FR 2027126 A1 19700925 FR 6944394 A 19691222 1 69 44394 2027126 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés du 6,7-benzomorphane et à leurs sels ainsi qu'à leur procédé de préparation. Ces nouveaux dérivés sont utiles comme agents analgésiques soulageant la douleur et ayant des effets calmant^, sans avoir d'effet êroguant ou 5 stupéfiant. Jusqu'alors, de nombreux dérivés du benzomorphane, par exemple la pentazocine et la méthylmorphine, ont été mis au point comme médicaments analgésiques (voir , par exemple, le brevet belge 611 000 ou "Chemistry of the Opium Alkâloids", U.S. Public Health Reports, Suppl. 10 No 103, Washington (1932), mais la plupart de ces médicaments ont en même temps qu'une activité analgésique une. action de drogue ou de stupéfiant. C'est ainsi qu'une narcose est produite chez les jeunes animaux adultes par l'injection sous-cutanée de ces analgésiques narcotiques connus et aux doses employées l'effet narcotique se manifeste 15 par la cessation de l'activité locomotrice, par de la stupeur etc. . Par conséquent, un but de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés du benzomorphane qui soient util® comme agents analgésiques, apaisant la douleur, sans présenter les inconvéniénts des dérivés employés antérieurement. 20 .Un autre but de la présente invention est de fournir un pro cédé de préparation de ces dérivés utiles du benzomorphane. Un autre but encore de l'invention est de fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédients actifs, ces dérivés utiles du benzomorphane. 25 D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront dans là description ci-après. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit de nouveaux dérivés du benzomorphane de formule : 4 /"V'-S'-GC w ■Ni 5 R 1 rfpO 35 15 20 25 69 44394 2027,126 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy en C -C ou un groupe hydroxyle, R1 et R5 sont isolément des groupes alkyle en 1 'K x C -C , R, est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe ^ 1 3 13 alkyle en C -C, un groupe alkoxy en C -C, un groupe alkylthio en un groupe hydroxyle, R. est un atome d'hydrogéné, un groupe alkyle 13 n 13 C -C , un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en C -C , et n est 13- ✓ 5 C -C , un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino ou en un nombre entier égal à 3 ou 4. La présente invention fournit en outre un procédé de prépara-10 tion des dérivés du benzomorphane de la formule I, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on hydrolyse un éthylènedioxy-dérivé de formule V-'V^V ri R—N\ 0 0 3 fil} R2 ) Il U r 1 ch2 - ch2 dans•laquelle R, R^, R^, R^ et n ont les significations susindiquées. La présente invention fournit en outre un procédé de prépara?-tion des dérivés du benzomorphane de la formule I, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé du 6f7-benzo»orphane de formule : • ■ C111! dans laquelle R, R1 et Rp ont les significations susindiquées, avec 30 -• * J un halogénure réactif de formule : R, Y 35 -\ Il rt- n _ f nii , 2 n II C - (CH„)„ - X W f bad original 69 44394 2027126 dans laquelle R^ et n ont les significations susindiquées, X est un atome d'halogène et Y est un atome d'oxygène ou un groupe éthylènedioxy et en outre en ce que, dans le cas où Y est un groupe éthylènedioxy, on hydrolyse 11éthylènedioxy-dérivé résultant de la formule II. 5 la présente invention fournit de plus une nouvelle compo sition pharmaceutique consistant en une quantité analgésiquement efficace d'un dérivé du benzomorphane de la formule I ,comme ingrédient actif,et en un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. les dérivés du 6,7-benzomorphane de départ sont des com-10 posés connus, que l'on prépare en déméthylant des dérivés connus du '2-méthyl-6,7-benzomorphane. la réaction d'un dérivé du 6,7-benzomorphane de formule III avec un halogénure réactif de formule IV" est habituellement effectuée dans un solvant organique inerte, par exemple le n-hexane, le benzène, 15 le toluène, le xylène, le chloroforme, le diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique et similaire. La réaction est effectuée de préférence en présence d'une base, par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium., le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de 20 potassium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, la pyridine et • la triéthylamine. La réaction se produit à une température de 20° à 200°C, de préférence de 60°0 à 150°C. Le produit de la réaction peut être facilement séparé du mélange réactionnel par filtration à la concentration où il se trouve et par addition d'eau et/ou de tout 25 autre solvant dans lequel le filtrat est insoluble ou très peu soluble. Avec le procédé ci-dessus, on obtient les dérivé suivantsdu 6,7-benzomorphane : 2'-hydroxy-2-^4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl ^-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane 30 . 2'-hydroxy-2-j4"-(p-méthoxyphényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl^ -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane 21-hydroxy-2- [ 4"-(p-méthylphényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butylJ -5-méthy1-9-éthy1-6,7-benzomorphane 2'-hydroxy-2-£ 5"-(p-fluorophényl)-5",5"-éthylènedioxy-n-pentylJ -5,9-35 diméthyl-6,7-benzoxuorphane 4 69 44394 7027126 2 ' -Hydroxy-2- j4" - ( 2,5-dimé thylphenyl ) -411,4 " - é thylènedi oxy-n-buty lj -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane 2-^4"-(p-chlorophenyl)-4",4"-ethylènedioxy-n-butylj-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane 5 21—Hydroxy-2~|Vl-(m-trifluorome'thylphényl)-4",4,,- éthylenedioxy-n-butylj -5-me'thy 1-9-e thy 1-6,7-benzomorphane 21 -Methoxy-2- J^4"- ( p-fluorophényl)-4", 4"-éthylêne-10 • dioxy-n-butylj -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-jV'-(2,3-diméthoxyphényl)-4", 4"-éthylene- dioxy-n-butyl}-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 2I-Hydroxy-2-^4"-(p-méthylthiophenyl)-4",4"-ethylène-1 ^ dioxy-n-butylj-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 2' -Hydroxy-2-J4"~ (m-nitrophenyl)-4", 4"-éthy lènedi oxy-n-butylj-5, 9-dimé thy 1-6,7-benzorçorphane-2 l-Hydroxy-2-^4"-(p-hydroxyphényl)-411,4"-éthylène-dioxy-n-butylj -5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 21 -Hydroxy-2-^4"- (m-aminophényl)-4H, 4"-ethylène-1 dioxy-n-butyl] -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphano 21-Hydroxy-2-( 7-benzoyl-n-propyl)-5-métbjyl-9-e thy 1-' 6,7-benzomorphane 21 -Hydroxy-2-( T-benzoyl-n-propyl)-5,9-di'mé thyl-6,7-benzomorphane 2-(y-Benzoyl-n-propyl)-5,9-dime'thyl-6,7-benzomorphane. 2 '-Hydroxy-2- |j-(p-méthoxybenzoyl)-n-propylj-5., 9- diméthyl-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-|j-(p-chlorobenzoyl)-n-propy]J -5,9- diméthyl-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-^Y-(p-méthylbenzoyl)-n-propylJ-5,9- diméthy1-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-tT-benzoy1-n-butyl)-5,9-dimethy1-6,7- 20 25 30 35 benzomorphane. •'N 69 44394 2027126 Suivant la présente invention, un éthylènedioxy-dérivé :.II tel que mentionné ci-dessus est converti en un dérivé du 6,7-benzomorphane I désiré par hydrolyse en présence d'un acide. .l'hydrolyse du dérivé II est effectuée dans un solvant conve-5 nable, par exemple l'eau, un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le n-propanol ou l'isopropanol, le n-butanol et similaire, de préférence à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé. Pour cette réaction, il est nécessaire d'employer une quantité catalytique d'un acide, par exemple un acide 10 minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, ou l'acide acétique et similaire, la réaction est habituellement terminée au bout de 0,5 à 2 heures. Le dérivé du 6,7-benzomorphane I ainsi préparé peut être converti en son sel formé par addition d'un acide, par des méthodes 15 classiques, par exemple un traitement par un acide minéral ou organique (.comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide tartrique), dans l'eau ou un solvant organique inerte classique.(par exemple le méthanol, l'éthanol). Avec le procédé suivant la présente invention, on produit des dérivés du 6,7-benzomorphane tels 20 que ceux-indiqués ci-après : 2 ' -Hydroxy-2- £?- ( p-fluorobenzoyl) -n-propylj -5,9- diméthyl-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-[Y-(p-fluorobenzoyl)-n-propylj -5,9- dié thyl-6,7-benzornorphanô-21-Hydroxy-2- (j-(m-fluorobenzoyl)-n-propylj -5,9-- dime thyl-6,7-benzomorphane. 2'-Hydroxy-2-^f- (p-fluorobenzoyl)-n-butyl|-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane. 21-Hydroxy-2-|j-(p-trifluorome thy lbenzoy l')-n-propylj-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane. 2'-Hydroxy-2-£y-(m-trifluorométhylbenzoyl)-n-propyl| -35 5-méthy1-9-éthy1-6,7-benzomorphane 25 30 69 44394 6 2027126 1 21 -Hydroxy-2- £y-(p-chlorobenzoyl) -n-pr opylj -5,9- diméthy1-6,7-benzomorphane. 2-£y-(p-fluorobenzoyl)-n-propylJ-5,9-dimethyl-6,7-benz omor phane. 5 2 ' -Hydroxy-2- Jj- ( p-mé thoxybenzoyl)-n-propy]^ -5,9- diméthy1-6,7-benzomorphane - - 21-Hydroxy-2-J^/~( p-mé thoxybenzoyl )-n-butyl)-5,9- dimé thy 1-6,7-benzomorphane. • 2 ' -Hydroxy-2- (V-(o-me'thoxybenzoyl) -n-propyl) -5-10 méthyl-9-éthy 1-6,7-benzomorphane 2'-Iîydroxy-2-^y-(p-méthylbenzoyl)-n-propy^ -5,9- diméthyl-6,7-benzomorphane 2•-Hydroxy-2-(Y-(2,5-dimethylbenzoyl)-n-propyl}-5-méthyl-9-é thyl-6,7-benzomorphane 15 2'-Hydroxy-2-£y-(2,4-dimethoxybenzoyl)-n-propyl} -5,9- diméthy1-6,7-benzomorphane \ 2'-Hydroxy-2-(y-benzoyi-n-propyl)-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane ... .■2'-Hydroxy-2- {j- ( p-méthylthiobenzoyl) -n-propyl} -20 5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane ; 2'-Hydroxy-2- |Y-(m-nitrobenzoyl)-n-propyl]-5-méthyl- 9-éthyl-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-{V-(p-hydroxybenzoyl)-n-propyl] -5,9-diéthy1-6,7-benzomorphane 25 2'-Hydroxy-2-j^y-(3-flu.or o-4-mé thylbenzoyl)-n-pr opylj- 5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane 2•-Méthoxy-2-{y-(p-fluorobenzoyl)-n-propylj-5,9- dimé thyl-6,7-benzomorphane 2|-Hydrox7r2-jy-(m-aminobenzoyl)-n-propyl}-5,9-30 diméthyl-6,7-benzomorphanè j COPV ' ' L: 69 44394 7 2027126 ainsi que les- sels correspondants d'acide' chlorhydrique, d'1 acide na-léique, d'acide citrique, d'acide tartritjue et similaires. ; Les présents dérivés du 6,7-benzomorphane de formule I comme par exemple les composés suivants : 2'-hydroxy-2— -(p-fluorobenzoyl)-5 n-propyl} -5,9-diméthy 1-6,7-benzomorphane, 2-jjf -(p-fluorobenzoyl)-n-propyl ^ -5 » 9-dimé thyl-6,7-benzomorphane, 2 '-hJrdroxy-2-^Y - (p-f luorobenzoyl)—n-propyl J-5-méthyl-9-éthy 1-6,7-benzomorphane et 2'-hydroxy-2-ft -(p-chlorobenzoyl)-n-propyl -5,9-diméthy 1-6,7-benzomorphane ne '! |i "paraissent pas avoir d'effet narcotique sur les souris, les rats et j 10 d'autres animaux. Dans les essais à long terme, ces composés n'engendrent i pas le besoin physique qui caractérisées drogues. De plus, les présents dérivés du 6,7-benzomorphane I ont une activité analgésique douce ou forte dans l'effet dit de torsion avec administration des produits par voie sous-cutanée et certains ont une 15 action analgésique puissante, qui est égale ou supérieure à celle de la pentazocine ou de la méthylmorphine (voir tableau 1 ). La méthode est basée sur l'effet antagoniste spécifique des analgésiques sur le syndrome typique produit par l'injection in^ra- péritonéale d'acide acétique aqueux à 0,6$. Le syndrome est caractérisé 20 par des contractions intermittentes de l'abdomen, une "torsion et une rotation du tronc et l'extension des pattes arrière,. Pour chaque dose employée, i'essai a été effectué sur un groupe de cinq souris. Les composés ont été administrés par vois sous-cutsnse > 20 mn avant l'injection de l'acide acétique. On a noté le nombre de 25 souris ne présentant aucun signe de douleur. On a calculé la valeur DE,-^ suivant la méthode Litchfield-Wilcoxon. pu 69 44394 8 TABLEAU 1 2027126 Effet des composés administrés par voie sous-cutanée dans l'essai dit de torsion Composé ®"®50 en mg/kg 5 2 ' -Hydroxy-2- (j-( p-f luorobenzoyl)-n-propyl) -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2- {V-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl)-5-méthyl-9-ethyl-6,7-benzonorphano V 10 2'-Hydroxy-2-(y-(p-methoxybenzoyl)- -n-propyl)-5-méthy1-9-éthyl-6,7-benzomorphane . •; 10;0 1.5 2'-Hydroxy-2-(y-(3,4-dimethoxybenzoyl)-n-propyl}-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphana- 5,6 20 • 2-(ï~(p-fluorobenzoyl)-n-propylj-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane 10, 5 2'-Hydroxy-2-(y-(p-me'thoxybenzoyl)- " n-propyl}-5,9-dimethy1-6,7-benzomorphane 2/5 25 2'-Hydroxy-2-(Y-benzoyl-n-propyl)-5,7-diméthyl-6,7-benzomorphane 7/5 Pentazocine . . 11,5 30 Methylmorphine 10^0 i 69 44394 9 2027126 Parmi ces composés, certains ont fait preuve d'un effet analgésique puissant non seulement, dans cet essai de torsion, mais aussi dans d'autres tests analgésiques, par'exemple le test de la plaque chaude et le test selon la méthode Hoffner. En outre, les présents composes 5 ont un effet calmant doux, qui parfois augmente l'effet analgésique. De plus, les présents composés n'ont aucun effet secondaire défavorar-Ie, par exemple n'entraînent pas de vomissements,de constipation, de réactions allergiques, de dépression respiratoire , n'ont pas d'effet excitant etc., contrairement aux autres dérivés de la morphine et du benzc-10 morphane. • On peut préparer les composés pour leur emploi en thérapeutique en dissolvant dans des conditions- stériles les composés sous forme salifiée dans l'eau (ou dans une quantité équivalente d'un acide non toxique, si la base libre est employée), ou dans un milieu aqueux 15 physiologiquement compatible tel qu'un milieu salin, et en stockant ces solutions dans des ampoules dont le contenu sera injecté au moment de l'emploi. les composés peuvent aussi être incorporés sous forme de doses unitaires (1 à 15 mg) dans des comprimés ou capsules ou cachets desti-20 nés à l'administration par la voie orale, lesdits composés pouvant être sevils ou mélangés à des adjuvants convenables tels que du carbonate de calcium, de l'amidon,- du lactose, du talc, du stéarate de magnésium, de la gomme arabique et similaire. les exemples suivants illustrent les méthodes de préparatior. 25 desdits composés. Des modifications de ces méthodes apparaîtront évidentes aux spécialistes et ces exemples ne doivent donc pas être considérés comme limitant la portée de l'invention. EXEMPLE 1 , . ~ 2'-Hydroxy-2-['Y-(p-fluorobenzoyl)-n-propylJ -5,9-diméthyl-6,7-benzo-2q morphane u (a) 2'-Hydroxy-2- r4"-(p-fluorophényl)-4".4"-éthylène- dioxy-n-butyl } -5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane A un mélange de 1,08 g de 2'-hydroxy-5,9-diméthy1-6,7-benzc-morphane, 0,6 g de bicarbonate de sodium et 15 ml de diméthylformaraide, y- on ajoute 1,43 g de 4-(p-fluorophényl)-4,4-éthylènedioxy-1-bromobutar.e. 15 69 44394 10 2027126 On agite le mélange résultant à 130°-145°C pendant -4 heures. On chasse le solvant sous pression réduite jusqu'à obtention d'uii-résidu, auquel on ajoute de l'eau. On laisse reposer le mélange dans un réfrigérateur et on obtient un précipité de point de fusion 174-17-9°C. La recristal- 5 lisation dans l'acétate d'éthyle donne des: cristaux purs de 2'-hvdroxy- 2- f 4"-( p-f luorophényl)-4" , 4"-éthylènedioxy-n-butyl 3 -5,9-diméthy 1— • -6,7-benzomorphane de point-de fusion 180°-183°C!. IE^ -cm~1 : 1605, 1582, 1500, 1210, "1147, 1043,-830 *"* ' * paraffine—•_ — ; • .«r. ....... ^ 10 Anal. calc. pour "• • C, 73,38 ; H 7,58 ; N, 3,29$. - Trouvé : . C, 73,51- ; H 7,62 ; N, 3,25$. " "(b) 2 '-hydroxy-2-!_T-(-p-fluorobenzoyl)-n-propyl"*[ -5,9-diméthyl- . 6-, 7-henzomorvhane ' " On .chauffe h reflux pendant 1 h un mélange de 2,4 g de 2,-hydroxy-2- £ 4"-(p-fluorophényl)-4" ,4"-éthylènedioxy-n-butyl 3 -5,9-diméthy1— 6,7-benzomorphane, 20 ml de méthanol, 10 ml d'eau et 1,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir concentré le.mélange réactionnel sous pression réduite,on l'alcalinise avec de l'ammoniac aqueux en excès et on le soumet à une extraction par l'éther. On lave les extraits éthérés avec de l'eau saturée de chlorure de-, sodium, on, les :sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les filtre. On concentre le filtrat jusqu'à siccité pour obtenir le composé brut. La recristallisâtion dans l'acétate dëthyle donne du 21-hydroxy-2- \ (p-fluorobenzoyl)-n-propylj -5,9-diméthyl-6,7- 25 . .. benzomorphane .de point de. fusion 166°-169°C. " ~ -1 IB. U : 2600 (large), 1690, 1598, 1582, 1222, 840, 769 paraffine Anal..Cale, pour C24H281î02F 30 C, 75,56 ; H, 7,40 ; B, 3,67$. .. Trouvé: C, 75,48 ; H, 7,43 ; N, .3,81$. ■ ,On dissout ce 6,7-benzomorphane dans du chloroforme et on intro-. duit dans la solution de 1 ' acide^hlorhydrique gazeux. On chasse le solvant e.t on fait recristalliser le .résidu dans le mélange acétona-méthanol 35 Ce-chlorhydrate a un point de fusion de 213°C à"215°C. 20 69 44394 2027126 -1 • - " - ■ IRpcm : 2580, 2550, 1690, 1620, 1599, 1585, 1504,-"1*210, . .. parafxme 12Q4, - 11 48., 831 . Anal.. Cale, pour C^H^gNOgClî1 : C, 68,97 î H, 6,99 ; N, 3,35 ; 01,"8,48$ 5 Trouvé: C, 68,98 ; H, 7,19 ; N, 3,63 ,* Cl, 8,27$^ EXEMPLE 2 / - 2-0"-(p-fluorpbenzoyl.)-n-propyl3 -5,9-diméthyl~~6,7-b enz omo r phané (a) 2- £ 4"-(p-fluorophényl)-4" . 4''-éthylènedioxy-n-î/ûtyll — 5,9-diméthy1-6,7-cénzomorphane 10 On chauffe à reflux sous agitation pendant 6"h un mélange' de 3 g de 5,9-diméthy1-6,7-benzomorphanej .1,89 :g de bicarbonate de ' . sodium, 4,29 g de 4-(p-fluorophényl)-4,4-éthylènèdioxy-1 -chlorobutane et 30 ml d'éthanol. On concentre ce mélange sous pression réduite jusqu'à ce que la plus grande partie de l'éthanol soit chassée ,puis on 15 ajoute de l'eau au résidu. Le mélange obtenu est soumis plusieurs fois à une extraction par l'étiier. Les extraits combinés sont- lavés-avec de l'eau saturés de chlorure de sodium, sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et sont filtrés. On concentre le filtrat et on distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 4,75 g de 2- (^4"-(p-fluoro-20 phényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl^ -5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane de point d'ébullition 110°-119°C/0,8 mm. Hg. • • ■ • -1 • IRy cm : 1605, 1508, 1217, 1150, 1040, 835 liq. • 25 30 (b) 2-£jf —(p-fluorobenzoyl)-n-propylJ -5,9-diméthy1-6,7- benzomorphane A irn mélange de 4,7 g de 2- £4"- (p-fluorôphényl)-4" ,4"-éthylè-nedioxy-n-butylj -5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane, 5o ml de méthanol et 30 ml d'eau, on ajoute 5 ml"d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir chauffé à reflux pendant 1 h le mélange résultant, on concentre le mélange sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu, qu'on alcalinise avec de l'ammoniac aqueux et qu'on soumet à une extraction par l'éther; L'extrait" étlieré est lavé avec de l'eau saturée de chlorure de.sodium, est séché sur sulfate de sodium anhydre et-est filtré. j,. On concentre le filtrat jusqu'à obtention d'un-résidu jaune, que l'on distille sous pression réduite pour obtenir 1,5 g de 2- Vf -(p-fluorobenzoyl) -n-propylj -5, 9-diméthyl-6, 7-benzomorphane de point d'ébullition 140°-150°C/0,5 mm Hg. . COPV 69 44394 12 2027126 ^ 15 -1 IR \J : 1690, 1601, 1510, 1220, 835, 760, 720 liq.. ' On acidifie avec de l'acide chlorhydrique gazeux une solution de 2-|V-(p-f luorobenzoyl)-n-propyl]] -5,9-diméthy1-6,7- 5 benzomorphane dans de l'éther. On recueille par filtration le précipité produit et on le lave avec de l'éther. La recristallisation dans le mélange éther-acétone donne du chlorhydrate de 2-^-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl^ -5»9- diméthyl-6,7-benzomorphane de point de fusion 164-166°C. 10 cm 1 . 2350 (larg^ 1680t 1600, 1508, 832, 760, 750, 720 paraffine • Anal. Cale, pour Cg^HggNOClPî C, 71,72 ; H, 7,27 ; N, 3,48 j Clf 8,82$ Trouvé : C, 71,42 ; H, 7,40 % N, 3,-39 ; Cl, 8,7?g. EXEMPLE 3 21-hydroiy-2-[T -(p-fluorobenzoyl)-n-propylJ -5-méthyl-9-éthyl-6,7- benzomorphane (a) 2'-hydroxy-2- Lai -(p-fluoronhénvl)-4* »4"-éthylfenedioxy-n-butyl3 -5-méthyl-9-éthyl-6,7-benzoiaorphane 20 Avec le mode opératoire de 1'exemple t (a)» la réaction de 2,31 g de 2*-hydroxy-5-méthyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane avec 2,56 g de 4-(p-fluorophényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane donne du 2'-hydroxy-2- f 4"-(p-fluorophényl)-4,l,4H-éthylènedioxy-n-butyl J -5-méthyl-9— éthy1-6,7-benzomorphane de point de fusion 161-167°C. La recristallisatiœ: 25 dans l'acétate d1éthyle entraîne une élévation du point de fusion à 170-171°C. -1 XRp : 1615, 1605, 1579, 835, 794 paraffine Anal. Cale, pour CgyH^NO^F : C, 73,77 i H, 7,80 ; ÎT, 3,19$ Trouvé : C, 73,58 ; H, 7,78 ; N, 3,52$. (b) 2'-hydroxy-2-Pif -(p-fluorobengoyl)-n-propyl3 -5-méthyl-9-éthyl-6.7-benzomorphane Avec le mode opératoire de l'exemple 1 (b), le 21-hydroxy-2- f 4" -(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butylJ -5-méthyl- 30 35 20 13 69 44394 2027126 9-éthyl-6,7-benzomorphane est transformé en chlorhydrate de 2'-hydroxy-2-jnf -(p-fluorobenzoyl)-n-propyl 1 -5-méthyl-9-éthy1-6,7-benzomorphane de point de fusion 160-165°C. IRjJcm : 1692, 1620, 1597, 1582, 1500, 838 paraffine Anal. Cale, pour ÎK^CIF : C, 69,82 ; II, 7,23 ; N, 3,24%. Trouvé : C, 69,78 ; H, 7,29 ; N, 3,29% EXEMPLE 4 10 21-hydroxy-2-[If -(p-chlorobenzoyl)-n-propylJ -5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane (a) 2'-hydroxy-2-f 4"- (p-chlorophényl)-4".4"-éthylènedioxy-n-butylj -5t9-diméthy1-6.7-benzomorphane On agite à 130-140°C pendant 3 h un mélange de 2,17 g de ^ 2'-hydroxy-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane , 1,26 g de bicarbonate de sodium, 30 ml de diméthylformamide et 3>29 g de 4-(p-chlorophényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane. On chasse le solvant sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu, auquel on ajoute de l'eau. Le précipité formé est recueilli par filtration et recristallisé dans le mélange éther-méthanol pour fournir du 2'-hydroxy-2- f4"-(p-chlorophényl) -4",4"-éthylènedioxy-n-butyl3-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane de point de fusion 169°-170°C. IRVcm : 2650 (large), 1620, 1603, 1585, 1495, 1225, paraffine 104?> 830 ' Anal. Cale, pour C2gH32N0Cl : C, 70,65 ; H, 7,30 ; N, 3,17 ; Cl,. 8,02% Trouvé ï C, 70,65.; H, 7,27 ; N, 3,14 ; Cl, 8,23% (b) 2'-hydroxy-2- IX. - (p-chlorobenzoyl )-n-propyl.} -5.9-30 diméthyl-6,7-benzomorphane A un mélangé de 3,65 g de 2'-hydroxy-2-[ 4"-(p-chlorophényl) -4",4"-éthylènedioxy-n-butylJ-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane, 50ml de méthanol et 30 ml d'eau, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir chauffé à reflux pendant 1 h le mélange 35 résultant, on le concentre sous pression réduite jusqu'à obtention d'un 14 69 44394 2027126 résidu, qu'on alcalinise avec un excès d'ammoniac aqueux et que l'on soumet à une extraction par l'éther. On lave à l'eau la solution, organique, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on la filtre. On concentre le filtrat jusqu'à obtention d'une substance solide, la recristallisation dans le mélange éther-acétone fournit du 2'-hydroxy-2-JjY(p-chlorobenzoyl)-n-propylJ -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane de point de fusion 179°-181°C. -1 IRpcm : 2600 (large), 1690, 1625, 1590, 1495, 1235, paraffine l21g^ 1Q85> ?66 . Anal. Cale, pour Cg^HggNOgCl : C, 72,44 ; H, 7,09 ; N, 3,52 ; Cl, 8,91% Trouvé : C, 72,17 ; H, 7,25 ; N, 3,89 ; Cl, 8,86%. On convertit la base libre en le chlorhydrate en la mettant en contact avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec. On recueille le précipité par filtration et on le lave à l'éther. La recristallisation dans le mélange éthanol-acétone donne du chlorhydrate de 2'-hydroxy- -(p-chlorobenzoyl)-n-propyl] -5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane , 191°-192°C. IRycm : 2550, 1685, 1616, 1590, 1570, 1505, 1230, paraffine 1081> 810> ^ Anal. Cale, pour Cg^HggNOgCl : C, 66,36 ; H, 6,73 ; N, 3,22 ; Cl, 16,32% Trouvé: C, 65,86 ; H, 6,96 ; N, 3,52 ; Cl', 16,73%. EXEMPLE 5 .* 21-hydroxy-2 -(p-méthoxybenzoyl)-n-propyl -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane (a) 2'-hydroxy-2-T 4"-(p-méthoxyphényl)-4".4"-éthylènedioxy-n- butyl 1 -5 » 9-diméthyl-6,7-benzomorphane A une solution de 2,17 g de 2'-hydroxy-5,9-diméthy 1-6,7-benzomor phane dans 30 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,2 g de bicarbonate d sodium et 2,7 g de 4-(p-méthoxyphényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane On agite le mélange à 120°-140°C pendant 2 h. On chasse le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'eau.. On laisse ensuite reposer le mélange dans un réfrigérateur, on recueille le précipité formé et on le 10 69 44394 15 2027126 fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir du 2'-hydroxy-2- [4" -(p-méthoxyphényl) -4 ",4"-éthylènedioxy-n-butylJ -5,9- diméthyl-6,7-benzomorphane de point de fusion 156°-158,5°C. -1 IR|i : 2650 (large), 1615, 1580, 1515, 1500, 1245, paraffine 1050, 830 ., Anal. Cale, pour Cg^H^NO^ : C, 74,11 ; H, 8,06 ; N, 3,20% Trouvé : C, 73,74 I H, 8,20 ; F, 3,60% (b) 2*-hydroxy-2-[Y -(p-méthoxybenzoyl)-n-propyl3 -5.9- diméthyl-6.7-benzomorphane * A un mélange de 2,0 g de 21-hydroxy-2- [ 4"-(p-méthoxyphényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl3 -5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane, 20 ml de méthanol et 10 ml d'eau, on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique con-^ centré. On chauffe le mélange sous agitation pendant 1 h. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser le méthanol et on alcalinise avec de l'ammoniac aqueux. Oh soumet la solution à une extraction par le chloroforme. On.lave l'extrait à l'eau saturée de .chloruro&e sodium, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le filtre. On chasse le solvant pour obtenir le produit brut. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne du 2'-hydroxy- 2-[7-(î-méthoxy-benzoyl)-n-propyl] -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane de point de fusion 148°-152,8°C. -"I IR p cm : 2650 (large), 1680, 1600, 1580, 1500, 1255, 25 paraffine 1160> 1Q2()> 820> ?6o Anal. Cale, pour C25H31N03 : C, 76,30 ; H, 7,94 ; N, 3,56% Trouvé : C, 76,16 ; H, 7,88 ; N, 3,42%. EXEMPLE 6 30 2'-hydroxy-2-[t -(p-méthylbenzoyl)-n-propylJ -5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane (a) 2'-hydroxy-2- C 4"-(p-méthylphényl)-4",4"-éthylènedioxy-n- butyl 1 -5 » 9-diméthyl-6,7-benzomorphane En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (a), mais en „ utilisant 2,17 g de 2'-hydroxy-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane, 1,2 g de bicarbonate de sodium, 30 ml de diméthylformamide et 2,06 g de 20 16 . ■ ; 69 44394 2027126. 4- ( p-méthylphényl ) -4,4-éthylènedioxy-1 -chlorobutane, on produit-du 21-hydroxy-2- c 4» -(p-méthylphényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl3 -5,9-dimé thy 1-6,7-benzomorphane brut. La recristallisation du produit brut dans l'acétate d'éthyle fournit des cristaux purs^de 2*-hydroxy- * 2- £"4"-(p-méthylphényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butylJ -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane ayant un point dé fusion.de 173°C à Î76°C. IE^i0311 1 r-2650 (large), 1615, 1580, 1505, 1240, : 1050,820 paraffine . - -- Anal. Cale, pour C^Sj^SO^ : C, 76,92 ; H, 8,37 ; N, 3,32% - ^ trouvé: C, 76,84 ; H, 8,55 î H,' 3,82%- - " > -1. (b) 2.' -hydroxy-2- ("Y-( p-mé thy lbenzoyl) -n-propyl J -5.9-rt 1 méthyl-6.7-benzomorphane . . 'L En suivant le mode opératoire de Jiexemple , .mais en utilisant 2,5 g de 2'-hydroxy-2— C 4"-(p-méthylphényl)-4",4n-éthylène-dioxy-n-butyl J -5,9-dimé thyl-6,7-benzomorphane t on produit un composé brut, que l'on fait recristal User dans l'acétate d'éthyle pour obtenir des cristaux purs de 2'-hydroxy-2-- (p-mé thylbenzoyl)-n-propyl] -5,9-dimé thyl-6,7-benzomorphane de point de fusion 157»5°-164,5°C. IE\J ï 2600 (large), 1683, 1610, 1580,^1498, 1233, paraffine ^ ^ ' Anal. Cale. pour ^25^31^2 : C, 79,53 î H, 8,28 ; H, 3i71* • Trouvé : C, 79,45 ; H, 8,29 ï H, 3,80% EXEMPLE 7 - 2'-hydroxy-2 -CT-(p-trifluorométhylbenzoyl)-n-propyl 3 -5,9-dimé thy 1-6,7 -benzomorphane On agite à 130—145°C pendant 3 h un mélange de 1,19 g~ de "2 ' -hydroxy-5,9-dimé thyl-6,7-benzomorphane, 0,6 g de bicarbonate de sodium, 1,77 g de 4- ( p-trifluorométhylphényl ) -4,4-éthylènedioxy-1 -chlorobutane et 15 ml de diméthylformamide. On concentre ce-mélange réactionnél sous pression réduite jusqu'à ce que la plus grande partie du diméthyl— formamide ait été chassée, on ajoute de l'eau au résidu et on soumet le mélange obtenu à une extraction par l'éther. On lave à l'eau l'extrait 69 44394 17 2027126 éthéré, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le filtre. On traite le. filtrat avec du charbon de bois décolorant et on le concentre '■ JW» sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle dans du méthanol aqueux chaud et- on traite, la solution avec de l'acide chiorhydrique concentré jusqu'à ce que le pH soit é^al à 1. Après avoir fait chauffer à reflux la solution-pendant 1 h, on la traite avec du charbon de bois .et on la filtre. Après avoir concentré le filtrat sous pression réduite, on alcalinise avec de l'ammoniac aqueux et on le soumet à une extraction par le chloroforme-. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre, on le filtre et on le concentre jusqu'à obtention d'un résidu amorphe." On soumet ce résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice avec emploi d'acétate d'éthyle, pour obtenir le produit brut. On fait recristalliser ce composé dans l'acétate d'éthyle pour obtenir du 2'-hydroxy-2-£Y-(p-trifluorométhylbenzoyl)-n-propylJ - 5»9-diméthyl-6,7-bensomorphane de point de fusion 116,5°-120°C. -1 IR p cm : 1690, 1612, 1578, 1128, 1065, 1015, 830 paraffine Anal. Cale, pour C25H28N02F3 : C, 69,59'î H, 6,54 ; N," 3,25# Trouvé: C, 69,81 ; H, 6,73 ; N, 3,40# EXEMPLE 8 2 '-hydroxy-2- [Y -(p-méthoxybenzoyl)-n-propyl 3 -5-méthyl-9-éthy 1-6,7-benzomorphane- (a) 2 ' -hydroxy-2- [. 4"-(p-niéthoxvDhéhyl)-4" , 4"-éthylène- • dioxy-n-butyll -5-méthyl-9-éthyl-6,7-benzoniorphane Avec le mode opératoire de l'exemple 5 (a), la réaction du 2'-hydroxy-5-ioéthyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane (2,3 g) avec 2,7 g de 4-(p-méthoxyphényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane donne du 2'-hydroxy-2- C4"-(p-méthoxyphényl)-4" ,4"-éthylènedioxy-n-butyl3 -5-méthyl-9- éthyl-6,7-benzomorphane' de.point de fusion 140-142°C. 69 44394 18 2027126 -i IR|J cm : 2650, 2550, 1613, 1580, 1510, 1497, 1252, paraffine 1053> i038, .836 Anal. Cale, pour 028H37H04 1 C, 74,47 ; H, 8,26 ; N, 3,10# j Trouvé : C, 74,69 ; H, 8,24 ; N, 3,43?* (b) 21-hydroxy-2- £1 -(-p-mé thoxybenzoyl)-n-propyl 3 -5-méthyl , -9-éthyl-6.7-benzomorphane En traitant du 2'-hydroxy-2 [.4"-(p-méthoxyphényl)-4",4"- éthylènedioxy-n-butyl ] -5-méthyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane suivant^ la 10 mode opératoire de l'exemple 5 (b), on obtient un produit brut, que l'on fait recristalliser dans le mélange nëbhanol-acétone pour obtenir des cristaux purs de chlorhydrate de 2'-hydroxy-2— [Y-(p-méthoxy- benzoyl)-n-propyl ^ -5-méthy1-9-éthy1-6,7-benzomorphane de point de fusion 148,5-150,0°C. ' t.--.. -i- " " " 15 -1 IRp cm 1675, 1612, 1598, 1570, 1510, 1504 paraffine Anal. Cale, pour C26H34N03C1 : C, 70,33 ; H, 7,72 ; N, 3,15% 20 trouvé : C, 70,14 ; H, 7,77 ; N, 3,14%. EXEMPLE 9 21 -hydroxy-2- - ( p-f luorobenzoyl) -n-butyl ] -5,9-dimé thy 1-^6,7-benzomorphane On agite à 125-130°C pendant 4 h un mélange de 2,17 g de 21 -hydroxy-5,9-diméthy 1-6,7-benzomorphane, 1,26 g "de bicarbonate de ^ sodium, 3,88 g de 5-(p-flu.orophényl)-5,5-éthylènedioxy-1-chloropentane et 30 ml de diméthylformamide. On- concentre le mélange sous pression réduite jusqu'à ce que le diméthylformamide ait été chassé, on ajoute de l'eau au résidu et on le soumet à une extraction par l'éther. On lave à l'eau l'extrait, on le sèche sur- sulfate de sodium anhydre et on le filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite juqu'à siccité. Le résidu obtenu est employé sans autre purification. A un mélange" de 4,0 g de 2'-hydroxy-2— £5"-(p-fluorophényl)-5",5"-éthylène-dioxy-n-pentylj -5,9-diméthy 1-6,7-benzomorphane brut, 50 ml de méthanol et"30 ml d'eau, on ajoute 5 ml-d'acide chlorhydrique concentré. On fait bouillir le mélange pendant 1 h, on le traite avec du charbon décolorant et on.le filtre à chaud. On évapore le filtrat jusqu'à, siccité sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'Jther pour obtenir 30 35 ~copv 19 69 44394 2027126 du chlorhydrate de 2'-hydroxy-2- -(p-fluorobensoyl)-n-butylJ -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane brut. La recristallisation dans le mélange méthanol-acétone fournit des cristaux purs de chlorhydrate de 2'-hydroxy-2- |V" - ( p-f luorobenzoyl ) -n-butyl J -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane 5 de point de fusion 229-231°C. TR^om 1 : .2675» 1680, 1608, ,1590, 1498, 1215, 1200, parafflne 1160, 993, 845 Anal. Cale, pour Cg^H^NOgÇlE • V ' C, 69,51 î H, 7,25 ; N, 3,24 ï Cl, 8,2.1# . Trouvé: C, 69,66 ; H, 7,38 N* 3,27 i Cl, 8,13% EXEMPLE 10 • ' • 2' -hydroxy-2-(«f* -( p-mé thoxybenzoyl) -n-butyl —5,9-diméthy 1-6,7-benzomorphane 15 (a) 2 '-hydroxy-2- C 5"-(p-méthoxyphényl)-5". 5"-éthylène- dioxy-n-pentyl 3 -5.9-diméthyl-6.7-benzomorphane En employant le mode opératoire de l'exemple 9, mais en -utilisant du 5-( p-méthoxyphényl) -5,5-éthylènedioxy-1 -chloropentane, on produit du 2'-hydroxy-2-£ 5"-(p-méthoxyph.ényl)-5",5"-éth.ylènedioxy-20 "n—pentylj -5,9-diméthy 1-6,7-benzomorphane de point de fusion 175-177°C. -1 IR^ : 2600, 1620, 1597, 1574, 1497, 1179, paraffine 1058> g7Q> 85Q^ 808 . Anal. Cale, pour C2qH^N0^ : 25 C, 74,47 ; H, 8,26 ; ÎT, 3,1.0% Trouvé : C, 74,63 î H, 8,10 ; N, 3,17%. (b) 2'-hydroxy-2--(p-méthoxybenzoyl)-n-butyl3 -5,9- diméthyl-6,7-benzomorphane En employant le mode opératoire de 1 ' exemple 9, mais en. 30 utilisant du 2'-hydroxy-2- [_5"~(p-méthoxyphényl)-5",5"-éthylènedioxy-^ n-pentylj -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane, on obtient un produit brut, -que lMon fait recristalliser dans le n-butanol pour obtenir du 2'-hydroxy-2- y -(p.-méthoxybenzoyl)-n-butylJ -5,9-diméthy 1-6,7-benzomor-" pbarie pur de point de fusion 181-182°C. COPV 69 44394 20 2027126 IR|)cm 1 : 2600, 1668, 1592, 1569, 1495, 1 169, Paraffine ^0^2) 971, 844, 800 Anal. Cale, pour CggH^M)^ : G, 76,62 ; H, 8,61 ; M, 3,44# Trouvé : C, 76,19 ", H, 8,48 ; N, 3,60# EXEMPLE 11 21 -hydroxy-2-[y - ( 3,4-diméthoxybenzoyl) -n-propyl J -5,9~diméthyl-6,7-benzomorphane (a) 2'-hydroxy-2- f. 4"-(5,4-diméthoxyphényI )--4" , 4"-éthylènedioxy-n-butyl1 -5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane Avec le mode opératoire de l'exemple 1 (a), la réaction de 1,52 g de 2'-hydroxy-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane avec 2,2 g de 4-(3',4'-dinéthcxyphényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane donne du 21-hydroxy-2- [ 4"-(3,4-diméthoxyphényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butylJ -5,9-diméthy1-6,7-ben3omorphane de point de fusion 162-163°C. -1 IRcm : 2650, 1618, 1580, 1510, 1024, 800, 766 paraffine Anal. Cale, pour CooH.,r7N0r_ : 2o 37 5 C, 71,92 ; H, 7,98 ; N, 3,00# Trouvé : C, 71,96 ; H, 7,82 ; N, 2,93# (b) 2 ' -hydroxy-2- jï)f -( 3,4-diiaéthox.ybenzoyl )-n-propylj- 5,9-diméthy1-6,7-benzonorphane En employant le mode opératoire;de 1'exemple 1 (b), on convertit le 2 '-hydroxy-2-r|4"-(3,4-diméthoxyphérïyl)'-4",4"-éthylène- dioxy-n-butyl^ -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane en 2'-hydroxy-2- [T- (3,4-diméthoxybenzoyl)-n-propylj-5,9-diméthy1-6,7-benzonorphane de point de fusion 156-158°C. cm"1 IRH° : 2650, 1660, 1615," 1580, 1510, 1030, 799, 767 paraffine Anal. Cale, pour C26H33N04 : C, 73,73 ; H, 7,85 ; ir, 3,31# Trouvé : C, 74,03 ; H, 8,13 ; N, 3,57# 69 44394 2027126 EXEMPLE 12 2'-hydroxy-2-[If -(3-fluoro-4-méthylbenzoyl)-n-prôpyl3 -5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane En employant le mode opératoire de l'exemple 9, mais en ^ utilisant du 4-(3-fluoro-4-méthylphényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane , on produit du 21-hydroxy-2- -(3-fluoro-4rméthylbenzoyl)-n-propylj -5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane de point de fusion 131-134°C. -1 IR^ cm : 2600, 1685, 1609, 1576, 1493, 1240, 758 paraffine Anal. Oalc. pour Cg^H^QÎTOgF C, 75,92 ; H, 7,65 ; N, 3,54# Trouvé : 0, 75,93 ; H, 7,48 ; N, 3,51# exemple 13 p _ 2,-hydroxy-2-{j -(p-méthylthiobenzoyl)-n-propylj -5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane En employant le mode opératoire de l'exemple 7» mais en utilisant le 4—(p-méthylthiophényl)-4,4-éthylèh.edioxy-l-chlorobutane, on obtient un produit brut, que l'on fait recristâlliser dans l'acétate d'éthyle pour obtenir du 2'-hydroxy-2-[f$ -(p-méthylthiobenzoyl)-n-propyl] 5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane pur de point de fusion 154-156°C. -1 IRp : 2600, 1678, 1615, 1586, 1236, 1090, 802 paraffine 25 Anal. Cale, pour Cg^H^NOgS : C, 73,31 ; H, 7,63 ; N, 7,42 ; S, 7,83# Trouvé : C, 73,68 ; H, 7,65 î N, 4,43 ; S, 7,88# EXEMPLE 14 2 ' -hydroxy-2- L'Y - ( o-méthoxybenzoyl ) -n-propyl J -5,9-diméthy 1-6,7-30 benzomorphane. On peut aussi obtenir le 2'-hydroxy-2^f-(o-méthoxybenzoyl)-n-propyl J -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane par leyéaode opératoire de l'exemple 5. Point de fusion 132-137°C . 35 69 44394 22 2027126 -1 IRVcm : 1675, 1620, 1602, 1583, 765 paraffine Anal. Cale, pour : C, 76,30 ; H, 7,94 ; N, 3,56# 5 Trouvé : C, 76,37 ; H, 7,82 ; N, 3,48# EXEMPLE 15 2'-hydroxy-2- rr-( o -méthoxybenzoyl)-n-propylJ - 5 -méthy1-9-éthyl-6,7-benzomorphane (a) 2'-hydroxy-2-t 4"-(o-méthoxyphényl)-4".4"-éthylènedioxy-10 n-butylJ -5-méthyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane A un mélange de 1,73 g de 2'-hydroxyT5-méthyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane, 0,9 g de bicarbonate de sodium et 20 ml de diméthyl-formamide, on ajoute 2,0 g de 4-(o-méthoxyphényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane. On agite le mélange résultant à 140-145°C pendant 15 4 h. On chasse le solvant sous pressiorj&éduite jusqu'à l'obtention d'un résidu, auquel on ajoute de l'eau. On soumet le mélange à une extraction par l'éther. On concentre les extraits éthérés jusqu'à siccité » pour obtenir le composé brut. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le 2'-hydroxy-2-£>4ll-(o-méthoxyphényl)-4",4"-éthylène-20 dioxy-n-butyl J-5-méthyl-9-éthy 1-6,7-benzomorphane de point de fusion 157,5-159°C. -1 - IRp : 1610, 1600, 1582, 1500, 752 paraffine 2^ Anal. Cale, pour C^H^NO^ : C, 74,47 ; H, 8,26 ; N, 3,10# Trouvé : C, 74,37 ; H, 8,18 ; N, 3,18# (b) 2'-hydroxy-2- -méthoxybenz oyl)-n-propylJ -5-méthy1-9-éthyl-6,7-benzomorphane 30 On chauffe à reflux pendant 1 h un mélange de 2,5 g de 2'-hydroxy-2- [ 4"-(o-méthoxyphényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl 3-5-méthyl-9-éthy1-6,7-benzomorphane, 20 ml de méthanol, 10 ml d'eau et 1,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir concentré le mélange réactionnel sous pression réduite, on2alcalinise avec de l'ammoniac 35 aqueux et on le soumet à une extraction par l'éther. On lave à l'eau 69 44394 23 2027126 les extraits éthérés, on les sèche sur sulfate de-sodium anhydre et on les filtre. On* concentre le filtrat jusqu'à siccité pour obtenir le composé brut. La recristallisation dans l'acétone donne du 2'-hydroxy- 2- -(o-méthoxybenzoyl)-n-propyl } -5-méthyl-9-éthy1-6,7-benzomorphane 5 de point de fusion 148-152°C. -1 IR fcm : 1670, 1612, 1595, 1578, 759 paraffine Ahal. Cale, pour : C, 76,62 ; H, 8,16 ; N, 3,44# Trouvé : 0, 76,81 ; H, 8,27 ; N, 3,43#. EXEMPLE 16 21-hydroxy-2- [\ -(2,5-diméthylbenzoyl)-n-propyl ] -5-méthyl~9-éthyl-6,7-benzomorphane (a) 2'-hydroxy-2-Ç4"-(2,5-diméthylphényl)-4",4"-éthylènedioxy-1 ^ n-butyl; -g-méthyl-9-éthy1-6,7-benzomorphane En employant le mode opératoire de l'exemple 1 (a), mais en utilisant le 4—(2', 5'-dimé thy lphénsrl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane, on produit le 2'-hydroxy-2- £4"-(2,5-diméthylphényl)-4",4"-éthylène-dioxy-n-butyl] -5-méthy1-9-éthy1-6,7-benzomorphane de point de fusion 20 162-164°C. IR^ cm 1 : 1615, 1580, 1498, 1085, 1060 paraffine Anal. Cale, pour C^H^NO^: 25 C, 77,46 ; H, 8,74 ; N, 3,12# Trouvé : C, 77,43 ; H, 8,75 ; N, 3,10#. « (b) 2'-hydroxy-2-fTi-(2,5 -diméthoxybenzoyl)-n-propyl] -5-méthyl- 9-éthyl-6,7-benzomorphane En employant le mode opératoire de l'exemple 1 (b), mais en ^ utilisant le 2'-hydroxy-2- |_4"-(2,5-diméthylphényl)-4",4"-éthylène-dioxy-n-butylJ-5-méthyl-9-éthy1-6,7-benzomorphane, on obtient un produit brut que l'on fait recristalliser dans l'acétone p'our obtenir du 2'-hydroxy-2--(2,5-diméthylbenzoyl)-n-propylJ -5-méthyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane-de point de fusion 152-155°C. 24 69 44394 2027126 -1 IRycm : 1690, 1615, 1585, 1495, 1238, 819, 790 paraffine Anal» Cale, pour Cg^H^NOgî C, 79,96 ; H, 8,70 ; N, 3,45# Trouvé :C, 80,11 ; H, 8,72 ; N, 3,42# EXEMPLE 17 21-hydroxy-2-tTT ~ (m-nitrobenzoyl) -n-propyl -5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane En traitant du 4-(m-nitrophényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane suivant le mode opératoire de l'exemple 7, on obtient du 21-hydroxy-2- rr -(m-nitrobenzoyl)-n-propylj -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane de point de fusion 168,5-173°C. IRV cm 1 : 1695, 1610, 1582, 1528, 1345 paraffine Anal. Cale, pour ^24^28^04 : C, 70,56 ; H, 6,91 ; N, 6,86# Trouvé : C, 69,56 ; H, 6,75 î N, 6,33# EXEMPLE 18 2•-hydroxy-2- (T -benzoyl-n-propyl)-5-méthyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane A vin mélange de 1,15 g de 21 -hydroxy-5-méthyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane, 0,63 g de bicarbonate de sodium et 20 ml de diméthyl-formamide, on ajoute 1,4 g de Y-chlorobutyrophénone. On agit^Le mélange résultant à 125-133°C pendant 2 h. Le solide minéral produit est séparé par filtration et le filtrat est concentré jusqu'à siccité. Le résidu est lavé avec de l'acétone et filtré. On laisse reposer la liqueur mère dans un réfrigérateur et on obtient un précipité. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne du 2'-hydr oxy- 2-(Y -benzoyl-n-propyl)-5-méthyl-9-éthy1-6,7-benzomorphane de point de fusion 168-170°C. -1 IR|J 2650, 1683, 1615, 1592, 1575, 921 , 856, paraffine ^ w > 688 Anal. Cale, pour : C, 79,53 ; H, 8,28 ; N, 3,71# Trouvé : C, 79,11 i H, 8,63 ; N, 4,14# 69 44394 25 2027126 exemple 19 21 -hydroxy-2- ( ^ -benzoyl-n-propyl)-5 » 9-diméthyl-6,7-benzomorphane Avec le mode opératoire de l'exemple 18, la réaction du 21-hydroxy-5 , 9-diméthy1-6,7-benzomorphane avec la ^-chlorobutyrophénone 5 donne du 2*-hydroxy-2--benzoyl-n-propyl)-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane . On peut également préparer ce composé en utilisant le mode opératoire de l'exemple 1. Point de fusion : 172-174°C. 10 IRHCm 1 ï 2600, 1685, 1615, 1594, 1578, 1495, 865, 742, paraffine Anal. Cale, pour °24H29ÏÏ02 : C, 79,30 ; H, 8,04 ; N, 3,85$ Trouvé : 0, 79,23 ; H, 7,85 ï H, 3,91$. 69 44394 2027126 REVENDICATIONS 1Dérivés du benzomorphane de formule : ^ ; / (=H2)n - LA H 0 1 3 10 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy en C -C ou un groupe hydroxyle, R1 et R? sont isolément des groupes, alkyle en 4 *2 \ C. ^ C -C , R~ est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe J 1 13' alkyle en C -C, un groupe alkoxy en C -C , un groupe alkylthio en C1 -C5, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino ou 15 un groupe hydroxyle, R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy en C1-C5, et n est un nombre entier égal à 3 ou 4, ou les sels de oes dérivée 2.- le 2'-hydroxy-2- tY -(p-fluorobenzoyl)-n-propyl3 -5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane. 3.- le 2'-hydroxy-2-£Y-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl] -5-méthyl-9-20 éthy1-6,7-benzomorphane. 4.- le 21-hydroxy-2--(p-méthoxybenzoyl)-n-propylj -5~méthyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane. 5.- le 21-hydroxy-2-Qf-3,4-diméthoxybenzoyl)-n-propylj -5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane. - 25 6.— le 2— CY -(p-fluorobenzoyl)-n-propylj -5,9-diméthy1-6,7- benzomorphane. 7.- le 2'-hydroxy-2--(p-méthoxybenzoyl)-n-propyl3-5,9-diméthy1-6,7-benzomorphane. 8.- le 2'-hydroxy-2-(Y -benzoyl-n-propyl)-5,3-diméthyl-6,7-benzo-. 30 morphane. 9.- Procédé de préparation des dérivés du benzomorphane définis dans la revendication 1 ou de leurs sels, caractérisé en.ce qu'on hydrolyse un éthylènedioxy-dérivé de formule : 35 69 44394 27 2027126 R 1 H \ 0 0 — , "3 I i gh2 cil dans laquelle R, R^, R^, R^, R^ et n ont les mêmes significaiions que dans revendication 1. 10.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on 10 effectue l'hydrolyse en présence d'une quantité catalytique d'un acide. 11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que l'acide employé est m acide minéral. 12.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un solvant. 15 13.- Procédé suivant la revendication.12, caractérisé en ce que le solvant employé est l'eau ou un alcool. 14.- Procédé de préparation des dérivés du benzomorphane définis dans la revendication 1 ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé du 6,7-benzomorphane de formule : 20 25 [ml dans laquelle R, R^ et Rg ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec un halogénure réactif de formule : 30 R4^r-\ H E 0 " (0H2)n "1 H 28 £9 44394 2027126 dans laquelle R^, R^ et n ont les mêmes significations que dans la revendication.1, X est un atome d'halogène et Y est un atome d'oxygène ou un groupe éthylènedioxy, et en ce que en outre, dans le cas où Y est un groupe éthylènedioxy ,on hydrolyse 1'éthylènedioxy-dérivé résultant de formule R^ 0 ^0 *3 1 I CH« CH„ dans laquelle R, R^, Rg, R^, R^ et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 15.- Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que la réaction du dérivé du 6,7-benzomorphane de la formule III avec l'halogénure réactif de la formule IV est effectuée en présence d'une base. 16.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que ladite base est du carbonate de sodium, du carbonate de potassium, du bicarbonate de sodium, de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium, de la pyridine ou de la triéthylamine. 17.- Procédé suivant la revendication 14, caractérisé'en ce que la réaction du dérivé du 6,7-benzomorphane de la formule III avec l'halogénure réactif de la formule IV est effectuée en présence d'un solvant organique inerte. 18.- Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que ledit solvant organique inerte est le n-hexane, le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme, le diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol, ou l'alcool isopropylique. 19.- Nouveaux composés de formule : (cn2)n - c —fX R 4 y N\ o' 6 r3 (l \\ Ie- / I I 1 W 0Ho - CH, 69 44394 2027126 riana laquelle R, , Rg, ^4 £ oirfc les ™êmes significations que dans la revendication 1. .... 20.- Composition analgésique consistant en une ...quantité analgésique- ! ment efficace d'un dérivé du benzomorphane tel que défini dans la revendi cation 1, comme ingrédient actif, et en un support ou diluant pharmaceu-.tiquement acceptable.