FR 2040181 A1 19710122 FR 6910054 A 19690402 69 10054 1 2040181 35 La présente invention est relative à des cinnamamides substitués. On connaît déjà certains dérivés des cinnamamides. le ÎJ-(hydroxy - 2 étbyl) cinnamamide a notamment été préparé par O.K. Behrens et al - J. Biol Ghem. 175 - 171 - 92 ( 1948) • Ces auteurs ont étudié cette molécule uniquement comme inter-5 médiaire de biosynthèse, sans en rechercher ses propriétés pharmacologiques. La présente invention concerne en particulier, à titre de produits industriels, de nouveaux cinnamamides substitués et de nouveaux médicaments contenant comme principes actifs des cinnamamides substitués remarquables en tant qu'agents de relaxation des muscles, et de plus caractérisés par leur faible toxicité et leur lon- 10 gue durée d'action» Les nouveaux cinnamamides sont représentés par la formule s E, I8 15 y " t= \ "00 f ~ f " r " Ri° R6 ®7 R9 (I) dans laquelle et sont chacun l'hydrogéné, un radical alkyle inférieur ou alko-xy inférieur ; Rg est l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ; 20 R^ et R,- sont chacun l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; Rg est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxyalkyl. inférieur, aryle ou CgEyj H C00 - ; et Rg sont chacun l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou hydroxy alkyle inférieur : 25 RQ est l'hydrogène, un^alkyle inférieur ou hydroxyalkyle• inférieur ; y R^ est un halogène, un radical hydroxy- sauf quand R^, R^, R^, R^, Rg, R^, Rg et Rg sont l'hydrogène - et quand R^, et R^ sont un radical méthoxy, R^ le radical méthyle et R^ à Rg sont l'hydrogène - un radical hydroxyalkyle inférieur,HïïgCOO, alkylinférieurïïHCOO et arylBH C00. 30 Les composés de l'invention dans la formule desquels R^q est le radical hydroxy, alkylinférieùr ou hydroxyalkylinférieur s'obtiennent par condensation d'un dérivé réactif d'un acide cinnamique capable de fournir le groupe représenté par la formule II, dans laquelle R^, Rg, R^, R^ et R^ ont les mêmes significations que précédemment, avec une hydroxy alkylamine de formule . 40 69 10054 2 2040181 En I8 III Kg - BH - p - p - R10 ®7 R9 dans laquelle Rg, R^, Rg et Rg ont les mêmea significations que précédemment et R^0 5 est un radical hydroxy ou hydroxyalkyle inférieur. Le dérivé réactif de l'acide cinnamique est de préférence un chlorure d'acide, l'anhydride d'acide ou un ester. La transformation des acides cinnamiques pouvant permettra l'introduction du groupe de formule (il) peut être effectuée au moyen de divers réactifs. 10 A cet effet, on peut utiliser le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le pentàbromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de sulfuryle ou le chlorure de thionyle„ Cependant, on préfère utiliser le chlorure de thionyle pour la préparation des chlorures d'acides intermédiaires correspondants. 15 On peut effectuer la réaction à des températures comprises dans l'inter valle d'environ 20°C à environ 100°C en l'absence d'un solvant ou dans un solvant qui. n'entre pas en réaction dans les conditions employées. Ces solvant peuvent être par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'éther, le tétrachlorure de carbone, le benzène et analogues. 20 On traite ensuite l'halogénure d'acide obtenu avec 1'hydroxy alkylamine appropriée. On peut effectuer cette réaction à des températures comprises dans l'intervalle d'environ 5°C à environ 50°C. La réaction pouvant être exothermique, on préfère l'effectuer dans un solvant qui n'entre pas en réaction dans les conditions employées. Les solvants que l'on peut utiliser sont, par exemple, le chloroforme, 25 le dioxanne, le tétrahydrofuranne et analogues. On peut également employer un accepteur d'acide tel que la soude, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, la pyridine, la triéthylamine, la diméthylaniline. Dans certains cas, l1 hydroxy alkylamine peut agir comme son propre accepteur d'acide en employant un excès d'au moins deux fois de cette derniè-30 re. La transformation des acides cinnamiques en anhydrides d'acides correspondants peut être facilement effectuée par 1'interaction d'un acide cinnamique avec son halogénure d'acide correspondant. On traite ensuite l'anhydride d'acide résultant avec une hydroxy alkylamine appropriée en obtenant l'amide désiré. 35 On peut facilement préparer, les esters alkyliques des acides cinnamiques par des procédés d'estérification standards. L'amidation des esters intermédiaires peut être effectuée par traitement avec une hydroxy alkylamine appropriée dans des conditions bien connues dans la technique. 69 10054 3 2040181 La transformation des alcools, selon la formule I, en halogénures correspondants est facilement réalisée au moyen de différents réactifs, par réaction de l'alcool considéré avec un réactif halogène. Le chlorure de thionyle est le réactif préféré de ^invention. "On peut effectuer la réaction à des températures comprises 5 dans l'intervalle d'environ 10°C à environ 50°C dans un solvant qui n'entre pas en réaction dans les conditions employées, Le benzène est le solvant préféré de l'invention. On peut également employer un accepteur d'acide tel que la pyridine. La transformation des alcools, selon la formule I, en carbàmates est réalisée au moyen d'un agent d'acylation de type acide carbamique approprié. L'ex-10 pression "agent d'acylation de type acide carbamique" telle qu'utilisée ici, désigne un ou plusieurs composés capables de transformer un groupe - CÏÏ^OH en un groupe représenté par la formule ITT, !! /" 15 - ch20 - G - II 17 R12 dans laquelle et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle ' en un ou plusieurs stades réactionnels. Les procédés de transformation des groupes 20 hydroxyle en groupes carbamate sont bien connus en pratique et l,on peut appliquer n'importe quel procédé de ce genre qui donne les carbamates voulus de l'invention. Un procédé très commode de préparation consiste à faire réagir l'alcool de formule générale (i) (R^q = OH ou un radical hydroxyalkyle) avec un agent de formulé générale : 25 ' fi Y R - C ' - X dans laquelle R est un atome d'halogène, un radical alkoxy ou un radical aryloxy,et X est un atome d'halogène, et à faire réagir l'intermédiaire ainsi formé avec l'ammoniac ou avec une aminé de 30 formule générale : R. m 11 R12 dans laquelle R^ ^ et R^ ont"les laenes significations que dans la formule IY. 35 De préférence, on utilise le phosgène dans le premier stade et l'ammo niac dans le second stade. L'ammoniac peut être présent, par exemple sous forme d'hydroxy de d'ammonium. Le carbamate résultant peut s'obtenir par des procédés classiques tels que l'extraction, la concentration et la cristallisation. 69 10054 4 2040181 En variante, on peut faire réagir l'alcool de formule générale I (R10 = OH ou un radical hydroxyalkyle) avec un isocyanate d'alkyle ou d'aryle approprié. Par ailleurs, l'utilisation d'isocyanate donne des carbamates dans 5 lesquels R^ est un atome d'hydrogène et est un radical alkyle ou aryle. Selon un des objets de l'invention, le nouveau médicament décrit contient comme principe actif un hydroxyalkyl cinnamamide représenté par la formule I dans laquelle : et sont chacun l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ; 10 Rg est l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur ou aUooxy inférieur ; et Hj. sont chacun l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; Rg est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aryle ou CgHçJffi-COO-CgH^ ; R-, et Rg sont chacun l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou hydroxy alkyle 15 inférieur ; Rg est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou hydroxyalkylinférieur ; R10 est un halogène, un radical hydroxy - sauf quand R^, Rg, R^ sont un radical méthozy, est le radical méthyle et à R^ sont ï'hydrogène, - hydroxy alkyle inférieur, KH^COO, CgH^-HH-GOO, OgH^ ïïïï-COO. 20 Les compositions thérapeutiques contenant comme principe actif un hydro xy alkylcinnamamide tel que ci-dessus sont efficaces en tant que myorelaxants à des doses comprises entre 10 et 1.000 mg par dose unitaire, la posologie pouvant être réglée pour obtenir la réponse thérapeutique optimale» Il est donné si-après des exemples de préparations de composés de la 25 présente invention, ainsi que des essais pîiarmacologiques et cliniques et des exemples de formulations pharmaceutiques qui illustrent l'invention à titre non limitatif» EXEMPLE 1. H- (Wdroxr-2 éthvl) cirmnmnmirip.. 30 C^ÏÏ^Og M= 191,22 - CHgOH 35 On ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 968,4 g (5,8 moles) de chlorure de cinnamoyle dans 1.000 ml de dioxanne à une solution de 835,2 g ( 11,6 moles + 20 fo) d'éthanolamine dans 800 ml de dioxanne. On maintient la température aux environs de 20°C. En fin d'addition, on agite une heure à température ordinaire, jette dans de l'eau glacée + acide chlorhydrique, essore le préci-40 pité formé, lave à l'eau bicarbonatée puis à l'eau. Le produit obtenu après une 69 10054 5 2040181 extraction au chloroforme sur les eaux mères est joint à celui obtenu après séchage. Le rendement est de l'ordre de 85 à 95 f> en produit qui cristallise dans l'acétate d'éthyle ou l'acétone, sous forme de beaux cristaux blancs. F = 100,5 - 102,5° C.-Analyse pondérale* C fo H fo W '/a Calculé 69,09 6,85 7,33 Trouvé 69,33 6,70 7,53 Spectre infra-rouge (k Br) : ^ 10 H* OH-ffl 3.300 cm C0 1.660 cm ^ (3 ' CH de CH = CH trans 975 cm- ^ 5 H adjacents sur le phényle 715 - 770 cm" ^ EKEHPLB 2. 15 N- fChlorO-2 éthvl) cinrt«Tnnnri rte. C ^Hjg Cltro M = 209,68 „ - CH = CH - C0M - CH_ - CH_ Cl 20 £ A une solution de 11,4 g (0,6 M" -(hydroxy-2 éthyl) et de 4,8 g (0,6 -y^~) pyridine, dans 40 ml de benzène distillé sur sodium, on ajoute goutte à goutte, à température inférieure ou égale à 45°C : 7,2 g (0,6 -yjj-) 25 de chlorure de thionyle. On maintient à ébullition pendant 4 heures. On reprend par l'eau, extrait au benzène, sèche sur sulfate de sodium, chasse le solvant. Le rendement est de l'ordre de 74 f° en produit qui cristallise dans un mélange (l/0,5) hexane -dichloréthane sous forme de paillettes beiges. F. = 103 - 104°5 C (tube capillaire). 30 Analyse pondérale : C fo H fo 1J fo Cl fo Calculé 62,99 5,77 6,68 16,91 Trouvé 63,05 5,79 6,53 16,97 Spectre infra-rouge (K Br) fi ffl H co S CH de CH = CH trans 970 cm" ^ 35 H ffl 3.260 cm" 1 ^ C0 1.660 cm" ^ 5 H adjacents sur le phényle 735 - 770 cm ^ 69 10054 6 2040181 EXEMELg 3. U- Chydroxy-2 éthvl) para-cfaloro C^H^CITO, M = 225,68 - CH = CH - corn - CH2 - CH20H Suivant les conditions opératoires de l'exemple 1 à partir de 10 8 g (0.4 mole) de chlorure d'acide para-chloro cinnamigue, on obtient un produit 10 dans l'acétate d'ethyle qui cristallise sous forme d'aiguilles blanches/et fond à 137 - 138° 5 C en tube capillaire. Analyse pondérale : C fo H fo H fo Cl fo 15 Calculé 58,53 5,36 6,21 15,71 Trouvé 58,72 5,29 6,06 15,62 30 35 Spectre infra-rouge ( K Br) OH - MH 3.300 cm - 1 20 S co 1.660 cm - 1 975 cm - 1 25 CH de CH = CH trans 2 H adjacents sur le phényle 820 cm~ EXEMPLE 4. M- (chloro-2 éthyl) para-chloro cinnamamide » C11H11C12N° - CH = CH - corn - CH2 - CH2 Cl M = 244,12 Suivant les conditions de l'exemple 2 à partir de 13 g (0,575 ) de îî(hydroxy-2 éthyl)para-chloro cinnamamide, on obtient un produit qui cristallise sous forme d'aiguilles jaunes dans le dichloréthane et fond à 144 - 146° C en tube capillaire. Analyse pondérale. Calculé Trouvé 54,15 4,69 5,80 28,93 C fo 54,11 54,15 H f> 4,54 N fo 5,74 5,80 Cl f, 29,05 69 10054 7 2040181 3«280 cm - 1 1.660 cm - 1 970 cm - 1 Spectre infra-rouge (K Br) : p M f( co b CH de CH = CH trans 2 H adjacents sur le phényle 820 cm-EXEMPLE 5. IJ-(hydrory-2 éthvl) para-méthoxv cinnamamide. C12H15N03 - 1 M = 221,25 10 15 20 25 - CH = CH - COMH ch2 - ch2oh Suivant les conditions de l'exemple 1 à partir de 16,3 g (■ mole 12 ) chlorure de l'acide para-méthosy cinnamigue, on obtient un produit qui cristallise dans l'acétate d'ethyle sous forme de fines paillettes blanches et fond à 122 - 124 0 C en tube capillaire. Analyse pondérale. C fo 65,14 65,21 Calculé Trouvé Spectre infra-rouge (K Br); )1 OH-EH 3.420 cm H co 5 CH de CH = CH trans 2 H adjacents sur le phényle EXEMPLE 6. I'I À chloro-2 éthvl) para-méthoxv H fo 6,84 6,65 ÎT fo 6,33 6,22 - 1 3.300 cm -1 1.650 cm -1 975 -1 cm 820 cm -1 '1 2e! 4 C1M)„ M = 239,70 30 - CH = CH - C0HH - CH2 - CH2 - Cl Suivant les conditions opératoires de l'exemple 2 à partir de 11,1 g 35 de jff -(hydroxy-2 éthyl) para-méthoxy cinnamamide, on obtient un produit qui cristallise dans le dichloréthane sous forme de très petites paillettes beiges, et fond à 127 - 128°5 en tube capillaire. 69 10054 8 2040181 Analyse pondérale» 35 C fo H fo ÎT f> Cl fo Calculé 60,12 5,89 5,84 14,79 Trouvé 60,30 5,71 5,76 14,61 5 Spectre infra-rouge (K Br). >1 HH 3.240 cm" 1 K CO 1,655 cm" 1 _ i 2 H adjacents sur le phényle 822 cm jQ KMjPLE 7 a M— f(h.vclrOxy-2 diméthyl—1 r 1) éthvll C15iï17M)2 M» 219,28 f3 - CH = CH - COÏÏÏÏ - C - CH-OH I 2 15 CH3 Suivant les conditions de l'exemple 1 à partir de 25,2 g (0,15 mole) chlorure de cinnamoyle, 13,5 g (0,15 mole) méthyl-2 amino-2 propanol-1, 12,6 g (0,15 mole) bicarbonate de sodium, on obtient un produit qui cristallise dans 20 l'acétate d'éthyle sous forme de fines aiguilles blanches et,fond à 132 - 134° G en tube capillaire. Analyse pondérale. C H % Wfb Calculé 71,20 7,82 6,39 25 Trouvé 71,35 8,00 6,53 Spectre infra-rouge (K Br), ff OH - HH 3.290 cm" 1 f} CO 1.660 cm" 1 6 CH de CH = CH trans 980 cm" 1 30 § H adjacents sur le phényle 770 - 715 cm ^ E50iMï?IjE__8^ N - (h - ethvl éthoxv carbamvl) ç-iTmatnanntte. "uWî " 11 = 262,50 - CH = CH - C0ÏÏH - CH2 - CH2 - OCOÏÏÏÏ - C2H5 10054 9 2040181 A 3,8 g (—12) ff -(hydroxy-2 éthyl) cinnamamide, on ajoute 20 g d'iso-cyanate d'éthyle. On chauffe et à la température d'ébullition, l'alcool passe en solution et il apparait, après une dizaine de minutes de reflux, un précipité blanc. On distille l'isocyanate d'éthyle en excès. On obtient un produit qui cristallise 5 sous forme de poudre blanche dans le dichloréthane. Rendement de l'ordre de 90 fo» p. = 148°5 - 150°5 C (tube capillaire) Analyse pondérale. C f> H fo N fo Calculé 64,10 6,92 10,68 10 Trouvé 63,93 7,02 10,80 Spectre"infra-rouge (K Br). y MH 3.320 cm"1 - 3.240 cm"1 ]{ C0 1.695 cm"1 - 1.660 cm"1 S CH de CH = CH trans 965 cm 1 — f —1 15 5 H adjacents sur le phényle 780 cm - 740 cm E3TRMPLE 9. U - (N- phényl éthoxv carbamvl) cirmamaïïride. CiM2°3 ïï= 310»54 20 - CH = CH - C0MH - CH2 - CH2 - O - CO - HH - Suivant les conditions opératoires de l'exemple 8, on traite 1,9 g F. = 152 - 154°C (tube capillaire). 30 Analyse pondérale. C fo H fo Kfo Calculé - 69,66 .5,85 9,03 Trouvé 69,63 5,86 9,16 Spectre infra-rouge (K Br). 35 Y ffl 3.300 cm"1 K C0 1.725 cm-1 - 1.660 cm"1 £> CH de CH = CH trans 975 cm 1 5 H adjacents sur le phényle 770 cm 1 - 725 cm 1 69 10054 10 2040181 10 T^KEMPLE 10. N - (hvdrozy-2 éthvl) tHTnétVinTv - 3.4.5 cinnamamide. C14H1gIT05 M =281,30 CH = OH - COHH - CH _ CH - OH 2 2 Suivant les conditions de l'exemple 1 à partir de 4»8 g acide triméthozy-3,4,5 cinnamique transformé en chlorure d'acide utilisé sous forme brute, on obtient un produit qui cristallise sous forme de fines aiguilles blanches dans le dichloréthane et fond à 133 - 134°C en tube capillaire. 15 Analyse pondérale. C fo H fo N fo Calculé 59,77 6,80 4,98 Trouvé 59»82 6,64 5,08 Spectre infra-rouge (K Br). 20 y 0H - ÏÏÏÏ 3.430 cm-1 - 3.320 cm""1 ^ C0 1.650 cm"1 é CH de CH = CH trans 965 cm"1 1 H sur le phényle 865 cm-1 EXEMPLE 11. 25 N - (N éthoxvcarbamvl) oiTmaTnmrririe. C12H14!Ï205 M = 234,25 30 - CH = CH - COHH - CHg - CHg - 0C0ffl2 A 90 ml de solution toluénique de phosgène, on ajoute mole 10 19,1 g ( |q") de U -(hydroxy-2 éthyl) cinnamamide en solution dans 200 ml de tétra-hydrofuranne et, à température inférieure ou égale à 7° C, on additionne 23,4 g 35 de quinoléine. Il apparait un précipité blanc. On laisse revenir à tem pérature ambiante, essore le chlorhydrate de quinoléine et on fait barbotter dans le filtrat du gaz ammoniac sec pendant deux hetxres. On essore le précipité f.ormé, lave à l'eau et on joint au filtrat organique que l'on a concentré. 69 10054 11 2040181 Le rendement est de l'ordre de 60 à 70 fo en produit qui cristallise dans le méthanol sous forme de paillettes incolores. F. = 170 - 172° C (tube capillaire). Analyse •pondérale. 5 C fo S f H fo Calculé 61,52 6,02 11,96 Trouvé 61,65 6,15 ' 12,10 Spectre infra-rouge (K Br). )« ffl 3.410 - 3.315 - 3.285 - 3.210 cnf 1 10 )* UO 1.700 cm"1 - 1.580 cm" 1 6 CH de CH = CH trans 970 cm"1 —1 —1 5 H adjacents sur le phényle 725 cm - 765 cm EXEMPLE 12. H- (hvdrôxr-5 propyl) 15 C12H15N02 M = 205,25 20 16,7 g (~yô ) de chlorure de cinnamoyle et 30 g (I_y2i^-) d'amino-3 propanol-1, on obtient un produit qui cristallise sous forme d'écaillés blanches dans le dichloréthane. F. = 82 - 84° C (tube capillaire). 25 Analysa pondérale. C f> H fo N % Calculé 70,21 7,37 6,83 Trouvé 70,36 7,48 6,96 Spectre infra-rouge (k Br. ). 30 j* OH - MH 3.400 - 3.290 cm"1- ^ C0 1.650 cm"1 é CH de CH = CH trans 970 cm"1 -1 -1 5 H adjacents sur le phényle 765 cm - 725 cm EXEMPLE 13. 35 Ef- (hvdroxv-2 propyl-1) cimiamaTrnrift. C12H151Î02 ' H = 205,25 - CH = CH - COHH - CH2 - CH^ - CHg OH Suivant les conditions opératoires de l'exemple 1 à partir de 69 10054 12 2040181 CH = CH - COHH - CH- - CHOH 2 i CHj 15 20 Suivant les conditions opératoires de l'exemple 1 à partir de 13,4 g (^-|) de chlorure de cinnamoyle et 24 g (1^—25) d'amino-1 propanol-2, on obtient un produit qui cristallise sous forme de poudre blanche dans le dichloréthane. F. = 133 - 135° C (tube capillaire). Analyse -pondérale : 10 C $> 70,21 70,40 H f> 7,37 7,32 h ii> 6,83 6,87 -1 3.370 cm. — 3.300 cm -1 1.660 cm -1 980 cm -1 Calculé Trouvé Spectre infra-rouge (K Br). H 0H - NH ft C0 6 CH de CH = CH trans 5 H adjacents sur le phényle TjiraTPT.Ti! 1 A. M- (dihydroxv -1.3 méth.yl-2 propvl-2) cirmamamide. C15H1?N03 M « 235,28 -cz.w-cam- T- -1 765 cm - 715 cm -1 I. CHgOH S2oh 25 16,7 g (~?i=r ) de chlorure de cinnamoyle et 23 g (: Suivant les conditions opératoires de l'exemple 1 à partir de 2 moles + 10 f>) d'amino-2 méthyl-2 10 —— —& v 10 propane diol-1, 3, on obtient un produit qui cristallise sous forme de poudre blanche dans le dichloréthane. F. = 105 - 107° C (tube capillaire). Analyse pondérale. 30 C fo 66,36 66,46 35 Calculé Trouvé Spectre infra-rouae (K Br). )» 0H - HH X co 6 CH de CH = CH trans 5 H adjacents sur le phényle H fo 7,28 7,44 H fo 5.96 5.97 -1 3.420 cm - 3.310 cm -1 1.660 cm -1 975 cm -1 -1 772 cm ' - 710 cm -1 69 10054 13 2040181 25 EXEMPLE 15. 38" - méthyl N - hydroxy - 2 éthvl cinnamamide. C12iï15N02 M = 205,25 - CH = CH - CON - 0Ho - CH OH I CHj Suivant les conditions de l'exemple 1 à partir de 16,7 g (-y^p) de 10 chlorure d'acide cinnamique et 16,5 g (—-yg—- + 10 fo) de IJ-méthyl—If hycîroxyéthy— lamine, on ototiënt un produit qui cristallise sous forme de poudre blanche dans le dichloréthane. F. = 79 - 810 C (tube capillaire). Analyse pondérale. C fo H fo ïï fo 15 Calculé 70,21 7,37 6,83 Trouvé 70,38 7,58 7,00 Spectre infra-rouge (K Br). Y 0H 3.350 cm-1 H C0 1.650 cm-1 20 6 CH de CH = CH trans 980 cm"1 5 H adjacents sur le phényle 765 cm"1 - 705 cm-1 EXEIMPT iE 16. . . Ef.N - bis (hydroxv-2 éthyl) cinnamamide. C13H1?IÎ03 M = 235,28 - GH = CH - C0 - IT - CH - CH2 - 0H I CH2 - CH20H 30 Suivant les conditions de l'exemple 1 à partir de 8,4 g (-§^-) de chlO' rure de cinnamoyle et 23 g (-yg- + 10 fo) de diéthanolamine, on obtient un produit qui cristallise dans le dichloréthane sous forme de poudre blanche. F. = 80 - 82°C (tube capillaire). Analyse pondérale» 35 C fo H fo ÎT fo Calculé 66,36 7,28 5,96 Trouvé 66,56 7,45 6,08 20 69 10054 14 2040181 p s ?o300 cm Spectre infra-rouge (g Br). $ OH CO CH de CH = CH trans H adjacents sur le phényle EXEMPLE 17. - (hvdrory-1 propyl-2) cinnamamide. C12V° -1 -1 1.650 cm 972 cm"1 770 cm"1 - 710 cm" 1 M = 205,25 10 15 20 25 53 35 - CH = CH - COHH - CH - CH20H CH3 Suivant les conditions de l'exemple 1 à partir de 8,4 g (2£ifL) de chlorure de cinnamoyle, 3,8 g (22i£) d'alaninol et 4,2 g (-~2_) de bicarbonate de sodium, on obtient un produit qui cristallise sous forme de petites paillettes blanches dans le dichloréthane. F. = 144 - 146° C (tube capillaire). Analyse pondérale. C ^ 7° 70,21 70,29 H fo 7,37 7,37 3.300 cm 1.660 cm Calculé Trouvé Spectre infra-rouge (K Br). F 0H - ffl 00 CH de CH = CH trans H adjacents sur le phényle EXEMPLE! 18. B - (dihvdroCT- 1,5 propyl-2) cinmTnsnnde. '1 K fo 6,83 6,92 -1 )» b -1 985 cm -1 -1 775 cm - 735 cm -1 C12V°3 M = 221,25 CH = CH - COHH - CH - CH„ 0H I 2 CHgOH Suivant les conditions de l'exemple 1 à partir de 6,5 g + 30$) de chlorure de cinnamoyle, 2,7 g (~^j~~) de sérinol et 3,8 g (2iL.~iS_ + 50 %) de bicarbonate de sodium, on obtient un produit qui cristallise sous forme de petites aiguilles blanches dans le dichloréthane. P. = 125 - 126° C (tube capillaire). 69 10054 15 2040181 10 Analyse pondérale. C fo H fo Nf Calculé 65,13 6,83 6,33 Trouvé 64,95 6,66 6,37 EXEMPLE 19. U.H- bis - fhvdrory-2 éthyl) paraméthoxy ci rmamami dp. C14H19H04 M = 265,30 CH - COU - 0Ho - CH_OE |■ d d GH2 - CH2ÔH ®3^ Suivant les conditions de l'exemple t à partir de 13,5 g (0,75 ) oie 10 de chlorure d'acide para méthoxy cinnamique et 17,3 g (0,75 ~Jq~ + 10 fo) de diétha-15 nolamine, on obtient un produit qui cristallise sous forme d'aiguilles blanches dans le dichloréthane. F. = 95 - 96° C (tube capillaire). Analyse -pondérale. C fo H f> K fo Calculé 63,39 7,22 5,28 20 Trouvé 63,19 7,37 5,15 Spectre infra-rouge (K Br). f V CO 1.650 cm"1 6 CH de CH = CH trans 975 cm"1 25 2 H adjacents sur le phényle 820 cm"1 EXEMPLE 20. H.N - bis (hvdroxy-2 éthyl) para-chloro cinnamamide. C13H1gCliro3 ïï = 269,73 30 - CH = CH - C0 - ÎT - CH2 - CH20H Cl ch2 - ch2 - oh Suivant les conditions de l'exemple 1-à partir de 14,6 g (0,72 35 de chlorure d'acide para-chloro cinnamique et 33 g (0,72 + 10 fâ) diéthanolamin% on obtient un produit qui cristallise sous forme de fines aiguilles blanches dans le dichloréthane. P. = 129 - 131° C (tube capillaire). 69 10054 16 2040181 10 Analyse pondérale. C fo H fo ET fo Cl fo Calculé 57,89 5,98 5,19 13,15 Trouvé 58,04 5,91 5,11 12,97 Spectre infra-rouee (K Br). 3.320 cm"1 /f OH H co 1.650 cm"1 975 cm"1 6 CH de CH = CH trans 2 H adjacents sur le pHényle 820 cm 1 EjUiitfEPLE 21. H- (hydroxy- 2 éthyl) dim4thmry-'5.4 cinnamamide. 1 5v°4 M = 25t,28 15 20 CEjO CHjO - ch = ch - cohh - ghg - chgoh Suivant les conditions de l'exemple t à partir de 22,6 g (~i~) de chlorure non purifié d'acide diméthoxy—3?4 cinnamique, on obtient un produit qui cristallise sous forme de petites paillettes blanches dans l'acétate d'éthyle. F. = 122 - 123° C (tube capillaire). Analyse pondérale. Calculé Trouvé Spectre infra-rouge (g Br), Cfo 62,13 61,87 h fo 6,82 7,05 H fo 5,57 5,51 25 r oh - m 3.300 cm ¥ co 1.650 cm" b ch de ch = ch trans 970 cm" 2 h adjacents sur le phényle 815 cm" 1 h sur le phényle 865 cm"" 30 EXEMPLE 22. Ehbis Cu - éthvléthoxvcarbamyil cinnamamide. G19H27H3°5 M = 377,43 // CH = CH - GOîî ' •ch - ch _ 0c0mh - c h 2 2 2 5 ch2 - ch2 - ocorn - c2h5 69 10054 17 2040181 Suivant les conditions de l'exemple 8 à partir de 12 g (™jp) de Ïï,î]-Ms (hydroxy-2 éthyl) cinnamamide et 20 g d'isocyanate d'éthyle, on obtient un produit qui cristallise dans le dichloréthane sous forme de produit blanc cotonneux. F. = 100 - 101° C (tube capillaire). 5 Analyse pondérale. C fo 60,47 60,64 h f 7,21 7,43 3.320 cm -1 Calculé Trouvé Spectre infra-rouge (K Br). 10 ^ M C0 CH de CH = CH trans 5 H adjacents sur le phényle JjDŒMPXEw22i2ll 15 N - ClT - éthoxycarbamylî para-chlorocinnamide C1#13 GM2°3 H fo 11,14 11,61 f b 1.720 - 1.690 - 1.650 cm 975 cm"1 767 cm"1 - 710 cm"1 -1 M = '268,70 20 ch = ch - comh - ch2 - chg ocoîîhg 25 30' 35 Suivant les conditions de l'exemple 11 à partir de 8 g (—25—de g— (hydroxy—2 éthyl) parachlorocinnamamide, 200 ml de tétrahydrofuranne, 35 ial(-~-£p de solution toluénique de phosgène et 11,5 g (-—| m°le) quinoiéine, on obtient un produit qui cristallise,sous forme de petites aiguilles d'aspect cotonneux dans le méthanol. F. = 195 - 196° C. Analyse pondérale. Calculé Trouvé Spectre infra-rouge (K Br). y îjh ) 6 CH de CH = CH trans C fo H fo .H fo Cl fo 53,63 4,88 10,43 13,19 53,77 4,85 10,31 ■ 13,04 3.430 - 3.320- 3.210 cm-1 1.700 - 1.680 cm -1 970 cm -1 2 H adjacents sur le phényle 822 cm -1 10054 18 2040181 exmfiie 24- N - (hvdroxy-2 nropyl-1) parachlorocinnamamide. M = 239,70 10 Cïï = CH - COMH - CH - CHOH 2 I SE* Suivant les conditions opératoires de l'exemple 1 à partir de 10,1 g de chlorure d'acide parachlorocinnamique et 18,7 g (~—) d'amino-1 propanol-^ on obtient un produit qui cristallise sous forme de petites aiguilles blanches dans l'acétate d'éthyle et fond à 150 - 152° C en tube capillaire. Analyse pondérale. C fo H f> H f> Cl fo 15 Calculé 60,12 5,89 5,84 14,79 Trouvé 60,30 5,98 5,67 14,76 20 Spectre infra-rouge (~K Br). ft OH - m 3.300 cm H C0 1.660 cm 6 CH de CH = CH trans 990 cm 2 H adjacents sur le phényle 825 cm' EXEMPLE 25. U - C(bishvdroxv méthvl-1 hydroxy-2) éthvll cinnamamide. M = 251,28 -1 i -1 -1 i -1 C13H17iro4 25 CHgOH 30 - CH = CH - COHH - C - CB^OH CH20H 35 Suivant les conditions de l'exemple 1 à partir de 16,7 g de chlorure de cinnamoyle, 30 ml de dioxanne, 26,6 g (22i2_ + 10 /S) d'amino-2 hydroxy méthyl-2 propane diol-1,3 et 25 ml d'eau, on obtient un produit qui cristallise sous forme de petites aiguilles d'aspect cotonneux dans l'acétate d'éthyle et fond à 152 - 154° C en tube capillaire. Analyse pondérale. C fo H fo K fo Calculé 62,13 6,82 5,58 Trouvé . 62,25 6,96 5,55 10054 19 204Û181 10 30 Spectre infra-rouge (KBr). J )l CO .1.660 cm"1 b OH de CH = CH trans 975 cm"*1 5 H adjacents sur le phényle 770 cm""1 - 715 cm""1 KX KfffPLE 26. N - méthvl IT - ('hydroxy-2 éthyl) parachlorocinnnmfmn'de. C12Hh ClïïOg M = 239,70 - ch = ch - co - jf - ch2 - chgoh Cl .CHj Suivant les conditions de l'exemple 1 à partir de 10,1 g (~i£) de chlo- 15 rure d'acide paraèchloro cinnamique et 15 g (22—) de U-méthylamino-2 éthanol, on obtient un produit qui cristallise sous forme de cristaux blancs dans l'acétate d'éthyle. ï1. = 113 — 115° C #n tube capillaire. Analyse pondérale» C fo H fo ÎT f> Cl fo 20 Calculé 60,12 5,89 5,84 14,79 Trouvé 60,28 6,00 5,65 14,77 Spectre infra-rouge (K Br). } m co .1.650 cm"1 —1 25 b ch de ch = ch trans 980 cm 2H adjacents sur le phényle 815 cm-1 ramPT-TC 97. U - £ (dibyriroTy - 2.3) propvl-ll cinnamamide. C12H15N03 M= 221,25- - ch = ch - cohh - chg - phoh - ch2oh Suivant les conditions de l'exemple 1 à partir de 8,4 g (~^g~) de chlorure de cinnamoyle et 10 g (-jg- + 10 f>) d'amino-3 propane diol-1, 2, on obtient un produit qui cristallise sous forme de petits grains blancs dans le dichloréthane et fond à 85 - 87° c en tube capillaire. 69 10054 2040181 Afflalyge- pondérale. H f> 6,33 6,24 C JB H fo Calculé 65,13 6,83 i Trouvé 65,06 6,84 i Spectre infra-rouae (K Br). cm"1 OH - HH 3.300 (large) fi CO 1.665 cm 1 980 cm"1 b CH de CH = CH trans 970 cm"1 - 5 H adjacents sur le phényle 755 -1 cm - 700 cm"1 10 EXEMPLE 28. ff - Phénvl g - (hv3rozv-2 éthvl ) ryÎTinaïïiflïïridft. Ct7 H17102 h m 267,32 15 «-00-, 20 Suivant les conditions de l'exemple 1 à partir de 8,4 g (~fs~)de c^0~ rure de cinnamoyle et 15 g (-yg- + 10 fo) de H-(hydroxy-2 éthyl) aniline, on obtient un produit qui cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle - hexane ~(3/l) sous et forme de petites écailles blanches/qui fond à 73°5 - 74°5 G en tube capillaire. 25 Analyse pondérale. C f> S.f> ÎT f> Calculé 76,38 6,41 5,24 Trouvé 76,38 6,48 5,12 Spectre infra-rouge (K Br). 30 J» 0H 3.440 cm"1 }i C0 1.650 cm"1 -6 CH de CH = CH trans 970 cm 1 5 H adjacents sur le phényle 765 cm~^ - 708 cm"1 EXEMPLE 29. 35 N — (hydroxv-2 éthyl ) C12H151Ï02 1 = 205,25 - CH = C - COHH - CH2 - CHgOH 10054 21 2040181 Suivant les conditions de l'exemple 1 à partir de 15, g(—yg— + ^5 f°) d1éthanolamine dans 15 ml de diozanne et 9,05 g (—gg—) ^.e chlorure d'acide—o( méthyl cinnamique dans 25 ml de dioxaime, on obtient un produit qui cristallise sous forme de produit blanc èotoimeux dans l'acétate d'éthyle et fond à 107 - 109° C en tube 5 capillaire. Analyse pondérale. C fo S. fa Hfo Calculé 70,21 7,57 6,85 Trouvé 70,58 • 7,44 6,90 10 Spectre infra-roues (K Br). K 0H - HE - 5,500 cm-1 y CO 1.650 cm-1 — 1 —1 5 H adjacents sur le phényle 750 cm - 705' cm RX1g.TPT.li! ^0. 15 IT - (hydroxy - 2 éthyl)ft — méthyl cinnamamide. C12H15M)2 K = 205,25 20 COÎJH - CH2 - CH20H Suivant les conditions de l'exemple 1 à partir de 5,6 g (—r^™'' de 100 chlorure d'acide -fi méthyl cinnamique (non purifié) et 10 g d'éthanolamine, on .obtient un produit qui cristallise dans le dichloréthane sous forme de cristaux blancs et fond à 75 - 76°5 C en tube capillaire. 25 Analyse pondérale. ' C fo ■ H fo H' f Calculé 70,21 7,57 6,83 Trouvé 70,11 . 7,57 ; 6,95 Spectre infra-rouse:(-K Br). 30 J4 OH - M 5.270 cm"1 - 5.560 cm-1 Y C0 1.660 cm"1 -1 -1 5 H adjacents;sur le phényle 770 cm ;- 700 cm EXEMPLE 51. • . • H - (hydroxy - 2 éthyl) paraméthyl cinnamainide» 55 " g12H15ÎTO2 1 = 205,25 CH = Cïï - COHH - CH2 - CH20H ch5 69 10054 22 2040181 Suivant les conditions de l'exemple 1 à partir de 18 g de chlo rure d'acide para-méthyl cinnamique et 30 g d'éthanolamine, on obtient un produit qui cristallise sous forme de belles aiguilles incolores dans l'acétate d'éthyle, qui fond à 107 - 108°C. 5 Analyse pondérale» c fo h % n f> Calculé ' 70,21 7,37 6,83 Trouvé 70,33 7,45 .6,92 Spectre infra-rouge (K Br). 10 H OH-'ffi 3.300 cm-1 K C0 1.660 cm"1 b CH de CH = CH trans 980 cm 1 — 1,000 cm"1 2 H adjacents sur le phényle 815 cm"1 EXEMPLE -32. 15 H - (hydroxy - 2 éthvl) orthOHnétfrvlp.Tnnm«wirte. C12P15U02 H = 205,25 20 - CH = CH - COHH - Ci^OH Suivant les conditions de l'exemple 1 à partïr-de-48g (22l2) de chlorure d'acide ortho-méthyl cinnamique et 30 g d'éthanolamine, on obtient un produit qui cristallise dans l'acétate d'éthyle sous forme de cristaux blancs et fond à 120-122'C 25 en tube capillaire. Analyse pondérale. C f> H fo H fo Calculé 70,21 7,37 6,83 Trouvé 70,06 7,20 6,86 30 Spectre infra-rouge (k Br). OH - ffl 3.320 cm-1 ^ CO 1.660 cm"1 b CE de CH = CH trans 980 cm"1 4 H adjacents sur le phényle .765 cm" 35 EXEMPLE 33. H - (hydroxy - 2 éthyl) met; C12H15M)2 M =205,25 69 10054 23 2040181 cej - >\) - ch = ch - cohh - chg - cj^oh 5 Suivant lescconditions de l'exemple 1 à partir de 15,3 g ) de chlorure d'acide meta méthyl cinnamique et 26 g ( mole) d'éthanolamine, on obtient un produit qui cristallise dans le dichloréthane sous forme de cristaux blancs de monohydrate. F. = 80 - 82°C en tube capillaire. Dosage d*eau ; tO Calculé 8,07 f> Trouvé 8,13 f> ' Analyse -pondérale : ■ C fo H f> K fo Calculé 64,54 7,68 6,27 15 trouvé 64,79 7,63 6,37 Spectre infra-rouge (E Br) : H OH - HE 3.450 cm"1 - 3.260 cm-1 K CO \ .660 cm 1 £ CH de CH = CH trans " 970 cm"1 20 3 H adjaceiits^sur le phényle 780 cm"1 ESSAIS PHABMCOLOGIQDES 1°. L'activité pharmacologique de cette série de composés a pu être démontrée sur les contractures musculaires. Ces corps modifient les réflexes poly-synaptiques, surtout au niveau médullaire. La myorelaxation est recherchée par 25 l'évaluation de l'effet protecteur des produits contre les convulsions mortelles déclenchées par l'injection de strychnine par voie sous-cutanée chez la souris, l'alcaloïde modifiant le seuil chronaxique des neuronesmédullaires d'association. Les produits sont donnés par voie orale, au l/3ûe de la dose léthale 50 souris perorale, 10 minutes avant le traitement par la strychnine. Les résultats 30 sont exprimés en pourcentage de protection des animaux contre les crises mortelles. Dans le tableau I suivant figurent, en valeur procentuelle,de l'étalon (la méphénésine), les niveaux de protection observés dans les conditions décrites. 10054 24 2040181 TiRf.BfTI T Produits Méphénésine Ex 1 Ex 2 Ex 3 Ex 4 Ex 5 Ex 7 Ex 8 Ex 9 Ex 10 Ex 11 Ex 12 Ex 13 Ex 14 Ex 15 Ex 17 Ex 18 Ex 20 Ex 21 Ex 22 Ex 23 Ex 24 Ex 25 Ex 26 DL 50 souris P.O. en mg/kg 1.400 1.400 3.000 3.200 1.600 3.200 3.200 3.000 1.600 3.200 2.800 3.200 3.200 2.200 900 3.000 3.200 2.400 2.100 1.500 1.500 2.400 1.000 2.400 900 Test de la survie après strychnine sous-cutané Traitement PO au l/30e de la DL 50 100 18 233 44 71 100 43 14 20 20 20 100 40 100 60 100 120 43 28 28 14 28 56 25 37 69 10054 25 2040181 :Ex 29 : 1.600 : 57 ; . ; ; :Ex 50 : 5.200 : 86 : ; : ;—_ :Ex 31 : 5.200 : 50 5 . :Ex 32 : 3.200 \ 57 2°, L'étude pharmacologique complémentaire a été poursuivie sur les meilleurs composés de la série précédente. Les rats sont décérébrés par section du tronc cérébral entre les tubercules quadrijumeaux. Une excitation nociceptive élec-^ trique de la pulpe plantaire déclenche une contraction du muscle tibial qui:.est enregistrée. Les excitations itératives (toutes les deux minutes) sont inhibées par administration.de substances myorelaxantes par voie digestive (fistule duodénale). Les valeurs données dans le tableau suivant représentent la surface dtinhibition définie par l'intensité de l'inhibition et par le temps écoulé entre la disparition ... de la réponse et le retour à l'amplitude originale de la contraction. La valeur 100 15 est attribuée à la surface mesurée pour l'étalon (dose donnée : l/50e DL 50 souris P.O.). TABLEAU II Produits Essai sur le rat déeérébré 50 mg/kg I.B. Méphénésine 100 Ex 1 200 Ex 4 5 Ex 11 Ex 15 40 Ex 15 85 Ex 17 25 Le composé de l'exemple 1 apporte uri gain substantiel si l'on tient compte du fait que le temps de retour à la réponse normale est de 1 heure pour la méphénésine et de 5 heures pour le composé préféré. 3°. L'étude approfondiedu composé de l'exemple 1, désigné par "LCB 29" a montré que : a) la durée de protection contre la crise mortelle à la strychnine chez la souris est nettement supérieure à celle observée avec les meilleurs produits connus. En donnant les composés: 10 m, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h et 5 h avant l'injection 10054 26 2040181 10 15 de strychnine, il est constant que la protection de 50 fo des «n-imairr d'un lot (DP 50 : dose protectrice 50) est encore vue 5 h après l'ingestion de LCB 29 et seulement 2 h après l'ingestion de chlormezanone (les deux produits étant donnés à dose équitoxique : l/l5e de la DL 50 souris P0)« b) la puissance d'action est considérable. En œrf usant à vitesse constante la strychnine dans la veine caudale de la souris vigile, il est possible de déterminer le temps moyen d'apparition des signes eonvulsifs. Après traitement par LCB 29 et la chlormezanone, nous obtenons les résultats suivants : TABLEAU III * Produit : au l/l5e de la ] DL 50 souris P0 0 Pourcentage d'allongement du temps d'apparition * « des signes toxiques chez les souris traitées, par î rapport aux souris témoins. * Temps d'apparition de la première crise con-vulsive. • m 9 -Opisthotonos * •- * ) LCB 29 120 140 | : Chlormezanone 10 55 : c) l'action centrale du composé LCB 29 est très peu prononcée. 20 Son activité analgésique sur la souris, selon la technique de Sigmund est - à dose équitoxique : l/6a de la DL 50 souris P0 - égale au l/5 de celle de l'aspirine. d) De même, l'activité tranquillisante est faible. Elle est mesurée sur la souris par le " test de la cheminée" de Boissier, Tardy et Diverres (Med» Exp„ 1960 - 2. - 81, 84). A 500 mg/kg P0, le composé préféré (LCB 29) ne posi- 25 tive le test que pour 40 fa des animaux du lot alors qu'à dose équitoxique (l/lOe de la DL 50), le chlordiazepoxide en fait autant dans 70 fa des cas. Pour le composé LCB 29, à la dose de 100 mg/kg P.O. chez la souris, les effets analgésique et tranquillisant tombent à des valeurs nulles alors que l'activité myorelaxante est déjà très puissante. 30 e) L'activité électrique corticale, mesurée par électrocortico- graphie sur le lapin vigile,- n'est pas perturbée par des doses atteignant 5 mg/kg par voie veineuse, alors qu'à même dose, la méphénésine a un effet sédatif concrétisé par la synchronisation des dérivations corticales et la désyachronisation des couches profondes (Rhynencéphale - Thalamus médian). 35 f) les effets toxiques du composé LCB 29 sont limités, tel qu'il apparaît des doses léthales 50 déterminées sur la souris et le rat„ 10054 27 2040181 TUBram Tir - Espèce Produit Voie orale î DL 50. (mg/kg) : 5 LOB 29 3.000 ; Souris Méphénésine 1.400 : Chlormézanone 1.400 ) 10 Rat LCB 29 3.000 ; g) I'intoxication chronique des rats absorbant le composé LCB 29 dans la ration jusqu'à la dose de 400 mg/kg/jour pendant plusieurs semaines, na conduit pas à des atteintes significatives comportementaler', pondérale, biologique, 15 hematologique ou histologique. h) sur le système nerveux autonome, le composé préféré nfepas — sur le chien endormi et aux doses intraveineuses atteignant 30 mg/kg - d'effet toxique. La tension artérielle, la cholérèse, le débit urinaire, la motricité intestinale, la vasomotricité rénale, la température centrale, le rythme et l'amplitude 20 respiratoires, le rythme cardiaque et 1'électrocardiogramme en D2 ne sont pas sigai-ficativement perturbés. essais cubiques Cliniquement, la composé LCB 29,3» N - (hydroxy-2 éthyl) cinnamamide s'est révélé d'un très grand intérêt en rhumatologie, en gynécologie, dans la réha-^ bilxtation fonctionnelle et la rééducation motrice, soit après opération chirurgicale, soit au décours lointain des atteintes paralytiques, aussi dans les contractures neurologiques -sclérose en plaques évoluée, paraplégie -. Voici, à titre d'exemples, quelques résultats cliniques montrant l'intérêt du composé LCB 29 considéré en tant que médicament dans de telles conditions. Le médicament est donné par voie orale, en comprimés titrant chacun 200 mg de principe actif. Observation n° 1 Monsieur Le G......Maurice - 46 ans. Coxarthrose bilatérale et arthrose lombaire, sans antécédent majeur. Traitement : 3 comprimés par jour pendant 15 jours. 35 * L'effet myorelaxant est recherché sur les muscles para vertébraux lombaires (contracture importante à gauche par déséquilibre du bassin) et sur les adducteurs des hanches. Il existe une grande amélioration de la contracture para vertébrale gauche survenue vers le dixième jour de traitement. Nette augmentation 10054 28 2040181 de la distance intermalléolaire. L*effet subjectif est très appréciable» Observation n& 2 Mademoiselle G » Jeanne - 34 ans» Séquelles post-traumatiques au niveau de la hanche nécessitant une rééducation 5 f onetïoHîielle „ Le "feraitement par le composé LCB 29 (3 comprimés par jour) permet d'obtenir une relaxation musculaire très importante, avec effet notable sur les douleura Le traitement est complété par application de pommade à 10 fo dans la région de l'articulation coxofénorale. Une rééducation fonctionnelle intensive est rendue possi-10 ble. Observation n° 5 Monsieur 0...... Jean - 65 ans. Sclérose en plaques évoluant depuis 10 ans, au stade de paralysie des membres infé— rieurs avec raideur importante. Nombreux signes neurologiques. Babinsky positif. 15 Le traitement dure un mois avec 3 comprimés par jour. L'amélioration est très importante. Le malade qui ne pouvait plus monter seul les escaliers, gravit facilement plusieurs étages. Il peut marcher sans l'aide de canne. La flexion de la jambe sur la cuisse est devenue très facile. L'amélioration se poursuit. Constamment, le traitement est très bien toléré. 20 FORMULATION Le médicament contenant le composé LCB 29 peut être présenté sous plusieurs formes médicamenteuses convenables telles que comprimés, ampoules injectables, suppositoires et pommade destinée à l'usage externe. Dans les formes destinées à l'usage interne* la dose unitaire peut var-25 rier de 10 à 1.000 mg. Il est donné ci-après, à titre non limitatif, différentes formulations. Comprimé : - Principe actif 200 mg - Lactose 50 mg 30 - Royalgme 10 mg - JariLdon 10 mg: - Sale 20 mg - Fécule 10 mg - Stéarate de Magnésie 4mg 35 Ampoule injectable : -Principe actif 30 mg - Bthanol 95° 5 mg - Eau distillée 5 ml 10054 29 2040181 En suppositoires, les doses actives revendiquées sont comprises entre 50 et 1 .000 mg. A titre d'exemple non limitatif : -Principe actif 100 mg — Mélange eutectique d'ester d'acides gras 5 l.sîg- . 3 g . Par voie externe, en pommade, les concentrations actives peuvent être de 1 % à. 20 fo. Par exemple et toujours de façon non limitative : - Principe actif »........................ 10 g . - Excipient émulsionné de type huile dans 10 1'eau ... q.s«p .................o....... 100 g. 10054 30 2040181 "" "* "• i 10 25 REVENDICATIONS -1. Nouveaux ciimamamiâes représentés par la formule : R, ' î8 C = C - CON - C - CH - R10 ®5 ' ^4 h5 ^6 ^7 *9 dans laquelle et sont chacun l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ; R2 est l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ; et sont chacun l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; Rg est l'hydrogène, un radical''alkyle inférieur, hydroxy alkyle inférieur, aryle ou alkylinférieur - NHCOO - C^ - ; Ry et Rg sont chacun l'hydrogène, un radical alkyïe inférieur ou hydroxy alkyle inférieur ; . 15 Rg est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur ; R10 est un halogène, un radical hydroxy - sauf quand R^, R^, R^, R^, R^, Rg, Rg et Rg sont l'hydrogène et R^, Rg, R^ sont un radical méthoxy, R^ le radical méthyle ^5 a ^9 sont l'hydrogène - un radical hydroxyalkyle inférieur, HB^-COO, alkylin-férieur-NH C00 et aryl-HH C00-20 2. Procédé de préparation des cinnamamides selon la revendication 1 quand, dans la formule desquels R^Q est un radical hydroxy, alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'un acide cinnamique, tel qu'un chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester, capable de fournir le groupe.T - , dans la formule duquel R^ t et R,- ont les mêmes significations cpae précédemment avec une hydroxy alkyl aminé 30 de formule (ill) Rg - 1® - è - CH - R^ , dans laquelle ^7 «g" Rg, R^, Rg et Rg ont les mêmes significations que précédemment,' et R^Q est un radical hydroxy, alkyle inférieur ou hydroxyalkylinférieuri " 3» Procédé de préparation des cinnamamides selon la revendication 1 35 quand dans la formule desquels R^ est un halogène caractérisé en ce qu'on fait réagir un alcool de formule (l) avec un réactif halogène tel que le chlorure de thionyle. • ' 69 10054 31 2040181 10 Procédé de préparation des cinnamamides selon la revendication"!, quand dans la formule desquels est un reste d'un groupe carbamate caractérisé en ce qu'on transforme les alcools selon la formule I en carbamates au moyen d'un agent d'acylation du type acide carbamique capable de transformer un groupe - CH_OH en un groupe de formule : 0 R„„ M / 11 - CH.0 - G - K 2 12 dans laquelle R^ et R^ sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur eu aryle. 5*» Procédé de préparation selon la revendication csiractérisé en es qu'on fait réagir un alcool de formule Cl) (E._=OH ou hydroxyalkyle) 0 lu avec un agent de formule Ij v dans laquelle R est un halogène, ou r k — l» — a, un radical alkoxy/aryloxy et X un atome d'halogène, puis condena» 15 1« produit intermédiaire obtenu avec l'ammoniac ou une aminé de formule générale dans laquelle R^ et R^ ont les mS«es significations que précédemment. 6- Procédé de préparation selon la revendication %, caractérisé 20 en ce qu'on fait réagir un alcool de formule (l) (R-jq * OH ou hydroxyalkyle)avec un isocyanate d*alkyle ou d'affiyle. 7« Médicament utilisable notamment pour ses propriétés myorelaxantes caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif un cinnamamide représenté par la formule î 25 30 f8 f ** *10 *9 dans laquelle R. et R. sont chacun l'hydrogène* un radical alkyle inférieur ou i 3 alkoxyinférieur; R2 est l'hydrogène, un halogène, un radical, alkyle inférieur ou alkoxyinf érieur; 35 R^ et R,- sont chacun l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; Rg est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxyalkylinférieur, aryle ou alkylinférieur-NH C00 - C-, H^; R^ et Rg sont chacun 1'hydrogène, un radical alkyleinférieur ou hydroxyalkyle inférieur; Rg est l'hydrogène, un radical àlkyle. inférièur-où hydroxyalkyle hO 10054 32 2040181 inférieur f R10 est tin halogène, un radical hydroxy - sauf quand R^, Rg, R^ sont un radical mé-thoxy, le radical méthyle et Rj_ à Rg l'hydrogène - hydroxyalkyle inférieur, NHg-COO, alkylinférieur-NH C00- ou aryl-HHCOO. 5 8. Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le principe actif est le H- (hydroxy-2 éthyl) cinnamamide. 9. Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce que la dose unitaire en principe actif est comprise entre 10 et 1000 mg. 10. Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est 10 présenté sous forme de comprimés, ampoules injectables, suppositoires ou pommades.