FR 2038200 A1 19710108 FR 7010158 A 19700320 70 10158 i 2038200 La présente invention est relative à des l-(sec<>-amino)-2-hydroxy-3-/p-(R-alc-0)-phéno:5^;7-propanes de formule OH 5 E-alc-0-Ph-0-GH2-GH- CH^îm-Rj^ (I) , dans laquelle "alcî' représente un reste alcoylène et R représente un reste hydrocarboné aliphatique non saturé, R^ représente un reste hydrocarboné alipliatique comportant jusqu'à 15 atomes 10 de carbone et pouvant être interrompu par des hétéro-atomes tels que des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et/ou pouvant être substitué par des groupes hydroxy, un reste hydrocarboné cyclo-aliphatique comportant jusqu'à 15 atomes de carbone ou un reste hydrocarboné araliphatique comportant jusqu'à 15 15 atomes de carbone et pouvant en particulier être substitué dans le noyau aromatique, par exemple- comme indiqué plus loin, et dans laquelle Ph représente un reste 1,4-phénylène éventuelle ment substitué, .et à leurs produits de condensation avec des aldéhydes ou des cétones, ainsi qu'à un procédé pour la prépa-20 ration de ces composés0 Le reste alcoylène "aie" est, en particulier, un reste alcoylène inférieur comportant de un à trois atomes de carbone, en particulier un reste méthylène. Le reste R est surtout un reste, propényle lié dans 25 une position quelconque ou un reste butényle, pentényle ou hexényle linéaire ou ramifié ou un reste correspondant comportant une triple liaison ; en premier lieu, R représente le reste vinyle. De préférence, le reste R-alc est le reste allyle, 30 méthallyle ou propargyle0 Gomme restes hydrocarbonés aliphatiques R^, on envisage surtout des restes hydrocarbonés aliphatiques inférieurs, saturés ou non saturés, surtout des restes alcoyle inférieur» On préfère dans ce cas des restes alcoyle inférieur linéaires 35 ou en particulier ramifiés, comportant jusqu'à 5 atomes de carbone, comme les restes méthyle, éthyle, mais surtout les restes isobutyle, 2-méthyl-butyle, 3-méth.yl-butyle et, tout particulièrement, des restes alcoyle secondaires ou tertiaires de ce genre, comme le reste butyle secondaire, le reste 40 pentyle-(2), le reste pentyle-(3), le reste 1,1-diméthyl-propyle 70 10158 2 2038200 le reste tertio-butyle et surtout le reste isopropyle. Comme restes hydrocarbonés aliphatiques inférieurs non saturés, il y a lieu de mentionner surtout ceux de la formule R-alc indiquée ci-dessuso 5 Les restes hydrocarbonés aliphatiques qui sont interrom pus par des hétéro-atomes ou sont substitués par des groupes hydroxyle sont surtout des restes oxa-alcoyle inférieur, surtout ceux qui dérivent des restes alcoyle préférés indiqués, par exemple les restes alcoxy-étîiyle ou alcoxy-propyle, ou des 10 restes hydroxy-alcoyle, comme les restes (3-hydroxy-éthyle ou les restés p- ou ^-hydroxypropyle. Comme restes cyclo-aliphatiques, il y a lieu de mentionner surtout des restes cyclo-alcoyle ou cyclo-alcoyl-alcoyle inférieur saturés ou non saturés, comme surtout les 15 restes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, .ainsi que des restes méthyle, éthyle ou propyle portant de tels restes, de même que les restes qui présentent une double liaison en un point approprié du cycle ou d'une chaîne alcoylénique, ainsi que des produits de substitution de ces 20 groupes par un alcoyle inférieur, par exemple par un méthyle ou par un éthyle, ou bien les groupes dont les anneaux renferment une liaison endo ou un groupe endo-alcoylène<> Les restes hydrocarbonés araliphatiques sont, en particulier, des restes aryl-alcoyle inférieur, surtout des restes 25 phényl-alcoyle inférieur dans lesquels le reste alcoyle inférieur renferme de un à trois atomes de carbone, en particulier des restes benzyle, 1- ou 2-phényl-éthyle ou 2- ou 3-phényl-propyle ou 3-phényl~propyle-(2)0 Dans ces restes hydrocarbonés araliphatiques, les restes aryle peuvent surtout être mono—, 30 di- ou poly-substitués,. par exemple par des groupes alcoyle_ inférieur, te-ls que des groupes méthyle ou éthyle, par des groupes alcoxy inférieur tels que des groupes méthoxy, éthoxy ou méthylène-dioxy, par des atomes d'halogène tels que des atomes de fluor, de brome ou, en particulier, de chlore et/ou 35 par dès groupes trifluorométhyle0 Le reste 1,4-phénylène pH peut également être substitué, par exemple par des groupes alcoyle inférieur tels que des groupes méthyle ou éthyle, par des groupes alcoxy Inférieur, tels BAD ORIGINAL 70 10158 3 2038200 que des groupes éthoxy, méthoxy ou méthylènedioxy, par des atomes d'halogène tels que des atomes de fluor, de brome ou, en particulier, de chlore, par des groupes trifluorométhyle, par des groupes par des groupes aminogènes, par des groupes acylaminogènes, tels que des groupes aleanoyl(inférieur^aminogènes, par exemple par des groupes acétyl-aminogènes, par des groupes de la formule R-alc-0 indiquée ci-dessus, par des groupes phényle, par des groupes phénoxy, par des groupes al-coyloxy-alcoyle, par exemple par ceux indiqués, par des groupes phényl-alcoxy, par des groupes -CE, par des groupes cyano-alcoyle, par des groupes carboxy, par des groupes carboxyTalcoyle, par des groupes mercapto, par des groupes alcoyl-mercapto, par des groupes alcényle, par des groupes alcynyle, par des groupes alcanoyle, par des groupes benzoyle, par des groupes phényl-alcanoyle ou par des groupes phényl-sulfonyle. De préférence, ce reste est toutefois non-substitué0 mule (I) avec des aldéhydes ou des cétones sont, en particulier, des composés de formule dans laquelle R, "aie", Ph et R^ ont les significations indiquées, et X représente un groupe alcoylidène éventuellement substituée Le radical X est dans ce cas surtout un groupe alcoylidène inférieur, par exemple un groupe méthylène, éthylidène, propylidène ou isopropylidène, ou un groupe benzylidène ou pyridyl-méthylidène. Les restes benzylidène ou pyridyl-méthyli-dène peuvent être non-substitués ou porter un, deux ou plusieurs substituants. Comme substituants, on envisage dans ce cas surtout des restes alcoyle inférieur, des groupes alcoxy inférieur, des atomes d'halogène et des groupes trifluorométhyle, en particulier ceux indiqués. Les produits de condensation des composés de la for- R-alc-0-Ph-Q-CH2-CH CHg (la) , 70 10158 4 2038200 Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques,, C'est ainsi que dans un domaine de dosage de 0,01 à JO mg par kg i.v., sur le chat narcotisé au dial, après une administration d'isoprotérénol, ils inhibent 5 les (3-récepteurs cardiaques, et ce de préférence avant les p-récepteurs vasculaires et "bronchiques, et qu'ils présentent, à une concentration de 1 x 10 à 1 x 10"" g/ml, sur le coeur isolé du lapin, après administration d'isoprotérénol, également un effet de blocage des récepteurs (3» Ils inhibent en outre, 10 comme on peut le voir dans un dosage de 0,03 à 30 mg par kg i.v. sur la pression sanguine des chats, les réflexes circulatoires (CSR)o Les nouveaux composés peuvent par suite être utilisés comme médicaments p-plégiques et comme anti-hyperten-seurs dans le cas d'affections cardiaques et circulatoires ou 15 de symptômes psychosomatiques de ce genre. Particulièrement intéressants sont les composés de formule 20 OH R-alc-0— —0-Cïï2- dans laquelle R et "aie" ont la signification donnée ci-dessus et Rj représente un reste hydrocarboné aliphatique, surtout un reste alcoylique inférieur comportant jusqu'à 5 atomes de carbone, en particulier un reste alcoyle inférieur ramifié de ce 25 genre, et en premier lieu un reste alcoyle secondaire ou tertiaire comportant au plus 5 atomes de carbone, et spécialement le reste tertio-butyle ou mieux le reste isopropyle, et leurs produits de condensation avec des alcanals ou alcanones inférieurs. 30 Dans ce groupe, ressortant particulièrement, par suite de leurs effets, les composés dans lesquels le reste R-alc est le reste allyle, méthallyle ou propargyle„ Un composé particulièrement préféré, compte tenu de son effet, est le l-isopropylamino-2-hydroxy-5-(p-allyloxy-phéno-35 xy)-propane de formule 70 10158 5 2038200 10 20 oh ch„=ch-ch„-0— -0-gh^-ch-ch^-kh-çh-ch„ 2 2 X- X ~ 2 2 1 gh3 Les nouveaux composés sont obtenus suivant des méthodes connues en elles-mêmes 0 On fait avantageusement réagir un composé de forïaule Îll H-CH2-X« (II) , dans laquelle R, "aie" et Ph. ont les significations indiquées, 15 x" représente le groupe hydroxyle et x* représente un groupe hydroxyle réactivement estérifié, ou bien x" et x* forment ensemble un groupe époxy, sur une aminé de formule 1 R1-NH2 , dans laquelle a la signification indiquée, ou sur un produit de condensation de celle-ci avec un aldéhyde ou une cétone, par exemple sur un composé de formule 25 - N = X , (III) , dans laquelle et X ont les significations indiquées« Un groupe hydroxyle réactivement estérifié est dans ce cas, par exemple, un groupe hydroxyle estérifié par un acide 30 organique ou minéral fort, surtout par un hydracide halogéné, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, par exemple, ou par un acide suifonique tel qu'un acide aryl-sulfonique, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique» La réaction est effectuée d'une manière usuelle, lorsqu'on 35 utilise un ester réactif avantageusement en présence d'un agent de condensation basique ou d'un excès de 1'aminé» 10 15 70 10158 2038200 On peut: en outre introduire par exemple le reste R^ . dans un composé de formule OH R-alc-0-Ph-0-CH2-iïï-CH2-NH2 (IV) , dans laquelle R, "aie" et Ph. ont les significations indiquées, ou dans un produit de condensation de celui-ci avec un aldéhyde ou une cétone, par exemple dans un composé de formule R-alc-0-Ph-0-CH2-CH OHg o às (v) X dans laquelle R, "aie", pH et X ont les significations indiquées. L'introduction du reste R^ a lieu d'une manière usuelle, avantageusement par réaction sur un ester réactif d'un. 20 alcool de formule RjOH. Un ester réactif est dans ce cas, par exemple , celui 25 d'un acide organique ou minéral fort, surtout d'un hydracide halogéné comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique par exemple,, dè l'acide sulfurique ou d'un acide suifonique, tel qu'un acide aryl-sulfonique, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique o 30 Lors de la réaction, on travaille avantageusement en présence d'un agent de condensation basique, ou bien on utilise un excès de l'aminé» On peut, en outre, faire réagir un phénol de formule 35 R - aie - 0 - Ph - OH (71) , dans laquelle R, "aie" et Ph ont les significations indiquées, sur un composé de formule 70 10158 2038200 xw (VII) , dans laquelle R^ a la signification indiquée, X" représente le groupe hydroxyle et X' représente un groupe hydroxyle réactivement estérifié, ou bien X" et X' ensemble forment un groupe époxy, ou sur un produit de condensation d'un composé (dans lequel X" représente le groupe hydroxyle) avec un aldéhyde ou une cétone, donc par exemple sur un composé de formule (VIII) , dans laquelle X' représente un groupe hydroxyle réactivement estérifié et X et R^ ont les significations indiquées» Un groupe hydroxyle réactivement estérifié est, en particulier, l'un de ceux indiqués ci-dessus pour X'. Lors de la réaction, on travaille d'une manière usuelle» Lorsqu'on utilise les esters, on procède avantageusement en présence d'un agent de condensation capable de lier les acides, en particulier d'un agent de condensation convenant à la salification avec le phénol, ou oien on utilise un sel métallique, tel qu'un sel de métal alcalin, par exemple le sel de sodium du phénol» C'est ainsi qu'on peut travailler en présence d'alcoolates de métaux alcalins» On peut en outre obtenir les nouveaux composés lorsque dans un phénol de formule x«-ch2-çh ch2 c) n-r, \ / 1 x H0-Ph-0-CH2-CH-CH2-KH-R1 (IX) , 70 10158 8 2038200 10 30 dans laquelle Ph et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, ou dans un. produit de condensation de ce phénol avec un aldéhyde ou une cétone, par exemple dans un phénol de formule H0-Ph-0-CH2-GH -GH2 Ûv È—R, (X) x/ dans laquelle Ph, X et R-^ ont les significations indiquées, on substitue d'une manière usuelle le groupe hydroxyle phéno-lique par le reste R-alc où R et "aie" ont la signification 15 donnée ci-dessus0 A cçt effet, on fait réagir avantageusement le phénol, de préférence en présence d'agents de corden®tâonformant des sels métalliques avec les groupes hydroxyle phénoliques, par exemple en présence de carbonates ou d'alcoolates de métaux 20 alcalins, ou bien on fait réagir un sel métallique du phénol, en particulier un sel de métal alcalin, sur un ester réactif, surtout sur l'un de ceux indiqués ci-dessus, d'un alcool de formule 25 R-alc-OHo Les nouveaux composés de la formule (I) peuvent, en outre, être obtenus lorsque dans un 1-(R^-amino)-2-hydroxy-pro-pane, qui porte en position 3 le reste de formule R - aie - 0 - Ph - 0 - dans laquelle R, "aie", Ph et R^ ont les significations indiquées, et qui présente sur 1Jatome d'azote et/ou sur le groupe 35 hydroxy en position 2 un reste pouvant être éliminé par hydrolyse, on élimine ledit reste. De tels restes sont, par exemplei des restes acyle, en particulier ceux d'acides carboxyliques 70 10158 9 2038200 tels que des restes oxycarbonyle, comme le reste benzyloxy-carbouyle ou le reste chloréthoxycarboriyle ou le reste tertio-butyloxycarbonyle, ou des restes acyle d'acides carboxyliques aliphatiques, tels que des restes alcanoyle inférieur, par 5 exemple le reste acétyle» Les composés comportant des restes pouvant être éliminés par hydrolyse sont par exemple aussi ceux de formule 10 B-alc-0-Ph-0-CH2-CH CH2 15 30 35 0V H-B- (XI) ■ \ / X dans laquelle Ph, R, R^ et "aie" ont les significations données ci-dessus et XQ représente le groupe carbonyle ou le groupe1 thiocarbonyle. L'hydrolyse est effectuée d'une manière usuelle, par 20 exemple en présence d'agents basiques tels que des hydroxydes de métaux alcalins, ou de préférence en présence d'agents acides tels que des acides dilués, par exemple l'acide sulfurique ou les hydracides halogénés, comme l'acide chlorhydrique par exemple» 25 Un autre procédé pour préparer les composés de la formule (I) consiste, par exemple, à réduire tin composé de formule OH 1—dîH-i R-alc-0-Ph-0-CH2-CH-Y (XII) , dans laquelle R, Ph et "aie" possèdent les significations données ci-dessus et Y représente un reste de formule -CH2-îr=R1' (a) , ou de formule -CH=N-R1 (b) 70 10158 10 2058200 où R^' représente tua reste "bivalent sur un carbone, du type de R^ (c'est-à-dire que R^'H est identique à R^)0 Le composé de la formule (Xlla) peut, dans ce cas aussi, se présenter sous la forme du composé tautomère dans le 5 cycle, de formule 10 R-alô-0-Ph-Q-CH2-CH— CH2 0V SH v (XIII) , La réduction peut être effectuée d'une manière usuelle, 15 par exemple par hydrogénation catalytique, tandis, toutefois, qu'il y a lieu de veiller à ce que le reste hydrocarboné non saturé R ne soit pas attaqué,, De préférence, on effectue la réduction avec des dihydrures de métaux légers, comme l'hydrure de lithitua et d'aluminium ou l'hydrure de sodium et de bore» 20 Les nouveaux composés de la formule (I) peuvent, en outre, être obtenus en réduisant un composé de formule 25 R-alc-O-Ph-O-CHo-ÇH' i / HH S. 1 (217) , 30 35 dans laquelle R, "aie" .et Ph ont les significations indiquées et E-j ' est un reste bivalent sra? un. atome de carbone, du type de Gomme agents réducteurs, on envisage dans ce cas surtout des hydrures métalliques complexes, comme l'hydrure de lithitua et d'aluminium ou l'hydrure de di-isobutyl-aluminium. La réaction est effectuée d'une manière usuelle, en particulier dans un solvant inerte, tel qu'im ét&er, par exemple l'éthsr diéthylique ou le tétrakydrof•araim.s « BAD ORIGINAL 70 10158 îi 203820Ô Dans les composés obtenus on peut, dans le cadre des substances finales, modifier, introduire ou éliminer d'une manière usuelle des substituants ou bien les composés obtenus peuvent être transformés d'une manière usuelle .en d'autres subs-5 tances finales. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, transformer en leurs produits de condensation avec des aldéhydes ou des céto-nes les composés obtenus de la formule (I)„ Cela a lieu, de préférence, en faisant réagir les composés de la formule (I) 10 sur un aldéhyde ou sur une cétone, par exemple sur un composé de formule Z = 0 , 15 dans laquelle Z a la signification indiquée, ou sur un dérivé carbonylé réactif de celui-ci. Les dérivés carbonylés réactifs sont surtout des acétals, des cétals, des hémi-thio-cétals, des thio-cétals, en particulier des diméthyl-acétals ou des diéthyl-acétals, des 20 diméthyl-cétals ou diéthyl-cétals ou des diméthyl-thio-cétals ou des diéthyl-thio-cétals, ou bien des acylals, en particulier ceux avec l'acide acétique ou avec un hydracide halogéné, par exemple des composés des formules 25 XC1 30 2 ott ZBr2 où Z a la signification ci-dessus. Cette réaction est effectuée d'une manière usuelle en la présence ou en l'absence d'un solvant, à la température ambiante, ou de préférence à température élevée, si c'est néces-35 saire en présence d'un agent de condensation en particulier d'un agent de condensation acide. 70 10158 12 2038200 Les produits de condensation obtenus des composés de la formule (I) avec des aldéhydes ou des cétones, c'est-à-dire par exemple des composés de la formule (la), peuvent être hydrolysés d'une manière usuelle pour donner les composés 5 de la formule (I) ; on effectue de préférence l'hydrolyse.en solution acide, 'par exemple comme décrit ci-dessus. Suivant les conditions opératoires des substances de départ qui sont choisies, on obtient les substances finales sous forme libre ou sous la forme de leurs sels qui font également 10 partie de l'invention,, Les sels des substances finales peuvent, d'une manière connue en soi, par exemple avec des alcalis, des échangeurs d'ions, être transformés en la base libre. A partir de cette dernière on peut par réaction sur des acides minéraux ou organiques, en particulier sur ceux convenant à la formation 15 de sels pharmaceutiquement utilisables, obtenir des sels,, Comme acides de ce genre, on citera par exemple : des hydracides halogénés, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, des acides carboxyli-ques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques 20 ou hétérocycliques, comme les acides formique, acétique, pro-pionique, succini.que, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-maléique ou pyrivique, les acides phényl-acétique, benzoïque, p-amino-benzoïque, anthranilique, p-hydroxy-benzoxque, salicylique ou p-amino-25 salicyclique, embonique, méthane-suifonique, éthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-suifonique ; les acides halogéno-benzène-sulfoniques, toluène-sulfoniques, naphtalène-sulfoniques, ou l'acide sulfanylique ; la méthionine, le trypto-phane, la lysine ou l'arginine. 30 Ces sels, ou d'autres sels des nouveaux composés, comme par exemple les picrates, peuvent aussi servir à purifier les bases libres obtenues tandis qu'on transforme ces dernières en sels, qu'on sépare lesdits sels et qu'on met à nouveau les bases en liberté à partir des sels0 Par suite des rapports 35 étroits existant entre les nouveaux composés sous forme libre ou sous la forme de leurs sels il y a lieu, dans ce qui précède et dans ce qui suit, par bases libres, d'entendre dans le même sens et dans le même esprit éventuellement aussi les sels correspondants. BAD ORIGINAL 10 10158 13 2038200 L'invention, concerne également les formes d'exécution du procédé suivant lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou dans 5 lesquelles on forme les substances de départ dans les conditions de la réaction, ou dans lesquelles les composants de la réaction se présentent le cas échéant sous la forme de racémates, d'antipodes optiques, de mélanges d'isomères et/ou de sels0 C'est ainsi qu'on peut, par exemple, faire réagir 10 un composé de la formule (II) sur une aminé de formule B-jHHg 15 25 30 et sur une cétone ou un aldéhyde de formule X = 0 o On obtient, dans ce cas intermédiairement, suivant le choix des conditions de la réaction, un composé de la formule (XII) 20 ou de la formule (I), qui réagit alors conformément à l'invention pour donner l'oxazolidine. On peut, en outre, faire réagir en présence d'agents réducteurs convenables une aminé de formule OH E_alc-0-Ph-0-CH2-CH-CH2-HH2 (IV) , dans laquelle B, "alcw et Ph ont les significations indiquées, sur un aldéhyde ou sur une cétone de formule B-j/ = 0 , dans laquelle B^' a la signification indiquée, tandis qu'il se forme- intermédiairement la base de Schiff indiquée ci-dessus 35 et répondant à la formule (Xlla) ou l'oxazolidine tautomère de la formule (XIII)« 70 10158 14 2038200 On peut cependant faire réagir aussi en présence d'agents réducteurs appropriés un aldéhyde de formule OH 5 R-alc-O-Ph-O-GHg-CH-GHO (XV) , dans laquelle E, "aie" et Ph ont les significations indiquées, sur une aminé de formule \ 10 H1~ÏÏH2 » dans laquelle a la signification indiquée, tandis qu'il se forme intermédiairement la hase de Schiff de la formule (Xllb) qui est indiquée ci-dessus. 15 Suivant le choix des substances de départ et les modes opératoires, les nouveaux composés peuvent se présenter à l'état d'antipodes optiques ou de racémates ou, pour autaiit qu'ils renferment au moins deux atomes de carbone asymétriques, -et également à l'état de mélanges d'isomères (mélanges racémi-20 ques). Les mélanges d'isomères éventuellement obtenus (mélanges racémiques) peuvent être scindés d'une manière connue en les deux racémates purs stéréo-isomères (diastéréo-isomères) sur la base des différences physico-chimiques des constituants, 25 par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation fractionnée. Les racémates obtenus peuvent, suivant des méthodes connues, être décomposés en les antipodes, par exemple par recristallisation dans "un solvant optiquement actif, à l'aide 30 de micro-organismes ou par réaction sur un acide optiquement actif formant-des sels avec le composé racémique, et par séparation des sels obtenus de la sorte, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes en les diastéréo-isomères à partir desquels les antipodes peuvent être mis en liberté en . 35 faisant agir des agents convenables. Des acides optiquement actifs, particulièrement utilisables, peuvent être par exemple les formes D et L des acides tartriques, di~o-toluyl.-tartriç,ussî, BAD ORIÇ'VAL. 70 10158 15 2038200 maliques, mandéliques, campho-sulfoniques ou quiniques0 On isole avantageusement le plus actif des deux antipodes» Pour l'exécution des réactions conformes à l'invention, on utilise avantageusement des substances de départ conduisant 5 aux groupes de substances finales qui ont été mentionnés particulièrement au début et en particulier aux substances finales spécialement décrites ou mises en évidence. les substances de départ sont connues ou peuvent, lorsqu'elles sont nouvelles, être obtenues suivant des métho— 10 des connues en elles-mêmes. Les composés qui présentent, sur l'atome d'azote et/ou sur le groupe hydroxyle en position 2, un reste pouvant être éliminé par hydrolyse sont obtenus par exemple en condensant un composé de formule R-alc-O-Ph-O-G^-GH-CHg^ (XVI) , V ou un composé de formule 20 R-alc-O-Ph-O-CHp-CH -CEP (XVII) 2 V 2 avec un composé de formule Y1 - Rx (XVIII) , 25 où Ph., R et "aie" possèdent les significations données ci-dessus et lors de la condensation des composés (XVI) et (XVIII) X^ représente de l'hydrogène ou un reste éliminable par hydrolyse et l'un des restes X-^ et représente un groupe hydroxyle 30 - réactivement estérifié et l'autre'représente un groupe amino-gène qui est éventuellement substitué par un reste éliminable, et lors de la condensation des composés (XVII) et (XVIII), Y-^ représente un groupe aminogène substitué par un reste éliminable, et R^ a la signification données ci-dessuse 35 En outre, ces composés substitués sur l'azote et/ou sur le groupe hydroxyle en position 2, peuvent aussi être obtenus en faisant réagir un p-(R-alc-0)-phénol dans lequel R et "aie" ont les significations indiquées ci-dessus, ou un sel de celui-ci, sur un composé de formule 70 10158 16 2058200 X'-CH2-CH—CHg-ïï-J^ _ ou CH2 0H-GH2-N-E1 25 30 0-X2» cr X2 5 où X1 représente un groupe hydroxyle réactivement estérifié et l'un au moins des restes X2 et X2' représente un reste éliminable par hydrolyse et l'autre représente éventuellement de 1'hydrogène « 10 Une troisième possibilité pour obtenir les composés mentionnés, qui sont substitués sur-l'atome d'azote et/ou sur le. groupe hydroxyle en position 2, consiste dans des composés de formule 15 E-alc—O-Ph-O-CHo-CH—CH--N-E, , . , 12 dans laquelle E et "aie" possèdent les significations données ci-dessus et l'un des restes X2 et X2' représente de l'hydrogène 20 et l'autre représente de l'hydrogène ou un reste éliminable par hydrolyse, à- introduire d'une manière usuelle le(s) reste(s) éliminable(s), par exemple par acylation0 Les composés comportant des restes éliminables par hydrolyse, de formule R-alc-0-Ph-0-CHo-CH 2-ch ch2 °\/ x_ —ex (xi) , où Xo représente le groupe carbonyle ou le groupe thiocarbonyle, et Ph, R et "aie" ont les significations données ci-dessust peuvent en outre être obtenus en faisant réagir des 1-amino-35 ou l-(îffl-E^)-2-hydroxy-3-/p-(E-alc-0)-phénox2;7-pikopanes sur des di-dérivés réactifs de l'acide carbonique ou thio-carbonique 70 10158 2038200 comme les esters de l'acide carbonique ou dé l'acide thio-carbonique, les esters halogénés de l'acide carbonique ott de l'acide thio-carbonique, les dihalogénures de l'acide carbonique ou de l'acide thio-carbonique, le sulfure de carbone.ou, en particulier, le phosgène ou le thio-phosgène, ou bien par cyclisation de composés de formule OH E-alc -O-Ph-O-CHp-ljH-CHp -N-B ' , | x ï' dans laquelle X' représente un dérivé réactif du groupe carboxy-le, du groupe thio-carboxylê ou du groupe di-thio-carboxyle, et B' représente le reste B^ ou de l'hydrogène«De tels dérivés sont, par exemple, des esters, tels que des esters alcoyliques ou phényliques, des halogénures comme les chlorures ou les bromures, des amides telles que des diphénylamides ou des anhydrides par exemple ceux de formule > -N=C=0 , ÎÎ=C=S , -NE'COOB" ou NE'* CSOR" , où E' a la signification donnée ci-dessus et E" représente un reste acyle en particulier celui d'un acide carboxylique.» Dans les composés N non-substitués obtenus, le reste B^ est introduit d'une manière connue, par exempleenfaisaiit réagir le composé sodique sur un ester réactif de l'alcool de formule B^-OH„ L'invention concerne également les nouvelles substances de départ renfermant déjà le squelette du l-(NHR^)-3 -/p- (R-alc-O) -phénox^T"-propane, comme les substances de départ davantage substituées sur l'atome d'azote et/ou sur le groupe hydroxy en position 2 par des restes pouvant être éliminés par hydrolyse ; ces substances de départ possèdent également un effet sur la circulation et peuvent par suite être utilisées comme médicament o 18 70 10158 2038200 Les nouveaux composés peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant sous forme libre ou sous la forme de leurs sels non toxiques, en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou miné-5 raie, solide ou liquide, appropriée pour une application enté-rale ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple, lréau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, 10 le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des poly-alcoylène-glycols, la vaseline ou d'autres excipients connus» Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de pilules, de capsules, ou sous forme liquide à l'état de solu-15 tions (par exemple à l'état d'élixir ou de sirop), de suspensions ou d'émulsions» Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsionnants, des solubilisants, des sels servant à modifier HO la pression osmotique, ou des tampons. La dose à utiliser dépend du type de l'état à combattre et du patient considéré» Lors d'une administration par voie intra-veineuse ou intra-musculaire, on utilise, par exemple, des ampoules de 1 à 3 mg, en particulier de 2 mg de subs-25 tance active» La dose journalière peut, par exemple, varier entre un et trois milligrammes. Les préparations pharmaceutiques pour l'administration par voie orale renferment avantageusement de 10 à 30 mg, en particulier 20 mg, de la substance active par unité de dosage et la dose journalière peut, par 30 exemple, osciller entre 10 et 120 mg» Les préparations pharmaceutiques peuvent encore renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. C'est ainsi que les préparations pharmaceutiques peuvent, à côté des nouveaux composés indiqués ci-dessus, renfermer d'autres agents 35 cardiaques et d'amélioration de la circulation et/ou des agents psychotropes tels que des agents tranquillisants. Elles peuvent, par exemple, renfermer des composés provoquant une dilatation des vaisseaux, en particulier des coronaires, surtout des esters vaso-dilatateurs de l'acide niDfcrique ou de l'acide ni-40 treux, surtout de la nitroglycérine, du tétranitrate de 70 10158 19 2038200 penta-érythritol, du trinitrate de triéthanolamine, du nitro-mannitol ainsi que de la papavérine, de la théobromine, de la théophyline ou de 11 hydroxy-é tîiylthéophyline, de la dihydroxy-propyl-théophyline et d'autres dérivés dilatant les coronaires de la théobromine e.t de la théophyline, ainsi que le 2-éthyl-3-(3',5'-di-iodo-4-'-hydroxy-benzoyl)-benzofuranne, la 2,6-bis-(dié-SianaLamin o ) -4-, 8-dipipéridino-pyrimido/3?, ^-d7pyrimidine , la lT-3,-phénylpropyl-(2,)-l,l-diphénylpropyl-(3)-amine ou l'adéno-sine. "l'es préparations pour l'administration par voie orale peuvent, par exemple, être formulées de manière que la dose journalière soit de 5 à 50 mg. d'un composé actif de la formule (I) ou d'un composé actif de la formule (la) et de 5 à 50 mg de tétranitrate de penta-érythritol, l'administration ayant lieu avantageusement trois fois par jour<> Les préparations pharmaceutiques sont obtenues suivant les méthodes usuelles «, L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades» 70 10158 20 EXEMPLE 1 2038200 On chauffe pendant 4 heures à 90°, tout en agitant, un mélange de 22 g de l-(p-allyloxyphénoxy)-2,3-époxy-propane, 5 de 22 g d'isopropylamine et de 22 ml d'éthanol. On concentre ensuite sous vide à 80°, dissout le résidu dans de l'acide chlo-rhydrique binormal et extrait avec de l'éther. On sépare la phase aqueuse et l'alcalinise en y ajoutant une solution concentrée d'hydroxyde de sodium» On extrait avec du chlorure de 10 méthylène la base qui s'est séparée» Après séchage et concentration du solvant, il reste le l-isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phénoxy)-propane de formule Ç® HTT 15 ^^ I / 3 CH2=CE-CH20— . ' xgh3 qui fond à 77 - 79° après sublimation» Le chlorhydrate fond à 123 - 124°» 20 Le l-(p-allyloxyphénoxy)-2,3-époxy-propane qui est utilisé comme matière de départ peut être préparé comme suit : On chauffe pendant 1$ heures à 70°, tout en agitant, 25 g de p-allyloxy-phénol, 25 g d'épichlorhydrine et 25 g de carbonate de potassium dans 250 ml d'acétone» On sépare ensuite 25 le-carbonate de potassium par filtration et concentre le filtrat sous vide» On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et secoue la solution avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium0Après avoir séché et concentré la phase organique, il reste à l'état brut le l-(p-allyloxy-phénoxy)-2,$-époxy-propane 30 que l'on utilise directement pour la suite du traitement« On peut, d'une manière analogue, préparer le 1-iso-propylamino-2-hydroxy-3-(p-méthallyloxy-phénoxy)-propane » EXEMPLE 2 35 On chauffe pendant 4 heures à 80° un mélange de 35 g de l-(p-propargyloxy-phénoxy)-2,3-époxy-propane, de 35 g d'iso-propylamine et de 40 ml d'éthanol» On concentre ensuite sous 70 10158 21 2038200 10 vide, dissout le résidu dans de l'acide chlorhy&rique binormal et extrait avec de l'éther,, On ajoute à la phase aqueuse une solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à avoir une réaction alcaline, puis extrait ensuite avec du chlorure de méthylène l'huile qui s'est séparée* Après séchage et concentration du solvant, il reste le l-isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-propargyloxy-phénoxy)-propane de formule jr—\ yjHj ohhq-ohpo— -q-ghz—gh-gh^-nh-gh , \îh3 dont le cyclohexyl-sulfamate fond à 112 - 113°. 15 L'époxyde utilisé comme matière de départ peut être préparé comme suit : Tout en agitant, on fait bouillir pendant 12 heures un mélange de 81 g de p-propargyloxy-phénol, de 80 g d'épichlorhydrine, de 80 g de carbonate de potassium et de 800 ml 20 d'acétone. On sépare ensuite le carbonate de potassium par filtration et concentre sous vide» On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et extrait avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium0 Après séchage et concentration du solvant, il reste à l'état brut le l-(p-propargyloxy-phénoxy)-25 2,3-époxy-propane qui se présente sous la forme d'une huile. TTCTiwrPLE 3 On chauffe pendant 4- heures à 80° un mélange de 20 g 30 de l-(p-allyloxyphénoxy)-2,3-époxy-propane, de 20 g de tertio-butylamine et de 20 ml d'éthanol. On concentre ensuite sous vide et dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique binormal. On extrait la solution avec de l'éther et alcalinise ensuite en ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium. Il se 35 sépare une huile que l'on extrait avec du chlorure de méthylène» Après séchage et concentration du solvant, il reste le l-(ter-tio-butylamino)-2-hydroxy-3-(p-allyloxyphénoxy)-propane de formule 70 10158 22 r 203820a OH ÇH^ gh2=ch-gh2-0— ^^-o-ghg-gh-ghg-mi-g-gh^ f Ah^ 5 dont le cyclohexyl-sulfamate fond à 127 - 128°. EXEMPLE 4 10 On chauffe à 80°, pendant 4 heures, 20 g de l-(p- allyloxy-phénoxy)-2,3-époxy-propane, 20 g de cyclopropylamine et 20 g d'éthanol, puis concentre ensuite sous vide. On dissout dans de l'acide chlorhydrique binormal et extrait avec de l'éther. On alcalinise la phase acide en ajoutant une solution 15 d'hydroxyde de sodium et extrait avec du chlorure de méthylène l'huile qui srest séparée» Après séchage et concentration du solvant, il reste le 1-cyclopropylami.no-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-• phénoxy)-propane de .formule 20 25 EXEMPLE 5 A une solution de 12,0 g de 1-(p-allyloxy-phénoxy)-30 3-chloro-2-propanol dans 50 ml d'éthanol, on ajoute lentement 9,0 g d'isopropylamine et chauffe ensuite pendant 5 heures à 70°. On concentre lé mélange réactionnel sous vide. On dissout le'résidu dans de l'acide chlorhydrique binormal et extrait avec de l'éther. On sépare la couche aqueuse, alcalinise avec 35 une solution d'hydroxyde de sodium et extrait avec de 1*éther. Après séchage et concentration du solvant, il reste 'une huile qui cristallise lentement» Par recristallisation dans de l'he— xane, on obtient le l-isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phénoxy) -propane qui fond à 77 - 79°. Le chlorhydrate fond à 40 123 - 124®. ch =ch-ch 2 2 OH 0-ch -ch-ch -nh-c 2 2 CH. CH. qui fond à 68 - 69° après recristallisation dans de l'éther de pétrole. 70 10158 23 2038200 Le l-(p-allyloxy-phénoxy)-3-chloro-2-propane qui est utilisé comme matière de départ est obtenu en faisant réagir du 3-(p-allyloxy-phénoxy)-l,2-époxy-propane sur de l'acide chlorhydrique. Le composé bout à 121 - 135° sous une pression de 5 0,1 mm. exemple 6 On fait bouillir pendant 6 heures au reflux une 10 solution de 14- g de l-isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phénoxy)-propane et de 7g de benzaldéhyde dans 140 ml de benzène, en séparant l'eau qui se forme. On élimine ensuite le solvant par distillation sous le vide de la trompe à eau. On distille le résidu sous une pression de 0,1 mm de. mercure, la 15 fraction bouillant à 175 - 185° renfermant la 2-phényl-3- isopropyl-5-(p-allyloxy-phénoxyméthyl)-oxazolidine de formule 20 25 ch2=ch-ch2 -0—^>-0-0h2-i chp I gek Loi/ 5 nch, 30 exemple 7 Dans 300 ml d'acétone, on agite à 50°, pendant 5 heures, 20 g de p-allyloxy-phénol, 15 g de 3-isopropylamino-2-hydroxy-l-chloropropane et 20 g de carbonate de potassium fine-35 ment broyé. On sépare par filtration la fraction non dissoute et concentre la solution acétonique sous le vide de la trompe à eau. On dissout le résidu dans de l'éther et extrait avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium. On sépare la couche 70 10158 24 2038200 éthérée et concentre à sec0 II reste le l-isopropylamino-2-hydroxy-3T-(p-allyloxy-phénoxy)-propane qui fond à 77 - 79° après sublimation. Lé chlorhydrate fond à 123 - 124°. 5 EXEMPLE 8 / On chauffe pendant quatre heures à l'ébullition une solution de 15,0 g de l-amino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phénoxy)-propane et de 8,0 g de bromure d':j.sopropyle dans 150 ml d'étha-10 . nol., après .avoir ajouté 5,0 g de carbonate de potassium» On filtre ensuite la fraction non dissoute» On concentre le filtrat 0 On ajoute au résidu 100 ml d'acide chlorhydrique birno--mal et extrait à l'éther. On alcalinise la couche aqueuse avec une solution décanormale d'hydroxyde de sodium et extrait à 15 l'éther la base qui s'est séparée. Après séchage et concentration du solvant, il reste un résidu que l'on recristallise à plusieurs reprises dans de l'hexane. On obtient ainsi le 1-isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phénoxy)-propane sous la forme de cristaux fondant à 77 - 79°. Le chlorhydrate fond 20 . à 123 - 124°. Le l-amino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phénoxy)-propane qui est utilisé comme matière de départ peut être préparé de la façon suivante s On fait réagir du p-benzyloxy-phénol sur de l'épichlo-25 rhydrine en présence de carbonate de potassium dans de l'acétone. On fait réagir le-3-(p-benzyloxyphénoxy)-l,2-époxy-propane ainsi obtenu sur de la benzylamine et élimine les deux groupes benzyle, dans le l-benzylamino-2-hydroxy-3-(p-benzyloxyphénoxy)-propane obtenu, par hydrogénation catalytique en présence de char-30 bon au palladium» On condense alors le 1-amino-2-hydroxy-3- (p-hydr oxy-phéno'xy)-propane ainsi obtenu en présence d'éthylate de sodium dans de l'éthanol avec du bromure d'allyle» EXEMPLE 9 35 On fait bouillir pendant 5 heures au reflux une solution de 15,0 g de l-amino-2-hydroxy-3-(p-ally1oxy-phénoxy )-propane dans 30 ml d'éthanol et 30 ml d'acétone» On concentre ensuite sous le vide de la trompe à eau» On dissout le résidu 70 10158 25 2038200- dans 100 ml de méthanol et, tout en agitant, ajoute à la solution 5,0 g d'hydrure de sodium et de bore. Au bout de quatre heures, on ajouté au mélange réactionael 500 ml d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique binormal. On extrait la solution aqueuse avec de 5 l'éther et 1'alcalinise ensuite en y ajoutant une solution dé-canormale d'hydroxyde de sodium,, On extrait à deux reprises avec de l'éther, sèche 1*extrait sur du sulfate de sodium et concentre sous vide 0 On obtient une huile qui cristallise lentement. Par recristallisation dans de l'éther de pétrole, on . 10 obtient le 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (p-allyloxy-phénoxy)-propane qui fond à 77 - 79° ° Le chlorhydrate fond â. 123 - 124°. minutes, 10,0 g de 3-ii-sopropyl-5-(p-aZJLyloxy-phénoxy-méthyl)-oxazolidinone—Ç2); avec 50 ml d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium* (Usa. ajoute ensuite 200 ml d'eau et extrait à l'éther. On sêpaire la couche; éthérée, lai ssêche et la concentre 20 sous le vide de la trompe à eau. Il rest© le 1-i s opx* opy lamino -2-hydroxy-3~(p-allyloxy-pliénoxy)-propane qucL fond à 77 - 79° après recristallisation dans de l'hexane» Le chlorh;ydrate fond à 123 - 124°0 25 none-(2) qui est utilisée ccwnm© matière de départ jpeut être obtent^ par exemple, ea faisandé réagir de 1® 5-(p- allyloxyphénoxy-méthyl)— oxazolidinone-Ç2J eaa. présence d'hydteare dei sodium sur du bromure d'isopropyle dans du toluène*. exemple 10 15 Tout em agitant bien, on chauffe à 120° pendant 15 La 3-isopropyl-5-Cpi-®llyloxy-phénQxyméth^ri)-oxazolidi- 30 EXEMPLE II On prépare des comprimés renfermant 2Q mg de substance 35 40 Amidon Lactose Acide silicique colloïdal 60 mg 50 mg 5 mp; à reporter .... 135 mg 70 10158 26 2038200 report 135 mg Talc 9 mg Stéarate de magnésium. 1 mg 145 mg EXEMPLE 12 10 Poux préparer des capsules, on utilise le mélange suivant s Chlorhydrate de l-isopropylamino-2- hydroxy-3-(p-allyloxy-phénoxy)-propane 2.500 mg Talc 80 mg 15 ■ Acide silicique colloïdal 20 mg On. mélange intimement la substance active avec le talc et l'acide silicique colloïdal, fait passer le mélange à travers un tamis d'une largeur de maille de 0,5 mm et le place 2o par portions de 21 mg dans des capsules en gélatine dure de taille appropriée. 70 10158 27 2038200 revendications I0 Procédé de préparation de l-(sec,-amino)-2-hydroxy-3-/p-(R-alc-0)-phénox2;7-propanes de formule 5 OH R-alc-0-Ph-0-CH2-CH-CH2-NH-R1 (I) , dans laquelle "aie" représente un reste alcoylénique et R repré-10 sente un reste hydrocarboné aliphatique non saturé, R^ représente un reste hydrocarboné aliphatique comportant jusqu'à 15 atomes de carbone et pouvant être interrompu par des hétéro-atomes tels que des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et/ou être substitué par des groupes hydroxy, un reste hydrocarboné 15 cyclo-aliphatique comportant jusqu'à 15 atomes de carbone ou un reste hydrocarboné araliphatique éventuellement substitué comportant jusqu'à 15 atomes de carbone, et Ph représente un reste 1,4-phénylène éventuellement substitué, et de leursproduits de condensation avec des aldéhydes ou des cétones, caractérisé 20 par le fait qu'on fait réagir un composé de formule X" R-alc-0-Ph-0-CH2JîH-CH2-X' (II) , 25 dans laquelle E, "aie" et Ph ont les significations indiquées, X" représente le groupe hydroxyle et X' représente un groupe hydroxyle réactivement estérifié, ou dans laquelle X" et X* forment —_ ensemble uii groupe époxyj S-ar une aminé de fbrmule 30 ^ Rj-HHg ' , dans laquelle E^ a la signification indiquée, ou sur un produit de condensation de celle-ci avec un aldéhyde ou une cétone, ou bien que dans un composé 35 E-alc-0-Ph-0-CH2-CH-CH2-NH2 ' (IV) , 10 70 10158 28 2038200 dans laquelle R, "aie" et Ph. ont les significations indiquées, ou dans un produit de condensation de celui-ci avec un aldéhyde ou une cétone, on introduit le reste R^, ou bien qu'on fait réagir un phénol de formule R - aie - 0 - Ph - OH (VI) , ■/ » dans laquelle E, "aie" et Ph ont les significations indiquées, sur un composé de formule " ... . X « -GHg-CH-CHg-NH^ (VII) , X" . dans laquelle a la signification indiquée, X" représente le groupe hydroxyle et X' représente un groupe hydroxyle réactive-15 ment estérifié, ou dans laquelle X" et X' forment ensemble un. groupe époxy, ou sur un produit de condensation d'un composé (dans laquelle X" représente le groupe hydroxyle) avec un aldéhyde ou une cétone, ou que dans un composé de formule f 20 HO-Ph-O-CHg-GH-CHg-NH-Rj^ (IX) , dans laquelle Ph et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, ou dans un produit de condensation de celui-ci avec un aldéhyde ou avec une cétone, on substitue le groupe hydroxyle phénolique 25 de manière usuelle par le reste R-alc-, dans lequel R et "aie" ont la signification donnée ci-dessus, ou bien que dans un 1-(R^-amino)-2-hydroxy-propane, qui porte en position. 3 le reste de formule 30 E - aie - 0 - Ph - O - , dans laquelle E, "aie", Ph et R^ ont les significations indiquées et qui présente sur l'atome d'azote et/ou sur le groupe hydroxy en position 2 un reste pouvant être scindé par hydrolyse, 35 on élimine ledit reste, ou bien qu'on réduit un composé de formule )H f R-alc-O-Ph-0-CH2-CH-ï , (XII) 70 10158 29 2038200 dans laquelle R, Ph et "aie" possèdent les significations données ci-dessus et Y représente un reste de formule -GH2-N=R1 ' (a) ou (b) 5 où R^f est un reste bivalent sur tm atome de carbone du type de R^, le composé de la formule (Xlla) pouvant également se présenter sous sa forme tautomère, ou bien qu'on réduit un composé de formule 1Q ^0 15 30 R-alc-0-Ph-0-CH2-CH- Ç (XI?> dans laquelle R, "aie" et Ph ont les significations indiquées et R^' est un reste bivalent sur un atome de carbone du type de R^, puis, si on le désire, qu'on transforme les composés obtenus de la formule (I) en les oxazolidines correspondantes 20 en les faisant réagir sur des aldéhydes ou des cétones, ou sur des dérivés carbonylés réactifs de ceux-ci, ou qu'on hydrolyse les oxazolidines obtenues en les composés correspondants de la formule (X), et/ou qu'on scinde les mélanges d'isomères éventuellement obtenus et/ou qu'on scinde les racémates obtenus 25 en les antipodes optiques et/ou qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres ou qu'on transforme les bases libres obtenues en leurs sels* 2& Les composés de formule OH R-alc-0-Ph-0-GH2-CH-GH2-NH-R1 (I) dans laquelle "aie" représente un reste alcoylénique et R représente un reste hydrocarboné aliphatique non saturé, R^ repré-35 sente un reste hydrocarboné aliphatique comportant jusqu *à 15 atomes de carbone, qui peut être interrompu par des hétéro-atomes tels que des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et/ou être substitué par des groupes hydroxy, un reste hydrocarboné 70 10158 30 2038200 cyclo-aliphatique comportant jusqu'à 15 atomes de carbone ou un reste hydrocarboné araliphatique éventuellement substitue comportant jusqu'à 15 atomes de carbone, et Ph. représente un reste 1,4-phénylène éventuellement substitué, et leurs produits de condensation des aldéhydes ou des cétones. 3o Les composés de formule ÎH R-alc-O-^^0-GH2-GH-GH2-NH-.R^ , ou de formule -°-0" 0-cho-ch- -oh. 0, R-alc a 10 dans laquelle "aie" représente un reste alcoylénique inférieur et R représente un reste hydrocarboné aliphatique inférieur non saturé, R^ représente un reste hydrocarboné aliphatique et X& représente un reste alcoylidène inférieur. Les' composés de formule 15 R-alc-0- r ~ch2-ce-ch2-hh-r5 20 dans laquelle "aie" représente un reste alcoylénique inférieur et R représente un reste hydrocarboné aliphatique inférieur non saturé, et R^ représente un reste alcoyle inférieur comportant jusqu'à 5 atomes de carbone» 5. Les composés de formule 70 10158 31 2038200 OH R-alc-O- —-O—CH2-GH-CH2-mî-R3 ou de formule . R-alc-O- —O—GH2-GH GH ■2 °N. /~B3 -Xa dans laquelle "aie" représente un reste alcoylénique inférieur 5 et R représente un reste hydrocarboné aliphatique inférieur non saturé, R^ représente un reste alcoyle inférieur secondaire ou tertiaire comportant jusqu'à 5 atomes de carbone, et X a représenterai reste alcoylidène inférieur» 6. Les composés suivant l'une des revendications 3 à5, 10 dans lesquels R-alc- représente le reste allyle, méthallyle ou propargyle » 7. Les composés de formule • OH R- î—aie—O— —0-GH2-GH-GH2-NH-R3 , dans laquelle R-alc- représente le reste allyle, méthallyle 15 ou propargyle, et R^ représente le reste tertio-butyle ou le reste isopropyle» *8. Le l-isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phénoxy )-propane » ' 2038200 70 10158 9« Le l-isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-méthallyloxy-- phénoxy)-propane » - 10 o Le l-isopropylamino-2.~hydroxy-3-(p-propargyloxy-. phénoxy)-propane. 5 11. Le l-(tertio-butylamino)-2-hydroxy-5-(p-allyloxy- phénoxy)-propane. 12-o Le l-cyclopropylamino-2-hydroxy-5-(p-allyloxy-phénoxy)-propané « " ' ^ 15o La" 2-phényl-3-isopropyl-5-(p-allyloxyphénoxy-10 méthyl)-oxazolidine. l^o L'un des composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 1^, sous la forme de ses mélanges racémiques ou de ses racémates. 15. L'un des composés indiqués dans l'une des revendi-15 cations 2 à 13, sous la forme de ses antipodes optiques. . 160 .L'un des composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 15, sous forme libre. - * 17. L'un des composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 15, sous la forme de ses sels. 20 l80 L'un des composés indiqués dans l'une des revendi cations 2 à 15, sous la forme de ses sels thérapeutiquement utilisables. 19. Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support thérapeutiquement.utilisa-25 ble, l'un des composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 16 et 18. 20 . Procédé de préparation de composés de formule 30 R-alc-0-Ph-0-CH2-CH GHg \ y-Ri Xo ' dans laquelle "aie" représente un reste alcoylène et R représente 35 un reste hydrocarboné aliphatique non saturé, R-^ représente un reste hydrocarboné aliphatique comportant jusqu'à 15 atomes de carbone, qui peut être interrompu par des hétéro-atomes tels que des atomes d'oxygène, de. soufre ou d'azote, et/ou être substitué par des groupes hydroxy, tm reste hydrocarboné cyclo-aliphatique 10 70 10158 53 2038200 comportant jusqu'à 15 atomes de carbone ou un reste hydrocarboné araliphatique qui est éventuellement substitué et comporte jusqu'à 15 atomes de carbone, Ph représente un reste 1,4-phény-lène éventuellement substitué et XQ représente le groupe carbo-nyle ou le groupe thiocarbonyle, caractérisé par le' fait qu'on fait réagir un l-(E^-NH)-2-hydroxy-3-/p-(B-alc-0)-phénox2;7-propane sur un di-dérivé réactif de l'acide carbonique ou de 1*acide thiocarbonique, ou bien qu'on condense ihtramoléculaï-rement un composé de formule OH i E-alc-O-Ph-O-GHg-CH-GHg-N-S^ , Y* 15 dans laquelle Y* représente un groupe carboxyle, thioearboxyle ou dithiocarboxyle réactivement modifié, ou bien qu'on fait réagir un composé de formule 20 R-alc-0-Ph-0-CH2-CH GH2 1 1 2o 25 de préférence sous la forme de son sel de sodium, sur un ester réactif d'un alcool de formule B-j-OH , 30 ou bien qu'on fait réagir un composé de formule B-alc-O-Ph-OH , ou un sel de celui-ci, sur tm composé de formule 35 X ' -GH2-GH CH2 V/1 n—e1 Xo BAD ORIGINAL „,r ' 34 20J8200 70 10158 dans laquelle Z1 représente un groupe hydroxyle réactivement estérifié, puis, si on le désire, qu'on scinde les mélanges d'isomères éventuellement obtenus et/ou qu'on scinde les racémates obtenus en les antipodes optiques0 21 o Les composés de formule R-alc-0-Ph-0-CH2-CÏÏ— CH2 O ÏF-R, , V dans laquelle iralc" représente un reste alcoylénique et R représente un reste hydrocarboné aliphatique non saturé, R^ représente un reste hydrocarboné aliphatique comportant jusqurà 15 atomes de carbone, qui peut également être interrompu par des hétéro-atomes tels que des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et/ou être substitué par des groupes hydroxy, un reste hydro-carboné cyclo-aliphatique comportant jusqu'à 15 atomes de carbone ou un reste hydrocarboné araliphatique éventuellement substitué • comportant jusqu'à 15 atomes de carbone, Ph représente un reste 1,4-phénylène éventuellement substitié et ZQ représente le groupe carbonyle ou le groupe thiocarbonyleo 22 . Les composés de formule R-alc-O—Ph-Q-CHg—ÇH o dans laquelle XQ représente le groupe carbonyle ou le groupe thiocarbonyle, "aie" représente un reste alcoylénique inférieur et R représente un reste hydrocarboné aliphatique inférieur non saturé, et représente un reste alcoyle inférieur secondaire ou tertiaire qui comporte jusqu'à 5 atomes de carbone, 23. o La 3-isopropyl-5-(p-allyloxy-phénoxyméthyl)-oxazolidinone-(2). 24 « Les préparations pharmaceutiques renferment, conjointement avec une matière de support thérapeutiquement utilisable, l'un des composés indiqués dans l'une des revendications 21 à 23 . COPY