FR 2035821 A1 19701224 FR 6939954 A 19691120 39954 i 2035821 Lrinvention est relative à des corps chimiques nouveaux dérivés des acides phénoxy-alkyl-carboxyliqueset leur procédé de préparation, caractérisés en ce que l'on condense dlune part le para-hydroxy-benzaitéhyde, une para hydroxy-phénone ou l1 acide.p-hydroxy-benzoïque avec d'autre part l'acide chloro-acétique ou l'un de ses homologues supérieurs. L'acide ou le diacide obtenu étant éventuellement ensuite transformé. L'acide obtenu peut ainsi être transformé en ester suivant le procédé classique d* estérification sulfurique en présence de l'alcool choisi. L'ester peut également être transformé à son tour en amide par ébulli-tion à reflux en présence de 1' aminé aromatique ou aliphatique choisie ou de son dérivé. L'amide peut également s'obtenir par l'intermédiaire du chlorure d'acide préparé selon les méthodes habituelles à partir de l' acide correspondant . La fonction aldéhyde ou cétone est transformée en oxime par traitement à chaud en présence de chlorhydrate d1 hydroxylamine. L'acide obtenu est éventuellement transformé en son dérivé para halogéné, par addition d'un halogène à une solution dudit acide dans l'acide acétique en présenced1 anhydride acétique. Les dérivés para halogénés de l'acide peuvent également être transformés en ester, amide ou oxime. L'ester ou l'oxime peuvent également être transformés en acide phéno-xy-alkyl, carbohydroxamique en les portant à reflux dans l1 alcool éthylique contenant de l'hydroxylamine et du sodium. La déshydratation des esters des acides para-formyl-oxime-phénoxy-alkyl carboxyliques par ébullition à reflux en présence de l1 anhydride acétique permet d'obtenir des corps chimiques nouveaux comme les esters d'acides para-cyano-phénoxy-alkyl-carboxyliques. Les amides correspondants sont obtenus par ébullition desdits esters dans l'aminé choisie. Les esters d'acide para-cyano-phénoxy-alkyl-carboxyliques sont transformés en acide para-carboxamide-phénoxy-alkyl-carboxyliques par l'eau oxygénée en milieu alcalin à chaud. Ces acides peuvent être à leur tour es-térifiés puis transformés en amide. Selon une autre caractéristique de l'invention, les diacides para-carbo-xy-phénoxy-alkyl-carboxyliques obtenus stiivant le procédé général peuvent 69 3995b 2 2035821 ensuite éventuellement subir une estérification ou une amidification ou en- f core être transformés en acide hydroxamique correspondant. Les corps obtenus par ces procédés de préparation sont particulièrement remarquables par leurs applications thérapeutiques en médication neuro-5 trope, anti-inflammatoire, normo-lipémiante par exemple. Les corps chimiques nouveaux obtenus sont caractérisés éventuellement d'une part, par la présence sur le cycle phényl, d*un groupement cétone, aldéhyde, transformable - en oxime, acide; ester^ amide, .acide hydroxamique ou nitrile en position para par rapport au groupe oxy-aLkyl ou par la 10 présence dIun halogène en \jO de la chaîne en para par rapport ,au groupe oxy-alkyl, et d'autre part, par la présence d'une chaîne oxy-alkyl à 2, 3 ou 4 carbones supportant une fonction acide, ester, amide, ou carbohydro-xamique. Les dérivés conformes â 1*invention répondent à la formule générale: 15 R-C - /O) - O- CH - ( CH ) - C - II W I 2 n II X R1 O R : -H; NH2 - CH_ ; -CH0-CH„ ; - CH_-CH„ ; -C,H_ ou les dérivés halo- 3 2 3 2 3 6 5 20 génés de ces groupes Rl - OH ; -OCH ; OC,H_ : NHOH ou 3^5 \ 2 avec R^ et R^ pouvant être des radicaux linéaires tels que CH^ ou CH^ ou représentés par un cycle tel que pipéridine, méthyl 2 pipéridine, pipé-razine, morpholine, pyrrolidine, méthyl 4 pipéridine N-phényl pipérazine, 25 N-p méthoxy-phényl-pipérazine, N-méthyl 4 pipérazine, N-p chlorophé-nyl pipérazine ou hexaméthyléminine ou éthylamino éthylamine. X : = O ; a N-O-H R-C - ï -C = N II 30 X R' : -H, -C6H5 n = o, 1, 2 ou 3 normo ou iso pour R1 = H 69 39954 3 2035821 n= 1, 2 ou 3 pour R' = C, H *1 Y :-OH ; -OCH ; -OC_He ; ou -N 3 2 5 R2 avec R^ et R^ pouvant être des radicaux linéaires tels que CH^ ou CH^ CH^ ou représentés par un cycle tel que pipéridine méthyle 2 pipéridine, pipéra-5 zine, morpholine, pyrrolidine, méthyl 4 pipéridine, N-phényl pipérazine, N-p méthoxy-phényl pipérazine, N-méthyl 4 pipérazine, N-p chlorophényl pipérazine ou héxaméthylémimine, ou éthyl amino éthyl aminé. L'invention sera bien comprose en se référant à la description suivante précisant les préparations de quelques-uns des corps chimiques nouveaux 10 à titre d'exemple non limitatif. A- Synthèse d'acides p-céto-alkyl-carboxvliques ou p-formyl-alkyl-carboxyliques et de leurs dérivés. I-Synthèse d'acides 0, 6 mole de Na OH 15 0,3 mole de p-hydroxy-benzaldéhyde ou de p-hydroxy-acétophénone ou de ses homologues supérieurs prbpiophénone et butyphénone. 0,3 mole d'acide chloroacétique ou chloropropionique ou chlorobutyri-que sont introduits dans un ballon contenant 600 ml d'eau. La solution est portée à ébullition à reflux pendant 8 heures. Après re-20 froidissement on acidifie àpH3, par HC1 12N. L'acide précipite, il est fil* tré. Le produit obtenu est redissout dans l'éther et extrait par une solution aqueuse acidifiée^» &acide est recristallisé dans l'eau par refroidissement à température ambiante. Le rendement moyen de cette opération est de l'ordre de 65% . 2 5 Cette méthode de synthèse permet d'obtenir cinq types de produits dé rivant de l'acide para-formyl-phéndcy-alkyl-carboxyliques, de l'acide para acétyl-phénôxy-alkylcarboxylique, de l'acide para propionyl-phénoxy-alkyl-carboxylique de l'acide para-butyryl-phénoxy-alkylcarboxylique et de l'acide para-benzoyl-phénoxy-alkyl-carboxylique. 30 Les dérivés alkyl correspondant à chacun des 5 séries pouvant être un chaînon acétique propionique ( normo ou iso). Pour obtenir les homologues de ces cinq séries pour lesquels le châinon alkyl est un chainoiiso-butyrique, une méthode légèrement différente doit être ençSqyée 39954 4 2035821 3 et qui consiste: dans un ballon à trois cols de l.ooo cm muni d'une agitation mécanique et d'un réfrigérant à reflux, surmonté d'une colonne à Ca Cl , on introduit 0,1 mole de para-hydroxyphénylcétone dissoute dans 100 Là ml d1 acétone anhydre. 5 Sous agitation on ajoute 0, 5 mole de Na OH en pastilles pulvérisées. On porte à reflux par chauffage au bain d'eau en maintenant l'agitation. Le phénate de sodium précipite au bout de 15 à 30 minutes environ. On introduit alors par une ampoule à brome 10 ml de CHCl^, anhydre dilués dans 20 ml d'acétone anhydre. 10 Le chauffage à reflux est alors poursuivi pendant 4 heures. On ajoute alors 300 ml d'eau et l1 évaporation dé l1 acétone est obtenue sous vide. La solution aqueuse est acidifiée à pH 3 avec HC1 12N puis extraite à deux reprises par 200 ml d'éther. en La solution éthérée est extraite/deux fois successives par 150 ml d'une 15 solution saturée de carbonate acide de sodium. Par acidfication des solutions carbonatées à pH 3 par HC1 12N il se for me une huile qui est extraite par 400 ml d'éther» La solution éthérée est décantée/séchée par Na 2 SO 4, puis évaporée sous vide. L'acide phénoxy-isobutyrique se prend en masse, il est cecristallisé 20 dans un mélange alcool et eau. Les acides phénoxy-isobutyriquesobtenus suivant cette méthode sont synthétises avec un rendement de 50% A titre d'exemple, les produits suivants présentent les propriétés particulières suivantes: 25 a) Acide para-butyryl-phénoxy-isobutyrique 'Point de fusion : 88°C Soluble dans l'éther, l'alcool, l'acétone Insoluble dans l'eau b) acide para-benzoyl phénoxy-isobutyrique; 30 Point de fusion : 130°C Soluble dans l'éther, l'alcool, l'acétone Insoluble dans 1' eau II- Estérification 10 g d'un acide obtenu en I sont dissous dans 150 ml de méthanol, d'é-35 thanol ou de propanol. 69 39954 5 2035821 150 ml de benzène anhydre. I jnl de H SO 36 N sont ajoutés successivement dans un ballon. Après 2 4 ébullition à reflux pendant 2 heures, l1 azéotrope benzène-alcool est distillé jusqu' à ce que tout le benzène soit éliminé - 5 La solution alcoolique est ensuite concentrée sous vide. L1 huile obtenue est reprise par 200 ml d'éther éthylique, la solution est lavée à lreau puis séchée sur Na„ SO ,. Après concentration eous vide de la solution éthérée . 2 4 l'ester est obtenu sous forme d'huile jaune ou sous forme cristallisée suivant le cas. 10 A titre d* exemple a) L'ester éthylique de l'acide p acétyl-phénoxy-iso butyrique est obtenu après dissolution de l'acide dans l'éthanol absolu, addition de benzène et de SO^, ébullition à reflux puis purification; il s'agit d'un liquide soluble dans l'alcool, l'éther et le chloroforme, et insoluble dans l'eau; son 15 point d'ébullition est à 120°C sous 0, 03 mm Hg, Le rendement de la préparation est voisin de 85% . b) L'ester éthylique de l'acide para butyl phénoxy iso butyrique est obtenu dans les mêmes conditions à partir de l'acide p butyl-phénoxy-acéti-que, avec un rendement de 70%. Il s'agit d'un liquide soluble dans l'alcool 20 et l'éther, insoluble dans l'eau; son point d'ébullition est à 144°C sous 0,05 mmHg. III- Amidification 1) A partir des esters obtenu 8 g d'un ester/en jj. sont dissous dans 25 ml environ d'une aminé préa-25 lablement séchée sur potasse. La solution est portée à ébullition à reflux pendant 3 heures. L'amide cirstallise généralement par simple refroidissement ou par addition d'une faible quantité d'eau. La précipitation complète est obtenue par addition lente de 200 à 300 ml d'eau. La purification est obtenue par recristallisation dans un mélange alcool et eau. 30 2) A partir de chlorures d'acides II est possible de traiter le chlorure des acides obtenus suivant les méthodes habituelles, dans les mêmes conditions que ci-dessus en III l) en présence de l'amine afin d1 obtenir l'amide recherchée. On peut citer à titre d1 exemple 35 a) Le morpholine amide de l'acide p formyl phénoxy acétique est obtenu 2035821 suivânt 1 ou 2 ci-dessus. Le rendement est de 65% ; il est soluble dans l'alcool et insdhble dans lreau; Le point de fusion de l1 amide est à 116°C. b) L1 amide de la p chloro-phényl 4 pipérazine et de l'acide p formyl phé- noxyacétique est obtenu par la méthode décrite en 2 ci-dessus avec un rende- . o 5 ment de 45% ; son point de fusion est à 120 C. c) Lr amide de la p chlorophényl 4 pipérazine et de l1 acide p acétyl phénoxy acétique est obtenu suivant 1 ci-dessus, avec un rendement de 40% environ. Son point de fusion est à 115°C ; il est soluble dans l'alcool peu soluble dans l'éther, insoluble dans l'eau, l'éther de pétrole et l'héxane. 10 d) Le p( acétyl phénoxy acétyl) 1 morpholine est obtenu selon 1 ci-dessus^ Il est soluble dans l'alcool, insoluble dans l'eau, l'éther de pétrole. Son point de fusion est à 112°C, avec un rendement de 60%. e) Le ( p acétyl phénoxy acétyl) 1-méthyl 4 pipéridine est obtenu suivant 1 ci-dessus avec un rendement de l'ordre de 40% ; son point de fusion est à o 15 60 C; il est soluble dans l'alcool et l'éther, insoluble dans l'eau et l'éther de pétrole. t f) Le ( p acétyl phénoxy acétyl) 1-hexaméthylérrS.mine est obtenu suivant 1 ci-dessus avec un rendement de 50%=? il est soluble dans l'alcool et l'éther insoluble dans l'eau, son point de fusion est à 78°C. 20 g) ^e N ( p acétyl phénoxy acétyl) diethyl amino ét;hyl_amine s'obtient m suivant 1 ci-dessus, avec un rendement de 35%. Il est/soluble dans l'eau et l'éther de pétrole, soluble dans l'alcool et l'éther, son point de fusion est à 75°C. h) Le pipéridine amide de l'acide p formyl phénoxy acétique est obtenu 25 par le traitement indiqué ci-dessus en 1 ou 2. On obtient un produit cristallisé dont le point de fusion est à soluble dans 1' éther, l'alcool et la plupart des solvants organiques; insoluble dans l'éther de pétrole et l'eau. Le rendement de la préparation est d'environ 60%. i)Le pipéridine amide de l'acide p acétyl phénoxy acétique est obtenu 30 dans les conditions décrites en 1 ci-dessus. On obtient un produit cristallisé dont le point de fusion est à 97°C, avec un rendement d'environ 60;% . Ce produit est soluble dans l'alcool et la plupart des solvants organiques, insoluble dans l'eau, l'éther et 1' étjier de pétrole. On obtient également les amide s correspondant à la formule générale 35 pour lesquels R' = Gfa H5 en appliquant les procédés ci-dessus en 1 et 2. 69 39954 copy 59 39954 7 2035821 IV - Obtention d'oxime s 0,1 mole d'un amide obtenu en III est mise en solution dans 500 ml d'é-thanol absolu. 7g de chlorhydrate d'hydroxylamine 5 4, 8 g de Soude sont ajoutés à la solution; celle-ci est ensuite portée à ébullition à reflux pendant trois heures. Après addition de 100 ml dIeau, par concentration sous vide, 1'oxime précipite dans la solution hyflro-aie colique. 10 Après filtration l'oxime est purifiée par recristallisation dans un mélan ge alcool et eau. A titre d1 exemple a) L'oxime du pipéridine amide de l1 acide p.formyl phénoxyacétique est obtenu dans les conditions ci-dessus. L1 oxime cristallisée s'obtient avec 15 un rendement de 70% environ; son point de fusion est àl35°C. Elle est soluble dans l'alcool, insoluble dans l'eau. b) Le (p formyl oxime phénoxy acétyl) 1 morpholine est obtenu dans les conditions ci-dessus . Il est soluble dans 1''aloool/insoluble dans l'eau, son point de fusion est à 1 69°C ; le rendement est de 60% . 20 c) Le p acétyloxime de l'acide phénoxy acétique est obtenu dans les con ditions précédentes à cette variante près que le PH alcalin est obtenu par la pipéridine employée en proportions équimoléculaires avec le chlorhydrate d'hydroxylamine. Le produit est obtenu avec un rendement de 55%. Il est soluble dans l'alcool et l1 eau bicarbonatée, insoluble dans l'eau. 25 d) Le p acétyl oxime de phénoxy acétate d'éthyle est obtenu dans les con ditions précédentes (b) à partir de l'ester p acétyl phénoxy acétique, avec un rendement de 65%. Il est soluble dans l'alcool, insoluble dans l'eau. Son point de fusion est à 103°C. e) Le p acétyl oxime du phénoxy-acétyl amido pipéridine est obtenu par 30 condensation de l1 amide correspondante avec le chlorhydrate d'hydroxyla- mine dans l'alcool en présence de soude, ébullition à reflux, puis purification . Le rendement estde70%. Le produit est soluble dans l'alcool et insoluble dans l'eau, son point de fusion est à 168°C . f) ë ( p acétyl oxime phénoxy acétyl) 1 morpholine est obtenu suivant 35 le même procédé avec un rendement de 70% . Le produit est soluble dans COP^ 69 39954 8 2035821 l'alcool insoluble dans l'eau. Son point de fusion est à 145°C. g) Le ( p acétyl oxime phénoxy acétyl) 1 méthyl 4 pipéridine est obtenu avec un rendement de 60% . Le produit est soluble dans 1'.alcool, insoluble dans 1' eau; son point de fusion est à 166°C . 5 h) Le ( p acétyl oxime phénoxy acétyl) 1 p chlorophényl 4 pipérazine est obtenu avec un rendement de 60% . Le produit est soluble dans l'alcool, très peu soluble dans l'éther, insoluble dans l'eau. Son point de fusion esr à Ï94°C. i) Le ( p acétyl oxime phénoxy acétyl) 1 héxaméthylémimine est obtenu 10 avec un rendement de 60% . Il est soluble dans l'alcool, insoluble dans l'eau. Son point de fusion est à 134°C . j) Le N ( p acétyl oxime phénoxy acétyl) diethyl amino éthyl aminé s'obtient dans les conditions ci-dessus avec un rendement voisin de 50%. Il est soluble dans l'alcool, insoluble dans l'eau; son point de fusion est à 130°C. 15 On obtient également suivant le procédé ci-dessus les oximes dérivant des corps conformes à la formule générale pour lesquels R'= H^.' V- Dérivés o-) halogénés. Un autre procédé selon l'invention consiste en la transformation des acides phénoxy alkyl carboxylique s en leur dérivé cO halogéné dont la for-20 mule reste identique à la formule générale mais pour laquelle R prend la valeur AGH_- ( CH_) ' A représentant un halogène en n'= 0, 1, 2, 3 normo b fa 11 ou iso« La fixation des halogènes comme le brome par exemple sur la chaîne est obtenue par action du brome sur l'acide phénoxy alkyl carboxylique dilué 25 dans l'acide acétique. Le brome est apporté goutte à goutte à la solution en présence d'anhydride acétique, le précipité obtenu est lavé et recristallisé après dissolution dans l'eau bouillante. De tels acides uj halogénés répondant à la formule générale peuvent être transformés en leurs esters, amides, oximes par application des mé-30 thodes décrites en II, III et IV. A titre d'exemple; 1- L1 acide pv*J bromo acétyl phénoxy acétique est obtenu par broma-tion comme il est indiqué ci-dessus. Le produit est obtenu avec un rendement d'environ 70% . Son point de 35 fusion est à 183°C. Il est solubledans l'alcool et dans l'eau chaude, insolu 69 39954 9 2035821 ble dans l'eau froide. 2- Le piObromo phénoxy acétate d1 éthyle est obtenu par estéri|lca-tion de l'acide précédent en respectant les conditions décrites en II avec un rendement de 90% environ. Le produit est soluble dans l'alcool, le benzène, 5 insoluble dans l'eau. Son point de fusion est à 80°C . 3- Le ( p Obromo acétyl phénoxy acétyl) 1-pipéridine est obtenu par condensation de l'ester précédent et de la pipéridine dans les conditions décrites en III (l)= avec un rendement de 50% environ. Le produit est soluble dans l'alcool à chaud, insoluble dans l'eau, son point de fusion est à 96°C. 10 4- Le ( pcv> bromo acétyl oxime phénoxy acétyl) 1 pipéridine est obte nu par condensation du produit précédent avec l'hydroxylamine en présence de soude, avec un rendement de l'ordre de 40% . Il est insoluble dans les solvants usuels, son point de fusion est à 220°C. VI- Acides phénoxy alkyl carbohydroxamiques et leurs dérivés 15 Les acides phénoxy alkyl carboxyliques et leurs dérivés de formule générale: r y R-C - / o ) - °- ( ch9) - c = o ii \ / i X N / . Y 20 peuvent être transformés pour obtenir les acides phénoxy alkyl carbohydroxamiques et leurs dérivés où Y = NHOH. La méthode générale consiste à dissoudre les esters correspondants ou leurs dérivés p alkyl oximes dans l'alcool éthylique contenant de l'hydro-xylamine et du sodium, à porter à reflux puis à précipiter l'acide en portent 25 la solution obtenue préalablement débarrassée de l'alcool en miïeu acide . A titre d1 exemple a) L1 acide p formyl-oxime phénoxy-acéto hydroxamique est obtenu en dissolvant dans 500 ml d'alcool: 2-atome gramme de sodium, 1 mole de chlorhydrate d1 hydroxylamine 30 et 1 mole de p formyl oxime phénoxy acétate d1 éthyle obtenu suivant ( IV) ou 3 atome gramme de sodium, 2 moles de chlorhydrate d'hydroxylamine et de p formyl phénoxy acétate d1 éthyle obtenu selon ( II). Après ébullition à reflux on élimine NaCl formé, par filtration; on ajxfe 200 ml d'eau et on évapore l'afcool sous vide. La solution aqueuse restante 69 39954 10 2035821 est acidifiée àpH3. Le précipité obtenu est filtré et recristallisé dans l'alcool. Le produit est obtenu avec un rendement de l'ordrecfe 50% . Il est soluble dans l'alcool, insoluble dans l' eau, son point de fusion est à 198°C. 5 b) l'acide p acétyl oxime phénoxy acéto hydroxamique est obtenu sui vant le protocole précédent à partir du p acétyl oxime phénoxy acétate d'é-thyle ou du p acétyl phénoxy acétate d'éthyle avec un rendement de 55% . "VII- Acides para cyano alkyl carboxylique s Un autre procédé conforme à l'invention consiste à transformer les aci-10 des p formyl phénoxy alkyl carboxylique s de telle sorte que leur formule générale soit; - O- ( CH,) - C - Y Ct IL II O 15 avec X : = N-OH R;-NH Lt ou R-C : C 3 N II X Le procédé consiste à déshydrater les esters d'acides des p formyl oxi-20 me phénoxy alkyl carboxyliques par l'anhydride acétique au cours d'une é-bullition à reflux. On obtient ainsi les esters d'acides p cyano phénoxy alkyl carboxyliques. Les amides correspondants peuvent être obtenus par ébullition à reflux du corps précédent dissout dans l'aminé correspondante, ou par déshydratation des ( p-formyl-oxime-phénoxy-alkyl) 1 amido, par l'anhy-25 dr.ide acétique. Les acides p cyano phénoxy alkyl carboxyliques peuvent être transformés en acides p carboxamide phénoxy alkyl carboxyliques par l'eau oxygénée en mDeii alcalin et à chaud, ces acides peuvent être estérifiés puis transformés en amides suivant les techniques décrites en II—III. 30 Les ( p carboxamide oxime phénoxy alkyl) 1 amido sont obtenus directe ment à partir des acides p-carboxamide phénoxy alkyl carboxyliques, par amidification suivant III. A titre d'exemple 69 39954 n 2035821 a) Lie p cyano phénoxy acétate d1 éthyle est obtenu par les opérations successives suivantes: - Transformation du p formyl phénoxy acétate d* éthyle en son oxime par condensation de chlorhydrate d1 hydroxylamine en présence de pyridine an- 5 hyde dans des proportions équimoléculaires par ébullition à reflux. - Après recristallisation du corps précédent, 15g de celui-ci sont portés à reflux dans 100 ml d1 anhydride acétique. On hydrolyse ensuite par 100 ml d'eau chaude; après refroidissement, on alcalinise par 100 g de bicarbonate de sodium le dérivé p-cyano précipité, il est recristallisé dans le minimum 10 d1 alcool. On obtient ainsi 9, 5 g de produit, son point de fusion est à 57°C. b)Llacide p carboxamide phénoxy acétique s'obtient par action de 15 ml d'I^O^ à 110 Volumes sur 8 g du corps précédent chauffé dans 100 ml d'eau contenant 3g de potasse. Après refroidissement l'acide est précipité par 15 addition d*HC112N jusqu1 à PH3. On obtient 7g d'acide, son point de fusion est à 250°C. c) Le p-carboxamide phénoxy acétate d'éthyle est obtenu par 1* ébullition à reflux de 8g de l'acide précédent dans 100 ml d'alcool absolu et 100 ml de benzène. Après distillation de l'azéotrope on concentre sous vide, l'es 20 ter précipite, il est ensuite recristallisé dans le minimum d' alcool à 95%, o On obtient 5g d'ester,son point de fusion est à 143 C . d) Le ( p carboxamide phénoxy acétyl) 1 pipéridine est obtenu à partir de l'ester précédent suivant la méthode décrite en III (l), avec un rendement de l1 ordre de 55%. Son point de fusion est à 168°C. 25 e) Le ( p cyano phénoxy acétyl) 1 pipéridine est obtenu soit par déhydra tation du ( p formyl oxime phénoxy acétyl) 1 pipéridine par l'anhydride acétique à chaud soit par traitement du p cyano phénoxy acétate d'éthyle suivant le procédé décrit en III (l) . Le rendement est de 90% . Le produit à un point o de fusion à 112 C. Il est soluble dans l'alcool et dans l'éther, insoluble dans 30 l'eau. f) Le ( p carboxamide oxime phénoxy acétyl) 1 pipéridine est obtenu par le procédé décrit en IV, à partir de l1 amide précédent avec un rendement de 40% . Son point de fusion est à 180°C. Il est insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool. 35 B- Synthèse des acides p carboxy phénoxy alkyl carboxyliques et de 3995k 12 2035821 leuriS dérivés I- Synthèse des acides Les acides p carboxy phénoxy alkyl carboxylique s sont obtenus de la façon suivante: 5 - 3 moles de soude en pastille, 1 mole d1 acide p hydroxy benzoïque et 1 mole de chloro-acide sont portés à reflux dans 1, 3 litre d'eau puis immédiatement acidifés àPH3. Le diacide précipite, il est isolé par filtration, lavé à l'eau puis à l'alcool. On l1 obtient avec un rendement de 80% environ. A titre d1 exemple: 10 L'acide p carboxy phénoxy acétique est obtenu par ébullition à reflux de 120g de soude, 138g d'acide p hydroxy benzoïque et 95 g d'acide chloro-acétique dans 1,3 litre d'eau, puis acidification àPH3. On obtient après purification 159g d*une poudre dont le point de fusion est à 282°C. II- Synthèse des dérivés esters, amides et carbohydroxamiques 15 On peut éventuellement transformer la série des acides p carboxy-phé- noxy alkyl carboxyliques en leur dérivés esters, amides et carbohydroxamiques suivant les méthodes décrites ci-dessus en Ail, III et VI. Les corps obtenus sont conformes à la formule générale de telle sorte que R peut être R -OH, -OCH„, -OC-H_, NHOH ou N 1 , R, et R_ pouvant être des ra- 20 2 dicaux linéaires tels que CH, ou CH^ CH^ ou représentér par un cycle tel que pipéridine, feaéthyl 2 pipéridine,pipérazine, morpholine, pyrrolidine méthyl 4 pipéridine, N-phényl pipérazine, N-p méthoxy phényl pipérazine N-méthyl 4 pipérazine, N-p chlorophényl pipérazine ou hexaméthylémimine 25 ou éthylamino éthylamine. Y pouvant également être -NHOH comme il est indiqué ci-dessus en A VI. 1) Estérification Les diacides obtenus peuvent être estérifiés suivant la méthode généra- 30 le décrite en A II. Le carboxyle en para peut également être estérifé en maintenant le diacide en suspension dans l'alcool choisi, à reflux sous un courant d'HCl. A titre d* exemple a) Le p carboxy phénoxy acétate d1 éthyle est obtenu par ébullition à re- 35 flux du corps précédent en milieu sulfurique dans un mélange d'alcool éthy- 69 39954 13 2035821 lique et de benzène. Après distillation de l'excès d'alcool éthylique et du solvant, l'ester est isolé et recristallisé dans le benzène. On l'obtient avec un rendement voisin de 60%, son point de fusion est à 138°C ; il est soluble dans l'alcool dans l'eau bicarbonatée, insoluble dans l'eau. 5 b) Le diester éthylique de l'acide p carboxy phénoxy acétique est obtenu par ébullition à reflux d-'une solution saturée d'HCl et contenant 75 g de diacide dans 500 ml d'alcool éthylique sous barbotage constant d'HCl. Le diacide se dissout lentement, le rélux et le courant d'HCl sont maintenus 2 à 4 heures après sa totale dissolution. 10 La solution est alors décolorée ou noir, puis évaporée sous vide, l'hui le obtenue est mise en solution dans 1' éther et lavée à l'eau puis à 1' eau saturée de bicarbonate de sodium; après évaporation des solvants, l'huile est distillée sous vide, son point d'ébullition est à 125° C sous 0, 05mm Hg. L'ester se prend alors en masse, on obtient 50g de produit dont le point 15 de fusion est à 32°C. Il est soluble dans l'alcool et dans l'éther, insoluble dans l'eau. 2- Amidific ation L* amidification est obtenue suivant la méthode générale décrite en A III. A titre d'exemple 20 a) Le ( p carboxy phénoxy acétyl) 1 pipéridine est obtenu suivant la mé thode décrite en A III (l)à partir de l'ester décrit ci-dessus en B II la) avec un rendement voisin de 45% ; son point de fusion est à 190°C; il est scàible dans l'alcool et dans l'eau bicarbonatée, insoluble dans l'eau. b) Le ( p méthyl oxy varbonyl phénoxy acétyl) 1 pipéridine est obtenu à 25 partir du diester méthylique de l'acide p carboxy phénoxy acétique, celui-ci étant obtenu suivant la technique décrite en B II 1) L1 amidification est pratiquée suivant la méthode générale décrite en A III, le rendement est de l'ordre de 74% . Le produit à son point de fusion à 104° C. Il est soluble dans l'alcool et dans l'éther, insoluble dans l'eau et l'éther de pétrole. phénoxy 30 c) Le ( p acétyl oxy carboxyly4cétyl) 1 pipéridine est obtenu à partir du diester éthylique décrit ci-dessus en B II lb) avec un rendement de l'ordre de 70#o son point de fusion est à 6l°C. Il est solubedans l'alcool et l'éther insoluble dans l'eau et 1' éther de pétrole. d) Le ( p carboxyl phénoxy acétyl) 1 morpholine est obtenu suivant la 35 méthode générale d'amidification à partir de l'ester obtenu ci-dessus en 39954 14 2035821 B II la) avec un rendement de 55%. Il est soluble dans l&Lcool et l*eau bicarbonatée, insoluble dans lteau; son point de fusion est à 183°C. e)Le ( p pipéridino oxo) phénoxy acétate d* éthyle est obtenu à partir de 1T ester décrit en B II la). Préalablement chloré en p par l1 action de Pd 5 en proportions équimoléculatres à chaud. Le chlorure dt acide obtenu est mis en solution benzénique et on ajoute une solution benzénique de pipéridine dans les proportions 1:2 au bain de glace. L1 amide est isolé par concentration sous vide, et . recristallisation. Il est obtenu avec un rendement de 40%, Son point de fusion est à 90°C. Il est soluble dans llalcool et dans lIéther, insoluble dans l1 eau. f) Le p carboxamide phénoxy acétamide est obtenu à partir de l1 acide p carboxy phénoxy acétique préala blement transformé en son dérivé dichloroa-cide, celui-ci étant mis en présence de NH4 OH. Le diamide précipite, après purification le rendement est de 70% . Son point de fusion est à 265°C. Il est insoluble dans les solvants usuels. 3) Acides hydroxamiques Les acides hydroxymique s correspondantssont obtenus suivant la méthode générale décrite en A VI. 39954 15 2035821 REVENDICATIONS 1- Corps chimiques nouveaux dérivés des acides p alkyl carbonylphé-noxy-alkyl-carboxyliques et p carboxy phénoxy alkyl carboxyliques répondant à la formule générale: «TS \ - O-CH - (CH ) - C - Y ° > i 2 » n Rr O 3 » ^2 ^5 ' ^*3^7» ou le s dérivés 0C> halogénés de ces groupes C6H5 10 - OH, -OCH, ; OC- Hc ; NHOH ou R1 3 u O N. ^R2 avec R^ et R^ pouvant être des radicaux linéaires tels que CH^ ou CH2-CH^ ou représentés par un cycle tel que pipéridine, méthyl 2 pipéridine pipérazine, morpholine, pyrrolidine, méthyl 4 pipéridine, N-phényl pipérazine, N-p méthoxy-phényl-pipérazine, N-méthyl 4 pipérazine, N-p chlo-15 rophényl pipérazine ou héxaméthylémimine ou éthylamino éthyl aminé. X ; = O ; = N-O-H R-C- ; -C N n X n = o, 1, 2 ou 3 normo ou iso pour R* : -H 20 n = 1, 2, 3 pour R1 : -C^H^ R1 : -H ; -C6H5 Y ; -OH: -OCH ; -OC0H_ ; NHOH ou N R1 R2 avec R et R, pouvant être des radicaux linéaires tels que CH ou CH - i w ô L* CH^ éthyl diethyl aminé ou représentés par un cycle tel que pipéridine, 25 méthyl 2 pipéridine, pipérazine, morpholine pyrrolidine méthyl 4 pipéridine, N-phényl pipérazine, N-p méthoxy-phényl pipérazine, N-méthyl 4 pipérazine, N-p chlorophényl pipérazine ou héxaméthylémimine. 2- Produit chimique nouveau selon la revendication 1, caractérisé par la présence sur le cycle phényl d'un groupement cétoiBou aldéhyde trans -30 formable en oxime, ou acide transformable en ester, amide, acide hydroxa- 39954 16 2035821 mique ou nitrile, en position para par rapport au groupe oxy-alkyl. 3- Produit chimique nouveau selon la revendication 1, caractérisé par la présence d'un halogène en tOde la chaîne en para du cycle phényl par rapport au groupe oxy-alkyl. 4- Produit chimique nouveau selon la revendication 1, caractérisé en ce que la fonction acide en bout de la chaîne oxy-alkyl est transformable en ester, acide hydroxamique, amide. 5- Procédé de fabrication du produit nouveau selon la revendication 1, caractérisé en ce que les amides hydro alkyl carboxyliques sont obtenus par, condensation d'une para hydroxy phénone avec l'acide chloracétique ou l'un de ses homologues supérieurs par ébullition à reflux. 6- Procédé selon les revendications 2 et 5, caractérisé en ce que la fonction aldéhyde ou cétone est transformée en oxime par traitement à chaud en présence de chlorhydrate d'hydroxilamine. 7- Procédé selon les revendications 4 et 5, caractérisé en ce que l'acide obtenu est ensuite, et éventuellement, transformé en ester suivant le procédé d'estérification en milieu sulfurique en présence de 1*310001 choisi. 8- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'ester est transformé à son tour en amide par ébullition à reflux en milieu alcalin en présence de l'aminé aromatique ou aliphatique choisie, ou de son dérivé. 9- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'amide est obtenu par l'intermédiaire du chlorure d'acide préparé selon les méthodes habituelles à partir de l'acide correspondant. 10- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que les acides ( Y = OH) sont obtenus par condensation de la p. hydroxy-propiophénone ou de la p -hydroxy-buthy r ophénçne avec l'acide chloracétique ou de ses homologues supérieurs. 11- Procédé selon larevendication 5, caractérisé en ce que les acides (Y = OH) dont la chaîne alkyl est iso-butyrique (n=3) tels que les acides p carboxyl p-formyl-acétyl-propionyl-butyryl ou benzoylphénoyy isobutiri-que s sont obtenus à partir du phénate de sodium et du chfcroforme en milieu alcalin. s. « 12- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on utilise de l'alcool éthylique ou méthylique. 39954 17 2035821 13- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on obtient 1* amide en traitant à chaud l'ester obtenu en présence d'une aminé secondaire aliphatique ou aromatique. 14- Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on obtient 5 lroxime par condensation de la fonction aldéhyde ou cétone avec l'hydroxyla mine . 15- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les dérivés para uo halogénés sont obtenus par addition d' un halogène à une solution dudit acide dans l'acide acétique en présence d'anhydride acétique. 10 16- Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le dérivé para cO halogéné de l'acide est transformé en ester suivant le procédé d1 estérification en milieu sulfurique et en présence de l'alcool choisi. 17- Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'ester du dérivé para hàbgéné est transformé en amide par ébullition à reflux 15 en milieu alcalin en présence de l'amide aromatique ou aliphatique choisi ou de son dérivé. 18- Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'amide du dérivé para C>J halogéné est transformé en oxime par addition de chlorhydrate d1 hydroxylamine et de soude à une solution dudit amide dans l1 éthanol 20 absolu. 19- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les esters ou les oximes desdits acides p alkyl carbonyl phénoxy alkyl carboxyliques sont transformés en acide phénoxy alkyl carbohydroxamique en les portant à reflux dans l'alcool éthylique contenant de l'hydroxylamine et du sodium. 25 20- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les esters des acides para formyl oxime phénoxy alkyl carboxyliques sont transformés en ester d'acide para cyano phénoxy alkyl carboxyliques par ébullitinn à reflux en présence d'anhydride acétique. 21- Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que lesdits 30 esters d'acide para cyano phénoxy alkyl carboxyliques sont transformés en amide par ébullition à reflux en milieu alcalin en présence de l'aminé aromatique ou aliphatique choisieou de son dérivé. 22- procédé selon les revendications 2 et 20, caractérisé en ce que lesdits esters d'acide para cyano phénoxy alkyl carboxyliques sont transformés 35 en acide para carboxamide phénoxy alkyl carboxyliques par addition d'eau 39954 18 2035821 oxygénée en milieu alcalin à chaud. 23- Procédé selon les revendications 4 et 21, caractérisé en ce que l'acide para-carboxamide phénoxy alkyl carboxyliques est estérifiéen milieu sulfurique en présence de l'alcool choisi. 5 24- Procédé selon les revendications 4, 22 et 23 caractérisé en ce que lesdits esters d'acides para-carboxamide phénoxy alkyl carboxyliques, sont transformés en amide par ébullition à reflux en milieu alcalin en présence de l'aminé choisie. 25- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les diaci- 10 des para carboxy phénoxy alkyl carboxyliques sont; obtenus par condensa tion de l'acide para hydroxy benzoïque avec l'acide chloroacétique ou ses homologues supérieurs par ébullition à reflux. 26- Procédé selon la revendication 2 et la revendication25, caractérisé en ce que les diacides para carboxy alkyl carboxyliques sont transfor- 15 més en diester en maintenant le diacide, en suspension dans l'alcool choi si, à reflux sous un courant HC1. 27- Procédé selon la revendication4, caractérisé en ce que les acides para-carboxy-phénoxy-alkyl carboxyliques sont estérifiés en Y par ébullition à reflux en milieu sulfurique en présence de l'alcool choisi. 20 28- Procédé selon les revendications 2, 4, 26 et 27 caractérisé en ce que le mono ou le diester des acides para carboxy phénoxy alkyl carboxyliques est amidifié par ébullition à reflux en milieu alcalin en présence de l'aminé choisie. 29- Procédé selon les revendications 2, 4, 26 et 27, caractérisé en 25 ce que le mono ou le diester est transformé en acide hydroxamique par dis solution dans l'alcool éthylique contenant de l'hydroxylamine et du sodium