FR 2034509 A1 19701211 FR 7003284 A 19700130 70 03284 î 2034509 La présente invention a pour objet de nouveaux 3-désoxo-l9-nor-stéroides ainsi qu'un procédé pour leur préparation* La majorité des stéroïdes connus sont des composés avec un groupe dans les positions 10 et 13» 5 H est connu que l'élimination de groupes méthyle en 10 conduit souvent à des composés ayant une activité biologique accrue» Cependant, en ce qui concerne le groupe méthyle en 13» c'est l'inverse qui est souvent vrai, à savoir qu'une alcoylation de ce groupe (18-homo-stéroides) conduit à des produits ayant une activité bio-10 logique supériéure. En se basant sur ces principes, un certain nombre de produits ont été déjà mis au point et décrit dans la littérature» Or on a préparé, par le procédé selon la présente invention, un nouveau groupe de composés de formule générale : 15 ^ dans laquelle : est un groupe alcoyle avec 1 à 3 atomes de car-25 bone, Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe acy-le ou tin groupe éther, est tin atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle inférieur, avec 1 à 6 30 atomes de carbone, OR^ + forment ensemble le cas échéant un groupe céto, représente un groupe alcoyle avec 1 à 4 atomes de carbone, 35 et dans laquelle existe une double liaison partant de l'atome de carbone en position 5« Ces produits se sont avérés très précieux du fait de leurs propriétés progestatives, anaboliques, androgéniques, oestrogéni-ques, inhibitrices de l'ovulation et anti-conceptionnelles. 40 Les produits selon la présente invention sont préparés en par- 70 03284 2 2034509 tant des composés correspondants oxygénés en position 3 qui peuvent posséder déjà en position 17 les substituants indiqués à propos de la fonnule ci-dessus et par élimination pat réduction du substituant en 3, suivie d'une introduction en position 17 si on 5 le désire, des substituants indiqués par un procédé déjà connu. Si l'on utilise comme produit de départ tui A ^ ou un A 5(10)_ 3-cétostéroide, on doit, de préférence, éliminer le groupe céto en 3 en transformant tout d'abord ce groupe en un groupe 3-thioacétal et ensuite en clivant ce dernier groupe par réduction par traite-10 fflent à l'aide d'un métal alcalin en présence d'ammoniac ou d'une aminé aliphatique primaire inférieure liquides• On peut procéder à la thioacétalisation de diverses manières» Un des procédés classiques consiste à faire réagir le composé 3-céto sur un mercaptan ou dithiol en présence de BF^, ou d'un éthé-15 rate de celui-ci, ou en présence de chlorure de zinc ou sur de l'acide chlorhydrique en présence d'un agent déshydratant, par exemple, le sulfate de sodiumo Cette réaction est en général mise en oeuvre en présence' d'un solvant organique qui peut Stre de préférence un acide carboxyli-20 que inférieur, par exemple l'acide acétique, ce procédé étant particulièrement applicable aux À5(l°)Stér0îdeS. Ltélimination par réduction du 3-thioacétal des dérivés du type thioacétal cycliques ou non cycliques ainsi préparés est mis en oeuvre e/i dissolvant tout d'abord le stéroïde correspondant, si on 25 le désire, dans un solvant approprié, par exemple un éther aliphatique, le dioxane ou le tétrahydrofurane et en faisant réagir cette solution sur un métal alcalin et de l'ammoniac liquide ou une aminé primaire aliphatique inférieure liquide, par exemple la méthylamine ou l'éthylamine» 30 Le métal alcalin à préférer est le lithium» Pour la préparation des ^-stéroïdes selon l'invention, il est également possible de passer par le thioacétal comme décrit ci-dessus, mais il est préférable de partir des 3-hydroxystérox-des correspondants dont on traite le groupe hydroxyle en 3 par 35 halogénation ou sulfonylation-, pour obtenir le composé correspondant halogéné en 3 ou présentant un groupe sulfonyloxy en 3, après quoi le substituant en 3 est éliminé par réduction, à savoir par traitement avec un métal alcalin dissous dans l'ammoniac liquide, uné aminé primaire aliphatique inférieure liquide ou un 40 alcool tel que l'éthanol, ou par traitement par un hydrure d'alu 70 03284 3 2034509 10 15 20 25 minium, par exemple un hydrure mixte de métal alcalin et d'aluminium, par exemple 1»hydrure de lithium-aluminium. Gomme agents d'halogénisation utilisables, on peut citer le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, lé tribromure de phosphore, le pentabromure de phosphore, le bromure de thionyle et des composés analogues» On réalise la sulfonylation en faisant réagir le stérolde hy-droxylé en 3 sur un acide sulfonique ou un dérivé fonctionnel de celui-ci, par exemple un halogénure• Comme acides sulfoniques utilisables, on peut citer les acides sulfoniques aliphatiques, aromatiques ou araliphatiques, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide toluènesulfonique et des composés analogues» Les produits intermédiaires obtenus lors de la préparation des A(5) -3-désoxostéroîdes en question sont également précieux tels quels, compte tenu de leurs propriétés anaboliques, progestatives ou inhibitrices de l'ovulation. La présente invention s'étend également à la préparation du groupe de nouveaux produits de formule générale fil I Gffo 0®2 dans laquelle R^, ^3 ont signification indiquée ci- 30 dessus et X représente un.atome d'halogène ou un groupe sulfo-nyloxy. Pour la préparation de ces produits, on doit utiliser de pré- 35 férence 40 70 03284 4 2034509 dans laquelle et ont la signification indiquée ci-dessus, et P représente un groupe ester ou éther qui est isolé moins facilement que le groupe acyle en 3 à introduire après lui. On transforme un tel composé, de manière connue, en un acylate 5 d,énol en 3, opération suivie d'une réduction de la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4, par exemple par traitement à l'aide d'un borohydrure de métal alcalin, après quoi on le transforme en un composé A(5,-3 -halogéné ou 3-sulfonyloxy par halogénation ou sulfonylation, comme indiqué ci-dessus, puis on 10 libère par hydrolyse le groupe hydroxyle protégé en 17. Ce groupe protégé, qui est présent en position 17, peut £tre un groupe éther, par exemple un groupe éther t-butylique ou éther tétra-hydropyranylique, ou un groupe ester, par exemple un carbonate, un triméthylacétate ou un benzoate. Si on le désire, on peut 15 transformer le composé A5-3 -halogéné, ou ^-3-sulfonyloxy, 17-rP-hydroxy ainsi obtenu par oxydation suivie d'alcoylation en le composé l7-P-hydroxy-l7- Comme on l'a indiqué ci-dessus, les produits de départ dans le 20 procédé selon l'invention, à savoir les composés du type oestrane oxygéné en position 3, qui présentent une double liaison partant de l'atome de carbone en position % peuvent, le cas échéant, comporter des substituants en position 17 comme indiqué dans la formule des* produits finals, mais ces substituants, à savoir un 25 groupe alcoyle, alcénylé ou alcynylé en 17-ot ou un groupe ester ou éther en 17 peuvent £tre introduits après l'opération de réduction, si on le désire. On effectue l'introduction d'un groupe alcoyle,saturé ou non saturé,en position 17 par oxydation du 17p-hydroxy stéroide de 30 manière à obtenir le composé 17-céto correspondant, en général par la méthode d'Oppenauer ou par l'anhydride chromique GrO^, après quoi on réalise une réaction de condensation par addition d'un dérivé métallique d'un hydrocarbure saturé ou non saturé au 17-céto-stéroïde correspondant. 35 Le dérivé métallique utilisé peut être par exemple un "Gri-gnard", tel que le dérivé du bromure de magnésium contenant le radical de l'hydrocarbure correspondant, ou un aicoyllithium. Un mode spécial de mise en oeuvre de ce procédé pour la préparation du composé l7-hydroxy-l7-alcynylé consiste à faire réagir le 40 17-céto-stéroïde sur un hydrocarbure acétylénique en présence 70 03284 5 2034509 d'un métal alcalin ou d'un dérivé de métal alcalin, par exemple lin amidure de métal alcalin ou un aleoolaté de métal alcalin, ou par addition d'un dérivé métallique d'un hydrocarbure aeéty-lénique, par exemple un dérivé de métal alcalin ou de métal alca-5 lino-terreux, sur le groupe 17-céto du produit de départ» L*alcoylation en position 17 peut également être exécutée en deux phases en préparant tout d'abord le dérivé l7(3-hydroxy-l7ot~ alcynylé par une réaction de condensation et en transformant ce produit en le composé correspondant alcénylé en 17a ou alcoylé en 10 17* par réduction, par exemple par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le nickel ou le palladium déposé sur sulfate de baryum# Le radical d'hydrocarbure, qui peut être présent dans les produits finals en position 17, peut être un radical d'hydrocarbure 15 aliphatique saturé ou non saturé contenant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, iso-propyle, vinyle, propényle, allyle, méthallyle, éthynyle, propy-nyle, propargyle, butynyle, butadiènyle, butadiynyle» Les 17-hydroxy stéroïdes secondaires ou tertiaires obtenus par 20 les procédés décrits ci-dessus peuvent être estérifiés ou éthérl-fiés si on le désire. On peut employer pour l'estérification des acides minéraux tels que les acides phosphoriques, ou bien des acides carboxyliques saturés ou non saturés avec 1 à 18 atomes de carbone» 25 On peut préparer ces esters par un procédé déjà connu, par exemple en faisant réagir le 17-hydroxy-stéroïde sur l'acide correspondant, ou l'anhydride ou un halogénure dé celui-ci, ou en faisant réagir le produit obtenu par la réaction de condensation du 17-céto-stéroïde sur un dérivé métallique d'un radical d'hy-30 drocarbure non saturé, avec l'acide correspondant ou un dérivé de celui-ci, sans hydrolyse préalable» On peut employer par exemple pour l'estérification, les acides organiques carboxyliques ci-après : l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide valéri-35 que, l'acide caprique, l'acide undécylique, l'acide laurique, l'acide tridécylique, l'acide myrlstique, l'acide pentadécylique, l'acide oléique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide triméthylacétique, l'acide diéthylacétique, l'acide hexahydroben-zoïque, l'acide cyclopentylpropionique, l'acide cyclohexylbuty-40 rique, l'acide cyclohexylpropionique, l'acide citronellique, 70 03284 6 2034509 l'acide undécylénique, l'acide érucique, l'acide benzoïque, l'acide phénylacétique, l'acide phénylpropionique, l'acide phénylbuty-rique, l'acide phénylpropiolique, l'acide malonique, l'acide suc-cinique, l'acide glutarique, l'acide pimélique et l'acide tartri-5 que • Le groupe éther en 17 peut être obtenu à partir d'un radical d'hydrocarbure aliphatique, aromatique ou araliphatique• On prépare de préférence un éther dérivé d'un radical d'hydrooarbure aliphatique inférieur, parmi lesquels, en particulier, les éthers 10 alcoylvinyliques tels que 1'éther méthylvinylique, 1*éther éthyl-vinylique ou 1*éther butylvinylique. Les groupes alcoyle présents dans les positions 7 et 18 sont de préférence des groupes méthyle. Les produits selon l'invention peuvent Stre administrés par 15 voie parentérale ou orale sous foime de suspensions, solutions, émulsions ou unités de dosage pharmaceutiques solides, par exemple des comprimés, des pilules et des dragées, en général après avoir été mélangés avec des adjuvants. On comprendra mieux l'invention par les exemples ci-après : 20 Exemple I - On ajoute, à 0°G, à une solution de 1 g de A.^-3-céto-7ct-18-diméthyl-l7P-hydroxy-oestrène dans 10 ml de méthanol, 0,5 ml d'éthane dithiol et 0,34 ml d'éthérate de trifluorure de bore. On agite, ensuite ce mélange pendant 2,5 h à la température am-25 biante et on le verse ensuite dans une solution normale de NaOH, la solution obtenue est extraite par du chlorure de méthylène. Cet extrait est séché et évaporé à siccité dans le vide de façon à obtenir 1,28 g d'une matière cristallisée qui, après chromato-graphie sur 40 g de gel de silice,donne 1,15 g de dithioacétal de 30 /V ^-7«,18-diméthyl-l7p-hydroxy-oestrène-3-éthylène pur. On ajoute goutte à goutte, à -70°C, à une suspension de 0,5 g de sodium dans 30 ml d'ammoniaque liquide, une solution de 1 g du produit obtenu ci-dessus dans 10 ml de tétrahydrofurane absolu, puis on agite le mélange pendant 30 mn à la mêtae température. Ensuite, 35 on ajoute 2 ml d'éthanol absolu. On laisse l'ammoniac s'évaporer et on verse le résidu dans 50 ml d'eau. Le mélange aqueux est extrait par du chlorure de méthylène et l'extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé dans le vide jusqu'à ce qu'il soit presque sec. Une chromatographie sur 30 g de gel de silice donne 40 0,85 g de /\^-7a, l8-diméthyl-l7p-hydroxy-oestrène. 70 03284 7 2034509 Par estérification de ce composé par l'acide phénylpropionique, on prépare le 17-phényl-propionate correspondant* On a préparé de la même manière, les esters en 17, dérivés de l'acide acétique, l'acide butyrique, l'acide caprique et l'acide laurique. 5 Exemple II On ajoute,à 10°C,à une solution de 6,87 g de A4-7a,18-diméthyl-17f3-hydroxy-oestrêne dans 75 ml d'acétone, 9,75 nû- d'une solution 8N d'acide chromique. On agite le mélange à -10°C pendant 15 mn et on le verse ensuite dans 1 litre d'eau. On extrait le mélange 10 aqueux par le chlorure de méthylène. Cet extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé à siccité dans le vide. On chromatographie le résidu sur 200 g de gel de silice et on obtient ainsi 5,96 g de A(4)-7«, 18-diméthyl-l7-céto-oestrène pur. Exemple III 15 On fait barboter de l'acétylène à travers une suspension de 9,09 g de t-butylate de potassium dans 80 ml de tétrahydrofurane pendant 2 h à 0°C. On ajoute goutte à goutte à -10®C à cette suspension line solution de 5,7 g de A(4)-7ct, 18-diméthyl-l7-céto-oestrène dans 90 ml de tétrahydrofurane absolu, après quoi on 20 fait barboter à nouveau de l'acétylène pendant 2 h à travers le mélange. Le produit de la réaction est décomposé par addition d'une solution de 6 ml d'acide sulfurique concentré dans 31 ml d'eau. C© mélange est versé dans l'eau et extrait par du chlorure de méthylène. L*extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé dans 25 le vide, après quoi on chromatographie le résidu sur 240 g de gel de silice de manière à obtenir le A(4)-7ct, 18-diméthyl-l 7f3-hydro-xy-l7o-éthynyl-oestrène. Ce produit est transformé par estérification en ses esters en 17, dérivés de l'acide acétique, de l'acide oenanthylique et l'a-30 cide phénylpropionique. Exemple IV On ajoute 440 mg de palladium préhydrogéné sur du sulfate de baryum (5 %) à une solution de 2,2 g de A^-7a, I8_diméthyl-l7f3-hydroxy-l7o-éthynyl-oestrène dans 66 ml d'acétate d'éthyle. 35 Après qu'une quantité d'hydrogène correspondant à une mole par mole du composé ci-dessus a été absorbée, le mélange est filtré et le filtrat évaporé à siccité. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice et cristallisé dans le méthanol de manière à obtenir le A^-7a. 18-diméthyl-17(3-hydroxy-17a-vinyl-oestrêne• 4Œ La poursuite de la réduction ci-dessus,jusqu'à ce qu'une quan- 70 03284 8 2034509 tité d'hydrogène équivalente à 2 moles par mole du produit ci-dessus ait été absorbée, fournit le /\^-7a, 18-diméthyl-l7p-hydroxy-l7c*-éthyl-oestrêne, après l'opération décrite ci-dessus. Par estérification des produits obtenus par les opérations ci-5 dessus, on obtient leurs acylates en 17 à partir des acides acétique., valérique, laurique et phénylpropionique. Par réaction sur 1* éther éthylvinylique et 1*éther butylvinyli-que on a transformé respectivement les deux composés sus-mention-nés en les éthers en 17 correspondants* 10 Exemple Y On transforme par les opérations décrites dans les exemples 1 et II, le Aw -3-céto-7o-méthyl-l7(3-hydroxy-18-éthyl-oestrène en le A - 7o-méthyl-17-eéto-18_éthyl-oestrène, par l'intermédiaire du ^-7o-méthyl-l7p-hydroxy-18-éthyl-oest:rène. 15 On ajoute à une solution de 3 g de ce composé, dans 75 ml d'é-ther sec, un excès d'une solution de bromure d'allylmagnésium dans une atmosphère d'azote, en agitant* Le mélange obtenu est agité pendant 2,5 h et ensuite versé dans de lfeau acidifiée* Le mélange aqueux est extrait avec de 1*éther et traité par le procédé dé-20 crit dans l'exemple 3 de manière à obtenir le ^-7cuméthyl-l7P-hydroxy-l7a-allyl-18-éthyl-oestrène o En remplaçant le bromure d'allylmagnésium par le bromure de propylmagnésium, le bromure de buténylmagnésium et le bromure de propargylmagnésium, on obtient les dérivés correspondants 17-pro-^5 pyle, 17-bu.tényle et l7o-propargyle* On a transformé par estérification ces composés en 17-açylates dérivés des acides acétique, caprique, et phénylpropionique* Les réactions de condensation décrites dans le présent exemple ont été également mises en oeuvre avec le -7ctT 18-diméthyl- 30 17-céto-oestrène pour obtenir les composés l7p-hydroxy; I7rt-ally-le ; l7P-hydroxyf- 17cc-propyle ; l7p-hydroxy-l7a-butényle et 17(3-hydroxy-l7a-proparg3rle co rrespondants * On a préparé par estérification de ces composés des 17-acylates dérivés des acides acétique, capronique, phénylpropionique, cy-35 clohexylbutyrique, caprique et palmitique et on a obtenu par éthé-rification les éthers 17-méthylique, 17-propylique, 17-hexylique, 17-méthylvinylique et 17-butylvinylique. Exemple VI On a joute, à 0°C, à une solution de 42 g de A.(5) ^^^-3-céto-40 7a, 18_diméth.yl-17p-hydroxy-oestrène dans 680 ml d'acide acétique, 70 03284 9 2034509 14 ml d'éthane dithiol et 10,4 ml d'un éthérate de BF^. Ensuite, on agite le mélange pendant 3 h à la température ambiante, le verse dans une solution diluée de NaOH puis lrextrait par le chlorure de méthylène* L'extrait est lavé, séché et évaporé à sic-5 cité dans le vide. Le résidu est chromatographié de manière à obtenir le 3,3-éthylène-dithioacétal dérivé du produit de départ. On ajoute, à -60°G, à une solution de 13,5 g de lithium dans 600 ml d'éthylamine sèche une solution dans 540 ml de tétrahydrofurane sec de 28,76 g du composé obtenu ci-dessus. On agite le 10 mélange pendant 2 h à -60°C puis on y ajoute de 1'éthanol absolu et on élimine l'éthylaminê par évaporation. Le résidu est versé dans l'eau, le mélange aqueux extrait par du chlorure de méthylène et l'extrait lavé à l'eau, séché et évaporé à siccité dans le vide. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice, de manière à 15 obtenir du A(5)(l°).7cl ,18-diméthyl-l7p-hydroxy-oestrène. Ce composé a été transformé par estérification en 17-esters dérivés des acides acétique, propionique, phénylpropionique et palmitique. On a transformé ce composé par estérification en ester 17-mé-20 thylique, 17-butylique et 17-éthylvinylique. Exemple VII On ajoute* à 5°C, à une solution de 5 g de ^^-7ct,18-dimé- thyl-l7{3-hydroxy-oestrène dans l60 ml d'acétone, en agitant, 6,5ml d'une solution d'acide chromique 8N selon Jones. On agite le mé-25 lange pendant 15 mn, après quoi on élimine l'acétone par distillation. Après l'addition d'eau, le précipité obtenu est séparé par filtration et chromatographié sur du gel de silice de manière à obtenir le ,18-diméthyl-l7-céto-oestrène. Exemple VIII 30 On fait barboter de l'acétylène dans une solution de 1,75 g de potassium dans 13 ml d'isopropanol et 25-ml de benzène pendant 3 h. On ajoute à cette solution une solution de 3,4 g de ^(5) (10) _7 On agite' ce mélange pendant 15 mn, après quoi on ajoute 25 ml d'HgSO^ à 10 On extrait le mélange aqueux par 1*éther et on lave, sèche et évapore à siccité l'extrait, puis on chromatographie le résidu sur du gei de silice de manière à obtenir le 40 A(5)(10,-7« ,18-dimêthyl-l7p-hydroxy-l7ouéthynyl-oe st rêne. 70 03284 10 2034509 Ce composé a été transformé par estérification en ester en dérivé en 17 des acides acétique, valérique, phénylpropionique et succiniqueo Exemple IX 5 On a transformé, par le procédé décrit dans l'exemple 4, le composé selon l'exemple VIII en A^^"''^^-7 Ces composés ont été transformés par estérification en esters 10 en 17 dérivés des acides acétique, caprique et stéarique• Exemple X On a transformé,par le procédé décrit dans l'exemple V3le A(5,(10,-7„ ,18-diméthyl-l7-céto-oestrène en les composés I7f3-hydroxy-l7ot-méthyle et l7p-hydroxy-l7tt-butyle correspondants, par 15 l'intermédiaire d'une réaction de condensation avec le bromure de méthylmagnésium et le bromure de butylmagnésium. Exemple XI On a transformé, de la manière décrite dans les exemples VI et VII, le A5-3-c ét o-7a , 18 T18-1 riméthyl-17p-hy dr oxy4«oest.rèrie en 20 ses dérivés 3-désoxo- et 17-céto correspondants. Par une réaction d'éthynylation suivie de réduction, on a transformé le A5(10)-7o ,18,18-triméthyl-l7-céto-oestrène en les dérivés l7{3-hydroxy-17a-éthynyle; l7f3-hydroxy-l7a-vinyle et l7(3-hydro-xy-l7tt-#thyle correspondants. 25 Exemple XII On chauffe au reflux un mélange de 60,37 g de 17-benzoate de À4-3-céto-7a,18-diméthyl-17p-hydroxy-oestrêne, 4l7 ml d'anhydride acétique, 209 ml de chlorure d'acétyle et 21 ml de pyridine sèche pendant 3 h, puis le refroidit et le verse dans 8 litres 30 d'un mélange d'eau et de glace, après quoi le mélange aqueux est agité pendant 1 h et les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés à l'eau contenant 1 $ de pyridine et évaporés à siccité dans le vide de manière à obtenir le A3 * ^-3f3-acéto xy-17 fà-b en-zoyloxy-7a, 18-diméthyl-oest radiène . 35 On ajoute à une solution de 23 g de cette substance dans 360 ml de tétrahydrofurane et 700 ml d'éthanol à 96 une solution de 23 g de borohydrure de sodium dans 450 ml d'éthanol à 70 puis on ajoute, à 0°C,à ce mélange de l'acide chlorhydrique dilué. On évapore le mélange dans le vide quasiment à siccité de manière à 40 obtenir le 17-benzoate de -3p,l7p-dihydroxy-7a,18-diméthyl- 70 03284 ii 2034509 oestrène• On dissout 20 g de ce composé dans 50 ml de chlorure de méthylène puis on ajoute goutte à goutte 20 ml de chlorure de thionyle Le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 3 h, 5 déversé dans un mélange d'eau et de glace et extrait par le chlorure de méthylène. Cet extrait est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium et ensuite chromatographié sur du gel de sili ce de manière à obtenir le 17-benzoate de A5 -3(3-chloro-7ot,18-diméthyl-l7(3-hydroxy-oest rêne • ]_0 On ajoute 15 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'eau à une solution de 22 g du produit préparé comme indiqué ci-dessus dans 600 ml de méthanol et 200 ml de dioxane. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 h, évaporé dans le vide jusqu'à quasi-siccité versé dans l'eau, extrait par le chlorure de méthylène, lavé à 15 l'eau, séché, évaporé à siccité et chromatographié sur du gel de silice de manière à obtenir le A5 -3 p-chlo ro-7ct, 18-dimét hyl-l 7(3-hydroxy-oestrêne• Exemple XIII On ajoute à une solution de 18 g de lithium dans 5l0 ml d'ammo 20 niae liquide une solution de 18 g de 17-benzoate de A5 -3(3-chlo-ro-7ot,18-diméthyl-l7p-hydroxy-oestrène, préparé conformément à l'exemple XII, dans 360 ml d'éther absolu. Le mélange est agité pendant 2 h, après quoi on ajoute 60 ml d'éthanol à 96 fof chasse l'ammoniac par vaporisation et dilue le résidu avec un mélange 25 d'eau et de glace. Le mélange aqueux est extrait à 1'éther, lavé à l'eau, séché et évaporé à siccité dans le vide et le résidu est chromatographié sur du gel de silice de manière à obtenir le A^-7o,18_diméthyl-l7(3-hydroxy-oestrène. Exemple XIV 30 On transforme par le procédé décrit dans l'exemple II les composés préparés selon les exemples XII et.XIII, en composés 17-c ét o co rre sp onda nt s• Les deux composés 17-céto ont été transformés par les procédés décrits dans les exemples ci-dessus en les composés ci-après : 35 A5-3P -chloro-7a,18-diméthyl-l7(3-hydroxy-l7ouéthynyl-oestrène A ^-3p-chloro-7ot, 18-diméthyl-l7p-hydroxy-l7ouvinyl-oest rêne A^-3(3-chloro-7a,18-diméthyl-l7p—hydroxy-l7o-éthyl-oestrène A^-3(3-chloro-7a, 17a,.18-triméthyl-l7p-hydroxy-oest rêne A^-3(3-chloro-7a,18-diméthyl-l7(3-hydroxy-l7ot-méthallyl-oestrène 40 A5-7a , 18-diméthyl-l7(3-hydroxy-l7a-éthynyl-oe st rêne 70 03284 12 2034509 A^-7a, IS-diméthyl-l 7(3-hydroxy-l7ot-vinyl-oe st rêne Â^-7cc, 18~diméthyl-l7(3-hydroxy-l 7o-éthyl-oestrène A^-7ot,18-diniéthyl-l7(3-hydroxy-l7a-propynyl-oestrène À5-7« , 18-diméthyl-l7(3-hydroxy-l7tt-butadiényl-oestrène • 5 On a préparé par estérification de ces composés les 17-acylates dérivés des acides acétique, capronique, phénylpropionique, cyclo-hexyle, butyrique, caprique et palmitique et par éthêrification les éthers 17-méthylique, 17-propylique, 17-hexylique, 17-méthyl-vinylique et 17-butylvinylique. 70 03284 13 2034509 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de nouveaux 3-désoxo-l9-nor-stéroaides, caractérisé en ce qu'on prépare un composé représenté par la formule : 15 dans laquelle est un groupe alcoyle avec 1 à 3 atomes de carde carbone et dans laquelle existe une double liaison partant de 25 l'atome de carbone en position 5, à partir du composé correspondant oxygéné en position 3, qui peut, le cas échéant, comporter en position 17 les substituants indiqués sur la formule ci-dessus, après quoi on élimine par réduction le substituant en 3 puis on introduit, si on le désire, les substituants indiqués en position 30 17, par un procédé déjà connu» 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que pour obtenir des A4- et A^ ^^-3-désoxo-stéroides. on prend comme produit de départ le composé 3-céto correspondant, dont on élimine le groupe 3-céto en le transfonnant en un groupe 3-thioa- 35 cétal, que l'on élimine par réduction» 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on réalise l'élimination par réduction du groupe 3-thioacétai en le traitant par un métal alcalin dans l'ammoniac ou une aminé primaire aliphatique inférieure liquides. 40 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, 5 10 70 03284 14 2034509 10 pour obtenir des A5(6>-3 -désoxo-stéroïdes, on emploie comme matières de départ les composés 3-hydroxylés, dont on transforme le groupe 3-hydroxyle par halogénation ou sulfonylation en un groupe 3-halogéné ou 3-sulfonyle, après quoi on élimine le substituant en 3 ainsi obtenu» 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que 1'on effectue l'élimination par réduction du substituant en 3 en le traitant par un métal alcalin dans l'ammoniac liquide, une aminé primaire aliphatique inférieure liquide ou un alcool, ou par traitement par un hydrure d'aluminium» 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on prend comme produit de départ un composé représenté par la formule : 15 20 dans lequel R-j_ et R^ 0lïfc les significations indiquées dans la revend! cat.i on 1, et P est un groupe ester ou éther qui s'hydrolyse 25 moins facilement que le groupe 3-acyle à introduire après lui, et en ce que l'on transforme ledit composé de manière connue en un acylate de 3-énol, opération suivie de la réduction de la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4, après quoi on transforme le composé A^-3-hydroxylé ainsi obtenu en le -3-30 halo- ou le A5 -3-sulfonyloxy stéroïde correspondants par halogénation ou sulfonylation, puis on hydrolyse le groupe hydroxyle en position 17 ainsi protégé et, le cas échéant, transforme le produit obtenu en un composé 17(3-hydroxy-l7a-alcoyle (alcénylé ou alcynylé) par oxydation et alcoylation et/ou, si on le désire, 35 en les composés 17- acyloxy correspondants, ce qui conduit aux nouveaux composés de formule : (voir formule page 15) dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ ont la signification indiquée ci-dessus et X est un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy. 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 6, caractérisé 40 en ce que les 17 70 03284 15 2034509 Et Formule de la revendication 6 Ri 10 vention sont préparés par réduction des l7o-alcényle-stéroîdes correspondants. 8 - Les 3-désoxo-19-nor-stéroïdes caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule:* 15 20 25 30 35 dans laquelle R^, R2» ^3 et sont définis comme à la revendication 1, et dans laquelle existe une double liaison partant de l'atome de carbone en position 5« 9 - Les A^-3-désoxo-19-nor-st.éroi'des caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule î X I C®2 dans laquelle X est un groupe méthyle ou éthyle, Y est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle dérivé d'un acide organique carbo-40 xylique comportant 1 à 18 atomes de carbone, Z est un groupe 70 03284 10 2034509 alcoyle, alcénylé ou alcynylé avec 1 à 6 atomes de carbone. 10 - Le A4-7oè , 18-diméthyl-17f3-hydroxy-l7a-éthynyl-oestrène . 11 - Le A,4-7a,18~diméthyl-17f3-hydroxy-l7tt-éthyl-oestrène • 12 - Stéroïdes correspondant à la formule : 5 Ri dans laquelle : X est un atome d'halogène ou un groupe sulfonylo-15 xy, R^, R2, et R^ étant définis comme à la revendication 1.