le mélange réactionnel à 1'ébullition au reflux jusqu'à ce que la séparation d'eau cesse dans la colonne de Dean-Stark. On le laisse ensuite reposer à l'air pendant 96 heures et on filtre le produit solide qui s'est formé; on obtient ainsi le 5-(4-chloro-phényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole 35 fondant à 198-200°. BAD ORIGINAL 70 07512 9 2034663 EXEMPLE 4: 5-hydroxy-5-phényl-2,3-dihydro-5H-imidazoE 2,1-a] isoindole On procède de la manière décrite à l'exemple 3, mais en utilisant du benzaldéhyde au lieu du p-chloro-benzaldéhyae. On obtient ainsi l'alcool a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl]benzylique et, à partir de celui-ci, le 5-hydroxy-5~phényl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole fondant à 197-199°, EXEMPLE 5: 5-(4-chloro-phényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindole Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un x-éfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit, sous atmosphère d'azote, 7>3 g (0,05 mole) de 2-phényl-imidazoline et 100 ml d'éther diéthylique anhydre. On y ajoute sous agitation, en l'espace de 15 minutes, 9k ml d'une solution 1,6 molaire de n-butyl-lithium dans de l'hexane (0,15 mole de n-butyl-lithium). On agite la suspension ainsi obtenue pendant environ 24 heures à la température ambiante;on obtient ainsi le N-lithium-2-(o-phényi-lithium)-imidazoline-2. b) 5-I^-Çhloro=phényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,l-a] isoindole On refroidit dans un bain de glace, toujours sous atmos-25 phère d'azote, la suspension obtenue à l'étape a) du procédé à une température intérieure de 10 + 5° et on ajoute goutte à goutte une solution de 19,1 g (0-,ll mole) de chlorure de 4-chloro-benzoyle dans 75 ml d'éther diéthylique. On agite le mélange réac-tionnel pendant 6 heures à la température ambiante, puis on le 30 refroidit dans un bain de glace et on le traite par 25 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare la phase éthé-rée, on la lave avec 50 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de potassium, on la sèche sur sulfate de magnésium,. on la filtre et on l'évaporé sous pression réduite. On recristallise le résidu 35 d'évaporation dans un mélange à parts égales de méthanol et de tétrahydrofuranne;on obtient ainsi le 5-(4-chloro-phényl)-5-hydro- 1 10 15 70 07512 10 2034663 xy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole fondant à 198-200°. EXEMPLE b: 5- (3.»dichloro-phény 1 ) -5-hydroxy~2,3-dihydro-5H-iraidazo-[2,1-a]isoindole 5 On opère de la manière décrite à l'exemple 5, mais en utilisant du 3*4-dichloro-benzoate de méthyle au lieu du chlorure de 4-chloro-benzoyle, ce qui donne le 5-(3>4-dichloro-phéiiyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-iïi!idazo[ 2,1-a] isoindole fondant à 200-201°. 10 EXEMPLE 7 : 5-(3-fluoro-phényl)-5-hydroxy-'2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindole On procède de la manière décrite à l'exemple 5, mais en utilisant du 3-fluoro-benzoate de méthyle au lieu du chlorure 15 de 4-chloro-benzoyle, ce qui donne le 5-(3-fluoro-phényl)-5- hydroxy-2,3-dihyaro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole fondant à 200-203°. EXEMPLE 8: 5-(4-chloro-phényl)-5-hydroxy-2J 3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindole 20 a) N-lithium-2=(o-phényl-lithium)-imidazoline-2 On procède de la manière décrite à l'exemple 5* mais en utilisant 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre au lieu de 11éther diéthylique. On obtient ainsi une suspension du N-lithium-2-(o-phényl-lithium)-imidazoline-2. 25 b ) 5-amino-52 (^-chloro^phényl J-g^^-dihydro-SH-imidazo^, 1-a] isoindole A la suspension obtenue à l'étape a), on ajoute une solution de 20,6 g (0,15 mole) de 4-chloro-benzonitrile dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel à 30 1'ébullition au reflux pendant deux heures et demie, on le refroidit dans un bain de glace et on le traite par 50 ml d'eau. On sépare la phase organique et on évapore celle-ci sous pression réduite. Le résidu d1évaporation est un mélange de 4-chloro-benzo-nitrile qui n'a pas réagi, de 2-phényl-imidazoline et de 5-amino-35 5-pfrényl-2,3-dihyàro-5H-imidazo[2,1-a}isoindole. SAD ORIGINE 70 07512 ii 2034663 e) 53(^2Çhloro-phénylJ-5-hydroxy-g,3;dihydro=5H-imidazo[2,l-a| isoindole On traite le mélange obtenu à l'étape b) du procédé, par 150 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10$- pendant 16 heures à 5 50°• On refroidit le mélange dans un bain de glace et on y ajoute une solution 2N d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que la réaction avec le tournesol soit alcaline. On sépare par filtration le produit solide qui s'est formé et on le recristallise dans un mélange à parts égales de méthanol et de tétrahydrofuranne, ce qui 10 donne le 5-(4-chloro-phényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindole fondant à 197-200°. EXEMPLE 9: utilisant du 3*4-dichloro-benzonitrile au lieu du 4-chloro-benzo-nitrile. On obtient ainsi le 5-amino-5-(3*4-dichloro-phényl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole et, à partir de celui-ci, le 5-(3,4-dichloro-phényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-iraidazo[2,l-a] 20 isoindole fondant à 200-201°. EXEMPLE 10: 25 en utilisant du 3-fluoro-benzonitrile au lieu du 4-chloro-benzonitrile. On obtient ainsi le 5-amino-5-(3-fluoro-phényl)-2,3-di-hydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole et, à partir de celui-ci, le 5-(3-fluoro-phényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-iraidazo[ 2,1 - a ] is o-indole fondant à 200-203°. 30 On sait que les composés de formule I sont doués d'une action anorexigène et d'une action stimulante sur le système nerveux central et qu'ils peuvent être utilisés comme, anorexiants et comme stimulants psychiques, (voir, par exemple le brevet belge n° 712 59&) 35 Les composés de formule II et leurs sels se signalent également par de précieuses propriétés pharmacodynamiques, en 15 5-(3,4-dichloro-phényl) - 5 -hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindole On procède de la manière décrite à l'exemple 8, mais en 5-(3-fluoro-phényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindole On procède de la manière décrite à l'exemple 8, mais 7- BAD 70 07512 12 2034663 particulier par une action anorexigène. On a déterminé, chez le rat mâle V/istar, l'effet que les composés de formule II exercent sur la consommation de nourriture. La méthode utilisée est décrite, entre autres, par 5 L.O. Randall et coll. [J. Pharmacol. exp. Tnerapeut., 129, 163 (i960)]. Les animaux, répartis par groupes de 10, sont privés de nourriture pendant 20 heures mais peuvent boire de l'eau "ad libitum". On administre le composé à essayer par voie orale, on fournit à nouveau de la nourriture et on détermine, pendant 10 une période de 1 à 4 heures, la quantité de nourriture consommée. On compare la consommation des animaux soumis à l'essai a celle d'animaux témoins, traités uniquement avec le véhicule utilisé pour dissoudre la substance à essayer. On constate que les composés de formule II exercent une action anorexigène; les doses 15 administrées pour 1'a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl]benzhydrol et pour le 4-chloro-a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl]benzhydrol sont respectivement de 25 mg/kg. Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule II peuvent par conséquent être utilisés comme 20 anorexiants. La dose quotidienne, comprise entre environ 75 et 750 mg, est de préférence administrée en plusieurs doses unitaires d'environ 20 à 375 mg, 2 à 4 fois par jour, ou sous forme d'une préparation retard. Les composés de formule II peuvent être utilisés en 25 thérapeutique, à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme acide minéraux appropriés, on peut citer, par exemple, l'acide chlornydrique, l'acide brornhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique et, comme acides organiques appropriés, 30 l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide benzène-sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique. En tant que médicaments, les composés de formule II, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, 35 peuvent être administrés soit seuls, soit en mélange avec les supports et les excipients habituels, pharmaceutiquement acceptaBAD ORIGINAL 70 07512 13 2034663 bles. On peut mettre les composés de formule II, ainsi que leurs sels, sous des formes de présentation pharmaceutique appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentéra-le. Pour préparer les formes médicamenteuses appropriées, on 5 travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques appropriés. Comme excipients, on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc., 10 pour des sirops: des rolutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose, etc., pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le gly- cérol, des huiles végétales, etc., 15 pour des suppositoires: des huiles naturelles ou dur cies, des cires, etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des aromatisants, etc., appropriés. 20 La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante: de 1 à 3$ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à 1$ de stéarate de magné-25 sium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100$, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemple de composition_pharmaceutique: comprimés a-[o-(2-imidazoline-2-yIJphényl} 30 benzhydrol 60 g Gomme adragante 3 g Lactose 90 g Amidon de maïs 8 g Talc 4 g 35 Stéarate de magnésium 1 g ~qiGiNÂ6j 70 07512 " 2034663 Alcool SD-j50 ) ^ 'en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation Le poids des comprimés dépend de la quantité de substance active à administrer. BAD ORIGINAL 70 07512 15 2034663 REVENDICATIONS 1.- Nouveau procédé de préparation de dérivés de l'imidazo [2,1-a]isoindole répondant à la formule I R 10 (I) dans laquelle R et R1 représentent l'hydrogène, le fluor.ou le chlore, caractérisé en ce que 15 a) on traite, par une quantité catalytique d'acide, dans un solvant organique inerte, des composés de formule lia R 20 25 30 35 (Ha) dans laquelle R et R^ ont les significations déjà données, et on oxyde la solution ainsi obtenue du composé de formule Illa ou Illb R, v (Illb) r.ad original, 70 07512 16 2034663 10 15 dans lesquelles R et R^^ ont les significations déjà données, au moyen d'un agent d'oxydation doux, ou b) on fait réagir sous atmosphère inerte et dans un solvant organique inerte, le composé de formule IV (IV) avec un composé de formule V R (v) 0=C - X 20 25 30 dans laquelle R et R^^ ont les significations déjà données et X représente le chlore, le brome ou le groupe -OR^ dans lequel Rg représente un groupe alkyle à chaîne linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et on hydrolyse ensuite le produit d'addition ainsi obtenu, ou c) on traite des composés répondant aux formules Via ou VIb R R T 35 (Via) (VIb) dans lesquelles R et R^ ont les significations déjà données: par de l'eau, en présence d'un acide et à un pH compris bad original 70 07512 17 2034663 entre environ 1 et 4. 2.- Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule II R 10 (II) 15 dans laquelle R et R^ représentent un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore et R., représente un atome d'hydrogène ou le groupe phényle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3'.- Un procédé de préparation des composés de formule II spécifiés à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir, sous atmosphère Inerte et dans ^un solvant . organique Inerte, le composé de formule IV 20 25 (IV) avec des composés de formule VII R 30 0=0 - R- 'J (VII) dans laquelle R, R, et R^ ont les significations données à la 35 revendication 2, on hydrolyse ensuite le produit d'addition ainsi obtenu et, le cas échéant, on transforme les composés de BAD ORIGINAL 70 07512 18 2034663 formule II en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouveau dérivé de 11imidazoline, caractérisé en ce qu'il répond à la formule IV (IV) 10 en l'espèce la N-1 i thium-2- ( o - phényl --1 i thium ) - imi da zo 1 ine - 2. 5.- Un procédé de préparation de la N-lithium-2-(o-phényl-lithium)-imidazoline-2 spécifiée à la revendication 4, carac-15 térisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule VIII 20 (VIII) avec des composés de formule IX RgLi (IX) 25 dans laquelle représente un groupe alkyle à chaîne linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous atmosphère inerte et dans un solvant organique inerte. 6.- Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Via ou VIb 30 35 (formules Via et VIb voir page suivante) 8AD ORIGINAL 70 07512 19 2034663 R (Via) 1 (VIb) 10 dans lesquelles R et R.^ représentent un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un procédé de préparation des composés spécifiés à la 15 revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir, sous atmosphère inerte et dans un solvant organique inerte, le composé de formule IV 20 (IV) 25 avec des composés de formule X 30 (X) dans laquelle R et R^ ont les significations données à la revendication 6, on hydrolyse ensuite le produit d'addition ainsi obtenu et, le cas échéant, on transforme les composes de formule Via ou VIb en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. rs e- 70 07512 20 2034663 8.- Un médicament exerçant, notamment, une action anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau composé répondant à la formule II dans laquelle R et R^ représentent un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore et R-,, représente un atome d'hydrogène ou le groupe phényle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel 15 acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament selon la revendication 8, caractérisé en ce que le principe actif est l'a-[o-(2-irnidazoline-2-yl)phényl] benzhydrol, le 4-chloro-a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl] benzhydrol, 1'alcool 4-ehloro-ct-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl] 20 benzylique ou l'alcool a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl]benzylique. 10.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient le principe actif spécifié aux revendications 8 et 9 en mélange avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 10 5 (II) BAD ORIGINAL