FR 2051509 A1 19710409 FR 7016604 A 19700506 0 16604 1 2051509 La présente invention est relative à de nouveaux composés 10 15 20 25 50 35 hétérocycliques ayant une activité anti-virale. On a maintenant trouvé que les 1-aza-9-oxafluorènes, qui sont une classe de composés complètement nouvelle, possèdent une activité anti-virale particulièrement marquée. La formule du 1-aza-9-oxafluorène lui-même est : Les nouveaux composés suivant l'invention comprennent ce dérivé à structure cyclique non substituée et ses dérivés dans lesquels l'un ou les deux cycles A et B portent des substituants. C'est ainsi, par exemple, que le noyau peut être substitué par des groupes aliphatiques, cycloaliphatiques, araliphatiques, aromatiques, hétérocycliques, carboxy, ester ou amide carboxylique , acylamino, amino, amino substitué, nitrile, acyloxy, éther, thioéther, thio-cyanato, nitro ou acide sulfonique ou par des atomes d'hàlogène. L'invention vise également les sels physiologiquement compatibles de ces composés qui possèdent un substituant basique ou acide. Parmi les sels d'addition avec des acides qui conviennent figurent le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, le nitrate ,lèsfalcoylsulfate^les/lârylsulïonates, le tartrate, le citrate, le maléate, le fumarate, le succinate et l'acétate et les sels formés avec des résines échangeuses d'ions. Les sels des substances acides suivant l'invention comprennent les sels avec des métaux alcalins. Les dérivés particulièrement préférés sont ceux portant en les positions 2- et/ou 4- au moins un résidu d'un nucléophile, par exemple un nucléophile carboné, oxygéné, azoté ou soufré (comme défini ci-dessous). La position 6- peut porter également de préférence l'un des substituants précités des cycles. Les composés particulièrement intéressants sont ceux dans lesquels la position 2- et/ou 4- porte un groupe éther ou un groupe amino substitué, le substituant en 0- ou le ou les deux substituants en N- étant des substituants aliphatiques, saturés ou non, linéaires, ramifiés ou cycliques, ayant de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple des groupes alcoyle, alcényle, alcy-nyle ou cycloalcoyle, ou des groupes aliphatiques ou aryle, de préférence des groupes monocycliques. Les substituants en 0- ou N- peuvent eux-mêmes être substitués, par exemple par des groupes I 16604 2 2051509 10 15 20 hydroxy, amino, amino substitués, éther, thioéther ou acyloxy. Les groupes amino peuvent également être des groupes hétérocycliques fixés par l'azote, portant éventuellement d'autres hétéro-atomes. On préfère particulièrement le groupe û-butylamino, d'autres groupes particulièrement utiles comprenant le groupe 5-hydro-xypentylamino et diéthylaminoéthylamino. L'atome d'azote en 1 peut porter un atome d'oxygène ou un groupe alcoxy ou aralcoxy, par exemple un méthoxy, un éthoxy, un amyloxy ou un benzyloxy. Ces composés N-0 non seulement possèdent des propriétés anti-virales, mais peuvent servir d'intermédiaires pour la préparation d'autres dérivés. Les composés particulièrement préférés sont les 1-aza-9-oxafluo-rènœ ayant en la position 2- et/ou 4- un atome d'hydrogène ou un atome d'hàlogène ou un groupe amino, alcoylamino, dialcoylamino-alcoylamino, ou hydroxyalcoylamino, ainsi que leurs dérivés 1-oxy-do et 1-alcoxy et leurs sels d'additon avec des acides. Au Tableau 1 ci-dessous on rapporte les résultats obtenus dans des expériences pour déterminer l'activité anti-virale sur tissu de culture d'un certain nombre de composés préférés, répondant à la formule suivante : II 25 Les valeurs numériques indiquées dans le tableau concernent l'activité anti-virale, celle-ci étant d'autant plus grande que la valeur numérique est plus élevée. Le préfixe A indique que la 30 valeur rapportée a été obtenue dans plus d'un essai. Essai d'activité anti-virale sur tissu de culture R1 = R2= 1 • 2 * « 3 t 4 5 6 : « 7 î H • Ï3H(CH2)5CH3 A4 - 0 î 0 A4 A4 A4 : Cl H 0 1 0 0 1 A3 Al îKH(CH2)3CH5 H 0 0 0 0 2 A3 A3 îNlUCHpVOH H 0 0 A2 1 1 A2 A2 35 40 16604 3 2051509 î(H(CH2)2im; • • 2 H • • • • î 0 : 0 0 ► » 0 0 2 : A2 : • • • • • « Les virus 1 à 7 tels qu'indiqués dans le Tableau ci-dessus 5 sont identifiés ci-dessous : 1. Herpes Simplex ; 2. Adenovirus SV17 ; 3. Influenza A2 ; 4. Parainfluenza ; 5° Coxsackie A21 ; 6. Eh in o virus 1 ; 7» Bhinovirus 5. Les nouveaux 1-aza-9-oxafluorènes de l'invention sont, en gé-10 néral, moins toxiques que certains autres composés anti-viraux antérieurs de structure semblable et, par exemple, la DL^q orale du 4-butyiamino-1-aza-9-oxafluorène chez la souris mâle est de 2,1 g/kg et chez la souris femelle de 4,2 g/kg. On notera que ce composé est également très actif vis à vis d'une large gamme de 15 virus. Les composés anti-viraux peuvent être formulés pour l'administration en association éventuellement avec un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques ou vétérinaires convenables, par exemple pour administration par voie orale, topique, rectale, in-20 travaginale, ou parentérale. La composition pharmaceutique ou vétérinaire ainsi formée peut comporter d'autres composés thérapeu-tiquement actifs, par exemple deg agents anti-inflammatoires, tels que des stéroxdes, par exemple, le 21-phosphate de betaméthasone, ou des antibiotiques tels que de la tétracycline. 25 On présente habituellement des préparations solides pour la voie orale en doses unitaires, telles que des comprimés, des capsules, des pastilles, des gommes à mâcher et des bonbons médicamenteux. Chaque dose unitaire contient, de préférence, de 0,05 à 4 g de matière anti-virale active et, de préférence, de 0,1 à 30 1,0 g. On peut administrer la matière par exemple une à trois fois par jour, mais la dose journalière totale doit être comprise entre 0,1 et 7 g. On verra d'après le tableau précité que les composés sont particulièrement utiles pour combattre des infections par Rhinovirus. 35 Des véhicules classiques pour ces préparations sont les sucres, les amidons, les alcools de sucre, la gélatine, la gomme de le beurre de cacao,etc., associés à d'autres agents de mélange, tels que des liants, des lubrifiants, des stabilisants, des agents de revêtement, des aromatisants et des colorants. La composition 40 peut également prendre la forme de préparations liquides pour voie 16604 4 2051509 orale, destinées à l'ingestion, telles que des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs, des émulsions, des granulés à reconstituer avant usage, etc., qui peuvent comprendre des agents de mise en suspension, des émulsifiants, des stabilisants et des 5 conservateurs et également des édulcorants, aromatisants ou colorants acceptables. On peut préparer les composés pour l'application topique aux membranes muqueuses du nez et de la gorge, et ils prennent alors la forme de pulvérisations liquides, ou de préparations pulvérulentes pour insufflation, de gouttes nasales ou 10 d'onguents, de badigeons pour la gorge, de gargarismes ou d'autres préparations semblables. On peut préparer des formulations topiques pour le traitement des yeux et des oreilles, ainsi que des applications pour voie externe dans des milieux huileux, aqueux ou pulvérulents, sous la forme de préparations ophtalmiques et 15 de collyres, de préparations pour la peau, de lotions, de crèmes, d'onguents, de poudres à saupoudrer, de pansements médicamenteux, de gouttes et lotions pour les yeux, etc. Des formes aérosol de préparations pour applications locales peuvent être également avantageuses, les suppositoires et les pessaires peuvent conte-20 nir une base classique, par exemple de l'huile de théobrome, des polyglycols, des supports glyco-gélatineux associés éventuellement à des agents tensioactifs. Les préparations injectables peuvent prendre la forme de solutions, émulsions, suspensions aqueuses ou huileuses ou de matières solides à reconstituer avant usage. Par-25 mi les véhicules convenables figurent l'eau stérile apyrogène, des huiles, des esters huileux ou d'autres milieux non aqueux pa-rentéralement acceptables, tels que le propylène glycol, contenant éventuellement des ; agents de mise en suspension,de dispersion, de stabilisation, de conservation, de solubilisation, d'émulsifica-30 tion ou des agents tampons. On peut préparer les composés de l'invention par tous procédés commodes. Cependant, on a développé des procédés de synthèse particulièrement avantageux pour les 1-aza-9-oxofluorènes, et en particulier pour les séries de composés substitués en 2- et en 4- , 35 qui constituent également une partie de l'invention. On peut préparer les 1-aza-9-oxafluorènes par cyclisation d'un sel de 2-phénoxypyridine 3-diazonium correspondant, qui n'est pas substitué en l'une au moins des positions ortho du groupe phénoxy en traitant par un catalyseur ou par photolyse. On peut préparer 40 le sel de diazonium précité en diazotant le dérivé 3-amino correspondant, qui peut être préparé lui-même par réduction d« 3-nitro- ) 16604 5 2051509 2-phénoxypyridine, préparée par exemple par condensation d'un phénol sur une 2-halo-3-nitropyridine. Le phénol peut éventuellement être substitué, par exemple par un ou plusieurs groupes qui sont inertes à la réaction, mais l'une 5 au moins des positions ortho doit rester non substituée. La pyri-dine peut également porter d'autres substituants; il est particulièrement avantageux qu'un autre substituant halogène se trouve dans la position restante en ortho par rapport à l'atome d'azote du cycle, puisqu'un atome d'halogène en 2- du 1-aza-9-oxafluorène 10 obtenu peut être facilement remplacé par des résidus nucléophiles. Le ou les substituants halogène peuvent être, par exemple, des atomes de brome ou de chlore. On effectue d'une manière convenable la condensation en présence d'une base, par exemple d'un métal alcalin, tel que le so-15 dium ou un hydrure de celui-ci, qui peut, par exemple, être présent en quantité suffisante pour former l'anion du phénol ; on effectue généralement la condensation à température élevée. Un milieu réac-tionnel liquide peut être présent, par exemple un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène ou le toluène, ou un éther convenable, 20 tel que le dioxane, le 1,2-diméthoxyéthane, ou le tétrahydrofurane. Il est commode d'effectuer la réaction à la température du reflux du milieu réactionnel. On peut effectuer la réduction de la 2-phénoxy-3-nitropyridine par tous procédés convenables pour réduire des groupes nitro. C'est ainsi qu'oii peut utiliser l'hydrogéna-25 tion catalytique, de préférence en présence de nickel Raney ou d'un métal du groupe du platine, tel que le palladium (qui peut être sur support tel que du charbon de bois), ou le platine. D'autres procédés de réduction comprennent la "réduction avec des agents réducteurs métal/acide, tels que du fer dans l'acide acétique. 30 On peut effectuer la diazotation du composé 3-amino par tous procédés commodes, par exemple en traitant par l'acide nitreux (qui peut être engendré in situ, par exemple par addition d'un nitrite, tel qu'un nitrite de métal alcalin, ou d'alcoyle, par exemple le nitrite de sodium ou le nitrite d'amyle, et d'un acide, par exem-35 pie un acide minéral tel que l'acide sulfurique), par ^0^ ou par un halogénure de nitrosyle, de préférence à une température inférieure à 10° C. Quand on utilise un acide minéral, il a de préférence un anion non nucléophile. C'est ainsi que l'acide sulfurique est préférable à l'acide chlorhydrique„ On peut ensuite cycli-40 ser le composé diazonium par traitement avec un catalyseur, en 16604 6 2051509 général l'oxyde cuivreux, ou de la poudre de cuivre précipitée, convenablement à une température comprise entre 0 et 45° C, et de préférence dans un milieu acide, par exemple dans l'acide ph.osph.o-rique, sulfurique, ou méthanesuifonique, qui peut être anhydre ou 5 contenir jusqu'à 50 % d'eau. On peut également cycliser le sel de diazonium par photolyse, de préférence dans un milieu acide, par exemple dans un acide minéral aqueux dilué, tel que l'acide phos-phorique ou sulfurique aqueux dilué, avantageusement à une faible concentration du sel de diazonium, par exemple à raison de 0,05 10 à 0,5 en poids. On préfère effectuer l'irradiation à environ 254 nm. En variante, on peut cycliser par photolyse une 2-(2'-halophénoxy)-pyridine correspondante, ou un sel de 2-(2'-diazonium-phénoxy)-pyridine insubstituée à la position 3-. 15 Le remplacement d'un atome d'halogène en 2- dans un 1-aza- 9-oxafluorène peut être effectué, par exemple, en traitant avec un réactif nucléophile, c'est-à-dire un réactif qui fournit un nucléophile capable de subir une réaction nucléophile sur, par exemple,, un de ses atomes de carbone, d'oxygène, d'azote ou de soufre. 20 Un tel réactif est dénommé ici nucléophile carboné, oxygéné, azoté ou soufré, respectivement. C'est ainsi, par exemple, que des nu-cléophiles carbonés dérivent dès cyanures ou des composés mêthine. réactifs, tels que des esters maloniques, des malononitriles, des acétylacétates ou des acylacétones et leurs dérivés avec des métaux, 25 par exemple des métaux alcalins. Des nucléophiles oxygénés dérivent d liydr oxydes, d'alcools de phénols et d'alcoolates eu phénclates« Des nucléophiles azotés peuvent dériver de l'ammoniac, d'aminés primaires ou secondaires, cycliques ou acyeliques ou d'hydrazines. Des nucléophiles soufrés peuvent dériver de thiols, 30 de thiophénols et de leurs sels, par exemple de mercaptides de métal alcalin, de thiophénolates, etc. Quand le réactif nucléophile est relativement peu réactif sous forme non ionisée, il est préférable d'utiliser un sel du réactif ou d'ajouter une base au mélange réactionnel. C'est ainsi, par 35 exemple, que dans le cas des alcools, des thiols et des composés méthiâe réactifs, il est possible d'utiliser un dérivé de métal alcalinj par exemple un dérivé scdique ou potassique» Quand on ajoute une base, ce peut être, par exemple, un hydrure de métal alcalis^ ou un hydroxyde de métal alcalin, notamment du sodium on 40 du potassium, ou un composé sodique ou potassique. 0 16604 7 2051509 Comme milieu réactionnel, on peut utiliser par exemple de l'eau, un alcool, un amide substitué, un éther ou un hydrocarbure liquide. On peut utiliser un excès du réactif nucléophile comme milieu réactionnel quand celui-ci est liquide dans les condi-5 tions de la réaction. On peuh efr«ebuec celle-ci à température du reflux ou dans un récipient scellé à une température plus 5levée si nécessaire, par exemple allant jusqu'à 300° C. Quand on utilise un nucléophile contenant à la fois une aminé 10 et un groupe hydroxy en l'absence d'addition d'une base, la réaction s'effectue sur l'atome d'azote. Comme variante de synthèse des 1-aza-9-oxafluorènes portant le résidu d'un nucléophile en la position 2-, on peut faire réa- ' "5 \ gir un sel quaternaire 2-insubstitué 1-jOIr) d'un 1-aza-9-oxafluo- ■3 15 rêne, sur un réactif nucléophile, R étant un groupe aliphatique ou araliphatique. le sel quaternaire ci-dessus peut être préparé en faisant réagir le l^oxyde de l-aza-9-oxafluorène correspondant sur un ester réactif aliphatique ou araliphatique, le 1-oxyde étant préparé par exemple en faisant réagir un 1-aza-9-oxafluorène sur 20 un peracide organique ou inorganique. La matière de départ l-aza-9-oxafluorène 2-insubstitué peut être obtenue comme décrit ci-dessus, en utilisant une monohalopyri-dine copne matière première. En variante, on peut utiliser une 2,6-dihàlopyridine pour obtenir un 2-halo-1-aza-9-oxafluorène et 25 on peut enlever par réduction l'atome d'halogène en 2-, par exemple à l'aide de nickel Raney. L'oxydation en 1- peut être effectuée par réaction sur un peracide. Celui-ci peut être organique, par exemple un peracide aliphatique, "bel que l'acide peracétique, ou l'acide trifluoro-ou triehloro-peracétique, ou un peracide aroma-30 tique, tel que l'acide perbenzoïque ou l'acide m-chloro-perbenzoï-que. On peut également utiliser des peracides minéraux, tels que l'acide de Caro ou l'acide permonosulfurique. On peut effectuer l'oxydation dans une large gamme de températures, par exemple entre -20 et 120° Cj Tandis que l'acide 35 m-chloro-perbenzoïque oxyde rapidement à température ambiante, l'acide peracétique oxyde le mieux à 60° C environ. On peut préparer séparément le peracide, ou on peut le former in situ en ajoutant l'acide carboxylique correspondant, par exemple l'acide acétique en même temps que de l'eau oxygénée. Dans ce dernier cas, 40 il est souvent nécessaire d'ajouter encore de l'eau oxygénée pendant 70 16604 8 2051509 la réaction. Quand on utilise un acide liquide ou de l'eau oxygénée comme source de peracide, l'acide peut servir de solvant de réaction. Un solvant inerte peut également être présent cependant, par exem-5 pie un solvant à base d'hydrocarbure ou d'hydrocarbure chloré., tel que le dichloréthylène, le benzène ou le toluène. •z On transforme ensuite le 1-oxyde en le dérivé 1-(OR ) d'une manière convenable en faisant réagir sur un ester réactif aliphatique ou araliphatique. L'ester réactif peut, notamment , être 10 un halogénure, nar exemple un chlorure, bromure ou iodure, un sulfate, par exemple le sulfate de diméthyle ou de diéthyle, un ester sulfonyle, tel qu'un toluène-p-sulfonate d'alcoyle ou un tétrafluoroborate de trialcoyloxonium. Le groupe est, d'une manière convenable, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de 15 carbone, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle ou hexyle, ou un groupe aralcoyle, par exemple un groupe benzyle ou phénétyle. On effectue de préférence la réaction entre 0 et 150° G, commodément en présence d'un solvant inerte, par exemple d'un hydrocarbure, tel que le benzène ou le toluène, un hydrocarbure halogéné, tel 20 que le chloroforme ou le dichlorure de méthylène, ou un éther tel que 1'éther diéthylique. Quand l'ester réactif est liquide, il peut éventuellement servir de milieu solvant. On effectue ensuite la transformation en l-aza-9-oxafluorène 2-substitué par réaction sur un réactif nucléophile, comme décrit 25 ci-dessus pour le remplacement de l'atome d'halogène en 2- par un résidu nucléophile. Mais en général, dans ce cas, la réaction se déroule plus rapidement et est effectuée, de préférence à 200° C ou à une température inférieure. Certains composés, tels que les aminés supérieures, donnent des réactions secondaires, et on pré-30 fère la méthode utilisant le remplacement de l'halogène en 2-. Pour la préparation des composés substitués en 4- suivant l'invention, on peut transformer un l-oxido-l-aza-9-oxafluorène 4-insubstitué dont la préparation a été décrite ci-dessu.s, en le 4-halo-1-aza-9-oxafluorène correspondant, par réaction sur un 35 oxyhalogénure de phosphore, par exemple l'oxybromure ou, de préférence, 1'oxychlorure. On effectue de préférence la réaction soit dans un amide, imide ou hydantoïne substituée comme solvant, par exemple un dialcoyl formamide ou dialcoyl acétamide, en particulier le diméthylformamide, ou dans un excès d'oxyhalogé-40 nure comme milieu solvanty avec addition d'eau, de préférence à 0 16604 9 2051509 raison de 0,5 à 5,0 % en volume, et d'un halogénure de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple de chlorure, surtout de chlorure de lithium» On peut ensuite transformer le composé 4-halo en le dérivé 4-substitué désiré, par réaction sur un réactif 5 nucléophile. Comme réactif nucléophile, on peut utiliser ceux mentionnés ci-dessus pour remplacer l'atome d'halogène en 2--par un résidu nucléophile, en utilisant des conditions réactionnelles semblables. La température de réaction est de préférence élevée, par exemple c'est la température de reflux du mélange réactionnel 10 ou même une température supérieure. Quand on utilise des aminés secondaires comme réactif nucléophile, la température de réaction est de préférence de l'ordre de 250° C (autoclave). On prépare convenablement le composé 4-hydroxy par réaction du composé 4-halo sur un mélange fondu d'un hydroxyde de métal alcalin et d'un 15 sel anhydre, par exemple l'hydroxyde de potassium et l'acétate de sodium. Une variante moins appréciée de préparation des l-aza-9-oxa-fluorènes 4-substitués suivantl'invention est une modification du premier procédé décrit pour la préparation des composés 2-substi-20 tués. Au lieu d'utiliser une 2^5-âihalo-3-nitropyridine comme matière de départ, on utilise une 2,4-dihalo-3-nitropyridine, avec le résultat qu'on obtient finalement l'isomère 4-halo. On peut transformer celui-ci en des composés substitués 4-nucléophiles comme décrit ci-dessus. 25 On peut préparer les 1-aza-9-oxafluorènes ayant un substi tuant en 6- par cyclisation d'une 2^(4A-substituée-phénoxy)-pyri-dine suivant la séquence réactionnelle précitée. En variante, on peut effectuer une substitution électrophile directe du 1-aza-9-oxafluorène, par exemple en utilisant un réactif de nitration ou 30 d'halogénation ; on peut réduire le groupe nitro ainsi introduit en NH^ et, de là, par, par exemple, diazotation ou substitution, obtenir une grande diversité de groupes. Quand on souhaite former des sels des composés suivant l'invention qui portent des groupes acides ou basiques, on peut le 35 faire par tous procédés convenables, par exemple par réaction sur un acide ou une base organique ou inorganique3 On peut obtenir le sel désiré à partir a®un sel non désiré, par échange ionique, par exemple en utilisant une métathèse, notamment avec des sels d'argent, ou par résines échangeuses d'ions, 40 Les exemples suivants, dans lesquels les températures sont 70 16604 10 2051509 données en 0 C, illustrent l'invention. Exemple 1 : 2-chloro-1-aza-9-oxafluorène On prépare le composé par le procédé suivant : (a) 6-chloro-g-nitro-2--phénoxvT)vridine 5 On chauffe au reflux, pendant 2 heures dans 15 ml de toluène, 0,5 g de 2y6-dichloro~3-nitropyridine et une suspension de phéno-late de sodium, préparée à partir de 0,235 g de phénol et de 0,062g d'hydrure de sodium. En enlevant le solvant et en traitant le résidu à l'eau, on obtient 0,23 g dé 6-chloro-3-nitro-2-phénoxypyri-10 dine, p.f. 92-93° (dans l'alcool isopropylique), /lmax (EtOH) 252, 306 nm. ( £ 6.800, 5.750). (trouvé î C, 52,7 ; H, 2,8 ; Cl, 14,1 ; N, 11,3. C^a^OUTgOj exige C, 52,7 ; H, 2,8 ; Cl, 14,1 | H, 11,2 (b) 3-amino-6-chloro-2-phénoxypyridine 15 On ajoute dans une atmosphère d'hydrogène 1 g de 6-chloro-3- nitro-2-phénoxypyridine et 0,25 g de palladium sur carbone à 10 % dans 50 ml d'acétate d'éthyle, jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. En enlevant le catalyseur par filtration et en évaporant le solvant, on obtient 0,4 g de 3-amino-20 6-chloro-2-phénoxypyridine, p.f. 166-168° (dans l'alcool isopropylique), A.max (EtOH) 248, 308 nm. (£ 12.700, 5.850). (Trouvé : C, 60,0 ; H, 4,1 ï Cl, 15,9 J H, 12,8. C^HgClUgO exige C, 59,9 ; H, 4,1 j 01, 16,1 ; N, 12,7#). (c) 2-chloro-î-aza-9-oxafluorène 25 On traite à 5° une solution de i g de 3-amino-6-chloro-2- phénoxypyridins dans 32 ml d'acide sulfurique et 350 ml d'eau, psr une solution de 0,335 g de nitrite de sodium dans 8 ml d'eau. On ajoute 4 g de poudre de cuivre, et on chauffe le mélange réactionnel à 40-45° C, jusqu'à ce que le dégagement d'azote cesse. En 30 extrayant au chloroforme, on obtient 0,2 g de 2-chloro-1-aza-9-oxafluorène, p*f. 150-157° C (dans i'éthanol), ;\max (EtOH) 234, 251, 302 nm. (£12.200, 8*300, 18.800). (Trouvé : C, 65,0 ; H, 3,2 ; 01, 17,0 ; N, 6,5. C^HgClMO exige C,64,9 ; H, 3,0 j Cl, 17,4 ; N, 6,9 %). 35 Exemple 2 s 2-butvlamino-1-aza-^-oxaxXuorëae On chauffe à 20G2 pendant 16 heures 0,1 g de 1 -aza-2-chlor-;— 9-oxaflsiorèîie et 1,5 ml de n-butyiarnia®. Ea diluant à l'eau et en filtrant, on obtient 0.06 g de 2~butylamiiicM -aza-9-=oxaflucrèr;tf p.f. 106=107° G (dans I'éthanol) 3 Amax (EtOH)® 268, 290 f 29S, 40 336 nm (£ 13.700, 7.100, 7.800, 22.100). (Trouvé i C, 74,4 l H, 6,7 ; H, 11,5. C15H16N20 exige C, 75,0 ; H, 6,7 ; N, 11,7 f°). - bad original 3 16604 n 2051509 Exemple 3 : (2-(5'-hydroxypent.vlamino)-1 -aza-9-oxafluorène On chauffe pendant 16 heures à 200° 0,25 g de 2-chloro-l-aza-9-oxafluorène et du 5-aminopentanol. En diluant à l'eau et en filtrant, on obtient 0,15 g de 2-(5l-hydroxypentylamino)-1-5 aza-9-oxafluorène, p.f. 97-99° C (dans l'éthanol). max (EtOH) 268, 290, 298, 335 nm. (£ 12.100, 6.200, 7.000, 19.400). (Trouvé : C, 71,1 ; H, 7,0 . N, 10,2. C16H18N202 exige G,. 71,1 H, 6,7 ; W, 10,4 fo). Exemple 4 : 2-(2l-diéthylaminoéthylamino)-1-aza-9-oxafluorène 10 On chauffe à 200° pendant 16 heures 0,21 g de 2-chloro-1- aza-9-oxafluorène et 2,5 ml de 2-diéthylaminoéthylamine. En diluant à l'eau et en extrayant à l'acétate d'éthyle, on obtient 0,28 g d'un semi-solide. On le dissout dans l'éthanol, et on acidifie à l'aide de bromure d'hydrogène éthanolique. l'élimination 15 du solvant fournit 0,15 g de bromhydrate de 2-(2'-diéthylàmino-éthylamn.no)-1 -aza-9-oxafluorène, p.f. 154-156° C (dans l'alcool isopropylique), Amax (EtOH) 265, 288, 296, 330 nm (£ 11,650, 5.570, 6.150, 15.300). Exemple 5 : 1-aza-9-oxafluorène 20 On prépare ce composé comme suit : (a) 5-amino-2-phénoxypyridine On mélange dans une atmosphère d'hydrogène à température et à pression ambiantes, 1,5 g de 3-nitro-2-phénoxypyridine (T.Takahashi et J. Shibasaki, J. Pharm.Soc. Japan 1949, 69, 408) et 0,5 g de 25 palladium sur charbon à 10 c/° dans 75 ml d'acétate d'éthyle, jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. En filtrant et en éliminant le solvant, on obtient 0,53 g de 3-amino-2-phénoxypyridine, p.f. 104-105° C (dans l'alcool isopropylique), A.max (EtOH) 241, 300 nm (d 10.980, 6.070). (Trouvé : G, 70,0 ; 30 H, 5,3 5 N, 15,0. C^H^^O exige C, 70,9 ; H, 5,4 ; N, 15,0 fo). (b) 1-aza-9-oxafluorène On traite à 5° une solution agitée de 1 g de 3-amino-2-phé-noxypyridine dans 2 ml d'acide sulfurique et 45 ml d'eau, par une solution de 0,37 g de nitrite de sodium dans 8 ml d'eau. On tiédit 35 ensuite le mélange réactionnel à 40° , et on ajoute 4 g de poudre de cuivre. Au bout de 15 minutes, on isole le produit au chloroforme. En enlevant celui-ci et en extrayant le résidu avec de l1éther de . pétrole 40-60, on obtient 0,3 g de 1-aza-9-oxafluorène, p.f. 63-64° C (après sublimation) Amax (EtOH) 286 nm ( 70 16604 12 2051509 H, 4»2 J H, 8,3 Jt). Exemple 6 : 1-oxyde de 1-aza-9-oxafluorène On chauffe sous reflux pendant 8 heures 3,8 g de 1-aza-9-oxafluorène et 6 g d'acide m-chloroperoxybenzoïque dans 20 ml de 5 chloroforme. On enlève le solvant sous vide et on met le résidu en suspension dans 100 ml d'eau, puis ajuste le pH à 7 par une solution de carbonate de sodium. Par filtration, on obtient 3,06 g de 1-osyde âe 1Taza-9-oxafluorène, p.f. 178-179° 0 (dans l'acétate d'éthyle), *max (EtOH) 249, 272, 289, 313 et 324 nm 10 (£ 26.000, 10.800, 11.500, 5.500 et 6.100). (Trouvé : C, 71,4; H, 3,9 ; N, 7,3. C11H7N02 exige G, 71,4 ; H, 3,8 , ïï, 7£ %). Exemple 7 : 4-chloro-1-aza-9-oxafluorène On traite par 1,1 ml d'oxychlorure de phosphore 1,1 g de 1-oxyde de 1-aza-9-oxafluorène dans 50 ml de diméthylformamide. Après 15 2 h Jr, on verse le mélange réadtionnel dans une solution de carbonate de sodium 2N en excès, et on sépare par filtration le solide précipité, qu'on sèche. Par cristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient 0,5 g de 4-chloro-1-aza-9-oxafluorène, p.f. 84-85° G À max (EtOH) 253, 285 nm (£ 6.720, 18.800), (Trouvé : G, 64,8 ; 20 H, 3,1 ; Cl 17,C- ; S, 6,8. C^HgCUÏO exige C, 64,9 i H, 3,0 ; Cl, 17,4 î H, 6,9 %). Exemple 8 : 4-butvlamino-1-aza-9-oxafluorène On chauffe à 200° pendant 16 heures 0,4 g de 4-chloro-1-aza-9-oxafluorène et 4 ml de n-butylamine. En diluant à l'eau, on ob-25 tient 0,21 g de 4-butylàmino-1-aza-9-oxafluorène, p.f. 134r5-135,5° (dans l'alcool isopropylique), dmax (EtOH) 239, 272, 282, 308, 318 nm. (£ 45.500, 14.100, 18.400, 13.900, 18.300). (Trouvé : C, 74,7; H, 6,6 ; H, 11,7. C^H^O exige C, 75,0 ; H, 6,7 ; U, 11,7 %). 30 Exemple 9 : Stilfate acide de 2-phénoxy-3-diazonium pyridine On traite à 5° par 1,17 g de nitrite d'amyle une solution de 0,93 g de 3-amin.o-2-phénoxypyridine dans 100 ml d'acétone et 0,53 ml d'acide sulfurique. Après avoir agité pendant 1 heure, on filtre le précipité de 0,94 g de sulfate acide de 2-phénoxy-35 3-diazonium pyridine, on le lave à l'acétone et sèche à l'air, p.f. 95° C (décamp.), A235, 332 nm. (e 7.950, 5.540). (Trouvé : C, 44,1 ; H, 3,3 ; H, 14,9 ; S, 11,C. O^IÎqN^S exige C, 44,7 ; H, 3,1 ; ÎJ, 14,2 ; S, 10,9). Exemple 10 40 1-aza-9-oxafluorène 0 16604 13 2051509 On traite à température ambiante par 6,3 g de poudre de cuivre précipitée, une solution agitée de 8,5 g de sulfate acide de 2-phénoxy-3-diazonium pyridine dans 250 ml d'acide phosphorique. Au bout de 2 mn, le dégagement d'azote cesse, et par dilution à 5 l'eau et extraction au benzène, on obtient 5f3 g d'une gomme jaune. En extrayant la gomme avec de 1 "éther de pétrole 40-60° 0, on obtient une fraction soluble dans lsessence, qui, par distillation, donne 2,2 g de 1-aza-9-oxafluorène, éb. 120°/0,1 mm, p.f. 65-65,5° C. 10 Exemple 11 Photolyse du sulfate acide de 2-phénoxy-3-diazonium pyridine On dissout dans 20 ml d'eau et 5 ml d'acide sulfurique 1,0 g de 3-amino-2-phénoxy pyridine, et on traite à 2° par une solution de 0,41 g de nitrite de sodium dans 5 ml d'eau. On amène la so-15 lution obtenue du sel de diazonium à un volume de 500 ml avec de l'eau, et on irradie à 254 nm pendant 1 h i. Par extraction au chloroforme, on obtient 0,65 g d'une gomme. Par chromatographie en phase vapeur sur une huile de silicone (OV 17) dans une colonne à gaz Chrom-Q, on révèle un mélange contenant du 1 -aza-9-oxafluorène 20 (22 #). Exemple 12 Photolyse de la 2-(o-chlorophénoxy)-pyridine On dissout dans 300 ml de cyclohexane 0,19 g de 2-(o-chlorophénoxy )-pyridine et on irradie à 254 iHa pendant 1 h 10 mn. On 25 dissout la gomme précipitée dans le chloroforme, et on lave les phases organiques réunies par une solution de carbonate de sodium. L'élimination du solvant fournit 87 mg d'une gomme® La chromatographie en phase vapeur sur une huile de silicone (OV 17)dans une colonne àgaz Chrom-0 révèle un mélange complexe contenant du 1-aza-30 9"Oxafluorène (environ 4 $>). '& On prépare la matière de départ comme suit s 2-(o-chlorophénoxy)-pyridine On chauffe en tube scellé à 200° pendant 16 heures, 18 ail de o-chlorophénol, 4,7 ml de 2-chloropyritiine et 3*0 g d'hydroxyde 35 de potassium. On répartit le mélange réactiozuiel entre du benzène et une solution d'hydroxyde de sodium 211. l'élimination du benzène donne 6,8 g de 2-(o-chlorophénosy)-pyriàiae, p.f. 82,5-83,5°C ~ EtOH (dans l'alcool isopropylique suivi de méthanol}t 26?s5 am (£ 4»350). (Trouvé : C, 64,6 % H, 4,0 j Kj 6f7o C^HgClîS'O 40 exige C, 64,2 j H, 3,9 ; N, 6,8 %)a BAD ORIGINAL 70 16604 14 2051509 EXEMPLE 15 6-nitro-1-aza-9-oxafluorène On dissout dans 1 ml d'acide nitrique (densité 1,5) 0,1 g d© 1-âza-9-oxafluorène, et on maintient à 20° pendant 20 minutes. En diluant à l'eau, on obtient 65 mg de 6-nitro-1-aza-9-oxafluorène, 5 p.f. 276-278° (dans le 2~méthoxyéthanol) A?265» 287 nm. UlctX (e 18.700; 22.400). (Trouvé ; G. 61,2 ; H, 2,9 î N, 13,1. CnH6N203 exige G, 61,7 ? H, 2,8 ; N, 13,1 #). Exemple 14 Q——»—gtpai,» ■n.iie ,1,1 K-i 4- ( 2 ' -diéthylaminoé thylamino ) -1 -aza-^oxaf luorène 10 On chauffe à 210° pendant 16 heures en tube scellé 0,41 g de 4-chloro-1-aza-9-oxafluorène et 2 ml de Çj -diéthylaminoéthyl-amine. En diluant à l'eau et en extrayant au benzène, on obtient 0,55 g de 4-(2'-diéthylaminoéthylamino)-1-aza-9-oxafluorène, p.f. 88,5-90,5° G (dans 1'éther isopropylique) Amax (EtOH) 258,5, 15 271,5, 201,5, 507 et 517 nm (£ 58*500, 12.300, 15.700, 11.400 et 15.400) (Trouvé s C, 71,9 J H, 7,9 ; N, 14,5. C^H^N^O exige 0S 72*0 % H, 1 »,5 ? Kg 14,8 fo)e Exemple 15 Tétrafluoroborate de 1-éthoxy-1-aza-9-oxafluorène 20 On traite à température ambiante pendant 6 heures par 1,6 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium 0,69 g de 1-oxyde de 1-aza-9-oxafluorène dans 15 ml de chlorure de méthylène. En enlevaai le solvant et en traitant le résidu par 10 ml d'éthanol, on obtient 0,64 g de tétrafluoroborate de 1-sthoxy-1-aza-9-oxafluorène, sous 25 forme d!aiguilles, pafc, 165-166,5° 0 (dans l'éthanol), Amax (EtOH) 252?5 s- 505 nm.( 8 10«560, 12.1 50). (trouvé C, 52, 0 ; H, 4.2 ; B. 3» 6 ; F, 25, 1. C.,H BP,,NO., exige 0, 51, Q : H. h, 0; J-J) -j O ^ d. Bf 3, 6 ; F, 25, 2 £ ^. Exemple 16 50 Capsules de pré latine dure : 4-butylam5.no-l-aza-?~cyafluorère 250 mg lactose kl mg stéarate de magnésium 3 mg On mélange d'une manière homogène l'ingrédient actif et le 35 lactose. On mélange également le stéarate de magnésium pour obtenir de bonnes propriétés d'écoulement. On répartît la poudre obtenue dans des capsules de gélatine dure, de sorte que chacune d'elles contienne 250 rag du principe actif- BAD ORIGINAL 0 16604 15 2051509 Exern'ple 17 Comprimés 4-bufcylamino-l-aza-9-oxa?luoï»ène ^micronisé'* '250 mg. amidon 50 mer. 5 lac''.-.ose 50 rr?;. - gomre d'acacia 15 mrr. s céarate ^e ma.-rnésiurn " ' f mr. Mélanfrer le composé antiviral b l'amidon, eu lactose et r-l'acacia. Granuler avec un volume suffisant de pâte d'amidon ? 10 10':j à-l'aide d'un granulateur h Ht fluide. Passer les granules au tamis de 0,"'~ mm d'ouverture de mailles, lubrifier avec le stéarate de magnésium et presser en comprimés de J>70 mg. Exemple l8 Capsules de gélatine dures 15 4-butylamino-l-aza-9-oxafluorène (.micronisé) 250 mg. Cellulose microcristalline Avicel 25 mg. Aerosil (silice) 3 mg. Stéarate de magnésium 3 mg. Mélanger le 4-butylamino-l-aza-9-oxafluorène, l'Avicel et 20 l'Aérosil et presser sur une machine à fabriquer des comprimés. Faire passer les comprimés à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de mailles, lubrifier les granules avec du stéarate de magnésium et introduire dans des capsules de numéro 0 ou 1. Exemple 19 25 Pulvérisation nasale 4-Butylamino-l-aza-9-oxafluorène (micronisé) p/'v Tween 80 0.05/= p/v Hydroxyéthyl cellulose • 1.0 f' p/'v Chlorure de sodium 0.8 *'• p/v 30 Nipa 82121 0.05JÏ n/v Eau distillée 100.00£ Préparer une solution a 0,5? de Tween 80 et triturer le "-bu-tylamino-l-aza-9-fluorène avec cette solution. Préparer une solution h P., 0..' p/vol c1'hydroxyéthyl cellulose et. la dissoudre dans 35 le chlorure ce sodium et le Nipa 82121 en chauffant doucement. Mélanger la suspension et la solution, et éventuellement la raffiner par passage à travers un broyeur è colloïde. Ajuster au volume désiré. BAD ORIGINAL 70 16604 16 2051509 REVENDICATIONS 1.- Les l-aza-9-oxafluorènes. 2.- Des l-aza-9-oxafluorènes dans lesquels le noyau est Insubstitué ou substitué par un ou plusieurs groupes aliphatiques, cycloaliphatiques, araliphatiques, aromatiques, hétérocycliques, 5 carboxy, ester ou amide d'acides carboxyliques, acylamido, amino substitués, nitrile, acyloxy, ether, thioéther, thiocyanate, nitrq, acide sulfonique, 1-oxyde ou 1-alcoxy ou aralcoxy, ou atomes d'halogène, et leurs sels. 3.- Des composés suivant la revendication 1 ou 2, carac-10 térisés en ce qu'ils portent en la position 2- et/ou 4- au moins un résidu d'un nucléophile. 4.- Des composés suivant la revendication ~5, caractérisés en ce que le nucléophile est un nucléophile carboné, oxygéné, azoté ou soufré. 15 5'- Des composés suivant la revendication 3 4, carac térisés en ce qu'ils portent en la position 2- et/ou 4- un groupe éther ou un groupe amino substitué, le substituant en 0- ou le ou les deux substituants en N- étant des substituants aliphatiques saturés ou non, linéaires, ramifiés ou cycliques, ou des substi-20 tuants araliphatiques ou aryliques. 6.- Des composés suivant la revendication 5.» caractérisés en ce que les substituants aliphatiques sont des groupes alcoyle, aleényle, alcynyle ou cycloalcoyle. 7-- Des composés suivant la revendication 5 ou 6, carac-25 térisés en ce que les substituants sont eux-mêmes substitués par des groupes hydroxy, amino, amino substitué, éther, thioéther ou acyloxy. 8.- Des composés suivant la revendication 5* caractérisés en ce que les groupes amino sont des groupes hétérocycliques 30 fixés par 1'azote. 9-- Des composés suivant l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisés en ce que le noyau est substitué par un groupe n-butylamino, 5-hydroxypentylamino ou diéthylaminoéthyla-mino. 35 10.- Des l-aza-9-oxafluorènes, caractérisés en ce qu'ils ont en position 2- et/ou 4- un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe amino, alcoylamino, dialcoylaminoalcoylamino ou hydroxy aie oylamino, leurs, dérivés 1-oxydo et 1-alcoxy et leurs sels d'addition avec des acides. 0 16604 17 2051509 11.- Des composés suivant la revendication 10, caracté- -risés en ce qu'ils ont en les positions 2- et 4- un groupe n-butylamino, 5-hydroxypentylamino ou diéthylaminoéthylamino ou un atome de chlore. 5 12.- Des composés suivant la revendication 1, qui sont le 2-chloro-l-aza-9-oxafluorène, le 2-n-butylamino-l-aza~9-oxafluorène et ses sels d'addition avec des acides, le 2-(5'-hydroxypentylamino)-l-aza-9-oxafluorène et ses sels d'addition avec des acides, le 2-(21-diéthylaminoéthylamino)-l-aza-9~ XO oxafluorène et ses sels d'addition avec des acides, le l-aza-9- oxafluorène, le 1-oxyde et le 1-éthylate de l-aza-9-oxafluorène, le 4-chloro-l-aza-9-oxafluorène, le 4-n-butylamino-l-aza-9- oxafluorène et ses sels d'addition avec des acides, le 6-nitro-l-aza-9-oxafluorène et le 4-(21-diéthylaminoéthylamino)-l-aza-9-oxa-fluorène et ses sels d'addition avec des acides. 15 13•- Un procédé de préparation de l-aza-9-oxafluorène, caractérisé en ce qu'on cyclise un sel de 2-phénoxypyridine 3-diazonium (qui n'est pas substitué en position ortho par rapport au groupe phénoxy) par traitement avec un catalyseur ou par photolyse . 20 14.- Un procédé suivant la revendication 13, caractéri sé en ce que le catalyseur est du cuivre précipité, ou de l'oxyde cuivreux. 15.- Un procédé suivant la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce qu'on prépare le sel de diazonium par diazotation 25 de la 2-phénoxy 3-aminopyridine correspondante. 16.- Procédé suivant la revendication 15.» caractérisé en ce qu'on prépare la 2-phénoxy-3-a.minopyridine par réduction de la 2-phénoxy-3~nitropyridine correspondante, elle-même préparée en condensant un phénol ayant une position en ortho libre sur 30 une 2-halo-3-nitropyridine. 17.- Un procédé suivant la revendication 13., caractérisé en ce que, suivant une variante, on cyclise par photolyse un sel non substitué en position 3- d'une 2-(2'-halophénoxy)-pyridine ou d'une 2-(2'-diazoniumphénoxy)-pyridine. 18.- Un procédé de préparation de l-aza-9-oxafluorène qui porte en la position 2- et/ou 4- des résidus de nucléophiles, caractérisé en ce qu'on fait réagir un l-aza-9-oxafluorène substitué par un halogène en position 2 et/ou 4 sur un réactif nucléophile, qui est un cyanure, un ester malonique, un malononitrile, 40 un acétylacétate ou une acylacétone, ou un dérivé métallique de BAD OFpINAL 70 16604 2051509 ceux-ci, un hydroxyde, un alcool, un phénol, un alcoolate ou un phénolate, de l'ammoniac, une aminé primaire ou secondaire, cyclique ou acyclique, ou une hydrazine, ou un thiol ou un thio-phénol ou un sel de ceux-ci. 5 19.- Un procédé de préparation de l-aza-9-oxafluorène portant le résidu d'un nucléophile en la position 2-, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel 2-non substitué l-(OFp) quaternaire d'un l-aza-9-oxafluorène (où ïP est un groupe aliphatique ou araliphatique) sur un réactif nucléophile tel que défini à la re-10 vendication 18. 20.- Un procédé suivant le revendication 19, caractérisé en ce qu'on prépare le sel l-(OR^) quaternaire par réaction du 1-oxyde de l-aza-9-oxafluorène correspondant sur un ester réactif aliphatique ou araliphatique. 15 21.- Un procédé suivant la revendication 18, caracté risé en ce qu'on prépare le 4-halo-l-aza-9-oxafluorène nécessaire par réaction du 1-oxyde de 4-non substitué l-aza-9-oxafluorène correspondant sur un oxyhalogénure de phosphore. 22.- Une composition pharmaceutique ou vétérinaire, 20 caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs composés anti-viraux tels que revendiqués à la revendication 1, associés à un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques ou vétérinaires. 23.- Une composition suivant la revendication 22, sous 25 forme de doses unitaires contenant chacune de 0,05 à 4 g, et de préférence deO^à 1 g de matière anti-virale active.