FR 2047866 A1 19710319 FR 6918171 A 19690603 69 18171 -1- 2047866 la présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pipérazine 1,4-disubstituée non symétriques et plus particulièrement les ï^(aroylalkyl)I^, (alcanols) pipérazines et leurs dérivés ayant pour formule générale : G0-(CH2)n-N Sr-(GH2)n,-0-H1 (I) 10 dans laquelle S désigne un halogène ou un alcoxy inférieur, R^ désigne - soit un atome d'hydrogène, - soit un groupement -C0-R2 dans lequel R2 peut être un groupe halogéno- 15 aryle ou alcoxy aryle, „ / 3 - soit un groupement -CO-ST R^ et R^ étant des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles inférieurs identiques, 20 - soit tin groupe phényle, un groupe halogéno-phényle, un groupe alkyl phényle, net n' désignent des nombres entiers „ notamment n = 3 ou 4 et, n1 = 2 ou 3. ^ Ces dérives existent sous forme libre ou sous forme de sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux non toxiques, 25 pharmaceutiquement acceptables et présentent en outre l'avantage d'être solubles dans l'eau. Ces nouveaux composés décrits ci-dessus sont des composés utiles au point de vue pharmacologique du fait qu'ils possèdent de remarquables propriétés neuroleptiques, tranquillisantes et 30 analgésiques centrales<> A ces propriétés s'ajoutent également, pour certains dérivés, des propriétés anti-inflammatoires, hypo-tensives et antihistaminiqiies.- Les dérivés de l'invention sont obtenus par un procédé de fabrication qui est caractérisé par le fait que l'on fait réa-35 gir sur un composé de formule générale : C0-(CH2)n - tf îf - (CH2)n, - OH (II) 69 18171 -2- 2047866 a) soit un composé de formule : halogène-CO-Hg dans lequel E2 a signification déjà mentionnée. Dans ce cas, la réaction est effectuée au sein d'un solvant 5 inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xy-lène, par exemple) en présence d'un agent capable de fixer l'acide formé tel que la triéthylaminé. b) soit un composé de formule ; / 3 10 halogène - GO - ÎJ >2 . R4 dans lequel et ont la signification déjà mentionnée. Il est préférable d'effectuer la réaction au sein d'un solvant polaire tel que le dioxanne, en présence d'un agent alcalin 15 minéral, tel que le carbonate de potassium anhydre. Lorsque le reste désigne des groupes phényle, halogéno-phényle ou alkyl phényle, les composés de formule (I) sont alors obtenus suivant la réaction : 20 CO-(GH2)n-Gl + HN £T-(CH2)n, - 0 - Ar (III) i5 — » _00-(0H2)n- J -(CH2)n,-0-Ar E R, (ou Ar), n et n1 ayant la signification déjà mentionnée. La réaction est effectuée au sein d'un hydrocarbure aroma-30 tique (xylène, toluène) en présence de triéthylamine. La préparation des corps de formule générale (III) consiste à faire réagir un halogénure d' foi -phénoxy-alkyle de formule : Ar-0-(GH2)n, - X (IV) sur la pioérazine M EH _/ Ar désignant un groupe phényle substitué ou non et I représentant un atome d'halogène. On effectue cette réaction en présence 40 d'un agent alcalin susceptible de se combiner à l'hydracide 69 18171 -5- 2047866 10 libéré au cours de celle-ci. Les corps répondant à la formule générale (IV") sont préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes qui consistent à mettre en présence un phénol substitué Ar-OH et un excès d'a-^-dihalogéno-alcane de formule générale X-(CH2)n,-X. les ¥(axoyl ancy!)!?*' (alcanols )pipérazines de formule générale (II), que l'on estérifie, sont préparées suivant la réaction ci-dessous : , ^ ^ -CO-CCH^ Cl + HTT ï C0-(GH2)n Cl + m Er-(CH2)nl - OH „ A 15 * ) -C0-(CH2)n- ET. - JST - (GH2)n, - OH (II) E où E, n et n1 sont comme définis ci-dessus. La réaction peut être effectuée à ébullition dans le toluène 20 en présence de triéthylaminé. Les halogénures d'aroyl alkyle sont obtenus selon la méthode classique décrite par FEIEDEL et CEA3FTS qui, dans le cas particulier, consiste à mettre en jeu le chlorure de Y -chloro-butyryle où n = 3 et le benzène substitué au sein d'un solvant 25 tel que le sulfure de carbone. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre de quelques exemples non limitatifs de modes de réalisation suivant l'invention. EXEMPLE I 30 Dichlorhydrate de N/~V-(fluoro-4 benzoyl)-propyl 7H"' (hydroxy-2 é t hyl ) p ip é r a zine -C0-( CH2)3-N ÎT-CH2-CH2-0H, 2 HCl 35 On chauffe à reflux pendant 20 heures une solution toluénique (150 ml) de 20,05 g (0,1 M) de )f -chloro-fluoro 4—butyrophénone, 13 g (0,1 M) de ÎT' (hydroxy-2 éthyl) pipérazine, 10,1 g (0,1 M) de triéthylamine. 40 Après refroidissement de la solution, le mélange réactionnel 69 18171 -4- 2047866 est filtré pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine qui s'est formé au cours de la réaction, et la solution toluénique est traitée par 200 ml d'HCl 2îT. On recueille la phase aqueuse que l'on alcalinise par du CO^ÏTag. On extrait le produit à la 5 méthyl éthyl cétone. Le solvant, séché sur S0^îïa2 'anhydre, est distillé sous vide. On obtient ainsi 14 g (47,5 %) d'un produit fondant à 40°Co On isole le produit sous forme de dichlorhydrate. On prépare ce dichlorhydrate en solubilisant la base dans UQÉélange acétone- 10 éther (1-1) et en faisant barbotter un courant d'HCl gazeux sec au sein de la solution. Après recristallisation dans un mélange alcool à 95°-éther, on obtient le sel qui cristallise avec une molécule d'eau. Point de fusion : 228°C. 15 Analyse : C^gHg^N2F02, 2 HCl, H^O . Calculé Trouvé C % 49,75 4-9» 7 H % 7,39 7,1 N % 7,15 7,2 20 EXEMPLE II Dichlorhydrate de F/~^ -(méthoxy-4 benzoyl)-propyl 7N'(hydroxy-2 éthyl)pipérazine 25 CH^O —\ )— C0-(CHp)^-ïî 1Ï-CH2-CH2-0H, 2 HCl Par une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple I, en partant de 21,25 g (0,1 M) de y -chlorométhoxy 4-butyrophé-30 none, 1$ g (0,1 M) de N'(hydroxy-21 éthyl)pipérazine, et 10,1 g (0,1 M) de triéthylamine, on obtient 13 g (44 %) de produit, d'un point de fusion égal à 50°C. On prépare le dichlorhydrate comme précédemment (exemple I), et on le recristallise dans l'alcool à 95°• Point de fusion : 35 220°C. Analyse : ^17^26^2*^3 ' ^ HCl Calculé Trouvé 0 % 53,70 53,5 H % . . 7,40 7,32 40 S % 7,40 7,33 >9 18171 5 2047866 Exemple III Dichlorhydrate de U/1{-(fluoro-4 benzoyl)-propyl 7^' /T^ximétho-xy-5i4,5 benzoyloxy)-2 éthyl 7pipérazine. GGH^ /TA / \ jTX M' V00-(0H2)5-H^ ^ïr-(CH2)2-0-C0-(^ y-OCH^, 2 HG1 OCH, 3 10 On chauffe à reflux pendant 3 heures, dans 80 ml de benzène anhydre, 8,82 g (0,03 M) de N/_V-(fluoro-4 benzoyl)propyl_7N'-(hydroxy-2 éthyl) pipérazine (préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple I), 9,2 g (GSC4 M) du chlorure de trimé-thoxy-3,4,5 benzoyle et 3,03 g (0,03 &) de triéthylamine. 15 Après refroidissement de la solution et filtration du chlorhydrate de triéthylamine, on traite la solution toluénique avec 200 ml d'HCl 2N. La phase aqueuse est ensuite alcalinisée par C0^îfa2. Le produit est extrait à la méthyl éthyl cétone. Le solvant, séché sur îTa2S0^, est distillé sous vide. On recueille LO une huile que l'on dissout dans un mélange éther-acétone (1-1)D Par passage d'un courant d'HCl gazeux sec, on isole le dichlorhydrate. La recristallisation dans le mélange alcool^ absolu-éther permet d'obtenir un sel qui cristallise avec deux molécules d'eau dont le point de fusion est de 220°C (rendement 66 %). 25 Analyse : CggH^ïïgFGg, 2 HCl, 2 H20 Calculé Trouvé C % 52,30 52,6 H % 6,03 ' 6,0 N % 4,70 4,8 30 Exemple IY Dichlorhydrate de E/~ -(fluoro-4 benzoyl)-propyl Jjj8/""(fluoro~ 2 benzo.ylox.y)-2' éthyl 7pipérazine. / \ 00-(GH2)5-]j ïr-(CH2)2-0-GU- , 2 HCl \ / Par une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple III, en partant de 8,82 g (0,03 M) de N/~'f -(fluoro-4 benzoyl)-propyl_7 BT' (hydroxy-2 éthyl) pipérazines 693^ g (0,04 M) du 69 18171 -6- 2047866 chlorure d'orthofluoro benzoyl, 3,03 g (0,03 M) de triéthylamine, on obtient un liquide jaune pale. On isole le produit sous la forme de dichlorhydrate. Après recristallisation dans l'alcool à 95°, on recueille 11 g (75 %) de dichlorhydrate. Point de fusion: 245°C. Analyse s G23^26N2^2G3i ^ HC!1 10 G % H % H % Calculé 56,50 5,72 5,72 Trouvé 56,4 5,8 5,7 -ori\ydrat;e de jy "Y-(méthoxy-4 benzoyl)-prop.yl 7^' / (fluoro-2 benzoyloxy)-29 éthyl 7plpérazine j, 15 / x // \ C0-(CH2)3-N N-(GH2)2-0-C0- Par une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple III, 20 en partant de 15s3 S (0,05 M) de y-(méthoxy-4 benzoyl)-propyl_7ïîB (hydroxy-2 éthyl)pipérazine ^préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple II), 9,5 g (0,06 M) du chlorure d'orthofluoro benzoyle, 5,05 g (0,05 M) de triéthylamine, on obtient un liquide orange. On isole le produit final, comme dans 25 les exemples précédents, sous forme de dichlorhydrate. Eecristallisation dans l'alcool à 95° Rendement : 54- % (14- g) Point de fusion : 241°C Analyse ; C^H^ïL.PC^, 2 HCl, H20 30 Calculé Trouvé 0 % 55 9 50 55,4- H % 6,31 6,3 N % 5,40 5,4 Exemple VI 35 Dichlorhydrate de iT / Y-(fluoro-4 benzoyl)-propyl 7^'/""(dimétho-xy-S^ benzoyloxy)-2' éthyl /pipérazine, A~\ •C0-(CH2)5-IT K-(CII2)2-0-C0 ~ OCH^ , 2 HCl \_ / 69 18171 -7- 2047866 ' Par une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple III, en partant de 12 g (0,04 M) de U/~2f -(fluoro-4 benzoyl)-propyl_7 F* (hydroxy-2 éthyl)pipérazine, 10,03 g -(0,05 M) du chlorure de diméthoxy-3,4 bensoyle et 4,04 g (0,04 M) de triéthylamine, on 5 recueille un résidu huileux et le dérivé final est isolé sous la forme de dichlorhydrate. Eecristallisation dans l'alcool à 95° Eeridement : 57 % Point de fusion : 208°C 10 Analyse : C^ïï^N^S'O,., 2 HCl Calculé Trouvé C % 56,4 56,1 H % 6,20 6,3 H" % 5,27 5,0 15 Exemple YII Dimaléate de /~Y-(fluoro-4 benzoyl)-propyl 7N' /~(fluoro-4 benzo.yloxy)-2 éthyl 7pipérazine 20 F C0-( CH2) 5^1/ ^T-( CH2)2-0-C0-Q-F, 2 C^O^ Par une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple III, en partant de 9 g (0,03 M) de îf/~/-(fluoro-4 benzoyl)-propyl_7 25 N' (hydroxy-2 éthyl)pipérazine, 6,35 g (0,04 M) du chlorure de para-fluorobenzoyl et 3,03 g (0,03 M) de triéthylamine, on recueille 11 g d'un produit liquide. On le dissout à chaud dans 80 ml d'acétone, et on l'ajoute à une solution bouillante de 6,14 g d'acide maléique dans 80 ml d'acétone. Le dimaléate pré-30 cipite. Eecristallisation dans l'alcool à 95° Eendement : 67 % (13 g) Point de fusion : 203°C Analyse : C2^H2gIî2F20^, 2- C^H^O^ 35 Calculé Trouvé C % 57,4-0 57,3 H % 5,25 5,2 . .S % 4,32 4,1 69 18171 8 2047866 Exemple VIII Dichlorhydrate de N/~ ^ - (fluoro-4- benzoyl)-propyl 7E'/~( para-chloro phénoxy)-2-éthyl 7pipérazine s-v CÛ-(GH2)3-I^ lf-(GH2)2-0-^ Cl, 2 HCl 10 On chauffe à reflux pendant 24 heures dans 150 ml de xylène anhydre, 12,03 S (0,06 M) de Y -chloro-fluoro 4-butyrophénone, 14-,4 g (0,06 M) de N'/~(para chloro-phénoxy)-2 éthyl_7pipéra-zine et 6,06 g (0,06 M) de triéthylamine. Après refroidissement de la solution et filtration du chlorhy-15 drate de triéthylamine, le xylène est chassé par distillation sous vide. On dissout le résidu dans 150 ml d'HCl 2Sf. On recueille la phase aqueuse que l'on alcalinise par du C0^Na2. On extrait le produit avec de l'éther. Le solvant, séché sur S0^îfa2 anhydre, est distillé sous vide. On obtient un résidu liquide. 20 Le produit final est isolé sous la forme de dichlorhydrate. Après recristallisation dans un mélange alcool à 95°-éther, on recueille 14 g (49 %) de produit. Point de fusion : 241°C. Analyse ; C22H26N2C1 °2' 2 Calculé Trouvé 25 C % 55,20 54,8 H % 5,86 5,8 N % 5,86 5,7 Exemple IX Dimaléate de E/~y-(méthoxy-4 benzoyl)-propyl 7ïï'/ (para-chloro 50 phénoxy)-2 éthyl 7pipérazine N\-nn_fnw_ ^ _u \ CHjO-^ xVC0-(CH2)3-N N-(CH2)2-Or VCI, 2 C^O^ 55 Par une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple précédent, si ce n'est qu'on utilise 23 g (0,108 M) de K -chloro-méthoxy 4-butyrophénone, 26 g (0,108 M) de S"'/""(para chlorophé-noxy)-2 éthyl_7pipérazine, et 10,9 g (0,108 M) de triéthylamine 40 dans 200 ml de xylène anhydre, on obtient un résidu huileux. Le B9 18171 -9- 2047866 produit est isolé sous la forme de dimaléate en opérant suivant -le mode opératoire décrit dans l'exemple VII. Eecristallisation dans le mélange alcool à 95°-eau. Eendement : 40 % 5 Point de fusion : 180°C. Analyse : C^H^Î^CIO^, 2 Calculé Trouvé C % 57» 4-0 57,2 H % 5,70 5,8 10 ÎT % 4,32 4,3 Exemple X Dichlorhydrate de N/~y-(fluoro-4 benzoyl)-propyl 7N'/~(diméthyl carbamoyloxy)-2 éthyl 7pipérazine. 15 r~\ / v /oh3 p -T V C0-(CH2)5-îf N-(CH2)2-0-C0-F , 2 HCl \— / \ J ^ ch3 On chauffe à reflux pendant 12 heures, dans 100 ml de dioxan-20 ne, 11,76 g (0,04 M) de ïF/~y-(fluoro-4 benzoyl)-propyl_7N'(hydro-xy-2 éthyl)pipérazine (préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple I), 4,3 g (0,04 M) de chlorure de diméthyl carba-moyle, et 4,24 g (0,04 M) de CO^ïTag anhydre. "" " Après avoir refroidi la solution, on filtre le mélange réac-25 tionnel. On chasse le dioxanne par distillation aous.vide. On met-le résidu en solution dans 200 ml d'HCl 2ET. La phase aqueuse est alcalinisée par du CO^tTa^ On extrait le produit par de la méthyl éthyl cétone. Le solvantséché sur SO^Ba^ est distillé sous vide. On recueille un produit liquide. Le dérivé final est 30 isolé sous la forme de dichlorhydrate. Eecristallisation dans l'alcool absolu. Eendement : 57 % - (10 g) Point de fusion : 245°G„ Analyse : C^^H^ÎUP 0^, 2 HCl 35 ■ Calculé Trouvé C % 52,0 51,6 H % 6,84 . 6,90 N % 9,58 9,2 69 18171 -10- 2047866 Exemple XI Mesure de l'activité psychotrope On utilise la méthode de DEWS modifiée (P.B. DEWS, Brit. J. Pharmacolo, 1953» t.8, p. 46) (J.E. BOISSIEH et P.SIMON, Arch. ■5 int. Pharmacodyn., 1965, t. 158, p. 212; J.R. BOISSIEH, P. SIMON et J.P. ïILLiiViûiMX, Thérapie, 1966, t. 21_, p. 967)- L'activité psychotrope est évaluée chez la souris. Les animaux isolés sont placés dans des cages traversées par des faisceaux de lumière infra-rouge croisés, tombant sur des cellules photoélectriques. 10 Des actimètres permettent de totaliser le nombre de rayons lumineux traversés par l'animal dans chaque cage et d'apprécier ainsi l'activité motrice. La substance à tester est administrée par voie buccale. La chlorpromazine sert de substance de référence. POURCENTAGE D'ACTIVITE EXPLORATRICE 15 Doses Chlorpro- Dichlorhydrate de Dichlorhydrate de mg/kg mazine iï/"V (fluoro-4 benzoyl)- /~y(fluoro-4-benzoyl) propyl_7ïï'(hydroxy-2 propyl7l/~(ortho-éthy1)p ip ér a zine fluo rôbenzoyloxy)-2 * éthyl7~4 pipérazine Exemple I Exemple IV 20 0 100 100 100 - A- 70 -7© -- ■ 80 ' . 8 . .2 36 .... . .64... 16 9 9 L'iniiibition de l'activité exploratrice est-notable— Aux 25 faibles doses, de l'ordre de 4 mg/kg, elle est analogue à celle de la chlorpromazine; une inhibition presque totale est obtenue pour une posologie double de celle de la chlorpromazine. Exemple XII Potentialisation de la narcose au mébubarbital 30 On recherche si l'administration par sonde gastrique à la souris des composés faisant l'objet de l'invention, allonge le temps moyen du sommeil induit par l'injection de mébubarbital. AÏÏGLIENTATIOÏf DU TEMPS DE SOMMEIL EN POURCENTAGE » Chlorpromazine fig^selon 0 0 0 0 4 100 10 21 69 18171 -11- 2047866 gs cSg£Pg1g 20 95 25 90 5 35 . 225 50 130 les composés selon les exemples I et XV, utilisés à doses suffisantes, doublent le temps de sommeil des souris. Exemple XIII 10 Effet sur le réendormissement après hexobarbital L'injection intrapéritonéale à la souris d'hexobarbital so-dique à la dose de 75 mg/kg provoque l'endormissement de l'animal. Au moment du réveil, l'injection de médicament selon les exemples I et XV", de même que l'injection de chlorpromazine, pro- 15 voque le réendormissement. 51 on prend arbitrairement la valeur 100 comme durée moyenne du réendormissement provoqué par l'injection de 5 mg/kg de chlorpromazine, on peut dresser le tableau suivant : DUEEE DU SOMMEIL APRES EEEITOORMISSEKENT 20 — : ——— - : Doses /tui Composé selon Composé selon mg/kg CM-orpromazme i«temple I l'exemple IV 0 0 0 0 5 100 26 71 10 - - 106 25 25. - >100 Exemple XIV Activité cataleptique On utilise la méthode de la catatonie provoquée chez le rat par les neuroleptiques selon BOISSIKR (J.B. BOISSIEE et P. SIMON, 30 Thérapie, 1.963, te 18, p. 1257-1277). Le composé selon l'exemple I à la dose de 75 mg/kg et le composé selon l'exemple IV à la dose de 35 mg/kg, administrés par voie orale, entraînent un état cataleptique dans lequel il est possible de faire prendre et de conserver aux animaux des posi-35 tions incommodes et inhabituelles. Exemple XV On peut utiliser en thérapeutique humaine des comprimés présentant avantageusement la composition suivante : 69 18171 -12- 2047866 Pour un comprimé : - Dichlorhydrate de K/~ X(fluoro-4- bënzoyl)propyl_7 0,100 g N'(hydroxy-2 éthyl)pipérazine - ~ - Kieselguhr . • . 0,100 g. 5 - Sucre - Talc 0,015 g - Amidon - .0,015 g - Stéarate de magnésie 0,005 g Les doses quotidiennes sont de 3 à 4 comprimés présentant la 10 composition ci-dessus. Exemple ■ XVI On peut utiliser en thérapeutique humaine des gélules présentant avantageusement la composition suivante : Pour une gélule : 15 - Dichlorhydrate de /~% (fluoro-4 benzoyl)-propyl7 1 /~(orthofluorobenzoyloxy)-2 éthyl_7-4-pipérazine 0,100 g Les doses quotidiennes sont de 3 à 4 gélules présentant la composition ci-dessus. Exemple XVII 20 On peut utiliser en thérapeutique humaine un soluté injectable présentant avantageusement la composition suivante : - dichlorhydrate de y(méthoxy-4 benzoyl)-propyl7 H"1 /""(fluoro-2 benzoyloxy)-21 éthyl/piperazine 5 g - chlorure de sodium 0,3 g 25 - Eau distillée q,.'s.p. 100 ml Les doses quotidiennes sont de 5 injection sous-cuta nées ou intramusculaires, représentant une dose de 250 mg de principe actif. Exemple XVIII 30 Un patient, âgé de 65 ans, est hospitalisé pour une artérite des membres inférieurs chez un sujet porteur, par ailleurs, d'une hypertension artérielle et d'un athérome connu. En cours d'hospitalisation, il apparaît des troubles trophiques du 4ème orteil avec escarrification. Les douleurs sont extrêmement vives et 35 entraînent une insomnie rebelle aux traitements habituels. Le malade est traité par l'ingestion quotidienne de 4 comprimés selon l'exemple XV. On observe une amélioration très rapide qui persiste pendant plusieurs jours. Exemple XIX " 40 Une patiente (59 ans) opérée deux ans plus tôt d'un cancer B9 18171 -13- 2047866 du sein est hospitalisée pour des douleurs osseuses rebelles et dorsales extrêmement vives. Les radiographies montrent qu'il s'agit de métastases osseuses avec lyses vertébrales. On prescrit un traitement par gélules selon l'exemple XVI à 5 raison de 4 gélules par jour. La tolérance est excellente. On observe une sédation très rapide de la douleur après chaque prise du médicament, qui persiste pendant quelques heures. L'amélioration est supérieure à celle obtenue avec les antalgiques banaux employés jusqu'à ce jour. . 10 Bien entendu, l'invention n'est nullement, limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sanâ' qu'on s'écarte pour cela du cadre de l'invention. 18171 -14- 2047866 o- - REYENDICATIONS -1.- Nouveaux médicaments renfermant au moins un composé actif N(aroylalkyl)N'(alcanol)pipérazine, son sel d'addition avec un acide minéral ou organique, ledit composé ayant pour formule générale : / \ C0-(CH2)n - N ^N-(CH2)n,-0-E1 (I) R "** 1 dans laquelle S désigne un halogène ou un alcoxy inférieur, R^ désigne - soit un atome d'hydrogène, 10 - soit un groupement -C0-R2 dans lequel R2 peut être un groupe halo-géno-aryle ou alcoxy aryle, - soit un groupement -CO-N Ne4 15 R^ et R^ étant des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles inférieurs identiques, - soit un groupe phényle, un groupe halogéno-phényle, un groupe alkyl phényle, n et n' désignent des nombres entiers. 20 2.- Médicaments suivant 1, caractérisés en ce que R représente notamment un atome de fluor ou un groupe méthoxy. 3°- Médicaments suivant 1 ou 2, caractérisés en ce que n vaut notamment 3 ou 4 et n' 2 ou 3» 4„- Médicaments suivant 1, 2 ou 3, caractérisés en ce que le 25 sel- d'addition du composé N(aroylalkyl)N'(alcanol)pipérazine est le chlorhydrate ou le maléate. 5«- Médicaments suivant l'une des revendications précédentes dans lesquels le composé actif est : le dichlorhydrate de N£jf-( fluoro-4 benzoyl)-propylJ N'(hydroxy -2 30 éthyl)pipérazine, le dichlorhydrate de n£V-(méthoxy-4 benzoyl)-propyl/ N'(hydroxy-2 éthyl)pipérazines le dichlorhydrate- de n£V-(fluoro-4 benzoyl)-propyl/ N'£(trimé-thoxy-5,4,5 benzoyloxy)-2 éthylj pipérazine, 35 le dichlorhydrate de n£V-(fluoro-4 benzoyl)-propyl/N'£' (fluoro-2 benzoyloxy)-2' éthyrj pipérazine, le dichlorhydrate de N£V-(méthoxy-4 benzoyl)-propyl/ N'£"(fluoro 2 benzoyloxy)-2* éthylj pipérazine., — 9 18171 -15- 2047866 le dichlorhydrate de -(fluoro-4 benzoyl)-propyl_7îT'' /~(di-méthoxy-3,4 benzoyloxy)-2' éthyl_7pipérazine, le dimaléate de -(fluoro-4. benzoyl)-propyl_7N,J/~(f:luoro-4 benzoyloxy)-2 éthyl_7pipérazine, 5 le dichlorhydrate de îï/""^-(fluoro-4 benzoyl)-propyl_7îrî/^~^Para"" chloro phénoxy)-2'éthyl_7pipérazine le dimaléate de -(méthoxy-4 benzoyl)-propyl_7EV~(para- chloro phénoxy)-2 éthyl_7pipérazine, le dichlorhydrate de -(fluoro-4 benzoyl)-propyl_7N' /~(di- 10 méthyl carbamoyloxy)-2 éthyl_7pipérazine. 6 - Médicaments suivant l'une des revendications 1 à 5 conditionnés à la dose médicinale, sous forme de comprimés, gélules, solutés, injectables. 15 revendication 1, et répondant à la formule I dans laquelle est l'hydrogène ou un groupe phényle substitué ou non, ledit procédé consistant à faire réagir, dans un solvant inerte et en présence d'un agent capable de fixer l'acide formé, un halogénure d'aroyl alkyle de formule où E et n ont les mêmes significations nue précédemment avec 25 respectivement (a) une ïT(alcanol)pipérazine de formule 7 -Procédé de préparation des composés actifs décrits à la 20 E HIT N- (GH?) , OH \ / 30 de façon à former le composé II (I avec = H) N-(CH2).n, OH (II) 35 E ou bien (b) avec un composé de formule ïKcH2)ni - 0 - Ar (III) HIT N / 69 18171 -16- 2047866 où Ar est un groupe phényle substitué ou non, puis à recueillir lesdits composés actifs formés. 8.- Procédé suivant 7 dans lequel l'agent capable de fixer l'acide formé est la triéthylamine. 5 9«- Procédé suivant 7 ou 8, dans lequel le solvant est un hydrocarbure aromatique. 10.- Procédé suivant 7, 8 ou 9 dans lequel on prépare au préalable le composé de formule.(III) par réaction de la pipérazine sur un composé de formule 10 Ar-0-(CH2)rL,-Z (IV) où Ar représente un groupe phényle substitué ou non et X un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin. 11.- Procédé de préparation des composés actifs de formule I dans laquelle R^ désigne soit un groupe -COS2 soit un groupe 15 /R3 -CO-N , ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réa- 4 gir le composé de formule II, respectivement avec un composé de formule 20 X - C0 - R2 dans un solvant inerte et en présence d'un agent capable de fixer l'acide formé, ou avec un composé de formule /E3 X - 00 N 25 N R4 dans un solvant polaire et en présence d'un agent alcalin, X, R2, R^, R^ ayant les significations précédemment données. 12.- Médicaments décrits dans les revendications 1 à 7, ayant notamment une activité neuroleptique, tranquillisante, analgési- 30 que, anti-inflammatoire, hypotensive et antihistaminique.