FR 2027676 A1 19701002 FR 7000011 A 19700102 70 00011 -1- 2027676 Selon la présente invention on prépare un dihalogénure (cis-1, 2-époxypropyl)phosphonique en traitant de l'oxyde de pro-pylène avec un trilialogénure de phosphore en présence dfun agent oxydant approprié. Dans la pratique, il suffit d'amener en con-5 tact direct l'oxyde de propylène, le trihalogénure de ph.osph.ore et l'agent oxydant; toutefois il apparaîtra à l'homme de l'art que la réaction peut aussi être conduite dans tout solvant inerte approprié dans lequel les réactifs sont raisonnablement solubles comme, par exemple, dans le benzène, l'hexane ou le chloroben-10 zène et analogues. Il est très souhaitable d'amener l'agent oxydant en contact intime avec les réactifs oxyde de propylène et trihalogénure de phosphore et cela peut être réalisé par de nombreux moyens comme, par exemple, en agitant vigoureusement ou en faisant passer un lent courant d'oxygène gazeux à travers le mé-15 lange. La source d'oxygène peut être de l'oxygène gazeux, comme déjà indiqué ou, peut être tout réactif oxygéné convenable comme par exemple un diacylperoxyde, tel qu'un peroxyde de dialcanoyle inférieur dont un exemple est le peroxyde de diacétyle ou un peroxyde de dialcoyle inférieur tel que le peroxyde de di-t-butyle. 20 La température n'est pas critique mais en général la réaction est le plus avantageusement conduite en refroidissant comme, par exemple, en maintenant le mélange réactionnel à une température comprise entre environ -40°C et environ 20°C. Toutefois, il y a lieu de noter que certains des peroxydes le plus 25 stables, comme par exemple les peroxydes de dialcoyle inférieur, peuvent en. fait demander l'application de températures plus élevées. Ainsi, par exemple, quand on emploie du peroxyde de di-t-butyle dans un solvant convenable comme le chlorobenzène, on peut utiliser des températures allant jusqu'à 130°C. Ce procédé de 30 préparation dans laquelle l'agent oxydant est de l'oxygène gazeux, est illustré par l'équation suivante : 0 35 ch5-ch-ch2 + px5 0 dans laquelle PX^ est un trihalogénure de phosphore, comme le tri-chlorure, le trïbromure ou le triiodure de phosphore et analogues, X étant, bien entendu, un halogène. 70 00011 -2- 2027676 Les dihalogénures (cis-1, 2-ép oxypropyl )pho sphoni que s préparés selon l'invention sont utiles comme intermédiaires dans la préparation des acides (i) et (-) (cis-1,2-époxypropyl)phos-phoniques et leurs sels. Ces produits sont des agents antimicro-5 "biens qui sont utiles pour empêcher la croissance de bactéries pathogènes gram-positives et gram-négativesLa forme (-), et particulièrement les sels de l'acide(-) (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique comme les sels de sodium et de c.alcium, sont actifs contre les pathogènes Bacillus« Escherichia, Staphylococci, Sal-10 monella et Proteus et leurs souches résistant aux antibiotiques. Des exemples de ces pathogènes sont Bacillus subtilis, Escherichia coli, Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris. Proteus mirabilis, Proteus morgani i, Staphylococcus aureus et Staphylococcus pyogenes. 15 Ainsi, les acides (i) et (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphoni que et leurs sels peuvent être employés comme agents antiseptiques pour éliminer des organismes nuisibles des appareillages pharmaceutiques, dentaires et médicaux et peuvent aussi être utilisés dans d'autres lieux sujets à l'infection par de tels organismes. 20 Pour effectuer la transformation des dihalogénures (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique en l'acide ou en ses sels, il suffit de traiter le dihalogénure par un agent hydrolysant convenable comme par exemple l'eau ou une solution aqueuse d'un acide ou d'une base organique ou minérale. L'hydrolyse alcaline con-25 vient particulièrement bien car non seulement elle donne une méthode de préparation des sels pharmacologiquement actifs de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, mais du point de vue de la préparation, elle sert aussi à neutraliser l'acide halohydri-que qui est libéré pendant la réaction et qui, dans des condi-30 tions de travail normales, tend à attaquer le cycle époxyde. Des réactifs alcalins convenables comprennent, par exemple, les carbonates, bicarbonates, oxydes et hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux ou des base^ôrganiques et analogues. Des exemples de ces agents hydrolysants sont l'oxyde de calcium, 35 l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de baryum, le carbonate dè sodium, la benzylamine, la phénéthylaminé et analogues. 70 00011 -3- 2027676 Les carbones nucléaires comprenant le cycle époxyde dans les dihalogénures sont de nature asymétrique et par conséquent les dihalogénures (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique peuvent être obtenus sous la forme d'un ou plusieurs de deux iso-5 mères optiquement actifs. A cet égard il y a lieu de noter que le dihalogénure de l'acide 1R:2S (cis-1,2-époxypropyl)phospho-nique est un isomère préféré car il peut être employé comme intermédiaire dans la préparation de l'acide (-) (cis-1,2-époxy-propylàphosphonique et de ses sels lesquels dérivés sont parti-10 culièrement efficaces pour empêcher la croissance des bactéries pathogènes. Le dihalogénure 1R:2S (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique dont il s'agit fait tourner la lumière polarisée dans le sens inverse de celui des aiguilles d'une montre (vers la gauche pour 15 l'observateur) quand la rotation de son sel de sodium est mesurée dans l'eau (concentration 5 %) à 405 m^u. La désignation "cis" utilisée dans la description des composés dichlorure (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique signifie que les atomes de carbone attachés aux atomes de carbone 1 et 2 20 de l'acide propylphosphonique sont du même côté du cycle oxyde. Les exemples qui suivent illustrent le procédé permettant de préparer les dihalogénures (cis-1,2-époxypropyl)phospho-niques optiquement actifs selon l'invention. Toutefois les exemples sont seulement illustratifs et ne doivent pas être considé-25 rés comme limitatifs car d'autres réactifs fonctionnellement équivalents peuvent être substitués à ceux qui sont indiqués pour donner tin dihalogénure (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique identique) . TCYWPLE 1 30 Dichlorure (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique De l'oxyde de propylène racémique (1 mole) et du tri-chlorure de phosphore (2 moles) sont mélangés et refroidis à -20°C. On introduit sous la surface un lent courant d'oxygène bien dispersé, tout en maintenant la température au-dessous de 35 0°C en réglant le courant d'oxygène. A la fin de la réaction exothermique on.arrête le courant d'oxygène et on distille le produit d'abord sous la pression atmosphérique pour éliminer les matières de départ n'ayant pas réagi puis sous pression réduite 70 00011 -4— 2027676 pour séparer par fractionnement le dichlorure de (cis-1,2-époxy-propyl)phosphonique racémique des dérivés isomères. EXEMPLE 2 Dibromure 1R:2S (cis-1, 2-ép oxypropyl)phosphoni que 5 En substituant l'oxyde de S-propylène optiquement actif et le tribromure de phosphore aux réactifs utilisés dans l'exemple 1 et en suivant le même mode opératoire, on obtient le dibromure 1R:2S (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. En substituant le tribromure et le triiodure de phos-10 phore au trichlorure de phosphore utilisé dans l'exemple 1 et en suivant par ailleurs le même mode opératoire on obtient respectivement les produits racémiques dibromure et diiodure (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Les dihalogénures (çis-1,2-époxypropyl)phosphoniques 15 racémiques et optiquement actifs préparés selon l'invention sont transformés de façon commode en acides phosphoniqu.es racémiques et optiquement actifs correspondants et/ou leurs sels par l'application de moyens hydrolytiques. Le procédé suivant illustre ces moyens hydrolytiques : 20 Du dichlorure d'acide (cis-1,2-époxypropyl)pho sphoni que racémique (0,1 mole) est ajouté goutte à goutte en une heure, en agitant, à de l'eau froide (100 ml) à 0 - 2°G et le pH de la solution est ajusté à 8,2 par addition d'hydroxyde de sodium dilué. Une solution aqueuse de monohydrate d'acétate de- calcium (0,1 25 mole) est. alors ajoutée et, après agitation pendant une heure tandis qu'on maintient le pH de la solution à 8,2, le sel de ealeiua de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique précipite et est filtré et séché. Le produit ainsi obtenu est un antimicrobien efficace qui empêche la croissance de bactéries pathogènes comme 30 par exemple les pathogènes Bacillus, Escherichia, Staphylococci, Salmonella et Proteus. D'une façon analogue à ce qui vient d'être décrit pour la préparation du (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium racémique, on peut obtenir un (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate 35 optiquement actif en remplaçant simplement le composé de départ dihalogénure (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique optiquement actif approprié. Ainsi, par exemple, en utilisant le dibromure 1R:2S (cis-1,2-époxypropyl)phosphoni que à la place du dichlorure (cis- 70 00011 -5- 2027676 1,2-époxypropyl)phosphonique racémique indiqué dans le paragraphe précédent et en suivant le mode opératoire qui y est décrit, on obtient le sel de calcium (-) de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonique. le produit optiquement actif ainsi obtenu est par-5 ticulièrement efficace comme antimicrobien pour empêcher la croissance de baetéries pathogènes. Il apparaîtra de ce qui précède que le proeédé décrit pour la préparation des dihalogénures racémiques et optiquement actifs (çis-1,2-époxypropyl)phosphoniques constitue un précieux: 10 apport à la technique. 70 00011 -6- 2027676 - REVENDICATIONS - 1 - Procédé de préparation de dihalogénures (cis-1,2-ép oxypropyl) pho sphoni que s racémiques ou optiquement actifs, caractérisé en ce qu'on traite de l'oxyde de propylène racémique ou 5 optiquement actif avec un trihalogénure de phosphore en présence d'un agent oxydant. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on traite de l'oxyde de propylène avec un trihalogénure de phosphore en présence d'oxygène gazeux;. 10 3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on traite de l'oxyde de propylène avec un trihalogénure de phosphore en présence d'un agent oxydant choisi parmi un peroxyde de diacyle et un peroxyde de dialcoyle inférieur. 4- - Procédé selon la revendication 1 pour la prépara-15 tion d'un dihalogénure 1R:2S (çis-1,2-époxypropyl)pho sphoni que, caractérisé en ce qu'on traite l'oxyde de S-propylène avec un trihalogénure de phosphore en présence d'un agent oxydant. 5 - Procédé selon la revendication 3 dans lequel l'agent oxydant est un peroxyde de dialcanoyle inférieur. 20 6 - Procédé selon la revendication 4- dans lequel l'a gent oxydant est le peroxyde de diacétyle. 7 - Procédé selon la revendication 3 dans lequel l'agent oxydant est le peroxyde de di-t-butyle.