FR 2034574 A1 19701211 FR 7007166 A 19700227 70 07166 1 2034574 La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques qui s'opposent à l'action de la sérotonine. La sérotonine, également et plus connue sous le nom de 5-hydroxy-tryptamine, est une substance qui est assez 5 largement répartie dans tout le corps des mammifères, les plus grandes quantités se trouvant dans les intestins, dans l'encéphale et dans les plaquettes sanguines (thrombocytes ou héma-toblastes). Son-importance physiologique et pathologique n'est pas encore pleinement éclaircie mais elle est de mieux en mieux 10 comprise. Elle peut provoquer l'agglomération des thrombocytes et elle semble jouer un rôle dans des états tels que la gravido-toxémie et dans le cas d'avortements répétés. De plus, sa présence peut être liée à des affections inflammatoire s et à des troubles allergiques comme l'asthme et le rhume des foins, 15 les dermatites et l'arthrite rhumatoïde. Des antagonistes de la sérotonine, tels que le méthysergide et l'ergotamine,ont été utilisés pour le traitement de certains de ces divers états, parfois associés avec des anti-histaminiques. En particulier, des résultats favorables ont été 20 signalés dans le traitement d'états allergiques et de maladies inflammatoires comme les dermatites et l'arthrite rhumatoïde. En outre, les substances qui s'opposent à l'action de la sérotonine sont intéressantes comme réactifebiologiques pour l'étude, aussi bien in vitro que in vivo, des effets phar-25 macologiques de la sérotonine et des mécanismes physiologiques et pathologiques dans lesquels on pense qu'intervient la sérotonine . Ainsi, l'intérêt de substances exerçant .une action d'antagoniste à l'égard de la sérotonine se trouve bien 30 établi. La présente invention a précisément pour objet de nouveaux composés chimiques ayant cette propriété et, en particulier, une action spécifique contre la sérotonine spécialement intéressante et qui 35 peuvent être utilisés d'une manière spécifique pour s'opposer aux effets physiologiques de la sérotonine. Une caractéristique particulièrement avantageuse de ces nouvelles substances est que., par suite de leur antagonisme spécifique vis-à-vis de la sérotonine, elles peuvent être 4-0 utilisées pour empêcher la formation de thrombus et pour traiter 70 07166 2 2034574 des états inflammatoires, des états allergiques et la toxémie de la grossesse, ainsi que dans le cas d'avortements répétés. Une autre particularité intéressante des p'résentes substances est leur utilisation pour l'étude, in vitro et! in vivo, 5 des effets pharmacologiques de la sérotonine et des mécanismes physiologiques et pathologiques dans lesquels on pensé que la sérotonine est impliquée comme médiateur chimique. Ces diverses particularités ne sont cependant •pas limitatives de la portée de l'invention et d'autres avan-10 tages des composés selon cette invention apparaîtront à la lecture de la description qui suit. Les composés conformes à la présente invention constituent des antagonistes particulièrement efficaces et spécifiques de la sérotonine et ils peuvent être utilisés d'une 15 manière spécifique comme agents anti-hypertenseurs, comme agents relaxants (décontractants) et comme agents anti-phlogistiaues. Par exemple, il a été établi que chez des rats spinalisés ils s'opposaient à l'effet hypertenseur de la sérotonine injectée par la voie intraveineuse, sur l'utérus isolé de la rate, ils 20 s'opposaient à l'action contractrice de la sérotonine et que, sur la patte du rat, ils réduisaient très efficacement l'effet inflammatoire de la sérotonine injectée à la surface plantaire. De plus, chez le rat et la souris, il a été établi que les présents composés diminuaient les effets embryo-toxiques provo-25 qués par l'administration de sérotonine. Il est en outre d'une importance particulière que l'action spécifique des composés selon l'invention se prolonge d'une façon tout à fait remarquable, comme cela a été montré : sur la patte du rat, une haute activité se maintient 30 pendant au moins 24- heures. Ceci ouvre la voie, en particulier, à l'utilisation thérapeutique de ces composés dans des régimes d'administration tolérables pour le traitement des états qui ont été précédemment indiqués. D'une manière très générale, les composés selon 35 l'invention sont des amidines qui répondent à la formule générale I (voir les planches de formules qui sont annexées à la présente description), ainsi que leurs sels d'addition formés 1 p avec des acides. Dans cette formule, les radicaux R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un 40 groupe phényle ou thiényle-(2), qui peuvent éventuellement 70 07166 2034574 porter, en une ou plusieurs positions, un atome d'halogène et/ou un groupe alkyle inférieur et/ou un groupe alcoxy inférieur et/ou un groupe hydroxy et/ou un groupe alkylthio inférieur et/ou xin groupe trifluorométhyle et/ou un groupe phényle et/ou 5 un groupe phénoxy et/ou un groupe phényl-(inférieur-alkyle) et/ou un groupe phényl-(inférieur-alcoxy), chacun de ces groupes phényle, phénoxy,- phényl-(inférieur-alkyle) et phényl-(inférieur-alcoxy) pouvant lui-même porter facultativement, en une ou plusieurs positions, un atome d'halogène et/ou un groupe alkyle 10 inférieur et/ou un groupe alcoxy inférieur et/ou un groupe hydroxy et/ou un groupe alkylthio inférieur, le symbole représente une chaîne divalente (oxy ou thio)-alkylène, droite ou ramifiée, ayant de 2 à 6 atomes de carbone et un ou deux atomes d'oxygène et/ou de soufre divalents, à la condition qu'il y ait 15 au moins deux atomes de carbone entre l'atome divalent et le 2 groupe -ÏJH- et entre les deux atomes divalents, A représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et Z un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. 20 Dans la présente description, à moins d'indication contraire, le terme "inférieur", appliqué à un groupe alkyle ou à un autre groupement quelconque qui comporte un groupe alkyle (par exemple un groupement alcoxy ou alkylthio), désigne un tel groupe ou groupement ayant de 1 à 4- atomes de carbone. 25 De tels groupes alkyles peuvent naturellement avoir une chaîne droite ou ramifiée et il pourra donc s'agir par exemple des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle et tert.-butyle. Lorsque Z est un groupe alkyle, ce groupe n'aura de préférence pas plus de 3 atomes de carbone. 30 Les recherches de la demanderesse ont montré que l'activité essentielle contre la sérotonine s'exerce encore lorsque les noyaux terminaux phényle et/ou thiényle-(2) portent même plusieurs des divers substituants qui ont été indiqués ci-dessus à propos de la définition de la formule générale I 35 mais cependant, les plus avantageux des composés selon l'invention, en ce qui concerne la facilité de leur préparation et, en particulier, le degré et la durée de leur activité contre la sérotonine, sont ceux dans lesquels les noyaux terminaux phényle et/ou thiényle-(2) portent un ou deux substituants choisis parmi 40 les atomes d'halogènes et/ou les groupes alkyles ou alcoxy 70 07166 2034574 1 inférieurs et/ou le groupe trifluorométhyle, la chaîne A est une chaîne (oxy ou thio)-alkylène n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone et qu'un seul atome d'oxygène ou de soufre., la 2 chaîne A est un groupe méthylène et Z est un atome d'hydro-5 gène ou un groupe méthyle. Les composés de formule I auxquels on donne une préférence particulière sont les anilino-acétamidines qui répondent à la formule générale II (voir les formules annexées) et leurs sels d'addition formés avec des anions d'acides non 1 10 toxiques. Dans la formule II, le symbole W représente un 3 groupe -CH=CH- ou un atome de soufre -S-, A représente une chaîne (oxy ou thio)-alkylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone et un seul atome d'oxygène ou de soufre qui est séparé du 12 3 groupe -NH- par au moins deux atomes de carbone, X , X , X et 15 X , s'ils ne représentent pas de l'hydrogène, peuvent être chacun, individuellement, un atome d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy inférieur ou un groûpe trifluorométhyle et Z est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Si les noyaux phényle ou thiényle-(2) portent 20 des atomes d'halogènes, ces halogènes peuvent être le fluor, l'iode ou le brome mais surtout le chlore. Si les substituants sont des groupes alkyles inférieurs, ce seront de préférence des groupes méthyle ou, moins avantageusement, éthyle et s'il s'agit de groupes alcoxy inférieurs, ce seront de préférence 25 des groupes méthoxy. L'activité anti-sérotonine des amidines selon cette invention réside dans la base libre et par conséquent, la nature de l'acide qui participe à la formation du sel d'addition est de moindre importance. Dans la préparation 30 des présents composés, qui sera décrite par la suite, on peut former des sels d'addition de tous types mais naturellement, en dehors des produits intermédiaires du dernier stade qui sont formés dans les procédés de préparation, pour leur utilisation en thérapeutique, les composés selon l'inven-35 tion ne peuvent être employés que sous forme de sels d'addition formés avec des acides non toxiques. Bien entendu, les acides choisis seront normalement ceux qui sont ordinairement reconnus comme étant les plus intéressants des points de vue pharmacolo-gique et pharmaceutique, acides qui seront qualifiés d'acides 40 pour usages pharmaceutiques. Des exemples d'acides appropriés 70 07166 5 2034574 sont les acides chlorhydrique, iodhydrique, suifurique, para-toluène-suif onique, malêique, lactique, citriquë, tartrique, succinique, oxalique, para-chloro-benzène-suifonique, ainsi que de nombreux autres acides. 5 Des acêtamidines anti-sérotonine conformes à 1'invention qui sont tout spécialement préférées comprennent les suivantes : s. la N-[ 2-(3-méthoxy-phénoxy)-propyl]-3-méthyl-anilino-acé-tamidine et ses sels non toxiques, en particulier l'iodhy-10 drate, la N- [2-(benz y1oxy)-propy 1J-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, en particulier 1'iodhydrate, la N-[2-(3-méthoxy-phénoxy)-propyl]-3.4—■diméthyl-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, en particulier l'iodhy-15 drate, la N-[2-(3-méthyl-phénoxy)-propyl]-4—chloro-anilino-acétami-dine et ses sels non toxiques, en particulier 1'iodhydrate, la N-[2-(5-chloro-thiényl(2)-méthoxy)-propyl]-3.4—diméthyl-ani-lino-acétamidine et ses sels non toxiques, en particulier 20 1'iodhydrate, s. la N-[2-(3-méthyl-phénoxy)-propyl]-3-méthyl«-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, en particulier l'iodhydrate, la N-[2-(3-méthpxy-phénoxy)-propyl]-3-trifluorométhyl-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, en particulier l'io-25 dhydrate, 3E la N-[2-(3-chloro-phénoxy)-propyl]-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, en particulier 1'iodhydrate, x la N-[2-(3-éthy 1-phénoxy)-propy1]-ani1ino-acétamidine et ses sels non toxiques, en particulier l1iodhydrate, 30 la N-[2-(thiényl(2)-méthoxy)-propyl]-3-méthylèanilino-acé- tamidine et ses sels non toxiques, en particulier 1*iodhydrate, A la N-[2-phéncxy)-propyl]-N -(méthyl)-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, en particulier le para-toluène-sulfo-nate, 35 la N-[2-4>hénoxy)-éthyl]-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, en particulier le para-toluène-suifonate, x la N-[2-(phénoxy)-propyl]-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, en particulier le para-toluène-sulfonate, la N-[2-(3-méthoxy-phénoxy)-propyl]-3-chloro-anilino-acéta-40 midine et ses sels non toxiques, en particulier l'iodhydrate et 70 07166 2034574 la N-[2-(3-benzyl-phénoxy)-propyl]-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, en particulier 1'iodhydrate. Les composés qui sont généralement considérés comme étant les plus intéressants sont ceux marqués ci-dessu3 5 d'un astérisque. La Demanderesse a également trouvé que les ami-dines selon cette invention, actives contre la sérotonine, pouvaient être préparées, en général assez facilement et avec des rendements acceptables, par toute méthode commode ou connue 10 pour la préparation d'amidines ayant un substituant sur l'azote. Ainsi, on peut les préparer par réaction du composé imidocarbonylique approprié avec l'ammoniac ou une aminé primaire (lorsque le composé imidocarbonylique est un nitrile, un imido-ester ou un imido-thio-ester ou encore un 15 imido-amide (amidine) ou un imido-thio-amide) ou bien avec un agent réducteur (si le composé imidocarbonylique est une ami-doxime) ou encore avec un composé amino-phénylique ou amino-thiénylique-(2) (si le composé imidocarbonylique est une amidine portant un substituant nucléophile approprié) de manière 20 à former 1'amidine correspondante, de formule X ou II puis, le cas échéant, on convertit le produit obtenu . en un sel d'addition avec un acide ou en un sel d'un autre acide, suivant les méthodes usuelles. Ainsi, les amidines de formule I peuvent être préparées par des procédés caractérisés en ce que (a) on 25 fait réagir l'ammoniac avec un composé imido-carbonylique de formule lia, dans laquelle le symbole B représente un groupe alcoxy, alkylthio ou mercapto ou un atome d'halogène, ou bien (b) on fait réagir un aminé primaire de formule générale Ilb soit avec un nitrile de formule générale Ile à une température 30 d'au moins 80°C, en général supérieure à 200°C et suffisante pour obtenir 1'amidine cherchée dans le temps voulu, soit avec un produit d'addition intermédiaire déjà formé ou devant l'être par conversion du nitrile et ayant la formule générale Ild, dans laquelle le symbole D représente un groupe amino, mercapto, alkyl-35 thio ou alcoxy ou encore (c) on fait réagir une aminé primaire de formule générale Ile avec une amidine de formule Ilf, dans laquelle le symbole Q représente un groupe nucléophile. Ces procédés de préparation sont exécutés au mieux en phase liquide, c'est—à—dire soit au sein d'un 70 07166 7 2034574 solvant soit sur les matières fondues et le plus avantageusement à des températures supérieures à la température ambiante et qui peuvent s'élever jusqu'aux environs de 300°C, températures qui sont généralement comprises entre 30°C et 5 la température de reflux du solvant, dans le cas où l'on utilise un solvant. Les procédés selon cette invention comprennent des procédés de préparation d'amidines qui ont la formule de base III annexée, ainsi que de leurs sels d'addition formés 10' avec des acides (formule dans laquelle et W^, qui peuvent être identiques, représentent chacun un groupe -CH=CH- ou A ^ un atome de soufre divalent -S-, A est une chaîne (oxy *u thio)-alkylène,droite ou ramifiée, comprenant un ou deux atomes d'oxygène et/ou de soufre divalents et de 2 à 6 ato-15 mes de carbone, avec au moins deux atomes de carbone séparant directement tout atome divalent de son voisin et du 2 groupe -M-, A représente une chaîne alkylène, droite ou ramifiée, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et Z un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur), procédés dans 20 lesquels on fait réagir un composé imido-carbonylique ayant la formule de base IV (dans laquelle le symbole X représente un atome d'halogène ou bien un groupe amino (-NH^, mercapto (-SH), alcoxy (-OR) ou alkylthio (-SR), le groupe alkyle R ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone) avec un 25 composé aminé de formule T ( un des substituants Y et Y des formules IV et V étant un atome d'hydrogène et l'autre un radical de formule VI ou bien X et Y représentent ensemble une liaison supplémentaire directe carbone-azote et Y est le groupe de formule VI) pour obtenir l'amidine recherchée, qui 30 peut être isolée du mélange de réaction et/ou, si l'on veut, trans-forméer en base libre ou en un sel d'addition. Ces procédés sont commodément conduits à la température ambiante ou à des températures supérieures et en phase liquide, ordinairement en solution dans un solvant 35 polaire et il est souvent préférable que l'un des réactifs soit utilisé sous la forme d'un sel d'addition avec un acide. On notera que dans les formules III, IV et VI, pour plus de commodité, les substituants éventuels qui 40 peuvent être portés par les cycles terminaux phényle et/ou 70 07166 8 2034574 thiényle-(2) ne sont pas représentés et que la même convention a été utilisée pour les schémas réactiônnels qui sont également donnés en annexe et auxquels on se réfère dans la description ci-après» '5 " On peut subdiviser les procédés selon l'in vention dont on vient de donner une définition très large suivant la nature particulière du composé imido-carbonylique qui est utilisé comme matière de départ. Ainsi, dans un procédé particulier préféré, 10 le composé imido-carbonylique est un nitrile (composé de formule IY dans laquelle X et Y forment ensemble une liaison directe supplémentaire carbone-azote) et o.n fait réagir ce nitrile avec une aminé primaire de formule V dans laquelle -] le radical Y est le radical de formule VI, suivant le 15 schéma réactionnel A annexé. Cette réaction A peut être exécutée avec 1'aminé primaire libre en présence d'un catalyseur- fortement basique comme le sodium ou l'amidure de sodium ou bien en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium 20 mais elle sera de préférence effectuée sur un sel d'addition de l'aminé avec un acide, les sels préférés étant ceux d'acides arylsulfoniques, par exemple de l'acide para-toluène-suif onique ou de l'acide para~chlorobenzène-sulfonique• La réaction A est conduite au mieux en phase 25 liquide et avantageusement à une température supérieure à 80°C,s'élevant de préférence jusqu'à 300°C mais ne dépassant pas 300°C. Selon un autre procédé particulier préféré, le composé imido-carbonylique utilisé est un imido-ester 30 ou un imido-thio-ester de formule IV (X étant un groupe alccsy (-OR) ou un groupe alkylthio (-SR) et Y un atome d'hydrogène), composé que l'on fait également réagir avec la même aminé primaire que dans la réaction A* suivant le schéma réactionnel B, dans lequel-(0/S)R représente un groupe alcoxy ou alkylthio 35 dont le groupe alkyle R n'aura, de préférence, pas plus de 6 atomes de carbone. Dans la réaction B, la matière de départ peut être un produit de condensation formé entre le composé imidocarbonylique et une cétone. Dans le cas d'un imido-thio-40 ester par exemple, il est commode de préparer celui-ci 70 07166 2034574 dans un stade préliminaire par réaction entre un thio-amide correspondant et un agent d'alkylation, réaction qui est effectuée au mieux en solution dans une cétone comme l'acétone ou la cyclo-hexanone. Il a cependant été trouvé que, 5 dans certains cas, il se formait un produit de condensation métastable (lui-même un composé imido-carbonylique) entre le solvant cétonique et l'imido fchioester attendu, produit dont on pense que,dans le cas de la réaction entre . l'iodure de méthyle et l'anilino-thioacétamide en présence 10 d'acétone, sa forme correspond à la formule VII. Il a été établi que dans un tel cas, il était tout à fait inutile de récupérer le composé imido-carbonylique du produit de condensation avant d'effectuer la réaction avec 1'aminé primaire et que l'on pouvait faire réagir- directement le produit de 15 condensation sous cette forme. Au cours de la réaction l'acétone se sépare et l'on obtient le composé final recherché, de formule III. Dans une variante très voisine de la réaction B, le composé imido-carbonylique est encore un imido-ester ou 20 un imido-thioester de formule IV mais dans lequel "Y est le radical de formule VI et on fait réagir ce composé avec l'ammo-niac (formule V dans laquelle Y représente l'hydrogène) suivant le schéma réactionnel C, -(0/S)R représentant toujours un groupe alcoxy ou alkylthio dont le groupe alkyle R n'a, 25 de préférence, pas plus de 6 atomes de carbone. Dans les deux réactions B et C, 1'imido-ester peut être très avantageusement un composé dans lequel le groupe alcoxy (-0R) est le groupe éthoxy, tandis que 1'imido-thioester peut être très avantageusement un composé dans le-30 quel le groupe alkylthio (-SR) est le groupe méthylthio. La réaction se fait en général le plus favorablement lorsque 1'imido-ester ou 1'imido-thioester est présent sous la forme d'un sel d'addition d'un acide, sel qui peut être avantageusement un halogénhydrate, par exemple le chlorhydrate, le 35 bromhydrâte ou 1'iodhydrate. La réaction peut être très commodément effectuée en solution dans tin solvant organique polaire, par exemple un alcanol tel que l'éthanol et à une température comprise entre 30°C environ et la température de reflux 40 du solvant. 70 07166 2034574 Selon encore un autre procédé particulier préféré, le composé imido-carbonylique est un thioamide de formule IV (dans laquelle, sous la forme tautomère, X est le groupe mercapto (-SH) et Y un atome d'hydrogène), thio-5 amide que l'on fait également réagir avec la même aminé primaire que dans les réactions A et B, suivant la réaction D. Dans une variante très voisine de cette réaction D, le composé imido-carbonylique est encore un thio-amide de formule IV tel que ci-dessus mais dans lequel Y est le radical 10 de formule VI, que l'on fait réagir avec l'ammoniac (for-mule V dans laquelle Y représente l'hydrogène), suivant la réaction E. Ces deux réactions D et E peuvent être très commodément exécutées en solution dans un solvant organique 15 polaire, avantageusement un alcanol tel que l'éthanol et au mieux à des températures comprises par exemple entre 30°G environ et la température de reflux du solvant. La présence d'un sel de métal lourd, par exemple un sel de mercure ou de zinc, de préférence un halogénure mercurique ou un halogé-20 nure de zinc, peut aussi être avantageuse dans cette réaction. Selon un quatrième procédé particulier préféré, le composé imido-carbonylique utilisé est lui-même déjà une amidine (de formule IV dans laquelle X est le 25 groupé amino (-NHg) et Y un atome d'hydrogène), amidine que l'on fait réagir avec la même aminé primaire que pour les réactions A, B et D, suivant la réaction 1. Pour cette réaction P, on utilise de préférence 1'aminé primaire sous la forme d'un sel d'addition d'un 30 acide et la réaction peut être très avantageusement exécutée en solution dans un solvant organique inerte, par exemple le benzène ou un alcanol tel que l'éthanol. et à une température comprise entre 30°C et la température de reflux du solvant. 35 Selon un cinquième procédé, le composé imido carbonylique est un halogénure d'imidoyle (formule IV dans laquelle X est un atome d'halogène et Y le groupe de formule VI) et on le fait réagir avec l'ammoniac (de formule V dans laquelle Y est l'hydrogène) suivant le schéma réac-35 tionnel G ou Hal représente un atome d'halogène. L'halogénure 70 07166 2034574 sera de préférence le chlorure et la réaction pourra être avantageusement effectuée à une température généralement comprise entre 30 et 200°G. Cette réaction G est de préférence précédée 5 de 1'opération préliminaire de formation de 1'halogénure d'imidoyle par réaction de l'amide correspondant avec tin agent d'halogénation tel qu'un pentahalogénure de phosphore, par exemple le pentachlorure. les procédés selon cette invention comprennent 10 aussi des procédés de préparation d'amidines ayant la formule de base III, ainsi que de leurs sels d'addition, procédés dans lesquels on fait réagir avec un agent réducteur un composé imido-carbonylique qui est une amidoxime de formule VIII pour former 1*amidine cherchée, laquelle peut être 15 isolée du mélange de réaction et/ou, le cas échéant, transformée en base libre ou en un sel d'addition d'un acide, selon le cas. Cette réaction est représentée par le schéma H et la réduction sera de préférence réalisée avec de l'hydro-20 gène gazeux comme agent réducteur, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation qui pourra être avantageusement du nickel Raney. Les procédés selon l'invention comprennent encore des procédés de préparation d'amidines de formule III 25 et de leurs sels d'addition, procédés dans lesquels on fait réagir un composé imido-carbonylique de formule IX (dans laquelle le symbole Q, représente un groupe nucléophile) avec un composé aminé de formule X pour former 1'amidine voulue, normalement à l'état de son sel d'addition, qui peut être 30 isolé tel quel du mélange de réaction et/ou, si on le désire, converti en base libre ou en un sel d'un autre acide, selon ce que l'on souhaite. La réaction se fait de la manière qui est représentée par le schéma I annexé et elle est effectuée favorable-35 ment avec un composé imido-carbonylique dont le groupe nucléophile est un groupe qui s'élimine, en particulier, par exemple, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, ou bien un groupe sulfonyloxy, de préférence un groupe toluène-sulfonyloxy ou méthyl-sulfonyloxy. 40 Cette réaction peut être très commodément 70 07166 2034574 effectuée en phase liquide et à chaud, par exemple en solution dans un solvant organique polaire tel que l'éthanol et, de préférence, à une température comprise entre 30°C et la température de reflux du mélange de réaction. 5 Le sel d'addition formé peut être facilement converti soit en base libre soit en un sel d'un autre acide par les méthodes usuelles et, de plus, si on le désire, on peut directement obtenir la base libre comme produit de la réaction simplement en effectuant la réaction en présence 10 d'un agent liant les acides. Si le produit formé par l'une quelconque des réactions précédentes est un sel d'addition impropre aux usages thérapeutiques, ce sel peut être transformé directement en un sel non toxique par double décomposition, suivant 15 tout traitement habituel approprié, en solution ou sur une colonne d'échange d'ions ou bien il peut être aussi transformé en base libre, également suivant tout traitement habituel approprié et, le cas échéant, la base libre peut ensuite être salifiée de manière à obtenir un sel acceptable pour 20 les usages pharmaceutiques. On peut ainsi facilement préparer des sels tels que iodhydrates, chlorhydrates, sulfates, lactates, citrates, tartrates, succinates, oxalates, para-toluène-suif onates, para-chlorobenzène-sulfonates et maléa-tes, etc... 25 Pour être administrées en pharmacologie, les amidines de formules générales I, II et III, ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques, peuvent être mises sous forme de compositions pharmaceutiques ou médicaments avec un véhicule approprié, compositions qui peuvent être 30 préparées suivant toutes les méthodes traditionnelles de la pharmacie, par exemple en associant leurs constituants par mélange. Pour 1'administration par la voie orale, on peut préparer de fines poudres ou des granulés de la matière 35 active (base libre ou sel) qui peuvent contenir des diluants, des agents de dispersion et des agents tensio-actifs et qui peuvent être présentés sous la forme d'une potion dans de l'eau ou sous la forme d'un sirop, en capsules ou sachets, soit à l'état sec, soit en suspension non aqueuse, avec 40 éventuellement un agent de mise en suspension, en comprimés 70 07166 2034574 avec éventuellement des liants et des lubrifiants ou encore en suspension dans de l'eau, dans un sirop ou une huile ou dans une émulsion eau/huile avec éventuellement des parfums, des agents de conservation, des agents de mise en suspension, 5 des épaississants et des émulsionnants. les granulés et les comprimés peuvent être enrobés et ces derniers peuvent être munis d'une entaille. Pour l'administration par la voie parentérale, la matière active (base libre ou sel) peut être présentée 10 sous forme de doses unitaires séparées ou dans des récipients contenant plusieurs doses, en solutions injectables, aqueuses ou non aqueuses, qui peuvent contenir des antioxydants, des substances de tamponnage, des agents bactério-statiques et des solutés qui rendent la solution isotonique 15 avec le sang, ou bien en suspensions injectables, aqueuses ou non aqueuses, avec éventuellement des agents de mise en suspension et des agents épaississants. On peut préparer des solutions injectables extemporanées avec des poudres stériles ou bien avec des granulés ou des comprimés, solu-20 tions qui peuvent contenir des diluants, des agents dispersants et des agents tensio-actifs, des liants et des lubrifiants . Pour les applications locales, on peut présenter la matière active sous forme de pommades en l'incorporant 25 dans une base grasse et/ou miscible à l'eau, ou bien sous forme de crèmes en la dissolvant ou en la dispersant dans la phase huileuse ou aqueuse, avec éventuellement un agent émulsionnant. la base libre ou son.sel peuvent encore être 30 présentés sous forme de suppositoires ou d'ovules vaginaux, dans une base pour suppositoires. Bien entendu, la quantité absolue de matière active dans une dose unitaire séparée ne devra pas dépasser la quantité appropriée au taux et au mode d'administration 35 prévus et il est souhaitable qu'elle permette, de donner les quantités prévues avec un petit nombre de doses unitaires, de préférence avec une seule dose unitaire. De plus, le taux d'administration moyen dépend notamment de la matière active particulière donnée ; cependant, on peut dire qu'en 40 général, les doses les plus favorables varient de 0,03 à 7 mg/kg, 70 07166 14 2034574 c'est-à-dire, pour un adulte, de 2 à 500 mg, plus particulièrement de 0,0? à 3 mg/kg, de base par «jour, de préférence cette quantité étant donnée au maximum en trois fois au cours de la 5 journee. Les exemples suivants, qui ne sont nullement limitatifs de la portée de l'invention, décrivent plus en détail la préparation de matières actives particulièrement intéressantes, ainsi que la préparation de certaines formes médicamenteuses. 10 EXEMPLE 1 : Préparation de 1'iodhydrate de la N-[2((3-méthoxyphénoxy)-propyl]-3-chloro-anilino-acétamidine. Stade A • Préparation du chlorhydrate du 3-chloro-anilino-acétimidate d'éthyle intermédiaire. 15 On traite avec du chlorure d'hydrogène jus qu'à saturation, à la température de 0°C, une solution de 7,5 g de 3-chloro-anilino-acétonitrile dans 75 ml de chloroforme sec contenant 2,9 ml d'éthanol sec, une petite quantité de matière cristallisée se séparant au cours de ce 20 traitement. On maintient ensuite le mélange à 4°C pendant trois jours puis on filtre, on lave la matière solide séparée avec du chloroforme sec et on la sèche sous pression réduite, ce qui donne un produit cristallisé incolore contenant le chlorhydrate du 3-chloro-anilino-acétimidate d'éthyle. 25 Stade B : Préparation de 1 ' iodhydrate de la N-[2-(3-méthoxy- phénoxy)-propyl]-3-chloro-anilino-acétamidine. On ajoute 5 g du chlorhydrate d'imido-ester obtenu "dans le stade A ci-dessus à une solution,refroidie 30 à 0°C, de 3,6 g de 2-(3-méthoxyphénoxy)-propyl-amine dans 10 ml d'éthanol sec puis on maintient la solution à la température ordinaire pendant 1 heure, on chauffe ensuite au reflux pendant 30 minutes et finalement on évapore sous pression réduite. On triture alors la matière huileuse res— 35 tante, à trois reprises successives, avec c1 e l'éther puis on la dissout dans 10 ml d'athanol aqueux à 50 en chauffant doucement, on ajoute ensuite à la solution un excès d'iodure de potassium en solution aqueuse et on la conserve pendant une nuit à la température de 4°C. On sépare par 40 filtration le précipité cristallisé formé, on le sèche et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther, 70 07166 15 2034574 ce qui donne 1*iodhydrate de F-[2-(3-mé thoxyphénoxy )-propylj-3-chloro-anilino-acétamidine pur, point de fusion 153-154°C. EXEMPLE 2 : Préparation de 1'iodhydrate de la N-[2-(phénoxy)-5 propyl]-4—chloro-anilino-acétamidine. Stade A : Préparation de 1'iodhydrate du 4-chloro-anilino-thio-acétimidate de S-méthyle. On traite une solution de 4g de 4-chloro-anilino-thioacétamide dans 15 ml d'acétone avec 2 ml d'io-10 dure de méthyle puis on agite le mélange pendant 1 heure 1/2 à la température ordinaire. On sépare ensuite par filtration la substance solide formée, on la lave avec de l'acétone et avec de l'éther et on la sèche sous vide, ce qui donne le produit intermédiaire recherché, c'est-à-dire 1'iodhydrate 15 du 4-chloro-anilino-thio-acétimidate de S-méthyle, qui fond à 144-147°C en se décomposant. Stade B : Préparation de 1'iodhydrate de N-[2-(phénoxy)-propyl]—4-chloro-anilino-acétamidine. A une solution de 4 g d'iodhydrate de l'imido-20 thioester obtenu dans le stade A dans 10 ml d'éthanol on ajoute 1,8 g de 2-phénoxy-propyl-amine, on fait barboter de l'air dans le mélange pendant 2 heures puis on chauffe au reflux pendant 30 minutes. On refroidit ensuite légèrement la solution obtenue puis on la dilue avec de l'éther juste 25 jusqu'au moment où elle commence à se troubler et on la garde à la température ordinaire pendant 1 heure. On sépare par filtration la matière solide cristallisée formée et on la sèche, ce qui donne 3,6 g d'un produit impur, point de fusion 169-170°C. Une recristallisation dans un mélange 30 d'isopropanol et d'éther fournit un échantillon pur de 1'iodhydrate de 2-(phénoxy)-propyl)-4-chloro-anilino-acéta-midine cherché, point de fusion 170-171°C. EXEMPLES 3 à 22 : Préparation de divers iodhydrates de H-(aryloxy-35 alkyl)-anilino-acétamidine£}. Les divers iodhydrates d'acétamidines qui sont définis dans le tableau I ci—après ont été préparés par des méthodes semblables à celles qui sont décrites dans l'exemple 2 ci-dessus. Ainsi, dans tous les cas, on a fait réagir 70 07166 16 2034574 1'anilino-thio-acétamide approprié avec l'iodure de méthyle dans de l'acétone (Stade A), puis on a fait réagir 1"iodhydrate dfimido-thioester ainsi formé avec une aryloxy-alkyl-amine dans de l'éthanol (Stade B). Dans certains cas, on a 5 séparé les iodhydrates d'imido-thioesters intermédiaires sous forme de complexes avec l'acétone mais ces complexes réagissent normalement dans le second stade. Les produits formés ont été recristaXXisés dans les solvants qui sont indiqués dans le tableau I, dans l'ordre donné. On peut 10 noter ici que les procédés de préparation des anilino- acétonitriles et des anilino-thio-acétamides qui ont été utilisés comme matières de départ dans le stade A des procédés des exemples 1 et 2, seront décrits à la fin du présent mémoire (Méthodes A et B respectivement). 15 TABLEAU I Iodhydrates des N-[2-(aryloxy)-propyl)-anilino-acétamidines, de formule générale : ÏÏH . X. CHMe. CH2. NH. C. CH2, HH. R2. HI 20 Ex. F° R1 , X R^ P.F.°C Solvants de cristallisation x 3 3-méthoxy-phényIe 0 3-méthyl-phényle 150-151 1,2 25 4 Phényle ch2o Phényle 142-144 3 5 3-méthoxy-phényle 0 3•4-diméthyl-phényle 163-164 4 6 3-méthoxy-phényle 0 4-chloro-phényle 189-190 6,7 7 3.4-diméthyl-phény]e 0 4-chloro-phényle 219-220 6,7 30 8 3-méthyl-phényle ch2o 4-chloro-phényle 134-135 2,5 9 2-(5-chloro)-thiényle ch2o 3.4-diméthyl-phényle 185-186 7 10 2-chloro-ph.ényXe 0 3.4-diméthyl-phényle 178-179 7 35 11 3-méthyl-phényle 0 3-méthyl-phényle 178-179 7 12 3-méthoxy-phényIe 0 3-trifluoro-méthyl-phényle 130-131 5 13 3-chloro—phényle 0 Phényle 176-177 7,2 14 3-éthyI-phényle 0 Phényle 154-155 2,5 40 15 2-thiényle CH20 3-méthyl-phényle 131-132 5 16 3-benzyl-phényle 0 Phényle 148-149 10,5 70 07166 n? 2034574 T A. B L E A U (suite et fin) Ex. R R P.E.°C Sol- ants de cristallisation 3£ 10 17 3-f luo r o-phény le 0 Phényle 181-182° 7,3 18 3-bromo-phényle 0 Phényle 165-166 4,5 19 3-chloro-phényle CHgO Phényle 114,9 5,10 20 3-benzyloxy-phényle ch2o Phényle 125,3 2 21 3-t-butyl-phényle 0 Phényle 126-.127 11 22 3-ph.é nyl-phényl e 0 Phényle 114—115 10 Les solvants de cristallisation qui ont été utilisés dans ces préparations sont les suivants : 15 1. Mélange d'acétone et d'éther. 2. Mélange d'éthanol et d'éther. 3. Mélange de méthanol et d'éther. 4. Mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol. 5« Mélange d'isopropanol et d'éther. 20 6. Ethanol. 7. Isopropanol. 8. Mélange d'éthanol et d'eau. 9. Mélange de méthanol et d'eau. 10. Mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. 25 11. Acétate d'éthyle. 12. Mélange d'éthanol,.d'acétate d'éthyle et d'éther. EXEMPLES 23 à 28 î Préparation de divers arylsulfonates de N-(aryloxy-alkyl)-anilino-acé,tamidines. . 30 Les divers arylsulfonates d'amidines qui sont définis dans le tableau II ci-après ont été préparés par des méthodes semblables à celles qui ont été utilisées dans les exemples 2 à 22, sauf que les produits ont été isolés par addition d'une solution aqueuse saturée d'un aryl-sulfonate 35 de sodium, au lieu d'éther, à la solution de réaction éthano-lique. Certains des sels obtenus cristallisent sous forme d'hydrates, qui sont alors séchés à la température ambiante, sous la pression normale. 70 07166 18 2034574 TABLEAU II Arylsulfonates de N-(aryloxyalkyl)-anilino-acétamidines, de formule générale : MI R1. A1. NH. C. CH2. NZ. K2. Ar. S 05H. 10 Ex. -pi ■ N° * A-1 Z R2 Arylsulf onate Ar.SO^H -P.F. °C Solvants de cristallisation 3E 23 Phényle O.CHMe.CHg ch3 Phényle p-toluène-sulfonate 88-89 monohydrate 8,9 24 Phényle o.ch2.ch2 H Phényle p-toluène-sulfonate 84-85 monohydrate 4,8,9,4 25 Phényle O.CHMe.OHg H 2.6- dimé-thyl-phéryUe naphtalène-2-sulfo-nate 160-161 26 3-chloro o.ch2.ch2 H Phényle p-toluène-sulfonate 101-103 5,11 27 Phényle S.CHMe.CHg H Phényle p-toluène-sulfonate 105,8 2 28 3-éthCKy-phényle och2.ch2 H Phényle p-toluèn.e-sulfonate • 133-135 12 3E 25 Voir lès renvois concernant le tableau I. EXEMPLE 29 : Préparation de 1'iodhydrate de la N-[2-(3-méthoxy-phénoxy)-propyl]-3-chloro-anilino-acétamidine. On chauffe à 10H°C, pendant 8 heures, un mélange 30 de 3,6 g de 2-(3-méthoxyphénoxy)-propylamine et de 3,35 g de 3-chloro-anilino-acétonitrile dans 2,5 ml d'acide acétique puis on soumet le mélange à un partage entre un excès d'une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium et de l'éther. On extrait ensuite la phase aqueuse encore une fois avec de 35 l'éther, on réunit les solutions éthérées, on sèche sur du carbonate de potassium anhydre et on évapore l'éther sous pression réduite. On dissout la matière restante dans 4 ml environ d'éthanol, on ajoute 60 ml d'eau et 4 ml d'acide chlorhydrique 5N, tout en agitant énergiquement puis on 40 laisse déposer le mélange et on sépare la solution surnageante, 70 07166 19 20.34574 par décantation, de la matière huileuse sur laquelle une chroma-tographie en couche mince montre qu'elle contient la m^.ieure partie de ï'amidine cherchée. On triture cette matière huileuse, à trois reprises successives, avec de l'éther, on 5 rejette l'éther et on dissout la matière restante dans un peu d'éthanol, on traite avec un excès d'une solution aqueuse d'iodure de potassium et on conserve pendant une nuit à la température de 4°C. On sépare la substance solide collante ainsi obtenue et on la cristallise dans un mélange d'éthanol 10 et d'éther, ce qui donne un produit cristallisé incolore fondant à 149-153°C. Une recristallisation de ce produit dans un mélange d'éthanol et d'eau puis dans un mélange d'éthanol et d'éther donne .l'iodhydrate de la N-[2-(3-méthoxy-phénoxy-propyl]-3-chloro-anilino-acétamidine, point de fu-15 sion 152,5-154°C, identique à celui dont la préparation qui a été décrite à l'exemple 1. EXEMPIE 30 : Préparation du p-toluène-sulfonate de H-[2-(phénoxy)-propylj-anilino-acét amidine. 20 On chauffe au reflux pendant 2 heures 1/2 un mélange de 0,9 g de 2-phénoxy-propylamine et de 1,9 g de p-toluène-sulfonate d'anilino-acétamidine dans 10 ml d'éthannl, tout en faisant barboter de l'azote doucement dans la solution puis on refroidit la solution et on la dilue avec de 25 l'eau, ce qui fait précipiter une matière huileuse, qui cristallise par"grattage". On sépare cette matière cristallisée et on la recristallise d'abord dans un mélange de méthanol et d'eau puis dans un mélange d'isopropanol et d'eau, ûe qui donne le p-toluène-sulfonate de N-[2-(phénoxy)-propyl}-anilino-30 acétamidine pur, point de fusion 91-95°C. EXEMPIE 31 : Préparation de 1'iodhydrate de la N-[2-(3-méthoxy-phénoxy)-propyl]-3-chloro-anilino-acétamidine. Stade A : 35 Préparation du p-toluène-sulfonate de 3-chloro- anilino-acétamidine. On fait passer du chlorure d'hydrogène sec dans une solution, agitée et refroidie avec de la glace, de 10 g de 3-chloro-anilino-acétonitrile dans 3,9 ml d'éthanol -40 sec et 100 ml de chloroforme sec, jusqu'à saturation. 7Q 07166 20 2034574 Après trois jours de conservation à la température de 5°C, on filtre le mélange puis on traite la matière solide séparée avec un léger excès d'ammoniaque éthanolique jusqu'à ce que persiste une faible odeur d'ammoniac et on conserve pendant 5 une journée à la température ordinaire. On chauffé ensuite le. mélange de réaction, on filtre à chaud et on évapore le filtrat jusqu'à un faible volume puis on traite avec un excès d'une solution aqueuse de para-toluène-sulfonate de sodium* On recueille le précipité cristallisé formé et on le 10 recristallise dans un mélange d'éthanol et c1 'eau, ce qui donne le para-toluène-sulfonate de 3-chloro-anilino-acéta-mide pur, point de fusion 169-1?0°C. Stade B : Préparation de 11iodhydrate de N-[2-(3-méthoxy-15 phénoxy)-propyl]-3-chloro-anilino-acétamidine. On fait réagir le para-toluène-sulfonate de 3-chloro-anilino-acétamidine du stade A avec la 2-(3-méthoxy-phénoxy)-propylamine de la manière qui a été décrite dans l'exemple 30 puis on traite la solution réactionnelle 20 éthanolique avec un excès d'iodure de potassium aqueux représentant quatre fois la quantité théorique pour précipiter 1^iodhydrate, que l'on recueille par filtration. Une recristallisation de ce sel dans un mélange d'éthanol et d'eau puis dans un mélange d'acétone et d'éther donne 1'iodhydrate 25 de M-[2-(3-méthoxyphénoxy)-propyl}-3-chloro-anilino-acétami-dine pur, point de fusion 153-154°C, identique à celui dont la préparation a été décrite dans les exemples 1 et 29. EXEMPLE 32 : Préparation de l'iodhydrate de N-[2-(3-méthoxy-30 phénoxy)-propyl3-3-méthyl-anilino-acétamidine. Stade A : Préparation du para-toluène-sulfonate de 3-méthyl-anilino-acétamidine. Suivant la méthode du stade A de l'exemple 31, 35 on prépare le para-toluène-sulfonate de 3-méthyl-anilino-acétamidine qui, après recristallisation dans l'éthahol, fond à 170-172°C. Stade B : Préparation de 1'iodhydrate de N-[2-(3-méthoxy-40 phénoxy)-propyl]-3-méthyl-anilino-acétaiflidine. 70 07166 21 2034574 On fait réagir 1'amidine du stade A avec la 2-(3-méthoxyphénoxy)-propy lamine, exactement de la même manière que dans le stabe B de l'exemple 31- le produit obtenu, c'est-à-dire 1'iohydrate de N- [ 2 - (- 3-mé t h oxyphé noxy )-propy1]-3-5 méthyl-anilino-acétamidine, point de fusion 150-151°C, est identique à celui dont la préparation a. été. décrite dans l'exemple 3-EXEMPLE 33 : Préparation de 1 ' iodhydrate de la- lï-£2-(phénoxy)-10 propyll-anilino-acétamidine. Stade A .: Préparation du chlorhydrate de la N-[2-(phénoxy)-propyl]-chloro-acétamidine. On dissout 40 mg de sodium dans 40 ml de 15 méthanol anhydre, on met la solution en agitation et on lui ajoute,, en une fois, 3,8 g de chloro-acétonitrile, ce qui produit une réaction légèrement exothermique. On continue à agiter pendant 30 minutes puis on traite la solution du chloro-acétimidate de méthyle formé avec 9,8 g de chlorhydrate 20 de 2-phénoxy-propylamine, qui se dissout aussitôt. Au bout de 5 heures à la température ordinaire, on filtre la solution pour en séparer une petite quantité de matière insoluble puis on l'évaporé sous pression réduite. Le chlorhydrate de N-[2-(phénoxy)-propyl]-chloro-acétamidine restant, amorphe 25 et brunâtre, ne peut être obtenu à l'état cristallisé mais une chromatographie en couche mince montre qu'il s'agit d'un composé homogène. Stade B : Préparation de 1'iodhydrate de N-[2-(phénoxy)-30 propylj-anilino-acétamidine. On fait réagir 2,6 g du chlorhydrate de N-[2-(phénoxy)-propyl]-chloro-acétamidine amorphe, provenant du stade A, avec 1,86 g d'aniline, on chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant 6 heures puis on le soumet à un 35 partage entre 100 ml d'eau et 30 ml d'éther, on sépare la couche aqueuse, on la lave avec 30 ml d'éther puis on évapore sous pression réduite jusqu'à un volume de 5 ml environ. On traite alors cette solution aqueuser. concentrée avec un excès d'iodure de potassium aqueux saturé et on 40 laisse reposer le mélange pendant 30 minutes à 0°C. 70 07166 22 2034574 On sépare ensuite par filtration le précipité formé, on le lave à l'eau puis à l'éther et on le sèche sous pression réduite, ce qui donne des cristaux grisâtres fondant à 167-168°C après avoir diminué de volume. Deux recristallisa-5 tions de ces cristaux dans un mélange d'éthanol et d'éther puis dans un mélange d'isopropanol et d'éther donnent 1'iodhydrate de N-[2-(phénoxy)-propyl']-anilino-ac'étamidine, point de fusion 168-169°C. EXEMPLE 34 : 10 Préparation de l'iodhydrate de ÎT-£2-(phénoxy)- propyl }-3-bromo-anilino-acétamidine. On fait réagir 2,6 g du chlorhydrate amorphe de la N-[2-(phénoxy)-propyl]-chloro-acétamidine, préparé selon la méthode du stade A de l'exemple 29, avec 3,4 g de 15 m-bromo-aniline et on chauffe le mélange sur un bain-marie pendant 4 heures. On dissout ensuite le mélange de réaction chaud dans un peu d'éthanol, on ajoute la solution à un mélange de 50 ml d'eau et de 50 ml d'éther contenant 0,5 ml d'ammoniaque de densité 0>880, on secoue le mélange et on 20 sépare la couche aqueuse, on traite avec un excès d'iodure de potassium aqueux et on laisse reposer pendant une nuit à la température de 4°C. On sépare ensuite par filtration le produit cristallisé formé, on le lave à l'eau et à l'éther et on le sèche sous vide. 25 Une recristallisation dans de 1'isopropanol contenant quelques gouttes d'eau fournit 1'iodhydrate de N-[2-(phénoxy)-prôpyl]-3-bromo-anilino-acétamidine, point de fusion 175-176,5QC. EXEMPLE 35 : 30 Préparation de 1'iodhydrate de la N-[2-(phénoxy)- propyl]-3-fluoro-anilino-acétamidine. On prépare 1'iodhydrate de la N-[2-(phénoxy)-propyl]-3-fluoro-anilino-acétamidine par la méthode de l'exemple 34, en utilisant 2,2 g de m-fluoro-aniline à la 35 place de la m-bromo-aniline. Deux recristallisations dans de 11isopropanol contenant un peu d'eau conduisent au composé pur, point de fusion 177,5-178,5°C. 70 07166 2034574 EXEMPIE 36 : Préparation de l1iodhydrate de la N-[2-(3-chloro-phénoxy)-propylj-anilino-acétamidine. On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange 5 de 1,86 g de 2-(3-chloro-phénoxy)-propyl-amine et de 1,7 g d'anilino-thio-acétamide dans 15 ml d'éthanol, période au cours de laquelle il se dégage à la fois de l'hydrogène sulfuré et de l'ammoniac. On évapore ensuite la solution à la moitié de son volume sous pression réduite puis on lui ajoute 5 ml 10 d'acide chlorhydrique binormal et on la soumet à un partage entre de 1,'eau et de l'éther. On sépare la couche aqueuse, on la lave une fois avec de l'éther, on évapore sous pression réduite à un volume d'environ 5 ml puis on traite avec un excès d'iodure de potassium aqueux. La matière huileuse qui 15 précipite cristallise par "grattage", on sépare les cristaux par filtration, on les lave avec de l'eau et avec de l'éther et on les sèche, ce qui donne une matière solide vert grisâtre, collante. Deux recristallisations dans un mélange d'éthanol et d'éther fournissent 1'iodhydrate de ïï-[2-(3-chloro-phénoxy)-20 propylj-anilino-acétamidine, point de fusion 174-176°C, identique au produit dont la préparation est décrite dans l'exemple 13. EXEMPLE 37 : Préparation du chlorhydrate de îT-[2-(3-chloro-25 phénoxy)-propyl]-anilino-acétamidine. On commence par préparer du chlorure d'argent frais en ajoutant 75 ml d'acide chlorhydrique "binormal à une solution aqueuse de 17 g de nitrate d'argent, maintenue en agitation énergique. Le précipité de chlorure d'argent formé 30 est lavé à l'eau à plusieurs reprises, par décantation^ jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres puis il est ensuite lavé avec du méthanol, à trois reprises, par décantation. Finalement, on met le chlorure d'argent en suspen-35 sion dans 50 ml de méthanol anhydre, on agite le mélange au moyen d'un agitateur magnétique et on le porte à la température de 45°C puis on le fait réanrir avec une solution chaude de 22,5 g d'iodhydrate de N-[2-(3-chloro-phênoxy)-propyl]-anilino-acétamidine dans 50 ml de méthanol. On agite le 40 mélange de réaction pendant 15 minutes à la température de 70 07166 24 2034574 45°C puis on le filtre à travers une couche du produit "Hyflo Supercel", on évapore sous pression réduite le filtrat incolore et limpide et on recristallise la matière restante dans un mélange de propanol-2 et d'éther, ce qui donne le chlorhy-5 drate N-[2-(3-chloro-phénoxy)-propyl]-anilino-acétamidine recherché, point de fusion 98,3°C. Préparation des anilin'o-acétonitriles et des anilino-thio-acétamides intermédiaires. Ces produits intermédiaires sont préparés comme 10 suit, respectivement : Méthode À : Préparation des anilino-acétonitriles. On ajoute 15,7 g de paraformaldéhyde, en plusieurs fois, à une solution agitée et refroidie de 53,5 g de 3-méthyl-15 aniline dans 375 ml d'acide acétique, en maintenant la température à 15-20°C. Puis on ajoute goutte à goutte une solut-tion de 41,2 g de cyanure de potassium dans 75 ml d'eau, tout en maintenant la température au-dessous de 20°C et on agite le mélange pendant 14 heures à une température de 30 à 20 40°C. On élimine ensuite la majeure partie de l'acide acétique sous pression réduite à 50°C, on verse le mélange restant dans 250 ml d'eau et on soumet à une extraction avec de l'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur du 25 sulfate de sodium, on l'évaporé et on distille sous pression réduite, ee qui donne le 3-^méthyl»anilino«acétonitriJe1! point d'ébullition 117-119°C sous 0,22 mm de mercure. les détails concernant la préparation par cette méthode d'autres anilino-acétonitriles sont donnés dans le 30 tableau III ci-après. Méthode B : Préparation des anilino-thio-acétamides. On fait passer du sulfure d'hydrogène gazeux dans une solution de 8,1 g d*anilino-acétonitrile dans 19 ml 35 de pyridine sèche et 13 ml de triéthylamine sèche pendant une durée totale de 3 heures, tout en modérant par un refroidissement avec de l'eau la réaction initiale qui est légèrement exothermique. On évapore ensuite la.solution sous pression réduite et on recristallise la matière restante 40 d'abord dans un mélange d'éthanol et d'eau puis dans de 70 07166 2034574 1'isopropanol, ce qui donne 1'anilino-thio-acétamide, point de fusion 163-164°C. Les détails de la préparation par cette méthode d'autres anilino-thio-acétamides substitués sont donnés dans 5 le tableau III ci-dessous. TABLEAU III Anilino-acétonitriles (R^.KH.Œ^.CN) et S anilino-thio-acétamide s (R^.ïlH.C^.C.NHg) • R2 Nitrile, P.E. (ou P.P.), °C Thio-amide P.F. °C Solvants de cristallisation du thio-amide 3-chloro-phényle 149-151°/0,6 mm — — 3-méthyl-phényle 117-119o/0,22 mm 148-150 1 3.4-diméthyl-phényle P.P. 50-55 166-167 2 4-chloro-phényle P.P. 58-62 117-119 2 3-trifluorométhyl-phényle 116-1200/0,04 mm 113-114 3,2 2.6-diméthyl-phényle P.P. 84-85 125-126 1 Les solvants de cristallisation utilisés sont les suivants: 1 Ethanol. 2 Mélange d'éthanol et d'eau. 25 3 Mélange de benzène et d'essence légère (éther de pétrole, point d'ébullition 6G-80°C). Exemples de préparation .de certains médicaments contenant des composés préférés qui exercent une action contre la sérotonine. 30 EXEwIPLE 38 : On prépare des comprimés en mélangeant 0,25 g du chlorhydrate de N-[2-(3-chloro-phénoxy)-propyl]-anilino-acétamidine à l'état de poudre fine avec 0,25 g de lactose et 0,05 g d'amidon, on granule le mélange avec de l'alcool 35 ou bien avec de la polyvinyl-pyrrolidone alcoolique ou encore avec un mélange de parties égales d'alcool et d'eau puis on sèche les granules à 40°C, on leur ajoute 0,005 g de stéarate de magnésium comme lubrifiant et on comprime directement le 70 07166 26 2034574 mélange pour former des comprimés de 0,555 g* EmiPLE 39 : On prépare des comprimés en granulant 0,05 g du chlorhydrate de N-[2-(3-chloro-phénoxy)-propyl]'-anilino-5 acétamidine à l'état de poudre fine avec des parties égales d'alcool et d'eau puis on ajoute 0,0005 g de stéarate de magnési-um comme lubrifiant et on comprime le mélange directement pour former des comprimés de 0,0505 g. EXEMPIE 40 : 10 On prépare des comprimés comme dans les exemples 38 et 39 avec le para-toluène-sulfonate -de N-[2-(phénoxy)-propyll-anilino-acétamidine à la place du dérivé 3-chloro-phénoxy. EXEMPLE 41 : 15 On prépare les comprimés comme dans les exemples 38 et 39 en utilisant, à la place du chlorhydrate de N-[2-(3-chloro-phénoxy)-propyl}-anilino-acétamidine, les mêmes quantités des substances suivantes : a) para-toluène-sulfonate de N-[2-(phénoxy)-propyl]-N - EXEMPLE 42 ; On prépare un médicament pour applications locales 25 avec les ingrédients suivants : Chlorhydrate de N-[2-(3-chloro-phénoxy)-propylj- anilino-acétamidine . 0,5 °/o p/p Polyéthylène-glycol 1000, éther monocétylique (agent émulsionnant du Codex) 30,0 % p/p 30 Paraffine liquide du Codex .....20,0 % p/p Paraffine blanche molle du Codex, q.s. pour ..100,0 % p/p. On mélange le chlorhydrate d'anilino-acétamidine avec la paraffine liquide pour former une pâte à laquelle on ajoute le mélange fondu de la cire émulsionnante et de 35 la paraffine molle blanche puis on agite le tout jusqu'à refroidissement. 70 07166 27 2034574 REVENDICATIONS 1.- Les amidines qui répondent à la formule générale I (voir les planches de formules annexées), ainsi que leursse3s d'addition formés avec des acides, formule dans 12 ^ 5 laquelle les radicaux R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe phényle ou thiényle-(2)T qui peuvent éventuellement porter, en une ou plusieurs positions, un atome d'halogène et/ou un groupe alkyle inférieur et/ou un groupe alcoxy inférieur et/ou un groupe hydroxy et/ou un groupe 10 alkylthio inférieur et/ou un groupe trifluorométhyle et/ou un groupe phényle et/ou un groupe phénoxy et/ou un groupe phényl-(inférieur-alkyle) et/ou un groupe phényl-(inférieur-aieoxy) , chacun de ces groupes phényle, phénoxy, phényl-(inférieur-alkyle) et phényl-(inférieur-alcoxy) pouvant lui-même porter 15 facultativement, en une ou plusieurs positions, un atome d'halogène et/ou un groupe alkyle inférieur et/ou un groupe alcoxy inférieur et/ou un groupe hydroxy et/ou un groupe alkylthio inférieur, le symbole A^ représente une chaîne divalente (oxy ou thio)-alkylène, droite ou ramifiée, ayant de 2 à 6 20 atomes de carbone et un ou deux atomes d'oxygène et/ou de soufre divalents, à la condition qu'il y ait au moins deux atomes de carbone entre l'atome divalent et le groupe -M- et 2 A entre les deux atomes divalents, A représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée, ayant de 1 à 4 atomes de carbone 25 et Z un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. 2.- Amidine selon la revendication 1, caractérisée en ce que le substituant Z, s'il s'agit d'un groupe alkyle, ne contient pas plus de 3 atomes de. carbone. 3.- Amidine selon l'une ou l'autre des revendi-30 cations 1 et 2, caractérisée en ce que les noyaux terminaux phényle et/ou thiényle-(2) portent Tin ou deux substituants qui sont des atomes d'halogènes et/ou des groupes alkyles et/ou alcoxy inférieurs et/ou le groupe trifluorométhyle. 4.- Amidine selon l'une ou l'autre des revendi- 1 A 35 cations 1 à 3, caractérisée en ce que A est une chaîne (oxy ou thio)-alkylène n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone et un seul atome d'oxygène ou de soufre. 5»- Amidine selon l'une quelconque des revendi- 2 cations 1 à 4, caractérisée en ce que A est un groupe méthylène. 70 07166 28 2034574 6.- Amidine selon l'une quelconque des revendications 1 à 5j caractérisée en ce que 2e substituant Z est soit un atome d'hydrogène soit un groupe méthyle. 7.- Les anilino-acétamidines répondant a la 5 formule générale II annexée, ainsi que leurs sels d'addition formés avec des anions d'acides non toxiques, formule dans laquelle le symbole Vtf représente un groupe -CH=CH— ou un ~Z ^ atome de soufre -S-, àr représente une chaîne (oxy ou thio)— alkylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone et un seul atome 10 d'oxygène ou de soufre qui est séparé du groupe -NH- par au 12 3 4 moins 2 atomes de carbone, X , X , 1r et X , s'ils ne représentent pas de l'hydrogène, peuvent être chacun, individuellement, un atome d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy inférieur ou tin groupe trifluorométhyle et Z est un atome d'hydrogène 15 ou un groupe méthyle. 8.-Anilino-acétamidine selon la revendication 7, caractérisée en ce que le ou les atomes d'halogènes qui sont portés par les noyaux phényle et/ou thiényle-(2) sont des atomes de chlore. 20 9.- Aniliho-acétamidine selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que les radicaux alkyliques inférieurs portés par les noyaux phényle et/ou thiényle-(2) sont des radicaux méthyle ou éthyle. 10.- Anilino-acétamidine selon l'une quelconque 25 des revendications" 7 à 9, caractérisée en ce que les radicaux alcoxy inférieurs portée par les noyaux phényle et/ou thiényle-(2) sont des radicaux méthoxy. 11.- Les amidines répondant à à la formule générale III annexée, ainsi que leurs sels d'addition formés A. O 30 avec des acides, formule dans laquelle V/ et W , qui peuvent être identiques, représentent chacun un groupe -CH=CH- ou A un atome de soufre divalent -S-, A est une chaîne (oxy ou thio)-alkylène, droite ou ramifiée, comprenant un ou deux atomes d'oxygène et/ou de soufre divalents et de 2 à 6 atomes 35 de carbone, avec au moins deux atomes de carbone séparant directement tout atome divalent de son voisin et du groupe -NH-, A représente une chaîne alkylène, droite ou ramifiée, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et Z un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. BÀO ORiqINal 70 07166 2034574 12. - La N-[2~(phénoxy)-éthyl]-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, la N-[2-(phé noxy)-propy1]-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, A 5 la N-[2-(phénoxy)-propyl]-N -(méthyl)-anilino-acétamidine et ses non toxiques, la N-[2-(benzyloxy)-propyl]-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, la N-[2-(3-chloro-ph.énoxy)-propyl}-anilino-acétamidine et ses 10 sels non toxiques, la N-[2-(3-méthyl-phénoxy)-propyl]-3-méthyl-anilino-acétami-dine et ses sels non toxiques, la N-[2-(3-méthyl-phénoxy)-propyl]-4—chloro-anilino-acétami-dine et ses sels non toxiques, 15 la N-[2~(3-'benzyl-p]iénoxy)-propyl]-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, la N-[2-(3-éthyl-phénoxy)-propyl]-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, la N-[ 2- (3-mé thoxy-phénoxy)-propyl] -3-méthyl-anilino-ac éta-20 midine et ses sels non toxiques, la N-[ 2- (3-méthoxy-phénoxy)-propyl]-3.4-diméthyl-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, la N-[2-(3-méthoxy-phénoxy)-propyl]-3-chloro-anilino-acéta-midine et ses sels non toxiques, 25 la N-[2-(3-méthoxy-phénoxy)-propyl]-3-trifluorométhy1-anilino-acétamidine et ses sels non toxiques, . la N-[2-(thiényl(2)-méthoxy)-propylJ-3-méthyl-anilino-acéta-midine et ses sels non toxiques et la N-[2-(5-chloro-thiény1(2)-méthoxy)-propyl]-3.4-diméthy 1-30 anilino-acétamidine et ses sels non toxiques. 13.- Les sels pour usages pharmaceutiques des amidines selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, en particulier les sels d'addition formés avec les acides chlorhydrique, iodhydrique, sulfurique, para-toluène-sulfonique, 35 maléique, lactique, citrique, tartrique, succinique, oxalique ou para-chloro-benzène-sulfonique ou avec deux de ces acides. 14.- Médicament ayant notament la propriété de s'opposer à l'action de la sérotonine, médicament caractérisé en ce qu'il contient comme matière active un ou plusieurs 40 des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13* 70 07166 30 2034574 associés avec un véhicule pour usages pharmaceutiques. 15«- Médicament selon la revendication 14, présenté sous forme de doses unitaires séparées contenant le tiers ou la moitié de la dose quotidienne de la matière active ou la totalité de cette dose quotidienne, dose quotidienne qui est comprise entre 0,03 et 7 mg/kg, plus particulièrement entre 0,07 et 3 mg/kg .