FR 2035814 A1 19701224 FR 6937185 A 19691029 69 37185 1 2035814 La présente invention est relative à de nouveaux acides thiazolidine-carboxyliques et à leurs dérivés, ainsi qu'à leur préparation et à leur application dans certains buts zootechniques. Les nouveaux acides thiazolidine-carboxyliques et leurs dérivés sont caractérisés par la formule générale suivante : R2-|T--4 '2 5 ' R3"f^>2 10 r4 dans laquelle R^ représente un groupement carboxyle, le sel de celui-ci, ou un groupement carboxyle fonctionnellement modifié, par exemple un groupement carboxyle estérifié ou son amide, ou un groupement nitrile ; peut être un atome d'hydrogène ou un 15 groupement acyle, alcoyle, aralcoyle ou aryle libre ou substitué ; Rg peut être un radical provenu d'une substance biologique active, et R^ représente un hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. R^ peut être par exemple le radical d'un acide phé-noxyacétique, chlorophénoxyacétique, chlore méthylphénoxyacéti-20 que, un radical 2-, 3- ou 4-pyridine, radicaux de certains ami-noacides naturels et de certaines oses (sucres, acide glycuroni-que ou d'autres sucres acides), des radicaux de certaines vitamines, etc, ou un groupement carboxyle qui, éventuellement, peut être aussi modifié au point de vue fonctionnel, c'est-à-dire vin 25 groupement ester ou amide, etc. La présente invention est également relative au procédé de préparation de ces nouveaux acides thiazolidine-carboxyliques de formule générale (I), qui est caractérisé par la transformation d'une liaison de la substance de formule : ,2-T _ f. H ÇH0 (II) 30 R„-l? f2 - HS dans laquelle R^ et R£ présentent les significations susvisées, à l'aide d'un aldéhyde ayant la formule : 35 R3 CHO selon un procédé connu. La condensation peut être faite dans un solvant ; dans ce cas, on préfère les solvants ou les mélanges de solvants qui peuvent dissoudre au moins partiellement les deux composants 69 37185 2 2035814 de la réaction, par exemple les mélanges eau-pyridine, ou eau-diox'ane. Dans le cas où Rg est constitué par un groupement acyle, par exemple le groupement acétyle, alors celui-ci peut être 5 également introduit plus tard, à l'aide de méthodes connues,dans le groupement HNj3j. De même, dans le cas où l'on désire avoir, à la place d'un groupement carboxyle libre, un autre groupement fonctionnelle-ment modifié, par exemple l'ester ou 1'amide de celui-ci, ce 10 groupement peut être estérifié ou amidé ultérieurement. Toutes ces méthodes font partie de 1'arsenal de la technique actuelle et n'exigent pas une explication détaillée. L'invention présentée est également relative à. l'application des acides thiazolidine-carboxyliques, définis par la for-15 mule générale (I), en zootechnie. Les nouveaux dérivés de l'acide thiazolidine-carboxylique ayant la formule (I) sont caractérisés-en comparaison avec la substance mère, l'acide thiazolidine-4-carboxylique - par une toxicité diminuée et par une action hépatoprotectrice plus ac-20 centuée. Par exemple, la substance mère, l'acide thiazolidine-4-carboxylique, présente une DLgQ i.p. de 240 mg/kg chez la souri& En comparaison, l'acide thiazolidine-2,4-dicarboxylique présente une DL5Q de 5415 mg/kg, l'acide 3-acétyJe-thiazolidine-25 carboxylique une DL5Q i.p. de 7170 mg/kg, et l'acide 2-(l',2»» 3' ,4'-tétrahydroxy—5'-carboxypentyle)-4-thiazolidine-carboxyli-que une DL^q p.o. de 2.900 mg/kg . Les nouveaux dérivés de l'acide thiazolidine-4-carboxyli-que peuvent être appliqués dans la lutte contre la stérilité et 30 pour la stimulation de la fertilité des animaux d'intérêt économique, tels que les vaches, les cochons, les moutons, les poules, etc. Une autre possibilité d'application consiste dans le fait gue les dérivés de l'acide thiazolidine-carboxylique (TA) peu-35 vent être appliqués dans le but de stimuler la croissance du plumage des oiseaux. De même le TA peut augmenter la durée de survie des spermatozoïdes, dans le cas des inséminations artificielles. Le TA peut être administré aux animaux per os ou par voie 40 parentérale, par exemple sous la forme de poudre dans l'eau de 37185 3 2035814 boisson, dans les fourrages, etc. En vue de stimuler son activité, on peut ajouter au TA, en diverses proportions, du sulfosalicylate de calcium, de l'acide follique, des électrolytes, par exemple un superphosphate, du sulfate de zinc. EXEMPLE 1 «- L'acide 2-( 1 ',2',3',4'-tétrahydroxy-5'-carboxy- pentyle ) -4-thiazolidine-car\boxyliqua . H GOGH 10 H(j!0H H0- 15 «-f" H- H COOH a) - A une solution de 8,8 g de cystéine HCL.HLjjO et de 10,67g d'acide glycuronique dans 20 ml d'eau, on ajoute 4 ml de pyri- 20 dine ; le dérivé précipite avec du méthanol ; rendement 50-55 %, b) - Un mélange de cystéine HG.I^O (175,7 g) et d'acide glycuronique (194,1 g) se dissout dans 500 ml d'eau à laquelle on ajoute 73,3 ml de pyridine ; le dérivé se sépare sous forme de précipité. P.F. 158-16l°C (décomposition). Rendement 50-55 % . 25 EXEMPLE 2 .- Acide thiazolidine-2,4-dicarboxylique . îfljl , HOOC-CH— CH- * a) 10 g d'acide glyoxalique et 17,6 g de L-cystéine HCl.HgO 30 sont dissous dans 28,5 ml d'eau, auxquels on ajoute 8,0 ml de pyridine ; le dérivé est séparé par précipitation, avec un rendement de 75-85 %. b) 26,1 g de glyoxalate de sodium et 40,2 g de L-cystéine HC1.H20 sont dissous dans 70 ml d'eau ; le dérivé est séparé 35 par précipitation avec tua rendement de 65-75 %. PF 173-176#C (décomposition). EXEMPLE 3 .- Acide 3-acétyle-4-thiazolidine-carboxylique. A une suspension de 465 g d'acide 4—thiazolidine-carboxy-lique dans 230-270 ml d'eau on ajoute sous agitation à 90*C 40 (- 1,5-2*C) de l'anhydride acétique en excès de 10-30 % pendant 69 37185 4 2035814 15-40 minutes y on maintient ensuite l'agitation et la température pendant encore 30 à 45 minutes. On élimine du mélange de réaction la solution aqueuse d'acide acétique par distillation sous vide (on ajoute éventuellement environ 300 ml d'éthanol 5 dans la phase finale pour assurer un meilleur entraînement. Le résidu est dissous à chaud dans 380-420 ml d'eau bouillante ; on purifie avec du carbone et le filtrat est laissé pendant un à deux jours au réfrigérateur ; ensuite on le filtre et on lave le produit cristallisé avec de l'éthanol absolu froid (en-10 viron 400 ml) pour obtenir 497,4 g (81,2 %) d'acide 3-acéty3e-4-thiazolidine-carboxylique , PP 142-144,5*C. Le filtrat est distillé sous vide jusqu'au début de la cristallisation et laissé au réfrigérateur pendant un ou deux jours ; il est ensuite filtré et lavé avec de l'éthanol absolu froid (environ 60 ml). On 15 obtient 57,4 g de produit (PF 137-4l3*C)ï de cette quantité on obtient par réacétylation et traitement subséquent similaire 45,8 g (7,4 %) d'acide 3-acétyle-4-thiazolidine-carboxylique P.F. 142-144,5*C | rendement global 88,6 %. 20 H3C-©0-M ÇH-COOH f H_C . CH- On ajoute à la substance obtenue, qui s'applique dans une concentration de 2,5 % ou de 5 %, 0,1 g % d'acide follique (substance qui stimule la synthèse protéique ainsi que l'action 25 des groupements thioliques libérés dans l'organisme par le principe actif par voie anzymatique), ainsi qu'un stabilisateur de celui-ci, comme par exemple 1,2 g % de benzoate de Na. L'activité de ces'substances est exaltée par le sulfosalicylate de calcium et de lithium 0,5 % (substance qui accroît la force de 30 diffusion du principe actif dans les tissus) et par le métabi-sulfite de sodium 1,5 g % (substance qui inhibe l'oxydation des groupements thioliques en disulfidiques). La solution obtenue est tamponnée par rapport au milieu de dilution ou de conservation à un pH entre 6,8 et 7, et est ensuite tyndalisée ou sté-35 rilisée. EXEMPLE 4.- Acide 2-(5'-chlore-2* phénoxyacétique)-4-thiazoli-dine-carboxylique. î :h-co2h 40 téH3-2•(OCH2C02H)-5•(Cl) 69 37185 5 2035814 a* De la cystéine HCl.HgO (1,00 M), plus de l'acide 2-formyl-4-chlorphénoxyacétique (1,05 M) et de l'acide de potassium (1,00 M) sont dissous à chaud dans de l'éthanol à 50 % ; la solution est ensuite baissée à la température de la chambre pendant 24 5 heures. Le produit précipité est filtré ; rendement 75-85 % ; après purification par recristallisation dans le méthanol, il présente un PF de 158-159*C (décomposition). b. De la cystéine HCl.H^O (1,00 ,M), plus de l'acide 2-formyl-4-chlorphénoxyacétique (1,05 M) sont traités en solution de mé-10 thanol avec de la pyridine (1,00 M) ; après deux jours on sépare le précipité formé ; rendement 75-85 % ; PF 158-159#C (décomposition). On ajoute à la substance obtenue de l'acide foULque (0,1 g %) et un stabilisateur de celui-ci, comme par exemple 15 du benzoate de Na (1,2 g %). Les substances sont stimulées dans leur action par le sulfosalicylate de calcium et lithium (0,5 g %), et par le métabisulfite de sodium (1,5 g %). La solution obtenue est tamponnée au pH 5-6 et est tyndalisée ou stérilisée dans le but d'une conservation plus prolongée. 20 De la même manière que celle décrite dans les exemples ci tés, on peut obtenir l'acide 2-méthylthiazolidine-2,4-dicarboxy-lique, qui fond en se décomposant à 160-16l*C. La DL5q i.p. de cette substance est de 7170 mg/kg de poids corporel. EXEMPLE 5.- A) Administration des substancés sous la forme de 25 solution. a) On traite des truies mères avec des injections i.m. ou s.c. (de 7 à 10 ml) répétées (de 5 à 12 fois), à deux., trois ou quatre jours d'intervalle, soit dans la seconde période de la gestation, soit dans la première, soit pendant la première et 30 la seconde périodes de gestation. b) Les truies sont traitées avec des injections i.m. ou s.c. (15 ml) le premier et le neuvième jours après la monte naturelle ou après 1'insémination artificielle. Les porcelets nouveaux-nés ont un poids supérieur à la 35 moyenne et sont plus résistants aux infections que les porcelets nouveaux-nés des truies non-traitées qui ont servi de témoins. B) Des vaches présentant des troubles hormonaux suivis de stérilité sont traitées par des injections i.m. (20 à 30 ml) répétées (de 4 à 12 fois). L'équilibre troublé des aminoacides et 40 des hormones oestrogènes et androgènes se rétablit. Lorsque l'é- 69 37185 e 2035814 tiologie de la stérilité est due à ces dérèglements, une proportion importante des vaches stériles entrent en .gestation. C) Administration des substances sous la forme de poudre. Les poussins sont traités "per os" par l'introduction de 5 la substance dans la nourriture ou dans l'eau de boisson (4-6 m'g/ kg). Cinquante-six jours après l'éclosion, on observe une augmentation significative du poids corporel et des plumes,1 en comparaison avec le lot témoin. D) L'administration de la substance en poudre peut être 10 faite non seulement à la volaille, mais aussi aux vaches, truies» porcelets, moutons, etc., par introduction des substances dans la nourriture ou dans l'eau de boisson, en proportion d'un gramme de principe actif pour 100-500 kg de poids corporel. ON KO Exemples de quelques milieux de dissolution et de dilution utilisés pour le sperme des producteurs d'espèces Espèce Solution saline Jaune dtoeuf Glycérine Traitement dilution optimum Observations 0° VJ1 Taureau 75 % 2,9 g citrate de Na,2 H_0 sont ramenés avec de 1' eau à 100 ml-tamponnée au pH«6,8 25 % Réfriaération à 0*C -500 U.I. de pénicilline/ml de sperme dilué -500 U.I. déhydrostreptomycine/ ml de sperme dilué m» 1/120.000 -1/200.000 Détermination de la dilution: par ex. 1/40.000- 1 mg de principe actif dans 40 ml. sperme en dilution spécifique Bélier 75 % 2,8g citrate de Na, 2 HpO; 0,8g de glucose anh. tamponnée au pH m 6,8 25 % idem - 1/120.000 -1/200.000 Verrat 75 % 5,1g glucose anh 0,18 g de citrate de Na, 2 H_0 0,10 g Complexôn III 0,05 g bicarbonate de,Na sont complétés avec de l'eau à 100; ml: pH - 6.8 5 % idem 1/40.000 -1/300.000 \ Congélation dans de l'azote liauj Lde 1/120.000 -1/200.000 1ND O Taureau 68% idem (taureau) ré frigération!' 25% idem 7 % Bélier 65 % idem (bélier) réfriaération 25 % idem ' 10 % 1/120.000 -1/200.000 Verrat 88% idem (verrat) réfriaération 5 % | idem 7 % 1/40.000 -1/300.000 KJi CD 69 37185 8 2035814 25 30 REVENDICATIONS 1. Acides thiazolidine-carboxyliques et leurs dérivés fonctionnels, caractérisés par la formule générale : R -N ÇH-R„ S 4 dans laquelle R^ peut être un groupement carboxyle -éventuellement le sel de ce groupement- ou un groupement carboxyle 10 modifié du point de vue fonctionnel, par exemple un groupement carboxyle estérifié, amide ou nitrile j R2 peut être un atome d'hydrogène ou un groupement acyle, alcoyle, aralcoyle ou arylç, libre ou substitué ; R^ un radical provenant d'une substance biologique active, et R4 un hydrogène ou un radical alcoyl infé-15 rieur. 2. Acide thiazolidine-carboxylique selon la revendication 1 caractérisé par la formule : 17—f 20 CH H —COOH h cooh 3. Acide thiazolidine-carboxylique selon la revendication 1, caractérisé par la formule : :h-cooh h^T 4. Acide thiazolidine-carboxylique selon la revendication 1, caractérisé par la formule : 35 h,c-co-n çh-c00r *3 r Hoc\ ^CH, *> * 5. Acide thiazolidine-carboxylique selon la revendication 1 caractérisé par la formule : BAD ORIQJNAL 69 37185 9 2035814 NH ■ — CH-CO„H I I 2-CH .CH_ h C6H3~2'(0CH2C02H) ~ 51(C1) 6. Procédé de préparation des acides thiazolidine-carboxyliques 5 selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comporte une étape au cours de laquelle on condense la substance de formule : R.-N CH—R. ^ I 1 ' 1 H • CH- I * 10 SH dans laquelle et R2 présentent les significations mentionnées plus haut, avec un aldéhyde de formule : R3 - CHO 15 7. Utilisation des acides thiazolidine-carboxyliques selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme médicaments,notamment en médecine vétérinaire pour lutter contre la stérilité et stimuler la fertilité chez les animaux présentant un intérêt économique, pour prolonger la viabilité des spermatozoïdes utilisés pour les 20 inséminations artificielles et pour accélérer et augmenter la croissance du plumage des volailles.