FR 2042377 A1 19710212 FR 7015055 A 19700424 70 15055 1 2042377 la présente invention est relative à des composés nouveaux de formule générale b ch„ n ——ci! çii ^ y "l n2 n3 E5 S ' 10 aù les deux groupes thiényle peuvent être: substitués par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, où le "pont" J^Tâ-B- a la structure ou la structure ^C=CH-, un des atomes d'hydro gène de B ou - .'dugroupe CH2 inclus entre B et pouvant être remplacé par un groupe alkyle inférieur et où représente un atome 15 d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R^ et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe 20 halogénoalkyle inférieur ou un groupe alcoxyle inférieur ; à leurs isomères optiques ou géométriques, et à leurs sels. Les groupes alkyle, halogénoalkyle et alcoxyle inférieurs, sont des groupes en C^-Cg. les groupes halogénoalkyle peuvent être par exemple des groupes trifluorométhyle. 25 .Les composés de l'invention ont une activité pharmacolo- gique, en particulier envers les maladies du coeur et de la circulation du sang. Ils provoquent un élargissement des vaisseaux coronaires et stimulent l'irrigation sanguine périphérique et cérébrale. Cette action est souvent accompagnée d'un effet inotrope 30 positif. On peut préparer les composés de l'invention en faisant réagir d'une manière connue un composé de formule générale r4 Y - CO - CH2 - CH2 - H - CH - CH - II 35 R.j R2 R-j où Y représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe alcoxyle ou thiényle, sur un dérivé organométallique du thiofène, en trans 15055 2 2042377 formant éventuellement d'une manière connue le composé de formule I formé, où ^A-B- = en composé éthylénique correspondant ( /A-B- = /C=CH2~)à . l'aide d'un déshydratant, et en transformant éventuellement les composés basiques obtenus en sels d'une manière 5 connue. la réaction des cétones de formule générale II sur un dérivé organométallique du thiofène se fait de préférence entre -40°C et +100°G. Parmi les solvants utilisables figurent l'éther, le té-trahydrofuranne, les hydrocarbures, le benzène, etc.. Si Y représente 10 un groupe thiényle dans la formule II, il suffit d'une seule molécule de dérivé organométallique ; si Y réprésente un atome de chlore ou de brome ou un groupe alcoxyle, il faut au moins deux molécules de dérivé organométallique. Parmi les dérivés organométalliques utilisables figurent le thiényl-lithium et les halogénures de thié-15 nylmagnésium. Un excès de dérivé organométallique est cependant toujours nécessaire quand le composé de formule II. contient des atomes d'hydrogène actifs (groupes aminé, groupes hydroxyle, sels). D'une manière générale, l'emploi d'un excès de dérivé 20 organométallique donne souvent de meilleurs rendements. la déshydratation des composés de formule I où ^A.-B- = ^--C-CHp- se fait de préférence à chaud, par exemple entre 20°C i OH 150°c. On emploie de préférence un solvant tel que l'acide acétique 25 glacial, le benzène, le dioxanne, etc.. Parmi les déshydratants utilisables figurent les acides minéraux tels que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, les acides organiques tels que l'acide'oxalique ou l'acide formique, le chlorure de thionyle, le chlorure d'aluminium, le chlorure de zinc, 30 le chlorure d'étain, le fluorure dé bore, le bisulfate de potassium, l'alumine, l'anhydride phosphorique, les chlorures d'acides, le phosphore rouge et l'iode en présence d'eau. les composés qui contiennent des atomes de carbone asymétriques, et qui se présentent généralement sous forme racémique, 35 peuvent être dédoublés en iosmères optiques d'une manière connue, par exemple à l'aide d'un acide optiquement actif. On peut aussi partir d'un composé optiquement actif ou d'un isomère géométrique ; on obtient alors l'isomère optique ou géométrique correspondant du produit de réaction. 70 15055 3 2042377 La transformation en sels se fait d'une manière connue ; \ les anions utilisables sont les anions d'usage courant en théra- ; peutique. Les composés de l'invention se prêtent à l'obtention de 5 préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques ou médicaments contiennent comme ingrédient actif un ou plusieurs composés de l'invention, éventuellement mélangés à d'autres produits à activité pharmacologique et aux excipients usuels. Les médicaments peuvent être employés par voie entérale, parentérale, perlin-10 guale, ou en pulvérisations. L'administration peut se faire sous forme,de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées, de suppositoires, de liquides ou d'aérosols. Parmi les liquides utilisables figurent les solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses, les émulsions, les solutions 15 ou suspensions injectables huileuses ou aqueuses. Exemple 1 DL-/T,1-dithiényl-(2)-1-hydroxy-propyl-(3)_7~ /~1-phénylpropyl-(2)_J-amine - oh 20 O—c-O ■ | S ch2 - cii2 - nh 25 On fait réagir 32,6 g (0,2 mole) de 2-bromothiofène sur * 3 4,8 g (0,2 mole) de magnésium dans 50. cm d'éther anhydre. On ajoute une suspension de 30,9 g (0,1 mole) de chlorhydrate de — "T DL-[3- /1-phényl-propyl-(2 )-amino_7=-propiothiénone-(2 ), dans 250 cm d1éther. anhydre, et on chauffe à reflux pendant deux heures. On 30 ajoute ensuite une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, on extrait la base à 1'éther, on sèche la solution éthérée sur carbonate de potassium, on chasse le solvant et on distille le résidu sous vide. E = 228°-230°/0,1 mm. En ajoutant de l'acide maléique à la base dissoute dans 35 1'éther, on obtient le maléate, qu'on recristallise dans l'alcool isopropylique. F - 134°C. Rendement : 24 g. 70 15055 4 2042377 30 Exemple 2 L - /ï" > 1 -dithiényl-(2)-1 -hydroxy-propyl-(3) 7- /~1 -phényl-1 -hydroxy-propyl-(2) 7-amine OU Cil (oh)- 10 cii2 - cii2 - nh - ch ch3 On fait réagir 408 g (2,5 moles) de 2-bromothiofène sur 60,5 g (2,5 moles) de magnésium dans 500 cm d'.éther anhydre. On ajoute une suspension de 163 g. (0,5 mole) de chlorhydrate de L-(3 / 1-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-amino_7- propiothiénone-(2), 15 dans un litre de benzène anhydre, et on chauffe à reflux pendant trois heures. Après décomposition par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 25 fo, on sépare la phase organique, on la sèche sur carbonate de potassium et on chasse le solvant. On dissout le résidu dans l'éther et on ajoute de l'acide maléique. On extrait 20 le maléate à l'acétate d'éthyle, puis à l'eau, et on le recristallise dans un mélange en volumes égaux de benzène et d'acétone. F = 137°-138°C. Rendement : 67 g-Exemple 3 L-/ 1-thiényl-(2)-1-thiényl-(3)-1-hydroxy-propyl-(3)J - /T-phényl-25 1-hydroxy-propyl-(2)_7-amine oh cii(oh)- (/ \) - ch2 - nil - ch . i CILj On fait réagir 81,5 g (0,5 mole) de 2-bromothiofène sur rz 12,1 g (0,5 mole) de magnésium dans 150 cm d'éther anhydre. On 2^ ajoute une suspension de 32,5 g de chlorhydrate de L-(3-/~1 -phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-amino_7- propiothiénone-(3), dans 200 cm^ de benzène anhydre, et on traite comme dans l'exemple 2. On ajoute à la solution éthérée de la base une solution d'acide chlorhydrique 70 15Q55 5 2042377 dans l'alcool isopropylique, et on recristallise le chlorhydrate précipité dans l'éthanol à 1 0 $. F = 199°-20Q°C. Rendement :12 g. Exemple 4 Di- / 1 ,1-dithiényl-(2)-propène-(1 )-yl-(3)_7 ~ /~î-phényl-propyl-(2) 7-aminé c- ch. -//V ch - ch2 -- nh - cil ^ cii3 10 Dans une suspension de 13 g (0,0275 mole) de maléate de DL-/1,1-dithiényl-(2)-1-hydroxy-propyl-(3) 1 - / 1-phényl-propyl-(2) ] 3 - -aminé dans 100 cm d'acide acétique glacial, on fait barboter du 'gaz chlorhydrique jusqu'à dissolution complète. On distille le solvant, on ajoute au résidu de l'ammoniaque à 25 i° et on extrait la 15 base à 1'éther. On ajoute à la solution éthérée une solution d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique, et on recristallise le chlorhydrate précipité dans l'acétate d'éthyle. F = 127°-128°C. Rendement :5g. Exemple 5 20 L-/_1,1-dithiényl-(2)-propène-(1 )-yl-(3)_7 ~ /~1-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)_7 - aminé O-i-O en(on) -//V 25 ch — ciî2 - nh - ch c% On dissout 24 g (0,0586 mole def maléate de L-/ 1,1-dithié-nyl-(2)-1-hydroxy-propyl-(3)_7~ /~1 -phényl-1-hydroxy-propyl-(2) J- •5 ~ aminé dans 100 cm d'acide acétique, glacial, et on traite comme 30 dans l'exemple 4. On recristallise le chlorhydrate dans l'alcool isopropylique, puis dans l'éthanol à 20 fo. F = 189°-190°C. Rendement :4g. Exemple 6 L-/~1-thiényl-(2)-1-thiényl-(3)-propène-( 1 )-yl-(3)J- /" 1 -phényl-35 1-hydroxy-propyl-(2) 7-amine. 70 15055 6 2042377 ch - ci-i2 - nh - ch ch3 On dissout 12,3 g (0,03 mole de chlorhydrate de L-/ 1-thié-nyl-(2)-1 -thiényl-(3)-1-hydroxy-propyl-(3) 1~ /~1-phényl-1-hydroxy-10 propyl-(2)_7-amine dans 100 cm^ d'acide acetique glacial, et on fait barboter du gaz chlorhydrique. Le composé se dissout, puis le chlorhydrate du composé non saturé précipite. On le recristallise dans l'éthanol à 20 i°. F = 206°-207°C. Rendement :.6 g. Exemple 7 15 L-/ 1 ,1-dithiényl-(2)-1-hydroxy-propyl-(3) 7 - /~1-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)_7-amine 0H • - Cïï(CK)-/^> 20 I I V— / CHo - CH,-, - HH - CH ^ l. CH, 5 On fait réagir 49 g (0,3 mole) de 2-bromothiofène sur 25 7,2 g de magnésium dans 100 cm d'éther anhydre. On ajoute une solution de 12,5 g (0,05 mole de L-(3-/~1 -phényl-1 -hydroxy-propyl-(2)-amino_7-propionate d'éthyle (F = 76°-77°C, obtenu en faisant réagir la L-noréphrédine sur ,1'acrylate d'éthyle dans l'éthanol) 3 ' dans 200 cm de benzène anhydre, et on chauffe à reflux pendant 30 trois heures. Après décomposition par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 $, on sépare la phase organique, on la sèche sur carbonate de potassium et on chasse le solvant. On dissout le résidu dans 1'éther et on ajoute de l'acide maléique. On extrait le maléate formé par l'acétate d'éthyle, puis par l'eau, 35 et on le recristallise dans un mélange en volumes égaux de benzène et d'acétone. F = 137°-138°C. Rendement : 5 g. 70 15055 î 2042377 Exemple 8 L-/ 1-thiényl-(2)-1-thiényl-(3)-propène-(1)-yl-(3)_7 - /T-phényl-1 - hydroxy-propyl-(2)_7-méthylamine 5 • • • CH - CEg - ïï - ÇH CH^ CH^ ✓ 10 • On fait réagir 49 g (0,3 mole) de 2-bromothiofène sur 7,2 g (0,3 mole) de magnésium dans 100 cm d'éther anhydre. On ajoute une suspension de 17 g (0,05 mole) de chlorhydrate de l-fS-/~1 -phényl-1 -hydr oxy-pr opyl-(2 )-méthy lamino7-pr opiothiénone-15 (3). (F = 145°C avec frittage obtenu en chauffant à reflux de la 3-acétothiofénone, du paraformaldéhyde et du chlorhydrate de L-éphé-drine dans l'alcool isopropylique), et on chauffe à reflux pendant trois heures. On ajoute de la glace et 50 g de chlorure d'ammonium, on sépare la phase organique, on la sèche sur carbonate de potas-20 sium et on chasse le solvant. On dissout le résidu dans*1'éther, et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopro- 3 pylique. On dissout le chlorhydrate sirupeux dans 50 cm d'acide acétique glacial, on fait barboter du gaz chlorhydrique pendant 15 minutes et on distille le solvant. On traite le résidu par 25 l'ammoniaque à 25 on dissout la base dans 1'éther et on la neutralise par une solution d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique. On recristàllise le chlorhydrate dans l'alcool isopropylique. P = 202°-203°C. Rendement :3g. Exemple 9 30 L- 11-thiényl-(3)-1-/~2-méthyl-thiényl-(5)_7-1 -hydroxy-propyl-(3)j -/~1-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)_7_amïne 35 0H ' py-O-AsJ1-®, ÇH(0H)- S CH2 - CH2 - HH - ÇH . CH3 70 15055 8 2042377 On fait réagir 83,5 g (0,5 mole) de 2-bromo-5-méthylthiofè sur 12,2 g (0,5 mole) de magnésium dans 200 cm d1éther anhydre. On ajoute une suspension de 32,5 g (0,1 mole) de chlorhydrate de L-f3-/ 1 -phényl-1 -hydroxy-propyl-(2)-amino_7-propiothiénone-(3) 5 F = 195°-196°C, obtenu en chauffant à reflux de la 3-acétothiofénon du paraformaldéhyde et du chlorhydrate de L-noréphédrine dans l'alcool isopropylique), et on chauffe à reflux pendant trois heures. On ajoute de la glace et 70 g de chlorure d'ammonium, on sépare la phase organique, on la sèche sur carbonate de potassium et on chas-10 se le solvant. On dissout le résidu dans l'éther et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique. On recristallise le chlorhydrate précipité dans un mélange de 9 volumes d'eau et 1 volume d'éthanol. F = 193°-195°C. Rendement : 9 g. Exemple 10 15 DL-/-1-thiényl-(2)-1-thiényl-(3)-1-hydroxy-propyl-(3)_7- / 2- (4-tert.-butyl-phényl)-2-hydroxy-éthyl_7~amine . OH 20 43J H! I s • ' Va i'" ' S CK„ - OH, -HH -CH,- C3(CH)-f ^-Ç-OH, c—CII-j x2 2 -i \ / CH 3 On fait réagir 81,5 g (0,5 mole) de 2-bromothiofène sur 25 12,2 g (0,5 mole) de magnésium dans 200 cm d'éther anhydre. On ajoute une suspension de 33,1 g (0,1 mole) de DL-(3-/ 2-(4-tert. butyl-phényl)-2-hydroxy-éthylamino_7-propiothiénone-(3) (F = 133°C, obtenue en faisant réagir la 3-(2-diméthylamino)propio-thiofénone sur le 2-amino-1-(4-t-butylphényl)éthanol dans un mélan-30 ge d'alcool et d'eau), et on chauffe à reflux pendant trois heures. On ajoute de la glace et 70 g de chlorure d'ammonium, on sépare la phase organique, on la sèche sur carbonate de potassium et on chass le solvant. On traite le résidu par l'éther et on le recristallise dans le benzène. F.= 158°C. Rendement :11g. 35 Exemple 1t L-/~1-thiényl-(2)-1-thiényl-(3)-2-méthyl-propène-( 1 )-yl-(3)_7 -/"1-phényl-1 -hydroxy-propyl-(2)_7~amine 70 15055 9 2042377 5 CH0 - 1-1H - CH ^ I CH3 • CH(OH) On fait réagir 81 ,5 g (0,5 mole) de 2-bromothiofène sur 12,2 g (0,5 mole) de magnésium dans 100 cm d'éther anhydre. On 10 ajoute une suspension de 33,9 g (0,1 mole) de chlorhydrate de L-tt-méthyl-(3-/~1 -phényl-1 -hydroxy-propyl-(2 )-amino_7-propiothiénone-(3). F = 188°-190°C, obtenu en chauffant à reflux de la 3-propio-thiofénone, du paraformaldéhyde et du chlorhydrate de'L-noréphé-diine dans l'alcool isopropylique), et on chauffe à reflux pendant 15 trois heures. On ajoute de la glace et 70 g de chlorure d'ammonium, on sépare la phase organique, on la sèche sur carbonate-de potassium et on chasse le solvant. On dissout le résidu dans l'éther et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique. On fait cristalliser le chlorhydrate sirupeux par addition 20 d'acétone et on le recristallise dans l'alcool isopropylique. F = 200°-201°C. Rendement : 8 g. ! 70 15055 10 2042377 REVENDICATIONS 1Composés de formule générale : où les deux radicaux thiényle peuvent être substitués par un ou 10 plusieurs groupes alkyle inférieurs ; le "pont" ^A.-B- a la structure ^-C-CHp- ou ^-C=CH-, un des atomes d'hydrogène de B ou du groupe \ e-OH 0Ho inclus entre B et NR, pouvant être remplacé par un groupe alkyle » C. I inférieur ; R^ et R£ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un 15 groupe alkyle inférieur ; R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ; R^ et R,_ peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe halogénoalkyle inférieur ou un groupe alcoxyle inférieur ; isomères optiques et 20 géométriques de ces composés, et leurs sels. 2.- Procédé de préparation des composés définis par la revendication 1, consistant à faire réagir d'une manière connue un composé de formule générale 25 /—, - c» - rx' Y - CO - CII2 - CH2 - N - Cil'- CH - U II I I I • • R1 R2 3 où Y représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe alcoxyle 30 ou thiényle, sur un dérivé organométallique du thiofène, et/ou à transformer un composé de formule I où ^-A-B- = C-CHp- (un des I atomes d'hydrogène de B ou du groupe CH^ inclus OH entre B et NR^ pouvant être remplacé par un groupe alkyle inférieur) en composé éthylénique correspondant ( J^A-B- =^rC=CH-) à l'aide de déshydratants d'une manière connue, et à transformer éventuelle 15055 n 2042377 ment les composés basiques obtenus en sels d'une manière connue. 3.- Procédé suivant la revendication 2 dans lequel on décompose d'une manière connue les composés obtenus sous forme racémique en isomères optiques ou géométriques. 5 4.- Procédé suivant la revendication 2 ou 3 dans lequel on part de composés optiques actifs ou de stéréo-isomères. 5.- Emploi des composés définis par la revendication 1 pour l'obtention de préparations pharmaceutiques ou de médicaments, avec addition éventuelle d'autres substances à activité pharmaceutique 0 et/ou d'excipients pharmaceutiques. 6.- Médicaments pour l'usage médical, vétérinaire ou agricole contenant des composés définis par la revendication 1, éventuellement en mélange avec d'autres substances à activité pharmaceutique.