FR 2053025 A1 19710416 FR 7023574 A 19700625 70 23574 i 2053025 Le développement des composés anti-inflammatoires au cours des vingt dernières années a entraîné l'apparition d'un grand nombre de médicaments nouveaux. la plupart d'entre eux étaient des stéroïdes de la série du prégnane oxygéné en 11; Ces 5 composés, bien qu'ils soient très efficaces, présentent l'inconvénient d'avoir de nombreux effets secondaires. Il existe sur le marché un besoin concernant des composés également efficaces d'une structure bien plus simple et ayant moins d'effets secondaires© D'une façon générale, la présente invention concerne de 10 nouveaux acides phénylsulfamyl- ou suifonamido-salicyliques Plus particulièrement, l'invention a pour objet,, à titre 20 de médicaments nouveaux, convenant au traitement de l'inflammation, les composés représentés par la formule : dans laquelle : R.J peut être un groupe hydroxy, amino, alcoxy inférieur (comme méthoxy, éthoxy, butoxy, pentoxy, etc), (alcoyl inférieur)amino 25 (comme méthylamino, propylamino9 pentylamino), di(alcoyl inférieur) amino (comme diméthylamino, dibutylamino, propylpentyla-mino), di(alcoyl inférieur)amino-(alcoyl inférieur)àmino, di(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur (comme 3-hydroxypropoxy, 2-hydroxypropoxy, 4-hydroxybutoxy) CÔPV T 70 23574 2 2053025 pelyhroxybutoxy), polyhydroxyalcoxy inférieur (comme 2,3-dihy-droxypropoxy, 2S3,4»5,6~pentahydro:xyhexyloxy ), (alcoxy inférieur) alcoxy inférieur (comme éthoxyéthoxy), phénylalcoxy inférieur (benzyloxy, phénéthoxy) , phénoxy, phénoxy substitué 5 £~C0Tme (alcoxy inférieur)phénoxy, di(alcoyl inférieur), amino-phénoxy, (alcanoyle inférieur )a.mlrtoalcoxy inférieur^, hydra-zino, hydroxylamino, N-morpholino, ani11.no, hydroxy (alcoyl inférieur)amino ou un radical d'amino-acide naturel avec fixation de l'azote, comme la glycine, la phénylalanin®, la proline, 10 la péthionine et la taurine j Bg est de l'hydrogène ou un radical acyle (de préférence acyle inférieur comme forayle, acétyle, propionyle, butyryle, etc), aleoyle (de préférence aleoyle inférieur comme aéthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc), alcoxycarbonyle 15 £~&e préférence (alcoxy inférieurJcarbonyle comme méthoxycar— bonyle, éthoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, etc_7, le groupe OHg étant toujours en position ortho par rapport au groupe C00H ; est de l'hydrogène, un halogène (comme le chlore, le brome, le 20 fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore^ un groupe halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trif luorométhyle, etc), aleoyle (de préférence aleoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, ète), cycloalcoyle (comme cyclopropyle, cyclobutyle, 25 cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle), alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy) et X est de l'hydrogène, Tin groupe hydroxy, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy, 30 etc), acyloxy (comme benzyloxy, acétoxy ou propionoxy), un halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore), ou un groupe halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur eomme trifluorométhyle, etc), nitro, amino, aleoylamino £de préférence (alcoyl infé-35 rieur)amino comme méthylamino, propylamino, pentylamino, etc__/, dialcoylami.no -£~de préférence di(alcoyl inférieur)amino comme diméthylamino, dibutylamino, propylpentylamino, etc__7, acyla-mino j_ de préférence (acyl inférieur) ami no comme formylamino, ). 23574 3 2053025 acéthylanino , propionylamino, butyrylaraino, etc_7, mercapto, alcoylmercapto, £"de préférence (alcoyl inférieur )mereapto comme méthylmercapto, éthylmercapto, etc,J t alcoylsulfinyle £"de•préférence (alcoyl inférieur)suifinyle comme méthylsulfi-5 nyle, éthylsulfinyle, butylsulfinyle, etc_7, alcoylsulfonyle {~de préférence (alcoyl inférieur)suifonyle comme méthylsulfo-nyl», éthylsulfonyle, butylsulfonyle, ete_7, alcoylami.noalcoyle /"de préférence (alcoyl inférieur)-aminoalcoyle inférieur eomme méthylaminométhyle, éthylaminométhyle, etcJ 9 dialcoylamino-10 aleoyle £"de préférence di(alcoyl inférieur)aminoalcoyle infé-rieur comme diéthylaainoéthyle, ete__7, hydroxyaleoyle (de préférence hydroxyaleoyle inférieur comme hydroxyméthyle, hydroxy— éthyle, hydroxypropyle, etc), aleoxy-alcoyle /"de préférence (alcoxy inférieur)aleoyle inférieur comme méthoxyméthyle, métho-t5 xyéthyl», éthoxyéthyle, éthoxypropyle, ete), mercaptoalcoyle • (de préférence mercaptoalcoyle inférieur comme mercaptométhyle, aercaptoéthyla , etc), alcoylmercaptoalcoyle de préférence (alcoyl inférieur)mercaptoalcoyle inférieur eomme méthylmercap-to»é thyle, éthylmerc&ptoéthyle, éthylmercaptopropyle, etc_7, 20 cyano, carfeoxy, carboalcoxy (earbométhoxy, carboéthoxy, ete), carbamoyle, aryle (comme phényle, tolyle, salicyle on halogéno-phényle), aralcoyle (comme benzyle, phénéthyle, etc), aryloxy, aralcoxy ; et A est -SOg -HR- ou -HR-SQ^ - , où. H est de l'hydrogène ou un 25 groupe aleoyle inférieur, le radical A étant relié à la position 4 ou 5 de la portion acide salieylique j et les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables de ces composés» Egalement, les composés de la présente invention dans lesquels X est le fluor ou un groupe hydroxy, halogénoalcoyle, mercapto, alcoylmercapto, 30 alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, aleoylamino, di(alcoyl inférieur) amino, aleoylaminoalcoyle, mereaptoaleoyle, alcoylmercaptoaleoyle, carboalcoxy, carbamyle, aryle, aralcoyle, aryloxy, araleoxy ou acétyle sont des composés nouveaux et représentant un mode de réalisation préféré de la présente invention» 35 Des composés préférés de la présente invention qui peu vent être utilisés dans le traitement de l'inflammation sont ceux répondant à la formule I dans lesquels R.j est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, diméthylaminoéthoxy, diéthylaminoéthoxy ou un ^3574 4 2053025 groupe amino simple tel que amino,•(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl iaférieisz") sunino ou morpholino» est de l'hydrogène ou un groupe acétyle, aleoyle inférieur, (alscsy inférieur )carb©Byle, 5 i53 est de lshydrogène, un halogène ou un groupe aleoyle inférieur, trifluorométhyie ou alcoxy inférieur, X est un halogène, un groupe alcoxy inférieur, di(aleoyle inférieur) amino, (aleoyle inférieur)thio ou un groupe d'un produit d'oxydation correspondant tel que (aleoyle inférieur)-sulfonyle 10 ou (aleoyle inférieur) suif inyle et A est tel que défini ci-dessus# les composés nouveaux préférés sont les composés préférés qui vie ment d'être décrits, à ceci près que X est limité au fluor et aux groupes di(alcoyl inférieur)amine, CHgSQ-, CH^SOg- et 15 CS^S-. Des composés représentatifs préférés qui peuvent être utilisés dans un procédé de traitement sont les suivants : acide 5-(p-chlorophénylsulfonamido)-salieylique acide 5-(p-chlorophénylsulf amyl)-salieylique 20 De plus, des composés représentatifs qui sont des compo sés nouveaux sont les suivants : acide 5-(m-» ©- ou p-fluorophénylsulfonamido)-salieylique acide 5-£"®-(a-, o- ou p-méttiylsulfinylpliéiiylsulfamyl)_/-salicy-lique 25 acide o- ou p-fluorophénylsulfamyl)_7-salicylique acide 5—(ffl-j o- ou p-méthylsulfonylphénylsulfonamido ) -salieylique acide 5-(o-, m- ou p-méthylaminophénylsulfonamido)-salieylique acide 5-£"H-(a-, o- ou p-trifluorométhylphénylsulfamyl)_7-salicy-liqus 30 acide 4-/~tf-(m-, p- pu ©-fluorophénylsulfamyl)_7-salicylique, etc. On a trouvé que les composés répondant à la formule I ont une activité anti-inflammatoire et sont efficaces dans la prévention et • 1 'inhibition de la formation d'oedèmes et de tissus granulomateux, eomme indiqué par la réduction de l'oedème dans la 35 patte du rat provoquée par l'injection d'un agent inflammatoire (phlogistique) dans la patte du rat. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour traiter l'inflammation en réduisant l'inflammation et 70 23574 5 2053025 en soulageant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme articulaire chronique, l'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale o les composés répondant à la formule I ont aussi une 5 activité antipyrétique, analgésique, diurétique, antifibrinolytique et hypoglycémique et ils sont administrés et utilisés pour ces applications de la même manière et dans les mêmes plages de dosage que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme expliqué ci-après» 10 le traitement de l'inflammation selon la présente inven tion est effectué en administrant oralement aux patients une composition d'un composé répondant à la formule I, en particulier les composés spécialement préférés dans un véhicule non toxique phar-maceutiquement acceptable, de préférence sous la forme de comprimés 15 ou de capsuleso le véhicule pharmaceutique non toxique peut être, par exemple, une matière solide ou un liquide0 Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, létale, le nstérotix", l'acide stéarique* le stéarate de magnésium, 20 la "terre alba", le sucrose, la gélose, la pectine, le Meab-o-silM et la gomme arabique. Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau» De même, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de 25 glycéryle seuls ou avec une cire» Plusieurs formes pharmaceutiques des compositions théra-peutiquement utiles peuvent être utilisées» Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent être sous la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de pastilles ou 30 tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques normales» Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop ou d'une suspension liquide. les composés actifs de formule I et des compositions de 35 la présente invention sont présents à raison d'une quantité suffisante pour traiter l'inflammation, c'est-à-dire pour réduire 1 'inflammation Avantageusement, la composition contiendra l'ingrédient actif, c'est-à-dire les composés de formule I, à raison 70 23574 6 2053025 de 1 mg à 100 mg environ par kg de poids du corps et par jour (50 mg à 7 g par patient et par jour), de préférence à raison de 2 mg à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour (100 mg à 3 g par patient et par jour); 5 Le procédé de traitement de la présente invention com prend 1*administration interne à un patient (animal ou humain) d'un composé de formule I, en particulier d'un composé spécialement préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique comme ceux mentionnés à titre d'exemples ci-dessus» Les 10 composés répondant à la formule I et en particulier les composés spécialement préférés seront présents à raison de 1 mg à 100 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 2 mg à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour et spécialement à raison de 4 mg à 20 mg par kg de poids du corps et 15 par jour» L'effet anti-inflammatoire le plus rapide et le plus efficace est obtenu par administration orale d'une dose quotidienne de 4 à 20 mg environ-par kg et par jour» Il y a lieu de noter, toutefois, que "bien qu'on ait indiqué des plages préférées de dosage, les doses pour un patient particulier quelconque dépen-20 dront de l'activité du eomposé particulier utilisé; Egalement, de nombreux autres facteurs qui modifient les actions des médicaments seront pris en considération par le praticien, par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'éliaina-25 tion, les médicaments combinés, les sensibilités de réaction et lagravité de la maladie particulière» Des composés de la présente invention peuvent être préparés selon les schémas de principe suivants : 7 2053025 (m) (IV) so2ai (v) COOH COOH où X et Rj sont tels que définis ci-dessuso Ainsi, un composé acide 5-amino salieylique (formule II) peut être mis à réagir avec un halogénure de benzènesuifonyle substitué, de préférence un chlorure de benzènesulfonyle substitué 70 23574 s 2053025 (formule III} pour former ïui composé acide phényl sulfonamido saliejligtie substitué de formule 17, On peut préparer les composés du type phénylsulfamyle substitué de formule 711 en prenant un composé acide 5-chloro-3 sulfonylsalicylique (formule 7) et en le faisant réagir arec une aniline (formule ¥1) pour former le composé acide sulfaœyl salieylique substitué désiré (formule ¥11), Divers composés substitués dans lesquels ï et sont les divers groupes définis peuvent être préparés à partir des matières de départ substituées de façon 10 appropriée» Des détails concernant les divers processus de réaction sont donnés dans les exemples* les composés de la présente invention dans lesquels est un groupe tel qu'un ester soit le composé final (c'est-à-dire que R.j est un groupe alcoxy) sont préparés par une méthode quel-15 conque d * estérification utilisant un agent estérifiant contenant le groupe R approprié. Par exemple, les composés acides salieylique s de la présente invention peuvent être mis à réagir avec l'alcanol inférieur approprié (de préférence le méthanol) en présence d'un acide fort comme HGl ou l'acide sulfuriquè et les acides 20 du même genre pour former le composé désiré* La réaction peut être conduite à la température ambiante pendant un laps de temps prolongé ou à des températures élevées; Les composés d© la présenta invention dans lesquels R^ est un groupe tel qu'un aml.de soit le composé final (c'est-à-dire 25 que R^ est un groupe amino ou amino substitué) peuvent être préparés par une réaction d'amidation appropriée quelconque» Par exemple, le composé acide salieylique (de préférence l'ester de méthyle ou d'éthyle) peut être mis à réagir avec l'ammoniac, l'hydroxyde d'ammonium ou une awrlrm à une température appropriée quelconque 30 (de la température ambiante à la température de reflux); Quand on désire le groupe amino, on préfère conduire la réaction avec l'ammoniac dans une bombe à des températures de 100°C environ pour former le composé Rj (amino) désiré. les sels du composé acide final de la présente invention 35 peuvent être préparés par n'importe laquelle des méthodes bien connues de métathèse. Par exemple, le composé acide salieylique peut être mis à réagir avec une base inorganique comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, ete, ou avec une aminé comme 70 23574 9 2053025 le N,$T-diéthylaminoéthanol, etc<> D'autres composés acides suifesiyl- ou sulfonamido» eali-cyliques substitués, en particulier ceux ayant des substituants dans la portion phényle ou dans la portion acide salieylique de 5 la molécule, peuvent être préparés à partir de composés acides salieyliques substitués voisins par des méthodes classiques décrites dans la technique antérieure. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien, comment la présente invention peut être mise en oeuvreo 10 Exemple 1 Acide 5-/*"g-(n-fluorouhénvlsul"fo»nv1 ) 7 saliavlinue Un mélange intime d'aeide 5-(chlorosulfonyl)salieylique (0,01 mole), de p-fluoro-aniline (0,01 mole) et d'acétate de sodium anhydre (0,01 mole) est chauffé à 130°C et maihtenu à cette 15 température pendant deux heures, protégé contre l'humidité par un tube desséchant de chlorure de calcium. Le mélange est refroidi* dissous dans une solution diluée de carbonate de sodium, filtré, acidifié et on recueille l'acide 5- (p-fluorophénylsulfaroyl)_7-salicylique. 20 On peut conduire la réaction ci-dessus, en utilisant un solvant comme diluant et d'autres anilines X-substituées à la place de la p-fluoro-aniline. Quand on utilise l'o- ou la m-fluoro-aniline, la m-(tri-fluorométhyl)aniline et d'autres anilines substituées de façon 25 appropriée à la place de la p-fluoro-aniline dans l'exemple ci-dessus, on obtient les sulfonamides correspondants. On peut préparer les divers composés aeides 4'-Z~N-(p-substitué phényl sulfaœyl)_7-salieyliques en utilisant les acides 4-(chlorosulfonyl) salicyliques appropriés à la place des composés 30 acides 5-(ehlorosulfonyl) salicyliques. En utilisant les N-alcoyl-anilines substituées de façon appropriée à la place de la p-fluoro-aniline utilisée ci-dessus, on obtient les Bf-alcoyl sulfonamides substitués de façon appropriée. Exemple 2 35 Amide de l'acide 5—/S-(p-flttorophénvT gni-famyi ) f nal icvliaue Un mélange de (p-fluorophénylsulfamyl)_7 salicylate de méthyle et d'o-fluoro-aniline est chauffé à 100°C dans un tube scellé pendant 6 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'eau 70 23574 10 2Q53025 et on recueille le • 5-=£~S-Cp-fluoropiiénylsulfaniyl)^ p-fluoro phénylsalicylamide, point de fusion 257-258°0. Un mélange de 5-Z~H-(p-fluorophénylaulfamyl)_7-salicy-late de méthyle et d'hydroxyde d'ammonium concentré est chauffé à 5 100°C dans un tube scellé pendant 6 heures» Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on recueille le 5—£~H-(p-fluorophénylsul-famyl)_7-salicylamide. Quand on utilise la monométhylamine, la diméthylamine, l'éthylamine, la diéthylamine, la morpholine, la pipéridine, etc, 10 à la place de l'hydroxyde d'ammonium, on obtient les amides correspondants • D'autres matières de départ substituées de façon appropriée peuvent être utilisées et on formera l'amide substitué de façon appropriée.• 15 De même, on peut préparer des 5-(p-fluorophénylsulfona- mido)-salieylamides ou salieylamides substitués en utilisant l'acide 5-(p-fluorophénylsulfonamido)salieylique comme matière de départ à la place de l'acide 5-Z~H'-(p-fluorophéiîylsulfamyl)_7-salicylique utilisé ci-dessus. 20 Exemple 5 Acide 2-aeétoxv-5-/*"H-fp-fluorophénvlsulfamvl) 7 benzoïaue A -an mélange d'acide 5-/~N-(p-fluorophényl sulfamyl)_7 salieylique (0,04 mole) dans 15 cm^ de pyridine anhydre, on 3 ajoute 28 cm d'anhydride acétique et le mélange résultant est 25 chauffé au bain-marie bouillant pendant 1,5 heure. Le mélange est maintenu à l'abri de l'humidité pendant ce temps. Après refroidis- 3 sement, on ajoute le mélange à une portion agitée de 500 cm d'eau, le système aqueux est traité par extraction soigneuse au chloroforme, les extraits ehloroformiqu.es sont lavés à l'acide 30 chlorhydrique 1N, à l'eau et ensuite séehés sur du sulfate de magnésium anhydre; La concentration de la solution filtrée donne l'acide 2-acétoxy-5-/""ïï—(p-fluorophénylsulfamyl)_7 benzoïque. Quand on utilise l'anhydride propionique ou butyrique à la place de l'anhydride acétique dans l'exemple ci-dessus, on 35 obtient les composés propionoxy ou butyroxy correspondants. Quand on utilise d'autres acides salicyliques substitués de façon appropriée comme matières de départ à la plaee de l'acide 5-/~H-(p-fluorophénylsulfamyl)_J-salicylique utilisé ci-dessus ou de 70 23574 2053025 l,aeide 5-(p-fluorophényl) sulfonamido salieylique utilisé ei— après, on obtient les acides aeyloxybenzoïqu.es correspondants. Quand on utilise l'acide 5- (p-fluorophénylsulfonamido)- salieylique à la place de l'acide 5-/~ff-(p-fluorophénylsulfamyl)_7 5 salieylique utilisé ci-dessus et qu'on suit le même mode opératoire on obtient l'acide 2-acétoxy-5-(p—fluorophényl sulfonamido)ben-zoïque; Exemple 4- p-f luorophényl buI famyl) 7-salicvlate de N« ff-dié thyl^ra-i n n- 10 éthrle A un mélange de 0,01 mole d'acide (p-fluorophényl- sulfaœyl)_7salicylique et de 0,01 mole de ,ff-diéthyléthanolamine dans-100 cm de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute une solution de 0,01 mole de dicyclohexylcarbodiimide dans un minirrmm du même 15 solvant. Le mélange est placé dans un réeipient bouché, bien secoué et abandonné à lui-mêne toute une nuit; La dicyclohexylurée précipitée est séparée par filtration. Le filtrat est concentré sous vide, le résidu est partagé entre l'éther et l'acide chlorhydrique, les couches sont séparées, la couche aqueuse est lavée une fois à 20 l'aide d'éther frais et neutralisée à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate. Une extraction au chloroforme suivie de l'élimination du chloroforme sous vide donne le 5-/~N-(p-fluorophénylsul-xamyl)_7salicylate de N,H-diéthylaminoéthyle. On peut préparer d'autres esters en suivant le mode opé-25 ratoire ci-dessus, mais en utilisant les matières de départ substituées de façon appropriée. Exemple 5 Acide 5-(p-fluorophénvlsulfonamidn1 aalievlioue A 7*65 g d'acide 5-amino salieylique dans une solution 30 aqueuse à 6 Jé d'hydroxyde de sodium (80 car), on ajoute un mélange de chlorure de p-fluorobenzène suif onyle (10 g) et d'eau et le mélange est secoué à 40-50°0 pendant cinq heures. On ajoute 5 g d'hydroxyde de sodium, le mélange est secoué pendant encore trois heures à 60°C, on laisse refroidir le mélange, on le traite au 35 carbone, on le filtre, on règle le pH à 3 et on recueille l'acide 5-(p-fluorophényl sulfonamido)-salicylique, point de fusion 212-213,5°0; On peut aussi conduire la réaction ci-dessus en utilisant 70 23574 12 2053025 la pyridine (ou une "base similaire) à 40°C environ comme solvant et comme base<> Quand on utilise le chlorure d'o- ou de m-fluorobenzène-sulf onyle, le chlorure de m-trifluorobenzènesulfonyle et d'autres 5 chlorures de benzènesuifonyle X-substitués à la place du chlorure de p-fluorohenzènesulfonyle dans l'exemple ci-dessus, on obtient les composés sulfonamido substitués de façon appropriée correspondants • Quand on utilise l'acide 4-amino salieylique à la place 10 de l'acide 5-amino salieylique utilisé ci-dessus, on obtient les composés acides 4-(benzènesulfonamido) salicyliques substitués de façon appropriée. De même, si on utilise l'acide N-mé thylaminosalieylique substitué de façon appropriée à la place de l'acide 5-aroiTïosalxcyligue utilisé ci-dessus, on obtient les H—méthylsulfo-15 namides substitués de façon appropriée. Exemple 6 5-(p-fluorophénvlsulfonamido) salicvlate de sodium Des solutions d 'acide 5-(p-fluorophénylsulfonamido) salieylique dans le méthanol et d'un équivalent d'hydroxyde de 20 sodium dans l'eau sont mélangées, chauffées pour dissolution, filtrées et le filtrat est concentré sous vide pour donaer le 5-(p-fluorophénylsulfonamido) salicyiate de sodium» Quand on utilise l'hydroxyde de potassium à la place de l'hydroxyde de sodium dans l'exemple ci-dessus, on obtient le sel 25 de potassium correspondant» On peut préparer le 5-/~îï-(p-fluorophénylsulfamyl)J salicyiate de sodium ou de potassium en suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant l'acide 5-£"N-(p-fluorophénylsuifamylJ7 salieylique à la place de 1'acide 5-(p-fluorophénylsulfonamido)-30 salieylique utilisé ci-dessus» 70 23574 13 2053025 MTOngCAIHnS 1 - A titre de médicament nouveau pour le traitement de l'inflammation, un composé de formule î ? C - R. 1 X OR, 2 H3 dans laquelle : 5 Rj peut être de l'hydrogène ou un groupe amino; alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)amino, di(aleoyl inférieur)-amino, di(alcoyl inférieur)amino(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino-alcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy 1nférieur)alcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy 10 substitué, (alcanoyl inf érieur)-aminoalcoxy inférieur, hydrazino, H-aorpholino, anilino, hydroxy(alcoyl inférieur)amino ou un radical d'amino-acide naturel avec fixation à l'azote» est de l'hydrogène ou un groupe acyle, aleoyle, alcoxycarbonyle, le groupe OS2 étant toujours en position ortho par rapport au 15 groupe COOH, Rj est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, aleoyle, cycloaleoyle ou alcoxy, X est de l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy, acyloxy, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, nitro, amino, aleoyl-20 amino, di(alcoyl inférieur)amino, aeylamino,-mercapto, alcoylmercapto, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylaminoalcoyle, hydroxyaleoyle, alcoxyalcoyle, mercaptoalcoyle, alcoylmercapto» aleoyle, cyano, earboxy, carboalcoxy, carbamoyle, aryle, aralcoyle, aryloxy ou araleoxy et 25 A est -SOg -HR- ou -NR-SO^-,' où R est de l'hydrogène ou un groupe aleoyle inférieur, et le radical A est relié à la posi-.tion 4 ou 5 de la portion acide salieylique ; et les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé® 2 - A titre de médicament nouveau, convenant au traitement 23574 14 2053025 de 1*inflammation, un composé de formule t dans laquelle s est m groupe hydroxy, alcoxy,inférieur » diéthylaainoéthoxy, aminé, (aleoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino ou 5 morpholino, Rg est de l'hydrogène ou un groupe aeétyle, aleoyle inférieur ou (alcoxy inférieur)earbonyle, Rj est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe aleoyle inférieur, ■trifluorométhyle, alcoxy inférieur, tO X est un halogène ou un groupe aleoxy inférieur, di(aleoyl infériez) amino, (aleoyl inférieur)thio, (alcoyl inférieur)-suifi-nyle ou (alcoyl inférieur) suif onyle dérivés d'un groupe (alcoyl inférieur)thio et A est -SOg -HE- ou -HR-SOg -> oti R est de l'hydrogène ou un 15 groupe aleoyle inférieur, le radical A étant relié à la position 4 ou 5 de la portion acide salieylique ; et les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé» 3 - Un médicament selon la revendication 2, caractérisé • en ce que R^, Rg et R^ représentent de l'hydrogène, X est du chlore, 20 du fluor ou un groupe trif luorométhyle, diméthylamino, méthylsulfo-nyle ou méthylsulfinyle et A est -SOgHH- ou -HHSOg-, • 4 - Un médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^, Rg et R^ représentent de l'hydrogène, X est du fluor et A est -SOgHH- ou -NBBOg-i 25 5 - Un composé de formule : 70 23574 15 2D53025 X dans laquelle : iL ets un groupe hydroxy, amino, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur ) amino, di(aleoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur) ami.no(alcoyl inférieur)ami.no, di(alcoyl inférieur)-aminoalcoxy 5 inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)alcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, (alcanoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, aniline, hydrazino, N-morpholino, hydroxy(alcoyl inférieur)-amino ou un radical d'amino-acide naturel avec fixation à l'azote, 10 est de l'hydrogène ou un groupe-acyle, aleoyle ou alcoxy- carbonyle, est de l'hydrogène, un halogène' ou un groupe halogénoalcoyle, aleoyle, eycloalcoyle ou alcoxy, X est du fluor ou un groupé hydroxy, halogénoalcoyle, mëreapto, 15 alcoylmercapto, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, aminoaleoylet alcoylaminoaleoyle, dialcoylaminoalcoyle, mercaptoalcoyle, alcoylmereaptoalcoyle, carboalcoxy, earbamyle, aryle -, aralcoyle, aryloxy, aralcoxy ou aeétyle et A est -S02 -NE.- ou -ÏJR-SOg-, où R est de l'hydrogène ou un radi-20 cal aleoyle inférieur, le radical A étant relié à la position 4 ou 5 de la portioxi acide salieylique ; et les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé. 6 - Un composé de formule : 70 23574 16 2053025 dans laquelle î est -on groupe hydroxy, alcoxy inférieur, diéthylaminoéthoxy, amino, (alcoul inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino ou morpholino 5 Bg est de l'hydrogène ou un groupe aeétyle, aleoyle inférieur ou (alcoxy inférieur)carborsyle , R^ est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe aleoyle inférieur, trifluorométhyle ou alcoxy inférieur, I est du fluor ou un groupe alcoxy inférieur, di(alcoyl infé-10 rieur)amino, (alcoyl inférieur)thio, (alcoyl inférieur)- sul- fonyle ou (alcoyl inférieur) suif inyle, et A est -SOg -HR— ou -HR-SO^, où R est de l'hydrogène ou un groupe aleoyle inférieur, le radical A étant relié à la position 4 ou 5 de la portion acide salieylique ; et les sels non toxiques 15 pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé. 7 — Un composé selon la revendication•6, caractérisé en ce que , B^ et B^ représentent de l'hydrogène, X est du fluor et A est HHSOg-, c'est-à-dire l'acide 5-/~S-(p—fluorophénylsulfamyl)_J-salicylique» 20 8 - Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que Bj, Rg ®t B^ représentent de l'hydrogène, X est du fluor et A est -SO^ -MH-, c'est-à-dire l'acide 5-(fluorophénylsulfonamido)-salieylique. 9 - Un composé selon la revendication 6, caractérisé en 25 ce que , R^ et R^ représentent de l'hydrogène, X est du fluor et A est -BHSOg—, c'est-à-dire l'acide 4-/~N-(10-fluorophénylsul-famyl)_7salicylique« 10 - Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que , Rg et R^ représentent de l'hydrogène, X est du fluor et 17 2053025 ' -;3t "SOgNH-, c'est-à-dire l'acide 4-(fluorophéaylst&£ona&±do) salieylique© 11 - Un composé selon la revendication 6, caractérisé en oe que R.j, Rg et R^ représentent de l'hydrogène, X est le groupe 5 méthylsulfonyle et A est -SOgNH-, c'est-à-dire 1*acide 4 ou 5 -(méthylsulfonylphénylsulfonamido)salieylique <> - 12 - Un composé selon ^a revendication 6, caractérisé en ce que , Rg et R^ -représentent de l'hydrogèiie, X est le groupe méthylsulfonyle et A^èsf-KBSOg-, c'est-a^dïre l'acide 4 ou 5- 10 £"méthylsulfonylphénylsulfaiDyl)_7salieylique, 13 - Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R^, Rg et E^ représentent de l'hydrogène, X est le groupe - méthylsulfinyle et A est -HHSOg-, c'est-à-dire l'acide 4 ou 5-/""îî-( méthylsulf inylphénylsulf amyl)_7salicylique o 15 14 - Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R^, Rg et R^ représentent de l'hydrogène, X est le groupe méthylsulf inyle, A est -SOgKH-, c'est-à-dire l'acide 4 ou 5- . (méthylsulf inylphénylsulf onamido) salieylique; •15 - Un composé selon la revendication 6, caractérisé en 20 ce que R^, Rg et E^ représentent de l'hydrogène, X est le groupe trifluorométhyle et A est -KHSOg-, c'est-à-dire l'acide 4 ou 5-/"*N-( trif luor ométhylphénylsulf amyl )_7salicylique » 16 - Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ' ce que R^, Rg et R^ représentent de l'hydrogène, X est le groupe 25 trifluorométhyle et A est -SOgNH-, c'est-à-dire l'acide 4 ou 5— (trifluorométhylphénylsulfonamido)salieylique <> 17 - Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que , Rg et représentent de l'hydrogène, X est le groupe diméthylamino, A est -HHSOg-, c'est-à-dire l'acide 4 ou 5-/~ïï- 30 ( diméthylaminophényls-ulfamyl)_7salicylique • 18 - Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R^, Rg et R^ représentent de l'hydrogène, X est le groupe diméthylamino et A est -SOgNH-, c'est-à-dire l'acide 4 ou 5-(dimé- " 'J thylaminophénylsulfonamido)salieylique 0 35 19 - Un procédé pour la préparation de l'acide 4- ou 5-(fluorophényl sulfonamido) salieylique, caractérisé en ee qu'on fait réagir l'acide 4- ou 5-amino salieylique avec le chlorure de p-fluor©benzène suifonyle « -rr ~--J rï- U 18 2053025 20 ~ tSh procédé pour préparer l'acide 4~ ou 5-/"N-(p-£lu©ropIié2sylsulfai^rl5œiJsali©yliq'aes caractérisé en ce qu'oïl fait réagir l'acide 4- ou 5-Cchlorosulfonyl) salieylique avec, la p-fluoro-aniline « 21 — A titre de médicament nouveau» un composé selon l'une des revendications 5 à 18,