FR 2042392 A1 19710212 FR 7015677 A 19700429 70 15677 -1- 2042392 La présente invention a pour objet des dérivés d'acides aminés qui répondent à la formule générale I-.ci-après--:-. °H R^O-CH^-^H-CHg-îjl-A-CO-R^ (i) 5 R2 dans laquelle : Rj- représente un. radical naphtalène ou indène éventuellement hydrogéné, ou bien un radical aryle éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou par une fonction hydroxy-10 le ou aminé, ou encore par un radical alcoxy-, alcényle, alcényloxy-, alcoyle, alcoxyalcoyle, trifluoralcoyle, alcoylmercapto-, alcénylmercapto-, alcoylsulfonylamino-, acylamino-, Rg représente ion atome d'hydrogène, un radical alcoyle infé-15 rieur ou un radical aralcoyle, R^ représente une fonction hydroxyle ou aminé ou un radical alcoxy-, aleoylamino- ou dialcoylamino-, ou un groupement N-pipérazyle éventuelleirent N*-substitué, A représente une chaîne alcoylidène inférieure, alcoylée ou 20 aryl.ée, qui porte éventuellement un groupement carboxy- ou carbalcoxy- supplémentaire ; l'invention a également pour objet les sels pharmacologiquement assimilables, les procédés de préparation de ces dérivés et de leurs-sels, ainsi que l'utilisation de ces dérivés et de leurs 25 sels pour la préparation de médicaments /ft-adrénergiques. L'on connaît, il est vrai, toute une série de substances adrénergiques qui présentent une structure analogue (notamment le produit connu sous la dénomination commerciale de "propranolol"; cf. également le brevet belge N° 716 088 déposé le 4 juin 1968 30 au nom de la Société dite : "S A N D 0 Z S.A."et la demande de brevet néerlandais mise à l'inspection Publique N° 68.01661 déposée le 6 février 1968 au nom de la Société BOEHRINGER -INGELHEIM), toutefois les composés de formule I conformes à la présente invention se distinguent des agents de blocage//?-récepteurs connus par 55 une action anesthésique locale d'une faiblesse inattendue, et par une action protectrice extraordinairement élevée vis-à-vis des agressions anoxiques (inhibition de la glycoiyse), tout en étant extrêmement bien supportés. Les composés de formule I, dans lesquels R,- est un radical 70 15677 -2- 2042392 naphtalène ou un radical phényle substitué par un ou deux atomes d'halogène et/ou par des groupements alcoyle, alcoxy^, alcényle, ou alcényloxy-, tandis que Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou benzyle, que R^ représente une fonction 5 hydroxyle ou aminé ou un radical alcoxy-, alcoylamino-, dialcoylamino- ou un groupement N-pipérazyle éventuellement N*-substitué, et que A représente un chaîne alcoylidène inférieure, alcoylée ou arylée, qui porte éventuellement un groupement carboxy- ou carbal-coxy- supplémentaire, sont particulièrement actifs. 10 L'on prépare les composés de formule I conformes à la pré sente invention, d'une meulière ■ connue en elle-même : a) Soit en faisant réagir des époxydes qui répondent à la formule générale II ci-après : R-, -0-CHo-CH-GHo (II) i 2 \/2 0 dans laquelle R-j^ a la même signification que ci-dessus, avec des dérivés d'acides aminés qui répondent à la formule générale III ci-après : -A-CO-R-j (III) 15 2° dans laquelle : Rg, R^ et A ont le même signification que ci-des-sus, tandis que l'on transforme tout d'abord l'acide libre en un sel à 14aide d'une base organique ou minérale, dans le cas où R^ repré-25 sente une fonction hydroxyle; b) Soit en faisant réagir une aminé qui répond à la formule générale IV ci-après : ?B R1-0-GH2-CH-CH2-NH (IV) 30 R2 dans laquelle R-^ et Rg ont la même signification qui ci-dessus, avec un composé qui répond à la formule générale V ci-après : dans laquelle z-a-co-rj (v) 35 A et R-j ont la même signification que ci-dessus, et Z représente une fonction ester réactive ; c) Soit en faisant réagir des composés qui répondent à la formule générale VI ci-après : ïH 40 R^-O-CHg-CH-CHg-Z (VI) . 70 15677 -3- 2042392 dans laquelle ^ et Z ont la même signification que ci-dessus, avec des dérivés d'acides aminés qui répondent à la formule générale III ci-dessus ; d) Soit en faisant réagir des tétrahydro-oxazinones qui 5 répondent à la formule générale VII ci-après : R2-0-CHg-pH-CHg o VRp (VII) : 10 dans laquelle : 0 Rj et Rg ont la même signification que ci-dessus, avec des composés qui répondent à la formule VIII ci-après : H-R^ ' / (VIII) dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus, 15 tandis que, dans le cas où Rg représente un atome d'hydrogène, l'on procède éventuellement à une N-alcoylation d'une manière connue en elle-même, dans le cas où. Rg représente un radical benzyle, l'on procède à une débenzylation, le cas échéant, d'une manière connue en elle-même, l'on modifie éventuellement le groupement -CO-R^ par 20 saponification, estérification, transestérification ou amidation des composés de formule I, en procédant d'une manière quelconque, et l'on transforme, le cas échéant, les bases ou les acides libres obtenus de la sorte, en sels d'acides ou de bases pharmaeologtquement inoffensifs. 25 La saponification des composés de formule I dans lesquels Rj représente un radical alcoxy-, une fonction aminé* un radical alcoylamino-, dialcoylamino- ou pipérazyle et/ou dans lesquels le radical a porte un groupement carbalcoxy-, est effectuée d'une manière connue en elle-même, à l'aide d'acides ou de bases en so-30 lution aqueuse, ce qui permet de parvenir, dans le dernier cas, directement aux seis conformes à l'invention. Lrestérification de composés dans lesquels R^ représente une fonction hydroxyle et/ou le radical A porte un groupement car-boxyle, peut être effectuée dans des conditions de déshydratation, 35 en présence d'un excès de l'alcool correspondant* La déshydratation du mélange réactionnel peut être réalisée soit par distillation azéotrope avec un solvant qui sert d'entraîneur (tel que le chlorure de méthylène ou le benzène, par exemple), soit en ajoutant des substances déshydratantes (telles que l'acide sulfurique concentré, l'acide chlorhydrique ou un éthérat de fluorure de bore, ^0 par exemple). Il est également possible, en principe»d'alooyler 70 15677 -k- 2042392 les groupements carboxyle libres, à l'aide de diazoalcana» La transestérification de composés de formule I dans lesquels R^ représente un groupement alcoxy-, est effectuée dans un excès de l'alcool anhydre qui doit être introduit en tant que com-5 posant de l'ester, en ajoutant des quantités catalytiques d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique concentré, par exemple. L'on peut transformer des substances dans lesquelles R^ est un groupement alcoxy-, d'une manière simple en amides, à l'aide d'ammoniaque ou d'aminés. 10 Pour réaliser la N-alcoylation de composés de formule I dans lesquels Rg est un atome d'hydrogène, les halogénures d'alcoyle ou d'aralcoyle, ou bien les sulfates ou les tosylates d'alcoyle ou d'aralcoyle, que l'on fait avantageusement réagir dans un solvant inerte à point d'ébùllition élevé, tel que le diméthyl-15 suifoxyde ou le diméthylformamide» conviennent particulièrement bien. La coupure du radical benzyle Rg est effectuée d'une manière simple, par hydrogénation catalytique, en utilisant les catalyseurs d'hydrogénation usuels, tels que le nickel Raney 20 ou le carbone palladié, dans des solvants polaires. Pour transformer les acides libres de formule III en sels, 1'on utilise de préférence des hydroxydes métalliques fortement basiques, tels que des hydroxydes alcalins ou des hydroxydes al-calino-terreux ; l'on peut cependant également mettre en oeuvre 25 des bases organiques telles que la trialcoylamine par exemple. Comme composés de formules V et VI comportant une fonction ester Z réactive* l'on a avantage à mettre en oeuvre des halogénures; il est également possible, en principe, de mettre en oeuvre des esters d'acides sulfoniques encore plus réactifs, tels que 30 les tosylates, les mésylates ou les brosylates, pàr exemple. Les réactions indiquées sous a) à d) sont de préférence réalisées dans un solvant polaire. Le diméthylformamide et le tétrahydrofurane, ainsi que l'isopropanol, le n-propanol est d'autres alcools inférieurs, conviennent particulièrement bien comme 35 solvants à cet effet ; toutefois, comme les produits-intermédiaires aussi bien que les produits finaux sont peu sensibles, la majeure partie des réactions peuvent être effectuées sans solvant, dans la masse fondue. - - L'on obtient les tétrahydro-oxazinones de formule VII en 70 15677 -5- 2042392 faisant réagir des composés qui répondent à la formule générale IV avec des composés qui répondent à la formule V, en présence d'une base forte. Comme les composés de formule I possèdent au moins un x. ^ . DQssibiiité 5 atome de carbone asymétrique, 1 on ala/de produire chaque fois les D-isomères ou les L-isomères recherchés, ou bien les diastéréo-isomères, d'une manière connue en éLle-meme, par dédou" lement des racémates à l'aide d'auxiliaires optiquement actifs, ou par cristallisation fractionnée des formes diastéréo-isomères. Il va de 10 soi qu'il est également possible d'orienter la synthèse dès l'abord, dans un sens stéréospécifique déterminé, par exemple par introduction de dérivés optiquement actifs d'acides aminés de formule III. L'on prépare les sels pharmac©logiquement assimilables, 15 par exemple par neutralisation des fonctions aminés libres des composés de formule I, à l'aide d'acides organiques ou minéraux, non-toxiques. Dans ce but, l'acide chlorhydrique, lracide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide brorohydrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'a-20 cide malique, l'acide salicylique, l'acide malonique, l'acide maléique ou l'acide succinique, par exemple, conviennent particu-lèrement bien ; dans le cas où est une fonction hydroxyle, tandis que le radical A porte un groupement carboxyle, l'on obtient des sels pharmacologiquement assimilables par réaction avec une 25 .base forte, de préférence avec un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux. Les nouvelles substances de formule I conformes à la présente invention, ainsi que leurs sels, peuvent être administrés sous forme liquide ou solide, par voie entérique et par voie 30 .parentérale. L'on utilise de préférence comme milieu d'injection , de l'eau qui contient les additifs usuels des solutions d'injection, tels que des agents de stabilisation, des unisseurs ou des tampons. Parmi de tels additifs, l'on compte, par exemple, les tampons de tartrate et de citrate, l'éthanol, des agents complexants 35 (tels que l'acide éthylènediamine-tétracétique et ses sels non-toxiques)., des polymères de poids moléculaire élevé (tels que l'oxyde de.polyéthylène liquide) pour assurer le contrôle de la viscosité. L'on peut également introduire des véhicules solides tels que, par, exemple, l'amidon, le lactose, le mannitol, la 70 15677 -6- 2042392 méthylcellulose, le talc, les silices forteraent dispersées, les acides gras de poids moléculaire élevé (tels que l'acide stéari-que), les gélatines, 1'agar-agar, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, les graisses animales et végétales, des 5 polymères solides de poids moléculaire élevé (tels que les poly-éthylèneglycols) ; les préparations "destinées à l'administration par voie orale, peuvent également contenir, si on le désire, des substances aromatisantes et adoucissantes. Les exemples qui vont suivre décrivent de façon plus dé-10 taillée les nouvelles substances et les procédés conformes à 1'invention, de préparation de celles-ci ; il doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. 15 EXEMPLE I N-Çl - ( 2 a 4-dic3alorophénoxy ) -2-hydro3cy-propyl_7-L-o L'on chauffe conjointement dans 125 ml de diméthylformamide, 13*35 S (0,15 mole) de L- glycidéther , après quoi l'on chauffe le mélange réactionnel durant 4 heures à 120°C. L'on concentre ensuite le mélange réactionnel, l'on dissout dàns l'eau le sel de sodium qui s'est séparé et l'on neutralise la solution à l'aide d'acide chlorhydrique IN. 25 Le précipité qui se forme de ce fait est filtré à la trompe, séché, chauffé à ébullition avec 75 ml de méthanol et séparé par filtra-tion. L'on obtient 35 g (75,8 % de la théorie)de N-/~l-(2,4-dichlorophénoxy)-2-hydroxy-propyl_7-L-o L'on obtient de la même manière les composés réunis dans le Tableau ï ci-après : t§AB ORIGINAL 70 15677 -7- TABLEAU I 2042392 Dénomination chimique Point de fusion en &C Rendement en % 5 N-/~1- ( 3-raé thylphénoxy ) -2-hydroxy-propy 1^7 D, L-of-alanine 208 (décomp.) 60 N-/~l- (3-mé thy Iphenoxy ) -2-hydr oxy-propyl_7- L-«C-alanine 218-220 55 10 N-/~1- (3-méthylphenoxy)-2-hydr oxy-propyl_7-D,L-o^-leucine 216-217 58 N-/~1- (3-mé thylphénoxy ) -2-hydroxy-propyl_7~ D,L-isoleucine 208-210 55 N-/~~1-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propyl_7-D,L-ot-valine 218-219 69 15 N-/~1-(3-méthylphenoxy)-2-hydroxy-propy1_7-L-phényl - alanine 208-209 53 N-/~1-(2-allyloxy-phénoxy)-2-hydroxy-pro- 198 48 pylJ7-D, L-«-al anine N-/~1-(2-allyl-phénoxy)-2-hydroxy-propy 1_7~ 190 52 20 D,L-ot-al anine N-/~i- (2-br omophenoxy ) -2-hydroxy-propyl_J7-D,L-oC-alanine 203-204 71 N-/~~1 - ( 2 , 5 -d i chl or ophénoxy ) - 2 -hy dr oxy -propyl_7-D, L- p 201-202 91 25 N-^-1-(2-bromophenoxy)-2-hydroxy-propy1_7~ L-et- phényl al anine 206-208 68 N-/~~1- (2,3-diahlor ophénoxy ) -2-hydroxy-propyl_7-DJL-al anine 202 58 N-/~1- («-naphtyloxy)-2-hydroxy-propylJT- 30 D,L- 189-190 74 N-/~1- («-naphtyloxy)-2-hydroxy-propy1_7_ L-PC-al anine 202-203 77 N-/~l- ( 177-178 48 D- 35 N-/~ 1- ( 201-203 52 N-/~1- («-naphtyloxy ) -2-hydroxy-propyl_7- 215-217 50 D,L- 40 N-/~1- (oc-naphtyloxy ) -2-hydr oxy-propy 1_J7-D,L-leucine 202-204 58 70 15677 -8- TABLEAU I (suite) 2042392 10 15 20 30 35 Dénomination chimique Point de fusion en &C Rendement en % N-/~1- (« -naphtyloxy)-2-hydroxy-propy 1_7-D,L-isoleucine 213-215 63 N-/~1- (c*.-naphtyloxy ) -2-hydr oxy-pr opy 1_J7 -glycine 110 amorphe 43 Acide N-/~ 1-( 211-212 65 N-/~1- ( 180 45 N-/~1- («-naphtyloxy )-2-hyd.r oxy-propy 1_J~ N-isopropyl-glycine amorphe • 84 Acide N-/~~1- («^-naphtyloxy)-2-hydroxy-propyl 7-D,L- ^-aminobutyrique 169-171° (oxalate) 52 N-méthyl-N-/~1- («-naphtyloxy)-2-hydroxy-propy 1_7 D,L-«-alanine amorphe (sel de sodium) : 6i N-isopropyl-N-/-1-(et-naphtyloxy)-2-hydroxy-propyl 7-3* L-«(-alanine amorphe (sel de sodium ) '53 Acide N-/~1-(«-naphtyloxy)-2-hydroxy-propy l_7-o 243-244 66,7 Acide N-/~l-(2-allyl-phénoxy)-2-hydroxy-nropyl_7- 202-203 67,0 40 EXEMPLE II N-/~1- (oc-naphtyloxy ) -2-hydroxy-propyl_7-N-isopropylglycine L'on fait bouillir à reflux durant 5 heures, 15 g (0,05 mo3e) de 2- L'on obtient la 2-«-naphtyloxy-méthyl-4- isopropyl-tétra-hydro-oxazinone-6 utilisée comme produit de départ, en faisant réagir 38,8 g (0,15 mole) de N-^~l-(oc-naphtyloxy)-2-hydroxy-propyl^. isopropylamine avec 23 g (0,15 mole) de méthylester de l'acide bromacétique, en présence de 19*5 8 (0,15 mole) de diisopropyl-éthylamine dans 150 ml de tétrahydrofurane. L'on fait bouillir le 3AD ORIGINAL - 70 15677 -9- 2042392 mélange réactionnel durant 4 heures à reflux, puis on le sépare ensuite par filtration, du bromhydrate qui s'est déposé, et on le concentre sous vide. L'on recristallise le résidu dans de l'iso-propanol et de ia ligroïne et l'on obtient 44,1 g (98 % de la 5 théorie) de 2-C*-naphtyloxy-méthyl-4-isopropyl-tétrahydro-oxazi-none-6, qui fond à 78-79°G (dans un mélange d'isopropanol et de ligroïne). EXEMPLE III Méthylester de la N-/~1-(2,3-dichlorophénoxy)-2-hydroxy-propy1_7-i0 D,L-PC-al anine L'on fait bouillir à reflux durant 10 à 14 heures, 6,16 g (0,02 mole) de N-/~ 1-(2,3-dichlorophénoxy)-2-hydroxy-propy 1_J7~D,L-«•alanine dans 50 ml d'acide chlorhydrique en solution méthanoli-que. Après élimination du solvant, l'on triture le résidu avec de 15 l'ester acétique et 1'on obtient, après séparation par filtration, 3*58 g (50 % de la théorie) de méthylester de la N-/~l-(2,3-dichlorophénoxy)-2-hydroxy-propyl_7-D,L-«-alanine, dont le point de fusion est de l'ordre de 144-146QC. L'on obtient de la même manière le méthylester de la N-/~l-20 (oç-naphtyloxy)-2-hydr oxy - pr opy 1_7-D,L-Oe_alanine sous forme amorphe, avec un rendement de 58 %. EXEMPLE IV Isopropylester de la N-/~1-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propy1_7~ sarcosine 25 L'on chauffe durant 4 heures à 100-120°C, 9,8 g (0,075 mole) d'isopropylester de sarcosine avec 13*1 g (0,08 mole) de 3-méthyl-phénoxy-glycidéther, après quoi, l'on distille sous vide élevé. A partir de la fraction qui distille à l60-l64°C, sous un vide de 0,2 mm de Hg, l'on obtient avec un rendement dé 65,3 ^ de la thé-30 orie, 15,4 g dfisopropylester de N-l-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propyl_7-sarcosine. L'on obtient de la même manière, les composés réunis dans le Tableau II ci-après : TABLEAU II O Dénomination chimique Point d'ébul-lition en °C mm de ] flg. Point de fusion en °C Rendement en % Isopropylester de N-/~l-(2,j5-dichlorophénoxy)-2-hydr oxy-propyl 7-D,L- 0(-al anine 190-193 0,01 104 55 Isopropylester de N-/~l-(2-bromophénoxy)-2-hydroxy-propyl 7-D, L-fc-alanine 170-180 0,01 - 57 Isopropylester de N-/"l-(2,?-dichlorophénoxy)-2- hydroxy-propyl.^-L-ofr-al anine 192-194 0,05 - 68 Isopropylester de N-/~1-(2-bromophenoxy)-2-hydroxy-pr opy l_7-L- 177-180 0,01 - 55,6 Isopropylester de N-/"~l-(3-métho:xyphénoxy)-2-hydroxy-propyl7-DjL-0f-al anine 181-182 0,1 *■ 59 éthylester de N-/~ 1-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propyl_J7-D, L-Orphénylal a nlne - - 126-128 (chlorhydrate) 63 diéthylester de l'acide N-/""l-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propyl 7-L-asparagique 127-128 (chlorhydrate) 54 N-2ti 3-methylphénoxy ) -2-hydr oxy-pr opy 1_7~D, L-(X-al anine 159-161 0,01 - 66 Isopropylester de H-£~l-( 210-220 0*01 - 60,6 éthylester de N-^~ 1- («-naphtyloxy)-2-hydroxy-propy1_^ D, L- of- phényl al ani ne - 168-170 (chlorhydrate) 63 h* CT\ •vl M O « IN3 O 4> N> U4 va ro TABLEAU II (suite) Dénomination chimique Point d'ébul- lition en °C mm de Hg. Point de fusion en °C Rendement en % .éthylester de N-/"~ 1-(«-naphtyloxy)-2-hydroxy-propyl _7-L-i.eucine . - 152-155 (chlorhydrate ) 47 Diéthylester de l'acide N-^l-(ûc-naphtyloxy)-2-hydroxy-propy l_7-L-asparagique - 125-127 (chlorhydrate ) 66 Isopropylester de N-/~l-( propyl_7-L-rOC-alanine 205-210 0,05 - 63 Isopropylester de* («-naphtyloxy)-2-hydroxy-propy l_J7-glycine - ' 163-164 (chlorhydrate) 48 Méthylester de N-/~l-(or-naphtyloxy)-2-hydroxy-propy 1_7~ amorphe 53 D,L-Ofalanine chlorhydrate Isopropylester de N~/~l-(2-allyl-phénoxy)-2-hydroxy- J -7 _ T , ™. 163-166 propyl-3_/-D,L-cx-alanine 0,01 62 VI O M-U1 Ov va xi i H ro o ro v>i vo N> 70 15677 2042392 EXEMPLE ¥ N-/~l-(5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propyl_7-N-lsopropyl-glyolne- isopropylamide L'on chauffe à reflux durant 5 heures, 10,5 g (0,04 mole) 5 de 2-(3-méthylphénoxy)-raéthyl-4-isopropyl-tétrahydro-oxazinone-6 dans 75 ml d'isopropanol, conjointement avec 20 ml d'isopropyla-mine. L'on concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide, et on lui ajoute une solution éthérée d'acide maléïque, ee qui provoque la précipitation du (>-p,é. thylphénoxy)-2-hydroxy- 10 propyl_7-N-isopropyl-glycine-isopropylamide sous forme de maléate. L'on obtient 14,55 g (82 % de la théorie) de ce composé ; le point de fusion du sel est compris entre 82 et 84°G. L'on obtient la 2-(3-até thylphénoxy)-méthyl-4-isopropyl-tétrahydro-oxazinone-6 utilisée comme produit de départ, en fal-15 sant réagir 0,5 mole de 3-méthyl-phénoxyglycidéther avec 0,5 mole de méthylester de N-lsopropylglycine, en présence d*.une base forte à empêchement stérique^ (telleque la diïsopropyl-éthylamine) dans 75 ml de tétrahydrofurane. L'on fait bouillir le mélange à reflux durant 5 heures, et on lui fait subir une distillation 20 sous vide, après en avoir éliminé le solvant. Dans l'intervalle d'ébullition compris entre 171 et 172°C (sous un vide.de 0,1 ram de Hg) il distilla 9*1 S (69 % de la théorie) de 2-(3-méthylphénoxy ) -méthyl-4-isopropyl-tétrahydro-oxazinone-6 . L'on obtient de la même manière les composés réunis dans 25 le Tableau III oi-après, qui sont isolés soit à l'état de bases libres, soit sous forme de sels. BAD ORiG/MAt TABLEAU III Vf O Dénomination chimique Solvant Point de fusion Rendement en en "G % ■ N-/~l-(3-méthylphénoxy")-2-hydroxy-propy 1_7~ glycine-N-phénylpiperazide Isopropanol 104-105 Base 88,5 N-/~ l-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propy 1_J7-glycinamide Tétrahydrofurane 91-92 Base 71,5 N-/~ 1-(2,3-dichlorophénoxy)-2-hydroxy-propy 1_7-glycinamide Tétrahydrofurane 151 Base 91 53,' (produit brut) 8 (isopropanol) N-/~~l-( 2,3-dichlor ophénoxy )-2-* hydroxy-propy 1_7-sarcosine-isopropylamide Isopropanol 109 chlorhydrate 86,8 N-/~*l- (2,3-dichlorophénoxy)-2-hydroxy-propyiJJ-N-isopropyl-glycine-isopropylamide Isopropanol 161-163 chlorhydrate 70,5 N-/~l- (3-méthoxyphénoxy ) -2-hydroxy-propyl_7~N-isopropyl-glycinamide Tétrahydrofurane 77-79 Base 99 A 73,6 (produit brut) (cyclohéxane) N-/~"l- (3-méthoxyphénoxy ) -2-hydroxy-propy 1_/-N-isopropyl-glycine-isopropylaïnide Isopropanol 110 ■ chlorhydrate 61,5 1- ( Tétrahydrofurane 116-117 Base 76,2 N-/~"X- (oc-naphtyloxy ) -2-hydroxy-propyX_/-N-isopropyX-gXycine-isopropylamide Isopropanol 92-93 Base 60,9 N-/~I- (o(-naphtyXoxy ) -2-hydroxy-propylJ7-N-isopropyX-gXycine-phényXpipérazide Isopropanol 177 oxalate 55 \-± KJl ON VI VJ v>i i N> O 4> K5 VO ro TABLEAU III (suite) VI 0 Dénomination chimique Solvant Point de fusion en "C Rendement en % 1- (of-naphtyloxy ) -2-hydroxy-propy l_/~ D. L- Tétrahydrofurane 211-213 chlorhydrate 71 o\ VI — ^ N-/*"1-(of-naphtyloxy )-2»hydroxy-propyl-3^7-D, L-» Of-alaninamide Tétrahydrofurane 200-201 chlorhydrate 75 N-Isopropyl-N-/" 1 - (oc- naphty i oxy ) - 2 - hy dr oxy -pr opy1_7-D,L-alanine-isopropylamide Isopropanol 177-178 chlorhydrate 58 I H 4=" l ho o 4> N> Vj4 VO ro 70 15677 2042392 EXEMPLE VI N-/~1-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propy l_7-N-benzyIglyclnamide L'on dissout 18,7 S (0,06 mole) de 2-(3-méthyl-phénoxy)-méthyl-4-benzyl-tétrahydro-oxazinone-6 dans 30 ml de tétrahydro-5 furane et l'on ajoute ensuite goutte à goutte, lentement, 50 ml d'ammoniaque liquide à cette solution. L'on soumet alors le mélange à agitation durant deux heures, puis on le concentre, après avoir évaporé l'ammoniaque. L'on obtient 19,0 g (96 % de la théorie) de N-/~1-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propyl_7-N-benzyl-glycinamide 10 qui se présente sous la forme d'une huile qui ne cristallise pas. L'on obtient la 2-(3-méthyl-phénoxy)~méthyl-4-benzyl~ tétrahydro-oxazinone-6 utilisée comme produit de départ, en faisant réagir 39,3 g (0,145 mole) de 3-niéthy 1 phénoxyglycidéther avec 0,145 mole de méthylester de N-benzylglycine. L'on chauffe le mé-15 lange réactionnel durant 4 heures à 125°C et on lui ajoute, après refroidissement, du tétrahydrofurane j l'on obtient, avec un rendement pratiquement quantitatif, de la 2-(3-méthyl-phénoxy)-méthyl-4-benzyl-tétrahydro-oxazinone=6. L'on obtient de la même manière, les composés réunis dans 20 le Tableau IV ci-après, en faisant réagir les oxazinones correspondantes avec de l'ammoniaque ou de l'isopropylamine. TABLEAU IV Dénomination chimique Solvant Point de Rendement en 25 fusion % en °C N-/~1-(3-méthylphénoxy)-2- hydroxy-propy1_7-N-benzy1~ Isopropanol 76-80 63 glycine-Isopropylamide Base 30 N-/~l-(rt-naphtyloxy)-2-hydroxy- Tétrahydro- 108-109 91 (produit propyl_7-N-benzyl-glyeinamide furane ^ (ester , acétique) EXEMPLE VII 35 N-/~1-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propyl_7-glycinamide L'on dissout 13 g du N-/~ 1-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-pr opy i_7~N-benzylgly einarnide obtenu conformément à l'Exemple VI, dans 150 ml de méthanol et 15 ml d'eau, puis l'on acidifie cette solution à l'aide d'acide chlorhydrique en solution dans du métha-40 nol, après lui avoir ajouté 1 g de carbone palladié (à 10 %). En l'espace de 10 minutes, le radical benzyle est dissocié par hydro- 70 15677 -16- 2042392 géiîolyse catalytique. La solution réactionnelle est alors séparée du catalyseur par essorage, et le filtrat est concentré. Après recristallisation du résidu dans du méthanol, l'on obtient 8,1 g (7^,6 % de la théorie) de N-/~1-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-5 propyl_7-glycinamide sous la forme de son chlorhydrate.qui fond à 189°C. L'on obtient de la même manière, les composés réunis dans le Tableau V ci-après : TABLEAU V Dénomination chimique Solvant Point de fusion en °C Rendement en % N-/~ l-(c*-naphtyloxy )-2-hydroxy-propy l_7-glycine-diméthylamide Méthanol 190-191 chlorhydrate 89,9 N-/~1-(«-naphtyloxy)-2-hydroxy-propyl_7-glycine-méthylamide Méthanol 136-137 Base 69*2 N-/~ 1-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propyl_7-glycine-isopropylamlde Méthanol 74 76,6 N-/~ 1- (tX-naphtyloxy ) -2-hydroxy-propy l_J7-glycinamide Méthanol 185 chlorhydrate 69 N-/~~ 1- (« -naphtyloxy ) -2-hydroxy-propyl_7-glycine-N-4-méthoxyphénylpiperazide Méthanol 115-116 Base 87,1 N-/~~1-(2,3-dichlorophénoxy)-2-hydroxy-propy 1_7~ glycinamide Méthanol 121-124 Base 94 N -£" 1-(2,3-dichlorophénoxy)-2-hydroxy-propy 1_J7-glycine-isopropylamide Méthanol 125-126 98 N-/~ 1-(2-n-propylphénoxy)-2-hydroxy-propy1_7~ glycinamide Méthanol 98 87 (produit brut) 61,7 (isopropanol) N-/~1-(2-n-propylphénoxy)-2-hydroxy-propylJ7-glycine-isopropylamide Méthanol 92 98 (produit brut) 71,5 (ester acétique) N-/~ 1-(or-naphtyloxy )-2-hydroxy-propyl_7-glycine-isopropylamide 98 (produit brut) 77,4 (isopropanol) O «-* Ul ON VI VI I H N> O N> Ltf VO Kl 70 15677 --8- 2042392 EXEMPLE VIII D,L-N-/~*1- ( 15 L'on prépare comme suit la D,L-N-/~l-(pf-naphtyl)-2-hydroxy- propjçp— apiine utilisée comme produit de départ : L'on chauffe à reflux durant 3 heures et demie, en présence de 3 ml de pyridine, 60 g (0,3 mole) d'ô de la théorie, le D,L-N-/~l-(«x-naphtyloxy)-2-hydroxy-propy 1_7-alanine-isopropylamide qui fond à l87-l88°C, en faisant réagir la D,L-N-/~1- (W-naphty 1)-2-hydroxy-propyl_7-amine avec. 1'isopropyla-mide de 1 ' acide Cx-brcax propionique. . BAD ORIGINAL 70 15677 ~19~ 2Q42392 L'activité de bloôage des ^-récepteurs cardiaques d'un composé soumis à l'étude pharmacologique dont il est rendu compte présentement, peut être évaluée en déterminant l'inhibition de la glycolyse anaérobie dans le myocarde de rats non-anesthésiés. 5 Ce type d'inhibition constitue une propriété typique des bio-* catalyseurs de blocage des ^-récepteurs. Les essais ont été effectués sur des rats de race Sprague-Dawley pesant entre 160 et 200 g environ. Les composés utilisés dans ces essais ont été administrés par voie intrapéritonéale aux 10 rats qui n'avaient pas été anesthésiés et qui étaient à jeun depuis 14 heures.Quinze minutes après l'administration d'un composé soumis aux essais, les animaux ont été soumis à l'action d'un mélange gazeux de carence contenant 5 % d'oxygène et 95 % d'azote. Dans chaque série d'essais, cinq animaux ont été placés simultanément 15 dans une cage de "Plexiglas" (dénomination commerciale) comprenant 5 cellules séparées (un animal par cellule dont chacune a un volume de 1,5 litres). Le mélange gazeux a été introduit dans chaque cage pendant 20 minutes, à un débit de 3,5 litres au total pendant les cinq premières minutes, puis à un débit de 2,5 litres/minute 20 pendant les quinze autres minutes. Une fois l'agression anoxique terminés, l'on a tué les rats en les assommant à la hauteur du cou, en les vidant de leur sang et en leur retirant leurs coeurs. La pointe du coeur a été rapidement séparée, lavée à l'aide d'eau distillée glacée et séchée dans du papier-filtre, après quoi elle a 25 été pesée. Les échantillons de" tissus cardiaques ont été humectés de 5 % d'acide trichloracétiquë pour les ajuster à 2 il de fluide pour 100 mg de tissu. Les échantillons ont été ensuite homogénéisés et centrifugés. L'on a dosé le glycogène présent dans la partie qui surnage, conformément à la méthode de Longley et Roe. Les 30 résultats sont réunis dans le Tableau VI ci-après. Les résultats qui figurent dans ce Tableau sont basés sur des essais concernant au moins cinq rats par composé et par dose. La moyenne des différents résultats d'essais donne des valeurs de glycogène cardiaque comprises entre 150 et 200 mg _■& pour des ani-35 maux-témoins non-traités, et comprises entre 10 et 25 mg % pour des animaux soumis £ l'agression anoxique. La teneur en glycogène dans le coeur d'un rat, à la suite d'une hypoxie de 20 minutes, constitue une mesure de l'efficacité des composés soumis aux essais, compte-tenu de la toxicité par injection par voie intra-40 veineuse, de la DL^q et des doses administrées. TABLEAU VI BLOÇAGE^DES^^f-RECEPTEURS(CHEZ_LES_RAT§2 Composé DL^0 ohez les souris (en mg/kg) Dosage administré en mg/kg par voie intrapéritonéale Teneur en glycogène du ooeur, 20 mn après l'agression anoxique (en mg %) N-/~l-(2,4-dichlorophénoxy)-2-hydroxy- propy 1 7-L-Oe-alanine 7100* 20 53 N-/~l-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propyl_J7-D,L-o( -alanine >100* 10 20 65 108 N-/~l-(j-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propy 1_J7-L-ec-alarxine ylQO* 20 38 N-^fl- (2-bromophénoxy )-2-hydroxy-propyl Of-al anine ;>100* 20 212 N-/f" 1-(2,5-dichlorophénoxy)-2-hydroxy-propyl_7- D,L-0 > 50* 20 196 N-/^l-(2,3-dichlorophénoxy)-2-hydroxy-propy1_7-D.L-Of-al anine 7100* 20 122 N-/*~1- (pr-naphtyloxy)-2-hydroxy-propyl_7-D,L-«- 204 10 20 51 . 168 alanine N-/~l- (o(-naphtyloxy )-2-hydroxy-propy 1_7~D, L-0(-phénylalanine >100* 20 5l' Isopropylester de N-^/~l-(2,3-dichlorophénoxy)-2-hydroxy-propyl_7~D, L-Of-al anine 7100* 10 35 Isopropylester de N-i/~l-(2-bromophénoxy)-2-hydroxy-propyl_7-D,L- 7100* 10 32 VI O h* Ul o\ vj vi i ro o ro o po OJ vd ro TABLEAU VI (suite) VI O f—^ DLj-q chez Dosage administré Teneur en glycogène les souris en mg/kg par voie du coeur, 2o mn a-(en mg/kg) intrapéritonéale près l'agression anoxique ( en mg % ) Composé Diéthylester de l'acide N- 7100 10 34 Isopropylester de N-/~l-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propy l_7-D,L-0f-alanine 87 10 49 Isopropylester de N-/~l-(ot-naphtyloxy)-2-hy dr oxy-pr opy 1_7-D, L-Of-al anine >100* 10 69 Ethylester de N-/~l- (oc-naphtyloxy ) -2-hydroxy-propyl 7-D,L-«'-phénylalanine >50 10 45 ro i-1 N-/~*l-( 3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propy i^-N-isopropyl-glycine-isopropylamide 46 1 10 20 61 149 170 N-/~1-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propy1_J7-glycine-N-phénylpipérazide 54 20 44 N-/~1-(2,3-di chlorophénoxy)-2-hydroxy-propy1_7~ glycinamide . >100* 10 30 N-jT~ 1-(2,3-dichlorophénoxy)-2-hydroxy-propy1_7~ N-isopropyl-glycine-isopropylamide 73 20 50 59 76 ro 0 N-/~ 1- (or-naphtyloxy ) -2-hydroxy-propy 1J7-N-isopropyl-glycinamide >100* 1 5 10 20 54 86 102 165 PO U4 VO ro VI TABLEAU VI (suite) O Composé DL-n chez les souris (en mg/kg) Dosage administré en mg/kg par voie intrapéritonéale Teneur ên glycogène du coeur 20 mn a-près l'agression anoxiaue (enmg#) o\ VJ VI N-/~ 1- (ec-naphtyloxy )-2-hydroxy-propy 1_7-N-isopropyl-glycine-isopropylamide 35 1 20 ' 30 152 N-/~1- (Or-naphtyloxy )-2-hyd,roxy-propyl_7~N-isopropyl-glycine-phénylpipérazide 99 1 5 20 62 90 117 N-/~1- (Of-naphtyloxy )-2-hydroxy-propy 1_J7-N-benzyl-glycinamide ^-■60 10 27 (« -naphtyloxy)-2-hydroxy-propyl7-glycinamide ^100 20 53 N-/T- (2-n-propylphénoxy ) -2-hydroxy-propy l_/~ glycinamide >50 20 52 w ru 1 N-/Ï-(2-n-propylphénoxy)-2-hydroxy-propy l7-glycine-isopropylamide 60 20 49 N-/ï-(2-bromophénoxy)-2-hydroxy- pr opy lj- L- >100* 20 193 A" 70 10 . 50 19 42 x. Il n'a pas été possible de déterminer avec ces composés soumis aux essais, une KL,-q (dose à laquelle 50 % des animaux meurent ) dans le oas de 1 'administration par voie intraveineuse, en raison de la solubilité insuffisante des composés en question. x m Le composé A est le l-p-nitrophényl-2-isopropylamlno-éthanol (INPEA) ro o N> v>l vo ro 70 15677 -23- 2042392 Les résultats des essais montrent que tous les composés conformes à la présente invention possèdenti^unè plus grande efficacité, c'est-à-dire un effet protecteur comparable pour une dose moindre, soit une toxicité moindre, que le composé utilisé à titre 5 de comparaison. Le composé utilisé à titre de comparaison, qui est le l-p-nitrophényl-2-isopropylamino-éthanol (connu dans le commerce sous la dénomination de "INPEA") n'assure aucune protection à une dose de 10 mg/kg administrée par voie intrapéritonéale ; ce n'est qu'à une dose de 50 mg/kg administrée par voie intrapérito-1° néale qu'il exerce à un degré incomplet une protection vis-à-vis de l'àppau vr i s s ement en glycogène qui survient en cas d'agression apoxique . Les composés conformes à la présente invention sont donc, de façon inattendue, d'une efficacité supérieure aux composés connus et apportent, de ce fait, une contribution précieuse ^5 à la technique considérée. La dose à laquelle les nouveaux composés conformes à la présente invention doivent être administrés, dépend de l'âge, du poids, et de l'état du patient traité. D'une façon générale, pour l'administration par voie orale, la dose unitaire préférée de com-20 posant actif associé à un diluant ou à un lubrifiant pharmaceutique approprié, est comprise entre 1 et 40 mg, quatre fois par jour. En général, la dose administrée par voie orale est comprise entre 20 et 40 mg, tandis que la dose administrée par voie intraveineuse est généralement comprise entre 1 et 5 mg, quatre fois par jour. 25 Les nouveaux composés conformes à la présente invention, peuvent être administrés de toutes les façons usuelles. Par exemple, en ce qui concerne l'administration par voie orale, les composants actifs peuvent être administrés sous des formes liquides ou solides constituant des-doses unitaires. Parmi les formes solides, l'on 30 compte les capsules, les comprimés, les poudres, les pilules et analogues, et parmi les formes liquides, l'on compte les suspensions et les solutions aqueuses (selon la concentration désirée) aromatisées de façon appropriée -, et les suspensions et les solutions dans l'huile, aromatisées, dans lesquelles l'on peut utili-35 ser des huiles comestibles telles que l'huile de maïs, l'huile de coton, l'huile de coco, l*huile d'arachide, l'huile de sésame ou des mélanges de ces huiles, ou analogues. Pour préparer des composés tels que des comprimés et d'autres formules à l'état comprimé, les composés peuvent être associés 70 15677 -24- 2042392 à n'importe quelle substance compatible et comestible propre à donner lieu à des comprimés, utilisée dans la pratique pharmaceutique, telle que, par exemple, l'amidon de maïs, le lactose, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le talc, la méthylcellu-5 lose et analogues. De même, les composés conformes à la présente invention, peuvent être mélangés à des adjuvants appropriés en vue de la préparation de capsules molles ou en gélatine dure, susceptibles d'être résorbées, en mettant en oeuvre les techniques usuelles en pharma-10 cie. Par ailleurs, les composés conformes à la présente invention peuvent être utilisés sous la forme de leurs solutions ou de leurs suspensions convenant à l'administration par vole parenté-rale. 70 15677 -25- 2042392 BEVMDICATIOKS 1 - Dérivés d1 acides aminés répondant' à la formule générale I ci-après : OH Rx -O-CHg- CH-CH^-îî-A- CO-R^ (i) r2 dans laquelle : Rj représente un radical naphtalène ou indène éventuellement hydrogéné ou un radical aryle éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou par des fonctions hydroxyle ou aminé ou encore par des radicaux alcoxy-, alcényle, alcé-nyloxy-, alcoyle, alcoxyalcoyle, trifluoralcoyle, alcoyl-mercapto-, alcénylmercapto-, alcoylsulfonylamino-, acyla-raino-, Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical aralcoyle, R^ représente une fonction hydroxyle ou aminé ou un radical alcoxy-, alcoylamino- ou dialcoylamino-, ou un groupement N-pipérazyle éventuellement Nf-substitué, A représente une chaîne alcoylidène inférieure, alcoylée ou arylée, qui porte éventuellement un groupement carboxy-ou carbalcoxy- supplémentaire, ainsi que les sels pharmacologiqueraent assimilables de ces dérivés. 2 - Dérivé d'acides aminés répondant à la formule I ci-dessus, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N -/± - (or - napht y 1 oxy ) - 2 - hy dr oxy-pr opy l/7 -D,L-«-alanine. 3 - Dérivé d'acides aminés répondant à la formule I ci-dessus, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par 1 ' isopropylester de N-/Ï- (ot-naphtyloxy)-2-hydroxy-propy l7~D, L-Ot-alanine. 4 - Dérivé d'acides aminés répondant à la formule I ci-dessus, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le N-/~l-(3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-propy l_7-N-isopropyl-glycine-isopropylamide. 5 - Dérivé d'acides aminés répondant à la formule I ci-dessus, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le N-/T-(e 6 - Dérivé d'acides aminés répondant à la formule I ci-dessus, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est 70 15677 -26- 2042392 constitué par le N-/T- («-naphtyloxy) -2-hydï'o.xy-propyl7-N-isopropyl glycine-isopropylamlde. 7 - Dérivé d'acides aminés répondant à la formule I ci-dessus, selon 1a. Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est cons 5 titué par le N-/Ï-(Or-naphtyloxy)-2-hyàr-oxy-propyl7-N-isopropyl-glycine-phénylpiperazide. 8 - Procédé de préparation de dérivés d'acides aminés de formule I, selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des époxydaequi répondent à la formule générale II ci- 10 après ; R^O-CHg-qi-CHg (II) dans laquelle : Rj a la même signification que ci-dessus, 15 avec des dérivés d'acides aminés qui répondent à la formule générale III ci-après : -A-CO-R3 (III) 20 2 dans laquelle ï Rg, et A ont le même signification que ci-dessus, tandis que l'on transforme tout d'abord l'acide libre en un sel à l'aide d'une base organique ou minérale, dans le cas où R^ représente une fonction hydroxyle. 9 - Procédé de préparation de dérivés d'acides aminés de 25 formule I, selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une aminé répondant à la formule générale IV ci-après : OH 1 , V R1-0-CH2-CH-CH2-NH (IV) k 30 dans laquelle s R1 et Rg ont la même signification que ci-dessus, avec un composé qui répond à la formule générale V ci-après : Z-A-C0-R^ (V) dans laquelle : 35 A et R^ ont la même signification que ci-dessus, et Z représente une fonction ester réactive. 10 - Procédé de préparation de dérivés d'acides asilnés de formule I, selon la Revendication 1, c,aractérisé en ce que l'on fait réagir des composés répondant à la formule générale VI ci-après : 70 15677 -27- 2042392 OH I^-O-CHg-CH-CH^Z (VI) dans laquelle : R^ et Z ont le même signification que ci-dessus, avec des dérivés d'acides aminés qui répondent à la formule géné-5 raie III ci-dessus. 11 - Procédé de préparation de dérivés d'acides aminés de formule I selon la Revendication I, caractérisé en ce que l'on fait réagir des tétra-oxazinones qui répondent à la formule générale VII ci-après : 10 R-, -0-CHo-CH-CI 15 ^-O-CH^H-CÏ^ 0 N-Rg (VII) \ / C—CH~ It 2 O dans laquelle ; R1 et Rg ont le même signifipation que ci-dessus, avec des composés qui répondent à la formule VIII ci-après dans laquelle H-R^ (VIII) 20 a la même signification que ci-dessus, tandis que, dans le cas où Rg représente un atome d'hydrogène, l'on procède éventuellement à une N-alcoylation d'une manière connue en elle-même, ou dans le cas où R2 représente un radical ben-zyle, l'on procède à une débenzylation d'une manière connue en 25 elle-même, l'on modifie éventuellement le groupement-CO-R^ par saponification, estérification, transestérification ou amidatlon des composés de formule I, en procédant d'une manière quelconque, et l'on transforme, le cas échéant, les bases ou les acides libres obtenus de la sorte, en sels d'acides ou de bases pharmacologique-30 ment inoffensif s. 12 - Utilisation de dérivés d'acides aminés répondant à la formule I ci-dessus, selon la Revendication 1, et de leurs sels physiologiquement assimilables, pour la préparation de médicaments A- adrénergiques.