FR 2042366 A1 19710212 FR 7014798 A 19700423 70 14798 1 2042366 La présente invention a pour objet de nouveaux composés stéroïdiques halogénés, leur préparation et les médicaments qui en renferment. Les composés en question sont des 2-chloro- AV '"-sté- 5 roxdes répondant à la formule générale I 0=0 10 * «Hy (I) 15 z dans laquelle R„ I représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, Rg "représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou 20 estérifié, Z représente le fluor, le chlore ou un groupe méthyle, Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Z représente un atome d'halogène de poids atomique égal ou inférieur à celui de Y, un groupe hydroxy à 25 configuration @ ou encore, lorsque Y est l'hydrogène, un groupe hydroxy à configuration a. Ainsi qu'on l'a déjà dit l'invention concerne également un procédé permettant de préparer ces nouveaux 2-chloro-A'',Z*"-stéroïdes (I), procédé selon lequel : 30 a) on fixe du chlore sur la double liaisonA^ d'un composé répondant à la formule générale II CHgRg 35 40 R. (II) 70 14798 2 2042366 dans laquelle E^, X, T et Z ont les mêmes significations que dans la formule I et Rg désigne l'hydrogène ou un groupe hydroxy estérifié, dans un solvant polaire inerte, et on sépare par chromâtographie le mélange tout d'abord formé, qui est constitué 5 du composé 1,2-dichloro-A^ et du composé 2-chloro- A1 ou on traite ce mélange par une aminé tertiaire, après quoi, si on le désire, on saponifie un groupe hydroxy en 21 estérifié et ensuite, si on le désire, on l'estérifie 10 à nouveau, ou b) si l'on veut préparer des composés (I) dans lesquels Y désigne tm atome d'halogène on part d'un composé répondant à la formule générale III 15 20 çh2R2 c=o (iii) 25 dans laquelle X et R^ ont les même significations que dans la formule I, Z désigne un groupe hydroxy ayant la configuration a ou p, Rg désigne l'hydrogène ou un groupe hydroxy estérifié et -B-A- désigne l'un des deux groupements suivants 30 Cl CH. Cl CH Cl H 35 on élimine de ce composé, de manière connue, le groupe hydroxy en 11 sous la forme d'eau, réaction qui se fait avec élimination simultanée, sous la forme de chlorure d'hydrogène, d'un éventuel atome de chlore en position 1 et, sur la double liaison A 9(11 ^ J formée, on fixe un halogène, l'acide hypochloreux ou 40 l'acide hypobromeux, 70 14798 3 2042366 puis, si on le désire, on transforme le composé 9-halogéno-11-hydroxylique obtenu en l'époxyde en 9,11(3 ét ensuite on ouvre le noyau époxydique avec le fluorure d'hydrogène, et, si cela est souhaitable, on saponifie un groupe hydroxy 5 en 21 estérifié, puis, si cela est souhaitable, on l'estérifie à nouveau. On utilisera, pour 1'estérification, les acides ordinairement utilisés dans la chimie des stéroïdes, ou des dérivés de ces acides. On préfère les acides carboxyliques contenant 10 de 1 à 15 atomes de carbone. Oes acides peuvent être saturés ou non, linéaires ou ramifiés, comporter un ou plusieurs groupes acides et porter des substituants habituels, par exemple des groupes hydroxy, oxo ou amino ou des atomes d'halogènes. On peut aussi s'adresser à des acides cyclo-aliphatiques, à des acides 15 aromatiques, à des acides mixtes à la fois aromatiques et ali-phatiques ou à des acides hétérocycliques, acides qui peuvent également comporter des substitutions ordinaires. Parmi ces acides on citera notamment l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide valérique, 20 l'acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide undécylique, l'acide triméthyl-acétique, l'acide diéthyl-acétique, l'acide tertio-butyl-acétique, l'acide phényl-acétique, l'acide cyclo-pentyl-propionique, l'acide oléique, l'acide lactique, l'acide monochloro-, dichloro- ou trichloro-acétique, l'acide amino-25 acétique, l'acide diéthylamino-acétique, l'acide pipéridino-acétique, l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide ben-zoïque et l'acide nicotique. On peut en outre envisager les acides minéraux usuels, par exemple l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. 30 Si l'on veut préparer des composés solubles dans l'eau on peut transformer des esters amino-acyliques substitués, tels que des diéthylamino-acétates et des pipéridino-acétates, en leurs sels d'addition d'acides, ou convertir des hémi-esters d'acides dicarboxyliques, des esters partiels de l'acide sulfu-35 rique ou des esters partiels de l'acide phosphorique en leurs sels de métaux alcalins. La réaction sur laquelle repose la variante a) du procédé de l'invention est assez surprenante car, on le sait, dans le cas de la prednisolone, on est obligé de transformer 70 14798 2042366 le groupe hydroxylique en 17(3, avant d'effectuer la chloration, en groupe trifluoro-acétoxy (cf • "brevet des Etats Unis ÎT° 3 232 835) lorsqu'on veut éviter une oxydation simultanée du groupe 1ip-hydroxy en groupe 11-oxo. Par contre, les corps 5 de départ substitués en 6 que l'on utilise dans le procédé de l'invention ne nécessitent pas la protection du groupe hydroxylique en 11(3. La chloration selon la variante a) peut être effectuée avec du chlore ou avec des composés chlorés qui libèrent 10 à la fois du chlore négatif et du chlore positif, dans un solvant polaire inerte Cornue composé libérant du chlore positif on utilisera par exemple le chloro-succinimide ou le chloro-acétamide, et, comme composé libérant du chlore négatif, on utilisera notamment le chlorure d'hydrogène ou des chlorures 15 de métaux alcalins. Comme solvants polaires inertes, au sein desquels on peut effectuer la variante a) du procédé de l'invention, on mentionnera en particulier : des acides carboxyliques inférieurs,tels que l'acide acétique et l'acide propionique, 20 des éthers cycliques, tels que le tétra-hydrofuranne et le dioxanne, des éthers alkyliques inférieurs, tels que l'éther diéthylique et l'éther dibutylique, des nitriles aliphatiques inférieurs, tels que l'acétonitrile et le propionitrile etc... La chloration est de préférence effectuée à des 25 températures oscillant entre -20 et -50°. ^ Comme produits de chloration on isole côte à côte des 1 La variante b) conforme à l'invention est exécutée 40 de manière connue. Pour réaliser l'enlèvement d'eau en 9,11 on 70 14798 5 2042366 peut traiter les 11-hydroxy-21-acétyloxy-stéroïdes, en chauffant, par un chlorure d'acide, tel que le chlorure de l'acide méthane-suifonique, en présence.de "bases organiques, telles que la pyridine, et de diméthyl-formamide. Lorsqu'on part 5 de 1,2-dichloro-stéroïdes il se produit simultanément un enlèvement de chlorure d'hydrogène en position 1,2-, qui engendre les 2-chloro- A1 -stéroïdes correspondants. Pour fixer un halogène sur la double liaison A90D conformément à la variante b) on a à sa disposition 10 toute une série de méthodes. C'est ainsi qu'on peut par exemple fixer directement, sur la double liaison en question, des halogènes,tells que le chlore ou le brome, ou des composés formés par les halogènes entre eux, tels que le monofluorure de chlore et le monochlorure de brome, ou des halogènes pro-15-venant de poly-halogénures, tels que le triodure de potassium ou un dichloro-iodo-benzène. La fixation de l'halogène se fait particulièrement bien lorsqu'on fait agir simultanément un halogène positif et un halogène négatif sur les A -stéroïdes. Comme 20 réactifs contenant un halogène positif on citera par exemple des halogéao-succinimides, des halogéno-acétamides et les halogènes eux mêmes ; comme réactifs fournissant un halogène négatif on mentionnera, entre autres, des halogénures d'hydrogène et des halogénures de métaux alcalins, en particulier 25 des halogénures de lithium, par exemple le chlorure de lithium et le bromure de lithium. Àu cours de l'addition des halogènes sur la double liaison A^'^ du stéroïde, l'halogène chargé positivement va toujours en position 9 et l'halogène chargé négativement 30 va toujours en position 11 de la molécule. Les halogènes ayant les différences d'électro-négativité que l'on sait , le poids atomique de l'halogène en 9 ne peut jamais être inférieur à celui de l'halogène en 11. La fixation des halogènes sur la double liaison £9ni> est de préférence 35 effectuée à une température comprise entre -75 et +50°. La fixation d'un acidehjpo-halogéneux sur la double liaison ^9(11) £es C0mp0Sés se fait par les méthodes générales bien connues pour ce genre de réaction. Une méthode appréciée consiste à traiter la double liaison A9C11 ^ par des composés qui, 40 au cours de la réaction, en présence d'eau et en milieu acide, 70 14798 6 2042366 libèrent de l'acide hypoehloreux ou de l'acide hypobromeux, donc, en particulier, par des composés engendrant des cations halogènes, par exemple la dibromométhyl-hydantoïne, des N-halogéno-acylamides, en particulier le N-chloro-acétamide 5 et le N-bromo-acétamide, ou des N-halogéno-acylimides, plus spécialement le ÏT-bromo-succinimide et le N-chloro-succinimide• Lorsque les produits finals doivent être des composés 9 Dans l'essai de vaso-constriction effectué sur des personnes de sexe masculin les nouveaux composés, appliqués localement, font preuve d'une excellente activité anti-20 inflammatoire, ainsi que le montrent les résultats expérimentaux consignés dans le tableau I (cf. infra) où les composés de l'invention sont représentés par les substances II à VI, prises pour exemples, et sont comparés à 1'anti-inflammatoire bien connu qu'est la 6ct-fluoro-11 (3,21 -dihydroxy-16ce-méthyl-25 A'' '^-prégnadiène-3,20-dione (I ). L'essai de vaso-constriction que l'on utilise pour prouver la supériorité clinique des composés qui font l'objet de l'invention est exécuté de la façon suivante. On colle et décolle successivement, cela à 20 reprises, 30 un ruban auto-adhésif "Tesa" (marque déposée),de 2 centimètres de largeur, sur la peau du dos de sujets de sexe masculin âgés de 18 à 38 ans, de manière à retirer la couche cornée, et l'on provoque ainsi une hyperémie prononcée. Ensuite, sur p des champs bien délimités de 4 cm ,situés à l'intérieur 35 du domaine ainsi décapé, on applique, en exerçant toujours la même pression, environ 50 mg d'une pommade du type huile-dans-l'eau renfermant 0,1 %, 0,01 % ou 0,001 % de la substance à étudier. Cela fait, on photographie le dos des sujets à des 70 14798 7 2042366 intervalles de temps bien déterminés, à l'aidé d'une pellicule "Kodak Color". Pour évaluer 1'hyperémie et la vaso-constriction on convertit la couleur des divers champs cutanés sur la pellicule "Kodak Color" en valeur de clarté. Les parties 5 projetées par la pellicule couleur à travers un diaphragme sur un filtre d'interférences diffèrent par leur clarté. Comme indicateur de clarté on utilise un multiplicateur d'électrons secondaire et, pour déterminer la valeur de la couleur, on mesure le courant anodique du multiplicateur 10 secondaire. Pour déterminer la vaso-constriction, qui doit être considérée comme un symptôme représentatif de l'effet anti-inflammatoire et dont on évalue le délai d'entrée en action, l'intensité et la durée de l'effet, on détermine la valeur de la couleur de la peau décapée, traitée et non traitée, 15 on la compare avec la valeur correspondante obtenue stu? la peau normale, valeur que l'on pose égale à 100, la valeur obtenue pour la peau décapée mais non traitée étant posée égale à 0. La valeur obtenue, entre 0 et 100, est d'autant plus élevée que la vaso-constriction est plus importante. (Voir tableau I page suivante) 79 14798 8 2042366 TABLEAU I Composé Dose en % Durée de tion en 1 2 1'observa-heures 3 k I 6a-fluoro-113.21-dihydroxy-16oc-méthyl-A ' -prégnadiène-3,20-dione 0,1 0,01 0,001 5 0 0 35 20 20 65 40 40 100 50 55 II 6a-fluoro-2-chloro-11B,21- dihydroxy-16cc-méthyl-A prégnadiène-3,20-dione 0,1-0,01 10 5 55 35 90 85 100 100 III 6ce-f luoro-2-chloro-11 P-hydroxy-21 -triméthyl-acétoacy-16oc-méthyl-A * -prégnadiène-3,20-dione 0,1 0,01 10 10 50 40 100 90 100 IV 6a,9a-difluoro-2-chloro-11p-hydroxy-21-acétoxy-16a-méthyl-A ' -prégnadiène-3,20-dione 0,1 0,01 0,001 20 15 5 70 75 30 100 100 80 100 V 6a-fluoro-2,9-dichloro-11P-hydroxy-21-acétoxy-16a-méthyl-A ' —prégnadiène-3,20-dione 0,1 0,01 0,001 10 10 0 4-5 30 25 100 75 40 100 80 VI 6oc-f luoro-2,9,11 p-trichloro-21 -acétoxy-1 éœ-méthyl—A » — prégnadiène-3,20-dione 0,1 0,01 10 5 30 30 60 50 100 90 10 15 20 25 Les résultats expérimentaux consignés dans le tableau I précédent montrent nettement que non seulement l'action des composés conformes à l'invention se déclenche, plus rapidement mais encore que le maximum de cette action est atteint plus rapidement que dans le cas de la substance de 30 comparaison. De plus, au cours de l'action, l'intensité de l'effet dont font preuve les nouveaux composés est toujours supérieure à celle de la substance témoin connue. Les nouveaux composés, associés aux excipients et adjuvants couramment utilisés en galénique, conviennent bien 35 notamment pour le traitement des affections suivantes : a) en application locale: dermatites de contact, eczémas des types les plus divers, névrodermite, érythrodermie, brûlures du premier degré, prurits périorificiels (vulvaire et anal). 70 14798 9 2042366 acné rosacée, érythème cutané, psoriasis, lichen plan et lichen verruqueux, b) par la voie orale: polyarthrites aiguë ou chronique, névrodermite, asthme, rhume des foins etc... 5 Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 A une solution de 25,0 g de 6a-fluoro-11 (3-hydr oxy-21 -acétoxy-16a-méthyl-A'''^-prégnadiène-3,20-dione dans 125 ml de 10 tétrahydrofuranne et de 250 ml de chlorure de méthylène on ajoute, à une température de -10°C, 50 g de H-chloro-succini mi de et 62,5 ml de dioxanne saturé de chlorure d'hydrogène. Au bout de 10 minutes on verse le mélange dans de l'eau, on extrait avec du chlorure de méthylène, on lave l'extrait avec 15 une solution de sulfite de sodium, une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium et de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On chro-matographie le produit brut sur gel de silice. Avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (1,3-1,9 %) on 20 élue 5» 95 g de 6oc-fluoro-1 a, 2(B-dichloro-11 |3-hydroxy-21 -acétoxy-16oc-méthyl-A ^-prégnène-5 * 20-dione fondant à 177-178°C (recristalliséedans un mélange d'acétone et d'hexane); Cal d = +120° (chloroforme). Spectre 117:624.5 = ^ ^00 (méthanol). Avec du chlorure de méthylène additionné de 1,9 à 25 2,8 % d'acétone on élue; 9,4 g de 6a-fluoro-2-chloro-11 p-hydroxy-21 -acétoxy-16a-méthyl-A^ '^-prégnadiène-3,20-dione fondant à 207-209° ; [a]^§ = +86® (chloroforme). Spectre W Î&249 = 14 800 (méthanol). EXEMELE 2 30 On dissout 1,0 g de 6a-fluoro-11 (3-hydroxy-21 -acétoxy- 16a-méthyl-A^'^-prégûadiène-3,20-dione dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 20 ml d'acide propionique contenant, en solution, 5 % de chlore et on laisse reposer le tout à la température ambiante pendant 35 3 heures. On verse le mélange dans de l'eau, on isole le produit qui a précipité et on le dissout dans 25 ml de pyridine. Au bout de 24 heures on verse la solution pyridinique dans de l'eau glacée. On chrQmatographie sur gel de silice le produit qui a précipité. Avec» du pentane contenant 21 à 26 % d'acétone 40 on élue 405 mg de 6a-fluoro-2-chloro-11P-hydroxy-21-acétoxy- 70 14798 ^ 2042366 16a-méthyl-A^ prégnadiène-3,20-dione qui, recristallisée dans un mélange d'acétone et d1hexane,fond à 207-211°. EXEMPLE 3 A une solution de 10,0 g de 6a-fluoro-1ip-hydroxy-5 21 -triméthylacétoxy-16a-méthyl-A'' '^-prégnadiène-3,20-dione dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml de chlorure de méthylène on ajoute, à 0°C, 20 g de N-chlorosuccinimide et 20 ml de dioxanne saturé d'HCl. Au tout de 20 minutes on verse le tout dans de l'eau, on isole le produit qui a précipité et 10 on le dissout dans 100 ml de pyridine. On chauffe la solution à 60° pendant 2 heures, puis on la verse dans de l'eau glacée contenant de 1 ' acide ohlorhydrique. On extrait avec du chlorure de méthylène, on lave avec de l'acide chlorhydriquedilué, avec une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de 15 l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par évaporation. On chromatographie le produit brut sur gel de silice. Avec du chlorure de méthylène contenant de 7 à 9 % d'acétone on élue 7,1 g de 6a-fluoro-2-chloro-11p-hydroxy-21-triméthylacétoxy-16oc-méthyl- A'' '^-prégnadiène-3,20-dione qui, 20 après avoir été recristallisée dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 156-158°. EXEMPLE 4 On dissout 1,1 g de 6a-fluoro-1 a, 2(3-dichloro-11(3-hydroxy-21-acétoxy-16a-méthyl- A -prégnène-3,20-dione dans 25 11 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 17 ml d'une solution méthanolique de KOH 0,2-n. Au bout de 20 minutes on dilue avec du chlorure de méthylène et on lave à neutralité avec de l'eau. On sèche la phase organique, on la concentre et,on chromatographie le résidu sur gel de silice. Avec 30 du chlorure de méthylène contenant de 7,5 à 12,8 % d'acétone on élue 670 mg de 6oc-fluoro-2-chloro-11 (3,21 -dihydroxy-16a-méthyl-A'' '"^-prégnadiène^, 20-dione fondant à 211-215° (recristallisée dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane); [oc]|p = +66° (chloroforme). Spectre UV Î&250 = ^ (méthanol). 55 EXEMPLE 5 En opérant comme décrit à l'exemple 4 on saponifie 2,0 g de 6oc-fluoro-2-chloro-11 p-hydroxy-21 -acétoxy-16a-méthyl-A'1 '^-prégnadiène-3,20-dione. On recristallise le produit brut dans un mélange d'acétone et d'hexane. On 40 recueille ainsi 1,32 g de 6a-fluoro-2-chloro-1ip,21-dihydroxy- 70 14798 " 2042366 16cc-méthyl-A'''^-prégnadiène-3,20-dione fondant à 210-213° (recristallisée dans un mélange d'acétone et d'hexane). EXEMPLE 6 On acétyle 300 mg de 6oc-fluoro-2-chloro-11 (3,21 - A A /L ' -prégnadiène-3,20-dione en laissant reposer ce composé pendant 45 minutes à la température ambiante dans 1,2 ml de pyridine avec 0,6 ml d'anhydride acétique. Après précipitation par de l'eau on sépare le produit par essorage, on le lave, on le sèche et on le recristallise 10 dans un mélange d'acétone et d'hexane. On obtient ainsi 255 mg de 6a-fluoro-2-chloro-11 P-hydroxy-21 -acét oxy-16 '^-prégnadiène-3,20-dione fondant à 214-215° = +86° (chloroforme). Spectre W :£ 249 = ^ (méthanol)* EXEMPLE 7 15 A une solution de 1,2 g de 6a-fluoro-2-chloro-11f3, a1 4 21-dihydroxy-16a-méthyl- (\ ' -prégnadiène-3,20-dione dans 4r8 ml de pyridine on ajoute 2,4 ml d'anhydride butyrique et on laisse reposer le tout pendant 24 heures à la température ambiante. On verse ensuite le mélange dans de l'eau glacée, 20 on sépare le produit brut par essorage, on le dissout dans du chlorure de méthylène et on traite la solution par de la vapeur d'eau. On isole le résidu d'entraînement à la vapeur d'eau et on le chromatographie sur gel de silice. Avec du chlorure de méthylène contenant de 2,8 à 4,3 % d'acétone on 25 élue 865 mg de 6oc-fluoro-2-chloro-11 p-hydroxy-21 -butyryloxy-16a-méthyl- EXEMPLE 8 30 A une solution de 1,2 g de 6oc-fluoro-2—chloro—11P, 21 -dihydroxy-16a-méthyl-A"' '^-prégnadiène-3,20-dione dans 12 ml de chlorure de méthylène on ajoute 2,4 ml d'anhydride de l'acide triméthylacétique et 6 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium. On agite énergiquement le 35 mélange à reflux, puis on le dilue avec du chlorure de méthylène et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage et évaporation du solvant on obtient une huile que l'on chromatographie sur gel de silice. Avec du chlorure de méthylène additionné de 7,0 à 9,5 % d'acétone on élue 1,21 g de 6cc-fluoro-40 2-chloro-11 p-hydroxy-21 -trimé thylac et oxy-1 ôa-méthyl-A'' 70 14798 12 2042366 prégnadiène-3,20-dione fondant à 157-158° (après cristal- 25 lisation dans un mélange d'acétone et d'hexane) ; ta]D = +82° (chloroforme). Spectre UV :C249 = ^ (méthanol). EXEMPLE 9 5 On laisse reposer à 25° pendant 24 heures une solution de 1,0 g de 6œ-fluoro-2~chloro-1ip,21-dihydr oxy-16 '^-prégnadiène-3,20-dione dans 4 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride de l'acide caproique. On verse le mélange dans de l'eau glacée et on extrait par du chlorure de méthylène. On 10 lave l'extrait avec de 1'acidechlorhydrique dilué, avec une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, on le sèche et on le chromatographie sur gel de silice. Avec du pentane additionné de 7 à 10 % d'acétone on élue 833 mg de 6a-fluoro-2-chloro-11 P-hydroxy-21 -hexanoyloxy-16a-méthyl-15 AV ^-prégnadiène-3,20-dione sous la forme d'une huile visqueuse incolore. Dxjjp = +80° (chloroforme). Spectre IJV : £ 249 = 14 600 (méthanol). EXEMPLE 10 On refroidit 7,0 ml de pyridine à -15° et on ajoute 20 0,4 ml d'anhydride sulfurique fraîchement distillé. A une température intérieure de 0° on ajoute au mélange 3,0 g de 6oc-f luoro-2-chloro-11 p, 21 -dihydroxy-16a-méthyl- A'' '^"-pr égnadiène-3,20-dione et on agite pendant 1 heure, opération au cours de laquelle la température intérieure monte de 0° à la tempé-25 rature ambiante. Après cela on dilue avec 65 ml d'eau, on porte le pH à 8,6 avec 22,2 ml d'une lessive de soude caustique et, dans le but d'éliminer la pyridine, on extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène. On évapore la phase aqueuse sous pression réduite à tuie température de 40° et 30 on fait digérer le résidu dans du méthanol. On filtre pour éliminer le sulfate de sodium qui ne s'est pas dissous et on évapore le méthanol. On reprend le résidu par une petite quantité de méthanol et on fait cristalliser par addition d'éther. On obtient 2,52 g de sulfate de sodium et de 6a-fluoro-35 2-chloro-11 P-hydroxy-3,20-dioxo-16 a-mé t hyl - A ^ '^-prégnadiène- 21-yle- fondant à 181-185°. Ca]|p = +65° (méthanol). Spectre UV ï £250 = ^ (méthanol). 70 14798 13 2042366 EEEMELE 11 ! On ajoute 1,4 ml d'anhydride valérique à 1>^6^ de 6a-fluoro-2-chloro-1113,21 -dihydroxy-1 6a-méthyl-A ' -prégnadiène-3,20-dione dans 2,8 ml de pyridine et on agite le tout pendant 3 heures à la température ambiante. On soumet 5 le mélange réactionnel à un entraînement à la vapeur d'eau. Du résidu de distillation on isole le produit par du chlorure de méthylène et on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane. On recueille ainsi 970 mg de 6oc-fluoro-2-chloro-11 P-hydroxy-21 -val éryl oxy-16oc-mé thyl- A1'4 -prégnadiène-3,20-10 dione fondant à 192-195°• Ca3^ = + 98° (chloroforme). Spectre ultraviolet 249= ^ 5 500 (méthanol). EXKïPLE 12 : On dissout 2,0 g de 6a-fluoro-11a-hydroxy-21-acétoxy-16a-méthyl-;/^'^"-prégnadiène-3,20-dione dans 10 ml de tétrahydro-15 furaime et 20 ml de chlorure de méthylène et , à -10°, on ajoute 4,0 g de N-chloro-succinimide et 5,2 ml de dioxanne saturé de chlorure d'hydrogène. Au bout de 15 minutes on verse le mélange dans l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec me solution d'hydrogéno-20 sulfite de sodium, avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, et avec de l'eau et, après l'avoir-séché sur sulfate de sodium on le concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice. Avec de l'hexane additionné de 20 à 25 % d'acétone on élue 655 mg de 6oc-f luoro-2-chloro—11 ^-hydroxy-25 21 -acétoxy-16 recristallisée dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 216-218,5° .Coc3^ = + 41° (chloroforme). Spectre ultraviolet :^^q= 15 800 (méthanol). EXEMPLE 13 : 30 On chauffe pendant 80 minutes sous azote un mélange de 5,9 g de' 6a-fluoro-1a,2f3-dichloro-11 p-hydroxy-21-acétoxy-16 70 14798 14 2042366 fond à 161-162® ; = +16° (chloroforme). Spectre ultraviolet : £,24-5 = 000 (méthanol). EXEMPLE 14 : En opérant comme décrit à l'exemple 13 on fait 3 réagir 9,2 g de 6cc-fluoro-2—chloro-11 P-hydroxy-21 -acétoxy-16oc-méthyl-Z^ ,4-prégnadiène-3,20-dione avec du chlorure de méthane-suifonyle dans un mélange de diméthylformamide et de pyridine. On obtient 7,65 g de 6a-fluoro-2-chloro-21- AI 4. Qfi'lT * ' v -prégnatriène-3,20-dione 10 fondant à 159-160° (cristallisation effectuée dans un mélange d'acétone et d'hexane). EXEMPLE 15 : On ajoute 30 ml d'eau, 12 g de N-chloro-succinimide et 12 ml d'acide perchlorique à 70 % à une solution de 3,0 g 15 de 6a-fluoro—2—chloro-21 -acétoxy-1 6oc-méthyl- (méthanol). EXEMPLE 16 : A une solution de 8,5 g de 6a-fluoro-2-chloro-21-acétoxy-16a-méthyl-/\* ,^,9(11 )_prégnatriène-3,20-dione 30 dans 340 ml de dioxanne on ajoute 85 ml d'eau, 8,5 g de N-bromo-succinimide et 8,5 ml d'acide perchlorique à 70 %. Au bout de 50 minutes on verse le mélange dans de l'eau glacée contenant du sulfite de sodium et on isole le produit qui a précipité. On recueille ainsi 10,3 g de produit brut. 35 On en recristallise 500 mg dans un mélange de chlorure de méthylène, d'acétone et d'hexane et on obtient ainsi 400 mg de 6a-fluoro-2-chloro-9-bromo-11 P-hydroxy-21 -acétoxy-16a-méthyl-A ,4—prégnadiène-3,20-dione fondant à 183-185° (avec nrr décomposition) ; [a3 ^ = +93° (chloroforme).Spectre ultraviolet: 40 70 14798 15 2042366 EXEMPLE 17 : On dissout 9,8 g de ëa^f^.uoro-2-chlor o-9-bromo—11P-hydroxy-21 -acétoxy-16tt-méthyl-A -prégnadiène-3,20-dione dans 250 ml d'éthanol, on ajoute à la solution 12,5 g d'acétate 5 de potassium et on chauffe à reflux pendant 2 heures» On isole le produit réactionnel par précipitation dans l'eau et on le chromatographie sur gel de silice. Avec du pentane contenant de 14 à 17 % d'acétone on élue 6,6 g de produit "brut. On en recristallise 200 mg dans un mélange d'acétone et 10 d'hexane et l'on obtient ainsi 145 mg de 6ce-fluoro-2-chloro-21 -acétoxy-9,11 p-époxy-16oc-méthyl-A' ,4-prégnadiène-3,20-dione fondant à 140,5-142°5 = + ^8° (chloroforme). Spectre ultraviolet : EXEMPLE 18 : 15 A -50°, on ajoute 19 ml de fluorure d'hydrogène anhydre à 19 ml de dlméthylformamide• Dans ce mélange on dissout 6,4 g de 6a-fluoro-2-chloro-21-acétoxy-9,11P-époxy-16a-méthyl- A ^,4-prégnadiène-3,20-dione , on laisse reposer le tout pendant 5 jours à la température ambiante^puis on le verse 20 dans 1300 ml d'eau contenant, en solution, 130 g d'hydrogéno- carbonate de potassium. On sépare par essorage la substance qui a précipité , on la dissout dans du chlorure de méthylène, on sèche la solution sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On chromatographie le résidu sur gel de silice. Avec du 25 chlorure de méthylène contenant de 4,7 à 7,8 % d'acétone on élue 2,62 g de 60c,9-difluorô-2-chloro-11 p-hydroxy-21 -acétoxy- 16a-méthyl-A? '^-prégnadiène-3,20-dione fondant à 204-205° (cristallisation effectuée dans un mélange d'acétone et 25 ° d'hexane) ; [oc] £ = +84 (chloroforme). Spectre ultraviolet î 30 £, 244" ^ (méthanol). - EXEMPLE 19 : On dissout 400 mg de 6a-fluoro-2,9-dichloro-11p-hydroxy-21 -acétoxy-16a-méthyl-A^ ,4-prégnadiène-3,20-dione dans 8 ml de chbrure de méthylène.On ajoute 8 ml d'une 35 solution méthanolique 0,2-n d'hydroxyde de potassium et on agite sous azote pendant 10 minutes à la température ambiante. On dilue avec du chlorure de méthylène, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche et on concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu.Aivec du chlorure 40 de méthylène contenant de 11 à 13,5 % d'acétone, on élue 155 mg 70 14798 16 2042366 de 6cc-f luoro-2,9-dichloro-11 p, 21 -dihydroxy-16a-méthyl-A ^ '4-prégnadiène-3,20-dione fondant à 249-250° (cristallisation effectuée dans le chlorure de méthylène ) ; [a] = +95° (chloroforme). Spectre ultraviolet s 245 = 15 200 (méthanol). 5 EXEMPLE 20 : En opérant de la manière décrite à l'exemple 19 on saponifie avec une solution d'hydroxyde de potassium 2,42 g de 6a,9-difluoro-2-chloro-11P-hydroxy-21-acétoxy-1ôa-méthyl-A1,4-prégnadiène-3,20-dione. On chromatographie 10 le produit brut sur gel de silice. Avec de l'hexane contenant de 22 à 27 % d'acétone on élue 1,23 g de 6a,9-dif luoro-2-chloro-11p, 21-dihydroxy-16a-méthyl-A* '4-prégnadiène-3 ? 20-dione fondant à 190-200° ; [a]= + 63° (chloroforme). Spectre ultraviolet î 246 = 15 100 (méthanol). 15 EXEMPLE 21 : A une solution de 927 mg de 6a,9-difluoro-2-chloro-11 p, 21 -dihydroxy-1 ôa-méthyl-A* ,4-prégnadiène-3,20-dione dans 9»5 ml de chlorure de méthylène on ajoute 1,85 ml d1 anhydride triméthylacétique et 4,6 ml d'une solution aqueuse 20 à 20 % d'hydroxyde de sodium. On agite énergiquement le mélange à reflux,puis on le dilue avec du chlorure de méthylène et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur gel de silice. Avec du 25 pentane contenant de 8,8 à 10 % d'acétone on élue 840 mg de 6a, 9-difluoro-2-chloro-11 p-hydroxy-21 -triméthylacétoxy-16a-méthyl-Z^,4-prégnadiène-3,20-dione fondant à 106-108° ; Ca32£ = +78° (chloroforme). Spectre ultraviolet ; £^247-16 200 (méthanol). 30 EXEMPLE 22 : A une solution de 1,7 g de 6a-fluoro-2-chloro-21-acétoxy—16a-méthyl-A^ -prégnatriène-3,20-dione dans 85 ml d'acide acétique concentré on ajoute 1,7 g de N-chloro-succinimide, 8,5 g de chlorure de lithium et 1,7 ml de dâxanne 2C • ' ' saturé de chlorure d'hydrogène. On agite le mélange à la température ambiante pendant 90 minutes, puis on le verse sur de l'eau glacée contenant du sulfite de sodium. On isole le produit qui a précipité et on le chromatographie sur gel de silice. Avec du pentane contenant de 20 à 25 % d'acétone 40 on élue 514 mg de 6a-fluoro-2,9,11p-trichloro-21-acétoxy- 70 14798 ' 2042366 16a-méthyl-A ^ >' ^-prégnadiène-3,20-dione qui, recristallisée dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 223-228° ; [a]2-p = +127° (cKbroforme). Spectre ultraviolet 1^^=15 400 (méthanol). 5 EXEMPLE 23 ï Dans un mélange de 6 ml de fluorure d'hydrogène anhydre, 9 ml de tétrahydrofuranne et 12 ml de chlorure de méthylène on dissout, à une température de -5 °, 3,0 g de 6a-fluoro-2-chloro-21-acétoxy—16a-méthyl-A^^-prégna- 10 triène-3,20-dione ainsi que 6,0 g de ïï-chloro-succinimide. Après une durée de réaction de 18 heures à 0° on verse le mélange dans de l'eau contenant, en solution,de l'hydrogéno- carbonate de sodium et de l'hydrogénosulfite de sodium. On isole la substance qui a précipité et on la chromatographie 15 sur gel de silice. Avec du pentane contenant de 13 à 15 % d'acétone on élue 882 mg de 6oc,11 (3-difluoro-2,9-dichloro- 21-acétoxy-16a-méthyl-Z^ '^-prégnadiène-3,20-dione fondant à 221-224° (cristallisation effectuée dans un mélange d'acétone et d'hexane) . = + 81° (chloroforme) • Spectre 20 ultraviolet ikj ^ *|~ 14" 800 (méthanol). . EXEMPLE 24 : On ajoute 1 ml d'anhydride valérique à 1,0 g de 6a, 9- difluoro-2-chloro-11P,21-dihydroxy-16a-méthyl-»4-prégnadiène- 3,20-dione dans 2 ml de pyridine et on agite à la température 25 ambiante pendant 5 heures. On soumet le mélange rêactionnel à un entraînement à la vapeur d'eau. Du résidu de distillation on isole le produit avec du chlorure de méthylène et on le chromatographie ensuite sur gel de silice. Avec du pentane contenant de 9 à 30 % d'acétone on élue 950 mg de 6a,9-difluoro- ^ 2-chloro-11p-hydroxy-21-valéryloxy-16a-méthyl-Z^ '^-prégnadiène- 3,20-dione fondant à 164-165° (cristallisation effectuée 25 dans un mélange d'acétone et d'hexane). [a] ^ = +91° ( chloroforme). Spectre ultraviolet *^24.5 = 16 100 (méthanol). EXEtDPLE 25 : 35 En opérant comme décrit à l'exemple 24 on fait réagir 3,5 g de 6a-fluoro-2,9-dichloro-1ip,21-dihydroxy- a 1 II 16a-méthyl-Zj> ' -prégnadiène—3,20-dione avec l'anhydride valérique. On chromatographie le produit brut sur gel de silice . Avec du pentane contenant 30 % d'acétone on élue 40 1,96 g de 6a-fluoro-2,9-dichloro-11P-hydroxy-21-valeryloxy- 70 14798 18 2042366 a1 4 16a-méthyl-A * -prégnadiène-3,20-dione qui, après avoir été recristallis& dans un mélange d'acétone et d'hexane,fond à 197-199° .[a]2jj = +110° (chloroforme).Spectre ultraviolet : &246= ^ 400 (méthanol). 5 EXEMPLE 26 : On refroidit 5»7 ml de pyridine à -15° et on ajoute 0,25 ml d'anhydride sulfurique fraîchement distillé. A une température intérieure d'environ 0° on ajoute au mélange 1,78 g de 6œ,9-difluoro-2-chloro-11 (3,21 -dihydroxy-16a-a 1 4 10 méthyl-Zj ' -prégnadiène-3,20-dione et on agite pendant une heure, opération au cours de laquelle la température intérieure monte jusqu'à atteindre la température ambiante . On dilue ensuite le mélange avec 40 ml d'eau, on le porte à pH 8,6 avec 16,9 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium 15 et, dans le but d'éliminer la pyridine, on extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène. On évapore la phase aqueuse à environ 40° sous pression réduite et on fait digérer le résidu avec du méthanol. On filtre afin d'éliminer les matières non dissoutes et on chasse le solvant par 20 évaporation. On reprend le résidu par un peu de méthanol et on provoque la cristallisation par addition d'éther. On recueille ainsi 1,32 g de sulfate de sodium et de 6a, 9-dif luoro-2-chloro-11 |3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-méthyl- A^ prégnadiène-21-yle fondant à 190-194°. Ca]- +4-7° (méthanol). 25 Spectre ultraviolet î^-?246= ^ (méthanol). EXEMPLE 27 : En opérant comme décrit à l'exemple 26 on fait réagir 1,9 g^d| 6a-f.luoro-2,9-dichloro-11 (3,21-dihydroxy-16a-mé thyl-A ' -prégnadiène-3,20-dione. On recueille ainsi 30 820 mg de sulfate de sodium et de 6a-fluoro-2,9-dichloro-11(3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-mé thyl-A ^ ,4-pr égnadiène-21 -yle fondant 192-197°. = +66° (méthanol). Spectre ultraviolet : 247" ^ (méthanol). EXEMPLE 28 : 35 En opérant comme décrit à l'exemple 19 on saponifie 4,0 g de 6a, 11 |3-difluoro-2,9-dichloro-21-acétoxy-16a-méthyl-A ^ ,4-prégnadiène-3,20-dione avec une solution d^hydroxyde de potassium. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane on obtient 1,5 g de 6a, 11(3-difluoro-2,9-dichloro- si 40 21-hydroxy-16a-méthyl—A ' -prégnadiène-3,20-dione fondant 70 14798 ly 2042366 à 236-239°•Ca]^ = +95° (chloroforme). Spectre ultraviolet s ô 2H4-~ ^ ^0° (méthanol). EXEMPLE 29 : En opérant comme décrit à l'exemple 24 on estérifie 5 1,90 g de 6a,11p-dif luoro-2,9-dichloro-21-hydroxy-16a-méthyl— A1 -prégnadiène-3,20-dione avec l'acide valérique. On chromatographie le produit brut. Avec du pentane contenant de 6 à 8 % d'acétone on élue 1,33 g de 6a,11p-difluoro-2,9-dichloro-21 -valéryloxy-16a-méthyl-A^ '4-prégnadiène-3,20-dione 10 fondant à 66-67° (après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane) . [cc]2^ = +80° (chloroforme). Spectre ultraviolet : >\ = ^ 100 (méthanol). EXEMPLE 30 s En opérant de la même façon qu'à l'exemple 21 on 15 estérifie 2,0 g de 6a,11S-difluoro-2,9-dichloro-21-hydroxy- si l§ 16a-méthyl-A * -prégnadiène-3,20-dione avec l'acide triméthyl-acétique . On chromatographie le produit brut . Avec du pentane contenant de 6 à 8 % d'acétone on élue 1,85 S de 6a,11P-difluoro-2,9-dichloro-21-triméthylac étoxy-16a-méthyl-20 A 1'4-prégnadiène-3,20dione fondant à 197-198,5° (cristallisation effectuée dans un mélange d'acétone et d'hexane). Ca]^ = + 85° (chloroforme). Spectre ultraviolet: £244= 15700 (méthanol). 70 14798 20 2042366 20 REVENDICATIONS 1.- Composés stéroïdiques insaturés en 1,4 et chlorés en 2, qui répondent à la formule générale I 0B2H2 ç=o 10 *1 (I) I ■ X dans laquelle représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, ~&2 représente l'hydrogène, un groupe hydroxylique libre ou 15 un groupe hydroxylique estérifié, X désigne le fluor, le chlore ou tin groupe méthyle, Y représente tm atome d'hydrogène ou d'halogène et Z désigne un atome d'halogène dont le poids atomique est égal ou inférieur à celui de Y, un groupe hydroxy ayant la configuration p ou, lorsque Y est l'hydrogène, un groupe hydroxy ayant la configuration a. 2.- Stéroïdes selon la revendication 1, qui répondent à la formule IV 25 C = O > m • • R^ 30 (IV) dans laquelle 35 X désigne le fluor, le chlore ou un groupe méthyle, représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et Rg représente l'hydrogène, loi groupe hydroxy libre ou un groupe hydroxy estérifié. 70 14798 21 2042366 3«- Stéroïdes selon la revendication 1, qui répondent à la formule générale V CHgRg C = O (V) 10 X dans laquelle X représente le fluor, le chlore ou un groupe méthyle, représente l'hydrogène ou tm groupe méthyle et 15 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy libre ou un groupe hydroxy estérifié. 4.- Stéroïdes selon la revendication 1, qui répondent à la formule générale VI 20 CH2R 0=0 25 (VI) CH. dans laquelle 30 R Y Z 35 représente un groupe hydroxy libre ou estérifié, représente Tin atome d'halogène et représente un atome d'halogène de poids atomique inférieur ou égal à celui de Y ou encore représente un groupe hydroxy ayant la configuration (3. 5-- Composés stéroïdiques répondant à la formule générale VII voir formule page suivante 70 14798 22 2042366 (VII) ^ dans laquelle X représente le fluor, le chlore ou un groupe méthyle, E^ représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et Eg représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy estérifié. 6.- Composé selon la revendication 5, en l'espèce la 6a-fluoro-1a,2P-dichloro-11P-hydroxy-21-acétoxy-16a-méthyl- ' y A ij. û -prégnène-3,20-dione. 7«- 6a-fluoro-2-chloro-21-acétoxy-16a-méthyl-A ^ ^ » 9 (1 î ) _prégnatriène-3,20-dione. 8 . - 6a-fluoro-2-chloro-21 -acé toxy-9,11 (3-époxy-16a- zj. ^ ' -prégnadiène-3,20-dione. 9«- Composé stéroïdique selon la revendication 1, appartenant à 1'ensemble comprenant : —la 6a—fluoro—2-chloro-11P-hydroxy-21-acétoxy-16a-méthyl-,4-prégnadiène-3,20-dione, 2^ - la 6a-fluoro-2-chloro-11p-hydroxy-21-triméthylacétoxy- 16a-méthyl-A'' ,4-prégnadiène~3,20-dione, - la 6a-fluoro-2-chloro-11P,21-dihydroxy-16a-méthyl-A^,4_ prégnadiène-3,20-dione, - la 6a-fluoro-2-chloro-11p-hydroxy-21-hutyryloxy-16a- A1 4 » -prégnadiène-3,20-dione, - la 6a-fluoro-2-chloro-11p-hydroxy-21-hexanoyloxy-16a-méthyl- ^-prégnadiène-3,20-dione, - le sulfate de sodium et de 6a~fluoro-2-chloro-11p- hydroxy-3,20-dioxo-16a-méthyl- A'' '^-prégnadiène-21 -yle, 7r - la 6a-fluoro—2-chloro-11P-hydroxy-21-valéryloxy-16a- a1 4 méthyl-A * -prégnadiène-3,20-dione, - la 6a—fluoro-2-chloro-11a-hydroxy-21-acétoxy-16a- a1 4 méthyl- (\ ' -prégnadiène-3,20-dione, - la 6a—fluoro-2,9-dichloro-1ip-hydroxy-21—acétoxy-16a- 30 70 147981 4 23 2042366 méthyl-A -prégnadiène-3,20-dione, - la 6a-fluoro-2-chloro-9-bromo-11P-hydroxy-21-acétoxy-16a-méthyl- A^ ,Z|"-prégnadiène-3,20-dione, - la 6a,9-difluoro-2-chloro-11B-hydroxy-21-acétoxy-l6a-5 méthyl- "-prégnadiène-3,20-dione, - la 6a-fluoro-2,9-dichloro-1ip,21 -dihydroxy-16a-méthyl-A ^'^-prégnadiène-3,20-dione, - la 6a,9-difluoro-2-chloro-1ip,21-dihydroxy-16a-méthyl-A ^,4-prégnadiène-3,20-dione 10 - la 6a,9-difluoro-2-chloro-11P-hydroxy-21-triméthylacét0x7- A A Zj. _ ' -prégnadiène-i»,20-dione, - la 6a-f luoro-2,9, HP-trichloro-21-acétoxy-16a-méthyl- A ^ »4-prégnadiène-3,20-dione, - la 6a,11p-difluoro-2,9-dichloro-21-acétoxy-16a-méthyl-A ^'4-prégnadiène-3,20-dione, 15 - la 6a,9-difluoro-2-chloro-11P-hydroxy-21-valéryloxy-16a-méthyl- A"' * 4-prégnadiène-3,20-dione, - la 6a-fluoro-2,9-dichloro-1ip-hydroxy-21-valéryloxy-16a- méthyl- A ^'4-prégnadiène-3,20-dione, - le sulfate de sodiu^a et de 6a, 9-difluoro-2-chloro-1ip- A1 4 hydroxy-3,20-dioxo-16a-méthyl-o ' -prégnadiène-21-yle, 20 - le sulfate de sodium et de 6a-fluoro-2,9-dichloro-11P-hydroxy-3,20-dioxo-16a-méthyl-A ^'^-prégnadiène-21-yle, - la 6a,1ip-difluoro-2,9-dichloro-21-hydroxy-16a-méthyl-A1»4 -prégnadiène-3,20-dione, - la 6a,11B-difluoro-2,9-dichloro—21—valéryloxy-16a- A1 4 * -prégnadiène-3,20-dione et 25 - la 6a,11p-difluoro-2,9-dichloro-21-triméthylacétoxy-16a-méthyl-A ^'^-prégnadiène-3,20-dione. 10«-Procédé de préparation de composés stéroïdiques selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fixe du chlore sur la double liaisonA^ d'un composé répondant à la 30 formule générale II ch2e2 o = o 35 R1 (II) 70 14798 24 2042366 dans laquelle R^, X, Y et Z ont les significations données à la revendication 1 et R2 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy estérifié , dans un solvant polaire inerte, puis on sépare par chromatographie la mélange formé qui est 5 constitué du composé 1,2-dichloro-A et du composé 2-chloro-A1 , ou encore on traite ce mélange par une aminé tertiaire, après quoi, si on le désire, on saponifie le groupe 10 hydroxy estérifié en 21 , puis, si cela est souhaitable, on l1estérifie à nouveau. 11.- Procédé permettant de préparer certains composés stéroïdiques selon la revendication 1, en l'espèce ceux pour lesquels Y désigne un atome d'halogène, procédé 15 caractérisé en ce que, partant d'un composé répondant à la formule générale III nTX i 2 2 30 35 0=0 20 R„ (III) 25 dans laquelle X et R^ ont les significations données à la revendication 1, Z désigne un groupe hydroxy ayant la configuration a ou (3 , Rg représente l'hydrogène ou -un groupe hydroxy estérifié et -B-A- désigne l'un des deux groupements suivants : 01 Cl CH. on élimine le groupe hydroxy en 11 sous la forme d'eau en même temps qu'on chasse, sous la forme de chlorure d'hydrogène, un éventuel atome de chlore en position 1 et on fixe un halogène, de l'acide hypochloreux ou de l'acide hypobromeux sur la double liaison A*^^ formée , 70 14798 25 2042366 on transforme, si on le désireJ.e composé 9-halogéno-1 1 -hydroxy obtenu en l'époxyde correspondant en 9,11(3 , puis on fixe du fluorure d'hydrogène, 5 et, si on le désire, on saponifie un groupe hydroxy estérifié en 21, puis on estérifie à nouveau, si on le désire, le groupe hydroxy libre. 12.- Procédé de préparation de 2-chloroA1,^-stéroïdes selon la revendication 2 ,caractérisé en ce qu'on fixe du 10 chlore sur la double liaison A^d'1:111 composé répondant à la formule générale VIII CHgRg 0 = 0 HO 15 20 25 30 35 IL dans laquelle X et ont les significations données à la revendication 2 et R2 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy estérifié,dans Ton solvant polaire inerte, et on sépare par chromatographie le mélange tout d'abord formé, qui est constitué du composé 1,2-dichloro- A4 et du composé A1 4- ' , ou encore on traite ce mélange par une aminé tertiaire, puis, si on le désire, on saponifie un groupe hydroxy en 21 estérifié et ensuite, si on le désire,on estérifie à nouveau le groupe hydroxy libre. A1 4-® - stéroïdes selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fixe du chlore sur la double liaison A'' répondant à la formule générale IX ge^L2 0=0 H0 (IX) d'un composé 70 14798 26 2042366 dans laquelle X et ont les significations données à la revendication 3 et représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy estérifié, dans un solvant polaire inerte, puis on sépare par chromatographie le mélange tout d'abord formé , qui 5 est constitué du composé 1,2-dichloro—et du composé Al 4 ' , ou encore on traite ce mélange par une aminé tertiaire, 10 et, si on le désire, on saponifie un groupe hydroxy estérifié en 21 et ensuite, si cela est souhaitable, on estérifie à nouveau le groupe hydroxy libre. 14.- Procédé de préparation de 2-chloro-£j * -stéroïdes selon la revendication 4, procédé caractérisé en ce que, partant d'un composé répondant à la formule 15 générale X 9^2® = O 20 OH, 00 dans laquelle R désigne l'hydrogène ou un groupe hydroxy estérifié et -B-A- représente l'un des groupements suivants : 25 f 01 .CH. Cl . CH. \ ^ \ \ Ç _ CH 30 35 oh élimine de l'eau en position 9,11 , ou, dans le cas où l'on est parti d'un composé (X) dichloré en 1,2, on élimine simultanément de l'eau en position 9,11 et du chlorure d'hydrogène en position 1,2, après quoi on fixe un halogène, de l'acide hypochloreux ou de l'acide hypobromeux sur la double liaison 40 et, si on le désire, on transforme le composé 9-halogéno-11-hydroxy obtenu en 9,11 (3-époxyde, puis on ouvre le noyau époxydique par du fluorure d'hydrogène, on saponifie, 70 14798 27 2042366 si cela est souhaitable, un groupe hydroxy estérifié en 21, et ensuite, si on le désire, on estérifie à nouveau le groupe hydroxy libre. 15*- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 10,12 et 13, caractérisé en ce qu'on utilise du chlore élémentaire pour fixer du chlore sur la double liaison A"** 16.- Procédé selon 1'une quelconque des revendications 10, 12 et 13, caractérisé en ce que, pour fixer du chlore sur la double liaisonA^ i 011 utilise des N-chloro-acylamid^ notamment le N-chloro-acétamide, ou des N-chloro-acylimides f entre autres le N-ehloro-succinimide. 17*- Procédé selon l'une des revendications 15 et 16, caractérisé en ce qu'on effectue la chloration à des températures comprises entre -20 et +50°. ^ 18.- Procédé selon l'une des revendications 11 et 14, caractérisé en ce qu'on utilise, pour la fixation d'halogènes, un composé fournissant des cations halogènes et un composé fournissant des anions halogènes, que l'on fait agir simultané- a 9f11) ment sur la double liaison Zi * 2q 19*- Procédé selon l'une des revendications 11 et 14, caractérisé en ce qu'on effectue la fixation d'un acide hypohalogéneux au moyen de composés fournissant des cations halogènes. 20.- Procédé selon l'une des revendications 18 et 19, 25 caractérisé en ce qu'on utilise des halogènes libres, des halogéno-acylamides, notamment des halogéno-acétamides, ou des halogéno-acj^lamides, entre autres, des halogéno-succinimides, comme composés fournissant des cations halogènes. 21.- Procédé selon la revendication 18, caractérisé -v jq en ce qu'on utilise un halogénure d'hydrogène ou un halogénure de métal alcalin , tel qu'un halogénure de lithium, comme composé fournissant un halogène négatif. 22.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 , 20 et 21, caractérisé en ce qu'on effectue la fixation d'halogènes sur la double liaisonA*^^ à des températures comprises entre environ -75 et +50°. 23.- Médicament doué notamment de propriétés anti-inflammatoires, médicament qui renferme, à titre de substance active, au moins un des composés selon l'une quelconque des 40 revendications 1, 2, 3, 4 et 9-