FR 2034571 A1 19701211 FR 7005940 A 19700219 70 05940 1 2034571 La présente invention a pour objet les ami no-acides et leurs dérivés de foraule générale I : FjC . V-CH2-Ca-«H-GH2-C0-E (I) CHj dans laquelle : - X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, tel que, par exemple, un atooe de chlore ou de fluor ; - R représente : 1) un radical hydroxyle ; 2) un radical alkyloxy inférieur contenant de 1 à 4 atomes de car- 10 berne ; -E1 3) un radical amino - dans lequel R^ et R^ peuvent être R2 identiques ou différents et chacun d'eux représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclique, tel que, par exemple, phényle et pyridyle, qui peuvent être substitués par un ou plu-15 sieurs atomes d'halogène, radicaux alkyle ou alkyloxy inférieurs contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou. un radical trifluorométhyle, peut également être un radieal CONHg, à condition que R^ représente un atome d'hydrogène et, de plus, R^ et R^ peuvent être réuni s pour former avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un radical hétérocyclique, tel que, par exemple, un radical morpholinyle, pyrrolidinyle, 20 pipéridyle, indolinyle ou isoindolinyle ; 4) un radical hydrazino - HIT - dans lequel R^ et R^ peu- R4 vent être similaires ou différents et chacun représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Les dérivés de formule générale I sont nouveaux et peuvent être préparés 25 selon les procédés illustrés par les schémas de réactions ci-après s A. CF_ CF, J> \-> (^V CH.-CH-M-Œ--C00-C H. , X—/ 2 I 2 2 n 2w-1 Y—/ 2 | 2 n 2n+1 (1 ) X' CHj XX (n = 1, 2, 3 ou 4) CF3 CF GH2-CH-NH-CH2-C00GnH2ii+1 GH2-ÇH-HH-CH2-C00H (2) CKj X CH^ 70 05940 2 2034571 (3) dans lesquels X, R^, R^, R^ et R^ ont les significations précédemment définies. 5 L'invention comprend également la séparation des isomères optiques. Les dérivés de formule générale I, dans laquelle R représente un radical hydroxyle, peuvent être transformés en sels d'addition avec des bases minérales ou organiques telles que, par exemple, les hydroxydes des métaux alcalins et alcalino-terreux et les aminés usuelles# Les dérivés de formule générale I, dans laquelle R 10 prend les autres valeurs énoncées précédemment, peuvent être transformés en sel» d'addition avec des acides minéraux ou organiques tels que, par exemple, dans la série minérale, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, sul-famique, et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, méthane sulfonique, benzoïque, anthrani-15 lique etc ... . Tous ces sels sont également inclus dans la présente invention» Les nouveaux dérivés et leurs sels physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés anorexiante, analgésique et régulatrice du métabolisme des lipides» Leur toxicité est faible et leur BLn„ déteterminée chez la souris varie de 50 20 125 à 300 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 375 à 750 mg/kg par voie orale. L'activité anorexiante a été étudiée chez le rat et chez le chien. Il a été trouvé que les doses de 2,5 à 20 mg/kg P.O. inhibent de 21 à 100$ la prise de nourriture chez le rat 2 heures après l'administration des produits. Chez le chien, 5 à 10 mg/kg P.Oo provoquent une diminution de 50$ de la prise de nourriture dans 25 les mêmes conditions. La propriété analgésique a été mise en évidence par la méthode de P. HAFMER [DoM.Wq 55. 731 (1929)]. On a constaté que la dose active se situait entre 12,5 et 40 mg/kg IoP. pour les différents dérivés selon l'invention. Une activité des nouveaux dérivés sur le métabolisme des lipides a pu être 30 également observée. Il a été trouvé que l'administration de doses de 10 à 15 mg/kg par la voie orale provoque chez le rat une augmentation de 40 à 50$ des acides gras libres plasmatiques (P.P.A.)o En administrant ces dérivés pendant 10 jours aux doses de 10 à 30 mg/kg P.O. au rat, on observe une diminution de 25 à 50$ des graisses CF„ „ CSL (H2N-N-S) M. - «3 U \\_rw -CH-NH-CEL-COOC H. îi* I 2 n 2rH-1 Y—/ 2 i 2 „ CX? CHj *4 B CP3 CP3 CH2-CH-HH2+C1-CH2-C0-H ' 1 ^^-CH2-ÇH-Mïï-CH2-C0-Jf^ 1 X CHj R2 X CH^ R2 70 05940 3 2034571 épididymales par rapport aux témoins non traités. Les propriétés ci—dessus décrites, ainsi que la faible toxicité permettent l'utilisation des dérivés de la présente invention en thérapeutique et notamment dans le traitement de l'obésité et de la douleur. 5 La présente invention comprend les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration orale, rectale ou parentérale contenant un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, tel que, par exemple, eau distillée, glucose, lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium, beurre de cacao etc .... 10 Les doses utilisées peuvent varier de 10 à 200 mg, 1 à 5 fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention, toutes les parties étant exprimées en poids et les points de fusion étant déterminés au banc Kofler (sauf indication contraire)o EXEMPLE 1 15 F(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] amino-acétate d'éthyle CF^ ^ CH^CH-NH-CH^OO-CH^CH^ On ajoute 25 parties de bromo-acëtate d'éthyle à une solution de 61 parties de (trifluorométhyl-3 phényl)-1 amino-2 propane dans 120 parties de benzène anhydreo Le mélangé est chauffé à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement à la tempé-20 rature ambiante, le sel est filtré, La distillation du liquide résiduel donne 31 parties de [(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] amino-acétate d'éthyle, PoE./ 0,3 mm Hg *: 102—104°C. Le chlorhydrate correspondant, recristallisé dans l'acétate d'éthyle, fond à 203°C. EXEMPLES 2-5 25 Les dérivés suivants ont été prépares selon le procédé décrit dans l1exem ple 1 : 2o r(trifluorométhyl-2 phényl)-1 propyl-2] amino-acétate d'éthyle P.E./0,25 mm Hg : 97-100°C, préparé à partir de bromo-acétate d'éthyle et de (trifluorométhyl-2 phényl)-1 amino-2 propane. 30 3<> [(trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 propyl-2] amino-acétate d'éthyle P.Eo/0,35 mm Hg : 124-126°G, P„Fo du chlorhydrate : 168°C (isopropanol), préparé à partir du bromo-acétate d'éthyle et de (trifluorométhyl-3 chloro-4 phé-nyl)-1' amino-2 propane. 4. [(trifluorométhyl-3 phsnyl)-1 propyl-2] amino-acétate de méthyle 35 PoF, du chlorhydrate 215-218°C (isooropanol), préparé à partir de Qromo- acétate de méthyle et de (trifluorométhyl-3 phényl)-1 amino-2 propane. 5 = C(trifluorométhy1-3 phényl)-1 propyl-2] amino-acétate de propyle P.F0 du chlorhydrate 198°C (isopropanol), préparé à partir de bromo-acéta- 70 05940 4 2034571 te de prcpyle et de (trifluorométhyl-3 phényl)-1 amino-2 propane. EXEMPLE 6 N-f(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] glveine F,C 3 \_ CH2-ÇH-M-CH2-C00H V 5 Un mélange de 20 parties de chlorhydrate de [(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] amino-acétate d'éthyle et 300 parties d'acide ehlorhydrique concentré (d : 1,19) est chauffé à reflux pendant 3 heures. Le produit brut est recueilli par filtration, lavé dans 100 parties d'eau et séché. On obtient 16 parties de chlorhydrate de N-[(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] glycine, P.P. 200°C (avec dé-10 composition). EXEMPLES 7-8 Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 6. 7. N-[(trifluorométhyl-2 phényl)-1 propyl-2] glycine 15 P.F. du chlorhydrate 203-205°C avec décomposition (eau), préparé à partir du chlorhydrate de [(trifluorométhyl-2 phényl)-1 propyl-2 amino-acétate d'éthyle et d'acide chlorhydriaue. 8 o N-|" (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 propyl-2] glycine P.P. du chlorhydrate 207-208°C (acide ehlorhydrique dilué), préparé à par-20 tir de chlorhydrate de [(trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 propyl-2] amino-acétate d'éthyle et d'acide ehlorhydrique. EXEMPLE 9 N-méthyl-[(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] amino-acétamide F3C\_ GH2-CÏÏ-NH-CH2-G0-m-CH3 H 25 A line solution de 40,6 parties de (trifluorométhyl-3 phényl)-1 amino-2 propane dans 150 parties de benzène anhydre, on ajoute 10,8 parties de N-méthyl-chloro-acétamide» Ceci demande 10 minutes, puis le mélange réactionneL est chauffé à reflux pendant 10 heures. Le chlorhydrate de l'aminé de départ formé est recueilli par filtration, 30 le solvant est évaporé et le résidu est repris par un mélange de 100 parties d'isopropanol et de 8,75 parties d'acide méthane sulfoniaue. Le précipité formé est filtré, puis cristallisé dans 300 parties d'isopropanol pour donner 21 parties de méthane sulfonate de N-m-^thyl [(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2j anri.no-acétamide» EXEMPLES 10-17 35 Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'ex^m- 70 05940 2034571 pie 9 t 10. H-aéthvl-f(trifluoroaéthyl-3 chloro-4 phénvl)-1 propyl-2] amino-acétanide P.P. du chlorhydrate 175-176°C (acétone), préparé à partir de (trifluoro-méthyl—3 chloro-4 phényl)—1 amino-2 propane et de N-méthyl-chloro-aeétamide. 5 11• N.H-diméthvl-r(trifluorométhyl-3 phényl)~1 -propyl-2] amino-acétamide P.F. du chlorhydrate 224-226°C (isopropanol), préparé à partir de (tri-fluorométhyl-3 phényl)-1 aaino-2 propane et de N,N-diméthyl chloro-acétamide. 12. f(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] amino-acétamide P.P. 74—75°C (cyclohexane), préparé à partir de (trifluorométhyl-3 phé-10 nyl)-1 amino-2 propane et de chloro-acétamide. 13. /f(trifluorométhyl-3 phénvl)-1 propyl-2] amin&-acéty£\-~1 indoline P.P. du chlorhydrate 260°C (méthanol), préparé à partir de (trifluorométhyl-3 phényl)-1 amino-2 propane et de (chloro-acétyl)-l indoline. 14» H-(pvridvl-2)-F (trifluorcméthyl-3 phénvl)-1 propyl-2] amino-acét«"" àr> 15 P.P» du chlorhydrate 230-232°C (eau), préparé à partir de (trifluoromé thyl-3 phényl)-1 amino-2 propane et de N-(pyridyl-2) chloro-acétamide. 15. IT-carhamoyl-r ( trif luorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] nniino-aeétatniife P.P. 116—117°C (éthanol/eau), préparé à partir de (trifluorométhyl-3 phényl )-1 amino-2 propane et de chloroacétyl urée. 20 16. (trifluorométhyl-3 phénvl)-1 propyl-2] nminn-ncétyl^-l pjpéridine P.P. du chlorhydrate 218-219°C (isopropanol) préparé à partir de (trifluoroaéthyl-3 phéayl)-1 amino-2 propane et de N-chloro-acétyl pipéridine. 17» H-( trif luoroiaéthyl-3 phényl) F ( trif luorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] «Tn-inn-aeétamide 25 P.P. du méthane sulfonate 220°C (éthanol), préparé à partir de (trifluoro- méthyl-3 phényl)-1 amino-2 propane et de N-(trifluorométhyl-3 phényl) chloro-acétamide. X P1W P l 18 (trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] amlno-acétyl hydrazine cp5 30 CH2~CH"MH"CH2"C°"MÏÏ"m2 CH3 A 25 parties d'hydrate d'hydrazine à 98$ dans 250 parties d1éthanol, on ajoute en 10 minutes 29 parties de [(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] amino-acétate d'éthyle. Le mélange est chauffé à reflux pendant une heure. Après évapora-tion du solvant, le résidu est repris par 200 parties d'éthanol anhydre et un excès 35 d'éther ehlorhydrique. Le sel obtenu sous une forme bien cristallisée, est filtré et séché. On obtient 30 parties de diehlorhydrate de [(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] amino-acétyl hydrazine, P.P. 172-173°C (M.K.). 70 05940 6 2034571 revendications 1 « A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicaments, les amino-aeides et leurs dérivés de formule générale I : ch2-ch-nh-ch2-co-£ (i) x' c^ 5 dans laquelle : - X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène - R représente : - un radical hydroxyle ; - un radical alkyloxy inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone; -R1 10 - un radical amino - dans lequel R^ et R^ sont identiques r2 ou différents et chacun d'eux représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle, halogénophényle, alkylphényle, alkyloxyphényle, trifluorométhylphényle, pyridyle, halogénopyridyle, alkylpyridyle, alkyloxypyridyle, trifluorométhylpyridyle, ou Rg est également un ra-15 dical CONHg à condition que R^ représente un atome d'hydrogène, ou R^ et Rg sont réunis pour former avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un radical morpholinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, indolinyle ou isoindolinyle. - un radical hydrazino : - HN-N dans lequel R^ et R^ sont identi- R4 ques ou différents et chacun représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle 20 inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 2. Les sels d'addition avec les bases minérales ou organiques des dérivés de formule générale I dans laquelle R est un radical hydroxyle. 3. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des dérivés de formule générale I dans laquelle R prend les valeurs énoncées dans la revendication 1, 25 à l'exception de la valeur hydroxyle. 4» Le [(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] amino-acétate d'éthyle. 5. La N-[(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] glycine. 6. La N-méthyl-[(trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 propyl-2] amino-acétamide. 7o La N-carbamoyl-[(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] amino-acétamide. 30 8. La -[[(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] amino-acétylj-1 pipéridine. 9. La [(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2] amino-acétyl hydrazine. 1 Ct Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 à 9 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 1-1. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 9 caractérisé en ce que l'on 70 05940 2034571 fait réagir un. trifluorométhylphényl-1 amino-2 propane de formule générale II : X3 PR _f!ÎT_KîT (H) x^;~CH2-f-M2 * CHj dans laquelle X prend les significations énoncées dans la revendication 1, - soit avec une chloro-acétamide de formule générale III : 5 C1-Œ2-C0-N (m) 2 dans laquelle et R^ ont les significations énoncées dans la revendication 1, en vue d'obtenir les dérivés de formule générale I dans laquelle R est un radical amino tel que défini dans la revendication 1, - soit avec un bromo-acétate d!alkyle de formule générale IV : 10 Br-CH2-C00-CnH2n+1 (iV) dans laquelle n est égal à 1, 2, 3 ou 4, en vue d'obtenir les dérivés de formule générale I dans laquelle R est un radical alkyloxy inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone? et que l'on fait réagir ces esters ainsi obtenus soit avec de l'acide ehlorhydrique 15 afin d'obtenir les dérivés de formule générale I dans laquelle R est un radical hydroxyle, soit avec une hydrazine de formule générale V : H„N-N 5 (V) R4 dans laquelle R^ et ont les significations définies dans la revendication 1, afin d'obtenir les dérivés de formule générale I dans laquelle R est un radical 20 hydrazino tel que défini dans la revendication 1 » 12o L'administration par voie orale, rectale ou parentérale, à la dose de 10 à 200 mg d'un médicament selon 1 à 10 pour le traitement notamment de l'obésité et de la douleur»