FR 2051536 A1 19710409 FR 7017926 A 19700515 70 17926 1 2051536 La présente .invention concerne des nouveaux dérivés du phénoxy-aminopropanol intéressants en thérapeutique. Elle concerne également un procédé pour préparer lesdits composés et leurs applications comme médicaments. Les nouveaux dérivés de phénoxy-aminopropanol de l'invention sont 5 les composés répondant à la formule générale suivante (i) : 10 15 20 25 30 0-CH -CH(0H)-CH -N-^ \ (I) dans laquelle R est un groupe furylméthyle, thiénylméthyle, tétrahydrofuryl- méthyle, pyridylméthyle ou un groupe de formule R-X-A-, dans lequel R est un radical choisi parmi les radicaux alkyle, alkényle, phényle ou benzyle, parmi lesquels les radicaux alkyle ou alkényle ont, au maximum, 4 atomes de carbone-et comprennent les radicaux tels que méthyle, éthyle, propyle, iso- propyle, butyle ou allyle, X est un atome de -0- ou-de -S- sous forme d'un pont, et A est un groupe alkylène ayant, au maximum, 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthylène, éthylène, propylène, triméthylène ou tétraméthylène,- ou 2 3 un groupe -Cî^CsCCï^- ; -N(R )(R ) est un groupe alkylamino ou dialkylamino, dont le radical alkyle a, au maximum, 4 atomes de carbone et comprend un radical tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle ou ter-butyle, cyclohexylamino, pipéridino, morpholino ou 4-méthyl-l-pipérazinyle ; 4 et X est un atome de H, de Cl ou un radical CH^ ; et leurs sels d'addition d'acides, notamment d'acides pharmaceutiquement acceptables. Le procédé de l'invention pour préparer lesdits composés de formule Cl) précitée, consiste à faire réagir un composé de formule générale (II) suivante : -ch2-y (II) 35 avec un composé de formule générale suivante (III) : HN' (III) sr 70 17926 2051536 12 3 4 dans lesquelles R R , R et R sont définis comme spécifié ci-dessus et Y est un groupe de formule -CH-CH„ ou -CH(OH)-CH„-(halogène). \/ 0 On effectue, en général, la réaction précitée dans un solvant 5 inerte tel que méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, éther, dioxane, tétrahydrofurane, benzène, toluène, xylëne, eau, diméthylformamide, diméthyl-sulfoxyde ou analogues, de préférence le méthanol ou l1éthanol, entre la température ambiante (20-30°C) et le point d'ébullition du solvant employé, de quelques heures à plusieurs jours. 10 Lorsque l'on utilise un composé de formulé (il) dans laquelle Y est un groupe -CH(0H)-CH2"(halogène), comme substance de départ, on peut effectuer la réaction en présence d'un accepteur d'acide, tel que le carbonate de potassium, lé carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, la triéthylamine ou la pyridine. 15 On peut convertir les composés de formule (i) d'une manière courante, en sels d'addition d'acides correspondants par traitement avec divers acides minéraux et organiques, par exemple, l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, oxalique, fumarique, maléique,• tartrique, citrique, malonique et o-(p-hydroxybenzoyl)benzolque, la phénol-20 phtaléine et analogues. On peut préparer les composés de départ (II) dans lesquels Y est un groupe époxyéthyle, par exemple, en faisant réagir un composé de formule générale suivants(IV) : . A ■ R 25 rl-o NSS^^^-0H (IV) avec l'épichlorhydrine dans l'eau en présence d'hydroxyde de sodium ou 30 d'hydroxyde de potassium. .Un exemple particulier de préparation du composé de départ de formule (II) est le suivant : On met en suspension 9g'de o-(2-méthoxyéthoxy)phénol dans 50 ml d'eau contenant 3,7 g d'hydroxyde de potassium et On y ajoute, en agitant, 35 5,5 g d'épichlorhydrine; On agite le mélange à.La température ambiante pendant 7 heures et, ensuite, on l'extrait avec deux portions dé 50 ml de benzène. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate 70 17926 3 2051536 de magnésium anhydre et on chasse le benzène par distillation en obtenant 8,5 g de 1—(2,3-époxypropoxy)-2-(2-méthoxyéthoxy)benzène huileux ayant une 20 constante n^ - 1,5257. On peut préparer un composé de départ de formule (il) dans laquelle 4 R est un radical CH^ ou un atome de Cl, par exemple, à partir d'un c-atéchol substitué de formule suivante (V) : 10 (CH3 ou Cl) (V) 15 Par suite, on obtient, en général, le composé de formule (IV) sous la forme d'un mélange comprenant les isomères de formules suivantes (VI) et (VII) : 20 (CH3 ou Cl) (VI) (CH3 ou CD. et . (VII) Dans ce cas, on obtient le composé de formule (I) sous forme d'un 25 mélange correspondant aux composés (VI) et (VII). Les composés de formule (I) précités et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ont une forte activité de blocage P-adrénergique, comme montré, par exemple, par les essais suivants. On effectue l'essai de l'activité (3-adrénergique, évaluée d'après 30 l'activité antagoniste du composé soumis à l'essai vis-à-vis de l'isopro-térénol, en adoptant les protocoles opératoires suivants ; 1 - On met en suspension une préparation de chaîne trachéale, obtenue à partir du muscle trachéal de cobaye selon la méthode décrite par K. Takagi et coll. dans "Chemical and Pharmaceuticâl Bulletin", 35 vol. (S, 716-720 (1958), dans un bain organique de 20 ml, contenant de la solution de Tyrode, ledit bain étant maintenu à 37°C. Après avoir observé une contraction avec 10~^ g/ml de chlorure d'acétylcholine, on ajoute de manière cumulative de l'isoprotérénol. On mesure l'activité antagoniste 70 17926 2051536 du composé soumis à l'essai vis-à-vis de l'expansion du tissu, provoquée par l'addition de l'isoprotérénol, selon la méthode décrite par J.M. van Rossum et coll. dans "Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie", vol. 143, 299-330 (1963). 5 2 - On met en suspension une préparation auriculaire de cobaye, obtenue d'une manière courante, dans 20 ml d'un bain organique contenant de la solution de Tyrode oxygénée avec 95 % de O2 et 5 % de CO^, ledit bain étant maintenu à 32',C. On mesure l'activité antagoniste du composé soumis à l'essai vis-à-vis des augmentations de la force de contraction -9 10 et du nombre de battements du coeur, provoqués par L'addition de 10 g/ml d'isoprotérénol. On réalise l'essai essentiellement selon la méthode décrite par P.M. Lish et coll. dans "Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics", vol. 149, 161-173 (1965). Les résultats des essais précités sont exposés dans le tableau 15 suivant, dans lequel PA2 est l'inverse du logarithme à base 10 de la concentration molaire du composé soumis à l'essai qui réduit l'effet d'une dose doublée d'isoprotérénol sur l'action de contraction du muscle trachéal de cobaye par rapport à l'effet d'une dose simple ; CI^q est la concentration du composé soumis à l'essai qui inhibe 50 % de l'effet de l'iso-20 protérénol. Activité antagoniste vis-à-vis de l'isoprotérénol de batt£siar»t,3 u coeur 0 /ug/ml 0.1 0,03 0,03 0,5 0,5-1,0 0,03 0,3 0,1 0,3 0,1 Composé soumis Préparation de „ , , , . à l'essai chaîne trachéale ~ Préparation auriculaire Force de contraction A 8,2 0,1 B 8,3 0,03 30 C 8,8 0,03 D 7,3 . 0,5 E 6,4 0,5-1,0 3? 8,5 0,03 G 7,5 0,3 35 H 7,8 0,1 J . 7,9 . . 0,2 K 8,4 0,1 Nombre 25 ~ d pA2 CI50 ^g/ml CI5| BAD ORIGINAL 70 17926 5 2051536 Activité antagoniste vis-à-vis de l'isoprotérénol Composé soumis Préparation de _ , . —Tii : , L r 7~t~-i Préparation auriculaire a l'essai chaîne trachéale ,, , ' Nombre de battements Force de contraction — du coeur PA2 Cl50/ug/ml CI50 /Ug/ml L 8,7 M ■ 9,0 10 N 8,3 0,01-0,03 0,01-0,03 0 8,7 P 8,5 Q 7,0 R 7,7 15 ' S S,4 T 9,1 U 9,0 V 8,8 W 8,6 20 Dans le tableau précité, lés composés désignés par des lettres sont les suivants : A : maléate de l-isopropylamino-3-/o-(2-méthoxyéthoxy)phénox£7"-2-propanol B : fumarate de l-isopropylamino-3-(o~méthoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol 25 C : 1/2 fumarate de l-tertio-butylamino-3-(o-méthoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol D : 1/2 hydrate de 1/2 fumarate de l-isopropylamino-3-/o-2-éthoxyéthoxy) phénox^/-2-propanol E : fumarate de l-isopropylamino-3-(p-méthoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol F : 1/2 hydrate de 1/2 fumarate de l-tertio-butylamino-3-/o-(2-méthoxy-30 éthoxy)phénox^/-2-propanol G : 1/2 fumarate de l-cyclohexylamino-3-(o-isopropoxyméthoxyplténoxy)-2-propanol H : fumarate de l-isopropylamino-3-/_o-(2-méthoxy-l=méthyléthyl)phéno3^7-2-propanol 35 J : fumarate de l-sec-butylamino-3-Vo-(2-méthoxyéthoxy)phénoxy7"-2-propanol K : 1/2 fumarate de l-sec-butylamino-3-(o-méthoxymëthoxyph.énoxy)-2-propanol 70 17926 6 2051536 L : 1/2 fumarate de l-tertio-butylamino-3-(o-éthoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol M : 1/2 fumarate de l~tertio~butylamino~3-(o-allyloxyméthoxyphénoxy)-2-propanol N : 1/2 fumarate de l-isopropylamino-3-Vo-(2-thiénylméthoxy)phénox£7"-2-5 propanol 0 : monohydrate de 1/2 fumarate de 1-tertio-butylamino-3-Vo-(2-ttiînylméthoxy) phénox^-2-propanol P : 1/2 hydrate de 1/2 fumarate de l-isopropylamino-3-(o-tétrahydrofurfuryloxy-' phénoxy)-2-propanol 10 Q : 1/2 hydrate de 1/2 fumarate de l-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-3-/o-(2-thiényl-méthoxy)phénoxy-2-propano1 R : fumarate de l-pipéridino-3-/o-(2-thiénylméthoxy)phénox^"-2-propanol S : 1/2 fumarate de l-isopropylamino-3-(o-furfuryloxyphénoxy)-2-propanol T : 1/2 hydrate de 1/2 fumarate de 1-tertio-butylamino-3-(o-furfuryloxy- 15 phénoxy)-2-propanol U : 1/2 fumarate de l-tertio-butylamino-3-(o-tétrahydrofurfuryloxyphénoxy)-2-propanol V : 1/2 fumarate de l-tertio-butylamino-3-/_o-(2-méthylthioéthoxy)phénoxy-2-propanol 20 W : 1/2 hydrate de fumarate de l-tertio-butylamino-3-/o-(3-pyridylméthoxy) phénoxy/-2-propano1 On observe les toxicités aiguës suivantes des composés de formule (I) lorsqu'on les administre par voie intrapéritonéale et/ou intraveineuse à des souris : 25 DL50 mg/kg Comp°sé par voie intrapéritonéale par voie intraveineuse B 375 100-150 C 160-320 150 30 L 65,6 N 175 0 37,5 ? 37,5 T 75,0 35 V 37,5 W 75,0 70 17926 7 2051536 En. conséquence de divers essais, comprenant les essais précités, on peut administrer les composés de formule (l) selon l'invention et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables d'une manière sûre comme agents de blocage P-adrénergique en vue du traitement de l'angine 5 de poitrine, de diverses arythmies telles que les arythmies cardiaque, continue, isotrope, juvénile, nodale, perpétuelle, sinusale à phases, respiratoire, sinusale et vague, des phéochromocytomes et analogues, sous la forme d'une préparation pharmaceutique avec un véhicule ou un adjuvant convenable et courant, administrable par voie buccale ou par voie d'in-10 jection, sans inconvénient pour le malade. Les préparations pharmaceutiques peuvent être réalisées sous toutes les formes courantes convenables telles que comprimés, capsules, granules, poudres,sirops, solutions injectables et analogues. On indique ci-après à titre d'illustration des exemples de formu-15 lations de composés de formule (i) et de leurs sels d'addition d'acides qui sont administrées aux fins thérapeutiques précitées et qui sont destinées à être présentées en pharmacie. a) On prépare des comprimés à 10 mg à partir de la Composition suivante : 20 Composé C 12,0 mg (équivalent à 10 mg de la base) Lactose 80,0 mg Amidon 27,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg 25 b) On prépare des capsules à 10 mg à partir de la composition suivante : Composé C 12,0 mg Lactose 70,0 mg Amidon 17,0 mg 30 Stéarate de magnésium 1,0 mg c) On prépare une solution injectable à 0,1 "L en réunissant les ingrédients suivants : Composé C 6,0 mg Chlorure de sodium 54,0 mg 35 Eau pour injection en quantité suffisante pour amener à 5 ml La dose quotidienne de composé de formule (I) ou de l'un de ses sels administrés par voie buccale à un adulte se situe, en général, entre environ 30 et 60 mg. 70 17926 • 2051536 On illustre les modes de mise en oeuvre de l'invention'par les exemples suivants nullement destinés à limiter ladite invention dans son cadre et son esprit. Exemple 1 : 5 A une solution de 8,0 g de l-(2,3-époxypropoxy)-2-(2-méthoxy- éthoxy)benzène dans 60 ml de méthanol, on ajoute 3,5 g d'isopropylamine et 0,7 ml d'eau, on laisse reposer le mélange obtenu à 25-30°C pendant 72 heures et on chasse le méthanol par distillation. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique à 5 % et on extrait la solution avec 10 deux portions de 50 ml de benzène. On. rend alcaline la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de potassium et on extrait par le benzène l'huile isolée. On sèche l'extrait sur du carbonate de potassium et on le concentre en obtenant 8,1 g (80 %) de l-isopropylamino-3-/o-(2-méthoxyéthoxy)phéno3ç^7"-2-propanol, fondant à 63-65°C. 15 A une solution d'éther contenant 0,28 g du produit mentionné ci-dessus, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,12 g d'acide maléique dans 5 ml d'acétone. On recueille les cristaux ayant précipité, par filtration, et on les recristallise à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther en obtenant 0,32 g du maléate acide correspondant, fondant à 20 51-54°C. Exemple 2 : A une solution de 5,5 g de l~bromo-3-(o-méthoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 3,6 g de pipéridine, on porte le mélange au reflux pendant 6 heures.et, ensuite, on chasse l'éthanol par 25 distillation. On dissout le résidu dans de l'acide oxalique à 5 % et on l'extrait avec du benzène. On rend alcaline la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de potassium, on extrait l'huile isolée,avec du benzène, on sèche la couche benzénique sur du carbonate de potassium et, ensuite, on chasse le benzène par distillation en obtenant 4,6 g de l-pipéridino-3-30 (o-méthoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol huileux. Son point d'ébullition est de 170-175°C/0,1 mm de Hg. On recristallise le fumarate acide correspondant à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther et il fond alors à 127-128°C. Exemple 3 : 35 A une solution de 1,0 g de l-(2,3-époxypropoxy)-2-(2-thiényl- méthoxy)benzène dans 15 ml de méthanol, on ajoute 1,0 g d-isopropylamine . et une goutte-d'eau, on. laisse reposer lemélange à 25-30°C pendant 72 heures: et, ensuite, on -chasse -le méthanol par distillation. On dissout le résidu dans 50 ml de benzèae-et on l'extrait avec deux portions, de 50 mi d'acide 70 17926 9 2051536 oxalique à 7 %. On rend alcaline la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de potassium et on extrait par le benzène l'huile isolée. On sèche la couche benzénique sur du carbonate de potassium et on la concentré en obtenant 10 g de l-isopropylamino«"3-£o-(2-thiénylméthoxy)phéno3^7»2-propanol 5 huileux. Le fumarate correspondant, recristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'éther fond à 179-182°C. Exemple 4 : A une solution de 3,0 g de l-chloro-3-/o-(2-thiénylméthoxy)phénox£7-10 2-propanol dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 1,9 g de pipéridine, on porte le mélange au reflux pendant 10 heures et, ensuite, on chasse lé méthanol par distillation. On dissout le résidu dans l'éther et on élimine par filtration les matières insolubles. On extrait la solution avec 70 ml d'acide oxalique à 7 %. On rend alcaline la couche aqueuse avec de l'hydro-15 xyde de potassium et on extrait l'huile isolée deux fois avec de l'éther. On sèche l'extrait éthérique sur du carbonate de potassium et on le concentre en obtenant 2,9 g (83 %) de l-pipéridino-3-/o-(2-thiénylméthoxy) phénoxy/-2-propanol huileux. Le fumarate acide correspondant, recristallisé à partir d'un 20 mélange de méthanol et d'éther, fond à 148-149°C. Exemple 5 : A une solution de 2,4 g de l-(2,3-époxypropoxy)-2-(2-méthyl-thioéthoxy)benzène dans 15 ml de méthanol, dans 1,5 g de tertio-butylamine et 0,1 ml d'eau, on laisse reposer le mélange à 25-30°C pendant 72 heures 25 et, ensuite, on chasse le méthanol par distillation. On dissout le résidu dans le toluène et on extrait deux fois la solution avec de l'acide oxalique à 5 %. On rend alcalin l'extrait aqueux avec de l'hydroxyde de potassium et on extrait l'huile isolée avec du toluène. On sèche l'extrait toluénique sur du carbonate de potassium et on le concentre en obtenant 30 2,5 g (80 7o) de l-tertio-butylamino-3-/o-(2-méthylthioéthoxy)phénox£T-2-propanol, fondant à 45-46°C. Le fumarate correspondant, recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther, fond à 138-140°C. Exemple 6 : 35 A une solution de 3,2 g de l-bromo-3-/p-(2~méthylthioéthoxy) phénoxy/-2-propanol dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 1,8 g de pipéridine, on porte le mélange au reflux pendant 6 heures et, ensuite, on chasse 1'éthanol par distillation. On dissout le résidu dans le benzène et on extrait deux fois la solution avec de l'acide oxalique à 5 ?.. On rend 10 70 17926 2051536 alcalin l'extrait aqueux avec de l'hydroxyde de potassium et on extrait l'huile isolée avec du benzène. On sèche l'extrait benzénique sur du carbonate de potassium et on chasse le benzène par distillation en obtenant 2,7 g de l-pipéridino-3-/o-(2-méthylthioéthoxy)phéno3^7-2-propanol huileux. 5 Le fumarate acide correspondant, recristallisé à partir d'un mélange de méthyléthylcétone et d'éther, fond à 103-106°C. Exemple 7 : A une solution de 4,5 g d'un mélange pratiquement équimolaire de l-(2,3-époxypropoxy)-2-méthoxyméthoxy-4-méthylbenzène et de l-(2,3-époxy-10 propoxy)-2-méthoxyméthoxy-5=méthylbenzène dans 45 ml de méthanol, on ajoute 1,5 g d'isopropylamine et 0,2 ml d'eau, on laisse reposer le mélange à 25-30aC pendant 72 heures et on chasse ensuite le méthanol par distillation. On dissout le résidu dans du benzène et on extrait la solution avec deux portions de 70 ml d'acide oxalique à 5 %. On rend alcalin 15 l'extrait aqueux avec de l'hydroxyde de potassium et on extrait l'huile isolée avec du benzène. On sèche l'extrait benzénique sur du carbonate de potassium et on le concentre en obtenant 4,5 g (80 %) d'un mélange huileux, pratiquement équimolaire, de l-isopropylamino-3-(2-méthoxy-méthoxy-4-méthylphénoxy)-2-propanol et de l-isopropylamino-3-(2-méthoxy-20 méthoxy-5-méthylphénoxy)-2-propanol. Le mélange de fumarates correspondants, recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther, fond à 125-127°C. Exemple 8 : A une solution de 3,1 g d'un mélange pratiquement équimolaire de 25 l-bromo-3-(2-méthoxyméthoxy-4-méthylphénoxy)-2-propanol et de l-bromo-3-(2-méthoxyméthoxy-5-méthylphénoxy)-2-propanol dans 35 ml d'éthanol, on ajoute 2,0 g de pipéridine, on porte le mélange au reflux pendant 6 heures, et, ensuite, on chasse l'éthanol par distillation. On dissout le résidu dans 70 ml d'acide oxalique à 5 % et on extrait par le benzène la substance 30 insoluble. On rend alcaline la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de potassium et on extrait l'huile isolée avec du benzène. On sèche l'extrait benzénique sur du carbonate de potassium et on chasse le benzène par distillation en obtenant 2,5 g d'un mélange huileux, pratiquement équimolaire, de l-pipéridino-3-(2-méthoxyméthoxy-4-méthylphénoxy)-2-propanol et de 35 l-pipéridino-3-(2-méthoxyméthoxy-5-méthylphénoxy)-2-propanol, bouillant à 180-185°C/0,1 mm de Hg. 70 17926 ii 2051536 En procédant selon les modes opératoires des exemples précités, mais en substituant des quantités équivalentes des substances appropriées, on peut également préparer les composés suivants : (1) dioxalate de l-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-3-(o-méthoxyméthoxy-5 phénoxy)-2-propanol fondant à 187-189°C avec décomposition ; (2) 1-morpholino-3-(o-méthoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol, bouillant à 155-160°C/0, 07 inmHg et son fumarate fondant à 85-86°C (3) 1/2 fumarate de 1-1ertio-butylamino-3-(o-méthoxyméthoxy-phénoxy) -2-propanol, fondant à 162-163°C.avec décomposition ; 10 (4) l-isopropylamino-3-(p=méthoxymétho3iyphénoxy)=2-propanol, fondant à 45-48°C et son fumarate, fondant à 95-98°C ; (5) l-isopropylamino-3-(m-méthoxyméthosyphénoxy)-2-propanol, bouillant à 135-142°C/0,1 imnHg et fondant à 25-30°C ; (6) l-pipéridino«3-(m-méthoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol, bouillant 15 à 140-148°C/0,05 mmHg ; (7) fumarate de l-pipéridino-3-/_o-(2-méthoxyéthoxy)phénox^7-2-propanol, fondant à 148-151°C ; (8) l-morpholino-3-/o-(2-méthoxyéthoxy)phénox£7"-2-propanol, bouillant à 142-148°C/0,05 mmHg ; . 20 (9) 1/2 fumarate de l-isopropylamino-3-(o-méthoxyméthoxyphénoxy)- 2-propanol, fondant à 145-146°C avec décomposition ; (10) 1-isopropylamino-3-(o-isopropoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol, bouillant à 140-143°C/0,08 mmHg ; (11) 1/2 hydrate de 1/2 fumarate de l-isopropyIamino-3-/o-4-25 méthoxybutynyloxy)phénox£/-2-propanol, fondant à 89-93°C ; (12) 1/2 hydrate de 1/2 fumarate de 1-isopropylaminor-3-/o-(2-éthoxyéthoxy)phénoxy/-2-propanol, fondant à 104-107°C ; (13) fumarate de l-isopropylamino-3-/o-(2-méthoxy-l-méthyléthoxy) phénoa^/-2-propanol, fondant à 108-112°C ; 30 (14) 1/2 fumarate de l-cyclohexylamino«3-(o-isopropoxyméthoxy- phénoxy)-2-propanol, fondant à 115-117"C ; (15) 1/2 fumarate de 1 - s e c -bu tylamino -3 -/o - ( 2-méthoxy é tho xy ) phénoxy/-2-propanol, fondant à 85-88°C ; (16) 1/2 fumarate de l~sec-butylamino-3-(o-méthoxyméthoxyphénoxy)-35 2-propanol, fondant à 125-127°C ; (17) 1/2 fumarate de l-tertio-butylamino-3-(o-éthoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol, fondant à 168-171°C ; 70 17926 12 2051536 (18) 1/2 fumarate de 1-t er t io-butylamino-3-(o-a1lyloxyméthoxy-phénoxy)-2-propanol, fondant à 161-162°C ; (19) 1/2 fumarate de l-pipéridino-3-(o-allyloxyméthoxyphénoxy)-2-propanol, fondant à 120=122°C; 5 (20) di(fumarate acide) de l-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-3-/o- (2-thiénylméthoxy)pbénox^/-2-propanol, fondant à 158-161°C ; (21) 1-tertio-butylamino-3-/o-(2-thiénylméthoxyJphénox^T"-2-propanol, fondant à 142-146°G ; (22) oxalate de 1 -diméthy 1 amino-3=/o-(2-thiénylméthoxy)phénox^T-10 2-propanol, fondant à 88-90°C ; (23) fumarate de "l-isopropylamino-3»(o-furfuryloxyphénoxy)-2-propanol, fondant à 164-166°C ; (24) 1/2 hydrate de fumarate de l-tertio-butylamino-3-(o-furfuryloxyphénoxy)-2-propanol, fondant à 142-144°C ; 15 (25) fumarate acide de l-morpholino-3-(o-furfuryloxyphénoxy)-2- propanol, fondant à 138-142°C ; (26) 1-cyclohexylamino-3-(o-fur furyloxyphénoxy)-2-propano1, fondant à 119-122"C ; (27) fumarate de l-isopropylamino-3-(o-tétrahydrofurfuryloxy-20 phénoxy)-2-propanol, fondant à 135-137°C ; (28) 1/2 fumarate de l-tertio-butylamino-3-(o-tétrahydrofur-furyloxyphénoxy)-2-propanol, fondant à 128-132°C ; (29) - 1/2-hydrate de fumarate de l-tertio-butylamino-3-/o-»j(3-pyridylméthoxy)phénojr£7-2-propanol, fondant à 142-146°C ; 25 (30) fumarate de l-cyclohexylamino-3-/o-(3-pyridylméthoxy). phénox^T"-2-propanol, fondant à 138-141°C ; (31) fumarate de 1-tertio-buty1amino-3-/o-(2-phénoxyéthoxy) phénoxy/-2-propanol, fondant à 152-153°C ; (32) fumarate de l-tertio-butylamino-3-(o-benzyloxyméthoxy-30 phénoxy)-2-propanol, fondant à 154-156°C ; (33) fumarate de l-tertio-butylamino~3-(o-méthylthiométhoxy-phénoxy)-2-propanol, fondant à 163-16595°C ; (34) dioxalate de l-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-3-/o-(2-méthylthio-éthoxy)phénoxy/-2-propanol fondant à 202-203°C; 35 (35) acide de fumarate de 1-morpholino-3-/o-(2-méthylthioéthoxy) phénoxy/-2-propanol, fondant à 130-133°C ; 70 17926 13 2051536 (36) 1-cy c lohexy lamino-3-/ô- ( 2 -méthy1 thio éthoxy ) phénox^7"~2 -propanol, fondant à 90-93°C ; (37) Mélange pratiquement équimolaire de l-(4-méthyl-l-pipé-razinyl)-3-(2-méthoxyméthoxy-4-méthylphénoxy)-2-propanol et de l-(4-méthyl- 5 l-pipérazinyl)-3-(2-méthoxymëthoxy-5-méthylphénoxy)-2-propanol, mélange de ses dioxalates fondant à 187-188°C ; (38) mélange pratiquement équimolaire de l-tertio-butylamino-3-(2-méthoxyméthoxy«4-chlorophénoxy)-2-propanol et de 1-tertio-butylamino-3-(2-méthoxymëthoxy-5-chlorophénoxy) =2-propanol, mélange de ses fumarates 10 fondant à 136-139°C ; et (39) mélange pratiquement équimolaire de l-morpholino-3-(2-méthoxyméthoxy-4-méthylphénoxy)-2-propanol et de l-morpholino-3-(2-méthoxyméthoxy-5-méthylphénoxy)-2-propanol, bouillant à 190-195°C/0,3 mmHg. 70 17926 2051536 REVENDICATIONS 1 - A titre de composés industriels nouveaux, les dérivés de phénoxy-aminopropanol ayant la formule générale suivante (I) : dans laquelle R est un groupe furylméthyle, thiénylméthyle, tétrahydrofuryl-méthyle, pyridylméthyle ou un groupe de formule R-X-A dans laquelle R est un radical alkyle, alkényle, phényle ou benzyle, ledit radical alkyle ou alkényle ayant, au maximum 4 atomes de carbone, X représente un pont -0- ou -S-, et A est un groupe alkylène ayant, au maximum, 4 atomes de carbone, • . • 2 3 bu un groupe de formule -CE^t^CCI^-, le groupement de formule -N(R )(R ) est un groupement alkylamino ou dialkylamino dans lequel le radical alkyle possède, au maximum, 4 atomes de carbone, cyclohexylamino, pipéridino, mor- • 4 pholino ou 4-méthyl-l-pipérazinyle, et R est un atome de H ou Cl ou un radical CH^, et leurs sels d'addition d'acides,.notamment d'acides pharma-ceutiquement acceptables. . . ■ , 2 - Le i-isopropylamino-3-Ao-(2-méthaxyéthoxy)phénox£/-2-propanol. 3 - Le l-isopropylamino-3-(o-méthoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol. 4 - Le 1-ter.-butylamino-3-(o-méthoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol. 5 - Le 1-isopropylamino-3-/o-(2-éthoxyéthoxy)phéno3^7-2-propanol. 6 - Le 1-isopropylamino-3-(p-méthoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol. 7 - Le 1-ter„-butylamino-3-/o-(2-méthoxyéthoxy)phéno3C£/-2-propanol.■ - 8 - Le l-cyclohexylamino-3-(o-isopropoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol. 9 - Le 1-isopropylamino-3-/o-(2-méthoxy-1-méthyléthyl)phénoxy/-2- propanol. 10 - Le 1-sec-butylamino-3-_/o-(2-méthoxyéthoxy)phéno^/-2-propanol. 11 - Le 1-sec-butylamino-3-(o-méthoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol. 12 - Le 1-ter.-butylamino-3-(o-éthoxyméthoxyphénoxy)-2-propanol. 13 - Le 1-ter.-butylamino-3~(o-allyloxyméthoxyphénoxy)-2-propanol. 14 - Le 1-isopropylamino-3-_/o-(2-thiénylméthoxy)phénox£/-2-propanol. 15 - Le 1-ter.-butylamino-3-_/o-(2-thiénylméthoxy)phéno^7-2-propanol. 70 17926 15 2051536 16 - Le 1-isopropylamino-3-(0-tétrahydrofurfuryloxyphénoxy)-2- propanol. 17 - Le l-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-3-/o-(2-thiénylméthoxy)phénoxy/-2-propanol. 5 18 - Le l-pipêridino-3-Vo-(2-thiénylméthoxy)phénoxy/-2-propanol. 19 - Le l-isopropylamino-3-(o-furfuryloxyphénoxy)-2-propanol. 20 - Le 1-ter.-butylamino-3-(o-furfuryloxyphénoxy)-2-propanol. 21 - Le 1-ter.-butylamino-3-(o-tétrahydrofurfuryloxyphênoxy)-2- propanol-. 10 22 - Le 1-ter.-butylamino-3-/o-(2-méthylthioéthoxy)phéno:x£/-2- propanol. 23 - Le 1-ter.-butylamino-3-^o-(3-pyridylméthoxy)phéno^/-2- propanol. 24 - Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs com-15 posés selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable inerte vis-à-vis des composés actifs. 25 - Formes pharmaceutiques en vue de l'administration des compositions selon la revendication 24» notamment par voie buccale ou par voie d'injection, notamment les comprimés, dragées, capsules, granules, solu- 20 tioris injectables et analogues, renfermant notamment une quantité de composé actif convenable pour son administra-tion quotidienne à raison d'environ 30 à 60 mg pour un adulte. 26 - Procédé pour la préparation d'un dérivé de phénoxy-aminopro-panol, selon la revendication 1, et ayant la formule (I), dans laquelle les 25 substituants et groupements sont définis comme spécifié à ladite .revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale suivante (II) : 30 o-ch2-y avec un composé de formule générale suivante (iil) : /R2 35 M' \k3 12 3 4 dans lesquelles R , R , R et—R sont définis comme spécifié à la revendication 1, et Y est un groupe de formule -CH - CH^ ou de formule -CHCOlD-CH^-dialogène).