FR 2034452 A1 19701211 FR 7000064 A 19700102 70 00064 1 2034452 La présente invention concerne un mélange de médicaments à action antiphlogistique, antinévralgique et anti-exsudative. Il est connu que la l-phényl-2,3-diméthyl-4-(2-bicyclô j^2.2 .1 jf heptyl)-amino-3-pyrazoline-5-one possède des propriétés antinévralgiques, antiphlogistiques et antipyrétiques et présente un effet modérateur central. On sait, en outre, que 1,'aescine, constituant du marron d'Inde, présente des propriétés anti-oedémateuses et trouve un emploi en thérapeutique pour 1'élimination rapide des oedèmes localisés. L'emploi thérapeutique de l'aescine présente toutefois certaines difficultés, étant donné qu'elle n'est en général qu'imparfaitement résorbée par voie orale. Il se produit souvent, dans des inflammations, 15 des oedèmes secondaires. Pour le traitement de ces affections, dont font partie par exemple les maladies veineuses des jambes, on prescrit souvent l'a,escine et simultanément un médicament anti-inflammatoire. Ces remèdes doivent alors être pris par le malade pendant un laps de temps prolongé. 20 La thérapeutique prolongée, avec des composés à-action antiphlogistique et antinévralgique, comporte cependant des risques, car des effets secondaires indésirables peuvent se produire et obliger à arrêter prématurément la prise des médicaments. Il y a donc intérêt à trouver des agents ayant les actions 25 mentionnées et qui soient bien supportés même pendant un temps prolongé. L'objet de la présente invention est un mélange de médicaments Caractérisé en ce qu'il comprend de la 1-phényl-2,3-diméthyl-4-(2-bicyclo £j2.2.i^j heptyl)-amino-3-pyra-30 zoline-5-one et de l'aescine. Le mélangé de médicaments selon la présente invention est constitué de une partie de l-phényl-2,3-diméthyl-4-(2-bicyclo ^2.2.heptyl)-amino-3-pyrazoline-5-one, et de 2 à 30 parties d'aescine, de préférence d'une partie de l-phényl-2,3-diméthyl-4-(2-bicyclé> ^2^2.1heptyl)-amino— 3-pyra-35 zoline-5-one, et de 10 à 20 parties d'aescine. Il s'est révélé que Les deux composants présentent, dans la gamme'précitée, un comportement synergétique déterminé et que l'on trouve, pour le mélange, des action considérablement plus fortes que celles que présentent les compo-40 sants individuels. De ce fait, les quantités efficaces des com 70 00064 2 2034452 posants individuels dans le mélange se trouvent considérablement réduites et l'on obtient une meilleure tolérance des composés. En outre, ceux-ci peuvent être absorbés pendant une plus longue période de temps. On réalise ainsi, avec le mélange de médicaments 5 selon l'invention, un élargissement des domaines d'indication et une sécurité accrue de la thérapeutique. L'effet synérgétique a été déterminé sur oedème de carraghénine sur patte de rat (C.J. NIEMEGGERS, J.F. VERBRUGGEN et P.A. JANSSEN, J. Pharm. and Pharmacol. l6, 8lO (1964) ). L'exé-10 cution et interprétation des essais ont été réalisées suivant des méthodes statistiques, telles qu'indiquées par D. LORENZ et E. MULLER (Arzneimittel-Forsch. 17, 229 (1967) ) et par H. ZIPF et J. HAMACHÉR (Arzneimittel-Forsch. l6, 329 (1966) ). On a tout d'abord déterminé les relations d'efficacité de la l-phényl-2,3-15 diméthyl-4- (2-bicyclo [2.2.l) heptyl)-amino-3-pyrazoline-5-one et de l'aescine, et déterminé ensuite la E D 50 (dose efficace 50) Le tableau 1 donne les différentes valeurs. On a ensuite combiné les deux composés, en au moins trois dosages différents, en diverses proportions de mélan-20 ge, et déterminé expérimentalement la ED50. Les résultats des essais sont récapitulés au tableau 2. La représentation graphique de l'action de la combinaison se fait dans' un système de coordonnées à double logarithme, tel qu'indiqué par U. HACKENBERG (Arch. exp. Path. Phara 25 241, 193 (1961) ){figure 1) On porte en abscisses les proportions de mélange et. en ordonnées; l'action synergétique. Les lignes en pointillé indiquent la limite entre antagonisme relatif et absolu (calculé sur la base du rapport de l'ED50 théorique à l'ED50 30 trouvée). La représentation sélon Hackenberg permet une rapide appréciation quantitative des résultats d'essais. TABLEAU 1 Action antiphlogistique sur oedème de patte de rat après administration orale des composés séparés seuls. La l-phényl-2,3-diméthyl-4-(2-bicyclo jj2.2.1.^ 35 heptyl)-amino-3-pyrazoline-5-one a la désignation d'essai Kr 571» Substance Action antiphlogistique après ! administration orale ED50 en mg/kg - Valeur 3 heures L 1 40 Kr 571 environ 200 aeseine 11 150 e TABLEAU 2 Action antiphlogistique sur oedème de patte de rat après administration orale des mélanges d'aescine et de l-phényl-2,3-diméthyl-4-(2-bicyclo [2.2.1:3 "heptyl)-amino-3-py^azoline-5-one (Kr 571) Proportion des mélanges ED50 théorique : ED50 expérimentale Coefficient de lrac- t'ion d'addition (syner gie) mg / kg mg / kg Aescine : Kr 571 aescine Kr 571 aescine Kr 571 1 0,01 150,0 1,5 120 1,2 1,25 l 0,05 1^5,0 •7,25 90 £>5 1,6 1 0,1 l4Qs0 i4,o 100 10 1 0,25 126,0 32,8 90 25 1,4 1 0,5 130,0 65,0 100 5° 1,3 1 86,0 86,0 110 110 0,79 1 5 31,5 157,5 4o 200 0,79 1 ' 20 9,4 186,0 9 150 1,04 70 00064 4 2034452 Il ressort de ces essais que la combinaison 1-phényl-2,3-diméthyl-4-(2-bicyclo 2.1.heptyl)- amino -3~ pyrazoline-5-one et aescine, dans des proportions allant de 1 partie de l-phényl-2,3-diméthyl-4-(2-bicyclo ^.2.1^ heptyl)-5 amino-3-pyï*azoline-5-one à 5 à 20 parties d'aescine présente une efficacité synergétique. Un renforcement particulier de l'effet antiphlogistique ou fébrifuge, d'un facteur- de 1,4 à .1,6 , est donné par le rapport de mélange de 1 partie du dérivé d'e pyrazolone et 10 'de 10 à 20 parties d'aescine. Si par contre on augmente le rapport de mélange en faveur de la l-phényl-2,3-diméthyl-4-(2-bicyclo ^2.2.1^ heptyl)-amino-3-pyrazoline-5-one, oh trouve une inversion des rapports. Les actions deviennent sous-additives. L'action super-15 additive permet d'économisèr 20 à 40 % de chacun des composants. La combinaison des deux agents actifs représente donc un avantage considérable par rapport à l'emploi des agents actifk. seulj. Ci-après l'invention est encore précisée (sur la "Base d'exemples de -S1 réalisation. 20 EXEMPLE 1 ; Préparation de comprimés. Les nouveaux composés peuvent être mis en comprimés de la manière suivante, chaque comprimé contenant ^j5 mg de l-phényl-2,3-diméthyl-4-(2-bicyclo £2.2.1.) heptyl)-amino-3-pyrazoline-5-one et 25 mg d'aescine. 25 On ajoute aux agents actifs jusque 80 mg de masse pour comprimés. Les agents actifs peuvent être incorporés dans la masse du comprimé,soit sous la forme d'une trituration agent actif-amidonj à 3-5 soit soussla forme d'une solution alcoolique à 10 %. L'agent actif peut aussi être ajouté à une solution 30 alcoolique à 10-20 % de polyvinylpyrrolidone, ce mélange étant alors- incorporé dans la masse du comprimé. La masse pour comprimé^ peut être constituée d11 amidon, d'un aftent de granulation et d'un agent lubrifiant. Comme amidon, on peut employer de l'amidon de mais ou de blé, une 35 partie de l'amidon (10-20 ?6) pouvant éventuellement être remplacée par de la cellulose blanche microcistalline purifiée, d'un poids moléculaire de 30 000 à 50 000 et d'une grosseur de particules de 10-50/U (Avicel® ), ou par dè la polyvinylpyrrolidone (Kollidon {S} , Luviskol VA 64 ^ . 40 Comme agent de granulation sont appropriées des 70 00064 2034452 solutions de gélatine à" 5—20 %, ou des solutions à 10—20 % de colle de fécule de pomme de terre, ou dessolutions à 10-20 % de polyvinylpyrrolidone dans un solvant organique polaire, tel que éthanol, isopropanol, ou acétone. Comme agent lubrifiant, on peut 5 employer par exemple des savons métalliques, tels que stéarate de magnésium et arachinate de calcium, ou de la stéarine, ou du talc-acide'silicique (Tàïk-Aerosil flQ ), ou du talc-stéarine• Le granulé obtenu est transformé de façon connue en comprimés. Les comprimés doivent de préférence présenter un 10 diamètre de 6 mm et une épaisseur de 3 mm et peser 80 mg. La dureté des comprimés est d'au moins 3 legs mesu- f= rée avec le scléromètre "Stockes", ia'pression étant déterminée sur le bord à 'âme pleine, à partir du point -d'application. EXEMPLE 2 : Préparation.' de dragées 15 Pour la préparation de dragées, contenant par noyau dragée 5 mg vàe l-phényl-2,3-rdxniéthyl-4-» ( 2-bicyclo 0.2.1^J lleptyl)-amino-3-pyrazoline-5-one et 25 mg d'aescine, on peut choisir la composition suivante': 30 mg d'agents actifs, complétés jùsqtl'à 80 mg par une masse pour comprimés et jusqu'à 20 120 mg par une lhasse édulcorante non colorée. Les agents actifs peuvent être incorporés dans la masse pour comprimés soit sous la forme d'une "solution alcoolique à 10 %, soit à l'état trituration agent actif amidon à 2-5 §6, soit dissous dans une solution à 10-20r % de polyvinylpirrolxdène. 25 ta masse pour comprimés est constituée par exem ple d'amidon, d'un agent de granulation et d'un agent lubrifiant. Comme amidon ok £eijt employer de l'amidon de s, maïs ou de blé. EventtiëlXement une partie (Î0-20 J») de l'amidon peut être remplacée par de là cellulose blanche microcristalline purifiée, 30 d'un gdids moléculé^.re de 30 0d0 à 50 000 et d'une grosseur de particules de 10-50,w (Aviceî (g) ), ou par de la polyvïnylpyrro-lidone 1 (kollidon (jp. ou Luviskoi VA 64 ). Comme agent de granulation sont appropriées des solutions de gélatine à 5-20 %, ou des solutions à 5-10 % de 35 colle Comme' agent lubrifriant on peut employer des savons métalliques^, tels que stéarate de magnésium, et arachinate 40 de calcium, ou de la stéarine, ou du talc-acide silicique (Talfc- 70 00064 6 2034452 Aérosil ), ou du talc-stéarine. Le granulé obtenu est comprimé en noyaux de dragées, présentant de préférence les mesures suivantes : diamètre de noyau 6 mm, épaisseur de noyau 2,9-3mm, poids du noyau 80 mg, dureté de noyau au moins 3 kg, 5 mesurée avec un scléromètre "Stockes", à la pression sur bord à âme plein4, en mesurant à partir du point d'application. La dragéification peut s'effectuer de la manière habituelle^- par exemple celle décrite dans le "Gâlënxsches Praktikum" par Munzel-Buchi-Schultz, p. 778-7^6 (1959)V ou par 10 Kohler, Deutsche Apotheker-Zeitung 99 s N° 33'» P« 803-807 (1959) On obtient ainsi par exemple, à partir de 1 kg de 1-phényl-2,3-diméthyl-4-(2-bicyclo £2'.2'.^' heptyl)-amino-3-pyrazoline-5-one et 5 kg d'aescine, après.addition de la masse pour comprimés,de l'agentide granulation et de*la suspension ,de 15 dragéification, 2k kg de dragées, ce qui correspond à un nombre de 200 000 dragées. On peut de façon analogue fabriquer des dragées qui contiennent par dragée 1 mg de l-phényl-2,3-diméthyl-4-(2- . bicyclo £2.2. :Qk heptyl)-amino-3-pyrazoline-5-one et 5 mg 20 d'aescine» Ici également on ajoute aux agents actifs de 1 la masse pour comprimés (jusqu'à 80 mg) et de la masse édul-corante non colorée (jusqu'à 120 mg).u Bien entendu l-'invention n'est pas limitée aux exemples «le réalisation ci-dessus décrits, à partir desquels 25 on'pourra prévoir, d'autres variantes, sans pour cela sortir du cadre de:11 invention. COPV 70 00064 7 2034452 REVENDICATIONS 1°) Mélange de médicaments, caractérisé en ce qu'il comprend de la l-phényl-2,3-diméthyl-4-(2-bicyclo fè. 2.lJ heptyl) -amino-3-pyrazoline-5-one et de l'aescine. 2°) Mélange de médicaments selon la revendication 1, 5 caractérisé par un mélange de 1 partie de l-phényl-2,3-diméthyl-4-(2-bicyclo heptyl) -amino-3-pyrazoline-5-o'ne et de 2 à 30 parties d'aescine. 3°) Mélange de médicaments selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé par un mélange de 1 partie de 10 l-phényl-2 , 3-diméthyl-4-(2-bicyclo £2.2.1.^) heptyl)-amino-3-pyrazoline-5-one et de 10 à 20 parties d'aescine.