FR 2034999 A1 19701218 FR 7009329 A 19700316 7009329 -i- 2034999 La présente invention concerne de nouveaux composés organiques et elle a particulièrement trait à de nouvelles 6-ph.ériyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4jbenzodiazépines et leur procédé de préparation. 5 Les nouveaux composés et leur procédé de production peuvent être illustrés par le schéma suivant : 20 25 H-NH-C-R 30 Rs R4 // ■Ri Rg-R4" Ri 11 13 IV BAD OBIG'^ 7009329 -2- 2034999 dans lequel R est choisi entre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en à un groupe phényle, benzyle et -C00R' dans lequel R' désigne un groupe alkyle en à est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en 01 à ; et R^, R , 5 R^ et R^ sont choisis entre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en à Cj, un halogène, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, et alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alcanoyl-amino et dialkylamino, dans lesquels chaque chaîne carbonée comporte 1 à 3 atomes de carbone. 10 Le procédé de l'invention consiste à condenser une 1,3- dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione de formule I dans un solvant organique, par exemple un alcanol inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou le cyclohexanol avec un hydrazide II d'acide, à une température comprise entre 60 et 120°C pour obtenir un mé-15 lange contenant la 2-(2-acylhydrazino)-5-phényl-3H-1,4-benzodiazé-pine correspondante de formule III et la 6-phényl-4H-s-triazolo-[4»3-a][1,4]benzodiazépine correspondante de formule (IV). Dans des conditions énergiques, c'est le composé de formule IV que l'on obtient principalement. Le composé partiellement condensé de formu-20 le III peut être séparé du composé IV au moyen de procédés classiques tels qu'une extraction, une chromatographie, une cristallisation, etc, et il peut être transformé en triazolo-[4,3-a][l,4]-benzodiazépine (IV) correspondante par chauffage au point de fusion et au-dessus de ce point. A titre de variante, le mélange des 25 composés III et IY obtenu en premier lieu peut être chauffé au-dessus du point de fusion pour transformer le composé (III) partiellement condensé en composé (IV). 'Les groupes alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone sont illustrés par des groupes méthyle, éthyle, propyle et isopro-30 pyle. Le groupe alkyle en à comprend les radicaux mentionnés ci-dessus de même que le radical butyle et ses isomères. La chaîne carbonée des groupes alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle et dialkylamino, qui comprend 1 à 3 atomes de 35 carbone, est définie comme la chaîne alkyle inférieur en à 0^ dé f inie c i-de s sus. BAD ORIGINAL- 7009329 2034999 Le groupe alcanoylamino en à est un groupe formamido 0 , fl (-NH-C-H), acétamido ou propionamido. Le terme "halogène" comprend le fluor, le chlore, le brome et 5 l'iode. Les nouveaux composés de formule (IV), y compris leurs sels d'addition d'acides, exercent des effets sédatifs, des effets tranquillisants et des effets de relâchement musculaire chez les mammifères et les oiseaux. 10 Les sels d'addition d'acides des composés de formule IV en trant dans le cadre de l'invention sont les chlorhydrates, les bromhydrates, les iodhydrates, les sulfates, les phosphates, les cyclohexanesulfamates, les méthanesulfonates, etc, préparés en faisant réagir un composé de formule IV avec la quantité stoechio-15 métrique de l'acide choisi, acceptable du point de vue pharmacolo-gique. Les effets sédatifs de la 8-chloro-1-méthyl-6-phényl~4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4jbe:nzodiazépine sont mis en évidence par les tests suivants, expérimentés sur la souris : 20 Test de la cheminée : [Med. Exp. 4, 11 (1961)] : La posologie efficace par voie intrapéritonéale chez 50 $ de souris (DE,-q) est de 0,09 mg/kg. Ce test détermine l'aptitude de la souris à aller et venir le long d'un cylindre vertical de verre dans un intervalle de 30 secondes. A la dose efficace, 50 % des souris sont incapables 25 d'effectuer ce va-et-vient. Test à la boîte de Pétri : Des souris placées dans des boîtes de Pétri (10 cm de diamètre, 5 cm de hauteur, partiellement enfouies dans des copeaux de bois), s'échappent très rapidement, lorsqu'elles ne sont pas traitées. Les souris restant dans la boîte 30 pendant plus de 3 minutes manifestent un état de tranquillisatirm La dose DE^q est égale à la dose du composé expérimenté à laquelle 50 fo des souris restent dans la boîte. La dose LE^q (administration intrapéritonéale) dans ce test est de 0,15 mg/kg ; la dose DE^q par voie orale est de 0,045 mg/kg. 35 Essai au perchoir : La souris non traitée quitte le perchoir en moins d'une minute pour revenir au fond de la boîte utilisée dans cet essai. Des souris tranquilliséeg^restent sur le perchoir BAD OBtGïNAL. 7009329 -4- 2034999 pendant plus d'une minute. La dose (administration intrapéri tonéale) est de 0,20 mg/kg ; la dose DB^q (administration par "voie orale) est de 0,9 mg/kg. Essai d'antagonisme à la nicotine : On injecte le composé 5 d'essai à des souris groupées par six (8-chloro-1 -méthyl-6-ph.ényl-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4 Jbenzodiazépine). 30 minutes plus tard,les souris, y compris les témoins (non traités) sont traité'es par injection de salicylate de nicotine (2 mg/kg). Les souris témoins montrent une sur-stimulation, c'est-à-dire que (!) elles présen-10 tent des convulsions soutenues, suivies (2) de crises toniques intéressant les muscles extenseurs ; ces crises sont suivies (3) de la mort. Une dose intrapéritonéale de 0,1 mg/kg du composé d'essai protège 50 % des souris contre (2) et (5) (DE^q) ; la dose DE^q par voie orale est de 0,04 mg/kg. 15 Antagonisme à la strychnine (sous la forme sulfate) : La dose DE^q efficace de 8-chloro-1-méthyl-6-ph.ényl-4H-s-triazolo[4>3-a]-[1,4jbenzodiazépine est de 1 mg/kg par voie orale chez la souris. Le test consiste à administrer par voie orale à des groupes de six souris le composé d'essai, à savoir la 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-20 4H-s-triazolo[4>3-a][l,4]tenzodiazépine, et 30 minutes plus tard, 3 mg/kg de sulfate de strychnine par voie intrapéritonéale. Les survivants au "bout de 4 heures font ressortir l'activité du composé en tant qu'agent de relaxation musculaire et agent antispasmodique. Une dose de 3 mg/kg de sulfate de strychnine se révèle mor-25 telle, dans un essai de routine, vis-à-vis de toutes les souris témoins. Les composés suivants possèdent une DE^q (par injection intrapéritonéale) ressortant du Tableau suivant. 30 35 COPY 70Ô9329 -5- 2034999 10 DE50 (mg/kg) Composé Ch. D P Ni 8-chloro-1-méthyl-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazoloL4»3-a]-5 [1,4Jbenzodiazépine 0,009 0,016 0,020 0,018 8-chloro-1-éthyl.-6-phényl-4H-s-triazolo- L4>3-a][l ,4)-benzodiazé- s pine 0,8' 0,9 0,9 0,2 8-chloro~6-phényl-4H-s-triazolo-[4;3-a][l,4]- benzodiazépine .0,25 0,4 0,7 0,08 8-trifluorométhyl-1-mé thyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4>3-a][l,4Î- benzodiazépine 0,16 0,16 0,22 0,08 8-chloro-1-méthyl-6-15 (o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4»3-a][1,4]- benzodiazépine 0,05 0,028 0,045 0,008 8-chloro-1-méthyl-6-(o-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4>3-a][l,4]- benzodiazépine 0,056 0,016 0,028 0,009 20 Ch = test de la cheminée D = test à la boîte de Pétri P =■ test au perchoir Ni = Essai d'antagonisme (3) à la nicotine 25 lies formes pharmaceutiques envisagées dans la présente inven tion comprennent des compositions pharmaceutiques qui conviennent pour l'administration par voie orale, parentérale et rectale, par exemple des comprimés, des sachets de poudre, des cachets, des dragées, des capsules, des solutions, des suspensions, des formes in-30 jectables stérilisées, des ovules, des suppositoires, etc. Les diluants ou véhicules convenables tels que des glucides (lactose), des protéines, des lipides, le phosphate de calcium, l'amidon de. maïs, l'acide stéarique, la méthylcellulose, etc.,peuvent•être utilisés comme supports ou à des fins de revêtement. Une huile, telle 35 que l'huile de noix de coco, l'huile de sésame,, l'huile de car-thame, l'huile de coton, l'huile d'arachide, peut être uti'li- ; sée pour préparer des solutions ou suspensions de la substance ac- a .0^ 7009329 -6- 2034999 tive. On peut ajouter des agents édulcorants, dès colorants et des parfums. Pour l'alimentation des mammifères et des oiseaux, on peut préparer des mélanges préalables avec de l'amidon, de la farine 5 d'avoine, de la viande séchée de poisson, de la farine de poisson, de la farine ,de céréales, etc. A titre de tranquilisants, les composés de formule IY peuvent être utilisés à des doses de 0,01 à 2,0 mg/kg dans 'des préparations orales ou injectables comme défini ci-dessus, pour soula-10 ger des états de tension et d'anxiété chez des mammifères ou des oiseaux, comme il en apparaît par exemple lorsque les animaux sont en période de migration. On peu"G préparer d'autres sels d'addition d'acides des composés de formule IV, obtenus par exemple sous la forme de sels 15 d'addition d'acide fluosilicique qui sont des composés intéressants comme anti-mites, ou bien les trichloracétates qui sont intéressants comme herbicides contre les herbes suivantes : sorgho , herbe des Bermudes, sétaire, vulpin , chiendent, les matières premières de formule I de l'invention, à savoir 20 des 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thiones substituées ou non substituées, sont décrites par G. A. Archer et L. H. Stern-bach ["J. Org. Chem." 20, 231 (1964)» et brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3-422.091]. Ces composés (I) sont préparés par réaction de 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-ones substituées connues, 25 ou non substituées /par chauffage avec du pentasulfure de phosphore dans la pyridine pendant environ 45 minutes (Archer et collaborateurs, ibid.). les composés suivants, de formule I, sont des exemples illustrant les matières premières : 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; 50 6-chloro-1,3-dihydro-5-(m-bromophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; 7-chloro-1,3-dihydro-5~phényl-2H-1,4-bénzodiazépine-2—thione ; 8-chloro-. 1 ,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4'-benzodiazépine-2-thione ; 7-bromo-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; 35 7-chloro-1,3-dihydro-5-(3>4-diméthylphényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; COPY 7009329 2034999 1,3-d.ihyd.ro-5- ( 2 -mé thy 1-4 -mé t ho xy phény 1 ) - 2H-1 ,4-benzodiazépine-2-thione ; 9-bromo-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; 7-méthyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-thione ; 5 7-ni"bro-1 ,3-dihydro-5-phényl-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-thione ; 7-fluoro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; 7-trifluoromé.thyl-1 ,3-dihydro-5-phényl-2H-1 ,4-benzodiazépine-2- \ thione ; 9-trif luorométhyl-1 ; 3-dihydro-5- [p- ( propionylamino ) phényl]-2H-10 1,4-benzodiazépine-2-thione ; 7-cyano-1 ,3-dihydro-5-phényl-2H-1 ,4-"benzodiazépine-2-thione ; 8-cyano-1 ,3-dihydro-5-[p-(trifluorométhyl)phényl]-2H-1,4-benzo-diazépine-2-thione ; 7-chloro-1 ,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-15 thione ; 6-éthylthio-1,3-dihydro-5-(o-bromophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; 6,8-dichloro-1,3-dihydro-5-(o-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine- 2-thione ; 20 8-propoxy-7"-bromo-1 ,3-dihydro-5-[m-(éthylsulfinyl)phényl]-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; 9-diisopropylamino-7-méthyl-1,3-dihydro-5-[m-(propylsulfonyl)-phényl]-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; 7-bromo-1,3-dihydro-5-(o-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-25 thione■; 3-méthyl-1,3-dihydro-5-(o-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; 7-fluoro-1,3-dihydro-5-(o-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; ■ 30 3-méthyl-1,3-dihydro-5-(p-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; 7-nitro-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; 8-nitro-1,3-dihydr o-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-35 thione ; • 7-bromo-1,3-dihydr o—5-( o-bromophényl) -2H—1,4-benzodiazépine-2-thione ; COPV 7009329 -8- 2034999 7-méthylsulf inyl-1,3-dihydro-5-(c-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazé- pine-2-thione ; 7-méthyl-1 ,3-dihydro-5- ( o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine—2-thione ; 5 7-méthylthio-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; 7-cyano-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ;. * 3,6,8-triméthyl-1,3-dihydro-5-( o-chlorophényl )-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-thione ; 10 9-propylsulf onyl-7-méthyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-thione ; 7-trifluorométhyl-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodia-zépine-2-thione; 7-diméthylamino-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-15 thione ; 7-fluoro-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; 7 r8-dicyano-1,3-dihydro-5-{p-(méthylsulfonyl)phényl3-2H-1,4-benzo-diazépine-2-thione ; 20 6,9-dichloro-1,3-dihydro-5-(p-isopropylphényl)-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-thione ; 6,8-diéthyl-1,3-dihydro-5-(m-éthylphényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; 6-nitro-1,3-dihydro-5-(o-cyanophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-25 thione ; 7 >9-bis(dipropylamino)-1,3-dihydro-5-(o-nitrophényl)-2H-1,4-ben-zodiazépine-2-thione ; 9-acétylamino-1,3-dihydro-5-(p-cyanophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione ; etc. 30 Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on chauffe entre 60-120°C, de préférence à la température de reflux du mélange, une 1,3-dihydro-5-p3aényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione (I) choisie dans un solvant organique inerte, de préférence un alcanol inférieur, par exemple méthanol, éthanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-35 butanol, 2-butanol, etc, avec l'hydrazide d'acide choisi de formule ÏŒ^-NE-COR (II) définie ci-dessus. Dans la forme préférée de mise én oeuvre de l'invention, l'hydrazide d'acide est utilisé en COPY 7009329 -9- 2034999 excès, par exemple 2 à 5 fois la quantité théoriquement requise, mais la réaction s'effectue avec des quantités plus faibles ou plus grandes. La durée de la réaction est comprise entre 1 et 48 heures. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel peut être évaporé 5 pour donner un produit brut consistant en la 6-phényl-4H-s-triazo-lo[4»3-a][l,4]benzodiazépine (IV) désirée et le composé partiellement condensé, à savoir une 2-(2-acylhydrazino)-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine (III), ces composés pouvant être séparés "l'un de l'autre, habituellement sur-la base de leur différence de solubi-10 lité dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acétate d'éthyle, leurs mélanges, etc. Le composé de formule III, après séparation, peut être transformé en composé IV par chauffage au-dessus du point de fusion du composé IV pendant 1 à 10 minutes. D'une manière plus 15 simple, le mélange brut de composés III et IV est chauffé à 200-2T5°C, de manière à transformer la totalité du composé III en composé IV. Le composé brut IV est ensuite purifié au moyen de procédés normaux, par exemple par chromâtographie ou recristallisation dans des solvants tels que l'acétate d'éthyle, le chlorure de mé-20 thylène, le chloroforme, l'acétonitrile, etc. Les exemples suivants illustrent, à titre non limitatif, les procédés et les produits de la présente invention. Préparation 1 1,3-dihydro-7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépin-25 2-one . A. 2-acétamido-5-chloro-2',6'-difluorobenzophénone On ajoute, sous agitation, 320 ml d'une solution dans le n-heptane de n-butyl-lithium contenant 1,0 mole de ce composé, à une solution de 114 g (1»0 mole) de m-difluorôbenzène dans 800 ml de 30 tétrahydrofuranne anhydre refroidira. -50°.C et maintenue sous une atmosphère d'azote. On effectue l'addition pendant 50 minutes, puis on agite pendant encore 2 heures à -50°C. La solution froide est ensuite- ajoutée, sous agitation pendant 50 minutes, à une solution de '187»8'g (0,97 mole) de 6-chloro-2-méthyl-4H-3r1-benzoxazin-4-35 one [j. Am. Chem., Soc. J0, 2423 (.1948)] dans 1400 ml de benzène et 1000 ml de tétrahydrofuranne à 25°C. Le mélange est agité sous atmosphère d'azote.pendant 20 heures, puis on ajoute 1000 ml d'acide COPY 7009329 -10- 2034999 chlorhydrique 2N. On sépare la phase aqueuse et on la jette. La phase organique est filtrée pour éliminer la matière solide en suspension et le filtrat est lavé avec une solution aqueuse froide et diluée d'hydroxyde de sodium. Il existe trois phases, à sa-5 voir une phase aqueuse légèrement colorée, une phase aqueuse de couleur brun foncé et une phase organique. Cette dernière, après avoir été déshydratée avec du sulfate anhydre de sodium, est concentrée en donnant 101 g d'un semi-solide qui est ensuite extrait avec 2100 ml d'hexanes chauds (Skellysolve B). L*évaporation de 10 l'extrait donne 39,9 g d'un produit brut de point de fusion égal à 106-116°C. Par recristallisation de cette substance dans le Skellysolve B, on obtient la 2-acétamido-5-chloro-2*,6'-difluoro-benzophénone purifiée fondant à 118-120°C. Analyse : 0 fi - H fi Cl fi F fi N fi 15 Calculé pour C1^H10C1P2N02 : 58,17 3,25 11,45 12,27 4,52 Trouvé : 58,11 3,38 11,53 12,24 4,20 B. 2-amino-5-chloro-2*,6'-difluorobenzophénone On chauffe au bain-marie bouillant tout en agitant, dans une 20 atmosphère d'azote jusqu'à dissolution complète, une'suspension de 4,2 g (0,014 mole) de 2-acétamido-5-chloro-2*,6'-difluorobenzophé-none dans 350 ml d'acide chlorhydrique concentré et 350 ml d'eau. On refroidit la solution et on l'alcanilise avec une solution aqueuse à 50 fi d'hydroxyde de sodium. La matière solide obtenue est iso-25 lée par extraction au chlorure de méthylène. L'extrait est séché au sulfate anhydre de sodium et évaporé à sec. Le résidu est recristallisé dans le cyclohexane en donnant 2,4 g de 2-amino-5-chloro-2*,6'-difluorobenzophénone fondant à 103-105°C. Analyse : 30. G fi H fi Cl fi F fi N fi Calculé pour C^H-i qCIï^NO : 58,33 3,01 13,24 14,20 5,23 Trouvé : 58,33 3,29 13,31 14,87 5,14 Ç. 2-(2-bromoacétamido)-5-chloro-2',61-difluorobenzophénone 35 On ajoute 3»03 g (0,015 mole) de bromure de bromacétyle à une solution de 2,7 g (0,01 mole) de 2-amino-5-chloro-2',6'-difluorobenzophénone dans 100 ml de benzène, dans laquelle on fait 7009329 -11- 2034999 passer un rapide courant d'azote. Il se forme un précipité dès que l'addition est terminée. On chasse le benzène par évaporation et on recristallise le résidu solide dans du cyclohexàne, et on obtient 3,4 g de 2-(2-bromacétamido)-5-chloro-2,,6'-difluorobenzo-5 phénone fondant à 146-147,5°C. Analyse : G fo H fo Br fo Cl fo F f H" fo Calculé pour C^ ^HgBrCli?2ÎT02 ; 46,36 2,33 20,56 9,12 9,78 3,60 10 Trouvé : 46,46 2,48 20,68 9*21 9,49 3,82 D. 2-(2-aminoacétamido)-5-cixloro-2', 6 '-difluorobenzophénone On ajoute 350 ml d'ammoniac liquide à une solution de 26 g (0,067 mole) de 2-(2-bromacétamido)-5-chloro-2',6'-difluorobenzophénone dans 350 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution 15 au reflux pendant 5 heures, puis on l'agite pendant environ 16 heures, tout en chassant l'excès d'ammoniac par évaporation. On filtre la solution dans le chlorure de méthylène pour éliminer la matière solide, puis on l'évaporé à sec. On fait recristalliser le résidu dans 2 litres de cyclohexàne pour obtenir 19,4 g de 2-(2-20 aminoacétamido)-5-chloro-2',6'-difluorobenzophénone fondant à 133— 135°C. Analyse : G fo H fo G± % F fo N fo Calculé pour C^H^ 1C1î'2N202 : 25 55,48 3,42 10,92 11,70 ' 8,63 Trouvé : 56,69 3,99 11,19 11,06 8,34 E. 1,3-dihydro-7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-2H-1,4-henzodia-zépinr2-one On chauffe au reflux dans une atmosphère d'azote pendant 18 30 heures une solution de 21,0 g (0,065 mole) de 2-(2-aminoacétamido)-5-chloro-2',6'-difluorobenzophénone dans 300 ml de pyridine. On élimine la pyridine par évaporation. Après avoir lavé le résidu au moyen d'hexanes (Skellysolve B), on le fait recristalliser d'abord dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (Skellysol-35 ve B), puis dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi une première récolte (11,7 g ; point de fusion : 248-249°C) et une seconde récolte (2,3 g ; point de fusion : 244-246°C) de 1,3-dihydro-7-chloro- 7009329 -12- 2034999 5- ( 2,6-dif luorophényl ) -2H—1,4-benzodiazépin-2-one. Analyse : C f> R f> Cl f> F % N.fo Calculé pour C^HgClF^O : 5 58,74 2,96 11,56 12,39 9,14 Trouvé : 58,89 2,78 11,39 11,72 8,95 On constate que cette substance contient 1,9 fo d'acétate d'éthyle de solvatation. Par recristallisation de la substance solvatée dans l'éthanol, on obtient la 1,3~dihydro-7-chloro-5-10 (2,6-difluorophényl)-2H-1,4-henzodiazépin-2-one non solvatée. Préparation 2 1,3-dihydro-7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione On traite une solution de 7,65 g (0,025 mole) de 1,3-dihy-15 dro-7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 500 ml de pyridine, avec 5,55 g (0,025 mole) de pentasulfure de phosphore et on la chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 2 heures. On chasse la pyridine (350 ml) sous vide et on verse sur de la glace pilée le résidu ainsi obtenu. On extrait la phase 20 aqueuse avec du chlorure de méthylène, puis on la jette. On lave l'extrait successivement avec trois portions de 200 ml d'eau et 100 ml d'une solution de sel, et on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium. Par élimination du solvant, on obtient 7,0 g de substance solide qu'on recristallise dans un mélange d'éthanol 25 et d'eau pour obtenir en 2 ï^écoltes 6,8 g dsune substance brute qui, après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, donne la 1,3-dihydro-7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-thione pure fondant à 222,5-224°C. Analyse : 30 C fo R fo Cl fo Y fo 'E fo S ^ Calculé pour C^HgClP^S : 55,82 2,81 10,98 11,77 8,68 9,93 35 Trouvé : 56,13 2,68 11,13 11,69 8,40 9,84 7009329 -13- 2034999 Préparation 3 1,3-dihydro-7- ( trif luorométhyl) -5-phényl-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-thione On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 30 mi-5 nutes un mélange sous agitation de 89»7 g (0,294 mole) de 1,3-dihydro-7-trifluorométhyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, 2300 ml de pyridine anhydre et 72,4 g (0,323 mole) de pentasulfure de phosphore, puis on refroidit et on concentre sous vide. On extrait au chlorure de méthylène une suspension du résidu dans de 10 l'eau glacée. On déshydrate l'extrait sur du carbonate anhydre de potassium et on le concentre. On fait cristalliser le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol et on obtient 43,2 g d'une substance fondant à 228,5-229°C en se décomposant, et 17,8 g d'une substance fondant à 229-230°C en se décomposant 15 (64,5 f), à savoir la 1,3-dihydro-7-(trifluorométhyl)-5-phényl-2H-1,4-henzodiazépine-2-thione. L'échantillon analytique préparé par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol a un point de fusion de 223,5°C (décomposition). Analyse : 20 0 fo H fo F fo N fo S fo Calculé pour C1 gH^ .jlyUgS • 60,00 3,46 17,79 8,75 10,01 Trouvé : 59,85 3,73 17,83 8,42 10,26 Exemple 1 25 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine A. 2-(2-acétylhydrazino)-7-chloro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 2,0 g (0,0070 mole) de 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-thione, 1,55 g (0,021 mole) d'hydrazide d'acide acétique et 30 70 ml d'éthanol absolu en faisant barboter dans le mélange un lent, courant d'azote, le mélange est ensuite concentré pour donner un résidu. On filtre une suspension de ce résidu dans le chlorure de méthylène. Par concentration du filtrat et cristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,65 g de 2-(2-acétylhy-35 drazino)-7-chloro-5-phényl-3H-1,4-henzodiazépine fondant à 196— 197°C en se décomposant. l'échantillon analytique de point de fusion égal à 199-200°C (décomposition) est préparé par recristallisa- 7009329 -14- 2034999 tion d'une certaine quantité de cette matière dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. Le spectre ultraviolet (éthanol) a une absorption finale \ max égale à 262 (£ ss 26.900) et 336 (S = 1950) et une inflexion à 210 mp. (g, = 5 28.200). Analyse : C % H fo Cl fo S i Calculé pour C^yH^CllT^O : 62,48 4,63 =' 10,85 17,15 10 Trouvé : 62,20 4,63 11,13 16,99 Par cristallisation de la matière solide du filtrat dans le chlorure de méthylène, on obtient 0,73 g d'un mélange de 2-(2-acétylhydrazino)-7-chloro-5-phényl-3H-1,4-benzodi.azépine et de 8-chloro-1 -méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4]benzodiazépine. 15 B. 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4}benzodia— zépine On chauffe un échantillon de 2-(2-acétylhydrazino)-7-chloro- 5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine sous atmosphère d'azote à 250°C „ refroidi pendant quelques minutes. Par cristallisation du mélange fondu/dans 20 l'acétate d'éthyle, on obtient la 8-chloro-1-méthy1-6-phény1-4H-S-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine fondant à 228-228,5°C. Le spectre ultraviolet (éthanol) a une absorption finale A. max égale à 222 (S =40.250) et des inflexions à 245 ( S = 15.350), 265 (£,= 6.250) et 290 mu (£ = 2.850). 25 Analyse : C fo E i> Cl i N i Calculé pour C^H^CIK"^ : 66,13 4,24 11,48 18,15 Trouvé : 66,05 4,13 11,34 18,00 30 Exemple 2 8-chloro-1 -méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4]benzodiazépine Comme décrit dans l'exemple 1A, on chauffe 50 g de 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione avec 38,9 g d'hydrazide d'acide acétique dans 1760 ml d'éthanol absolu, 35 pendant 24 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le concentre'pour obtenir un résidu. Le résidu-est traité à l'eau et la suspension aqueuse est filtrée. Les matières solides COPY 7009329 -15- 2034999 qui restent sur le filtre sont dissoutes dans le chlorure de méthylène', la solution est déshydratée sur du carbonate anhydre de potassium, évaporée, et le résidu est recristallisé une fois dans de 1*acétate d'éthyle. la substance ainsi obtenue (en deux ré-5 coites : 30,7 g de substance fondant à 225-226,5°C et 4,13 g de substance fondant à 222-223°0) est fondue sous atmosphère d'azote dans un bain d'huile maintenu à 250°C, refroidie et cristallisée dans l'acétate d'éthyle en donnant 25,5 g (47*7 i°) de 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine fondant à 10 . 227,5-228,5°C. Exemple 3 8-chloro-1-méthyl-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazépine On chauffe au reflux une solution de 6,0 g (0,0186 mole) 15 de 1,3-âiiiydro-7-chloro-5-(2,'6-difluorophényl)-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-thione et 4,14 g (0,0558 mole) d'hydrazide d'acide acétique dans 250 ml de 1-butanol. Pendant la première heure, on fait passer un courant d'azote à travers le mélange réactionnel pour éliminer l'hydrogène sulfuré formé. On continue de chauffer pen-20 dant 18 heures dans une atmosphère d'azote. On concentre le mélange réactionnel, on verse le résidu dans de l'eau, et on l'extrait au chlorure de méthylène. On déshydrate la phase organique sur du sulfate anhydre de sodium. L'élimination du solvant donne 6,8 g d'une matière solide de couleur orangé que l'on recristallise 25 dans l'éthanol pour obtenir en deux récoltes 4,5 g (70 i) de 8-chloro-1-méthyl-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine fondant à 27&-279,5°C. Analyse : C fo H 30 Calculé pour C^H^CII^N^ : 59,22 3,22 10,28 11,02 16,26 Trouvé : 59,41 3,31 10,32 11,06 16,18 En chauffant le mélange réactionnel à plus basse température (en remplaçant le 1-butanol .par de l'éthanol), ou pendant de plus on isole intermédiaire 35 courtes périodes de temps,/le composé/à chaîne ouverte, à savoir- la 2-(2-acétylhydrazino)-7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-3H-1,4- .benzodiazépine. Cette substance, recristallisée dans l'éthanol, 7009329 -16- 2034999 a un point de fusion de 274 à 277°C. Analyse : C fo H % Cl f> F f> N fo Calculé pour C^^ ^ClFgN^O : 5 56,28 3,61 9,77 10,47 15,45 Trouvé : 56,02 3,49 9,78 10,62 15,53 Exemple 4 8-chloro-1-méthyl-6-(o-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine 10 On chauffe au reflux pendant 12 heures, tout en faisant "bar boter un courant d'azote dans le mélange réactionnel, une solution de 1,52 g (0,005 mole) de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-fluorophényl)-2H-1,4-bensodiazépine-2-thione et 1,11 g (0,015 mole) d'hydrazide d'acide acétique dans 50 ml de 1-butanol. On chasse le solvant par 15 évaporation sous vide et on traite le résidu avec de l'eau et du chlorure de méthylène. On sépare les phases et on déshydrate la phase organique sur du sulfate anhydre de sodium, puis on la concentre en une huile. l'huile brute est triturée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (Skellysolve B) et la matière soli-20 de obtenue est filtrée en donnant 1,32 g d'une substance solide fondant à 202-203°0. Par cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (Skellysolve B), on obtient 1,13 g (70 f>) de 8-chlorô-1-méthyl-6-(o-fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine fondant à 203-204°C 25 Analyse : C fo E fo Cl f F f N fo Calculé pour 2ClFEr^ : 62,49 3,70 10,85 5,81 17,15 Trouvé : 62,39 3,87 10,91 6,03 17,11 30 Exemple 5 1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1s à. ]=behzodiazépine On chauffe au reflux pendant 3,5 heures en faisant barboter un lent courant d'azote dans le mélange réactionnel, un mélange sous agitation de 4,49 g (0?0179 mole) de 1,3-dihydro-5-phényl-35 2H-1,4-bensodiazépine-2-thione? 3,98 g (0;0537 mole) d'hydrazide d'acide acétique et 200 ml de 1-butanol. On concentre le mélange sous vide et on met le résidu en suspension dans l'eau, puis on 7009329 -17- 2034999 extrait la suspension avec du chlorure de méthylène. On déshydrate l'extrait sur du carbonate anhydre de potassium et on le concentre. Par cristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient 2,97 g (60,6 fo) de 1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]-5 benzodiazépine fondant à 216-218°C. l'échantillon analytique préparé par recristallisation d'une fraction de cette matière dans l'acétate d'éthyle a un point de fusion de 230 à 231°C. le spectre ultraviolet (éthanol) a une absorption finale X max égale à 216 (£ « 34.550) et des inflexions à 243 (£ = 13-550) et 280 mu 10 (Ç. = 4-300). Analyse : C fo H fo . ïï fo Calculé pour : 74,43 5,14 20,43 15 Trouvé : 74,10 5,18 20,05 Exemple 6 8-chloro-1-propyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de la 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione dans 20 du 1-butanol avec de l'hydrazide d'acide butyrique et on chauffe le produit obtenu à 250°C pour obtenir la 8-chloro-1-propyl-6-phényl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l ,4]"benzodiazépine fondant à 176-176,5°C. Le spectre ultraviolet (éthanol) a une absorption finale X max égale à 209 (£ = 40.450) et des inflexions à 237 ( £. = 25 14-900), 245 (£ = 15.850), 270 (S = 5.750) et 290 mu (£ = 3-000). Analyse C fo H f Cl f ÎT f Calculé pour C^H^CIÎT^ : 67,75 5,09 10,53 16,63 30 Trouvé : 67,96 5,09 10,63 16,59 Exemple 7 8-chloro-1-isopropyl~6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4benzodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de 35 la 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-"benzodiazépine-2-thione dans l'éthanol avec de l'hydrazide d'acide isobutyrique et on chauffe le produit obtenu à 250°C pour obtenir la 8-chloro-1-iso- 7009329 -18- 2034999 propyl-6-phényl~4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. Exemple 8 8-chloro-1,6-diphényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]ben.zodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de 5 la 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione dans de l'éthanol avec de l'hydrazide d'acide benzoïque et on chauffe le produit obtenu à 250°C pour obtenir la 8-chloro-1,6-diphényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4Îbenzodiazépine fondant à 193,5-194,5°C. 10 Analyse : C f H f Cl f N f> Calculé pour C^H^CIIJ^ : 71,25 4,08 9,56 15,1.1 Trouvé : 71,56 4,17 9,63 15,16 15 Exemple 9 1-benzyl-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]henzodiazépine On chauffe au reflux pendant 5 heures en faisani^fearboter un lent courant d'azote à travers le mélange réactionnel, un mélange de 5,74 g (0,200 mole) de 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-20 benzodiazépine-2-thione, 9,0 g d'hydrazide d'acide phénylacétique et 200 ml de 1-butanol. On concentre le mélange sous vide et on met le résidu en suspension dans de l'eau, et on agite la suspension pendant 1 heure. On recueille le produit solide par filtra-tion et on le dissout dans du chlorure de méthylène. On déshydrate 25 la solution sur du carbonate anhydre de potassium et on la concentre. Par cristallisation du résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (Skellysolve B), on obtient 5,28 g (68,6 de 1-benzyl-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodia-zépine fondant à 191-192°C. L'échantillon analytique préparé par re-30 cristallisation d'une fraction de cette matière dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (Skellysolve B) a un point de fusion de 192,5-193,5°C. Le spectre ultraviole-t (éthanol) a une absorption finale A. max égale à 221 (£ = 35.850) et des inflexions à 248 (£ = 14.550), 265 (8 = 6.100) et 290 m\i (£ = 2.300). 35 7009329 -19- 203^999 Analyse : C fo H fo Cl fo N f> Calculé pour C^H^CIN^ : 71,77 4,45 9,21 14,56 5 'Trouvé : 71,77 . 4,63 9,32 14,79 Exemple 10 8-chloro-1-éthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine Comme décrit dans 1*exemple 2, on chauffe de la 7-chloro- 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione dans de l'éthanol 10 avec de l'hydrazide d'acide propionique et on chauffe le produit obtenu à 250°C pour obtenir la 8-chloro-1-éthyl-6-phényl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazépine fondant à 231,5-232,5°C. le spectre ultraviolet (éthanol) a une absorption finale \ max égale à 224 (t = 39.250) et des inflexions à 248 (£= 15.100), 266 (£ = .15 6.900) et 290 m\l (£= 3.250). Analyse : C fo H fo 01 fo F fo Calculé pour C^gH^ClH^ : 66,97 4,68 10,99 17,36 20 Trouvé : 66,73 4,83 10,92 17,29 Exemple 11 1-méthyl-6-phényl-8-(trifluorométhyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 24 heu-25 res un mélange sous agitation de 64,9 g (0,204 mole) de 1,3-dihydr o-5-phényl-7-(trifluorométhyl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, 45,3 g (0,612 mole) d'hydrazide d'acide acétique et 2500 ml de mé-thanol ; pendant les deux premières heures, on fait barboter l'azote dans le mélange au reflux. Le mélange est concentré sous vide. 30 Une suspension du résidu dans l'eau est agitée pendant 1 heure, puis filtrée. La matière solide est déshydratée à 30°C sous vide, en donnant 64 g de 2-(2-acétylhydrazino)-7-(trifluorométhyl)-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine brute.On chauffe cette substance par lots de 10 à 20 g à 200°C sous pression réduite (12 mm) jusqu'à ce 35 que la matière solide ait fondu et que le dégagement de bulles se soit ralenti. Les produits huileux sont rassemblés et conservés à 4°C. La matière cristalline que l'on obtient est recueillie par 7009329 -ao- 2034999 filtration, lavée à l'éther et séchée en donnant 33,4 g de produit "brut. La. liqueur-mère est chromâtographiée sur gel de silice (3 kg) avec un-mélange à 5 f> de méthanol et 95 f> de benzène (en volume) pour donner une fraction supplémentaire du produit. Le produit ras-5 semblé est recristallisé dans un mélange hydraté de chlorure de méthylène et d'éther en donnant deux récoltes : 25,2 g de substance fondant à 120,5-127,5°C et 12,8 g de substance fondant à-120-127°C, à savoir l'hydrate de 1-méthyl-6-phényl-8-(trifluorométhyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. La première récolte a un 10 spectre ultraviolet (éthanol) ayant une absorption A max égale à 219 ( S. = 31.400) et des inflexions à 247 ( S » 13-100) et 280 mp. (S = 3.350). Analyse : 0 fo H fo ¥ % N fo 15 Calculé pour 0, J3.,:OT, : 10 10 4 63,15 " 3,83 16,65 16,37 Trouvé, pour l'hydrate : 59,07 4,88 15,90 15,48 (H20 = 5*855- Après correction pour H^O : 20 62,73 4,49 16,90 16,45 En chauffant ce produit à 80°0 pendant 72 heures sous pression de 12 mm de mercure, on obtient la 1 -mé thyl-f 6-phényl-8-(tri-fluorométhyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l^Tbensodiazépine anhydre. Exemple 12 25 1-méthyl-8-nitro~6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine On chauffe au reflux pendant 1,5 heure en faisant barboter un lent courant d'azote dans le mélange réactionnel, un mélange sous agitation ds 2,97 g (0,01 mole) de 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-1,4-'bensodiazépins-2-thione, 2,21 g (0,03 mole) d'hydra-30 zide d'acide acétique et 100 ml de 1-butanol. Le mélange obtenu est concentré sous vide, Ls résidu est mis en suspension dans de l'eau et la suspension est extraite au chlorure de méthylène. L*extrait est déshydraté sur du carbonate- anhydre de potassium, puis concentré sous vide. Le résidu est eliromatographié sur gel de 35 silice (200 g) avec un mélange à 2 fo de triéthylamine» 3 f> de méthanol et 95 f<> d'acétate d'éthyle (en volume). Le produit ainsi obtenu est cristallisé dans un mélange de raéthanol et d'acétate -13' s i-.i dormant 0,83 g (?.S f>) d-'- 1 K'V/l-8-ii±tro-6-p]3.f?»yl=4H- 7009329' -21- 2034999 s-triazolo[4,3-a][1,4Îbenzodiazépine fondant à 233-234°C. L'échantillon analytique préparé par recristallisation de cette substance dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle a un point de fusion de 231,5-232,5°C. Le spectre ultraviolet (éthanol) a une absorp-5 tioa finale À max égale à 226 (£, = 21.500) et une inflexion à 259 (£ = 18.850). Analyse : 0 fo H $> N % Calculé pour C^^H^N^Og : 10 63,94 4,10 21,93 Trouvé : 64,05 3,85 21,76 Exemple 13 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-carbo- . xylate d'éthyle 15 On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 7 heu res, puis on concentre sous vide, un mélange de 1,95 g (0,0068 mole) de 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, 2,7 g (0,0204 mole) d'hydrazide d'oxalate de monoéthyle et 50 ml de 1-butanol. On met le résidu en suspension dans de l'eau et on 20 l'extrait au chlorure de méthylène. On déshydrate l'extrait sur du carbonate anhydre de potassium et on le concentre. On chromatogra-phie le résidu sur gel de silice (200g) avec un mélange à 60 fo d'acétate d'éthyle et 40 fo d'hexanes (Skellysolve B) (erj/frolume) ; on recueille des fractions de 100 ml. Les fractions 36-60 sont 25 concentrées et le résidu est cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (Skellysolve B) en donnant 0,41 g de 8-chloro-6-phényl-4H-s-t"riazolo [4,3-a] [ 1,4]benzodiazépine-1 -carboxy-late d'éthyle fondant à 234-235,5°C (décomposition). L'échantillon analytique est préparé en recristallisant cette substance dans un 30 mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes (Skellysolve B) et présente un point de fusion de 234-235°C (pvec décomposition). Le spectre ultraviolet (éthanol) a une absorption finale et des inflexions à 223 (£ = 28.900), 250 (S = 19-100) et 290 m\i (£,= 3.150). Analyse : C f> H fo Cl f N fo 35 Calculé pour C.j gH.j ^C11T^02 : 62,21 4,12 9,67 15,28 Trouvé : 62,32 4,02 9,61 15,14 7009329 -22- 2034999 Exemple 14 _ 8-chloro-1-méthyl-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]-benzodiazépine. On chauffe à la température de reflux sous atmosphère d'azote 5 pendant 24 heures un mélange de 1,0 g (0,0031 mole) de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, 0,8 g (0,0108 mole) d'hydrazide d'acide acétique et 40 ml de. 1- * butahol. Pendant les cinq premières heures, l'azote barbote lentement à travers la solution. Après refroidissement et élimination du 10 solvant sous vide, le produit est mélangé intimement avec de l'eau et recueilli sur un filtre, ce qui donne 0,9 g d'une substance solide de couleur orangé, fondant à 210-212°C. Cette substance est chauffée sous atmosphère d'azote dans un bain d'huile réglé à 250°C, puis refroidie. La substance solide est recris-15 tallisée dans l'acétate d'éthyle-en donnant 0,5 g d'une matière solide de couleur tan fondant à 215-216°C (en se décomposant). Cette substance est dissoute dans 25 ml de 2-propanol, filtrée, concentrée à 10 ml et refroidie en donnant 0,46 g (43 $) de cristaux de couleur tan de 8-chloro-1-méthyl-6-(o-chlorophényl)-4H-s-20 triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine fondant à 223-225°C. Analyse : C % E fo Cl fo ÎT f° Calculé pour 2C12ÎT^ : 59,49 3,52 20,66' 16,32 Trouvé : 59,55 3,78 20,71 16,24 25 Exemple 15 8-éthyl-1-phényl-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]-benzodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2,. on chauffe dans l'éthanol en présence d'hydrazide d'acide benzoïque de la 7-éthyl-30 1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione et " on chauffe le produit obtenu à 250°C. pour obtenir la 8-é"thyl-1-phényl-6- ( o-chlorophényl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1 -, 4 ]benzodiazépine. Exemple 16 7-éthylthio-1-méthyl-6-(o-brompphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-35 benzodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de _ la 6-éthyithio-1,3~dihydro-5-(o-bromophényl)-2H-1,4-benzodiazépine- j COPY 7009329 -23- 2034999 2-thione dans de l'éthanol avec de l'hydrazide d'acide acétique et on chauffe le produit obtenu à 250°C, afin d'obtenir la 7-éthyl-thio-1-méthyl-6-(o-bromophényl)-4H-s-triazolo[4» 3-a][1,4]benzo-diazépine. 5 Exemple 17 10-(trifluorométhyl)-6-[p-(propionylamino)phényl]-4H-s-triazolo-Ë4»3-a][1,4]benzodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe dans l'éthanol en présence d'hydrazide d'acide farmique la 9-(trifluoro-10 méthyl)-1,3-dihydro-5-[p-(propionylamino)phényl]-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-thione-et on chauffe le produit résultant à 250-°C pour obtenir la 10-(trifluorométhyl)-6-[p-(propionylamino)phényl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. Exemple 18 15 7-éthylthio-1-éthy1-6-(o-bromophényl)-4H-s-triazolo[4» 3-a][1,4]-■benzodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de la 6-éthyithio-1,3-dihydro-5-(o-bromophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione dans de l'éthanol en présence d'hydrazide d'acide propio-20 nique et on chauffe le produit résultant à 250°C pour obtenir la 7-éthylthio-1-éthyl-6-(o-bromophényl)-4H-s-triazolo[4> 3-a][1,4]-benzodiazépine. Exemple 19 9-propoxy-8-bromo-1-benzyl-6-[m-(éthylsulfinyl)phényl]-4H-s-tria-25 zolo[4»3-a][l,4]benzodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de la 8-propoxy-7-bromo-1,3-dihydro-5-[m-(éthylsulfinyl)phényl]-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione dans de l'éthanol avec de l'hydrazide d'acide phénylacétique et on chauffe le produit résultant à 250°C 30 pour obtenir la 9-propoxy-8-bromo-1-benzyl-6-[m-(éthylsulfinyl)-phényl]-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine. Exemple 20 10-(dipropylamino)-7-méthyl-1-isopropyl-6-[m-(propylsulfonyl)-phényl]-4H-s-triazolo [4 » 3-a] [ 1,4]benzodiazépine 35 En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de la 9-(dipropylami no)-6-méthyl-1,3-dihydro-5-[m-(propylsulfonyl)-phényl]-2ïï-1,4-benzodiazépine-2-thione dans du 1-propanol avec de copv 7009329 -24- 2034999 l'hydrazide d'acide isobutyrique et on chauffe le produit résultant à 250°C pour obtenir la 10-(dipropylamino)-7-méthyl-1-isopropyl-6-[m-(propylsulfonyl)phényl]-4H-s-triazolo[4»3-a}[l,4]benzodiazépi-ne. 5 Exemple 21 9-cyano-1-propyl-6-[p-(trifluorométhyl)phényl]-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1 s 4]benzodiazépine En procédant comme décrit dans 1'exemple 2, on chauffe de la 8-cyano-1,3-dihydro-5-[p«{trifluoraméthyl)phényl]-2H-1,4-benzo-10 diazépine-2-thione dans de l'éthanol en présence d'hydrazide d'acide butyrique et on chauffe le produit résultant à 250°C pour obtenir la 9-cyano-1-propyl-6-[p-(trifluorométhyl)phényl]-4H-s-tria-zolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine. Exemple 22 15 9-nitro-1-phényl-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de la 8-nitro-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione dans de l'éthanol en présence d'hydrazide d'acide benzoïque 20 et on chauffe le produit résultant à 250°0 pour obtenir la 9-nitro-1-phényl-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazé-pine. 7 » 10-diehloro-1-méthyl-6-(p-isopropylphényl)-4H~s-triazolo[4 » 3-a]-25 [1 > 4]benzodiazépine. En procédant- comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de la 6,9-dichloro-1, 3-dihyàro~5-(p-isopropylphényl)-2H-1,4-benzodiazépi-ne-2-thione dans de l'éthanol en présence d'hydrazide d'acide acétique et on chauffe le produit résultant a 250°C pour obtenir la 30 7,10-diohloro-1 -méthyl-S- ( p^isopropylphéayl) -4H-s-triazolo [4 » 3-a ]-[1,4jbensodiazépine. A-méthyl-S-bromo-1 -isopropyl~6~ ( o-f luoroyli i'iyl) -4H-s-triazolo [4*3-a] [1,4]benBoâiazépine 35 En procédant comme décrit dans 1'exemple 2, on chauffe de la 3Hûéthyl-7-^>roiao-1,3-dihydrc—5- ( o-f luorophényl) -2H-1,4-benzediasé- piae=2-'-;kio::i© daus de sa p: "Jhydrazide d'aoide iao- BAÙ GRîGIN/v 7009329 -25- 2034999 butyrique et on chauffe le produit résultant à 250°C pour obtenir la 4~méthyl-8-bromo-1-isopropyl-6-(o-fluorophényl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazépine. Exemple 25 5 1>4»7»9-tétraméthyl-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de la 3i6,8~triméthyl-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-thione dans de l'éthanol en-présence d'hydrazide d'acide 10 acétique et on chauffe le produit résultant à 250°C pour obtenir la 1,4»7f9-tétraméthyl-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4f3-a]-C1»4]benzodiazépine. Exemple 26 10-(propylsulfonyl)-8-méthyl-1-éthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-15 a][l,4]benzodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de la 9-(propylsulfonyl)-7-méthyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodia-.zépine-2-thione dans de l'éthanol en présence d'hydrazide d'acide" propionique et on chauffe le produit résultant à 250°C pour obte-20 nir la 10-(propylsulfonyl)-8-méthyl-1-éthyl-6-phényl-4H-s-triazo-lo[4,3-a][l,4]benzodiazépine. Exemple 27 8-(diméthylamino)-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de la 25 7-(diméthylamino)-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione dans de l'éthanol en présence d'hydrazide d'acide formique et on chauffe le produit résultant à 250°C pour obtenir la 8-(di-méthylamino)-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. Exemple 28 30 7»10-dichlor0-1-phényl-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2,.on chauffe de la 6,9-dichloro-1,3-dihydro-5-(p-isopropylphényl)-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-thione dans de l'éthanol en présence d'hydrazide d'acide 35 benzoïque et on chauffe le produit résultant à 250°C pour obtenir la 7»10-dichloro-1-phényl-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine. 7009329 -26- 2034999 Exemple 29 7,9-diéthyl-1 -benzyl-6-(m-éthylphényl)-4H-s-triazolo[4 > 3-a] [ 1,4]-benzodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de la 5 6,8-diéthyl-1,3-dihydro-5-(m-éthylphényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione dans de l'éthanol en présence d'hydrazide d'acide phényl-acétique et on chauffe le produit résultant à 250°C pour obtenir la 7» 9-diéthyl-1-benzyl-6-(m-éthylphényl)-4H-s-triazolo[4 » 3-a][1,4]-benzodiazépine. 10 Exemple 30 7-nitro-1-méthyl-6-(o-cyanophényl)-4H-s-triazolo[4» 3-a][1,4]-benzodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de la 6-nitro-1,3-dihydro-5-(o-cyanophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2- 15 thione dans de l'éthanol en présence d'hydrazide d'acide acétique et on chauffe le produit résultant à 250°C pour obtenir la 7-nitro- 1-méthyl-6-(o-cyanophényl)-4H-s-triazolo[4 >3-a][1,4]benzodiazépine. Exemple 51 8-(dipropylamino)-6~(o-nitrophényl)-4H-s-triazolo[4 » 3-a][1,4]-20 benzodiazépine En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de la 7-(dipropylamino)-1,3-dihydro-5-(o-nitrophényl)-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-thione dans de l'éthanol en présence d'hydrazide d'acide formique et on chauffe le produit résultant à 250°C pour obtenir 25 la 8-(dipropylamino)-6-(o-nitrophényl)-4H-s-triazolo[4»3-a][1,4]-benzodiazépine. Exemple 32 10-(acétylamino)-1-éthyl-6-(p-cyanophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazépine 30 En procédant comme décrit dans l'exemple 2, on chauffe de la 9-acétylamino-1,3-dihydro-5-(p-cyanophényl)-2H-1,4-benzodiazépine- 2-thione dans l'éthanol en présence d'hydrazide d'acide propioni-que et on chauffe le produit résultant à 250°C pour obtenir la 10-( acétylamino )-1 -éthyl-6- ( p-cygjnophényl)-4H-s-triazolo [4 » 3-a] [ 1 » 4 ]- 35 benzodiazépine. 7009329 -27- 2034999 Exemple 55 8-chloro-6-(m-nitrophény])-4H-s-triazolo[4»3-a][l ,4]benzodiazépine- 1-carboxylate de butyle En procédant comme décrit dans l'exemple 13,on chauffe au 5 reflux sous atmosphère d'azote pendant 7 heures un mélange de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(m-nitrophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, d'hydrazide d'oxalate de monobutyle et 1-butanol, pour obtenir le 8-chloro-6-(m-nitrophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de butyle. 10 Exemple 54 9-fluoro-6-(2,4-dichlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzo-diazépine-1-carboxylate de méthyle En procédant comme décrit dans l'exemple 13, on chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 7 heures un mélange de 8-15 fluoro-1,3-dihydro-5-(2,4-dichlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine- 2-thione, d'hydrazide d'oxalate de monométhyle et de 1-butanol, pour obtenir le 9-fluoro-6-(2,4-dichlorophényl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de méthyle. Exemple 55 20 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine On chauffe au reflux pendant 3,75 heures en faisant barboter un lent courant d'azote dans le mélange, un mélange de 5,74 g (0,020 mole) de 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-thione, 3,6 g (0,060 mole) d'hydrazide d'acide formique et 25 200 ml de 1-butanol. On concentre le mélange, on met le résidu en suspension dans de l'eau et on filtre la suspension obtenue. Le gâteau de filtrage consiste principalement en matière première restée intacte. On concentre le filtrat tout en ajoutant de l'acétate d'éthyle et des hexanes (Skellysolve B) pendant la concentra-30 tion, et on obtient 2,54 g de produit brut fondant à 220,5-225°C. Par recristallisation de cette substance dans un mélange d'acétate .d'éthyle et d'hexanes (Skellysolve B), on obtient la 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine fondant à 228-229°C. Le spectre ultraviolet (éthanol) a une absorption finale A. max 35 égale à 222 (£= 40.950-}. et des inflexions à 245 (S= 16.200) et 285 mu (Ê« 3.500). 7009329 -28- 2034999 Analyse : Q fo H fo Cl fo F Calculé pour C^H^CIK^ : 65,20 3,76 12,03 19,01 Trouvé : 65,26 3,56 12,30 18,95 5 En procédant comme décrit dans les exemples précédents, on peut condenser d'autres 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépi-ne-2-thiones de formule I avec des hydrazides d'acides II, -.comme défini précédemment, pour obtenir d'autres nouvelles 6-phényl-4H- • s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépines. Des exemples de composés 10 ainsi obtenus comprennent les suivants : 10-chloro-1-méthyl-6-(m-isopropylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazépine ; 9-(dipropylamino)-1-phényl-6-[p-(propionylamino)phényl]-4H-S-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine ; 15 8-(méthylsulfinyl)-1-benzyl-6-(o-nitrophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine ; 7-(éthylsulfonyl)-1-propyl-6-(o-cyanophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazépine ; 4-propyl-1-isopropyl-6-[m-(méthylthio)phényl]-4H-s-triazolo[4 » 3-a]~ 20 [1,4]benzodiazépine ; 10-fluoro-7-chloro-1-éthyl-6-[p-(trifluorométhyl)phényl]-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine ; 7,9-diéthoxy-1-méthyl-6-(m-éthoxyphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine ; 25 7-(propylthio)-6-(m-iodophênyl)-iH-s-ti'iazolo[4,3-a][1,4]benzodia-zépine 5 8-(acétylamino)-6-(p-iodophényl)-4H-s-triazolo[4 » 3-a][1,4]-benzo- . diazépine ; 4-propyl-6-(o-iodophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine ; 30 4-éthyl-1-méthyl-6-[0-(éthylthio)phényl]-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazépine ; 4-méthyl-7,10-dichloro-1-é'Ghyl-6-(m-isopropoxyphényl)-4H-s-triazo-lo[4,3-a][1,4]benzodiazépiue ; 9-(propionylamino)-1-propyl-6-,[m-(propylthio)phényl]-4H-s-triazolo-35 [4,3-a][l,4]benzodiazépins ; 7-(diisopropylamino)-1-phény1-6=[p-(dipropylamino)phényl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine ; 7009329 ~29~ 2034999 4-isopropyl-7» 9-diiodo-1-benzyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4 > 3-a][1,4]- benzodiazépine ; 8-chloro-1-méthyl-6-(3,4-diméthylphényl)-4H-s^triazolo[4 » 3-a][1,4]-benzodiazépine ; 5 6-( 2-méthyl-4-niéthoxyphényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1 ^benzodiazépine ; 8-méthylthio-1 -méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4 benzodiazépine ; et 8-méthoxy-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4» 3-a][1,4]benzodiazé-10 pine ; etc. 7009329 -30- 2034999 REVENDICATIONS 1. Nouvelle 6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine de formule (IV) : R —^ ljo \w 10 ^Xs (IV) 15 dans laquelle R est choisi entre un atome d'hydrogène, des groupes alkyle en à C^, un groupe phényle, "benzyle ou -COOR* dans lequel R1 désigne un groupe alkyle en C1 à C^j R^ désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en à 0^ ,et R^, R^ et R^ sont choisis chacun entre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 20 en à Cy un atome d'halogène, un groupe nitro, cyano, trifluo-rométhyle, alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alcanoylamino et dialkylamino, dont la chaîne carbonée comprend 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 25 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un 'groupe méthyle, R^, Rg, R^ et R^ désignent chacun un atome d'hydrogène ,et R^ est un groupe 8-chloro, le composé -étant donc la 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo.[4,3-a]-[1,4]benzodiazépine. 30 3• Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que®, désigne un groupe méthyle, R, et R._ désignent chacun un i z> atome d'hydrogène, R^ est un radical 2-fluoro, R^ est un radical 6-fluoro, R^ est un radical 8-chloro, le composé étant donc la 8-chloro-1-méthyl-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo{4,3-a][1,4]-55 benzodiazépine. 7009329 31- 2034999 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe méthyle, , R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ est un radical o-fluoro, R^ est un radical 8-chloro et le composé est donc la 8-chloro-1-méthyl-6-(o- 5 fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4benzodiazépine. 5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe méthyle, R^, R^, R^ et R,_ représentent chacun un atome d'hydrogène et le composé est donc la 1-mé-thyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. 10 6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe propyle, R^, Rg, R^, et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ est un radical 8-chloro et le composé est donc la 8-chloro-1-propyl-6-phényi-4H-s-triazolo[4 > 3-a]-[1,4 benzodiazépine. 15 7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe phényle, R^, R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ est un radical 8-chloro et le composé est donc la 8-chloro-1,6-diphényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]-benzodiazépine. 20 8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe benzyle, R^, R^, R^ et R^ représentent chacun urjé.tome d'hydrogène, R^ est un radical 8-chloro et le composé est donc la 1-benzyl-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[ 1,4 benzodiazépine. 25 9. Composé suivant la revendication 1, caractérisé pai?le fait que R désigne un groupe éthyle, R^, R2, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène-, R^ est un radical 8-chloro et le composé est donc la 1-éthyl-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4 benzodiazépine. 30 10. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe méthyle, R^, R2, R^ et R,- représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ est un groupe 8-trifluorométhyle et le composé est donc la 1-méthyl-6-phényl-8-(trifluorométhyl)-4H-s-triazolo[4j3-a][l,4benzodiazépine. 7009329 -32- 2034999 11. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe méthyle, , R2, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ est un radical 8-nitro et le composé est donc la 1-méthyl-8-nitro-6-phényl-4H-s-triazolo[4s3-a]- 5 [1i4]benzodiazépine. 12. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe éthoxycarbonyle, , R^, R^ et R,_ représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ est un radical 8-chloro et le composé est donc le 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4>3-a]- 10 [1,4]benzodiazépine-1-carboxylate. d ' éthyle. 13. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe méthyle, R^, R^ et représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ est un radical o-chloro, R^ est un radical 8-chloro et le composé est donc la 8-chloro-1-méthyl-6- 15 (o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. 14. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R, R^, R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ est un radical 8-chloro et le composé est donc la 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. 20 15. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe méthyle, R^, R^, R^ et R,- représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ est un groupe 8-méthylthio, le composé étant donc la 8-méthylthio-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo [4» 3-a] [1 ,4]benzodiazépine. 25 16.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe méthyle, R^, R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ est un groupe 8-méthoxy, le composé étant donc la 8-méthoxy-1-méthy1-6-phényl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]bensodiazépine, 30 17. 2-(2-acylhydrazino)-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine de formule (ill): 35 7009329 "33" 2034999 (in) 10 dans laquelle R est choisi entre un atome d'hydrogène, un groupe" alkyle en C1 à Cy un groupe phényle, benzyle ou -C00R' dans le-15 quel R1 est un groupe alkyle en à C^ ; R^ est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en à ,et R^, R^> R^ et R à C^, un atome d'halogène, un groupe nitro, cyano, trifluoro-méthyle, alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alca-20 noylamino ou dialkylamino dont la chaîne carbonée comporte 1 à 3 atomes de carbone. 18. Composé suivant la revendication 17» caractérisé par le fait que R désigne un groupe méthyle, R^, R2, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ est un radical 7-chloro, le com- 25 posé étant donc la 2-(2-acétylhydrazino)-7-chloro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine . 19. Composé suivant la revendication 17» caractérisé par le fait que R est un groupe méthyle, R^ et R,. représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ est un radical 2-fluoro, R^ est un radical 30 6-fluoro, R^ est un radical 7-chloro et le composé est donc la 2-(2-acétylhydrazino)-7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-3H-1,4-benzodiaz épine. 20. Procédé de préparation d'une 6-ph.ényl-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazépine de formule (IY) : 35 7009329 -34- 2034999 10 r2 (IV) 15 (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C^, un groupe phényle, benzyle ou -C00R' dans lequel R' est un groupe alkyle en à ; R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en ^ à R2, R_, R. et R-. sont choisis 3 4 5 20 25 entre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en 0^ à Cy un atome d'halogène, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alcanoylamino et dialkylamino dont la chaîne carbonée comporte 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à condenser une 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione de formule (I) : 30 (I) r2 (dans laquelle R R0, R^, R^ et R répondent aux définitions don- 35 nées ci-dessus), avec un hydrazide d'acide de formule II (II) 0 II ÏIH2-NH-C-R 7009329 -35- 2034999 (dans laquelle E répond à la définition donnée ci-dessus) dans un solvant organique pour obtenir un mélange contenant le composé correspondant de formule IV ci-dessus, et la 2-(2-acylhydrazino)-5- phényl-3H-1,4-benzodiazépine de formule III ; 0 IL KH-NH-C-R 10 (III) Rs 15 (dans laquelle R3» \ et R5 répondent aux définitions données ci-dessus), puis à chauffer ce mélange à environ 250°C pour transformer le-produit de formule III en composé désiré de formule IV. 21. Procédé suivant la revendication 20, caractérisé par le 20 fait que la matière première est la 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl- S ■ 2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, l'hydrazide,d'acide est l'hydrazide d'acide acétique et le produit est par conséquent la 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4> 3-a][1s4]benzodiazépine. I