FR 2053028 A1 19710416 FR 7023577 A 19700625 70 23577 1 2053028 Le développement des composés anti-inflammatoires au cours des vingt dernières aimées a entraîné 1*apparition d'un grand nombre de médicaments nouveaux, la plupart d'entre eux étaient des stéroïdes de la série du prégnane oxygéné en 11. Ces 5 composés, bien qu'ils soient très efficaces, présentent l'inconvénient d'entraîner de nombreux effets secondaires» Il existe sur le marché un besoin concernant des composés également efficaces d'une structure bien plus simple et ayant moins d'effets secondaires, 10 D'une façon générale, la présente invention concerne des composés nouveaux qui sont des acides earboxyliques tricy-cliques substitués et des procédés pour les préparer» Ces composés sont utiles ea ce qu'ils ont une activité anti-inflammatoire et qu'ils sont efficaces pour la prévention et l'inhibition de la 15 formation d'oedèmes et de tissus granulomateux0 De plus, certains d'entre eux ont un degré utile d'activité antipyrétique, analgésique, diurétique, antifibrinolytique et hypoglyeémique,, Plus particulièrement, l'invention concerne des acides earboxyliques trieycliques substitués et leurs esters, amides, 20 anhydrides et sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables» Plus précisément encore, elle a pour objet des composés de formule générale ï q Y. (I) dans laquelle : R est un groupé hydroxy, amino, alcoxy inférieur (comme méthoxy, 25 éthoxy» butoxy, pentoxy, ete), (alcoyl inférieur)amino (méthyl-amino, propylamino, pentylamino, etc), di(alcoyl inférieur) amino (diméthylamino, dibutylamino, propylpentylamino, etc), di(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur (3-hydroxypropoxy, 2-hydroxypropoxy, 4-hydroxybutoxy, etc), polyhydroxyalcoxy inférieur (2,3-dihydroxypropoxy, 2,3, 4f5,6-pentahydroxyhexyloxy, etc), (alcoxy inférieur)alcoxy 70 23577 2 2053028 inférieur (éthoxy), arylalcoxy inférieur (benzyloxy, phénéthosjj; etc), phénoxy, phénosy substitué /"comme (alcoxy inférieur )piaéncsy, di(alcoyl inférieur)aminophénoxy ou (alcoyl inférieurJaminopîiénos^/, carboxy ou carboalcoxy inférieur, (alcanoyl inférieur)aminoalco.7rf 5 inférieur, hyàrazino, hydroxylamino, ÏT-morpholino, H-(4-aleoyl inférieur)pipéridino, If-(4-hydroxyalcoyl inférieur)-pipéridino ou hydroxy (alcoyl inférieur)amino ; H 2 est de l'hydrogène, un radical acyle (de préférence acyle inférieur eomme formyle, acétyle, propionyle, butyryle, etc), al-10 coyle (de préférence alcoyle inférieur comme-aaéthyle, éthyle propyle, isopropyle, butyle, pentyle, ete) ou alcoxycarbonyle /"de préférence (alcoxy inférieur)carbonyle comme méthoxycar-> bonyle, éthoxycarbonyle, etc_7 î X est un halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, 15 de préférence le fluor ou le chlore), un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle5 etc), halogénoalcoyle /"de préférence halogènealcoyle inférieur comme chlorométhyle, trifluorométhyle, etc_7, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy, butozsr, 20 etc), hydroxy, amino, di(alcoyle inférieur)-amino (de préférence diméthylamino, dibutyla,mi.no, propylpentylamino, etc), acylamino /"de préférence (acyl inférieur) amino comme formylami.no, aeéfcp-lamino, propionylamino, butyrylamino, etc_7, mercapto, alcoyl-mercapto /"de préférence (alcoyl inférieur)mercapto comme méthyl— 25 mercapto, éthylmercapto, etc_7, alcoylsulfinyle /"de préféreass (alcoyl inférieur)suifinyle comme méthylsulfinyle, éthylsulfi-nyle, butylsulf inyle, etc_7, aleoylsulfonyle /"de préférence (alcoyl inférieur)suifonyle comme méthylsulfonyle, éthylsulfonyle butylsulfonyle, etc_7, sulfonamido, aminoalcoyle (de préféreziae 30 aminoalcoyle inférieur comme aminométhyle, aminoéthyle, ete}« alcoylamino-alcoyle /"de préférence (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur comme méthylaminométhyle, éthylamino éthyle 9 etc_7, hydroxyalcoyle (de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, ete__7; 35 alcoxy alcoyle /"de préférence (alcoxy inférieur)alcoyle inférieur comme méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, éthC2^-propyle, etc_7, mercapalcoyle (de préférence mercaptoalcoyle inférieur comme mercaptométhyle, mercaptoéthyle, etc), alcoyl- 23577 5 2053028 mercaptoalcoyle /""de préférence (alcoyl inférieur) mercaptoalcoyle inférieur comme méthylmercaptométhyle, éthylmercapto-éthyle, éthylmercaptopropyle, etc_7, cyano, carboxy, carboal-coxy (carbométhozy, carboéthoxy, etc), carbamyle, aryle (comme 5 phényle, tolyle, xylyle, etc), aralcoyle (comme benzyle, phéné-tjiyle, etc), aralcoxy ou aryle ; et T est tin groupe oxy, sulfo, sulfinyle, suifonyle, amino ou al-eoylamino ; 0 . arec la condition que le groupe OR2 et le groupe 0 - R se 10 . trouvent en position ortho l'un par rapport à l'autre. Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants s acide 7-fluoro-3-hydroxydibenzofuran-2-carboxylique acide 7-chloro-2-hydroxydibenzothiophène-3-carboxylique 15 acide 8-fluoro-3-hydroxydibenzothiophène-2-c arboxylique acide 6-fluoro-3-hydroxycarbazole-2-carboxylique acide 7-méthoxy-3-hydroxydibenzofuran-2-carboxylique acide 7-fluoro-3-hydroxydibenzothiophène-2-carboxylique acide 7-diméthylamino-3-hydroxydibenzothiophène-2-earboxylique 20 acide 7-trifluorométhyl-3-hydroxycarbazole-*2-carboxylique acide 8-fluoro-2-hydroxybenzothiophène-3-carboxylique acide 8-fluoro-2-hydroxydibenzofuran—3-carboxylique et 5,5-dioxyde de l'acide 7-fluoro-3-iiydroxydibenzothiophène -2-carboxylique 25 La présente invention concerne aussi un procédé pour traiter l'inflammation chez des patients (animaux ou humains) en utilisant un composé répondant à la formule I, en particulier un composé spécialement préféré, comme ingrédient actif. Les composés de la présente invention peuvent être uti-30 lisés pour traiter l'inflammation en réduisant l'inflammation et en soulageant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme articulaire chroniaue, l'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. Les composés répondant à la formule I ont aussi une acti-35 vité antipyrétique, analgésique, diurétique, antifibrinolyrique et hypoglycémique et ils sont administrés et utilisés de la même manière et dans les mêmes plages de dosage que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme expliqué plus loin; 0 23577 4 2053028 le. traitement de 1'inflammation selon le procédé de la présente invention est effectué en administrant aux patients par voie orale, rectale, parentérale ou topique une composition d'un composé répondant à la formule I, ©n particulier les composés 5 spécialement préférés, danun véhi-snle non toxique pharmaceutiquement acceptable, de préférence sous la forme de comprimés ou de capsules» Jo véhicule pàsTHassiitiqii© 'aoa toxique" peut être, par exemplet ime matière solide eta/un liquide* Des exemples de véhi-10 cales solides sont le lactose, 1samidon de maïs, la gélatine, létale, le "stérotix", l'acide stéàriquQj le stéarate d® sagnéaitiii, la "terre alban, le suer ose, la gélose, là" pectine, le "cab-o-sil" et la gomme arabique» Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d*arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eaufi 15 De même, le véhicule ou diluant pemt comprendre une matière retardatrice comme le monostéarate â© gLycéryle ou le distéarate de glycéiyle seuls ou avec une cire; Plusieurs formes pharmaceutiques des compositions thé-rapeutiquement utiles peuvent être utilisées* Par exemple, si on 20 utilise un véhicule solide, les compositions peuventUre sous la fonss de comprimés, de capsules ©m gélules, de poudres, d© pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques normales. Si on utilise tas. véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d8sa® capsule en gélatine molle, 25 d'un sirop ou d'une smspensica liquide* Des suppositoires pour administration rectale et des gels pour administration topique peuvent être préparés par des méthodes classiques; les composés actifs répondant à la formule I et des compositions de la présente invention sont administrés en quantité 30 suffisante pour traiter 1*infiaaàaation, c'est-à-dire pour réduire 1 * inflammations Avantageusement g la composition oontiendra l'ingrédient actif, c'est-à-dire les composés répondant à la formule I à raison de 1 à 100 mg environ par kg de poids du corps et par jette (50 ig à 7 g par patient et par jour), de préférence à raison 35 de 2 à 50" mg environ par kg de "poids du corps et par joiar (100 og à 3 g par patient et par joi2r)0 le procédé de traitement de la présente invention comprend 12adiiônistration à un patient (animal ou humain) d'un 70 23577 5 2053028 composé répondant à la formule I, en particulier d'un composé spécialement préféré en mélange avec tan véhicule pharmaceutique non toxique comme ceux mentionnés à titre d'exemples ci-dessus» les composés répondant à la formule I et en particulier les com-5 posés spécialement préférés seront présents à raison de 1 à 100 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 2 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour et spécialement à raison de 4 à 20 mg par kg de poids du corps et par jour.» L'effet anti-inflammatoire le plus rapide et le plus efficace est 10 obtenu par administration orale d'une dose journalière comprise entre 4 et 20 mg environ par kg et par jour. Il y a lieu de comprendre, toutefois, que bien que l'on ait indiqué des plages préférées de dosage, les doses pour un patient particulier quelconque dépendront de l'activité du composé particulier utilisé» 15 Egalement, de nombreux autres facteurs qui modifient les actions des médicaments seront pris en considération par les praticiens par exemple l'âge, le poids, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés, les sensibilités de réac-20 tion et la gravité de la maladie particulière. On peut préparer les composés acides de la présente invention en carboxylant l'hydroxydibenzofuranne, l'hydroxydiben-zothiophène ou l'hydroxycarbazole substitués de façon appropriée. Ceci peut s'effectuer en chauffant le composé substitué de façon 25 appropriée mentionné ci-dessus sous pression avec de l'anhydride carbonique gazeux. Le produit peut être ensuite isolé du mélange de réaction par des méthodes en elles-mêmes connues^ La température à laquelle la réaction de carboxylation peut avoir lieu est comprise entre 50°C et 300°Co La réaction peut aussi avoir lieu 30 sous des pressions allant de la pression atmosphérique à une pression élevée. De préférence -, toutefois, elle a lieu à 200°C et sous 2 une pression d'environ 112,5 kg/cm ; On peut préparer les hydroxydibenzofurann.es et hydroxy-dibenzothiophènes substitués en réduisant les nitrodibenzofurannes 35 ou nitrodibenzothiophènes substitués de façon appropriée pour former les aminodibenzofurannes et aminodibenzothiophènes correspondants et en faisant réagir ensuite les aminodibenzofurannes et aminodibenzothiophènes avec un nitrite de métal alcalin en présence 70 23577 205302S d'un acide fort# Les hydroxydibenzofuranne s et hydroxydibenzothiophènes ainsi préparés sont ensuite transformés pour donner les acides carboxyliques correspondants comme décrit ci-dessus; 5 On peut préparer les hydroxyearbazole s en formant la 2-(2-nitrophényl)benzoquinone substituée de façon appropriée i A cet effet, on peut traiter la nitro-aniline substituée de façon appropriée par un nitrite de métal alcalin dans un milieu acide et faire réagir la solution résultante avec la benzoquinone en 10 présence d'un bicarbonate de métal alcalin» La benzoquinone résultante est ensuite réduite et cyeli-sée pour former l'hydroxycarbazole substitué de façon approprié©, qui est ensuite carboxylé pour donner l'acide carboxylique correspondant comme décrit ci-dessus» 15 Les composés de la présente invention dans lesquels R est un groupe tel qu'un ester soit le composé final (c'est— que R est un groupe alcoxy) sont préparés par une méthode quelconque d'estérification utilisant un agent d'estérification eoa» tenant le groupe R approprié» Par exemple, les composés acides 20 carboxyliques de la présente invention peuvent être mis à réagis,1 avec l'alcanol inférieur approprié (de préférence le méthanol) à des températures élevées en présence d'un acide fort comme*l3acifls chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique et les acides du même genre pour former l'ester désiré» 25 Les composés de la présente invention dans lesquels S est un groupe tel qu'un amide soit le composé final (c'est-à-dire que R est un groupe amino ou amino substitué) peuvent être préparés par une réaction appropriée quelconque d'amidation» Par exemple-) lé composé acide carboxylique (de préférence l'ester de méthyle 30 ou d'éthyle) peut être mis à réagir avec l'ammoniac, l'hydroxyda d'ammonium ou tua composé aminé, à une température appropriée quelconque (de la température ambiante à la température de reflux)* Quand on désire la groupe amino, il est préférable qu'on condtiiss la réaction avec l'ammoniac dans une bombe à des températures a\x-> 35 dessus de 100°G pour former le composé R (amino) désiré. De préférence, quand on désire un amide qui dérive d'un amino-acide, en suit la séquence suivante de réactions : Le composé acide carboxylique final est mis à réagir avec le chlorocarbonate d'isobircyl© BAD ORIGINAL 70 23,77 7 2053028 pour former l'anhydride mixte6 Ge composé à son tour est mis à réagir avec l'ester d'amino-acide désiré et ensuite hydrolyse pour former 1*amide désiré0 Les sels des composés acides finals de la présente in-5 vent ion peuvent être préparés par lHme quelconque des méthodes bien connues de métathèses0 Par exemple, le composé acide carboxylique peut être mis à réagir avec une "base minérale comme l'hy-droxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'bydrosyde d'ammonium, l'hydroxyde de baryum et les bases du même;genre» L'anhy-10 aride de la présente invention peut être préparé par l'une quelconque des méthodes en elles-mêmes bien connues; Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre0 Exemple 1 15 7-fluoro-3-nitrodibenzofuranne A une solution glacée de 7-amino-3-nitrodibenzofuranne (22,8 g, 0,10 mole) dans une solution aqueuse à 4-0 56 d'acide fluoborique (35 cm^), on ajoute du nitrite de sodium (6,9 g» 0,10 mole), la matière solide étant ajoutée lentement par petites por-20 tions tandis qu'on agite énergiquement et qu'on continue à refroidir à la glace» Après un court laps de temps, le fluoborate de diazonium est recueilli par filtration et lavé à l'aide d'une petite quantité d'acide fluoborique, puis à l'alcool et à l'éther® Le fluoborate de diazonium est mis en suspension dans 25 de l'éther de pétrole bouillant à haute température et on chauffe doucement la suspension jusqu'à ce que la décomposition soit complète; Le mélange est ensuite évaporé sous vide et le résidu est cristallisé à partir d'alcool pour donner le 7-fluoro-3-nitro-dibenzof uranne» 30 Quand on utilise le 7-amino-2-nitrodibenzofuranne et le 8~amino-2-nitrodibenzofuranne à la place du 7-amino-3-nitrodiben-20f uranne dans l'exemple ci-dessus, on obtient le 7-fluoro-2-nitro-dibenzofuranne et le 8-fluoro-2-nitrodibenzofurannjs, respectivement© Exemple 2 Un mélange de 7-fluoro-3-nitrodibenzofuranne (ûs.04 mole), de dihydrate de chlorure stanneux (0,18 mole), d'acide ehlorhy-drique concentré (40 cm ) et d'éthanol (20 cm ) est chauffé au 23577 8 2053028 reflus tandis qu'on agite pendant 1 heure; le mélange est ensuite refroidi énergiquement, le chlorhydrate d'aminé est recueilli par filtration et lavé à l'aide d'une petite quantité d'éthanol aqueux# froid; la 7-fluoro-3-di-5 "bensofuranamine libre est libérée par neutralisation à l'aide d'bydrosyde d'ammonium aqueux. L'amibe est recueillie par filtration et soigneusement lavée à l'eau» Quand on utilise 1* acide 2«&itrodibenzcfuran-7-carboxy- -lique, le 7-fluoro-2-nitrodibensof-araïme, le 8-bromo-2-nitrodi-10 benzofuraime, le 8-fluoro-2-nitrodit)eiis;ofuranne , le 6~bromo-3- nitrodibenzofuranne, le 6-chlorc~3-nitrodibenzofuraime , le 7-bronio-3-nitrodibensofuranne, le 7-chl0ro-3-nitrodibenaofuranEe et l'acide 3-nitrodibenz ofuran-9-carboxylique à la place du 7-fluoro-3-nitrodibenzofuranne dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 15 2- et 3~dibenzofuraaamines substituées de façon correspondant^ respectivement. Exemple 3 7—fluoro—3—dibfin^n-fn-rnnol A une solution glacée agitée de 7-fluoro-3-dibenzofura-20 namiae (0,010 mole) dans l'aeide acétique (20 cm?) et l'eau (60caP) on ajoute successivement de l'acide sulfurique concentré (2 cm^) et une solution de nitrite de sodium (0,015 mole) dans l'eau (10 w )• On laisse réafhauffar le mélange à la température ambiante et ensuite il est chauffé progressivement à 80°C et maintenu à 25 cette température jusqu'à cessation du dégagement d'azote; Le mélange est refroidi énergiquement et le 7-fluoro-3-dibenzofuranol est recueilli par filtration, bien lavé à l'eau froide et recristallisé à partir d'alcool aqueux* Quand on utilise l'aeide 2-dibenzofuranamine-6-carboxy-30 lique, la 6—méthoxy—2—dibenzofuranamine, l'acide 2-dibenzo—8—carboxylique , la 8-nitro-2-dibenzofurar)ainine ou l'une quelconque des 2-dibenaofuranamines substituées de l'Exemple 2 à la place de la 7-fluoro—3~diî>e3aaofuranaiaiE,© dans l'exemple ci-dessus, on obtient le 2-fi±ûeaE©f'U2'aaol substitué correspondant; 35 Quand on ut lise l®aciûe 3-dibenzofuranainide-6-carboxy- lic[uej la S-Eiéthoxy-3~dibe:azofui'aaaEiine, l'aeide 3-dibenzofurana-mine~7~earbo^lique, la 7-nitro-3-dibenzofuranamine, la 8-bromo— 3-dibenaofuranamine, l'aeide 3-dibensofuranamine-B-carboxylique, 70 23577 9 2053028 la 8-iaéthoxy-3-dibenzofuranamine, la 8-nitro-3-di"benzofuranamine ou l'une quelconque des 3-dibenzofurarsaminés substituées de l'Exemple 2 à la place de la 7-fluoro-3-dibenzofuranamine dans l'exemple ci-dessus, on obtient le 3-dibenzof uranol substitué 5 correspondant; Exemple 4 Acide 7-fluoro-5-hTdroxydibenzr>-fnraT>-2-carboxylique • On dissout du 7-fluoro-3-dibenzof uranol (0,05 mole) dans une solution d'hydroxyde de potassium (0,05 mole) dans l'eau 10 (7,5 car ) et l'éthanol (18 cm ) j la solution est ensuite évaporée à sec sous vide* Le sel de potassium soigneusement séché est mélangé avec du carbonate de potassium anhydre (27 g) et le mélange est chauffé pendant 10 heures à 170°G avec de l'anhydride carbonique sec sous 15 une pression de 50 atmosphères. Le mélange est repris dans l'eau et la solution résultante est acidifiée à l'acide chlorhydrique et refroidi énergiquement. L'acide 7-fluoro-3-hydroxybenzofuran~2-carboxylique est recueilli par filtration, bien lavé à l'eau froide et recristallisé 20 à partir d'alcool aqueux» Quand on utilise le 6-amino-2-dibenzofuranol, le 6--ehloro-2-dibenzofuranol, le 6-méthyl-2-dibenzofuranol, le 6,7— diméthyl-2-dibenzofuranôl, le 7-amino-2-dibenzofuranol, le 7-chloro-2-dibenzofuranol, le 7-méthoxy-2-dibenzofuranol, le 7-méthyl-2-25 dibenzofuranolj le 7-phényl-2-dibenzofuranol, le 7>8-diehloro~2-dibenzofuranol, le 7,8-diméthyl-2-dibenzofuranol, le 7,9-diméthyl-2-dibenzofuranolj le 8-amino-2-dibenzofuranol, le 8-amino-1-méthyl-2-dibenzofuranol, le 8-chloro-2-dibenzofuranol, le 8-méthoxy-2-dibenzofuranol, le 8-méthyl-2-dibenzofuranol, l'acide 2-dibenzo-30 furanol-9-carboxylique, le 9-chloro-2-dibenzof uranol, le 9-méthoxy-2-dibenzofuranol, le 9-méthyl-2-dibenzofuranol, le 1-méthyl-2-dibenzofuranol ou l'un quelconque des 2-dibenzofuranols substitués de l'Exemple 3 à la place du 7-fluoro-3-dibenzofuranol dans l'exemple ci-dessus, on obtient l'acide 2-hydroxydibenzofuran-3-carboxy-35 lique substitué correspondant» Quand on utilise le 8-chloro-3-dibenzofuranol ou l'un quelconque des 3-dibenzofuranols substitués de l'Exemple 3 à la place du 7-fluoro-3-dibenzofuranol dans l'exemple ci-dessus, on 23577 10 2053028 obtient 1*acide 8-chloro-3-hydroxydibenzofuran-2-carboxyliqu© oxl 1*acide■3-hydroxydibenzofuran~2-carboxylique substitué correspondant , re sp e et ivement; Exemple 5 5 Sulfure de 2-aroir)n-4»-fluoro-4-nitrodrphénvle Fn mélange de 2-chloro-5-nitroaniline (10,4 g» 0,CG6 mole), de p-fluorothiophénol (7,7 g» 0,06 mole), d*hydroxyde ûs *2 potassium (3,7 g, 0,066 mole) et d'éthanol à 95 $> (125 cm ) ©et chauffé au reflux pendant 1 heure» 10 Après refroidissement énergique du mélange de réaction? le sulfure de 2-amino-4'-fluoro-4-nitrodiphényle est recueilli par filtration et lavé à l'aide d'éthanol à 95 % froid'i II est purifié eneore par recristallisation à partir d'alcool; Quand on utilise le ^.-chlorothiophénol, le jjrméthoxy-15 benzène thiol, le £-thiocrésol ou 1 * alpha, alpha, alpha-trifluoro-jû-toluènethiol à la place du |>-fluoro thiophénol dans l'exemple si-dessus, on obtient le sulfure de 4'-ehloro-, 4'-méthoxy-, 4*-^-thyl- ou 4*-trifluorométhyl-2-amino-4-nitrodiphényle, respectivement; 20 Quand on utilise la 2-chloro-4-nitroaniline à la place de la 2-chloro-5-nitroaniline dans l'exemple ci-dessus, on obtient le sulfure de 2-amino-4'-fluoro-5-nitrodiphényle• Quand on utilise la 2-chloro-4-nitroaïiiline dans l'sx^a-pie ci-dessus en même temps que le £-bromothiophénol, le £-chloi;D~ 25 thiophénol, le js-méthoxybenzènthiol, le £-thiocrésol ou 1*alpha? alpha,alpha-trifluoro-£-toluènethiol à la place du £-fluorothiophénol, on obtient le sulfure de 4I-bromo-, 4*-chloro-, 4*-méthoxy' 4'-méthyl~ ou 4'-trifluorométhyl-2-amino-5-nitrodiphényle, respectivement o 30 Exemple 6 8-fluoro-2-nitro dibenz othiophène le sulfure de 2-ami no-4 ' -fluoro-4-nitrodiphényle ( 14 £, Ç q est transformé en son sel chlorhydrate par dissolution dans 1s benzène et saturation de la solution en acide chlorhydrique sas -, 35 Après avoir été recueilli par filtration et séché, le sel (16,2 g, 0,054 mole) est mis en suspension dans l'acide acé» tique glacial (150 cm^) et traité à 15-18°C par le nitrite de butyle (6,3 cm ); la solution résultante est refroidie à 10°C BAD ORIGINAL 23577 n 2053028 environ et diluée à l'aide d'acide acétique aqueux à 50 $ froid 7 (au-dessous de 15°C) (600 cm)o La solution, est ensuite maintenue à 10-15°C tandis-qu'on ajoute lentement de la poudre de cuivre (20 g)0 Quand l'addition est complète, le mélange réactiennel 5 est maintenu à 10-15°C pendant 15 minutes supplémentaires» puis il est chauffé à 40°G et maintenu à cette température pendant 15 minutes; Les matières solides précipitées sont recueillies par filtration, lavées successivement à l'aide d'une solution aqueuse 10 diluée d'hydroxyde de sodium et à l'eau et séchées© La matière solide sèche est traitée par extraction au benzène chaud, la solution est filtrée pour élimination du cuivre, traitée au charbon décolorant, refiltrée et évaporée•jusqu'au début de cristallisation0 Après refroidissement énergique, le 8-fluoro-2-nitrodibenzothio-15 phène est recueilli par filtration et lavé à l'aide d'un peu de benzène. Quand les sulfures de 2-amino-4-nitrodiphényle substitués en 4 de l'Exemple 5 sont utilisés à la place du sulfure de 2-amino-4,-fluoro-4-nitrodiphényle dans l'exemple ci-dessus, on 20 obtient les 2-nitrodibenzothiophènes substitués en 8 correspondants; Quand les sulfures de 2-amino-5-nitrodiphényla substitués en 41 de l'Exemple' 5 sont utilisés à la place du sulfure de 2-amino-41-fluoro-4-nitrodiphényle dans l'exemple ci-dessus, on 25 obtient les 3-nitrodibenzothiophènes substitués en 8 correspondants • Exemple 7 7-fluoro-3-nitro dibenzo thiophène Le 7-amino—3-nitrodibenzothiophène est diazoté dans 30 l'acide fluoborique açueux et le fluoborate de diazonium résultant est décomposé thermiquement selon le mode opératoirè de l'Exemple 1 j on obtient le 7—fluoro-3-nitrodibenzothiophène. Quand on utilise le 8-amino-2-nitrodibengothiophène à la place du 7-amino-3-nit ro dib e nz o thiophène dans l'exemple ci-35 dessus, on obtient le 8~fluoro-2-nitrodibsnsothiopl"iènQ© Exemple 8 7-iodQ-3-yT ti-nd i h An y.n thiophène On dissout du nitrite de sodium (1,6 g, 0,03 mole) dans 23577 •52 2053028 •2 de 1*acide sulfurique concentré (16 cm ) et la solution est chauffée progressivement à 70°C. la solution d'acide nitrosylsulfurique ainsi formée est refroidie à 15°0 environ dans un bain de glace et on y ajoute lentement, en agitant énergiquement, une solution de 5 7-amino-3~nitrodibenzothiophëne (4,9 g, 0,02 mole) dans 1*acide •X acétique glacial (50 cm )• Quand l'addition est complète, on agite le mélange à 10-15°C pendant 15 minutes encore, et ensuite on l'ajoute rapidement à une solution glacée d'iodure de potassium (5,0 g, 0,03 mole) dans de l'acide sulfurique dilué0 le mélange 10 est chauffé à l'ébullition pour décomposition du complexe, dilué rôsmw l'eau et refroidi énergiquement, le 7—iodo-3-nitrodibenzo-thiophène est recueilli par filtration et purifié par recristallisation à partir d'acide acétique» Quand on utilise le 8-amino-2-nitrodibenzothiophène à 15 la place du 7—amino-3-nitrodibenzothiophène dans l'exemple ci-dessus, on obtient le 8-iodo-2-n±trodzbenzothiophène• Quand on utilise une solution de bromure cuivreux dans l'acide brorahydrique à la place d'une solution d'iodure de potassium dans l'acide sulfurique dilué dans l'exemple ci-dessus» on 20 obtient le 7-bromo-3-nitrodibenzothiophène» Quand le 7—amino-3-nitrodibenzothiophène est diazoté dans l'acide chlorhydrique au lieu de l'acide sulfurique et qu'on utilise une solution de chlorure cuivreux dans l'acide chlorhydrique à la place d'une solution d'iodure de potassium dans l'acide 25 sulfurique dilué, on obtient le 7œchloro-3-nitrodibenzothiophène# Exemple -9 8-fluorrt—wi trodibenzothio-phène-5.5-dioxyde Un mélange de 8-fluoro~2-nitrodibenzothiophène (14,3 g, 0,050 mole) et d'acide acétique glacial (200 euP) est traité len-30 tement à l'aide d'eau oxygénée à 30 $ (30 cm , environ 0,35 mole), l'addition étant effectuée goutte à goutte et tandis qu'on agite; le mélange est ensuite chauffé graduellement à la température de reflux et chauffé au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement complet, le 8-fluoro-2-nitrodiben.-35 zothiophène-5»5-dioxyde est recueilli par filtration et bien lavé à l'eau froide» Quand les 2- et 3-nitrodibenzothiophènes des Exemples 6, 7 et 8 sont utilisés à la place du 8-fluoro-2-nitrodibenzothio- 23577 13 2053028 phène dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 2- et 3-nitrodi-benzothiophène-5,5-dioxydes substitués correspondants. On peut utiliser le dichromate de potassium à la place de l'eau oxygénée comme oxydant approprié pour la préparation de 5 dibenzothiophène-5,5-dioxydes à partir des dib e nz o thiophène s corre spondant s « Exemple 10 ■no~8—f luoro dibenzothip-phène Un mélange de 8-fluoro-2-nitrodibenzothiophène (0,04 10 mole), de dihydrate de chlorure stanneux (0,18 mole), d'acide chlorhydrique concentré (40 cm^) et d'éthanol (20 cm ) est chauffé au reflux tandis qu'on agite pendant 1 heure. Le mélange est ensuite refroidi énergiquement, le chlorhydrate d'aminé est recueilli par filtration et lavé à l'aide 15 d'une petite quantité d'éthanol aqueux froid® Le 2-amino-8-fluoro-dibenzothiophène libre est libéré par neutralisation à l'hydroxyde d'ammonium aqueux. L*aminé est recueillie par filtration et soigneusement lavée à l'eau. Quand on utilise les 2- et 3-nitro dib enzothiophène s 20 substitués des Exemples 6, 7 et 8 à la place du 8-fluoro-2-nitro-dib enz o thiophène dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 2- et 3-aminodibenzothiophènes substitués correspondants; La réduction des nitrodibenzothiophènes peut être effectuée aussi par hydrogénation catalytique dans l'éthanol en utili-25 sant le nickel Raney, à l'aide d'un mélange de limaille de fer, de chlorure ferrique et d'eau ou à l'aide de zinc et d'une solution alcoolique d*ammoniaco Quand on utilise les 2- et 3-nitrodibenzothiophène-5,5-dioxydes substitués de l'Exemple 9 à la place du 8-fluoro-2-nitro-30 dibenzothiophène dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 2- et 3-aminodibenzothiophène-5,5-dioxydes substitués correspondants. Les autres méthodes de réduction applicables aux nitro-dibensothiophènes ne sont pas utiles pour la réduction des nitro-dibenzothiophène-5,5-dioxydes. 35 Exemple 11 8-fluoro-2-hydroxydibenzothiophène A une solution glacée agitée de 2-amino-8-fluorodiben-zothiophène (0,010 mole) dans de l'acide acétique (20 cm^) et de 70 23577 14 2053028 3 l'eau (60 em ), on ajoute successivement de l'aeide sulfurique *Z concentré (2 cm ) et une solution de nitrite de sodium (0,015 mole) dans l'eau (10 cm). On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et ensuite il est chauffé progressivement à S0°C 5 et maintenu à cette température jusqu'à cessation du dégagement d'azote. On refrodit énergiquement le mélange et le 8-fluoro-2-hydroxydibenzothiophène est recueilli par filtration, bien lavé à l'ëau froide et recristallisé à partir d'alcool aqueux. 10 Quand on utilise le 8-bromo-, 8-éthoxy- ou 8-nitro-t- amino dib enz o thiophène ou l'un quelconque des 2-aminodibenzothio-phènes substitués de l'Exemple 10 à la place du 2-amino-8-fluoro~ dibenzothiophène dans l'exemple ci-dessus, on obtient le 8-breEC=, 8-éthoxy-, 8-nitro- ou le 2-hydroxy-dibenzothiophène substitué 15 correspondant, respectivement. Quand on utilise le 7-nitro-3-aminodibenzothiophèrE ou l'un quelconque des 3-aminodibenzothiophènes substitués de l'Exemple 10 à la place du 2-amino-8-fluorodibenzothiophène dans lsexemple ci-dessus, on obtient le 7-nitro- ou le 3-hydroxydibenzothiophène 20 substitué correspondant, respectivement. Quand on utilise le 8-éthoxy- ou 8-nitro-2-aminodibenzo-thiophène-5,5-dioxyde ou l'un quelconque des 2-aroino-dibenzotIiic phène-5,5-dioxydes substitués de l'Exemple 10 à la place du 2-amino-8-fluorodibenzothiophène dans l'exemple ci-dessus, on obtient 25 le 8-éthoxy-, 8-nitro-, ou le 2-hydroxydibenzothiophène-5»5-diosyâe substitué correspondant, respectivement. Quand on utilise le 8-bromo- ou le 7-nitro-3-amino-dibenzothiophène-5,5-dioxyde ou l'un quelconque des 3-amino-dibeii-zothiophène-5,5-dioxyde s substitués de l'Exemple 10 à la place i,: 30 2-amino-8-fluorodibenzothiophène dans l'exemple ei-dessus, oa obtient le 8-bromo-, le 7-nitro- ou le 3-hydroxydibenzothiophène-5,5-dioxyde substitué correspondant, respectivement. Exemple 12 Acide 8-fluoro-2-hvdroxvdibenzothiophène-3-oarboxy-iiaue 35 On dissout du 8-fluoro-2-hydroxydibenzothiophène (C,05 mole) dans une solution d'hydroxyde de potassium (0,05 mole) dans 3 3 de l'eau (7>5 cm ) et de l'éthanol (18 em ) ; la solution est ensuite évaporée à sec sous vide. 70 23577 2053028 le sel de potassium soigneusement séché est mélangé intimement avec du carbonate de potassium anhydre (27 g) et le mélange est chauffé pendant 10 heures à 170°C avec de l'anhydride carbonique sec sous une pression de 50 atmosphères0 5 le mélange est repris dans l'eau (750 cm) et la solu tion résultante est acidifiée à l'aeide chlorhydrique et refroidis énergiquemento l'acide 8-fluorû-2-Î3ydrexydibenzothiophène-3-car-Loxylique est recueilli par filtration» bien lavé à l3eau froid© et recristallisé à partir d'alcool aqueux, 10 Quand les 2-hydroxydibenzothiophènes substitués et les 2-hydroxydibenzothiophène-5 » 5-dioxydes substitués de l'Exemple 11 sont utilisés à la place du 8-fluoro-2-hydroxydibensothiophène dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides 2-hydroxydibenzo-thiophène-3-carboxyliques et 5»5-dioxydes d'acides 2-hydroxydiben-15 zothiophène-3-earboxyliques substitués correspondants, respectivement» Quand les 3-hydroxydibenzothiophènes et 3-hydroxydiben-zothiophène-5,5-dioxydes substitués de l'Exemple 11 sont utilisés à la place du 8-fluoro-2-hydroxydibenzothiophène dans l'exemple 20 ci-dessus, on obtient les acides 3-hydroxydibenzothiophène-2~car-boxyliques et 5,5-dioxydes d'acides 3-hydroxydibenzothiophène-2~ carboxyliques substitués correspondants, respectivement. Exemple 15 2-(5'-fluoro-2'-nitronhénvl)benzomiinone 25 On dissout de la 5-fluoro-2-nitroaniline (10,1 g, 0,065 mole) par chauffage dans un mélange d'acide chlorhydrique concentré 7 7 (105 cm ) et d'eau (20 em ). la solution est refroidie à 5°0 environ dans un bain de glace et on ajoute lentement une solution glacée de nitrite de sodium (7,5 g» 0,11 mole) dans l'eau (20 cm 30 en agitant, la solution résultante est filtrée à travers de la laine de verre et ensuite elle est ajoutée goutte à goutte pendant 30 à 40 minutes à une suspension énergiquement agitée de benzo-quinone (8,1 g, 0,o75 mole), de bicarbonate de sodium (80 g) et d'eau (80 cm'*). Durant le cours de l'addition, on effectue trois 35 petites additions d'hydroquinone, la température initiale de réaction est de 15°C et on la laisse monter durant l'addition à 18-20°0o Quand l'addition est complète, le mélange réactionnel est refroidi énergiquement et la 2-(5'-fluoro-2'-nitrophényl) benzo- ^3577 16 2053028 quiîicne est recueillie par filtration et lavée à l'eau froide; Quand on utilise la 5-bromo-2-nitroaniline, la 5-iodo-2-nitroaniline ou la 5-méthozy-2-nitroanilirie à la place de la 5"fluoro-2-nitroaniline dans l'exemple ci-dessus, on obtient la. 5 2-(5'-substitué 2'-nitrophényl)benzoquinone correspondante» Quand on utilise la 4-benzylsulfonyl-2-nitroaniline, la 4-bromo-2-nitroan iline, la 4-éthyl-2-nitroaniline , la 4-fluoro-2-nitrôaniliae, la 4-métbyli;hio-2"nitroaTi1 line, la 2,4-dinitroani-line, la 5-nitro-4-biphénylam in e, 18 alpha,alpha,alpha-trif luoro-10 2-.arri.line, la 4-trifluorométhylthio-*2-nitroaniline où l'alpha, alpha, alpha-triphényl-2-nit r o-]3-t oluidine à la place de la 5-fluoro' 2-nitroahiline dans l'exemple ci-dessus, on obtient la 2-(4'-substitué 2'-nitrophényl)benzoquinone correspondante. Quand on utilise la 4»5-dibromo-2-nitroanilinè, la 4,5-15 dichloro-2-nitroaniline, la 4,5-diéthyl-2-nitroaniline ou la 4,5-diméthoxy-2-nitroaniline•à la place de la 5-fluoro-2-nitroaniline dans l'exemple ci-dessus, on obtient la 2-(4r,51-disubstitue 2'~ nitrophényl)benzoquinone correspondante. Exemple 14 20 2—(2 *-ai"T nn-q l-fiuorot>hénYl)hvdroauiHLoae On met en-suspension de la 2-(51 -fluoro-2 '-liitrophényl) benzoquinone (6,2 g, 0,025 mole) dans un mélange d'éthanol (300c®^) * et d'aeide chlorhydrique concentré (6 cm ) et on l'hydrogène en présence d'un catalyseur à 10 # de palladium sur charbon (6 g), 25 Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous vide presque à sec» Le résidu est trituré avec un peu d'eau et est ensuite traité goutte à goutte, tandis qu'on agite, par une solution de bicarbonate de sodium (5g) dans l'eau (30 cm ) qui contient aussi une petite quantité de bisulfite de sodium. Le 30 mélange résultant est traité par extraction plusieurs fois à l'éther, les extraits éthérés Combinés sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre contenant une petite quantité de bisulfite de sodiumj filtrés et évaporés sous vide pour donner la 2-(2'-amino-5®-fXuorophényl)hydroquinone« Le produit brut est purifié par 35 recristallisation à partir de chlorobenzène. Quand les 2-(21 --nitr ophényl)benzoquinone substituées de 1 '"Exemple 13 sont utilisées à la place de la 2- ( 51 -fluor o-2 * « nitrophényl)benzoquinone dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 23577 17 2053028 2- ( 21 -aminophényl ) hy dr o quinone a substituées correspondantes,. Exemple 15 6-fluoro-3-hvdr oxvcarb azole Une solution de 2-(21-amino-5 *-fluo rophényl)hydro quinone «3j 5 (4,4 g» 0,02 mole) dans l'éthanol (125 cm ) est traitée par une petite quantité de chlorure ferrique et le mélange est chauffé au reflux pendant une courte période® Le mélange est ensuite traité au charbon activé, filtré et le filtrat est évaporé sous vide pour donner le 6-fluoro-3-10 hydroxycarbazole» Le produit brut est purifié de manière classique par recristallisation à partir d'acide acétique aqueux<> Quand les 2-(5'-substitué 2*-aminophényl)hydroquinones de l'Exemple 14 sont utilisées à la place de la 2-(21-amino-5 *-fluorophényl)hydroquinone dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 15 6-substitués 3-hydroxycarbazoles correspondants» Quand on utilise les 2-(4*-substitué 2'-aminophényl) hydro quinone s de l'Exemple 14 à la place de la 2-(2'-amino-51-fluo-rophényl)hydroquinone dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 3-hydroxycarbazoles substitués en 7 correspondants. 20 Quand on utilise les 2-(4',5*-disubstitué 2'-amino phényl )hydroquinones de l'Exemple 14 à la place de la 2-(2'-amino-5'-fluorophényl)hydroquinone dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 3-hydroxycarbazoles disubstitués en 6,7 correspondants» Exemple 16 25 7-éthyl-3-hvdroxvcarbazole On met en suspension de la 2-(4*-éthyl-2,-nitrophényl) 7 benzoquinone (10,3 g, 0,04 mole) dans de l'éthanol (350 cm ) et on l'hydrogène en présence de catalyseur nickel de Raney» Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous 30 vide pour donner le 7-éthyl—3-hydroxycarbazole. Le produit est purifié par recristallisation à partir d'acide acétique aqueux» Quand on utilise les 2-(4'-substitué, 5'-substitué, 4',5'-disubstitué 2'-nitrophényl)benzoquinone de l'Exemple 13 à la place de la 2~(4'-éthyl-2•-nitrophényl)benzoquinone dans l'exem-35 pie ci-dessus, on obtient les 3-hydroxycarbazoles substitués en 7, substitués en 6 et disubstitués en 6,7» respectivement» Quand les 2-(2'-nitrophényl)benzoquinones substitués de l'Exemple 13 sont traitées dans le méthanol aqueux pendant 2 à 70 23577 18 2053028 3 heures par l'anhydride sulfureux, on obtient les 2~(2*-nitrophényl )hydroquinone s substituées correspondantes» • Quand on utilise ces dernières à la place de la 2-(4f-éthyl-2*-nitrophényl)benzoquinone dans l'exemple ci-dessus, on 5 obtient les 3-hydroxycarbazoles substitués correspondants. Exemple 17 Acide 6-fluoro-3-hydroxycarbazole-2-carboxyliaue Le 6-fluoro-3-hydroxycarbazole est earbonaté selon le mode opératoire de l'Exemple 4 ; on obtient l'aeide 6-fluoro-3-10 hydroxycarbazole -2-carboxylique 0 Quand on utilise les 6-amino-, 6-chloro-, 6-méthyl-, 6-nitro- ou l'un quelconque des 3-hydroxycarbazoles substitués en 6 des Exemples 15 et 16 à la place du 6-fluoro-3-hydroxycarbasole dans l'exemple ei-dessus, on obtient l'aeide 3-hydroxycarbazole- 15 2-carboxylique substitué en 6 correspondant. Quand on utilise les 7-ehloro-, 7-méthoxy-, 7-méthyl«= ou l'trn quelconque des 3-hydroxycarbazoles substitués en 7 des Exempte s 15 et 16 à la place du 6-fluoro-3-^hydroxycarbazole aaiis l'exemple ci-dessus, on obtient l'acide 3-hydroxycarbazole-?-20 carboxylique substitué en 7 correspondant; Quand on utilise les 3-hydroxycarbazoles disubstitués en 6,7 des Exemples 15 et 16 à la place du 6-fluoro-3-hyàroxy~ earbazolfi dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides 3-hydro-xycarbazole-2-carboxyliques disubstitués en 6,7 correspondants, 25 Exemple 18 7-fluoro-3—hvdroxvdibehzofuran-2-earboxylate de méthyle A tua mélange d'acide 7-fluoro-3-hydroxydibenzofuran-2- •2 carboxylique (0,015 mole) et de méthanol absolu (6,1 cm , 0,15 7 mole), on ajoute lentement, en agitant, 0,6 cm d'acide sulfurique 30 concentré. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 8 heures. Le méthanol en excès est éliminé par évaporation sous vide et on traite le résidu par agitation avec 25 em d'eau glacée. Le 7-fluoro-3-hydroxydibenzofurah-2-carboxylate de méthyle est recueilli par filtration, lavé soigneusement à l'eau froide et 35 séché. Il est purifié par recristallisation à partir d'alcool aqueux# Quand on utilise l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, l'isobutanol ou l'alcool benzylique à la place du 70 23577 19 2053028 méthanol dans le mode opératoire décrit ci-dessus9 on obtient lfester correspondant» Quand on utilise les acides o-hydroxydibenzofuran-, o-hydroxydibenzothiophène- et o-hydroxycarb azole-carboxylique s de 5 la présente invention à la place de l'acide 7-fluoro-3->hy dr oxy-dibenzofuran-2-carboxylique, on obtient les esters correspondant s0 Exemple 19 T-fluoro-3-hvdroxycarbazole-2-earboxamide Un mélange d'acide 7-fluoro-3-hydroxycarbazola~2-carbG- T 10 xylique (0,003 mole), de benzène anhydre (30 cm ) et de chlorure de thionyle (0,0033 mole) est chauffé au reflux pendant 1 heure 1/2 et est ensuite ajouté progressivement à une solution glacée et T énergiquement agitée d'hydroxyde d'ammonium (75"cm); On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante, le benzène est 15 éliminé sous un courant d'azote et le 7-fluoro-3-hydroxycarbazole-2-carboxamide précipité est recueilli et séché. Quand on utilise une solution aqueuse de méthyl-, dimé-thyl-, éthyl- ou diéthylamine, pipéridine, morpholine ou pyrroli-dine à la place de l'ammoniaque dans la réaction ci-dessus, on 20 obtient 1'amide substitué correspondant; Quand on utilise les acides o-hydroxydibensofuran-, o-hydroxybenzothiophène- et o-hydroxycarbazole-carboxyliques de la présente invention à la place de l'acide 7-fluoro-3-hydroxy-carbazole-2-carboxylique, on obtient les amides correspondants. 25 Exemple 20 Acide 7-fluoro-2-méthoxvdibenzothiophène-3-carboxyliaue Du 7-fluoro-2-hydroxydibenzothiophène-3-carboxylate de méthyle (0,010 mole), du sodium (230 mg, 0,010 atome-gramme) dans du méthanol anhydre (10 cm ) et de l'iodure de méthyle (1,6 g, 30 0,011 mole) sont chauffés ensemble au reflux pendant plusieurs heures. Le *éthanol est éliminé par évaporation sous vide et le 7 résidu est traité par 25 cm d'eau. On alcalinise le mélange à l'aide d'hydroxyde de sodium pour assurer la dissolution de la matière de départ inaltérée et ensuite on le traite par extraction 35 par deux portions de 25 cm d'éther. Les extraits éthérés combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés sous vide pour donner le 7-fluoro-2-méthoxydibenzothiophène-3-carbo-xylate de méthyle; 23577 20 2053028 1*ester est hydrolyse -par chauffage au reflux avec de l'hydroxyde de potassium (0,7 g, 0,0125 mole) dans de l'alcool (12,5 cm ). La solution est évaporée à sec sous vide et le résidu est repris dans 25 d#eauà La solution aqueuse est filtrée et 5 le filtrat est acidifié à l'acide chlorhydrique. L'acide 7-fluoro-2-méthpxydibenzothiophène-3-carboxylique est recueilli par filtration et recristallisé à partir â'alcoolo Quand on utilise l'iodure 48éthyle, l'iodure de propyle, l'iodure de butyle, l'iodure de t-butyle, le bromure de vinyle 10 ou le chlorure de benzyle à la place de l'iodure de méthyle dans le mode opératoire décrit ci-dessus, on prépare le dérivé alcoxy correspondant. Quand on utilise les esters d'acides o-hydroxydibenzo-furan-, o-hydroxydibenaothiophène- et a-hydroxycarbazole-earboxy-15 liques de la présente invention à la place du 7-fluoro-2-hydroxy-dibenzothiophène-3—carboxylate de méthyle, on obtient les dérivés alcoxy correspondants i Exemple 21 Acide 6—fluorQ-3-acétoxycarbazole-2-carboxyliaue 20 A un mélange d'acide 6-fluoro-3-hydroxycarbazole«-2-car- * boxylique (09008 mole) dans la pjrriàine anhydre (3 cm ), on «X ajoute de l'anhydride acétique (5,6 em) et le mélange résultant est ehauffé au bain-ïaarie boul 1 Tant pendant 1,5 heure® Le mélange est îaaintenu à l'abri de l'humidité pendant ce tempsi Après re-25 froidissement, le mélange est ajouté à une portion agitée de 100 ea d'eau, le système aqueux est traité par extraction à l'éther, les couches éthérées sont lavées à l'acide ehlorhydrique 1H et à l'eau et ensuite séchées sur du sulfate de magnésium anhydre» La concentration de la solution éthérée filtrée donne 30 l'acide 6~fluoro-3~acétoxycarbasole-2~carboxylique; •Quand on utilise l'anhydride propionique, l'anhydride ^butyrique, l'anhydride isobutyrique, l'anhydride valérique, l'anhydride benzoïque ou 11anhydride phénylacétique à la place de 1 ' anhydride acétique dans le mode opératoiré décrit ci-dessixs, on 35 obtient le. -dérivé acyloxy correspondant• Qoand on utilise les acides o-hydroxydibenzofuran-, hydrosydibenzothiophène— et o—hydroxycarbazole-carboxyliques de la présente invention à la place de l'acide 6-fluoro-3-hydroxy- 70 23577 21 2053028 carbazole-2-carboxylique, on obtient les dérivés acyloxy correspondants • Exemple 22 7-fluoro-2-hvdroxycarbazole-3-carboxvlate de sodium 5 A une solution d'hydroxyde de sodium (0,001 mole) dans 7 l'eau (15 cm ), on ajoute une solution d*acide 7-fluoro-2-hydroxy-carbazole-3-carboxylique-(0,01 mole) dans l'éthanol, le mélange est agité et chauffé doucement pendant deux heures et les solvants sont éliminés sous vide sur un évaporateur rotatif pour donner 10 le 7-fluoro-2-hydroxycarbazole-3-earboxylate de sodium0 Quand on utilise l'hydroxyde de potassium à la place de l'hydroxyde de sodium dans l'exemple ci-dessus, on obtient le sel de potassium correspondante Quand on utilise les autres acides £-hydroxydibenzofuran-, 15 û-hydroxydibenzothiophène et o-hydroxycarbazole-carboxyliques de la présente invention à la place de l'acide 7-fluoro-2-hydroxy-carbazolfi-3-carboxylique, on obtient les sels correspondants. 23577 22 2053028 BETOTOIOATIOHS dans laquelle : X est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, un halogène, ou tin groupe halogénoalcoyle, nitro, 5 amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylajni.no, mercapto, alcoylmercapto, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, suifonamido, suifinylamido, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, hydroxyalcoy-le, alcoxyalcoyle, mercaptoalcoyle, cyano, carbosy, carboalco-xy, carbamyle, aryle, aralcoyle, aryloxy, aralcoxy ou acyle; 10 X est un groupe oxy, sulfo, sulfinyle, sulfonyle, amino ou alcoylamino ; R est tin groupe hydroxy, amino, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur) amino, di(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, 15 (alcoxy inférieur) alcoxy inférieur, arylalcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, carboxy, carboalcoxy inférieur, (alcanoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydrazino, morpho-lino ou hydroxy-felcoyl inférieur)amino; et Eg est de l'hydrogène ou un groupe acyle inférieur, alcoyle 20 inférieur ou (alcoxy inférieur)carbonyle ; avec la condition que le groupe ORg se trouve toujours en 0 H position ortho par rapport au groupe C - R, 2.- Un composé de formule : 0 I! C - R dans laquelle X est un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou di(alcoyl inférieur)amino, Y est un groupe oxy, sulfo, sulfinyle, sulfonyle, amino ou alcoylamino, 70 2.jo77 23 2053028 R est un groupe hydroxy ou amino et Rg est de l'hydrogène ou un groupe acyle inférieur; avec la condition que le groupe ORg se 0 trouve toujours en position ortho par rapport au groupe G - R. 5 3 - l'acide 7-fluoro-3-hydroxydibenzofuran-2- carboxylique• 4 - L'acide 7-chloro-2-hydroxydibenzothiophène-3-carboxylique. 5 - L'acide 8-fluoro-3-hydrozydibenzothiophène-2-10 carboxylique. 6 - L'acide 6-fluoro-3-hydroxycarbazole-2-carboxylique. 7 - L'acide 7-méthoxy-3-hydroxydibenzofuran-2~ carboxylique. 8 - L'acide 7-fluoro-3-hydroxydihenzothiophène-2-15 carboxylique. 9 - L'acide 7-diméthylamino-3-hydroxydibenzothiophène-2-carboxylique. 10 - L'acide 7-trifluoroiaéthyl-3-hydrozycarbazole-2--carboxylique. 20 11 - L'acide 8-fluoro-2-hydroxydibenzothiophène-3- carboxylique. 12 - L'acide 8-fluoro-2~hydroxydibenzofuran-3-carboxylique. 13—* Le 5»5-dioxyde de l'acide 7-fluoro-3-hydroxy-25 dibenzothiophène-2-carboxylique. 14 - Un procédé pour la préparation de composés de foimule : dana laquelle X est de l'hydrogène, un groupe alcoyle» hydroxy, alcoxy» acyloxy, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, nitro, 30 amino, alcoylamino» dialcoylamino, acylami.no, mercapto» alcoyl-mercapto, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, sulfonamido, sulfinyl-amido, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, hydroxyalcoyle, 0 23577 24 2053028 alcoxyaleoyle, mercaptoalcoyle, alcoylmercaptoalcoyle, cyano, carboxy, carboalcoxy, carbamyle, aryle, aralcoyle, aryloxy, aralcoxy ou acyle; et Y est un groupe oxy, sulfo, sulfinyle, sulfonyle, amino ou 5 alcoylamino; avec là condition que le groupe OHg se trouve toujours en position O H ortho par rapport au groupe G - OH, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : 10 Y dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus, avec de l'anhydride carbonique à des températures et pressions élevées, 15 - Un procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence d'un carbonate 15 de métal alcalin, 16 - Un procédé selon la revendication 14» caractérisé en ce que la réaction est conduite à une température de 50 à 300°0, 17 - A titre de médicament nouveau, convenant au 20 traitement de 11 inflammation, à raison de 1 mg à 100 mg par kg de poids du corps et par jour, un composé de formule : 0 H C - B. dans laquelle : X est de 1'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, nitro, amino, alcoyl-25 amino, dialcoylamiiio, acylamino» mercapto, alcoylmercapto, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, sulfonamido, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, mercaptoalcoyle, alcoylmercaptoalcoyle, cyano, carboxy, carboalcoxy, 70 23577 25 2053028 carbamyle, aryle, aralcoyle, aryloxy, aralcoxy ou acyle ; Y est un groupe oxy, sulfo, sulfinyle, sulfonyle, amino ou alcoylamino ; R est un groupe hydroxy, amino, alcoxy inférieur, (alcoyl infé-5 rieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)-amino(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)alcoxy inférieur, arylalcosy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, carboxy, carboalcoxy 10 inférieur, (alcanoyl inférieur) aminoalcoxy inférieur, hydra-zino, morpholino ou hydroxy (alcoyl inférieur) ami no ; et Bg est de l'hydrogène ou un groupe acyle inférieur, alcoyle inférieur ou (alcoxy inférieur) carbonyle ; avec la condition que le groupe OîU se trouve toujours en posi-15 0 tion ortho par rapport au groupe C - R0 18 - A titre de médicament nouveau, convenant au traitement-de l'inflammation, à raison de 1 mg à 100 mg par kg de poids du corps et par Jour, un composé de formule : 0 H 20 dans laquelle : Z est un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou di(alcoyl inférieur)amino ; Y est un groupe oxy, sulfo, sulfinyle, sulfonyle, amino ou alcoylamino ; 25 R est un groupe hydroxy ou amino et Rg est de l'hydrogène ou un groupe acyle inférieur ; avec la condition que le groupe ORg se trouve toujours en posi- 0 II tion ortho par rapport au groupe C - R. 30 19 - Un composé de formule : 23577 26 2053028 dans laquelle X est un halogène et T est un groupe oxy, sulfo, sulfinyle, sulfonyle ou amino j avec la condition que le groupe hydroxy se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe carboxy. 5 20 - TJn procédé pour la préparation de composés de formule i dans laquelle X est un halogène et Y est un groupe oxy, sulfo, sulfinyle , sulfonyle ou amino ; avec la condition que le groupe hydroxy se trouve toujours en position ortho par rapport au 10 groupe carboxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : avec de l'anhydride carbonique à des températures et pressions élevées.