FR 2034524 A1 19701211 FR 7004092 A 19700205 70 04092 1 2034524 la présente invention concerne de nouveaux dérivés phényléthanolaminés possédant tme précieuse activité "biologique ainsi que des compositions contenant de tels dérivés0 la présente invention fournit des composés de formule générale I ainsi que des sels d'addition acides, physiologique-ment acceptables, desdits composés : Z E5 B10 . // VS CH-CEL-N 2 \ 2 OH E 1 dans cette formule : E est un radical alcoyle inférieur, alcé-nyle inférieur ou arylaleoyle, lesdits radieaux pouvant être, éventuellement, substitués par un ou plusieurs groupes alcoxy ou 10 hydroxy ; E représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, groupes aminé, ou noyaux hétéro-cycliques contenant un ou plusieurs hétéro-atomes, ou "bien E représente un radical cyclo-alcoyle, arylaleoyle ou aryloxy-15 alcoyle lesdits radieaux pouvant être éventuellement substitués 7 par un ou plusieurs groupes alcoxy ou hydroxy ; E représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle ; Z représente un groupe de formule -COURTE*', dans laquelle E^ et E^ peuvent être identiques ou différents, chacun d'eux représentant l'hydro- 20 gène ou un radieal alcoyle inférieur ; ceci avec cette condi- 2 1 tion que, si E est un groupe tertio-butyle et E un groupe benzyle, E^ représente un atome d'hydrogène. les radicaux alcoyle et alcényle mentionnés ci-dessus contiennent tous de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 25 1 à 4 atomes de carbone, et peuvent être à ehaîne carbonée droite ou ramifiée. lu fait que les composés de formule générale I possèdent au moins un atome de carbone asymétrique, l'invention englobe également toutes les formes optiquement actives pos-30 sibles et les mélanges racémiques destits composés, les composés racémiques peuvent être dédoublés par des méthodes classiques, par exemple par formation de sel avee un acide optiquement actif, suivie de cristallisation fractionnée. 70 04092 2 2034524 les mélanges àiasrtéréoisomères peuvent être séparés par cristallisation fractionnée des bases libres ou de leurs sels avec les acides. les composés selon la présente invention se sont 5 révélés comme possédant une puissante action de blocage sur les accepteurs j3-adrénergiques et, en outre, certain de ces composés sont également capables de eontre-balanc.er les accepteurs cc-adr énergique s. Les composés qui constituent des agents de blocage (3-adr énergique s sont utiles dans le traitement et la prophylaxie de troubles eardiovasculaires, angine de poitrine par exemple, et peuvent être également utiles pour protéger le eoeur contre la tachycardie provoquée par les médicaments ou les efforts physiques. Les composés possédant à la fois des propriétés ^5 de blocage a et p peuvent être utilisés comme agents hypotensifs et également dans le traitement de troubles phériphériques tels que la maladie de Èaynaud, ceci avec un min-imm d'effets secondaireso Ils sont également précieux dans le traitement de l'angine de poitrine. Ainsi, par exemple, chez le chien anesthésié, le 5-Z~* -hydroxy-2-(1-méthyl-5-phénylpropyl)aminoéthyl_7-o-anisamide, à la dose de 1 mg/kg en injection intra-veineuse, supprime complètement la tachycardie provoquée par l'isopré-naline en injection intra-veineuse et réduit de 62 la réponse aux injections de naradrénaline. Dans des essais in vitro sur l'antagonisme vis-à-vis de l'accroissement, provoqué par 1•isoprénaline, de la force de contraction des oreillettes du cobaye, actionnées électriquement, le composé ci-dessus présente un indice pA2 de 8,1, contre 7,9 pour l'agent de blocage 30 jâ connu qu'est le propanolol. Ledit composé a un indice pA2 de 6,0 eomme antagoniste! des contractions provoquées par la noradrénaline sur les conduits spermatiques du rat. La phento-1 aminé, qui est un oc-bloquant standard, présente un pA2 de 6,9 dans ce cas, chez le chien, non anesthésié, présentant de l'hy-35 pertension rénale, le composé en question provoque une chute de tension sanguine de 25-30 mm Hg après injection de doses de 1-2 mg/kgo En contraste, bien que l'éther allylique correspondant 20 70 04092 3 2034524 (formule I ; R1 = CH2=CHCH2- ; R2 = CHMe»CH2.CHgPh ; = H ; X = CONHg), administrée par voie intra-veineuse à la dose de 1 mg/kg au eMen anesthésié, bloque complètement les réponse P-adrénergiques à 1'isoprénaline, les réponses a aux injections 5 de noradrénaline ne sont réduites que de 20 # environ. Les composés spécifiques préférés, selon la présente invention, sont eeux dont la préparation est décrite dans les Exemples donnés plus loin. Les composés conformes à la présente invention peu-10 vent être formulés en vue de leur usage en médecine humaine ou vétérinaire, à des fins thérapeutiques ou prophylactiques0 La présente invention englobe en conséquence dans son cadre les compositions pharmaceutiques comportant comme constituant actif au moins un composé de formule générale I ou sel physiologique-15 ment acceptable d'un tel composé. Les sels préférés comprennent les chlorhydrates, sulfates, maléates, acétates, fumarates, lactates et citratesc De telles compositions peuvent être présentées pour l'emploi, de manière classique, à l'aide de véhicules ou excipients et des agents auxiliaires nécessaires, 20 et avec ou sans autres agents médicaux. Ces compositions comprennent, par exemple, les préparations solides ou liquides pour administration buccale, les suppositoires et produits injectables. L'administration par voie buccale se fait au mieux sous forme de comprimés qui peuvent être préparés con-25 formément aux méthodes classiques et peuvent être dragéifiés si on le désire. Les produits injectables peuvent être formulés à l'aide de véhicules et autres agents physiologiquement acceptables, sous forme de solutions, suspensions, ou sous forme de produits sec à remettre en forme avant usage. Les doses de 30 constituant actif pouvant être utilisées varient entre de larges limites. Les doses appropriées sont généralement comprises dans l'intervalle de 5 à 1000 mg, et de préférence 20 à 200mg. Les composés conformes à la présente invention peuvent être préparés par un grand nombre de procédés. 35 Dans l'un de ces procédés, les composés conformes à la présente invention sont obtenus en faisant reagir les céto- 2 3 nés de formule générale, II avec une aminé HHR Ir dans un solvai benzène ou éthyl-méthyl-cétone par exemple, de façon à former 70 04092 + 2034524 êtes amino-cétoiles de formule III, qui fournissent les composés selon la présente invention par réduction du groupe cétone selon des méthodes classiques, par exemple au moyen d'hydrogène et d'un métal noble comme catalyseur, ou au moyen d'un hydrure métallique complexe tel que le borohydrure de sodium. X C0CH2Hal R.jO—// \\ COCHglR^ (II) (III) Dans une variante de ce procédé, le groupe carbonyle de l'halocétone peut être réduit en groupe -CHOH avant conden- 2 3 sation avec l1aminé HHR R . Les composés selon la présente invention dans lesquels p 7 10 R et/ou R sont des atomes d'hydrogène peuvent être obtenus à O partir de composés de formule I ou III dans lesquels . R et/ou B? représentent un radical benzyle, par réduction au moyen d'hydrogène et d'un catalyseur à base de métal noble. Les composés selon la présente invention peuvent 15 également être préparés par réaction d'un halogénure de for- •1 mule R Hal avec un dérivé phénolique de formule générale IV, suivie de réduction du groupe carbonyle. Dans une variante de ce procédé, le phénol IV est tout d'abord converti en sel de métal alcalin, afin de faciliter la réaction avee 1'halogénure 20 R1Hal, X X „ R2 CH„Ph HO—(/ Vy_CH-CH2 (IV) (V) 70 04092 5 2034524 En variante, le phénol IV peut être réduit en alcool V, au moyen de borohydrure de sodium par exemple, avant -1 condensation avec l1halogénure R Hal. Les composés conformes à la présente invention dans 2 5 lesquels R n'est pas l'hydrogène peuvent également être préparés par aleoylation des composés dans lesquels R2 et B? sont des atomes d'hydrogène, par condensation avec un composé car-"bonylé, suivie de réduction de l'azométhine ainsi formée, au moyen, par exemple, d'un hydrure métallique complexe tel que 10 le "borohydrure de sodium, ou d'hydrogène et d'un métal noble comme catalyseur. On comprendra, évidemment, que les procédés ci-dessus peuvent être réalisés lorsque X est un groupe (alcoxy-carbonyle, par exemple) qui peut être converti en groupe X tel que défini 15 précédemment par traitement par tme aminé HHR^R^. Gette conversion peut être effectuée à n'importe quel stade approprié, par exemple sur des dérivés intermédiaires tels que (i) ou (III) dans lesquels X est un aleoxy-carbonyle. Exemple 1 20 Chlorhydrate de 5-(2-tertiobutylamino-1-hydroxyméthyl)-o.anisa-mide.- a) On fait bouillir à l'ascendant, pendant 5 heures, une solution de 5-bromacétyl-o.anisate de méthyle (5,74- g) et de H-benzyl-tertiobutylamine (6,4 g) dans la méthyl-éthyl-céto- 25 ne (100 cm^ ). On élimine le bromhydrate de ïT-benzyl-tertiobutyl-amine par filtration, et on évapore le filtrat à sieeité. On triture le résidu avec de l'éther et on sépare une petite quantité supplémentaire (4,65 g) du bromhydrate d'aminé» On traite la solution éthérée par tme solution éthérée d'acide chlorhydri-30 que, et on fait cristalliser le précipité gommeux dans de l'acétate d'éthyle contenant quelques gouttes de méthanol, ce qui donne le chlorhydrate du 5-(ï*-benzyl-N-tertiobutylglycyl)-o. anisate de méthyle (8,0 g), 3?.l0 178-179°C<> Une recristallisation dans le mélange acétate-méthanol donne 4*4 g d'un produit 35 fondant à 181-183°C (avec décomposition). b) On ajoute du chlorhydrate de 5-(ïï-benzyl-lï-tertio-butylglycyl)-o0anisate de méthyle (4,05 g) dans l'éthanol (60 cm^ ) $l une suspension pré-réduite de palladium sur charbon à 10 *1 (1,0 g) dans l'éthanol (15 cm^) et on poursuit l'hydro-40 génation jusqu'à cessation de l'absorption (l'absorption 70 04092 e 2034524 •z d'hydrogène est de 441 car). le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé à siccité, donnant le chlorhydrate de 5-(2-tertiobutylamino-1-hydroxyéthyl)-o.anisate de méthyle sous la forme d'un solide eristallin (2,9 g) ; 5 P.Fo 189-194o0. c) On dissout du chlorhydrate de 5-(2-terti obutylami-no-1-hydroxyéthyl)-o.anisate de méthyle (2,39 g) dans 1^ eau, on alcalinise avec une solution de bicarbonate de sodium et on extrait au chloroforme, les extraits chloroformiques sont 10 lavés avee une solution de chlorure de sodium, séchés sur le sulfate de sodium et évaporés à siccité, ce qui donne la base libre sous forme d'une gomme incolore (2,1 g) qui cristallise lors du repos ; P.P. 195-197°0 (après recristallisation dans le benzène). 15 On dissout cette aminé dans l'éthanol (10 cm'*) et 7 1'ammoniaque (d = 0,88) (20 cm ) et on l'abandonne au repos à la température ordinaire. Au bout de deux jours, on ne retrouve plus de produit initial. On évapore alors la solution à siccité et on fait digérer avec du benzène, ce qui fournit un solide 20 incolore (1,45 g) ; P.P. 151-155°C. On dissout cette base (1»3 g) dans un mélange chloroforme-éthanol (9 : 1) et on la traite par l'acide chlorhydrique éthérée, de façon à obtenir le chlorhydrate de 5-(2-tertiobutylamino-1-hydroxyéthyl)-o. anisamide (1,2 g), P.P. 241-242 °0. 25 Exemple 2 2-benzyloxy-5-/~ 1 -hydroxy-2-(isopropylamino)-éthyl 7-benzgwifl^. a) On refroidit à 0-10°C une solution de 2-benzyloxy-5-bromaeétylbenzoate de méthyle (2g) dans un mélange de métha-30 nol (50 em^) et de tétrahydrofuranne (100 cm^) et on la traite, sous agitation, par du borohydrure de sodium (0 75 g). On agite la solution résultante à la température ordinaire, pendant 1 heure 1/2 et on l'évaporé ensuite à un faible volume en maintenant la température à 15°0 ou au dessous. On traite ensuite 35 la solution avec de l'acide chlorhydrique 2Iî (15 cm^) et de la glace, ce qui donne une suspension blanche qui est extraite et séchée. Après évaporation de l'éther, on dissout le résidu 70 04092 7 2034524 dans l'éthanol (25 cm^) ; on ajoute de l'isopropylamine (2,5 cm^) et on chauffe cette solution à l'ascendant pendant une nuit. Ensuite, on élimine le solvant et l'excès d'isopropyl-amine par évaporation, on traite le résidu par la soude causti-5 que diluée et on. extrait à l'éther. Le séchage et 1*évaporation de la solution éthérée donnent un résidu huileux qui est dissous dans l'éther séché sur le sodium, puis traité par l'acide chlorhydrique éthéré» Ceci donne un précipité huileux que l'on solidifie par addition d'un peu d'acétone et grattage 10 avec un agitateur. Le solide (0^75 g) présente un point de- fusion peu net, voisin de 150°C. La cristallisation dans l'acétone donne des microcristaux "blancs de chlorhydrate de 2-benzvl-oxv-5-/"" 1 -hvdroxv-2-(iso-p-rnpvl majno )-éthyl 7-benzoate de méthyle (0,3 g), P.P. 169-170°C. 15 b) On alcalinise du chlorhydrate de 2-benzoyloxy-5- 1-hydroxy-2_(isopropylamino)éthyl_7~benzoate de méthyle, ce qui donne un solide cristallin blanc, P.P. 112-115°C ; on dissout 0,5 g de ce produit dans le méthanol (10 cm^) et on le traite par l'ammoniaque (d = 0,88) (5 em^). La solution est 20 abandonnée au repos, à la température ordinaire, pendant une semaine-. On évapore la solution à siccité et on triture le résidu avee de l'éther, ce qui donne le 2-benzyloxy-5-/~ 1-hydroxy-2-(isoprowlamino)éthyl 7-benzamide. sous forme de solide blanc (0,42 g), P.P. 135-138°C. Une recristallisation dans l'acétate 25 d'éthyle élève le point de fusion à 142-144°C. Exemple 3 5-/" 1-hydroxy-2-( 1-méthyl-3-phénylproi3yl)aminoéthyl 7-o.anisami-de.- 30 a) On ajoute une solution de 5-(ïT,N-dibenzylglyeyl)-o. anisamide (5,88 g) dans un mélange de tétrahydrofuranne (25 cm ) et d'éthanol (125 cm^) à une suspension pré-réduite de palladium sur charbon à 10 $ (1,0 g) dans l'éthanol (25 cm^). L'absorption d'hydrogène cesse en l'espace de 14 heures. Le catalyseur est 35 éliminé par filtration et le solvant évaporé sous pression réduite, laissant le 5-(2-amino-1-hydroxyéthyl)-o.anisamide sous forme d'une gomme incolore. 70 04092 8 2034524 la) On ajoute de la benzylaeétone (1,5 g) à, une solution du 5-(2-amino-1_hydroxyathyl)-o.anisamide ci-dessus dans ■7 l'éthanol (70 cm ), et on fait "bouillir doucement le mélange à l'ascendant pendant une heure. On ajoute ensuite la solution 5 refroidie à une suspension pré-réduite de platine sur eharbon à 5 % (0,4 g) dans l'éthanol (10 cm^) et on l'hydrogène jusqu'à ce que l'absorption soit complète. Cette absorption complète d'hydrogène demande 14 heures. Le catalyseur et le solrant sont éliminés, laissant le 5-/" 1-hydroxy-2-(1-méthyl-3-phénylpropyl) 10 amino é thyl_7-o « anis amide sous forme d'une huile (2,36 g) qui cristallise lentement par trituration avee de l'éther ; P„P. 110-148°C o En faisant recristalliser le produit ci-dessus dans un mélange de tétrahydrofurarme et de benzène, on l'obtient 15 ,sous forme de solide blanc, P.P. 110-132°C. On fait recristalliser trois fois ee mélange diasté-réoisomère (5,3 g) dans l'éthanol à 96° ce qui donne un diasté-réoisomère pur (1,9 g) P.P. 152-154°C. Ce composé donne un chlorhydrate, P/P/ 180°C. 20 On évapore les liqueurs provenant de la première cristallisation de la base et on fait reeristalliser le résidu dans l'éthanol, ee qui donne l'autre diastéréoisomère de la base (900 mg), P.P. 120-122°C. Un traitement par l'acide chlorhydrique éthanolique fournit le chlorhydrate, P.P0 190-192°C. 25 Exemple 4 2-(benzyloxy)-5-(2-t ert iobutylamino-1-hydroxyéthyl)-benzamide On fait bouillir à l'ascendant, pendant une demi-heure, sous agitation de chlorhydrate de 5-(2-tertiobutylamino-30 1-hydroxyî-éthyl)-salieylamide (2,0 g) dans 1*éthyl-méthyl- cétone (50 cm^ ) avee du earbonate de potassium anhydre (1,5 g). On ajoute goutte à goutte sous agitation du chlorure de benzyle (1,75 g) dans l'éthyl-méthyl-cétone (5 car®) et on chauffe le mélange à l'ascendant pendant 17 heures. On élimine 35 les sels de potassium par filtration, et on évapore le filtrat à siccité, sous vide, ce qui laisse un solide de couleur crèae que l'on fait reeristalliser dans l'acétate d'éthyle, ce qui fournit le 2-benzyloxy-5-(2-tertiobutylamino-1-hydroxyéthyl)-benzamide sous forme d'aiguilles incolores (1,4 g), P.PC 120°C. 70 04092 9 2034524 Exemple 5 5-chlorhydrate de 5-(2-amino-1-hydroxyéthyl)-o.anisaTn-fde.- a) On ajoute du 5-bromacétyl-salicylamide (515 g) à une solution agitée de dibenzylamine (750 g) dans l'éthyl- 5 méthyl-cétone (3»0 litres). On chauffe le mélange à l'ascendant pendant une heure, on filtre le bromhydrate de dibenzylamine et on sèche. On laisse refroidir le filtrat, sur quoi le produit brut cristallise, on sépare ee produit par filtration, on le sèche et on le fait reeristalliser dans l'acétate d'éthyle (5,0 10 litres), ee qui donne le 5-(N,M-dibenzylglycyl)-salicylamide sous forme de solide blanc jaunâtre (336 g), P.ï. 168°C. b) On chauffe à l'ascendant, pendant 2 heures, du 5-(N,N-dibenzylglycyl)-salicylamide (37»4 g) avec de l'iodure de méthyle (10 cm^) et du carbonate de potassium anhydre (20 g) 15 dans 1*éthyl-méthyl-cétone (350 cm^). On élimine les sels minéraux par filtration, et on évapore le solvant dans le vide0 On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau, et on évapore à nouveau. On fait cristalliser le résidu huileux dans l'isopropanol, ee qui donne le 5-(U.N-dibenzylglycyl)-o. 20 «tH samide sous forme de solide blanc (14 g), P.Po 113-114°C. c) On traite une solution de 5-(N»ÎT-dibenzylglycyl)-o. anisamide (13»0 g) dans l'éthanol (800 cm^) par un excès de borohydrure de sodium solide (environ 2 g) et on l'abandonne au repos pendant tme nuit à la température ordinaire. On évapore 25 ensuite l'éthanol sous pression réduite et on fractionne le produit entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare l'acétate d'éthyle, on le lave avee une solution de ehlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'e-vapore. Le résidu cristallise rapidement par trituration avec 30 de l'éther, fournissant le 5-(2-dibenzylamino-1-hydroxyéthyl)-o.anisamide sous forme de solide blanc .(11,1 g), P.ï1. 120—123°0. d) On dissout le dibenzylamino-alcool dans l'éthanol (50 cm^) et on ajoute eette solution à une suspension pré-ré-duite de palladium sur charbon (10 $ ; 1 g) dans l'éthanol (20 35 cm^)j le mélange est soumis à l'hydrogénation jusqu'à ce que l'absorption soit complète. L'élimination du catalyseur et du solvant laisse le 5_(2-amino-1-hydroxyéthyl)-o.anisamide sous forme de gomme incolore qui se solidifie lentement (2,1 g), P.F. 114,4°0. 70 04092 10 2034524 Cette base (2 g) est dissoute dans l'éthanol et traitée par l'acide chlorhydrique éthérée, fournissant le chlorhydrate (1,5 g) sous forme d'un solide de couleur chamois, P.P0 219,70Co Ce composé peut être utilisé dans des réactions d*aleoylation pour donner des composés dans lesquels R^ n'est pas un atome d'hydrogène. 70 04092 11 2034524 Exemple 6. 1- Hydroxy - 2 - (1 - méthyl - 3 - phénylproph.y) amino étyl - 2 (méthoxyméthoxy) benzamide. a) On dissout à chaud du 5 (N,N dibenzylglycyl) 5 salicylamide (37,4g) dans la méthyl-éthyl-cétone (500 cm3). On refroidit la solution et on l'agite tandis qu'on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (4,4g) dans l'eau (50cm3). Oh poursuit l'agitation pendant une heure encore, le solide est filtré, lavé à la méthyl-éthyl-cétone puis à l'éther, et séché, donnant 10 le sel de sodium du 5- (N,N dibenzylglycyl) salicylamide (30,0g) On met ce sel de sodium (3,96g) en suspension dans la méthyl-éthyl-cétone (100 cm3) et on y ajoute de l'éther chlorodinéthyli-que (1cm3) dans le benzène (5cm3). On agite le mélange pendant 2 heures, puis on filtre. On évapore le filtrat dans le vide, ce 15 qui donne une huile jaune que l'on dissout dans l'acétate d'iso-propjfle et abandonne à la cristallisation. Le solide est filtré et séché, donnant le 5 - (ff,H-dibenz.ylgl.yc.yl) - 2 - (méthoxy-méthoxy) benzamide sous forme de solide cristallin blanc (2,6g), P.P. 127,5°C. 20 b) On met en suspension le méthoxy-méthyl-éther (4,18g) dans le méthanol (250cm3) et on ajoute de la benzylacé-tone (1,7g) avec du palladium sur charbon à "•O^hlSôff^ull du platine sur charbon à 5 $> (1,0g) dans une bouillie/( 10g). On hydrogène le mélange pendant 2 heures à 50°C, on filtre et on 25 évapore à niccité dans le vide. Le résidu gommeux est dissous dans l'acétate d'isoprophyle, on filtre et on abandonne à la cristallisation, ce qui donne le 5 - 1 - hydroxy - 2 - (1 -méthyl - 3 phén.ylprop.yl) amino - éthyl - 2 (méthozyméthozy) benzamide sous forme d'un solide cristallin blanc (2,1g), P.P. 30 102°C. On fait recristalliser ce produit dans l'acétate d'iso-propyle, ce qui donne un point de fusion de 106°C. Exemple 7. 5- 2 - (1,1 - Diméthyl - 3 - phénylpropyl) amino -1 - hydroxyéth.yl - 0. anisamide -35 a) Chlorhydrate de 5 - (N - benzyl - N - (1,1, dimé thyl - 3 - phénylpropyl) glycyl - 0. anisate de méthyle. On chauffe à l'ascendant pendant 20 heures une solution de 5 - bro-macétyl - 0. anisate de méthyle (2,0g) et de N-benzyl - 1,1 dimé- 70 04092 12 2034524 thyl - 3 phénylpropylamine (3>7g) dans 11éthyl-méthyl-cétone (30cm3)» on évapore, et on traite le résidu à l'éther. On élimine par filtration le bromhydrate d'amine précipité (2,25g) et on traite le filtrat éthéré par un excès d'acide chlorhydri-5 que éthanolique. Le solide qui se forme est emparé ; on obtient ainsi le chlorhydrate (2,0g) P.P. 168*169°C. b) 5 -2 - (1,1 diméthyl - 3 -phénylprophyl) amino - 1 - hydroxyéthyl). 0. anisamide. Le chlorhdrate ci-dessus (l>7g)> en solution dans l'éthanol (50cm3)» est réduit par l'hy-10 drogène, à la température ordinaire, en présence de palladium sur charbon à 10 $ (0,5g) comme catalyseur. Lorsque la réaction est complète (2 heures), on sépare le catalyseur et on le lave au méthanol chaud. On élimine les solvants de la solution et des liqueurs de lavage par évaporation et on traite le résidu, 15 dans le méthanol (100cm3) par une solution d'ammoniac (d = 0,880 100 cm3). Au bout de 44 heures, la solution est évaporée sous pression réduite, donnant le chlorhydrate d'amide, P.P. 163 -165°C après recristallisation dans l'éthanol. Exemple 8„ 20 Chlohydrate de 2-allyloxy - 5 - 1 - hydroxy - 2 - 1 - méthyl - 3 - phénylprophyl amino éthyl benzamide. On traite par le bromure d'allyle (2cm3) une suspension de 5 (1 hydroxy - 2 - 1 méthyl - 3 phénylpropyl) amino - éthyl salicylamide (8,0g) dans l'éthanol (80 cm3) et une solution de sodium (0,,6g) dans 25 l'éthanol (30cm3). Après 4 heures d'ébullition à l'ascendant, on évapore le mélange, on dissout le résidu dans l'éther et l'eau puis on extrait la couche éthérée avec une solution de soude caustique 2 N (3 fois 50 cm3) et à l'eau (2 fois 50cm3). La-solution éthérée séchée est évaporée, donnant une huile que l'on 30 traite par un léger excès d'acide chlorhydrique éthanolique et d'acétate d'éthyle. On fait recristalliser dans 1'isopropanol le chlorhydrate cristallin ainsi forme obtenant ainsi 0, 9 g de chlorhydrate d'amide, P.P. 158-160°C. Exemple 9. 35 Compositions pharmaceutiques„ Capsules. Préparation de 10 000 capsules contenant chacune 20mg de produit actif. On mélange 200 g de produit actif pulvérisé avec une quantité suffisante de cellulose microcristalline B.C.P. (pharmacopie 70 04092 13 2034524 britannique) et on en garnit des capsules de gélatine dure n° 3 de façon que chaque capsule contienne environ 120 mg de mélange. On peut préparer, de façon analogue, des capsules contenant chacune 50mg de composant actif. 5 Comprimés.Préparation de 5 000 comprimés contenant chadun 100 mg de produit actif. On mélange 500 g de produit actif, 490 g de cellulose microcristalline B.C.P., 5g de stéarate de magnésium et 5g d'acide stiarique B.P. (pharmacopie britannique) On comprime la poudre au moyen d'une presse pastil-10 leuse appropriée, de façon à obtenir des comprimés ayant chacun environ 6mm de diamètre et pesant environ 200 mg. Préparation de 5 000 comprimés contenant chacun 200mg de produit actif. On mélange 1 000 g de produit actif, 500 g de . lactose, 175g d'amidon de mais et une quantité de solution 15 aqueuse à 2# d'hydroxy-éthyl cellulose soudée suffisante pour produit une masse cohérante humide. On fait passer cette masse humide à travers un tamis n° 14 (selon la normalisation britannique) et on la sèche à 60 °C dans un séchoir à lit fluidifié. On fait passer les granules séchées à travers un tamis n° 22 20 (selon la normalisation britannique) et on les mélange avec 60g d'amidon de mais séché et 15g de stéarate de magnésium. On comprime les granules ainsi lubrifiées sur une presse pastilleuse appropriée, en utilisant des poinçons concave d'environ 10 mm creux, de façon à obtenir des comprimés pesant chacun environ 25 350 mg. Ces comprimés peuvent être revêtues au moyen d'un produit filmogène approprié tel que méthylcellulose, hydroxyprophyl méthyl cellulose ou éthyl cellulose, ou de mélanges de ces matières, en utilisant des techniques standard. 30 Les comprimés peuvent également être revêtus de sucre, pat les méthodes standard de dragéification. Solution injectable. Préparation d'une solution injectable contenant 10mg de produit actif par centimètre cube. On fait uissoudre 10g de produit actif et 7,5 g de chlorure de so-35 dium dans 950 cm3 d'eau pour injections. Lorsque la dissolution est complète, achevée, on amène à 1 litre avec un volume supplémentaire d'eau pour injection, on subdivise la solution entre 04092 M 2034524 des amples de dimension appropriée (1cm3, 5cm3 ou 10cm3)» on scelle, et on stérilise par chauffage en autoclave. Le "produit actif" utilisé dans ces compositions est le 5 - 1 - hydroxy - 2 - (1 - méthyl - 3 - phénylpropyl) aminoéthyl)0. anisamide, dont la préparation est décrite dans l'Exemple 3. 70 04092 2034524 Re vendi c at i ons 1. Composés de formule générale : ,3 ,FT CH-CH„-N 2 OH R 2 1 dans laquelle : R est un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, ou arylaleoyle, lesdits radicaux pouvant être, 5 éventuellement, substitués par un ou plusieurs groupes alcoxy ou hydroxy ; R représente un atome d 'hydrogène eu. un radical alcoyle inférieur pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, groupes amino, ou noyaux hétéro-cycliques contenant un ou plusieurs hétéro-atomes, ou 10 représente un radical cyclo-alcoyle, arylaleoyle ou aryloxy- alcoyle lesdits radicaux pouvant être éventuellement substitués 3 par un ou plusieurs groupes alcoxy ou hydroxy ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle ; X représente un 4 5 4 5 groupe de formule -C0NR R , dans laquelle R et R qui peuvent etre 15 identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou .un alcoyle 2 inférieur, avec cette condition que, si R est un radical tertio- 1 3 butyle et R est un groupe benzyle, R représente alors un atome d'hydrogène, et les sels d'addition acides, physiologiquement acceptables de tels composés. 20 2. Composés tels que définis dans la revendication 1, dans lesquels les alcoyles inférieurs et les alcényles inférieurs sont des radicaux contenant de là 4 atomes de carbone. 3. Dérivés phényléthanolaminés' choisis dans le groupe comprenant : 25 le 5-(2-tertiobutylamino-1-hydroxyméthyl)—o-anisamide et son chlorhydrate ; le 2-"benzyloxy-5-/_1-hydroxy-2— (isopropylamino) éthyl_7-benzamide ; le 5-/~~ 1 -hydroxy-2-(1 -méthyl-3-phénylpropyl)aminoéthyl7-o-anisamide ; le 2-(benzyloxy)-5-(2-tertiobutylamino-1-hydroxyéthyl)-benzamide ; 30 le 5-(2-amino-1-hydroxyéthyl)-jo-anisamide et son chlorhydrate ; 70 04092 16 2034524 le 5-/~T-hydrozy-2-/~(1 -méthyl-3-phénylpropyl)amino/-éthyl/-2-(méthoxyméthoxy) benzamide ; le 5-/ 2-/ 1 .1 -diméthyl-3-phénylpropyl) amino7-1 -hydroxy-éthyl/-o-anisamide et son chlorhydrate ; 5 le 2-allyloxy-5-/ 1 -hydroxy-2-/~(1-méthyl-5-phénylpropyl)amino7-éthyl/benzamide et son chlorhydrate. 4. Procédé de préparation de composés du type défini dans la revendication 1, comportant la mise en réaction d'une cétone de formule : X / // ^ COCH^Hal 10 ou d'un alcool de formule : CH-CH-Hal î . , 0H (dans lesquelles Z et II ont la signification donnée dans la revendication 1 . et Hal est un atome d'halogène) avec une aminé de 2 3 formule MHR R. , avec réduction ultérieure de groupe cétonique si le produit de départ est une cétone. 15 5o Procédé selon la revendication 4, dans lequel la réaction avec 1'aminé est effectuée dans un solvant. 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel le solvant est le benzène ou 1'éthyl-méthyl-cétone. 7. Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, dans le-20 quel le produit de départ est une cétone, et la réduction est effectuée avec du borohydrure de sodium. 8. Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, appliqué /• * à la préparation de composés où le groupe B. est l'hydrogène, dans lequel le produit de départ est une cétone et B. dans 1'aminé est 25 le radical benzyle, et dans lequel la réduction est effectuée au moyen d'hydrogène et d'un catalyseur à base de métal noble. 9. Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, caracté- 2 risé en ce qu'il est appliqué à la préparation de composés où E. et 3 B. sont des atomes d'hydrogène, dans lequel 1'aminé a la formule 70 04092 17 2034524 2 3 2 , 2 fi , E étant le radical benzyle et, au cas où le produit de départ est une cétone, en ce que la réduction est effectuée au moyen d'hydrogène et d'un catalyseur à base de métal noble, ou, si le produit de départ est un alcool, en ce qu'il comprend le 5 stade complémentaire de réduction au moyen d'hydrogène et d'un catalyseur à base de métal noble. 10. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, comportant là mise en réaction d'un halogénure de 1 1 formule générale R Hal, dans laquelle R a la signification donnée 10 dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, avec une cétone phénolique de formule générale : M2 C0CH \CH2Ph 2 dans laquelle R et X ont les significations données dans la revendication 1 et Ph est le radical phényle, ou de l'alcool phénolique correspondant, de formule : X. 1 1 15 avec un halogénure de formule R Hal dans laquelle R a la signification donnée dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène le cas échéant avec formation intermédiaire du sel de métal alcalin, et, si le produit de départ est une cétone, la réduction du groupe carbonyle avec, le cas échéant, la réduction si-20 multanée du ou des groupes benzyle. 11. Procédé pour la préparation de composés selon la 2 revendication 1 dans lesquels R n'est pas l'hydrogène, comportant 1'aleoylation de composés selon la revendication 1, dans lesquels 2 3 R et R sont des atomes d'hydrogène par condensation avec un 25 composé carbonylé et réduction de 1'azométhine ainsi formée. 12. Procédé selon la revendication 11, dans lequel la réduction est effectuée au-moyen de borohydrure de sodium ou 70 04092' 18 2034524 d1hydrogène et d'un catalyseur à hase de métal noble. 13. Procédé selon l'une des revendications 4 à 12, dans lequel le produit de départ désigné comme contenant le groupe X possède, au lieu de ce groupe X, un groupe convertible ai groupe X, 5 ledit procédé comportant un stade consistant en la conversion en ledit groupe X dudit groupe convertible en X. 14. Procédé selon la revendication 13, dans lequel le groupe convertible en X est un groupe alcoxycarbonyle et où celui-ci est transformé en un groupe X par réaction avec une aminé de for- 10 mule NHR^R,- dans laquelle R^ et R^ ont la signification donnée dans la revendication 1. 15. Procédé selon l'une des revendications 4 à 14, essentiellement tel que décrit en se référant à l'un des exemples 1 à 6. 15 16. Procédé selon l'une des revendications 4 à 14, essen tiellement tel que décrit en se référant à l'un des exemples 7 et 8. 17. Composés du type défini dans la revendication 1, préparés par un procédé d'un type défini dans l'une des revendications 20 4 à 15. 18o Composés du type défini dans la rëvendication 1, préparés par un procédé du type défini dans la revendication 16. 19- Compositions pharmaceutiques comportant un composé d'un type défini dans l'une des revendications 1 à 3 ou dans la 25 revendication 17, en association avec un véhicule pharmaceutique non toxique. 20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 19> sous une forme propre à l'administration par voie buccale, en suppositoires ou en injections. 30 21. Compositions pharmaceutiques selon les revendications 19 ou 20, sous forme de comprimés. 22. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 19 à 21 sous forme de doses unitaires. 23. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 22, 35 dans lesquelles chaque dose unitaire contient de 5 à 1000 mg de produit actif. 70 04092 19 2034524 24.- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 23» dans lesquelles chaque dose unitaire contient de 20 à 200 mg dudit produite 25.- Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 19 à 24» dans lesquelles ledit produit est un composé du type défini dans la revendication 19. 26o- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 19» essentiellement telles que décrites avec référence à l'Exemple 10o