FR 2034517 A1 19701211 FR 7003746 A 19700203 70 03746 i 2034517 La présente invention concerne de nouveaux N-/2-(nitroimidazolyl) éthy^Timides et les composés apparentés formés par les amido-acides carboxy-liques dérivant de l'ouverture de leur cycle imide. L'invention concerne également le procédé de préparation desdits composés. Elle concerne, en outre, 5 les applications desdits composés comme médicaments, utiles notamment comme agents antiprotozoaires et anthelmintiques. Les nouveaux composés- de l'invention., à savoir des imides N-subs-titués et leurs dérivés d'ouverture à l'azote du noyau imide, ont la formule générale suivante ; R dans laquelle la ligne interrompue entre N et Z peut représenter une liaison refermant le noyau imide sur l'atome d'azote, la formule générale précitée étant plus précisément, dans ce cas, la formule suivante (I) : 20 R où la ligne interrompue entre N et Z de la formule générale précitée indique le clivage de la liaison entre N et Z avec ouverture du noyau imide en cet emplacement, N portant alors un atome d'hydrogène et Z représentant alors 30 un groupe carboxy3 la formule générale étant précisément dans ce cas la formule (il) suivante : 70 03746 2 2034517 dans lesquelles R représente à la formule (i) comme à la formule (II) un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, Y1 et Y" représentent chacun un radical alkylène contenant 2 à 5 atomes de carbone, un radical cyclohexane^l, 1-dimêthyle., un radical cyclohexénylène, 5 phénylène, nitrophénylène, pyridinediyle, naphtylène ou acénaphténylène, Y1 pouvant, en outre, représenter dans la formule (i) un radical de formule générale suivante : -NH-Q= dans laquelle Q- est un groupe phénylène ou Q est un radical de formule géné-10 raie suivante : -CR'R" dans laquelle R' et R" représentent chacun un radical phényle ou un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ; R' et R" sont combinés de telle sorte que le radical -CR'R" est un radical cycloalkylidène ayant 5 à 7 atomes 15 de carbone ou un radical adamantylidène et Z, dans la formule (l), est un radical carbonyle ou, lorsque Y est un radical phénylène, Z, dans la formule (I), est un radical carbonyle ou sulfonyle. Le groupe nitro porté par les formules structurales précitées peut être en position 4 ou 5 du noyau imidazole, 20 Les composés de formule (il) sont les amido-acides carboxyliques correspondant, par ouverture de cycle du noyau imide, aux composés de formule (I). Dans les formules précitées, les radicaux alkyle représentés par R, R' et R" comprennent les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle 25 et hexyle et leurs isomères ramifiés. Dans les radicaux alkylène représentés par Y1 et Y", au minimum 2 atomes de carbone séparent les valences libres. De préférence, 2 ou 3 atomes de carbone séparent les valences libres de telle manière que, lorsque les radicaux sont combinés avec la structure imide, par exemple, il se forme un 30 noyau à 5 ou 6 chaînons. Des exemples de radicaux alkylène sont le radical éthylène et triméthylène. Ainsi, lorsque Z représente un groupe carbonyle et Y1 représente chacun des radicaux précités, les imides considérés, sont respectivement le succinimide et le glutarimide. Les imides indiqués peuvent, en outre, contenir un ou plusieurs constituants alkyle en formant une struc-35 ture telle que 2-méthylsuccinimide et 3,3-diméthylglutarimide. Lorsque Y' est l'un des radicaux arylène indiqués ci-dessus, des exemples d'imides considérés comprennent les suivants ; phtalimide, naphta-limide, 1,2-naphtalènedicarboximide, 2,3-naphtalènedicarboximide, quinoléini- 70 03746 3 2034517 mide et acénaphtène-l,,2-dicarboximide„ Lorsque Y ', dans les composés de formule (i) est un radical phénylène, Z peut également être un groupe sulfonyle en formant les dérivés d'o-sulfobenzimide„ Lorsque Q, dans la formule (i) est le groupe -CR'R", les composés considérés sont des hydantoïnes 5,5-di-substituées, par exemple, la 5,5-diméthylhydantolne, 5,5-diéthylhydantoîne et la 5,5-diphénylhydantolne, ou les spirohydantoînes. On prépare d'une manière convenable les composés de l'invention selon un procédé qui consiste en ce qu'on fait réagir un imidazole de formule générale (III) i 10 no2 =1 H%*-A 15 avec un composé de formule générale suivante (IV) 0 II ,C. R (III) B-N 20 (IV) Dans les formules (III) et (IV) précitées, R et Y sont définis 25 comme spécifié ci-dessus ; Z est un groupe carbonyle ou sulfonyloxy ; A représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale suivante : -ch2CH2X dans laquelle X est un atome d'halogène, un groupe toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy ; B est un ion de métal actif lorque A est un groupe 30 -CH^CE^X, ou un radical de formule -Cl^CE^X lorsque A est un atome d'hydrogène. Les atomes d'halogène visés par X comprennent le chlore, le brome et l'iode. Les sels de métaux de formule (IV) comprennent ceux dans lesquels B représente les ions de métal alcalin tels que potassium, sodium ou lithium et également de métaux tels que thallium, calcium, Einc et magnésium. 35 Lorsque X est un atome de chlore ou de brome, on conduit d'une manière convenable la réaction précitée en présence d'un catalyseur convenable 70 03746 4 2034517 tel que l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium. Bien que la durée, la température et la pression ne soient pas des facteurs critiques, on peut convenablement réaliser le procédé de l'invention à la pression atmosphérique, à une température de préférence entre 70 et 120°C 5 et, d'une manière convenable, entre environ 2 et 20 heures. Les solvants convenables pour effectuer la réaction précitée apparaîtront aisément aux spécialistes de la chimie organique. Ces solvants comprennent des solvants "aprotiques", c'est-à-dire des solvants qui n'impliquent pas d'échange protonique, tels que le dimétfrylBulfoxyde, 1'hexaméthylphospho-10 ramide, l'acétone5 la méthyléthylcétone et le carbonate de potassium ou, de préférence, le diméthylformamide. Lorsque A, dans la substance de départ de formule (III), est un atome d'hydrogène et que B,dans là substance de départ de formule (IV), est le groupe ~CH CI^X, oh peut faire varier la position du groupe nitro dans 15 le produit final par les conditions de réaction employées. Ainsi, la formation des composés 4=nitro de formule (i) est ïavorisée par des conditions basiques, tandis que la formation des composés 5-nitro est favorisée par des conditions non basiques, à savoir des conditions acides ou neutres. On peut faire suivre éventuellement le procédé décrit ci-dessus par 20 une hydrolyse d'une manière courante pour effectuer l'ouverture de cycle des composés de formule (i) précitée dans laquelle Y' représente un radical alkylène contenant 2 à 5 atomes de carbone, un radical cyclohexane-1,1-diméthyle, un radical cyclohexénylène, phénylène, nitrophénylène, pyridinediyle, naphtylène ou acénaphténylène et l'on obtient ainsi des composés correspondants de 25 formule (II) précitée. Ainsi, on hydrolyse les imides des acides dicarbo-xyliques visés par la formule" (I)" pour effectuer une ouverture partielle de la structure imide et en obtenant les amido-acides carboxyliques correspondants. La réaction se déroule convenablement dans des conditions basiques modérées. Les réactifs basiques convenables pour effectuer l'hydrolyse 30 désirée comprennent les hydroxydes de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hy-droxyde de calcium3 l'hydroxyde de thallium et l'hydroxyde de baryum, de même que les bases telles que le carbonate de sodium ou de potassium. On peut faire varier la concentration et la quantité de base, de même que les condi-35 tions de réaction telles que la durée, la température et la pression, selon le réactif basique particulier employé. 70 03746 5 2034517 La fermeture de cycle des amido-acides carboxyliques de formule (il) pour former les imides correspondants des acides dicarboxyliques visés par la formule (I) peut être effectuée dans des conditions acides courantes convenablement choisies. Ainsi, par exemple, on fait réagir l'acide N-/2-(2»méthyl-5-5 nitro-l~imidazolyl)éthyl/phtalamique avec l'anhydride acétique aux environs de la température de reflux pendant une courte durée en obtenant le N~/2-(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl)éthy_l7phtalimide. On prépare convenablement les substances de départ de la formule (III) dans laquelle A est le groupe -Cî^CI^X, à partir des composés hydroxyéthyliques 10 correspondants. Par exemple, on peut préparer les chloréthylimidazoles par réaction de 1'hydroxyéthylimidazole correspondant avec le chlorure de thionyle, tandis que l'on peut préparer le tosylate et le mésylate en mettant en contact 1'hydroxyéthylimidazole approprié avec le chlorure de tosyle ou le chlorure de mésyle, respectivement. 15 On peut préparer les substances de départ de formule (IV) dans laquelle B est un ion de métal actif en convertissant 1'imide approprié de formule générale suivante (V) : 0 • 20 35 H-N Z (V) dans laquelle Z et Y sont définis comme spécifié ci-dessus, en sel de métal 25 désiré, d'une manière courante. Ainsi, par exemple, on fait réagir le succi-nimide avec l'hydroxyde de potassium en obtenant le succinimide potassique. Lorsque l'on désire que les substances de départ de formule (IV) aient un groupe B qui soit égal à -CH^C^X, on peut faire réagir l'hydroxy-éthylimide approprié de formule (VI) : 30 Q H0-CH_CHo-N $ (VI) V dans laquelle Y et Z sont définis comme spécifié ci-dessus, avec un halogénure de thionyle, le chlorure de tosyle ou le chlorure de mésyle en obtenant les composés correspondants de formule (IV) dans laqudle X est un atome d'halogène, ou un groupe toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy5 respectivement. 70 03746 6 2034517 Les composés de formules(I) et (II) sont utiles en raison de leur activité antibiotique vis-à-vis d'un certain nombre d'organismes. Ainsi, ils inhibent la croissance des protozoaires tels que Tritrichomonas foetus et Trichomonas vaginalis et ils inhibent la croissance des bactéries telles que 5 Diplococcus pneumoniae èt Bacillus subtilis. Les composés de l'invention sont également des agents anthelmintiques de grand intérêt. La démonstration de l'utilité antiprotozoaire des composés de l'invention est révélée par des essais normalisés, utilisés pour déterminer leur faculté d'inhibition de la croissance de Tritrichomonas foetus et Trichomonas 10 vaginalis, lesdits essais étant effectués selon le mode opératoire décrit dans le brevet des E.U.A. n° 3 483 192. Ainsi, par exemple, lorsqu'on soumet à l'essai les composés suivants : N«/2~(2~méthyl~5~nitro-l-imidazolyl)éthyj7" phtalimide, N-/2-(2-méthyl-5-nitro-l~imidazolyl)éthyj.7quinoléinimide et 1'acide N-/2-(2-méthyl-5=nitro-l-imidazolyl)éthyj7phtalamique, vis-à-vis 15 de Tritrichomonas foetus, dans ledit mode opératoire, ils inhibent chacun les protozoaires à une concentration de 10 microgrammes par millilitre, ou à une concentration moindre. D'une manière similaire, lorsque les composés suivants : N-/2~(2-méthyl-5-nitro=l-imidazolyl)éthylTsuccinimide, 3-/2-(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl)éthyl7~5,5-diphénylhydantoîne, N-/2-(2~méthyl-20 5-nitro-l=xmidazolyl)éthyl7"-o-sulfobenzimide, N-/2-(2-méthyl-5-nitro-l- imid«teolyl)éthy 1.7-3,3-diméthylglutarimide, N-/2-(2-méthyl-5-nitro-l-imida-zolyl)éthyl7"-4~nitrophtalimide, N-/2-(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl)éthyl/ naphtalimide, N-/2-(2-méthyl-5=nitro-l-imixi3zolyl)éthyjT"-1,2,3,6-tétrahydro-phtalimide, 3=V2-(2-méthyl-5~nitro-l-imidazolyl)éthyl7-5,5-hexaméthylène~ 25 hydantoîne,- l'-/2-»(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl)éthyl7"-spiro-/adamantane-2,4'"imidazolineT»2,5'-dione et 3-/2-(2=méthyl=5-nitro-l-imidazolyl)éthyl7"-2,4(lH,3H)-quinazolinedione sont soumis-à l'essai vis-à-vis de Trichomonas vaginalis par le mode opératoire précité, ils inhibent chacun les protozoaires à une concentration de 10 microgrammes par millilitre ou à une concentration 30 moindre. La démonstration de l'activité anthelmintique des composés de l'invention est révélée par un essai pour déterminer leur faculté de débarrasser les intestins de rats infestés par le nématode Syphacia obvelata, l'essai étant effectué selon le mode opératoire suivant. A des groupes de rats pesant 35 environ 150 à 200 g, infestés naturellement par Syphacia obvelata, on administre par voie intragastrique, des doses de 25 mg du composé soumis à l'essai, à chaque rat, à raison d'une fois par jour, pendant une durée de 4 jours. On sacrifie les animaux 24 heures après la fin du traitement et on les examine 70 03746 7 2034517 sommairement pour vérifier la présence de vers adultes dans l'intestin. Lorsque 50 % de rats ou davantage, soumis à l'essai, sont débarrassés de 1'infestation, le composé soumis à l'essai est considéré' comme actif. Lorsqu'on les soumet à cet essai selon le mode opératoire précité, les types représentatifs des composés 5 suivants de 1'invention-se montrent actifs : acide" N-A2~(2-méthyl=5-nitro-l-imida'zoly 1 ) éthylT*phtalamique, N-^2~(2~méthyl~5-nitro~l-imidazolyl)éthyl7quino-léinimide, N°A2~(2-méthyl-5~nitro~l-imidazolyl) éthyl7"-4~nitrophtalimide3 N"/_2~(2-méthyl~5"nitr0«l~imidaz0lyl) êthylTnaphtalimide et N-/_2-(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl)éthyjT"acénaphtène~l32~dicarboximide. 10 Dans les exemples suivants, qui me sont nullement destinés à limiter l'invention dans son cadre et son esprit, les quantités sont indiquées en parties en poids, excepté lorsqu'on indique des parties en volumes. On a déterminé les spectres de résonance magnétique nucléaire avec un appareil de 60 Megahertz, en utilisant le tétraméthylsilane comme étalon interne et les 15 résultats sont indiqués en hertz (cycles par seconde). Les maxima de l'absorption ultraviolette sont indiqués en millicrons (nyu) et les maxima de l'absorption infrarouge sont indiqués en microns (^u). Exemple 1 : On dissout 10,0 parties de succinimide et 6,5 parties d'hydroxyde 20 de potassium dans 200 parties de méthanol. On évapore le solvant et on mélange le résidu avec du diméthylformamide. Ensuite, on ajoute une solution de 32 parties de tosylate de l-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazole dans 145 parties de diméthylformamide chaud et on dilue le mélange jusqu'à environ 300 parties en volumes avec du diméthylformamide. On le chauffe ensuite à 85-102',C, 25 en l'agitant pendant 45 minutes. On refroidit; le mélange réactionnel et on le dilue avec 900 parties de toluène» On sépare le précipité, qui s'est formé, par filtration et on le lave avec du toluène. On évapore le solvant à partir du filtrat en recueillant une huile résiduelle que l'on dissout dans l'acétone et, après l'amorçage de 30 la cristallisation, on dilue la solution avec de l'éther. On sépare le précipité résultant par filtration en obtenant le N-/_2~(2-méthyl-5-nitro~l-imida-zolyl)éthyl7"succinimide, fondant à environ à 147-148°C. Lorsqu'on remplace 1'hydroxyde de potassium utilisé ci-dessus par une quantité équivalente d'hydroxyde de calcium ou d'hydroxyde de thallium 35 et qu'on répète pratiquement le mode opératoire précité, on obtient après isolement convenable, le N-/2'=(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl)éthyl7succinimide, identique, fondant à environ 147-148°C. 70 03746 2034517 D'une manière similaire, en remplaçant par des quantités équivalentes de tosylate de l-(2-hydroxyéthyl)-2-hexyl-5-nitroimidazole et de tosy-late de l-=(2-hydroxyéthyl)-4-nitroimidazole, le tosylate de l-»(2-hydroxy-éthyl)~2-méthyl~5-nitroimidazole utilisé comme ci-dessus et qu'on répète pra-5 tiquement le mode opératoire de cet exemple, on obtient après un isolement convenable, respectivement, le N-/_2~(2-hexyl-5--nitro"-l-imidazolyl)éthyl/ succinimide, ayant unebande de résonance magnétique nucléaire caractéristique à environ 475 Hz, déterminée dans le deutérochloroforme et un maximum d'absorption ultraviolette dans le méthanol à environ 310 nyu avec un coef-10 ficient d'extinction moléculaire de 8 400 et le N-/2-(4-nitro-l-imidazolyl) éthylTsuccinimide qui a me bande de résonance magnétique nucléaire caractéristique à environ 160 Hz, déterminée dans une solution de deutérochloroforme. Exemple 2 : On convertit 14 parties de 3,3-diméthylglutarimide en sel de 15 potassium et on le fait ensuite réagir avec 32 parties de tosylate de l~(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazole selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1. On recristallise deux fois le résidu obtenu par évaporation du solvant, à partir du filtrat résultant d'un traitement au toluènediméthyl-formamide* à partir d'un mélange d'acétone et d'éther en obtenant finalement 20 le N-/2-.(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl) éthy_l_7-3 ,3-diméthylgbtarimide, fondant à environ 153-154,5 °C. Exemple 3 : On prépare le 4-nitrophtalimide potassique à partir de 9,0 parties de 4-nitrophtalimide et on le fait réagir avec 15 parties de tosylate de 25 l-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl=5-nitroimidazole,. selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1. On verse le mélange réactionnel brut, obtenu, sur de la glace et on sépare'le précipité qui se forme, par filtration^et on le fait digérer avec environ 150 parties d'étfranal. On sépare de nouveau le solide par filtration et on le sèche en obtenant le N-/2-(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl)éthyl/-30 4-nitrophtalimide, fondant à environ 248-250°C, avec décomposition. Exemple 4 : On convertit le naphtalimide en sel de potassium et on le fait réagir avec le tosylate de l-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazole, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1. On filtre la solution chaude obtenue 35 à partir du mélange réactionnel et on sépare le précipité, qui s'est formé dans le filtrat, par filtration,et on le recristallise à partir de diméthylsulfo-xyde en obtenant le N-/_2-(2=méthyl-5-nitro-l"imidazolyl)éthyj7*naphtalimide, fondant à environ 272-275°C. 70 03746 9 2034517 Exemple 5 : A une solution de 8,5 parties de ls1-cyclohexanediacétimide dans 120 parties de méthanol3 on ajoute une solution de 2,9 parties d'hydroxyde de potassium dans 80 parties de méthanol et5 .ensuite,, on ajoute 95 parties 5 de diméthylformamide. On évapore le méthanol à partir de la solution sous pression réduite et on ajoute au résidu une solution de 15,0 parties de tosylate de l=(2~hydroxyéthyl)=2«méthyl'=5=nitro=imidazole dans 140 parties de diméthylformamide. On chauffe ensuite le mélange au bain de vapeur pendant 1 heure, 10 On refroidit le mélange résultant et on le dilue avec de l'eau jusqu'à un volume d'environ 600 parties, On sépare le précipité., qui s'est formé3 par filtration,, on le lave avec de l'eau, on Wsèche avec de l'air et on le recristallise 2 fois à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther en obtenant le N-/^2-méthyl-5-nitro~l=>imidazolyl)éthyJ:7-l,l=cyclo-15 hexanediacétimide, fondant à environ 131=133°C» En répétant le mode opératoire précité, mais en utilisant le dimé= thylsulfoxyde au lieu du diméthylformamide-, on obtient le N=/2-(2=méthyl=5-nitro-l-imidazolyl)éthylT-l,lcyclohexanediacéfimide identique, fondant à environ 131=133°C. 20 Exemple 6 : On convertit 5,0 parties de quinolénimide en sel de potassium et on fait réagir ce sel avec 10,0 parties de tosylate de l~(2-hydroxyéthyl)=2-méthyl=5~nitroiniidazoï'e, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 5. On évapore le solvant à partir du mélange réactionnel brut et on triture le 25 résidu'avec du toluène et on le mélange ensuite avec de l'eau en obtenant finalement le N-/2-(2-méthyl=5-nitro«i-imidazolyl)éthyj7"quinoléinimides fondant à environ 205=213°C. Exemple 7 : On convertit le l,23336=tétrahydrophtalimide en sel de potassium 30 et on le fait réagir avec le tosylate de l-(2=hydroxyéthyl)=2-méthyl-5- nitroimidazole selon le mode opératoire décrit à l'exemple 5. On concentre le mélange de réaction brut obtenu et on partage le concentrât entre l'eau et le toluène, On sépare la couche de toluène et on évapore le solvant en obtenant un résidu que l'on crisrtallise à partir du 2-propanol, en obtenant 35 le N-/2-(2-méthyl='5=nitro-l'=imidazolyl)éthyJL7"=l3233 5 6-tétrahydrophtalimide, fondant à environ 118=123°G. 70 03746 10 2034517 Une répétition du mode opératoire précité,en utilisant 1'hexaméthyl-phosphoramide au lieu du diméthylformamide, fournit le N-£2-(2-méthyl-5-nitro-1-imidazolyl)éthyl/1,2,3,6-tétrahydrophtalimide identique fondant à environ 118~123°C. 5 Exemple 8 ; On convertit le glutarimide en sel de potassium que l'on fait réagir avec le tosylate de l~(2~hydroxyéthyl)«2-méthyl=-5-nitroimidazole, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 5. On dilue le mélange réactionnel brut avec du toluène et on l'extrait avec de l'eau. On sèche la solution toluénique 10 et on évapore le solvant en recueillant un résidu solide que l'on fait digérer dans l'éther et que l'on sèche ensuite. On le recristallise ensuite à partir de 2-propanol et on le chromatographie avant une seconde recristalli-sation à partir du 2-propanol, Le produit finalement obtenu de cette manière est le N-/2~(2=méthyl-5-nitro=l~imidazolyl)éthy_l/glutarimide3 fondant à 15 environ 137=1390C„ Exemple 9 : On convertit l'acénaphtène=l,2~dicarboximide en sel de potassium que l'on fait réagir avec le tosylate de l-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-5~nitro-imidazole3 selon le mode opératoire décrit à l'exemple 5. On refroidit le 20 mélange réactionnel brut et on le dilue avec de l'eau, puis on l'extrait avec du toluène. On évapore le solvant à partir de l'extrait toluénique et on recristallise le résidu à partir d'éthanol en obtenant le N-/2-(2-méthyi-5-nitro-l-imidazolyl)éthy_l/acénaphtène=l,2-dicarboxinide, fondant à environ 183-185°C. 25 Exemple 10 : On chauffe un mélange de 1730 parties de l-(2~chloréthyl) - 2 -méthyl-5-nitroimidazole, 18,0 parties de phtalimide potassique et 2,0 parties d'iodure de potassium dans 240 parties de dimêthylformamide3 dans un bain-marie bouillant pendant 3 heures en agitant. On poursuit alors l'agitation pendant 16 heures 30 à la température ambiante. On dilue le mélange résultant avec 870 parties de toluène et on le lave avec de l'eau. On évapore ensuite le solvant et on fait digérer le résidu résultant avec de lralcool froid. On sépare la solution alcoolique et on la refroidit et on sépare ensuite le précipité qui se forme, par filtration,et on le recristallise à partir d'éthanol en obtenant le N-/2-35 (2=méthyl"5-nitro-»l=imidazolyl)éthyj.7phtalimide, fondant à environ 177°C. Lorsqu'on remplace le phtalimide potassique utilisé ci-dessus par une quantité équivalente de phtalimide calcique ou de phtalimide de thal-lium et qu'on répète pratiquement le mode opératoire précité, on obtient, 70 03746 ii 2034517 après isolement convenable, le N=^2-(2-méthyl-5~nitro=l=imidazolyl)éthyl/phtalimide identique, fondant à environ 177°C. D'une manière similaire, lorsqu'on remplace par des quantités équivalentes de l-(2-chloréthyl)~5-nitroimidazole, l-(2-chloréthyl)~2-hexyl-4-nitroimidazole et l-(2-chloréthyl)-2-isopropyl-5-nitroimidazole, le l-(2~ chloréthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazole, utilisé ci-dessusset qu'on effectue pratiquement une répétition du mode opératoire de l'exemple ci-dessus, on obtient respectivement., après isolement convenable, le N-/2-(5~nitro-l-imi-dazolyl)éthyj7phtalimidea ayant une bande de résonance magnétique nucléaire caractéristique à environ 250 Hz, déterminée dans le deutérochloroforme, le N-/_2-(2-hexyl-4-nitro~l~imidazolyl)éthyl7phtalimide qui a une bande de résonance magnétique nucléaire caractéristique,*dans le deutérochloroforme, à environ 470 Hz, et le N-/_2~(2-isopro£>fl-5~nitro~l=£midazolyl)éthy_l7phtalimide, caractérisé par ses maxima d'absorption infrarouge à environ 5,7 et 5,8^u et un maximum d'absorption ultraviolette dans le méthanol à environ 310 nyu avec un coefficient d'extinction moléculaire de 8 400. Exemple 11 : On convertit le 3-nitrophtalimide en sel de potassium par le mode opératoire décrit à l'exemple 5 et on fait ensuite réagir le sel avec le l-(2-chloréthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazole selon le mode opératoire décrit à l'exemple-10. On fait digérer le mélange réactionnel brut avec du toluène et ensuite on le filtre pour éliminer une certaine quantité de substance insoluble. Par évaporation du solvant, on recueille un sirop que l'on dilue avec du chloroforme et que l'on filtre ensuite pour éliminer une certaine quantité de substance insoluble. On dilue d'une manière supplémentaire le filtrat avec du toluène et, de nouveau, on le filtre pour éliminer une certaine quantité de précipité. On évapore ensuite le solvant à partir du filtrat et on recristallise le résidu résultant, tout d'abord à partir d'éthanol et, ensuite, à partir d'acétone en obtenant le N-/2-(2-méthyl-5-nitro~l-imidazolyl)éthyl/-3-nitrophtalimide, fondant à environ 175-176°C. Exemple 12 : On mélange 1,4 partie de l-(2-chloréthyl)-2-méthyl-5«-nitroimi-dazole avec 2,5 parties du sel de sodium de la 5,5=diphénylhydantoîne et on y ajoute 75 parties de diméthylformamide sous azote. On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 1 heure et, ensuite, on y ajoute 10 parties d'éthanol et on poursuit le chauffage pendant 4 heures supplémentaires. On évapore ensuite le solvant au bain de vapeur sous un courant d'azote et on dissout le résidu dans le toluène avant de"le laver avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et, ensuite, avec de l'eau. On sèche ensuite la solution 70 03746 2034517 toluénique et on évapore le solvant en recueillant un solide résiduel que l'on fait digérer dans l'éther chaud et que l'on refroidit. On recristallise le solide, qui se sépare, par filtration à partir d'éthanol, en obtenant la 3-/_2 -(2-méthyl-5-*nitro-l..imidazolyl) éthyjV -5,5-diphénylhydantoîne fondant à 5 environ 209=210,5°C. Lorsqu'on remplace par une quantité équivalente de l-(2-chloréthyl)-2-méthyl~4~nitroimidazole, le l~(2»chloréthyl~2=méth.yl~5-nitroimidazole, utilisé ci~dessus et que l'on répète pratiquement le mode opératoire/précités on obtient, après isolement convenable, la 3-/2~(2-méthyl~4~nitro~l~imidazolyl) 10 éthylT-535-diphénylhydantoîne, avec une bande de résonance magnétique nucléaire caractéristique à environ 440 Hz, déterminée dans le diméthylsulfoxyde deutéré. Exemple 13 : On dissout 8,5 parties de l-(2-chloréthyl)-2~méthyl-5-nitroimidazole dans 190 parties de diméthylformamide et on y ajoute 7,0 parties du sel de 15 sodium de la 5,5-diméthylhydantoîne. On laisse reposer le mélange pendant environ 5 heures et, ensuite, on le filtre pour éliminer une faible quantité de substance insoluble. On concentre partiellement la solution et, ensuite, on la dilue avec du toluène avant 1'évaporation du solvant que l'on effectue de nouveau en obtenant un liquide jaune-brun. On chromatographie cette subs-20 tance brute sur une colonne de silice en obtenant la 3-/2-(2-méthyl-5-nitro-l~imidazolyl)éthyl7"-5,5-diméthylhydantoîne, fondant à environ 138-139°C. Lorsqu'on remplace le sel de sodium de la 5,5-diméthylhydantoîne par une quantité équivalente du sel de sodium de 5,5-dihexylhydantoîne, dans le mode opératoire de cet exemple, on obtient, après isolement convenable, 25 la 3-/_2-(2-méthyl-5-nitro-l=imidazolyl)éthyl7"-5s5-dihexylhydan£oîne, avec une bande de résonance magnétique nucléaire caractéristique à environ 140 Hz, déterminée dans le diméthylsulfoxyde deutéré. Exemple 14 : On prépare une solution à partir de 8,5 parties de 5,5-hexaméthy-30 lènehydantoîne, 80 parties de méthanol chaud et 95'parties de diméthylfor-mamide. On ajoute une solution de 2a9 parties d'hydroxyde de potassium dans 80 parties de méthanol et on évapore le méthanol à partir de la solution résultante, A la solution de diméthylformamide restante, on ajoute une solutionne 15,0 parties de tosylate de l-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-5-nitroimi-35 dazole dans 140 parties de diméthylformamide. On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 2 heures et ensuite on le concentre à environ la moitié de son volume initial. On ajoute 200 parties d'eau et on fait digérer le mélange. On sépare le solide, qui se forme, par filtration,et on le recris 70 03746 13 2034517 tallise à partir de méthanol en obtenant la 3-/2-(2-méthyl~5=nitro~l-imidazolyl) éthyjL/-5,5-hexaméthylènehydantoîne, fondant à environ 205-20SC. Lorsqu'on remplace par une quantité équivalente de tosylate de l-(2-hydroxyéthyl)-=2-hexyl~4=nitroimidazole, le tosylate de l-(2~hydroxyêthyl)~ 5 2-méthyl-«5-nitroimidazole utilisé ci-dessus et. qu'on répète pratiquement le mode opératoire précité,, on obtient, après isolement convenable la 3-/2-(2~ hexy 1-4-nitro-l-imidarzoly 1 ) éthy_l7"»5 3 5-hexaméthylènehydantoîne3 ayant une bande de résonance magnétique nucléaire caractéristique à environ 90 Hz, déterminée dans le diméthylsulfoxyde deutéré. 10 Exemple 15 t A une solution de 10 parties de spiro/adamantane~2s4'=imidazoline7= 2',5'-dione dans 190 parties de diméthylformamide, on ajoute une solution -de 2,9 parties d'hydroxyde de-potassium dans 130 parties de méthanol. On élimine le méthanol sous pression réduite et, au mélange résultant, on ajoute une 15 solution de 15 parties de tosylate de l=(2=hydroxyéthyl)~2'=méthyl=-5~nitro= imidazole dans 180 parties de diméthylformamide. On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 4 heures et, ensuite, on le refroidit et on le dilue avec 200 parties d'eau. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé et on le dissout dans 190 parties de diméthylformamide. On dilue cette solution 20 avec 50 parties d'eau. On sépare le précipité, qui s'est formé, par filtration, et on le fait digérer à la température ambiante dans 95 parties de diméthylformamide. On sépare la substance insoluble par filtration, en obtenant la 1'~/2-(2-méthyl-5-nitro=l-imidazolyl)éthyl7~spiro/adamantane»2;)4 '-imida-zoline7-2',5'-diones fondant à environ 276=280°C. 25 Exemple 16 : On dissout un mélange de 15,0 parties de tosylate de l-(2~hydroxy~ éthyl)~2~méthyl=5-nitroiinidazcle et 7,5 parties de 234(lH,3H)=quinazolinedione, dans 190 parties de diméthylformamide chaud. On dissout 2,9 parties d'hydroxyde de potassium dans 80 parties de méthanol et on les dilue avec environ 30 95 parties de diméthylformamide. On élimine le méthanol sous pression réduite, on ajoute la solution résiduelle à la solution de quinazolinedione et on chauffe le mélange résultant au bain de vapeur pendant 4 heures. On refroidit la solution brute, on la filtre et on la di-lue avec 100 parties d'eau. On élimine le précipité, qui s'est formé, par filtration, et on évapore le solvant à partir 35 du filtrat en recueillant un résidu que l'on agite avec 630 parties de toluène et que l'on filtre. On évapore le solvant à partir du filtrat en recueillant un résidu jaune. On dissout ce résidu dans du toluène et du diméthylformamide et,ensuite, on le concentre. Un précipité se forme et on le sépare par filtra- 70 03746 14 2034517 tion en obtenant la 3-/2~(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl)éthyl7-2,,4(lH,3H)» quinazollnedione, fondant à environ 261~264°C. Lorsqu'on remplace par une quantité équivalente de tosylate de l~(2~hydroxyéthyl)~4-nitroimidazole,' le tosylate de l-(2-hydroxyéthyl)-2-5 méthyl-5-nitroimidazole,utilisé ci-dessus, et qu'on répète pratiquement le mode opératoire précité, on obtient, après isolement convenable, la 3-/2 = (4=nitro~l-imidazolyl)éthyl7-2-,4-(lH,3H)-qainazolinediones ayant un mode de résonance magnétique nucléaire caractéristiques dans le diméthylsulfoxyde deutéré, à environ 420-480 Hz. 10 Exemple 17 : On agite un-taé-tange-de 10,0 parties de 2-méthyl-5-nitroimidazole, 20 parties de N~(2=brométhyl)phtaliniJer, 20 parties de- carbonate de potassium et 2 parties d'iodure de sodium dans 400 parties de 2-butanone et on le porte au reflux pendant 48 heures. On évapore le solvant à partir du filtrat et on 15 fait bouillir le résidu dans 200 parties d'éthanol. On sépare la substance insoluble, par filtration, on la lave et on la sèche à l'air, en obtenant le N-/2-Çtméthyl-4-nitro-l-imidazolyl)éthyj7'phtalimide, fondant à environ 200-204°C. D'une manière similaire, l'utilisation de quantités équivalentes 20 de 2-hexyl-5-nitroimidazole et de 5-nitroimidazole,dans le mode opératoire du paragraphe précédent, fournit respectivement, après isolement convenable, le N-/2-(2-hexyl)-4-nitro-l-imidazolyl)éthyl7phtalimide, ayant une bande de résonance magnétique nucléaire caractéristique dans le diméthylsulfoxyde deutéré, à environ 100 Hz, et des maxima d'absorption infrarouge dans le 25 bromure de potassium à environ 5,7 et 5,8^u et le N-/2-(4-nitro-l-imida-zolyl)éthyl7phtalimide, caractérisé par ses maxima d'absorption infrarouge dans le bromure de potassium à environ 5,7 et 5,8yU„ Exemple 18 ; On ajoute une solution de 10,0 parties du sel de sodium d'o-sulfo-30 benzimide dans 95 parties de dtméthylformamide, à une solution de 9,2 parties de l=-(2-chloréthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazole dans 95 parties d'eau. On ajoute une partie d'iodure de sodium et on chauffe le mélange à 120-140|SC pendant environ 90 minutes. On le laisse ensuite reposer pendant 16 heures à la température ambiante avant de le diluer avec 870 parties de toluène et le laver 35 avec de l'eau. On sèche la solution toluénique sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant en obtenant un mélange résiduel formé par un solide et un sirop. On fait ensuite digérer le résidu à la température ambiante avec 70 par 70 03746 15 2034517 ties d'éther. On décante l'éther et on sèche lé solide que l'on dissout ensuite dans le chloroforme. Par addition d'éther à la solution chloroformique, on provoque la précipitation. On* sépare le solide qui s'est formé, on le lave et on le sèche^. on chauffe ensuite ce résidu avec 90 parties de chloroforme et on 5 le filtre en éliminant une certaine quantité de substance insoluble» On concentre ensuite le filtrat et on ajoute de l'éther pour provoquer une précipitation» On sépare le solide, qui s'est formé, par filtration, et on le sèche en obtenant ainsi le N=/2-=(2-méthyl~5-nitro^l-imidazolyl) éthyl7~o~sulfoben~ zimide, fondant à environ 176=180"C. 10 Lorsqu'on remplace par des quantités- équivalentes de l-(2-chloréthyl)- 5~nitroimidazole et de l-(2~chloréthyl~2=hexyl-=4-nitroimidazole, le l-(2-chloréthyl)»2-"méthyl-5-nitroiTnidazole3 utilisé ci-dessus, et qu'on répète pratiquement le mode opératoire du paragraphe précédent^ on obtient, respectivement, après isolement convenable, le N=/=2-*(5-nitro-l«»imidazolyl)éthyl7""0" 15 sulfobenzimide, ayant une bande de résonance magnétique nucléaire caractéristique à environ 480 Hz, déterminée dans le deutérochloroforme., et le N-/2-(2-hexyl~4-nitro-l~itridazolyl)~éthyl7=o>=sulfobenzimide ayant une bande de résonance magnétique nucléaire caractéristique dans le diméthylsulfoxyde deutéré, à environ 100 Hz. 20 Exemple 19 : A un mélange de 5,0 parties de N=/^=(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl) éthylTphtalimide et 80 parties de méthanol, on ajoute 7,6 parties en volumes d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2,5 N et on agite le mélange à la température ambiante, La plus grande part de 1'imide se dissout après environ 25 15 minutes, mais on poursuit l'agitation pendant 3 heures supplémentaires. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 50 parties d'éther, on y ajoute du benzène et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend l'huile sombre résiduelle dans l'eau et on l'acidifie avec de l'acide acétique. On effectue de nouveau l'évaporation du solvant, bien qu'on l'arrête pendant 30 une courte durée pour éliminer une certaine quantité de précipité sombre. En poursuivant l'évaporation, il se forme un précipité cristallin. On le sépare par filtration, on le lave et on le sèche. On le mélange ensuite avec de l'eau et 15 parties en volumes d'une solution d'hydroxyde de sodium IN sous azote. Il se dissout lentement en formant une solution sombre que l'on filtre pour 35 éliminer une certaine quantité de substance insoluble. On neutralise le filtrat avec l'acide, acétique dilué en obtenant une solution orange clair à partir de laquelle une poudre fine précipite. On sépare le solide qui s'est 70 03746 2034517 formé par filtration et on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique. On sépare par filtration le précipité cristallin qui s'est formé, on le lave et on le sèche sous vide en obtenant l'acide N"/_2-=(2-méthyl-5~nitro-l~imi-dazolyl)éthyl7phtalamique, qui se décompose à 182-183°C. 5 En remplaçant par des quantités équivalentes de N~/3T-(2-méthyl-4- nitro-l~imidazolyl)éthy_l7phtalimide, N-=/^2=(5»nitro-l-imidazolyl)éthyj7phta-limide et N-/2-(2-méthyl-5~nitro-l=-imidazolyl)éthyl/succinimide, le N-/2-(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl)éthy_l7phtalimide, utilisé ci-dessus3et en effectuant pratiquement une répétition du mode opératoire de cet exemple, 10 on obtient respectivement, après isolement convenable, l'acide N-/2=(2- méthyl-4-nitro-l-imidazolyl)éthyjVphtalaraique, avec une bande de résonance magnétique nucléaire caractéristique dans le diméthylsulfoxyde deutéré, à environ 150 Hz, et des maxima d'absorption infrarouge dans le bromure de potassium à environ 5,8 et 6,l^u, l'acide N=/2»(5=nitro-l-imidazolyl)éthyl7" 15 phtalamique, caractérisé par ses maxima~ti-!-a:bsorptn;on (infrarouge dans le bro= mure de potassium à environ 5,8 et 6slyu et l'acide N-/_2-(2-méthyl-5=nitro-l-imidHzolyl)étlryi7"succinaiiirqae3 avec une bande de résonance magnétique nu» cléairecaractéristique dans le diméthylsulfoxyde-deutéré à environ 150 Hz et un maximum d'absorption ultraviolette dans le méthanol à environ 310 nyu 20 avec un coefficient d'extinction moléculaire de 8 400. Exemple 20 : On met en suspension 25 parties de phtalimide potassique dans environ 95 parties de diméthylformamide. On agite la suspension et on y ajoute une solution chaude de 33 parties de mésylate de l-(2-hydroxyéthyl)~2-méthyl-25 5~nitroimidazoier dans' 285 parties de diméthy 1 fonuainide; -Off' soumet le mélange, qui vire au sombre et forme une masse floculante, à une agitation vigoureuse avec un agitateur mécanique en chauffant au bain-marie à environ 85°C pendant environ 1 heure. Pendant le chauffage, le mélange se transforme en une solution brune limpide qui contient une certaine quantité de substance géla» 30 tineuse. Après avoir chauffé le mélange de réaction brut, on le laisse refroi-dir à environ 50°C, puis on le verse dans 1 000 parties d'eau froide. On agite vigoureusement, on effectue un ensemencement et on le refroidit dans un mélange de glace et d'eau. On filtre ensuite le précipité qui s'est formé, on le lave avec de l'eau et on le sèche en obtenant le N-/2-(2-méthyl-5-nitro-l-imida-35 -zolyl)éthyl/phtalimide, fondant à environ 175-179°C. En remplaçant par une quantité équivalente de succinimide potassique, le phtalimide'potassique utilisé ci-dessus et en répétant pratiquement le mode opératoire dé cet exemple, on obtient, après isolement convenable, le N-/2-(2- 70 03746 17 2034517 méthyl-5-nitro~l=imidazolyl)éthylT succinimide, fondant à environ 147~148°C. Exemple 21 : On met en suspension une partie d'acide N-/2=(2-méthyl»5~nitro~l~ imidazolyl)éthy_l7phtalamique dans environ 27 parties d'anhydride acétique et 5 on chauffe le mélange à la température de reflux et on le maintient à cette température pendant environ 30 minutes. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le verse dans de la glace et on l'agite pendant environ 10 minutes jusqu'à ce qu'un précipité commence à se former. Après avoir laissé reposer pendant une nuits on filtre le mélange et on lave le précipité avec de l'eau 10 et on le sèche à l'air en obtenant le N=/2-(2-méthyl-5-nitro~l-'imidazolyl) éthylTphtalimide, fondant à environ 176=17735°C. Exemple 22 ; On met en suspension 10 parties de 2-méthyl=5-nitroimidazole et 22 parties de N-(2-brométhyl)phtalimide dans environ 230 parties de 2-éthoxy-15 éthanol, et on chauffe ensuite la suspension à la température de reflux en agitant pendant environ 24-48 heures. A partir du mélange refroidis on obtient3 après isolement à partir de l'alcool3 le N^/2=(2-méthyl~5-nitro=l~imidazolyl) éthylTphtalimide, fondant à environ 176-179°C. Exemple 23 : 20 On chauffe 10 parties de 2-méthyl-5-nitroimidazole et 25 parties de tosylate de N-(2-hydroxyéthyl)succinimide dans environ 120 parties d'acide fornique à 88 % pendant environ 20-30 heures, jusqu'à ce que la chromato-graphie sur couche mince n'indique plus de modification. On évapore l'acide fornique et on traiter le résidu en obtenant le N-/2-(2-méthyl~5-nitro~l-25 imiciazolyl)éthyl7succinimide, fondant à environ 149=150°C. Exemple 24 ; On chauffe modérément 10 parties de 2-méthyl-5~nitroimidazole et 23 parties de mésylate de 234(lH33H)=(2=hydroxyéthyl)quinazolinedione dans environ 120=150 parties d'acide trifluoracétique pendant plusieurs heures. 30 On évapore le solvant et on traite le résidu en obtenant la 3-£2-(2-méthyl=5= nitro-l-imidazolyl)éthyl7=234(lH,3H)=quinazolinedione fondant à environ 267-271°C. Exemple 25 : A un mélange de 10 parties de phtalimide dans environ 95 parties 35 de diméthylformamide3 on ajoute 139 partie de chaux. On'agite le mélange résultant et on le chauffe à environ 80"C. On ajoute une solution de 16,9 parties de mésylate de l-(2-hydroxyéthyl)=2~méthyl=5-nitroimidazole dans 95 parties de diméthylformamide chaud, on agite le mélange et on le chauffe à environ 85qC pendant environ 16 heures. On filtre ensuite la substance insoluble et on 70 03746 18 2034517 10 15 20 25 30 35 agite le filtrat dans environ 500 parties d'eau froide. On filtre le précipité qui se forme, on le lave avec de l'eau, on le sèche à l'air et on le fait digérer dans le benzène. On filtre la substance insoluble et on évapore ensuite le filtrat à siccité sous pression réduite et on le recristallise à partir de benzène. Après une purification complémentaire, le produit obtenu est le N-/_2-(2-méthyl~5-nitro-l-imidazolyl)éthyl/phtalimide, fondant à environ 172-175°C. On indique comme suit les propriétés physiques et/chimiques des composés de l'invention. Les composés de l'invention sont3 en général, des solides cristallisés de couleur claire qui sont relativement stables vis-à-vis de la lumière à la température ambiante. Dans le tableau suivant, on indique des propriétés physiques supplémentaires pour des types représentatifs choisis parmi les composés de l'invention. Les maxima de l'absorption infrarouge sont indiqués en microns ; les maxima de l'absorption ultraviolette sont indiqués en millimicrons et les spectres de résonance magnétique nucléaire, déterminés avec un appareil de 60 Megahertz, en utilisant le tétraméthylsilane comme étalon interne, sont indiqués en hertz (cycles par seconde). Les solvants employés sont indiqués entre parenthèses. TABLEAU Spectre ultraviolet Spectre de.réso- Maximtim Coefficient Composé N-/2-(2-méthyl-5-nitro-l-imida- . zo ly 1 ) éthy l7-phtalimide Acide N-/2-(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl) éthyl/ ■= phtalamique N-/2-(2-méthyl~5~ N -/2 -(2-méthyl-5-nitro-l-imida-zolyl) éthy 1.7-3,3 -diméthylglut a-rimide Maxi.ma. de l'absorption infrarouge nance magnétique dans _ d'extinction •lïuclé&ir.e lliltraviolet moléculaiiE 5,65, 5,84, 6,2, 9,2, 10,44, 11,5, 12,1, 13,45 (bromure de potassium) 142,477 (deutéro- • chloroforme) 303 8 44a (méthanol) 5,8, 6,1, 9,04, 10,46, 11,46, 12,12, 13,45 (bromure de potassium) 150, 483 (diméthylsulfoxyde deutéré) 310 8 550 (méthanol) 5,6, 5s83 9,07, 11,5, 12,1 (chloroforme) 148, 162, 475 (deutérochlo-roforme) 310 8 320 (méthanol) 5,75, 5,9, 9,03, 11,5, 12,1 (chloroforme) 63, 148, 473 (deutérochloro- forme) 310 8 430 (méthano 1) 70 03746 19 2034517 10 15 Composé TABLEAU (suite) Maxima- de- l'ab- Spectre- de réso- sorption infrarouge nance magnétique Maximum nucléaire • dans Spectre ultraviolet Coefficient d1 extinction l\iltraviolet moléculaire N~/2-(2-méthyl- 5,6, 5,8, 9,04, 5-nitro-l-imida- 10,44, 11,44, 12,1, 13,41 zolyl) éthyj7"-4~ nitrophtalimide N =72 - ( 2 -mé thy 1 -5-nitro-l-imi-da zoly1)éthyl/= naphtalimi de N~/2-(2-méthyl~ 5-nitro-l-imi-da zo ly 1 ) éthy l7"-1,2,3,6-tétra-hydrophtalimide (bromure de potassium) 5,9, 6,04, 6,3, 9,55, 10s443 11,85, 12,1, 13,45 (bromure de potassium) 5,61, 5,83, 9,0, 11,5, 12,1 (chloroforme) 140 (diméthylsulfoxyde deutéré) 145, 473 (deuté-rochloroforme) 332 310 21 500 (diméthylformamide) 8 200 (méthanol) 20 25 30 35 On indique ci-après les formes pharmaceutiques qui peuvent être utilisées dans le cas des composés de l'invention. Ceux-ci peuvent être préparés sous des formes convenables pour l'utilisation en médecine selon diverses techniques connues. Les formes pharmaceutiques que l'on peut employer comprennent les ampoules, les suppositoires, les comprimés, les capsules, les solutions et les suspensions, de même que les autres formes couramment employées pour l'administration par voie buccale, locale ou parentérale. On peut préparer les médicaments en utilisant un ou plusieurs des composés de l'invention avec des excipients couramment employés dans la préparation des formes pharmaceutiques. Les excipients convenables comprennent l'amidon de pomme de terre, le lactose, le saccharose, la cellulose, le phosphate de calcium (par exentple, le phosphate dicalcique, le phosphate tricalcique et analogues), le sulfate de sodium, le sulfate de calcium, l'amidon de maïs, les alcools polyvinyliques, la polyvinylpyrrolidoné, l'acacia, la méthyl-cellulose, les stéarates alcalinoterreux (jnr exemple le stérate de magnésium, l'huile de sésame, l'huile de maïs et l'huile de ricin hydrogénée, de même que d'autres charges, liants, agents de désintégration, lubrifiants et bases, couramment employés dans la préparation des médicaments prêts à l'emploi. Les composés de l'invention ont des applications thérapeutiques intéressantes, en particulier, comme agents antibactériens, antiprotozoaires et anthelmintiques. Ainsi, on peut les employer utilement dans le traitement des 70 03746 20 2034517 infections bactériennes, contre les maladies telles que les trichomoniases, provoquées par les flagellés, contre d'autres maladies provoquées par les protozoaires tels que les amirbes' et", également, contre les infections intestinales provoquées par le ver rond, Enterobius vermicularis, chez l'homme, et par d'autres vers ronds parasites chez l'homme et les animaux inférieurs. 70 03746 21 2034517 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux imides N-substitués et leurs dérivés d'ouverture à l'azote du noyau imide, de la formule générale suivante : 10 /\ -ch2ch2-n dans laquelle la ligne interrompue entre N et- Z peut représenter une liaison refermant le noyau imide sur l'atome d'azote, la formule générale précitée étant plus précisément dans ce cas la formule suivante (I) : 15 N0„ O II C n-ch2ch2-n 20 \/ z ou la ligne interrompue entre N et Z de la formule générale précitée indique le clivage de la liaison entre N et Z avec ouverture du noyau imide en cet emplacement, N portant alors un atome d'hydrogène et Z représentant alors un groupe carboxy, la formule générale étant précisément dans ce cas la formule (II) 25 suivante : no, 30 -CH2CH2-ti ï/ \ / R ho-c II 0 dans lesquelles R représente à la formule (I) comme à la formule (II) un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. Y, formé respectivement par Y' et Y" représentent chacun un radical alkylène contenant 35 2 à 5 atomes de carbone, un radical cyclohexane-1,1-diméthyle, un radical cyclohexénylène, phénylène, nitrophénylène, pyridinediyle, naphtylène ou acé-naphténylène; Y' pouvant, en outre, représenter dans la formule (I) un radical de formule générale suivante : -NH-Q- 70 03746 22 2034517 dans laquelle Q est un groupe phénylène ou Q est un radical de formule générale suivante ; -CR'R" dans laquelle R! et R" représentent chacun un radical phényle ou un radical 5 alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone; R1 et R" sont combinés de telle sorte que le radical -CR'R" est un radical cycloalkylidène ayant 5 à 7 atomes de carbone ou un radical adamantylidène; et Z3 dans la formule (I) est un radical carbonyle ous lorsque Y est un radical phénylène, Z, dans la formule (l) est un radical carbonyle ou sulfonyle. 10 2 - Composés de formule générale suivante (la) fi /\ •CH2ÇH2-N. Y" 15 N N V \/ R If O dans laquelle R et Y" sont définis comme spécifié à la revendication 1. 3 - Le N-/2-(2méthyl-5-nitro-l-imidazolyl)éthyl/-phtalimide. 4 - L'acide N-V2-(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl)éthyl/-phtalamique. 20 5 - Le N-/_2- (2--méthyl~5-nitro-l-imidazolyl)éthyl/-succinimide. 6 - Le N-/2-(2-méthy,l-5-nitro-l-imidazolyl)éthyl/-quinoléinimide. 7 - Le N-/_2-(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl)éthyl/-3,3-diméthyl- glutarimide. 8 - Le N~/_2-)2-méthyl-5-nitro=l-imidazolyl)éthyl/~4-nitrophtalimide. 25 9 - Le N-/2-(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl)éthyl/-naphtalimide. 10 - Le N-/_2-(2~méthyl-5~nitro-l-imidazolyl)éthyl/-acénaphtène-13 2-=-diearboximide. 11 « Le N-£2-(2-méthyl-5~nitro-l-imidazolyl)éthyl/-l52s336~tétra~ hvdrophtalimide, 30 12 - Procédé de préparation des composés de formule générale définie comme spécifié à la revendication 13 et d'une manière générale, des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 113 ledit procédé étant caractérisé en ce que3 dans un premier stade3 on met en contact un composé de formule générale (III) suivante ; 35 no2 70 03746 23 2034517 dans laquelle R est défini comme spécifié à la revendication 1 et A est un atome d'hydrogène ou un radical de formule -CI^Q^X, dans laquelle X est un atome d!halogènes un groupe toluenesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy3 avec un composé de formule générale suivante (IV) 5 O A B—N. Y \ / Z 10 dans laquelle Y est défini comme spécifié à la revendication 1, Z est un groupe carbonyle ou sulfonyle3 et B est un ion de métal actif, lorsque A est le groupe -CH.7CH2X3ou un radical de formule -CI^CH^X, lorsque A est un atome d'hydrogène3 en obtenant le composé imide correspondant de formule (i) selon la revendication 1, et3 le cas échéant,, on soumet, dans un second stade, à 15 l'hydrolyse un composé de formule (I), précitée, dans laquelle Y" est défini comme spécifié à la revendication 13 et Z est un groupe carbonyle3 en obte-nant le composé correspondant de formule (II) définie selon la revendication 1. 13 - Procédé pour préparer le N-/2-(2-méthyl~5=nitro=l-imidazolyl) éthy jL/-phtalimide3 caractérisé en ce qu'on met en contact le l~(2~chloréthyl)- 20 2-méthyl-5-nitroimidazole ou le mésylate de l-(2-hydroxyéthyl)-2-méthy1-5-nitroimidazole avec le phtalimide potassique. 14 - Procédé de préparation de l'acide N-/2-(2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl)éthyl/-phtalamique3 caractérisé en ce qu'on hydrolyse le N-^2-(2-méthyl-5~nitro~l-imidazolyl)éthyl/-phtalimide avec de l'hydroxyde de sodium 25 dilué dans des conditions modérées. 15 - Procédé de préparation du N-_/2-(2-méthyl=5-nitro~l~imidazolyl) éthyl/-succinimide, caractérisé en ce qu'on met en contact le tosylate de l-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazole avec le succinimide potassique. 16 - Procédé de préparation du N-2,2=(2-méthyl=5-nitro=l=imidazo- 30 lyl)éthyl/- quinoléinimide, caractérisé en ce qu'on met en contact le tosylate de l-(2-hydroxyéthyl)=2-méthyl-5-nitroimidazole avec le quinoléinimide potassique . 17 = Procédé de préparation du N=2,2=(2=méthyl-5-nit.ro-l-imidazolyl) éthyJL/-3,3-diméthylglutarimides caractérisé en ce qu'on met en contact le 35 tosylate de l-(2-hydroxyéthyl)-2=mêthyl-5=nitrôimidazole avec le 3,3-diméthyl-glutarimide potassique. 18 = Procédé de préparation du N~/2=(2-méthyl=5-nitro=l.-imidazolyl) éthyJL/-4-nitrophtalimide, caractérisé en ce qu'on met en contact le tosylate de l-(2-hydroxyéthyl)--2-méthyl-5-nitroimidazole avec le 4-nitrophtalimide potassique. 70 03746 24 2034517 19 - Procédé de préparation du N~/2~(2~xnéthyl-5-nitro-l~imidazolyl) éthyl/'-naphtalimide. caractérisé en ce qu'on met en contact le tosylate de 1 - (2«hydroxyéthyl)-2~mét.hyl-5-nitroimidazole avec le naphtalimide potassique. 20 - Procédé de préparation du N-/2-(2~méthyl~5~nitro-l- 6 imï dazolyl )éthyl./-acénaphtène-l,,2~dicarboximide, caractérisé en ce qu'on met en contact le tosylate de l-(2-bydroxyéthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazole avec 1'acénaphtëne~l.,2 dicarboximide potassique. 21 - Procédé de préparation du N-^2-(2~méthyl-5-nitro™l-imidazor/l) éthyl/=l52s3 3'6-tétrahydrophtalimide3 caractérisé en ce qu'on met en contact 10 le l-(2-hydroxyéthyl)~2-méthyl-5-nitroimidazole avec le l52s336-tétrahydrophta-limide. 22 - Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs composés selon 1'une quelconque des revendications 1 à 11. 23 ~ Compositions vétérinaires renfermant un ou plusieurs composés 15 selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 24 =■ Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 223 et notamment les ampoules, suppositoires, comprimés, capsules3 solutions,suspensionss et autres formes convenables pour l'administration par voie buccale3 locale ou parentërale. 20 25 - Composition selon la revendication 22s renfermant le N-/2- (2-méthyl-5-nitro-l-imidazolyl)-éthyl-phtalimide. 26 - Composition selon la revendication 223 renfermant l'acide N-/2-(2-méthyl-5=nitro~l-imidazoly1)-éthyl/-phtalamique. 27 - Composition selon la revendication 223 renfermant le N-/2-25 (2-méthyl-5«nitro-l~imidazolyl)-éthyJl/-succinimide.