FR 2038102 A1 19710108 FR 7011223 A 19700327 70 11223 2038102 10 La présente invention concerne des composés.efficaces pour le traitement des bronchospasmes d'origines diverses, en particulier de l'asthme ; elle concerne également la préparation de ces composés, de compositions les renfermant et leur utilisation dans des "buts thérapeutiques. En particulier la présente invention concerne des composés ayant taie activité bronchospasmolytique de formule j^H5 ,ch2 - GH2 GH - OH - 5T - GH l OH H GH2 "* et leurs sels thérapeutiquement acceptables, R étant de 11hydro-15 gène ou un radical acyle aliphatique contenant, de 2 à 5 atomes de carbone. Un grand nombre de (diiiydroxy-3* ,4'-phényl)-1-amino-2-propanols et butanols M—substitués ayant une activité bronchospas-ntolytique sont connus, mais les composés de ce type ayant les 20 deux groupes hydroxyles en positions 3 et 4- du noyau benzénique, sont attaqués dans l'organisme par certaines enzymes, par exemple la catéchol-O-méthyltransférase, COMT, qu'on trouve entre autre dans le foie. Cette attaque désactive le composé et les substances de ce type ont donc une faible durée d'action. Cepen-25 dant les composés ayant les deux groupes hydroxyles en positions 3 et 5 cLu noyau benzénique ne sont pas attaqués par la COMD. Peu de composés de ce dernier type sont connus. Parmi les composés connus on peut citer ceux qui répondent à la formule suivante : • H0V v .CH^ 30 ^ 5 0 - - m - CH - - - GH, . Ncs, " 3 3 HO Un composé répondant à la formule ci-dessus est décrit dans 35 le brevet britannique 920.623. Selon la présente invention, on a fait la découverte surprenante qu'un coiiraosé de formule 70 11223 2 2038102 20 OHo - 0Eo 2 I 2 gh2 - ch2 f • a 5 EO et ses sels thérapeutiquement acceptables, R ayant,la signification donnée ci-dessus, manifestent à la fois une longue durée d'action et un très faible effet sur le coeur» Cette association intéressante et inattendue de propriétés signifie que le composé ✓j q de la présente invention présente-une affinité vis-à-vis des récepteurs fi du muscle cardiaque différente de l'affinité vis-à-vis des récepteurs /S des muscles bronchiaux; cette différence dépend probablement du fait que les récepteurs /3 dans ces deux organes ne sont pas identiques. ^5 On obtient ces avantages selon la présente, invention, en préparant un composé répondant à la formule I ci-dessus et ses sels thérapeutiquement acceptables, en réduisant un composé de formule s 8 ?2H5: C - CH - ÎT - CH I II ^2 CHg - CIÎ2 1 dans laquelle R est de, l'hydrogène, un radical protecteur comme 25 le radical alcoyle ne contenant pas plus de 5 atomes de carbone tel que le méthyle, et l'éthyle, un radical acyle ne contenant pas plus de 5 atomes de carbone et un radical arylaliphatique mo-no-et-bicyclique ne contenant pas plus de 11 atomes .de carbone O tel que le radical benzyle et le radical naphtylméthyle; S est 50 de l'hydrogène et un groupe arylalcoyle mono-et-bicyclique ne contenant pas plus de 11 atomes de carbonej ensuite, si nécessai- 1 , 2 " re, R est remplacé par R et R est remplacé par de l'hydrogène. La réduction du composé de formule II peut être effectuée par exemple t , „ catalytxque, 55 a) par réduction/par exemple avec du nickel de Raney ou avec du palladium sur charbon ou de 1'oxyde de platine ou b) par réduction chimique, par exemple au moyen d'hydrure dfaluminium et de lithium ou de borohydrure de sodium, dans ce cas R est un groupe protecteur de 1'hydroxyle ou 40 c) par réduction chimique du groupe carbonyle par. exemple, 70 11223 3 2038102 par l'hydrure à * aluminium et de lithium ou le borohydrure de so— A O dium ensuite les groupes protecteurs de 11hydroxyle, R et R sont éliminés par réduction catalytique, par exemple au moyen de palladium sur charbon ou d'oxyde de platine0 _ -j 5 Sx dans la formule II, R est un groupe alcoyle, celui-ci peut être remplacé par de l'hydrogène par les agents de coupure des groupes éthers, par exemple par le tribromure de bore à faible température ou par chauffage avec des hydr acides halogénés. Si dans la formule IX, R est un radical acyle, celui-ci peut être * "I 10 élimine par traitement aux acides. Si dans la formule II, R et 2 R sont des radicaux arylalcoyles, ceux-ci peuvent être éliminés par hydrogénolyse. Lorsque R est un radical protecteur arylaliphatique comme le benzyle, celui-ci peut être éliminé par hydrogénation cataly-15 tique en même temps que le groupe carbony3e est réduit. On obtient ainsi la forme érythro ou thréo, ou un mélange de ces deux formes, comme dans d'autres synthèses dans ce domaine, la forme érythro est la forme active pour le traitement des bronchospasmes. Lorsque R est un groupe acylaliphatique contenant de 2 à 5 20 atomes.de carbone, on obtient des composés qui, du point de vue pharmacologique, sont pratiquement aussi actifs que les composés correspondants dans lesquels R est de l'hydrogène. Les composés conformes à l'invention ont deux carbones asymétriques et existent sous deux formes diastéréoisomères qui peu-25 vent toutes deux être isolées et résolues par l'un quelconque des principaux procédés connus pour la résolution des aminés, et il est bien entendu que cette séparation fait partie de la présente invention. On peut résoudre le racémique obtenu dans les réactions ci-30 dessus, en ses énantiomères,; en transformant la base libre en un sel ou un anri.de d'un acide optiquement actif et en régénérant l'a-mine après la séparation habituelle du mélange diastéréoisomère ainsi obtenu. Il est bien entendu que les composés de la présente inven-55 tion peuvent être utilisés soit sous forme drun mélange purifié de stéré©isomères soit sous forme naturelle du mélange obtenu a-près la suite de réactions décrites ci-dessus ou après tout autre suite de réactions pour la préparation des composés:, qui donnent un mélange de stéréoisomères contenant le ou les isomères biologi-40 quement actifs. 70 11223 4- 2038102 Oïl peut obtenir les produits de départ de formule II par n'importe quel procédé. Certains des procédés possibles sont indiqués dans les schémas réactionrels -suivants : Q C0Hc h i2 5 C - CHBr 10 15 CH2 - CH2 HO 20 dans les formules ci-dessus, Z est de préférence un radical protecteur aliphatique. O C0Hc « i2 5 •C -CH. 0 C0H[- II I2 5 - CHBr O a r a - CH — UH - CH CH2 - CH2 CHg - CH2 55 40 Dans les formules ci-dessus Z est de préférence un radical protecteur arylaliphatique. Les nouveaux composés conformes à l'invention sont de bons bronchodilatateurs et ils ont seulement un très faible effet d'accélération cardiaque. Ainsi le composé (dihydroxy-3',5 *—phényl)-1-(cyclopentylaiaino)-2-butanol s'est révélé être un bronchodilatateur puissant à longue durée d'action et dans le test sur le coeur de lapin isolé, l'effet d'accélération cardiaque est moins de 1000 fois celui de l'adrénaline. La relation entre l'effet COPY 70 11223 5 2038102 stimulateur du coeur et l'effet bronchodilatateur a aussi et3 démontrée sur l'oreillette gauche du cobaye, électriquement stimulée et sur une préparation de trachée découpée en spirales, en ajoutant les deux préparations dann le même bain. Lorsque le com-5 posé de la présente invention est lentement infusé dans le bain, on obtient une bronchodilatation sans aucun effet sur la préparation du muscle cardiaque. Les nouveaux composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de sels avec des acides physiologiquement accepta-10 bles. Les acides utilisables sont par exemple les acides chlorhy-drique, bromhydrique, sulfurique, fumarique, citrique, tartrique, maléique ou succinique. : L'invention fournit en outre des compositions pharmaceutiques comprenant comme constituant actif au moins 1 des composés 15 de l'invention associé à un supporr pharmaceutique. Ces compositions peuvent être destinées à l'administration par voie buccale, bronchiale, rectale, parentérale ou locale. Pour obtenir des préparations pharmaceutiques sous forme d'un dosage unitaire pour application par voie buccale contenant 20 un composé de l'invention sous forme de la base libre ou d'un de . ses sels pharmaceutiquement acceptables, on peut mélanger le constituant actif avec un support solide pulvérisé, par exemple lactose, sacharose, sorbitol, mannitol, un amidon comme amidon de pomme de terre, amidon de blé, amidon de maïs ou amylopectine, un dé-25 rivé de la cellulose ou de la gélatine; on peut aussi y incorporer des lubrifiants comme stéarate de magnésium ou de calcium, une Carbowax® ou d'autres cires de polyéthylène glycol et on presse les composants pour former des comprimés ou des noyaux pour dragées. Dans le cas des dragées, les noyaux peuvent être revê-30 tus par exemple de solutions de sucre concentrées qui peuvent contenir de la gomme arabique, du tdc et/ou du bioxyde de titane ou d'une laque dissoute dans un solvant organique facilement volatil ou dans un mélange de solvants organiques. On peut ajouter des colorants à ces revêtements. Pour la préparation de capsules de 35 gélatine molle (capsules fermées en forme de perles) constituées de gélatine et, par exemple de glycérol, ou pour les capsules fermées semblables, on peut mélanger, la substance active à une Oarboyrax ^ . Les ca' sules en gélatine dure peuvent contenir des granulés de la substance active avec des supports pulvérisés soli-4-0 des, tels que : lactose, sacharose, sorbitol, mannitol, amidons COPY 70 11223 6 2038102 par exemple (amidon de poterne de terre, amidon de "blé ou amylopec-tine), dérivés de la cellulose ou gélatine elles peuvent aussi comporter du stéarate de magnésium ou.de l'acide stéarique. les dosages unitaires pour application rectale peuvent se présenter 5 sous la forme de suppositoirés, comportant la substance active mélangée à un support gras neutre ou sous forme de capsules rectales de gélatine comportant la substance active mélangée à une Carbowax ^ ou à d'autres cires de polyéthylène glycolo Chaque dosage unitaire contient de préférence de 0,5 à. 50 mg de constituai 0 ants actifs. les préparations liquides pour applications par voie buccale peuvent se présenter sous forme de solutions, suspensions ou émulsions, contenant par exemple de 0,1 à 20 % en poids environ de substance active et aussi, le cas échéant, des adjuvants tels 15 que des stabilisants, des parfums et/ou des adoucissants. Les préparations liquides pour l'administration par voie rectale peuvent se présenter sous forme de solutions aqueuses contenant de 0,1 à 2 % environ de substance active et aussi, le cas échéant, des stabilisants et/ou des substances- tampon. 20 Pour l'application parentérale par injection, le support peut être un support stérile, acceptable par voie parentérale, par exemple de l'eau non pyrogène ou une solution aqueuse de po-lyvinylpyrrolidone, ou une huile acceptable par voie parentérale, par exemple huile d'arachide et là cas échéant des stabilisants 25 et/ou des substances tampon.-.Les dosages unitaires de solutions peuvent avantageusement être enfermés dans des ampoules, chaque dosage unitaire contenant de préférence de 0,05 à 5 mg de constituant actif. Pour l'administration dans les bronches, les compositions 30 se présentent avantageusement sous forme d1 une pulvérisation en solution ou en.suspension. Elles contiennent avantageusement de 0,1 à 10?« en poids de constituant actif. La présente invention est illustrée par les exemples suivants " EXEMPLE 1 35 Préparation de sulfate de (dibenzyloxy-3' a) préparation de bromhydrate de dibenzyloxy-3'«51-cyclopentyl-amino-butyrophenone„ On dissout 21,9 g de dibenzyloxy-3',51-bromo-2-butyrophé-none dans 50 ml de benzène sec et on ajoute 9j4- g de cyclopentyl-40 aminé. On porte le mélange réactionnel à reflux et on l'agite 70 11223 7 2038102 pendant 15 heures. On filtre le bromhydrate de cyclopentylaminé formé dans la réaction (rendement 7,8 g)„ On évapore la phase "benzénique et on dissout dans l'éther. l'huile restanfe. On iferaite la solution éthérée, avec agitation par 100 ml dracide bromhydri-5 que à 20 % pendant 1 heure. On filtre le produit cristallin formé et on le lave à l'eau et à l'éther. Rendement 21,4 g. F = 90-100° C. Br (calculé) = 15»2 % Br~" (trouvé) » 15,4 %. h) Préparation de sulfate de^(dibenzyloxy-3',5'-(phényl)-1-cyclopentylamino-2-butanol 10 On alcalihise 21,4 g de bromhydrate de dibenzyloxy-3' j5r- cyclopentylamino-2-butyrophénone par du carbonate de sodium aqueux à 10% et on extrait la base à l'éther. On lava la phase éthérée à l'eau, on la sèche sur aulfate de magnésium puis on l'évaporé. On dissout l'huile restante dans 50 ml d'éthanol et on y ajoute 6,0 15 g de borohydrure de sodium. On chauffe le mélange réactionnel agité au bain-niarie pendant 2 heures, puis on l'évaporé. Après addition de 50 ml d'une solution de soude 5 N» ou extrait la base à l'éther. On évapore la phase éthérée et on sèche le résidu avec un mélange éthanol/benzène. Rendement 13,6g . 20 On dissout 10,0 g de cette base dans l'éther, on ajoute 100 ml d'acide sulfurique 2 17 et on agite pendant 2 heures. On filtre le produit cristallisé formé et on le lave à l'eau et à l'éther. F = 91-92°C7. EXEMPLE 2 25 Préparation de sulfate de (dihydroxy-3'-51-phényl)-1-cyclopentyl— gminô-2-bt[tanol. On dissout le produit obtenu dans l'exemple 1b dans 150 ml d'acide acétique glacial et on l'hydrogène dans m appareil de Parr à 50°C sous une pression de 5 atmosphères pendant la nuit. 30 on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans l'eau et on l'évaporé une fois de plus pour éliminer les traces d'acide acétique. Rendement 4,0g. On dissout ce produit dans l'eau. Après filtration, on ajuste le pH à (pE-mètre) par addition d'une solution de soude 0,1 H. On évapore la phase 35 aqueuse à sec et on sèche le résidu plusieurs fois avec un mélange éthanol/benzène. On ajoute du méthanol absolu au résidu et on filtre le sulfate de sodium légèrement soluble. On évapore le méthanol et on cristallise le résidu de l'éthanol. Rendement : 2,0 g ¥ = 173-174°C. 40 Les exemples suivants illustrent l'incorporation des compo 70 11223 8 2038102 sés de la présente invention dans des compositions pharmaceutiques . EXEMPLE 3 Aérosols pour inhalation 5 Substance active . 1,00 g Miglyol ® 0,20 g Frigen ® 11/12/113/114 qsp 100,0 g EXEMPLE 4 Comprimés 10 Chaque comprimé contient : Substance active 20,0 mg amidon de maïs 25,0 mg lactose 190,0 mg gélatine 1*5 mg 15 pâte 12,0 mg stéarate de magnésium 1,5 mg •RTRMPLE 5 250,0 mg Suppositoires Chaque suppositoire contient î 20 Substance active 20,0 mg palmitate d*ascorbyle 1,0 mg support de suppositoire (Imhausen H) qsp 2000,0 mg EXEMPLE 6 Sirop 25 Substance active 0,200 g glucose liquide 30,0 g sucrose 50,0 g acide ascorbique 0,1 g pyrosulfite de sodium 0,01 g 30 E0D.T.A0 ate disodlque 0,01 g (éthylènediaminotétraacétate} Essence d'orange 0,025 g colorant « 0,015 g eau purifiée qsp 100,0 g 35 EXEMPLE 7 Solution injectable substance active 0,500 mg pyrosulfite de sodium 0,500 mg E.B.Ï ,S.ate disodique 0,100 mg chlorure de sodium 8,500 mg eau stérile pour injection qsp 1,00 ml 70 11223 9 2038102 10 EXEMPLE 8 Solution pour inhalations Substance active 5,00 g pyrosulfite de sodium 0,1.0 g E.D.ToA.ate disodique 0,10 g eau purifiée. qsp 100,0 ml EXEMPLE 9 Solution pour administration rectale (ampoules rectales.) substance active 20,0 mg pyrosulfite de sodium 1,5 mg E.D.Ï.A.ate disodique 0,3 mg eau stérile qsp 3,0 ml EXEMPLE 10 15 Comprimés sublinguaux Chaque comprimé contient : substance active 5,0 mg lactose 85,0 mg agar 5,0 mg talc 5 20 EXEMPLE 11 100,0 mg gouttes substance active 2,00 g acide ascorbique 1,00 g ^ pyrosulfite de sodium 0,10 g E.D.Ï.A.ate disodique 0,10 g glucose liquide 50,00 g alcool absolu 10,00 g eau purifiée qsp100,0 ml 30 Tests pharmacologiques a) Effet bronchospasmolytique L'effet bronchospasmolytique lu (dihydroxy-3',5'-phényl)- 1—cyclopentylamino-2-butanol a été comparé à celui des composés 35 connus: adrénaline et (dihydroxy-3*,4*-phényl)-1 (i-propylamino)- 2-étharol (isoprénaline) sur la trachée découpée en spirales du cobaye selon une méthode décrite par Gastillo et Beer J. Pl-.rna-col. Exptl. Therap. 90 (194?), 104 modifiée plus tard par Oons-tantine J. Pharm. Pharmacol. 17 (1965j 384) . Dans ce test, l'ef- 40 fet du (dihydroxy-3',5'-phényl)-1-cyclopentylamino-2-butanol 70 11223 10 2038102 était à peu près égal à 0,6 fois celui de l'adrénaline, L'isopré-naline était dans ce test environ 13 fois plus efficace que l'adrénaline. On a étudié in vivo la protection du (dihydroxy-3' ,5^phényll) 5 -1-cyclopentylamino-2-butanol contre les spasmes bronchiques des cobayes placés dans un aérosolhistaminique. On a injecté les composés par voie intrapéritonéale 15 minutes avant le traitement par aérosols. Les animaux non affectés après'un séjour de 4 minutes dans l'aérosol ont été considérés comme protégés. La dose 10 protégeant 50 % des animaux pendant 4 minutes dans l'aérosol a été notée DE 50. On a aussi étudié l'effet du (dihydroxy-3*,5*-phényl)-1~cyclopentylamino-2-butanol administré par voie orale Les résultats sont consignés dans le tableau I. On a utilisé comme substance de référence 1'isoprénaline. 15 TABLEAU I Composé Administration ®®50 ms/^s (dihydroxy-31,51-phényl)-1- cyc1opentylamino-2-but ano\ i0p» 1,9 20 - idem . v.o. 1,8 isoprénaline i.p. 0,07 Dans les tests in vivo selon Konzett et Rcîssler, Arch. Exp. Path. Pharmàk. 195 -71 (1940) , l'effet bronchospasmolyti-25 que après administration intraveineuse s'est révélé être égal environ à 0,07 fois celui de 1'isoprénaline, sur le chat et égal à 0,04 fois environ celui de 1'isoprénaline sur le.chien. b) effet sur le coeur La relation entre l'effet de stimulation cardiaque et l'ef— 30 fet bronchodilatateur a été étudiée in vitro sur l'oeillette gauche du cobaye. Pour comparer l'effet sur le coeur et l'effet sur les muscles bronchiaux dans des conditions expérimentales identiques, on a placé l'oreillette, électriquement stimulée et la trachée découpée en spirales dans le même bain dans une solution de 35 Erebs. Les deux préparations ont été faites sur le même animal. On a lentement fait infuser le composé à tester dans le bain. De cette façon la concentration en composé a augmenté lentement et il a été facile d'observer sur quel muscle le composé était le plus efficace. L'adrénaline et 1'isoprénaline ont été utilisées 40 comme substances de référence. L'adrénaline provoque une brocho- 70 11223 11 2038102 dilation et une stimulation du muscle cardiaque dans le même domaine de concentration. On a Tait infuser pendant 10 minutes. A-près lavage et récupération, on a fait infuser la solution à tester de la même façon que pour l'adrénaline et 11isoprénaline et 5 l'effet de cet agent sur les deux préparations a pu être facilement comparé à celui de l'adrénaline et de 1*isoprénaline. les résultats sont consignés dans le tableau II ci-dessous. On donne à l'effet de l'adrénaline sur le muscle cardiaque la valeur de 1,0. 10 TABLEAU II Composé Effet par rapport à 1radrénaline (dihydroxy-31 , 51-phényl)-1- ^ cyclopentylamino-2-butanol 0,001 13 isoprénaline 12,9 adrénaline 1,0 Le composé de la présente invention s'est révélé ne pas a-voir d'effet sur la préparation cardiaque à des doses pouvant at-20 teindre 0,4 mg/ml. On a aussi étudié l'effet de stimulation cardiaque sur le coeur de lapin isolé (préparation de Langendorff). L'effet d'accélération cardiaque du composé de l'invention s'est montré très faible, moins de 0,001 fois celui de l'adrénaline. 25 Comme il est évident d'après les résultats du test biologi que, le composé dihydroxy (3'»5*-phényl)-1-cyc1opentylamino-2-butanol présente toi rapport stimulation cardiaque ï activité bronchospasmolytique très favorable. Cette propriété intéressante et inattendue le rend particulièrement utile pour le traitement des 30 bronchospasmes comme l'asthme et d'autres états apparentés affectant le système respiratoire. o} test de toxicité La toxicité du (dihydroxy-3',5'-phényl)-1-cyclopentylamino-2-butanol sur la souris (30 animaux) après administration sous-35 cutanée a été déterminée. La valeur DL^q était de 400 + 30 mg/kg. 70 U223 12 2038102 10 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule : - B0\ . j» )— CH - CH — NH - CH GH2 - CH2 'CH2 - CH2 et ses sels th érap eut i que ment acceptables, dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical acyle aliphatique ayant de 2 à 5 atomes de carbone. 2. le composé de formule : HO OH CoHf- / i r2 5 / CH - CH - HH - ch2 - CH2 CH. CHr 15 2 • 2 et ses sels thérapeutiquement acceptables. 3. Un composé conforme à l'une quelconque dès revendications 1 et 2 sous forme optiquement pure, sous forme d'un mélange de stéréoisomères obtenus au cours de la préparation ou sous forme 20 thréoo 4. Un procédé de préparation d'un composé de formule : RO un v>0xir- i I2 5 / ■CE - CH - NH ^ CH 25 „CH2 - CH2 \ CHg - CH2 dans laquelle R est de 1'hydrogène ou un radical acyle aliphatique ayant de 2 à 5 atomes de carbone, et ses sels pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce quron réduit un composé de 30 formule : ?2H5 CH / H - CH v \ R ch2 - ch2 II ch2 - ch2 35 dans laquelle R"*" est de l'hydrogène, un radical protecteur alcoyle n'ayant pas plus de 5 atomes de carbone, un groupe protecteur acyle n'ayant pas plus de 5 atomes de carbone ou un groupe protecteur aryle-alcoyle mono- ou bicyclique n'ayant pas plus de 11 a- p tomes de carbone ; R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle 70 11223 13 2038102 mono- ou bicyclique n'ayant pas plus de 11 atomes de carbone; avec formation d'un composé de formule : R ° > ^ OH CPH, CH., - CHq l t ^ ^ 2 » 2 t> i. R"^Q ' S2 CH - CH - H - Gii_ j m .ch2 - CH2 dans laquelle R"*" et R2 répondent à la définition précédente, R"*" étant ensuite remplacé si nécessaire par R et R^ étant remplacé 10 par de l'hydrogène. 5. Un procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce que le composé II est réduit catalytiquement ou réduit par un hydrure métallique complexe. 6. Un procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en 15 ce que le radical R"*" du composé III est un radical protecteur ary- le aliphatique qui est éliminé pendant la réduction du groupe car-bonyle. 7. Un procédé conforme à l'une quelconque des revendications 4, 5 et 6, caractérisé en ce que R"*" est un groupe benzyle. 20 8. Un procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce que le composé de formule I est résolu en ses isomères optiques. 9. Application du composé selon l'une quelconque des revendications là 3 pour le traitement des bronchospasmes chez les 25 animaux, y compris l'homme. 10. Des compositions pour administration par voie buccale, bronchiale, rectale ou parentérale, contenant comme constituant actif un composé de formule : T- / . , CH - OH - m - CH f 30 fi \ I r 5 /OHg - 0H2 ^ch, - an., RCf dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical acyle aliphati-aue ayant de 2 à 5 atomes de carboae, ou lrun de ses sels théra-35p3utiquement acceptables, associé à un support pharmaceutique. 11. Une composition conforme a la revendication 10 contenant comme constituant ^ctif le (dihydro>:y-31,5,-phényl)-l-cyclopentyl-amino-2-butanol ou l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables. 12. Une coœ,position conforme a l'une quelconque des revendi- 70 11223 14 2038102 cations 10 et 11 contenant le constituant actif fous forme thréo. 13. line composition conforme à la revendication 10 contenant le constituant actif sous forme optiquement pure ou sous forme dron de ses sels thérapeutiquement acceptables. 5 14. Des compositions conformes à l'une quelconque des reven dications 10 à 13 sous forme de comprimés, capsules, solutions orales, aérosols pour inhalations, solutions injectables, suppositoires, capsules rectales, comprimés sublinguaux ou solutions pour administration locale telles que des gouttes nasales et des 10formulations à action retardée.