FR 2034493 A1 19701211 FR 7002550 A 19700123 70 02550 -1- 2034493 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzothiazépine et leur préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne la 2-(4-méthoxyph.ényl)-3-(alcoxy inférieur)-carbonyloxy-5-(p-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothia-5 zépin-4(5H)-one et ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Les composés sont représentés par la formule suivante : CH_CH_N(CH,)_ 2 2 'Je- 15 où E représente un radical alkyle inférieur. la Demanderesse vient de trouver que le dérivé de benzotliiazépine (I) et ses sels d'addition d'acides acceptables au point de vue pharmaceutique sont utiles comme vasodilatateurs coronaires. Par exemple, le composé (I) est efficace pour l'amélioration de 20 symptômes coronaires, aigus ou chroniques comme une insuffisance coronarienne, l'angine de poitrine ou un infarctus cardiaque, à une dose d'environ 2 à environ 5 mg à chaque fois par voie intraveineuse ou bien à une dose quotidienne d'environ 30 à 60 mg par voie orale pour un être humain adulte. A une telle dose, on peut 25 prévenir efficacement le paroxysme de la crise d'angine de poitrine . Le dérivé de benzothiazépine (I) est également doué d'une toxicité remarquablement basse. Par exemple, la toxicité aiguë (DLj-q) dtj/bromhydrate de 2- ( 4-méthoxyphény-l ) -3-éthoxycarbonyloxy-30 5-(p-diméthyl-aminoéthyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, lors d'une administration par voie intraveineuse à des souris, est de 55 mg/kg. Selon la présente invention, on peut préparer le nouveau dérivé (l) de benzothiazépine en faisant réagir la 2-(4-méthoxy-3 5 phényl)-3-hydroxy-5-(P-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-1,5-benzo-thiazépine-4(5H)-one, o'est-à-dire le composé représenté par la formule : 70 02550 -2- 2034493 5 (II) CH où X représente un atome d'halogène et R a le même sens que défini ci-dessus. Le composé de départ (II) peut s'obtenir facilement, par 15 exemple, en condensant le 2-ami.nothiophénol avec le 2,3-époxy-3- (4-méthoxyphényl)-propionate d'éthyle pour obtenir la 2-(4-méthoxy-phényl)-3-hydroxy-2,3-dihydroxy-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, et en faisant réagir le sel de métal alcalin (fixé sur l'atome d'azote) de ce produit avec le chlorure de p-diméthylaminoéthyle. 20 On préfère effectuer la réaction de l'invention en présence d'une base (par exemple la pyridine, la triéthylamine, la diméthyl-aniline). On effectue normalement la réaction à la température ambiante ou à une température élevée pendant une période suffisante de temps. ■25 le dérivé de benzothiazépine. (l) ainsi obtenu peut être trans formé en ses sels d'addition d'acides par traitement à l'aide d'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide aspartique5 l'acide chlorhydrique, l'aci-30 de bromhydrique, l'acide sulfurique? I'acide nitrique, l'acide per-chlorique, etc) dans un solvant approprié (par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol, etc). Pour une application médicale, on peut utiliser le dérivé de benzothiazépine (I) et ses sels d'addition d'acides pharmaceu-35 tiquement acceptables sous la forme de préparations pharmaceutiques, qui contiennent le composé actif en mélange avec un excipient pharmaceutique organique ou minéral convenant pour des applications entérales ou parentéraies. Une adniinistration perorale sous forme 70 02550 -3- 2034493 solide par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de poudres ou sous forme liquide par exemple de suspensions, de solutions, d'émulsions ou de sirops est particulièrement avantageuse. Dans le cas de la présentation des composés (i) sous forme 5 de médicaments solides, on peut utiliser des excipients classiques (par exemple le citrate de sodium, le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, etc), des agents lubrifiants (par exemple l'acide silicique anhydre, l'huile de ricin hydrogénée, le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium, le talc, 10 etc) et des liants (par exemple l'empois d'amidon, le glucose, le lactose, de la gomme arabique, de la gélatine, du mannitol, le trisilicate de magnésium, le talc, etc). Dans le cas de l'administration des composés actifs sous forme liquide, on peut utiliser des véhicules liquides classiques. 15 L'exemple non limitatif suivant présente à titre illustratif un mode de réalisation pratique et actuellement préféré de la présente invention. Exemple On laisse reposer durant 16 heures environ à la température 20 ambiante un mélange de 1,5 g de 2-(4-méthoxyphényl)-3-hydroxy-5-(p-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, 0,97 g de chloroformiate d'éthyle et 6 ml de pyridine. On ajoute le mélange réactionnel à de l'eau glacée. Il précipite des cristaux que l'on recueille par filtration, 25 ce qui permet d'obtenir 1,49 g de 2-(4-méthoxyphényl)-3-éthoxycar-bonyloxy-5-(p-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-f,5-benzothiazépiae-4(5H)-one. Rendement : 83,2 On fait recristalliser les cristaux résultants au sein d'éther pour obtenir des cristaux fondant-à 131-132°C. Le point 30 de fusion du bromhydrate est de 153-154°C. Analyse : Calculé pour C2^H2g0^ïr2SBi' C, 52,47 : H, 5,56 : ÎT, 5,33 Trouvé : C, 52,65 : H, 5j60 : ET, 5>35 70 02550 -4- 2034493 REVENDICATIONS 1. Un dérivé de "benzothiazépine, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 5 CH2CH2N(CH5)2 10 (où R représente un radical alkyle inférieur) ou qu'il s'agit d'un de ses sels d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique . 2. la 2- ( 4-méthoxyphényl) -3-éthoxycarbonyloxy-5- ( {3-diméthyl-15 aminoéthyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one et ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 3.Un halogène hydrate de la 2-(4-méthoxyphényl)-3-éthoxy-carbonyloxy-5-(p-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothia-zépine-4(5H)-one. 20 4. Procédé pour fabriquer un dérivé de benzothiazépine de (où R représente un radical alkyle inférieur), ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la 2-(4-méthoxy-30 phényl)-3-hydroxy-5-(p-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-1,5-benzo-thiazépine-4(5H)-one avec un halogéno-formiate d'alkyle inférieur représenté par la formule : (où X représente un atome d'halogène et R a le même sens que dé-35 fini ci-dessus), en présence d'une base. formule : 25 CHpCH2N(CH5)2 X.C00R 70 02550 "5" 2034493 5. Une composition thérapeutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend un dérivé de benzothiazépine de formule : (où R représente un radical alkyle inférieur), ou un de ses sels d'addition d'acides/àcceptable du point de vue pharmaceutique comme ingrédient actif, en association avec un ou des excipients acceptables du point de vue pharmaceutique.