FR 2035754 A1 19701224 FR 6904459 A 19690221 69 04459 1 2035754 la présente invention, à la réalisation de laquelle a participé Monsieur CLEMENCE François, a pour objet de nouveaux esters de l'acide nicotinique. Elle concerne plus particulièrement des di-nicotinates de glycol. Elle a spécifiquement pour objet les di-nicotinates de bis 2,2-(4 ^-hydroxycyclohexyl) propyle de formule : dans laquelle le trait ondulé indique une orientation spatiale déterminée ou indéterminée. 10 L'invention s'étend également à l'application de ces composés comme médicament ainsi qu'à leur procédé de préparation. Ces composés sont doués de propriétés hypolipémiantes très intenses par voie buccale tout en ne manifestant aucune propriété, vasodilatatrice. 15 Ils présentent donc par rapport à l'acide nicotinique ou à ses esters les plus usuels,l'avantage de pouvoir être administré en thérapeutique humaine sans avoir à redouter les phénomènes de rougeur de la face ou de vasodilatation périphérique. Le procédé de préparation des composés, obg'et de l'invention, 20 est caractérisé essentiellement en ce que l'on, soumet le 2,2 bis ( 4 -hydroxycyclohexyl) propane à l'action de lfacide nicotinique ou d'un de ses dérivés fonctionnels. L'ester formé est isolé et purifié selon les méthodes usuelles. Lorsque l'estérification est effectuée par action de l'acide 25 nicotinique, on opère en présence d'un, catalyseur acide comme par exemple l'acide sulfurique ou d'un agent déshydratant comme un dialcoyl ou di-cycloalcoyl carbodiimide. L'estérification peut également être effectuée à l'aide d'un dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique et plus particulièrement 30 d'un halogénure de nicotinoyle, ou un anhydride mixte. L'estérification est alors effectuée en milieu basique par addition au milieu réactionnel d'une base tertiaire telle que la triéthylamine, la pyridine ou la collidine. On peut opérer en outre au sein d'un solvant inerte tel que Qkk59 2035754 solvants halogènes, e'thers, ou carbures aromatiques ou d'un mélange de ces solvants. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques dont la partie active est constituée exclusivement par un di-nicotinate de 2,2 bis (4!]j-hydroxycyclohexyl) propyle 5 avec un excipient inerte ou comprend du di-nicotinate de 2,2 bis (41^-hydroxycyclohexyl) propyle. On pourra en effet adjoindre à ces compositions pharmaceutiques un autre agent hypolipémiant comme par exemple le nicotinate de 2-(p-chlorophénoxy) isobutyle ou un agent anticoagulant tel que la phényl indane dione ou encore un agent 10 hypocholestérolémiant tel que le 22,25 diaza cholesta 1,3,5 (10)-triène 3-ol. L'exemple suivant illustre le procédé sans le limiter. Les températures indiquées sont exprimées en degrés centigrade. Mode opératoire : 15 On chauffe au reflux pendant trois heures 36,8 g d'acide nicotinique dans 120 cm3 de chlorure de thionyle puis, distille sous vide l'excès de chlorure de thionyle ; on met en suspension le résidu dans 20 cm3 de pyridine, ajoute 24 g de 2,2 bis (cyclohexanol) propane en évitant que la température ne dépasse 302C, puis porte 20 au reflux pendant six heures ; on sépare le précipité que l'on essore et dissout dans le chloroforme. On lave la phase chloro-formique avec une solution aqueuse à 10# de Carbonate de potassium, puis à l'eau, sèche et évapore le solvant- sous faible pression ; on purifie le produit brut obtenu par recristallisation dans le benzène 25 et obtient du âL-nicotinatè de bis 2,2-( 4 ' |-hydroxycyclohexyl) propane avec un rendement de 33,5 #. Le composé se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme, le tétrahydrofuran, les acides minéraux dilués, insolubles dans l'eau, l'alcool et l'éther. 30 Analyse : c27ïï34ïr2C)4 = 45°»55 Calculé : C 71,97 h* 7,56 N> 6,21 . Trouvé : 72,3 7,7 6,4 Spectre I.R. (Fu.iol) Bandes à 1 710, 1 590, 1 275, 1 110, 1 020, 908, 740 ■ et 705cm"1 35 Spectre U.7. (acide chlorhydrique N) Max. à 260 mp. A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. & 69 04459 3 2035754 Les di-nicotinates de 2,2 bis ( 4 -h.ydroxycycloh.exyl) propyle sont utilisés par voie buccale, rectale ou transcutanée. Ils peuvent être présentés sous forme de solutés ou suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de 5 granulés, d'émulsions,de sirops et de suppositoires. Ils servent au traitement de l'hyperlipémie aigtië ou chronique, de lrathéromatose, des stéatoses hépatiques ou toxiques et des ^ néphroses lipoïdiques. La posologie utile s'échelonne entre" 0,1 geV par prise et0,5get2,5g par jour chez l'adulte en fonction de la 10 voie d'administration. Les formes pharmaceutiques telles que comprimés, comprimés enrobés,•flacons à prises multiples, ampoules, capsules, gélules, granulés, émulsions, sirops et suppositoires sont préparées selon les techniques usuelles. 15 Etude pharmacologique des composés objet de l'invention : Détermination de la toxicité aiguë : La toxicité aiguë a été déterminée sur des lots de dix souris pesant de 18 à 22 g, le di-nicotinate de 2,2 bis (4'^-hydroxy-cyclohexyl) propyle a été administré en suspension dans l'eau 20 gommée à doses croissantes soit par voie orale, soit par voie intra-péritonéale. Les animaux sont gardés en observation pendant une semaine. La dose létale moyenne (DL^q) est déterminée graphiquement par la méthode de DHAG-STEDT et LAUG-. 25 Les résultats suivants ont été obtenus : Voie intrapéritonéale DL^q =410 mg/kg Voie orale DL50 = 2 000 mg/kg Détermination de l'action hypolipémiante : L'action hypolipémiante a été déterminée sur le rat selon la 30 technique de JAG0BS et Coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 119 (4), 1965, p. 1117-1120. Des rats mâles de souche Wistar pesant 160 à 180 g sont mis à jeun pendant vingt-quatre heures. Les produits, utilisés en suspension dans l'eau gommée à 5 $ sont administrés à la sonde oeso-35 phagienne aux doses de 40 et 80 mg/kg. Quatre heures après l'ingestion du médicament, on prélève du sang sur lequel on effectue le dosage des triglycérides. Le principe du dosage est le suivant : 69 04459 4 2035754 On extrait les lipides sériques àl'éther de pétrole en présence d'éthanol ; la solution lipidique est traitée à plusieurs reprises par l'éthanol à 87 $ ; on obtient ainsi une solution dont la partie supérieure contient les glycérides et la partie inférieure 5 les pïiospholipides. On détermine le taux des glycérides par dosage du glycérol par oxydation périodique et dosage du formaldéhyde par l'acide chromotropique . les résultats suivants ont été obtenus : Doses Taux de triglycérides (en mg/100 ml de sérum) Pourcentage de diminution par rapport au lot témoin Lot témoin 36 mg Composé étudié 80 mg/kg 18,2 mg 49 * 160 mg/kg 11,2 mg 69 * L'activité du di-nicotinate de 2,2 bis (4'£-h.ydroxycycloh.exyl) propyle sur les lipides sanguins est donc très nette. 04459 5 2035754 REVENDICATIONS 12) Les di-nicotinates de "bis 2,2 ( 4 ' ^-hydroxycylofrexyl) propyle répondant à la formule : CH3 /—v cr 5 22) Les médicaments à "base de di-nicotinate de bis 2,2 (4'f -hydroxy-cyclohezyl) .propyle 3-) Les compositions pharmaceutiques comportant du di-nicotinate de bis 2,2 (4'f-hydroxycyclohexyl) propyle et un ou plusieurs principes actifs doués d'action hypolipémiante, anticoagulante ou hypo— 10 cholestérolémiânte 42) Un procédé de préparation des esters tels que définis au 12) caractérisé en ce que l'on soumet le 2,2 bis (4'£-hydroxycyclohexyl) propyle à l'action de l'acide nicotinique ou d'un de ses dérivés fonctionnels et isole l'ester désiré 15 5-) Un mode d'exécution selon 42) caractérisé en ce que l'estérification par l'acide nicotinique est effectuée en présence d'un catalyseur acide ou d'un agent déshydratant 62) Un mode d'exécution selon 4a) caractérisé en ce que l'éstérifi-cation du 2,2 bis (4'^- hydroxycyclohexyl) propyle est effectuée par 20 un dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique comme par exemple un halogénure de nicotinoyle ou un anhydride mixte en présence d'une base tertiaire.