FR 2053010 A1 19710416 FR 7023323 A 19700624 70 23323 1 2053010 Le développement des composés anti-inflammatoires au cours des -vingt dernières années a entraîné l'apparition d'un grand nombre de médicaments nouveaux, la plupart d'entre eux étaient des stéroïdes de la série du prégnane oxygéné en 11 • 5 Ces composés, bien qu'ils soient très efficaces, présentent l'inconvénient d'entraîner de nombreux effets secondaires» Il existe sur le marché un besoin concernant des composés également efficaces d'une structure bien plus simple et ayant moins d'effets secondaires. 10 D'une façon générale, la présente invention concerne de nouveaux acides biphénylène-carboxyliques substitués et des procédés pour leur préparation. Ces composés sont utiles en ce qu'ils ont une activité anti-inflammatoire et qu'ils sont efficaces pour la prévention et l'inhibition de la formation d'oedèmes 15 et de tissus granulomateux. De plus, certains d'entre eux ont un degré utile d'activité antipyrétique, analgésique, diurétique, antifibrilonytique et hypoglycémique. La présente invention concerne de nouveaux acides biphénylène-carboxyliques substitués et des procédés pour les 20 préparer. Plus particulièrement, elle concerne des acides biphénylène-carboxyliques substitués, leurs esters, leurs amides, leurs anhydrides et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Plus particulièrement encore, l'invention concerne des composés ayant la formule générale suivante : 25 dans laquelle R peut être un radical hydroxy, amino, alcoxy inférieur (comme méthoxy, éthoxy, butoxy, pentoxy, etc...), alcoylamino inférieur, (méthylamino, propylamino, pentylami.no, etc...), di(alcoyl inférieur)amino (diméthylamino, dibutyl-amino, propylpentylamino, etc...), di(alcoyl inférieur)amino-30 alcoyle inférieur, di(alcoyl inférieur) aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur (3-hydroxypropoxy, 2-hydroxypropoxy, 70 23323 2 2053010 4-hydroxybutoxy, etc...), polyhydroxyalcoxy inférieur (2,3-dihydroxypropoxy, 2,3,4,5,6-pent ahydroxyhexyloxy, etc.„.), (alcoxy inférieur) alcoxy inférieur (éthoxyéthoxy), phényl-alcoxy inférieur (benzyloxy, phénéthoxy, etc...), phénoxy, 5 phénoxy substitué £ comme (alcoxy inférieur)phénoxy, di (alcoyle inférieur)aminophénoxy, (alcanoyl inférieur)aminophénoxy, carboxyphénoxy, carbo(alcoxy inférieur)phénoxy, etc..0_7» hydrazino, morpholino, pyrrolidino ou hydroxy(alcoyl inférieur)-amino ; 10 fig Peu^ être de l'hydrogène, un radical acyle (de préférence acyle inférieur comme formyle, acétyle, propionyle, butyryle, etc...), alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc...) ou alcoxy-carbonyle /"de préférence (alcoxy inférieur) carbonyle comme 15 méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, etc...) ; peut être de l'hydrogène, un halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore), un radical halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme chlorométhyle, bromométhyle, trifluorométhyle, 20 etc...), alcoyle (de préférence alcoyle inférieur, comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc...), cycloalcoyle (cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptype) ou alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy); et 25 X peut être de l'hydrogène, un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur, comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc...), hydroxy, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy, etc...), acyloxy (comme benzoyloxy, acétoxy ou propionoxy), 30 un halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore) , un radical halogénoalcoyle £ de préférence halogénoalcoyle inférieur comme chlorométhyle, bromométhyle, trifluorométhyle, etc..._7» nitro, amino, alcoylamino £ de préférence (alcoyle inférieur)-35 amino comme méthylamino, propylamino, pentylamino, etc..._7, di (alcoyle inférieur) amino (de préférence diméthylamino, dibutylamino, propylpentylamino, etc...), acylamino £ de préférence (acyle inférieur)amino comme formylamino, acétyl- 70 23323 3 2053010 amino, propionylamino, butyrylamino, etc..mercapto, alcoylmercapto £ de préférence (alcoyl inférieur)mercapto comme méthylmercapto, éthylmercapto, etc..0_7, alcoylsulfinyle /"de préférence (alcoyl inférieur)sulfinyle comme méthyl-5 sulfinyle, éthylsulfinyle, butylsulfinyle, etc». •J. alcoyl-sulfonyle /"de préférence (alcoyl inférieur)suifonyle comme méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, butylsulfonyle, etc.» •Jf sulfonamido, suifonylamido, alcoylaminoalcoyle /"de préférence, (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur comme méthylamino-10 méthyle, éthylaminométhyle, etc.<>._7, hydroxyalcoyle /"de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, etc.».), alcoxyalcoyle /"de préférence (alcoxy inférieur)alcoyle inférieur comme méthoxy-méthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, éthoxypropyle, etc.. 15 mercaptoalcoyle £de préférence mercaptoalcoyle inférieur comme mercaptométhyle, mercaptoéthyle, etc..._7, alcoyl-mercaptoalcoyle £ de préférence (alcoyl inférieur)mercapto-alcoyle inférieur comme méthylmercaptométhyle, éthylmercapto-éthyle, éthylmercaptopropyle, etc . .J, cyano, car-boxy, 20 carboalcoxy (de préférence carbométhoxy, carboéthoxy, etc...), carboamyle, aryle (comme phényle, tolyle, salicyle), aralcoyle (comme benzyle), aryloxy ou arylalcoxy, avec la condition que le groupe OR^ se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe C - R. 25 0 Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants s acide 3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique acide 7-chloro-3-hydroxybiphényïène-2-carboxylique 30 acide 7-fluoro-3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique acide 7-méthoxy-3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique acide 7-trifluorométhyl-3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique acide 7-amino-3~hydroxybiphénylène-2-carboxylique acide 7-diméthylamino-3 -hydroxybiphénylène-2-carboxylique 35 acide 6-méthylthio-3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique acide 6-méthylsulfinyl-3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique acide 6-méthylsulfonyl-3-hydroxybiphénylène~2-carboxylique acide 3,6-dihydroxybiphénylène-2-carboxylique 70 23323 4 2053010 et les anhydrides, esters, amides et sels correspondants qui en dérivent. On a trouvé que les composés décrits ci-dessus ont une activité anti-inflammatoire et sont efficaces dans la 5 prévention et l'inhibition de la formation d'oedèmes et de tissus granulomateux. De plus, certains d'entre eux ont un degré utile d'activité antipyrétique, analgésique, diurétique, antifibrinolytique et hypoglycémique. Pour ces applications, ils sont administrés sous la, forme de comprimés ou de capsules, • 10 les doses optimales dépendant de la sévérité de l'état du patient que l'on traite. Bien que la quantité optimale utilisée dépende du composé utilisé, des doses orales des composés préférés comprises entre 50 mg et 10 g par jour sont utiles dans le traitement de tels états, suivant l'activité du composé particu-15 lier et la sensibilité de réaction du patient. On peut préparer les composés acides de la présente invention en carboxylant 11hydroxybiphénylène substitué approprié. Ceci peut s'effectuer en chauffant le biphénylène substitué approprié avec de l'anhydride carbonique gazeux, le produit peut 20 être ensuite isolé du mélange de réaction par des méthodes connues de l'homme de l'arto la température à laquelle la réaction de carboxylation peut avoir lieu va de 50°C à 300°C. la réaction peut aussi avoir lieu sous une pression allant de la pression atmosphérique à une pression élevée, de préférence 25 toutefois, à 200°C et sous une pression d'environ 112,5 kg/cm . On peut aussi préparer ces composés acides par oxydation des composés 2-formyl-3-hydroxybiphénylènes connus, par la cyclisation du composé biphényle substitué de façon appropriée ou par d'autres méthodes en elles-mêmes connues, comme par la 30 transposition de Pries des esters, à l'aide du composé de G-rignard ou du composé lithié, etc... les composés de la présente invention dans lesquels R est un groupe tel qu'un ester soit le composé final (c'est-à-dire que R est un groupe alcoxy), sont préparés par une 35 technique quelconque d'estérification utilisant un agent d'esté-rification contenant le groupe R approprié. Par exemple, les composés acides carboxyliques de la présente invention peuvent être mis à réagir avec l'alcanol inférieur approprié (de préférence 70 23323 5 2053010 le méthanol) en présence d'un aeide fort comme l'acide chlorhy-drique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique et les acides du même genre pour former le composé R désiré, la réaction peut avoir lieu à la température ambiante pendant un laps de 5 temps prolongé ou à des températures élevées. Les composés de la présente invention dans lesquels R est un groupe tel qu'un amide soit le composé final (c'est-à-dire que S est un groupe amino) peuvent être préparés par une réaction d'amidation appropriée quelconque® Par exemple, 10 le composé acide carboxylique (de préférence 12ester de méthyle ou d'éthyle) peut être mis à réagir avec l'ammoniac, l'hydroxyde d'ammonium ou un amide, à une température appropriée quelconque (de la température ambiante à la température de reflux)0 ^uand on désire le groupe amino» il est préférable qu'on conduise la 15 réaction erse l'asmoaisc dans ime bombe à des températures plus élevées que 100°G pour former le composé H (amino) désiré° De préférence, quand on désire un amide qui dérive d3un amino-acide, on suit la séquence suivante de réactions s on fait réagir l'acide carboxylique final avec le chloroearbonate dsiso-20 butyle pour foimer l'anhydride mixte® Ce composé à son tour est mis à réagir avec l'ester d'amino~acide désiré et ensuite hydrolysé pour foimer 1'amide désiré® Les sels des acides finals de la présente invention peuvent être préparés par l'une quelconque des méthodes de 25 métathèse bien connues0 Par exemple, on peut faire réagir l'acide carboxylique avec une base inorganique comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de baryum et les bases du même genre. L'anhydride de la présente invention peut être préparé par l'une quelconque 30 des méthodes en elles-mêmes bien connues. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 - Préparation de l'acide 1-hydroxybiphénylène-2-carboxyliqueo 35 Un mélange intimement broyé de 1-hydroxybiphénylène (1,0 g) et de carbonate de potassium anhydre (3»0 g) est carbo-naté à 200°C sous une atmosphère d'anhydride carbonique à p une pression de 105 à 140 kg/em pendant dix heures» Le BAD ORIGINAL 70 23323 g 2053010 mélange réactionael est ajouté à de l'eau (100 cm*^) et lavé à l'éther. La solution aqueuse est filtrée et acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 2,5 H. l'acide 1-hydrosybiphény-lène-2-carboxylique, point de fusion 200,5°G, est recueilli et 5 séchéo En variante, le sel de lithium du phénol de départ peut être préparé à partir d'un équivalent d'hydroxyde de lithium, et ce sel carbonate et traité comme ci-dessus pour donner 18acideo 10 Quand on utilise le 2-hydroxybiphénylène à la place du 1-hydroxybiphénylène dans la réaction ci-dessus, on obtient les acides carboxyliques correspondants. Exemple 2 - Préparation de l'acide 1 -acétoxybiphénylène-2—carboxylique. 15 A un mélange d'acide 1-hydroxybiphénylène-2-carboxy- # 'Z lique (QjOOS mole) dans la pyridine anhydre (3 cm ), on ajoute de 18anhydride acétique (5,6 car) et le mélange résultant est chauffé au bain-marie bouillant pendant 1,5 heure» Le mélange est maintenu à l'abri de 19humidité pendant ce temps. 20 Après refroidissement, on ajoute le mélange à une portion agitée de 100 cm d'eau, le système aqueux est traité par extraction à l'éther, les couches éthérées sont bien lavées à l'acide chlorhydrique 1N, à l'eau et ensuite séchées sur du sulfate de magnésium anhydre. La concentration de la solution 25 éthérée filtrée donne l'acide 1-acétoxybiphénylène-2-carboxylique. Quand on utilise l'anhydride propionique ou butyrique à la place de l'anhydride acétique dans les cas ci-dessus, on obtient le composé acyloxy correspondant. 30 Exemple 5 - Préparation de l'acide 3-méthoxybi-phénylène-2-carboxyllaue„ A du 2-acétyl-3-méthoxybiphénylène (0,1 g) dans le dioxanne (6 cm ) à 60°G, on ajoute une solution d'hypochlorite de sodium (obtenue à partir de 5 cm de H^O contenant 0,5 g 35 d'hydroxyde de sodium et 0,35 g de Cl^) et le mélange résultant est chauffé au bain-marie bouillant pendant une heure. Une portion supplémentaire de solution d'hypochlorite est ajoutée et le mélange résultant est chauffé pendant encore 0,5 heure. Le BAD ORIGINAL 70 23323 7 2053010 mélange est concentré sous pression réduite à un résidu, on 7 ajoute de l'eau (15 cm ), le mélange est filtré, acidifié et le produit, l'acide 3-méthoxybiphénylène-2-carboxylique, est re cueillio 5 Exemple 4 - Préparation du 3-(2-carboxybiphénylényl)-carbonate de méthyle. A un mélange d'acide 3-hydroxybiphénylène-2-carboxy- lique (0,001 mole), de diméthylaniline (0,002 mole) et de benzène (2 cm^), on ajoute du chlorocarbonate de méthyle 10 (0,0011 mole) en une heure en secouant constamment et en refroidissant. Quand l'odeur du chlorocarbonate a disparu ou reste très faible, on ajoute de l'acide chlorhydrique (1 ïf, "5 10 cm ) et on filtre le mélange. On lave l'entonnoir à l'aide de GHGl^ et les liquides de lavage sont ajoutés à la portion 15 benzénique, la couche organique est séchée, filtrée et le solyant est éliminé ; on obtient ainsi le 3-(2-carboxybiphénylényl)-carbonate de méthyle» Exemple 5 - Préparation du 2-hydroxybiphénylène-3-carboxylate de méthyle. 20 On ajoute de l'acide 3-hydroxybiphénylène-2-carboxy- •z lique (0,01 mole) à une solution de méthanol anhydre (25 cm ) contenant 200 mg d'acide chlorhydrique anhydre. Le mélange résultant est chauffé au reflux modéré pendant trois heures, le solvant est éliminé sous vide, le résiâu est partagé entre 25 le chloroforme et une solution diluée de bicarbonate de sodium et les couches sont séparées. La couche chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée pour laisser le 2-hydroxybiphénylène-3-carboxylate de méthyle. On peut utiliser l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou 30 n'importe quel autre acide fort à la place de l'acide chlorhydrique anhydre. Quand on utilise l'éthanol à la place du méthanol dans la réaction ci-dessus, on produit l'ester d'éthyle correspondant. Exemple 6 - 35 Préparation du 3-hydroxybjphénylène-2-carboxylate de CT.N-diméthylamtnnéthvle . A un mélange d'acide 3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique (0,001 mole) et de N,N-diéthyléthanolamine (0,001 mole) dans 70 23323 8 2053010 le tétrahydrofuranne anhydre (10 cm ), on ajoute une solution de dicyclohexylcarbodiimide (0,001 mole) dans un minimum du même solvant „ On place le mélange dans un récipient bien bouché, que l'on secoue bien et qu'on abandonne à lui-même 5 pendant toute une nuit en le secouant de temps à autre, la dicyclohexylurée précipitée est séparée par filtration, le tétrahydrofuranne est éliminé sous vide, le résidu est partagé entre l'éther et l'acide chlorhydrique 1 U, les couches sont séparées, la couche aqueuse est lavée une fois à l'éther frais, 10 neutralisée à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate, traitée par extraction au chloroforme, la solution chlorofor-mique est séchée, filtrée, concentrée sous vide et le résidu est soumis à une pompe à vide poussé pour élimination des traces de diéthylaminoéthanol, laissant le 3-hydroxybiphénylène-2-15 carboxylate de îr,H-diéthylaminoéthyle0 Exemple 7 - Préparation du 5-hydroxybiphénvlène-2~carboxamide. Du chlorure de thionyle (0,0011 mole) dans du benzène est ajouté progressivement à de l'acide 3-hydroxybiphénylène-20 2-carboxylique (0,001 mole) dans le benzène (10 cm ) et le mélange résultant est chauffé doucement au reflux jusqu'à ce que la réaction soit complète» la solution refroidie est ensuite ajoutée progressivement à une portion refroidie et énergiquement 7 agitée de solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium (25 cm ), 25 on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante, la couche benzénique est éliminée sous un courant d'azote et le 3-hydroxybiphénylène-2-carboxamide précipité est recueilli et séchéo Quand on utilise des solutions aqueuses de méthyl-, 30 diméthyl-, éthyl- ou diéthylamine, de pipéridine, de morpholine ou de diéthylaminoéthylamine à la place de l'ammoniaque dans la réaction ci-dessus, on obtient 1'amide substitué correspondant. Quand on chauffe le 3-hydroxybiphénylène-2-carboxylate de méthyle dans une solution aqueuse ou méthanolique d'ammoniac 35 pendant toute une nuit, on obtient de nouveau le 3-hydroxyméthyl-biphénylène-2-carboxamide. 70 23323 9 2053010 Exemple 8 - Préparation du 3-hydroxybjphénylène-2-carboxylate de sodium. A une solution d'hydroxyde de sodium (0,001 mole) dans l'eau (15 cm ), on ajoute de l'acide 3-hydroxybiphénylène-2-5 carboxylique (0,001 mole) dans l'éthanol, le mélange est agité et chauffé doucement pendant deux heures et les solvants sont éliminés sous vide sur un évaporateur rotatif pour donner le 3-hydroxybiphénylène-2-carboxylate de sodium» Quand on utilise l'hydroxyde de potassium à la place 10 de l'hydroxyde de sodium dans l'exemple ci-dessus, on obtient le sel de potassium correspondant. Exemple 9 - Préparation du sel de diéthylaminoéthanol de l'acide 3-hydrozy-biphénvlène-2-carboxylique. 15 De la IT,N-diéthyléthanolamine (0,001 mole) dans l'éther 2 (5 cm ) est ajoutée à une solution agitée d'acide 3-hydroxy-2-biphénylène-carboxylique dans l'éther, le mélange résultant est agité pendant une heure, on recueille le sel ou l'éther est éliminé sous vide pour donner le sel de diéthylaminoéthanol de 20 l'acide 3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique o Quand on utilise la pipéridine, la morpholine, la triéthylamine, la N-méthylpipéridine, la îT-méthylmorpholine, la tributylamine ou d'autres aminés organiques à la place de la diéthyléthanolamine dans l'exemple ci-dessus, on obtient le sel 25 correspondant. Exemple 10A - Préparation du 2-hydroxy-3-méthoxybiphénylène. A du 2-acétyl-3-méthoxybiphénylène (0,001 mole) dans 2 de l'acide acétique glacial chaud (4 cm-), on ajoute progressive-30 ment de l'acide peracétique à 40 i<> (2,5 cm ) et on agite le mélange pendant toute une nuit à la température ambiante. On ajoute ensuite de l'eau, le mélange est traité par extraction à l'éther, la solution éthérée est séchée, concentrée et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant 35 un système éther-éther de pétrole (0-10 $ en volume d'éther) comme éluant et on obtient ainsi le 2-acétoxy-3-méthoxybiphénylène. On hydrolyse l'ester en chauffant doucement une solution méthanolique de cet ester et une solution de bicarbonate 70 23323 10 2053010 de sodium. Le méthanol est éliminé sous vide, la matière organique est reprise dans l'éther, séchée et l'éther est éliminé sous vide pour donner le 2-hydroxy-3-ffl.éthoxybiphénylène 0 Quand on utilise le 2-acétyl-3-méthylbiphénylène ou 5 le 2-acétyl~3-chlorot>iphénylène (de l'exemple 11) à la place du composé 3-méthoxy dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 3-méthyl- et 3-chloro-2-hydroxybiphénylènes correspondants» Exemple 10B - Préparation de l'acide 2-hvdroxy-3-méthoxybiphénylène-1-10 carboxylique. Quand on utilise le 2-hydroxy-3-méthoxybiphénylène, le 2-hydroxy-3-méthylbiphénylène ou le 2-chloro-3-hydroxy-biphénylène à la place de l'hydroxybiphénylène dans l'exemple 1j on obtient l'acide 2-hydroxy-3-méthoxybiphénylène-1-carboxylique, 15 l'acide 2-hydroxy-3-méthyl-biphénylène-1-carboxylique et 1'acide 2-hydroxy-3-cblorobiphénylène-1-carboxylique, respectivement. Exemple 11A - Préparation du 2-acétoxy-3-trifluorométhylbiphénylène. 20 Dans un appareil à secousses revêtu intérieurement d'acier inoxydable, on introduit de l'acide 3-acétoxy-biphé-nylène-2-carboxylique (0,002 mole) sous une atmosphère d'azote, on refroidit le système à des températures de carboglace et du tétrafluorure de soufre (0,01 mole environ) est introduit 25 par condensation dans le tube. Le mélange est ensuite chauffé à 100°C pendant huit heures, refroidi, on fait partir les gaz, la matière résiduelle est reprise dans l'éther, filtrée, concentrée à un résidu et chromatographiée sur une colonne de gel de silice, en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-10 'fo 30 en volume d'éther) comme éluant et on obtient ainsi le 2-acétoxy-3-trifluorométhylbiphénylène. Un chauffage au reflux modéré de cette matière dans une solution méthanolique aqueuse avec du bicarbonate de sodium, suivi d'une extraction à l'éther du mélange, donne le 2-hydroxy-35 3-trifluorométhylbiphénylène. Exemple 11B - • «> Préparation de l'acide 2-hydroxy-3-trifluorométhylbiphénylène-1-carboxylique. Du 2-hydroxy-3-trifluorométhylbiphénylène (0,001 mole) 70 23323 n 2053010 est carbonate selon le mode opératoire de l'exemple 1. le résidu de la réaction est ajouté lentement à un excès d'acide chlorhydrique 2,5 H glacé, le précipité est recueilli, partagé entre l'éther et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, 5 la couche aqueuse est filtrée et acidifiée et l'acide 2-hydroxy-3-trifluorométhylbiphénylène-1-carboxylique est recueilli et séché« Exemple 12A - Préparation du 2-acétyl-3 « 6-diméthoxvbiphénylène. 10 Quand on fait réagir du 2,7-diméthoxybiphénylène (0,002 mole) avec du chlorure d'acétyle (0,002 mole) dans les conditions de l'exemple 11 et que le mélange est traité d'une manière similaire, on obtient le 2-acétyl-3,6-diméthoxy-biphé-nylène„ 15 Exemple 12 B - Préparation de l'acide 3.6-diméthoxybiphénylène-2-carboxylique. Quand le produit de l'exemple 12A est traité par une solution d'hypochlorite selon le mode opératoire de l'exemple 3, on obtient l'acide 3,6-diméthoxy-biphénylène-2-carboxylique„ 20 Exemple 12C - Préparation de l'acide 3.6-dihydroxybiphénylène-2-carboxvlique. Un mélange d'acide 3»6-diméthoxybiphénylène-2-carboxy- •2 lique (0,001 mole) dans CHgOl^ (10 cm ) à des températures de carboglace est ajouté à du tribromur-e de bore (0,001 mole) dans 25 le même solvant à la même température et on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante. On ajoute de l'eau avec précaution, puis de l'éther et la couche organique est séparée, séchée et concentrée, la recristallisation à partir de benzène-éther de pétrole donne l'acide 3»6-dihydroxybiphénylène-2-30 carboxylique. Exemple 13 - Préparation du 2-hydroxy-6-éthyl-biphénylène » Un mélange de 6-acétyl-2-hydroxybiphénylène (1,0 g, obtenu par hydrolyse au bicarbonate du composé acétoxy), 35 d'hydroxyde de potassium (2 g) et d'hydrate d'hydrazine à 64 $ (1 cm ) dans le diéthylène-glycol (10 cm ) est chauffé au reflux modéré pendant une heure, on chasse l'eau et l'hydrazine par ébullition, le mélange restant est maintenu pendant 3 heures 70 23323 12 2053010 à 180°0 environ, le mélange est refroidi, on ajoute un excès d'eau, la vapeur d'eau est chassée par distillation, le résidu est acidifié à l,acide chlorhydrique 2,5 H et traité par extraction à l'éther. les extraits éthérés sont séchés, concentrés et 5 chromatographiés sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-10 5» en volume d'éther) comme éluant et on obtient ainsi le 2-hydroxy-6-éthylbiphénylène Exemple 14 - Préparation du 2-hydroxy-6-méthoxvbiphénylène. 10 Quand on utilise le 2-acétyl-6-méthoxybiphénylène à la place de l'isomère 3-nié thoxy dans l'exemple 10A et qu'il est hydrolysé d'une manière identique, on obtient le 2-hydroxy-6-méthoxybiphénylène. Exemple 15 - 15 Préparation du 6-acétyl-2-hydroxybiphénylène. Un mélange de 2—acétyl-6-méthoxybiphénylène (0,2 g) et de chlorhydrate de pyridine (5 g) sous une atmosphère d'azote est placé dans un bain d'huile réglé à 230°C, y est maintenu pendant 5 minutes, est enlevé du bain immédiatement, refroidi 20 et traité par extraction à l'éther. les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés et chromatographiés sur -une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole comme éluant (0-60 $ en volume d'éther) et on obtient ainsi le 6-acétyl-2-hydroxybiphénylène. 25 Exemple 16A - Préparation du 6-acétyl-2-nitrobiphénylène. Un mélange de 2-nitrobiphénylène (0,4 g), de chlorure d'acétyle (0,3 g) et de chlorure d'aluminium (1 g) dans le ■2 nitrobenzène (50 cm) est agité pendant soixante heures à la 30 température ambiante. On ajoute de l'acide chlorhydrique (2,5 N) le nitrobenzène est éliminé par distillation à la vapeur d'eau et la matière solide résiduelle est recueillie, séchée et chro-matographiée sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-10 $ en volume d'éther) comme 35 éluant et on obtient ainsi le 6-acétyl-2-nitrobiphénylène. Quand on utilise le 2-chlorobiphénylène à la place du 2-méthylbiphénylène dans l'exemple ci-dessus, on obtient le 2-acétyl-3-chlorobiphénylène correspondant„ 70 23323 13 2053010 Exemple 16B - Préparation du 2"hydroxy~6-nitrobiphénylène. Quand on utilise le 6-acétyl-2-nitrobiphénylène obtenu à l'exemple 16A à la place du 3-méthoxy-2-acétylbiphénylène 5 dans l'exemple 10A, on obtient le 2-hydroxy-6-nitrobiphénylène„ Exemple 17A - Préparation du 2-benzoyl-6-chlorobiphénylène. Un mélange de 2-benzoylbiphénylène (0,55 g), de monochlorure d'iode (1 g) et d'acide acétique (30 cm^) est chauffé 10 à un léger frémissement pendant six heures, refroidi, on ajoute «n excès d'eau et le sulfite acide de sodium et le mélange est traité par extraction à l'éther. le mélange éthéré est lavé à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et la 15 solution éthérée est chromatographiée sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-20 ?£ en volume d'éther) comme éluant pour donner le 2-benzoyl-6-chlorobiphénylène. Exemple 17B -20 Préparation du 6-chloro-2-hydroxybiphénylène. Quand on utilise le 2-benzoyl-6-chlorobiphénylène à la place du 3-méthoxy-2-acétylbiphénylène dans l'exemple 10A, on obtient le 6-chloro-2-hydroxybiphénylène. Exemple 18A - 25 Préparation de l'acide 6-méthoxy-biphénylène-2-carboxylique. Quand on utilise le 2-acétyl-6-méthoxybiphénylène à la place du 2-acétyl-3-méthosybiphénylène dans l'exemple 3, on obtient l'acide 6-méthoxybiphénylène-2-carboxylique. Exemple 18B - 30 Préparation de l'acide 6-acétoxybiphénylène-2-carboxylique. Quand on utilise l'acide 6-méthoxybiphénylène-2-carboxy-lique à la place de l'acide 3#6-diméthoxybiphénylène-2-carboxy~ lique dans l'exemple 12C et que le composé hydroxylé résultant est acétylé comme à l'exemple 2, on obtient l'acide 2S6-35 acétoxybiphénylène-2-carboxylique. Exemple 18C - Préparation du 2-acétoxy-6-trifluorométhylbiphénylène. Quand on utilise l'acide 6-acétoxybiphénylène-2-carboxylique à la place de l'isomère 3 dans l'Exemple 11A, on 70 23323 14 2053010 obtient le 2-acétoxy-6-trifluororaéthylbiphénylène, qui est ensuite hydrolyse pour donner le composé 2-hydrozy correspondant comme indiqué dans le même exemple 0 Exemple 19A -5 Préparation du 2-acétyl-6-méthoxy-biphénylène« Du 2-acétyl-6-hydroxybiphénylène (0,001 mole) dans une solution 2 U d'hydroxyde de sodium (5 cm^) est traité par le sulfate de diméthyle en petites portions jusqu'à ce que la chromâtographie sur couche mince d'une portion traitée 10 indique qu'il ne. reste pas de phénol» Le mélange est neutralisé à l'acide sulfurique dilué, traité par extraction à l'éther, puis les extraits lavés et séchés (sulfate de magnésium) sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-15 $ en volume d'éther) 15 comme éluant pour donner le 2-acétyl-6-métho:xy-biphénylène. Exemple 19B - Préparation de l'oxime du 2-acétal-6-méthoxybiphénylène. Un mélange de 2-acétyl-6-méthoxybiphénylène (1 g), de chlorhydrate d'hydroxylamine (1 g) et de pyridine (6 cm^) 20 est chauffé au bain-marie bouillant pendant quatre heures sous une atmosphère d'azote. Le mélange refroidi est ajouté à de l'eau glacée agitée (100 cm ), agité jusqu'à ce que le mélange atteigne la température ambiante, filtré, le résidu est repris dans vin excès de chloroforme, lavé, séché et concentré pour 25 donner l'oxime qui est utilisée telle quelle dans l'Exemple 30. Exemple 190 - Préparation du 2-amino-6-méthoxybiphénvlène. L'oxime de l'exemple 19B (0,9 g) est ajoutée à de l'acide polyphosphorique (30 g) et le mélange est maintenu au 30 bain-marie bouillant, protégé contre l'humidité, pendant 30 minutes. Après refroidissement, le mélange visqueux est ajouté à de l'eau, le mélange aqueux est traité par extraction par un mélange éther-acétate d'éthyle (1.:1), lavé et séché et la couche organique est concentrée à sec. La chromatographie du 35 résidu sur une colonne de gel de silice en utilisant tua système éther-éther de pétrole comme éluant (10-100 $ en volume d'éther) donne le 2-acétamido-6-méthoxybiphénylène. Le chauffage de 1'amide ci-dessus dans un mélange d'eau 70 23323 15 2053010 (50 cm^), d'acide chlorhydrique concentré (50 cm^) et d'éthanol (10 cm ) à un reflux modéré au bain-marie bouillant, avec ensuite ■une extraction au chloroforme de la matière neutre, donne le 2-ami-no-6-méthoxybiphénylène par neutralisation de la couche aqueuse 5 à l'aide d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Exemple 19D - Préparation du 2-méthoxy-6-phénylbiphénylène. Un mélange de 2-amino-6-méthoxybiphénylène (0,001 mole), de nitrite de 1-amyle (0,0012 mole) et de benzène (10 cm^) est 10 chauffé lentement jusqu'à démarrage d'une réaction violente, puis chauffé doucement au reflux pendant deux heures„ L'élimination sous vide du solvant et de la matière de départ en excès suivie d'une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole comme éluant 15 donne le 2-méthoxy-6-phénylbiphénylène. Exemple 1 9F - Préparation du 2-hydroxy-6-phénylbiphénylène„ Quand on utilise le 2-méthoxy-6-phénylbiphénylène à la place du 2-acétyl-6-méthoxybiphénylène dans l'exemple 15» 20 on obtient le 2-hydroxy-6-phénylbiphénylène. Exemple 20A - Préparation du 2-chloro-6-mercaptobiphénylène. A une solution refroidie de 2-chloro-6-hydroxybiphénylène •Z (0,006 mole) dans 4»5 cm de diméthylformaraide, on ajoute par 25 petites portions de l'hydrure de sodium (0,006 mole d'une dispersion à 50 # dans une huile minérale). Après cessation du dégagement d'hydrogène, le mélange est refroidi à 10°G et on ajoute du chlorure de diméthylthiocarbamoyle (0,008 mole) d'un seul coup. Une fois la réaction initiale calmée, on chauffe 30 lentement le mélange à 80°C, puis le mélange est refroidi et versé dans 20 cm de solution d'hydroxyde de potassium (1 $). Le mélange aqueux est saturé de chlorure de sodium et traité par extraction au benzène, le benzène est bien lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium, filtré et concentré sous vide pour 35 donner le thiocarbamate brut. Le thiocarbamate est ensuite chauffé sous une atmosphère d'azote pendant vingt minutes à 250°C, le composé transposé brut est refroidi, repris dans du méthanol contenant un excès 70 23323 16 2053010 de solution à 10 # d'hydroxyde de sodium (désaérée) et le mélange résultant est chauffé sous une atmosphère d'azote jusqu'à ce que la chromatographie sur couche mince indique qu'il ne reste pas de thiocarbamate de S-biphénylényle. le mélange est refroidi, 5 acidifié à l'acide chlorhydrique 2,5 îï» traité par extraction au "benzène, les extraits benzéniques sont séchés, filtrés et concentrés, la matière obtenue à partir de la solution benzénique est chromatographiée sur une colonne de gel de silice, en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-40 % d'éther) 10 comme éluant et on obtient ainsi le 2-ehloro-6-mercaptobiphény-lène . Exemple 2033 - Préparation du 2-chloro-6-méthylthiobiT)hénylène. Quand on utilise le 2-chloro-6-mercaptobiphénylène à 15 la place du 2-acétyl-6-hydroxybiphénylène dans l'exemple 19A, et en utilisant une solution désaérée d'hydroxyde de sodium pour empêcher une formation importante de disulfure, on obtient le 2-chlor o-6-iaéthylthiobiphénylèneo Exemple 20C -20 Préparation du 2-çyano-6-méthylthiobiphénylène, Un mélange de 2-chloro-6-méthylthiobiphénylène (0,002 mole), de cyanure cuivreux (0,003 mole) et de N-méthyl-pyrrolidone est désaéré, recouvert d'une atmosphère d'azote et chauffé lentement à 180°G, maintenu à cette température 25 pendant 3 heures, on le laisse refroidit; il est partagé entre le benzène et de l'acide chlorhydrique à 7 /» contenant du chlorure ferrique (0,004 mole), la couche benzénique est séparée, séchée, concentrée et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-30 éther de pétrole (0-40 $ en volume d'éther) comme éluant pour donner le 2-cyano-6-méthylthiobiphénylène. Exemple 201) - Préparation de l'acide 6—méthylthiobiphénylène—2—carboxylique» Un mélange du composé cyané ci-dessus (0,001 mole) 35 d'acide acétique (5 cm^) et d'acide chlorhydrique à 20 fo (5 cm^) est chauffé au bain-marie bouillant pendant huit heures» le mélange refroidi est ensuite traité par extraction soigneuse à l'éther, la couche éthérée est séparée et traitée par extraction 70 23323 " 2053010 par une solution de bicarbonate de sodium, la couche aqueuse est acidifiée et on recueille l'acide 6-méthylthiobiphénylène-2-carboxylique. Exemple 20E - 5 Préparation de l'acide 3~hydroxy-6-méthylthiobiphénylène-2-oarboxylique. Une solution aqueuse de sulfate cuivrique (0,001 mole) est ajoutée à une solution agitée d'hydroxyde de sodium (0,002 mole) et d'acide 6-méthylthiobiphénylène-2-carboxylique (0,001 mole) 10 dans l'eau (5 cm^)„ Le sel formé est recueilli après une heure, lavé à l'eau et séché» On effectue une transposition en mettant en •7 suspension le sel dans du nitrobenzène sec (4 cm ), en plongeant le mélange dans -un bain d'huile à 230°C et en chauffant au reflux le mélange sous une atmosphère d'azote et en agitant pendant 15 trente minutes. Après refroidissement-, on ajoute un excès d'éther, le mélange est filtré, le résidu est mis à digérer dans une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium, filtré, le filtrat est acidifié, traité par extraction à l'éther et les extraits éthérés sont combinés avec le filtrat éthéré initial. La solu-20 tion éthérée est lavée à l'acide chlorhydrique dilué, à l'eau et ensuite traitée par extraction par une solution de bicarbonate de sodium0 L'acidification donne un mélange de l'acide de départ et d'acide 3-hydroxy-6-méthylthiobiphénylène-2-carboxylique, qui est purifié par chromatographie de son ester de méthyle ou par 25 extraction par une solution de chlorure ferrique. Exemple 20F - Préparation de l'acide 3-hydroxy-6-mercaptobiphénylène-2-carboxvlique „ Quand on utilise l'acide 3-hydroxy-6-méthylthiobi-30 phénylène-2-carboxylique à la place de l'acide 3,6-diméthoxy-biphénylène-2-carboxylique dans l'Exemple 12C et que la matière résultante est purifiée par chromatographie de son ester de méthyle (préparé par la méthode de l'Exemple 5)* on obtient 1'acide 3-hydroxy-6-mercaptobiphénylène-2-carboxylique„ 35 Exemple 21 - Préparation de l'acide 3-hydroxy-6-méthylsulfinylbiphénylène-2-carboxylique. A une solution refroidie d'acide 3-hydroxy-6~méthylthio- 70 23323 18 2053010 biphénylène-2-carboxylique (0,001 mole) dans un mélange méthanol-acétone, on ajoute une solution de métaperiodate de sodium (0,001 mole) dans un minimum d'eau et le mélange est agité à la température ambiante ou au-dessous jusqu'à ce que la précipita-5 tion de l'iodate de sodium soit terminée, l'iodate est séparé par filtration, les solvants sont éliminés sous vide et le résidu est repris dans du chloroforme et de l'éther, les solvants organiques sont combinés et concentrés, la purification est effectuée par chromatographie de l'ester de méthyle ou recristallisation 10 de l'acide, donnant l'acide 3-hydroxy-6-méthylsulfinylbiphénylène-2-carboxylique„ Exemple 22 - Préparation de l'acide 3-hydroxy-6-méthylsulfonylbiphéixvlène-2-carboxvlique. 15 Quand deux équivalents de métaperiodate de sodium sont utilisés dans l'exemple 21 et que la réaction est conduite à 50-60°C, on obtient l'acide 3-hydroxy-6-méthylsulfonylbiphénylène-2-carboxylique. Exemple 23 -20 Préparation d'acides salicyliques. Quand le 6-éthyl-2-hydroxybiphénylène, le 6-méthoxy-2-hydroxybiphénylène, le 6-acétyl-2-hydroxybiphénylène, le 6-nitro-2-hydroxybiphénylène, le 6-chloro-2-hydroxybiphénylène et le 6-phényl-2-hydroxybiphénylène sont utilisés à la place du 25 2-hydroxybiphénylène dans l'Exemple 1, on obtient les acides salicyliques substitués en 7 correspondants. Quand on utilise le 6-trifluorométhyl-2-hydroxybiphény-lène à la place de l'isomère 3 dans l'exemple 11B, on obtient l'acide salicyliquè correspondant. 30 Exemple 24 - Préparation de l'acide 3.6-diacétoxybiphénylène-2-carboxylique. Quand on utilise l'acide 3,6-dihydroxybiphénylène-2-carboxylique (0,008 mole) à la place de l'acide 1-hydroxy-biphénylène-2-carboxylique dans l'Exemple 2 et qu'on ajoute un 35 équivalent supplémentaire tant de pyridine que d'anhydride acétique, on obtient l'acide 3»6-diacétoxy-biphénylène-2-carboxylique. 70 23323 19 2053010 Exemple 25 - Préparation, de l'acide 7-cyano-3-hydroxybiphénylène-2~ carboxylique. Quand on. utilise l'acide 7-chloro-3-hydroxybiphénylène-5 2-carboxylique à la place du 2-chloro-6-méthylthiobiphénylène dans l'exemple 20C, on obtient l'acide 7-cyano-3-hydroxy-biphénylène-2-carboxylique. Exemple 26 - Préparation, de l'acide 3-hydroxy-2.6-biphénylène-dicarboxylique. 10 Quand on. utilise l'acide 7-cyano-3-hydroxybiphénylène- 2-carboxylique à la place du 2-cyano-6-méthylthiobiphénylène dans l'exemple 20D, on obtient l'acide 3-hydroxy-2,7-biphénylène-dicarboxylique , Exemple 27 - 1 5 Préparation du 3-hydroxy-2 «7-dicarbbraé thoxybiphénylène. Quand on utilise l'acide 3-hydroxybiphénylène-2,7-dicarboxylique à la place de l'acide 3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique dans l'exemple 5, on obtient le 3-hydroxy~2,7-dicarbométhoxybiphénylène. 20 Exemple 28 - Préparation de l'acide 6-benzyloxy-3-hydroxybiphénylène-2-carboxyliaue„ Un mélange d'acide 3,6-dihydroxybiphénylène-2-carboxylique (0,001 mole), de carbonate de potassium anhydre •r 25 (0,002 mole) et de méthanol (5 cm ) est agité à la température ambiante pendant 0,5 heure, protégé par un tube desséchant de chlorure de calcium. On ajoute ensuite du chlorure de benzyle (0,002 mole) et le mélange est chauffé au reflux pendant quatre heures. On ajoute une solution d'hydroxyde de potassium (0,004 30 mole) dans l'eau (5 cm ) et le mélange est chauffé au bain- marie bouillant pendant une heure, refroidi, filtré et acidifié. L'acide 6-bensyloxy-3-hydroxybiphénylène-2-carb oxylique re cueilli est purifié par recristallisation ou chromatographie de son ester de méthyle. 35 Exemple 29 - Préparation du 6-benzyl-2-méthoxybiphénylène. Quand on utilise le 6-benzoyl-2-méthoxybiphénylène à 70 23323 20 2053010 la place du 6-acétyl-2-hydroxybiphénylène dans l'exemple 13, on obtient le 6-benzyl-2-méthoxybiphénylène. Quand le 6-benzyl-2-méthoxybiphénylène est chauffé avec le chlorhydrate de pyridine selon le mode opératoire de l'exemple 5 13» on obtient le 6-benzyl-2-hydroxybiphénylène„ Exemple 30A - Préparation du 6-acétyl-3-ffléthylbiphénylène-2-carboxylate de méthyle. Quand le 2-acétyl-3-méthylbiphénylène est traité par 10 l'hypochlorite de sodium comme dans l'exemple 3» que l'acide résultant est estérifié comme à l'exemple 5 et que le 3-méthyl-biphénylène-2-carboxylate de méthyle obtenu est acétylé comme dans l'exemple 16A, on obtient le 6-acétyl-3-méthylbiphénylène-2-carbosylate de méthyle par chromatographie du mélange résultant 15 sur une colonne de gel de silice, en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-50^ en volume d'éther) comme éluant. Exemple 50B - Préparation du 2-acétyl-7-méthylbiphénylène. Un mélange de 6-acéty1-3-fflé thylbiphénylène-2-carboxy-20 late de méthyle (0,005 mole), d'hydroxyde de potassium (0,0055 mole) dans une quantité minimale d'eau et de 1 ,2-diraéthoxy-éthane est agité et chauffé légèrement pendant plusieurs heures, le mélange est dilué à l'aide d'eau, traité deux fois par extraction à l'éther, les couches sont séparées, la couche 25 aqueuse est filtrée et acidifiée pour donner l'acide 6-acétyl-3-méthylbiphénylène-2-carboxylique. L'acide ci-dessus est chauffé dans de la quinoléine chauffée au reflux avec une trace du sel de cuivre .(II) de l'acide (préparé à partir du sel de l'acide et de sulfate cui-30 vxique en solution aqueuse), la quinoléine est éliminée sous vide, le résidu est repris dans l'éther, lavé à l'aide d'une solution de carbonate de sodium, à l'eau, à l'acide chlorhydrique 1 M", séché sur du sulfate de magnésium, filtré et concentré à un résidu, La chroniatographie sur une colonne de gel de silice en 35 utilisant un système éther-éther de pétrole (0-40 $ d'éther) comme éluant donne le 2-acétyl-7-méthylbiphénylène. Exemple 30C - Préparation du 2-acétoxy-7-méthylbiphénylène. Quand on utilise le 2-acétyl-6-méthylbiphénylène à la 70 23323 21 2053010 place du 2-acétyl-3-métho:xybiphénylène dans l'exemple 10A et qu'on omet l'hydrolyse, on obtient le 2-acétoxy-7-méthylbi-phénylène. Exemple 30D - 5 Préparation du 2-ac étoxy-7-bromométhylbiphénylène. Un mélange de 2-acétoxy-7-méthylbiphénylène (0,005 mole), de IT-bromosuccinimide (0,005 mole), de tétrachlorure de carbone 7 (50 cm ) et de peroxyde dë dibenzoyle (trace) est chauffé doucement au reflux pendant deux heures,-le succinimide est 10 séparé par filtration, le filtrat est concentré sous vide pour donner le 2-acétoxy-7-bromométhylbiphénylène brut, utilisé tel quel dans l'Exemple 52. Exemple 30E - Préparation du 2-hydroxy-7-méthoxyméthylbiphénylène. 15 le composé bromométhyle ci-dessus (0,001 mole) est ajouté progressivement à une solution agitée de méthylate de 7 sodium (0,002 mole) dans le méthanol (10 cm ) „ Après l'addition, le mélange est chauffé doucement au reflux pendant une heure, 7 on ajoute de l'eau (30 cm), on ajoute de l'acide chlorhydrique 20 2 ÏT jusqu'à ce que le mélange soit légèrement acide, le mélange aqueux est traité par extraction soigneuse à l'éther et la . matière soluble dans l'éther est chromatographiée sur une colonne de gel de silice pour donner le 2-hydroxy-7-méthoxyméthylbiphény-lène. 25 Quand on utilise le méthylmercaptide de potassium à la place du méthylate de sodium, on obtient l'analogue 7-méthylthiométhyle„ Exemple 31 - Préparation du 2-fluoro-6-hydroxvbiphénylène. 30 Quand on fait réagir le 2-hydroxy-6-méthoxybiphénylène avec le tétrafluorure de soufre dans les conditions de l'exemple 13» on obtient le 2-fluoro-6-méthoxybiphénylène» Quand ce composé est déméthylé par la méthode de l'exemple 15» on obtient le 2-fluoro-6-hydroxybiphénylène„ 35 Exemple 32 - Préparation d'acides biphénylènecarboxyliques. Quand on utilise le 6-benzyl-2-hydroxybiphénylène, le 7Hiiéthoxyméthyl-2-hydroxybiphénylène, le 7-méthylthiométhyl- 70 23323 22 2053010 2-hydroxybiphénylène et le 6-fluoro-2-hydroxybiphénylène à la place du 2-hydroxybiphénylène dans l'exemple 1 , on obtient les acides biphénylène-carboxyliques correspondants• Exemple 33A - 5 Préparation de l'acide 7-amino-3-hydroxybiphénylène--2— carboxylique « Un mélange d'acide 3-hydroxy-7-nitrobiphénylène-2- 7 carboxylique (0,003 mole), d'éthanol (15 cm ), d'acide 7 chlorhydrique concentré (30 cm ) et de chlorure stanneux (7»5 g) 10 est chauffé au reflux pendant 1 heure, neutralisé à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, concentré à sec sous vide et le résidu sec est traité par extraction au chloroforme dans un extracteur Soxhlet. L1évaporation de la solution chlorofor-mique donne de l'acide 7-amino-3-hydroxybiphénylène-2-carboxy-15 lique brut, qui est purifié par chromatographie de l'ester de méthyle, préparé par la méthode de l'exemple 5, en utilisant une colonne de gel de silice et un système méthanol-chlorure de méthylène (0-20 # en volume de méthanol) comme éluant. Exemple 33B - 20 Préparation de l'acide 7-acétamido-3-acétoxybiphénylène-2'-carboxylique. Quand on fait réagir l'acide 7-amino-3-hydroxybiphé-nylène-2-earboxylique avec l'anhydride acétique et la pyridine dans les conditions de l'exemple 24, on obtient l'acide 7-25 acétamido-3-acétoxybiphénylène-2-carboxylique. Exemple 34 - ~ Préparation du 7-diméthylamino-3-hydroxybiphénylène-2-carboxylate de méthyle. Un mélange de 7-amino-3-hydroxybiphénylène-2-30 carboxylate de méthyle (0,001 mole) et de sulfate de diméthyle (0,002 mole) est placé dans un bain d'huile réglé à 60°C, chauffé lentement à 135°G, maintenu à cette température pendant cinq heures, refroidi, ajouté à de l'acide chlorhydrique dilué tandis qu'on agite, le mélange est filtré et neutralisé à l'aide d'une 35 solution de bicarbonate de sodium, traité par extraction soigneuse au chloroforme et l'extrait chloroformique est chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un système méthanol-chlorure de méthylène (0-20 % de méthanol) 70 23323 23 2053010 comme éluant; on obtient ainsi le 7-diméthylamino-3-hydroxy-biphénylène-2-carboxylate de méthyle» Exemple 35A - Préparation du 2-hydroxy-7-hydro xyrnéthylbj-phénylène » 5 Un mélange de 2-acétoxy-7-bromométhylbiphénylène (0,001 mole), d'acétate d'argent (0,0011 mole) et d'acide acétique (3 cm) est chauffé doucement pendant trois heures, filtré, le filtrat est ajouté à une solution diluée d'hydroxyde de sodium (excès), chauffé, filtré et acidifié, le mélange est 10 soumis à une extraction soigneuse à l'éther, et la solution éthérée est chromatographiée sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-50 $ en volume d"'éther) comme éluant, pour donner le 2-hydroxy-7-hydroxy-méthylbiphénylène» Quand le composé bromométhylé est chauffé 15 dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et purifié comme ci-dessus, on obtient directement le composé hydroxy-méthyle. Quand on utilise le thiolacétate de potassium à la place de l'acétate d'argent dans la réaction ci-dessus -, on obtient le 2-hydroxy-7-mercaptométhylbiphénylène. 20 Exemple 35B - Préparation de l'acide 3-hydroxy-6-hydroxyméthylbiphénylènë-2-carboxyliaue et de l'acide 5-hydroxy-7-mercaptométhylbiphénylène-2-carboxvligue. Quand on utilise le 2-hydroxy~7-hydroxyméthylbiphénylène 25 et le 2-hydroxy-7-mercaptométhylbiphénylène à la place du 2-hydroxybiphénylène dans l'exemple 1, on obtient les acides carboxyliques correspondants» Exemple 36A - Préparation du 2-diméthylaminométhyl-7-hydroxybiphénylène. 30 On chauffe du 2-acétoxy-7-bromométhylbiphénylène (0,002 mole) dans la diméthylamine méthanolique, les solvants sont éliminés sous vide, le résidu est repris dans l'acide chlorhydrique 2,5 K» filtré, acidifié et on recueille le 2-diméthylamino-méthyl-7-hydroxybiphénylène résultant. 35 Quand on utilise une solution méthanolique d'ammoniac à la place de la diméthylamine dans la réaction ci-dessus," on obtient le 6-aminométhyl-2-hydroxybiphénylène correspondant. 70 23323 " 2053010 Exemple 56B - Préparation de l'acide 6-diméthyl^m-inométhyl-5-hydroxybiphényl-5-carboxvligue et de l'acide 6-aminométhyl-3-hydroxybjphénylène-2-carboxyligue. 5 Quand on utilise le 2-diméthylaminométhyl-7-hydroxy biphénylène et le 2-aminométhyl-7-hydroxybiphénylène à la place du 2-hydroxybiphénylène dans l'exemple 1, on obtient les acides carboxyliques correspondants. Exemple 57 - 10 Préparation de l'acide 6-carbamyl-5-hydroxybiphénylène-2-carboxylique„ Un mélange d'acide 7-cyano-5-hydroxybiphénylène-2-carboxylique (0,002 mole) et d'acide polyphosphorique (5 cm ) est chauffé au bain-marie bouillant pendant deux heures, 15 refroidi, ajouté à de l'eau gLacée, le mélange aqueux est traité par extraction soigneuse au chloroforme, la couche chloroformique est séchée et le solvant est éliminé sous vide pour donner l'acide 7-carbamyl-2-hydroxybiphénylène-3-carboxylique. Exemple 58A — 20 Préparation du 2-méthoxy-6-ph.énoxybiphénylène « Un mélange de sel de potassium de 2-hydroxy-6-méthoxybiphénylène (0,005 mole), de bromobenzène (0,006 mole) et de bronze de cuivre (0,01 g) est chauffé à 210°C pendant cinq heures, le mélange est refroidi, traité par extraction soigneuse 25 à l'éther et au chloroforme et les extraits organiques sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-50 °/o en volume d'éther) comme éluant pour donner le 2-méthoxy-6-phénoxybiphénylène. Exemple 58B — 50 Préparation du 2-hydroxy-6-phénoxybiphénylène. Quand on chauffe du 2-méthoxy-6-phénoxybiphénylène avec du chlorhydrate de pyridine dans les conditions de l'exemple 15, on obtient le 2-hydroxy-6-phénoxybiphénylène. Exemple 59A — 35 Préparation du 2.3-diméthoxy-6-hydroxybiphénylène. Quand le 2,3-diméthoxybiphénylène est acétylé dans les conditions de l'exemple 16A et que le 2,3-diméthoxy-6-acétyl-biphénylène résultant est oxydé dans les conditions de l'exemple 70 23323 25 2053010 10A, on obtient le 2,3-diméthoxy-6-hydroxybipliénylène. Exemple 59B - Préparation de l'acide 6.7-diméthoxy-3-liydroxybiT)h.énylène-2-carboxyligue et de l'acide 7-phénoxy-5-hydroxybiphénylène-2-5 carboxylique. Quand le 2,3-diméthoxy-6-hydroxybipliénylène et le 2-hydroxy-6-phénoxy biphénylène sont carbonatés selon le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient les acides o-hydroxy-carboxyliques correspondants. 70 23323 26 2053010 10 BBVEIJDI GATIONS 1 - Un composé de formule : O 11 0 - L(1-4) dans laquelle B. est un radical hydroxy, amino, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, di(alcoyl inférieur) amino-alcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)alcoxy inférieur, phénylalcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, hydrazino, morpholino, pipéridino, pyrrolidino ou hydroxy(alcoyl inférieur)amino ; est de l'hydrogène ou un radical acyle, alcoyle. inf érieur ou alcoxycarbonyle ; Rj est de l'hydrogène, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur, alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou alcoxy ; et 15 X est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur, nitro, amino, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, (alcoyl inférieur)-mercapto, (alcoyl inférieur)suifonyle, (alcoyl inférieur)sulfi-20 nyle, sulfonamido, suifonylamido, aminoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxyalcoyle inférieur, mercaptoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)mercaptoalcoyle inférieur, cyano, carboxy, carboalcoxy, carbamoyle, aralcoyle, aryloxy ou aralcoxy, 25 avec la condition que le groupe OR^ se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe G - R. 0 2 - Un composé de formule ; 30 70 23323 27 2053010 - R QRg "(1-2) dans laquelle X est de l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur ou di(alcoyl inférieur)amino, R est un groupe hydroxy ou amino, 5 Rj> es"k l'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur et R^ est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; et les sels d'addition pharmaceutiquement non toxiques d'un tel composé, avec la condition que le groupe OB^ se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe G - R. 10 0 3 - L'acide 3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique0 4 - l'acide 7-chloro-3-hydroxybiphénylène-2-carboxy- lique o 5 - l'acide 7-fluoro-3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique. 15 6 - l'acide 7-méthoxy-3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique„ 7 - l'acide 7-trifluorométhyl-3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique. 8 - l'acide 7-amino-3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique. 9 - l'acide 7-diméthylamino-3-hydroxybiphénylène-2-20 carboxylique. 10 - l'acide 6-méthylthio-3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique. 11 - l'acide 6-iaéthylsulfinyl-3-hydroxybiphénylène-2-carboxylique » 25 12 - l'acide 6-méthylsulxonyl-3-hydrosybiphénylène-2- carboxylique» 13 - l'acide 3»6-dihydroxybiphénylène-2-carboxylique. 14 - Un procédé pour la préparation de composés de formule : 70 23323 28 2Q53Q10 10 15 "(1-4) dans laquelle Rg est l'hydrogène ou un radical acyle, alcoyle inférieur ou alcoxycarbonyle, est de l'hydrogène, un halogène ou un radical halogénoalcoyle inférieur, alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou alcoxy et X est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, un halogène ou un radical halogéno-alcoyle inférieur, nitro, amino, (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)ami no, acylamino, mercapto, (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur)sulfinyle, (alcoyl inférieur)suifonyle, sulfona-inido, suifonylamido, (alcoyl inférieur)amino-alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxyalcoyle inférieur, mercaptoalcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)mercaptoalcoyle inférieur, cyano, carboxy, carboalcoxy, carboamyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou aralcoxy; avec la condition que le groupe OR^ se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : G - R , il ' 0 20 dans laquelle X et sont tels que définis ci-dessus avec l'anhydride carbonique à des températures et pressions élevées. 15 - Un procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence d'un carbonate de métal alcalin0 16 - Un procédé selon la revendication 14» caractérisé 70 23323 29 2053010 en ce que la réaction est conduite à une température de 50 à 300°0. 17 - Un composé de formule : COOH C1-2) OH dans laquelle X est un halogène, avec la- condition que le groupe 5 hydroxy se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe carboxy o 18 - Un procédé pour la préparation de composés de fo mille : G00H X (1-2) dans laquelle X est un halogène, avec la condition que le groupe 10 hydroxy se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe carboxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule! X (1-2) G □6} 0H avec l'anhydride carbonique à des températures et pressions élevées. 19 - A titre de médicament nouveau un composé selon 15 l'une des revendications 1 à 13 et 17c-