FR 2034542 A1 19701211 FR 7005023 A 19700212 70 05023 1 2034542 La présente invention concerne un procédé nouveau pour la préparation de dérivés amidés de l'acide pyrazinolque (III), ainsi que certains pyrazinamides nouveaux (III) et lès pyrazinoyl-oxyacrylamides (I) qui servent d'intermédiaires «, En particulier, 5 elle concerne le procédé de préparation de 3-amino-pyrazinamldes disubstitués en 5,6, des hydrazides correspondantes d'acide pyrazinolque, des pyrazinoylamidines, des pyrazinoylguanidines et des pyrazinamidoguanidines, qui consiste à faire réagir un 3-aminopyrazinoyloxyacryland.de disubstitué en 5,6 avec un 10 dérivé aminé (II)» L'invention concerne aussi particulièrement certains nouveaux dérivés amidés d'acides 3-aminopyrazinoïques disubstitués en 5,6 comprenant les pyrazinamides, hydrazides d'acide pyrazinoïque, pyrazinoylamidines et 1-pyrazinoyl-3-h.ydroxy-(et alcoxy)~guanidines Méthode A I II III dans chacune des formules ci-dessus s R."' représente î (a) un atome d'hydrogène, (b) un groupe alcoyle 30 inférieur de 1-5 atomes de carbone environ, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, pentyle, isopentyle, néo-pentyle, etc.0; (c) un groupe alcényle inférieur de 3-5 atomes de carbone environ, par exemple allyle, butényl-2, etc00; 35 (d) un groupe alcynyle inférieur de 3-5 atomes de carbone environ, par exemple propargyle, etco»; (e) un groupe cyclo-alcoyle inférieur de 3-6 atomes de carbone environ, par exemple cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc.<>; (f) un groupe 70 05023 2 2034542 cycloalcoyle inférieur-alcoyle inférieur dans lequel le radical cycloalcoyle contient 3-6 atomes de carbone environ, et le radical alcoyle inférieur contient 1-3"atomes de carbone environ, par exemple cyclopropylméthyle, 1-(ou 2)-cyclopropyl-5 éthyle, 1-(ou 2, ou 3)-cyclopropylpropyle, cyclopentylméthyle, 1-(ou 2)-cyclopentyléthyle, 1~(ou 2, ou 3)-cyclopentylpropyle, cyclohexylméthyle, 1-(ou 2)-cyclohexyléthyle, 1-(ou 2, ou 3)-cyclohexylpropyle, etc.., (g) un groupe bis-(alcoyle inférieur)-aminométhyl-alcoyle inférieur dans lequel chacun des groupes 10 alcoyle inférieur contient 1-3 atomes de carbone environ, ces groupes pouvant être semblables ou différents et pouvant être des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, ce qui donne, sur le groupe aminé, une substitution diméthyle, diéthy-le, diisopropyle, dipropyle, N-méthyl-N-éthyle, N-méthyl-ïï-15 propyle, N-éthyl-N-propyle, etc.., (h) un groupe hydroxy- alcoyle inférieur contenant 1-5 groupes hydroxyle environ et 2-6 atomes de carbone environ, par exemple 2-hydroxyéthyle, 2-(ou 3)-hydroxypropyle, pentahydroxyhexyle, etc.., (i)co,co,«-trifluoroalcoyle inférieur de 1-3 atomes de carbone, par 20 exemple trifluorométhyle, trifluoréthyle, trifluoropropyle, etc.., (h) un groupe aryle monocyclique-alcoyle inférieur, spécialementvphényl-alcoyle inférieur dans lequel le radical alcoyle contient environ 1-3 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et le groupe phényle est substitué ou non, les 25 substituants étant par exemple des halogènes ou des groupes benzyle, phénéthyle, 1-(ou 2, ou 3)phénylpropyle, fluorobenzyle, fluorophénéthyle, chlorobenzyle, chlorophénéthyle, etc.., (k.) un groupe hétérocyclique-alcoyle inférieur dans lequel le radical hétérocyclique est un noyau à 5 ou 6 chaînons contenant 30 de l'oxygène ou de l'azote ou les deux, par exemple furyle, pyridyle, etc.,, et le radical alcoyle inférieur contient 1-3 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée comme par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, etc-..? (1) un groupe aryle monocyclique, spécialement phényle, substitué ou 35 non par des halogènes comme le chlore et le fluor ou par des groupes alcoyle inférieurs de 1-3 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, etc..j (m) un groupe alcoxyle inférieur de 1-3 atomes de carbone environ, par 70 05023 3 2034542 exemple méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, isopropozyle ou un groupe alcoxyle inférieur substitué, par exemple un groupe aryl-alcoxyle inférieur tel que benzyloxyle, etc<>0; (n) un groupe aminé ; o 5 E. représente : (a) un atome d'hydrogène; (b) un groupe alcoyle inférieur de 1-5 atomes de carbone environ, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, pentyle, isopentyle, néo- pentyle, etc«.; 1 2 10 dans le cas -où R et R représentent chacun un groupe alcoyle inférieur, ils peuvent être reliés ensemble, directement ou par l'intermédiaire d'un hétéroatome, pour former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, une structure cyclique telle que pyrrolidinyle-1, pipéridinorhexahydroazépinyle-1, 4-méthylpipé-15 razinyle-1, etc»,; R? représente ï (a) un groupe alcoyle inférieur de 1-3 atomes de carbone environ, par exemple méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, (b) un groupe aryle monocyclique, spécialement phényle, éventuellement substitué, par exemple par des groupes 20 alcoyle inférieurs tels que méthyle, éthyle, etc<>,, ou bien par un anion sulfonate qui forme : R^" représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbure qui, lorsqu'il est relié à R^, forme avec les atomes de carbone 3 4 adjacents à R et R uxl groupe ortho-phénylène ; 5 30 R représente un groupe alcoyle inférieur de 1-5 atomes de carbone environ, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, pentyle, isopentyle, néopentyle, etc0.; "halo" représente un atome de chlore, de brome ou d'iode ; 35 R^ représente : (a) un groupe alcoyle inférieur dé 1-5 atomes de carbone environ, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, pentyle, isopentyle, néopentyle, etc»,, qui porte ou non des 70 05023 4 2034542 substituants tels que ï (1) un groupe alcoxyle inférieur-méthyle dont le groupe alcoxyle inférieur contient 1-3 atomes de carbone environ comme les groupes méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, isopropoxyle, etc.», (2) un groupe di-(alcoxy inf.)-5 méthyle, (3) un groupe cyano, (4) un groupe alcoxyle inférieur-carbonyle, par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, etc»•; (5) un groupe guanidocarbonyle, (6) un groupe guan1doaminocarbonyle, (7) un groupe alcoyl inf,-amino-carbonyle hétérocyclique dans lequel l'hétéroeycle est attaché 10 par un atome d'azote nucléaire et contient au maximum un autre hétéro-atome nucléaire choisiparmtl'oxygène et le soufre, qui, dans le cas de l'azote, peut être substitué par un radical alcoyle inférieur, par exemple un groupe morpholino, pyrroli-dinyle, pipéridino et 4-méthylpipérazinoj (8) Tin groupe aryle 15 monocyclique, spécialement phényle, (9) un groupe bis-(alcoyl inférieur)-aminométhyle dans lequel les groupes alcoyle inférieurs peuvent être semblables ou différents, chacun contenant 1—3 atomes de carbone environ comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, etc.», (10) un groupe hé téro cyclique-am inoaé-20 thyle dans lequel le groupe hétérocyclique est formé de 5 ou 8 atomes dont 1 ou 2 atomes d'azote et/ou d'oxygène comme le groupe 2-(inrrdazolinyle-2), etc.», (11) un groupe hétérocyclique de 5-8 atomes de carbone environ dont 1 ou 2 atomes d'oxygène et/ou d'azote, qui peut être non substitué ou, avantageusement, 25 substitué par un groupe alcoyle inférieur contenant de préférence 1-3 atomes de carbone, ce qui donne par exemple des groupements pyrrolidinyle-1, pipéridino, hexahydroazépinyle-1, morpholino, 4-méthylpipérazinyle-1, pyridyle, furyle, tétra-hydropyranyle, etc.., (b) un groupe aryle monocyclique, spécia-30 lement phényle, qui peut être non substitué ou, avantageusement, substitué par des halogènes comme le chlore ou le brome, des groupes alcoyle inférieurs de 1-3 atomes de carbone environ comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, etc.., ou des groupes alcoxyle inférieurs de 1-3 atomes de carbone environ 35 comme les groupes méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, etco», (c) un groupe alcényle inférieur de 3—5 atomes de carbone environ, par exemple allyle, butényle-2, etc., (d) un groupe alcynyle inférieur de 3—5 atomes de carbone environ, par exemple propargyle, 70 05023 5 2034542 etco, (e) un groupe cyano, (f ) un groupe amino qui peut être non substitué, ou bien porter deux substituants tels que des groupes alcoyle inférieurs de 1-3 atomes de carbone environ comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, etc„, des groupes 5 aryle monocyclique-alcoyle inférieur, spécialement phényl- alcoyle inférieur, par exemple benzyle, phénéthyle, 1-(ou 2, ou 3)-phénylpropyle, etce, ou bien porter un substituant qui peut être par exemple un radical hétérocyclique tel que les radicaux pyridyle-2 (ou 3, ou 4), pyrimidinyle-2, quinolinyle-2 10 etc«, (g) un radical, hétérocyclique de 5 à environ 8 membres nucléaires qui peut contenir un atome d'azote et au maximum 2 autres hétéro-atomes choisis parmi le soufre, l'oxygène et l'azote, par exemple 1-pyrrolidinyle, 1-pipéridino, 1-hexa-hydro-1-azépinyle, morpholino, 4-(3,5-diajnino-1 ,2,4-triazolyle) 15 triazolyle, pyridyle, pyrimidyle, oxazolinyle, triazolinyle, etc«.. substitués ou non par un ou plusieurs radicaux alcoyle contenant 1 à environ 3 atomes de carbone, ou phényle, (h) un 7 7 groupement -C-R' dans lequel R représente : (1) un groupe KH 20 alcoyle inférieur de 1-5 atomes de carbone environ, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire butyle tertiaire, pentyle, isopentyle, néopentyle, etc., (2) un groupe aryle monocyclique, spécialement phényle, éventuellement substitué par exemple par des halogènes comme le chlore ou le 25 brome, par des groupes alcoyle inférieurs de 1-3 atomes de carbone environ tels que méthyle, éthyle ou propyle ou par des groupes alcoxyle inférieurs de 1-3 atomes de carbone environ, par exemple méthoxyle, éthoxyle ou propoxyle, (i) un groupement -^-Î3R^R^ dans lequel R® représente : (1) un atome d'hydro-30 SIR8 gène, (2) un groupe alcoyle inférieur de 1-5 atomes de carbone environ, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, pentyle isopentyle5 néopentyle, etc., (3) un groupe aryle monocyclique, 35 par exemple phényle, R représente (1) un atome d'hydrogène, (2) un groupe alcoyle inférieur de 1-5 atomes de carbone environ, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, pentyle, isopentyle, 70 05023 6 2034542 néopentyle, etc», éventuellement substitué par-exemple par (a) des groupements hydroxyle, (b) des groupes aryle monocycliques ou bicycliques, "spécialement phényle et naphtyle, éventuellement substitués eux-mêmes par exemple par des halogènes 5 comme le chlore, le brome ou le fluor ou par des-groupes alcoyle inférieurs, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc., ou des groupes alcoxyle inférieurs de 1-3 atomes de carbone, par exemple méthoxyle, éthoxyle ou propoxyle, (c) un radical hétérocyclique de 5-7 atomes de carbone environ 10 contenant un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou d'azote comme les radicaux pyridyle-2 (ou 3, ou 4), morpholino, pyrrolidyle-1, etco, (d) des groupes alcoxyle inférieurs de 1-3 atomes de carbone environ tels que les groupes méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, etc., (3) un groupe alcényle inférieur de 3-5 atomes de 15 carbone environ tels que les groupes allyle, butényle-2 (ou 3), pentényle-2 (ou 3» ou 4), (4) un groupe alcoylidène-inférieur-amine, par exemple isopropylidène-amine, etc., (5) un groupe aryle monocyclique-alcoylidène inférieur-amine, spécialement phényl-alcoylidène-amine, par exemple benzylidène-amine, etc., 20 (6) un groupe hydroxyle, (7) un groupe alcoxyle, de préférence alcoxyle inférieur de 1-3 atomes de carbone environ comme les groupes méthoxyle, éthoxyle ou propoxyle, (8) un groupe aryle monocyclique-alcoxyle inférieur, par exemple benzyloxyle, phénéthyloxyle, etc., (9) un groupe aryle monocyclique, spécia-25 lement phényle, éventuellement substitué par exemple par des halogènes comme le chlore, le brome ou le fluor, par des groupes alcoyle inférieurs tels que méthyle, éthyle, propyle ou par des groupes alcoxyle inférieurs tels que méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, etc., (10) un groupe cyano, et (11) un groupe nitro ; 10 30 R représente (1) un atome d'hydrogène, (2) un radical alcoyle inférieur de 1-5 atomes de carbone environ, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, etca; lorsque R^ et R*'0 sont des groupes alcoyle inférieurs, ils peuvent être reliés ensemble, directement ou 35 par l'intermédiaire d'un hétéroatome,-de manière à former une structure cyclique à 5-8 atomes avec l'atome d'azote adjacent, par exemple un groupement pyrroIidinyle-1, pipéridino, hexa-hydroazépinyle-1, morpholino, etc0; lorsque R8 et sont 70 05023 7 2034542 des groupes alcoyle inférieurs, ils peuvent être reliés ensemble pour former une structure cyclique de 5-7 atomes avec les atomes d'azote adjacents, par exemple un groupement 1,3-diaza-2-cydoalcényle-2 tel que 2-imidazolinyle-2 ou bien 1,4,5,6-té-5 trahydropyrn m idyle-2 , ou 4,5,6,7-tétrahydro-1 H-1,3-diazépinyle-2, etc8; peut encore représenter ï (k) un-groupement -ÏÏH-C-ÏÏR11R12 m* 3- 10 dans lequel R^ représente (1) un atome d'hydrogène, (2) un groupe alcoyle inférieur de 1-5 atomes de carbone environ, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, pentyle, isopentyle, 4p néopentyle, etc.»; R représente (1) un atome d'hydrogène, 15 (2) un groupe alcoyle inférieur de 1-5atomes de carbone environ, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, pentyle, isopentyle, néopentyle, etc„, éventuellement substitués par exemple par des groupes hydroxyle, par des groupes 20 aryle monocycliques tels que phényle, halogénophényle ou alcoyle inf érieur-phényle, (3) un groupe aryle monocyclique, spécialement phényle, éventuellement substitué par des halogènes ou des groupes alcoyle inférieurs ou alcoxyle inférieurs et 4 7 (4) un groupe amino, R représente un atome d'hydrogène ou un 25 radical hydrocarbure qui, lorsqu'il est relié àR^, foxme avec les atomes d'azote auxquels ils sont rattachés une. structure cyclique, par exemple 2-imidazolinyle-2 m m 11 tl (1) -C-jBH-C-ÏÏHOR dans lequel 1 30 R y représente un groupe : (1) benzyle, (2) alcoyl inf o-benzyle, dans lequel le radical alcoyle inférieur a de 1 à environ 5 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle et pentyle, à 35 chaîne droite ou ramifiée (3) halobenzyle, (4) nitrobenzyle, (5) alcoyle inférieur de 1 à environ 8 atomes de carbone, 70 05023 8 2034542 tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, heptyle et octyle, à chaîne droite ou ramifiée, (m) -SCuN^ dans lequel 5 R 1 9 R représente : (1) de l'hydrogène, ou un groupe : (2) alcoyle inférieur de 1 à environ 3 atomes de carbone, 10 (3) aryle mononucléaire, notamment phényle, (4) phényl-alcoyle inférieur, dans lequel le radical alcoyle inférieur a de 1 à environ 3 atomes de carbone, et 20 R représente î 15 (1) de l'hydrogène, ou (2) un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 3 atomes de carbone, R^ représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; 6 14. R et fi , lorsqu'ils représentent des radicaux alcoyle inférieurs, 20 peuvent être reliés entre eux, soit directement pour former un hétérocycle saturé tri- à hexagonal avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, ou par l'intermédiaire d'un hétéro-atome qui est soit de l'oxygène soit de l'azote pour former un hétérocycle hexagonal saturé, tel qu'un noyau morpholine, 25 4-méthylpipérazine, etc„. Un autre mode d'exécution de l'invention porte sur les _ 1 2 3-amino-5-KR B. -6-halogénopyrazinoyloxyacrylamides répondant à la formule de structure : .1 30 35 -C = 0- 0-lîH-R5 I I H R3 R4 0 I dans laquelle R^ , R^, R3, R^, R-* et "halo" répondent aux définitions ci-dessus» Ces composés nouveaux, ainsi que le procédé nouveau de 70 05023 9 2034542 l'invention, sont utiles à la préparation de dérivés amidés d'acides pyrazinoïques que l'on peut classer comme des pyrazinamides, des hydrazides d'acide pyrazinoïque, des pyrazinoylamidines, des pyrazinoylguanidines et des pyrazinamidoguanidines, produits 5 qui sont utiles à leur tour comme diurétiques ou salurétiques dans le traitement d'affections qui comportent une rétention excessive d'eau et/ou de selo Avant l'invention on préparait beaucoup des pyrazinamides (III) ici décrits en faisant réagir le composé aminé approprié 10 avec ion pyrazinoate d'alcoyle» Mais on a trouvé que souvent, ces esters ne réagissent pas ou réagissent très lentement„ Habituellement, l'application de conditions de réaction plus sévères n'a pour effet que d'accroître l'importance des réactions secondaires. On avait donc besoin d'un dérivé plus réactif des acides pyrazi-15 noïques. De façon surprenante, on a trouvé que les pyrazinoyloxy-acrylamides de l'invention sont des dérivés extrêmement réactifs. On les prépare facilement par la Méthode B et on les convertit facilement en composés amidés comme indiqué dans la Méthode A. Méthode B Dans les formules ci-dessus, les R répondent aux définitions . 30 données plus haut. On dissout dans un solvant des quantités approximativement équivalentes d'un acide pyrazinoïque, XV, d'un sel d'isoxazolium, Vp et d'une ainine tertiaire et on agite. Généralement, on dissout l'acide pyrazinoïque et l'amide tertiaire telle qu'une trialcoylamine inférieure comme la triméthylamine, 35 la triéthylamines la tripropylamine, etc... dans un solvanttel que le diméthylformamide, l'oxysulfure de diméthyle, la diméthyl-sulfone, l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, etc., de préférence le diméthylformamide ou l'acétonitrile et on agite pendant 70 05023 10 2034542 quelques minutes à plusieurs heures. On ajoute.alors le sel d'isoxazolium et on agite le mélange pendant environ 1-4 -heures, habituellement 2 heures environ, à la température ambiante, bien que l'on puisse appliquer un chauffage modéré jusqu'à 50°0 environ,, 5 le produit I est habituellement assez stable pour être isolé;. et purifié; on l'isole souvent simplement en diluant le mélange réactionnel avec de l'eau, ce qui a pour effet de précipiter le pyrazinoyloxyacrylamide„ Ou encore, on peut obtenir le produit (I) par évaporation du mélange réactionnel» On peut alors recristal-10 liser ces produits, habituellement par un solvant organique polaire comme l'acétonitrile, l'alcool isopropylique, etc.». Il est possible et parfois préférable de ne pas isoler ces pyrazinoyloxyacrylamides obtenus comme intermédiaires mais de poursuivre directement le procédé de l'invention en utilisant cet 15 intermédiaire in situ pour le convertir en pyrazinamide substitué désiré (III). Cette réaction est représentée par une combinaison comprenant la Méthode A. Dans le cas présent, environ une heure après avoir mélangé les réactifs IY et Y et 1*aminé tertiaire, on ajoute environ 1—1O équivalents de 1'aminé II et on agite le 20 mélange à une température qui varie entre le niveau ambiant et 150°C environ, pendant 2-24 heures environ. Puis on isole l'amide formé en diluant le mélange réactionnel avec de l'eau ou dans certains cas avec un alcool tel que l'éthanol ou l'alcool isopropylique, ce qui a pour effet de précipiter l'amide substitué 25 désiré. lorsqu'on trouve désirable d'isoler d'abord les pyrazinoyloxyacrylamides (I) formés comme intermédiaires, on conduit la réaction essentiellement comme ci-dessus, si ce n'est que l'on mélange le composé (I) préformé et le composé aminé (II) en un 30 rapport molaire compris entre 1 ;1 et 1 :10 environ, dans vin solvant tel que le diméthylformamide, le dioxane, le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, l'acétonitrile ou l'alcool butylique tertiaire, etc., de préférence le tétrahydrofurane ou l'acétonitrile et qu'on agite le mélange pendant 2-24 heures environ à des températures 35 comprises entre la température ambiante et la température de reflux. Le temps et la température nécessaires dépendant de la nature des réactifs. Dans certains cas, il s'est révélé nécessaire de former 70 05023 n 2034542 10 15 d'abord l'anion de l'ami.ne II, en lui ajoutant un équivalent d'une base forte comme l'hydrure de sodium. On prépare généralement les acides pyrazinoïques servant d'intermédiaires en hydrolysant les esters méthyliques correspondants (VI) comme indiqué ci-après. On conduit habituellement l'hydrolyse avec une solution de base aqueuse telle que la soude ou la potasse et un solvant tel que l'alcool isopropylique, l'éthanol, etc.. et on chauffe le mélange au reflux pendant 1-10 heures. Puis on isole l'acide pyrazinoïque en refroidissant le mélange et eïL l'acidifiant avec un acide tel que l'acide chlor-hydrique, l'acide sulfurique, etc.». R1 N ïfflo halo A COOGHj halo cooh VI IV 20 les exemples suivants décrivent la préparation des divers acides pyrazinoïques utilisés comme matières premières, des pyrazinoyloxyacrylamides formés comme intermédiaires, ainsi que le procédé de l'invention, à propos de la préparation de plusieurs types de dérivés substitués d'amides rentrant dans la 25 classe des pyrazinamides, des hydrazides d'acide pyrazinoïque, des pyrazinoylamidines, des pyrazinoylguanidines et des pyrazina-midoguanidines e Préparation des acides pyrazinoïques Exemple 1 30 Acide 3.5-diamino-6-chloropyrazinoïque On chauffe au reflux pendant une heure, en agitant vigoureusement, un mélange comprenant 101,31 g (0,50 mole) de 3,5-diamino-6-chloropyrazinoate de méthyle finement broyé, 1875mL d'alcool isopropylique et 625 ml d'une solution aqueuse de soude 35 à 5 Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute 7500 ml d'eau et on acidifie la solution limpide jusqu'à virage du papier rouge Congo en ajoutant de l'acide chlorhydrique concentré» On recueille le solide jaune clair qui se sépare et on le sèche; il pèse 92,8 g 70 05023 12 2034542 (rendement 98,4 $) » point de fusion 230-231 °C (décomposition), La recristallisation par un mélange d'oxysulfure de diméthyle et d'eau donne l'acide 3,5-diamino-6-chloropyrazinoïque, point de fusion 272°0 avec décomposition» 5 Analyse : calculé pour G^CU^Og î 0 31,84 ; H 2,67 ; H 29,71 trouvé : 0 32,10 ; H 2,65 ï H 29,57. Exemple 2 Acide 3-amino-(propynyl-2-amino)-6-chloropyrazino£qué 10 Etape A ï préparation du_3-ami.no-6-(gropjrngl-2-amino) -6-_ chloropyrazinoate de_méthyle_ On ajoute 3,60 g (0,065 mole) de propynyl-2-amine à une suspension de 7,20 g (0,0325 mole) de 3-amino-5,6-dichloro-pyrazinoate de méthyle dans 80 ml d'oxysulfure de diméthyle. On 15 agite la solution limpide pendant 1 heure et on la dilue avec 240 ml d'eau. On recueille le solide qui se sépare et on le sèche, il pèse 7,75 g (rendement 99 $), point de fusion 160-162°C. la recristallisation par l'acétonitrile donne des prismes blanchâtres, point de fusion 168-169°C, formés de 3-amino-5-20 (propynyl-2-amino)-6-chloropyrazinoate de méthyle. Analyse : calculé pour OgHgŒLN^Og î C 44,92 j H 3,77 î N 23,28 trouvé ï 0 44,82 ; H 3,73 i S 23,09. Etape B : préparation de_12acide 3-amino-5,-(£rop2n^l-2-amino2-25 6-chlorogyrazinoïque_ En appliquant essentiellement le procédé de l'exemple 1 mais en remplaçant le 3,5-diamin,o-6-chloropyrazinoate de méthyle par une quantité équimolaire de 3-amino-5-(propynyl~2~amino)-6-chloropyrazinoate de méthyle, on obtient l'acide correspondant. 30 En utilisant pratiquement le même procédé que dans l'exemple 1, mais en remplaçant le 3,5-diamino-6-chloropyrazinoate de méthyle par des quantités équimolaires de 3-amino-5-HR''B.^-6-halogénopyrazinoates de méthyle indiqués au Tableau I, on obtient les acides correspondants, également indiqués au Tableau I. 70 05023 13 2034542 TABLEAU I R1 x N il r2/YT * halo C00CH3 "—ï Exemple r1 r2 halo 3 h- h i 4 h- h Br 5 gh3- h Cl 6 gh2=gh-gh2- h Cl 7 >— ,h Cl 8 h Cl 9 (ch3)2n(ch2)2- ' h Cl 10 h0ch2ch2- h Cl 11 hoohg- (ghoh) ^-gh^- h Cl (dérivé de la D-glucamine) 12 ct^ghg- 13 ®-«v h Cl 14 h Cl 15 r0"n°v h Cl 16 - o- h Cl 17 Cl h Cl 18 ch30- ce3 Cl 19 ch_ 3 Cl 20 ch3- ch Cl 21 — c®2)4 70 05023 U 2034542 Préparation des pyrazinoyloxyacrylamides Exemple 22 rI-tertiobutyl-3-riiéthyl-5-(5.5-diaraino-6-chloropyrazinoyloxy)-acrylamide 5 On agite pendant 10 minutes un mélange comprenant 1,90 g (0,01 mole) d'acide 3,5-diamino~6-chloropyrazinoïque et 1,0 g (0,01 mole) de triéthylamine dans 20 ml de diméthylformamide» On ajoute 2,40 g (0,01 mole) de perchlorate de N-tertiobutyl-5-méthylisoxazolium et on agite la solution pendant 2 heures» On 10 ajoute 100 ml d'eau, on recueille le solide qui se sépare et on le sèche» Il pèse 2,85 g (rendement 87 $); point de fusion 171-176°C» La recristallisation par l'acétonitrile donne des cristaux jaune clair, point de fusion 187-189°C de N-tertiobutyl-3-méthyl-3-(3,5-diamino-6-chloropyrazinoyloxy)-acrylamide. 15 Analyse : calculé pour G.j^gClN^ : G 47,63 j H 5,53 ; H 21,37 trouvé : C 47,87 ; H 5,55 ; N 21,42. En appliquant essentiellement le procédé de l'exemple 22 mais en remplaçant l'acide 3,5-diamino-6-chloropyrazinoïque et 20 le perchlorate de H-tertiobutyl-5-méthylisoxazolium par des quan- 12 tités équivalentes des acides 3-amino-5-HR R. -6-halogénopyrazinoï- 5 3 4. ques et des sels de N-R -5-R^-4-R -isoxazolium qui sont indiqués au tableau II, on obtient les U-R5-2-R4-3-R3-3-(3-amino-5-HR1 R2-6-halogénopyrazinoyloxy)-acrylamides également indiqués au 25 Tableau II. R*>\^N^NHa halo COOH ,A Ex. 25 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 R1 H H cha=ch-CHa. hcrc-cha- 1^" -CRa- ]>•' (CH3)2N(CH2)a- HOCH2CH2-H0CHa(CH0H)4Cna CEsCHa- P-CHa- OHa 1 tVCH2' R3 O (C2H5)3N R s ^ R1** R-V N v^JÎHa N' TABLEAU IX •C-0-C=C-C0NH-Rs î! 0- r3r4 o o Cn O K> U> RJ ^OgS-^ o- ch3-ch3- ^OaS-^ cha- ch3- r' H H -CH=CH-CH=ÇH(a) H H h , H 'h -CH=CH-CH=CH-(a.) CHa- 0O3S^ CH3- H H H H RE chacha-(cha)ac-ch3-(ch3)3c- (chajac- chacha- (cha)ac- (CHa)aC- ch3- (cha)ac-(cha)ac-ch3ch2-(cha)ac- (O OgN-^J^SOa0 c1o40 c104g C10 4© (0 C1O40 c10 4 02n .© ■Q-, so3© no2 C10 4© C10 4© C104G (!) halo I Br Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl ^4 TABLEATJ II (suite) O O Exo 1 R8 2 R R3 r* R5 x© halo Cn O 36 o- II oh3- H Q 1 010. © 4 01 K) U» 37 ci-/-y H -OHosOH- -0H«0H-(2) ch3- v-^ao, Q 01 38 oh3o- CE,-3 o- H (ch3)3c- Cv ÎT0o 010 © 2 4 01 39 ih2- ch3- OH3- H (oh3)3o- 0104© 01 40 »(ch2)4» OH3- H (ch^C- 010^© Cl 40(a) ch3- OH3- 0H„« 5 H 1 VI 0 1 gi°4" 01 40 (b) a2H5- H gh3- H (ce3)3O- 0104- Cl (a) L8anion apparaît comme une partie du substituant R3; le produit apparaît comme étant le sel de triéth.ylammonium0 (b) Oe composé n'est pas strictement un acrylamide maie plutôt N-R^-2-(3-amino- ^ 5-NR^R^-6-"lialo-pyraziaoyloxy) "benzamide. O OU 4> en .e* K) 70 05023 17 2034542 Préparation de pyrazinamides Exemple 41 N-éthyl-3.5-diamino-6-chloropyraziri.amj.de On dissout 0,10 g (0,3 mole) de N-t ertiobutyl-3-5 méthyl-3-(3,5-diamino-6-chloropyrazinoyloxy)-acrylamide dans une quantité minimale de tétrahydrofurane. On ajoute 1,0 ml d'une solution aqueuse d'éthylaiaine à 70 fo et on chauffe la solution au reflux pendant 5 minutes» On chasse le solvant sous pression réduite et on traite le résidu par 5 ml d'eau. On recueille le 10 solide qui cristallise au repos et on le sèche; il pèse 0,05 g (rendement 76 fe), point de fusion 204-206°G» La recristallisation par le "benzène donne le N-éthyl-3,5-diami.no-6-chloropyrazinamide qui fond à 205-206°C. Analyse : 15 calculé pour C^Rj qCIïï^O : 0 38,98 ; H 4,67 ; $T 32,48 trouvé : C 38,65 ; H 4,60 ; ET 33,28. Exemple 42 N-éthoxycarbonylméthyl-5 . 5-diamino-6-chloropyrazinamide On dissout 5,60 g (0,04 mole) de chlorhydrate de glyci-20 nate d'éthyle dans un mélange comprenant 50 ml d'eau et 5,0 g (0,06 mole) de "bicarbonate de sodium» On ajoute une solution de 3,27 g (0,01 mole) de ïï-tertiobutyl-3-méthyl-3-(3,5-diamino-6-chloropyrazinoyloxy)-acrylamide dans 100 ml de tétrahydrofurane et on chauffe le mélange au "bain de vapeur pendant 2 heures. On 25 ajoute 500 ml d'eau et on refroidit la solution. On recueille le solide précipité et on le sèche; il pèse 2,17 g (rendement 80 $), point de fusion 172-174°Co On purifie le ÎT-éthoxycarbonylméthyl-3,5-diamino-6-chlorop3rrazinamj.de en le recristallisant par l'alcool isopropylique et il fond à 174-175°C0 30 Analyse : calculé pour CgH^Clltf^ ï C 39,49 ; H 4,42 ; N 25,59 trouvé : 0 39,77 ; H 4,38 ; U 25,45» En appliquant le procédé de l'exemple 42, mais en remplaçant le chlorhydrate de glycinate d'éthyle par une quantité 35 équivalente d'hydrogénosulfate d'aminoacétonitrile ou de chlorhydrate de glycinate de méthyle ou de chlorhydrate de glycinate de propyle, on obtient respectivement les dérivés ÎT-cyanométhyle, N-méthoxycarbonylméthyle et ÏT-propoxycarbonylméthyle. 70 05023 18 2034542 Exemple 43 N- (2-morpholinoéthyl) . 5-diamino-6-chloropyrazinamide On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 3,27 g (0,01 inole) de H-tertiobutyl-3-méthyl-3-(3,5-diamino-6-5 cliloropyrazinoyloxy)-acrylamide et 1,50 g (0,0115 mole) de 2-mor-pholinoéthylamine dans du tétrahydrofurane. On élimine le tétrahydrofurane sous pression réduite, on met le résidu en suspension dans 40 ml d'hexane et on filtre; on obtient 3,0 g (rendement 100 fo) d'un produit qui fond à 153-1660Co En recristallisant la 10 N-(2-morpholinoéthyl)-3,5-diamino-6-chloropyrazinamide par l'étha-nol absolu, on obtient un produit qui fond à 178-180°C. Analyse : calculé pour C^H^COJïgOg : C 43,93 ; H 5,70 ; N 27,95 trouvé : G 44,22 ; H 5,68 ; ÏT 27,84. 15 Exemple 44 N-phénvl-3.5-diamino-6-chloropyrazinapiide On chauffe au reflux un mélange de 3,27 g (0,01 mole) de N-tertiobutyl-3-méthyl-3-(3,5-diamino-6-chloropyrazinoyloxy)-acrylamide, 4,65 g (0,05 mole) d,aniline et 20 ml d'alcool amylique-n. 20 On chauffe la solution obtenue au reflux pendant 24 heures et on filtre à chaud pour éliminer une certaine quantité de solides insolubles. On évapore le filtrat sous pression réduite et on dissout le résidu huileux dans 50 ml de dichlorométhane. On extrait cette solution par deux portions de 20 ml d'acide chlorhydrique 1n, on 25 sèche le dichlorométhane sur du sulfate de magnésium anhydre puis on évapore sous pression réduite. On triture le résidu avec du chlorure de butyle pour obtenir 0,30 g de N-phényl-3,5-diamino-6-chloropyrazinamide, point de fusion 193-197°C. En recristallisant par le cyclohexane, on obtient un corps qui fond à 198-202°G. 30 Analyse : calculé pour C^H^CUy) î C 50,10 ; H 3S72 ; N 26,56 trouvé : C 49,98 ; H 3,84 ; K 26,39. En appliquant essentiellement les procédés des exemples 41, 43 et 44 mais en remplaçant le dérivé d'acrylamide et les aminés 35 utilisés par des quantités équivalentes des Iî-R^-2-R4-3-B.3-3-(3-1 2 amino-5-NR R -6-halogénopyrazinoyloxy)-acrylamides et des dérivés indiqués au tableau III, on obtient les N-R^-3-amino-5-MIi''1 R^-6-halogénopyrazinamides également indiqués au Tableau III. 70 05023 19 2034542 t 'oî H H H !=> «a! W i-3 pq «=$ + •o « \A es rt O (M U m o 04 o rH O I (M O O CI r4 O e CM « O o H O 3* ^ nf »«f • V 8 0 î B «n 6 8 o 1 o 8 O o i o o HO O O c*\ sf sT* «n a™ c*\ m fr\ r*\ o «n o _cn O en *n » jr\ g SES K S « s « O œ o o w O o o o o o v-9 «>e=^ V»»» w s w se se » w s » k OJ os M W S ï ss ? C3 O era SO C ®° «g* O o n SC os SS 33 » S £3 » £6 « B V te V 33 O o es te o 1 o »f ■«. À°J 3" A " 0 ef of o se 9 O OJ W s; sa o » ^ w (u K c-\ rc te o te O CJ cr\ o o O w te te o m vo 'i- *+ t- co cr* *4- o t- cvj m ia in to •«d- m vo m m m m 70 05023 20 2034542 M H H -—* d) 1=3 -P «ai •H 3 M ffl EH o 7J X! H O O rï O O rH O O r—4 O H fH O • O t—t O vO OJ o sT* o 1 i CM , CM • CM »—v CM O « 1 BT1 af te o te04 o S 1 • o CM 8 >=H CM 1 o CM — i te Q » CM te se i CM 8 C^- vjJ O' te o o te /\ o H o 1 > o U\ es \ il m CM in 83 o te te te te CM 1 x/ o o o X5" o O •H S5 i i i 1 i t 1 9 • o JT* o O o O O O u te «n «n «n m m o ^~s rn _T> P^V m r*> g V-» te te te » « « te o o o v^» o o N./ o o I CM » O SÉP O "le se » te V « 0 té o.. * » u 1 n x te » "ci X2 ■ te i o co cT 6 I I I I I ,1 sP te^ sT bT o o o o o «n CM tri i i sT* bT o o te "af o M g £ Wà o i «"N CM S § H O M W t— CD CTiO i— CM KV ir\ lAlAinVOVOVDVOVÛVO VD 70 05023 21 2034542 Préparation d'hydrazides d'acide pyrazinoïque Exemple 67 ?T2-tétrflméthylènehydrazide d'acide 5«5-diamino-6-chloropyrazino£g'ue On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange compre-5 nant 2,15 g (0,025 mole) de 1-aminopyrrolidine, 6,56 g (0,02 mole) de N-tertiobutyl-3-méthyl-3-(3, 5-diami.no-6-chloropyrazinoyloxy)-acrylamide0 On recueille le solide qui se sépare et on le sèche, il pèse 3,45 g (rendement 67 $), point de fusion 222-224,5°C. En recristallisant par l'acétonitrile, on obtient la 2,2-tétraméthyl-10 ènehydrazide d'acide 3»5-diamino-6-chloropyrazinoïque, point de fusion 224-225,5°Co Analyse : calculé pour CgH^GUSTgO : C 42,11 ; H 5,10 ; N 32,74 trouvé : C 42,44 J H 4,88 ; N 32,38» 15 Exemple 68 2-(pyridyl-2)-hydrazide d'acide 3«5-diamino-6-chloropyrazinoique On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange comprenant 2,18 g (0,02 mole) de 2-hydrazinopyridine, 3,39 g (0,01 mole) de N-tertiobutyl-3-méthyl-3-(3,5-diamino-6-chloropyrazinoyl-20 oxy)acrylamide et 75 ml d'acétonitrile» On recueille et on sèche le solide qui se sépare, il pèse 2,21 g (rendement 79 $), point de fusion 283-286°G avec décomposition» On purifie encore cet échantillon en le dissolvant dans de l'acide méthanesulfonique dilué et en le reprécipitant par addition d'une solution de 25 soude à 10 $ pour obtenir l'hydrazide désiré, point de fusion 286-290°C avec décomposition» Analyse : calculé pour qEjqCIU^O ï G 42,94 ; H 3,60 ; N 35,06 trouvé : C 42,75 î H 3,96 -, N 34,75» 30 Exemple 69 Hydrate de la 2-(pyrimidinyl-2)-hydrazide d'acide 3.5-diamino-6-chloropyrazinoïque On agite pendant 10 minutes un mélange comprenant 1 ,90 g (0,01 mole) d'acide 3,5-diamino-6-chloropyrazinoïque et 1,0 g 35 (0,01 mole) de triéthylamine dans 20 ml de diméthylformamide. A cette solution, on ajoute 2,40 g (0,01 mole) de perchlorate de N-te rti obutyl-5-méthylisoxaz olium et on agite la solution obtenue pendant 1 heure» On ajoute une solution de 4,40 g (0,04 mole) de 70 05023 22 2034542 2-hydrazinopyrimidine dans 20 ml de-diméthylformamide, on agite la solution pendant 4 heures puis on chauffe au "bain de vapeur pendant 3 heures. On ajoute 200 ml d'eau, on recueille le solide qui se sépare et on le sèche « Il pèse 2,25 g (rendement 80,5 i°) » 5 point de fusion 257-260°Co En recristallisant par l'acétonitrile à 80 ?of on obtient des cristaux brun clair, point de fusion 262-263°C, constitués par 1'hydrazide hydratée désirée, -Analyse : calculé pour CgHg01ÎT30.H20 : C 36,19 i H 3,71 ; M" 37,52 10 trouvé -. 0 36,18 ; H 3,75 J N 37,74. Exemple 70 2.2-hexaméthylène-hydrazide d'acide 3.5-diamino-6-chloropyrazi-nolque On chauffe au reflux pendant 24 heures une solution de 15 4,56 g (0,04 mole) de 1-amino-homopipéridine et 3,28 g (0,01 mole) de N-tertiobutyl-3-méthyl-3-(3,5-diamino-6-chloropyrazinoyloxy)-acrylamide dans 50 ml de tétrahydrofurane o On chasse le solvant sous pression réduite et on dissout l'huile résiduelle dans 100 ml d'alcool isopropylique» On recueille le solide qui se sépare au 20 refroidissement et on le sèche; il pèse 1,06 g (rendement 37 f°), point de fusion 181-190°00 la recristallisation par l'acétonitrile donne l'hydrazide désirée qui fond à 190-192°C. Analyse : calculé pour C^H^ClHgO î C 46,39 î H 6,02 ; H 29,52 25 trouvé : 0 46,80 ; H 5,85 ; H 29,96. Exemple 71 2.2-pentaméthylènehydrazide d'acide 3.5-diamino-6-chloropyrazi-noîque On agite pendant 10 minutes un mélange comprenant 3,80 g 30 (0,02 mole) d'acide 3,5-diamino-6-chloropyrazinoïque et 2,0 g (0,02 mole) de triéthylamine dans 40 ml de diméthylformamide. ^èette solution, on ajoute 4,80 g (0,02 mole) de perchlorate de U-tertio-butyl-5-méthylisoxazolium et on agite la solution pendant une heure. On ajoute 5,2 g (0,052 mole) de 1-aminopipéridine et on 35 chauffe la solution au bain de vapeur pendant 4 heures0 On ajoute 250 ml d'alcool isopropylique, on recueille le solide qui se sépare au refroidissement et on le sèche; il pèse 2,22 g (rendement 41 , point de fusion 238-243°C. En recristallisant par l'acétonitrile 70 05023 23 2034542 on obtient des cristaux jaunes du produit désiré, point de fusion 244-245?C. Analyse : calculé pour C.jqH.j^ClNgO : 0 44,36 ; H 5,59 $ H 31,05 5 trouvé : 0 44,52 ; H 5,28 j N 31,37» Exemple 72 •^5-rH amino-4-(3,5-diamino-6-ab.loropyrazinamido')-4H-1 .2.4-triazole hémihydraté On agite pendant 10 minutes un mélange comprenant 1,90 g 10 (0,01 mole) d'acide 3,5-diamino~6-chloropyrazinoïque et 1 ,0 g (0,01 mole) de triéthylam ine dans 20 ml de diméthylf ormamide. A cette solution, on ajoute 2,40 g (0,01 mole) de perchlorate de U-tertiobutyl-5-méthylisoxazolium et on agite la solution pendant 1 heure. On ajoute un mélange comprenant 3,06 g (0,03 mole) de 15 3,4,5-triamino-4H-1,2,4-triazole et 10 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 16 heures. On ajoute 200 ml d'eau, on recueille le solide précipité et on le sèche; il pèse 1,50 g (rendement 51 $) et se décompose graduellement au-dessus de 200°0« En re cristallisant par l'eau, on obtient 20 des cristaux bruns du produit désiré, point de fusion 275-278°C avec décomposition» Analyse : calculé pour C^Clï^qO.-^O ï 0 28,63 ï H 3,43 ï N 47,70 trouvé ï 0 28,58 ; H 3,37 î N 47,45. 25 En appliquant essentiellement le procédé des exemples 67, 68 et 70 mais en remplaçant les aminés respectives et le dérivé d'acrylamide par des quantités équivalentes de 1'aminé ÏJHg-R8 et de la N-R5-2-R4~3-R3-3-(3-amino-5-NR1R2-6-halogéno- pyrazinoyloxy)-acrylamide indiquées au Tableau IV, on obtient 1 2 30 les hydrazides d'acide 3-amino-5-Iffî R -6-halogénopyrazinoïque également indiquées au tableau IV» 70 05023 24 2034542 4\ vO « i Î3 cm w '*> H î=> EH O 3 JS O « XA « « en « cm PJ M Oi H 1 1 1 1 o o o m te N *S y—s o rpt m cr\ « « « W O o O O —' O H O h O H h m i—i o ri O rH O O i-r o J / V m cm I w W I fs o o cm cm I S trP O x/-^bO Sï-A« © r/ u É3-& I • I O CO O rr\ 1 o i o te y—>» rr\ o » rr> w o W o o - 's»—-' K W K w n i w o h W O w www ■ I I m rr-\ m www o o o X5 W o » w o I co c-\ O rr\ « O Q) co g s Q I îxP O W îx: w w « w w i Cr> ffi O W O te îr; i CM tr" c i fct. C.? I H C*» CNJ | U W o o En i csj « o 1 MA i i KA C~- ■^- m t- .r- vo c— c— co c— CTv C- O CD co .CM 00 70 05023 25 2034542 Préparation de pyrazinoylamidines Exemple 85 U- (5.5-diamino-6-chloropyrazinoyl)-benzamidine On dissout 1,20 g (0,03 mole) de soude dans 30 ml d'eau 5 et on ajoute 5,60 g (0,036 mole) de chlorhydrate de benzamidine,, On agite cette solution pendant 2 minutes, on ajoute 3,28 g (0,01 mole) de lT-tertiobutyl-3-méthyl-3-(3»5-diamino-6-chloro-pyrazinoyloxy)-acrylamide et on agite le mélange pendant 2 heures. On recueille le solide, on le sèche et on le recristallise par 10 l'acétonitrile; il pèse 0,83 g (rendement 29 f°), point de fusion 220-224°C avec décomposition. En recristallisant par un mélange d'éthanol et d'acétonitrile, on obtient la N-(3,5-diamino-6-chloropyrazinoyl)-benzamidine, point de fusion 221-224°C avec décomposition» 15 Analyse : calculé pour C^H^CUtfgO : 0 49,57 î H 3,81 ; U 28,91 trouvé ï C 49,95 î H 3,90 ; H 29,12. En appliquant pratiquement le même procédé que dans l'exemple 83, mais en remplaçant le chlorhydrate de benzamidine 20 par une quantité équivalente de chlorhydrate de p-chlorobenzami-dine, de chlorhydrate d'acétamidine, de chlorhydrate de valérami-dine, de chlorhydrate de p-méthylbenzamidine ou de chlorhydrate de m-éthoxybenzamidine, on obtient les dérivés N-(3,5-diamino-6-chloropyrazinoyle) de ces amidines respectives. 25 Préparation de pyrazinoylgaanidines Exemple 84 Chlorhydrate de (315-rîi amino-6-chloropyrazinoyl') -guanidine dihydraté On agite pendant 10 minutes un mélange comprenant 1,90 g 30 (0,01 mole) d'acide 3,5-diamino-6-chloropyrazinoïque et 1,0 g (0,01 mole) de triéthylamine dans 20 ml de diméthylformamide» On ajoute 2,40 g (0,01 mole) de perchlorate de N-tertiobutyl-5-méthylisoxazolium et on agite la solution pendant 1 heure» On dissout 1 ,15 g (0,05 mole) de sodium dans 50 ml 35 d'éthanol absolu» On ajoute 4,75 g (0,05 mole) de chlorhydrate de guanidine et on agite le mélange pendant une demi-heure» On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans 10 ml de diméthylformamide et on mélange 70 05023 26 2034542 le tout à la solution ci-dessus» On agite ce mélange pendant 24 heures, on le verse dans 100 ml d'eau et on refroidit», On recueille le solide qui se sépare et on le sèche. Il pèse. 0,88 g, point de fusion 229-233°C avec décomposition. 5 On dissout le produit par chauffage dans un mélange de 15 ml d'eau et 2 ml d'acide méthanesulfonique, on ajoute 4 ml d'acide chlorhydrique concentré et on laisse reposer la solution. On recueille le solide qui précipite et on le sèche. On obtient, avec un rendement de 36 $, le chlorhydrate de (3,5-diamino-6-10 chloropyrazinoyl)-guanidine dihydraté, point de fusion 295 °C (avec décomposition). Cette matière est identique, par son comportement chromatographique et son spectre infra-rouge, à un échantillon préparé par un autre procédé et le point de fusion n'est pas abaissé quand on le mélange à cet échantillon. 15 Exemple 85 Chlorhydrate de ( 3.5-diamino-6-chIorop.yrazinovl) -cruanidine dihydraté On dissout 0,09 g (0,004 mole) de sodium dans 10 ml d'éthanol absolu et on ajoute 0,382 g (0,004 mole) de chlorhydrate 20 de guanidine. On agite le mélange y heure, on ajoute 0,300 g (0,0009 mole) de ïï-tertiobutyl-3-méthyl-3-(3,5-diamino-6-chloro-pyrazinoyloxy)-acrylamide et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. On refroidit le mélange, on le dilue avec 25 ml d'eau et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On 25 recueille le solide qui se sépare au repos et on le sèche pour obtenir 0,15 g (60 $) du produit désiré, point de fusion 295°C (décomposition)« Exemple 86 1 - ( 3 » 5-diamino-6-chloropyrazinoyl) -3-isoprop.ylidène-amino-30 guanidine On agite pendant 10 minutes un mélange comprenant 3,80 g (0,02 mole) d'acide 3,5-diamino-6-chloropyrazinoïque et 2,0 g (0,02 mole) de triéthylamine dans 40 ml de diméthylformamide. On ajoute à la solution 4,80 g (0,02 mole) de perchlorate de H-35 tertiobutyl-5-méthylisoxazolium et on agite la solution pendant 1 heure. On ajoute une solution de 9,12 g (0,08 mole) d'isopropyli-dène-aminoguanidine dans 20 ml de diméthylformamide et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 heures. s 70 05023 27 2034542 On ajoute 250 ml d'eau, on recueille le solide qui précipite et on le sèche» On obtient 4,35 g (76 $) du produit désiré, point de fusion 171-178°C» La recristallisation par l'acétonitrile donne des cristaux jaunes, point de fusion 183~186°C. 5 Analyse : calculé pour OgH^ClNgO î C 37,96 ; H 4,60 j N 39,36 trouvé Î 0 48,01 ; H 4,65 ; U 39,15. Exemple 87 1-(3.5-diamino-6-chloropyrazinoyl)-3-hydroxyguanidine 10 On dissout au reflux 1,0 g (0,044 mole) de sodium dans 200 ml d'alcool isopropylique. On ajoute 6,38 g (0,024 mole) de sulfate d'hydroxyguanidine hydraté et on chauffe ce mélange au reflux pendant 1 heure» On ajoute 6,54 g (0,02 mole) de N-tertio-butyl-3-méthyl-3-(3 , 5-diamino-6-chloropyrazinoyloxy) -acrylamide, 15 on continue le reflux pendant une heure puis on refroidit le mélange et on le filtre. On lave le solide jaune avec de l'eau et de l'alcool isopropylique et on le sèche pour obtenir 2,75 g (rendement 56 $) du produit désiré qui fond à 188-200°C (effervescence). En recristallisant par un mélange de diméthylformamide et 20 d'eau, on obtient une matière qui fond à 200-202°0 (décomposition). Analyse : calculé pour CgHgGH^Og s C 29,34 î H 3,28 ; N 39,92 trouvé : C 29,42 ; H 3,25 ï N 40,01. Exemple 88 25 1—(3.5-diam.i.no-6-chloropyrazinoyl)-3-benzyloxygu^ni fl-ins On chauffe au reflux pendant 48 heures une solution de 1,08 g (0,0033 mole) de N-tertiobutyl-3-méthyl-3-(3,5-diamino-6-chloropyrazinoyloxy)-acrylamide et 1,1 g (0,0067 mole) de benzyl-oxyguanidine dans 30 ml de tétrahydrofurane. On chasse le solvant 30 sous pression réduite et on ajoute au résidu 20 ml d'alcool isopropylique. On recueille le solide et on le sèche, il pèse 0,95 g, fond à 105-110°0, se solidifie à nouveau et refond vers 160°C» En recristallisant par le benzène, on obtient des cristaux jaune clair du produit désiré, point de fusion 163-166°C» 35 Analyse : calculé pour ^H^ClîT^Oj» s 0 46,50 ; H 4,20 ; N 29,21 trouvé : 0 46,72 ; H 4,23 î N 29,45. En appliquant le procédé des exemples 84 et 86 mais en 70 05023 28 remplaçant l1acide pyrazinoïque, le sel d'isoxazolium et la guani-dine utilisés par des quantités équivalentes d'acide 3-amino-5~ M^R^-6-halogénopyrazinoïque, de sel de N-B.^-5-R3-4-R^-isoxazolium et d'une guanidine de formule : EgîT-C-IT NR1 R- 8 r^° 1 2 indiqués au Tableau V, on obtient les 1-(3-amino-5-NR R -6-1O halogénopyrazinoyl)-2-R8-3-R^-3-R^^-guanidines également indiquées au tableau Y0 On peut aussi préparer les pyrazinoylguanidines indiquées au Tableau V en appliquant le procédé des exemples 85 et 87 et en remplaçant les pyrazinoyloxyacrylamides et guanidines de ces 15 exemples par des quantités équivalentes de N-R^-2-R^-3-R3~3-(3-1 2 amino-5-HR R -6-halogénopyrazinoyloxy)-acrylamide et d'une r9 guanidine de formule HJf-C-Iî. Il \ 4 A 20 E10 \ 70 05023 29 2034542 _=t ai 4- U i=> H « EH •"N © M tn /° V\ fe- Ctf Oi ctf' i—! Xi o o r-f ftî CN Pi co ai tr\ ps PS co OJ en r—l o p-f o o p—r o o o t-i o se te su te te te te te i co tr o te i te o te te ta te te te te te te te t te o II te o —r— te o 11 ta o te te te te tn o H te o te te i cr\ te O oo te o x0 X/ i rn 1 t oo co m r te o te te ° Q o o te o n ta o i te te te te te te te i te^ o i -3" cm te 1 C\J t i CNJ CVJ CM O ta te ^3 o t o CU te ta CVJ ta \ o i o 1 o /r[ -—^ CVJ te o ts te o 1 vj CVJ o V / CV \ y'N y—■> cv CVJ te CO »-r-l te o r j te o 8 8 pu w w o i ■ o JT* rH £G O o r i-f\ "5r u m w t i K i i i i 1 o o O o i o o o o o m co co ro CM CO no CO te y—s CO ro » CO co o fO Cr\ i m co te te co te ta r^v U te ro te te o o te o o te o o te o o o o v—' o ■—^ o w w « pq cri go o en en evi en t en cn m en vo en c— en co en CTi en i cvi œ o i 0 1 ii ci W O o 70 05023 30 2034542 t=» —■» !=> 0) <>! ■P H •H h-! ?! m EO -—' EH t? 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H l r- CM m*d-mvoc--cDcr>o OOOO OOO OOr- CSJ 70 05023 31 2034542 t» /—x t=> d) +» W *rl 3 m 01 «35 EH o - rt r-l rH rH i-4 l-l H H H 3 O O O O o O O O o 1 te 1 C r-t CVI te S K W te in OS * * o CM te o V—' 1 o 1 CM CM 1^1 te 1 M O # *—-* i 0\ . 1 ro i CM ro 1 CM' ai te te g te te 8 8 o o o i 1 i i 1 en 1 CM te m C3 t§* M W o -|T| o g O i—-j w 1 i 1 oo a; M te te te te 1 i • i i 1 i 1 V\ O o o o o o o O co «n en en ro * V s j—■» *•—%. en CO ro tu te se te te te te « o o o o o o o o S v - N"-' -=r OS te te « te se te. te tn co Oh i i 1 i 1 i i > ro CO r\ ro en rO «n «n te te n te te te te te u o o o o o o o 1 i 1 - (V té m ro 03 te » te tn te te w o o o t i " i r-l os te te » te te te te te - o o o » K •*+ m Vû o- 00 CTi o w T— *— t—' *— T~ T— x— CM T— T— T"" T— T" i— 70 05023 32 2034542 Préparation de pyrazinamidoguanidines Exemple 121 1 - (3.5-diamino~6~chloropyrazinamido) -guanidine On agite pendant 10 minutes un mélange de 1,90 g 5 (0,01 mole) d*acide 3,5-diaTtiino-6-ohloropyrazinoïque et 1,0 g (0,01 mole) de triéthylamine dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,40 g (0,01 mole) de perchlorate de ïï-tertiobutyl-5-méthylisoxazolium et on agite la solution obtenue pendant une heure• 10 On dissout 1,04 g (0,045 mole) de sodium dans 50 ml d'alcool absolu, On ajoute 5,5 g (0,05 mole) de chlorhydrate d'aminoguanidine et on agite le mélange pendant trois quarts d*heure. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous pression réduite» On mélange le résidu à 10 ml de diméthylformamide et 15 on l'ajoute à la solution ci-dessus. On agite ce mélange pendant 24 heures et on chasse le solvant sous pression réduite. On ajoute 100 ml d'eau et on recueille le solide qui se sépare. On dissout le solide dans de l'eau en ajoutant de l*acide méthanesulfonique dilué, on traite par le charbon de bois et on filtre, 20 On alcalinise le filtrat en ajoutant une solution diluée de soude et on refroidit. On recueille le solide précipité et on le sèche pour obtenir le^produit désiré, point de fusion 281-282°C (décomposition) 0 Cette matière est identique par son comportement chromatographique et son spectre infrarouge à un échantillon 25 préparé par un autre procédé et le point de fusion n'est pas abaissé à l'état de mélange avec cet échantillon. Exemple 122 1-(3,5-diamino-6-chloropyrazinamido)-3-benzylgnsmifiiTif> En utilisant essentiellement le procédé de l'exemple 121 30 mais en remplaçant le chlorhydrate d'aminoguanidine par une quantité équivalente d'iodhydrate de 1-amino-3-benzylguanidine, on obtient le produit désiré qui se liquéfie à 120-130°C, se solidifie à nouveau au-dessus de 200°C, puis fond à 243-246°C (décomposition). Analyse ï 35 calculé pour C^H^CUgO ï C 46,60 ; H 4,52 j n 33,48 trouvé ï C 46,24 ; H 4,73 î S 33,47* 70 05023 33 2034542 Exemple 123 1 -(3«5-diamino-6-chloropyrazinamido)-3-aToinoguanidine hydratée On dissout au reflux 0,50 g (0,022 mole).de'sodium dans 100 ml d'alcool isopropylique. On ajoute 5,25 g (0,024 mole) 5 d'iodbydrate de 1 ,3-diaminoguatiidine et on chauffe le mélange 'au reflux pendant une heure. On ajoute 3,27 g (0,01 mole) de N-tertiobutyl-3-méthyl-3-(3,5-diami.no-6-chloropyrazinoyloxy) -acrylamide et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure. On recueille le solide jaune qui se sépare, on le lave à l'eau et 10 on le sèche; il pèse 1,94 g (rendement 70 #) et fond au-dessus de 185°C en se décomposant graduellement avec effervescence. On purifie cet échantillon en le dissolvant dans de l'aGide chlorhydrique concentré et en ajoutant une solution concentrée d'ammoniaque pour reprécipiter le produit qui fond à 196-200°C avec 15 effervescence. Analyse : calculé pour CgH^ClNgO.ïïgO : 0 25,95 ï H 4,36 ï U 45,40 trouvé : 0 26,17 ; H 4,44 } H 45,87. Exemple 124 20 1 - ( 3.5-diamino-6-chloropyrazinaTni do ) -2 . 5-éthylèneguanidine On utilise essentiellement le procédé de l'exemple 123 mais en remplaçant l'iodhydrate de 1,3-diaminogaanidine par une quantité équivalente d'iodhydrate de 2-hydrazino-2-imidazoline; le produit obtenu fond à 250-251°G (décomposition)0 25 Analyse ï calculé pour CgH^OlîîgO : 0 35,49 ; H 4,10 trouvé : 0 35,36 ; H 4,17. En utilisant essentiellement le procédé des exemples 121 et 123 mais en remplaçant l'acide pyrazinoïque ou le pyrazinoyloxy- 30 acrylamide et les aminoguanidines utilisées par des quantités 12 équivalentes d'acide 3-amino-5-NR R -6-halogénopyrazinoïque ou de N-R^-2-R^-3-R3-3- (3-amino-5-HR^ R^-6-halogénopyrazinoyloxy) - 4 1 2 indications du Tableau YI, on obtient les 1-(3-amino-5-KR R -6- 13 * 11 12 35 halogénopyrazinamido)-2-R -3-R -3-R -guanidines également indiquées au Tableau VI. 70 05023 34 2034542 /h H CNJ r*L. r"L_, 1 > !a = o i S5 CM W M t=» î=> C w l-q pq EH "TT •3 co rH 0=5 CVJ H « PS Pi « CM Od Pi W W rH O r-f O r-t O r-f O r-f O rH O W w w m w « o CVJ w o CVJ te o I f r-« en o t CM tC O I CM « O I I W I *£ pP O W U I c s 1 i 1 1 1 1 1 o o o o o o o en «n en m /»->S y-N en « se ta tn W s » o o o u o o o ♦w *w w ta SB W « 1 K 1 en en en en te » w w o o o o I oT O W ta ta w ta sa ta o CM I W ° I ro (Sh O tu w tn 1A vû CM CVJ H rH r- CVJ co Ov O CM CM m rH rH en 70 05023 35 2034S42 Exemple 152 N-cyano-5 . 5-diamino-6-chloropyrazinecarboxami.de On ajoute 0,50 g (0,012 mole) de cyanamide à une solution chaude de 0,23 g (0,01 mole) de sodium dans 100 ml 5 d'alcool isopropylique et on chauffe le mélange au reflux avec agitation pendant une demi-heure. On ajoute 3,27 g (0,01 mole) de U-tertiobutyl-3-(3,5-diamino-6-chloropyrazinecarbonyloxy)-crotonamide et on chauffe le mélange au reflux une heure de plus. On sépare le solide jaune de la solution chaude par filtration, 10 on le dissout dans 100 ml d'eau et on filtre. On açidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué, on recueille le solide qui se sépare et on le sèche. Le rendement de N-cyano-3,5-diamino-6-chloropyrazinecarboxamide est de 1,50 g (71 tfo) , point de fusion > 330°Co On effectue la purification en recristal1i-15 sant par le nitrométhane„ Analyse : calculé pour OgHgCOJSTgO : 0 33,89 ï H 2,37 ; S 39,53 trouvé : C 33,94 ï H 2,50 ; N 39,48» Exemple 155 20 1-(5.5-t^ «mi nn-6-chloropyrazinoyl )—5-benzyloxvbiguam' de On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de N-t-butyl-3-méthyl-3- (3 , 5-diamino-6-chloropyrazinecarbonyloxy) acrylamide (3,27 g» 0,01 mole) et de 1-benzyloxybiguanide (3,30 g, 0,016 mole) dans du tétrahydrofurane (90 ml). On chasse le tétrahydrofu-25 rane sous pression réduite et on lave le résidu avec de l'alcool isopropylique pour obtenir 2,9 g de produit fondant à 180-191°0. Une recristallisation dans de l'acétonitrile donne le 1-(3,5-diamino-6-cbloropyrazinoyl)-5-benzyloxybiguanide fondant à 198-199°Co Analyse pour O,^6dNg02 : calculé î 0 44,50; H 4,27; H" 33,37 30 trouvé : C 44,68; H 4,32; H"33,90. En suivant le mode opératoire de l'exemple 133, mais en utilisant, à la place du 1-benzyloxyguanide et du N-t-butyl-3-mé-thyl-3-(3,5-diamino-6-chloropyrazinecarbonyloxy)acrylamide, des quantités sensiblement équivalentes des N-t-butyl-3-méthyl-3-(3-1 2 35 amino-5-MR R -chloropyrazinecarbonyloxy)acrylamides et des biguani- des substitués indiqués dans le Tableau VII, on obtient les 12 biguanides 1-(3-amino-5~HR R -6-chLoropyrazinoyl)-5-substitués indiqués également dans le Tableau VII„ rsn n. R 2' Cl"^ "NHs TABLEAU VII NH NH HgN-C-NH-C-NHOR15 N- c-0-c=ch-c0nhc(ch3)3 » i 0 ch3 Ex. Matière de départ de l'exemple ïïo. R- 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 27 29 30 33 35 36 JfO 22 22 22 22 22 o- (CH3)aN(CH2)a-H0(CH2)2- 0-CH3 ir°ycHa.- o- -(ch2)4- H h H h H O R2" Cl N N nha . NH NH C-MKtC-NH-C-NH-O-R15 n 0 O en O ro u> >15 70 05023 2034542 Exemple 146 Chlorhydrate hémi-hydraté de K-(2-thiazoIine-2-yl)-3.5-dipiTrnno-6-chloropyrazine carboxamide On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 5 2-amino-2-thiazoline (4,08 g, 0,04 mole), de ïï-(t-butyl)-3-méthyl- 5-^jS-diamino-ô-chloropyrazinecarbonyloxyiacrylamide (3,27 g, 0,01 mole) et de tétrahydrofurane (70 ml). On refroidit le mélange, on sépare par filtration'une petite quantité de matière insoluble et on la jette. On évapore le filtrat jusqu'à siecité, et on dissout 10 le résidu dans de l'eau (50 ml) en ajoutant de l'acide méthanesulfonique dilué (6H, 1,5 ml). On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (5 ml) et on laisse reposer le mélange jusqu'à ce qu'une cristallisation complète se produise. Le solide recueilli et séché pèse 0,86 g (27 $)j il fond au-dessus de 340°Co Une 15 recristallisation dans de l'éthanol aqueux donne le chlorhydrate hémi-hydraté de N-(2-thiazoline-2-yl)-395-diamino-6-chloropyrazine-carboxamideî point de fusion > 340°C. Analyse pour CgHgCINgOS (HC1, iHgO) : calculé : C 30,19 î H 3,49 î U 26,41 20 trouvé : C 30,35 ï H 3,64 ï H 26,22. En suivant le mode opératoire de l'exemple 146 mais en utilisant, à la place de la 2-amino-2-thiazoline et du U-t-butyl-3-méthyl-3-(3,5-diamino-6-chloropyrazinecarbonyloxy)acrylamide, des quantités équivalentes des 2-amino-2-thiazolines substituées 25 et des U-t-butyl-3-méthyl-3-(3-amino-5-MR^ R^-6-chloropyrazine-carbonyloxy)acrylamides indiqués dans le tableau VIII, on 1 2 obtient les N-(2-thiazoline-2-yl substituées)-3-amino-5-UB. R - 6-ch1oropyrazinecarboxamides également indiqués dans le tableau VIII „ 70 05023 38 2034542 (ON co rl H H ps pi ps v_ W ►S1 ^ M i £5 or- o /-s. // s / \ h cv! PS PS ri O O t- H H K PS h U V s « M H M M > !=> W m EH w o o ta îs; 0 o 1 W o n " W o -o i o I ; t? s = o & / \ H (M PS PS rH O i ' o f h O n h1 1 m »r" O m K O o 1 W 1 c r- 1 O rH K PS W W W o i (û n o H PS ■t1 ►M PS o W W O W PS W w W 1 'f w w o 1 N i w jl M H "N o PS I w A 1 1 o_ - O w Q) i—1 .. D t>- co crv o £• ■=3" -3- .=»- ln QJ r—i r-ï rl rH K M 70 05023 39 2034542 Exemple 151 U-(2-pyridyl)-5-amino-5-d:xm.éthylamino-6-chloropyrazinecarboxaml(ie Un mélange d'hydrure de sodium (1,72 g, 0,04 mole, 56 io dans de l'huile minérale) et de 2-aminopyridine (3,76 g, 5 0,04 mole) dans du tétrahydrofurane (200 ml) est agité à la température ambiante jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse. On ajoute du lf-(t-butyl)-3-méthyl-3-(3-amino-5-diméthyl- amino-6-chloropyrazinecarbonyloxy)acrylaml.de (7,06 g, 0,02 mole), et on agite ce mélange pendant 24 heures. On dilue le mélange 10 avec de l'eau (500 ml) et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml)„ L'acétate d'éthyle est chassé sous pression réduite et le résidu huileux est dissous dans de l'acétonitrile (75 ml) puis est dilué avec de l'eau (125 ml). Le solide jaune qui se sépare est recueilli, lavé à l'eau et séchéj il pèse 1,52 g et 15 fond à 130-136°C. Une recristallisation dans de l'acétonitrile ne change pas le point de fusion. Analyse pour O^gH^GlïïgO x calculé ï C 49,23 î H 4,48 j M" 28,71 trouvé : C 49,33 î H 4,64 î N 28,55. 20 En suivant le mode opératoire de 1'exemple 151, mais en utilisant, à la place de la 2-aminopyridine et du IT-(t-butyl)- 3-méthyl-3-(3-amino-5-diméthylamino-6-chloropyrazinecarbonyloxy) - acrylamide, 1*aminé et le U-t-butyl-3-méthyl-3-(3-amino-5- Ml'R^-6-ehloropyrazine carbonyloxy)acrylamide indiqués dans le 1 2 25 Tableau IX, on obtient les 3-amino-5-KR B. -6-cfcloropyrazine-carboxamides U-substitués correspondants, également indiqués dans le tableau IX. H1- > .y* Cl N. N' nha c-oc=ch-conhc(ch3)3 " ! 0 ch3 Sxemple 152 153 154 155 156 n2 H H H ch3- h H2NRe TABLEAU IX Rl>^N' Ra ' ci-"^ N' -NHa 'C-NK~RS 11 0 ^4 O O Cn O hO (x> r' R£ P. F. (ffC) H H H CH3- h Nj i]~C8H5 xTCHs s "O N 237-2 '10 >300 237-238 186-189 267-269 -f» o KJ O OU -C» en NJ 70 05023 41 2034542 Exemple 157 (3 »5-diamino~6-chloropyrazinoyl) sulfamide A un mélange de sulfamide (0,22 mole) et de triéthyl-amine (0,44 môle) dans de l'acétonitrile (150 ml), on ajoute 5 en une fois du II- (t-butyl) -3-méthyl-3- ( 3 » 5-diamino-6-cliloro- ' pyrazinoyloxy)acrylamide (0,2 mole), tout en agitant à la température ambiante. Environ 50 minutes plus tard, on dilue la solution résultante avec de l'eau glacée (250 ml) et on neutralise avec de l'acide acétique; le solide qui se sépare recueilli 10 et séché donne le (3,5-diamino-6-chloropyrazinoyl)sulfamide fondant à 193,5-194,5°C. le mode opératoire ci-dessus peut être employé pour préparer d'autres pyrazinoylsulfamides, comme illustré par ceux qui sont mentionnés dans le tableau suivant,, Le pyrazinoyloxy— 15 acrylamide identifié dans le tableau 2 est utilisé à la place de celui de l'exemple 157 et on le fait réagir avec le sulfamide également indiqué dans le tableau 2 pour obtenir les pyrazinoyl- 1 2 1Q 20 sulfamides voulus comportant les substituants R , R , R , R et halogéno mentionnés dans ledit tableau» 20 h ^vr .n, R' :N^J hal N IV NH- C02-C=C-C0NHRÏ r3r4 Exemole No, R" 158 ch ic-ck2- 159 ch2=ch-ch2- 160 h 161 h 162 "hV 163 h>-ch2- 164 (ch3)à-n-(ch2)a- 165 ho-(ch2)2- 166 K0- -ck2(choh)4ch2- 167 p3cch2- 168 c6hsCH2- 169 f€cH2- TABLEAU X 19r,20 HgN-SOg-NR R III NH; o R2 hal o N" /■r i@n ■co-nh-so2n^ — A ou halo r3 •r4 r5 r19 rao Cl ch3- h (ch3)3c- h h Cl -ch=ch-/ ch=ch- ch3- k h i eo3s-0 h C2H5- ch3-; f Br c6h5- h (ch3)3c- ch3- ch3- Cl ch3- h (ch3)3c- h h Cl ©o3s-^ h cah5- h k Cl ch3- h ( CII3) 3c- h h Cl ck3- h (cha)3c- f ' h " Cl -ch=ch- ch=ch- ciï3- h Cl c6h5- h ,(ck3)3c- xi xx Cl ch3- • h (ch3)3c- CoH5CHa Cl gO3S-£5 l H i l CaHs- H h -t=* ro ho O CU J*.' dn -C* hO Exemole No. R1' R' TABLEAU X (suite) halo 170 171 172 173 174 175 jt__rCHa- C6Hs- CH3O-H2N- (ch2), H H H ch3-ch3- C1 Cl Cl Cl Cl Cl R3 RJ CH3- H ch3- h -CH=CH-CH=CH-CeHs- H ch3- h ch3- h R5 R îs (ch3)3c- (ch3)3c- CH3- (ch3)3c- (ch3)3c- (ch3)3c- H C0H5 H C2H5. H H 70 05023 44 2034542 D'autres composés préparés par le nouveau procédé selon l'invention sont décrits dans le tableau H. Chacun d'eux est préparé par le mode opératoire indiqué dans le tableau f. A A XI, par réaction entre l'aminé HHR R. mentionnée dans ledit tableau et le ¥-(t-butyl)-3-méthyl~3-(3-amino-5-13RR'' -6-chloropyrazinoyloxy)acrylamide figurant également dans ce tableau» R\» -N- R tableau xi n' nha COOC=CH-CONHC(GH3)a ch3 R v -|- hnr6r Sd14 r- ■n Cl n n' NHa cookr®rx4 O en o ho U) Ex. r1 r2 rs Rl* Méthode., de„ l'exemple No. P.I\ (°C) 176 CHa- CH3- -CHaCOOCaHs H . 42 177 H H N X.0*^ CsH5 H 44 210-211 178 H H -CHaCONHNH H 43 310-313 (dec.) H2N-C=NH i .179 H H -CH2C0NH-C=NH H ^3 256-258 (dec.) NHa ' 180 H H -(CHS)a - ^3 179-181 (dec.) 181 H H 7(CHa)a -0-(CHa)a- 43 206/5-208,5 182 ' H H - (CH2)5 — 43 ^ 186,5-187,5 183 H K -CHaCH(0CaH5)2 -CH3 43 , 116,5-118,5 184 H H -CH2CH(0C2H5)a H 43 146-148 185 -(CHa)aN(CH3)g H /Y") H 68 192-194 ' i un O u> -fc* en -Ci» K) TABLEAU XI (suite) ExemDle r1 ra „ r° r14 Méthode de l'Exemple No. P.F. (°C) 186 . -c2h5 h -nhX^Q h 68 224-226 187 h h -c-nhcn n nh h 85 > 300 188 h h -c-nh-NO2 11 nh h 85 : >300 189 h •h -chacn ch3- 43 182-183 190 h h -ch2c0nh(ch2)a /—\ 1 °WN h 43 207-210 191 h h -ch2conh(ch2)2 C>i h . 43 . — 192 H ' ' H -CHaCONH CH3-N^N-(CH2)2 h , ^3 193 H h -(CHa)a- -n-(cha)a- ^3 ■ 193a ' h k . CHa -nh-ÇO ch3 h 68 262-264 (déc. ) **•4 O O Cn O K> OU -f* K) O UU -t» en ■ts» hO 70 05023 47 2034542 Comme on l'a dit, les composés préparés par le procédé de l'invention sont utiles comme diurétiques et natriurétiques. Etant donné la diversité des composés, bien que ce soient tous des amides, ils présentent naturellement un degré variable d'activité 5 diurétique, mais dans les limites de dosage mentionnées ci-après» Ils diffèrent de la plupart des agents diurétiques efficaces connus en ce sens que les composés de l'invention augmentent sélectivement l'excrétion d'ions sodium sans augmenter l'excrétion d'ions potassium. La perte d'ions potassium qui est causée 10 par les diurétiques connus amène sauvent une grande faiblesse musculaire,, Etant donné que les composés de l'invention n'amènent pratiquement pas cet appauvrissement en potassium, ils ont un net avantage en tant que diurétiques0 On peut les utiliser pour le traitement de l'oedème, de l'hypertension et d'autres affections 15 sensibles à ce traitement. On a aussi trouvé que lorsque les composés nouveaux sont administrés conjointement avec d'autres diurétiques connus pour augmenter l'élimination d'ions potassium en même temps que d'ions sodium, les composés nouveaux diminuent l'excrétion d'ions potas-20 sium et remédient donc à cette propriété indésirable des autres diurétiques. Les composés de l'invention sont donc utiles en association avec d'autres classes de diurétiqueis pour empêcher l'élimination d'ions potassium qui, autrement, serait favorisée par les autres diurétiques. En outre, les composés de l'invention, sont 25 eux-mêmes utiles comme diurétiques et/ou salurétiques. Dans certains cas, il peut être désirable d'utiliser un sel formé par ces composés avec un acide pharmaceutiquement acceptable et ces sels rentrent dans le cadre de l'invention. Les produits de l'invention peuvent être administrés à 30 l'homme ou aux animaux sous la forme de pilules, tablettes, capsules, élixirs, préparations injectables, etc.». et peuvent constituer le seul ingrédient actif essentiel de la composition pharmaceutique ou bien, comme on l'a dit, ils peuvent être associés dans des compositions pharmaceutiques à d'autres diurétiques 35 ou à des agents thérapeutiques d'un autre type» Les composés de l'invention sont avantageusement administrés à une dose comprise entre 5 et 1000 mg/jour environ, ou à une dose un peu supérieure ou inférieure, selon l'avis du médecin, 70 05023 48 2034542 de préférence par prises fractionnées, à raison de une à quatre par jour. De façon générale, les composés de la classe des pyra-zinoylhydrazides n'empêchent pas l'excrétion du potassium dans la 5 même mesure que les autres composés de l'invention mais leur activité diurétique et natriurëtique est approximativement du même ordre, la dose efficace étant comprise entre 5 et 1000 mg/ jour environa La dose effectivement nécessaire de chacun des produits 10 de l'invention dépend du degré d'activité du composé en question, de l'âge et de l'état physique du patient, de la gravité de l'affection à traiter et elle devra être déterminée par le médecin traitant. Les exemples ci-dessus décrivent des procédés de 15 préparation de certains composés nouveaux qui illustrent l'invention, ainsi que des formes de dosage convenant à l'administration des composés mais il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux composés décrits ni aux conditions particulières de réaction décrites pour la préparation de ces composés, ni aux 20 ingrédients particuliers qui sont inclus dans les préparations pharmaceutiques; l'invention comprend donc d'autres variantes possibles. v 70 05023 49 2034542 15 * REVENDICATI QHS 1 - Procédé de préparation d'nn composé de' formule R1 • Vu M a2/ ^ ^ 2 halo ^ C-!R6R14 II O 10 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule r1 -U N NH, R- V 2 halo ' c-0-0=c-c0ehr5 Mil 0 ^R1 avec un composé de formule HNR^R^, formules dans lesquelles : R^ est s 20 (1) de l'hydrogène, ou un groupe (2) alcoyle inférieur, (3) alcényle inférieur, (4) alcynyle inférieur, (5) cyclo-alcoyle inférieur, 25 (6) (cyclo-alcoyl-alcoyle) inférieur, (7) di-alcoyl inf.)amino-alcoyle inférieur, (8) hydroxy-alcoyl inf.-méthyle, (9) polyhydroxy-alcoyl inf«-méthyle, (10) Co , O) , CO -trifluoro-alcoyle inférieur, 30 (11) phényl-alcoyle inférieur, (12) halogénophényl-alcoyle inférieur, (13) furyl-alcoyle inférieur, (14) phényle, (15) halogénophényle, 35 (16) alcoxy inférieur, ou (17) amino ; r2 est ï (1) de l'hydrogène ou 70 05023 50 2034542 10 (2) un radical alcoyle inférieur, 12 R et B. lorsqu'ils représentent tous deux des radicaux alcoyle inférieurs, peuvent être liés entre eux pour former une structure azacyclique avec l'atome d'azote auquel.ils sont attachés ; •5 R est un groupe ï - - (1) alcoyle inférieur, (2) phényle, ou SO, © » R^ est : (1) de l'hydrogène, ou - 2 (2) un radical hydrocarboné qui, lorsqu'il est lié à R , forme un •x groupe o-phénylène avec les atomes de carbone auxquels R et 15 R^ sont attachés ; halogéno représente du chlore, du brome ou de l'iode ; R^ représente un groupe : (1) di(alcoxy inférieur)méthyl-alcoyle inférieur, (2) gaanidocarbonyl-alcoyle inférieur, 20 (3) guanidoaminocarbonyl-alcoyle inférieur, (4) alcoyl inf.-aminocarbonyl-alcoyle inférieur hétérocyclique dans lequel le groupe hétérocyclique est saturé, est penta-ou hexagonal et est attaché par l'intermédiaire d'un atome d'azote nucléaire% 25 (5) un hétérocycle penta- ou hexagonal contenant au maximum deux hétéro-atomes choisis par l'azote, l'oxygène et le soufre, éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur ou phényle ; (6) NH NH » " ic 30 —C-NH-C-NH-OR15 dans lequel": 15 R est xin groupe : a) benzyle, b) alcoyle inférieur, benzyle, c) halogénobenzyle, 35 d) nitrobenzyle, ou ' " e) alcoyle inférieur ; ' ' R19 (7) -S05N^ dans lequel : ^r20 „r„„„ 51 2034542 70 05023 R.^9 représente : a) de l'hydrogène, ou Tan groupe "b) alcoyle inférieur c) phényle, ou 5 d) phényl-alcoyle inférieur, et 20 E. represente : a) de l'hydrogène, ou b) un radical alcoyle inférieur ; R^ représente : 10 (1) de l'hydrogène, ou (2) un radical alcoyle inférieur, R^ et R^, lorsqu'ils représentent des radicaux alcoyle inférieurs, peuvent être reliés entre eux pour former un hétérocycle tri- a hexagonal avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, contenant 15 au iriarirmim 1 autre hétéro-atome choisi parmi l'oxygène et l'azote» 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est conduite dans un solvant organique polaire à une température comprise entre la température ambiante et environ 150°C» 20 3- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 6 /S'9 " que R représente -SO^N^. . R20 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en 25 ce que R^ , R2, R^, R^ et R2^ sont de l'hydrogène, et l'halogène est du chlore, pour produire le 3,5-diatnino-6-chloropyrazinoyl-sulfami.de» 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce NH NH 30 que R6 représente -C-NH-C-NH-OR15 » 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R^ s R2 et R^ sont de l'hydrogène, l'halogène est du 15 / chlore et R est un radical benzyle, pour produire le 1-(3,5- diamino-6-chloropyrazinoyl)-5-benzyloxybiguanide. 35 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 6 ce que R représente î 70 05023 52 2034542 ,16 >17 R 18 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que E."', R2, R^, R*'R^ et R*'® sont de 11 hydrogène et l'halogène est du chlore, pour produire le N-(2-thiazoline-2- 10 yl)-3,5-diamino-6-chloropyrazinecarboxami&e. 9 - Composés de formule : 15 halo conh-c-hh-c-hh-or n tt nh hh 15 1 2 20 dans laquelle R , R et halogéno ont les significations données 15 dans la revendication 1, et RXJ est choisi parmi les groupes : a) benzyle, \ b) alcoyl inf.-benzyle, c) halogénobenzyle, 25 d) nitrobenzyle, et e) alcoyle inférieur qui peuvent être préparés par un procédé selon la revendication 5» 10 - Le 1-(3 »5-diamino-6-chloropyrazinoyl)-5-benzyloxy-biguanide qui peut être préparé par un procédé selon la revendica- 30 tion 5» - 11 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est choisi parmi les groupes : a) thiazol-2-yl, b) 4-phénylthiazol-2-yl, 35 c) 4-méthylthiazol-2-yl, d) 5-phényloxazoline-2~yl0 12 - Procédé selon la revendication 7t caractérisé en ce que R*' , R2, R^, R^, R^ et R^ sont de l'hydrogène, pour 70 05023 53 2034542 produire le N-(2-thiazolin-2-yl)-3 » 5-diamino-6-cîiloropyrazine-oarboxamide0 13 - le U— (2-thiazolin-2-yl)-3,5-diamino-6-chloropyra-zinecarboxamide qui peut être préparé par un procédé selon la revendication 12» 14 - Composés de formule î 10 halo C-ÏÏHR6 »t 0 dans laquelle représente un groupe ï 15 a) thiazol-2-yl, b) 4-phénylthiazol-2-yl, c) 4-méthylthiazol-2-yl, d) 5-phényloxazolin-2~yl, 12 et E. , R. et halogéno sont comme définis dans la revendication 1, 20 qui peuvent être préparés par un procédé selon la revendication 11 15 - Composés de formule : 25 5 1A dans laquelle R et E ensemble, forment un hétérocycle avec l'a- 30 zote auquel ils sont attachés, cet hétérocycle étant choisi parmi 12 les groupes 1-aziridinyl, morpholino et pipéridino, et R , R et halogéno sont tels que définis dans la revendication 1, qui peuvent être préparés par un procédé selon la revendication 10 16 - A titre de médicaments nouveaux, les composés selon 35 l'une des revendications 10, 13, 14 ou 15« 17 - les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé selon la revendication 16»