FR 2043467 A1 19710219 FR 6915296 A 19690512 69 15296 1 2043467 10 15 20 La présente invention concerne des composés nouveaux, qui sont des dérivés d'acide phényl-4 butyrique, leur préparation et leurs applications. Elle a pour but, notamment, de procurer de nouveaux produits analgésiques et anti-inflammatoires qui puissent être utilisés en médecine humaine ou en médecine vétérinaire. Les nouveaux composés sont ceux qui répondent à la formule R-, Rh / \ \/ Rg V>- C - CH2 - CH2 - C0 - R5 (I) Ri dans laquelle R^ désigne Cl ou riOg Rg représente un radical isopropylique, tertiobutylique ou cyclohexylique, R^ et R^ représentent chacun H ou l'un H et l'autre OH, ou enfin ils désignent ensemble 0* et R^ désiene soit un groupe OH, 0-métal ou 0-alkyle soit un groupe icépô-odant à la formule dans laquel le l'un des symboles Y et Z représente un alkyle ou un ter^ufflino alkyle, en particulier morpholinyl alkyle, 25 et l"«jrcre H ou un alkyle ou encore Y et Z forment avec N un cycle ayant 5 à 7 atomes nucléaires pouvant renfermer un hétéro-atome supplémentaire, en particulier un cycle de morpholine ou de méthyl-4 pipë-razir.e, les alkyles étant des alkyles inférieurs, 30 ainsi viae les sels notamment les chlorhydrates de ceux de ces composés qui sont basiques. Il s'agit plus particulièrement des composés identifiés dans le tableau suivant par les significations des symboles de la formule I et les numéros des exemples qui en décriront la -35 préparation 69 15296 2 2043467 Numéro Exemple code R 1 R, Vr4 Rr 1a 5 1b 2 3 4a 10 4b 5 6 7a 7b 15 7c 8 9 10 11 20 12 13 14 15 16 25 17a 17b 18 19 30 20 21a 21b 21c 22 35 23 24 25 26 844 ci 844Na -id-844Ca -id- 845 849 802 802Na 841 851 804 832 850 842 826 848 857 856 853 852 788 -id- no2 Cl -id--id- no2 Cl 8Q4Na -Id-8o4Ca -id- -id- no2 Cl -id--id--id--id--id--id--id- 788Na -id- 788Ca -id- 854 -id- 808 -id- 792 -id- 791 -id- 791 Na -id- 791Ca- -id- 846 801 814 813 807 -id--id--id--id--id- i-c3H7 -Id- -id- -id- -id- t-C4H9 -id- -id- -id- cyelo-CgEj1 -id- -id- -id- -id- t-C4Hg cyclo-CgH^ i-C3H7 -id- -id- -id- -id- t-C4H9 -id- -id- -id- -id- -id- cyclo-CgHj^ -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- 0 -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- H/OH -id~ H/H -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -id- -0H -ONa -0Ca/2 -0-nC4H9 -id--0H -ONa -0-nC4H9 -id--0H -ONa -OCa/2 -0-nC4H9 -OH -id--id--id--NH^ -nc sn-ch, n==h' 3 HC1 / \ -HN-(CH2)3-N b, HCl _ntï —' -OH -ONa -OCa/2 -0-nC4H9 -N -KD> -OH -ONa -OCa/2 -0-n-C4Hg -nh, •N-CH,, HCl 3 t-CRy HCl -HN-(CH0),-/ V HCl 2 5 \ / 69 15296 3 2043467 10 Pour préparer ceux des composés I pour lesquels R.j désigne le chlore, on opère, selon l'invention, de la façon suivante : on fait réagir l'acide phényl-4 oxo-4 butyrique répondant à la formule ' \ » / \\—C - CH2 - CH2 -COOH t11) avec du chlorure d'aluminium en quantité suffisante pour qu'il se forme un complexe d'acide à groupe carbonylique bloqué et on soumet ce complexe à une chloration, de préférence dans du chlorure de méthylène puis on dissocie le complexe avec de l'acide chlorhydrique à basse température. S'il y a lieu, on soumet ^ ensuite le céto-acide ainsi chloré, à une réduction de préférence par application de la méthode de Wolf-Kishner ou le cas échéant de celle de Clemmensen ;s*il s'agit de préparer des composés pour lesquels l'un des symboles et R^ désigne OH, on effectue la réduction, afin qu'elle soit plus ménagée, au moyen 2o d'un hydrure complexe tel que le borohydrure de sodium; l'hydroxy acide obtenu est toujours plus ou moins lactonisé. Les acides répondant à la formule II peuvent être préparés par application de méthodes générales connues, en particulier par réaction d'anhydride succinique et de cumène, de 25 t-butyl benzène ou de cyclohexyl benzène, en présence de chlorure d'aluminium. Les exemples suivants, non limitatifs,' illustrent la préparation des nouveaux composés ; les degrés sont des degrés centigrades, les points d'ébullition sont mesurés sous des pres-30 sions exprimées en mm de mercure. EXEMPLE 1 : a) Acide (m-chloro p-isopropyl phényl)-4 oxo-4 bntyrique (844 CB). On verse 55 g d'acide ( p-isopropyl phényl) -4-oxo-4 butyrique en solution dans 150 ml de chlorure de méthylène, 35 sur 80 g de chlorure d1aluminium. On observe un violent dégagement de gaz chlorhydrique durant l'addition. On ajoute ensuite, par barbotâge ., 15 roi de chlore (condensé au préalable par un bain de glace carbonique) en 7 h 30. On laisse reposer, une nuit, on verse sur 800 g 'de- glace acidifiée par HCl concentré, on décanté et 40 on lave la phase organique jusqu'à pH 6,5. On chasse les solvants et on reprend la matière solide par 20 volumes d'acétonitrile 69 15296 4 2043467 dans lequel on le recristallise. On obtient 44 g (rendement 69 %)d'acide chloré. p = 117 _ 118° Cl : tr. 14 $ ; calc. 13*95 % 5 b) Sels de sodium et de calcium. On neutralise exactement 20 g (0,079 mole) d'acide (m-chloro p-isopropyl phényl)-4 oxo-4 butyrique, dans 300 ml d'eau distillée, par de la soude normale en présence de phénol-phtaléine. 10 La solution du sel de sodium est passée sur du noir de carbone, filtrée et partagée en deux parties égales. A) De la première partie on isole le sel de sodium après avoir évaporé l'eau, repris dans l'hexane, essoré et séché. On obtient 11 g àç ce sel. 15 N& : tr. 8,33 % » cale. 8,32 %. B) A la seconde partie on ajoute goutte à goutte 25 ml d'une solution aqueuse de CaCl^ (7,9 g/litre). Le sel de calcium précipité èst essoré, lavé plusieurs fois à l'eau et séché jusqu'à poids qonstant. On obtient 8 g de 20 sel. Ca : tr 7,14^, calç. 7,31#. EXEMPLE 2 : (m-chl Eb0,5 = 151-152° Cl% : tr. : 11,64 ; calc. 11,43-30 EXEMPLE 3 : Acide (m-nitro p-isopropyl phényl)-4 oxo-4 butyrique (849 CB}., On ajoute à -5°, 41 g d'acide (. p-isopropyl phényl )* 4 oxo-4 butyrique à 300 ml 4'acide sulfurique concentré, en 15 35 minutes. On refroidit ensuite à -10° et, en 1 heure, on ajoute 41 ml de HNO^ fumant. Après addition et agitation- supplémentaire (1 h) on verse sur 1,500 kg de glace, on extrait à.l'éther et on lave la phase éthérée jusqu'à neutralité. On sèche la phase éthérée, on chasse 1Téther et on reprend le résidu par 100 ml 69 15296 5 2043467 d'acétonitrile à chaud. On refroidit et on obtient 23*5 g d'acide (rendement 45$)., F = 140°. EXEMPLE 4 : a)Acide (m-chloro p-tertio-butyl phënyl)-4 oxo-4 butyrique (802 CB). 5 Dans un ballon à trois cols de 2 litres on place -310 g de AlCl-j . -234 g d'acide (p-tertio-butyl phény-l)-4 oxo-4 butyrique et -600 ml de chlorure de méthylène. On condense par ailleurs 60 ml de chlore que l'on intro-10 duit lentement bulle à bulle en 5 heures dans la solution du complexe agitée .On maintient l'agitation pendant une nuit à 25°. On versé sur 2 kg de glace, on extrait 2 fois avec chaque foi, 200 ml de chlorure de méthylène, on lave 5 fois avec chaque fois, 500 ml d'eau la phase organique, on sèche la phase orga-15 nique et on chasse le chlorure de méthylène. On recristallise le produit obtenu dans du toluène. On obtient 183 g (rendement 68 %)d'acide. Fî 119-120°. b) Sel de sodium. On neutralise exactement une suspension de 8 g (0,0298 mole) 20 d'acide (m-chloro p-tertio-butyl phényl)-4 oxo-4 butyrique, dans 100 ml d'eau distillée, par de la soude normale en présence de phénolphtaléine. Le sel de sodium formé se solubilise aussitôt. On traite par du anoir de carbone la solution obtenue, on distille l'eau et on reprend par de l'éthanol que l'on distille afin 25 d'éliminer toute trace d'eau. Le sel obtenu en suspension dans l'hexane est agité pendant 2 heures, essoré et séché. On obtient 6,5 g de sel de sodium. EXEMPLE 5 : (m-chlora p-tertio-butyl phényl)-4 oxo-4 butyrate de n-butyle 3Q (841 CB). On met en suspension 0,05 mole (13*4 g) d'acide (m-chloro p-tertio-butyl phényl)-4 oxo-4 butyrique dans 60 ml de n-hutanol saturé par du gaz chlorhydrique. Après un jour de repos, le milieu est entièrement homogène. On distille l'ester*après 48- h de contact. Eb0,2 = 155-158° Cl^tr: 10,8 calc: 10,9- EXEMPLE 6 : Acide (m-nitro p-tertio-butyl phényl}-4 oxo-4 butyrique (85*1 CB). 69 15296 6 2043467 On place, dans un ballon de 1000 ml, 300 ml d'acide sulfurique concentré. On refroidit à 0° et on ajoute, en agitant, 46,8 g (0,2 mole) de eéto-acide. La solution noircit. On refroidit à -10° et on ajoute en 30 minutes à cette tempé-5 rature, 42 ml de HHO^ fumant. La réaction est très exothermique. On agite pendant 45 minutes à -10°. La solution s'éclaîrcit. On la verse sur 2 kg de glace et on extrait le précipité blanc trois fois avec chaque fois 500 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau jusqufà neutralité, séchée et évapo-10 rée à sec. Le produit obtenu est recristallisé dans 320 ml de toluène à chaud. On l'y dissout, on laisse refroidir jusqu'à 30° et on ajoute à cette température, de l'éther de pétrole jusqu'à ce que la solution se trouble. On refroidit alors plus énergique-ment (jusqu'à 0°) et on laisse cristalliser le produit. On essore 15 et on sèche. On obtient 36 g (rendement 64^) d'acide. F = 134°. EXEMPLE 7 : a) Acide (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-4 oxo-4 butyrique (804 CB) On met dans un flacon à trois cols d'un litre, 177 g de AlCl^ anhydre . La solution chaude de 144 g d'acide (p-cyclo-20 hexyl phényl)-4 céto-4 butyrique dans 330 ml de chlorure de méthylène, contenue dans l'ampoule à brome, est ajoutée lentement. On observe un léger reflux lors de l'addition. On introduit ensuite très lentement, bulle à bulle, 33,2 ml de chlore, préalablement condensés.L'addition est effectuée en 5 heures. On verse ensuite 25 la solution sur 1 kg de glace contenant 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On extrait la phase aqueuse 2 fois avec, chaque fois, 200 ml de chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec de l'eau jusqu'à pH 6,5i on la sèche et on chasse le solvant organique* On recristallise l'acide dans 500 ml de toluène. Le 30 rendement est de 64 %• F : 159°. ' b) Sel de sodium. On neutralise exactement 10 g d'acide contenus dans un mélange de 70 ml d'eau et de 30 ml d'éthanol par de la soude normale en présence de phénol phtaléine. La solution est ensuite 35 passée sur du noir de carbone et la solution décolorée est débarrassée de ses solvants. On ajoute ensuite 150 ml d'éthanol et on concentre pour chasser l'eau résiduelle. Le sel de sodium eris.t'alXLsé. est repris dans 200 ml d'hexane, agité 2 heures et essoré. Cta-sèefeer scms vdde. On obtient 8 g de ce sel. Protométrie : 100 %. 69 15296 7 2043467 e) Sel de cal-cium. On neutralise 10 g d'acide contenus dans un mélange d'éthanol et d'eau (30:70) Par de la soude normale, en présence de phénolphtaléine. Sur la solution du sel de sodium obte-5 nue, on verse, goutte à goutte en agitant 23 ml d'une solution de chlorure de calcium (à 49*5 g/litre). Le sel de calcium précipite et est repris par de l'eau (on effectue plusieurs lavages). On sèche sous. vide. On obtient 10 g de sel de calcium. EXEMPLE 8 : TO (m-chloro p-eyclohexyl phényl)-4 oxo-4 butyrate de n-butyle (832 CB) On ajoute 13*7 g (0*07 mole) d'acide (m-chloro p-cyclohexyl phényl-4 oxo-4 butyrique à 70 ml de n-butanol saturé de gaz chlorhydrique. On laisse en contact 22 heures, en agitant de temps en temps. Le mélange devient homogène après 8 heures. 15 On chasse le solvant et on distille l'ester obtenu. EbQ g = 210-215°. On rectifie ensuite sous vide plus poussé. EbQj15= 185-187°. Le rendement est de 12,5 % (77# du rendement théorique). 20 EXEMPLE 9 : Acide (m-nitro p-cyclohexyl phényl)-4 oxo-4 butyrique (850 CB). A une solution de 26 g (0,1 mole) d'acide p-cyclohexyl benzoyl propionique dans 150 ml d'acide sulfurique concentré, à -10°, on ajoute, en 20 minutes, 24 ml de HNO^ fumant en mainte-25 nant la température à -10°. On agite 30 minutes, à -10° et, sans revenir à la température ambiante, on verse la solution sur 200 g de glace. On extrait 2 fois, avec chaque fois, 100 ml de chlorure de méthylène et 01a sèche la phase organique sur du sulfate de sodium. On chasse CHgClg et on recristàllise le produit dans 120 ml 30 de toluène et fO ml d'éther de pétrole. On obtient 25 g (rendement 82 %) dracide.. F : 129°. EXEMPLE 10 : Acide (m-chloro p-tertio-butyl phényl)-4 hydroxy-4 butyrique (842CB) On dissout 0,05 mole (13*5 g) de céto-acide dans 100 ml 35 d'éthanol absolu et on ajoute, par petites portions, 5 g de borohydrure de sodium, à 5°, en 0,5 heure. On agite ensuite 2 h jusqu'à la température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau et on amène à pH. 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait à l'éther* on chasse les solvants après séchage sous vide. On 40 chauffe sous vide, pendant 3 h* à 50°. On obtient 11 g d'un 69 15296 8 2043467 mélange de lactone et d'acide. Le rendement en acide est de 81 %. EXEMPLE 11 : Acide.(m-chloro p-cyclohexyl phényl)-4 hydroxy-4 butyrique 5 (826 CB) On met 15 g (0,05 mole) de céto-acide dans 100 ml d'éthanol anhydre. On ajoute, par petites portions, en 0,5 h, 0,1 mole (5 g) de borohydrure de sodium. Après lraddition on laisse la température remonter à 20° et on agite 2 heures. On verse le 10 mélange réactionnel dans 200 ml d'eau, on acidifie (jusqu'à pH 2) avec de 1'acide chlorhydrique concentré et on extrait à l'éther. On sèche les phases ëthérées et on en chasse l'éther. On obtient 13 g d'hydroxy-acide partiellement lactonisé. Le rendement en acide est de 86 %. 15 EXEMPLE 12 : Acide (m-chloro p-isopropyl phényl)-4 butyrique (848 CB) On met dans un réacteur en acier inoxydable : - 100 g de céto-acide; - 75 g de potasse 20 _ 65 ml d'hydrate d'hydrazine et - 535 ml de glycol. On chauffe à 14-5° pendant 1 heure et à 200° pendant4 heures. On refroidit, on ajoute 270 ml d'eau»on extrait la phase aqueuse 25 trois fois avec 50 ml de benzène,on acidifie avec HCl et on extrait avec du .benzène l'acide précipité. On lave la phase benzénique avec de l'eau, jusqu'à neutralité, on sèche et on distille l'acide. Première distillation : Eb„ - 151-152° 0 j 15 Rectification : EbQ ^ ~ 1^8°. 30 On obtient 68 g (rendement 72 $) d'acide. EXEMPLE 13 : (m-chloro p-isopropyl phényl)-4 n-butyramide (857 CB). On ajoute, en 30 minutes, une solution de 12 g d'acide (m-chloro p-isopropyl phényl)-4 butyrique dans 50 ml de benzène 35 sec à 20°, à 7 g de chlorure de thionyle. Après un reflux de deux heures, on chasse le benzène et l'excès de chlorure de thionyle. Le chlorure d'acide brut est repris dans 20 ml d'éther et ajouté à 100 ml d'ammoniaque concentrée, à 10°. On agite 30 minutes. Après neutralisation du mélange réactionnel on filtre, ^0 on lave à l'eau-et on sèche à l'étuve l'amide précipité. On le recristallise dans trois volumes de benzène. On en obtient 9 g 69 15296 9 2043467 (rendement 75 %)• F: 116°. EXEMPLE 14 : Chlorhydrate de (m-chloro p-isopropyl phényl)-4 butyryl 4-méthyl pipérazide (856 CB) 5 On ajoute, à 20°, en 30 minutes, une solution de 12 g d'acide (m-chloro p-isopropyl phényl)-4 butyrique dans 50 ml de benzène sec à 7 g de chlorure de thionyler Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures ; on en élimine, sous vide, l'exe'ès de benzène et de réactif. Une solution de 5 g de N-méthyl-10 pipérazine dans 50 ml de benzène sec est alors ajoutée sur le chlorure d'acide en 30 minutes. Le chlorhydrate précipité obtenu est repris par de l'eau alcaline et 1*aminé libre, extraite à l'éther, est "lavée avec de l'eau jusqu'à neutralité. De la solution éthérée de 1'aminé, séchée sur sulfate de sodium, on préci-15 pite le chlorhydrate par addition d'éther chlorhydrique. On sèche sous vide. On obtient 13*5 g (rendement 79 %) de chlorhydrate. F : 144-147°. EXEMPLE 15 : (m-chloro p-isopropyl phényl)-4 butyryl morpholide (853 CB) 20 On traite 12 g (0,05 mole) d'acide (m-chloro p-iso propyl phényl)-4 butyrique suivant le procédé habituel, par 7 S de chlorure de thionyle dans 50 ml de benzène sec. Au chlorure d'acide obtenu on ajoute 8,7 g de morpholine dans 50 ml de benzène sec en 1 heure. On porte à reflux deux heures, on traite par 25 200 ml d'eau et on ajuste le pH à 6-7. La phase benzénique est lavée à l'eau, séchée et débarrassée de son solvant. On distille le morpholide. Ebn = 196-197°* On obtient 11,5 g (rendement 74 %) de morpholide. EXEMPLE 16 : 30 Chlorhydrate de (m-chloro p-isopropyl phényl)-4 butyryl-(morpholi-nyl-3 n-propylamide) (852 CB). On traite 12 g (0,05 mole) d'acide (m-chloro p-isopropyl phényl)-4 butyrique, suivant le procédé habituel, par 7 g de chlorure de thionyle dans 50 ml de benzène sec. Au chlorure 35 d'acide obtenu on ajoute 0,05 mole (7*2 g) de morpholinyl-3 pro-pylamine en 0,5 heure. On porte ensuite à reflux pendant 2 heures. Le chlorhydrate obtenu est isolé et transformé en base en-milieu alcalin. Le précipité obtenu est dissous dans de l'éther et la solution éthérée est lavée jusqu'à neutralité» De la phase 4o éthérée, séchée, on précipite le chlorhydrate par addition d'éther chlorhydrique anhydre. On essore et on sèche le produit 69 15296 10 2043467 obtenu. On ers. obtient 16 g (rendement 79*5 %) • F: Î12°. EXEMPLE 17 a) Acide (m-chloro p-tertiobutyl phényl)-4 butyrique (788 CB). Dans un réacteur drun litre en acier inoxydable, 5 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un séparateur d'eau, on met : - 115 g d'acide (m-chloro p-tertio-butyl phényl)-4 oxo-4 butyrique, - 78 g de potasse en pastilles, 10 - 500 cm de diéthylene glycol et - 46 cm^ d'hydrate d'hydrazine à 85 On porte 2 heures à 140°, puis 2 heures à 195-200°. On refroidit, on dilue avec 250 ml d'eau, on extrait deux fois avec, chaque fois, 400 ml de toluène. On acidifie et on extrait 15 trois fois avec, chaque fois, 300 ml d'éther on sèche sur du sulfate de sodium, on chasse l'éther et on distille l'acide. Eb0,7 " 1*0°- On obtient 89 g de produit (rendement 81,5 %)• b) Sels de sodium et de calcium. 20 A 15 g d'acide (m-chloro p-isopropyl phényl)-4 buty rique en suspension dans 200 ml d'éthanol à 50 %, on ajoute de la soude normale jusqu'à neutralisation éxacte en présence de-phénolphtaléine. A) On évapore' jusqu'à siccité 100 rnl de la solution obtenue, 25 on en chasse le solvant,on reprend deux fois par, chaque fois 50 ml d'éthanol que l'on chasse après séchage ; le solide obtenu est mis en suspension dans 100 ml d'hexane, agité, essoré et séché. B) Les 100 ml restants sont traités par une solution de chlorure de calcium en excès et le précipité formé est agité, 30 une nuit, en présence de cette solution. Le sel de calcium obtenu est essoré, lavé cin EXEMPLE 18 : (m-chloro p-tertio-butyl phényl)-4 butyrate de n-butyle (854 CB). 35 On met en suspension 7>5 g d'acide (m-chloro p-tertio- butyl phényl)-4 butyrique dans 75 ml de butanol normal saturé d'acide chlorhydrique. On laisse reposer 16 heures à 20°. Du milieu .c" homogène obtenu on distille l'ester. Ebo,07 = l65°- ' 40 On obtient 7 g d'ester (rendement 77 %)• 69 15296 n 2043467 EXEMPLE 19 : Chlorhydrate de (m-chloro p-tertio-butyl phényl)-4 butyryl N-méthyl pipérazide (808 CB). a) Chlorure d'acide. 5 Dans un ballon à trois cols de 250 ml, équipé d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant, on met 37*5 g de chlorure de thionyle pur que l'on chauffe au bain-marie à 35-4-0°. On ajoute alors, en 30 minutes environ, à cette température, 0,25 mole (63,5 g) d'acide obtenu à l'exemple 17, dissous dans 10 50 ml de benzène. On laisse la température s'élever à 50-60°» On agite 2 heures de plus à 60-70°, puis on équipe le ballon pour la distillation. On chasse les têtes par distillation à la pression atmosphérique jusqu'à une température de tête de colonne de 80°. On transvase et on distille le chlorure d'acide sous vide. 15 Eb0>05 = 134-135'. On obtient 52 g de produit (rendement 76 %). b) Chlorhydrate de méthylpipérazide. Dans un ballon à trois cols de 50 ml on place 0,05 mole (5 g) de N-raéthyl pipérazine en solution dans 30 ml \ 20 de benzène. On ajoute, à 25-35°* 0,05 mole (13*6 g) de chlorure d'acide en 1 heure, en agitant. On chauffe 1 heure à 80°, on refroidit à 10°, on essore le chlorhydrate formé et on lave avec 30 ml de benzène froid. Le produit obtenu est séché et recristallisé dans 50 ml de benzène anhydre. 25 F = 158-161°. On obtient 9 g de chlorhydrate (rendement 49 %). EXEMPLE 20 r (m-chloro p-tertio-butyl phényl)-4 butyryl morpholide (792 CB). Une solution de 9 g de morpholine dans 15 ml de ben-30 zène anhydre est ajoutée, en une heure et à 0°, à 0,05 mole (13*6 g) de chlorure d1acide-(préparé comme à l'exemple 19). On poursuit l'agitation 4 heures, à la température ambiante, on verse la solution dans 100 ml d'eau et on lave la phase benzénique deux fois avec, chaque fois, 100 ml d'eau. On distille après 35 avoir chassé le benzène. Eb2 = 220°. On .obtient 12 g (rendement 73 %) de morpholide. tr. cal. Cl % 10,9 10,8 40 N %■ 4,32 4,19 69 15296 12 2043467 EXEMPLE 21 a) Acide (m-chloro p-cyclohexyl. phényl)-4~butyrique (791 CB). On met 46 g d'acide (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-4 céto-4 5 butyrique, 180 ml de diéthylène-glycol 17 ml d'hydrate d'hydrazine et 28,4 mg de potasse dans iin réacteur en acier inoxydable de 500 ml, muni d'un réfri- 10 gérant à décantation, d'un agitateur et d'un thermomètre. On chauffe à 140° (1 heure), puis à 180-1900 pendant 2 heures. On re- froidit,on ajoute 90 ml d'eau, on extrait la phase aqueuse trois.fois aciaifiee avec, chaque fois,200 ml de benzène. La phase aqueuse est ensuite/ jusqu'à pH 2 et extraite trois fois avec, chaque fois, 200 ml 15 de benzène. La phase benzénique, lavée à l'eau (jusqu'à pH 6), est séchée et concentrée à sec. L'acide est recristallisé dans 1'hexane„ On obtient 36 g (rendement 82 %) d'acide. F = 67-68°. 20 b) Sel de sodium. On met en suspension 10,5 g d'acide (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-4 butyrique dans un mélange d'éthanol et d'eau (30:70) et on neutralise exactement par de la soude normale en présence de phénolphtaléine. La solution est passée sur du noir 25 de carbone, filtrée et débarrassée de ses solvants. On ajoute 100 ml d'éthanol et on le chasse à nouveau après séchage. On agite ensuite le sel de sodium dans 200 ml d'hexane, on l'essore et on le sèche sous vide. On en obtient 9 g« Na % : tr. 7*63 - cale. 7*60. 30 c) Sel de calcium. A une solution du sel de sodium préparée à partir de 10,5 g d'acide (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-4-butyrique en suspension dans 70 ml d'eau et 30 ml d'éthanol et neutralisée exactement par de la soude, en présence de phénolphtaléine, on 35 ajoute goutte à goutte 20,2 ml de chlorure de calcium en solution dans de l'eau (96,3 g/litre). On filtre le sel de calcium, on le lave plusieurs fois à l'eau et on le sèche sous vide. On obtient 9 g de ce sel. Ca % : tr. 6,59 - cale. 6,67. 69-15296 13 2043467 EXEMPLE 22:. (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-4 butyrate de n-butyle (846 CB) On laisse au repos, pendant 40 heures, 10 g d'acide en suspension dans 60 ml de butanol saturé d'acide chlorhydrique. 5 On chasse ensuite le butanol" et on distille l'ester. EbO,2 = ^71° On obtient 11,5 g (rendement 96 %) d'ester ; Cl % : Tr : 10,47 - cale. 10,55- EXEMPLE 23 : 10 (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-4 butyramide (801 CB). a) Chlorure d'acide. Dans un ballon à trois cols d'un litre an met 210 g de chlorure de thionyle et on ajoute, en 30 minutes à 35-40°, 264 g d'acide dissous dans 200 ml de benzène sec. Après un 15 reflux supplémentaire de 2 heures, on chasse l'excès de benzène et de chlorure de thionyle. On distille le chlorure d'acide sous vide. On obtient 131 g (rendement 48 de chlorure d'acide. EbQ ^ = 180-182°. . Dans la plupart des cas, ce chlorure d'acide peut 20 être utilisé sans rectification, à l'état brut. b) Amide. Dans un ballon à trois cols de 100 ml, on met 50 ml d'ammoniaque concentrée et on ajoute le chlorure d'acide pur. (14 g), en 20 minutes, à la température ambiante. On chauffe 25 ensuite en agitant, 2 heures, à 80°. On refroidit à 0°. L'amide précipité est essoré, séché et recristallisé dans de l'éthanol absolu. On en obtient 10 g (rendement 77 %). F : 136°. EXEMPLE 24 : 30 Chlorhydrate de (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-4 butyryl N-méthyl pipérazide (814 CB). Dans un ballon à trois cols de 250 ml on ajoute en 1 heure 30 environ une solution de 0,05 mole (15 g) de chlorure d'acide dans 50 ml de benzène sec à 5 g de N-méthyl 35 pipérazin.3 dissous dans 50 ml de benzène sec. La température s'élève à 40° en fin de réaction. On refroidit, on filtre le chlorhydrate et on le sèche. On le recristallise dans 30 ml de . benzène. On obtient 14 g de chlorhydrate (rendement 70 %). F : 160°-165°. 69 15296 14 2043467 EXEMPLE 25 : (m-eïxloro p-cyclohexyl- phényl)-4 butyryl morpholide (813 CB). Dans un ballon à trois cols de 100 ml on met 7 S de chlorure de thionyle. On ajoute, en 20 minutes, une solution 5 de 13 g (0,046 mole) d'acide (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-4 butyrique dans 15 ml de benzène sec, en refroidissant pour éviter que la température n'excède 40°. On agite pendant 30 minutes à 40° (au bain-marie);. On place le dispositif de distillation sommaire sur le ballon et on distille le benzène et l'excès de 10 chlorure de thionyle. On termine la distillation sous vide. On ajoute ensuite en 20 minutes environ 8,7 g (0,1 mole) de morpholine dissous dans 10 ml de benzène. La température s'élève jusqu'à 50° durant l'addition. On chauffe 30 minutes à 50°. On verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'eau, on laisse décan-15 ter et on extrait la phase benzénique avec 3 fois 150 ml d'eau, jusqu'à pH 7- On sèche la phase benzénique sur du sulfate de sodium et on chasse le benzène après décoloration avec du noir de carbone. On obtient 17 g de produit brut. On le distille une première fois. On rectifie ensuite le produit obtenu. On en ob-20 tient 9,5 g (rendement 59 %). EbQ ^ = 240°. EXEMPLE 26 : Chlorhydrate de (m-chloro p-cyclohexyl pïiényl )-4 butyryl (morpholinyl-3 n-propylamide) (807 CB). 25 A 13,75 g (0,046 mole) de chlorure d'acide décrit à l'exemple 23, on ajoute, à 15-20°, en 0,5 heure, 14,5 g d'amino-1 morpholino-3 propane dans 50 ml de benzène. Après lraddition on poursuit l'agitation pendant 1 heure 30 à 5°, on filtre le chlorhydrate formé et on le. lave avec du benzène. On 30 lave à l'eau la phase benzénique jusqu'à neutralité, on la sèche et on la neutralise avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther anhydre. On essore le chlorhydrate d'amide, on le lave à l'éther de pétrole et on le sèche jusqu'à poids constant. On en obtient 16 g (rendement 82 %). 35 P : 114-117* (décomposition). tr. calc. Cl % 16,0 16,0 ; H ^ 3,20 3> 1-6 (protométrie). Les nouveaux composés ont fait l'objet d'une étude 40 pharmacologique. On exposera ci-après les épreuves qui ont été 69 T 5296 15 2043467 appliquées, avec référence aux deux tableaux annexés où sont consignés les résultats mesurés pour ces divers composés. I --TOXICITE AIGUË (colonne A du tableau I) La toxicité aigtte des produits a été étudiée chez 5 la souris, après administration par la voie intrapéritonéale et la voie orale. Les animaux sont répartis au hasard en lots de dix à partir d'une population homogène. 1°) Toxicité par voie intrapéritonéale. 10 Les produits, mis dans un solvant approprié, sont administrés par voie intrapéritonéale, à doses croissantes, chaque dose étant expérimentée sur un lot de dix souris. La mortalité des souris est observée pendant 48 heures. 2°) Toxicité par voie orale. 15 Les produits, mis dans un solvant approprié, sont administrés per os au moyen d'une sonde oesophagienne. La mortalité des animaux est observée pendant J2 heures. Pour les produits les plus intéressants, le calcul de la dose létale 50 est effectuée par la méthode des "probits" 20 de Miller et Tainter (Proceedings of the Society for Expérimental •Biology and Medicine, 1944, Vol. 57, p. 261). II - ACTIVITE ANALGESIQUE (colonne B) L'action analgésique a été étudiée sur une douleur viscérale, au moyen de l'épreuve de Koster et Anderson (Fede-25 ration Proceedings, 1959, 18, 4-12). Sur des lots de 5 souris à jeun, réparties par tirage au sort, on provoque une irritation péritonéale par injection d'acide acétique dilué. L'animal réagit à la douleur par des étirements abdominaux avec extension des pattes arrière. L'effet 30 analgésique des substances à l'étude, administrées par voie orale 30 minutes avant llacide acétique, se manifeste par une diminution du nombre des étirements abdominaux comptés pendant deux périodes de cinq minutes. Pour chaque produit, on administre une gamme de doses 35 et on effectue le calcul de la dose efficace 50 % par la méthode des "probits" pour les produits les plus actifs (dose qui diminue de moitié le nombre des étirements par rapport aux,animaux témoins). III•- ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE Le pouvoir anti-inflammatoire de ces produits a été 40 recherché par différentes méthodes numérotées 1°A, 1°B, 2°A, 2°B. 69 15296 16 2043467 1°) Action sur la prolifération du tissu de granulation. A) Granulome expérimental chez le rat normal traité par voie orale (colonne C) 5 On utilise le test de la pelote (en anglais "pellet") de coton de HERSHBERGER et CALHOUN (Endocrinology 1957, 60, 153) chez le rat mâle drun poids moyen de 200 g. Chaque animal reçoit par voie sous-cutanée 4 pelotes de coton (2 coté dorsal, 2 côté ventral). Les rats sont ensuite 10 répartis par tirage au sort en lots de 10. Le traitement est commencé le jour même de 1'implantation, par voie orale. Il est poursuivi pendant cinq jours consécutifs. Le lendemain du dernier traitement, les rats sont sacrifiés ; les granulomes sont prélevés, séchés pendant 48 heures puis pesés. 15 On compare alors le poids des granulomes des animaux traités et des animaux témoins par le calcul du coefficient "t" de Student (Statistical Tables for biologicaL, agricultural and médical Research. Editeur : S.R. Fischer.' Oliver and Boyd ; année 1957). Les résultats sont exprimés en pourcentage de 20 variation du poids des granulomes des rats traités par rapport au poids des granulomes des rats témoins. B) Granulome expérimental chez le rat normal traité localement (colonne E) Pour étudier l'action anti-inflammatoire topique 25 éventuelle de certains de ces produits, on exécute l'épreuve précédente chez le rat normal mais en imprégnant les pelotes de coton avec le produit à étudier. Pour l'imprégnation, on met le produit en solution dans un solvant organique, on imbibe la pelote avec 0,04 ml de solution contenant 1 mg de produit et on 30 fait évaporer le solvant. Chaque rat reçoit deux pelotes imprégnées de produit et deux pelotes imprégnées du solvant seul. Six jours plus tard, les animaux sont sacrifiés. On prélève les granulomes imprégnés de produit et les granulomes témoins qui sont séchés et pesés. Enfin, on effectue une analyse 35 statistique des résultats par le calcul du "t" de Student. Tous les produits ont été expérimentés à la dose de 1 mg/pelote et les résultats ont été exprimés comme précédemment, c'est-à-dire en pourcentage de variation du poids des granulomes imprégnés par rapport au poids des granulomes témoins. 69 15296 17 2043467 2°) Action sur les phénomènes d'oedème. A) Oedème de la patte postérieure du rat par la carragénine (colonne D) On emploie la technique de WINTER et Coll. 5 (Proceedings of the Society for Expérimental Biology and Medieine, 1962, 111, 544) qui consiste à injecter dans la région plantaire de la patte postérieure droite du rat, 0,05 ml d'une suspension à 1 fa de carragénine. On mesure le volume de la patte à l'aide d'un pléthysmographe. 10 Les produits sont administrés par la voie orale pendant 5 jours consécutifs et on provoque l'oedème de la patte le cinquième jour, une heure après la dernière administration. Le volume de la patte est mesuré avant l'injection de carragénine puis 3 heures et enfin 24 heures après l'administration. 15 Dans le lot témoin et dans le lot traité, on déter mine la différence de volume de la patte avant et après la carragénine. On calcule le pourcentage de variation du volume des pattes des animaux traités par rapport à celui des animaux témoins. Le pourcentage est négatif si le volume est plus fai-20 ble ; il est positif dans le cas contraire. B) Abcès à la carragénine sur 24 heures (colonne F) Chez le rat mâle, on mesure l'oedème local inflammatoire provoqué par une injection sous-cutanée de 0,5 ml d'une 25 suspension à 2 % de carragénine. L'abcès ainsi formé contient, au bout de 24 heures, un exsudât important. Il est suffisamment individualisé pour être prélevé et pesé aussitôt. Les produits sont administrés par la voie orale en 2 fois- : aussitôt après lrinjection de carragénine puis 6 heures 30 après. Les lots de rats (mâles de 140 + 10 g) sont sacrifiés 24 heures après l'injection et les abcès sont pesés. Les résultats sont exprimés en pourcents de varia-~tion du poids des abcès des rats traités par rapport au poids des abcès d'ion lot de rats témoins. Le calcul du coefficient de 35 Student est également effectué. Les résultats des différentes épreuves pharmâcodyna-miques sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU Le signe * indique crue les valeurs obtenues chez les anïmauX traités diffèrent de celles qui sont observées chez les 4* ri f> ouor» nn oûiitI Hû ei i^rii f î/^afî nn an mn n ne prfal à ^ %- f ! A B C s D E F ' i Produit : Toxicité aigué' t N° * ' chez la souris s : Dose létale 50 s • î (mg/kg) Activité analgésique Dose efficace 5.0 % (mg/kg) Activité anti-inflammatoire Granulome traité localement Pourcentage de variation 1 mg/pelote Abcès j Carragénine * Dose administrée (voie orale) mg,Ag/ 3/5 Ô Pourcentage de Variation par rapport aux témoins Dose (voie orale mg/kg) Pourcent [ de varia-' tion par * rapport * aux té- l moins - ° ; - voie t i IP : • • p ... -• • p » voie orale granulome Oedème earraç 3 h. î patte j^xûne 24 h. s. R44 ■■•|->5Q0 >1000 > 100 125 _p* -4P,6* + 1,3 • +6,9 250 ■ - 24,6*j ' ;2b0 à ; 844 ^ -, 500 ■■>1000 25 à 50 125 -9,8* -40,4* -22,7* ' -1 250 -17,7* ' : ; 344 Ca ■{ 250 • ». 1000 50 à 100 125 -9,2 -30,7* -7,0 +6,2 ■ 250 -24,5* 1 1 845 î>500 >1000 100 125 -11,7* -46,2* - 3,5 -4,8 250 - 29,6* ; 802 '>500 >500 75 250 —16* -0,9 -20,3* -4,5 250 - 41,4* ; ; 802 Na ! XïïnS « wv * : 250 >1000 25 à 50 125 -11,4* -29,3* -20,2* +16,6 50 -21,4* ; ! ^41 ;>500 >1000 >50 125 -15,9* -52,8* -27,2* -2,6 250 - 21,7* ; î 804 ;>500 >1000 entre 6,25 et 12.5 50 -24* • -49,7* -44,7* -5,5 50 - 9,7 ; r804 * ;Sè >1000 12,5 50 ■—4 -47,2* -39,9* • -14,2 50 -33,9* ; î 804 Ca ;>250 >750 vers 6,25 50 -35,2* -45,8* -36,6* 250 . -48,7* ; '' 832 '">500 1 >1000 100 25 -8,9 -35,8* -21* 50 -31,5* ; î 842 j>500 >1000 50 125 -8,6* & -35 +16,4 ' 250 -16,7* ; S A26 : 250 vers 750 25 25 -12,7* —26,4* -25,7* -3,5 . 50 -24* ; O nO Un *o «o o* K> O u> o* •^4 TABLEAU I (suite) O* hO • ' • A B C D • • E 1 F : Produit- : N° ■ • • • • * * « • « « • Toxicité aiguë' chez la souris Dose létale 50 (mg/kg) Activité analgésique Dose efficace 50 % • (mg/kg) Activité anti-inflammatoire Granulome traité localement Pourcentage de variation' 1 mg/pe- ^ lote Abcès Carragénine \ Dose : Pourcentage de varia-adminis-:tion par rapport aux i f i ' ' Dose (voie orale mg/kg) Pourcent: de variation par: rapport : aux té- moins : » • • ■ Cl «t? (voie. • orale) mg/kg/ J/5 j miuuitis vuxe ip vuit; orale Granulome Oedèm carra( 3 h. s patte jénine 24 h. ' 788 vers 950 ■>1000 200 250 -9,6* -48,9* -30,9 +19,7 250 . -38* j ' 808 • • entre 250 et 500 >1000 >100 250 -13,8* -32,8* -16,8 ■ -5,6 250 T9,P 5 • • ■' ' 792 • • 500 ' > 1000 >100 250 -21* -57,4* -8,8 + 3,2 ■ 250 -2,9 ; 5 791 • • |^r|t 750 12,5 25 -14* -43,2* -22,9* + 2 50 -16,5 ; 791 -Na • 750 ■ >25 50 -33,5* -58,5* -5,3 +3 50 -35,2* ! • ! 791 Ca • • - ■500 25 50 -18,5* » -22,7* -12,9 ! 50 . -22,3* '! ■ j 846 • a >500 >>1000 ■ >>50 25 ,. -18,7* -47,5* -15 : + 8,9 50 -27,9* ; î 801 . >500 > 1 000 100 50 -13,6* -39,2* -25,2* ■ -10,2 . 50 -20,8* ; : u sentre : ',250 et î , :f)qp >1000 100 10 +5 -23 +45 50 -7* ' • • i ' : ! 813 : >500 >1000 25 10 -7,6 -19,8 +18,4 50 -15,6* % 807 >125 >1000 50 * 10 - - - — * : +4 -7.8 . "«r2 50 -26* ! TABLEAU I (suite) : Produit A B C ; D E F ; :• N° Toxic chez Dose (mg Voie IP ité giguë la souris létale 50 /kg) Voie orale Activité analgésique Dose efficace 50 (mg/kg) Activité^ Dose : administrée (voie orale) mg/kg/ j/5 j anti-in Pourcen tion pa* témoins^ Granulome flamma tage d r rapp Oedèm garrac 3 h. toire e varia-ort aux 3 patte jénine 24 h. Granulome traité localement Pourcentage de variatioi 1 mg/pe-lote Abcès earrag« Dose (voie orale mg/kg) i ?nine Pourcan-ë de varia tion pai rapport: aux té-; moins j ;, P49 , >500 >1000 .>50 125 +6,4 -7,4 -0,8 250 -24,5* ; ; 851 >500 > 1 ooo 50 125 +9 -19,5* -4,8 250 +1,4 ' ; 850 ■ >500 >1000 25 50 -10,7* -20,8* +0,7 +16 100 -13,5 ; ! 848 >500 >1000 >50 125 +3,8 -42,5* -11,3 250 -28* : : ; 8,57 >500 > 1000 >50 125 -0,8 -26,4 -17,1 250 +0,2 ; • ; i 56 vers 125 >1000 >50 125 -4,7 -11,9 -20,1 250 -19,1* j ; 853 >500 >1000 >100 125 +12 -26,1* -8,1 250 -10,5 • [ 852 entre fàfl et vers 1000 >100 125 +5,8 -33,8* -10,0 250 -9,8 ; :: 854 >500 >1000 > 100 125- -5,8 -39,3* afc. -23,9 ; 250 -0,3 ! 69 15296 21 2043467 IV - ACTION SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL Les nouveaux composés ont été étudiés, en ce qui concerne leur activité sur le système nerveux central, d'après un certain nombre d'épreuves permettant de mettre en évidence 5 un des effets suivants : sédatif général, myorelaxant, atara-xique, anti-convulsivant et anxiolytique. Dans la série des épreuves utilisées et décrites brièvement ci-après, chacun des composés a été essayé au moins à trois doses échelonnées et sur des lots de dix ou vingt ani-10 maux pour chaque dose. L'ensemble des résultats est reporté dans le tableau II. Voici la description des épreuves. 1°) Mobilité spontanée chez la souris (colonne G) 15 II est possible d'étudier statistiquement l'in fluence des drogues sur les déplacements volontaires des animaux en les plaçant dans des cages permettant l'enregistrement automatique ; ainsi les séries de valeurs relevées sur des lots d'animaux traités peuvent être comparées à celles que l'on ob-20 tient sur des témoins dont la mobilité est mesurée pendant le même laps de temps. Les médicaments sédatifs diminuent notablement la mobilité spontanée et agissent donc sur la psycho-motricité. 2°) Epreuve de la traction chez la souris (colonne H) 25 ELle consiste à voir si des animaux traités sont capa bles d'exécuter un rétablissement sur une tringle saisie par les -pattes de devant uniquement. L'incapacité de le faire traduit une activité myorelaxante. 3°) Epreuve de l'équilibration (tige tournante) 30 chez la souris (colonne J) Il s'agit de savoir si des animaux traités sont capables de se tenir en équilibre sur une tige horizontale de vingt millimètres de diamètre animée d'un mouvement de rotation (12 tours/minute). 35 De nombreux composés possédant des propriétés ata- raxiques perturbent ce réflexe d'équilibration. 4°) Activité anticonvulsivante chez la souris Elle a été étudiée sur les crises convulsives provoquées par le pentétrazol et sur la crise induite par le courant 40 électrique (électrochoc). 69 15296 22 2043467 a) Crise pentetrazolique (colonne K) Le pentétrazol, injecté par voie intrapéritonéale à la dose de 125 mg/kg, entraîne des convulsions mortelles chez tous les animaux. 5 Certains composés.protègent contre les convulsions et permettent la survie. b) Electrochoc (colonne L) Les animaux (souris) sont traités la veille du jour de l'essai. On détermine, pour chaque sujet, l'intensité de 10 courant nécessaire pour induire l'électrochoc supramaximal (non mortel) j le courant utilisé répond aux caractéristiques suivantes : - courant alternatif 50 périodes, - courant appliqué par 1'intermédiaire de deux élec-15 trodes sphériques placées sur les globes oculaires, - durée de passage du courant 0,2 seconde. - Intensité comprise entre 30 et 50 mA. 5°) Epreuve de l'exploration chez la souris (colonne M) Cette épreuve très simple permet de chiffrer le 20 comportement d'un animal en situation libre placé dans un milieu inconnu de lui auparavant. La souris est placée au centre d'une planche percée de trous équidistants de trente millimètres de diamètre (six). Un dispositif de rayon lumineux et de cellules photoélectriques 25 permet de marquer sur un compteur d'impulsions, le nombre de trous explorés pendant cinq minutes, temps au bout duquel l'animal se désintéresse en partie. L'épreuve met en évidence un instinct de curiosité inquiète. Les médicaments anxiolytiques réduisent considérablement l'exploration à des doses pour lesquelles la 30 mobilité spontanée n'est pas affectée* (voir tableau II page suivante) 69 15296 23 2043467 TABLEAU II. Activité obtenue lors des différentes épreuves (exprimée sous la forme de la dose efficace 50 % en mg/kg G H J K : L * M ; Mobilité spontanée . \inhibition) Traction (inhibition) Equilibration (inhibition) •- • Convulsions induites car Exploration (inhibition) Pentétrazol (protection) i* •• •• •* •• •• Electrochoc (protection) ) Composés administrés /-9\ * et voie d'administration : 844 (forme acide) I.P. : " (sel de Ma) I.P. : " (sel de Ca) I.P. 25 25 25 >100 >100 >100 25 100 25 >100 r>100 >100 : >100 >100 :>100 75 : >100 : >100 : '' £45 - I.P. ^100 >100 100 ;>100 >00 :_ 802 (forme acide) I.P. [ " (sel de Na) I.P. 15 15- >100 >1G0 15 25 >100 **>100 >100 j->100 50 : >100 | ; 841 - IP 25 >100 >100 >100 ;>100 >10° ; ; 804 (acide) I.P. [ " (sel de Ma) I.P. ) " (sel de Ca) I.P. 30 15 15 >100 15 >100 :>100 : >100 :>100 • >60 : >50 : >50 ; ; 832 - I.P. 25 >100 >100 >100 ;>1 oo >100 | * 842 - I.P. 25 >10G 25 >100 ;>100 25 ; | 826 - I.P. 25 >100 >100 >100 ;>ioo >100 ; î 788 - I.P. 50 >100 25 >100 ;>ioo >100 [ * 808 - I.P. 15 >60 15 >100 ; >ioo >1 oo ; ; 792 - I.P. 15 >100 15 >1CO |>100 5° | ; 791 (acide) I.P. " (sel de Na) I.P. " (sel de Ca) I.P. 25 >100 25 >100 >100 >100 :>100 :>ioo ;>ioo >100 : >100 : >100 ; | 846 - I.P. >100 >100 >100 >100 ;>ioo >1 co ; ; 801 - I.P. 3C >100 30 >100 ;>ioo >100 ; ; eu - I.P. 25 >100 75 >100 *>100 ioo ; ; 813 - I.P. 25 >100^ 25 >100 |>100 50 ; 1 807 - I.P. 30 >100*>100 >too ;>ioo ioo ; 69 15296 24 TABLEAU II (suite) 2043467 G H J K ; L M Mobilité spontanée (inhibition) Traction (inhibition) Equilibration (inhibition) Convulsions induites par Exploration (inhibition) Pent"trazol (protection) Eleçtrochoe (protection) : Composés administrés \ : et voie d'administration ; P49 - I.P. >100 100 V 0 0 >100 >100 J 851 - I.P. 25 >100 100 >100 >100 12,5 : 850 - I.P. • • >100 >100 >100 >100 >100 848 - I.P. « • >100 >100 0 0 «r*- A 8 A 857 - I.P. 50 8 A >100 >100 0 0 A 8 A î 856 - I.P. • » >100 50 >100 >100 100 : 853 - I.P. 0 0 A >100 >100 25 : 852 -I.P. >100 100 0 0 A ! >100 100 : 854 - I.P. » >100 >100 ; >100 >100 > 100 >100 (2) I.P. = intrapéritonéale (l) Il faut entendre par dose efficace 50 %t celle qui, dans l'épreuve considérée, entraîne une inhibition de 50 % par rapport aux témoins ou la protection de 50 % des animaux traités. 69 15296 s 2043467 Compte tenu de l'expérimentation pharmacologique, les nouveaux composés peuvent être utilisés, notamment, à des fins analgésiques et/ou anti-inflammatoires en médecine humaine et en médecine vétérinaire. 5 L'invention comprend les médicaments qui renfer ment m ou plusieurs des composés définis ci-dessus, en particulier sous les formes appropriées à l'administration par les voies orale, endorectale et parentérale. Il peut s'agir, notamment, de gélules ou de comprimés contenant une quantité de prin-10 cipe actif de 10. à 500 mg par unité. La posologie quotidienne de ces produits peut être de l'ordre de 20 mg à 3 g par jour. Un exemple de formule de comprimés est le suivant : 8o4 CB (exemple 7 a) 250 mg lactose 50 mg 15 an?idon 30 mg stéarate de magnésium 6 mg talc ..." 6 mg. Les comprimés peuvent être préparés selon la méthode usuelle de double compression ou de granulation à l'aide d'une 20 solution gommée aqueuse ou d'un solvant non aqueux comme l'alcool éthylique. Des exemples d'excipients utilisables sont : l'amidon, le talc, la gomme arabique, le stéarate de magnésium, le carboxy-méthylcellulose, etc... Les comprimés peuvent être rendus entériques par 25 glutinisation ou enrobage à l'aide d'une substance résistant à l'action du suc gastrique, telle que 1'acëtophtalate de cellulose, cela afin d'éviter l'action de l'acide chlorhydrique gastrique sur le principe actif ou bien afin d'éviter les troubles gastriques éventuels. Les comprimés peuvent être pour-30 vus d'un enrobage sucré ou non, opaque, éventuellement coloré. i 69 15296 26 2043467 REVENDICATIONS 1.- Les composés qui répondent à la formule * /4 R2-// Ny.C-CH2-CH2-C0-R5 (I) dans laquelle R^ désigne Cl ou NO^ 10 Rg représente un radical isopropylique, tertiobutylique ou cyclohexylique, R^ et R^ représentent chacun H ou l'un H et lfautre OH, ou enfin ils désignent ensemble 0 et R,- désigne soit un groupe OH, 0-métal ou 0-alkyle soit Y 15 un groupe répondant à la formule dans laquelle l'un des symboles Y et Z représente un alkyle ou un t-amino alkyle, en particulier morpholinyl alkyle, et l'autre H ou un alkyle ou encore Y et Z forment avec N un cycle ayant 5 à 7 atomes nucléaires pou-20 vant renfermer un hétéro-atome supplémentaire, en particulier un cycle de morpholine ou de méthyl-4 pipérazine, les alkyles étant des alkyles inférieurs, ainsi que les sels, notamment les chlorhydrates, de ceux de ces composés qui sont basiques. 25 2.- Les composés du groupe constitué par : a) l'acide (m-chloro p-isopropyl phényl)-4 oxo-4 butyrique, son sel de sodium, son sel neutre de calcium et son ester n-butylique ; b) l'acide (m-nitro p-isopropyl phényl}-4 oxo-4 30 butyrique ; c) l'acide (m-chloro p-tertio-butyl phényl)-4 oxo-4 butyrique, son sel de sodium et son ester n-butylique ; d) l'acide (m-nitro p-tertio-butyl phényl)-4 oxo-4 butyrique ; 35 e) l'acide (m-chloro p-cyclohexyl phényl}-4 oxo-4 butyrique, son sel de sodium, son sel neutre de calcium et son ester n-butylique ; •f) l'acide (m-nitro p-cyclohexyl phényl)-4 oxo-4 butyrique ; ; 69 15296 27 2043467 g) lracide (tn-chloro p-tertio butyl phényl)-4 hydroxy-4 butyrique ; h) l'acide (ra-chloro p-cyelohexyl phényl)-4 hydroxy-4 butyrique ; 5 i) l'acide (m-chloro p-isopropyl phényl)-4 butyrique, son amide, le chlorhydrate de son méthyl-4 pipérazide, son morpholide et le chlorhydrate de son (morpholinyI-3 n-propylamide) ; j) l'acide (m-chloro p-tertio-butylphényl).-4 butyrique, son sel de sodium, son sel neutre de calcium, son ester n-butyH- 10 que, le chlorhydrate de son méthyl-4 pipérazide et son morpholide ; k) l'acide (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-4 butyrique, son sel de sodium, son sel neutre de calcium, son ester n-butylique, son amide, son morpholide et les chlorhydrates 15 de son méthyl-4 pipérazide et de son (morpholinyl-3 n-propylamide) . 3-- Les mélanges de ceux des composés revendiqués sous 1 et 2 qui sont des hydroxy-acides avec les lactones correspondantes. 20 if»- Application des composés définis sous 1 à 3 en médecine humaine et en médecine vétérinaire, en particulier comme analgésiques et/ou anti-inflammatoires. 5.- Médicament, en particulier médicament analgésique et/ou anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient 25 un ou plusieurs des composés définis sous 1 et 3, plus spécialement un ou plusieurs des composés spécifiés sous 2 et 3« 6.- Procédé de préparation des composés m-chlorés définis sous 1 à J, ce procédé étant caractérisé .en ce qu'on fait réagir l'acide phényl-4 céto-4 butyrique répondant à la 30 formule c-chg-chg-cooh (ii) avec du chlorure d'aluminium en quantité suffisante pour qu'il 35 se forme un complexe d'acide carbonyle cétonique bloqué et on soumet ce complexe à une chloration, de préférence dans du chlorure de méthylène. . 7«- Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que l'on réduit le céto-acide chloré par applica-40 tion de la méthode de Wolf-Kishner ou de celle de Clemmensen. 69 15296 28 2043467 8.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que l'on réduit le céto-acide chloré au moyen d'un hydrure complexe, en particulier le borohydrure de sodium. 9«- Procédé de préparation des composés m-nitrés 5 définis sous 1° à ce procédé étant caractérisé en ce qu'on soumet à -une nitration les acides répondant à la formule II' indiquée sous 6. /