FR 2051531 A1 19710409 FR 7017787 A 19700515 70 17787 î 2051531 La présente invention est relative à des stéroïdes perfectionnés exerçant une activité hormonale sexuelle» la demanderesse a découvert qu'en modifiant la structure des stéroïdes exerçant une activité hormonale 5 sexuelle de la manière décrite ci-dessous, on pouvait obtenir de nouveaux composés possédant des propriétés hormonales sexuelles modifiées. De tels composés présentent, par exemple des propriétés oestrogènes ou progestinogènes et sont intéressants en médecine humaine et vétérinaire pour le traitement de divers 10 états et troubles du système reproductif ainsi que pour la limitation ou l'accroissement de la. fertilité. Les composés exerçant une activité hormonale sexuelle selon la présente invention sont constitués de stéroîdes possédant une fonction 17j3-oxygène et substitués en 15 position 17a par un groupe de structure. OH ' f -(C = C)2 - C - R1 R2 1 ■?q . dané laquelle R est un groupe aryi carbocyclinue, un groupe aralkyle, un groupe hétérocyclique, un, groupe alicyclique un groupe alcényle possédant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkyle possédant de 1 à 5 atomes de carbone; 2 R est de l'hydrogène, un groupe aryl® 25 carbocyclique, un groupe aralkyle, un groupe hétérocyclique, un groupe alicyclique, un groupe alcényle possédant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkyle possédant de 1 à 5 atomes de carbone: ou 12 R et R forment ensemble avec l'atome 30 dé carbone auquel ils sont attachés un noyau alicyclique. Le terme "stéroïdes" tel qu'il est utilisé dans le présent mémoire désigne des composés possédant un noyau dérivé du perhydro-1,2-cyclopenténeophénanthrène.. Etant donné que les composés selon l'invention sont apparentés 35 " structure à des composés exerçant une activité hormonale sexuelle, ils possèdent d'ordinaire une fonction oxygène, par exemple, hydroxy,méthoxy ou oxo en position 3> ils possèdent ordinairement une insaturation dans le noyau A d'un caractère oléfinique ou aromatique., mais le noyau A peut être saturé; BAD ORIGINAL 70 17787 2051531 ils possèdent, d'ordinaire un groupe alkyle inférieur sur l'atome de carbone 13 et peuvent ou non posséder un groupe méthyle sur l'atome de carbone 10. Ces fonctions se rencontrent en général dans diverses hormones sexuelles dans une plus ou moins forte 5 proportion, bien que des hormones sexuelles dépourvues de, par exemple,-une fonction 3-oxygène existent comme le savent bien les spécialistes. Les composés, selon l'invention possèdent une fonction 17(3-oxygène, c'est-à-dire un groupe 17(3-hydroxy ou 10 un groupe ester ou éther de cette fonction, nar exemple, un groupe alcoxy inférieur/un groupe alcanoyl inférieur oxy9 Par l'expression "activité hormonale sexuelle" on entend désigner une activité d'une nature oestrogène, progestinogène ou androgène et englober l'activité de ce type 15 produite tant par des stéroïdes naturels que par des stéroïdes que l'on ne'sait pas exister dans la nature. L'activité hormonale sexuelle peut être directement présente dans le composé ou bien peut se manifester in vivo par transformation biologique du composé en question. L'expression englobe également. 20 l'activité manifestée comme activité anti-hormonale, bien que les composés en cause possèdent un certain degré d'activité hormonale normale, par exemple, un composé possédant une activité oestrogène résiduelle peut fonctionner comme anti-oestrogène. 12 , R -et R peuvent, lorsque leurs àéfini- 25 tions le permettent, être identiques ou différents, 1 2 Lorsque R ou R est un groupe aryle carbocyclique, ce peut être un radical mono-ou bi- cyclique et lorsqu'il ést bi-cyclique, les noyaux peuvent être fusionnés 1 2 ou condensés.R ou R peut , par conséquent, être un groupe 30 phényle, 1- ou 2-naphtyle ou o, - ou £ - biphénylyle. On peut utiliser un groupe aryJ® carbocyclique sous une forme non substituée ou un tel groupe substitué par, par exemple, un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore ou de brome, groupes hydroxy, groupes alkyle contenant de 1 à 5"atomes de carbone, groupes alcoxy con-35 tenant de 1 à 5 atomes de carbone ou groupes trifluorométhyle. Comme exemples de tels radicaux aryle carbocycliques susbstitués on peut citer les groupes ]3-tolyle, _o-chlorophényle, o.- et jd -méthoxyphényle. 1 2 Lorsque R ou R est un groupe aralkyle, 40 la partie aryle ou les parties aryles peuvent être des groupes BAD ORIGINAL 70 17787 3 2051531 carbocycliques mono- ou bi-cycliques, substitués ou non substitués, comme expliqué plus haut et la partie alkyle peut contenir de 1 à 5 atomes de carbone. Gomme exemples de tels radicaux aralkyle, on peut citer les groupes benzyle et phénéthyle. 1 2 5 Lorsque R ou R_, est un groupe hétérocy clique, ce peut être un noyau à 5 ou à 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéro-atomes choisis parmi 0, N et S. Il peut être aromatique ou non-aromatique. Gomme exemples.de tels radicaux hétérocycliques on peut citer les groupes 2- ou 3-pyridyleet 10 2- ou 3-thiényle. 1 2 Lorsque R ou R est un groupe alicyclique, ce peut être, par exemple, un radical cyclohexyle ou ada- 1 2 mantyle, tandis que lorsque R ou R est un radical alcényle, ce peut être, par exemple, un groupe vinyle, propényle ou iso-15 propényle. 1 2 Lorsque R ou R est un groupe alkyle, ce peut être, par exemple, un radical méthyle, éthyle,propyle, isopropyle, n~ ou sec-butyle ou n-pentyle. — g Lorsque R représente de l'hydrogène, 20 R*' est de préférence un groupe aryle carbocyclique, un groupe hétérocyclique, un groupe alicyclique ou un groupe alcényle. Les composés selon l'invention peuvent provenir de n'importe quel composé stéroïde contenant une fonction 17-céto ou 17p-oxygène, exerçant une activité hormonale 25 sexuelle. Dans l'ensemble, mais sans que cela soit exclusif, ces composés contiennent une insa.tura.tion et/ou des substituants dans les noyaux A et B. Ainsi, les composés selon l'invention peuvent contenir une insaturation telle qu'une ou plusieurs in-30 saturations A^, A^, A^, A^, A^, A*^^, A®, A^,A® et A^. Par exemple, le noyau A peut.être aromatique ou peut contenir une insaturation A^- ou A2. L'insaturation peut être présente dans ou associée à des noyaux A et B, par exemple, comme une insatu-• ration A^'^ ou A"^®' ou" bien le noyau A peut être aromatique 35 et le noyau B peut contenir une ou deux doubles liaisons. Les noyaux A et B peuvent contenir un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux acyloxy, alcoxy,alkyle et alcényle (contenant chacun jusqu'à 5 atomes de carbone), et les-substituants halogéno,hydroxy et oxo. Un ou *40 plusieurs de ces substituants peuvent être choisis dé façon à BAD ORïGfNAL 70 17787 4 2051531 être métabolisés in vivo pour donner 1'insaturation voulue. Le noyau C peut être dépourvu de substituants ou bien il--peut, par exemple, contenir une fonction oxygène ou halogène (par exemple chlore ou brome ) en . 5 Les composés selon l'invention englobent les composés 19-nor aussi bien que les composés 10-méthyle. Ils englobent également les composés "i3»méthyle, -éthyle et -propyle» Les composés selon l'invention peuvent, par exemple, appartenir à la série androstane, 19-norandrostane 10 (ou os strane),, 18-méthylosstrane ou 18-éthyloe strane. ' ' Les composés selon l'invention qui sont d'un intérêt particulier sont ceux qui exercent une activité oestrogène et/ou progestinogène; ces composés peuvent s'utiliser pour le réglage de la fertilité. 15 Un important composé selon l'invention est le 1? et-- ( 5-hydroxy-5-méthyl-1,3-hexadiynyl ) -3-méthoxy-1,3,5(10)-» oestralrién 17(3-ol qui est un oestrogène puissant de nombreuses fois plus actif que 1 'éjjhynyloestradiol ainsi qu'on a pu le mettre en évidence par un essai vaginotrophe. Ce composé peut s'ad-20 ministrer en une dose quotidienne de 1 à 10 jig, en association avec un composé progestinogène g. par exemple l'acétate de méges-trol, en une dose quotidienne de 2 à 5 mg, à des femmes pendant 21 jours au cours de chaque cycle menstruel afin d'empêcher la. fertilité® 25 Les composés selon l'invention font preuve d'une séparation inhabituelle des activités oestrogènes et anti-fertilité chez le rat expérimental, en comparaison de l'éthynyl-oestradiol. le pouvoir ou puissance oestrogène déterminé par l'essai utérotrophe classique, se révèle être peu proportionnel 30 à l'activité anti-fertilité» La puissance oestrogène déterminée par l'essai vaginotrophe est nettement plus grande qu'au cours de l'essai utérotrophe et correspond plus étroitement à l'activité anti-fertilité. Une séparation de puissance ou de pouvoir entre les essais utérotrophe et vaginotrophe par rapport à 1'éthyoyl-35 oestradiol était totalement inespérée. Un composé qui chez l'être humain, présente une activité anti-fertilité supérieure à celle qui correspond à son activité hormonale globale, offre des avantages pour la confection d® préparations c ontrac e p t ives o raie s, en ce sens que les 40 effets secondaires sont réduits st que la sécurité est accrue. BAD ORIGINAL 70 17787 5 2051531 en comparaison de ce qui se passe avec 1•éthynyl-oestrodiol qui est à présent largement utilisé dans ces préparations. D'importants composés selon l'invention en raison de la séparation de leurs activités oestrogènes et 5 anti-fertilité , sont les suivants : (a) 17a-(5-hydroxy-5-phényl-1,3-pentadiynyl)-3-méthoxy-1,3,5(10)» oe stra1tién-17p-ol ; (b) 17a-(5-hydroxy-5~p-tolyl-1,3-pentadiynyl)-3-méthoxy-1,3,5(10)-oe s tra1iién-17 p-ol ; 10 ( c ) 17 a-/~ 5-hydroxy-5- ( 2-napthyl ) -1,3-pentadiynyl_7-3=méthoxy~1,3, 5 ( 10 ) o e s trairién-17p-ol ; (d) 17a-(5-hydroxy-5-o-chlorophényl-1,2-pentadiynyl)-3-métlioxy-1 >3»5(10)-oestra1rién-17p-ol; (e) 17a-(5-hydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadiynyl)™3-méthoxy-1,3,5 15 (10) -oestratién-17p-ol; (f ) 17a- ( 5 -hydro xy-p -b iph ény ly 1 -1,3-pentadiynyl ) -3-méthoxy-1,3,5 (10)-oestratién-17p-ol; et (g) 17a-(5-hydroxy-5-sméthyl-1,3-kexadiynyl)-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestrairi.én-17(3-ol 20 . Parmi ces composés les composés (b), (d) et (f) présentent une séparation très importante en ce qui concerne ces activités. les composés selon l'invention exerçant une activité anti-fertilité importante englobent les suivants : 17p-(5-hydroxy-1,3-bexadiynyl)-4-androstén-17p-ol-3-one et 17a-25 (5-hydroxy-5~méthyl~1,3-hexadiynyl)~4--oestrén-17p~ol-3-one . les composés selon l'invention peuvent être préparés par tout procédé approprié. Cependant, 1a" présente invention a aussi pour objet un procédé pour la préparation des composés en question, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir 30 un mélange d'un composé éthynylique : R3 - C = CH et d'un composé bromoéthynylique R4 - C = CBr où l'un des substituants R3, R4 est un groupe stéroïde auquel 35 le groupe éthynyle ou haloéthynyle est attaché sous 1a. configu- 3 4 ' ration a- en position 17 et l'autre des substituants R et R e st le groupe QH - Ç - R -,-,2 40 70 17787 o 2051531 12, où R et R possèdent les significations susindiquées, en présence d'un sel cuivreux, tout en maintenant ce sel cuivreux à l'état réduit. Il est avantageux d'utiliser une quantité 5 catalytique du sel cuivreux qui est de préférencec un halogénure cuivreux-, par exemple, le chlorure cuivreux, bien que d'autres sels cuivreux (par exemple, l'acétate) puissent être employés. Les deux réactifs éthynyliques peuvent être utilisés en proportions approximativement équivalentes ou bien ils peuvent être 10 employés en un excès modéré. Il est souhaitable d'effectuer la réaction en présence d'une base afin de faciliter la réaction souhaitée et d'absorber l'acide bromhydrique. Lorsque la base est line base organique relativement forte, par exemple, une al-kyl inférieur aminé, telle que l'éthylamine ou la triéthylamine( 15 celle-ci peut remplir les deux fonctions; lorsque l'on utilise une base organique relativement faible, elle doit être employée en association à une base minérale, par exemple, de l'hydroxyde de sodium pulvérulent ou"du carbonate de calcium pulvérulent. Afin de maintenir le sel cuivreux à l'état 20 réduit, il est souhaitable qu'un agent réducteur soit présent dans le mélange réactionnel. Un agent réducteur est l'hydroxyla-mine ou un sel de celui-ci. Il est avantageux de réaliser la .réaction dans une atmosphère inerte, par exemple, sous azote. Des températures convenant à la réaction 25 vont de -10 à 30°C, de préférence de -5 à +5°C. La réaction est fortement facilitée par l'utilisation d'un milieu de réaction convenable qui doit être suffisamment polaire pour dissoudre au moins une quantité mineure du sel cuivreux du composé éthynylique R3 - C = CH. Il n'est pas 30 nécessaire que les réactifs soient totalement en solution mais la réaction semble avoir lieu en solution. Il est extrêmement souhaitable que le milieu réactionnel contienne de l'eau. Des milieux réactionnels convenables englobent les alcools inférieurs (par exemple le méthanol ou l'éthanol) ou leurs mélanges au di-35 méthylformamide, ou diméthylacétamide ou au suifoxyde de diméthy-le, une proportion d'eau étant évidemment présente. Lorsque la réa.ction est terminée, on peut ajouter un réactif, par exemple, du cyanure de potassium, afin que celui-ci réagisse avec tout composé acétylénique cuivreux 40 résiduel et le stéroïde produit peut être séparé par n'importe q»! BAD ORIGINAL 70 17787 l 2051531 procédé de traitement convenable. Par exemple, le mélange réactionnel peut etre dilué avec de l'eau et filtré ou .bien il peut être soumis à une extraction avec un solvant tel que l'éther. La purification finale peut s'effectuer par chromatographie et/ou 5 par recristallisation. Lorsque le stéroïde de départ contient un groupe oxo, ce groupe peut demander une protection vis-à-vis de n'importe quel agent réducteur présent dans le mélange réactionnel. Ceci peut se réaliser en transformant le groupe oxo, par 10 exemple, un énol éther, une énamine, un céta.l, un thiocétal ou une oxime. De manière appropriée, on peut utiliser un excès d'hydroxylamine comme agent réducteur, si bien que le groupe oxo se trouve transformé en une oxime. Le groupe oxo peut ensuite être régénéré si on le souhaite. Cependant, il peut se trouver 15 que le groupe oxo ne soit pas attaqué dans une mesure suffisan-'te pour garantir sa protection. Des composés selon l'invention contenant un groupe 17(3-hydroxy peuvent se préparer en faisant réagir un 17-oxo-stéroïde sur un composé de^gormule générale : 20 M - (C s C)2 - Ç - R1 - R2 12 dans laquelle R et R sont tels que définis plus haut et M est Li, Na , E ou Mg Hal fou Hal = Cl,Br ou I), et en régénérant, en-25 suite le dérivé souhaité à partir du complexe résultant. Si M est Na, K ou MgHal, une protection du groupe OH du composé acé-tylénique, par exemple, par transformation préalable en un éther tétrahydropyranylique, peut se' révéler avantageuse» Le dérivé souhaité est obtenu par régénération à partir du complexe formé 30 par des procédés classiques» ïïn autre procédé encore de préparation de composés selon l'invention est caractérisé en ce qu'on traite un dérivé d'un métal (par exemple un réactif de G-rignard) d'un composé du type 17a-(buta-1,3-diynyl) stéroïde par un aldéhyde 12 ,1 2 35 ou une cétone de formule générale R R 00 où R et R possèdent les significations susindiquées„ Lorsque le composé obtenu selon l'invention est un composé 17p-hydroxy, ce dernier peut être ultérieurement estérifié ou éthérifié. Ceci peut s'effectuer par une estérifica- 40 tion simultanée ou une éthérification simultanée du groupe OH 70 17787 8 2051531 dans la chaîne 17a. l'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant 1 ou plusieurs des composés selon l'invention ainsi qu'un excipient ou véhicule pharma--5 ceutique. Ces compositions peuvent également contenir un ou plusieurs autres ingrédients actifs, par exemple, d'autres hormones sexuelles. Par exemple, des composés exerçant une activité pro-gestinogène peuvent avantageusement être combinés à une ou plusieurs hormones ayant une activité oestrogène . "iO les compositions selon l'invention peuvent être administrées tant à des êtres humains qu'à des animaux., le terne "pharmaceutique" tel qu'il est utilisé dans le présent mémoire pour décrire les compositions et leurs véhicules ou excipients se rapporte par conséquent tant à la médecine humaine qu'à 15 la médecine vétérinaire. les compositions se présentent, de préférence, sous la forme de doses unitaires et peuvent être présentées de façon à convenir à l'administration orale quotidienne sous des formes telles que des comprimés, des capsules, des sa-20 chets, etc...pour être absorbées directement ou avec une boisson. On peut également utiliser des suppositoires pour l'absorption rectale. On peut également confectionner des préparations injectables, de préférence, pour obtenir une activité prolongée, tandis que l'emploi de pastilles à implanter a pour avantage de ne né-25 cessiter qu'une administration très peu fréquente. ■ Des excipients pharmaceutiques classiques pour des préparations solides peuvent comprendre, x>ar exemple, des alcools de sucre, des sucres, de l'amidon, du stéarate de magnésium, de la gélatine, des polyéthylènes glycols et'des agents 30 colorants convenables. les comprimés peuvent être enrobés à des fins de protection, de distinction de nuance ou d'élégance, par des;-procêdés classiques, cormae l'enrobage pelliculaire ou 1 'enrobage de sucre ou en perles«On peut préparer des suppositoires en utilisant des bases classiques pour suppositoires, telles que la. 35 glyco-gélatine, le beurre de cacao, ou des bases pouvant être dispersées dans 1'eau, possédant un point de fusion supérieur à la température du corps, telles que les polyglycols. à des fins d'injection, on peut réaliser des préparations, convenant à l'administration, intramusculaire ou sous-40 cutanée dans des bases: -pour émulsions aqueuses ou huileuses stéri- BÀD ORIGINAL 70 17787 9 2051531 les classiques, que ce soit en solution et/ou en suspension. Des véhicules convenables englobent, de préférence, des huiles végétales physiologiquement acceptées, par exemple, l'huile d'arachide l'huile de noix de coco fractionnée; des esters huileux, par 5 exemple, le myristate d'isopropyle; des solvants non-aqueux, par exemple, le propylène-glycol; des véhicules aqueux, tels que l'eau stérile ou une solution saline physiologique; ou encore avec des agents de formulation convenable , tels que des agents de mises en suspension, par exemple, le stéarate d'aluminium pour des subie stances huileuses, la carboxyméthylcellulose pour des préparations aqueuses; des agents émulsifiants physiologiquement acceptés, par exemple, le "Tween" 81, des agents tampon pour le réglage du pH, des anti-oxydants, des stabilisants et des agents solubilisants. Des injections peuvent être famtflégs pour l'utilisation immédiate 15 ou bien on peut les formuler sous forme d'une poudre sèche destinée à subir une reconstitution avant emploi avec un véhicule séparé. Des injectionsunitaires nécessaires pour obtenir une action prolongée, par exemple d'une durée d'un mois, doivent naturellement contenir une quantité accrue de matière active^ 20 . - Chaque dose unitaire pour l'administration quotidienne à des êtres humains contient de préférence de 1 ;ig à 5 mg de matière active selon l'invention, selon l'état à traiter et la puissance du composé. Des pastilles à implanter contiennent en général une dose plus élevée de composé actif pour couvrir l'ac 25 tivité prolongée pendant, de préférence plusieurs mois. Des implants peuvent se préparer de manière aseptique à partir de la matière stérile, par fusion ou forte compression, de préférence, sans l'addition d'autres substances. Pour l'utilisation vétérinaire en- particu-30 lier,des dispositifs à introduire dans le. vagin à longue activité tels que des tampons et des pessaires, peuvent se préparer d'une manière classique. La dose nécessaire au traitement de l'animal variera évidemment avec la taille de celui-ci. Les composés progestinogènes selon l'inven-35 tion peuvent s'utiliser comme contraceptifs oraux, de préférence en doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, l'administration s'effectuant pendant approximativement 21 jours de chaque cycle menstruel les composés en question s'administrant seuls ou en mélange à un oestrogène, par exemple, l'éthynyl oestradiol utilisé à raison 40 de qp5 ,à 0,1 mg. Outre leur emploi comme contraceptifs oraux, les 70 17787 2051531 composés selon l'invention peuvent s'utiliser (^iniquement dans les cas suivants : dysménorrhée, hémorragie utérine fonctionnelle, tension pré-menstruelle, diagnostic de la grossesse et en-domltriose. 5 les exemples qui suivent illustrent la pré sente invention sans pour autant limiter celle-ci. EMPLE 1 17a-(5~hydroxy-5-phényl~1,3-pentadiynyl)-3~méthoxy-1,3 » 5(10)- oestratrién-17B-ol 10 On ajoute une solution d'éthynyl-phényl- carbinol(3,4 ml), dans 'du N,N-diméthyl~formamide(40 ml) à un mélange agité de chlorure cuivreux (0,38 g), de chlorhydrate JJ hydroxylaaine (0,86 g), de méthanol (47 ml), de N,N-diméthylfor-mamide (80 ml) et d'éthylamine aqueuse à 70fo (9,7 ml) et on agite 15 lé mélange pendant une heure sous atmosphère d'azote à la température ambiante .On refroidit ensuite le mélange jusqu'à 0°C et -on y ajoute du 17a~bromoéthynyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratrién-17j3~ol dans du N,ïï-diméthylformamide (87 ml) en l'espace d'une heure. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température 20 ambiante, on l'agite pendant deux heures, on le traite par du cyanure de potassiuin(1,0 g) dans de l'eau (11 ml) et on le verse dans de l'eau (67 ml). On recueille le précipité et le cristallise dans vm mélange d'éther et de pétrole léger (P^E.60 - 80°) de façon à obtenir du 17a-(5-hydroxy-5~phényl-1,3-pentadiynyl)-3- • 25 méthoxy-1,3,5(l0)-oestratrién-17p-ol, P.P.134°/~a__7^4 -46° (G-1,2 dans dioxanne), Amax 287,5 nm ( g , 2000), 278 nm ( £ , 2100^246,5 nm(£ ,1100). EXEMPLE 2 - 17a-(5™hydroxy-5-p-tolyl~1,3-pentadiynyl)-3-méthoxy-1,3,5(10)- 30 oe stratrién-17 B-ol. , __ On ajoute du sodium (23 g) à de 1*®ammoniac liquide (1 litre) au cours du passage d'un courant d'acétylène, de façon à former la dérivé mono» sodé de l'acétylène. On ajoute du ja-tolualdéhyd® (120 g) dans du tétrahydrofuranne 35 (500 ml) et on agite le mélange au reflux, sous passage continu d'acétylène, pendant 3 heures. On permet à l'ammoniac de s'évaporer et on traite le résidu par de l'eau, on 1'acidifie'et on l'extrait par de l'éther La distillation de la couche éthérée. donne de 1'éthynyl-D-tolyl-carbinol P.E^78°/0,3 mm. 70 17787 n 2051531 On ajoute une solution d!éthynyl-p-tolyl-carbinol (3,89 g) dans du N,N-diméthylformamide (53 ml) à un mélange agité de chlorure cuivreux (0,47 g), de chlorhydrate d'hy-droxylamine (1,03 g), de méthanol (57 ml), de N,N-diméthylforma-5 mide (96 ml) et d'éthylamine aqueuse à 70$ (12 ml) et on agite le mélange pendant une heure sous atmosphère d'azote à la température ambiante^ On refroidit ensuite jusqu'à 0°C et on ajoute en l'espace de 30 minutes une solution de 17a-bromo éthynyl-3-méthoxy-1,3,5(10)=oestratrién-17f3™ol(8,0 g) dans du N,N~diméthylformamide 10 (104 ml); et après 10 minutes supplémentaires à 0°C, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante en l'espace de 30 minutes 1 On ajoute du cyanure de potassium (1,32 g) dans de l'eau (14,5 ml), et on verse le mélange dans un mélange de glace et d'eau. On recueille le précipité et on le cristallise 15 dans un mélange de benzène et de pétrole léger (P.E.60-80°C), de façon à obtenir du 1la-(5-hydroxy-5-P-tolyl-1.3-pentadiynyl)-3-méthoxy-1,3.5(lO)-o.estratrién-17B-ol P.F. 154°, Z"~°l7;d3-43,6° (0-0,3 dans du dioxaime ), X- 277,5 nm( £ ,2173), 286,5 nm raax (£ ,1968). 20 • EXEMPLE 3 a)Préparation d'éthynyl-(2-naphtyl)-carbinol. On ajoute du bromure d'éthyl magnésium, préparé à partir de bromure d'éthyle (30,0 g) et de magnésium (6,8 g), dans du tétrahydrofuranne (175 ml) en l'espace de deux 25 heures, à une solution saturée d'acétylène dans du tétrahydrofuranne (150 ml). On agite le mélange pendant deux heures en faisant passer continuellement de 1'acétylène.On ajoute du 2-nàphtaldéhyde (25,0 g) et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure et on le laisse ensuite refroidir. On ajoute alors une solution 30 aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (50 ml) au mélange que .l'on extrait alors par de 1'éther. La distillation de la couche éthérée donne 1'éthynyl-2-naphtyl-carbinol, P.E. 148 - 150°/0,75 mm que l'on recristallise dans du benzène, P,F. 61°C b) 17a~2[5-hydroxy-5-( 2-naphtyl ) -1,3-pentadiynyl_J7-3-méthoxy-1,3,5 35 (10)-oestratrién-17 6-0I. On ajoute une solution d'éthynyl-(2-naphtyl) carbinol (5,0 g) dans du N,N-diméthyl-forraamide (53 ml) à un mélange agité de chlorure cuivreux (0?47 g), le chlorhydrate d'hy-droxylamine (1,03 g) , du méthanol (57 ml)s du Iî,îr~diméthyl-for-> 70 17787 12 2051531 mide (96 ml) et d'éthylamine aqueuse à 70# (12ml) et on'agite le mélange pendant une heure sous atmosphère d'azote à la température ambiante. On refroidit le mélange jusqu'à 0°C et l'on ajoute ensuite une solution 17a-bromoéthynyl-3™méthoxy-1,3,5(10)-oestra-5 trién-17p-ol (8,0 g) dans du ÎT,ÎT-diméthylformamide (104 ml) en l'espace -de 20 minutes. Après 10 minutes supplémentaires à 0°C, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante en l'espace de 30 minutes. On ajoute ensuite une solution de cyanure de potassium (1,32 g) dans de l'eau (14,5 ml) et on verse le 10 mélange dans de la glace/eau.On recueil^ le précipité et on le cristallise dans un mélange de benzène et de pétrole léger (P.E. 60-80°), de façon à obtenir du 17a-/5-hydroxy-5-(2-na~ phtyl)-1,3-pentadiynyl_7~ 3-méthoxy-1,3,5(10)-oe stratrién-17p-ol, P.P. 114° 3 - 39,8° (C - 0,3 dans du dioxanne)^max267,5 nm 15 il , 7850), 247 , 75 nm (£ ,4900) 275,5 nm (£ , 6650), 285,5 nm (£ , 4850). EXEMPLE 4 17 a- (.5-hydroxy-5-o-chlorophényl-1,3-pentadiynyl) -3-méthoxy-1,3,5 (10) -oe stratrién-17 p-ol". 20 On ajoute une solution d ' o_ - ehlorophényl- éthynyl-carbinol (4-,75. g) dans du N,N-diméthylformamide (65 ml) à un mélange agité de chlorure cuivreux (0,47 g), de chlorhydrate d'hydroxylaminé (1,03 g), de méthanol (57 ml) de N,N-diméthylformamide (96 ml) et de l'éthylamine aqueuse à 70$ (12 ml) sous at-25 mosphère d'azote et à la température ambiante. On refroidit le mélange jusqu'à 0°C et on lui ajoute une solution de 17a-bromo-éthynyl~3-méthoxy-1,3,5(10)-=oestratrién-17p-ol (8,0 g) dans du N,N-diméthylformamide (104 ml) en l'espace de 25 minutes. Après 10 minutes supplémentaires à 0°C, on laisse le mélange se réchauf-30 fer jusqu'à la température ambiante en l'espace de 45 minutes, après quoi on ajoute une solution de cyanure de potassium (1.,32g) dans de l'eau (15 ml) et l'on verse le mélange dans de la glace/ eau. On recueille le précipité et on le cristallise dans du cy~ clohexane. L'élimination du solvant retenu, sous vide à 68°C, 35 donne du 17a-(5-hydroxy°5"0-chloro-phényl-1.3-pentadiynyl)-3-mé-"thoxy-1,3.5(lO)-oestratrién-17P-ol amorphe /~a ^ 4 - 36° (Ç, 0,3 dans du dioxanne)A max 247,5 nm (£. ,1400), 263, 5 nm ( £. , 1600) , 278 nm (£ ,2200), 287,5 nm (t , 2000). 70 17787 .13 2051531 iiiff KWTPLB 5 17.g-(5-hydroxy-5,5-diphényl-1,3-pentadiynyl)-3-méthoxy-l,3,5(10)-oe stratrién-17 |3-ol. On ajoute une solution de 17a-éthyny1-3 -m é= 5 thoxy-1,3,5(10)-oestratrién-17p-ol (9,2g) dans du N,N-diméthyl-formamide (50 ml) à un mélange agité d.e chlorure cuivreux (0,43g) de chlorhydrate d'hydroxylamine (1,01 g), de méthanol (52 ml), de N,N-diméthylformamide (84 ml) et d5éthylamine aqueuse à 70$ (13,6 ml) et on agite le mélange sous atmosphère d'azote à 1a. 10 température ambiante pendant une heure. On ajoute une solution de 1-bromo-3,3-âipéhnyl-1-propyn-3-ol (5,4 g) (W.Ghodkiewic z.Annale s„ de Chimie 2 , 819 1957) dans du N,ÏT-diméthylf ormamide (50 ml) en l'espace d'une heure. On agite le mélange pendant une heure et demie, on le traite par une solution de cyanure de potassium 15 (1,2 g) dans de l'eau (50 ml) et on le .verse dans de l'eau. On recueille le précipité et on purifie celui-ci par chromatogr^phie sous gel de silice, élution avec du toluène/acétate d'éthyle. •La cristallisation daiis du cyclohexane donne du 17a- ( 5-hjydroxy-5,5-diphéayl-1,3-pentadiynyl ) -3-mé thoxy-1,3,5(10) -oes tratri'én-20 ' 17(3-ol contenant du cyclohexane de cristallisation., P»F. 96 - 97°, 2xt!3 -35,7° (C-0,47 dans du dioxanne), X'max 287 nm (£ , 1782), 277 11S U , 1927), 261,5 nm (é , 1544), 247,5 nm (£ 1452). EXEMPLE 6 a) Préparation de 17a-bromoéthynyl-6p-méthyl-5a-androstan-3ps 25 5.17B-triol. - - On ajoute du nitrate d'argent (15,0 g) à une solution de 17a-éthynyl-6p-méthyl-5a-andrastan-3p,5,17p-triol (15,0 g) dans de l'éthanol (700 ml) et de l'eau (210 g). Le mélange est alors agité pendant 45 minutes, puis on ajoute du N-3C bromosuccinimide (15,0 g), on agite le mélange pendant 5 minutes supplémentaires et on le verse dans une solution aqueuse à. 5# de bicarbonate de sodium (3 litres). On recueille le précipité et on le purifie dans du chlorure de méthylène et de l'acétone/ pétrole léger (P.E. 60-80°), de façon à obtenir du 17g-bromoéthy-35 nyl-6ft-méthyl-5g-androstan-3[3 s 5,17p-triol9 PJ, 201 °, 52,3° (0-0,25 dans du EtOH). D b)17a-(5-hydroxy-5-phényl-1,3-pantadiynyl)°6p-méthyl-5a-androstan-3p,5,17p-triol On ajoute une solution d•éthynyl-phényl-car- BAD ORIGINAL 70 17787 2051531 (4,0 ml) dans, du N,N-diméthylformamide (40 ml) à un mélange agi- ' té de chlorure cuivreux (0,45 g), de chlorhydrate d'hydroxyla-mine (1,00 g), de méthanol (55 ml), de N,N-diméthylformamide (95 ml) et d'éthylamine aqueuse à 70$ (10,7 ml) et on agite le 5 mélange pendant une heure sous atmosphère d'azote à la température ambiante.On refroidit le mélange jusqu'à 0°C et on lui ajoute ime solution de 17a-hrart)éthynyl-5p-méthyl-5a-androstan-3p, 5 17(3-triol (8,0 g) dans du N,N-diméthylformamide (110 ml) en l'espace d'une heure. Le mélange est admis à se réchauffer jusqu'à 1C la température ambiante, agité pendant deux heures, traité par une solution de cyanure de potassium (1,2 g) dans de l'eau (70 ml), et versé dans de l'eau (700 ml). On recueille le précipité et on le cristallise dans de 1'éther/pétrole léger et du méthanol aqueux, de façon à obtenir du 17a-(5-hydroxy-5-phényl-1,3-penta-15 diynyl)-6g-méthyl-5a-androstan-3B,5,17B-triol, P.F. 175°/â/^0-54>3° (£-0,5 dans EtOH);*^ 299,5nm (ê ,. 331,7), 283 nm (£ , 413,7), 259 nm (£ , 867,5), 247 nm (£ , 1039). EXEMPLE 7 17a-/~5-hydroxy-5-(1-naphtyl)-1,3~pentadiynyl_7~3- méthoxy-1,3,5 20 (I0)=oestratrién-17p-ol. On ajoute une solution d'éthynyl-(1-naphtyl) -carbinol (0f49 g) dans du H ,N-dimé thylformami.de (5,0 ml) à un mélange agité de chlorure cuivreux (0,047 g), de chlorhydrate d'hydroxylamine (0,103 g),'de méthanol (5,7 ml), de N,N-diméthyl-25 • formamide (956 ml), et d'éthylamine aqueuse (1,2 ml; 70$), et on agite le mélange pendant une heure sous atmosphère d'azote à la température ambiante. On refroidit le mélange jusqu'à 0°0 et J on lui ajoute en l'espace de 10 minutes une solution de 17a-bro-moéthynyl-3-méthoxy-1,3s5(10)-oestratrién-17p-ol(0,80 g) dans du 30 NjN-diméthylformamide (1QS0 ml) et on poursuit l'agitation à Ô°C pendant 10 minutes supplémentaires. On ajoute une solution de cyanure de potassium (0,13 g) dans de l'eau (2,0 ml), et on verse le mélange dans de l'eau. On recueille le précipité et on la cristallise dans du cyclohexane de façon à obtenir du 17a-35 r 5"hy -oestratrién-17B-olt contenant du cyclohexane de cristallisation 2S ^ P.F. mal défini, A7 - 33° (C-0,25 dans du dioxanne) % rs max 272 nm U 9700), 281,5 nm ( t. , 11900) ,>inf 262,5 nm (4 ,6200),. 286,5 nm (£ , 9100), 292 nm (g. , 7150). iAD ORIGINAL 70 17787 15 2051531 EXEMPLE 8 17a-(5-hydroxy-5-cyclohexyl~1,3-pentadiynyl)-3-méthoxy-1,3,5(10) -oestratrién-17B-ol. On ajoute une solution d®éthynyl-cyclohe-5 xyl-carbinol (2,65 g) dans du N,N-diméthylformamide (30 ml) à un.mélange agité de chlorure cuivreux (0,28 g), de chlorhydrate d'hydroxylamine (0,64 g) , de méthanol (35 ml), de N,N-dimé-thylformamide (60 ml) et d®éthylamine aqueuse à 70$ (7,2 ml) et on agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant une heure 10 à la température ambiante. On refroidit le mélange jusqu'à 0°C et on lui ajoute une solution de 17a-bromo-éthynyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratrién-17|3-ol(5,0 g) dans du N,Iî-diméthylformamide (70 ml) en l'espace de 80 minutes, puis on poursuit l'agitation à 0°C pendant une heure 3/4. On ajoute une solution de cyanure de 15 potassium (0,74 g) dans de l'eau (9 ml) et on verse le mélange dans de l'eau. On recueille le précipité et on le recristallise dans du cyclohexane de façon à donner du 17a-(5-hydroxy-5~cyclc-hexyl-1,3-pentadiynyl)-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratrién-17|3-ol, contenant du cyclohexane de cristallisation,P.P. mal défini 2C ■ /~oc_7^ - 36,3° (Ç, 0,4 dans du dioxanne), fts 261 nm ( £ ,831), 278 nm (£ , 1911), 287,5 nm (£. , 1804). maX EXEMPLE 9 17a-(5-hydroxy-5-o-méthoxyphényl-1,3-pentadiynyl)~3-méthoxy-1,3, 5 ( 10 ) -oe stratri én-17 S-ol » 25 On ajoute une solution d'éthynyl-o-méthoxy- phényl-carbinol (3,37 g) dans du N,N-diméthylformamide (40 ml) à un mélange agité de chlorure cuivreux (0,35 g), de chlorhydrate d'hydroxylamine (0,78 g), de méthanol (43 ml) de N,N-diméthylformamide (73 ml) et d!éthylamine aqueuse à 70$ (8,8 ml) et on agite 30 le mélange pendant une heure à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On refroidit le mélange jusqu'à 0°C et on lui ajoute une solution de 17a-bromoéthynyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratrién-17p-ol (6,08 g) dans du N,N-diméthylformamide (79ml) en l'espace de 80 minutes. On agite le mélange pendant deux 35 heures à 0°C et pendant une heure à la température ambiante. On ajoute une solution de cyanure de potassium (1,0 g) dans de l'eau (11 ml) et on verse le mélange dans de l'eau. On recueille le précipité et on le purifie par cristallisation dans de 1'éther cyclohexane, de façon à obtenir du 17a-(5-hydroxy-5-o-méthoxv- 70 17787 2051531 phényl-1,3-pantadiynyl-3-méthoxy-1,3,5(10) -oe stratrién-17 p-ol y contenant du cyclohexane de cristallisation, P.F.mal défini, Ap ' 9 r*j- 22,5° (£ - 0,4 dans du dioxanne), & max 220 nm ( fc. , 20500? , 246,2 nm (£ , 1950), 277 nm (£ , 5400). 5 TgTRMPLB 10 a) -Préparation de p-blphénylyl-éthynyl--carbinol. On ajoute en l'espace de 30 minutes a une solution saturée d'acétylène dans du tétrahydrofuranne (60 ml) du "bromure d'éthyl magnésium, préparé à partir de bromure d'éthy-10 le (12,0 g) et de magnésium (2,7 g) dans du tétrahydrofuranne (50 ml). On agite le mélange pendant une heurte sous passage continu d'acétylène. On ajoute alors une solution de p-phénylben-saldéhyde (8,5 g) dans du tétrahydrofuranne (4P ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure puis on le laisse refroi-15 dir. On y ajoute ensuite une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (25 ml) et on extrait le mélange par de 1'éther. On lave la couche éthérée, on la sèche (N^SO^) et on la débarrasse du çolvant sous pression réduite, la cristallisation du résidu dans un mélange de benzène et de pétrole léger (P.E.60-800) 20 donne du p-biphénylyl-éthynyl-carbinol,P.F.117 - 8°253,5 nm tna.x (£ , 21517). b)17a-(5-hydroxy-5-p-biphénylyl-1,3-pentadiynyl)-3-méthoxy-1,3, 5(10)-oestratrién°17B-ol. On ajoute une solution de p-biphénylyl-25 éthynyl-carbinol (5,8 g) dans du N,N~diméthylformamide(65 ml) à un mélange agité de chlorure cuivreux (0,47 g) , 70 17787 2051531 à obtenir du 17a-(5-hydroxy=-5~p~biphénylyl~1,3-pentadiynyl-3-mé-thoxy-1,3,5(10)-oestratrién-17p-ol, P.F. 119°, Z~a_72^" 39,8° (Ç, 0,33 dans du dioxanne), 4, max 220 nm (£. , 18800^}, 232,5 nm ( £ , 14435), 255 nm (L , 24410). 5 EXEMPLE 11 17a- ( 5-hydr oxy-5-p-méth.oxyphényl-1,3-pentadiynyl ) -3-mé thoxy-1,3, 5 ( 10 ) -oe s tratri én-17 B-ol. " On ajoute une solution d!éthynyl-p-méthoxy-phényl-carbinol (0,443 g) dans du N,N-diméthylformamide (5 ml) 10 à un mélange agité de chlorure cuivreux (0,047 g), de chlorhydrate d'hydroxylamine (0,103 g), du méthanol (5,7 ml}, du N,N-diméthylformamide (9,6 ml) et d!éthylamine aqueuse à 70$ (1,2 ml) et on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On refroidit le mélange jusqu'à «20°C, 15 et on lui ajoute en l'espace de 5 minutes une solution de 17a-bromoéthynyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratrién-17p~ol(0,80 g), dans du N,N-diméthylformamide (10 ml) on agite le mélange pendant une heure à -15 à -20°C et on le verse dans de l'eau. On recueille le précipité et on le purifie par chromatographie sur de 'l'alu-20 .mine, élution avec du cyclohexane/acétate d'éthyle. La cristallisation dans du cyclohexane donne du 17a-(5-*hydroxy-5-p-méthoxyphé-nyl-1, 3-pentadiynyl )~3~-méthoxy=-1,3,5('î0)-oestratrién-176-ol, con- —«i——c—1W« -1 i—■——Ml niL.L-i.—m——a—wp "5 tenant du cyclohexane dé cristallisation, P.F. 106°C, 30,5° (0, 0,15 dans du dioxanne) ; X- mo_ 230 nm (i s 22700°), max 25 276 nm (fc 4600), 281 nm (t , 4200); X inf 286,5 ma (fc 3100). EXEMPLE 12 - 1la-(5"hydroxy-5-méthyl-1,3-hexadiynyl)-3-métho:gy-1,3,5(10)-oe s-tratrién-17 p-ol On ajoute une solution de 2»méthyl-3-butyn-2--30 ol(3,00 g) dans du N,ÏT~diméthylformamide (50 ml) à un mélange agité de chlorure cuivreux (0,43 g) de chlorhydrate d'hydroxylamine (1,01 g) de méthanol (52 ml) de N,F-=diméthylformamide (84 ml), et de l'éthylamine aqueuse à 70$ (13j6 ml) et on agite le mélange pendant une heure sous atmosphère d'azote à la température am~ 35 biante. On ajoute du 17a-bromoéthynyl"3-méthoxy-1s3,5(10)--oestra-trién-17p-ol (8,00 g) dans du N,N~diméthylformamid& en l'espace d'une heure. Après 10 minutes supplémentaires, on ajoute du cyanure de potassium (1,2 g) dans de l'eau (15 ml) et on verse le mélange dans de l'eau. On recueille le précipité et on le sèche 40 par cristallisation dans un mélange d ' éther di-i" so-propylinufi «t BAD OFHGÏNAL 70 17787 2051531 de pétrole léger (60^80°C) et dans du méthanol aqueux, de façon à obtenir du 17a-(5-hydroxy~5-raéthyl-1,3-hexadiynyl)-3-méthoxy-11315(10)-oestratrién-17p-ol,contenant de l'eau de cristallisation,?.^. 104°C/"o_724- 53,6° (£ , 0,41 dans du dioxanne), 5 h>msx 287,7 nm (L ,D2000),J, 278,5 m (L , 2200) max EXEMPLE 13 17a-(5-hydroxy-5-phényl-1 ,3-pentadiynyl)~1,3,5(lO)-oestràtrién- 3-173-diol 10 On ajoute du nitrate d'argent (2,00 g) à une solution agitée de* 3 -acétoxy-17a*-éthynyl-1,3,5(10)-oestratrién -17p-ol (2,00 g) dans un mélange d'éthanol (100 ml), et d'eau (30 ml) ®t on agite le mélange à la température ambiante pendant 35 minutes. On ajoute du N-bromosuccihimide (2,00 g) et on agite 15 le mélange pendant 5 minutes puis on le verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On recueille le précipité et on 1® cristallise dans du méthanol aqueux de façon à obtenir du 3~acétoxy~17a-bromoé&3EErl -1,3,5(10)-oestratrién-17p-ol, P.P. 176°Cf, Z~~œ_7^ ~ 13,5° (ç_ , 0,68 dans du dioxanne). 20 ^ On ajoute de l'éthynyl -phényl-carbinol à un mélange agité de chlorure cuivreux (0,60 g), de chlorhydrate d'hydroxylaaiins (1,40 g), de méthanol (70 ml), de N,N-diméthyl- formamide (120 ml) et d*éthylamine aqueuse à 70$ (14,6 ml) et on agit© le mélange pondant uns heur® sous atmosphère d'azote à 25 la température ambiante. On le refroidit ensuite jusqu'à 0°C et on lui ajoute du 3--acétoxy~-17a-bromoéthynyl-1,3,5(10)-oestratrién- 17p-ol (10,00 g) dans du NjTî-diniéthylformamide( 130 ml) pendant une heure. On laisse le mélange revenir jusqu'à la température ambiant®s on l'agite pendant deux heures et demie, on le traite 30 par de l'acide acétique (20 ml) dans de l'eau (150 ml) et on le vers® dans de l'eau (2 litres)e On recueille 1s précipité et on 1® purifie par chromatograpliie sur une colonne d'alumine, élu- tion a,v®c un mélange de toluène et d9 éther, de façon à obtenir du 17c-( 5-hydroxy-5- -phér.yl--1,3--psritadlynyl ) -A , 3,5 ( 10 ) -oe gtratrien- 35 3.17P-diol, P.F. 174-177°C; /"s 7^3 43,8° (o, 0,41 dans du """ dioxanne), % inf 286 nm {£ 2150), A- 281 ma (£ 2400). Uiclfw EXEMPLE 14 17tt-(5-hydroxy~5-méthyl-1,3-hexadiynyl)-1,3»5(10)-oe stratri én-3, BAD ORIGINAL 70 17787 19 2051531 17B-diol On ajoute du 2-méthyl~3-"butyn-2-ol (O,60 g) daasdu N,N-diméthylformamide (13 ml)à un mélange agité de chlorure cuivreux (0,116 g), de chlorhydrate d"hydroxylamine (0,26 g) de 5 méthanol (14 ml)» N,N-diméthylformamide (24 ml) et d'éthylamine aqueuse à 70$ (3,0 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 45 minutes puis on le refroidit jusqu'à 0°C. On ajoute du 3-acétoxy~17p~bromoéih3i$rl-1,3,5(10)-oestratrién~17p-. ol (2,40 g) dans du diméthylformamide (25 ml) en l'espace de 6 10 à 7 minutes à 0°C. Après 5 minutes supplémentaires, on ajoute du cyanure de potassium (0,33 g) dans de l'eau (5 ml) et on verse le mélange dans de l'eau» On recueille le précipité et on le traite par de l'hydroxyde de potassium (2,0 g) dans de l'éthanol (5 ml) et de l'eau (20 ml) à la température ambiante pendant 15 15 minutes. On verse la solution dans de l'eau contenant un léger excès d'acide chlorhydrique et on recueille le précipité et on le sèche. La purification par cristallisation dans du chlorure de méthylène/cyclohexane donne du 17a-(5-hydroxy-5-méthyl-1.3-hexadiynyl)-1,3,5(10)-oestratriéne=-3,17p-diol, PàF.140-145°C 20 . (mal défini), /Pmax 280 nm ( L 2100) /~a_723 - 50,7° (C, 0,37dans du dioxanne), & ^ ^ 258 nm ( £. 790), 285,3Dnm (L 1950). EXEMPLE 15 17 a- ( 5--hydroxy-1,3-hexadiynyl )-3-méthoxy-l ,3,5(lO)-oe s tratri én- 173-qI ; ; 25 On ajoute du 1 -butyn-3-ol (1,30 ml) aqueux à 55$ à un mélange agité de sulfite cuivreux (0,10 g), de chlorhydrate d'hydroxylamine(0,15 g), de méthanol (12 ml), d'eau (4 ml) et d'éthylamine aqueuse à 70$ (3,4 ml) et on agite le mélange à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 30 45 minutes puis on le refroidit jusqu'à 0°C. On ajoute du 17a-bromoéthynyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-oestratrién-17p-ol(1,95 g) dans du méthanol (50 ml) en l'espace de 45 minutes. Après 15 minutes supplémentaires, on ajoute du cyanure de potassium (0,30 g) dans de l'eau (3 ml) et on verse le mélange dans de l'eau. On isole 35 le produit stéroïde par extraction avec de 1'éther et on le purifie par cristallisation du chlorure de méthylène/cyclohexane, de façon à obtenir/ 17a-(5-hydroxy-1,3-hexadiynyl)-3-mé-thoxy-1,3,5(10)-oestratrién-17p-ol, P.F.129 - 134°C, /"a 724 -40,8° (C, 0,37 dans du dioxanne) 277 nm (é. 2215), 286^5 nm ■■ IuQ'A 70 17787 20 2051531 ( C 1860); EXEMPLE 16 3-cyclopentyloxy-17g-(5-hydroxy-5-méthyl-1,3-hexadiynyl)-1,3,5 (1O)-oestratrién-17p-ol 5 On ajoute du 3-cyclopentyloxy-17a-éthynyl- 1,3»5(l0)-oestratrién=-17p-pl(3,50 g) dans du NjN-diméthylformamide (75 ml) à tin mélange agité de chlorure cuivreux (0,25 g), de chlorhydrate d'hydroxylamine (0,50 g),de méthanol (31 ml), de N,N-diméthylformamide (50 ml) et d'éthylamine aqueuse à 70$ 10 (7,5 ml) et on agite le mélange sous atmosphère d'azote cependant qu'on le refroidit jusqu'à 0°C, en l'espace d'une heure. On ajoute en l'espace d'une heure du 1-bromo-3~méthyl-1-butyn~ 3-ol(1,50 g) dans du N,N-diméthylformamide (30 ml) on laisse le mélange revenir jusqu'à la température ambiante en l'espace d'une 15 heure et on ajoute du cyanure de potassium (1,5 g) dans de l'eau, (20 ml). On ajoute le mélange à de l'eau(1 litre) et on recueille le produit stéroïde par filtration, on le sèche et on le purifie par.cristallisation dans du méthanol aqueux, de façon à obtenir du 3-cyclopentylc>xy-17a~ ( 5-hydroxy~5-méthyl-1,3-hexadiynyl) =1,3, 20 5(10)-oestratrién-17p-ol, P.P. 142~145°C, /~g_723 - 35,8° (_c, 0,40 dans du chloroforme), ^ max 223 11111 (£ »• 940§), 28Ô nm (fc 1875), Vinf 259 nm (g. ,581). EXEMPLE 17 17 a-(5-hydroxy-5-méthyl-1,3-hexadiynyl)-4-andro sten-17 p-ol-3-one 25 On ajoute la 3-oxime de 17a-éthynyl-4-an- drosten-17|3-ol-3-one (17,00g) dans du N,K-diméthylformamide (350 ml) à un mélange agité de chlorure cuivreux (-1,25 g) , de chlorhydrate d'hydroxylamine "" (2,50 g), de méthanol "(156 ml),, de N,N=diméthylformamide (250 ml) et d'éthylamine 30 aqueuse à 70$ (37,5 ml) et on agite le mélange sous atmosphère d'azote cependant qu'on le refroidit jusqu'à 0°C, en l'espace d'une heure. En l'espace d'une heure on ajoute du 1-bromo-3-mé-thyl-1-butyn-3-ol(7,50 g) dans du N,N-diméthylformamide(150 ml) on laisse le mélange revenir, à la température ambiante en l'es-35 pace d'une heure et on ajoute du cyanure de potassium (0,75 g) .dans de l'eau (10 ml). On verse le mélange dans de l'eau (4 litres) et on recueille le produit stéroïde par filtration. La cristallisation dans du méthanol aqueux donne l'oxime P.P. 240-241°c; 70 17787 21 2051531 On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 1'oxime (8,0 g), d'acide acétique glacial (40 ml), d'acide pyruvique'(6,24 g), d'acétate de sodium (3,04g) et d'eau (16 ml) et on le verse ensuite dans de l'eau (650 ml). On recueil-5 le le produit stéroïde par filtration et on le purifie par cristallisation. dans du méthanol aqueux de façon à obtenir du 17a-(5-hydroxy-5-méthyl-1.3-hexadiynyl)-4-androstén-17B-ol-3-one. P.P. 237QC, /~a- 34° (c, 0,41 dans du dioxanne), V „ 240 nm *rv max ( £ , 15728). 10 EXEMPLE 18 17a-(5-hydroxy-5-méthyl-1.3-hexadiynyl)-4-oestrén-17B~ol -3-one On ajoute du 17a-éthynyl-3-méthoxy-3,5-oestradién-17p-ol(l3,6 g) dans du N,N-dim5thylformamide (340 ml) à un mélange agité de chlorure cuivreux (1,13g), de chlorhydrate 15 d'hydroxylamine (3,40 g), de méthanol (142 ml^de N,U-diméthylformamide (226,5 ml) et d'éthylamine aqueuse à 70$ (34 ml) et on agite le mélange à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 5 minutes*puis on le refroidit jusqu5à 0°Ca On ajoute du 1-bromo-3-méthyl—1-butyn-3-ol (6,80 g) dans du ÎTjN-diméthyl-20 . formamide (136 ml) en l'espace d'une heure» On laisse le mélange revenir à la température ambiante, on l'agite pendant 75 minutes et on le verse dans de l'eau (4,5 litres). On isole le produit stéroïde par extraction avec de 1'éther et on le traite dans du méthanol au reflux (800 ml) par de l'acide p-toluène sulfonique 25 (2,08g)^de l'eau (5,5 ml) pendant 10 minutes. On verse la solution méthanolique dans de l'eau et on recueille le produit stéroïde par filtration, on le sèche et on le purifie par chromato-grâphie sur de l'alumine, élution avec du toluène/éther et cristallisation dans un mélange de cyclohexane et d'éther, de façon 30 à obtenir de la 17a°(5-hydroxy-5-méthyl-1,3-hexadiynyl)-4-oe stren -17B-ol-3-onc.P>.131"143°C, Z~a_J725 - 80,5° (c, 0,58 dans du dioxanne), 239,5 nm (£ , 14800). max EXEMPLE' 19 17a- ( 5-hydroxy-5-méthyl'-1.3-hexadiynyl) -5~androstène~3B-17 B-diol 35 On ajoute du 17a-éthynyl-5-androstène-3(3- 17p-diol (7,00 g) dans du N,N=diméthylformamide (150 ml) à un mélange agité de chlorure cuivreux (0,50 g), de chlorhydrate d'hydroxylamine (1,00 g^ de méthanol (6,25 ml), de N,N-diméthyl~ formamide (100 ml) et d'éthylamine aqueuse à 70$ (15 ml) et on 70 17787 2051531 agite le mélange sous atmosphère d'azote cependant qu'on le refroidit jusqu'à 0°C en l'espace de 30 minutes. On ajoute du 1-bromo-3-méthyl-1-butyn~3-ol (3»00 g) dans du N,N-diméthylformamide (60 ml) en l'espace d'une heure. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante en l'espace d'une heure et on ajoute du cyanure de potassium (3,0 g) dans de l'eau (40 ml). : Oh verse le mélange dans de l'eau (2 litres) et on recueille le produit stéroïde par filtration, on-le sèche et on le purifie par cristallisation dans du méthanol aqueux et dans de 1'éth«r/pétrole léger, de façon à obtenir du 17a-(5-hydrçxy-5-méthyl-1,3-hexadi-ynyl)-5=aadrostène-3p,'l7p-diol, P.F.209°G/~aJ72^ - 145° (c, 0,54 dans du dioxanne ) l BAD ORIGINAL 70 17787 23. 2051531 REVENDICATIONS 1. Composés exerçant une activité hormonale sexuelle constitués de composés stéroïdes possédant une fonction 17/S -oxygène,par exemple un groupe hydroxyle, et substitués en position 17o^par un 5 groupe de structure : OH _ (C Z C) p - C - R1 I 2 R dans laquelle R"*" est un groupe aryle carbocyclique, un groupe aral- 10 kyle, un groupe hétérocyclique, un groupe alicyclique, un groupe alcényle possédant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkyle 2 possédant de 1 à 5 atomes de carbone; R est de l'hydrogène, un groupe aryle carbocyclique, un groupe aralkyle, un groupe hétéro- cycliaue, un groupe alicyclique, un groupe alcényle possédant de 15 2 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkyle possédant de 1 à 5 1 2 atomes de carbone; ou R et R forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un noyau alicycliaue, ces composés pouvant éventuellement avoir l'une ou plusieurs des fonctions suivantes : 20 (a) une insaturation telle qu'une ou plusieurs insaturations des types A1, a2, £?, , ùP, ( 10), ^ » Aà en parti culier une insaturation oléfinique ou aromatiaue sur le cycle A; (b) les noyaux A et B de ces composés stéroïdes contiennent un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux acyloxy, 25 alcoxy, alkyle et alcényle (contenant chacun jusqu'à 5 atomes de carbone), hydroxy, les halogènes et oxo,en particulier une fonction oxygène en position 3; (c) une fonction oxygène ou halogène en C^j (d) 19-nor, 10-méthyle, ou 13-méthyle -éthylê ou -propjrie. 30 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés 'en ce que 1 2 R ou R est un groupe phényle, 1- ou 2-naphtyle ou £ - ou D-bi-phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore ou de brome, groupes hydroxy, alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou des groupes trifluoromé-35 thyles, tels que £-tolyle, £ - chlorophényle ou £ - ou £-métho-xyphényle. 3. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce 12 que R ou R est un groupe aralkyle, dont la partie aryle est telle que définie dans la revendication 2 et la partie alkyle contient 4-0 de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple un groupe-benzyle ou 70 17787 24. 2051531 phénéthyle. 4. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce 12 que R ou R est un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, l'azote 5 et le soufre, par exemple un groupe 2-3-pyridyle ou 2- ou 3-thiényle. 5> Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce aue 12 R ou R est un groupe cyclohexyle, adamantyle, vinyle, propényle, isopropényle, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n - ou sec-butyle ou n-pentyle. 10 6. Composés suivant la revendication 1, qui sont : le .17a-(5-hydroxy-5-méth3rl-1,3-hexadiynyl)-3-méthoxy-1,3,5(10) -oe stratrién-17 p-ol, le 17a-(5-hydroxy-5-phényl-1,3-pentadiynyl) -3-méthoxy-1,3,5(10)-oe stratrién-17 p-ol, 15 le 17a-(5-hydroxy-5-£-tolyl-1,3-pentadiynyl)-3- méthoxy-1,3,5(10)-oestratrién-17p-ol, le 17a-/5-hydroxy-5-( 2-naph.tyl)-1,3-pentadiynyl/' -3-méthoxy-1,3,5(10) -oe stratrién-17p-ol, le 17 a- ( 5-h.ydroxy-5-£-cJilorophényl-1,3-penta-20 diynyl)-3-métlioxy-1,3,5(l0)-oestratrién-17p-ol, le 17a-(5-hydroxy-5,5-diphényl-l, 3-pentadiynyl)-3-méthoxy-1,3,5(10)-oe stratrién-17 p-ol, le 17a-(5-hydroxy-5-phényl-1f3-pentadiynyl)-6p-méthyl-5a-androstan-3P,5,17p-triol, 25 le 17 a-/~5-hydroxy-5-(1-naphtyl )-1,3-pentadiy- nyl7-3-iiié thoxy-1,3,5(10) -oe stratrién-17 p-ol, le 17 a-( 5-h.ydroxy-5-cyclohexyl-1,3-pentadiynyl) -3-méthoxy-1j3,5(10)-oestratrién-17p-ol, le 17 a- ( 5-hydroxy-5-o.~mé thoxyphényl-1,3-penta-30 diynyl)-3-mé th.oxy-1,3,5(10)-oe stratrién-17 p-ol, le 17a-( 5-liydroxy-5-£-biphénylyl-1,3-pentadiynyl )-3-mé th.oxy-1 ,3,5(10)-oestratrién-17p-ol, le 17a- ( 5-hydroxy-5-£,-mé thoxyp héuyl-1,3-pentadiynyl )-3-méthoxy-1,3,5(10)-oe stratrién-17 p-ol, 35 v le 17a-(5-hydroxy-5-phényl-1,3-pentadiynyl-1, 3,5(10)-oe stratrién-3,17 p-diol, le 17a-(5-hydroxy-5-méthyl-1,3-hexadiynyl)-1, 3,5 ( 10) -oe stratriénr-3,17 p-diol, le 3-cyclopentyloxy-17a-(5-hydroxy-5-niéthyl-40 1,3-hexadiynyl )-1,3»5(10)-oestratrién-17p-ol-., 70 17787 25' 2051531 le 17a~(5-h.ydroxy-5-méthyl-1,3-hexadiynyl)-4-androstén-17p-ol-3-one, • le 17d -(5hydroxy-5-méthyl-1,3-hexadiynyl-4-Qestrén-17^-ol-3-one, ou 5 le 17o( -(5-hydroxy-l,3-hexadiynyl)^3-méthoxy- 1,3,5(10) -oes tratrién-17/^-ol. 7« Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que : (A) on fait réagir un mélange d'un composé éthynylique 10 R"5 - C = CH et d'un composé haloéthynylique R1*" - C = CBr où. un 3 4 des substituants R et R est une partie stéroïde à laquelle le te; groupe éthynyle ou haloéthynyle est lié sous la configuration - . "3 4 en position 17 et 1 autre des substituants R et R est le groupe ?H i - C - R B2 • 1 2 20 dans laquelle R et R possèdent les significations indiquées dans la revendication 1, en présence d'un sel cuivreux, par exemple . le chlorure cuivreux, cependant qu'on -maintient ce sel cuivreux à l'état réduit, de préférence au moins une base étant présente dans le mélange réactionnel pour faciliter la réaction et absorber 25 l'acide bromhydrique, en présence d'un agent réducteur tel que 1'hydroxylamine ou un sel de celle-ci; ou (B) on fait réagir ion 17-oxo-stéroïde sur un composé de formulé générale : OH M - (C = C) „ - 6 - R1 30 R2 12 dans laquelle R et R possèdent les significations indiquées dans la revendication 1 et M est Li, Na, K ou MgHal (où Hal = Cl, Br ou I) et on régénère ensuite le dérivé souhaité du complexe résultant de façon à obtenir un composé contenant un groupe 17/3-hydroxy; ou 25 (C) on traite un dérivé métallique d'un composé du type Ifa-tbuta- 1,3-diynyl) stéroïde par un aldéhyde ou une cétone de formule 12 12 générale R R C0 où R et R sont tels que définis dans la revendication '1. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est 26. 70 17787 2051531 constituée par un ou plusieurs composés suivant l'une quelconque des revendications là 5 et par un véhicule ou excipient pharmaceutique .