FR 2053015 A1 19710416 FR 7023328 A 19700624 70 23328 t 2053015 Le développement des composés anti-inflammatoires au cours des vingt dernières années a entraîné l'apparition d'un, grand nombre de médicaments nouveaux. lia plupart d'entre eux étaient des stéroïdes de la série du prégnane oxygéné en 110 Ces composés, 5 bien qu'ils soient très efficaces, présentent l'inconvénient d'entraîner de nombreux effets secondaires. Il existe sur le marché un besoin concernant des composés également efficaces d'une structure bien plus simple et ayant moins d'effets secondaires. D'une façon générale, la présente invention concerne des 10 composés nouveaux acides salicyliques substitués et des procédés pour leur préparation. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant ces composés acides salicyliques comme ingrédient actif et des procédés de traitement de l'inflammation en administrant ces compositions particulières à des patients. De plus,-15 certains d'entre eux ont un degré utile d'activité antipyrétique, analgésique, diurétique, antifibrinolytique et hypoglycémique. La présente invention concerne de nouveaux acides salicyliques substitués et des procédés pour leur préparation. Plus particulièrement, elle concerne des acides salicyliques substitués, 20 des esters, des amides, des anhydrides et des sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables de ces acides..Plus particulièrement encore, la présente invention concerne des composés ayant la formule générale suivante : . dans laquelle : 25 R peut être un groupe hydroxy, arnino, alcoxy inférieur (comme méthoxy, éthoxy, butoxy, pentoxy, etc.), (al-coyl" inférieur) a,mino (méthylamino, propylamino, pentyl-amino, etc.), di(alcoyl inférieur)amino (diméthyl 70 23328 2 2053015 amino, dibutylarnino, propylpentylamino, etc.), di(al-coyl inférieur)amino(aieoyl inférieur)amino, di(al-coyl inférieur)amirïoaleoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur (3-h.ydroxy-propoxy, 2-hydroxypropoxy, 4-5 hydroxybutoxy, etc.), polyhydroxy-alcoxy inférieur (2,3-dihydroxypropoxy, 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyloxy, etc.), (aleoxy inférieur)alcoxy inférieur (éthoxyéthoxy, etc), phénylalcoxy inférieur (benzyloxy, phénéthoxy, etc), phénoxy, phénoxy substitué / comme (alcoxy 10 inférieur)phénoxy, halogénophénoxy, di(alcoyl infé rieur ) -aminophénoxy, (alcanoyl inférieur ) a.m i n ophénoxy, carboxy-phénoxy et carbo(aleoxy inférieur)phénoxy_7, phénylamino, hydrazino, morpholino, N-pipéridino, pyrrolidino ou hydroxy (aieoyl inférieur)amino ; 15 Rg Peut être de l'hydrogène ou un radie,al aeyle (de préfé rence acyle inférieur comme formyle, acétyle, propio-nyle, butyryle, etc.), aleoyle /"de préférence aleoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etaj ou alcoxycarbonyle /"de préfé-20 rence (aleoxy inférieur)earbonyle comme méthoxy-carbo- nyle, éthoxy-carbonyle, hexoxy-carbonyle etc_j7,-peut être de l'hydrogène, un halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore,), m radical halogénoalcoyle (de préfé-25 rence halogéno-alcoyle inférieur comme trifluorométhyle, etc.), aleoyle (de préférence aleoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc.), eycloaleoyle (cyelopropyle, cyclobutyle, cyclo-pentyle, eyelohexyle et cycloheptyle) ou alcoxy (de 30 préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, iso- propoxy ou butoxy), Z peut être de l'hydrogène, un radical aleoyle (de préférence aleoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc.), hydroxy, alcoxy (de 35 préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, acétoxy, iso- propoxy ou butoxy), acyloxy (comme benzoyloxyaeétoxy, 70 23328 3 2053015 ou propionyloxy), un halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore), un radical halogénoalcoyle (de préférence halo-génoalcoyle inférieur comme trifluorométhyle, etc.), 5 nitro, amino, alcoylamino /"de préférence (alcoyl infé rieur) amino comme méthylamino, propylamino, pentylamino, etcJ, di(alcoyl inférieur)amino (diméthylamino, dibutylarnino, propylpentylamino, etc), acylamino / de préférence (acyl inférieur)amino comme formylamino, acétyl-10 amino, propionylamino, butyrylaminû, etc/, mercapto, alcoylmercapto / de préférence (alcoyl inférieurMercapto comme méthylmercapto, éthylmercapto,- etc.^7, alcoyl-sulfinyle / de préférence (alcoyl inférieur)suifinyle comme méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, butylsulfinyle, 15 etc), alcoylsulfonyle / de préférence (alcoyl inférieur) sulfonyle comme méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, butylsulf onyle, etc. J, sulfonamido, sulfonylamido, alcoyl-aminoalcoyle /"de préférence (alcoyl inférieur)amino-alcoyle inférieur comme méthylaminométhyle, éthylamino-20 méthyle, etc._7> dialcoylaminoalcoyle / de préférence di- (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur comme diméthyl-aminométhyle, diéthylaminoéthyle, etc_-7, hydroxyalcoyle (de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxy-méthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, etc.), alcoxy-25 aleoyle /"de préférence (alcoxy inférieur)aleoyle comme méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, éthoxypro-pyle, etc. J, mercaptoalcoyle (de préférence mercapto-alcoyle inférieur comme mercaptométhyle, mercapto-éthyle, etc.), alcoylmercaptoaleoyle / de préférence 30 (alcoyl inférieur)mereaptoalcoyle inférieur comme méthyl- mercaptométhyle, éthylmercaptoéthyle, éthylmercaptopro-pyle, etc_j7, cyano, carboxy, carboalcoxy (carbométhoxy, carboéthoxy, etc.), carbamoyle, aryle (comme phényle, halogénophényle, tolyle, salicyle), aralcoyle comme 35 benzyle, phénéthyle, etc, aryloxy ou arylalcoxy ; Y peut être un groupe méthylèneimino (-CHgNH-), imino- 70 23328. 4 2053015 méthylène (-ÏÏHCH2-), méthylidènenitrilo (-0H=Hf-), nitrilo-méthylidène (-N=CH-) , carbonylimino 0 , ou (-C-HH-) iminocarbonyle 0 ; (-NH-C-) avec la condition que le groupe OR^ se trouve toujours en position 5 ortho par rapport au groupe 0 G-R Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants : Acide 4-(]3, o ou m-fluorobenzylidèneamino)-salicylique Acide 5-(p> o ou m-fluorobenzylidèneamino)-salicylique 10 Acide 4-(p, o ou m-fluorobenzylamino)-salicylique Acide 5-(j2, o ou m-fluorobenzylamino)-salicylique Acide 4-(p, o ou m-fluorobenzamido)-salicylique Acide 5-(p, o ou m-fluorobenzamido)-salicylique Acide 4-(j>, o ou m-fluoroanilinométhyl)-salicylique 15 Acide 5-(p, ou m-fluoroanilinométhyl)-salicylique Acide 4-(p, o ou m-fluorophényliminométhyl)-salicylique Acide 5-(p, o ou m-fluorophényljminométhyl)-salicylique et les sels, esters, anhydrides et amides correspondants. La présente invention concerne aussi un procédé de traite-20 ment de l'inflammation chez des patients en utilisant un composé répondant à la formule I, spécialement un composé particulièrement préféré comme ingrédient actif. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour traiter l'inflammation en réduisant l'inflammation et en al-25 légeant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme articulaire chronique, 1*ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. De plus, les composés de la présente invention ont une plus grande puissance aux mêmes niveaux de dosage que des composés de type similaire connus dans la technique 30 antérieure et ils entraînent moins d'effets secondaires. Les composés répondant à la formule I ont aussi une activité antipyrétique, analgésique, diurétique, antifibrinolytique et hypoglycémique et ils sont administrés et utilisés de la même manière et dans les mêmes plages de dosage que s'ils étaient utili-35 sés pour traiter l'inflammation comme expliqué plus loin. 70 23328 5 2053015 Le traitement de l'inflammation selon le procédé de la présente invention est effectué en administrant aux patients par voie orale, rectale ou parentérale une composition d'un composé répondant à la formule I, en particulier des composés spécialement 5 préférés dans un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. Le véhicule pharmaceutique non toxique peut être, par exemple, une matière solide ou un liquide. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc, le "stérotix", l'acide stéarique, -le stéarate de magnésium, 10 la "terra albaH, le sucrose, la gélose, la péctine, le "cab-o-sil" et la gomme arabique. Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. De même, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice comme le monostéarate de glycéryle ou le dis-15 téarate de glycéryle seuls ou avec une cire. Plusieurs formes pharmaceutiques des compositions théra-peutiquement utiles peuvent être utilisées. Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent être sous la forme de comprimés, de. capsules, de poudres, de pastilles ou ta-20 blettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques normales. Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop ou d'une suspension liquide. Des suppositoires pour administration rectale et des gels, des lotions, etc, pour application topique peuvent 25 être préparés d'une manière classique. Les composés actifs de formule I et des compositions de la présente invention sont administrés à raison d'une quantité suffisante pour traiter l'inflammation, c'est-à-dire pour réduire l'inflammation. Avantageusement, la composition contiendra l'ingrédient 30 actif, c'est-à-dire les composés répondant à la formule I, à raison de 1 mg à 100 mg environ par kg de poids du corps et par jour (50 mg à 7 g par patient et par jour), de préférence à raison de 2 mg à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 100 mg à 3 g par patient et par jour). 35 Le procédé de traitement de la présente invention comprend l'administration à un patient (animal ou humain) d'un composé ré 70 23328. 6 2053015 pondant à la formule I, en particulier d'un composé spécialement préféré, en mélange avec un véhicule non toxique pharmaceutique-ment acceptable comme ceux mentionnés à titre d'exemples ci-dessus. les composés répondant à la formule I et en particulier 5 les composés spécialement préférés seront administrés à raison de 1 à 100 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 2 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour, et spécialement à raison de 4 à 20 mg par kg de poids du. corps et par jour. L'effet anti-inflammatoire le plus rapide et le plus ef-10 ficace est obtenu par administration orale d'une dose journalière comprise entre 4 et 20 mg environ par kg et par jour. Il y a lieu de comprendre que bien que l'on ait indiqué les plages préférées de dosage, les doses pour un patient particulier quelconque dépendront de l'activité du composé particulier utilisé. Egalement, 15 de nombreux autres facteurs qui modifient les actions des médicaments seront pris en considération par ceux qui ont 1'expérience de l'utilisation thérapeutique des agents médicinaux, en particulier de ceux répondant à la formule I, par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administra-20 tion, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés, les sensibilités de réaction et la sévérité de la maladie particulière. On peut préparer les acides benzalaminosalicyliques de la présente invention en faisant réagir tin acide aminosalicylique 25 avec un benzaldéhyde substitué. Les acides benzalaminosalicyliques peuvent être ensuite réduits pour former les acides benzylaminosalicyliques substitués de la présente invention. Les acides benzylaminosalicyliques peuvent aussi être préparés par benzylation directe de salicylate de sodium 30 (ou de potassium) dans de l'éthanol contenant du carbonate de potassium anhydre. On peut préparer les acides anilinométhylsalicyliques de la présente invention en faisant réagir un acide halogénométhyl-salicylique avec une aniline substituée. On peut aussi les prépa-35 rer en faisant réagir un méthylsalicylate de méthyle halogéné avec une aniline substituée et en hydrolysant l'anilinométhylsaiicylate de méthyle résultant. 70 23328 7 2053015 On peut préparer les acides benzamidosalicyliqu.es de la présente invention en réduisant un 4 (ou 5) nitro-méthyl-anisoï pour former un amino-méthyl-anisol, en faisant réagir l'amino-méthylanisol avec un halogénure de benzoyie substitué pour former 5 un benzamidoanisol, en déméthylant ce benzamidoanisol pour former un benzamidophénol et en carboxylant ce benzamidophénol, ou par benzoylation directe d'un acide aminosalicylique. On peut préparer les acides phényliminométhylsalicyliques de la présente invention en faisant réagir l'acide 4 (ou 5) formyl-10 salicylique avec une aniline substituée. Les composés de la présente invention dans lesquels R est un groupe tel qu'un ester soit le composé final (c'est-à-dire fi = alcoxy) sont préparés par une méthode quelconque d'estérifi-cation utilisant un agent d'estérification contenant le groupe R 15 approprié. Par exemple, on peut faire réagir les composés acides de la présente invention avec l'alcanol inférieur approprié (de préférence le méthanol) à des températures élevées en présence d'un acide fort, comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluène-sulfonique et les acides du même genre, pour 20 former l'ester désiré. Les composés de la présente invention dans lesquels R est un groupe tel qu'un amide soit le composé final (c'est-à-dire que R est un groupe amino) peuvent être préparés par une réaction appropriée quelconque d'amidation. Par exemple, le composé acide 25 (de préférence l'ester de méthyle ou d'éthyle) peut être mis à réagir avec l'ammoniac, l'hydroxyde d'ammonium ou un amide, à une température appropriée quelconque (de la température ambiante à la température de reflux). Quand on désire le groupe amino, il est préférable qu'on conduise la réaction avec l'ammoniac dans une 30 bombe à des températures de 1002C environ pour former le composé R (amino) désiré. De préférence, quand on désire un amide qui dérive d'un amino-acide, on utilise les réactions successives suivantes : le composé final acide benzoïque est mis à réagir avec le chlorocarbonate d'isobutyle pour former l'anhydride mixte. Ce 35 composé à son tour est mis à réagir avec l'ester d'amino-acide désiré et ensuite hydrolysé pour former 1'amide désiré. 70 23328 8 2053015 Le composé final dans lequel Rg est un radical aleoyle inférieur (de préférence méthyle) peut être préparé par une réaction appropriée quelconque d'alcoylation. Par exemple, on peut faire réagir l'acide hydroxybenzoïque, l'ester ou l1amide correspondant 5 (de préférence l'ester) avec un sulfate de di(alcoyl inférieur) de préférence le sulfate de diméthyle) en présence d'une "base (comme un carbonate de métal alcalin) à une température appropriée quelconque (de la température ambiante à la température de reflux, mais de préférence à la température de reflux ou au voisinage de 10 cette température) avec ensuite acidification du mélange de réaction, comme à l'aide d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique, etc-, pour former le composé R^ désiré. Les sels des composés acides finals de la présente invention peuvent être préparés par l'une quelconque des méthodes de 15 métathèse bien connues. Par exemple, le composé acide peut être mis à réagir avec une base inorganique, comme l'hydroxyde de sodium et les bases du même genre. Les anhydrides de la présente invention peuvent être préparés par l'une quelconque des techniques en elles-mêmes bien connues. 20 Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 Acide 5- ( p-fluorobenzo.vlami no)-salicylique A du 5-aminosalicylate de méthyle (0,01 mole) dans la pyri-25 dine à 1020, on ajoute du chlorure de j3-fluorobenzoyle (0,01 mole) en 10 minutes en agitant. On laisse réchauffer à la température ambiante le mélange résultant, on l'agite pendant toute une nuit, on l'ajoute à un excès d'acide chlorhydrique dilué, on agite le mélange, et le 5-(j>-fluorobenzoylamiàe-salicylate de méthyle est re-30 cueilli et hydrolyse dans des conditions normales pour donner l'acide 5-(ja-fluorobenzoylamino)-salicylique, point de fusion 280-28120. Quand on utilise d'autres chlorures de benzoyles substitués, par exemple les chlorures d'o-fluoro, de m-fluoro, de o-, m- et ]>-35 chloro, o-, m- et £-méth.oxy, o, m- et ja-trifluorométhyl, o-, m- et £-nitro, ç)-, m- et ja-diméthylamino-benzoyle (ou les chlorhydrates), 70 23328 9 2053015 les chlorures de çj-, m- et p-acétamido, o-, m- et £-méthylmercapto, o-, m- et ja-carbométhoxy, o-, m- et £-phényl, o- m- et ]D-benzyl, o-, m- et jo-benzyloxy ou o-, m- et jD-aeétyl-benzoyle, on obtient le 5-benzamidosalicylate substitué correspondant. 5 Quand les analogues 3-chloro, 3-méthoxy, 3-méth.yl et 4-fluoro du 5-aminosalicylate sont utilisés dans l'exemple ci-dessus à la place du 5-àminosalicylate de méthyle, on obtient les salicylates substitués correspondants. Quand les analogues méthyl-4-amino sont utilisés dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient 10 les salicylates substitués correspondants. Les benzoylations ci-dessus peuvent être effectuées par d'autres méthodes en elles-mêmes connues, comme l'addition de l'halogénure de benzoyle à une solution aqueuse, couverte d'azote, d'un sel de métal, comme de sodium ou de potassium, de l'acide 15 salicylique avec addition concomitante d'une base pour maintenir le pH du mélange réactionnel à 8. Seuls les halogénures de benzoyle ayant des groupes compatibles avec un hydroxyde aqueux; sont utilisés dans cette technique. Exemple 2 20 Acide 5- (p-fluorobenzylidèneamino )-salicylique Un mélange d'acide 5-aminosalicylique (0,005 mole) et de p-fluorobenzaldéhyde (0,005 mole) dans l'éthanol (150 cm3) est chauffé, protégé contre l'humidité, pendant 5 heures, concentré et refroidit et on recueille l'acide 5-(p-fluorobenzylidèneamino)-sali-25 cylique. Une trace d'acide p-toluène-sulfonique peut être utilisée comme catalyseur dans la réaction ci-dessus. Quand on utilise les o- et m-fluorobenzaldéhyde, o-, m et jo-chlorobenzaldéhyde, o-, m- et j3-méthylbenzaldéhyde, £-diméthylamino-30 benzaldéhyde, o-, m- et £-trif 1uorométhylbenzaldéhyde, _£-acétamido-benzaldéhyde, o- m- et ^-méthylthiobenzaldéhyde, 33-cyanobenzaldéhyde, m- et £-benzoyloxybenzaldéhyde, biphénylcarboxaldéhyde, benzyl-benzaldéhyde, £-phénoxybenzaldéhyde, £-acétylbenzaldéhyde, £-méthyl-sulfonylbénzaldéhyde, dichlorobenzaldéhyde, trichlorobenzaldéhyde, 35 2,3,4,5-tétraméthylbenzaldéhyde ou p-carbométhoxybenzaldéhyde à la place du p-fluorobenzaldéhyde dans le mode opératoire ci-dessus, on 70 23328 10 2053015 obtient les acides benzalaminosalicyliques substitués correspondants. Quand les analogues, 3-chloro, 3-méthoxy, 3-méthyl ou 4-fluoro de l'acide 5-aminosalicylique sont utilisés à la place de 5 l'acide 5-aminosalicylique dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides salicyliques substitués correspondants. Quand l'acide 4-aminosalicylique et ses analogues sont utilisés à la place de l'acide 5-aminosalieylique dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient les acides salicyliques substitués 10 correspondants. Exemple 3 Acide 5-(p-fluorobenzylamino)-salicylique Un mélange d'acide 5-(£-fluorobenzylidèneamino)-salicylique (0,01 mole), d'éthanol (50 cm3) et de catalyseur à 5 f° de palla-15 dium sur charbon (0,5 g) est mis à réagir dans une atmosphère d'hydrogène à une pression de 2,8 kg/cm2 à la température ambiante jusqu'à ce que 0,01 mole d'hydrogène ait été absorbée, on filtre le mélange, le gâteau est bien lavé à l'éthanol, les filtrats sont combinés et concentrés sous vide pour donner l'acide 5-(£-fluorobenzyl-20 amino)-salicylique. On peut effectuer la réduction ci-dessus en utilisant des hydrures de métaux comme agent réducteur. Le produit ci-dessus peut être obtenu aussi par j>-fluoro-benzylation directe de 5-amino-salicylate de sodium (ou de potas-25 sium) dans de l'éthanol contenant du carbonate de potassium anhydre. Quand les composés benzylidèneamino substitués de l'exemple 2 qui sont compatibles avec les conditions de réduction sont traités par l'hydrogène comme ci-dessus, on obtient les acides 5-benzylaminosalicyliques substitués correspondants. 30 Exemple 4 Acide 5-(p-fluoroanilinométhyl)-salicylique Un mélange de 5-ehlorométhylsalicylate de méthyle (0,01 mole) et de ]3-fluoroaniline (0,01 mole) dans du méthanol (25 cm3) contenant du carbonate de potassium anhydre est chauffé pendant 35 8 heures, refroidi, filtré, le gâteau est bien lavé à l'aide de méthanol frais, les filtrats combinés sont concentrés sous vide, le 70 23328 n 2053015 résidu est repris dans le chloroforme, séché, filtré, le chloroforme est éliminé sous vide et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant xin système éther-éther de pétrole (10-100 tfo en volume d'éther) comme éluant pour donner 5 le 5-(]3—fluoroanilinométhyl)-salicylate de méthyle. L'hydrolyse de l'ester donne l'acide 5-(jj-fluoroanilinométhyl)-salicylique» Quand les o.-, m- et fluoroaniline, les toluidines, les anisidines, les o-, m- et £-chloroaniline, les o-, m- et £-méthylthioaniline, le jo-aminobenzoate de- méthyle, les biphényl-10 aminés, le jp-benzylaniline, l'oxyde de 4-aminophényl et la 4-ben-zyloxyaniline sont utilisés à la place de la £-fluoroanilihe dans la réaction ci-dessus, on obtient le 5-(anilinométhyl)-salicylate correspondant„ Exemple 5A 15 3-trifluorométhyl-4-nitroanisol Dans un appareil à secousses revêtu intérieurement d'acier inoxydable, on introduit de l'acide 6-nitro-m-anisique (0,1 mole) sous une atmosphère d'azote, le système est refroidi dans de la carboglace, du tétrafluorure de soufre (0,5 mole) est introduit 20 par condensation dans le tube et le mélange est ensuite chauffé à 1202C pendant 8 heures. Après refroidissement, on fait partir les gaz du tube, la matière est reprise dans du chloroforme, le mélange chloroformique est lavé à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium, séché, filtré, concentré sous vide et le résidu 25 est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-80 fo en volume d'éther) comme éluant pour donner le 3-trifluorométhyl-4-nitroanisol. Exemple 5B 4-(p-fiuorobenzamido)-3-trifluorométhylanisol 30 Un mélange de 4-nitro-3-trifluorométhylanisol (0,1 mole) et de catalyseur à 5 de palladium sur charbon (2g) dans l'éthanol (500 cm3) est mis à réagir avec l'hydrogène (2,8 kg/cm2) à la température ambiante. Quand la fixation d'hydrogène a cessé, on filtre le mélange, l'éthanol est éliminé sous vide, on ajoute de la pyri-35 dine anhydre (300 cm3) et le mélange résultant est traité par le chlorure de p-fluorobenzoyle selon le mode opératoire de l'exemple 1 70 23328 12 2053015 on obtient ainsi le 4- ( p-fluorobenzamido ) -3-trifluorométhylanisol. Quand les halogénures de benzoyle substitués de l'exemple 1 sont utilisés à la place du chlorure de ]D-fluorobenzoyle dans l'Exemple 6 ci-dessus, on obtient le benzamidoanisol substitué 5 d'une manière correspondante. Quand le composé amino libre obtenu ci-dessus est benzylé à l'aide d'halogénures de benzyle substitués comme à l'exemple 3» ou en utilisant la pyridine comme base dissolvante, on obtient le benzylamino-anisol substitué d'une manière correspondante. 10 Exemple 5C p-(4-f luorobenzamido)-m-trifluorométhylphénol Un mélange de ja-(4-fluorobenzamido) -m-trifluorométhyl-anisol (5g) et de chlorhydrate de pyridine (25 g) sous une atmosphère d'azote sec est placé dans un bain d'huile réglé à 230^0, 15 maintenu dans ce bain pendant 10 minutes, refroidi et le mélange est traité par extraction au chloroforme. Les extraits chlorofor-miques sont lavés à l'eau, séchés, concentrés sous vide et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-50 °/° en volume 20 de méthanol) comme éluant pour donner le jo-(4-fluorobenzamido)—m-trifluorométhylphénolo Quand les autres benzamido-anisols substitués et benzyl-amino-anisols substitués de l'Exemple 5B et le 4-amino-3-trifluo-rométhyl-anisol de l'exemple 5B sont mis à réagir avec le chlorhy-25 drate de pyridine comme ci-dessus, on obtient les phénols correspondants. D'autres méthodes normales pour la déméthylation peuvent être utilisées aussi. Exemple 5D Acide 5-(p-fluorobenzamido)-4-trifluorométhylsalicylique 30 Un mélange intimement broyé de p-(4-fluorobenzamido)-3- trifluorométhylphénol (5g) et de carbonate de potassium anhydre (15 g) est chauffé à 200^0 dans une atmosphère d'anhydride carbonique à une pression de 84-98 kg/cm2 pendant 8 heures. Le mélange est refroidi, ajouté à de l'eau (300 cm3), agité, filtré et le fil-35 trat est neutralisé à l'acide chlorhydrique dilué pour donner l'acide 5-(p-fluorobenzamido)-4-trifluorométhylsalicylique. 70 23328 13 2053015 Quand les phénols de l'Exemple 50 sont mis à réagir avec l'anhydride carbonique comme ci-dessus, on obtient les acides salicyliques substitués de manière correspondante. Exemple 6 5 Acide 5-(p-fluorobenzylidèneamino)-4-frifluorométhylsalicylique Quand on fait réagir l'acide 5-amino-4-trifluorométhylsalicylique avec le p-fluorobenzaldéhyde comme à l'exemple 2, on obtient 1'acide 5-(p-fluorobenzylidèneamino)-4-trifluorométhylsali-cylique. 10 Quand on utilise les benzaldéhydes de l'Exemple 2 à la place du p-fluorobenzaldéhyde dans le cas ci-dessus, on obtient l'acide 5-benzylidèneaminosalicylique substitué d'une manière correspondante. Exemple 7 15 5-(p-hydroxybenzylamino)-salicylate de méthyle Quand on fait réagir le 5-(£-méthoxybenzylamino)-salicylate de méthyle avec le chlorhydrate de pyridine comme à l'exemple 50, on obtient le 5-(p-hydroxybenzylamino)-salicylate de méthyle. Exemple 8 20 5-(p-mercaptobenzamido)-salicylate de méthyle Quand on fait réagir le 5-(^-méthylthiobenzamido)-salicylate de méthyle avec le chlorhydrate de pyridine comme à l'exemple 50, on obtient le 5-(ja-mercaptobenzamido)-salicylate de méthyle. Exemple 9 25 5-(p-aminobenzamido)salicylate de méthyle Quand le 5-(ja-nitrobenzamido)-salicylate de méthyle dans le méthanol est mis à réagir avec l'hydrogène dans les conditions de réduction de l'exemple 5B, on obtient le 5-(jg-aminobenzamido)-salicylat e de méthyle. 30 Quand les composés nitrés des exemples 1 et 3 sont utilisés dans le procédé ci-dessus, on obtient les composés substitués aminés correspondants. Exemple 10 Acide 5-(p-méthylsulfinylbenzamido)-salicylique 35 A de l'acide 5-(^-méthylthiobenzamido)-salicylique (0,01 mole) dans un mélange méthanol-acétone (1:1), en refroidissant à l'aide de glace et en agitant, on ajoute du métaperiodate 70 23328 . 2053015 de sodium (0,01 mole) dans un minimum d'eau et le mélange réaction-nel est agité jusqu'à ce que la précipitation de l'iodate de sodium soit terminée, le mélange est filtré, le filtrat est concentré sous vide, le résidu est repris dans le chloroforme, filtré 5 et concentré sous vide pour donner l'acide 5-(jo-méthylsulfinyl-b enzamido ) - salicylique . Quand on utilise deux équivalents de métapériodate et que la réaction est conduite à 502C environ, on obtient l'acide 5-(jD-méthylsulfonylbenzamido ) -salicylique. 10 Quand les composés méthylmercapto des Exemples 2 et 3 sont oxydés comme ci-dessus, on obtient les analogues méthylsulfinyle et méthylsulfonyle correspondants. Exemple 11 Acide 5-(p-carboxybenzvlamino)-salicylique 15 A une solution d'hydroxyde de potassium (0,05 mole) dans l'eau (100 cm3), on ajoute de l'acide 5-(p-carbométhoxybenzylamino)-salicylique (0,01 mole), en agitant, et le mélange résultant est chauffé doucement pour dissolution, agité à la température ambiante pendant 5 heures, filtré, le pïï du filtrat est réglé à 20 l'aide d'acide chlorhydrique dilué et on recueille l'acide 5-(£-carboxybenzylamino)-salicylique. Exemple 22 5- ( p-riarbflmvl ami no) -salicylate de méthyle A un mélange de 5-(p-cyanobenzylamino)-salicylate de méthyle 25 (2 g) dans du chlorure de méthylène (25 cm3), en agitant, on ajoute du dioxyde de manganèse (12 g) et le mélange est agité pendant 70 heures à la température ambiante, le mélange est filtré, le gâteau est bien lavé à l'aide de chlorure de méthylène chaud, les filtrats sont concentrés sous vide à un résidu, le résidu est chromâtogra-30 phié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-80 fo de méthanol) comme éluant pour donner le 5-(j>-earbamylbenzylamino)-salicylate de méthyle. On peut aussi transformer le nitrile en 1'amide en utilisant de l'acide sulfurique concentré à froid. 35 Exemple 13 5-(p-fluûrobenzamido)-o-anisate de méthyle 70 23328 15 2053015 Quand on fait réagir le 5-amino-û-anisate de méthyle avec le chlorure de ja-fluorobenzoyle selon le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient le 5-(p-fluorobenzamido)-£-anisate de méthyle. 5 Quand les autres halogénures de benzoyle de l'exemple 1 sont utilisés à la place du chlorure de ]3-fluorobenzoyle dans la réaction ci-dessus, on obtient l'analogue substitué de manière correspondante. Quand on fait réagir le 5-amino-o-anisate de méthyle avec 10 les aldéhydes de l'Exemple 2 en utilisant le mode opératoire de l'Exemple 2, on obtient les dérivés acides benzylidèneaminoani-siques correspondants. Quand les dérivés d'acides benzylidèneaminoanisiqùes sont réduits selon le mode opératoire de l'exemple 3, on prépare les 15 dérivés d'acides benzylaminoanisiques correspondants. Exemple 14 Acide 2-acétoxy-5-(N-acétyl-p-acétoxybenzylamino)-benzoïque A une solution d'acide 5-(]D-hydroxybenzylamino)-salicylique (2g) dans la pyridine .(15 cm3), on ajoute de l'anhydride acétique 20 (28 cm3) et le mélange résultant est chauffé au bain-marie bouillant pendant 5 heures, protégé contre l'humidité. Après refroidissement, on ajoute le mélange à de l'eau (300 cm3) en agitant, le système aqueux est traité par extraction soigneuse au chloroforme, la couche chloroformique est lavée à l'acide chlorhydrique dilué, 25 à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour donner l'acide 2-acétoxy-5-(M-ac étyl-£-acétoxy-benzylamino)-benzoïque. Exemple 15A Acide m-méthoxyméthylbenzoïque 30 On ajoute du bromure de m-carbométhoxybenzyle (0,02 mole) à du méthylate de sodium (0,04 mole) dans du méthanol et le mélange est chauffé doucement pendant plusieurs heures. On ajoute de l'eau, le mélange est chauffé par élimination du méthanol par ébullition, filtré et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique dilué pour donner 35 l'acide mHséthoxyméthylbenzoïque. Quand on utilise le méthylmercaptide de potassium à la place du méthylate de sodium dans la réaction ci-dessus, on 70 23328 16 2053015 obtient l'acide m-méthylthiométhylbenzoïque. Quand on fait réagir le bromure de m-carbométhoxyméthyle avec le benzylate de sodium ou le benzylmercaptide de potassium et que le produit est hydrolyse comme ci-dessus, on obtient les 5 acides m-benzyloxyméthyl- et m-benzylthiométhylbenzoxque. Exemple 15B Acide 5-(m-méthoxyméthylbenzafflido)-salicylique On ajoute progressivement de l'acide m-méthoxyméthyl-benzoxque (2g) à du chlorure de thionyle agité (20 cm3), le mélange 10 est chauffé doucement jusqu'à cessation de la réaction et le chlorure de thionyle en excès est éliminé sous vide. On ajoute du benzène anhydre 530 cm3) et ensuite on l'élimine sous vide pour se débarrasser des traces de chlorure de thionyle. le chlorure de m-méthoxyméthylbenzoyle résiduel est utilisé tel quel dans la réadion 15 avec l'acide 5-aminosalicylique,par la méthode de l'exemple 1, pour donner l'acide 5-(m-méthoxyméthylbenzaniido)-salicylique. Quand l'acide m-méthylthiométhylbenzoxque, l'acide m-benzyloxyméthylbenzoïque et l'acide m-benzylthiométhylbenzoxque de l'exemple 18 sont utilisés à la place de l'acide m-méthoxyméthyl-20 benzoïque, ci-dessus, on obtient l'acide 5-(m-méthylthiométhylbenza-mido)-salicylique, l'acide 5-(m-benzyloxyméthylbenzamido)-salicylique et l'acide 5-(m-benzylthiométhylbenzamido)-salicylique, respectivement «, On peut utiliser le pentachlorure de phosphore dans l'oxy-25 chlorure de phosphore à la place du chlorure de thionyle dans la réaction ci-dessus. Exemple 16 5-(m-hydroxyméthylbenzamido)-salicylate de méthyle. Un mélange de 5-(m-benzyloxyméthylbenzamido)-salicylate de 30 méthyle (0,01 mole), de méthanol (100 cm3) et de catalyseur à 5 ?» de palladium sur charbon (0,5 g) est soumis à une atmosphère d'hydrogène à une pression de 2,8 kg/cm2 à la température ambiante, enlevé quand 0,01 mole d'hydrogène a été absorbée, filtré, concentré sous vide, le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de 35 silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (5-90 $ en volume d'éther) comme éluant pour donner le 5-(m-hydroxyméthyl-benzamido)-salicylate de méthyle. 70 23328 17 2053015 Quand le' 5-(m-benzylthiométhylbenzamido)-salicylate de méthyle est réduit comme ci-dessus, on obtient le 5-(m-mercapto-méthylbenzamido)-salicylate de méthyle. Exemple 17 5 Dichlorhydrate de 5-(p-aminométhylbenzylamino)-salicylate de méthyle Du 5-(]3-cyanobenzylamino)-salicylate de méthyle (0,01 mole) dans de l'acide acétique (100 cm3) est réduit à la température ambiante sous "une atmosphère d'hydrogène à une pression de 2,8 kg/cm2 en utilisant 0,5 g.d'oxyde de platine comme catalyseur. 10 Quand la quantité théorique d'hydrogène est consommée, le mélange est filtré, le solvant est éliminé sous vide, le résidu est repris dans un mélange chloroforme-éther, filtré, on ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré anhydre et on recueille le dichlorhydrate de 5-(p-aminométhylbenzylamino)-salicylate de méthyle. 15 Exemple 18 5-(p-diméthvlaminométhylbenzylamino)-salicylate de méthyle. Un mélange de 5-(p-aminométhylbenzylamino)-salicylate de méthyle (0,008 mole), de formaldéhyde à 37 f° (6 cm3), de 1,2-diméthoxyéthane séché (120 cm3), d'acide acétique glacial (50 cm3) 20 et de nickel Raney (deux cuillérées à thé) est traité par l'hydrogène (2,8 kg/cm2) à la température ambiante. Quand la fixation est terminée, on filtre le mélange, le gâteau est bien lavé à l'aide de diméthoxyéthane frais, les filtrats combinés sont distribués entre le chloroforme et une solution diluée de bicarbonate de 25 sodium, la couche chloroformique est séchée, concentrée et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-90 fo de méthanol comme éluant pour donner le 5- (j3-diméthylaminométhylbenzyla.ffli no )-salicy-late de méthyle. 30 Exemple 19 2-carboxy-4-(p-fluorobenzamido)phénylcarbonate de méthyle. A un mélange d'acide 5-(£-fluorobenzamido)-salicylique (0,01 mole), de diméthylaniline (0,02 mole) et de benzène (30 cm3), on ajoute du chloroformiate de méthyle (0,01 mole) en une heure en 35 secouant constamment et en agitant. Quand l'odeur du chlorocarbonate est absente, on ajoute de l'acide chlorhydrique (1N, 100 cm3) et le 70 23328 18 2053015 mélange est filtré. La couche benzénique est séparée, séchée, filtrée et le benzène est éliminé sous vide pour donner le 2-carboxy-4-(ja-fluoro-benzamido)-phényl carbonate de méthyle. Exemple 20 5 N-(3-carboxy-4-hydroxybenzal)-p-fluoroaniline Quand on fait réagir l'acide 5-formylsalicylique (0,005 mole) et la ja-fluoroaniline comme à l'exemple 2, on obtient la N-(3-carboxy-4-hydroxybenzal)-p-fluoroaniline. Quand on utilise d'autres anilines substituées à la place 10 de la ja-fluoroaniline dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient les acides phényli mi n ométhylsalicyliques substitués correspondants. Exemple 21A 5-(p-fluorobenzylamino)-salicylate de méthyle A un mélange d'acide 5-(ja-f luorobenzylamino)-salicylique 15 (0,015 mole) et de méthanol absolu (50 cm3), on ajoute lentement en agitant, de l'acide sulfurique concentré (2,0 cm3). Le mélange est ensuite chauffé doucement pendant 18 heures. Le méthanol en excès est éliminé par évaporation sous vide, le résidu est partagé entre le chloroforme et 1'eau, la couche chloroformique est lavée 20 à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium, à l'eau, filtrée et concentrée pour donner le 5-(p-fluorobenzylamino)-sali-cylate de méthyle. Quand l'acide 5-(p-fluorobenzylamino)-salicylique du mode opératoire ci-dessus est remplacé par l'un quelconque des autres 25 acides salicyliques de la présente invention, on prépare l'ester de méthyle correspondant. Quand le méthanol dans le mode opératoire ci-dessus est remplacé par d'autres alcools appropriés comme l'éthanol, le pro-panol, l'isopropanol, le butanol, l'isobutanol, le 2-méthoxy-30 éthanol ou le 2-éthoxyéthanol, etc., on prépare l'ester correspondant. Des composés diazoïques, comme le diazométhane, peuvent aussi être utilisés pour préparer l'ester correspondant, et dans certains cas sont préférés. 35 Exemple 21B 4-(p-fluorobenzylamino)-salicylamide 70 23328 19 2053015 Un mélange de 4-(£-fluorobenzylamino)-salicylate de méthyle et d'hydroxyde d'ammonium concentré (excès plus que quintuple) est chauffé à 100^0 dans un tube scellé pendant six heures. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on recueille le 4-5 (p-fluorobenzylamino)-salicylamide. Quand on utilise la monoéthanolamine, la diméthylamine, 1'éthylamine, la diéthylamine, la morpholine, la pipéridine, etc., à la place de 1'hydroxyde d'ammonium, on obtient les amides correspondants. 10 Exemple 22 5-(p-fluorobenzamido)-salicylate de sodium A une solution d'hydroxyde de sodium (0,001 mole) dans l'eau (15 cm3), on ajoute de l'acide 5-(p-fluorobenzamido)-salicylique (0,001 mole) dans de l'éthanol, le mélange est agité et 15 chauffé doucement pendant deux heures et les solvants sont éliminés sous vide sur un évaporateur rotatif pour donner le 5-(£-flu.oro-benzamido)-salicylate de sodium. Quand on utilise un équivalent d'hydroxyde de potassium ou de carbonate de sodium à la place de 1'hydroxyde de sodium, 20 on prépare le sel correspondant. Quand on utilise deux équivalents des bases ci-dessus dans les exemples ci-dessus, on obtient le sel dibasique correspondant. Quand on remplace l'acide 5-(p-iluorobenzamido)-salicylique par les autres acides salicyliques de la présente invention, on 25 obtient le sel correspondant.- 70 23328. 20 2053015 Revendications 1. Un composé de la formule dans laquelle : R est un groupe hydroxy, amino, alcoxy inférieur, (al-5 coyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)ami no(alcoyl inférieur)amino, di-(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy infé-rieur)alcoxy inférieur, phénylalcoxy inférieur, phénoxy, 10 phénoxy substitué, (alcanoyl inférieur)aminoalcoxy in férieur, hydrazino, phénylamino, morpholino, ïï-pipéri-dino, pyrrolidino ou hydroxy (alcoyl inférieur)amino ; R2 est de l'hydrogène ou un radical acyle, aleoyle inférieur ou alcoxycarbonyle ; 15 R^ est de l'hydrogène, un halogène ou un radical halogéno- alcoyle inférieur , aleoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou alcoxy ; X est de l'hydrogène, un radical aleoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, un halogène ou un radi-20 cal halogéno-alcoyle inférieur, nitro, amino (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur) suifinyle, (alcoyl inférieur)suifonyle, sulfonamido, suifinylamido, aminoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur) 25 aminoalcoyle inférieur, di(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxyalcoyle in 70 23328 21 2053015 férieur, mercaptoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur) mercaptoalcoyle inférieur, cyano, carboxy, carboalcoxy, carbamoyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou aralcoxy ; Y est un groupe méthylèneimino (-CHgNH-), iminométhylène (-NHOHg-), méthylidènenitrilo (-CH=N-), nitrilométhy-lidène (-N=CH-), carbonylimino 0 ou iminocarbo- (-G-RÏÏ-) nyle 0 5 (-NH-C-) avec la condition que le groupe 0R2 se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe 0 . t! G-R 10 2. Un composé de formule : 15 20 dans laquelle : R est un groupe hydroxy ou amino, est de l'hydrogène ou un radical- aleoyle inférieur, est de l'hydrogène, un radical aleoyle inférieur ou un halogène, est de l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou tin radical halogénoalcoyle inférieur ou di (alcoyl inférieur)amino et est un groupe méthylèneimino (-CH^ÏÏH-), iminométhylène (-NHCHg-), méthylidènenitrilo (—GÏÏ=N-), nitrilométhyli- R, X dène (-N=CH-), carbonylimino 0 H (-NHC-) ; 0 (-GNÏÏ-) ou iminocarbonyle avec la condition que le groupe ORg se trouve toujours en posi- 0 Il C-R tion ortho par rapport au groupe 0 70 23328 22 2053015 3 • Xi*acide 4-(]3-fluorobenzylidèneamino)-salicylique. 4. L'acide 5-(j3-fluorobenzylamino)-salicylique» 5. L'acide 5-(ja-fluorobenzamido)-salicylique. 6. L'acide 4-(jo-fluoroanilinométhyl)-salicylique. 5 7. L'acide 5-( £-fluorophenyliminométhyl)-salicylique. 8. Un procédé de préparation d'acides benzylidène-aminosalicyliques selon lequel on fait réagir l'acide aminosalicylique avec un benzaldéhyde substitué. 9. Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que les 10 acides benzyîidèneaminosalicyliques sont réduits pour former des acides benzylaminosalicyliques. 10. Un procédé de préparation d'acides anilinométhylsalicyliques, selon lequel on fait réagir un acide halogénométhylsalicylique avec une aniline substituée. 15 11. Un procédé de préparation d'acides benzamidosalicyliques, selon lequel : (a) on réduit un nitroanisol pour former un aminoanisol ; (b) on fait réagir cet aminoanisol avec un halogénure de benzoyle pour former un benzamidoanisol ; 20 (c) on déméthyle ce benzamidoanisol pour former un benzamido phénol ; et (d) on carboxyle ce benzamidophénol pour former un acide benzamidosalicylique. 12. Un procédé de préparation d'acides phényliminométhylsalicyliques, 25 selon lequel on fait réagir l'acide formyl-salicylique avec une aniline substituée. 13. Une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé choisi parmi ceux répondant à la formule : dans laquelle : 70 23328 23 2053015 R est un'groupe hydroxy, amino, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy in-5 férieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy inférieur) alcoxy inférieur, phénylalcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, (alcanoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, phénylamino, hydrazino, morpholino, N-pipéridino, pyrrolidino ou hydroxy(alcoyl•inférieur)amino ; 10 Rg est de l'hydrogène ou un radical aeyle, aleoyle inférieur ou alcoxycarbonyle ; R^ est de l'hydrogène, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur, aleoyle inférieur, cyeloalcoyle inférieur ou alcoxy ; 15 X est de l'hydrogène, un radical aleoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur, nitro, amino (alcoyl inférieur) -amino, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur) 20 suifinyle, (alcoyl inférieur)suifonyle, sulfonamido, suifinylamido, aminoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur) aminoalcoyle inférieur, di(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, (alcoxy inférieur) aleoyle, mercapto-alcoyle inférieur, (alcoyl inférieur) 25 mercaptoalcoyle inférieur, cyano, carboxy, ' carboalcoxy, carbamoyle, aryle, araleoyle, aryloxy ou aralcoxy ; Y est un groupe méthylèneimino (-GH^NH-), iminométhylène (-NHCEL,-), méthylidènenitrilo (-CH=N-), nitrilométhyli-dène (-N=CH-), carbonylimino 0 ou iminocarbonyle 0 (-C-HH-) 30 (-NH-G-) ; avec la condition que le groupe OR^ se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe 0 , comme ingrédient actif, Ô-R avec en même temps un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 1 4. Une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé 35 choisi parmi ceux de la formule : 70 23528 24 2G53015 fî2 ®3 X dans laquelle : R est un groupe hydroxy ou amino, est de l'hydrogène ou tm radical aleoyle inférieur, est de l'hydrogène, un radical aleoyle inférieur ou tm halogène, est de l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur ou di- (alcoyl inférieur)amino et Y est un groupe méthylèneimino, iminométhylène, méthyli- 10 dènenitrilo, nitrilométhylidène, carbonylimino ou imino- earbonyle, avec la condition que le groupe.0R2 se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe 0 , Ô-R comme ingrédient actif, avec en même temps un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 15 15. Un procédé de traitement de l'inflammation, selon lequel on administre à un hôte une quantité de 1 mg à 100 mg par kg de poids du corps et par jour d'un composé de formule : 20 dans laquelle : R est un groupe hydroxy, amino, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)amino, di(aleoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl 70 23328 25 2053015 inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxyaieoxy inférieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)alcoxy inférieur, phénylalcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué (alcanoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, 5 hydrazino, phénylamino, morpholino, N-pipéridino, pyr rolidino ou hydroxy (alcoyl inférieur)amino ; Rg es"k l'hydrogène, un radical acyle, aleoyle inférieur ou alcoxycarbonyle ; R^ est de l'hydrogène, m halogène, un radical halogéno-10 aleoyle inférieur, aleoyle inférieur, eyeloalcoyle in férieur ou alcoxy ; X est de l'hydrogène, un radical aleoyle inférieur, hydroxy, aleoxy inférieur, acyloxy, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur,, nitro, amino (alcoyl inférieur) 15 amino, di(aleoyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur)suifinyle, (alcoyl inférieur)suifonyle, sulfonamido, sulfinylamido, aminoalcoyle inférieur, (aleoyle inférieur)aminoalcoyle inférieur, di(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, 20 hydroxyalcoyle inférieur, alcoxyaleoyle inférieur, mercaptoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)mercaptoalcoyle inférieur, cyano, carboxy, carboaleoxy, earba-moyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou araieoxy ; Y est un groupe méthylèneimino, iminométhylène, méthylidène-25 nitrilo, nitrilométhylidène, carbonylimino ou iminocar- bonyle ; avec la condition que le groupe 0R2 se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe O , ou des sels d'addition ô—R d'acides pharmaceutiquement non toxiques d'un tel composé. 30 16. Un procédé de traitement de l'inflammation, selon lequel on administre à un hôte une quantité de 1 mg à 100 mg par kg de poids du corps et par jour d'un composé de formule : 70 23328 26 2053015 dans laquelle : R est un groupe hydroxy ou amino, R2 est de l'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur, R^ est de l'hydrogène, un radical aleoyle inférieur ou un 5 halogène, X est de l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur ou di(alcoyl inférieur)amino et T est un groupe méthylèneimino, iminométhylène, méthyli-10 dènenitrilo, nitrilométhylidène, carbonylimino ou iminocarbonyle ; avec la condition que le groupe 0R2 se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe 0 G-R 17. Un composé de formule : .COOH 15 dans laquelle X est un halogène, avec la condition que le groupe hydroxy se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe carboxy. 18. Un procédé de préparation d'un composé de formule ï 70 23328 27 2053015 >—i 0 {OH COOH dans laquelle X est tm halogène, selon lequel on hydrolyse un ester de formule : 0 dans laquelle X est un halogène et Y est un radical alcoxy inférieur.