FR 2034544 A1 19701211 FR 7004753 A 19700211 70 04753 1 2034544 La présente invention concerne la préparation df-acides pé-nicillaniques et plus particulièrement la préparation d'acide 6-amino-pénicillanique et de pénicillines à partir de ET-(6-aminopé-nicillanoyloacy) imines ou de N—(6-pénicillanoyloxy substitué) i-5 mines. Un but de l'invention est de fournir, soit des pénicillines semi-synthétiques, soit l'acide 6~amino-pénicillaniq.ue (qui peut être ultérieurement converti en pénicillines semi-synthétiques par des moyens courants), par un procédé qui évite ltemploi d'en-10 zymes et par conséquent les risques de contamination par une ma-cromolécule' iamtuiogène. Un avantage de la présente invention réside dans le fait que la réaction s'effectue depas des conditions anhydres, de sorte qu'il n'y a aucun danger de clivage hydrolytique du noyau 15 bêta-lactame labile des composés employés. L'invention concerne un procédé pour la préparation d'acides pénicillaniques de formule générale t 20 X.HH.OH ÇH 0^ J (I) 00 N 0H.000H ou d'un de leurs sels, formule dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un groupe acylé, consistant à traiter un composé de 25 formule générale : Sx .0H, x.uh.ch car c: 0^ So/ 3 00 N GH-00-0-ÎT=0HE 30 ou un de ses sels d'addition avec les acides, formule dans laquelle E est un groupe alcoyle, aryle ou hétérocyclique, dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques, avec un accepteur d'acide. Cet accepteur d'acide peut être une source d'ions métal alcalin ou une aminé tertiaire, par exemple 35 la triéthylamine, et on l'emploie, de préférence, selon une proportion au moins moléculaire. Le groupe R dans la formule II peut être un groupe aleoyle, en particulier un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle; un groupe 40 aryle comme un groupe phényle; un groupe hétérocyclique, en par- 70 04753 2 2034544 tioulîer m groupe hétérocyclique monocyclique comme un groupe pyridyle ou furfuryle. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, on traite le composé (II) avec un nucléophile en plus de l'accepteur 5 d'acide, ce nucléophile étant présent au moins en quantité cata-lytique. On peut utiliser de nombreux types de nucléophiles, les thiols, l'ion thiocyanate et l'ion iodure étant particulièrement appropriés. Si désiré, on peut employer une seule substance faisant fonc-10 tion à la fois de nucléophile et d'accepteur d'acide. Un exemple d'une telle substance est le thiophénylate de sodium, qui fournit des ions sodium accepteurs d'acide et des ions 3?hS"~ nucléophiles. Les N-(6-pénicillanoyloxy substitué) imines (II, X =®yle) de départ sont décrites dans le brevet français N° 5352 M et les TT-15 (6-aminopénicillanoylo3cy)imines (II, X=H) de départ sont décrites dans le brevet français N° 69-25.440. Quand X, dans la formule générale ci-dessus, est un groupe acyle, il convient en particulier de choisir les solvants et les réactifs de telle sorte qu'un sel de l'acide pénicillanique ré-20 sultant (I) cristallise dans le mélange, soit directement, soit après l'addition d'un autre solvant approprié. C'est en fait le rôle de l'accepteur d'acide de fournir le cation de ce sel. Par exemple, quçnd on traite un dérivé de la benzylpénicilline (II; X=PhCH2CO) dans la diméthylformamide avec du thiophénylate de 25 sodium et quand on le dilue ensuite avec de l1acétone anhydre, le sel de sodium de la pénicilline cristallise. Si, par ailleurs, les réactifs sont la triéthylamine et une quantité eatalytique de thiophénol, si le solvant choisi convient, le sel de triéthylamine de la pénicilline cristallise. Quand deux cations différents 30 sont présents, la nature du produit solide dépend des solubilités des deux sels de pénicilline dans le système solvant particulier. Ainsi, quand on traite un dérivé de la bensylpénicilline dans l'acétone avec une proportion moléculaire de iferiéthylamine et de thiocyanate de potassium, la pratique montre que le produit cris-35 tallin est le sel de potassium plutôt que le sel de triéthylamine de la benzyl-pénicilline. Dans certains cas, cependant, la réaction de clivage ou dissociation attendue s'effectue, mais aueun produit ne cristallise; dans ce cas, on doit adopter d'autres processus d'isolement du 40 produit. Un tel processus consiste à éliminer tout où partie du 70 04753 3 2034544 solvant organise sous vide, à diluer le résidu avec de l'eau, et à ajuster à un pH approprié. Quand X est un groupe acyle, ce pH peut être faible (environ 2) et on peut extraire la pénicilline sous forme d'acide libre dans un solvant organique approprié,et 5 l'isoler ensuite par des moyens usuels. Quand X est de l'hydrogène, le pH approprié est voisin du point isoélectrique de l'acide 6-aminopénicillanique (par exemple environ 4,3), de sorte que ce produit peut cristalliser directement dans la solution aqueuse» L'application importante de l'invention réside soit dans la 10 préparation d'acide 6-amino pénicillanique (I ; X«H) que l'on acyle ensuite par les voies connues pour obtenir la pénicilline semi-synthétiques désirée, soit dans la préparation de pénicillines (I; X=acyle) que l'on ne. peut pas préparer par fermentation directe. 15 Les exemples suivants illustrent l'invention; les détails de mise en oeuvre peuvent être modifiés, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. imirPLE ir0 1 H-fô-fe-C o-ohlorophényl) 5-méthy 1 iaoxazoie 4-carbonamidol pénicil-20 lanoyloxafl "benzylidène-imine. On refroidit à 0° 4,91g (0,01 mole) de p-toluène-sulfonate de K-(6-aminopénicillanoyloxy) "benzylidène-imine mélangé avec 30 ml d'acétone anhydre, puis on traite en agitant avec 2,8 ai de triéthylamine pour obtenir une solution claire. On ajoute en une 25 seule fois une solution de 2,56 g (0,01 mole) de chlorure de 3— (o-chlorophényl) 5-*éthylisoxazole 4-carbonyle dans 10 ml d'acé-ton» anhydre et on agite à 0°0 pendant une heure. On filtre le mélange sur de la Oelite et on fait évaporer le filtrat clair sous pression réduite et à basse température. On fait dissoudre le ré-30 sidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec 10 ml d'acide chlorhydrique ÏT, puis avec 10 ml d'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation de la solution anhydre à un petit volume sous pression et à température réduites, on dilue avec trois volumes d'éther anhydre et on laisse cristalliser. On 35 filtre le produit solide, on le lave avec de l'éther anhydre et on le sèche sous vide, ce qui donne 3>8 g (70,5 %) de solide cristallin incolore, F. 136-138°0. Un petit échantillon recristallisé dans de l'acétone/éther fond à F. 144—146°(déc.). Analyse : CggH^O^SCl t Calculé t C: 57,93 % i H: 4,30% ; 40 Hî 10,40 % ; S: 5,95 % ; 01 : 6,58 % ; ïrouré : C: 57»65 # l 70 04753 4 2034544 Ht 4,36 %\ F: 10,32 %\ S: 6,07 01: 7,05 %» EXEMPLE N0 2 5-Co-ab.lQrophéB,yl')-5-méthyl--4-l3oxagolyl-pénicilline (sel de sodium, monohydraté) 5 On traite 0,54 g (0,001 mole) de N-^6«{^-(o-chlorophényl) 5 méthylisoxazole 4-carbonami dôj pénicillanoyloxjrJ benzy1 idène-imine dissous dans un mélange de 1 ml de diméthylf ormaroi de et 1 goutte de thiophéhol avec 0,28 ml de triétiiylamine et on laisse reposer à la température ambiante pendant deux heures. On traite la solu-10 tion avec 0,6 ml (0,001 mole) de 2-éthyl-hexanoate de sodium 1,67 N dans la méthyl-isobutyl-cétone, puis avec 0,16 ml (0,001 mole) d'acide 2-éthyl-hexanoïque et on fait évaporer à température et sous pression réduites. On fait dissoudre l'huile jaune résidu-aire dans de la méthyl-isobutyl-cétone saturée d'eau (40 ml) puis 15 on dilue avec 60 ml de méthyl-isobutyl-cétone anhydre et on agite à la température ambiante pendant une heure et demie. On filtre le solide cristallin obtenu, on le lave avec de la méthyl-isobu-tyl-cétone et on sèche sous vide!ce qui donne 0,3g (63,1 90 de pénicilline monohydratée sous forme de solide cristallin incolore 20 dont le spectre infra-rouge est identique à celui d'un échantillon Authentique . EXEMPLE F° 3 N-(*6-(alpha-phénoxypropionafflido) pénicillanoyloxyl 2-furfurylidè-ne-imine. 25 On refroidit à 0°0 0,937 g (0,002 mole de benzènesuifonate de N-(6-aminopénicillanoyloxy) 2-furfurylid ène-imine dans 6 ml d'acétone anhydre et on traite avec 0,56 ml de triéthylamine, par une solution de 0,396 g (0,002 mole) de chlorure d'alpha-phénoxy-propionyle dans 2 ml d'acétone anhydre. On agite le mé-30 lange à 0°0 pendant une heure, on filtre et on fait évaporer le filtrat clair sous pression et à température réduites. On fait dissoudre le résidu dans 20 ml d*acétate d'éthyle et on lave successivement la solution avec 2 ml d'acide chlorhydrique N, avec 2 ml de bicarbonate de sodium N et avec 2 ml d'eau. On sèche la 35 solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre et on réduit le volume par évaporation. On dilue.le résidu avec de l'éther anhydre jusqu'à obtenir un trouble très faible et on laisse cristalliser. On filtre le produit, on le lave avec de l'éther et on le sèche sous vide, ce qui donne 0,47 g (51,4 %) 40 d'un solide cristallin incolore, F. 128-134°0. 70 04753 5 2034544 Analyse : C^Hg^OgH^S; Calculé : C: 57,76 %; H: 5,07 %; N: 9,19 % S* 7,01 %; Trouvé î C: 57,63 %\ H: 5,12 % ; N: 9,26 % j S: 7,18%. EXEMPLE K° 4 Alpha-phénoxyéthyl-pénici 11 iae (sel de sodium) 5 On traite 0,46 g (0,001 mole) de (alpiia-pixénoxypropio- namido) pénicillanoyloxy] 2-furfurylidène-imine, dissous dans un mélange de 1 ml de diméthylformamide et 1 goutte de thiophénol, avec 0,14 ml de triéthylamine et on laissera température ambiante pendant deux heures. On traite la solution réactionnelle avec 10 0,6 ml de 2-éthyl-hexanoate de sodium 1,67 îî dans la méthyl-iso-butyl-eétone' et on fait évaporer sous pression et à température réduites. On fait dissoudre le résidu dans 20 ml de méthyl-isobu-tyl—cétone saturée d'eau, puis on dilue avec 20 ml de méthyl-isobutyl-cétone anhydre et on agite pendant une heure pour cris-15 talliser. On filtre le produit solide, on le lave avec de 1'acétone et on le sèche, ce qui donne 0,23 g de pénicilline (59,6 °/o) sous forme de solide cristallin incolore dont le spectre infrarouge est identique à celui d'un échantillon authentique. EXEMPLE N° 5 20 Benzylpénicilline (sel de triéthylamine) a) On traite 2,14 g (0,005 mole) de N-^6-(phénylacétamido) pénicillanoyloxjrJ 2-furfury1idène-imine dans 5 ml de diméthylformamide avec 1,4 ml de triéthylamine et 2 gouttes de thiophénol et on agite pendant deux heures et quart à la température ambiante 25 On filtre le produit qui se sépare, on le lave avec de l'acétone et on le sèche sous vide, ce qui donne 1,83 g de solide cristallin incolore (84,2 dont le spectre infra-rouge est identique à celui d'un sel de triéthylamine de benzylpénicilline authentique. 30 b) Dans les mimes conditions que celles décrites précédemment en a), 4,-37 S (0,01 mole) de N-£6-(phénylacétamido)pénicillanoylo-xy]benzylidène-imine donnent 3,4 g (78,2 %) de solide cristallin incolore, au spectre infra-rouge identique à celui du sel de triéthylamine de benzylpénicilline authentique. 35 c) On ajoute 2,14 g (0,005 mole) de K-f6-(phénylcétamido) pénicillanoylox^rj-2-furfuitylidène-imine à une solution de 0,37 S d'éthanethiol dans 5 ml d'acétone anhydre et on traite avec 0,7 ml de triéthylamine. O9. agite le mélange à la température ambiante pendant 3 3/4 heures. On filtre le produit solide, on le lave,. 40 soigneusement avec de l'acétone et on le sèche sous vide, ce qui 70 04753 6 2034544 donne 0§93 g (42,8 %) de solide .cristallin incolore? donc le spectre infra-rouge est identique à celui â^vMxantillon authentique de sel de triéthylamine de benzylpénicilline. EXEMPLE 6 5 Benzylpénicilline (sel de sodium) a) On ajoute 2,14 g (0,005 mole) de N-£6-(phénylaoétamido) pânicillanoyloxjrjbenzylidène-imine à une solution de 0,75 g (0,0Œ> mole) d'iodure de sodium dans 5 ml d'acétone anhydre et on traite avec 0,7 ml de triéthylamine. On agite le mélange à la tempé-10 rature ambiante pendant 2 % heures. On filtre le produit solide, on le lave soigneusement avec de l'acétone et on le sèche sous vide, ce qui donne 1,46 g (82 %) de solide cristallin crtme clair, au spectre infra-rouge identique à celui d'un échantillon authentique de benzylpénicillinate de sodium. 15 b) On ajoute 2,14 g (0,005 mole) de N-£6-(phénylacétamido) pénicillanoyloxjrJbenzylidène-imine à une solution de 0,41 g (0,005 mole) de thiocyanate de sodium dans 5 ml d'acétone anhydre et on traite avec 0,7 ml de triéthylamine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 3/4 heures. On filtre le solide, on 2 0 le lave soigneusement avec de l'acétone et on sèche sous vide, ce qui donne 1,15 g (64,6%) de solide cristallin incolore, au spectre infra-rouge identique à celui d'un échantillon authentique de benzylpénicillinate de sodium. EXEMPLE N° 7 25 Benzylpénicilline (sel de potassium) On ajoute 2,14 g (0,005 mole) de N-j^6-(phénylacétamido) pé-nicillanoylox^benzylidène-imine à une solution de 0,49 g (0,005 mole) de thiocyanate de potassium dans 10 ml d'acétone anhydre et on traite avec 0,7 ml de triéthylamine. On agite le mélange à 30 la température ambiante pendant quatre heures. On filtre le produit solide et on le lave soigneusement avec de l'acétone, ce qui donne 1,38 g (7^,2 %) de solide cristallin incolore, au spectre infra-rouge identique à celui d'un échantillon authentique de sel de potassium de la benzylpénicilline. 35 EXEMPLE -N° 8 IT-f*6-(2,6-dimétho:xybenzamido)pénicillanoyloxy'[ 2-f urf urylidène-imine On refroidit à 0°0 0,937 g (0,002 mole) de benzènesulfonate de lT-(6-aminopénicillanoyloxy)-2-furfurylidène-imine dans 6 ml 40 d'acétone-anhydre et on traite, en agitant, avec 0,56 ml de trié- 70 04753 7 2034544 th.ylami.ne. On ajoute.en une seule £ois une solution de 0,4 g (CpG2 mole) de chlorure de 2,6-diméthoxybenzoyie dans 2 ml d'acétone anhydre et on agite à 0°C pendant une heure» On filtre le mélange réactionnel et on fait évaporer le filtrat clair sous pression 5 et à température réduites. On fait dissoudre le résidu dans un même volume d'acétate d'éthyle et on dilue la solution avec de l'éther anhydre jusqu'à l'obtention d'un très faible trouble® Par repos et grattage, on obtient un produit que l'on filtre, puis qu'on lave avec de l'acétate d'éthyle et que l'on sèche sous vide, 10 oe qui donne 0,5 g (52,8 %) de solide cristallin blanc, ]?. 144-146°0. Analyse i C^H^O^S ; Calculé : C 55,80 %; H: 4,90% ; N: 8,87% Sî 6,77 %î Trouvé : C 55,55 %ï H: 5,19 %î N î 8,54 %; Sï 6,81% EXEMPLE ¥° 9 15 2,6-Piméthoxyphényl-pénicilline (sel de sodium) a) On traite 0,47 g (0,001 mole) de H-JjS-(2,6-diméthoxy-ben-zamido)pénicillanoyloxyJ 2-furfurylidène-imine dans un mélange de 1 ml de diméthylformamide et une goutte de thiophénol avec 0,14 ml de triéthylamine et on laisse reposer à la température ambian-20 te pendant deux heures. On traite la solution jaune avec 0,6 ml de 2-éthyl-hexanoate de sodium 1,67 N dans la méthyl-isobutyl-cétone et on fait évaporer sous pression et à températurer.réduites On fait dissoudre le résidu dans 10 ml d'acétone, on dilue avec 15 ml de méthyl-isobutyl-cétone humide et on agite la solution 25 durant une heure; le produit cristallise. On filtre le produit, on le lave avec de l'acétone et on le sèche sous vide, ce qui donne 0,32 g (79,6 %) de sel de sodium de pénicilline sous forme de solide cristallin incolore ayant un spectre infra-rouge identique à celui d'un échantillon authentique. 30 b) On traite 2,4 g (0,005 mole) de N-fô-(2,6-diméthoxy-benza- mido) pénicillanoylox^J 2-furfurylidène-imine dans 20 ml d'acétone anhydre avec une solution de 0,75 g (o»®^5 mole) d'iodure de sodium dans 10 ml d'acétone anhydre. On traite la solution avec 0,7 ml de triéthylamine et on laisse reposer à la température ambian-35 te pendant une heure. On ajoute cinq gouttes d'eau et on agite le mélange pendant quatre heures pour le cristalliser. On filtre le produit solide, on le lave avec de l'acétone et on sèche sous vide, ce qui dorjne 1,7 g (84,5 %) de solide cristallin incolore ayant un spectre infra-rouge identique à celui d'un échantillon 40 authentique. 70 04753 2034544 c) On traite 2,4 g (0,005 mole) de N-£6-(2,6~diméthoxy-ben-z amido)pénicillanoyloxyj2-furfurylidène-imine dans 20 ml d'acétone anhydre avec une solution de 0,4 g (0,005 mole) de thiocyanate de sodium dans 5 ml d'acétone. On ajoute 0,7 ml de triéthyl-5 aminé et on laisse la solution au repos pendant deux heures. On ajoute cinq gouttes d'eau et on agite le mélange pendant quatre heures pour cristalliser,, On filtre le produit solide, on le lave avec de l'acétone et on le sèche sous vide, ce qui donne 1,25 g (61,1 %) de solide cristallin incolore ayant un spectre infra-10 rouge identique à Gelui d'un échantillon authentique. EXEMPLE N° 10 N-1^6- ( phénylac étamido)pénic illanoyloxyj pyr idine-4-ylidène-imine On traite 3,72 g (0,01 mole) de benzylpénicillinate de potassium dans 30 ml d'acétone anhydre refroidie à -5°C avec 0,96 15 ml de chloroformiate d'éthyle et deux gouttes de pyridine. On a-gite le mélange pendant heure à -5°0. On ajoute une solution de 1,22 g (0,01 mole) de pyridine-4-aldoxi.me dans 10 ml d'acétone anhydre et on agite pendant deux heures à la température ambiante. On filtre la solution trouble stu^àe la Oelite et on fait éva-20 porer le filtrat clair sous pression et à température rédtiites. On fait dissoudre le résidu dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec 10 ml de bicarbonate de sodium ÏT, puis avec 10 ml d'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. On fait évaporer la solution anhydre, ce qui donne 2,67 g de produit (61%) sous forme 25 de gomme non cristalline jaune pâle. EXEMPLE N° 11 Benzylpénicilline (sel de sodium-) On traite 2,19 g (0,005 mole) de îf-^6-(phénylacétamido) pénicillanoyloxyjpyridin-4-ylidène-imine dans 20 ml d'acétone 30 anhydre avec une solution de 0,75 g (0,005 mole) d'iodure de sodium dans 10 ml d'acétone anhydre, puis avec 0,7 ml de triéthylamine comme décrit dans l'exemple N° 6(a), ce qui donne 0,56 g (31,5 °/o) de solide cristallin incolore ayant un spectre infrarouge identique à celui d'un échantillon authentique. 35 EXEMPLE N° 12 -(phénylacétamido)pénicillanoyloxar} butyrylidène-imine On traite 3,72 g (0,01 mole) de benzylpénicillinate de potassium dans 30 ml d'acétone anhydre refroidie à -5°C avec 0,96ml de chloroformiate d'éthyle et deux gouttes de pyridine et on agi-40 te pendant # heure à -5°C. On ajoute 0,87 g (0,01 mole) de n- 70 04753 9 2034544 butyraldoxime dans l'acétone anhydre et on fait réagir comme décrit dans l'exemple N° 10, ce qui donne 0,95 g(23}6 %) de gomme non cristalline jaune pâle, EXEMPLE U° 15 5 Benzylpénicilline (sel de sodium) On traite 0,8 g (0,002 mole) de îr-^6-(ph.énylacétamido) péni-cillanoylox^Jbutyrylidène-imine dans 10 ml d'acétone anhydre avec une solution de 0,3 g d'iodure de sodium dans 5 ml d'acétone anhydre, puis avec 0,28 ml de triéthylamine comme décrit dans l'exem-10 pie H"0 6(a),ce qui donne 0,16 g (22,5 %) de solide cristallin incolore ayant.un spectre infra-rouge identique à celui d'un échantillon authentique. EXEMPLE F 14 Acide 6-aïïiino-pénicillanlque 15 On traite 0,49 g (0,001 mole) de p-toluène-sulfonate de (6-aïïii nopénicillanoyloxy) benzylidène-imine dans 1 ml de diméthyl-formamide avec 0,28 ml de triéthylamine et deux gouttes de thio-phénol et on laisse au repos à la température ambiante pendant quatre heures. On dilue la solution avec 5 ml d'eau et on lave 20 avec deux fois 5 ml d'éther. On ajuste le pH de la couche aqueuse claire à 4 avec de l'acide chlorhydrique N" et on a^ite pendant seize heures. On filtre le produit solide, on le lave avec de l'eau et on sèche sous vide, ce qui donne 0,09 g d'un solide cristallin crème (41,7 %), ayant un spectre infra-rouge identique 25 à celui d'un échantillon authentique d'acide 6-amino(pénicillanl-que. •RTF.MPT.TC H-0 15 N-|*6~(phénylaoétamido)pénicillanoyloxy][ éthylidène-imine On traite 3,72 g (0,01 mole) de benzylpénicillinate de so-30 dium dans 30 ml d'acétone anhydre refroidie à -5°0 avec 0,96 ml de chloroformiate d'éthyle et deux gouttes de pyridine et on agite 1/2 heure à -5°C. On ajoute une solution de 0,69 g (0,01 mole) d'acétaldoxime dans 10 ml d'acétone anhydre et on agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante. On traite le 35 produit comme décrit dans l'exemple 10, ce qui donne 1,28 g (34,1 %) d'une gomme non cristalline jaune pâlec EXEMPLE 16 Benzylpénicilline (sel de sodium) On traite 1,28 g de ÏT-£6-(phénylaeétamido-pénicillanoyloxy| 40 éthylidène-imine dans 20 ml d'acétone anhydre avec une solution 70 04753 2034544 de 0,52 g d'iodure de sodium dans 5 ml d'acétone anhydre, puis avec 0,5 ml de triéthylamine et on agite à la température ambiante pendant deux heures. On filtre le solide, on le lave soigneusement avec de l'acétone et on sèche sous vide, ce qui donne 0,42 g (34,6 %) de solide cristallin incolore identique à un échantillon authentique. 70 04753 n 2034544 REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'acides pénicillaniques de formule générale : ou d'un de leurs sels, formule dans laquelle X est un atome d'hy-drogène ou un groupe acyle, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule générale : ou son sel d'addition avec un acide, formule dans laquelle E est un groupe alcoyle, aryle ou hétérocyclique, dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques, avec un accepteur d'acide* 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est une source d'ions métal alcalin ou une aminé tertiaire, cet accepteur d'acide étant employé selon une proportion au moins moléculaire. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en oe que le composé de formule (II) est traité avec, outre l'accepteur d'acide, un nucléophile qui est employé en quantité au moins eatalytique. 4. ProeéôS suivant la revendication 3, caractérisé ën ce que le nucléophile est un thiol, un ion thiocyanate ou un ion iodure. 5. Procédé suivant la revendication 3 ou 4-, caractérisé en ce qu'une seule substance est employée à la fois comme accepteur d'acide et comme nucléophile. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la substance faisant fonction à la fois d'accepteur d'acide et de nucléophile est le thiophénylate de sodium. 7. Acide 6-aminopéniciilanique ou 6-acylaminopénicillanique préparé par le procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes. (I) XoNH# CH i CG- O-N-CHE (H)