FR 2052970 A1 19710416 FR 7020202 A 19700602 70 20202 i -2052970 Cette invention concerne l'utilisation de divers 1-alcoylsul-fonylalcoyl-2-alcoyl-5-nitroimidazoles pour juguler l'amibiase. Amibiase est le nom générique donné à une maladie parasitaire infectieuse causée par Entamëba histolvtiea. La maladie provoque 3 11inflasanation du côlon, caractérisée dans certains cas par le passage de «elles sanguinolantes„ La forme atténuée de la maladie^ que l'on rencontre habituellement dans les climats tempérés, se caractérise habituellement par des troubles gastro-intestinaux mal définis, de la diarrhée, de la constipation, de la fatigue, 10 et dans certains cas un inconfort abdominale Sous les tropiques la maladie prend un cours plus sévère (dysenterie amibienne) et se manifeste par le passage quotidien de nombreuses selles fluides ou semi-fluides, contenant d'énormes chaînes de trophozoïtes actifs. Ce stade aigu de la maladie est très débilitant et le 15 patient se trouve amaigri et anémique. Une complication sérieuse qui peut intervenir dans les stades avancés de la maladie est la possibilité de voir le foie gagné par/infection intestinale ce qui entraîne une hépatite amibienne et la formation d'abcès amibiens. 20 L'objectif thérapeutique est l'élimination de toutes les amibes des tissus touches, le mode exact de traitement dépendant de la sévérité de l'infection. Deux médicaments très utilisés pour traiter la maladie sont l'émetine et le Resotren» On a maintenant trouvé que les composés décrits dans la 25 présente invention sont efficaces contre Ieamibiase. La présente invention fournit une méthode pour combattre l'amibiase chez l'hôte humain comportant 1°administration orale au patient infecté d'une dose amibicide d'un composé ayant la formule : 30 N Il I NO, 2 •R1 - H où chacun de R et R"*" est un groupement alcoylène ayant de 1 à 7 atomes de carbone et X est un groupement (alcoyl inférieur )-sulfo-nyle ; et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement 40 acceptables. 70 20202 2 2052970 L'invention fournit aussi une composition amibicide comportant un composé ayant la formule indiquée précédemment et un excipient pharmaceutiquement acceptable. On a maintenant trouvé que divers l-aleoylsulfonylaleoyl-2-5 alcoyl-5-nitroimidazoles sent efficaces pour juguler l'amibiase. Ces composés ont été décrits antérieurement dans le Brevet E.U.A. Na 3 10 NO. 15 -H + Br-CH2CH2S-alcoyle no, V _N .R^-H -N - 20 CH^C^S-alcoyle 1» Préparation du sel tosylate 2. NaOCl 25 _N NO, R1-^! •■N I ch2ch2x 30 R = groupement alcoylène ayant 1 à 7 atomes de carbone X = groupement (alcoyl inférieur)-sulfonyle Dans le mode opératoire précédent on fait réagir le 2-alcoyl-5-nitroimidazole approprié et un sulfure de /3-brbmoéthyl alcoyle 35 approprié dans l'acide formique pour obtenir un sulfure d'alcoyl-/2- (2-alcoyl-5-nitro-l-imidazo;lyl)éthyl7f que l'on transforme ensuite en sel tosylate. L'oxydation du sel tosylate par NaOCl dans le chloroforme donne l1alcoyl/2-(2-alcoyl-5-nitro-l-imidazolyl) éthyl sulfone désirée. 40 On prépare commodément les sulfures de |3-bromoéthyl alcoyle 70 20202 3 2052070 nécessaires en faisant réagir l'éthyl mercaptan, le brome, et l'éthylène dans le tétrachlorure de carbone à des températures basses. Eu égard au fait que les composés de cette invention sont de 5 nature basique, ils forment des sels hydrosolubles avec les acides appropriés. Bien qu'il est nécessaire que ces sels soient pharma-ceutiquement acceptables, puisque les produits finals sont destinés aux consommations animale et humaine, il est possible de transformer le composé désiré en un sel pharmaceutiquement non acceptable 10 et de convertir ensuite ce dernier sel en composé organique libre en le traitant avec une base ? ensuite on transforme -l'imidazole ainsi obtenu en un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de la manière indiquée ci-après. Par exemple, on peut préparer1les sels d'addition d'acide 15 des composés de cette invention en traitant la base libre par une quantité sensiblement équivalents de l'acide choisi dans une solution aqueuse ou dans un solvant organique convenable comme le méthanol ou l'éthanol. En évaporant soigneusement le solvant on obtient le sel solide. Sinon, on peut également utiliser d'autres 20 techniques de récupération, comme la lyophilisation lorsque le solvant est l'eau ou bien v.tiliser un anti-solvant dans le cas d'une solution organique, par exemple, ajouter de l'éther diéthy-lique à une solution éthanolique du produit ce qui provoque la précipitation du produit désiré. 25 Les acides que l'on utilise pour préparer les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de cette invention doivent, naturellement, être ceux qui forment nécessairement des sels d'addition d'acide non toxiques contenant un anion pharmaceutiquement acceptable comme les sels chlorhydrates, bromhydrates, iod-30 hydrates, nitrates, sulfates ou bisulfates, phosphates ou phosphates acides, acétates, lactates, citrates ou citrates acides, tartrates ou bitartrates, oxalates, succinates, maléates, gluconates, sac-charates, méthanesulfonates, ëthanesulfonates, benzènesulfonates et p-toluènesulfonates, etc. 35 Dans le traitement de l'amibiase, on préfère généralement administrer les composés de la présente invention par voie orale. Habituellement on administre les composés à la dose de 0,300 g à 3,00 g par jour. La dose exacte dépend de l'activité amibicide du composé particulier choisi. Le mode préféré est d'administrer t - 40 0,100 à 1,00 gramme de composé trois fois par jour. 70 20202 4 2052970 Néanmoins, il faut noter que à ce point de vue d'autres variations encore peuvent intervenir, selon la réponse de l'individu audit médicament, ainsi que selon le type particulier de formulation pharmaceutique choisie et selon la durée et l'intervalle 5 auxquels on effectue l'administration. Dans certains cas, des doses inférieures à la limite inférieure de la gamme précitée peuvent être plus que convenables, tandis que dans d'autres cas des doses encore plus grandes peuvent être utilisées sans provoquer l'apparition d'effets secondaires nocifs ou nuisibles pourvu que 10 ces doses supérieures soient tout d'abord divisées en plusieurs doses plus petites qui seront administrées tout au long de la journée. Pour les besoins de l'administration par voie orale, on peut utiliser des comprimés contenant divers excipients tels que 15 citrate de sodium, carbonate de calcium et phosphate bicalcique en même temps que divers agents de désagrégation comme l'amidon et de préférence l'amidon de pomme de terre ou de tapioca, de l'acide alginique et certains silicates complexes, ainsi que des agents liants tels que polyvinylpyrrolidone, saccharose, gélatine 20 et acacia. En outre, des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc sont souvent très utiles dans la préparation de comprimés. On peut aussi utiliser des compositions solides d'un type analogue comme charges dans des capsules de gélatine à remplissage dur et élastique 25 mou î les matériaux préférés à ce point de vue comprennent aussi le lactose ou sucre de lait ainsi que des polyéthylène glycols de poids moléculaire élevé. Lorsqu'on désire des suspensions aqueuses et/ou des élixirs pour l'administration par voie orale, on peut associer l'ingrédient actif principal à des agents 30 édulcorants ou aromatisants, des matières colorantes ou colorants divers et, ai on le désire, à des agents émulsifiantsN et/ou de mise en suspension, en même temps que des diluants tels que eau, éthanol, propylène glycol, glycérine et combinaisons diverses de ceux-ci. Bien que le mode d'administration préféré des composés décrits 35 ici soit la voie orale, on peut les administrer aussi bien par voie parentérale. Pour les besoins de l'administration par voie parentérale, on peut utiliser des solutions de ces composés particuliers dans l'huile de sésame ou d'arachide ou dans le propylène glycol aqueux, 40 ainsi que des solutions aqueuses stériles des sels d'addition 70 20202 5 2052970 d'acide hydrosolubles correspondants énumérês précédemment. Ces solutions aqueuses doivent être convenablement tamponnées si nécessaire et le liquide doit être rendu isotonique avec assez solution saline ou glaaosée. Ces solutions aqueuses particu- ' ^ iiêres sont spécialement appropriées au besoin des injections-intraveineuses, intramusculaires et sous cutanées„ & ce point de vue, on obtient facilement les milieux aquetec stériles utilisés par des techniques classiques bien connues de l'homme de l'art* Par exemple, on utilise ordinairement de l'eau distillée comme 10 diluant liquide et on fait passer la préparation finale à travers un filtre convenable pour bactéries,tel qu-°un filtre de verre fritté ou un filtre de terre/diatomées' ou de porcelaine non vitrifiée. Les filtres préférés de ce type comprennent des filtres ierkefeld, Chamberland et les filtres Seits métalliques à disques 15 '3*amiante, où le fluide est aspiré à travers la bougie filtrante., â l'aide d'une pompe aspirante, et recueilli dans un récipient stérile. Il est inutile de dire que les précautions nécessaires doivent être prises pendant toute la préparation de ces solutions injectables pour être sur que les produits finals sont obtenus 20 sous une forme stérile I. Préparation des matières de départ A. Préparation des 2-alcovi-5-nitoimidazoles A 300 ml de H2S04 à 98 % on a ajouté 136 g (1,66 mole) de 2-méthylimidazole, en laissant la température monter jusqu'à 132°. 25 a cette solution chaude on a ajouté un. total de 240 sil de HNOg à 70 % à une allure telle que la température de la réaction soit maintenue à 150-170°. Après avoir fini d'ajouter ENO, on a agité le mélange pendant 1,5 heure à la température ambiante,.on l'a refroidi et on 1'a versé sur de la glace. Gb a ajusté le pH à 6#0, 30 -ît on a recueilli le produit par filtration pour obtenir 305 g (45,2 % de la théorie) de 2-méthyl-5-nitroimidazole ; p.f. 250-252°. En utilisant le mode opératoire précédent et les 2-alcoyl-imidazoles convenablement substitués on prépare de la même manière 35 les 2-alcoyl-5-nitroimidazoles suivants : 2-n-heptyl-5-nitroimidazole 2-n-butyl-5-nitroimidazole 2-i-propyl-5-nitroimidazole 2-n-penty1-5-nitroimidazole 70 20202 6 2032970 Bo Préparation de sulfures de 13-bromoéthyl-alcoyle > A une solution de 400 ml de CCl^ et de 141 g (2,27 moles) d'éthyl mercaptan qui a été refroidieâ -16° on a ajouté 359 g (2,27 moles) de Br^ dans 360 ml de CCl^ de manière à ce que la 5 température du mélange ne dépasse pas -10°. On a aspergé le mélange résultant pendant 20 heures avec Nj, ensuite on l'a refroidi ds nouveau à -14°. Ensuite on a ajouté 81,2 g (2,9 moles) d'ëthylène. en maintenant une température de 0° ou moins. Après avoir ajoute ambiante 1'éthylêne on a laissé le mélange -de réaction à la température / 10 pendant 20 heures, on a chassé le solvant et distillé le résidu pour obtenir 239 g de sulfure de /3-bromcéthyi-éthyle (62,5 % de la théorie), p.e. 68° (18 mm). En utilisant les alcoyl mercaptens appropriés, on a aussi préparé les sulfures de |3-bromoéthy 1-alcoyle suivants ; 15 sulfure de p-br oraoé thy 1-n-propyle II» Prérsaration de l-alcoylsulfonvlalcoyl-2-alcovl-5-nitrciinidazoles A. Préparation de tosylate de sulfure d'éthvl/2- (2-méthvl-5-nitro-1-imidazolvl)éthvle7 On a chauffé à 90° une solution de 178 ml de CH^COOI-ï et de 25 250 g (1,-96 mole) de 2-méthy l-5-nitro5.midazole. Ensuite on a ajoutée. 166 g (0,93 mole) de sulfure de /î-bromoéthyl-éthyle et on a maintenu le mélange à 90° pendant 1,5 heure. On a éliminé le CH^COOH sous pression réduite, et on a plongé brusquement le résidu dans 260 ml d'eau. On a éliminé le 2-méthy1-5-nitroimidazole, 30 qui n'a pas réagi, par filtration, et on a ajusté le pH de la phase aqueuse à 7,0. On a extrait le produit par CHCig, produit qui après séchage et concentration a donné 166 g d'une huile. On a extrait 1'huile à l'êther et on a concentré 1'extrait pour obtenir 130,7 g de produit encore souille par l'isomère 4-nitro. On a -35 dissous le mélange dans 120 ml d1 acétate d'éthyle et on l'a ajouté à 556 g d'acide p-toluènesulfonique dans 200 ml d'acétate d'éthyle. En refroidissant à —2°, il a précipité du tosylate du sulfure d'éthy1^2-(2-méthy1-5-nitro-l-imidazolyl)éthyle7 et on l'a recueilli pour obtenir 126 g (33 % de la théorie) p.f. 112-114°. 20 sulfure de p~bromoéthy1-n-méthyle sulfure de /3-broaioéthy 1-i-propyle sulfure de /3-broniûéthy 1-n-butyle sulfure de /5-bromoéthyl-n-pentyle sulfure de jî-bromoêthyl-i-butyle 70 20202 7 2052970 B. Préparation d'éthvl,/?- (2-méthy 1-5-nitro-l-imidazolvl)éthyl7- sulfone On a refroidi à 7° un mélange de 550 ml de H20, de 126 g (0,326 mole) de sel tosylate provenant du mode opératoire 5 précédent A ci—dessus et de 200 ml de CHCl^# et on a ajouté 136 ?âl de NaOCl à 12,5 %, en une seule fois. On a agité le mélange résultant pendant pendant 15 minutes, ensuite on l'a extrait par CHClg. On a lavé les extraits réunis avec NaHCO^ saturé/ et On fait réagir les 2~alcoyl-5-nitroimidazoles dans la Partie I A avec les sulfures de p-bromoéthyl-alcoyle dans la Partie I B selon le mode opératoire de la Partie II A, et ensuite on 15 transforme les tosylates résultants en sulfones selon le mode opératoire de la Partie II B. III. Préparation des sels d'addition d'acide des 1-alcovlsulfonvl- alcovl-2-alcovl-5-nitroimidazoles On transforme les composés 5-nitroimidazoles décrits ici 20 en leurs sels d'addition d'acide par le mode opératoire général suivant. A une solution méthanoliqr.3 contenant 0,10 mole du 5-nitro-imidazole on ajoute 0,1 mole d'un acide convenable. On élimine le solvant par évaporation sous pression réduite ou par lyophilisation 25 et on filtre le sel d'addition d'acide solide et on le sèche. Parmi les acides que l'on peut utiliser dans ce mode opératoire se trouvent l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, l'acide sulfurique, l'acide citrique et l'acide oxalique. Les autres solvants appropriés sont l'éthanol, l'eau, et leurs mélanges. 30 Les exemples suivants sont donnés pour illustrer plus en détail le champ de la présente invention ? cependant, il ne faut pas considérer qu'ils en constituent des limites. EXEMPLE I Les composés de la présente invention sont efficaces pour 35 traiter et juguler l'amibiase. Le Tableau I ci-dessous contient les résultats d'essai présentant l'efficacité d'un composé typique essayé sur des rats contaminés par Entamoeba histolvtica. l'agent causal de l'amibiase de l'homme. Ces essais ont été réalisés de la manière suivante : 40 On a fait des laparotomies sur des rats albinos, mâles, de 70 20202 8 2052970 34-45 grammes, afin de leur injecter environ 200 OOO trophozoïtes d'Entamoeba histolvtica par voie intracaecale. On a préparé 1'inoculum à partir de cultures de 48 heures, en réserve, conservées sur gélose inclinée à l'oeuf de Locke-milieu recouvert de solution 5 de Locke, en présence d'une flore indéterminée. On- a administré le médicament d'essai pendant quatre jours consécutifs en commençant 48 heures après l'infection. On a évalué l'efficacité du traitement 24 heures après avoir administré la quatrième dose. On a déterminé le pourcentage de rats (7-12 par groupe) débarrassés 10 de l'infection, le degré moyen d'infection (D.M.I.) et l'efficacité en pour cent (D.M.I. du groupe traité divisé par le D.M.I. du groupe témoin infecté multiplié par 100). On a déterminé le D.M.I. en utilisant le système suivant d'évaluation des lésions : O = pas de lésions caecales y 1 - quelques amibes ? 2 = nombreuses 15 amibes, pas d'inflammation caecale ; 3 = nombreuses amibes, inflammation caecale ; 4 = nombreuses amibes, inflammation caecale et/ou ulcération et glaires. La dose efficace minimale (DEM) du médicament expérimental était la plus petite dose qui produisait une efficacité pour cent égale ou supérieure à 90. 20 Tableau I 25 « CH2CH2S02CH2CH3 Nombre de % de rats Pourcentage mg/kg • rats débarrassés D.M.I. d'efficacité 200 10 90 0,10 95 50 10 70 0,30 84 30 25 6 33 3,00 \ O 6,25 24 54 1,02 47 3,125 9 33 2,02 0 Témoins infectés 24 33 1,94 O DEM - 100 mg/kg 35 EXEMPLE II On prépare un comprimé de base en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions indiquées : 70 20202 9 2052970 Saccharose, U.S.P. 82 parties Amidon de tapioca 14 parties Stéarate de magnésium 4 parties On mélange ensuit© se comprimé de base à des quantités suf- ■f- fisantes de 2-nitroimidagoles de la présente invention pour obtenir, après préparation des comprimés, des comprimés contenant de 100 à 1000 mg d1ingrédient actif. L'administration par voie orale de ces comprimés 3 fois par jour à un hôte humain souffrant d'amibiase permet de juguler 10 efficacement la maladie» \ \ \ \ 70 20202 10 2052970 REVENDICATIONS 1, Une composition administrable par voie orale comportant comme ingrédient actif une quantité amibicide d'un composé ayant la fer-rurale s dans laquelle chacun de R et R" est un groupement alcoylène ayant 1 à 7 atomes de carbone ? X est un groupement (alcovl inférieur )-sulfonyle, et ses sels d'addition d'acide phsrœaceutiquement 15 acceptables# et an excipient acceptable. 2* Une composition suivant la revendication 1, dans laquelle R est un groupement alcoylène ayant 1 à 7 atomes de carbone, X est un groupement (alcoyl inférieur}sulfonyle et est un groupement méthylène. 20 3. Une composition selon la revendication 1, dans laquelle R"*" est un groupement méthylène et R est un groupement éthylène et X est vlr groupement mathyIsulfonyle t ëthylsulfonyle ou propyl-sulfonyle. 4, Une composition selon l'une des revendications 1, 2 et 3, 25 dans laquelle ledit ingrédient actif est présent en quantité suffisante pour donner une valeur posolcgique de 0,300 g à 3,00 g par jour. N