FR 2053034 A1 19710416 FR 7022908 A 19700622 70 22908 2Q53Q34 10 L'invention concerne un procédé de préparation de chloro-méthylènetétracyclines. Plus particulièrement» il s'agit d'un procédé visant à préparer les lla-chloro-6-déméthyl-6-désoxy« 6*-méthylènetétracyclines qui répondent à la formule : N(CH )2 OH COMk 15 20 25 30 35 dans laquelle R est choisi dans le groupe qui comprend l'hydrogène, le chlore, le brome et l'iode et R' est choisi dans le groupe qui comprend l'hydrogène et le radical hydroxyle, procédé dans lequel on fait réagir un hémicétal-6,12 de lla-chloroté-tracycline répondant à la formule ; H(CK3)2 II dans laquelle R et R' répondent à la définition ci-dessus sur un acide alcanesulfonique inférieur approprié comme l'acide *ê-thanesulfonique ou l'acide éthanesulfonique à une température de 0-60°C pendant un temps de 5-25 heures et on sépare le dérivé méthylène correspondant sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition formé avec un acide approprié. Il est connu que la forme cétal II est en équilibre, particulièrement en solution, avec la forme ouverte R' N(CH3)2 III 70 22908 2 2053034 et que par suite, on peut utiliser indifféremment comme matières premières de l'invention les lla-chlorotétracyclines présentant la structure II ou la structure III. Dans les procédés décrits dans la littérature, on 5 obtient les méthylènetétracyelines I en faisant agir l'acide fluorhydrique soit sur les lla-chlorotétracyclines soit sur leurs hémicétals—6,12. Le procédé de l'invention donne l'avantage remarquable d'utiliser des réactifs non dangereux et plus faciles à mani-10 puler, par exemple les acides alcanesulfoniques inférieurs comme l'acide méthanesulfonique. On obtient des rendements d'environ 75-90 %. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans la limiter. 15 EXEMPLE 1 lla-chloro-6-déméthvl-6-désoxv-6-méthylènetétracvcline On laisse reposer une nuit à la température ambiante une solution de 2,77 g d'hémicétal-6,12 de lla-chlorotétracycline dans 25 ml d'acide méthanesulfonique à 99-100 fa puis on ajoute 20 600 ml d'éther éthylique. On filtre sur de la terre d'infusoires le produit huileux qui s'est séparé et on le décolore, en solution dans du méthanol, au moyen de charbon activé. En diluant la solution avec du butanol normal et en la concentrant sous pression réduite, on sépare la lla-chloro-6-25 déméthyl-6-désoxy-6-méthylènetétracyeline sous forme de méthane-suif onate, pratiquement.homogène à la chromatographie sur papier (rendement : 9$ %) On purifie le produit en le dissolvant dans 50 inl d'eau et en ajoutant 4 ®1 d'acide chlorhydrique concentré. Au 30 bout de 2-3 heures à la température ambiante, on filtre le produit cristallin qui s'est séparé, on le lave avec de l'acide chlorhydrique à 5 % et on le sèche sous vide ; on obtient 2,23 g de chlorhydrate de lia—chloro-6-déméthyl-6-désoxy—6-méthylènetétracycline pur. 35 EXEMPLE 2 7 »lla-dichloro—6-déméthvl-6-désoxv-6-méthvlènetétracvcline On laisse reposer 4 heures à la température ambiante une solution de 3,2 g de 7,lla-dichlorotétracycline dans 32 ml d'acide méthanesulfonique à 99—100 %* pais on la verse dans 500 ail 70 22908 3 2053034 d' éther éthylique. On filtre sur de la terre df infusoires le produit huileux qui s*est séparé puis on le dissout dans du méthanol et on le décolore avec du charbon activé» On dilue la solution avec du butanol normal, on la concentre jusqu'à an faihls 5 volume sous pression réduite puis on la verse dans d® 1"éther éthylique. On obtient ainsi la 7 » lla-dichloro«=6-déEéthyl-é-d és oxv-6-méthylènetétracycline sous forae de méthanesulfonate (rendement 70 %). 10 EXEMPLE 3 lla-chloro-6—déméthvl-6-désoxv-6-inéthvlène—5-hvdroxytétracvclins On laisse reposer pendant 4 heures à la température ambiante une solution de 5 g d*hémicétal-6,12 de lla-chloro-5-hydroxytétracycline dans 40 ml d'acide méthanesulfonique à 99-100 $ 15 puis on la verse dans ÔQO ml d*éther éthylique. On filtre sur de la terre dfinfusoires le produit huileux qui s'est séparé puis on le dissout dans du méthanol et on le décolore avec du charbon activé. On concentre la solution sous pression réduite, on 20 la dilue avec du butanol normal et on la verse dans de lréther éthylique. On précipite à nouveau le produit huileux qui s*est séparé en utilisant un mélange de méthanol, de butanol normal et d'éther éthylique. On obtient ainsi la lla-ehloro-6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène—5-hydroxytétracycline sous forme de métha— 25 nesulfonate (rendement 86 $). On obtient des résultats analogues si lTon utilise 1*acide éthanesulfonique au lieu de l'acide méthanesulfonique . 70 22908 4 2053034 REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de chloro-méthylènetétra-cyclines répondant à la formule î 10 15 20 25 30 n(ch3)2 dans laquelle R est choisi dans le groupe qui comprend l'hydrogène, le chlore, le brome et l'iode et R' est choisi dans le groupe qui comprend l'hydrogène et le radical hydroxyle, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un hémicétal-6,12 de lla-chlorotétracycline répondant à la formule î n(ch3)2 II s OH i 0 un pi Cl OH dans laquelle R et R' répondent à la définition ci-dessus sur un acide alcanesulfonique et que l'on sépare le dérivé méthylène correspondant sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide approprié. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'acide alcanesulfonique est l'acide méthanesulfonique . 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'acide alcanesulfonique est l'acide éthane-sulfonique.