FR 2043472 A1 19710219 FR 6916092 A 19690519 16092 1 2043472 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Da-iiel FARGE, Càude MOUTONNIER et Mayer Naoum MESSER, concerne de nouveaux dérivés du benzofuranne de formule générale : (I) C,,H_ - CO 6 5 5 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou le radical phényle, leur préparation et les compositions Jitédi-1 cinales qui les contiennent. Selon l'invention, les nouveau:» produits de formule générale (i) 10 peuvent être obtenus par cyclisation d'un acide de formule générale : . OH GgH5 - CO - - ÇH - COOH (1I) dans- laquelle R est défini comme précédemment. Généralement la cyclisation s'effectue par chauffage de l'acide de formule générale (il) dans de l'anhydride acétique en présence d'acide sulfu-15 rique à une température comprise entre 40 et 100°C. Les produits de formule générale (il) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou le radical phényle, peuvent être obtenus par déméthylation d'un produit de formule générale : OCH l 20 CcH - CO - S/\ - CH - COOH . (ill) dans laquelle R^ représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou le radical phényle. La réaction est effectuée par chauffage du produit de formule (ill) 25 en milieu acide aqueux. 16092 2 2043472 Les produits de formule générale (ill) peuvent être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale : och„ c,hc - ch_ ~//\ - ch - cooh 6 5 2 I ,] i (iv) \/ R. dans laquelle est défini comme précédemment, selon les méthodes habituelles 5 d'oxydation d'un groupement méthylène en groupement carboayle. Les produits de formule générale (iv) peuvent être obtenus par hydrolyse puis méthylation d'un produit de formule générale t (v) c6h5 - ch2 dans laquelle est défini comme précédemment, par exemple par chauffage d'un 10 produit de formule générale (v) en milieu alcalin puis traitement par un agent de méthylation. Les produits de formule générale (v) peuvent être obtenus par toutes les méthodes permettant de transformer un acide de formule générale ; (VI) C6H5 - CH2 15 dans laquelle R,( est défini comme précédemment en lactone de formule générale (v). Par exemple, l'acide de formule générale (Vl) peut être transformé par l'intermédiaire de son halogénure en azide de formule générale -A «ï \r— \/\0/"COÎÎ3 (VII) ■C6H5-CH2 - 20 dans laquelle est défini comme précédemment:! 16Ô92 3 2043472 La réaction s'effectue généralement au moyen d'azoture de sodium à une température voisine de 10°C. L'azide de formule générale (Vil) peut être transformé en carbamate de formule générale : - NH - COOR. (VIII) CSH5 " CH2 dans laquelle R^ est défini comme précédemment et Rg représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, par chauffage dans un alcool dé formule générale R^-OH. Le carbamate de formule générale (VIIl) peut être transformé en 10 lactone de formule générale (v) par chauffage en milieu acide minéral concentré. Les acides de formule générale (Vl) peuvent être obtenus par saponification de l'ester correspondant selon les méthodes habituelles de saponification. Les esters de formulé générale : 15 c/-000^ (IX) dans laquelle R^ est défini comme précédemment et R^ représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone peuvent être obtenus par cyclisation d'un produit de formule générale : O-CH-COOR Uo-E, 3 C,Hk - CH. -// v 6 5 2 (X) V 20 dans laquelle R^ et sont définis comme précédemment par exemple par chauffage dans l'acide polyphosphoriqué à une température voisine de 100°C. Les produits de formule générale (x) peuvent être obtenus par action de l'hydroxy-2 diphénylméthane sur un (3-cêtoester halogéné de formule générale : i. - CO - CHCl - COOR. 1 3 (XI) 25 dans laquelle et 3^ sont définis comme précédemment. 16092 A 2043472 Les produits de formule générale (ill) dans laquelle Ejreprésente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone peuvent être préparés à partir de dérivés de l'acide benzoyl-3 méthoxy-2 phénylacétique de formule générale : JLj™ CgH5 - CO -fXj- ç - COO R5 (XII) \/ *4 dans laquelle R^ et R,. représentent des radicaux alcoyles, identiques ou différents, contenant 1 à 4 atomes de carbone, selon les méthodes habituelles d'hydrolyse et de décarboxylation des esters de l'acide cyanacétique. Les dérivés de l'acide benzoyl-3 méthoxy-2 phénylacétique de 10 formule générale (XIl) peuvent être obtenus par alcoylation d'un dérivé de l'acide benzoyl-3 méthoxy-2 phénylacétique de formule générale : OCH ... dans laquelle est défini comme précédemment, au moyen d'un ester réactif de formule générale : 15 s4 ~ y (XIV) dans laquelle R est défini comme précédemment et Y représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène, en présence d'un agent alcalin de condensation tel que l'éthylate de sodium ou de potassium. Les produits de formule générale (XIIl) peuvent être obtenus à 20 partir du benzoyl-3 méthoxy-2 phénylacétonitri1e de formule s OCH. C,H - CO -/%» ■ CH - - CN (XV) b 5 h 1 e. selon les méthodes habituelles de caroalcoxylation des nitriles contenant un atome d'hydrogène actif. Cette réaction est effectuée de préférence en utilisant un carbonate d'alcoyle de formule générale : 25 R_ - 0 - CO - 0-®5 (XVI) dans laquelle S est défini comme précédemment, en présence d'un agent alcalin 3c cardes®%tion te\ qu 16092 5- 2043472 Le benzoyl-3 méthoxy-2 phênylacétonitrile de formule (XV) peut être obtenu à partir des halométhyl-3 méthoxy-2 benzophénones de formule générale : och3 CJI- - CO -6 5 -CH2 - Hal (XVII) v dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de 5 brome, selon les méthodes habituelles de passage d'un dérivé halogéné au nitrile correspondant. Les halométhyl-3 méthoxy-2 benzophénones de formule générale (XVIl) peuvent être obtenus à partir de la méthoxy-2 mêthyl-3 benzophénone selon les méthodes habituelles d'halogénation des chaînes latérales des dérivés 10 aromatiques. Lorsque dans la formule générale (il) le symbole R représente un atome d'hydrogène, le produit correspondant peut être obtenu à partir du benzoyl-3 méthoxy-2 phênylacétonitrile selon les méthodes habituelles de passage d'un nitrile à l'acide correspondant et d'trn radical méthoxyle à un 15 radical hydroxyle. Il est avantageux de chauffer le nitrile dans l'eau ou un solvant organique, tel que l'éthanol, en présence d'une base telle que la soude ou la potasse, ou d'un acide, tel que l'acide sulfurique. Les nouveaux produits de formule générale (i) présentent d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Ils sont particulièrement actifs 20 comme anti-inflammatoires. Par voie orale, ils ont montré une activité antiinflammatoire à des doses comprises entre 0,5 et 10 mg/kg chez le cobaye et à des doses comprises entre 0,5 et 15 mg/kg chez le rat. Par voie intra-veineuse, ils ont montré une activité antibrady-25 kinine chez le cobaye à des doses comprises entre 0,015 et 1 mg/kg. Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (i) à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou en pommades. 30 Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des. pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exem-35 pie lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. 69 16092 s 2043472 Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaçeutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des êlixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre 5 des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, êdulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Gomme solvant ou véhicule, on peut employer le propylène-10 glycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, êmulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple 15 à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition deg agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. 20 Les compositions poar administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les doses dépendent de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration et de la durée du traitement. En clinique, on peut utiliser 25 chez l'homme des doses journalières comprises entre 100 et 1000 mg de produit actif pour un adulte. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 - 30 a une suspension de 17,9 g d'acide benzoyl-3 hydroxy-2 phénylacé tique dans 14,3 g d'anhydride acétique on ajoute 2 gouttes d'acide sulfurique concentré et on chauffe 10 minutes eatre 50° et 60°C. L'acide benzoyl-3 hydroxy-2 phénylacétique se disscut puis un produit précipite. On verse dans 200 cm3 d'eau et on agite pendant 30 minutes. Oa sépare les cristaux par 35 filtration, on les lave avec. 450 cm3 d:eau et on obtient 16 g d'un produit fondant à 125°C que l'on purifie par recristallisation dans 195 çm3 d'éthanol. On obtient ainsi 14,2 g d'oxo-2 benzoyl 7 dihydrc-2,3 benzofuranne fondant à 131°C. 69 16092 7 2043472 L'acide benzoyl-3 hydroxy-2 phénylacétique de départ peut être préparé de la manière suivante : On chauffe à reflux pendant une heure un mélange de 198 g de (benzoyl-3 méthoxy-2 phényl) acétonitrile, 600 cm3 d'acide sulfurique concentré 5 et 600 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 1,5 litre d'eau et on extrait par 2 litres d'éther êthylique. On extrait la solution éthérée par 1,5 litre de soude 4 N. On traite la solution sodique avec 50 g de noir décolorant puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 11 N : une huile relargue. On l'extrait par 2 litres de chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de sodium anhydre et on 10 concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 107 g d'une huile jaune qui est un mélange d'acide benzoyl-3 hydroxy-2 phényl acétique et d'acide benzoyl-3 méthoxy-2 phénylacétique. On chauffe à reflux pendant deux heures 20 g du mélange précédent avec 200 cm3 d'acide bromhydrique aqueux à 48 % dans 200 cm3 d'acide acétique. 15 On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On ajouté 300 cm3 d'eau. Un produit cristallise que l'on sépare par filtration. On lave avec 300 cm3 d'eau. On obtient 17 3 d'un produit que l'on recristallise dans 110 cm3 de benzène. On obtient ainsi 13,5 g d'acide benzoyl-3 hydroxy-2 phénylacétique fondant à 154t. 20 Le (benzoyl-3 méthoxy-2 phényl)acétonitrile est préparé de la façon suivante : On dissout 509 g de bromométhyl-3 méthoxy-2 benzophénone dans 1 litre de dioxanne. On ajoute une solution de 246 g de cyanure de sodium dans 1 litre d'eau. On chauffe pendant 2 heures 30 à reflux. On extrait par 25 2,5 litres d'éther êthylique. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium anhydre. On concentre à sec sous, pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 410 g d'une huile brune. On purifie par distillation sous pression réduite. On obtient ainsi 198 g de (méthoxy-2 benzoyl-3 phényl) acétonitrile (P.E.0 5 = 197°C). 30 La bromométhyl-3 méthoxy-2 benzophénone est préparée de la façon suivante : On dissout 377 g de méthoxy-2 méthyl-3 benzophénone dans 1 litre de bromure d'éthylène. On chauffe à reflux et coule,en 1 heure 15, 267 g de brome, en présence de lumière ultraviolette. On poursuit le chauffage à reflux pendant 35 30 minutes. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi, avec un rendement quantitatif, la bromométhyl-3 méthoxy-2 benzophénone qui est utilisée brute. La méthoxy-2 méthyl-3 benzophénone peut être préparée selon H. SICHTZEMÂIN et P. îîïPHJSa Ber-,? 82., 4Q8S (1949)» 16092 8 2043472 Exemple 2 - On ajoute 5 cm3 d'acide sulfurique concentré à une suspension de 38 g d'acide (benzoyl-3 hydroxy-2 phényl)-2 propionique dans 250' cm3 d'anhydride acétique. L'acide se dissout. On chauffe 10 minutes à 50t: et on coule 5 dans 1,5 litre d'eau glacée sous agitation s «ne huile relargue puis cristallise. On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec 750 cm3 d'eau et on obtient 33,4 g d'un produit fondant à 70°C. On dissout ce produit dans 300 cm3 de chlorure de méthylène et on 10 chroîTiatographie sur 300 g de silice. On élue avec 3 litres de chlorure de méthylène et on évapore le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) : on obtient 27,6 g d'un résidu cristallin. On purifie 21,6 g de ce produit par recristallisation dans un mélange de 120 cm3 d'éther êthylique et 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle. 15 On obtient ainsi 13,1 g d'oxo-2 méthyl-3 benzoyl-7 dihydrq-2,3 benzofuranne fondant à 74°C. L'acide (benzoyl-3 hydro>y-2 phényl)-2 propionique de départ peut être préparé de la manière suivante : On chauffe à reflux pendant 17 heures un mélange de 19,4 g d'ac|de 20 (benzoyl-3 méthoxy-2 phényl)-2 propionique, 190 cm3 d'acide bromhydrique aqyeux à 48 % et 190 cra3 d'acide acétique. On concentre à sec sous pression réduit# (20 mm de mercure), on ajoute 100 cm3 de mêthanol et 100 cm3 de soude 4 N et on chauffe une heure à reflux. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On 25 ajoute 250 cm3 d'eau, on traite la solution sodique par 3 g de noir décolorant puis on l'acidifie à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique 12 N ; une huile relargue qui est extraite par 900 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On lave la solution éthérée par 100 cm3 d'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On traite par 3 g de noir décolorant et on concentre à sec sous pression réduite 30 (20 mm de mercure). On obtient 16,8 g d'une huile jaune qu'on purifie par cristallisation dans un mélange de 60 en3 d'oxyde d'isopropyle et 90 cm3 d'éther de pétrole (P.E. = 40 - 65°c). On obtient ainsi 13 g d'acide (benzoyl-3 hydroxy-2 phényl)-2 propionique fondant à 102°C. L'acide (benzoyl-3 méthoxy-2 phényl)-2 propionique est préparé de 35 la façon suivante s On dissout 19,5 g d'acide (ben2yl-3 méthoxy-2 phényl)-2 propionique dans 722 cm3 de soude N/10. On ajoute un litre d'eau et on coule en 10 minutes une solution de 45,6 g de permanganate de potassium dans 1,9 litre d'eau» On agite pendant 16 heures à 20°C, acidifie le raêlange réactionnel par addition de 16092 9 2043472 200 cm3 d'acide sulfurique 4,5 N, puis ajoute 50 g de mét'abisulfite de sodium. On extrait 3 fois par 900 cm3 au total de chlorure de méthylène et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On traite par 5 g de noir décolorant et on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 19,4 g d'acide 5 (benzoyl-3 méthoxy-2 phényl)-2 propionique fondant à 124°C. L'acide (benzyl-3 mêthoxy-2 phényl)-2 propionique est préparé de la façon suivante : On chauffe à reflux un mélange de 18,1 g d'oxo-2 mêthyl-3 benzyl-7 dihydro-2,3 benzofuranne, 76 cm3 de soude 4 N et 225 cm3 d'eau. On ajoute simul-10 tanément en une heure 77 g de sulfate de diméthyle et 152 cm3 de soude 4 N en maintenant la température du milieu réactionnel entre 50 et 80°C, puis on chauffe pendant 3 heures à reflux. On refroidit puis on acidifie le mélange réactionnel par addition de 300 cm3 d'acide chlorhydrique 4 N. On extrait 3 fois par 450 cm3 au total d'éther êthylique, sèche les extraits éthérés sur 15 sulfate de sodium anhydre, puis traite par 3 g de noir décolorant et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 19,5 g d'acide (benzyl-3 méthoxy-2 phényl)-2 propionique à l'état d'huile. L'oxo-2 méthyl-3 benzyl-7 dihydro-2,3 benzofuranne est préparé de la façon suivaite : 20 On chauffe à reflux pendant 2 heures 63 g d'éthoxycarbonylamino-2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne dans 450 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N. On refroidit et on extrait 3 fois par 1,5 litre au total d'éther êthylique. On sèche les solutions éthérées sur du sulfate de sodium anhydre, puis traite la solution par 3 g de noir décolorant. Après filtration et concentration à sec 25 sous pression réduite (20 mm de mercure), on obtient 52,8 g d'un résidu cristallin que l'on purifie par recristallisation dans 200 cm3 de cyclohexane. On obtient ainsi 34 g d'oxo-2 méthyl-3 benzyl-7 dihydro-2,3 benzofuranne fondant à 93°C. L'éthoxycarbonylamino-2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne est 30 préparé de la façon suivante : On chauffe à reflux pendant 2 heures uhe solution de 48 g d'azido-carbonyl-2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne dans 500 cm3 d'éthanol. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) et on obtient 52 g d'éthoxycarbonylamino-2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne fondant à 116-117°C. 35 L1azidocarbonyl-2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne est préparé de la façon suivante: On dissout 51,4 g de chlorocarbonyl-2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne dans 900 cm3 d'acétone. La solution obtenue est ajoutée en une heure et en maintenant la température du mélange réactiomneX â 10°C à une solution de 16092 10 2043472 13 g d'azoture de sodium dans 480 cm3 d'eau ,• un produit cristallise. On ajoute alors deux litres d'eau et on sépare les cristaux par filtration. Après lavage des cristaux par 1 litre d'eau, puis séchage à l'air, on obtient 48 g d'azido-carbonyl-2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne fondant à 88°C. 5 Le chlorocarbonyl-2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne est préparé de la façon suivante : On" chauffe à reflux pendant 3 heures 127,6 g de carboxy-2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne dauas 350 cm3 de chlorure de thionyle. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On ajoute 200 cm3 de benzène et 10 on concentre de nouveau à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 125 g de chlorocarbonyl-2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne fondant à 78°C. Le carboxy-2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne est préparé de la façon suivante : 35 On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 28,3 g d'éthoxy- carbonyl-2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne, 2 litres d'éthanol et 120 cm3 de lessive de soude 10 N. On concentre à sec sous pression réduite (30 mm de mercure), ajoute 2 litres d'eau et extrait 3 fois par 900 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle. ' 20 On acidifie la solution aqueuse sodique par addition de 200 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19) 5 une huile relargue. On l'extrait par 2,1 litres de chlorure de aéthylène, sèche les extraits chlorométhyléniques sur sulfate de sodium anhydre; après traitement par 30 g de noir décolorant, filtration et concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), 25 on obtient 315 g d'un résidu cristallin que l'on purifie par recristallisation dans 800 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 102 g de carboxy-2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne fondant à 174°C. Par concentration des liqueurs mères au 1/3 de leur volume -on 30 obtient un nouveau jet de 45 g de carboxy-2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne fondant à 174°C. L'éthoxycarbonyl~2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne est préparé de la façon suivante s On chauffe sous agitation p'cndant 2 heures à 100°C un mélange de 35 360 g d'a-(bc.izyl-2 phénoxy) acêtylacêtate d'éthyle et 3 kg d'acide polyphospho-rique» On verse ensuite dans 15 litres d'eau glacée, extrait par 6 litres à*oxyde d'isopropyle, lave la solution organique 3 fois par 2 litres d'eau au total et la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On traite par 50 g de noir décolorant, on filtre puis concentre à sec sous pression réduite (20 mm de 16092 11 2043472 mercure). On obtient 298 g d * é thoxycarbonyl-2 méthyl-3 benzyl-7 benzofuranne à l'état d'huile. L'ec-(benzyl-2 phénoxy) acétylacêtate d'éthyle est préparé de la façon suivante : 5 On dissout 334 g d'hydroxy-2 diphénylméthane dans 2,5 litres de diméthylformamide. On ajoute sous azote en une heure 80,5 g d'hydrure de sodium imprégné d'huile Bayol (à 54 % d'hydrure). On chauffe au reflux, puis ajoute 298 g d'a-chloroacétylacétate d'éthyle et maintient le reflux pendant une heure et demie. On concentre à sec sous pression réduite et ajoute une 10 solution de 200 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 1,5 litre d'eau. On extrait 3 fois par 2,5 litres au total de chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), on obtient 675 g d'une huile brune. On dissout cette huile dans 600 cm3 de cyclohexane et chromatogra-15 phie sur 2 kg de silice. On élue par du benzène et recueille une fraction de 10 litres de volume que l'on concentre à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 513 g d'cc-(benzyl-2 phénoxy) acétylacétate d'éthyle à l'état d'huile. L'hydroxy-2 diphénylméthane est préparé selon CLAISEN, Ann. Chem., 442. 210 (1925). 20 L'a-chloroacétylacétate d'éthyle est préparé selon W.R. BOEHME, Org. Synth., 33, 45 (1953). Exemple 3 - A une suspension de 11,3 g d'acide (benzoyl-3 hydroxy-2 phényl) phénylacétique dams 35 cm3 d'anhydride acétique on ajoute 0,7 cm3 d'acide 25 sulfurique concentré. On chauffe 5 minutes à 90°C. On refroidit à 10°C pendant une heure : un produit précipite. On sépare les cristaux par filtration et on obtient ainsi 5,4 g d'oxo-2 phényl-3 benzoyl-7 dihydro-2,3 benzofuranne fondant à 159°C. L'acide (benzoyl-3 hydroxy-2 phényl) phénylacétique peut être 30 préparé de la façon suivante : On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 49,8 g d'acide (benzoyl-3 méthoxy-2 phényl) phénylacétique, 490 cm3 d'acide bromhydrique aqueux à 48 % et 490 cm3 d'acide acétique. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On ajoute 400 cm3 de méthanol et 400 cm3 de soude 4 N et 35 on chauffe pendant une heure à reflux» On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On ajoute 1,5 litre d'eau, on traite la solution sodique par 10 g de noir décolorant puis on l'acidifie à pH = 1 par aéâitiîsa. d'acide chlorhydrique 12 H s un produit précipitée ûa sépare les ceistp&c fiiiratioa,, ©n les dissout dans 16092 12 2043472 560 cm3 de benzène et on sèche la solution benzénique sur sulfate de sodium anhydre. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) et on obtient 41 g d'un résidu cristallin. Après recristallisation dans 130 cm3 de toluène on obtient 25 g d'acide (benzoyl-3 hydroxy-2 phényl) phénylacétique 5 fondant à 179°C. L'acide (benzoyl-3 méthoxy-2 phényl) phénylacétique peut être préparé de la façon suivante : On dissout 64 g d'acide (benzyl-3 méthoxy-2 phényl) phénylacétique dans 1920 cm3 de soude N/lO, On ajoute 120 g de permanganate de potassium dans 10 7,7 litres d'eau. On agite pendant 16 heures à 20°C, puis on acidifie le mélange réactionnel par addition de 500 cm3 d'acide sulfurique 4 N et on ajoute 200 g de métabisulfite de sodium. On extrait 3 fois par 1 litre de chlorure de méthylène, on lave les extraits chloromâthyléniques avec 1 litre d'eau, puis les sèche sur sulfate de sodium anhydre et traite avec 5 g de noir décolorant. 15 On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) et on obtient 63 g d'un résidu cristallin. On lave avec 400 cm3 de cyclohexane et on obtient ainsi 49,8 g d'acide (benzoyl-3 méthoxy-2 phényl) phénylacétique fondant entre 140 et 145°C. L'acide (benzyl-3 méthoxy-2 phényl) phénylacétique est préparé de 20 la façon suivante : On chauffe à reflux un mélange de 75,8 g d'oxo-2 plïênyl-3 benzyl-7 dihydro-2,3 benzofuranne, 100 cm3 de soude 10 N et 2 litres d'eau. On ajoute ensuite simultanément, en une heure, 250 cm3 de sulfate de diméthyle et 200 cm3 de soude 10 N en maintenant la température du milieu réactionnel à environ 70*C. 25 On ajoute encore 150 cm3 de soude 10 N et on chauffe pendant 10 minutes à reflux. On refroidit puis acidifie à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique 12 N. On extrait par 2,1 litres de chlorure de méthylène en 3 fois, on sèche les extraits chlorométhyléniques sur sulfate de sodium anhydre et traite avec 10 g de noir décolorant. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de 30 mercure) et on obtient 84,5 g d'un résidu cristallin fondant à 128°C. Après recristallisation dans 170 an3 d*acétonitrile on obtient 51,8 g d'acide (benzyl-3 méthoxy-2 phényl) phénylacétique fondant à 133°C. L8oxo-2 phényl-3 benzyl-7 dihydro-2,3 benzofuranne peut être préparé de la façon suivante : 35 On chauffe à reflux pendant 4 heures 1/2 176 g d'éthoxycarbonyl- amino-2 phényl-3 benzyl-7 benzofuranne dans 1750 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N. Après refroidissement on extrait par 1500 cn3 de chloroforme. On lave les' extraits organiques à l'eau, les sèche sur sulfate de sodium anhydre puis les traite par- 10 g de noir décolorant» 0?.v. concentre à sec sous pression réduite 16092 13 2043472 (20 mm de mercure). On obtient 138 g d'un résidu cristallin que l'on purifie par recristallisation dans 370 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 100 g d'oxo-2 phényl-3 benzyl-7 dihydro-2,3 benzofuranne fondant à 78°C. L'éthoxycarbonylamino-2 phényl-3 benzyl-7 benzofuranne peut être 5 préparé de la façon suivante : On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de 180 g d'azido-carbonyl-2 phényl-3 benzyl-7 benzofuranne humide dans 1680 cm3 d'éthanol. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) et on obtient 176 g d'éthoxycarbonylamino-2 phényl-3 bensyl-7 benzofuranne fondant à 120°C. 10 L'azidocarbonyl-2 phényl-3 benzyl-7 benzofuranne peut être préparé de la façon suivante : On dissout 177 g de chlorocarbonyl-2 phényl-3 benzyl-7 benzofuranne dans 1770 cm3 d'acétone. La solution obtenue est ajoutée en 40 minutes, en maintenant la température du mélange réactionnel à 10°C,à une solution de 32,5 g 15 d'azotune de sodium dans 880 cm3 d'eau : un produit cristallise. On ajoute alors 2 litres d'eau et on sépare les cristaux par filtration. Après lavage des cristaux par 600 cm3 d'eau,on obtient 180 g d'azidocarbonyl-2 phényl-3 benzyl-7 benzofuranne fondant à 100°C que l'on utilise humide. Le chlorocarbonyl-2 phényl-3 benzyl-7 benzofuranne peut être 20 préparé de la façon suivante : On chauffe à reflux pendant 5 heures 156 g de carboxy-2 phényl-3 benzyl-7 benzofuranne dans 780 cm3 de chlorure de thionyle. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On ajoute 500 cm3 de benzène puis 250 an3 de benzène en concentrant chaque fois à sec sous pression réduite (20 mm 25 de mercure). On obtient ainsi 177 g de chlorocarbonyl-2 phényl-3 benzyl-7 benzofuranne fondant à 97°C. Le carboxy-2 phényl-3 benzyl-7 benzofuranne peut être préparé de la manière suivante : On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 598 g d'éthoxy-30 carbonyl-2 phényl-3 benzyl-7 benzofuranne, 1200 cm3 de méthanol, 175 cm3 de lessive de soude 10 N et 500 cm3 d'eau. On concentre à sec sous pression réduite (30 mm de mercure), ajoute 2 litres d'eau et extrait 3 fois par 500 cm3 d'éther êthylique» Un produit cristallise dans la phase aqueuse : on sépare les cristaux par filtration» On les lave avec 200 cm3 d'eau puis 600 cm3 35 d'éther êthylique. On agite les cristaux avec 1,5 litre d'eau et 150 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N» On extrait en trois fois par 1700 cm3 d'éther êthylique. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium anhydre puis les traite avec 10 g de noir décolorant. Après filtration, on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 156 g de carboxy-2 phényl-3 40 benzyl-7 benzofuranne fondant à 204°C. 16092 14 2043472 L'éthoxycarbonyl-2 phényl-3 benzyl-7 benzofuranne peut être préparé de la façon suivante : On chauffe sous agitation pendant 2 heures à 100°C un mélange de 695 g d'a-(benzyl-2 phénoxy) benzoylacétate d'éthyle et 6,9 kg d'acide poly-5 phosphorique. On verse ensuite dans 14 litres d'eau glacée. On extrait en 4 fois par 10 litres d'oxyde d'isopropyle au total. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium anhydre et on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 598 g d'éthoxycarbonyl-2 phényl-3 benzyl-7 benzofuranne à l'état d'huile. 10 L' de la façon suivante : On dissout 421 g d'hydroxy-2 diphénylméthane dans 4,6 litres de dimêthylformamide. On ajoute en 1 h 20, sous azote, 110 g d'hydrure de sodium imprégné d'huile Bayol (à 50 % d'hydrure). On chauffe à reflux, ajoute 518 g 15 d'a-chlorobenzoylacétate d'éthyle dans 600 cm3 de dimêthylformamide en 20 minutes puis on maintient le reflux pendant 1 h 30. On concentre à sec sous pression réduite et ajoute 3 litres d'acide sulfurique 2 N. On extrait par 6 litres de chlorure de méthylène, lave l'extrait chlorométhylènique avec 2 litres d'eau puis le sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après concentra-20 tion à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), on obtient 793 g d'une huile brune. On dissout cette huile dans 1 litre de cyclohexane et chromato-graphie sur 2,5 kg de silice. On élue par du benzène et recueille une fraction de. 13 litres de volume que l'on concentre à sec.sous pression réduite. On 25 obtient ainsi 695 g d'oc-(benzyl-2 phénoxy) benzoylacétate d'éthyle à l'état d'huile. L'a-chlorobenzoylacétate d'éthyle peut être préparé selon S.M. Me DONALD et P.A. SCHWAB, J. Org. Chem. 29, 2459 (1964). Exemple 4 - 30 On prépare des comprimés pesant 200 mg et ayant la composition suivante s Oxo-2 benzoyl-7 dihydro-2,3 benzofuranne ..... 50 mg Amidon 120 mg Silice colloïdale ..... 27 mg 35 Stéarate de magnésium .... » 3 mg 16092 15 2043472 1 - R E V E_N PIC ATI O N S Dérivé: du benzofuranne de formule générale : /f\ -R V 0^ C,H_ - CO 6 5 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement suastitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,ou le radical phényle. 2 - Procédé de préparation des produits selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on cyclise un acide de formule générale : OH C„H,. - CO - //\- pH - COOH 6 5 V 10 dans laquelle R est défini comme précédemment. 3 - Procédé selon la revendication 2 dans lequel la cyclisation est effectuée par chauffage dans l'anhydride acétique en présence d'acide sulfurique. 4 - Compositions médicinales antiinflammatoires contenant comme produit actif au moins un des produits selon la revendication 1.