FR 2035804 A1 19701224 FR 6924535 A 19690718 69 24535 1 2035804 35 la présente invention concerne des dérivés p-amino-aryl-alcanoliqu.es de formule générale 1 : dans laquelle : 1 GHR2-0H2R1 R R R3 10 1 est un groupe OH libre, esté-rifié ou éthérifié ; = H, GHj ou C2H5 ; = F, Cl, Br, I, KOg, Mg, OgH^, CÏÏ^S, CgH^S, ou encore H si R^ et Rj- forment ensemble -CH=CH-CH=CH- ; R4 15 20 25 30 et R = H ou, ensemble, -CB=GH-CB=GH— ; Q est un radical pyrrolidino, pi-péridino ou homopipéridino, ainsi que leurs sels d'addition acide et leurs sels d'ammonium quaternaire. : ;La. demanderesse a découvert que ces composés possèdent, àr côté d'une bonne tolérance, une remarquable action antiphlogis-tique accompagnée d'un bon pouvoir analgésique et antipyrétique• In outre, ils présentent des effets bactériostatiques, bactéricides, anti-protozoaires, diurétiques, antiglycémiques, choléréti-ques, anti choies t éri que s et de protection contre les radiations. Ainsi, on a obtenu, par exemple, les rapports d'activité comparatifs suivants entre quelques-uns des composés selon la présente invention et 1'antiphlogistique Ibufénac de constitution analogue (acide p-isobutyl-phénylacétique) dans des essais sur l'érythème par ultra-violet chez le cobaye : Ibufénac (produit témoin) 1 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol (A) 100 2-.(4-pipéridino-naphtyl-1 )-propanol (B) 100 3tter 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)propylique (C) 100 2-(3-bronio-4-pipéridino-phényl)-propanol (D) 100 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol (E) 100 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propylbutyrate (F) 100 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-acétate (G) 30 A côté de cela, les substances selon la présente invention possèdent à peu près la même toxicité aiguë (vis-à-vis de la souris) que le produit témoin. 69 24535 2 , 2035804 les composés selon la présente invention présentent également des avantages marqués vis-à-vis d'autres antiphlogisti-ques non comparables du point de vue constitution» Ainsi, on a obtenu les rapports d'activité suivants (pour des toxicités ap-5 proximativement égales des composés selon la présente invention), dans divers essais usuels, par comparaison avec la phénylbutazone (1,2-diphényl-4-n.butyl-3,5-pyrazolidine-dione) : Essai d'analgésie au Essai d'oedème moulage (souris) (rat) 10 Phénylbutazone ^ ^ (produit témoin ) " A 3 4 B 2 C 2 15 D 2 E 2 E 3,5 G 4 4 Vis-à-vis de 1*antiphlogistique connu Indométhacine 20 (acide 1-p-ehlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-indolyl-3-acétique), les composés selon la présente invention se distinguent, pour une activité environ égale, par une toxicité généralement beaucoup plus faible. Par exemple, les composés A, B, C et ! sont approximativement aussi efficaces que 1*indométhacine dans l'érythème 25 par ultra-violet du cobaye, mais ne possèdent au plus que 1/20ème environ, de sa toxicité aiguë (pour la souris). L'un des objets de la présente invention est en conséquence constitué par les dérivés p.amino-aryl-alcanoliques de formule 1, ainsi que leurs sels d'addition acide et leurs sels 30 d'ammonium quaternaire. Un des objets de la présente invention est en outre constitué par les composés de formule 1 ainsi que leurs sels d'addition acide et leurs sels d'ammonium quaternaire dans lesquels les radicaux non autrement spécifiés ont les significations 35 données ci-dessus, mais où, toutefois ï 1 ) R^ = 0H, acyloxy ou alcoylsulfonyloxy avec dans chaque cas 1 à 6 atomes de carbone, arylsulfonyloxy avec 6 à 10 atomes de carbone ou alcoxy avec 1 à 4 atomes de carbone ; 69 24535 3 2035804 2) R1 = OH ; 3) R2 •x = CH^ • 9 4) R5 A s Cl, c Br, CH^, CH^S ou C^S, ou encore R4 et R forment ensemble -CH=CH- -CH=CH- ; 5) R4 et R5 = H ; 6) R4 et R5 ensemble = -CH=CH-CH=CH- _ • J 7) Q = radical pipéridino ; 8) R^ = OH, acyloxy ou alcoylsulfonyloxy avec dans chaque cas 1 à 6 atomes de carbone, arylsulfonyloxy avec g à 10 atomes de 10 carbone ou. alcoxy avec 1 à 4 atomes de carbone ; R3 = Cl, Br, CH3, CB^S ou 0^3, R4 et R5 = H 9) R^ = OH, acyloxy ou alcoylsulfonyloxy avec dans chaque cas 1 à 6 atomes de carbone, arylsulfonyloxy avec 6 à 10 atomes de 15 carbone ou alcoxy avec 1 à 4 atomes de carbone, R3 = H, R4 et R5 ensemble = -CH=CH-CH=CH- j 10) R1 ss 0H, acyloxy ou alcoylsulfonyloxy avec dans chaque cas 1 6 atomes de carbone, arylsulfonyloxy avec 6 à 10 atomes de 20 carbone ou alcoxy avec 1 à 4 atomes de carbone, R2 = CH3, R3 = Cl, Br, Cï^, CHjS ou C^S, R4 et R5 = H, Q = radical pipéridino ; 25 11) R* = 0H, acyloxy ou alcoylsulfonyloxy avec dans chaque cas, 1 6 atomes de carbone, arylsulfonyloxy avec S à 10 atomes de carbone ou alcoxy avec 1 à 4 atomes de carbone, R2 = CHX, •x J R = H, 30 R4 et R5 ensemble = -GH=0H-CH=CH-, Q = radical pipéridino ; 12) R1 = OH, R3 = Cl, Br, CH3, CH^S ou G^S, R4 et R5 = H ; 35 13) R1 = OH, R3 = H, R4 et R5 ensemble = -CH=CH-CH=;GH- ; 69 24535 4 2035804 14) R1 = OH, R2 = CH5, R3 = Cl, Br, CH3, GHjS ou C^S, R4 et R5 «s H, Q = radical pipéridino. Un autre objet encore de la présente invention est constitué par un procédé de préparation de dérivés p-amino-aryl-alcanoliques de formule générale 1 ï dans laquelle ï 10 " /" R^ = un groupe OH libre, estéri- fié ou éthérifié; CHR^-CH^R^ a, ~ H»CH3 ou G2H5 » d R3 = F, Cl, Br, I, N02, NHg, CH3, 02H_, CH3S, C2H5S, ou 15 a encore H si R^ et r5 forment ensemble -CH=GH-CH=CH- ; R4 et R^ s H ou, ensemble, —CH=CH-CH=CH-; Q=radical pyrrolidino, pipéridi-20 no ou homopipéridino, ainsi que/leurs sels d'addition acide et de leurs sels d'ammonium quaternaire, caractérisé en ce que : a) on traite par des agents réducteurs un composé correspondant par ailleurs à la formule 1 mais contenant en outre, à la 25 place des atomes d'hydrogène, au. moins un groupe réductible et/ou une liaison multiple C-C et/ôu C-H, ou b) on fait réagir un composé de formule 2 : dans laquelle î Z représente le groupement 30 Z-CEM-CEg-R6 35 M un équivalent d'un atome de métal ou d'un radical organo-métallique et R^ un groupe OH étliérifié ou métallisés, 69 24535 5 2035804 avec un composé de formule 3 î 15 30 R7-Z dans laquelle : R7 représente OH^ ou C^H^- et Z Cl, Br, I ou un groupe OH estérifié éven- 5 tuellement réactif ou un composé de formule 4 î Z-CHX-CHgoR' avec un composé de formule 5 : ,1 R7-M 4 5 10 ou Z c) on fait réagir un composé de formule 6 : dans laquelle : z' représente Z, OH ou un groupe NHg éventuellement mono- ou di-alcoylé et A le groupe -CHR^-GH^R*' 20 avec une aminé de formule 7 ' Q - H ou une aminé de formule 8 : 25 35 avec iin composé de formule 9 : Z-(CH2)n-Z 9 dans laquelle n est égal à 4, 5 ou 6 et les deux radicaux Z peuvent aussi représenter, ensemble, 0 ou S; ou o d) dans un composé de formule 1 contenant de l'hydrogène à la place de R3 et/ou, respectivement, de Q, on introduit les substituants S3 et/ou, respectivement, Q par traitement par des agents halogénants, nitrants, aminants, alcoylants ou thio- 69 24535 6 2035804 aleoylants, ou e) on traite par des agents aleoylants un composé de 1 1 formule 1, dans lequel un radical SM (M représente H ou un équi-valent d'un atome d e métal) est situé à la place de R , ou 5 f) on traite par des agents deshydrogénants ou, respecti vement, oxydants, un composé répondant par ailleurs à la formule 1 mais qui possède une ou plusieurs liaisons saturées C-C à la place d'une ou. plusieurs des doubles liaisons et/ou à la place du radical E*, un substituant oxydable en R*, ou 10 g) on fait réagir un composé de formule 10 Z-CBR^Œ^-S2 dans laquelle : X2 représente X ou un groupement diazonium avec un composé de formule 11 Q 4 15 R QM dans laquelle : 8 ^ R représente H ou un alcoyle, aralcoyle, aryle ou acyle ayant de préférence jusqu'à ï 7 atomes de carbone et M représente H ou M ou. 20 b.) on fait réagir un composé organo-métallique de formu le 12 ï Z - M 12 avec un composé de formule 13 X3-CHR2—CEU—X4 13 Kt A 8 25 dans laquelle X représente Cl, Br, I X^ représente OR ou bien X3 et X4 représentent ensemble 0, ou i) on fait réagir un composé organo-métallique de formule 14 î Z - CHR2 - M 14 30 avec le formaldéhyde ou avec un dérivé du formaldéhyde de formule 15 X^-CHg-OR® 15 dans laquelle X"* représente Cl, Br,-I . ou OR®, ou 3) on fait réagir un composé de formule 16 Z - H 16 35 avec un composé de formule 17 î X5-CHR2-CH2R1 dans laquelle ï ^ Y X3 et R*' peuvent aussi représenter ensemble 0, 69 24535 7 2035804 ou, respectivement, avec une oléfine correspondante, en présence d'un acide de Lewis, et/'ou en ce que, le cas échéant, dans un composé de formule 1, on met en liberté, par traitement avec des agents hydrolysants, hydrogénolysants ou thermolysants, un groupe 5 hydroxy estérifié ou éthérifié, et/ou on estérifie ou éthérifie un groupe hydroxy libre par traitement avec des agents estéri-fiants ou éthérifiants et/ou on réduit un groupe nitro en groupe amino et/ou on remplace un groupe amino (après transformation en sel de diazonium) par F ou autre halogène (ITO^, GH^S ou C^H^S) et/ 10 ou on transforme un composé de formule 1, par traitement avec des acides ou, respectivement, des agents aleoylants, en sels d'addition acide ou en sels d'ammonium quaternaire physiologiquement acceptables et/ou on dédouble des racémates de formule 1 en leurs inverses optiques et/ou en ce que l'on met en liberté des composés 15 de formule 1 à partir de leurs sels d'addition acide, par traitement par une base. -j Dans les composés ci-dessus, S représente de préférence, à côté de OH, un groupe OH estérifié par un acide carbosylique aliphatique saturé ou non saturé, cyclo-aliphatique, aromatique 20 ou hétéro cyclique, substitué ou non, ou par un acide sulfonique. Des acides carboxyliques préférés sont les acides gras ayant 1 à 18 et de préférence 1 à 6 atomes de carbone tels que les acides formique, acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, valéri-que, isovalérique, caproïque, isocàproïque, oenanthique , capry-25 lique, pélargonique, caprique, laurique, myristique, palmitique, stéarique ou encore crotonique, oléique, cyclohexane-carboxylique, cyclohexylacétique, cyclohexylpropionique, benzoïque, phénylacéti-que, phénylpropionique, picolique, nieotinique, isonicotinique ou furane-2-carboxylique. 30 Des esters d'une importance particulière sont ceux qui présentent un groupe hydrosolubilisant (tel que les groupes carboxyle, hydroxyle ou amino), du fait qu'ils peuvent être employés (notamment sous la forme de leurs sels d'esters) pour la préparation de solutions aqueuses. Les semi-esters (ou, respeeti-35 vement, hydroxy- ou amino-esters) ainsi accessibles dérivent par exemple d'acides dicarboxyliques tels que les acides oxalique, • malon.iq.ue, succinique, maléique, glutarique, diméthylglutarique, adipique, pimélique, acétone-dicarboxylique, phtalique, tétrahydro- 69 24S35 8 2035804 phtalique, liexaliydrophtalique ou diglycolique, d9 acides-alcools tels que 11 acide glycolique ou d8 amino-acides tels que les acides diétiiylamino-acétique ou asparagique. Les esters sulfoniques préférés sont ceus: qui dérivent 5 d'acides aliooyl-sulfoniques ayant de 1 à 6 atomes de carbones acides aéthaue-ou sthane-sulfoniques par exemple, et les acides arylsulfcalques ayant de 6 à 10 atomes de carbone, acides benzène-, p„toluène-, 1-napiitalène- et 2-naphtalène-sulfoniques par exemple. 1 "** 2. peut aussi représenter un groupe OH estérifié par un 10 acide minéral tel que l'acide sulfurique ou 1'acide phosphorique, ainsi qu8un groupe sel d'ester (sel de sodium par exemple) dérivé d'un, tel ester. î R peut en outre représenter un groupe OH éthérifié, de -préférence ua alcoxy ayant de 1 à 12 et plus spécialement de 1 à 4 15 atomes de carbone, tels que les radicaux méthoxy, étîioxy, propoxy, isopropoxy, nBbutoxy, isobutoxy, sec.butoxy ou tertio-butoxy, ainsi que amyloxy, isoarayloxy, n0heptyloxy, n.octyloxy, n.décyloxy, n.dodécyloxy, ou encore alcényloxy ou alcinyloxy avec de préférence jusqu'à 12 et surtout jusqu'à 4 atomes de carbone (tels que vinyl-20 oxy, allyloxy, propargyloxy ou hutényloxy), aryloxy avec de préférence 6 à 12 atomes de carbone (par exemple phënoxy, o.-, m.-ou p.tolyloxy, 1- et 2-napiityloxy) ainsi que aralcoxy ayant de préférence 7 à 12 atomes de carbone, tels-que benzyloxy, p.méthyl-benzyloxy, 1- et 2-phényléthoxy ou 1- et 2-naphtylméth03y« Les 25 radicaux alcoxy, alcényloxy, alcinyloxy, aryloxy ou aralcoxy peuvent ici être, en plus, mono- ou poly-substitués, en particulier par des hydroxy, des alcoxy inférieurs ayant de 1 à 4 atomes de carbone (tels que méthoxy, éthoxy ou n-butôxy), des halogènes (tels que fluor, brome, chlore ou iode), des radicaux amino, amino 30 substitués (tels que monoalcoylamino ou dialcoylamino, les groupes alcoyle possédant ici de préférence de 1 à'4 atomes de carbone), radicaux hétérocycllques (tels que pyrrolidino, pipéridino, homo-pipéridino, morpholino, thiomorpholino, N-alcoyl-pipérazino dans lesquels le groupe alcoyle possède de 1 à 4 atomes de carbone, 35 îT-phénylpipérazino, îî-hydroxyalcoylpipérazino) 3 mercapto ou alcoylmercapto (avec 1 à 4 atomes de carbone). Conformément à ceci, des composés caractéristiques de formule 1 sont constitués par les éthers 2-hydroxyéthyl-, 69 24535 9 2035804 2-hydroxypropyl-, 3-hydroxypropyl-, 2-méthoxyéthyl-1 2-éthoxy-éthyl, 3-oxa-5-hydroxy-pentyl-, 3-oxa-5-méthoxy-pentyl-, 3-oxa-5-butoxy-pentyl-, 3,6-dioxa-8-hydroxy-octyl-, 3,6-dioxa-8-éthoxy-octyl-, 3 » 6-dioxa-8-méthoxyoctyl-, 3-oxa-5-éthoxy-pentyl-, 5 2-ami noéthyl-, 3-ami nopropyl-, 2-diméthyl-aminoéthyl-, 2-diéthyl-aminoéthyl-, 2-di-n-propyl-aminoéthyl-, 3-diméthylami nopropyl-, 3-diéthylaminopropyl-, 2-méthyl-3-diéthylamino-propyl-, ÏT-méthyl-pipéridyl-4-, N-méthyl-pipéridyl-3-méthyl-, 2-(N-méthyl-pipéri&yl-2)-éthyl-, 2~pipéridinoéthyl-, 2-pyrrolidino-éthyl-, 2-homopipéri- 10 dinoéthyl-, 2-morpholinoéthyl-, 2-thiomorpholinoéthyl-, 2-(lï-méthylpipérazino)-éthyl-, 2-(N-éthylpipérazino )-éthyl, 2-($T-phénylpipérazino ) -éthyl, 2- (B"-2-hydr oxyé thyl-pipérazino ) -éthyl-, 2-(iJ-méthylhomopipérazino) -éthyl, 3-pipéridino-propyl-, 3-pyrro-lidinopropyl-, 3-(N-méthylpipérazino)-propyl-, 3-(U-méthylpipéra-15 zino)-propyl-, 3-(ïT-phénylpipérazino)-propyl-, 3-morpholino- propyl-, 3-thiomorpholino-propyl-, 2-morpholino-propyl-, 2-pipéri-dino-propyl-, 2-pyrrolidino-propyl-, 2- (N-méthylpipérazino ) -propyl-* 2-méthyl-3-morpholino-propyl-, 2-méthyl-3-pipéridino-propyl-, 2-méthyl-3-pyrrolidino-propyl-, 4-diméthylaminobutyl-, 4-diéthyl-20 aminobutyl- et 2-mercapto-éthyliques des alcools de formule 1 (bI^OH). Présentent en outre de l'intérêt les éthers tétrahydro-2-furyliques et tétrahydro-2-pyranyliques. Les différents modes opératoires sont décrits plus en détail ci-dessous» 25 a) Il est possible d'obtenir un composé de formule 1 en partant d'un produit préliminaire contenant en plus ou au lieu d'atomes d'hydrogène un ou plusieurs groupes réductibles et/ou doubles liaisons C=C ou C=N et/ou triples liaisons 033 et en traitant ce produit par des agents réducteurs. 30 Les atomes ou groupes remplaçables par l'hydrogène sont principalement les suivants : halogènes ; oxygène dans un groupe ÎT-oxy, époxy, sulfinyle ou carbonylej soufre dans un groupe thio-carbonylej hydroxyle; mercapto; amino; hydroxyle, mercapto ou amino substitués par un radical hydrocarboné. Il est en principe 35 possible de transformer en composé de formule 1, selon des méthodes de réduction décrites dans la littérature, des composés qui ne possèdent qu'un seul des atomes, groupes ou liaisons multiples indiqués ci-dessus ou des composés comportant deux ou plusieurs 69 24535 10 2035804 de ces groupes ou liaisons multiples juxtaposés» On utilise avantageusement pour ceci l'hydrogène activé catalytiquement ou naissant ou des hydrures métalliques complexes auxquels on peut ajouter des catalyseurs spéciaux pour préparation d'éthers à 5 partir des esters, tels que le trifluorure de bore ou le chlorure d'aluminium; on peut adopter en outre les méthodes de réduction selon Glemmensen, Meerwein-Ponndorf ou Wolff-Kishner„ Des produits de départ préférés pour la réduction sont notamment ceux qui correspondent par ailleurs à la formule 1, mais 10 contiennent, à la place de -CH^R*' , un radical oxygéné supérieur, comme- par exemple un radical aldéhyde, carboxyle ou ester carboxy-lique, ou encore un groupe halogénure d'acide carboxylique, anhydride, azide, amide, acétal ou ozonide. Des produits de départ 2 Q typiques correspondent par exemple a la formule Z-CHR -R , dans 15 laquelle R^ représente CHO, G00H, COO-alcoyle (où le groupe alcoyle possède de préférence 1 à 4 atomes de carbone), et en outre COHal, OC-0-acyle (où l'acyle est de préférence Z-CHR^-CO ou 000-alcoyle), COÏT,, CH(0R8)o ou GH"0~~C(R2)9. -> * ^0-0 20 On obtient ainsi par exemple à partir de l'acide tt-(3- chloro-4-pipéridino-phényl)-propionique ou, respectivement, son ester éthylique (au moyen d'hyirure de lithium-aluminium), le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)propanbl. ou (à partir de l'ester avec l'hydrure de lithium-aïnmitiinm + trifluorure de bore) l'éther 25 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-éthylique; à partir du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanai prend naissance (au moyen de poudre de fer dans l'acide acétique aqueux) le 2-(3-méthyl-4-pipéridi no-phényl)-propanol; l'a—(3-méthyl-4-pyrrolidino-phényl)-propionazide fournit, avec le borohydrure de sodium, le 30 2-(3-méthyl-4-pyrrolidino-phényl)-propanol; à partir du chlorure d,a-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propionyie, on obtient, avec l'hydrure de sodium-aluminium, le 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanol; l'a-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-butyramide donne, avec Ha dans l'éthanol, le 2-(3-f luoro-4-pipéridino-phényl)-35 butanol; le carbonate d'a-(3-chloro-4-P3rrrolidino-phényl)-propio-nyl-éthyle conduit, avec l'hydrure de lithium-aluminium, au 2-(3-chloro-4-pyrrolidino-phényl)-propanol. On peut encore, par exemple réduire à l'état de 2-(3- 69 24535 ii 2035804 méthyl-4--pipéridino~phényl)-éthanol (ou, respectivement, son éther éthylique), au moyen d'hydrogène catalytiquement activé, les 2-hydrozy- (sur chromite de cuivre), 2-chloro-, 2-bromo- ou 2-iodo- (sur platine), 2-mercapto- (sur nickel Eaney), 2-smino-2-5 benzyloxy- ou 2-benzylamino- (sur platine)g 2-oxo~ (sur chlorure palladeux) ou 2-thio- (sur nickel Baney) ~2~(3~méthyl-4~pipéridino-phényl)-éthanols ou, respectivement, leurs éthers éthyliques » On obtient par réduction le même alcool également, par exemple, à partir du 3-méthyl-4-pipéridino-a-chlorophényl acétate 10 d*éthyle au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, Il est en outre possible de réduire en composés conformes à la présente invention des 2-méthylène- ou 2-éthylidène-alcanols substitués de façon correspondante, par exemple ceux de formule Z-C (=GHR^) -CILjR' (dans laquelle représente H ou GH^) . On 15 obtient ainsi, par exempler par hydrogénation du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-2-propenol (ou, Tespectivement, de son éther méthylique ou de son acétate) sur charbon palladié, le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol (ou, respectivement, son éther méthylique ou son acétate), ou à partir du 2-(3-méthyl-4-20 pipéridino-phényl)~2-buténol, son éther éthylique„ou son acétate, le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-butanol ou, respectivement, son éther éthylique ou son acétate, ou à partir du 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-2-propénol le 2-(4-pipéridino-naphtyl—1)-propanol. • On peut toutefois partir aussi de composés alcoylidéni-25 ques portant, au lieu du groupe alcool, éther ou. ester, une fonction réductible en un tel groupe. On peut ainsi, par exemple, réduire l'a-(3-méthyl-4-pipériâia.o-phényl) -acrylate d1 éthyle en 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol. On peut encore réduire à l'état de composés conformes à 30 la présente invention les composés contenant un groupe céto ou lactame dans un noyau hétérocyclique. On obtient ainsi» par exemple, le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol ou, respectivement, le 2-(3-chloro-4-pipéridiao-phényl)-propanol à partir soit du 2-£"3-méthyl-4-(2-oxo-pipéridino)-phényl_7-propsnol (avec l'hydrure 35 de lithium-aluminium), soit du 2-/"3-chloro-4-(4-oxo-pipéridino)-phényl_7-propanol (par la méthode de Gleomensen)? soit de l'a-/-3-chloro-4- (2-oxo-pipêridino ) -phéayl_7-propiGnate d3 éthyle (avec l'hydrure de lithiiim-aluminius) 0 la outreP on parvient par exemple 69 24535 12 2035304 à préparer le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol ou, respectivement, le 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanol, par hydrogénation, à partir du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-6-chlorophényl)-propanol ou, respectivement, à partir du 2-(6-chloro-4-pipéridino-5 naphtyl-1)-propanol. On peut aussi opérer une scission réductive de dérivés à fonction éther ou ester des composés de formule 1, par exemple du type benzylique ou de dérivés carbobensoxy 15 Les époxydes de formule Z - CR - CBL ou, respective- 2 i ment, les esters ou éthers non saturés de formule Z-CR =CH-R •j (R représente ici un groupe OH estérifié ou éthérifié) peuvent également être convertis, par réduction, en un composé de formule 20 1. On obtient ainsi, par exemple, le 2-(3-chloro-pipéridino-phényl)-propanol, ou respectivement son éther éthylique ou son acétate, à partir de l'oxyde de 1-méthyl-1-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-éthylène (avec l'hydrure de lithium-aluminium + chlorure d'aluminium) ou à partir du 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-1-25 propényl-éthyl-éther ou -1-propénylacétate (avec l'amalgame de sodium) o les aldéhyde-ammoniaques correspondant par ailleurs à la formule 1 mais qui portent un ou deux groupes hydroxy en position BAD ORIGINAL pOPV 69 24535 13 2035804 Une variante de cette réaction consiste en ce qu'on part O d'un alcool "benzylique de formule Z - CHR. - OH que l'on fait réagir avec l'oxyde de carbone dans des conditions hydrogénantes en présence de catalyseurs tels que l'acétate de cobalt, sous pres-5 sion élevée et à des températures comprises entre 100 et 200°C, opération dans laquelle est réduit un produit d'un degré d'oxyda-, tion supérieur formé intermédiairement. On peut aussi transformer, par réduction, les composés suifinyliques, tels que le 2-(3-méthylsulfinyl-4-pipéridino-10 phényl)-propanol, en thio-étliers correspondants. D'une manière générale, en principe, entrent en ligne de compte comme méthodes de réduction, selon celui des produits de départ cités plus haut qui est choisi, toutes les méthodes usuelles décrites dans la littérature. 15 Pour les hydrogénations et/ou hydrogénolyses, conviennent comme catalyseur^ par exemple les catalyseurs à base de métaux nobles, nickel et cobalt, et en outre, pour la réduction de dérivés d'acides carboxyliques, également les catalyseurs mixtes tels que l'oxyde cupro-chromique. -^es catalyseurs à base de métaux nobles 20 peuvent se présenter sur supports (par exemple, platine sur charbon, palladium sur carbonate de calcium ou carbonate de strontium), comme catalyseurs oxydiques (oxyde de platine, par exemple) ou catalyseurs à base de métaux finement diviséso les catalyseurs au nickel et au cobalt sont avantageusement mis en oeuvre sous forme 25 de métaux Raney, le nickel également sur kieselguhr (diatomite) ou pierre ponce comme support. ^'hydrogénation peut être effectuée à la température et sous la pression ordinaires, mais aussi à des températures et/ou sous des pressions plus élevées. On opère de . préférence sous des pressions comprises entre 1 et 100 atm., 30 éventuellement (comme lors de l'hydrogénation d'esters avec, par exemple, l'acétate de cobalt II), sous des pressions plus élevées et à des températures comprises entre -80 et 200°C, et surtout entre la température ordinaire et +100°C. la réaction est réalisée avantageusement en présence d'un solvant tel que : eau, méthanol, 35 , éthanol, isopropanol, n.butanol, acétate d'éthyle, dioxane, acide acétique ou tétrahydrofurane; on peut également employer des mélanges de ces solvants entre eux. On peut mettre en oeuvre, pour l'h; ïrogénation, les composés libres ou les sels correspondants, 69 24535 14 2035804 par exemple les chlorhydrates ou les sels de sodium, lors de l'hydrogénation de liaisons multiples et lors de l'hydrogénolyse de groupes benzyle, on travaille de préférence à la pression ordinaire et en sorte que l'on interrompt l'hyàrogéna-5 tion après absorption de la quantité calculée d'hydrogène. On peut en principe travailler en milieu acide, neutre ou alcalin. Pour ceux des composés qui contiennent une double liaison C=U, on préfère une réaction en milieu neutre. Est en outre utilisable d'une façon générale comme métho-10 de de réduction l'action de l'hydrogène naissant. Celui-ci peut être produit, par exemple, par traitement de métaux par des acides ou des bases0 On peut employer, par exemple, un mélange de zinc et dîacide ou de lessive alcaline, de fer et d'acide chlorhydrique ou d'acide acétique ou d'étain et d'acide chlorhydrique. Convient 15 également l'emploi de sodium ou autre métal alcalin dans un alcool comme l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, l'alcool amylique ou iso-amylique, ou dans le phénol, en travaillant ici, lors de réductions de dérivés d'acides carboxyliques, par la méthode de Bouveault-Blanc, de préférence à la température d'ébullition des 20 alcools utilisés. On peut encore employer un alliage aluminium-nickel en solution aqueuse alcaline, le cas échéant avec addition d'éthanol. les amalgames de sodium ou d'aluminium en solution hydro-alcoolique ou aqueuse conviennent également pour l'obtention de l'hydrogène naissant. La réaction peut aussi être réalisée en 25 phase hétérogène, cas auquel on utilise avantageusement une phase aqueuse et une phase benzénique ou toluénique. Les températures de réaction adoptées se situent entre la température ordinaire et le point d'ébullition du solvant employé. Peuvent en outre trouver leur emploi comme agents réduc-30 teurs, de façon particulièrement avantageuse, des hydrures métalliques complexes comme, avant tout, l'hydrure de litMum-aluminium et le borohydrure 'de sodium, éventuellement avec addition de catalyseurs comme le trifluorure de bore, le chlorure d'aluminium ou le bromure de lithium. On travaille avantageusement en présence 35 d?un solvant inerte tel que l'éther, le tétrahydrofurane, l'éther diméthylique de 1'éthylèneglycol, mais on peut cependant, le cas échéant, et notamment en cas d'utilisation de borohydrure de sôdiiïm travailler en solution aqueuse ou alcoolique. l'es réactions 69 24535 15 2035804 s'effectuent avantageusement entre -80°G et le point d'ébullition du solvant. La décomposition des complexes métalliques formés peut s'effectuer de manière usuelle, par exemple au moyen d'éther humide ou d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium» Les aldéhydes de o 5 formule Z-CHR -CHO peuvent en outre être réduits selon la méthode de Meerwein-Ponndorf, cas auquel on travaille avec des alcoolates d'aluminium (isopropylate ou éthylate, de préférence), dans le benzène ou le toluène, par exemple, à des températures comprises entre la température ordinaire et le point d'ébullition du solvant. 10 D'autres agents réducteurs appropriés sont, par exemple : le dithionite de sodium en solution alcaline ou ammoniacale; l'hydr oxyde ferreux? le chlorure s tarin eux; l'hydrogène sulfuré, les sulfhydrates, sulfures et polysulfures; l'acide iodhydrique ou le sulfite de sodium. 15 II est, de plus, possible de réduire en groupes CHg un ou plusieurs groupes carbonyle selon les méthodes, connues d'après la littérature, de Clemmensen ou de Wolff-Kishner. Dans la réduction selon Clemmensen, on traite les composés earbonylés avec, par exemple, un mélange de zinc et d'acide chlorhydrique, de zine 20 amalgamé et d'acide chlorhydrique ou d'étain et d'acide chlorhydrique. On travaille soit en solution hydro-alcoolique, soit en phase hétérogène avec un mélange d'eau et de benzène ou de toluène. La réaction est réalisée par chauffage du mélange réactionnel au point d'ébullition du solvant employé. Par ailleurs, on peut soit intro-25 duire d'abord le métal et ajouter l'acide goutte à goutte, soit, inversement, introduire d'abord l'acide et ajouter le métal par petites portions. La réduction selon Wolff-KLshner peut s'effectuer par traitement des composés earbonylés par l'hydrazine anhydre dans l'éthanol absolu, en autoclave ou en tube scellé, les tempéra-30 tures de réaction pouvant être ici portées à 250°C« Comme catalyseur, on utilise avantageusement l'alcoolate de sodium.. On peut aussi opérer la réduction selon la méthode de Huang-Màion, ceci en employant l'hydrate d'hydrazine comme agent réducteur et en exécutant la réaction dans un solvant à point d'ébullition élevé, 35 miscible à l'eau, comme par exemple le diéthylèneglycol ou le triéthylèneglycol, ainsi qu'en présence d'alcali, comme par exemple la soude caustique. Le mélange réactionnel est, en règle générale, maintenu à l'ébullition pendant 3 à 4 heures. Ensuite, on élimine 69 24535 15 2035804 l'eau par distillation et on chauffe le résidu quelque temps à des températures allant jusqu'à environ 20Q°C» Ceci produit la décomposition de l'hydrazone formée, et le groupe carbonyle primitivement présent est transformé en un groupe CHg. La réduction selon 5 Wolff-Kishner peut aussi être effectuée à la température ordinaire, au moyen d'hydrazine dans le diméthylsulfoxyde. Il est de plus possible de remplacer par l'hydrogène les atomes d'halogène, et principalement les atomes d'halogène liés aromatiquement, ceci en transformant les composés halogénés corres-10 pondants en leurs dérivés organo-métalliques (dérives de Grignard, par exemple) et en hydrolysant ceux-ci au moyen d'eau ou d'acides dilués. b) On peut transformer en composés de formule 1 des composés organo-métalliques de formule 2 (notamment les composés 15 alcalins, alcalinoterreux, zinciques, ou cadmiques ou les composés halo-alcalinoterreux, -zinciques ou -cadmiques, que l'on obtient par métallation directe des composés hydrogénés ou halogènes correspondants au moyen, par exemple, de butyl-lithium, phényl-lithium, hydrure de sodium, ami dure de sodium, ou sodium ou 20 magnésium métalliques) par action du bromure ou du chlorure de méthyle, des esters sulfuriques ou sulfoniques de formule 3 dans les solvants inertes tels que benzène, xylènes, dioxane ou tétra-hydrofuraneo Des composés typiques de formule 2 sont, par exemple, le bromure de 1-(3-me,thyi_4-.pipéridino-phényl)-2-méthoxyéthyl-25 magnésium ou l'elcoolate de lithium du 1-(4-pipéridino-naphtyl-1)-2-hydroxyéthyl-lIth±um„ D'autre part, on peut alcoyler, dans des conditions analogues, des composés de formule 4 (principalement les dérivés substitués correspondants oc-chlorés, cc-bromés ou oc-iodés, ou estérifiés 30 par des dérivés sulfuriques ou sulfoniques, des oc-hydroxy-phényl-alcanols), au moyen de composés métalliques de formule 5 (notamment les dérivés de métaux alcalins tels que le méthyl-lithium, le méthyl-sodium ou l'éthyl-lithium ou des composés de Grignard, tels que le bromure ou l'iodure de méthyl-magnésium0 Des composés typi-35 ques de formule 4 sont, par exemple, le bromure de 1-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-2-méthoxy-éthyle ou le p.toluènesulfonate de 1-(4-pip éridino-naphtyl-1)-2-benzyloxy-éthyle 8 c) La réaction des composés de formule 6 avec les aminés 69 24535 17 2035804 de formule 7 (pyrrolidine, pipéridine ou homopipéridine), ou des amin.es de formule 8 avec les composés de formule 9» a lieu en principe, selon les réactions d1échange classiques, décrites ou citées dans la littérature. 5 La réaction peut s'effectuer en présence ou en l'absence d'un solvant. Entrent en ligne de compte comme solvants, par exemple : alcools aliphatiques inférieurs, éthylèneglycol, benzène, toluène, chloroforme, dichlorobenzène, tétrahydrofurane, dioxane ou diméthylformamide. Selon le produit de départ employé, on tra-10 vaille à basses températures, température ordinaire par exemple, ou à des températures plus élevées, allant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé. Dans certains cas particuliers, il peut être nécessaire d'effectuer la réaction sous pression (jusqu'à 200 atm.) ou à températures élevées (jusqu'à 320°C). L'emploi 15 d'un catalyseur (par exemple une base, telle que le carbonate de sodium ou de potassium) est possible, mais non absolument nécessaire. On utilise avantageusement un excès d'aminé, cette dernière pouvant ici, en cas de réaction de 6 avec 7, servir en même temps de solvant* 20 Des produits de départ de formule 6 préférés sont ceux dans lesquels E représente un groupe nitro, par exemple les 2-(3-nitro-4-bromo-phényl)-éthanol, -propanol ou -butanol, les composés 4-chloro- et 4-iodo correspondants ainsi- que les esters et éthers dérivés de ces composés. 25 On parvient à préparer ainsi, par exemple, à partir du 2-(3-nitro-4-bromo-phényl)-propanol ou de son éther éthylique, ou respectivement, à partir du 2-(3-nitro-4-bromo-naphtyl)-1)-propanol ou de son éther éthylique, par action de la pipéridine, de l'homo-pipéridine ou de la pyrrolidine, les 4-pipéridino-, 4-homopipéri-30 dino- ou 4-pyrrolidino-phénylpropanols correspondants et, respectivement, leurs éthers éthyliques. - Des aminés de formule 8.préférées sont les suivantes : 2-(3-fluoro-4-aminophényl)-éthanol, -propanol et «butanol, 2-(3-chloro-4-amihophényl)-éthanol, -propanol et -butanol, 35 2-(3-bromo-4-aminophényl)-éthanol, -propanol et -butanol, 2-(3-iodo-4-aminophényl)-éthanol, -propanol et-butanol, 2-(3-nitro-4-amlnophényl)-éthanol, -propanol et -butanol, 2-(3-méthyl-4^-amino-phényl)-éthanol, -propanol et -butanol, 2-(3-éthyl-4-aminophényl)- 69 24535 18 2035804 éthanol, -propanol et -butanol, 2-(3-méthyImercapto-4-amino-phényl)-éthanol, -propanol et -butanol, 2-(3-éthylmercapto-4-aminophényl)-éthanol, -propanol et -butanol, 2-(4-aminonaphtyl-1 )-éthanol, -propanol et -butanol, ainsi que les esters et éthers 5 dérivant de ces composés, en particulier leurs esters d'acides gras inférieurs et leurs éthers alcoyliques inférieurs. Si l'on utilise comme matière de départ un phénol de formule 6 (X^=OH), ou un ester carboxylique aliphatique (inférieur, de préférence) d'un tel phénol', la réaction avec les aminés 7 se 10 réalise avantageusement en présence d'un catalyseur. Entre en considération comme catalyseur soit un agent de deshydratation, soit un agent de deshydrogénation, soit un mélange de ces catalyseurs. Comme catalyseur de deshydratation, on peut citer, par exemple, l'oxyde d'aluminium, qui peut en outre être activé, le 15 cas échéant, par d'autres oxydes appropriés. Comme agent de deshydro génation, on peut employer par exemple le nickel Raney ou les catalyseurs usuels à base de métaux nobles, comme par exemple l'oxyde de palladium ou le charbon palladié. On peut aussi échanger, par me ré-amination, des groupes 20 amino dans des composés de formule 6 ou 8 par réaction avec des aminés de formule 7« Les conditions de réaction pour une telle ré-amination sont décrites dans la littérature. On travaille avantageusement en présence de catalyseuistels que ï acides, sels métalliques, 25 iode, agents de deshydratation, catalyseurs d'hydrogénation-deshy-drogénation ou sulfhydrate de sodium. Il est bon d'effectuer la ré-amination en présence d'un solvant inerte; il est en outre avantageux d'entreprendre la réaction sous pression et à des températures assez élevées. 30 Comme composé de formule 9, on utilise avec un avantage particulier un dihalo-alcane, tel que s 1,4-dichloro-, 1,4-dibromo-ou 1,4-diiodo-butane; 1,5-dichloro-, 1,5-dibromo- ou 1,5-diiodo-pentane; 1,6-dichloro-^ 1,6-dibromo- ou 1,6-diiodo-hexane, mais les composés à cycle sulfuré ou oxygéné (tels que tétrahydrofurane, 35 -pyrane, -thiophène ou -thiopyrane ) conviennent aussi pour la réaction. La réaction de tels composés à cycle sulfuré ou oxygéné avec des aminés de formule 8 s'effectue en général dans des conditions énergiques, comme, de préférence, à des températures 69 24535 19 2035804 supérieures à 150°C, en autoclaves. d) Dans-les composés de formule 1 où l'hydrogène occupe 3 la place du radical R , on peut introduire directement en position 3 les substituants suivants î 5 a) Chloro, par exemple par réaction directe avec le chlore libre dans un solvant inerte tel que eau, tétrachlorure de carbone, acide acétique, sans ou avec addition de catalyseurs spécifiques tels que, par exemple, le chlorure ferrique, le chlorure d'aluminium, le trichlorure d'antimoine ou le tétrachlorure 10 d'étain, de préférence entre -10 et 100°C (comme indiqué dans la littérature) ou par réaction en solution fortement chlorhydrique avec l'eau oxygénée ou avec le chlorate de sodium, la chloration étant ici effectuée par le chlore se formant à l'état naissant (comme indiqué dans la littérature), ou par réaction avec le chlo-15 rure de sulfuryle dans un solvant inerte, tel que le chlorobenzène, en présence de catalyseurs formateurs de radicaux (peroxydes, par exemple) de préférence entre 80 et 180°C (comme indiqué dans la littérature), ou par réaction avec le chlorure de nitrile ou le chlorure de nitrosyle, dans le sulfure de carbone ou l'hexane ; 20 (3) Bromo, par exemple par réaction directe avec le brome libre dans un solvant inerte tel que, par exemple, acide acétique ou tétrachlorure de carbone, notamment avec addition de catalyseurs spécifiques, agissant comme transporteurs de brome (comme, par exemple : tournure de fer, chlorure ou bromure d'alumi-25 nium, chlorure ferrique, iode ou pyridine), de préférence entre -30 et 90°C (comme indiqué dans la littérature), ou par action de l'acide hypobromeux, des hypobromites d'acyles, des IT-bromo-imides (tels que le lî-bromo-succinimide, le Itf-bromo-phtalimide) ou autres agents cédant du brome (tels que la 1,3-dibromo-5,5-diméthyl-30 hydantoxne), dans des solvants inertes tels que le'nitrobenzène ou le sulfure de carbone, de préférence entre -10 et 150°C (comme indiqué dans la littérature), ou par réaction avec le'bromure de nitrosyle ou le bromure d'azotyle dans le sulfure de carbone ou le cyclohexane ; 35 Y) Iodo, par exemple par réaction directe avec l'iode libre, notamment en présence d'oxyde mercurique dans un solvant inerte tel que 1'éthanol, l'acide acétique ou le benzène, de préférence à des températures comprises entre 0 et 120°0 (comme 69 24535 20 2035804 indiqué dans la littérature), ou par action de solutions d'iode dans un iodure de métal alcalin en présence de solutions de carbonates, acétates, lessives alcalines, ammoniac ou aminés (coaias indiqué aaiis la littérature), ou par action de mélanges à'iodtares 5 de métaux alcalins et d'agents d'oxydation tels que les iodates de métaux alcalins, les nitrates de métaux alcalins ou l*eau osygéaée, dans des solvants inertes tels que l'eau, l'acide acétique ou l1 éthanol 3 l'iode mis en liberté réagissant ici à l'état naissas-t., ou par action du chlorure d'iode dans l'acide acétique dilué, de 10 préférence de 50 à 100°G (comme indiqué dans la littérature), ou par mercurisaticn à l'état de composés à substituants -Hg-Q-COGH,. su position 3 (au moyen d'acétate mercurique en solution aqueuse ou acétique) et échange du radical organo~métallique contre l'iode, par action de l'iode ou de solutions d'iode et d?hydroxyde alcalin 15 (coimae indiqué dans la littérature). S) îîitro, par exemple par des méthodes de nitration telles qu'elles sont décrites en détail dans la littérature. L'agent nitrant déterminant est l'ion nitronium HOg® , et tous les sels de nitronium, ou encore les mélanges réactxonnels dans les-20 quels cet ion nitronium existe à l'état potentiel, peuvent être utilisés pour la nitration du noyau aromatique, comme par exemple : mélange d'acide nitrique anhydre et de fluorure de bore; nitrates métalliques, tels que les nitrates de cuivre, fer, manganèse, cobalt, nickel, en présence d'acide acétique ou d'anhydride aeéti-25 que;-nitrates métalliques tels que ceux d'argent, baryum, sodium, potassium, ammonium ou plomb, en mélange avec des catalyseurs Priedel-Orafts tels que les tri chlorures d'aluminium, fer, bore, ou le tétrachlorure d'.étain; nitrates d'alcoyles, tels que le nitrate d'éthyle, en mélange avec l'acide sulfurique concentré, 30 l'acide fluoborique ou des acides de Lewis tels que trifluorure de bore, tétrachlorure d'étain, trichlorure de phosphore, tri-chlorure d'aluminium, tétrachlorure de silicium, pentaehlorure d'antimoine ou trichlorure de fer; fluorure, chlorure, bromure, perchlorate ou tétrafluoborate de nitryle, de préférence en 35 présence, de catalyseurs Friedel-Crafts tels que chlorure d'aluminium, chlorure ferrique, tétrachlorure de zirconium ou bromure d'aluminium, dans des solvants tels que sulfure de carbone, n.penta-ne ou chloroforme; oxydesd'azote, tels que l'anhydride azotique, BAD ORIGIfow 69 24535 21 ' 2035804 le peroxyde d'azote ou 1'anhydride azoteux, en présence d'acide sulfurique concentré, d'acide fluorhydrique ou de catalyseurs Friedel-Crafts tels que les tri chlorures de bore, aluminium ou fer, éventuellement dans des solvants tels que la tétraméthylènesulfone 5 ou l'acide acétique» Viennent en outre en ligne de compte comme solvants pour ces réactions de nitration le nitrométhaae, le nitro-éthane, le nitro-propane ou le nitrile acétique» On opère de préférence entre -20 et +120°C« Les agents suivants sont en outre utilisables de façon 10 générale pour l'introduction du groupe nitro dans le noyau aromatique : acide nitrique concentré; mélanges d'acide sulfurique concentré et d'acide nitrique concentré ou anhydre; nitrates alcalins, tels que ceux de sodium ou de potassium, en mélange avec l'acide sulfurique concentré; mélanges d'acide nitrique concentré avec 15 l'acide pyrosulfurique, l'acide sulfurique fumant, l'acide acétique ou son anhydride; mélanges d'acide nitrique, d'acide sulfurique et d'acideacétique; nitrate d'acétyle ou de benzoyle; acide nitro-sulfonique, pouvant être obtenu en faisant passer de l'anhydride sulfureux dans l'acide nitrique fumant; acide nitrosylsulfurique; 20 nitroguanidine; acide azotique de. haute concentration en présence d'agents deshydratants tels que l'anhydride phosphorique ou l'acide fluorhydrique anhydre, éventuellement dans des solvants tels que le nitrobenzène ou les polychloréthanes; une réaction de nitration particulière réside en ceci que l'on dissout le produit à nitrer 25 dans un solvant tel que chloroforme, dichlorométhane ou tétrachlorure de carbone, on superpose cette solution à une couche d'acide sulfurique concentré et on ajoute alors de l'acide nitrique en solution dans le chloroforme, le, dichlorométhane ou, respectivement, le tétrachlorure de carbone. On opère en général entre -20 et 150°C, 30 6) Alcoyle, alcoylmercapto ou amino, par exemple • par réaction avec les composés chloro, bromo, iodo, hydroxy ou acyloxy correspondants, comme par exemple les chlorure, bromure ou iodure de méthyle ou d'éthyle, le chlorosulfure de méthyle ou d'éthyle, l'hydroxylamine ou la chloramine, dans les conditions 35 d'une réaction Friedel-Crafts, telles qu'elles sont précisées dans la littérature. Comme catalyseur, on utilise des acides de Lewis tels que le chlorure ou le bromure d'aluminium, le tétrachlorure d'étain, le chlorure de zinc, le chlorure ferrique, le pentachlorure 69 24535 22 2035804 d'antimoine ou l'acide fluorhydrique, et, comme solvantr le n.hexa-ne, le sulfure de carbone, le nitrobenzène, la tétraméthylènesulfone ou le nitro-éthane• On effectue la réaction de préférence entre 70 et 80°Co 5 Au lieu de dérivés éthylés, on peut également utiliser, pour l'alcoylation, l'éthylène selon la méthode de Friedel-Crafts, ainsi qu'il est décrit dans la littérature. De manière analogue, on peut, dans un composé répondant par ailleurs à la formule 1, mais qui contient un atome d'hydrogène 10 à la place de Q, introduire le substituant Q par traitement par une halogéno-amine de formule Q-Hal. Des halogéno-amines appropriées sont avant tout la N-chloropyrrolidinè, la U-chloropipéridine et la ÏJ-chlorohamopipéridine. lia réaction s'exécute ainsi qu'il est décrit plus en détail dans la littérature, par exemple en présence 15 d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore ou le chlorure de zinc, dans le nitrobenzène ou le sulfure de carbone, on obtient, par exemple, l'éther 2-(3-méthyl-4-pipé-ridino-phényl)-propyl-méthylique à partir de l'éther 2-m.tolyl-propyl-méthylique « 20 e) Les composés de formule 1 qui portent en position 3 un groupe SH (pouvant, le cas échéant + se présenter sous forme de sel, et notamment de sel alcalin ou alcalino-terreux) sont par exemple alcoylés en composés alcoylmercapto par action de l'éthylène ou d'halogénures d'alcoylés tels que les chlorures, bromures ou 25 iodures de méthyle ou d'éthyle, ou de dérivés alcoylés équivalents tels que les esters alcoylsulfuriques ou alcoylsulfoniques (sulfate diméthylique, sulfate diéthylique ou p.toluène-suifonate de méthyle, par exemple), .mais aussi par action du diazométhane ou du diazoéthane. Comme solvant, on utilise par exemple l'eau, le 30 méthanol, 1'éthanol, le benzène, le tétrahydrofurane, les xylènes ou leurs mélanges» On ajoute souvent des alcalis, tels que la soude ou la potasse caustiques, en quantité équivalente ou en excès. Par ailleurs, on opère selon les conditions d'alcoylation telles que décrites dans le paragraphe c). 35 f) Les composés répondant par ailleurs à la formule 1 mais qui contiennent, à la place du noyau benzénique ou naphtaléni-que, un noyau benzénique ou naphtalénique partiellement ou complètement hydrogéné peuvent être convertis, dans des conditions de 69 24535 23 2035804 réaction deshydrogénantes, en composés de formule.1. On emploie, comme agent de deshydrogénation, par exemple le soufre, le sélénium, les catalyseurs à "base de platine, palladium, nickel ou cobalt (sous forme de métaux ou sur des supports tels que, par 5 exemple, le charbon, le carbonate de calcium ou le carbonate de strontium) ou l'anhydride sélénieux, les disulfures dialcoyliques tels que le disulfure di-isoamylique, le chloranile9 15acide sulfurique concentré ou autres agents d'oxydation à action douce, tels que le chlorure ferrique ou le nitrobenzène. Dans des cas favora-10 bles, l'oxydation peut déjà être effectuée par l'oxygène de l'air. Conviennent encore comme catalyseurs de deshydrogénation les catalyseurs à base d'argent et de cuivre, seuls ou sous forme de catalyseurs mixtes (catalyseurs cobalt-charbon, nickel-alumine, ainsi qu'un grand nombre d'autres catalyseurs mixtes, tels qu8ils 15 sont décrits dans la littérature pour des réactions de deshydro- -génation. Les deshydrogénations au moyen de soufre ou du sélénium sont exécutées de préférence avec les. quantités calculées de soufre ou, respectivement, de sélénium, car, par emploi d!un excès, 20 des réactions secondaires peuvent se produire. La réaction se déroule de préférence à des températures comprises entre 140 et 300°G. Des durées de réaction de 10 à 100 heures sont habituellement nécessaires. La deshydrogénation au moyen de catalyseurs à base de métal ou d'oxyde métallique s'effectue, généralement, en 25 phase liquide; elle peut toutefois aussi avoir lieu en phase gazeuse, lorsque la substance à deshydrogéner passe à l'état gazeux sous pression normale ou réduite et à la température nécessaire pour la deshydrogénation. La température et la durée de la deshydrogénation oscillent entre de larges limites, en sorte que des températures 30 allant de 100 à 350°C et des temps de réaction de 5 à 100 heures peuvent être nécessaires. Comme solvant, on peut utiliser par exemple le mésitylène, le p-cymène, le naphtalène, la quinoléine, l'acétanilide et autres composés aromatiques à point d'ébullition élevé. Avec les quinones, telles que le chloranile par exemple, on 35 peut deshydrogéner dans des conditions plus douces; le chauffage à 70-150°G du composé à deshydrogéner avec le chloranile dans un solvant inerte conduit aux produits désirés. On peut ainsi par exemr ple, deshydrogéner en dérivés naphtaléniques correspondants l'éther 69 24535 24 2035804 2-(4-pipéridin©-5,6»7?8-t étrahydronaphtyl-1 )-propyl-éthylique ou 1 * éther 2- (4-pipéridino-5 , 6-dihydronaphtyl-1 ) -propyl-éthyllque « — 0 1 lies composés portant, au lieu du radical E , dans la formule 1 9 vji substituant pouvant donner fi"' par oxydation (ecrame 5 par exemple un groupe boro-hydrure, boro-alcoylç. ou sluminiuni-alcoyles ua. métal alcalin ou un groupe halogénure de métal alcali-no- terreux) peuvent être oxydés en composés de formule 1 par des méthodes d'oxydation appropriées connues d1après la littérature * On n'a pas besoin pour cela d'isoler à l'état pur les composés 10 boriques ou organo-métalliques nécessaires comme matières de départ, mais on peut au contraire les oxyder directement dans la mélange réactionnel où ils ont pris naissance. Bans une forme préférée de mise en oeuvre de cette manière d'opérer, on soumet, en règle générale, à l'hydroboruration par le diborane un dérivé 15 styrénique de formule Z-OE =CILj., et on oxyde, par une solution alcaline d'eau oxygénée le composé boroalcoylé obtenu0 Pour cela, on ajoute par exemple un hydrure borique complexe, tel que le borohydrure de sodium ïsTaBH^ et un acide de Lewis tel que l'éthéra-te de fluorure de bore à une solution du.dérivé éthénique dans un 20 solvant inerte tel que le tétrahydrofurane ou l'éther diméthyli-que du di- ou tri-éthylèneglycol, à des températures comprises entre -80°C et le point d'ébullition du solvant, et on scinde 1'alcoylborane formé (éventuellement après décomposition par l'eau de l'hydrure complexe en excès) au moyen d'eau oxygénée avec 25 addition d'une base telle que la soude caustique, de préférence à des températures de 20 à 60°0. Au lieu du diborane, on peut aussi mettre en oeuvre des alcoyl-aluminiums, qui peuvent être soumis de façon analogue à l'addition et à la scission oxydante « On peut en outre traiter par des agents d'oxydation, en 30 vue de les transformer en composés de formule 1, les composés phényléthyl-métalliques ou les halogénures phényl-éthyl-métalliaues p de formule Z-GHE -CH^M que l'on peut obtenir, à partir des halogénures phényl-éthyliques de formule Z-CBE^-OHg-Hal, par action des métaux alcalins (lithium, de préférence) ou alcalino- 35 terreux (magnésium, de préférence)o Dans une forme préférée de mise en oeuvre de cette méthode, on fait passer de l'oxygène à travers une solution du composé de Grignard correspondant, de 2 formule Z-GHE -GEgHg Hal, dans un solvant inerte tel que l'ether, 69 24535 25 2035804 le tétrahydrofurane ou le dioxane, à des températures de -40 à 100°C. g) Oïl accède, de plus, aux composés de formule 1 lorsque l'on part d'un composé halogéné ou d'un ester sulfonique (un 5 méthane-suifonate ou un p.toluène-suifonate, par exemple) de formule 10 et qu'on le soumet à l'hydrolyse, l'aleoolyse ou l'aci-dolyse, ou qu'on le fait réagir avec des sels ou alcoolates métal- O liques de formule R OM. On obtient ainsi, par exemple, des alcools de formule 1 10 lorsque l'on saponifie un composé halogéné de formule 10 (X^=Hal) en solution ou suspension aqueuse ou hydro-alcoolique, éventuellement avec addition d'un solubilisant tel qu'un alcool, un glycol ou un éther polyglycolique. Comme agent saponifiant, on emploie de préférence des alcalis tels que la soude ou la potasse caustiques, 15 mais on peut aussi utiliser des bouillies d'hydroxydes de calcium, plomb ou argent. La saponification est habituellement réalisée à des températures assez élevées, par exemple au point d'ébullition du solvant. On peut cependant aussi traiter l'halogénure 10 en milieu non aqueux, ceci en agitant sa solution dans un solvant 20 inerte (tel que, par exemple acétone, éther, tétrahydrofurane, acétonitrile ou benzène), à l'ébullition, avec de l'hydroxyde d'argent ou de plomb en suspension. On accède à des éthers de formule 1 lorsqu'on fait réagir des composés de formule 10 avec des alcoolates ou phénolates 25 alcalins, selon les méthodes de la synthèse de Williamson. On prépare avantageusement l'alcoolate de sodium par dissolution de la quantité nécessaire de sodium dans l'alcool considéré, et on utilise l'excès d,alcool comme solvant. Si l'on met en oeuvre les chlorures ou bromures, moins réactifs, de formule 10 (3t?=Cl ou Br), 30 on peut ajouter un peu d'iodure de potassium. Le mélange réactionnel est soumis ensuite à l'ébullition jusqu'à ce qu'il soit devenu neutre. On obtient les éthers phényliques en faisant réagir la solution alcoolique d'alcoolate alcalin avec un équivalent du phénol considéré, et en continuant au reste à opérer comme il a été 35 décrit pour les éthers alcoyliques. Lors de la préparation des éthers phényliques, l'eau et les alcools aqueux entrent en plus en ligne de compte comme solvants. On peut toutefois encore faire réagir les alcoolates ou phénolates alcalins en suspension avec des 69 24535 26 2035804 composés de formule 10, et on utilise dans ce cas des solvants inertes tels que l'éther, le tétrahydrofurane, l'acétone ou le "benzène „ De manière analogue, on arrive à des esters de formule 1 5 en faisant bouillir.les produits de formule 10 (en solution aqueuse, hydro-alcoolique ou alcoolique) avec les sels alcalins des acides carboxyliques à estérifier. Une addition de triéthylamine accélère la réaction,. Si on désire obtenir des acétates de formule 1 , un mode de travail préféré consiste en ce que l'on fait 10 bouillir les halogénures de formule 10 avec des solutions d'acétate de sodium anhydre dans l'acide acétique glacial» Pour la préparation d'esters de formule 1, il est également possible de faire bouillir des composés halogénés de formule 10, dans des solvants inertes (tels que l'éther, l'acétone, le chloroforme, le tétrahy-15 drofurane ou le benzène) avec des suspensions des sels d'argent ou de plomb des acides carboxyliques à estérifier. Des composés diazonium de formule 10 prennent naissance lors du traitement de p dérivés phénylalcoylaminés de formule Z-CHR -OHgÏÏHg par l'acide nitreux ou ses dérivés comme, par exemple, les nitrites d'alcoylés 20 ou le chlorure de nitrosyle. Ils sont scindés en dérivés phényl-alcanoliques de formule 1 en présence d'eau, selon des méthodes connues en elles-mêmes d*après la littérature. Dans ce cas, il est particulièrement avantageux de travailler en sorte que l'on met en contact une solution aqueuse de nitrite de sodium avec une solution 25 de 1'aminé en milieu acide (minéral ou acétique), à des températures de 0 à 100°G, et qu'on achève la réaction par chauffage» la réaction des dérivés phénylalcoylaminés avec les nitrites d'alcoylés peut avantageusement être effectuée dans des solvants inertes (tels que l'éther, le benzène, le tétrahydrofurane), dans les 30 alcools absolus tels que le méthanol ou 1'éthanol, ou dans des mélanges eau-alcoolsj on peut ici, par utilisation d'alcools de O 4 formule R 0H, parvenir à des éthers de formule 1 (R = groupe OH éthérifié). Si la réaction est effectuée en présence de fortes quantités d'acide, tel que l'acide acétique, on obtient alors aussi 35 comme produits de la réaction, des esters de formule1(R^ = groupe OH estérifié). h) Des composés de formule 1 peuvent en outre être obtenus par réaction de composés aryl-lithiques ou de dérivés de 69 24535 2 T[ 2035804 Grignard de formule 12 (par exemple, 3-méthyl-4-pipéridinophényl-lithium ou iodure de. 4-pyrrolidino-naphtyl-1 -magnésium) avec des époxydes ou des halogéno-alcanols substitués de formule 13 (par exemple, oxyde d'éthylène, oxyde de propylène, 2-ehlorc~éthanol3 5 2-bromo-éthanol, 2-chloro-propanol, 2-bromo-propanol). On opère de préférence dans des solvants inertes tels que l'éther, le tétrahydrofurane ou le dioxane, à des températures comprises entre 0 et 180°C. i) Les dérivés organo-métalliques benzyliques, et sur-10 tout les composés benzyl-lithiques £ par exemple, le 3-méthyl-4-pipéridinobenzyl-lithium ou le 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propyl-lithium_7 ou les halogénures de benzyl-magnésium (par exemple le bromure de 3-méthyl-4-homopipéridinobenzyl-magnésium) de formule 14 peuvent être mis en réaction avec ïe formaldéhyde ou ses dérivés 15 (par exemple : méthylal, éther chlorométhyl-bensylique ou éther bromométhyl-éthylique) de formule 15, en choisissant ici, de préférence les conditions telles qu'indiquées sous h), pour donner des composés de formule 1. 3) On accède en outre à des composés de formule 1 lors-20 qu'on fait réagir des composés de formule 16 (tels que le 2-pipéri-dino-chlorobenzène, le 2-homopipéridino-toluène ou le 2-pyrrolidi-no-bromobenzène), de préférence dans un solvant inerte (tel que ï dichloréthane, trichloréthane, sulfure de carbone ou nitrobenzène), dans les conditions d'une alcoylation selon Friedel-Crafts, avec 25 des 2-halogéno-alcanols ou, respectivement, leurs esters ou éthers, ou des oxydes d'alcoylènes de formule 17, ou avec des dérivés éthé-niques correspondants tels que l'alcool allylique ou l'alcool crotonylique ou avec leurs esters ou éthers. Cette réaction s'effectue, d'une façon générale, d'après des méthodes indiquées dans 30 la littérature. Ainsi, on conduit habituellement la réaction tout d'abord sous refroidissement, et cette réaction peut être ensuite, le cas échéant, achevée par réchauffage à la température ordinaire ou par chauffage jusqu'au point d'ébullition du solvant. Comme catalyseurs, on utilise des acides de Lewis (tels que ï chlorure 35 d'aluminium, pentachlorure d'antimoine, chlorure ferrique, trifluorure de bore, chlorure de zinc) ou des acides minéraux tels que les acides fluorhydrique, sulfurique, phosphorique ou leurs anhydrides tels que l'anhydride phosphorique. 69 24535 28 2035804 Dans les composés de formule 1 selon le présent procédé, on peut encore, le cas échéant, remplacer l'un des substituants 13 S ou S , ou les deux, par d'autres substituants. On peut ainsi mettre en liberté (par hydrolyse, hydro-5 génolyse ou thermolyse) des groupes hydroxy estérifiés ou éthéri-fiés, et obtenir ainsi des alcools de formule 1, lorsqu'on scinde des esters ou éthers conformes à la présente invention» La saponification des esters d'acides carboxyliques d'alcools de formule 1 peut être réalisée (ainsi qu'il est décrit 10 plus en détail dans la littérature) en milieu neutre, acide ou alcalin, à des températures comprises entre -20 et 300°C. Des acides convenant pour l'hydrolyse sont par exemple, avant tout, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique et bromhydri-que; comme bases, on utilise avantageusement les hydroxydes de 15 sodium, potassium ou calcium, les carbonates de sodium ou potassium. On choisit de préférence comme solvant l'eau, 1'éthanol, le niéthanol, le dioxane, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide ou leurs mélanges surtout ceux contenant de l'eau. On peut cependant saponifier à l'état d'amino-alcanols de formule 1 les dérivés 20 d'acides également, par exemple, dans l'éther ou le benzène avec addition de bases fortes telles que le carbonate de potassium, ou sans solvant par fusion avec des alcalis tels que la potasse et/ou la soude caustique ou des bases alcalino-terreuses» le benzyl-carboxylate de 2-(5-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle peut, par 25 exemple, être converti en 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol, tant par hydrolyse, comme décrit ci-dessus, que par hydrogéno-lyse, selon le procédé d'hydrogénation cité dans le paragraphe a). les éthers de formule 1 peuvent aussi être transformés en alcools de formule 1 selon les méthodes de scission des éthers 30 connus d'après la littérature. Par exemple, on peut scinder les éthers par traitement par l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydri-que, en solution aqueuse ou acétique, par chauffage avec des acides de Lewis (tels que le chlorure d'aluminium ou les trihalogénures de bore) ou par fusion avec les hydrohalogénures de pyridine ou d'ani-35 line, à environ 200°G. Une scission réductive des éthers bensyliques, diphényl-méthyliques et triphénylméthyliques se réalise par les mêmes méthodes d'hydrogénation ou, respectivement, de réduction que celles 69 24535 29 2035804 qui sont décrites entre autres plus en détail dans le paragraphe a). On préfère l'hydrogénolyse par l'hydrogène en présence de catalyseurs au palladium. Il est aussi possible de scinder, par chauffage à des températures allant jusqu'à 300°C, des éthers de formule 1, 5 où fi* représente un groupe alcoxy tertiaire, en un alcanol de formule 1 et une oléfine. On peut de plus transformer des alcools de formule 1 (r' = OH) en autres composés de formule 1 conformes à la présente invention en estérifiant cxu éthérifiant le groupe hydroxy libre, 10 selon des méthodes connues, décrites dans la littérature. Ainsi, on peut estérifier les alcools de formule 1 par les acides carboxyliques choisis pour cette estérification, sans ou avec addition de catalyseurs, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, les acides sulfoniques aromatiques tels que_ 15 l'acide p.toluènesulfonique, ou d!échangeurs d'ions acides, à des températures de préférence comprises entre 10°C et le point d'ébullition de l'acide considéré; qui est habituellement employé en excès. Afin d'influer favorablement sur l'équilibre d'estérifica-tion, on peut aussi travailler en présence d'agents deshydratants, 20 comme par exemple avec addition de tamis moléculaires ou de sulfates anhydres de métaux lourds tels que les sulfates de cuivre, fer, nickel, cobalt ou zinc. On peut aussi éliminer l'eau, formée lors de la réaction, par distillation azéotropique, cas où l'on ajoute avantageusement comme solvant des hydrocarbures, tels que le benzè-25 ne ou le toluène, ou des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ou le 1,2-dichloréthane. les réactions d'estérification se déroulent dans des conditions très douces quand on fixe chimiquement l'eau de réaction par addition de quantités, de préférence équimoléculaires, de 30 carbodi-imides, telles que la K,N'-dicyclohexyl-carbodi-imide, dans des solvants inertes, tels que l'éther, le dioxane, le benzène ou l'éther diméthylique de 1'éthylèneglycol, en particulier en présence de bases telles que la pyridine. On peut aussi, de manière analogue aux méthodes"décrites 35 dans la littérature, faire réagir les alcools de formule 1, ou leurs alcoolates alcalins, avec les halogénures ou anhydrides des acides à estérifier, sans ou avec addition d'agents fixant les acides, tels que, par exemple, la soude ou la potasse caustiques, 69 24535 30 2035804 le carbonate de sodium ou de potassium, ou la pyridine. Entrent en considération comme solvants les solvants organiques inertes comme l'éther, le tétrahydrofurane et le benzène. On peut aussi utiliser comme solvant l'halogénure ou" l'anhydri-5 de en excès» Dans un mode de travail préféré, on met en présence l'alcool de formule 1, en solution pyridinique, avec l'halogénure ou, respectivement, l'anhydride de l'acide à estérifier. On peut ainsi, par exemple, convertir, au moyen d'anhydride acétique dans 10 la pyridine, le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol en acétate de 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyle. On accède en outre à des esters de formule 1 lorsqu'on traite des alcools de formule 1 (R^ = OH) avec des esters alcoy-liques (inférieurs, de préférence) d'acides carboxyliques selon 15 les méthodes de ré-estérification décrites dans la littérature. On travaille de préférence en présence de catalyseurs alcalins tels que le méthylate ou l'éthylate de sodium et on conduit la réaction en sorte que, après établissement de l'équilibre, l'un des participants de la réaction soit éliminé de l'équilibre par distilla-20 tion. On peut par exemple convertir le 2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanol en butyrate de 2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propyle au moyen de-butyrate de méthyle, avec élimination du méthanol par distillation. ~ 25 II est, de plus, possible d'estérifier les alcools de formule 1 (R^ = 0H) au moyen de cétènes. On travaille avantageusement dans des solvants inertes tels que l'éther, le benzène ou le toluène et avec addition de catalyseurs acides tels que l'acide sulfurique ou l'acide p.toluènesuifonique. On peut ainsi, par 30 exemple, préparer l'acétate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle à partir de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol et de cétène. Des esters de formule 1 prennent en outre naissance lorsqu'on soumet à une transposition de ¥olff avec départ d'azote, 35 des diazocétones, diazo-acétone par exemple, en présence d'alcools A de formule 1 (R = OH) et en présence de catalyseurs appropriés tels que, par exemple, l'oxyde d'argent, la pyridine ou la picoline. L'opération se déroule selon les méthodes générales telles qu'elles 69 24535 31 2035804 sont connues pour la formation d'esters selon la réaction d'Arndt-Eistert. Le propionate de 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl) -propyle prend ainsi naissance à partir du 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanol et de la diazo-acétone. 5 On obtient des éthers de formule 1 à partir d'alcools de formule 1 lorsqu'on fait réagir les alcoolates alcalins correspondants avec des halogénures d1alcoylés, des méthane-sulfonates d*alcoylés ou des p.toluène-suifonates d*alcoylés, selon les méthodes de la synthèse de Williamson. 10 On prépare les alcoolates alcalins en agitant l'alcool de formule 1, dans un solvant inerte (tel que l'éther, le tétrahydrofurane j le dioxane ou le benzène), avec du sodium, de l'ami-dure de sodium ou de l'hydrure de sodium, jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène ou, respectivement, d'ammoniac. On ajoute 15 ensuite l'halogénure d'alcoyle (l'iodure de préférence, dans tous les cas) et on fait bouillir le mélange pendant plusieurs heures. On peut obtenir ainsi, par exemple, l'éther 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique à partir du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol. 20 On accède en outre à des éthers de formule 1 lorsqu'on fait réagir avec des diazo-alcanes des alcools de formule 1, dans un solvant inerte (tel que l'éther, le benzène ou le toluène), en ajoutant des quantités cat antique s d'acides de Lewis (tels que les trichlorures d'aluminium, de bore ou de fer). La quantité de 25 catalyseur ajoutée se détermine, en règle générale, selon la vitesse de réaction ï des conversions devenant plus lentes peuvent être accélérées à nouveau par addition de doses supplémentaires de catalyseur. On peut enfin transformer aussi en éthers de formule 1 30 des alcools de formule 1 en les fixant par addition sur des oléfl-nes. On utilise de préférence, comme oléfines, des hydrocarbures ayant pris naissance par élimination d'eau à partir d'un alcool tertiaire. On réalise la fixation en présence de catalyseurs acides tels que, par exemple, les acides minéraux, l'acide tétra-35 fluoborique, l'acide perchlorique ou le trichlorure de bore. Dans de nombreux cas, toutefois, des catalyseurs alcalins (tels que, par exemple, les alcoola,tes alcalins) rendent de bons services. Comme solvant, on peut employer un excès de l'oléfine, mais, en règle 69 24535 32 2035804 générale, on utilise des solvants inertes tels que le tétrahydrofurane, le dioxane, le benzène ou le toluène, la température préférée est le point d'ébullition du solvant considéré» On peut obtenir ainsi, par exemple, l'éther 2-(3-chloro-4-pyrrolidino-5 phsnyl)-propyl-tert.amylique à partir de 2-(3-chloro-4-pyrrolidino-phényl)-propanol et de triméthyl-éthylène. On peut de plus, dans les composés de formule 1 où R représente un groupe amino, échanger celui-ci, après diazotation, contre le fluor , le chlore, le brome, l'iode ou un groupe NOg, 10 CEjS ou GgHj-S. L'échange contre le fluor est décrit dans la littérature o On diazote, par exemple, dans l'acide fluorhydrique anhydre et on chauffe ensuite, ou bien on décompose thermiquement le tétra-fluoborate de diazonium, peu soluble, obtenu à l'état isolé, ce par quoi se forment les composés 3-fluorés0 Le chlore est échangé 15 contre le groupement chlorure de diazonium, de préférence en solution aqueuse, en présence de chlorure cuivreux, selon la méthode de Sandmeyer (ainsi qu'il est décrit dans la littérature). L'échange contre le brome peut, lui aussi, être réalisé d'après des méthodes telles que décrites dans la littérature» On peut décomposer 20 le bromure de diazonium à l'état dérivé bromé, soit en solution aqueuse en présence de bromure cuivreux, selon la méthode de Sandmeger, soit par réaction avec le brome, donnant le perbromure de diazonium, et ébullition consécutive dans des solvants tels que l'eau ou les alcools inférieurs» On réussit toutefois aussi à 25 transformer le bromure de diazonium au moyen de bromure mercurique, " en bromure de diazonium-mercure et à décomposer thermiquement celui-ci en composé bromé désiré. L'échante du groupe iodure de diazonium contre l'iode se produit déjà par chauffage modéré» On peut aussi ajouter des catalyseurs tels que l1iodure, le bromure ou le chlo-30 rure cuivreux, pour accélérer la réaction (comme décrit dans la littérature)» L'échange du groupe diazonium 'tétrafluoborate de diazonium ou nitrite de diazonium-cobalt , de préférence) contre le groupe nitro est décrit dans la littérature et se produit, par 35 exemple, déjà à froid par réaction avec les nitrites alcalins (tels que le nitrite de sodium ou le nitrite de potassium) en présence de catalyseurs tels que l1oxyde ou l'hydroxyde de cuivre. On parvient en outre à échanger le groupement diazonium 69 24535 33 2035804 contre des groupes alcoyl-mercaptan, ainsi qu'il est décrit dans la littérature. Par exemple, l'échange contre des groupes alcoyl-mercaptan se produit par réaction avec des alcoyl-mercaptans, de préférence en solution alcaline, par chauffage ou déjà à froid 5 avec addition de catalyseurs tels que la poudre de cuivre. Il n'est pas nécessaire d'isoler les sulfures de diazonium. formés intermédiairement. Un groupe nitro en position 3 dans les composés de formule 1 peut, par exemple, être transformé en groupe amino selon 10 les procédés de réduction indiqués au paragraphe a). De préférence, on hydrogène catalytiquement le groupe nitro (sur platine ou palladium, par exemple); il eôt également possible de réduire ce groupe par l'hydrogène naissant (zinc,, étain ou fer et acide chlorhydrique ou sulfurique) ou par l'hydroxyde ferreux dans l'am-15 moniaque. On peut transformer un composé de formule 1, au moyen d?un acide, à la manière habituelle, en sel d1addition acide correspondant, Pour cette conversion, viennent en considération ceux des acides qui donnent des sels sans inconvénients du point de vue 20 physiologique. On peut ainsi employer des acides organiques ou minéraux tels que,par exemple, les acides aliphatiques, alicycliques, araliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, mono- ou polycarboxyliques, comme les acides formique, acétique, propionique, pivalique, diéthylacétique, oxalique, malonique, succinique, pimé-25 lique, fumarique, maléique, lactique, tartrique, malique, amino-carboxyliques, suifami,que, benzoïque, salicylique, phénylpropioni-que, citrique, gluconique, ascorbique, nicotinique, isonicotinique, des acides sulfoniques (tels que les acides méthane- ou éthane-sulfonique, éthane-disulfonique, |3-hydroxyéthane-sulfonique , 30 p.toluène-suifonique, naphtalène-mono- ou di-sulfonique), l'acide sulfurique, l'acide nitrique, les hydracides (tels que les acides chlorhydrique et bromhydrique), des acides du phosphore tels que l'acide orthophosphorique, etc... Inversement, les composés de formule 1 peuvent être mis 35 en liberté à partir de leurs sels d'addition acide par traitement par des bases fortes telles que la soude ou la potasse caustiques, le carbonate de sodium ou de potassium. On peut enfin transformer un dérivé aminophénylalcanolique 69 24535 34 2035804 de formule 1 en sel d'ammonium quaternaire correspondant, par traitement par des esters alcoyliques inférieurs„ Pour cette quaternisation conviennent par exemple les halogénures d1alcoylés (tels que les chlorures, bromures ou iodures de méthyle ou d'éthy-5 le) ou encore les sulfates dialcoyliques tels que le sulfate diméthylique ou diéthylique. Les conditions de quaternisation sont celles usuelles, décrites ou citées dans la littérature» Dans le cas où les composés de formule 1 contiennent un centre d'assymétrie, ils se présentent habituellement sous forme 10 raeémique; s'ils présentent deux ou plusieurs centres d'assymétrie, ces composés prennent alors généralement naissance dans leur synthèse sous forme de mélanges de racémates, à partir desquels on peut isoler et obtenir à l'état pur les divers racémates de manière connue en soi, par exemple par recristallisation répétée dans des 15 solvants appropriés. De tels racémates peuvent être dédoublés en leurs inverses optiques selon un grand nombre de méthodes telles qu'elles sont indiquées dans la littérature. On peut ainsi précipiter certains mélanges racémiques sous forme d'eutectique (et non de cristaux mixtes) et les séparer rapi-20 dement de cette manière, une précipitation sélective pouvant également être possible dans ces cas. La méthode de séparation chimique est toutefois préférable. On forme alors des diastéréomères, à partir du mélange raeémique, par action d'un agent de séparation optiquement actif. On peut ainsi, le cas échéant, estérifier un 25 acide optiquement actif avec un aminophénylalcanol de formule 1. Par exemple, on peut former, le cas échéant,'des sels diastéréomères ou des esters diastéréomères des aminophénylaleanols de formule 1 avec des acides optiquement actifs tels que les acides D- et L-tartriques, dibenzoyl-D- et L-tartriques, diacétyl-D- et L-tar-30 triques, (3-camphre-sulf onique, D- et L-phényl-glycoliques, D- et L-maliques ou D- et L-lactiques. La différence de solubilité entre les diastéréomères formés permet la cristallisation sélective de l'une des formes et la régénération, à partir du mélange, des aminophénylaleanols substitués optiquement actifs, dans les divers 35 cas. Les inverses optiques peuvent aussi être séparés par voie biochimique, en utilisant des réactions enzymatiques sélectives. On peut ainsi soumettre les aminophénylaleanols racémiques à une oxydase asymétrique, qui détruit l'une des formes par oxydation, 69 24535 35 2035804 alors que l'autre forme demeure inaltérée. 'utilisation d'une hydrolase est possible, sur un dérivé du mélange raeémique, en vue d'une formation préférentielle de l'une des formes des aminophénylaleanols substitués. On peut ainsi soumettre les esters des 5 aminophénylaleanols de formule 1 à l'action d'une hydrolase qui saponifie sélectivement l'-on des oenantiomorphes et laisse l'autre inaltéré. En outre, il est bien entendu possible d'obtenir des composés optiquement actifs selon les méthodes décrites dans les 10 paragraphes a) à j), ceci en utilisant des produits de départ qui sont déjà optiquement actifs. Les composés de formule 1 et/ou, le cas échéant, leurs sels d'addition acide dépourvus d'inconvénients du point de vue physiologique peuvent être mis en oeuvre, en mélange avec les 15 véhicules usuels pour médicaments, en médecine humaine ou vétérinaire. Comme véhicules entrent en ligne de compte celles des matières organiques ou minérales qui conviennent pour l'application parentérale, entérale ou locale et qui n'entrent pas en réaction avec les nouveaux composés, tels que, par exemple : eau, huiles 20 végétales, polyéthylène-glycols, gélatine, lactose, amidon ou fécule, stéarate de magnésium, talc, vaseline, eholestérine. Pour l'application parentérale, on utilise surtout des solutions, de préférence aqueuses ou huileuses, ainsi que des suspensions ou émulsions. Pour l'administration entérale conviennent en outre, les 25 comprimés ou dragées, pour l'emploi local les pommades ou crèmes, éventuellement stérilisées ou additionnées de produits auxiliaires tels que des agents de conservation, stabilisants ou mouillants, des sels influant sur la pression osmotique ou des substances tampons. 30 Les produits conformes à la présente invention sont administrés de préférence à des doses de 1 à 2000 mg par prise unitaire. Les composés de départ pour la fabrication des composés de formule 1 sont en majeure partie connus, ou sont décrits dans 35 le brevet belge ET0 718.242, ou, respectivement, peuvent être préparés par des méthodes chimiques connues d'une manière générale, à partir des composés décrits dans ledit brevet. On peut au surplus obtenir les produits de départ conformément aux procédés suivants: 69 24535 36 2035804 1) Par réaction des. 4-nitro-bromobenzènes (connus dans la littérature ou pouvant être préparés de manière analogue) de 5 formule 18 : 10 20 25 18 avec des ami ries de formule 7 on obtient les composés ZlïOg , qui peuvent être réduits en composé ZIîH^ 2) On fait réagir les 3-nitro-4-bromo-acétophénones de formule 19 î CO-CI^ 19 (dérivés connus pour la plupart dans la littérature, ou pouvant être préparés de façon analogue) avec des aminés de formule 7, ce qui donne des composés de fozmule 20 : 30 - u4 35 C0CH3 20 le groupe nitro peut être réduit ën groupe amino et celui-ci échangé (selon les méthodes décrites plus haut) contre le fluor ou autre halogène ou contre vin groupe CH^S ou Ggïï^S. le groupe cétonique dans un composé 20, ou dans un dérivé préparé à partir de celui-ci peut être réduit en groupe alcool secondaire, ou transformé en un alcool tertiaire de formule 21 : 69 24535 37 2035804 Z-CR2(0H)-0H3 21 au moyen d,un dérivé organo-métallique de formule 2, Les composés de formule 21 peuvent être déshydratés, selon des méthodes connues, en oléfines de formule 22 î 5 z-cr^chg 22 ou, respectivement, convertis en halogénures de formule 23 : Z-0R2Hal-CH3 23 On peut convertir les oléfines de formule 22 en époxydes de formule Z-CR -GHg» Les composés de formule 23 (R =H) servent à la prépara- 10 No/ 2 tion de dérivés organo-métalliques de formule 14 (R =0H^), ceux de formule 22 à la préparation de dérivés halogénés de formule 2 Z-CHR -OHgHal, par exemple par fixation d'un halo-hydracide en présence de peroxydes. 15 Les composés halogénés cités en dernier lieu peuvent être convertis (par la méthode de synthèse de Gabriel) en composés p de formule. Z-GHR -CHgHHg, servent de matiere de départ pour la préparation de sels de diazonium de formule 10. Dans les exemples qui suivent, les températures sont 20 données en degrés centigrades. L'expression "traitement habituel" signifie : on ajoute de l'eau, on ajuste éventuellement le mélange réactionnel (au moyen d'acide chlorhydrique ou de lessive de soude) à la valeur de pH indiquée, on extrait à l'acétate d'éthyle, au chloroforme ou à l'éther, on sèche sur sulfate de sodium, on fil-25 tre, on chasse le solvant par distillation et on distille le résidu ou bien on le fait recristalliser dans le solvant indiqué.-DMF = diméthylformamide; diglyme = éther diméthylique'du diéthylène-glycol; THF = tétrahydrofurane. Exemple 1 - 30 a) On fait dissoudre 6,7 g d'acide a-(3-chloro-4- pipéridino-phényl)-propionique dans 75 cm de THF absolu, on y 3 ajoute 3»5 cm de triéthylamine et on y fait couler goutte à 3 goutte, à -10°, en 15 mn, une solution de 2,4 cm de chloroformiate 3 d1 éthyle dans 15 cm de THE1. Après agitation d'une demi-heure à 35 -10°, on ajoute 6,9 g de borohydrure de sodium à la solution obtenue qui contient l'anhydride mixte du carbonate mono-éthylique avec l'acide désigné ci-dessus, à savoir la 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-4,6-dioxa-octane-3,5-dione. On agite ensuite pendant 90 mn 69 24535 38 2035804 ^3 à la température ordinaire. Après addition de 40 cm d'eau, on extrait à l'éther, puis, après avoir chassé l'éther, on fait bouillir le résidu obtenu pendant une demi-heure avec une solution de 1 g d'hydroxyde de potassium dans 30 cm d'éthanol. Après éli-5 mination de 1*éthanol, traitement habituel et chromatographie sur alumine, on obtient le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol, 3?«F. 56-57° (après recristallisation dans l'hexane)0 On obtient de façon analogue, à partir de la 2-(3-brorao-4-pipéridino-phényl)-4,6-dioxa-octane-3,5-dione, de la 2- (3-10 méthyl-4-pipéridino-phényl)-4,6-dioxa-octane-3,5-dione et de la 2-(4-pipéridino-naphtyl-1-)-4,6-dioxa-octane-3,5-dione, les 4-pipéridinoaryl-alcanols correspondants. b) On fait dissoudre 5 g de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol dans 50 cm de benzène absolu, on y ajoute 1,6 g 15 de cyanate de potassium et ensuite, lentement, 3,1 cm d'acide trifluoracétique« On agite le mélange réactionnel pendant 15 heures à la température ordinairee Le traitement habituel donne le carbonate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle, Eb. 185-190°C/ 0,05 mm, P«Fo 66-67° (après recristallisation dans l'éther di-20 isopropylique). Exemple 2 - a) On ajoute goutte à goutte une solution de 13,3 g d'acide cc-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionique (P.P. 105-110°) dans 80 cm^ de THF absolu à un mélange de 2,84 g d'hydrure 25 de lithium-aluminium dans 100 cm^ de THF absolu. On fait bouillir 3 3 pendant 8 heures, on ajoute 10 cm d'eau dans 15 cm de THF ainsi que 20 cm de lessive de soude à 25 on décante et on lave le résidu a l'éther,. Après séchage, filtration et évaporation des phases organiques réunies, on obtient le 2-(3-chloro-4-pipéridino- 30 phényl)-propanol, P.F. 56-57°. On obtient de façon analogue, à partir des acides suivants : 3-chloro-4-pipéridino-phénylacétique, a-(3-f luoro-4-pipéridino-phényl)-propionique, a-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propionique, 35 a-(3-iodo-4-pipéridino-phényl)-propionique, a-(3-amino-4-pipéridino-phényl)-propionique, a-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propionique, a-(3-éthyl-4-pipéridino-phényl)-propionique, 69 2453S 39 2035804 a-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propionique, oc-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propionique, (+) -oc- (3-chloro-4-pipéridino-phényl) -propionique, (-) -a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionique, 5 (+)-a-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propionique, (-)-a-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propionique, (+)-oc-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propionique, (-) -cl- (3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propionique, (+) -a- (3-éthyljmercapto-4-pipéridino-phényl) -propionique, 1O (-)-a-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propionique, a-(3-chloro-4-pyrrolidino-phényl)-propionique, ex- ( 3-bromo-4-pyrrolidino-phényl) -propionique, cl- ( 3-mé thyl-4-pyrrolidino-phényl ) -propionique, a-(3-amino-4-pyrrolidino-phényl)-propionique, 15 oc- ( 3-méthylmercapto-4-pyrrolidino-phényl ) -propionique, oc- (3-éthylmercapto-4-pyrrolidino-phényl) -propionique, a- ( 3 - chl o r o-4-homppip é ri dino -phényl ) -propionique , a- (3-broiao-4-homopipéridino-phényl ) -propionique , a-(3-éthylmercapto-4-homopipéridino-phényl)-propionique, 20 a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-butyrique, a-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-butyrique, a-(3-méthy1-4-pipéridino-phényl)-butyrique, oc- (3-éthylniercapto-4-pipéridino-phényl) -butyrique, 4-pipéridino-naphtyl-1-acétique, 25 oc-( 4-homopip éri dino-napht yl-1 )-propionique, oc-(3-méthyl-4-pipéridino-naphtyl-1)-propionique, oc-(3-chloro-4-pipéridino-naphtyl-1)-propionique, 30 (+) -oc- ( 4-pip éridino-naphtyl-1 ) -propionique, (-) -oc-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propionique, par réduction au noyen d'hydrure de lithium-aluminium., les alcools suivants : 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-éthanol, Eb. 135-138°/0,05 mm 35 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanol, Eb.,133-134°/0,05 mm 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanol, 55° 2-(3-Iodo-4-pipéridino-phényl)-propanol, Eb.200-208°/0,05 mm 2- (3 -amino-4-pip éri dino-phényl ) -propanol, EbiH -58-1600/0,1 mm 69 24535 40 2035804 P.E. 78-79° (cy clohexane) , 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényI)-propanol, Eb .126-128°/0,01 mm 2-{3-éthyl-4-pip éridino-phényl)-propanol, Eb.150-154D/0,01 mm 2-(3-méthylmercaptQ-4-pipéridinQ~phényl)-propanol, PJ. 52-53° » 5 Eb. i68-1700/0,01 mm, 2-(3-éiiiylmercâpto-4-pipéridxiio-phényï)-propanol? Eb.190-195°/ 0,01 mm, (+) -2-{3-chlorc-4-pipéridino-phényl) -propanol (-) -2- (3-chloro-4-pipéridino-phényl) -propanol 10 (+) -2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl) -propanol (-) -2- (3-bromo-4~pipéridino-pIiényl) -propanol (+) -2- (3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol (-) -2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol (+)-2-(3-éthyliaercapto-4-pipéridino-phényl)-propanol 15 (-) -2-{3-éthylmercapto-4-pipéridIno-phényl) -propanol 2-(3-chloro-4-pyrrolidino-phényl)-propanol, Eb. 128-135°/0,01 mm 2-(3-bromo-4-pyrrolidino-phényl)-propanol, Eb.153-157°/0,01 mm 2-(3-méthyl-4-pyrrolidino-phényl)-propanol, Eb.106-109°/0,01 mm 2-(3-amino-4-pyrrolidino-phényl)-propanol, Eb.137-140°/0,01 mm 20 2-(3-méthylmereapto-4-pyrrolidino-phényl)-propanol, Eb.152-156°/ 0,01 mm, 2-(3-éthylmercapto-4-pyrrolidino-phényl)-propanol, Eb.170-172°/ 0,05 mm, 2-(3-chloro-4-homopipéridino-phényl)-propanol, Eb. 175-179°/0,05 mm 25 2-(3-bromo-4-homopxpéridino-phényl)-propanol, Eb.200-206°/0,l. mm 2-(3-éthylmercapto-4-homopipéridino-phényl)-propanol, Eh;201- 208°/0,01 mm - 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-butanol, Eb.173-177°/0,02 mm 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-butanol, Eb.198-201°/0,05 mm 30 2-(3-méthyl-4-pipérid±no-phényl)-butanol, Eb.146-150°/0,01 mm 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-butanol, Eb.210-21-5°/ 0,01 mm, - x 2-(4-pxpéridino-naphtyl-1)-éthanol, P.E. 60-62° 2-(4-pîpéridino-naphtyl-1)-propanol, P.P. 67-69° 35 2-(4-pyrrolidino-naphtyl-1)-propanol, Eb.150-155°/0,05 mm 2-(4-homopipéridino-naphtyl-1)-propanol, Eb„186-190°/0,01 mm 2-(3-méthyl-4-pipéridino-naphtyl-1)-propanol, Eb«203-204°/0,01 mm 2-(3-chloro-4-pipéridino-naphtyl-1)-propanol, Eb„22û-230e/0,01 mm 69 24535 41 2035804 (+)-2-(4-piparidino-naphtyl-1)-propanol (-) -2- (4-pipéridino-naphtyl-'} ) -propanol. h) On abandonne au repos pendant 24 heures, 12 g de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol dans 60 cm de pyridine et 5 60 cm d*anhydride acétique. On concentre le mélange réactionnel et on le soumet au traitement habituel. On obtient l'acétate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle, Eb.165°/0,1 mm. On obtient de façon analogue les esters suivants, à partir des alcools correspondants : 10 acétate de 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propyle, Eb.175-180°/0,1 mm, acétate de-2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyle, Eb. 121°/ 0,01 mm, acétate de 2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propyle, 15 Eb, 166-170°/0,01 mm, acétate de 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propyle, Eb. 185-190°/0,01 mm, acétate de 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-éthyle (chlorhydrate, P.P. 169-171°) 20 acétate de 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propyle, Eb.165-167°/0,01 mm butyrate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle, Eb.138°/ 0,05 mm, benzoate de 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-éthyle, Eb.225°/0,01 mm benzoate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle, 'Eb.165-170°/ 25 0,01 mm. c) A une suspension de 4,8 g d'hydrure de sodium dans 3 50 cnr de DME, on ajoute lentement, goutte a goutte, à 0° sous agitation, 5 S de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol dans 3 20 cm de DMF, On agite pendant 20 mn, on ajoute ensuite goutte à 3 30 goutte 4,2 g dfiodure de méthyle dans 10 cm de IMF et on agite pendant une nuit à la température ordinaire. On effectue le traitement habituel et on obtient l'éther 2-(3-chloro-4-pipéridino-phé-nyl)-propyl-méthylique, Sb.135°/0,05mm. On obtient de façon analogue, à partir des alcools 35 correspondants, les éthers suivants ï éther 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique, Eb.160-163°/0,02 mm, éther 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique, 69 24535 42 2035804 Eb. 118-119°/0,01 mm éther. 2-(3-éthylmercapto-4-pipérid:Lao-phényl)-propyl-méthylique, Eb.183-187°/0,01 mm éther 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propyl-méthylique, Eb.150-160°/ 5 0,01 mm avec 1*iodure d1éthyle : éther 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propyl-éthylique, Eb.200-2080/0,01 mm éther 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propyl-éthylique, Eb. 171-177°/ 10 0,02 mm avec 1'iodure de propyle : éther 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-propylique, Eb. 149-152°/0,01 mm éther 2—(4-pipéridino-naphtyl-1)-propyl-propylique, Eb.190-200°/ 15 0,01 mm avec le bromure de butyle : éther 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propyl-n-butylique, Eb® 208- 215°/0,01 mm, avec le chlorure de benzyle : 20 éther 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-benzylique, Eb„186-188°/0,05 mm avec le bromure d'allyle : éther 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-allylique, Eb. 132-136°/0,05 mm 25 avec le bromure de 2-hydroxyéthyle : éther 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)- propyl-2'-hydroxyéthyli- que, Eb. 190-195°/0,005 mm avec le bromure- de 2-méthoxyéthyle : éther 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-2'-méthoxyéthylique, 30 ■ Eb. 150—154°/0,01 mm„ Exemple 3 - a) On fait bouillir pendant 4 heures, 80 g d'a-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propionate d1éthyle avec 10 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 1000 cm d'éther absolu. On effectue le 35 traitement habituel (pH=6) et on obtient le 2-(4-pipéridino- naphtyl-1 ) -propanol , P.ï1» 67-69° (mélange éther de pétrole/hexane). • On obtient de manière•analogue, à partir des esters méthylique ou, respectivement, éthyliques des acides correspondants 69 24535 43 2035804 par réduction au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, les alcools suivants î 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl) -propanol, P.F. 56-57° 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propanol, P.F. 55° 5 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol, Eb„ 126-128°/0,G1 mm 2-(4-pipéridlno-naphtyl-1)-éthanol, P.P. 60-62°„ b) On ajoute goutte à goutte, à 0°, en agitant, 5,06 g de 2- (5-chloro-4-pipéridino-phényl) -propanol à une suspension de 4,8 g d'hydrure de sodium dans 50 cm5 de THF absolu? on agite 10 pendant 20 mn encore, à 0°, et on ajoute alors goutte à goutte 5,7 g de chlorure de 3-chloro-4-pipéridino-oc-méthyl-phénylacétyle 3 dans 15 cm de THF absolu et on agite pendant une nuit à la température ordinaire. On décante, lave le résidu au THF et effectue le traitement habituel. On obtient 1'cc-(3-chloro-4-pipéridino-15 phényl)-propionate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényle)-propyle sous forme d'huile non distillable. On obtient de façon analogue les alcools suivants par estérification des alcools correspondants avec les chlorures ou, respectivement, anhydrides d'acides correspondants : 20 propionate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle, Eb.158-161°/0,01 mm propionate de 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propyle, Eb.185-190°/0,02 mm propionate de 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyle, Eb. 124-25 127°/0,01 mm palmitate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle, Eb. 243-248°/0,01 mm stéarate de-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle, Eb. 250-253°/0,0l mm 30 3-chloro-4-pipéridino-a-méthyl-phénylacétate de 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propyle, non distillable. Exemple 4 -■ a) On fait dissoudre, dans 200 omJ de THF, 14,1 g d'acide a-/-3-chloro-4-(2-oxopipéridino)-phényl_7-propionique■£P.F. 66° ? 35 pouvant être obtenu par condensation de l'c£-(3-chloro-4-aminophényl) propionate de méthyle avec le chlorure d' Ctî -brono-valéryle, eycli-sation de l'amide au moyen d'éthylate de sodium en oc-/~3-chloro-4-(2-oxopipéridino)-phényl_7-propionate de méthyle et*saponification 69 24535 44 2035804 par la potasse caustique dans 1'éthanol_7 et on ajoute goutte à goutte cette solution, en agitant, à une suspension de 9,5 g 3 d'hydrure de lithium-aluminium dans 150 cm de ÏHE'« On fait "bouillir pendant 24 heures, on ajoute de l'acétate d31 éthyle et 5 on effectue le traitement habituel? on obtient le 2~(3-chloro~4-pipéridlno-phenyl)-propanol, P.P. 56-57°. b) On dissout 5 g de ci-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol dans 30 cm" de pyridine. On ajoute lentement, goutte à goutte, à 0e, une solution de 3,8 g de chlorure ds p.toluène- r» 10 sulfonyle dans 10 cm' de pyridine. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures» Le traitement habituel fournit le p.toluène-suif onate de 2-(3-chloro-4-pipéridine-phényl)-propyle, P.]?. 81-82°. On obtient de façon analogue, par réaction avec le chlorure de méthane-suif onyle, le méthane-suif onate de 2- (3-ehloro-4-15 pipéridino-phényl)-propyle, P„P. 50-52°. Exemple 5 - r* On ajoute 18 cet' d'une solution éthérée moléculaire dîhydrure de lithium^aluminium à une suspension de 10,7 g de 3 chlorure d'aluminium anhydre dans 50 cm d'éther absolu. On y ajou-20 te goutte à goutte, en 1 heure, une solution, dans 70 cm d1 éther absolu, de 4»6 g de 1-méthyl-1-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-oxyde d'éthylène (pouvant être obtenu à partir de la 3-méthyl-4-pipéridino-acétophénone par transformation en alcool secondaire par action du bromure de méthyl-magnésium, élimination d'eau doimant 25 le 3fBiéthyl-4-pipéridino-a-méthyl-styrène ? réaction avec le N-bromosuecinimide en phase aqueuse conduisant à la bromhydrine correspondante' et élimination d'acide bromhydrique au moyen de lessive de soude). On fait bouillir pendant 2 heures, on hydrolyse par addition de 10 cm d'eau et 100 cm d'acide sulfurique à 10 30 et on effectue le traitement habituel; on obtient le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl}-propanol, Eb. 126-128°/0,Û1 mm» Exemple 6 - On fait dissoudre 5,8 g d'hydrazide: de l'acide oc-(3-nitro-4-pipéridino-phényl)-propionique £ accessible par action de 35 l'hydrazine sur l'cc-(3-nitro-4-pipéridino-phényl)-propionate d'éthyle_7 dans 40 cm^ d'acide chlorhydrique» Après avoir superposé •Z à cette solution une couche de 50 cm d'acétate d1 éthyle, on refroidit à -10°, et on ajoute, sous une bonne agitation, une solution 69 24535 45 2035804 3 de 1 ,4 g de nitrite de sodium dans 3 cm d'eau. Au bout de 15 mn, on sépare la phase organique, on neutralise au moyen de carbonate de sodium, la solution aqueuse acide, et on extrait de nouveau à l'acétate d1éthyle» les extraits réunis, contenant l'a-(3-nitro-5 4-pipéridino-phényl)-propionylazide ayant pris naissance, sont refroidis à -20° et additionnés goutte à goutte, sous agitation, 3 d'une solution de 0,8 g de borohydrure de sodium dans 10 cm de méthanol. Au bout de 15 mn, on supprime le refroidissement et on agite pendant encore une heure et demie, à la température ordinai-10 re. Après élimination des sels minéraux par essorage, lavage du filtrat avec de l'eau, séchage et évaporation, on obtient le 2-(3-nitro-4-pipéridino-phényl)-propanol, Eb.175-178°/0,05 mm. On obtient de façon analogue, à partir des hydrazides correspondants, en passant par les azides suivants î 15 oc- (3-chloro-4-pipéridino-phényl) -propionyl-azide oc—(3—bromo—4—pipéridino—phényl)—propionyl—azide a—(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propionyl-azide a-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propionyl-azide, les * 2-aryl-propanols correspondants• 20 Exemple 7 - *5 On dissout dans 50 cm d'éthanol, 13 g d'cx-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionaldéhyde (que l'on peut obtenir par la réaction de Wittig entre la 3-chloro-4-pipéridino-acétophénone avec le chlorure de méthoxyméthyl-triphénylphosphonium et hydrolyse 25 consécutive de l'éther vinylique formé, ou par réduction par la méthode de Rosenmund de chlorure d'acide correspondant) et on ajoute goutte à goutte cette solution à une solution de 3 g de 3 borohydrure de sodium dans 75 cm d'éthanol. On agite pendant 2 heures à la température ordinaire, et on procède au traitement 30 habituel; on obtient le 2-(3-chloro-4—pipéridino-phényl)-propanol, P.F. 56-57°. Exemple 8 - On fait dissoudre 7,5 g de 3-méthyl-4-pipéridino-a-chloro-phényl-acétate d'éthyle (chlorhydrate, P.P. 140-142°, peut 35 être obtenu à partir du 3-méthyl-4-pipéridino-phénylglycolate d'éthyle au moyen de chlorure de thionyle, dans le dichloréthane) 3 dans 70 cm d'éther absolu et on l'ajoute lentement, goutte à goutte, à une suspension de 2,2 g d'hydrure de lithium-aluminium 6 46 2035804 3 dans 100 cm d1éther» On fait bouillir le mélange réactionnel pendant plusieurs heures» On ajoute ensuite du raéthanol, et on effectue le traitement habituel. On obtient le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-éthanol, Eb. 110—115°/0,01 mm» 5 De manière analogue, on obtient, à partir de l,a-(3- méthyl-4-pipéridino-phényl)-oc-chloropropionate d1éthyle (accessible à partir du 3~méthyl-4-pipéridino-a-méthyl-phénylglycolate par traitement par le chlorure de thionyle), par réduction au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-10 phényl)-propanol, Eb, 126-128° (0,01 mm) o Exemple 9 - On fait dissoudre 14,2 g de chlorure d*oc-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionyle /"Eb. 144-l46°/0,05 mm, peut être obtenu à partir d'acide tt-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propio-15 nique et de chlorure de thionyle, dans le benzène_7 dans 150 cm^ d'éther et on ajoute lentement, goutte à goutte, cette solution à une suspension de 2,0 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 3 100 cm d'éthero On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures, à la température ordinaire, on y ajoute du méthanol, puis de la 20 lessive de soude aqueuse à 15 et on effectue le traitement habituel» On obtient le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol, P.F. 56-57°. Exemple 10- ■ On dissout 12,8 g d*cc-(3-chjLoro-4-pipéridino-phényl)-25 propionate de butyle à un mélange de 100 cm^ de THE et 50 cm** de diglyme et on ajoute, goutte à goutte^ cette solution à une solution, refroidie à 0°, de 3,8 g de borohydrure de sodium et 14 g 7 d'éthérate de trifluorure de bore dans 100 cm de THF/diglyme. On agite pendant une heure à 0°, on chauffe pendant 45 mn à 60°, 30 on ajoute de l'eau et on procède au traitement habituel; on obtient 1'éther 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-butyliaue, Eb.157-161°/0,01 mm. • " On obtient de façon analogue les éthers suivants par réduction des esters éthylique ou, respectivement, isopropylique 35 correspondants ; éther 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-éthylique, Eb.135-l37°/0,03 mm, 6 47 2035804 éther 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-isopropylique, Eb. 138-142o/0,03 mm. Exemple 11 - 7,5 g d1éther 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propèn-5 1-yl-méthylique (pouvant être obtenu à partir de 3-méthyl-4- pipéridino-acétophénone et de chlorure de méthosyméthyl-triphényl-phosphonium) sont dissous dans 100 cm de méthanol et hydrogénés sur charbon palladié à 5 ^ jusqu'à cessation de ^absorption d'hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration et concentre 10 par évaporation; on obtient l'éther 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique, Eb. 118-119°/0,01 mm. On obtient de façon analogue -, par réaction d8 autres acé-tophénones ou acétonaphtones substituées avec les chlorures de méthosy-méthyl- ou phénoxy-méthyl-triphényl-phosphonium, d'autres 15 éthers vinyl-méthyliques ou vinyl-phényliques pouvant être transformés ensuite, par réduction, en éthers saturés correspondants. Exemple 12 - - On dissout 12 g d1éther 2-(3-méthyl-4-pipériàino-phényl)-„ allyl-méthylique (accessible par réaction de la 3-méthyl-4-20 pipéridino-ÉO -^aéthoxy-acétophénone avec le bromure de méthyl-magnésium et élimination consécutive d'eau au moyen d"acide poly-phosphorique, ou par réaction de la 3-méthyl-4-pipéridino- Exemple 13 - 30 On fait bouillir pendant 15 heures, 15,4 g d'oc-(4- pipéridino-naphtyl-1)-acrylate d1éthyle (de P.F. 63-65°) avec 2 g dïhydrure de lithium-aluminium dans 200 cm de THF absolu. On ajou-*3 te ensuite 20 cm de lessive de soude à 25 f°t on sépare la phase THF par décantation, on lave le résidu deux fois à 11 éther, -jOn 35 sèche les phases organiques réunies, et on concentre pa.r^évapora-tion. On dissout le résidu dans 200 cm'' de THF absolu, -"én ajoute 2 g d'hydrure de lithium-aluminium et on fait bouillir de- nouveau pendant 8 heures. En travaillant comme ci-dessus, on obtient le 6 48 2035804 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanol, P.E. 67-69°. On obtient de façon analogue, à partir des oc-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-acrylate, cc- ( 3-bromo-4-pip éridino -phényl ) -acrylat e, 5 oc-(3-2iéthyl-4-pipéridino-phényl)-acrylate et, respectivement, cc-( 4-pip éridino-naphtyl-1 )-crotonate d'éthyle, au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, les alcools suivants : 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol, PoEo 56-57° 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propancfl, P0F0 55° 10 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol, Eb„ 126-128°/0,01 mm 2-(4-pipéridino-naphtyl-1 )-butanol, P On hydrogène au moyen de chromite de cuivre comme catalyseur, dans le méthanol, sous 100 atm0 à 140°, 9 g de 1 — (4— 15 pipéridino-naphtyl-1)-éthane-1,2-diol (pouvant être obtenu par réduction du 4-pipéridino-naphtyl-1-glyoxylate d'éthyle au moyen de l'hydrure de lithium-aluminium)«, Après élimination du catalyseur par filtration et concentration par évaporation, on obtient le 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-éthanol, Eb.164-168°/0,01 mm, PoEo60-62°. 20 De façon analogue, on obtient, à partir du 2-(4-pipéridi no-naphtyl-1 )-propane-1,2-diol, le 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanol (P.P. 67-69°) et, à partir du 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-2-hydroxy-propionate d'éthyle (dans 1'éthanol, sous 150 atmo et à 160°), le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol 25 126-128°/0,01 ïam; l'estérification au moyen du chlorure de l'acide adaraantane-1 -earboxylique dans la pyridine donne 11 adaman-tane-1-carboxylate de 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyle, ■P.F. 87-88° J. Exemple 15'- 30 On chauffe pendant 1 heure, dans 100 cm de diéthylène- glycol, 13g d1éther 2-(3-acétyl-4-pipéridino~phényl)-propyl-méthylique /"accessible par diazotation de l'éther 2-(3-amino-4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique, réaction avec le cyanure cuivreux, donnant l'éther 2-(3-cyano-4-pipéridino-phényl)-propyl-35 méthylique, et action de l'iodure" de méthyl-magnésium 7 avec 6 g de potasse caustique et 10 cm d'hydrazine à 85 ?°o On élève ensuite lentement la température jusqu'à la décomposition de l'hydrazone* opération dans laquelle l'excès d'hydrazine et l'eau 69 24535 49 2035804 formée s1évaporent» On fait "bouillir pendant 4 heures encore, et on effectue le traitement habituel; on obtient l'éther 2-(3-éthyl-4-pipéridino-phényl)-propylméthylique, Eb. 130-132°/0,05 mm. Exemple 16 - 5 On fait dissoudre 9,3 g de 2-(3-chloro-4-amino-phényl) - 3 propanol dans 150 cnr d'acétate d'éthyle, on ajoute 4,3 g de dialdéhyde succinique fraîchement distillé et on hydrogène immédiatement, sur oxyde de platine à 0°. Après cessation de l'absorption d'hydrogène et traitement habituel, on obtient le 2-(3-chloro-10 4-pyrrolidino-phényl)-propanol, Eb. 128-130°/0,01 mm. On peut également, de façon analogue, cycliser en 2-(3-chloro-4-pyrrolidino-phényl)-propanol le 2-/7 3-chloro-4-(3-formylpropylamino)-phényl_7-propanol, obtenu in situ par réaction . de l'acétal diméthylique de l'aldéhyde 4-bromobutyrique avec le 15 2-(3-chloro-4-aminophényl)-propanol et scission du groupement acétal au moyen d'acide chlorhydrique, dans des conditions hydro- génantes. Exemple 17 - On ajoute goutte à goutte, à la température ordinaire, 20 14,5 g de chlorure d'oc-(4-pipéridino-naphtyl-1 )-acryloyle £ pouvant être obtenu à partir de l'acide oc-(4-pipéridino-haphtyl-1)-acrylique (P.F. 179-181°C) au moyen de chlorure de thionyle dans le benzène_7 à une suspension de 2 g d'hydrure de lithlum-alumi-nium dans 150 cm d'éther. On agite pendant plusieurs heures à la 25 température ordinaire, on ajoute du méthanol et on effectue le traitement habituel ; on obtient le 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanol, P.]?. 67-69°. Exemple 18 - 13»4 g de 2-/73-méthyl-4-(2-hydroxy-pipéridino)-phényl_7~ 30 propanol brut £ accessible par condensation de 11,5 g d'acétal diméthylique de l'aldéhyde W-bromo-valérique avec'8,5 g de 2-(3-méthyl-4-amino-phényl)-propanol dans le benzène avec addition de 7 g de carbonate de potassium et élimination consécutive du groupe acétal au moyen d'une solution hydro-méthanolique d'acide chlor-35 hydrique_7 sont hydrogénés, dans 150 cm d'éthanol, avec addition de 0,5 g d'acide p.toluènesulfonique à 50°, sur 2,5 g d'oxyde de platine, en 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol, Eb.126-128°/0,01 mm. 69 24535 so 2035804 propanol, Eb. 158-160°/0,1 mm, P.?» 78-79°« On peut, de'manière analogue, réduire en composés aminés les éthers et esters du dérivé nitré ci-dessus. c) 11 ,5 g de 2-(3-am1,no-4-pipéridino-phényl)-propanol 3 3 5 sont dissous dans 50 cnr d'eau et 30 cm d'acide chlorhydrique concentré et diazotés à 0° au moyen d'une solution de 3,6 g de 3 nitrite de sodium dans 10"cm d'eau. On verse lentement la solution de sel de diazonium dans une solution de chlorure cuivreux préparée par réduction, au moyen d'anhydride sulfureux, de 12 g de 10 sulfate de cuivre et 10 g de chlorure de sodium dans 80 cm^ d'eau. On chauffe pendant 30 mn au bain de vapeur, et on exécute le traitement habituel; on obtient le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol, P.P. 56-57°. d) On diazote 23 g de 2-(3-amino-4-pipéridino-phényl)- 15 propanol, dans un mélange de 35 cm d'acide chlorhydrique concen- 3 tré et 100 cnr d'eau, à 3-6°, avec une solution de 7,5 g de 3 nitrite de sodium dans 15 cm d'eau. On ajoute cette solution de ✓ 3 sel de diazonium, à la température ordinaire, à 100 cm d'une solution de bromure cuivreux (préparée par réduction, au moyen de 20 bisulfite de sodium, d'une solution de sulfate de cuivre/bromure de sodium) et on chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 45 mn au bain de vapeur. On fait refroidir, et on effectue le trai tement habituel; on obtient le 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)- propanol, P»F. 55°» 25 e) 28,5'g de 2-(3-amino-4-pipéridino-phényl)-propanol 3 sont dissous dans 200 cm d'acide chlorhydrique à 1 5 °f° et diazotés 3 à 0°, avec 9 g de nitrite de sodium dans 20 cm d'eau*. On ajoute ensuite lentement 22 g d'acide tétrafluoborique à 40 fo. On ramène le pH à 3-7 au moyen d'un tampon, on essore le tétrafluoborate de 30 diazonium, on lave à l'eau, sèche et chauffe avec précaution à 150-160° jusqu'à cessation du dégagement de gaz. On traite le résidu par une lessive de soude diluée, on filtre, et on termine par le traitement habituel. On obtient le 2-(3-fluoro-4-pipéridino phényl)-propanol, Eb. 145-150°/0,01 mm, 35 f) 11»5 g de-2-(3-amino-4-pipéridino-phényl)-propanol sont dissous dans 60 cm d'acide sulfurique à 18 fo et diazotés, à 3 0-4°, avec 4 g de nitrite de sodium dans 12 cm d'eau. On ajoute la solution, en agitant, à un mélange de 12,5 g d'iodure de 69 24535 51 2035804 Exemple 19 - On fait bouillir 2 heures, sous atmosphère d'azote, 5,5 g d'éther 2-chloro-2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-éthyl-méthylique (pouvant être obtenu par bromation de la 3-méthyl-4-5 pipéridino-acétophénone en 0û-bromo-3-méthyl-4-pipéridino- acétophénone, action du méthylate de sodium conduisant à l'éther méthylique, réduction du groupe carbonyle en alcool correspondant au moyen de borohydrure de sodium et action de l'acide chlorhydrique aqueux), dans 50 cnr3 d'éther absolu, avec 0,3 g de lithium, 10 A la suspension ainsi obtenue, on ajoute 3,1 g d'iodure de méthyle dans 10 cm d'éther, on fait bouillir pendant 1 heure encore, et on effectue le traitement habituel; on obtient l'éther 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique, Eb.118-119°/0,01 mm. Exemple 20 - 15 On dissout 6,55 g d'éther 2-chloro-2-(3-méthyl-4~ pipéridino-phényl)-éthyl-méthylique dans 30 cm de THF absolu. On y ajoute lentement, goutte à goutte, à -20°, sous atmosphère •5 d'azote, 15 cm d'une solution environ "biraoléculaire de méthyl-.lithium dans l'éther. On agite le mélange réactionnel à -20° „ On 20 ajoute de l'éther humide et on effectue le traitement habituel; on obtient 1'éther 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique, Eb. 118-119°/0,01 mm. Exemple 21 - a) On fait bouillir pendant 40 heures, dans 300 cm de 25 benzène, sous atmosphère d'azote, 52 g de 2-(3-nitro-4-bromo- phényl)-propanol /"que l'on peut préparer par réaction de Friedel-Grafts entre le bromobenzène et l'alcool allylique, estérification par l'anhydride acétique du 2-p.broiaophényl-propanol ainsi obtenu, nitration, et saponification de l'acétate de 2-(3-nitro-4-bromo-30 phényl)-propyle_7 et 34 g de pipéridine. Après refroidissement, on extrait à l'acide chlorhydrique dilué et on alcalinise, au moyen de lessive de soude, l'extrait aqueux acide, la séparation chroma-tographique sur gel de silice au moyen d'un célange benzène/ méthanol 9:1 donne le 2-(3-nitro-4-pipériaino-phényl)-propanol. 35 b) 25 g de 2-(3-nitro-4-pipéridino-phényl)-propanol sont ■3 dissous dans 250 cm d'éthanol "absolu et hydrogénés sur palladium jusqu'à fixation de la quantité théorique d'hydrogène,, On filtre, on évapore, et on obtient ainsi le 2-(3-amino-4-pipéridino-phényl)- 69 24535 52 2035804 potassium dans 25 cm*' d'acide sulfurique 1EÛ On agite pendant 18 heures à la température ordinaire, on chauffe au bain de vapeur .jusqu'à la fin du dégagement d'azote (environ 20 an), et on effectue le traitement habituel; on obtient le 2-(3-iodo-4-pipéri-5 dino-phényl)-propanol, Eb. 145°/0,01 mm, g) On dissout 23 g de 2-(3-amino-4-pipéridino-pfc.ényi)-propanol dans 80 cm*> d'acide chlorhydrique à 12 on refroidit à 0-5° et on diazote par addition de 7,2 g de nitrite de sodium dans 20 cm"' d'eau. On laisse écouler lentement goutte à goutte, la 10 solution obtenue, sous agitation, à 70°, sous la surface d'une solution de 6 g de mé thyl-mer cap tan dans 80 cm de lessive de soude à 20 On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 90° jusqu'à cessation du dégagement d'azote, on refroidit et on acidifie à pH 6 avec de l'acide chlorhydrique. On effectue le travail 15 habituel, et on obtient le 2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanol, Eb„ 168-170°/0,01 mm. Exemple 22 - Op. ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution 3 de 24 g d'hydroxyde de sodium dans 100 cm d'eau à un mélange 20 bouillant de 18,5 g de 2-(3-chloro-4-amino-phényl)-propanol /"Poï1. 157-159°; accessible par acétylation du 2-phényl-propanol, nitration en acétate de 2-(4-nitrophényl)-propyle (Eb„ 136®/0,Q5mm), hydrogénation en acétate de 2-(4-aminophényl)-propyle (Eb 3 150 cm d'eauô On fait, bouillir pendant 3 heures encore, on extrait à l'éther, et on effectue le traitement habituel; on obtient le 30 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)propanol, P.F» 56-57°* • Exemple 23 - " * 3 a) On dissout dans 50 cm de dioxane, 7,4g'de p.nitro- benzoate de 2-(4-pipéridino-phényl)-propyle /"pouvant être obtenu par réaction du 2-(4-amino-phényl)-propanol avec le 1,5-dichloro- 35 pentane et estérification consécutive au moyen du chlorure de p.nitrobenzo;rle_7. On ajoute 0,5 g de chlorure d'aluminium puis, goutte à goutte, sous agitation,, à la température ordinaire, une - solution de 1,5 g de chlore dans 30 cm5 de dioxane. On agite 69 24535 53 2035804 pendant 3 heures encore, à la température ordinaire, on chasse le solvant, on effectue le traitement habituel, et on soumet le produit brut à une chromatographie sur alumine; on obtient le p. nitrobenzoate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle sous la 5 forme d'une huile jaune. b) On fait bouillir pendant 3 heures, 1 g de p.nitroben-zoate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle avec 15 cm ■2 d1 éthanol et 2 cm de soude caustique à 25 f2- Par le traitement habituel, on obtient le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol, 10 P.P. 56-57°. Exemple 24'- On dissout 25,6 g d1éther 2-(4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique /"pouvant être obtenu par réaction de l'éther 2-(4- aminophényl)-propyl-méthylique avec le 1,5-dibromopentane) dans •5 15 150 cm de dioxane et, après addition de 0,5 g de poudre de fer, on 3 y ajoute goutte à goutte, sous agitation, 18 g de brome dans 50 cm de dioxane, à la température ordinaire. On poursuit l'agitation pendant 3 heures, à la température ordinaire, on chasse le solvant, et on effectue le traitement habituel; on obtient l'éther 2-(3-20 bromo-4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique; Eb. 142-145°/0,01 mm. Exemple 25 - 15,6 g d'acétate de 2-(4-pip éridino-phényl)-propyle /"accessible par réaction du 2-(4-amino-phényl)-propanol avec le 1,5-dibromopentane dans le butanol en présence de carbonate de 25 potassium et acétylation c ons é eutive_7 sont ajoutés goutte à goutte, à 0°, sous agitation énergique, à un mélange de 18 cm^ d'acide nitrique à 65 % et 20 cm d'acide sulfurique concentré. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ordinaire, puis on le verse sur de la glace. Le traitement habituel fournit 30 de l'acétate de 2-(3-nitro-4-pipéridino-phényl)-propyle, Eb. 180-185°/0,01 mm. Exemple 26 - On ajoute lentement à -20°, 6,5 g de U-chloro-pipéridine 3 à 8,2 g d1éther 2-(3-méthyl-phényl)-propyl-méthylique dans 100 cm 3 v 35 de nitrobenzène, avec addition de 20 cm de o.dichlorobenzène et 13,5 g de chlorure d'aluminium anhydre. On agite le mélange pendant 3 heures, puis on y ajoute de l'acide chlorhydrique dilué. A la suite du traitement habituel, on obtient l'éther 2-(3-méthyl-4- 69 24535 54 2035804 pipéridino-phényl)-propyl-méthylique, Eb. 118-11S°/0,01 mm. Exemple 27 - a) 23,4 g de 2-(3-amino-4-pipéridino-phényl)-propanol sont dissous dans 150 cm d'acide chlorhydrique à 10 $ et diazotés, 3 5 à 0-4°, par addition de 7,5 g àe nitrite de sodiura dans 20 cm d'eau; On ajoute lentement, goutte à goutte, sous agitation, la solution ainsi obtenue à une solution, chauffée à 45°, de 16 g d'éthylxanthogénate de potassium dans 100 cm d'eau. Après achèvement du dégagement d'azote, on fait refroidir et on règle le pH 10 à 6. On sépare par filtration le produit de la réaction, on le 3 dissout dans environ 200 cm de lessive de soude 4U, on fait bouillir pendant 4 heures sous atmosphère d'azote, on fait refroidir, on acidifie à pH 5-6 et on effectue le traitement habituel; on obtient le 2-(3-mercapto-4-pipéridino-phényl)-propanol, 15 Eb. 180°/0,05 mm. b) On dissout 2,5 g de 2-(3-mercapto-4-pipéridino-phényl)-propanol dans 25 cm de lessive de soude et on y ajoute par petites portions, sous atmosphère d'azote, 2,6 g de sulfate diméthylique» On poursuit l'agitation pendant une demi-heure à la 3 20 température ordinaire, on ajoute 10 cm de soude caustique 2ET, on fait bouillir une demi-heure en agitant, on refroidit à 0-10°, on acidifie à pH 6-7 et on opère le traitement habituel; on obtient le 2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanol, Eb. 168-170°/0,01 mm. 25 ' • c) On refroidit à 0° une solution de 13,2 g d'éther 2-(3-mercapto-4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique dans 80 ovP de THF absolu, et on y ajoute 2,5 g d'hydrure de sodium. On agite pendant 1 heure à la température ordinaire, on ajoute goutte à goutte 7,2 g d'iodure de méthyle dans 20 cm de -(DHF, on agite 30 pendant encore 2 heures à la température ordinaire et on effectue le traitement habituel; on obtient l'éther 2-(3-méthyl-mercapto-4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique, Eb. 155-158°/0,05 mm. Exemple 28 - On fait bouillir pendant 60 heures avec 9,5 g de chlora- *5 35 nile, dans 75 cm de toluène, 5,6 g d'éther 2-(4-pipéridino- 5,6,7,8-tétrahydro-naphtyl-1)-propyl-méthylique (lequel peut être obtenu à partir du 1-pipéridino-5,6,7,8-tétrahydro-naphtalène par réaction de Friedel--Grafts avec le chlorure d'acétyle, donnant la 69 24535 55 2035804 4-pipéridino-5 » 6,7,8-tétrahydro-acétonaphtone, réaction de Wittig avec le chlorure de méthoxyméthyl-triphénylphosphonium et hydrogénation consécutive du composé méthozyméthylénique). On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation et on l'alcalinise 5 au moyen de soude caustique. Le traitement habituel fournit l'éther 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propyl-méthylique, Eh. 150-160°/0,01 mm. Exemple 29 - On dissout 24 g de 5-chloro~4-pipéridino-a-méthyl-styrène (accessible par réaction de la 3-chloro-4-pipéridino-10 acétophénone avec l1iodure de méthyl-magnésium, hydrolyse et •2 *2 élimination d'eau) dans 50 cm de diglyme et on y ajoute 30 cm d'une solution moléculaire de borohydrure de sodium dans le diglyme. A cette solution on ajoute lentement (en une demi-heure), goutte à goutte, en agitant et en faisant passer un courant d'azo-15 te, une solution de 5,6 g d1éthérate de trifluorure de bore (fraîchement distillé) dans 12 cm de diglyme. On ajoute au mélange réactionnel 7 cm*' d'eau, et ensuite, goutte à goutte, à 80- 3 3 100°, 14 cnr de lessive de soude 3ÏT ainsi que 14 cm d'eau oxygénée à 30 On ajoute de l'eau glacée, et on effectue le tralte-20 ment habituel; on obtient le 2-(3-chloro-4-pipérid'ino-phényl)-propanol, P.ï1» 56-57°. Exemple 30 - On ajoute 2,6 g de copeaux de magnésium à 29,6 g de bromure de 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyle dans 100 cm 25 d1 éther. On refroidit à -5°, on fait passer un courant d'oxygène pendant 4 heures et on traite par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Le traitement habituel fournit le 2-(3-méthyl-pipéridino-phényl)-propanol, Eb. 126-128°/0,01 mm. Exemple 31 - 30 On fait dissoudre 5 g de 2-(3-chloro-4-pipéridino- phényl)-propyl-amine £ que l'on peut obtenir par action de l'hydrure de lithium-aluminium sur l'a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionamide_7 dans 100 cm d'acide acétique aqueux à 15 ^ et on y ajoute, en refroidissant par de la glace, une solution de 2 g 3 35 de nitrite de soude dans 10 cm d'eau. On chauffe pendant 1 heure à 80°, on effectue le traitement habituel, et on soumet les produits de réaction basiques à une chromatographie, au moyen d'un mélange benzène-méthanol 20:1, sur gel de silice; on obtient le 69 24535 56 2035804 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol, P.P. 56-57°• Exemple 32 - On dissout, dans 50 cm de DMF, 11,7 g 'de bromure de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle /"lequel peut être obtenu 5 par nitration du bromure de 2-(4-bromophényl)-propyle, réaction avec 1 mole de pipéridine, hydrogénation catalytique en bromure de 2-(3-amino-4-pipéridino-phényl)-propyle, diazotation et action du chlorure cuivreux_7» On ajoute 10 g d'acétate de potassium anhydre, on agite pendant 3 heures à 60° et on effectue le traitement 10 habituel; on obtient l'acétate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-ph.ényl)-propyle, Eb. 135-136°/0,01 mm; il se forme parallèlement un peu de 3-chloro-4-pipéridino-oc-méthyl-styrène. On obtient de manière analogue, à partir du bromure de 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyle (accessible par réaction 15 Priedel-Crafts entre le 2-pipéridlno-toluène et le bromure d'allyle), par action de l'acéta-te de potassium, l'acétate de 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyle, Eb. 121°/0>01 mm. Exemple 33 - a) On dissout 14 g de bromure de 2-(3-méthyl-4-pipéridi-20 no-phényl)-propyle dans 50 cm de 3MP absolu et on.ajoute goutte à goutte, à 0°, cette solution à une suspension de 6 g d'alcool 3 benzylique et 2 g d'hydrure de sodium dans 25 cm de BMF absolu. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures, à la température ordinaire, et on procède au traitement habituel. On obtient 25 l'éther 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)rpropylbenzylique, Eb. 168-171 °/0,05 mm. . . ' - b) On dissout 16,5 g d'éther 2- (3-méthyl^-pIpéridino- *Z phényl) -propyl-^benzylique dans 150 cm de méthanol et on les soumet à 11 hydrogénation suc 1,6 g-d'un catalyseur charbon 30 palladié à5 fo, a la température ordinaire^ jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène. On filtre, puis on concentre par évaporation; on obtient le 2-(3-méthyl-4-pipéri?Q.in,o-phényl)-propanol, Eb. 126-128°/0,01 mm» Exemple 34 - 35 A une-solution préparée à partir de 1,3 g de copeaux de magnésium et 12,7 g de 2-pipéridino-5-bromotoluène (accessible par condensation du 2-amino-5-bromotoluène avec le 1 j5-dibromopentane) . dans 35 cm d'éther absolu, on ajoute une -solution: de .11 g d'éther 69 24535 57 2035804 3 2-chloro-propyl-méthylique dans 40 cm de benzène absolu; on chasse lféther par distillation et on fait bouillir le résidu pendant 12 heures. Après décomposition par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et traitement habituel, on obtient l'éther 5 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique, Eb. 118-119°/ 0,01 mm. Exemple 55 - A une solution de G-rignard obtenue avec 1,7 g de copeaux de magnésium et 17,5 g de 2-pipéridino-5-bromotoluène dans 40 cm 10 d'éther absolu, on ajoute, en agitant et en refroidissant à 0-5®, une solution de 4 g d'oxyde d'éthylène dans 4 cm d'éther absolu et, on abandonne au repos pendant une nuit. On ajoute alors 40 cm de benzène, on chasse l'éther par distillation et on fait bouillir la solution benzénique pendant 1 heure. Après décomposition par 15 une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et traitement habituel, on obtient le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-éthanol, Eb. 115-116°/0,01 mm. Exemple 56 - On fait réagir avec 1,3 g de copeaux de magnésium, dans 20 100 cm^ d'éther absolu, 14,1 g de bromure de 1-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-éthyle (pouvant être obtenu par réaction Friedel-Crafts entre le 2-pipéridino-toluène et le chlorure d'acé-tyle, réduction par le borohydrure de sodium et traitement consécutif par une solution aqueuse d'acide bromhydrique). Dans cette 25 solution de G-rignard, on fait couler lentement, goutte à goutte, une solution de 4 g d'éther chlorométhyl-éthylique dans 50 cm d'éther absolu. On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 2 heures, puis, après addition d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, on effectue le traitement habituel. On obtient l'éther 30 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique, Eb. 118-119°/ 0,01 mm. Exemple 37 - On ajoute 14 g de chlorure d'aluminium anhydre pulvérisé à une solution de 19,5 g de 2-pipéridino-chlorobenzène dans 35 200 cm^ de trichloréthylène, et on y ajoute goutte à goutte, en refroidissant au-dessous de +5°, une solution de 7 g d'alcool 3 allylique dans 20 cm de trichloréthylène. On laisse revenir à la température ordinaire, on agite pendant 12 heures encore, on 69 24535 58 2035804 décompose par addition de glace et on effectue le traitement habituel (pH 9)» on obtient le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol, P.P. 56-57°. Exemple 58 - 5 On ajoute 14 g de chlorure d'aluminium anhydre pulvérisé à une solution de 17,5 g de 2-pipéridino-toluène dans 200 cm de nitrobenzène et, à 20-25°, on y fait couler goutte à goutte 10 g de 2-chloro-propanol® On agite pendant une nuit à la température ordinaire, on chauffe ensuite au bain de vapeur pendant 3 heures, 10 et on décompose alors par addition de glace. On chasse le nitrobenzène par entraînement à la vapeur d'eau. Après traitement habituel (pH 9), on obtient le 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl) -propanol, Eb. 126-128°/0,01 mm. Exemple 59 - 15 On ajoute 14 g de chlorure d'aluminium anhydre pulvérisé à une solution de 2-pipéridino-chlorobenzène dans 150 en? de trichloréthylène et y fait couler goutte à goutte, à 0-5°, une solution de 6 g d'oxyde d'éthylène dans 50 cm de trichloréthylène. On agite pendant 12 heures à 5-10°, on décompose par addition de 20 glace et on effectue le traitement habituel (pH 9) ; on obtient le 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-éthanol, Eb. 155-138°/0,05 mm. 69 24535 59 2035804 mmimioATiom 1) Dérivés p.amino-aryl-alcanoliques de formule générale 1 : dans laquelle les divers symboles ont les significations suivantes : "j S- = groupe OH libre, estérifié CHR2-CH0R1 2 ou éthérifié î 10 " \ / d R = H, CEL ou ; ■z '3 2 5' R = F, Hal (c'est-à-dire Cl, Br ou I), 1Ï02, KHg, Cïïj, C2H^, CEUS, O^Hp-S, ou aussi H dans 4 S le cas où E: et R réunis 15 1 représentent -CH=CH-CH=CH- ; 4 5 R et R = H ou reunis ensemble, -CH=CH-CH=CH- ; •Q"= radical pyrrolidino, pipéridino ou homopipéridino, 20 ainsi que leurs sels d'addition acide et leurs sels d'ammonium quaternaire. ■î 2. Composés de formule 1, dans laquelle R représente OH, un acyloxy ou alcoylsulfonyloxy ayant dans tous les cas 1 à 6 atomes de carbone, un arylsulfonyloxy ayant 6 à 10 atomes de car- 2 5 25 bone ou un alcoxy ayant 1 a 4 atomes de carbone, et R à R , Q et Hal ont la signification indiquée dans la Revendication 1. •t 3. Composés de formule 1, dans laquelle R représente 2 5 OH et R à R , Q et Hal ont la signification indiquée dans la revendication 1. 2 30 4. Composés de formule 1, dans laquelle R représente 13 5 CH^ et R , R et R , Q et Hal ont la signification indiquée dans la revendication 1 » "z 5. Composés de formule 1, dans laquelle R représente Cl, Br, CH^, CH^S ou CgH^S, ou aussi H dans le cas où R^ et 35 réunis représentent -CH=CH-CE=CH-, et R^, R2, R^, R^ et Q ont la signification indiquée dans la revendication 1. 4- b 6. Composés de formule 1, dans laquelle R et R repré- 13 sentent H et R à R , Q et Hal ont la signification indiquée dans la revendication 1. A 7. Composés de formule 1, dans laquelle R et R réunis 69 24535 60 2035804 î ^ représentent -CIî=CE-CH=CH-, et R à S , Q et Hal ont la signification indiquée dans la revendication 1 « 80 Composés de formule 1, dans laquelle Q est un radical 1 5 pipéridino et R à R et Hal ont la signification indiquée dans 5 la revendication 1„ 9<> Composés de formule 1, dans laquelle R** représente OH, un acyloxy ou alcoylsulfonyloxy ayant dans tous les cas 1 à 6 atomes de carbone, un arylsulfonyloxy ayant 6 à 10 atomes de 3 carbone ou un alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone; R représente 10 Cl, Br, CH^, CH^S ou C^H^S ; R^ et R"* représentent H; R^ et Q ont la signification indiquée dans la revendication 1 » ■j 10. Composés de formule 1, dans laquelle R représente 0H, un acyloxy ou alcoylsulfonyloxy ayant dans tous les cas 1 à 6 atomes de carbone, un arylsulfonyloxy ayant 6 à 10 atomes de car- 3 15 bone ou un alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone; R représente H ; R^ et R"* réunis représentent -CH=CH-CBfcCH- ; R2 et Q ont la signification indiquée dans la revendication 1 . 11. Composés de formule 1, dans laquelle R*' représente OH, un acyloxy ou alcoylsulfonyloxy ayant dans tous les cas 1 à 20 6 atomes de carbone, un arylsulfonyloxy ayant 6 à 10 atomes de 2 carbone ou un alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R représente CH^ ; R^ représente Cl, Br, CH^, CH^S ou C^H^S ; R^ et R^ représentent H ; Q représente un radical pipéridino. 120 Composés de formule 1, dans laquelle R représente 25 0H, m acyloxy ou alcoylxulfonyloxy ayant dans tous les cas 1 à 6 atomes de ca.rbone, un arylsulfonyloxy ayant 6 à 10 atomes de 2 carbone ou un alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone; R représente CH^ ; R^ représente H .; R^ et R^ réunis représentent -CH=CH-CH=CH-Q représente un radical pipéridino» 30 13. Composés de formule 1 , dans laquelle1 R^ représente 0H ; R^ représente Cl, Br, CH^, CH^S ou ; R^ e't R^ représen tent H ; R2 et Q ont la signification indiquée dans la revendication 1. 14. Composés de formule 1, dans laquelle R^ représente 35 0H , R^ représente H, R^ et R"* réunis représentent -CH'=CH-CH=CH-, 2 R et Q ont la signification indiquée d'ans la revendication 1. 15» Composés de formule 1, dans laquelle R^- représente 0H, R^ représente CH^, R^ représente Cl, Br, CH^, CH^S' ou CgH^S, 69 24535 61. 2035804 R et R représentent H, Q représente tua radical pipéridino® 16. les composés suivants : 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-éthanol, 2-(3-fluoro-4-pipéridino-phényl)-propanol, 2-(3-chloro-4-pip éridino-phényl)-propanol, 2-(3-hromo-4-pipéridino-phényl)-propanol, 2-(3-iodo-4-pipéridino-phényl)-propanol, 2-(3-nitro-4-pipéridino-phényl)-propanol, 2-(3-amino-4-pipéridino-phényl)-propanol, 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol, 2-(3—éthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol, 2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanol, 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanol, (+ )-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol, (-)-2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propanol, (+)-2-(3-bromo-4-pip éridino-phényl)-propanol, (-)-2-(3-hromo-4-pipéridino-phényl)-propanol, (+)-2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol, (-)-2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propanol, (+)-2-(3-éthylmercapto-4-pipéridIno-phényl)-propanol, (-)-2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propanol, 2-(3-chloro-4-pyrrolidino-phényl)-propanol, 2-(3-bromo-4-pyrrolidino-phényl)-propanol, 2- (3-xaéthyl-4-pyrrolidino-phényl ) -propanol, 2-(3-amino-4-pyrrolidino-phényl)-propanol, 2-(3-méthylmercapto-4-pyï,rolidino-phényl) -propanol, , 2-(3- . éthylmercapto-4-pyrrolidino-phényl)-propanol, -2-(3-chloro-4-homopipéridino-phényl)-propanol, 2-(3-hromo-4-homopipéridino-phényl)-propanol, 2-(3-éthylmercapto-4-homopipéridino-phényl)-propanol, 2-(3-ohloro-4-pipéridino-phényl)-butanql, 2-(3-hromo-4-pipéridino-phényl)-butanol, 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-butanol, 2-(3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-butanol, 2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-éthanol, 2-(4-pipéridino-naphtyl-t)-propanol, 2-(4-pyrrolidino-naphtyl-1)-propanol, 2-(4-homopipéridino-naphtyl-1)-propanol, 69 24535 62 2035804 2- ( 3 -mé thy1-4-pip é r idino -naphtyl-1 ) -propanol, 2-(3-chlQro-4-pipéridino-naphtyl-'t ) -propanol, (+) -2- (4-pipérid±no-naphtyl-1 ) -propanol, (-)-2-(4-pipéridino-naphtyl-1)-propanol, 5 acétate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle, acétate de 2-(3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propyle, acétate de 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyle, acétate de 2-(3-méthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propyle, acétate de 2-(3-éthy3jaercapto-4-pipéridino-phényl)-propyle, 10 propionate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle, propionate de 2—(3-bromo-4-pipéridino-ph.ényl)-propyle, propionate de 2-(3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyle, butyrate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle, palaitate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle, 15 stéarate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle, benzoate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle, acétate de 2-(4-pipéridino-naphty1-1)-propyle, méthanesulfonate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle, p.toluène-suifonate de 2-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyle, 3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique, 3-ehloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-éthylique, 3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-n-propylique, 3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-iso-propylique, 3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-n-butylique, 3-bromo-4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique, 3-méthyl-4-pipéridino-phényl)-propyl-méthylique, 3-méthylmereapto-4-pipéridino-phériyl) -propyl-méthylique, 3-éthylmercapto-4-pipéridino-phényl)-propyl-éthylique, 3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-21-hydroxyéthylique 3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-21-méthoxyéthylique 3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-benzylique, 3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propyl-allylique, 4-pipéridino-naphtyl-1)-propyl-méthylique, 4-pipéridino-naphtyl-t)-propyl-éthylique, 4-pip éridino-naphtyl-1)-propyl-propylique, 4-pipéridino-naphtyl-1)-propyl-n-butylique. 17» Procédé de préparation de dérivés p„amino-aryl-alcanoliques de formule générale 1 : 20 éther 2-éther 2-éther 2-éther 2-éther 2-25 éther 2-éther'2-éther 2-éther 2-éther 2-30 éther 2-éther 2-éther 2-éther 2-éther 2-35 éther 2-éther 2- 69 24535 63 2035804 dans laquelle : H** = groupe OH libre, estérifié ou o j éthérifié ; CER -CH0R p2 _ nn nTI . 2 E. = xi, Gn^ ou ; R5 = ?, 01, Br, I, ITOg, IÎIÎ2, CH3, C^H^, GHj3, G^H-S, ou encore H si H.4 et R5 forment ensemble 1 -CH=CH-CH=CE-; R^ et R-* = H ou, ensemble -CH=CH-10 GIi=GS-; Q = radical pyrrolidino, pipéridino ou homopipéridino, ainsi que de leurs sels d'addition acide et de leurs sels d,armionium quaternaire, caractérisé en ce que : 15 a) on traite par des agents réducteurs un composé corres pondant par ailleurs à la formule 1 mais contenant en outre, à la place des atomes d'hydrogène, au moins un groupe réductible et/ou une liaison multiple G-C et/ou C-ïî, ou b) on fait réagir un composé de formule 2 20 dans laquelle : Z représente le groupement Z-Giai-GH2-R6 25 H un équivalent d'un atome de métal ou d'un radical organo-métallique et R^ un groupe 0H éthérifié ou métallisé, 30 avec un composé de formule 3 R7 - Z 3 7 dans laquelle R représente GH^ ou G^H^ et X un halogène ou un groupe CE estérifié éventuellement réactif, ou un composé de formule 4 35 Z - GHZ - CH2.R1 4 avec un composé de formule 5 R7 - K 5 69 24535 64 2035804 ou 10 vs c) on fait réagir un composé de formule 6 e.*" \ / v-/ \ , r dans laquelle X' représente X, OH ou un groupe HE3 éventuellement îaono- ou di-alcoylé et A le groupe -CER^-GHaE' e." avec une aminé de formule 7 ou une aminé de formule 8 Q - H 15 20 25 r- H~E \ / -/ \v \- „/ ■A 30 b. avec un composé de formule S X-(CH^) -X 9 dans laquelle n est égal à 4» 5 ou 6 et' les deus radicaux X peuvent aussi représenter, ensemble, O ou S, ou d) dans un composé de formule 1 contenant de l'hydrogène -ç - A à la place de B. et/ou, respectivement, de Q, oh introduit les substituants et/ou, ■ respectivement, Q par traitement par des agents halogénants, nitrants, aminants, aleoylants ou thio-alcoylants, ou ' e) on traite par des agents aleoylants un composé de représenté E ou un t,3 35 formule 1 dans lequel un radical SM' (M équivalent d'un atome de métal) est situé à la place deRJ, ou f) on traite par des agents déshydrogénaats où, respectivement, oxydants un composé répondant par ailleurs à la formule 1 mais qui possède une ou plusieurs liaisons saturées 0-0 à la place d'une ou plusieurs des doubles liaisons et/'ou a la place du radi- ,1 1 cal R , un substituant oxydable en R , ou 69 24535 65 2035804 g) on fait réagir tin composé de formule 10 Z - CHR2 - CH2 - Z2 10 dans laquelle Z2 représente Z ou un. groupement diazonium, avec un composé de formule 11 5 R8 - 0M1 11 g dans laquelle R représente H ou ion alcoyle, aralcoyle, aryle ou •j acyle ayant de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone et M représente H ou M, ou h.) on fait réagir un composé organométallique de 10 formule 12 Z - M 12 avec un composé de formule 13 : Z5 - CHR2 - CH~ - Z4 13 3 4. 8 dans laquelle Z représente un halogène, Z représente OR ou 15 bien Z3 et Z4 représentent ensemble 0, ou i) on fait réagir un composé organo-métallique de formule 14 Z - CHR2 - M 14- avec le formaldéhyde ou avec un dérivé du formaldéhyde de 20 formule 15 Z5 - CHg - OR8 15 dans laquelle iP représente un halogène ou OR8, ou j) on fait réagir un composé de formule 16 Z - H 16 25 avec un composé de formule 17 Z3 - GHR2 - CHgR1 17 3 1 dans laquelle X et R peuvent aussi représenter ensemble 0, ou, respectivement, avec une oléfine correspondant^ en présence d'un acide de Lewis, et/ou en ce que, le cas échéant, dans un composé 30 de formule 1, on met en liberté, par traitement avec des agents hydrolysants, hydrogénolysants ou thermolysants, un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié, et/ou on estérifie ou éthérifié un groupe hydroxy libre par traitement avec des agents estérifiants ou éthérifiants et/ou on réduit un groupe nitro en groupe amino et/ou 35 on remplace un groupe amino (après transformation en sel de diazonium) par î1 ou autre halogène, 10^, GH^S ou CgH^S et/ou on transforme un composé de formule 1, par traitement avec des acides ou, respectivement, des agents aleoylants, en sels d'addition 69 24535 66 2035804 acide ou en sels d'ammonium, quaternaire physiologiquement acceptables et/ou on dédouble des racémates de formule 1 en leurs inverses optiques et/ou en ce que l'on met en liberté des composés de formule 1 à partir de leurs sels d'addition acide, 5 par traitement par une base, 18. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à 16. 19. les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé selon la revendication 18, conditionné au poids 10 médicinal.