FR 2029735 A1 19701023 FR 6930629 A 19690909 69 30629 1 2029735 10 La présente invention concerne de nouveaux glycopyranoside-uronides et glycopyranosides de stéroîdes, utiles notamment comme agents oestrogènes3 et leur procédé de préparation. Dans le procédé selon l'invention, on fait réagir un halogé-nure de glycosidyle ou de glycuronosidyle avec un 3-hydroxystéroîde à noyau A aromatique3 en présence d'un catalyseur et d'un solvant. Les halogénures utiles dans le procédé selon l'invention peuvent être sous la forme Cl-a ou (3, par exemple répondant aux formules suivantes R 15 fNLi/ 0Ri I OR, Configuration a Configuration p dans lesquelles R représente un groupe (alkanoyloxy inférieur)-méthyle3benzyl-20 oxyméthy1e, benzoyloxyméthyle ou (alkoxy inférieur)-carbonyle; R^ représente un groupe alkanoyle inférieur, benzyle ou benzoyle et X représente un atome de chlore3 de brome ou d'iode. En outre, le sucre proprement dit peut appartenir à l'une des séries L ou D selon la configuration du groupe hydroxy sur l'avant-dernier atome de carbone. 25 Les hydroxystéroîdes utiles dans le procédé de l'invention sont ceux ayant un noyau A aromatique et un groupe hydroxy en position 3. Les stéroîdes peuvent avoir une ou deux doubles liaisons dans le noyau B du squelette du stéroîde, Parmi ces stéroîdes, on peut citer par exemple l'oestrone, le 17-formiate de 17p~oestradiol, le 16s17-diformiate d'oestriol3 30 l'équiline3 l'équilénine et les analogues. Le catalyseur utile pour la mise en oeuvre de la réaction est un composé de cadmium quelconque pouvant neutraliser 1'hydracide halogéné formé dans le procédé pour produire 1'halogénure de cadmium correspondant. Les composés de cadmium comprennent le carbonate, l'hydroxyde3 l'acétate, le cyanure3 35 etc... Le catalyseur préféré est le carbonate de cadmium. On effectue la réaction en solution dans un hydrocarbure tel que toluène, benzène, xylènes etc..- On met. en oeuvre la réaction à une température d'environ 60 à 150°C et elle est ordinairement terminée en 20 minutes à 69 30629 2 2029735 3 heures. Le dérivé de sucre de stéroide obtenu est un mélange des anomèïes a et p, l'anomère p étant ordinairement prédominant. La réaction générale du procédé selon l'invention peut être illustrée par le schéma suivant 5 CR„ 10 G^X 15 Catalyseur Solvant + HX G/vsO 20 dans lequel G représente un groupe glycosidyle ou glycuronosidyle, représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; le chaînon-C^-C^g répond à la formule -(HC00)CH-CH2- et -(HC00)CH-(HC00)CH~; la ligne en pointillé représente une liaison simple ou double à la condition que la double liaison^ s'il y en a une, soit présente en position (7-8) ou en positions (6-7 et 8-9). 25 Les divers glycosidyl- ou glycuronosidyl-stéroîdes préparés par le procédé de l'invention sont sous la forme pyranose et peuvent être sous les formes C-la ou ps par exemple comme dans les formules suivantes 30 C00CH, 35 C00CH, AcÔ H OAc Configuration a Configuration p 69 30629 3 2029735 dans lesquelles St représente le reste stéroîde décrit ci-dessus et Ac représente par exemple un groupe acétyle. Dans la mise en oeuvre de l'invention, on fait réagir environ 2 molec du sucre halogène et 1 mole de 1shydroxystéroîde en présence d'un excès 3 molaire de catalyseur au cadmium. On effectue la réaction dans un solvant, de préférence le toluène. Lorsqu'on ajoute la solution toluénique de l'halogénure de sucre au système réactionnel,, on élimine du mélange réactionnel un égal volume de solvant par distillation. Lorsque l'addition de l'halogênure de sucre est terminée3 on ajoute lentement du solvant et on distille un égal 10 volume pendant encore 30 minutes. On filtre le mélange, on évapore le solvant et on dissout le résidu dans le diméthylformamide et on le verse dans l'eau. On sépare le produit brut par filtration et le sous-produit principal (dérivé de sucre) reste dans le filtrat de diméthylformamide aqueux. Après la réaction ci-dessus3 on obtient un rendement de 70 à 75% du produit sucre-stéroîde. Ceci 15 représente une amélioration d'un facteur de dix dans le rendement par rapport aux procédés de l'art antérieur. Ce résultat est tout à fait inattendu et " surprenant. En outre3 on récupère le produit à un degré de pureté élevé avec deux ou trois recristallisations dans des solvants chlorure de méthylène-éthanol. Ceci évite les procédés plus compliqués et plus coûteux tels que 20 chromatographie qui sont souvent nécessaires avec les autres procédés Les glucuronides de stéroîdes selon 1'invention peuvent être saponifiés en sels de sodium correspondants5 par exemple,on peut saponifier les 0-acétylglycc.pyrar.osiduronates stéroîdes de méthyle en glycopyranosiduro-nates stéroîdes de sodium. De manière semblable3 les glycosides de stéroîdes 25 de sucre peuvent être hydrolysés en glycosides libres de stéroîdes. Les glucuronides et glycosides de stéroîdes selon l'invention sont utiles comme agents oestrogènes et en particulier dans la thérapeutique de remplacement des oestrogènes. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois 30 en limiter la portée. EXEMPLE 1 Préparation duj\7-oxo-oestra=l.3,5(10)-triène-3=yl=2's 3's4'-tri-0-acetyl-p-D-glucopyranosidjftironate de méthyle. (A) A partir du bromure de 35 On dessèche à fond tout l'appareillage et les réactifs avant l'utilisation. On fait bouillir un mélange de 1.35 g (?-0 rcillimoles) d'oestrone, 1372 g (1030 millimoles) de carbonate de cadmium et 100 ml de 69 30629 4 2029735 toluène jusqu'à ce qu'il distille 25 ml de toluène. On ajoute goutte à goutte en 1 heure au mélange agité une solution de 3,97 g (10,0 millimoles) de 2,3,4- tri-0-acétyl-l-bromo-l-désoxy-j3-D-glucopyranuronate de méthyle dans 100 ml de toluène en distillant pendant le même temps du mélange réactionnel un égal 5 volume de toluène. On fait bouillir le mélange pendant encore 1/2 heure pendant laquelle on ajoute et on distille simultanément 50 ml de toluène. On filtre le mélange rosé sur de la terre de diatomées et on évapore le filtrat pour obtenir un solide jaune pâteux. On dissout le solide dans 50 ml de diméthylformamide et on verse la solution dans 200 ml d'eau. On filtre le mélange résultant sur de 10 la terre de diatomées et on lave le produit sur filtre avec de l'eau et on le dissout dans le chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de sodium anhydre la solution dans le chlorure de méthylène et on évapore sous pression réduite pour obtenir 3,15 g de produit brut. On recristallise deux fois le produit brut dans un mélange chlorure de méthylène-éthanol pour obtenir 2,16 g (74%) 15 de cristaux incolores. On obtient une substance de pureté analytique de la manière suivante. On recristallise à nouveau le produit dans un mélange chlorure de méthylène-éthanol. On purifie un échantillon de cette substance par chromatographie en couche mince sur gel de silice en utilisant comme solvant de développement du benzène contenant 5% d'acétone. On développe les plaques 20 deux fois et on isole le produit de la manière habituelle. On recristallise deux fois le produit dans un mélange chlorure de méthylène-éthanol pour obtenir — 25 des cristaux incolores, F 230-233°C,_/ a_/ ^ = + 55° (dans CHCl^). (B) A partir du chlorure de tétra-O-acétylglucuronosyle. On fait réagir l'oestrone avec le 2,3,4-tri-0-acétyl-l-chloro-25 1-désoxy-oc-D-glucopyranuronate de méthyle en utilisant le même procédé que décrit sous (A) mais à l'échelle 1/5. On filtre le mélange réactionnel initial sur de la terre de diatomées et on évapore pour obtenir un solide brun. On dissout le solide dans le chlorure de méthylène et on évapore 1/4 de la solution et on la purifie par chromatographie en couche mince comme dans la préparation 30 dans le cas ci-dessus. Une seule recristallisation du produit résultant dans un mélange chlorure de méthylène-éthanol donne 110 mg (75%) de cristaux incolores, F 227-230°C. EXEMPLE 2 Préparation cm j_ 17-oxo-oestra-i, j, 5(iO)-triène-3-yi-]3-D=gJLucopyranoside/-35 uronate de sodium. A une suspension de 1,17 g (2,0 millimoles) de J_ 17-oxo-oestra-1,3,5(l0)-3-yl-2',3',4'-tri-0-acétyl-P-D-glucopyranoside/-uronate de méthyle préparé comme dans l'exemple 1, dans 30 ml de méthanol absolu, on ajoute 69 30629 5 2029735 2,0 ml (10,0 millimoles) de solution aqueuse de soude 5N. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et ensuite on l'évaporé conjointement avec de l'éthanol, sous pression réduite, jusqu'à éliminer la majeure partie de l'éthanol. On filtre le mélange, on lave le produit 5 avec une faible quantité d'éthanol absolu et on sèche à la température ambiante sous pression réduite pour obtenir 945 mg d'un solide blanc sale. On recristallise le produit dans l'éthanol aqueux à 90% pour obtenir 635 mg (64%) de plaques incolores. Par une recristallisation supplémentaire dans l'éthanol à 90%, on obtient un produit de pureté analytique, intervalle de 10 décomposition 287-297°C, /. EXEMPLE 3 Préparation du ]_ 17P~formyloxy=oestra-l,3,5(10)-triène-3~yl~2f,3',4'-tri-0= acétyl-(3-D-glucopyranoside_/-uronate.de méthyle. On chauffe au bain de vapeur pendant 2 heures un mélange de 15 4,0 g (14,7 millimoles) d'oestra-l,3,5(10)-triène-3,17p-diol et 60 ml d'acide formique à 88%. On évapore la solution sous pression réduite pour obtenir une gomme que l'on dissout dans la quantité minima de chlorure de méthylène et on filtre sur silicate de magnésium hydraté en utilisant une quantité supplémentaire suffisante de chlorure de méthylène pour éluer le stéroîde. On évapore 20 le filtrat jusqu'à un faible volume et on le recristallise dans l'hexane. Une recristallisation supplémentaire dans un mélange chlorure de méthylène-hexane donne 3,3 g (75%) de 17(i-formyloxyoestra-l,3,5(l0)-triène-3-ol, sous forme de cristaux incolores, F 155-157°C. De la même manière que dans l'exemple 1(A), on fait réagir 25 1,50 g (5,0 millimoles) de 17(3-formiate d'oestradiol avec le bromure de 0- acétylglucuronosyle pour obtenir 2,44 g (79%) de cristaux incolores. On obtient une substance de pureté analytique de la manière suivante. On recristallise le produit à nouveau dans un mélange chlorure de méthylène-éthanol et on dissout la substance résultante dans le chlorure de méthylène et on filtre sur 24 g 30 de silicate de magnœLum hydraté, que l'on élue ensuite avec 300 ml de chlorure de méthylène. On évapore le filtrat sous pression réduite et on recristallise le résidu deux fois dans un mélange chlorure de méthylène-éthanol pour obtenir — — 25 + des cristaux incolores, F 260-263°G, /_ oc_/ ^ = - 0° (dans CHCl^) • EXEMPLE 4 35 Préparation du f_ 17p-hydroxyoestra-l,3,5(l0)=triène-3~yl-(3-D-glucopyranoside/= uronate de sodium. On agite .1,23 g (2,0 millimoles) du produit de l'exemple 3 avec 60 ml de méthanol absolu et 2,8 ml (4,0 millimoles) de soude aqueuse 5N pendant 69 30629 6 2029735 1 heure à la température ambiante. On évapore le mélange plusieurs fois avec de l'éthanol jusqu'à élimination de la majeure partie du méthanol. On filtre le mélange et on lave avec une faible quaitLté d'éthanol .pour obtenir 845 mg de poudre incolore. On recristallise le produit dans l'acétone 5 aqueuse pour obtenir 666 mg de cristaux incolores et un second jet de 130 mg. Le rendement est donc de 796mg (767o). On obtient une substance de pureté analytique par une cristallisation supplémentaire du premier jet dans l'acétone aqueuse pour obtenir — — 25 des paillettes incolores, F 271-280°C (décomposition), j_ a_/ D = ~ 13° 10 (dans l'eau). EXEMPLE 5 Prépardion du j_ 16oc,17|3-diformyloxyoestra-ls 3,5(10)-triène-3=yl-2', 3', 4'-tri-0-acétyl-p-glucopyranoside/=uronate de méthyle. On chauffe au bain de vapeur pendant 15 minutes un mélange de 15 2,0 g (6,94 millimoles) d'oestra-1,3,5(lO)-triène-3,16a,17|3-triol, 40ml d'acide formique à 88% et 200 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté, puis on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute 0,5 ml de pyridine à la solution et on verse le mélange réactionnel dans l'eau et on sépare le solide par filtration. On dissout le solide dans le 20 minimum de chlorure de méthylène et on fait passer la solution sur du silicate de magnésium hydraté en ajoutant suffisamment de chlorure de méthylène pour éliminer tout le stéroîde. L'évaporation du chlorure de méthylène donne un solide que l'on recristallise deux fois dans un mélange acétone-hexane pour obtenir 1,75 g (73%) de cristaux incolores de 16a,17p-diformyloxyoestra-25 1,3,5(10)-triène-3-ol, F 182-183°C. En utilisant le procédé décrit à l'exemple 1A, mais à l'échelle 1/2, on fait réagir 861 mg (2,5 millimoles) du 16,17-diformiate d'oestriol préparé ci-dessus avec le bromure de tri-O^acétylglucuronosyle pour obtenir 1,10 g (66,5%) de cristaux blanc sale, F 216-223°C. On obtient l'échantillon analyti-30 que de la manière suivante : on recristallise deux fois le produit dans un mélange chlorure de méthylène-éthanol et ensuite on le dissout dans le chlorure de méthylène et on filtre sur silicate de magnésium hydraté. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite et ai recristallise le produit dans un mélange chlorure de méthylène-éthanol pour obtenir des aiguilles incolores, 35 F 225-233°G, f~ocJ = - 34° (dans CHCl.^). 69 30629 7 2029735 EXEMPLE 6 Préparation du j_ 16a. i 7,:~dihydrox.yoe *tra-l, 2; 5(. 10 î ~t riène-3-yl~{3->«glueopyra- noside/'^iir-.'jtiate de icdiurr. 0n agite pendant 1 heure à la température ambiante 660 mg (1.0 r-illitcale.) du crcduit préparé s. l'exemple ? avec 30 t.1 d'éthanol absolu - et 1. 4 ml (7_0 irilliTccles.) de soude aqueuse 5N, On filtre le mélange et on lave le prcduit sur filtre avec de l'éthanol puis a\^ec de l'êther peur rbtenir i39 mg d un solide incolore. On recristallise le produit dans 1'éthancl aqueux pour obtenir 339 nsg (65%) d;aiguilles incolores, se dêcoa-pesant a 26?-27?-'C.. 0e obtient l'échantillon analytique par une récristalli-10 satien supplémentaire dans l'éthanol aqueux peur obtenir des aiguilles incolores se décomposant à 270-280SCS £ - 23" (dans l'eau), EXEMPLE 7 Préparation du / 2-ir.éthoxy-l7-oxc=cest.ra-153S5( 10)~triè«e-3-yl-2'• s 3: s45-tr i- 0"acétyl«»^"E-"glutcpyraiic5ide_/~urrnate de méthyle, 15 On obtient ce produit en suivant le mode opératoire décrit à i:exemple lA dans lequel on utilise la 2-méthcxyaestrcne comme stéroîde, EXEMPLE 8 Préparation du _/, 17-cxo-cestra-lj. 3. 5(lO)-7-tétraèEe-3-yl-2î.3J ,4'-tri-0- acétyl-=p~D~glucopyranoside/~urcnate de méthyle, 20 On obtient ce produit en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1A et en utilisant l'équiline comme stéroîde, EXEMPLE 9 Préparation du 17~oxo~oestra-l, 3,5(lO)=6,8-pentaèrie~3=yl-2'3 3' s4î=tri=0=-acétyl=-p~D=glucopyranoside/=uronate de méthyle, 25 On obtient ce produit en suivant le mode opératoire de l;exemple 1A dans lequel on utilise l'équilénine comme stéroîde, EXEMPLE 10 Préparation du j_ 2~;nëthoxy-l 7-=?*c.~oestra~l_ j: 5 30 On obtient ce produ.it par saponification du produit de 1:exemple 7 au moyen de scude méthanelique, EXEMPLE 11 -r. ,. - , • r 1 - ' 1 1 fi * 7..-r *■ r" ^ ~ - -* ^ -i A ~~7- î- r cr> a f e de s - d i um „ On cretient ce crcduit car sape-sif icat ion d^ produit de 1 !exeircle * an k.cver. de "ude c? t har.c 1 ique. 69 30629 S 2029735 EXEMPLE 12 Préparation du £ 17-oxp~:-est.ra-l, 3^ 5(10), ô^ô-pentaèRe^^yl-p^D^glucopyranoside/" uronate de sodium. On obtient ce produit par saponification du produit de l'exemple 5 9 au moyen de soude mêthanolique. EXEMPLE 13 Préparation du ly-axo^oestra^l, 33 5(10)"triène«=3-yl~25 , 35 ,4', 6 *=t étra-0-=acétyl~ p-=D-glucopyranoside et du 17=oxo=oestra-=l.} 3S5(lO)"triène=3-=yl'=*21. j' s4! 3 61 = tétra-O^acétyl^a^D^glucopyranoside* 10 + AcO 20 Cd C03 toluène 25 CH^OAc IvPyl 1 w 0 1 CH OAc 30 33 an orner e a CH OAc AcO | OAc anomère B 69 30629 9 2029735 En utilisant le procédé décrit â l'exemple l(A)a on fait réagir ls35 g (5sO millimoles) d'oestrone avec 4,11 g (10s0 millimoles) =* J} On évapore sous pression réduite les liqueurs~mères de-la recristallisation ci~dessus et on purifie le résidu par chromatographie de partage sur terre de diatomées en utilisant connue éluant le système heptane- chloroforme-méthanol-eau 50:l:10:2a5. On obtient d'abord 1°oc=pyranoside (ou 15 anomère a) et on le recristallise dans le mélange éther-hexane pour obtenir 194 mg (6,5%) d5aiguilles incolores,, F 95=lOO°C. On obtient la substance de pureté analytique par une recristallisation supplémentaire dans un mélange hexane-éther suivie d'une recristallisation finale dans l'éther isopropylique =■ —■ 25 pour obtenir des aiguilles incolores, F 133-*136°C, /_ oc_/ = + 203°(dans 20 CHC13). On obtient ensuite le p~pyranoside fixé sur la colonne,, qui après recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène-éthanol donne un jet supplémentaire de 348 njg, soit un rendement total de 63%. EXEMPLE 14 25 Préparation de comprimés contenant du lôaj^p-dihydroxyoestra^l, 3, 5(10)~ triène~3-=yl'=(3"D On incorpore le £ lôasiyp^dihydroxyoestra-l^sSdO^triène-3-yl=P=.D~glucopyranoside/~uronate de sodium dans un comprimé pharmaceutique classique de formulation suivante ; 30 Ingrédient Poids par comprimé m _/_ 16as 17P=dihydroxy-oestra-1,3s5(10)-triène~^ 3-y1-p-D-glucopyrancside/~ uronate de sodium 35 lactose 225 Amidcn de maî3(pcur mélange) 50 Amidon de irai* (pour pâte) 25 Stéarate de magvésiuw 5 355 Poids pour 10.000 comprimés £. 500 2250 500 250 50 •5350 69 30629 10 2029735 On. mélange ensuite l'ingrédient actif, _/, 16as 17(3-dihydroxy~ oestra-l,3,5(lO)-triène-3=yl~(3~I)=glucopyranosidey~uronate de sodium, le lactose et l'amidon de maîs pour mélange» On met l'amidon pour pâte en suspension dans l'eau à raison de 100 g d'amidon de maîs pour 800 ml d'eau 5 et on chauffe en agitant pour former une pâte. On utilise ensuite la pâte résultante pour granuler la poudre mélangée. On utilise,si nécessaire, de l'eau supplémentaire. On fait passer les granules humides à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de mailles et on sèche à 49°C. On fait passer les granules séchés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles et on 10 le lubrifie avec le stéarate de magnésium. On presse ensuite les granulés en comprimés (poids des comprimés 355 mg) dans une presse appropriée. Chaque comprimé cortient 50 mg d'ingrédient actif. EXEMPLE 15 Préparation de capsules à enveloppes dures contenant du j_ 16a, 17(3-dihydroxy-15 oestra-1,3,5(lO)-triène-3-yl-p-D-glucopyranoside/=uronate de sodium. On peut disperser l'ingrédient actif, l_ 16a,17(3-dihydroxy-oestra-1,3,5(10)-triène-3-yl-p-D-glucopyranoside/-uronate de sodium, dans des capsules à parois dures. Une formulation qui s'est révélée utile pour la préparation de ces capsules est la suivante : 20 Ingrédient Poids par capsule Poids pour 1000 capsules m & ]_ 16a, 17(3-dihydroxy-oestra-1,3,5(l0)-trièn&-3-y l~{3-D-glucopyr ano s ide / -uronate de sodium 50 50 25 Lactose 90 90 Stéarate de magnésium 1 1 141 141 On mélange ensemble l'ingrédient actif, le lactose et le 30 stéarate de magnésium. On utilise le mélange pour remplir des capsules à enveloppes dures de taille appropriée pour un poids de 141 mg par capsule. EXEMPLE 16 Préparation de suspensions pour l'administration orale contenant du / 2» méthoxy-17-oxo-oestra-l, 3,5(10) -triène-3-yl~2' s 3 ', 4' ~tri-0-acétyl=.(3-D= 35 glucopyranoside/-uronate de méthyle. 69 30629 ii 2029735 / 2=métlidxy=-r7-oxo-oestra» lî3^5(±0)-triène-3'=yl-2's3! 34!- _ 1 00 tri-Q-acétyl-p-D-glucopyranoside/- 3 uronate de méthyle 5 Gel de silico-aluminate de magnésium -0,50 Saccharose " 60,00 Parabénate de méthyle 0,08 Parabénate de propyle 0,02 Parfum qs 10 Eau distillée q.s.p. 100,00 On dissout les parabénates et le saccharose dans environ les 2/3 du volume final d'eau distillée à 80°C et on ajoute le Veegum en agitant. On refroidit la suspension à 40°C. On ajoute en agitant l'ingrédient actif et le parfum, On ajuste la suspension refroidie au volume final au moyen d'eau 15 distillée, La suspension contient 50 mg d'ingrédient actif par dose de 5 ml. EXEMPLE 17 Préparation d'une suspension injectable contenant du /_ 2-méthoxy=17~oxo« 20 oestra=l, 3,5(10)-triène-3«yl-2l ,3' ,4'-tri-0=acétyl=p=D=»glucopyranosideji-uronate de méthyle. On peut incorporer l'ingrédient actif dans une suspension injectable de formulation suivante i 25 Ingrédient Concentration °L en poids/volume _/ 2-méthoxy-17-oxo-oestra-ls3,5(lO)- triène->3-yl=2! ,3/ s 4'-tri~0-acétyl«p-»D~ 3 glucopyranoside/=>uronate de méthyle Polyéthylèneglycol 4000 U.S.P. 4,0 Chlorure de sodium U.S.P. 0,90 30 Alcool benzyliquej pureté analytique 0S90 Eau pour injection q.s.p. 100s00 On j>i."ép?.rs le "chlcale or. mélangeant ensemble tous les ingrédients ci-dessus sauf le _/, 2-méthoxy=17->oxo-oestra~li, 3,5(l0)=triène-3-yl-2;, 3" ^4ï-tri-0-acétyl-j3-.D»giucopyranosidei/'»uronate de méthyle. On stérilise par 35 des moyens appropriés le véhicule et l'ingrédient actif micronisé. On prépare une dispersion de l'ingrédient actif dans le véhicule en délayant l'ingrédient actif d'abord dans une portion du véhicule et ensuite en ajoutant le restant du véhicule en agitant, Une dose de 1 ml de cette suspension contient 50 mg d'ingrédient actif. 69 30629 12 2029735 REVENDICATIONS Procédé de préparation d'un glycosyl- ou glycuronosyl-stéroîde de formule 10 dans laquelle R représente un groupe (alkanoyloxy inférieur)-méthyle, benzyl-oxyméthyle, benzoyloxyméthyle ou (alkoxy inférieur)-carbonyle; R^ représente 15 un groupe alkanoyle inférieur, benzyle ou benzoyle; R£ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; le chaînon -C^-C^ répond à la formule -(HC00)CH-CH2- et -(HC00)CH-(HC00)CH; la ligne en pointillé représente uns liaison simple ou double à la condition que la double liaison, s'il y en a une, soit présente en position (7-8) ou en positions (6-7 et 8-9), caractérisé en ce 20 que l'on chauffe un stéroîde de formule 25 UciiJLù ictquêilt: giOUpc — i-tCL A-t-tOl-L 17 16 dessus, avec un halogénure de glycosyle de formule 69 30629 13 2029735 R dans laquelle R et R^ sont tels que définis ci-dessus et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, en présence d'un composé de cadmium et d'un solvant hydrocarboné et, lorsque R représente un groupe (alkoxy inférieur)-carbonyle, on saponifie ledit produit pour former les sels de 10 métaux alcalins et on récupère le produit. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite le produit par une solution alcoolique d'hydroxyde de métal alcalin et on le recueille sous forme de sel de métal alcalin non estérifié. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 15 l'on fait réagir un stéroîde présentant en le groupement -(HGOO)CH- 17 16 CI^- avec le 2,3,4-tri-O-acétyl-l-bromo-l-désoxy-p-D-glucopyranoside-uronate de méthyle en présence de carbonate de cadmium. 4. Procédé de préparation des anomères (3 et a du 17-oxo-oestra-1j335(10)-triène-3-yl-2',3',4',6'-tétra-O-acétyl-D-glucopyranoside, caracté- 20 risé en ce que l'on chauffe l'oestrone avec le tétra-O-acétyl-l-bromo-1- désoxy-a-D-glucopyranoside en présence de carbonate de cadmium dans un solvant hydrocarbonés on sépare 1'anomère (3 précipité et on récupère l'anode a à partir du filtrat. 5. • Glucosylstéroîdes utiles notamment comme agents oestrogènes 25 répondant à la formule générale dans laquelle R représente un groupe (alkanoyloxy inférieur)-méthyle3 benzyl-oxyméthyle, benzoyloxyméthyle ou (alkoxy inférieur)-carbonyle; représente 69 30629 14 2029735 un groupe alkanoyle inférieur, benzyle ou benzoyle; représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; le chaînon -C^-C^ répond à la formule -(HC00)CH-CH2- et -(HCOO)CH-(HCOO)GH. 6. Composé selon la revendication 5 qui est le J_ 17-oxo-oestra 5 l,3,5(10),7-tétraène-3-yl-p-D-glucopyranoside/-uronate de sodium. 7. Composé selon la revendication 5 qui est le J_ 17-oxo-oestra 1,3,5(10^ 6,8-pentaène-3-yl-p~D-glucopyranoside/-uronate de sodium. 8. Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif 1'un au moins des composés selon la revendication 5 en combi 10 naison avec un support pharmaceutiquement acceptable. 9. Compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif le ]_ 17-oxo-oestra-l,3,5(10),7-tétraène-3-yl~p-D-glucopyranoside/-uronate de sodium. 10. Compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce 15 qu'eLles contiennent comme ingrédient actif le l_ 17-oxo-oestra-l,3,5(10), 6,8- pentaène-3-yl-|3-D-glucopyranoside/-uronate de sodium. 11. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 8, telles que comprimés, capsules, suspensions orales ou suspensions injectables.