FR 2013409 A1 19700403 FR 6924614 A 19690718 69 24614 1 '2013409 La présente invention concerne de nouveaux ÎT-(diaryl.-pyridyl-méthyl)-imidazoles, des procédés dçfrréparation de ces composés ainsi que l'utilisation des composés libres et de leurs sels comme agents antimycosiques» en particulier contre les formes de candidose et de 5 dermatomycose provoquées 'par'des espèces des genres Trichophyton et Microsporium. ; La Demanderesse vient de.découvrir que les. E-(diaryl-pyridyl-méthyl)-imidazoles de formule générale (I) et leurs sels montrent de bonnes propriétés antimycosiques. Dans la formule (I) : 1 2 * ■ 20 R, R- et R représentent un atome d'hydrogène et des radicaux alkyle inférieurs, X représente des groupes alkyle, de même que des substituants électro-négatifs, n est un nombre entier de 0 à 2, le nombré n pouvant avoir des valeurs différentes dans les deux noyaux benzé-niques. 1 2 25 Les radicaux alkyles (R, R , R ) sont de préférence ceux qui ont de 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes alkyle X ont de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4. Des exemples de substituants électro-négatifs comprennent des halogènes (fluor, chlore, brome, iode) ainsi que le groupe nitro, cyano et trifluorométhyle. 30 L'expression'tadical alkyle"ou 'Iradical alkyle inférieur" comprend les radicaux alkyle à chaîne droite de même qu'à chaîne éventuellement ramifiée^ ces derniers pouvant aussi contenir une double liaison. Les sels de N-(diaryl-pyridyl-méthyl)-imidazoles qu'il y a 35 lieu de mentionner, sont de préférence les sels formés avec des acides acceptables du point de vue physiologique. Des exemples d'acides de ce type, comprennent les hydracides halogénés, les acides phos- 69 24614 2 2013409 ph.oriqu.es, ' des 'acides suifoniques, - des acides mônocarboxyliqiies' "et dicarboxyliques et dès acides hydroxyeàrboxyl-iqùès," tels que--,:--par : • " exemple, l1 acide acétique, l'acide propionique-,""!'acide 'maié'ique;' 1* acide succiniq'ue, l1 acide fumarique, l'acide "tartrique, •!' aci'ide-5 citrique, l'acide salicylique, l'acide sorbique, 1 'acide làeticjiie, l'acide 1,5-haphtalène-disiilfonique. Les halogénhydrates (notamment les chlorhydrates), les iactates et-les salicylates des composés de formule (I) revêtent un intérêt spécial sous ce rapport. Les composés conformes à l'invention peuvent être obtenus 10 en faisant réagir d'une manière connue, (dé préférence à des températures de reflux), les diarylpyridylcarbinôle$\ qui sont connus ou peuvent être obtenus conformément à des procédés connus, de formule (II) ' 15 II 20 (dans,laquelle X et n ont les définitions données ci-dessus,) dans un solvant organique inerte tel que le benzène, le toluène, le cyclo-hexane, les éthers, l'éther de pétrole ou le chlorure de méthylène, 25 avec un réactif qui convient pour la chloration d'alcools tertiaires, par exemple de chlorure de thiônyle, de chlorure de phospho^yle ou de chlorure d'acétyl©r. puis réaction du chlorure de diaryl-pyridyl-méthyle'(aihsi obtenu, après élimination de l'acide libéré, avec un agent fixant les acides, par exemple une solution aqueuse de bicarbo-30 nate, éventuellement sans isolement intermédiaire, par chauffage de la solution (reflux) avec un excès (jusqu'à environ 120$) d'imidazole. La dernière phase doit aussi être conduite dans un solvant différent dé celui utilisé dans la chloration. Dans ce cas, la solution contenant le chlorure de diaryl-pyridyl-méthyle est concentré*, le ' 35 résidu- est repris avec un solvant organique polaire, tel que'', par exemple l'acétonitrile, le diméthylfôrmamide, l'acétone^ le 'diméthyl suif oxyde, ou le nitrométhane, et la réaction est conduite à des 69 24614 3 2013409 températures d'environ O à environ 100°C avec un excès (voir ci-dessus) d'imidazole. le composé (I) est isolé du mélange réaction-nel obtenu, en passant par exemple par le chlorhydrate, et la base libre est séparée de la manière usuelle (par addition d'une base 5 alcaline). Au lieu d'un excès d'imidazole, on peut aussi utiliser une quantité équivalente en même temps qu'un autre agent fixant les acides, les bases organiques usuelles, telles que la triéthylamine, la diméthyl benzylamine ou la pyridine par exemple, mais aussi des 10 composés minéraux tels que des carbonates de métaux alcalins(Na, K) ou alcalino terreux (par exemple le carbonate de calcium), conviennent aux fins mentionnées ci-dessus. Le tableau suivant donne les constantes de certains des composés nouveaux (I) : 15 Tableau 1 9 20 1 1 ' *2 R1 ■ R2 R3 p.p. 25 (a) phényle 2-pyridyle 1-imidazolyle 222-224° (b) phényle 3-pyridyle 1-imidazolyle 208-210° (c) phényle 4-pyridyle 1-imidazolyle 217-218° (d) 4-fluorophényle 4-pyridyle 1-imidazolyle 145-146° (e) 4-chlorophényle 4-pyridyle 1-imidazolyle 157-157° 30 (f) 4-bromophényle 4-pyridyle 1-imidazolyle 136-139° (g) 4-fluorophényle 2-pyridyle 1-imidazolyle 162-164° (h) phényle 4-pyridyle 2-méthyl-t-imidazolyle 175-178° (i) 2-chlorophényle 2-pyridyle 1-imidazolyle 145-149° (k) 4-chlorophényle 2-pyridyle H 138-140° 35 (D 4-bromophényle 2-pyridyle ir 133° (m) 3-trifluorométhyl-phényle 2-pyridyle tt 94-96° 69 24614 4 2013409 (n) 4-méthylmercapto-phényle 2-pyridyle 1-imidazolyle 150-152° (o) 2-chlorophényle 3-pyridyle " 1.16-118° (p) 2-fluorophényle 3-pyridyle " 172-173° (q) 2-fluorophényle 2-pyridyle " 193-194° (r) 2-chlorophényle 4-pyridyle " 72-75° (s) 3-chlorophényle 4-pyridyle " 130° (t) 3-trifluoro mé t hy 1-phényle 4-pyridyle " 110-112° (u) 4-méthylmercapto-phényle 4-pyridyle " 161° (v) 2-fluorophényle 4-pyridyle " 197° (w) 3-nitrophényle 2-pyridyle " 166° (x) 4-nitrophényle 2-pyridyle " 125° Sels P.P. °C 170 - 180°C 148 - 152°C 186 - 200 °C 150 - 160°G 105° (décomp.) 1 -(ph.ényl-4-f luorophényl-4-pyr idyl )-imidazole : a lactate de (a) (3 salicylate de (a) Y" lactate de (c) $ salicylate de (c) £ ' chlorhydrate de (w) 69 24614 5 2013409 On met en suspension 27,9 g (0,1 mole) de phényl-4-fluoro-phényl-4-pyridyl-carbinol dans 150 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute à la suspension, tout en agitant, 13,0 g (0,11 mole) de chlorure de thionyle. Le mélange est homogène après une "brève 5 ébullition. On le concentre et oh reprend le résidu avec 30 ml d'acétone. On chasse l'acétone sous vide en-dessous de 50°C. On mélange de nouveau le résidu avec 50 ml d'acétone, on fait "bouillir rapidement le mélange, on le refroidit avec un mélange de glace et de chlorure de sodium et on sépare par essorage les cristaux de 10 chlorhydrate du chlorure de phényl-4-fluorophényl-4-pyridyl -méthyle-Le rendement est de 27,4 g (82 fo). On sèche le chlorhydrate et on l'introduit par petites portions dans une solution chaude (80°C) de 13,6 g (0,2 mole) d'imidazole dans 150 ml d'acétonitrile. Ensuite, on fait "bouillir le mélange pendant cinq minutes, puis on le verse 15 dans environ 0,5 litre d'eau, 0,5 kg.de glace et 50 mL d'acide chlo-rhydrique concentré. On agite la solution avec du charbon actif, on la filtre et on ajuste lentement le pH à une valeur/8-9 avec,une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Après trituration, on précipite le 1-(phényl-4-fluorophényl-4-pyridyl)-imidazole sous la forme 20 cristalline, on le filtre par essorage et on le lave à l'eau. On obtient 24,3 g (75 de la théorie ,par rapport au carbinol). Le point de fusion est de 139 à 141°0. De même, on peut obtenir les autres composés (I) d'une manière analogue. 25 Sels de N-diaryl-pyridyl-méthyl-imidazoles Salicylate- de N-diphényl-2:-pyridyl-méthyl-ïmidàzolium (k) . On met en suspension 31,1 g (0,1 mole) de N-diphényl-2-pyridyl-méthyl-imidazole dans 300 ml d'éther anhydre. On ajoute 13,8 g (0,1 mole) d'acide salicylique pulvérisé, on fait bouillir 30 le mélange au reflux et tout en agitant pendant 6 heures jusqu'à concentration complète. On sèche le résidu sur du pentoxyde de phosphore. Le salicylate est une poudre blanche légèrement hygros-copique. Point de fusion : 148 - 152°C ; rendement : 43,9 g (100$). 35 On obtient les sels suivants d'une manière analogue : 69 24614 6 2013409 V • - • . ' ' : ' • «tlactate de E-diphényl-2-pyridylméthyl-imidazolium - 170 1,80 J"salicylate de' iN>niiphényl-4~pyridylméthyi-imidazoiium . ^ -150 - 160 yiaetate de N^iphényl-4^pyridylméthyl-imidâzoliuÉ • ■ * 186 - 200 5 Les agents antimycosiques déjà'connus sont efficaces;, soit contre des levures seules, comme c'est le cas par exemple de l'Am-photéricinë B.-soit seulement contre des zygomycètes, comme c'est le cas-de la .. Grriséof ulvine. - A titre comparatif, les composés (I, II)- et leurs sels 10 sont dou.és d'un effet surprenant, même lorsqu'ils sont administrés par voie orale, tant contre des zygomycètes que contre des levures. Un autre avantage des composés conformes à l'invention réside dans leur compatibilité envers les animaux à sang chaud. Les composés peuvent être utilisés comme agents anti-15 mycosiques, entre autres sous la 'forme d'une émulsion, d'une suspension ou d'une solution aqueuse' qui peut être administrée par voie orale. Il est également possible d'utiliser les solutions: aqueuses des nouveaux sels des composés (I) mentionnés ci-dessûs. Effet "thérapeutique 20 Efficacité in vitro contre des ehaiapignons pathogènes pour 1 ' homme Les nouveaux composés (I) et leurs sels d'acides physio-logiquement compatibles montrent une bonne activité fongistatique envers dés dermatophytes et; des levures qui apparaissent chez les êtres humains et des animaux.en tant qu'agents provoquant des mala-25 dies. - Les concentrations minimales d'inhibition in vitro sur le milieu d'épreuve de Sabouroud, sont résumées sur le tableau suivant (tous les résultats sont exprimés eny"/ml de substrat) : 69 24614 7 2013409 Concentration minimale d'inhibition. 6 /ml in vitro Com Trichonhvton Candida Pénicillium Asuersrillus Microsnorium posé mentagrot>hvtes albicans commune felineum sans avec sans avec sans avec 5 sérum sérum sérum sérum sérum sérum c 20 100 10 10 10 20 a 40 100 20 10 40 10 b 20 100 200 4 20 10 h ,100 100 100 10 d 10 100 20 20 100 20 e 4 40 20 20 .100 20 g 4 4 ^4 f 4 40 20 40 100 10 i 10 100 10 20 10 15 k 10 40 C4 10 20 10 1 10 100 10 : 20 ' 40 20 n 10 100 10 20 40 10 In vitrn î de milieu d'essai in vivo Trichox>hvton Candida Pénic. Asperft. Micro sr>. Candida Trich 20 ment f alb. commune niser felineum TV TV (i) 4 4 effet (k) 4 10 effet effet (D 10 10 10 effet (m) 4 effet effet 25 (n) 4 10 20 effet effet (o) 20 4 effet (p) 20 10 (d) 4 10 4 effet (r) 4 10 4 effet effet 30 (s) .4 4 effet (t) 4 10 20 effet (u) 10 4 40 40 20 Cv) 10 10 ( ) 10 10 69 24614 8 2013409 Effet in vivo .. . Les essais sont conduits avec les composés (a), (b), (h), (i), (k), (1) et (g). Les nouveaux composés possèdent une bonne efficacité vis-à-vis de la Candidose expérimentale chez la souris 5 blanche. On obtient des effets particulièrement corrects avec le composé (g). Les nouveaux composés sont administrés par voie orale en des quantités d'environ 50 à environ 100 mg/kg de poids d'animal une à trois fois par jour, pendant une période de temps de 4 jours. Plus de 95f" des animaux contaminés survivent à l'infection. L'in-tO fection a une issue mortelle dans le cas des animaux témoins non traités. Trichophvtie expérimentale. : Une dose orale d'environ 25 à 30 mg/kg du compose (g) administrée deux fois par jour à des cobayes (pesant entre 400 et 15 600 g) empêche le début de l'infection (Trichophyton mentagrophytes et Trichophyton rubrum). Dans l'expérience thérapeutique, une rapide guérison de la lésion mycosique se produit. -Si le composé (g) est remplacé par les autres composés mentionnés ci-dessus [(a) à (f), (h)] ou leurs sels [(i) à (m)], on obtient des résul-20 tats analogues. Chez les souris, les rats, les lapins, les chiens et les chats, la dose DL^q va d1environ 300 à environ 1000 mg/kg dans le cas d'une administration par voie orale. Lés composés qui ne sont pas substitués sur le noyau 25 d'imidazole et qui peuvent l'être éventuellement dans un radical phényle par un atome d'halogène (de préférence le chlore ou le fluor en position ôrtho, meta ou para), de même que leurs sels avec l'acide chlorhydrique, l'acide lactique ou l'acide salicylique, présentent un intérêt spécial pour un usage pratique. 30 Les imidazoles utilisés en tant qu'agents chimiothérapéu- tiques, conformément à l'invention, sont indiqués pour les domaines suivants î (a) en médecine humaine : 1. Dermatomycoses provoquées par des champignons des genres 35 Trichophytes. Microsporium. Bpidermophytes. Aspergillus. et de 1*espèce Candida albicans, ainsi que d'autres levures. 2. Qrganomycoses provoquées par des levures, des moisissures et des dèrmatophytes. 69 24614 9 2013409 ("b) en médecine vétérinaire : Dermatomycoses et organomycoses provoquées par "des levures, des moisissures et des dermatophytes. L'application thérapeutique peut être effectuée par voie 5 orale ou parentérale de même que localement sous la forme de solutions (par exemple sulfoxyde de diméthyle/gLycérol/eau-[2:2:6]), alcool, de préférence éthanol et isopropanol, solutions tampons, poudres, comprimés. La posologie moyenne pour des êtres humains est comprise 10 entre environ 20 et 100 mg par kg de poids corporel, de préférence environ 40 à environ 60 mg/kg, à des intervalles de 12 heures pen-dans une période d'environ 10 à environ 20 jours. Néanmoins, il peut être nécessaire de s^écarter dès quantités indiquées, à savoir en fonction du type de/méthode d'applica-15 tion, mais aussi en raison du comportement individuel vis-à-vis du médicament ou de sa formulation ou de l'instant ou l'intervalle de"temps de l'administration. Ainsi, il peut suffire,dans certains cas,d'une quantité inférieure à la quantité minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure mentionnée 20 ci-dessus doit être dépassée. Dans le cas de l'administration de plus grandes quantités, il peut être judicieux de répartir ces quantités en plusieurs doses individuelles, au cours de la journée. Les agents chimiothérapeutiques peuvent être utilisés tels quels ou en combinaison avec des supports acceptables du 25 point de vue pharmaceutique. Des comprimés, des capsules, des poudres, des liquides pour pulvérisation, des suspensions aqueuses, des solutions injectables, des élixirs, des sirops, etc., en combinaison avec divers véhicules inertes, représentent des formes appropriées d'application*. Des véhicules de ce type comprennent 30 des diluants solides ou des charges, un milieu aqueux stérile de même que des solvants organiques non toxiques, etc. Des comprimés et formes analogues pour l'application orale peuvent naturellement être aussi pourvus d'un additif édulcorant et de substances analogues. Dans le cas mentionné ci-dessus, le composé doué d'effet thérapeu-35 tique doit être présent à une concentration d'environ 0,5 à 90$ en poids du mélange total, c'est-à-dire en quantités suffisantes pour atteindre la gamme posologique mentionnée ci-dessus. Si les comprimés sont utilisés par voie orale, ils peuvent 69 24614 io 2013409 évidemment contenir des additifs/- tels que du citrate de sodium, du carbonate de calcium et du phosphate dicaïcique *én même temps que divers additifs tels que de l'amidon, de préférence de l'amidon de pomme de terre, etc., et des liants tels que la polyvinylpyrro-5 lidone, des gélatines, etc. Des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc peuvent être utilisés en même temps pour la préparation de comprimés. Dans le cas de suspensions aqueuses et/ou -d'élixirs qui sont destinés à l'application par voie orale, la substance active peut être utilisée 10 avec divers agents qui améliorent le goût, des 'substances colorantes, des émuls.ifiants et/ou des diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylèneglycol, le glycérol et des composés analogues de ce type ou des combinaisons de ses composés. Dans le cas de l'application parentérale, on peut utiliser 15 des solutions des substances actives dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachides,ou dans une solution aqueuse de propylèneglycol ou de N, H-diméthyl-formamide, mais on peut aussi avoir recours à des solutions aqueuses stériles dans le cas de composés hydrosolubles. Ces solutions aqueuses doivent au besoin être tamponnées d'une ma-20nière classique; en outre, le diluant liquide doit, dès le début, être rendu isotonique par l'addition des quantités requises de sel ou de glucose. Des solutions aqueuses de ce type conviennent particulièrement pour des injections intraveineuses, intramusculaires et intrapéritonéales, 25 La préparation de ces milieux aqueux stériles est effec tuée d'une manière connue. 69 24614 n 2013409 REVENDICATIONS 1. N-(diaryl-pyridyl-méthyl)-imidazoles, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule 10 12 (dans laquelle R, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène 15 ou un reste alkyle inférieur, chaque symbole X représente un groupe alkyle ou un substituant électro-négatif, et n représente un nombre entier de 0 à 2, n pouvant avoir des valeurs différentes dans les deux noyaux benzéniques), et peuvent se présenter sous la forme de leurs sels d'acides acceptables du point de vue physiologique. 20 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous la forme de leurs chlorhydrates. 3. Composés suivant la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous la forme de leurs lactates. 4. Composés suivant la revendication 1, caractérisés par 25 le fait qu'ils se présentent sous la forme de leurs salicylates. 5. N-(diaryl-pyridyl-méthyl)-imidazoles, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule 30 1 2 35 (dans laquelle R, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, les symboles X représentent chacun un groupe alkyle ou un substituant électronégatif et les symboles n représentent un nombre entier de 0 à 2, n pouvant avoir des valeurs différentes dans les deux noyaux 69 24614 12 2013409 benzéniques), et ils peuvent se présenter sous la forme de leurs sels avec des acides acceptables du point de vue physiologique. 6. Composés suivant la revendication 5, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous la forme de chlorhydrates. 5 7. Composés suivant la revendication 5, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous la forme de lactates. 8. Composés suivant la revendication 5, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous la forme de salicylates. 9. H-(diaryl-pyridyl-méthyl)-imidazoles suivant la reven-10 dication 5 et leurs sels d'acides acceptables du point de vue physiologique, dans lesquels X représente des groupes alkyle inférieurs qui peuvent comporter éventuellement une double liaison, ainsi qu'un halogène, ou NOg, Cî1^ ou CN, et n possède la valeur indiquée dans la revendication 5. 15 10. N-(diaryl-pyridyl-méthyl)-imidazoles suivant la re vendication 9, dans lesquels X représente un halogène en position ortho, meta ou para et n est égal à 1. 11 * Procédé de préparation de lî- (diaryl-pyridyl-méthyl)-imidazoles et de leurs sels d'acides acceptables du point de vue 20 physiologique, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des diaryl-pyridyl-carbinols de formule TT G"1" 25 O- | °H O-1» (dans laquelle les symboles X représentent chacun un groupe alkyle 30 ainsi qu'un substituant électronégatif et n est un nombre entier de 0 à 2, les symboles n ayant des valeurs différentes dans les deux noyaux benzén-iques) dans un solvant organique inerte avec un réactif qui convient pour la chloration d'alcools tertiaires, et après élimination de l'acide ainsi libéré, avec au moins la quan-35 tité stoechiométriquement nécessaire d'un imidazole de formule 69 24614 13 2013409 1 2 dans laquelle R, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste alkyle inférieur).