FR 2034457 A1 19701211 FR 7000586 A 19700108 70 00586 1 2034457 La présente invention concerne une classe nouvelle d1O-carbamates d'amidoximes utiles comme agents contre l'hypertension. On connaît des O-carbamates d'amidoximes depuis les 5 travaux de Œiemann et Kriiger [Ber. 1£, 1685 (1884)3. lies auteurs ont présenté d'une façon erronée les composés indiqués dans leur article comme étant des oximes d'uréides. R. Bryle, i1. Eloy et R. Iianaers [Helv. Chim. Act. 46, 1073 (1963)] ont montré ultérieurement que la réaction de Tiemann et Kruger conduit en 10 réalité à des O-carbamates d'amidoximes et ils ont établi un rapport concernant une série de tels composés qu'ils ont préparés. Ces composés de la technique antérieure ne sont pas connus comme étant des agents contre l'hypertension et ils diffèrent structuralement de la classe des O-carbamates d'amidoximes 15 constituant la présente invention. Bell et autres [Experientia, 2£, 298 (1967)3 et Hoppe et autres [Fed. Proc. 26, 459 (1967)3 ont indiqué que certaines indoléacétamidoximes présentent une activité antihypertensive chez les rats et les chiens. Les amido-O-carbamates de la pré-20 sente invention diffèrent aussi structuralement de ces composés de là technique antérieure, étant plus simples et moins coûteux à préparer. La présente invention concerne (a) des composés représentés par la formule 25 m2 o R-C = N- 0- C- IT ^ R2 dans laquelle R est un hydrocarbure aliphatique ayant de 3 à 12 atomes de carbone, et R^ et sont chacun l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone, avec la condition que la somme des atomes de carbone dans R^ et Rg pris ensemble ne doit pas dépasser 3; et (b) les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de (a). Des composés préférés compris dans la définition ci-35 dessus sont ceux dans lesquels R est un hydrocarbure aliphatique ayant de 4 à 12 atomes de carbone, R^ est l'hydrogène et Rg est l'hydrogène ou le radical méthyle. L'invention concerne aussi un procédé pour le traitement de l'hypertension chez les animaux à sang chaud, selon lequel 30 70 00586 2 2034457 on administre à ces animaux une quantité efficace d'un composé de l'invention. L'invention concerne, en outre, des compositions pharmaceutiques qui contiennent un composé de l'invention en com-5 binaison avec des adjuvants pharmaceutiques et agents de modification appropriés. Comme indiqué ci-dessus, les composés de l'invention dans laquelle R est un hydrocarbure aliphatique ayant de 3 à 12 atomes de carbone et R^ et Rg sont chacun l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, 15 avec la condition que la somme des atomes de carbone dans R^ et Rg pris ensemble ne doit pas dépasser 3. Il y a lieu de comprendre aussi que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés définis ci-dessus sont inclus dans le cadre général de la présente invention. Des 20 exemples de tels sels sont les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates et nitrates. Pour le terme R dans la formule ci-dessus, l'expression "aliphatique" doit être comprise comme englobant les groupes saturés ou non, et ainsi on envisage qu'elle englobe des grou-25 pes acycliques tels que alcoyles, alcényles et alcynylesj des groupes cycliques tels que cycloalcoyles, cycloalcényles, cycloalcyxiyles ; et des groupes polycycliques saturés ou non. Des composés préférés sont ceux de la formule ci-dessus où R est un groupe aliphatique ayant au moins 4 atomes de car-30 bone, R^ est l'hydrogène et Rg est l'hydrogène ou le radical méthyle et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Des exemples des composés de la présente invention sont les suivants : 35 O-(H-éthylcarbamate) de butanamidoxime O-carbamate de 2-méthylpropanamidoxime 0- (N-méthylc arbamate ) de 2-butènamidoxime O-(N-méthylcarbamate) de pentanamidoxime 0-(N,ïï-diméthylcarbamate) de pentanamidoxime 40 O-carbamate de 2-méthylbutanamidoxime comprennent ceux de la formule 10 NH2 R-G = N- 0- 70 00586 3 2034457 O-(N-propylcarbamate) de 3-méthylbut anamidoxime O-carbamate de 3-méthyl-2-"butèna.Tni doxime O-(N-méthylcarbamate) de 2,2-diméthy Ipropanamidoxime 0-(N-isopropylcarbamate) de hexanami doxime 5 O-carbamate de 2-méthylpen.tanami doxime 0-(ïT-mé thyl-N-éthylcarbamate) de 3-méthy lpe ntaaamidoxime O-(N-éthylcarbamate) de 4—mé thylpent an amidoxime O-(N-méthylcarbamate) de 4-méthy 1-1-pentanamidoxime O-carbamate de 2,2-diméthylbutanami doxime 10 0-(N-éthylcarbamate) de 3 » 3-diméthylbutana.roidoxime O-carbamate de 3-hexanami doxime O-carbamate de 4—hexéna.mi. doxime O-carbamate de 5-kexénanii doxime 0-(N-propylearbamate) de heptanamidoxime 15 O-(N-méthylcarbamate) de 2-méth.ylh.exanam 1 doxime O-carbamate de 3-mé thylhexa n ami doxime 0-(N,If-diméthylcarbamate) de 4-méthylhexanamidoxime O-carbamate de 5-méthylhexanami doxime O-carbamate de 3-heptènamidoxime 20 0- ( N-mé thy 1 carb amat e ) de 6-heptènamidoxime 0-(N-éthylcarbamate) de 2,2-diméthy lpe nt anamidoxime O-carbamate de 2,3-dimé thylpentanamadoxime O-(N-propylcarbamate) de 2,4-dimé thylpent aiiami doxime O-carbamate de octanami doxime 25 0-(N-méthylearb amate) de 2-méthylheptanamidoxime O-carbamate de 2,2-diméthylhexanami doxime 0-(N-éthylcarbamate) de 2,3-diméthyIhexanamldoxime O-carbamate de 2,3,4—trimé thylpent anamidoxime O-carbamate de 3-octènamidoxime 30 0-(N,N-dimé thy 1 c arb amat e ) de 7-octènamidoxime 0-(N-méthylearbamate) de nonanami doxime 0-(N,N-diméthylcarbamate) de nonanamidoxime O-carbamate de nonanamidoxime O-(N-méthylcarbamate) de dodécanamidoxime 35 0-(N-mé thyle arbamate) de tridécanamidoxime O-carbamate de 2,4,4—trimé thyIpent anamidoxime O-carbamate de 2-méthyloctanamidoxime O-(N-isopropylcarbamate) de 7-méthyloctartamidoxime O-carbamate de 6,6-dimé thy lhept anamidoxime 40 O-carbamate de décanamidoxime 70 00586 4 2034457 0- ( N-mé thyle arb amat e ) de cyclopropanamidoxime O-carbamate de cyclobutanamidoxime O- (N-é thyle arbamat e ) de cyclopentanamidoxime O-carbamate de 2-cyc1opentènamidoxime 5 0-(N-isopropylcarbamate) de 3-mé thyleyelobut anamidoxime O-carbamate de cyclohexanamidoxime O-(N-éthylcarbamate) de 2-mé thy Icyclopentanamidoxime O-carbamate de 3-méthylcyclopentanamidoxime O-carbamate *de 2,3-dimé thy lcyclobutanamidoxime 10 O-(N-méthylcarbamate) de 3-cyclohexènamidoxime O-carbamate de 2-méthyl-3-cyclopentènamidoxime O- (N,N-diméthylcarbamate ) de cycloheptanami doxime O-carbamate de 2-méthyleyelohexaaami doxime O-carbamate de 3-aéthylcyclohexanamidoxime 15 O- (N-méthylcarbamate) de cyclooctanamidoxime O-carbamate de 1 -norbornanamidoxime 0-(N-mé thy lcarbamate) de 2-norbornanami doxime O-carbamate de 2-norbomen-5-exo-aml doxime O-carbamate de 2-bicyclo[2.2.2]octanamidoxime 20 O-(N-éthylcarbamate) de 2-bicyclo[2.2.2]octen-5-amidoxime O-carbamate de 1-bicyclo[2.2.2]octanamidoxime O-carbamate de 1-bicyclo [ 3 • 2.2]nonanamidoxime O- ( N-mé thy 1 c arb amat e ) de 4,7-méthanoindan-5-exoamidoxime O-carbamate de 4,7-ffléthanoindan-3a-ami doxime 25 0-(N-isopropylcarbamate) de 4,7-méthanoindan-5-endoamidoxime O-carbamate de 1-adamantanami doxime O- (N-mé thyle arbamat e ) dé 2-adamantanami doxime O-carbamate de 4-mé thy 1-1-bicyc lo[ 2.2.2] oc t anamidoxime O-carbamate de 1-décahydronaphthanamidoxime 30 O- (N-méthylearbamate) de 2-décahydronaphthanamidoxime O-carbamate de 4-cyclohexyl-1-cyclohexanamidoxime O-(N-éthylcarbamate) de 6-cyclohexyl-1-hexanamidoxime 0-(N-mé thy lcarbamate) de 1-cyclohexèneacétamidoxime •T Q O-carbamate de 1-tricyclo[4.3.1.1. ' ]hendecanamidoxime O il. 35 0-(N-mé thy lcarbamate) de tricycloC3.2.2.0 ' ] nonanamidoxime les O-carbamates d1 amidoximes de la présente invention peuvent se préparer comme expliqué ci-après. On prépare facilement des amidoximes selon la méthode générale de F. Tiemann, Ber. 12, 126 (1884), qui peut être 40 représentée par l'équation (1) ci-dessous î 70 00586 5 2034457 m2 (1) B.-CN + ïïgNOH » R-C=NOH Les O-carbamates d'amidoximes non substitués de l'invention (où = Rg = H) sont préparés commodément par réaction 5 des amidoximes de l'équation (1) sous la forme d'un sel, comme le sel chlorhydrate, avec tin cyanate de métal alcalin comme représenté par l'équation (2) ci-dessous : hh2 m2 « o (2) R-C=JSOH . BX + MOCN > R-C = N-O-C-HHg + MX 10 réaction de l'équation (2) est conduite en solution aqueuse à une température comprise entre 0 et 50° C environ. La réaction est généralement complète en un laps de temps de 15 minutes à 3 heures. Des temps de réaction plus longs peuvent être utilisés, mais ne sont généralement pas nécessaires. 15 On prépare les O-carbamates d'amidoximes de l'invention dans lesquels R^ ou R2 est un radical alcoyle en faisant réagir des amidoximes de l'équation (1) avec un isocyanate selon l'équation (3) ci-dessous : HH0 0 R^ i 2 | 2 n / 1 20 (5) R-C=N0H + R1N00 » R-0=ÏÏ0C-B"^ H La réaction de l'équation (3) s'effectue facilement par agitation de 1*amidoxime de l'équation (1) dans un solvant approprié comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétate 25 d'éthyle, le chloroforme, l'oxyde d'éthyle, le benzène, ou un solvant du même genre,, tandis qu'on ajoute l'isocyanate à une vitesse qui maintiendra la température entre 0 et 50°C. La réaction est généralement complète en 5 heures environ; toutefois, certaines réactions sont assez violentes pour être termi- 30 nées en 1/2 heure environ. Les produits sont assez stables dans les conditions de réaction pour que des temps de réaction plus longs, par exemple allant jusqu'à 24 heures, ne soient pas nuisibles, et, pour des raisons de commodité, on peut utiliser des périodes de réaction durant toute une nuit. 35 On prépare les O-carbamates d'amidoximes de la présente invention dans lesquels et R2 sont tous deux des radicaux alcoyles en faisant réagir les amidoximes de l'équation (1) avec un chlorure de carbamoyle selon l'équation (4) ci-dessous: IJHo _ KHo.0 R„ i H D8.se * | 2 n • \ 40 (4) R-C=N0H + R1R2NC0C1 V R-C-NOC-F ,R2 70 00586 e 2034457 Dans l'équation (4), n'importe quel halogénure de carbamoyle peut être utilisé à la place du chlorure de carbamoy-le indiqué. Par exemple, on peut utiliser le fluorure, le bromure ou l'iodure de carbamoyle. Néanmoins, pour des raisons 5 d'économie et de commodité, le chlorure de carbamoyle est généralement préféré. L'utilisation d'une base n'est pas essentielle, mais quand on en utilise une, ce peut être n'importe quel composé accepteur d'acide commode qui se combinera avec le sous-produit 10 acide de la réaction. Ainsi, on peut utiliser des oxydes, hydro-xydes, carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux. Des bases organiques comme la pyridine, la quinoléine,des trialcoylamines, etc.., sont utiles d'une manière similaire. 15 On effectue la réaction de l'équation (4-) en ajoutant 1'halogénure de carbamoyle à 1'amidoxime dans un solvant inerte approprié comme le dioxanne, le chloroforme, l'oxyde d'éthyle, le tétrachlorure de carbone ou un solvant du même genre. La réaction est conduite à une température comprise entre la tea-20 pérature ambiante (c'est-à-dire 25°C environ) et la température de reflux du solvant, pendant un laps de temps compris entre 15 minutes et 5 heures environ. Des temps plus longs ne sont généralement pas nécessaires, mais ne sont pas nuisibles. On peut préparer les sels des O-carbamates d'amidoximes 25 de l'invention en traitant une solution du composé par l'acide du sel désiré. On peut choisir le solvant de façon à obtenir un système dans lequel le sel formé est insoluble et donc facilement séparé de la solution. En variante, on peut utiliser un système de solvant dans lequel le sel obtenu comme produit 30 final est soluble et le solvant peut être éliminé par évapo-ration. En général, les sels des 0-carbamates d'amidoximes de l'invention s'hydrolysent facilement et ainsi sont moins avantageux pour utilisation dans la préparation de compositions 35 pharmaceutiques de l'invention que les O-carbamates d'amidoximes eux-mêmes. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment on peut effectuer la préparation des composés de la présente invention. 70 00586 7 2034457 WWf'J EUS 1 : O-carbamate de nonanamidoxime. Une solution saturée de 3,24 g (0,04 mole) de cyanate de potassium est ajoutée à 8,3 g (0,04 mole) de chlorhydrate 5 de nonanamidoxime. La réaction est exothermique et, quand la température atteint 40°0, le mélange est refroidi à l'aide d'un bain de glace. Après cessation de la réaction exothermique, le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures, filtré et le O-carbamate de nonanamidoxime résultant est recris-10 tallisé à partir d'un mélange éthanol-cyclohexane. Production, g, point de fusion 76,5-77,5°G* Analyse. Calculé pour C^QH^H^Og-: C, 55,81; H, 9,83; N, 19,55 Trouvé î C, 55,83; H, 9,71; U, 19,67 EXEMPLE 2 : 15 0- ( B-mé thyle arb amat e ) de nonanamidoxime. A une solution de 3,44 g (0,02 mole) de nonanamide oxime dans 50 cm^ de dioxanne, on ajoute 1,2 g (0,02 mole) d'iso-cyanate de méthyle. La réaction initiale est légèrement exothermique. La solution est agitée à la température ambiante pendant 20 5 heures, concentrée sous vide, et l'huile visqueuse est solidifiée par refroidissement et malaxage avec de l'éther de pétrole. Ceci donne, après recristallisation à partir d'un mélange ben-zène-hexane, 3,18 g (70%) d'une matière solide blanche fondant à 55-56,5°0» Absorption infrarouge à 2,90, 3,09^ (MHg), 5,75/* 25 (C=0) et 5,98yu(C«ÎT). Analyse. Calculé pour C^HgjNjOg : 0, 57,66; H, 10,05; U, 18,34 Trouvé ï C, 57,96; H, 10,08; ÏT, 18,31 EXWFTiES 3 A 18 : On répète essentiellement le mode opératoire de l'Exem-30 pie 2 dans les Exemples 3 à 18 pour obtenir les produits indiqués dans le Tableau I ci-dessous. Les différences de conditions sont notées dans le Tableau I ainsi que les résultats de ca-ractérisation pour les O-carbamates d'amidoximes de la formule m0 0 R. Ie- n y i 35 R-C = N- 0- C- K^ H TABLEAU I 1^. Exem- H R. Point de Temps Cristalli- Carbone Hydrogène Azote lO pie fusion, de sation à Oal- Trou- Oal- Trou- Oal- Trou- *3" °0 réac- partir des oulé vé oulé vé oulé vé *3" tion, heures O ____ s. _____ co *© QO m o o ^ 3 (0H5)2-0H-(0H2)2- -0H5 58,5-59,5 18 Ethanol-hexane 51,56 51,02 9,13 9,20 22,46 22,67 4 CH5-(CH2)6- -CH5 62,5-65,0 5 Cyclohexane 55,78 55,79 9,85 10,08 19,52 20,00 5 CH5-(CH2)7- -0^ 51,0-52,0 5 Hexane 59,24 59,52 10,55 10,81 17,27 17,65 6 0H3-(0H2)1J5- -CÏÏ3 65,0-64,0 5 Benzène-éther 61,99 62,01 10,78 10,70 15,50 15,61 de pétrole 7 CH3-(0H2)11- -CH5 65,5-65,0 18 Acétate d'éthy-65,15 65,19 10,84 11,04 14,74 14,71 le 8 0H3-(CH2)15- -0H5 74,0-75,0 5 Cyclohexane 66,83 66,59 11,35 11,52 12,32 12,35 9 j^j-CH2 -CHj 108,0-108,5 5 Benzène 56,35 8,97 19,72 1° -°H* 112,0-113,0 5 Benzène-cyclo- 56,86 56,81 8,07 8,59 19,92 19,95 I^JJ 9 .... hexane 56,95 8,72 , 19,85 11 S7\ -°ïï3 161,0-163,0 5 Ethanol-cyclo- 60,77 60,57 8,02 8,16 17,72 17,67 '' . hexane 12 0H5(CH2)5- -OHj 59,2-61 5 Ethano 1-hexane 48,54 48,01 8,73 8,90 24,26 24,32 13 -OîI, 128,0-128,5 5 Ethanol-cyclo- 56,50 56,52 8,98 9,25 19,70 19,87 IV ? hexane r--. un "vT m o cn Exemple E IL Point de fusion, °0 TABLEAU I (suite) Temps Cristalli- de sation à réac- partir de tion, heures ON 14 CH5-(CH2)2 -ch3 88,3-88,5 1,0 Cyclohexane benzène 15 CH5-(CH2)5- -H 50 -52,5 2,0 Ethanol 16 ch3-(ch2)6- -H 88,8-91 2,0 Benzène; 17 ch5-(ch2)6- -°2h5 50,5-51,5 5,0 Hexane 18 -0H3 200-202 6,0 Cyclohexane "benzène -O CD tn o o o r- Carbone Hydrogène Azote Cal- Trou- Cal- Trou- Cal- Trou-culé vé culé vé culé vé 45,27 45,20 8,23 8,22 26,40 26,44 45,26 45,94 8,23 8,53 26,40 26,36 53,62 54,11 9,50 9,77 20,84 20,68 57,62 57,73 10,11 10,37 18,33 18,26 62,12 62,23 8,40 8,53 16,72 16,63 70 00586 10 2034457 -RY1T.WPT.-R 1Q : Q-(NtN-diméthylcarbamate) de nonanamidoxime. A une solution de 10,03 g (0,06 mole) de nonanamidoxime et 6,0 g (0,06 mole) de triéthylamine dans 150 cm^ de chloro-5 forme, on ajoute goutte à goutte 6,5 g (0,06 mole) de chlorure de diméthylcarbamyle dans 50 em^ de chloroforme. Le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes, refroidi, filtré, lavé à l'eau, et l'O-diméthylcarbamate de nonanamidoxime est cristallisé successivement à partir d'un mélange benzène-éther 10 de pétrole et à partir d'hexane. Production 8,15 g (57%)» point de fusion 69,5-71°C. Analyse. Calculé pour 0^2H25^3°2 : 59»27; H, 10,30; N, 17,28 Trouvé : C, 59,60; H, 10,30; N, 17,12 EXEMPLE 20 : 15 O- (E-mé thy lcarbamate ) de pentanamidoxime. Le présent exemple illustre la préparation du composé de l'Exemple 12 dans des conditions légèrement différentes qui donnent un rendement plus élevé. A. Pentanamidoxime ——————. _ 20 Une solution de 41 g de carbonate de sodium dans 200 car d'eau est ajoutée goutte à goutte à un mélange bien agité de 83 g (1 mole) de valéronitrile, 100 g (1,3 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 41 g (0,78 mole) de carbonate de sodium dans 400 cm^ d'éthanol. Le mélange liquide est chauffé à 55-25 65°C pendant 24 heures, refroidi, filtré, et le gâteau de fil-tration est lavé à 1'éthanol. Le filtrat et le liquide de lavage combinés sont évaporés sur un évaporateur rotatif. L'huile résultante contenant un peu de matière solide inorganique est reprise dans 250 cm^ de benzène, filtrée, et le benzène est 30 évaporé pour donner 76,5 g de pentanamidoxime brut. B. 0-(g-méthyl carbamate) de pentanamidoxime. Une solution de la pentanamidoxime de la Partie A (76,5 g, 0,65 mole) est agitée dans 300 cm^ de benzène et refroidie dans un bain de glace. Une solution de 44 g (0,77 mole) d'isocyanate 35 de méthyle dans 200 cm^ de benzène est ajoutée goutte à goutte, après quoi le mélange de réaction est agité pendant 1 heure. Le mélange est dilué à l'aide de 125 cm de cyclohexane et refroidi à 10-15°C. Le 0-(N-méthy1 carbamate) de pentanamidoxime précipite sous- la forme d'une matière solide blanche. Ceci donne 40 65 g de produit qui, après cristallisation à partir de 25% de 70 00586 -il 2034457 cyclohexane-benzène, donne 54 g du carbamate, fondant à 61-6J°G. On obtient un échantillon pur pour analyse par cristallisation supplémentaire à partir de tétrachlorure de carbone» suivie de deux cristallisations supplémentaires à partir de 5 25% de cyclohexane-benzène. Cet échantillon fond à 67»4-69,9°C. Analyse. Calculé pour C^H^^îT^Og : C, 48,54; H, 8,73; N, 24,26; 0, 18,48 Trouvé S C, 48,55; H, 9,13; N, 24,33; O, 18,50 Les composés de la présente invention peuvent être ad-10 ministrés dans le traitement de l'hypertension selon l'invention par un moyen quelconque qui met en-contact l'ingrédient actif avec le site d'action dans le corps d'un animal à sang chaud. Par exemple, l'administration peut être effectuée par voie parentérale, c'est-à-dire sous-cutanée, intraveineuse, 15 intramusculaire ou intrapéritonéale. En variante ou en même temps, l'administration peut être effectuée par la voie orale. La dose administrée dépendra de l'âge, de l'état de santé et du poids du patient, de la gravité de la maladie, du type de traitement effectué en même temps, le cas échéant, de 20 la fréquence de traitement et de la nature de l'effet désiré. En général, la dose quotidienne du composé utilisé comme ingrédient actif sera comprise entre 0,01 et 50 milligrammes environ par kilogramme de poids du corps. Habituellement, une quantité de 0,05 à 40 mg, et de préférence de 0,1 à 20 mg par 25 kg et par jour en une seule ou plusieurs applications par jour est efficace pour l'obtention des résultats désirés. Pour les composés les plus puissants de l'invention, par exemple le 0-(N-méthy1 carbamate) de pentanamidoxime, les doses journalières vont de 0,01 à 20 mg environ par kg, de préférence de 0,05 30 à 10 mg/kg, et en particulier de 0,1 à 5 mg/kg. L'activité antihypertensive des O-carbamates d'amidoximes de l'invention est mise en évidence par des essais conduits sur des rats présentant une hypertension et par d'autres essais qui montrent ion effet d'abaissement de la tension artérielle 35 sur des chiens ayant une tension normale. Dans un essai sur des rats, mis en état d'hypertension par des injections répétées d'acétate de désoxycorticostérone (DOCA) selon la méthode décrite par Stanton et White [Arch. Intern. Pharmacodiyn, 154, 351 (1965)3, on injecte par voie 40 intrapéritonéale ou orale à chacun des neuf animaux d ' expéri 70 00586 12 2034457 mentation du 0- (N-mé thylcarbamate ) de nonanamidoxime suivant un programme à dose cumulative utilisant trois doses séparées par un accroissement triple. Le composé est préparé dans tin véhicule gomme arabique dans l'alcool polyvinylique aqueux et administré 5 à un rapport en volume avec le poids du corps de 5,0 cm^/kg. La première dose est administrée immédiatement après une lecture de contrôle de la tension artérielle, et la deuxième et la troisième au bout de 2 heures et 4- heures après des déterminations de la tension artérielle. La pression systolique est 10 déterminée par une variante de la technique microphone-manomètre [Friedman, M. et Freed, S.G., Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 20, 670 (1949) ]. On détermine comme résultat de l'essai qu'une quantité du composé de 6 mg par kg produit une réduction de 30 mm de 15 mercure (mm de Hg) dans la pression artérielle par rapport à la valeur de contrôle avant l'administration (Dose efficace 30 par voie intrapéritonéale, ou I.P. ED^q). D'autres composés de l'invention essayés d'une manière similaire présentent aussi une activité notable de réduction de la tension artérielle. Par 20 exemple, en utilisant la même méthode d'essai, on détermine que la valeur de l'I.P. ED^pour le O-carbamate de nonanamidoxime est de 9î pour le 0-(N-méthyl carbamate) de 1-cyclohexènenacétamido-xime, la valeur de l'I.P. ED™ est de 7; et pour le Q-CïT-méthyl-carbamate] de tricyclo-C3.2.2.0 ' ] nonanamidoxime, la valeur 25 de l'I.P. ED^q est de 5î pour le 0-(N-méthy1 carbamate) de pentanamidoxime, la valeur de I'ED^q par voie orale est de 0,9, la valeur de l'I.P. ED^q est de 2,1. Dans un essai sur des chiens, le 0-(N-méthyl carbamate) de nonamidoxime est administré par voie intraveineuse à quatre 30 chiens à tension normale anesthésiés selon un programme à dose cumulative. La tension artérielle est enregistrée directement par une canule artérielle et un polygraphë, et on détermine ainsi que le composé présente statistiquement un effet notable d'abaissement de la tension artérielle par comparaison avec des 35 animaux témoins. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés dans des compositions pharmaceutiques utiles selon la présente invention dans des formes de dosage telles que des comprimés, des capsules, des sachets de poudre ou des solutions 40 liquides, des suspensions ou des élixirs pour administration ora 70 00586 13 2034457 le ou à l'état liquide pour utilisation parentérale et dans certains cas sous la forme de suspensions pour utilisation parentérale (sauf pour des injections intraveineuses). Dans ces compositions, l'ingrédient actif sera habituellement toujours 5 présent à raison d'au moins 0,5% en poids par rapport au poids total de la composition, et à raison de pas plus de 90% en poids Outre le composé de la présente invention utilisé comme ingrédient actif, la composition contre l'hypertension contiendra un véhicule pheirmaceutique non toxique solide ou li-10 quide pour l'ingrédient actif. Dans un mode de réalisation d'une composition pharmaceutique de la présente invention, le véhicule solide est une capsule qui peut être du type ordinaire en gélatine. Dans les capsules, il y aura de 5 à 90% en poids environ d'un composé de 15 l'invention et de 95 à 10% d'un véhicule. Dans un autre mode de réalisation, l'ingrédient actif est mis sous la forme de comprimés avec ou sans adjuvants. Dans un autre mode de réalisation encore, l'ingrédient actif est placé dans des paquets de poudre et utilisé. Oes capsules, comprimés et poudres contiendront en 20 général de 1% environ à 95% environ en poids d'ingrédient actif, et de préférence de 5% à 90%. Oes formes de dosage contiennent de préférence d'environ 5 à environ 500 milligrammes d'ingrédient actif, en particulier de 7 à 250 milligrammes environ. Le véhicule pharmaceutique, comme on l'a indiqué pré-25 cédemment, peut être un liquide stérile comme l'eau ou une huile y compris celles de pétrole, des huiles animales, des huiles végétales d'origine synthétique, pair exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, une huile minérale, l'huile de sésame, etc. En général, un soluté physiologique aqueux, une solution aqueuse 30 de dextrose (glucose) et des solutions de sucres du même genre ainsi que des glycols comme le propylène-glycol ou des poly-éthylène-glycols sont des véhicules liquides préférés, en particulier pour des solutions injectables. Des solutions injectables stériles comme un soluté physiologique contiendront habi-35 tuellement de 0,5% à 25% environ, et de préférence de 1 à 10% en poids environ de l'ingrédient actif. Comme mentionné ci-dessus, l'administration orale peut être effectuée dans une suspension appropriée ou un sirop, dont l'ingrédient actif constituera habituellement une proportion 40 de 0,7 à 10% environ, et de préférence de 1 à 5% environ, en 70 00586 14 2034457 poids. Le véhicule pharmaceutique dans une telle composition peut être un véhicule aqueux comme une eau aromatique, un sirop ou un mucilage pharmaceutique. Des véhicules pharmaceutiques appropriés sont décrits 5 dans "Remington's Pharmaceutical Sciences" par E.W. Martin, un texte de référence bien connu dans ce domaine. Les exemples suivants illustrent encore la préparation de compositions pharmaceutiques de l'invention. TnrEMPLE 21 : 10 On prépare un grand nombre de capsules unitaires en rem plissant des capsules normales en gélatine dure en deux éléments chacune de 250 mg d ' 0- (N-méthylcarbamate ) de nonanamidoxime pulvérisé, 110 mg de lactose, 32 mg de talc et 8 mg de stéarate de magnésium. 15 EXEMPLE 22 t Un mélange de 0-(N,N-dimé thylcarbamate) de tricyclo[3.2.2. 0 ' j-2-nonanami doxime dans de l'huile de soja est préparé et injecté à l'aide d'une pompe volumétrique dans de la gélatine pour former des capsules en gélatine molle contenant 35 mg de 20 l'ingrédient actif. Les capsules sont lavées dans l'éther de pétrole et séchées. exemple 23 : On prépare un grand nombre de comprimés par des méthodes classiques de façon que l'unité posologique comprenne 100 mg 25 d'ingrédient actif, 7 mg d'éthyl-cellulose, 0,2 mg de silice colloïdale, 7 mg de stéarate de magnésium, 11 mg de cellulose microcristalline, 11 mg d'amidon de maïs et 98,8 mg de lactose. Des revêtements appropriés peuvent être appliqués pour améliorer le goût ou retarder l'absorption. 30 EXEMPLE 24 : Une composition parentérale utilisable pour administration par injection est préparée par agitation de 1,5% en poids de chlorhydrate d'O-(N-méthylcarbamate) de propanamidoxime dans 10% en volume de propylène-glycol et d'eau. La solution est sté-35 rilisée par filtration. EXEMPLE 25 î On prépare une suspension aqueuse pour administration orale de façon que chaque portion de 5 cm contienne 50 mg d'O-(N,F-diméthylcarbamate) de octanamidoxime finement divisé, 500 mg 40 de gomme arabique, 5 mg de benzoate de sodium, 1,0 mg de solu 70 00586 15 2034457 tion de sorbitol, 5 nag de saccharine sodique et 0,025 car d'essence de vanille. fiX KMPUE 26 : On prépare une composition parentérale utilisable pour 5 administration par injection en dissolvant 1% en poids de 0-(F-méthyl carbamate) de pentanamidoxime dans une solution de chlorure de sodium et en réglant le pH de la solution entre 6 et 7« La solution est stérilisée par filtration. On peut préparer une grande variété de compositions 10 entrant dans le cadre général de la présente invention en substituant d'autres composés de la présente invention, comprenant spécifiquement, mais d'une façon non limitative, les composés mentionnés ci-dessus, aux composés indiqués dans les Exemples 21 à 26 ci-dessus, et en substituant d'autres véhicules pharmaceu-15 tiques appropriés bien connus et décrits dans le texte de Martin mentionné ci-dessus. 70 00586 16 2034457 REVENDICATIONS 1. Un composé choisi parmi : (a) les composés dé la formule NHp 0 R. « «t i 5 R-C = N- 0- C-N^ 2 dans laquelle R est un hydrocarbure aliphatique ayant de 3 à 12 atomes de carbone et R^ et R^ sont chacun l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone, avec la condition que la somme des atomes de carbone dans R^ et Rg pris ensemble ne dépasse pas 3; et (b) les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de (a). 2. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R ^ contient au moins 4 atomes de carbone, R^ est l'hydrogène et Rg est l'hydrogène ou le radical méthyle. 3. Un composé selon la revendication 1, qui est le 0-(N-méthy lcarbamate) de nonanamidoxime. 4. Un composé selon la revendication 1, qui est le 0-(N,N-diméthylcarbamate) de nonanamidoxime. 5. Un composé selon la revendication 1, qui est le 0-carbamate de nonanamidoxime. 6. Un composé selon la revendication 1, qui est le 0-(N-mé thyle arbamat e) de dodécanamidoxime. 25 7. On composé selon la revendication 1, qui est le 0- (N-méthylcarbamate) de 1-cyclohexènacétamidoxime. 8. Un composé selon la revendication 1, qui est le 0-(N-méthylcarbamate) de pentanamidoxime. 9. Un composé selon la revendication 1, qui est le 0- 2 4* (N-méthylcarbamate) de tricyclo[3.2.2.0 * ]nonanamidoxime. 30 10. Un compose selon la revendication 1, qui est le 0-(N-méthylcarbamate) de 4-méthyl-1-pentanamidoxime. 11. Un procédé pour traiter l'hypertension chez un aixi-mal à sang chaud, selon lequel on administre à cet animal à sang chaud une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque 35 des revendications 1 à 10. 12. Une composition pharmaceutique comprenant tin véhicule pharmaceutique et un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 40 13- Une composition pharmaceutique contenant de 35 à 70 00586 17 2034457 500 mg d'un composé selon la revendication 1 et un véhicule-pharmaceutique pour ce composé, 14. Un procédé de préparation d'un O-carbamate d1amidoxime de la formule 5 MH2 O R-G = U- 0- G- ÏÏH2 caractérisé en ce qu' on fait réagir un cyanate de métal alcalin avec une amidoxime de la formule hh2 10 R - G « ïtoh où R est un hydrocarbure aliphatique ayant de 5 à 12 atomes de carbone. 15» Un procédé de préparation d'un O-carbamate d'amidoxime de la formule 15 m2 ^ R1 R - C = N-O-C-N. 'H caractérisé en ce qu'on fait réagir une amidoxime de la formule nh2 20 R - C « NOH avec tm isocyanate de la formule R^NGO où R est un hydrocarbure aliphatique ayant de 3 à 12 atomes de carbone et R^ est un radical alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone. 2^ 16. Un procédé de préparation d'un O-carbamate d'amido xime de la formule fi S >E1 ' , r-c«f-0-c-w 2 caractérisé en ce qu'on fait réagir une amidoxime de la formule 50 nh2 R - C = UOH avec un halogénure de carbamoyle de la formule r1r2noox où R est un hydrocarbure aliphatique ayant de 3 à 12 atomes de 7.C. carbone, R^ et R2 sont des radicaux alcôyles inférieurs de 1 à 3 atomes de carbone, avec la condition que la somme des atomes de carbone dans R^ et R2 pris ensemble ne dépasse pas 3, et X est un halogène. •„ r