FR 2036906 A1 19701231 FR 6911918 A 19690417 69 11918 1 2036906 Il existe actuellement de nombreux médicaments constitués par des sels d'antibiotiques, les plus utilisés étant les sulfates pour les antibiotiques basiques et les sels de sodium,potassium ou calcium pour les antibiotiques acidess Toutefois, il n'existe pas encore de médicaments constitués par des antibiotiques neutralisés par un sulfamide. Or les produits ainsi obtenus, en l'occurrence des sulfamidates d'antibiotiques, constituent des bactéricides puissants, aussi bien que des baeté-riostatiquea et des bactériolytiques. jq C'est pourquoi la présente invention a pour objet, à titre de nouveaux médicaments, et plus particulièrement comme bactéricides puissants, les sulfamidates d'antibiotiques, c'est-à-dire les dérivés obtenus par la neutralisation d'un antibiotique par un sulfamide. ■j5 Ces dérivés présentent l'intérêt d'associer l'action d'un anti biotique déterminé à celle du sulfamide sans apport d'un sel minéral comme dans le cas.d'un mélange ordinaire (sulfate de-streptomycine + sulfacétamidate de sodium par exemple).Par ailleurs le sel formé par l'action du sulfamide sur l'antibiotique est bien 20 défini et stable, de sorte qu'il a une action constante dans l'organisme . La fabrication des dérivés selon l'invention peut être réalisée par action en milieu aqueux, dans des proportions convenables. - soit d'un sulfamide acide sur un antibiotique basique 25 - soit d'un sulfamide basique sur un antibiotique acide Les antibiotiques et les sulfamides utilisés peuvent être salifiés ou non. Dans le cas d'antibiotiques et de sulfamides non salifiés, l'action est directe. Dans le cas où l'on part de produits déjà salifiés on obtient la base, l'acide ou directement le pro-30 duit par les procédés classiques. : - Action de la baryte sur les sulfates „ - Echangeurs d'ions - Réactions de double échange. Les antibiotiques basiques étant polyvalents 35 - ITéomycine 6 valences - Kanamycine 4 valences - Streptomycine 3 valences 40 et le sulfamide monovalent, on.peut préparer plusieurs dérivés bien définis de sulfamidates d'antibiotiques basiques (6 dérivés 69 11918 2 2036906 pour le sulfacétamidate de néomycine par exemple). On peut préparer également des sels complexes pour les sulfamidates non saturés en neutralisant la ôu les aminés libres par un acide organique ou minéral. 5 On termine la fabrication par les procédés habituels - lyophilisation - Cristallisation dans un solvant - Evaporation - Atomisation 10 —••••••••••• etc• Exemples : A titre d1exemples des médicaments selon l'invention, on peut citer les dérivés suivants ainsi que les procédés particuliers de préparation de ceux-ci : 15 I - Sulfacétamidate de Héomvcirle s l'intérêt de ce dérivé est l'association dans une même molécule d'un antibiotique la néomycine et d'un sulfamide : le sulfa-cétamide. Inactivité de ce nouveau dérivé est comparable à celle du 20 sulfate de néomycine (sel couramment utilisé) bien qu'il ne renferme que 32,53 P ÎOQ de néomycine base contre 67,64 p 100 pour le sulfate de néomycine. La'toxicité relative du sulfacétamidate de néomycine est par conséquent considérablement diminuée. Formule développée : - 25 * CH, HHj H0 HO M, 2 ^3 CHg H HO m3 \ HO CHgOH 0 HH, 90, 69 11918 3 2036906 Formule brute : Masse moléculaire Composition : C7t H106 ff18 S6 1 900,04 - Néomycine base 32,33 p 100 - Sulfacétamide 67.67 p 100 100.00 10 PROCEDE DE FABRICATION - On prépare ce dérivé par action en milieu aqueux et en proportions convenables, du sulfacétamide sur la néomycine base (6 moles de sulfacétamide par mole de néomycine base). La néomycine base est elle-même préparée à partir des sulfates soit par les échangeurs 15 d'ions, soit par action de la baryte. On termine la fabrication par un des procédés habituels : - Lyophilisation, - Cristallisation par un solvant, - Evaporation, 20 - Atomisât ion, - .....etc, A/ EXEMPLES DE FABRICATION l) Hexasulfacétamide de Néomycine - On dissout 54 g de sulfate de néomycine dans 250 ml 25 d'eau, - On dissout à chaud 52 g de baryte (Ba (OH)^ ^ dans 250 ml d'eau et ajoute sous agitation la solution de baryte dans celle de sulfate de néomycine. - On centrifuge pour éliminer le sulfate de baryum formé, 30 traite, par le charbon, filtre et lave à l'eau. On obtient 600 ml d'une solution aqueuse de néomycine base titrant 49,4 mg/ml (potentiométrie en milieu aqueux par H2 S04 13/10 ) - à 200 ml de solution on ajoute 20,65 g de sulfacétamide 35 (quantité stoechiométrique pour l'hexasulfacétamidate de néomycine) , on agite pour dissoudre et évapore à sec sous vide à 70°C . On obtient 27,4 g d'hexasulfacétamidate de néomycine. 69 11918 4 2036906 2) A 100 ml de .la solution aqueuse de néomycine base à 4994- B3g/aL s on ajoute 10,325 g-.de sulfacétamide et agite pour dissoudres » 0a traits la solution par 2 g de charbon actif, filtre» 5 lave à l'eau , eoacsatee sous ride à -50 ml et verse lente ment la solution, concentrée, sous agitation, dans 400 al •le laéthaael, - On filtre, lave su méthanol et sèche 8 h sous vide à 60°G . 10 obtient 12,3 g d'hexasuifacétamidate de néomycins- 3) A 100 ml de la solution aqueuse de néomycine base à 49,4 mg/ml on ajoute 10,325 g de sulfacétamide et on agite pour dissoudre, - On congèle et lyophilise. - 15 On obtient 13,6 g d'hexasuifacétamidate de néomycine. 4) On dissout 10,325 g de sulfacétamide dans 100 ml de la solution aqueuse de néomycine base à 49,4 mg/ml et on atomise à 80° Ç. On obtient 12,4 g d'hexasulfacétamidate de néomycine. 20 5) On dissout 10,325 g de sulfacétamide dans 100 ml de la solution aqueuse de néomycine base à 49,4 mg/ml et on évapore à sec. On obtient 11,1 g d'hexasulfacétamidate de néomycine. 6) On fait passer lentement une solution aqueuse de sulfate 25 de néomycine à 100 g/litre sur une colonne renfermant 1 litre de résine échangeuse d'ions du type polystyrène à ammoniums quaternaires sous forme OH" (amberlite IRA 400 OH" ) ; - On recueille l'effluent jusqu'à test SO^ positif et 30 obtient t 200 ml titrant 52,4 mg/ml en néomycine base (potentiométrie en milieu aqueux par Hg SO^ N/10) - On dissout sous agitation 131 g de suifacétamide,congèle et lyophilise. On obtient 183 g de sulfacétamidate de néomycine. 35 - Résultats analytiques : - Identification - Erésencs d3 far&sral ç-i>5?ès. hydrolyse acide (néomycine) , - In pî/'lsiiieo âa ûo suivre il se foras un précipité bleu-ver^ de stû.fôûélrr.di'S&'à® d© otiivrso bad original 69 11918 5 2036906 10 15 20 - Réaction positive à la ninydrine, - Chromatographie sur papier : conforme . Solubilité î - Soluble dans l'eau, - Insoluble dans l'alcool. Bssai : - pH d'une solution aqueuse à 5 p 100 : 6,45 - pouvoir rotatoirejp£|^ s + 36°, 5 - Cendres sulfuriques î 051 p 100 - Perte à la dessication i 0S3 p 100 Dosage : 1} Dosage chimique t à) de la néomycine par hydrolyse en furfural et spectopixotonrétrie à 277 nanomètre3 32f2t p 100 (théorie 22,33 P 100} b) du golf acétamide par spectrophotométrie à 257 nanomètres 67,86 p 100 ( théorie 67,67 P 100). 2} Dosage bactériologique : Activité comparée à un lot de sulfate de néomycine "t" 25 30 35 Germes ? Î-î r Activité comprise en p 100 Staphylococcus pyogènes var aureus , -f t ! t t i 80 EsoîiericMa eoli \ t ( • 80 Bacillus subtilis I f too . Streptococcus faecalis { f \ »■ 120 ; Pseudomonas aeruginosa l r t t f 100 : Proteus Vulgaris t t t » 75 : KLebsellia pneumoniae t 1 t r 75 Welchia perfringens r t » î ioa 69 11918 6 2036906 B/ EXEMPLES DE iERAITEMEITTS THBEÂPEUTIQUES : X> Pommade dermique î - Indications : - Aoné pustuleuse» acné juvénile, acné palpulo pustuleuse des épaules, et du dos, - dermatites séborrhéiques, ~ pyodermites, impétigo et intertigo, - eczémas infectés, - "brûlures, - Posologie : - 5 applications par Jour de pommade à 3 p 100 de sulfacétamidate de néomycine. 2} Selée vaginale ou en comprimés gynécologiques : - Indications : - Traitement des leucorrhées, - Exocervitites, - Métrites et salpingites subaiguës, - Leucorrhées à germes banaux et à colibacilles. - Mode d'emploi et posologie s - Introduire dans le vagin une ou deux fois par jour î - 5 g de gelée vaginale à î p tOO de sulfacétamidate de néomycine, - ou 1 comprimé effervescent dosé à 0,25 g de sulfacétamidate de néomycine. 3) Solution nasale : - Indications : » Affections oto-rMno-laryngées , - Mode d'emploi : - 4 à" 6 pulvérisations par jour d'une solution titrée à 2 p 100 de sulfacétamidate de néomycine présentée en flacon nébuliaeur. II - Sulfacétamidate de streptomycine. L'intérêt de ce dérivé est l'association dans une même molécule d'un antibiotique la streptomycine et d'un sulfamide, .le sulfacétamide « L'activité d® ce nouveau produit est comparable à celle du sulfate- de st3?eptoaQrciae fssl coure-sament utilisé), bien qu'il ne renferme qu® 4?>59 P Î0& ûb strsptoaiyclBfi base contre 79a8 p" I0G p&sse le s'il i'z-'ce si© » La toxicité . 69 11918 7 2036906 relative du sulfacétamidate de; streptomycine est par conséquent considérablement diminué.„ . _. Foraule développées 10 15 HO + U H- _C_NH II HH CHgOH 2 CH„ ,'3 ITOOHj V -HH, 20 25 30 Formule brute ; °45 H71 F13 °21 S3 Masse moléculaire : 1 226,30 Composition : - Dihydrostreptomycine base - Sulfacétamide : 47,59 p 100 52,41 p 100 too,oo PROCEDE DE FABRICATION - On prépare ce dérivé par action en milieu aqueux et en proportions convenables de sulfacétamide sur•la~ streptomycine base ( 3 moles de sulfacétamide pai* molè de streptomycine base). • la streptomycine base est elle-même préparée à partir du sulfate soit par les échangeurs d'ions, soit par action de la baryte. On termine la:fabrication par les procédés habituels % - Lyophilisation, - - Cristallisation par un solvant, : : - Evaporation , 69 11918 8 2036906 - Àtomisation, • • • 6*tc f kj EXEMPLES DE FABRICATION l)- On dissout 73 g de sulfate de streptomycine dans 5 300 roi d'eau, - On dissout à chaud 47,3 g de baryte hydratée (Ba (OH)g 8 H2 0) dans 500 ml d'eau et on ajoute sous agitation la solution de baryte dans celle de streptomycine , 10 - On centrifuge pour éliminer le sulfate de baryum formé, traite par 10 g de charbon actif, filtre, lave à l''eau et volume à 1 litre, - On obtient 1 1. d'une solution aqueuse de streptomycine base titrant 49,8 mg/ml (potentiométrie en milieux aqueux 15 par H2 S04 H/10), - On ajoute dans la solution de str.eptomycine base 55 g de suifacétamide, on agite pour dissoudre et évapore à sec sous-vide, On obtient 101 g de sulfacétamide de streptomycine. 20 2) - On dissout 36,5 g de sulfate de streptomycine dans 150 ml d'eau, - On dissout à chaud 23»6 g de baryte hydratée ( Ba (0H)2 8 H2 0) dans 250 ml d» eau et verse sous agitation la solution de baryte dans celle de sulfate de 25 streptomycine, - On centrifuge pour éliminer le sulfate de baryum formé, traite par 5 g de charbon actif, lave à l'eau et filtre, - On obtient 600 ml d'une solution aqueuse de streptomycine base titrant 42 mg/ml (potentiométrie en milieux aqueux 30 par H2 SO^ N/10) soit 25,2 g de streptomycine base , - On ajoute dans la solution aqueuse de streptomycine base 27,72 g de sulfacétamide et agite pour dissoudre, - On concentre sous vide à 200 ml, verse lentement, sous agitation la .solution concentrée dans 1 1. de méthanol, 35 filtre, lave au méthanol et sèche 6 h. sous vide à 60°C. On obtient 49 g de sulfacétamide de streptomycine. 3) - On fait passer lentement une solution aqueuse à 100 g/litre de sulfate de streptomycine sous une colonne renfermant 1 litre ds résine échangeuse d'ions du type 69 1 1918 9 2036906 polystyrène à ammoniums quaternaires sous forme OH ( amberlite IRA 400 0H~ ), 2_ - On recueille- l'effluent jusqu'à test SO^ positif et obtient % 400 ml titrant 60 mg/ml en streptomycine 5 base (potentiométrie en milieu aqueux par S0^ N/tO), - On dissout dans 700 ml d'effluent 46,2 g de sulfacétamide et termine par atomisation. On obtient 81 g de sulfacétamidate de streptomycine. 4) - On dissout dans 700 ml de l'effluent précédent titrant 10 60 mg/ml en streptomycine base 46,2 g de sulfacétamide, - On congèle et lyophilise, On obtient 83 g de sulfacétamidate de streptomycine. Résultats analytiques : - Identification 15 - par action du réactif de Monastère ( soude-nitro- prussiate de sodium - ferrocyanure de potassium). On obtient une coloration rouge (streptomycine), - en présence de sulfate de cuivre, il se forme un précipité bleu-vert de sulfacétamidate de cuivre. . 20 - réaction à la ninydrine positive, - chromatographie sur papier conforme, - Solubilité - soluble dans l'eau, - insoluble dans l'alcool, 25 - Essai - pH d'une solution aqueuse à 5 p 100 s 6,55 - pouvoir rotatoire^j^p i - 47° - cendres sulforiques ; 0,1 p 100 - perte à la dessication : 0,8 p 100 l) Dosage chimique a) de la streptomycine Dosage colorimétrique par le réactif de Monastero 35 47,53 p 100 (théorie î 47,59 p 100) b) du sulfacétamide Par spectrophotométrie à 257 nanomètres 52,48 p 100 (théorie : 52,41 p 100} 69 11918 ÎO 2036906 B). Dosage r/actérlologiq-ge Activité coîuparée à lui lot -de sulfate de streptoayciae r "" —«p 1 5 Germes r t Activité comprise | en p 100 | rw, ——— * Staphylococcua pyogënes var aureus 100 \ f Escherichia coli 80 J to Baeilus subtilis 100 j Streptococcua faecalis too } Pseudcwonaa «èrugia#s«, 100 | t5 Proteus vulgaria 100 j Xlebsellia paeuaeaiae 120 J Velchia psrfriagess. fOO j 20 b/ mmpiss- ss îRâifmass 30 &mfa & 9P 5®© g- â-s sulfamide de streptcayci»# - ïadtcattlea» ? - lafeetî®» ûm "mlm respiratoires supérieures, - Angines-, otitesj, sisa®lt@s.s - Infôetica. €®s Tsiss gfei.te-binaires, - Maladies iafeetiexises ®'% letœs complications $ - Colites et -eatfea-eslitoa. iomprimes par Jour répartis - Chez 1 ^adulte s 6 à î en t psises égales, 2} Poudre -pp-ag préparations Indications s - Tuberculose et infestions âes voies respiratoires, pîïeumcpa-ckiss; s supp^K-a-feions pulmonaires^bronctarrées Ghrosla;ass, » Sejrfe£é£2.è3-j - ©fellieasillcc-i! ? Ci;-;,ssflwde. 69 11918 n 2036906 - Posologie : - Chez 1'adulte par voie intramusculaire la dose utilisée est fonction de la nature et de la gravité de l'infection. 5 • Elle se situe en moyenne par 24 heures autour de 500 mg à 1 g. 3) Gelée vaginale ou comprimés gynécologiques : - Indications : - Traitement des leucorrhées , 10 - exocervitites, - métrites et salpingites subaiguës, - leucorrhées à germes ..banaux et à colibacilles. - Mode d'emploi et posologie : - Introduire dans le vagin une ou deux fois par jour : ■) 5 - 5 g de gelée vaginale à 1 p 100 de sulfacétamide de streptomycine, - ou 1 comprimé effervescent dosé à 0,25 g de sulfacétamidate de streptomycine. 69 11918 V2 2036906 HEYBITSIGATIONS 1°.- A titre de nouveaux médicamentset plus particulièrement comme bactéricides puissants, les sulfamides d'antibiotiques, c'est-à-dire les dérivés obtenus par la neutralisation d'un antibiotique par un sulfamide. 2°.- Un médicament selon la revendication 1, lequel est constitué par un sulfacétamidate de néomycine. 3°.- un médicament selon la revendication 1, lequel est constitué par un sulfacétamidate de streptomycine.