FR 2047876 A1 19710319 FR 6919339 A 19690611 19339 2047876 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont^partâ^ cipé Mv OLEMENCE François et Mlle LE MARTRET Odile, a^ëiii*:'&ë :; nouveaux dérivés' de l'acide 5-thiazol carboxylique. Elle concerne plus particulièrement les dérivés alcoylés en 5 position 2 de l'acide 5-thiazol carboxylique. Elle vise spécifiquement les acides, 2-ralcoyl 5-thiazol carboxyliques, leurs sels et -leurs esters répondant à la formule générale, I : • . • ; ; - * ' / 10 dans laquelle R représente de l'hydrogène, un atome de métal alcalin, le reste monovalent d'une base organique ou un radical alcoyle substitué ou non substitué, et R' représente une chaîne alcoyle linéaire comportant de 3 à 12 atomes de carbone. L'invention s'étend également à l'emploi comme médicament des 15 acides 2-alcoyl thiazol carboxyliques, de formule générale, II : dans laquelle R possède la signification foiiriîie' cl-dëbsus" et R^ représente un radical alcoyle linéaire comportant de 1 à 12 atomes de carbone. «A : 20 Les composés de formule générale, II, sont doués de propriétés pharmacologiques remarquables. Ils manifestent à des degrés variés * des propriétés hypolipémiantes ainsi qu'une action vaso-dilatatrice très prolongée et une action antiinflammatoire très nette. Les composés de formule générale, II, se différencient donc des 25 sels et des esters de l'acide 5-thiazol carboxylique, décrits dans la demande de brevet PV 159 716 déposée par la Société demanderesse, le 18 Juillet 1968, sous le titre ."Nouveaux composés hétérocycliques et procédé d'obtention", par une augmentation certaine de l'activité antiinflammatoire et des propriétés hypolipémiantes et surtout par 19339 2 2047876 une exaltation des propriétés vaso-dilatatrices. Alors que les .sels, ou esters de l'acide 5-thiazol carboxylique ne manifestent qu'une action vaso-dilatatrice irrégulière, les composés de la ..présente invention provoquent une vaso-dilatation plus rapide ou de durée 5 nettement prolongée selon la longueur de la chaîne alcoylee. Parmi les composés de formule générale, II, on peut citer plus particulièrement : .. - l'acide 2-méthyl 5-thiazol carboxylique déjà, décrit par .Schoberl t et Stock Berichte 73B ( 1940) 1240. . 1 0 - l'acide 2-éthyl 5-thiazol carboxylique - l'acide 2-propyl 5-thiazol carboxylique - l'acide 2-n-undécyl 5-thiazol carboxylique - le 2-propyl 5-thiazol carboxylate de diisopropylamine - l'acide 2-n-pentyl 5-thiazol carboxylique. 15 On peut citer également l'ester a-glycérique ou (ï-glycérique des acides 2-méthyl, 2-éthyl ou 2-n-propyl 5-thiazol carboxyliques, l'ester diéthylamino éthylique, ou diéthylamino propylique, ou dipropylamino éthylique des,mêmes acides. On peut encore citer comme représentants valables de cette 20 famille les esters de |3-pyridyl éthanol ou de p-chlorophénoxy iso-butanol ou de 4-alçoylesculétol. L'invention s'étend encore à un procédé d'obtention des composés de formulé générale, I, qui est caractérisé essentiellement en ce que l'on condense un alcoylthioamide, de formule : 25 R'-Cî \nh2 dans laquelle R!| représente une chaîne alcoyle linéaire comportant de 3 à 12 atomes de carbone, avec un 2-halogéno 3-oxo propionate d'alcoyle, de formule : Hal\ . /CÏÏ-C00R" . H-C " II 0 30 dans laquelle Hal désigne un atome d'halogène autre'que'"fluor et R" un radical alcoyle inférieur, puis' saponifie ou hydrolyse l'ester de l'acide 2-alcoyl 5-thiazol carboxylique formé en acide 2-alcoyl 5-thiàzol carboxylique que l'on peut, si désiré, salifier par une 19339 3 2047876 base alcaline ou organique, ou esterifier par tout alcanol substitué ou non substitué. Dans un mode d'exécution actuellement préféré, le procédé est également caractérisé par les points suivants : 5 a) le 2-halogéno 3-oxo propionate d'alcoyle est de préférence le 2-chloro 3-oxo propionate d'éthyle ; b) la condensation entre 1'alcoylthioamide et les 2-halogéno 3-oxo propionate d'alcoyle s'effectue dans un solvant organique comme par exemple un carbure aromatique ou cyclique ou un alcanol ; 10 c) la condensation entre 1'alcoylthioamide et le 2-halogéno 3-oxo propionate d'alcoyle s'effectue au reflux du solvant ; d) la saponification de l'ester de l'acide 2-alcoyl 5-thiazol carboxylique est effectuée par un agent alcalin comme par exemple un hydroxyde de métal alcalin ; 15 e) la salification de l'acide 2-alcoyl•5-thiazol carboxylique est effectuée par addition d'une solution d'une base alcaline, dans l'eau ou en milieu aqueux ; f) la salification de l'acide 2-alcoyl 5-thiazol carboxylique par une base organique, est effectuée dans un solvant organique anhydre 20 ou aqueux comme par exemple l'acétone ou l'éthanol ; g) 1'estérification de l'acide 2-alcoyl 5-thiazol carboxylique est effectuée par un alcanol, en présence d'un catalyseur acide ou par un diazoalcane. Les composés de formule générale, II, sont utilisés par voie 25 buccale, rectale ou transcutanée. Ils peuvent être présentés sous . forme de solutés ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops et de suppositoires. Ces formes pharmaceutiques sont préparées par les techniques 30 usuelles de l'Industrie pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques peuvent également inclure comme principe actif, un ou plusieurs composés d'action similaire ou synergistique, tels que vaso-dilatateurs périphériques, facteurs de perméabilité capillaire ou antispasmodiques. 35 Ces composés servent au traitement de l'hyperlipémie aiguë ou chronique, de l'athéromatose, des stéatoses hépatiques ou toxiques et des néphroses lipoïdiques. La posologie utile s'échelonne entre 0,1 g et 0,5 g par prise et 0,5 g et 2,5 g par jour chez l'adulte 69 19339 4 2047876 en. fonction de la voie d'administration. Exemple nS 1 : Acide 2-éthyl 5-thiazol carboxylique (S' = CH^CH^- et R = H) On mélange une solution de 26 g de thiopropionainide dans 5 100 cm3 d'éthanol et une solution de 36,5 g de 2-chloro 3-oxo propionate d'éthyle d^s 50 cm3 réactionnel en contact pendant une nuit, pois évapore l'alcool. On dissout le résidu dans l'éther, lave la phase éthérée avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de sodium, puis à l'eau. On 10 distille l'huile obtenue et recueille la fraction passant de 802-C à 902C, sous une pression de 0,5 mm. On saponifie cette fraction avec une solution alcoolique de potasse, puis acidifie et recristallise dans le toluène. Oh obtient l'acide 2-éthyl 5-thiazol carboxylique sous forme de cristaux incolores, solubles dans 15 1*éthanol et la soude, insolubles dans l'eau, fondant à 157-0. Analyse : CgH^NOgS = 157,19 Calculé î C i° 45,84 H $â 4,49 U f° 8,91 S 56 20,40 Trouvé : 46,1 4,5 8,7 20,0 Spectre I.R. - KBr : 20 Bandes à 3 115 - 2 450 - 1 850 - 1 700 - i 280 - 1 160 - 760 et 480att"1 Spectre ÏÏ.V. - Ethanol : Max. à 250 mti» Le 2-chloro 3-oxo propionate d'éthyle est obtenu selon le procédé décrit par ELIUA et MAJIDSOÏT, C.A., 45. 9531e. 25 Exemple nS 2 : Acide 2-propyl 5-thiazol carboxylique (R' = CHgCE^CEj et R = H) En opérant de la même manière que dans l'exemple n& 1, au départ du thiobutyramide, on obtient l'acide 2-propyl 5-thiazol carboxylique sous forme de cristaux incolores, solubles dans la 30 soude et l'alcool, peu solubles dans l'éther,. insolubles dans l'eau, fondant à 1372C. Analyse : C^HglTC^S = 171 ,22 Calculé : C fa 49,10 H f* 5,30 ïï fa. 8,18 S 18,73 Trouvé : 49,0 5,1 8,0 18,6 35 Spectre I.R. - KBr : Bandes à 3 115 - 2 480-1 850-1 700-1 280-1 150 - 745 et 480cm~1 Spectre ÏÏ.V. - Ethanol : Max. à 253 m|x. 19339 5 2047876 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. - " •RTTftnrnl.F! nS ^ : 2-propyl 5-thiazol carboxylate de diisopropylamine ^ch(CHJ9 ' w: ' ' (R = H5T D * et R« = 0HoCHoCËL ) - ^CH(cïi3)2 * ^ ^ , 5 On dissout 4,45 g d'acide 2-propyl 5-thiazol carboxylique (obtenu dans 1'exemple n2 2) dans 120 cm3 d1acétone et ajoute 2,62 g de diisopropylamine. On évapore le solvant sous faible pression et recristallise les cristaux obtenus dans l'éther iso-propylique. •On obtient le 2-propyl 5-thiazol carboxylate de diiso-10 propylamine sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'eau et l'alcool, fondant à 1202C (rendement : 90 fo). • Analyse : C1 ^H2^N202S # 272,41 Calculé ; 11 fo 10,28 S ^ 11,77 -Trouvé : 10,26 11,79-11,75 15 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la-littérature. Exemple nS 4 : Acide 2-pentyl 5-thiazol carboxylique (R1 C^H^ y . * et R = H) ' En opérant de la même manière que dans l'exemple nS '1, au 20 départ de thiohexylamide, on obtient l'acide 2-pentyl 5-thiazol carboxylique. sous forme de cristaux incolores, solubles dans la soude et l'alcool,, peu solubles dans l'éther, insolubles dans l'eau, fondant à 902C (rendement : 45 f<>). .• • :-, .. Analyse : C^H^ÎT02S = 227,33 25 Calculé : II Trouvé •: . 6,99-7,04 16,19-16,15 " ' Spectre I.R..- KBr : " Bandes à 3 180 - 2 480 - 1 850 - 1 690-1 270 - 1 150 - 800 ' ët 765 cm"1. 30 Spectre TJ.Y. - Ethanol : Max. à 254 mji. , A la connaissance de lâ Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. . Eremnle nS 5 ; Acide 2-hexyl 5—thiazol carboxylique (R' = 35 et R = H) . ... ' '•.. \ En opérant de la même manière que dans l'exemple n2 1",. au" - • 19339 6 2047876 départ du thioheptamide, on obtient l'acide 2-hexyl 5-thiazol carboxylique sous forme de cristaux incolores, solubles dans la soude et l'alcool, insolubles dans l'eau, fondant à 73eC (rendement: 39 fo). ...... 5 Analyse : 01 ^gW02S = 241,34 Calculé : N 36 6,56 S fo 15,03 . . . .. Trouvé : 6,35 14,99 Spectre I.R, - KBr : Bandes à 3 110 - 2 480 - 1 850 - 1 680— 1 240 - 1 150 et 755 Cm~1 10 Spectre U.Y. - Ethanol : • I«ïax. à 253 m|i. • • A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.. - . Exemple nS 6 : Acide 2-n-butyl 5-thiazol carboxylique 15 ' (R' = CH2CÏÏ2CH2CH3 et R = H) En opérant•de la même manière que dans 1'exemple n2 1, à partir de la thiovaleramide, on obtient l'acide 2-n-butyl 5-thiazol carboxylique sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'alcool, le chloroforme et le benzène, insolubles dans l'eau, 20 fondant à 979C (rendement : 55 %). Analyse : CgH^ïK^S = 185,24 ' Calculé : ïï fi 7,56 S- 96-.- 17,31 Trouvé : 7,52-7,47 . 17,21-17,20 Spectre I.R. - KBr 25 Bandes à 3 100 - 2 500 - 1 680 - 1 270 - 1 .150 et 745 cm"1 Spectre U.Y. - Ethanol : Max. à 253 mp,. A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 30 Exemple nS 7 : Acide 2-undécyl 5-thiazol carboxylique (R' = (CH2)1QCH3 et R = E) En opérant de la même manière que dans 1'exemple-nS 1,. à partir de la thiolaurylamide, on obtient l'acide 2-undécyl 5-thiazol carboxylique sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'alcool 35 et l'acétone, insolubles dans l'eau, P. = 93SC (rendement : 31 #), 19339 7 2047876 Analyse : = 283,42 Calculé : n ^ 4,94 S fc 11,31 Trouvé : 4,92 11,28 Spectre I.R. - KBr : 5 Bandes à 2 920 - 2 500 - 1 700 - 1 250 - 1 100 et 750 cm"1 • Spectre ÏÏ»V. - Ethanol : Max. à 245 mji. A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 10 les thioamides aliphatiques de départ sont obtenais selon un procédé analogue à celui décrit par GILBERT et RTJMMOWSKI, Chem. Abs., 6^., 20020e. Etude pl-ia-rmannlogique des composés, objet de l'invention : 12) Déterminât-) rm de la toxicité aiguë : 1.5 La toxicité aiguë a été déterminée sur des, lots de dix souris pesant de 18 à 22 g. Les produits ont été administrés en suspension dans l'eau gommée, à doses croissantes, soit par voie orale, soit par voie intrapéritonéale« Les animaux sont gardés en observation pendant, une semaine. La 20 dose létale moyenne (DL^q) est déterminée graphiquement par la méthode de DRAGSTEDT et LANG. Les résultats suivants ont été obtenus : Produits . Voie intrapéritonéale , Yoie orale Acide 2-méthyl 5-thiazol carboxylique >2 g/kg Acide 2-éthyl 5-thiazol carboxylique 525 mg/kg >2 g/kg Acide 2-propyl 5-thiazol carboxylique 1'680 mg/kg >2 g/kg 22) Détermination de l'action, hypolipémiante : 25 L'action hypolipémiante a été déterminée sur le rat selon la technique de JACOBS et Coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.r 119 (4), 1965, p. 1117-1120. Des rats mâles de souche Wistar pesant de 160 à 180 g sont mis à jeun pendant vingt-quatre heures. Les produits, utilisés en sus 19339 8 2047876 pension dans l'eau gommée à 5 sont administrés à la sonde oesophagienne aux doses de 40 et 80 mg/kg. Quatre' heures après l'ingestion du médicament, on prélève du sang sur lequel on effectue le dosage des triglycérides. 5 Le principe du dosage est le suivant : On extrait les lipides sériques à l'éther de pétrole en présence d'éthanol ; la solution lipidique est traitée à plusieurs reprises par l'éthanol à 87 % on obtient ainsi une solution dont la partie supérieure, contient les glycérides et la partie inférieure 10 les phospholipides. On détermine le taux des glycérides par dosage du glycérol, par oxydation périodique et dosage du formaldéhyde par l'acide chromotropique. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : Produits Doses Pourcentage de diminution par rapport aux témoins Acide 2-méthyl 5-thiazol carboxylique 20 mg/kg 40 Acide 2-éthyl 5-thiazol carboxylique 20 mg/kg 50 Acide 2-propyl 5-thiazol carboxylique 20 mg/kg >50 On constate, d'après ces résultats, que l'activité des produits étudiés sur les lipides sanguins est très nette. 32) Effet vaso-dilatateur périphérique : L'effet vaso-dilatateur périphérique a été recherché sur le 20 cobaye aux oreilles non pigmentées par l'apparition d'une rougeur de l'oreille. Les animaux étant à jeun, les produits sont administrés par voie orale, à différentes doses. On détermine le temps d'apparition d'une rougeur aux oreilles, 25 la durée de cette rougeur et l'intensité qui est notée subjectivement de 0 à +++. Le tableau suivant réunit les résultats obtenus : 19339 9 2047876 Produits . Doses Latence Durée Intensité Acide 2-méthyl 5-thiazol carboxylique 10 mg/kg 20 mg/kg 50 mg/kg 5 mn 3 mn 3 mn 30 mn-32 mn 35 mn +++ • -H-+' -H-+ Acide 2-éthyl 5-thiazol carboxylique 50 mg/kg 100 mg/kg 6 à 8 mn 6à 7 mn 5 0 mn 60 mn +++ +++ Acide 2-propyl 5-thiazol carboxylique 50 mg/kg 100 mg/kg 1 3 mn 1 Ô mn 30 mn 32 mn + . ++ Ces résultats montrent que les produits étudiés possèdent une nette activité vaso-dilatatrice périphérique. 19339 10 2047876 REVENDICATIONS 1° Les acides 2-alcoyl 5-thiazol carboxyliques, leurs sels et leurs esters répondant à la formule générale : 1 1 (I) ■ H» G00fî ' 5 dans laquelle R représente de l'hydrogène, un atome de métal alcalin, le reste monovalent d'une base organique ou un radical alcoyl substitué ou non substitué et R' représente une chaîne alcoyle linéaire comportant de 3 à 12 atomes de carbone. 2° L'acide 2-n-propyl 5-thiazol carboxylique. 10 3° L'acide 2-n-butyl 5-thiazol carboxylique» 4° L'acide 2-n-pentyl 5-thiazol carboxylique. 5° L'acide 2-n-hexyl 5-thiazol carboxylique. _ 6° L'aeide 2-n-undécyl 5-thiazol carboxylique. 7° Le 2-n-propyl 5-thiazol carboxylate de diisopropylamine. 15 8° A titre de médicaments les acides 2-alcoyl 5-thiazol carboxyliques, leurs sels et leurs esters répondant à la formule générale.j ïf R'1 - (II) *C00R dans laquelle R possède la signification déjà fournie, R'^ représente un radical alcoyle linéaire comportant de 1 à 12 atomes de carbone. 20 9° A titre de médicament l'acide 2-méthyl 5-thiazol carboxylique. 10° A titre de médicament l'acide 2-éthyl 5-thiazol carboxylique. 110 Un procédé de préparation des composés selon 1° caractérisé essentiellement en ce que l'on condense un alcoylthioamide de . formule : .S 25 R'-C^ 1 ^1TH2 dans laquelle R'^ représente une chaîne alcoyle linéaire comportant de 3 à 12 atomes de carbone avec un 2-halogéno 3-oxo propionate d'alcoyle de f011111116 : H1 ^CH-COOR" / 2047876 dans laquelle Hal désigne un atome d1halogène autre que fluor et R" un radical alcoyle inférieur, puis saponifie ou hydrolyse l'ester de l'acide 2-alcoyl 5-thiazol carboxylique formé en acide 2-alcoyl 5-thiazol carboxylique que l'on peut, si désiré, salifier par une 5 base alcaline ou organique ou estérifié par tout alcanol substitué ou non substitué. 12° Des modes d'exécution du procédé selon 11° caractérisés par les points suivants : a) le 2-halogéno 3-oxo propionate d'alcoyle est de préférence le 10 2-chloro 3-oxo propionate d'éthyle; b) la condensation entre 1'alcoylthioamide et le 2-halogéno 3-oxo • propionate d'alcoyle s'effectue dans un solvant organique comme par exemple un carbure aromatique ou cyclique ou un alcanol; c) l'a condensation entre 11 alcoylthioamide et le 2-halogéno 3-oxo 15 propionate d'alcoyle s'effectue au reflux du solvant; d) la saponification de l'ester de l'acide 2-alcoyl 5-thiazol • carboxylique est effectuée par un agent alcalin comme par exemple un hydroxyde de métal alcalin; e) la salification de l'acide 2-alcoyl 5-thiazol carboxylique est 20 effectuée par addition d'une solution d'une base alcaline dans l'eau ou en milieu aqueux; • f) la salification de l'acide 2-alcoyl 5-thiazol carboxylique par une base organique est effectuée dans un solvant organique anhydre ou aqueux comme par exemple l'acétone ou l'éthanol; 25 g) l'estérification de l'acide 2-alcoyl 5-thiazol carboxylique est effectuée par un alcanol en présence d'un catalyseur acide ou par . un diazoalcane. ■ 13° les formes pharmaceutiques contenant un ou plusieurs composés de formule générale, II, et un excipient pharmaceutique inerte. 30 14-2 les formes pharmaceutiques contenant un ou plusieurs composés de formule générale, II, et xna ou plusieurs composés d'activité similaire ou synergistique. 9 19339