FR 2029385 A1 19701023 FR 6901528 A 19690127 69 01528 1 2029385 La présente invention a pour objet le nouveau phényl-propylamino éthanol et ses esters de forrmile générale I : F„C 5 dans laquelle R représente : - un atome d'hydrogène, ou — un groupe COR* dans lequel R' représente : 1) un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe formé d'atomes d'halogène, de radicaux alkyle ou alkyloxy inférieurs jusqu'en 4 atomes de carbone, méthylènedioxy, nitro, amino et 10 trifluorométhyle ; phénéthyle ou cinnamyle, dont le groupe arvle peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe formé d'atomes d'hàlogène, de radicaux alkyle ou alkyloxy inférieurs jusqu'en 4 atomes de carbone, méthylènedioxy, nitro, amino et 15 trifluorométhyle ; phénoxy-méthyle, phénoxy-éthyle, phénoxy-propyle, ou phénoxy-2 méthyl-2 propyle,dont le groupe arvle peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. Les composés de formule générale I sont nouveaux et peuvent être préparés 20 en faisant réagir une phénylisopropylamine de formule II : avec l'oxyde d'éthylène, en vue d'obtenir le composé pour lequel R = H. L'alcool ainsi obtenu est estérifié avec un halogénure d'acyle, afin d'obtenir les dérivés pour lesquels R = COR', R' ayant les significations précédemment 25 définies, et, pour obtenir les dérivés pour lesquels R' est un groupe substitué par un radical amino, il convient, de plus, d'effectuer la réduction par l'hydrogène des dérivés nitrès correspondants. L'estérification peut être réalisée sur 1'amino-alcool ràcémique, dextrogy-re ou lévogyre. Le dédoublement peut être conduit soi t sur la-phénylisopropylamine 30 substituée, afin d'utiliser les isomères optiques comme produits de départ, soit sur les composés hydroxy-alkylés eux-mêmes. La séparations des isomères optiques peut se faire en traitant les dérivés racémiques par l'acide d. (-) dibenzoyl tartrique, pour obtenir les isomères lévogyres et ensuite par l'acide .d camphorique, pour obtenir les isomères dextrogyres. 35 L'invention comprend également la séparation des isomères optiques. 2) un radical aralkyle, tel que par exemple, le radical benzyle, 3) un radical aryloxy-alkyle, tel que, par exemple, le radical (II) Les nouveaux composés de formule générale I forment des sels d'addition BAD ORIGINAL" 69 01528 2 2029385 avec les acides minéraux et organiques et font, à ce titre, partie de l'invention. Comme acides utilisés pour la formation de ces sels d'addition, on peut citer, dans la série minérale r les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, sulfamique, et dans la série organique : les acides acétique, propionique, maléïqùe, 5 fumârique, tartrique, citrique, oxalique, méthane suifoni-me, benzoïque, anthranili-que, etc... Les nouveaux dérivés et leurs sels physiologiquement compatibles, possèdent des propriétés pharmaco1ogique s et thérapeutiques intéressantes. Ils peuvent être employés en particulier comme médicaments anorexiant, analgésique, anticonvulsivant 10 ou régulateur du métabolisme des lipides. Leur toxicité est faible et leur DL,__ déterminée chez la souris varie de 50 110 à 390 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 650 à ^2000 mg/kg par voie orale. L'action anorexiante a été étudiée chez le rat et le chien. Il a été trouvé que la dose active, réduisant de 50 % la prise de nourriture des animaux, 2 heures 15 après l'a'dministration des produits, est de 3,2 à 20 mg/kg par voie orale. L'activité analgésique a été démontrée chez la souris par la méthode d'Haf— fner (DMW 55. 751, 1929). Administrée par voie intrapéritonéale, la dose active se situe entre 25 et 100 mg/kg pour les différents dérivés de l'invention. On a également pu démontrer une activité anticonvulsivante des nouveaux 20 dérivés par le fait qu'ils protègent 50 fo des animaux contre les convulsions de l'électrochoc quand on les administre par voie orale à la dose de 20 à 50 mg/kg. L'action sur le métabolisme des lipides a été mise en évidence par la détermination des acides gras libres (FFA) dans le plasma et par la diminution de la graisse épididymaire des animaux traités par les nouveaux dérivés. Il a été trouvé 25 que certains dérivés selon l'invention administrés par voie' orale à la dose de 50 mg/kg provoquent chez le rat une augmentation des acides gras plasmatiques non esté-rifiés, allant jusqu'à 95 f°» Si on administre pendant 10 jours 30 à 50 mg/kg P.O. des nouveaux dérivés aux rats, on constate une diminution importante des graisses épididymaires qui peut aller jusqu'à 55 % par rapport aux témoins non-traités. 30 Les propriétés ci-dessus décrites, ainsi que la faible toxicité, permettent l'utilisation des nouveaux dérivés en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement de l'obésité, de la douleur et de l'épilepsie. On peut les administrer aux malades sous formes pharmaceutiques diverses comme, par exemple, comprimés, dragées, granulés, capsules, gélules, suppositoires 35 ou solution buvable ou injectable, en association avec les supports pharmaceutiques usuels, solides ou liquides, comme par exemple, eau distillée, lactose, talc, gomme arabique, stéarate de magnésium, éthyl cellulose. Les dose utilisées peuvent varier de 10 à 200 mg en administration orale, rectale ou parentérale. *•> 40 Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent l'invention 69 01528 3 2029385 Toutes les parties sont données en poids, à moins qu'elles ne soient autrement précisées et les points de fusion sont déterminés par la méthode de Kofler. EXEMPLE 1 (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 T(P-hydroxy-éthyl)-amino]-2 propane f3C 5 Cl-/ vS_CH - CH - ffi -(CH ) - OH w 3 A 20 parties de (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 amino-2 propane, sont ajoutées 3 parties d'oxyde d'éthylène en solution dans 40 parties d'éthanol à 95 Le mêlants est chauffé dans un flacon à pression, à 90-100°C pendant 2 heures. Après refroidissement le solvant est évaporé et le résidu distillé sous vide. On obtient 10 30,2 parties de (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 [(B-hydroxy-éthyl)-amino]-2 propane. P.E. (sous Q6mm de Hg) 132-134°C, P.P. 60-62°C, dont le fumarate acide fond à 132°C (isopropanol). EXEMPLE 2 (trifluorométhyl-3 chloro-4 phénvl)-1 [(P-benzoylory-éthyl)-amino]-2 pro-,, F„C 15 £ane 3 \ Cl-/ VcH2 - CH - NH -(CH2)2 - 0 - C -A \) CH_ 0 Ô A une solution de 4 parties de (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 [(3-hydroxy-éthyl)-amino]-2 propane dans 30 parties d'éthanol, on ajoute la quantité théorique d'éther chlorhydrique, puis la solution est tirée à sec sous vide. Au rési-20 du sont ajoutées 12 parties de chlorure de benzoyle et la solution obtenue est chauffée à 95-100°C sous courant d'azote jsuqu'à ce que la quantité théorique d'HCl soit déragée, ce qui demande 20 minutes. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans 100 parties d'éther. Le précipité formé est essoré et séché à l'air. On obtient 5 parties de chlorhydrate du (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 [(8-benzoy-25 loxy-éthyl)-amino]-2 propane, fondant à 159-160°C (acétate d'éthyle). EXEMpr?S - 8 En opérant de façon identique, on a préparé : 3. Le chlorhydrate du (trifluorométhyl-3 ch]oro-4 phénvl)-1 [((3-phénylacétoxy-éthyl)-aminol-2 propane, à partir du (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 [((B-hydroxy-éthyl) 30 -amino]-2 propane et du chlorure de l'acide phényl acétique. 4. Le chlorhydrate du (trifluorom°thyl-3 chloro-4) phényl)-1 [(fi-p-ohloro-phénoxy-acétoxy-éthvl)-amino]-2 propane, à partir du (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 F(R-hydroxy-éthyl)-amino]-2 propane et du chlorure de l'acide p-chlorophénoxy acéti-nue. 35 5. Le chlorhydrate du (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 f(F-j)-ch]orophénoxy-2 méthvl-2 prnpionyloxy-éthyl)-amino]-2 propane, s partir du (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 r(p-hydroxy-éthyl)-amino]-2 propane, et du chlorure de l'acide p-chloro- BAD ORIGINAL"' 69 01528 4 2029385 phénoxy-2 méthyl-2 propionique. 6. Le chlorhydrate du trans (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 [(p-cinnamyloxy-éthyl)-amino]-2 propane, à partir du. (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 [(B-hydro-xy-éthyl)-amino]-2 propane et du trans chlorure de cinnamoyle. 5 7. Le chlorhydrate du (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 [(p-®-trifluorométhyl-benzoyloxy-éthyl)-aminol-2 propane, à partir du (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl) —1 [(P-hydroxy~éthyl)-amino]-2 propane et du chlorure de m-trifluorométhylbenzoyle. 8. Le chlorhydrate du (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 [(p-j>-chlorobenzoyloxy-éthyl)-amino]-2 propane, à partir du (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 [(p-hydro-15 xy-éthyl)-amino]-2 propane et du chlorure de jf-chlorobenzoyle. 69 01528 5 2029385 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicaments, le phé-nyl-propylamino éthanol et ses esters de formule générale I : substituants choisis parmi le groupe formé d'atomes d'halogène, de radicaux alkyle ou alkyloxy inférieurs jusqu'à 4 atomes de carbone,néthylènedioxy, nitro, amino et 10 trifluorométhyle ; - un radical aralkyle, choisi parmi le groupe formé des radicaux benzyle, phénéthyle et cinnamyle, dont le groupe aryle peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis Parmi le groupe formé d'atomes d'halogène, de radicaux alkyle ou alkyloxy inférieurs jusqu'à 4 atomes de carbone, méthylènedioxy, nitro, 15 amino et trifluorométhyle ; - un radical aryloxy-alkyle, choisi parmi le groupe formé des radicaux phénoxy-méthyle, phénoxy-éthyle, phénoxy-propyle, et phénoxy-2 méthyl-2 pro-pyle, dont le groupe aryle peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; sous forme de racémique et d'isomères optiques. 20 2. Le (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 [(B-hydroxy-éthyl)-amino]-2 propane. 3. Le (trifluorométhyl-3 chloro-4 phényl)-1 [(p-benzoyloxy-éthyl)-amino]-2 propane. 4. Les sels d'addition des dérivés selon 1 à 3 avec les acides minéraux ou organiques. 5. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 à A avec les supports pharmaceutiques appropriés. 25 6. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir une phényl isopropylamine de formule II : avec l'oxyde d'éthylène en vue d'obtenir le phényl—isopropylamino éthanol correspondant,l'on estérifie ce dernier avec tin halogénure d'acyle et l'on réduit, le cas éché-30 ant, par l'hydrogène, les dérivés nitrès en vue d'obtenir les dérivés aminés correspondants. 7• L'administration par voie orale, rectale ou parentérale, à la dose de 10 à 200 mg, d'un médicament selon 1 à 5 pour le traitement notamment des troubles du métabolisme lipidique, de l'obésité, de la douleur ou de l'épilepsie. (I) 5 dans laquelle R représente ; - un atome d'hydrogène, ou - un groupe COR* dans lequel R' représente : - un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs (II) BÀD ÔFUGlNAlT