FR 2051505 A1 19710409 FR 7016187 A 19700504 ) 16187 2051505 La présente invention se rapporte à des 2 •i.-épithio-stéroïdes. Plus particulièrement, elle se rapporte à un nouveau procédé pour la préparation de 2 et ,3 -épi thiostéro Ides, aux nouveaux produits ainsi obtenus et aux préparations pharmaceutiques 5 contenant les produits de la présente invention. Le nouveau procédé de la présente invention pour la préparation de 2 tl ,3ei -épithiostéroldes comprend la réaction d'un halo- p génure de thiocyanogène sur un A -5 $*-stérolde de la série de l'œstrane, de l'androstane ou du prégnane, pour donner des (2 ou 3) 10 at-thiocyanato-(3 ou 2) jB -halo-5 oc -stéroîdes ou leurs dérivés, suivie du traitement des produits dans des conditions basiques. Le procédé connu pour la préparation de 2o£,3o La réaction de la présente invention est représentée, par exemple, par le schéma de réaction suivant pour le noyau A du noyau 35 de stérolde : R et 40 g 70 16187 2 2051505 Dans ces réactions, X est un atome d'halogène et R est un groupe méthyle ou un atome d'halogène. Dans la réaction de la première étape, comme le cation thiocyanato attaqué la double liaison principalement sur le coté «t, le groupe thiocyanato des produits se 5 trouve principalement en position oc. et, par suite, les produits de la seconde étape ont un groupe épithio principalement à configuration OL . Le procédé de la présente invention comprend une première - O étape de réaction d'un halogénure de thlocyanogène sur le A-sté-10 rolde et une secondé étape de réaction d'une base sur les produits de la première étape. En ce qui concerne les matières de départ de la présente p invention, les A -stéroîdes de la série de l'œstrane, de l'an-drostane ou du prégnane, qu'on peut préparer, par exemple par dés-15 hydratation des composés 3-hydroxylés correspondants, sont utilisés. Ils peuvent posséder des substituants inertes classiques, par exemple, un groupe hydrocarboné inférieur, un groupe hydroxyle, un groupe acyloxy, un groupe alcoxy, un groupe oxo, un groupe alkylènedio-xy, un atome d'halogène, une liaison non saturée, des fonctions 20 azotées ou soufrées ét analogues, à n'importe quelle position du noyau de stérolde, en plus de la double liaison en position 2(3). Des exemples à titre d'illustration comprennent : le 5 oc-androst-2-én-17 Ê-ol, le 17«d-méthyl-5 le 17ct-prdpyl-5 ot -androst-2-én-17A-ol, le 17 eC -éthynyl-5 at -androst-2-én-17/5-ol, le lai -méthyl-5at-androst-2-én-l7?-ol, le 2-méthyl-5ai-androst-2-ën-17Ê -ol, 30 le 3-méthyl-5«d-androst-2-én-17^-ôl, le 7«t-méthyl-5«t-androst-2-én-17|* -ol, le 8 -méthyl-5ot-andfost-2-én-l7^-ol, le l8-méthyl-5od -androst-2-én-17(* -ol, le 7«t ,17* -diméthyl-5 'et -androst-2-én-17 p> -ol, 35 le 5*-androst-2-ène-6 (^,17 (i-diol, le 5 «t-androst-2-ène-7od ,17 £-diol, le 17«L-méthyl-5ot-androst-2-ène-6 |i,17^-diol, le 17^ -méthyl-5 od-androst-2-ène-7àd ,17 (5 -diol, ' le 5c£ -androsta-2,6(7)-dién-17 £-ol, """ 40 le 5«£.-androsta-2,9(ll)-dién-17l^-ol, D 16187 3 2051505 le 17-méthylène-5et -androst-2-én-17 jb -ol, le 17o( -méthyl-5 *-androsta-2,6(7)-dién-17(i -ol, le 17o( -méthyl-5ûC -androsta-2,9(ll)-dién-17(& -ol, le 17 5 le 5 ci -estr-2-én-17 /i -ol, le 17ot -méthyl-5e(-œstr-2-én-17 (l -ol, la 5 (À. -prégn-2-én-20-one, la 9«( -fluoro-5efc -prégn-2-én-20-one, la ~L7cL -hydroxy-5od-prégn-2-én-20-one, 10 la l6ct ,17^ -dihydroxy-5o£ -prégn-2-én-20-one, la IfoL -hydroxy-5o6 -prégn-2-ène-ll,20-dione, la IJol ,21-dihydroxy-5«É-prégn-2-én-20-one, la 9* -fluoro-17oÉ ,21-dihydroxy-5a£.-prégn-2-én-20-onè, la 6 |& -fluoro-17o Le groupe ester dans les matières de départ peut être for-20 mé d'un acylate organique ou minéral, tel qu'un alcanoate, par exemple un acétate, un propionate, un énanthate, un dodécanoate, etc...; un acylate alicyclique, par exemple, un cyclopropylcarboxy-late, un adamantoate, etc...; un acylate non saturé, par exemple, un éthynylacétate, un undécénoate, etc...; -on acylate aromatique, 25 par exemple, un benzoate, un benzoate substitué, etc...; un alcanoate substitué, par exemple, un phénoxyacétate, un chloroacétate, un phénylpropionate, etc...; un sulfonate, par exemple, un méthane-sulfonate, un éthanesulfonate, un benzènesulfonate, un toluène-p-sulfonate, etc..., ou un acylate minéral, par exemple, un carbona-30 te, un phosphate, un sulfate, etc..., et les éthers ou les acétals peuvent être un éther, par exemple, un éther de 1-alcoxycycloalky-le, un éther de cycloalkényle, l'éther de- tétrahydropyranyle, l'é-ther de méthyle, etc..., ou un acétal, par exemple, le diméthylcé-tal, le méthylènecétal, l'éthylènecétal, etc. Le produit réagis-35 sant du procédé de la présente invention, l'halogénure de thlocyanogène, est le chlorure de thlocyanogène, le bromure de thlocyanogène ou analogues. Ils sont classiquement préparés par des procédés décrits, par exemple, dans Journal of the Chemical Society, page 318, i960, par exemple, par réaction d'un thiocyanate alcalin et 40 d'un halogène ou par réaction de thlocyanogène et d'un halogène. 70 16187 4 2051505 La première étape du procédé de la présente invention est réalisée en faisant réagir un halogénure de thlocyanogène sur la matière de départ. La réaction de cette étape est réalisée en amenant la matière de départ en contact avec 1'halogénure de thiocya-5 nogène. Cette réaction est faiblement exothermique, et peut être réalisée à la température ambiante ou à. une température plus faible. De cinq à cent équivalents molaires du produit réagissant donnent des résultats préférables. Le milieu réactionnel peut être agité ou maintenu sous un gaz inerte. La réaction peut être réali-10 sée dans un solvant. Les solvants utilisés dans cette étape peuvent être des hydrocarbures, par exemple, 1'éther de pétrole, l'heptane, le toluène, le benzène, etc...; des hydrocarbures halo-génés, par exemple, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chlorobenzène, etc; 15 des éthers, par exemple, l1éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, etc...; des esters, par exemple, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, etc...; des alcools, par exemple, le méthanol, l'éthanol, le butanol, etc...; des acides organiques, par exemple, l'acide acétique, l'acide propionique, etc...; des bases organi-20 ques, par exemple, la pyridine, le collidine, etc... et d'autres solvants, par exemple, la diméthylformamide, le nitrobenzène, l'a-cétonitrile, l'eau, etc... ou leurs mélanges. Des résultats quelquefois préférables sont obtenus quand le milieu réactionnel est anhydre. Quand la réaction de cette étape a été réalisée dans l'aci-25 de acétique, la réaction s'est déroulée très rapidement. Après 30 minutes, le mélange a commencé à présenter de lents changements secondaires et une période de réaction plus courte était préférable. Quand le solvant peut former un anion, par exemple, l'ion acétate, l'anion provenant du solvant réagit à la place de l'ion halogène 30 avec l'ion earbonium thiocyanato jusqu'à un certain point et donne des produits, par exemple, des thiocyanatohydrines acétylées, qui peuvent être transformés en ce même composé 2 OC.,3 e^-épithio par la réaction de la seconde étape. Si on le désire, les produits de la première étape sont soumis à la réaction de la seconde étape, sans 35 purification ou séparation de produits individuels. Ce mode opératoire économise une perte de produits, évite les ennuis provoqués par l'isolement et entraîne un rendement total supérieur. La réaction de la première étape est une réaction d'addition formant principalement un substituant trans-diaxial. Dans certaines conditions, 40 un substituant trans-diéquatorial se forme à un certain point. Les 0 16187 5 2051505 deux composés trans-diaxial et diéquatorial des produits de la première étape donnent le même produit par le procédé de la seconde étape. Dans la seconde étape du procédé de la présente invention, 5 les produits de la première étape sont traités dans des conditions basiques. Les conditions basiques dans ce but sont obtenues par une base allant d'une base faible, par exemple l'alumine, à une base forte. A titre d'illustration de ces bases, il y a une base faible, par exemple, l'alumine, un bicarbonate de métal alcalin, 10 un bicarbonate de métal aiealino-terreux, l'ammoniac, des alkylami-nes, et une base forte, par exemple, des carbonates de métaux alcalins, des hydroxydes de métaux alcalins, des hydroxydes d'ammonium tétrasubstitué, etc... ou des résines échangeuses d'ions ayant diverses basicités. Ces produits sont utilisés dans des solvants, 15 par exemple, des hydrocarbures, des hydrocarbures halogénés, des éthers, des esters, des alcools, des bases organiques et d'autres solvants organiques, l'eau, etc... ou leurs mélanges. En général, la réaction de cette étape est réalisée à la température ambiante ou à des températures élevées. 20 Les produits de la première étape et de la seconde étape sont isolés et purifiés de manière classique, par exemple, par dilution, filtration, extraction, lavage, séchage, concentration, recristallisation, chromatographie, absorption, élution, etc... ou leurs combinaisons. Si on l'exige, les produits de la première 25 étape peuvent être soumis à la réaction de la seconde étape sans autre purification. Chacun peut être estérifié, soumis.à une céta-lisation ou éthérifié, dans des buts de commodité de purification et d'utilisation. Dans certaines conditions réactionnelles, il se produit une hydrolyse de certains groupes, par exemple, esters, cé-30 tais, éthers ou analogues. Les composés de structure désirée peuvent être récupérés en soumettant les produits aux réactions indiquées ci-dessus. Les produits du procédé de la présente invention sont formés par des 2 ot,3 P 70 16187 6 2051505 épithio. A titre d'illustration de ces produits, il y a : le 2 ol ,3 et -épithio-5 dC-androstan-17 /& -ol, le 2 le 2 et,3 cC. -épithio-17et -éthyl-5 5 le 2 ot ,3 ot -épithio-l7ef -propyl-5 o( -androstan-17 £ -ol, le 2d ,3ot -épithio-17©( -éthynyl-5«^ -androstan-17^ -ol, le 2 od ,3et -épithio-1 ot -méthyl-5 -androstan-17 fi -ol, le 2cL,J>oL -épithio-2(b -méthyl-5ot-androstan-17(& -ol, le 2 «t ,3 eC -épithio-3 -méthyl-5 -androstan-17(5 -ol, 10 le 2«t ,J>c/L -épithio-7ot -méthyl-5 «C-androstan-17 -ol, le 2 ot ,3ot -épithio-8 £ -méthyl-5ot -androstan-17 £ -ol, le 2 0£,3 le 2 ot ,3 -épithio-7ot ,17«t -diméthyl-5« le 2 ot,3 ot -épithio-5 °l -androstane-6 (i, 17 £ -diol> 15 le 2 ,3 le 2 ot ,3 le 2od. ,3 oi -épithio-l7® le 2* ,3* -épithio-5 ot -androst-9(H)-én-1711 -ol, 20 le 2 ot ,3 le 2 ot ,3 oi -épithio-17o2 -méthyl-5ni -androst-6(7)-én-17 P -ol, le 2 fit ,3°^ -épithio-17o( -méthyl-5ot -androst-9(ll)-én-17Ê -ol, le 2ot,3«t-épithio-17 25 le 2ot ,3 oi-épithio-17o la 2 ot, 3 ot -épithio-5 «t -prégnan-20-one, la 2 c( ,3 o la 2a£,3ot -épithio-17ot -hydroxy-5ût-prégnan-20-one, la 2et,3°* -épithio-l6ot ,17ot-dihydroxy-5 la 2 et ,3 et-épithio-17ot ,21-dihydroxy-5 ût-prégnan-20-one, la 2 ci ,3 et -épithio-9 ^ -fluoro-17ot, 21-dihydroxy-5 ût-prégnan-20-one, la 2°t ,3 °i-épithio-6 -fluoro-17®^ ,21-dihydroxy-5 -prégnan-20-one, la 2 «t,3 od -épithio-6 -méthyl-9^C. -fluoro-17af ,21-dihydroxy-5^ -pré-35 gnan-20-one, et leurs esters, leurs éthers, leurs composés oxygénés, spécialement dans le cas de dérivés d ' androstan-17 j&~ol, les dérivés 17-oxo. Les esters, les éthers, les acétals et analogues des produits de la présente invention peuvent être ceux cités dans l'ex-4o plicatioiî des matières de départ de la présente invention. 0 16187 7 2051505 Les composés préparés par le procédé de la présente invention sont utiles comme ingrédients actifs en médecine pour leurs utilisations pharmaceutiques, vétérinaires ou pour la volaille, par suite de leurs activités pharmaceutiques, par exemple, l'activité 5 oestrogène, l'activité anti-oestrogène, l'activité myogène, l'activité androgène, l'activité anti-inflammatoire, l'effet anti-fertilité, l'activité anti-microbienne, l'activité d'inhibition de la gonadotrophine pituitaire, l'activité de guérison des blessures, l'activité de déplacement des lipides, l'activité utérotrope, l'ac-10 tivité-anti-utérotrope, l'activité s'opposant à la croissance mammaire, l'activité anti-conceptionnelle, l'activité diurétique et les activités apparentées. En outre, le procédé de la présente invention est supérieur aux procédés connus au point de vue du rendement global à partir des mêmes matières de départ. De plus, le 15 procédé de la présente invention est en trois étapes et part de composés 3-hydroxylés facilement disponibles, par opposition au nombre d'étapes supérieur à six dans les procédés connus. De ce fait, le procédé de la présente invention est d'une grande valeur pratique. 20 Les nouveaux composés de la présente invention sont des composés choisis dans le groupe comprenant : le 2 o( ,3ot -épithio-5 oi -androstane-6 (b, 17 £ -diol, le 2 «t,3 ot -épithio-5-androstané-7*, 17 -diol, le 2 oL,3 ot -épithio-5 o£-androst-9(ll)-én-17£ -ol, 25 et leurs composés substitués par un groupe hydrocarboné en 17 et ses esters. Ces composés sont utiles p'our leurs diverses activités hormonales,par exemple, l'activité anti-utérotrope, l'activité de dé-30 placement des lipides, l'activité oestrogène, l'activité anti-oes-trogène, l'activité myogène, l'activité androgène, l'activité s'opposant à la croissance-mammaire, l'activité anti-implantation, l'activité anti-inflammatoire et analogues . Par exemple, le 2 ,3 «■ -épithio-5 tL -androstane-6 £,17£ -diol présente de fortes activités 35 anti-utérotrope et de déplacement des lipides quand on l'administre à des rats; le 2 U. ,3« 16187 8 2051505 leur étant supérieure à celle du 2 •£,3 Les exemples suivants sont donnés pour présenter des réalisations de la présente invention, sans aucune limitation. Les 5 abréviations ont leurs significations classiques. EXEMPLE 1 1- A une solution de 528 mg de chlore dans 50 ml d'acide acétique glacial, oh ajoute 800 mg de thiocyanate de potassium, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 20 minutes. 0 A la solution, on ajoute une solution de 200 rag de 5*-androst-2-én-17-ol dans 15 ml d'acide acétique glacial, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure 40 minutes. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau glacée et extrait au chlorure de méthylène. La solution extraite est lavée à l'eau, 5 avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium et avec de l'eau tour à tour, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. La séparation de 285 mg du résidu par chromatographie sur couche mince sur du gel de silice donne 133 mg de 2 fi -chloro-3^-thiocyanato-5of-androstane-17 £-ol (point de fusion 106-108°C, 0 rendement 49,6 %. (ctj 22 + 45,3 - 0,8*. (c»I,007, chloroforme) ) ) 16187 9 2051505 à partir de la fraction à valeur de Rf supérieure, 27 mg de 3 f -chloro-2 »d-thiocyanato-5 «.-androstan-17 A-ol (IR : 3586, ^ tuciA 2170 cm ; rendement : 10,06 %) à partir de la fraction à valeur de Rf médiane et 23 mg de 2 £-acétyloxy-3ot-thiocyanato-50(,-andros- 5 tan-17 {b -ol (rendement : 8,42 %. IR : 2Î SfSS 3586, 2170, 1740 ^ msix cm ) à partir de la fraction à valeur inférieure de Rf. 2- A une solution de 248 mg de 2 -chloro-3 ût-thiocyana-to-5 cC-androstan-17 (b -ol dans un mélange de 2,5 ml de dioxane et de 2,5 ml de méthanol, on ajoute 250 mg de carbonate de potassium 10 dans 1- ml d'eau, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 5 heures et demie. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et les cristaux séparés sont lavés à l'eau. Les cristaux sont dissous dans du chlorure de méthylène, lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec. La séparation 15 de 207 mg du résidu par chromatographie sur couche mince donne 153 mg de 2* ,3 ot -épithio-5* -androstan-17£ -ol et 22 mg de 5« 3- A une solution de 44 mg de 3 -ehloro-2 ««t-thiocyanato-5 dt-androstan-17£-ol dans un mélange de 0,5 ml de dioxane et de 20 0,5 ml de méthanol, on ajoute une solution de 50 mg de carbonate de potassium dans 0,2 ml d'eau, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 48 heures 20 minutes. Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre 25 et évaporée à sec. La séparation de 30 mg du résidu par chromatographie sur couche mince sur du gel de silice donne 2,5 mg de 5*t-androst-2-én-17(f)-ol et 14 mg de 2 «C,3 ^-épithio-5 ^-androstan-17 A-ol accompagnés de 4 rag de la rtatière de départ. 4 - A une solution de 23 rag de 2 /^-acétyloxy-J^C-thiocya-30 nato-5 «.-androstan-17 -ol dans un mélange de 0,5 ml de dioxane et de 0,5 ml de méthanol, on ajoute une solution de 50 mg de carbonate de potassium dans 0,2 ml d'eau, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures» Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. La solution extraite 35 est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate d® sodium anhydre et évaporée à sec. La purification de 19 mg du résidu par chromatographie sur couche mince donne 12,5 nig de 2 ot ^ @£ -épithio-5 -androstan-17^ -ol. EXEMPLE 2 40 A une solution de 1,4 g de chlore dans 50 ml de chlorofor 70 16187 10 2051505 me, on ajoute 2,4 g de dirhodane dans 100 ml de chloroforme et le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 minutes. A la solution, on ajoute 2,88 g de 17*-méthyl-5 ot-androst-2-én-17P -ol.dans 10 ml de chloroforme et le mélange est agité à la tempéra-5 ture ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau glacée, une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium et de l'eau, tour à tour, séché sur du sulfate de sodium et évaporé à sec sous pression, réduite. A une solution de 3,32 g du résidu dans un mélange de 30 ml de méthanol et de 30 ml de dioxane, 10 on ajoute une solution de 1 g de potasse dans 5 ml d'eau, et le mélange est agité pendant 10 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite. 15 La purification de 2,67 g du résidu par chromatographie sur couche mince sur du gel de silice donne 2,4 g de 2o£ ,3 . EXEMPLE 3 20 Selon un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 2, du lot -méthyl-5^.-androst-2-én-17 (&-bl est mis à réagir avec du chlorure de thlocyanogène dans de l'acide acétique glacial pendant une heure, suivi du traitement du produit par de la potasse dans un mélange de méthanol et d'eau, pendant une heure, pour donner du 25 2 gt ,3 ot -épithio-1 oc-méthyl-5 «C-ah.di,ostan-17 ^ -ol, dont le point de fusion est 124-126°C, avec un rendement de 73 %, et le Joi -méthyl-5 ot-androst-2-én-17 $ -ol est mis à réagir avec du chlorure de thlocyanogène dans d® 1'acide acétique glacial pendant 1 heure, suivi du traitement avec du carbonate de sodium dans un mélange d'éthanol 30 et de dioxane pour donner le 2 ,3 «C -épithio-7 et -méthyl-5«5{-andr-os-tan-17 -ol dont le point de fusion est 140-143°G, avec un rendement de 67 %. EXEMPLE 4 A une solution de 1,917 g de chlore dans 157 ml d'acide 35 acétique glacial, 011 ajoute 3,0 g de thiocyanate de potassium, et le mélange est agité pondant 10 minutes à la température ambiante. A la solution, on ajoute une suspension de 724 mg de Joi , 17 (S -dihy-droxy-5 ) 16187 ii .2051505 au chlorure de méthylène. La solution extraite est lavée successivement par de l'eau, une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite. A une solution de 929 mg du 5 résidu dans ion mélange de 10 ml de dioxane et de 10 ml de méthanol, on ajoute 1 g de carbonate de potassium dans 4 ml d'eau, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 5 heures et maintenu à la température ambiante pendant 12 heures. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre 10 et évaporée sous pression réduite à sec. La purification de 797 mg du résidu par chromatographie sur couche mince sur du gel de silice donne 548 mg de ,3 * -épithio-5oc -androstane-7* ,17(5 -diol dont le point de fusion est 166°C. £« Selon un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 4, du 5°É -androst-2-ëne-6 (S ,17^ -diol- est mis à réagir avec du chlorure de thlocyanogène dans du chloroforme pendant 1/2 heure, suivi du traitement du produit par du carbonate de potassium, dans un mélan-20 ge de dioxane et de méthanol, pendant 15 heures pour donner du 2 et,3 1- A une solution de 1,94 g de chlore dans 170 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 3,0 g de thiocyanate de potassium, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 10 minutes. A la solution, on ajoute 1.000 g de 17tfC-acétyloxy-ll,20-dioxo-5fl 70 16187 12 2051505 glacial, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est déversé par de l'eau glacée et extrait au chlorure de méthylène. Là solution extraite est lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse à 10 % de 5 carbonate de sodium et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite. lia séparation de I,473 g du résidu par chromatographie sur couche mince donne 677 mg de 2 £-chloro-3 -thiocyanato-17oC-acétyloxy-ll,20-dioxo-5 prégnanè (point de fusion î 207-209"G. jp + 52,4 - 0,9" 10 (c = 1,019, chloroforme). IR: VSïS'S 2143, 1738, 1710, 1246 cm"1) ihsa à partir de la fraction à valeur de Rf supérieure et 357 mg de 2 |$,17 15 de la fraction à valeur de Rf inférieure. 2- A une solution de 318 mg de 2 P-chloro-3-thiocyanato- II, 20-dioxo-17o£-acétyloxy-5ed -prégnane dans un mélange de 5 ml de dioxane et de 5 ml de méthanol, on ajoute une solution de 300 mg de carbonate de potassium dans 2 ml d'eau, et le mélange est agité 20 pendant 4 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau glacée et extrait au chlorure de méthylène. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite. La séparation du résidu par chromatographie sur couche mince sur du gel de 25 silice donne 206 mg de 2ol ,3fld-épithio-ll,20-dioxo-17^--acétyloxy-5 oL-prégnane (point de fusion : 167-169°C. [ptj ^p + 37,1 - 0,8* (c . 0,973, chloroforme). IR : l)^ol 1732, 1709, 1245 cm"1) à jSB>A partir de la fraction à valeur de Rf supérieure, et 46 mg de 2 3o* -épithio-ll,20-dioxo-17o V JJ^Ql 3570, 3516, 1700 cm"1) à partir de la fraction à valeur de Rf inférieure, accompagnés d'un composé 2-énique. 3- A une solution de 254 mg de 2 (î> , 17 ai -diacétyloxy-3« -thiocyanato-11,20-dioxo-5 M -prégnane dans un mélange de 5 ml de 35 dioxane et de 5 al de méthanol, on ajoute une solution de 300 mg de carbonate de potassium dans 2 ml d'eau, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures et demie. Le mélange réactionnel est dilué par de l'eau glacée et extrait au chlorure de méthylène. La solution extraite est lavée h l'eau, séchée sur du 40 sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite. 0 16187 13 2051505 La séparation du résidu par chromatographie sur couche mince donne 105 mg de 2 et,3* -épithio-17fl(.-aoétyloxy-ll,20-dioxo-50C-prégnane, dont le point de fusion est 167-l69°C, et 36 rag de 2oi,3cC-épithio-17o6.-hydroxy-ll,20-dioxo-5 cC-prégnane dont le point de fusion est 5 I83-I85°C. EXEMPLE 7 A une solution de 1/5 g de chlore dans 80 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 2,5 g de thiocyanate de potassium, et le mélange est agité pendant 10 minutes à la température ambiante. A 10 la solution, on ajoute une suspension de 1,50 g de 5*-prégn-2-én-20-one dans 20 ml d'acide acétique glacial, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est déversé sur de l'eau glacée et extrait au chlorure de méthylène. La solution extraite est lavée à lreau, avec une solutiœ 15 aqueuse à 10 % de carbonate de sodium et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite. A une solution de 1,3 g du résidu dans un mélange de 20 ml de dioxane et de 20 ml de méthanol, on ajoute 0,9 g de carbonate de sodium dans 4,5 ml dreau et le mélange est agité à la température am-20 biante pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite. La purification de 1,21 g du résidu par chromatographie sur couche mince sur du gel de silice et recris-25 tallisation à partir de l'acétone et de l'hexane donne 1,14 g de 2 U ,3 ci, -épithio-5 od-prégnan-20-one dont le point de fusion est l60-162°C/193-197°C. Le rendement est 69 EXEMPLE 8 Selon un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 7, 30 la 17o 70 16187 14 2051505 oxy-17t>£ -hydroxy-5 o^-prégnane-ll,20-dione, dont le point de fusion est 146-147°C, et la 2 ad-épithio-21,17* -dihydroxy-5 5 La présente .invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. ) 16187 15 2051505 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de 2ti ,3 5 avec un halogénure de thiocyanogène, suivi du traitement du produit dans des conditions basiques. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1'halogénure de thiocyanogène est le chlorure de thiocyanogène. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 10 que 1'halogénure de thiocyanogène utilisé est employé en.quantité allant de 5 à 100 équivalents molaires de chlorure de thiocyanogène. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la condition basique est obtenue avec un carbonate ou un hydro-xyde de métal alcalin. 15 5 - Composé, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant le 2 ot ,3*. -épithio-5 -androstane-6 ^ ,17 -diol, le 2 «£,3 oc -épithio-5 * -androstane-7 ,17 £ -diol, le 2 »t,3 K -épithio-5«É -androst-9(ll)-én-17ji -ol et ses composés à substitution par un radical hydrocarboné en 17* , et la ,3* -épithio-17 * -hydroxy- 20 5 ot-prégnane-11,20-dione et ses esters. 6 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'ester est l'acétate. 7 - Composition pharmaceutique à utilisation pour les êtres humains, pour la volaille ou pour les emplois vétérinaires, carac- 25 térisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs des produits du procédé de la revendication 1 et un support pharmaceutiquement acceptable . 8 - Composition pharmaceutique à utiliser pour les êtres humains, la volaille ou les emplois vétérinaires, caractérisée en 30 ce qu'elle comprend un ou plusieurs des composés de la revendication 5 et un support pharmaceutiquement acceptable.