FR 2027337 A1 19700925 FR 6945210 A 19691229 69 45210 - 1 - 2027337 La présente invention a pour objet les nouvelles 1-pyri-dyl-2-imidazclones, ainsi qu'un procédé permettant de les préparer; elle concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant ces composés ainsi que leur application thérapeutique. 5 II s'agit des composés répondant à la formule I "R2 10 dans laquelle R^ et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre tut ]_5 atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. La Demanderesse a trouvé que ces composés possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques,- ils exercent en particulier une action analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique chez les homéothermes. Ces effets peuvent être démontrés en '20 laboratoire au moyen d'essais pharmacologiques normalisés. Les résultats obtenus indiquent que les composés de formule I peuvent être utilisés pour le traitement d'états douloureux, d'inflammations et d'états fiévreux. Le terme "alkyle inférieur" définit une chaîne hydrocar-25 bonée linéaire ou ramifiée de formule C ^ dans laquelle n représente un nombre entier de 1 à 3. On citera comme exemples de tels groupes les groupesméthyle, étnyle, propyle et isoprop:/-le,en donnant la préférence au groupe méthyle. Les 2-imidazolones portant comme substituant un groupe 30 pyriayle en première position comme celles couvertes par ia formule I sont nouvelles. Aucun travail bibliographique précis ne fait mention de tels composés. Les composés analogues de formule la plus rapprochée qui ont été cités sont les 4-et/ou 5-pyridyl-2-imidazolones ne portant pas de substituant en 35 première position décrites dans Chem. Ber. 90, 391-392 (1957) et dans le brevet américain N°3 234 000. On peut préparer les 1-(pyridyl)-2-imidazolones de formule I en cyclisant une urée répondant à la formule II 40 BAD orjgmstaC 45210 - 2 - 2027337 «H-CO-SH-CH-A-Rj (II) dans laquelle A représente le groupe carbonyle cul'acétal. de celui-ci avec un alcanol inférieur ou un alcane-diol et R-, et 1*2 ont les significations Indiquées à propos de la formule 10 ~ I, dans un milieu liquide acide. On réalise le procédé en traitant un composé de formule II avec un acide organique ou minéral dans un milieu liquide, de préférence à une température modérément élevée. On mentionnera 15 commes acides minéraux,les acides sulfurique, chlorhydrique, phc-s phorique ou des acides semblables, ou comme acides organiques forts les acides acétique, fornique, méthane-suifonique ou des acides semblables. On effectuera la réaction de préférence en présence d'un solvant ' " inerte tel que l'eau, l'éthanol. 20 le méthanol, le dioxanne ou des solvants semblables. Alors que la réaction peut être réalisée à la température ambiante normale, par exemple à environ. 25° C, le fait d'utiliser des températures élevées contribue sensiblement à réduire le temps de réaction. Le produit se forme, en général, directement et peut 25 être isolé à l'aide des méthodes usuelles telles que la filtratio On-peut effectuer une purification ultérieure selon les méthodes connues comme la cristallisation, la chromatographie, la sublimation ou des méthodes semblables. On obtient facilement les urées de formule II par conden- 30 sation d'une aminé et d'un .isoeyanate , par exemple en faisant, .ou au ceta réagir une aminopyridine avec un a-isocyanate de 1'aeétal/appro-prié ou en faisant réagir un isoeyanate de pyridine avec un a-amino-acétal ou cétal. La condensation se réalise facilement par simple addition deg&eux réactifs, éventuellement dans un solvant 35 inerte comme le benzène, dans des conditions non aqueuses. Un chauffage doux, par exemple un chauffage au reflux, après la période réactionnelle initiale, améliore, en général, les rendements. La condensation une fois terminée et après avoir éliminé toute trace de solvant, par évaporation, on peut isoler l'urée 40 BAD ORIGINAL 45210 - 3 - 2027337 pour la cyclisation ou la cycliser directement comme il est décrit ci-dessus. Les acétals et les cétals des aminoaldéhydes et des ami-nocétones peuvent être les acétals ou les cétals dialkyliques car exemple l'acétal diéthylique ou le cétal diéthylique ou peuvent être cycliques comme l'acétal d'éthylène ou le cétal d'éthylène. Comme il a déjà" été mentionnéy les composés de formule I possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques que l'on * démontre dans des essais pharmacologiques normalisés. Ainsi, l'activité analgésique a été démontrée chez la souris au moyen de l'essai selon KOSTER et al-, Proceed. 16, 412 item 1626 (1959) et l'activité anti-inflammatoire au moyen de l'essai selon V/INTER et al., Proc. Soc, Biol. and Medicine 1952 (3), 544 - 547. Les composés testés sont les suivants: 1. la 1-(3-pyridyl)-4,5-diméthyl-2-imidazolone (ex. 1) 2. la 1-(3-pyridyl)-4-méthyl-2-imidazolone (ex. 3) 3. la l-(2-pyridyl)-4,5-diméthyl-2-imidazolone (ex. 5) 4. la 1-(3-pyridyl)-2-imidazolone (ex. 2) Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau ci- dessous ; TABLEAU Activité analgésique et anti-inflammatoire Composés testés Dose (mg/kg){ Administration; Résultat 1 2 3 4 Essai selon WINTER (Réduction de l'enflure en %) Rat 200 p.o. 41 '% 100 p.o. nO Ô? iJ /0 100 p.o. 31 % 100 p.o. 30 % Essai selon KOSTER (Diminution du nbrè de tractions) Souris 12,2 s.c. 50 % 100 p.o. 43 % 10,3.p.o. 50 % 60 p.o-43 % BAD ORIGINAL 45210 - 4 - 2027337 En vue de^l'application thérapeutique, les composés de formule I peuvent/"associés à des compositions et à des formes de dosage unitaire. Le terme Tonne de dosage unitaire" définit une unité appro 5 priéQ/fcomme unité de prise destinée aux homéothermes, chaque unité contenant un quantité déterminée de substance active calculée pour produire l'effet thérapeutique désiré,associée à un diluant, un support ou un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. Les formes de dosage'unitaire en vue de l'administration 1C interne comprennent les comprimés, les capsules, les poudres, les suspensions-, les solutions, les sirops etc. , ainsi que les forme retard qui peuvent être préparées selon les.procédés connus. Les exemples suivants illustrent la préparation de formes de dosage unitaire telles que capsules,comprimés et dragées: 15 Car:-:ul es Composants Quantité/capsule 1-(3-pyridyl)-4-méthyl-2-imidazolone 75 mg Amidon de maïs 200 mg On mélange les composants et on les introduit dans une 20 capsule de gélatine dure constituée de deux parties. Comprimés Composants Quantité/ comprimé 1-(3-pyridyl)-5-méthyl-2-imidazolone.. / 50 mg Amidon de maïs 130 mg Lactose 160 mg Bioxyde de silice colloïdal 4 mg Gélatine.- . . 5 mg Stéarate de magnésium 1 mg On mélange bien les composants et on les co;;.presse afin de fermer des comprimés contenant 50 mg de substance active en vue de l'administration perorale. Les comprimés peuvent être munis d'entailles de partage permettant un dosage plus précis. Dragées ' Composants Quantit é/d ra g é e l-(2-pyridyl)-4,5-diméthyl-2-imidazolone... 100 mg Lactose 80 mg Amidon de maïs 70 mg Amidon soluble. 15 mg 40 Stéarate de magnésium. 5 mg 3ad ORIGINAL 45210 - 5 - 2027337 On mélange bien les trois premiers composants et on granule avec une solution d'amidon solubls. On sèche le granulé, on le mélange avec du stéarate de magnésium et on compresse en noyaux de dragées que l'on enrobe.de sucre. 5 Les exemples suivants illustrent la préparation des compo- % ses de formule I sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les températures sont exprimées en degrés Celcius. Exemr;! e 1 1- (3-pyridyl)-4, 5-diméthyl-2-imidazolone 10 a) On dissout 32,63 g (.0,130 mole) de K-(3-pyridyl) — lî' — [2-(3,3-éthylènedioxybutyl)urée dans 370 ml de méthanol et on refroidit en ajoutant 345 ml d'acide sulfurique normal. On chauffe la solution à 20° pendant trois heures. On ajuste le pH à 7 avec une solution saturée de carbonate de sodium et on élimine le mé-15 thanol sous vide à une température inférieure à 40e. On ajuste le pH à 9 et on extrait le produit dans du dichlcrométhane (5 x 250 ml).On lave la couche organique, on la sèche sur du sulfate de sodium et on 1'évapore à siccité sous vide à une température inférieure à 40° afin d'obtenir le produit (pt. de f. 174-177°); '20 on délaie le produit avec du benzène anhydre et on le recristsl-lise deux-fois pour obtenir le composé désiré, pt. de f. 183-136°. On obtient le corps- de départ de la manière suivante: b) On ajoute goutte à goutte une solution de 14,15 g (.0,108 mole )d'acétal d'éthylène d'a-amino-butanone dans 25 ml de ben- 25 zène anhydre à une solution anhydre froide d'isocyanate de 3-pyridine (préparée à partir deO, 108 mole d'azothydrure de nicoti-noyle) dans du benzène.On agite la solution pendant une demi-heure: à la température ambiante, on la filtre,si cela est nécessaire, on élimine le solvant pour obtenir un produit gélatineux de 30 couleur marron contenant la N- (3-pyridyl)-ÎI' - [2- (3, 3-éthylènedic-xybutyl)urée qui n'a pas besoin d'être purifiée.- 1 r* 2 1-(3-pyridyl)-2-imidazo]cne a) On refroidit une suspension de 26,63 g (0,105 mole^) àe 35 N^-(3-pyridyl)-Kg-(2,2-diéthoxyéthyl)urée dans 650 ml d'eau froide en ajoutant 262 ml d'acide sulfurique normal. On chauffe la solution à la température de reflux sous atmosphère d'azote pendant trois-heures. On refroidit le mélange, on ajuste le pH à 9 avec 4n BAD 69 45210 6 2027337 une solution saturée de carbonate de sodium et, après avoir saturé la solution avec du chlorure de sodium, on l'extrait avec du chloroforme (gx 300 ml). On lave la couche organique, on la sèche et on l'évaporé à siccité pour obtenir la 1-(3-pyridyl)-2-imidazolo-5 ne, pt. de f. 165-174-°. On délaie le produit dans 100 ml d'éther et on le recristallise dans 75 ml d'éthanol afin d'obtenir le composé désiré, pt. de f. 175-178°. On obtient le corps de départ de la manière suivante: b) On ajoute goutte à goutte pendant une période de 10 10 minutes une solution de 6,60 g (0,0495 mole) d'acétal diéthylique d'aminoacétaldéhyde dans 15 ml de benzène anhydre à une solution de 7,36 g (0,0495 mole) d'isocyanate de 3-pyridyle dans 340 ml de benzène anhydr;5. Un solide commence à se former presque aussitôt,on agite la suspension pendant 3 heures à température 15 ambiante, on refroidit la suspension et on la filtre afin d'obtenir la N^-(3-pyridyl)-N^-(2,2-diéthoxyéthyl)urée, pt. de f. 97-102°, que l'on lave avec du benzène. Exemple 3 1-(3-pyridyl)-4-méthyl-2-imidazolone 20 On refroidit sous atmosphère d'azote une solution de 8,74 g (0,0729 mole) d'isocyanate de 3-pyridyle dans 190 ml de benzène anhydre, ceci pendant que l'on ajoute goutte à goutte une solution de 10,50 g (0,0729 mole) d'acétal diéthylique d'a-amino-propionaldéhyde [préparée selon J. Chem. Soc. 1925, 581] dans 25 25 ml de benzène anhydre. On agite la solution à la température ambiante pendant une heure et demie, puis on évapore la solution benzênique à siccité afin d'obtenir la -(3-pyridyl)-N^~£2—(1,1-diéthoxy-propyl)]tirée sous forme d'huile jaune. On refroidit une suspension de 18,00 g (0,0675 mole) 30 de cette urée dans 188 ml d'eau en ajoutant 151 ml d'acide sulfurique normal.On chauffe la solution obtenue à reflux sous atmosphère d'azote pendant trois heures.On refroidit la solution, on ajuste le pH à 9 avec une solution saturée de carbonate de sodium puis on recueille le solide qui s'est formé, pt.de f. 197-200° 35 (déc.).On extrait le filtrat dans du diehlorométhane• (6 x 125 ml). On lave la couche organique,on la sèche sur sulfate1-de sodium et on l'évaporé à siccité afin d'obtenir le produit additionnel. On délaie les corps réunis deux fois dans 75 ml d^-êther pendant » 15 minutes et on recristallise dans 50 ml d'éthanol afin d'obte-40 nir le composé désiré, pt. de f. 198-202° (déc.). BAO ÛRîQiï'i-^ 45210 - 7 - 2027337 En opérant de manière analogue, la N^-(3-pyridyl-[l-(2,2-diéthcxypropyl)jurée donne la 1-(3-pyridyl)-5-méthyl-2-imidazolone, pt. de f. 196-198°. Exerr.tsls 4 5 1-(2-pyridyl)-2-imidazolone a) On met en su pension 16,6C g (0,065 mole) de l-(^5yri-dyl)-3-(2,2-diéthoxyéthyl)urée dans 475 ml d'eau et on refroidit en ajoutant 203 ml d'acide sulfurique normal. On chauffe.la solution obtenue à la température de reflux sous atmosphère d'azc— 10 te pendant trois heures. On refroidit la solution,, on ajuste le pH à 9 avec une solution saturée de carbonate de sodium (ISO ml) et on l'extrait avec du chloroforme (4 x 150 ml). On lave ces extraits, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir la 1-(2-pyriayl)-2-imidazolone que l'on.met en 15 suspension dans du benzène et que l'on recristallise dans du mé-thanol, pt. de f. 133-186°. On prépare le composé de départ de la manière suivante: b) On refroidit à une température de -10° à -5° une solution de phosgène à 12,5 $ dans du benzène (0,20 mole, 157,5 20 g, 160 ml) pendant que l'on ajoute goutte à goutte une solution de 25,00 g (0,25 mole^ de triéthylamine dans 150 ml d'éther anhydre pendant une demi-heure. On refroidit la suspension obtenue à une température de -10° à -5° pendant que l'on ajoute goutte à goutte pendant une heure une solution de 23,00 g (0,175 mole) 25 de 2,2-diéthoxyéthylamine dans 150 ml d'éther anhydre. On agite la suspension à froid pendant une heure et demie. On ajoute 25,00 g (0,25 mole ) de triéthylamine supplémentaire, puis on élimine les sels par filtration. On évapore le filtrat jusqu'à ce qu'on obtienne une huile que l'on distille pour obtenir l'iso- 30 cyanate de 2,2-diéthoxyéthyle, pt. d'éb. 66-71°/lO mm, 1,5658. On refroidit une suspension de 6,85 g (0,0730 mole} de 2-aminopyridine dans 70 ml de benzène.anhydre pendant que l'on ajoute pendant une période de 15 minutes une solution de 7,55 g (0, 0475 m olç) d'isocyanate de 2,2-diéthoxyéthyle. On agite la 35 solution obtenue pendantuie nuit sous atmosphère d'azote. Fuis on élimine les solvants afin d'obtenir, la 1-(2-pyridyl)-3-(2,2-- diéthoxyéthyDurée, pt« de f. 84-92°, que l'on cyelise sans autre purification. 4o "VooweNM. 69 45210 2027337 ' Exemnl e 5 1- (2-pyridyl )-A , 5-diméthyl-2-imidazolone a) On refroidit une suspension de S,94 g (0,0355 mole) de ' N-^-(2-pyridyl2-(3, 3-éthylènedicxybutyl) jurée dans 202 ml 5 d'eau pendant que l'on ajoute 89,3 ml d'acide sulfurique normal. On chauffe la solution obtenue à reflux sous atmosphère d'azote pendant trois heures, puis on la refroidit, et on ajuste le pH à 9 avec une solution saturée de carbonate de sodium. On recueille le solide qui s'est formé, on le lave et on le sèche. 10 On peut obtenir une seconde récolte de cristaux en extrayant la solution aqueuse avec du chloroforme (3 x 100 ml). On délaie les corps réunis dans 135 ml d'éther et on les recristallise dans de l'éthanol afin d'obtenir le composé désiré, pt. de f. 192-195° (déc.). 15 On obtient le composé de départ de la manière suivante: b) On refroidit, à une température de -10e à -5°, une solution anhydre de 0,04 mole de phosgène dans du benzène (12,5 %, 31,40 g ou 32 ml) pendant que l'on ajoute pendant 5 minutes une solution de 6,8 ml (0,05 mole) de triéthylamine dans 20 ml 20 d'éther. On refroidit la suspension obtenue à une température de -10° à -5° pendant que l'on ajoute une solution de 4,58 g $D,035 mole) d'acétal d'éthylène d1a-amino-butanone dans 20 ml d'éther anhydre. On agite la suspension à une température de -10° à -5° pendant une demi-heure, alors que l'on ajoute une nouvelle 25 portion de 6,8 ml (0,05 mole") de triéthylamine. On sépare les sels par filtration et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir l'iso-eyanate de 2,2-éthylènedioxybutyle-3 quel'on peut utiliser sans autre purification. On refroidit une solution de 3,75 g (0,0405 mole) dans 30 100 ml de benzène anhydre pendant que l'on ajoute une solution de 6,46 g (0j0405 mole) d'isocyanate de 2,2-éthylènedioxybutyle-3 dans 30 ml de benzène anhydre. On agite la solution obtenue à la température ambiante pendant trois jours. On élimine le solvant et on délaie le résidu dans 75 ml d éther, à la température 35 ambiante pour obtenir la K^-(2-pyridyl)-N -[2-(3,3-éthylènedioxy-butyl)Jurée, pt. de f. 136-140° (déc.). Exemple 6 1-(4-pyridyl)-4,5-diméthyl-2-imidazolcne a) On dissout 23,62 g 0,114 mole) de K^-(4-pyridyl)-N3~ 40 [2- (3., 3-éthylènedioxybutyl) jurée dans 1460 ml d'eau et on ajoute BAD ORiGINM, 45210 - 9 - 2027337 470 ml d'acide sulfurique normal en refroidissant. On agite la solution obtenue à la température ambiante pendant une heure, en la chauffe à reflux pendant trois heures sous atmosphère d'azote, on la refroidit, on ajuste le pK à. 9 avec une solution saturée 5 de carbonate de sodium et on l'extrait avec au chloroforme (S x 350 ml plus 7 x 150 ni). On lave les extraits réunis, on les sèche et on les évapore à siccité. On délaie d'abord le résidu» puis on le recristallise.dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composédésiré, pt. de f. 183-190°. On prépare le corps de départ de la manière suivante: b) On ajoute une solution de 13,5 g (0,119 mole) d'isocyanate de 2,2-éthylfenedioxy-butyle 3 dans 75 ml de benzène anhydre à une suspension froide de 10,3 g (0,115 mole) de 4-aminopyridine dans 75 ml de benzène anhydre.On agite la suspension obtenue à la température ambiante pendant trois jours. On évapoie le solvant et on dissout le résidu dans du chloroforme. On élimine le corps resté insoluble au chloroforme et on le jette. On clarifie la solution avec du charbon et on évapore à siccité pour obtenir la N-^-(4-pyridyl)—Ng-[2-(3,3-éthylènedioxy-butyl)]urée. Exemple 7 ( 3-pyr idyl ) - 5-méthy I- 2- imida zolone On chauffe à 220° pendant trois heures une solution d'acide l-(3-pyridyl)-5-méthyl-2-imiaa.'7nlone-4-carboxylique dans de 1'éthylène-glycol et on évapore à siccité sous pression réduite. On ajoute une solution de carbonate de sodium et on extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme. On sèche les extraits chloroformiqu^s sur sulfate de sodium et on les évapore à siccité.On recristallise le résidu dans 1'ethanol pour obtenir le composé désiré , pt. de f. 196-198°. On obtient le corps de départ de la manière suivante: a) On ajoute goutte à goutte 9 ml de formaldéhyde à 37 f? à une solution de 9,4 g de 2-aminc-pyridine dans 30 ml d'eau. On continue à agiter pendant 30 minutes, puis on ajoute une solution aqueuse de 15,9 g d'isonitroacétylacétate d'éthyle. On chauffe le mélange au.reflux pendant quatre heures et, après avoir refroidi, on recueille le corps précipité par filtration et on le recristallise à plusieurs reprises dans un mélange de méthanol et d'eau pour obtenir la 1-(3-pyridyl)-4-carboéthoxy-5-méthyl-2-imidazolone, pt. de f. 198-199°. BAD ORIGINAL 69 45210 - 10 - 2027337 b) On chauffe au reflux pendant quatre heures une solution de 14,5 g de 1-f3-pyriàyl)-*4-carboéohoxy-5-:néthyl-2-i:iiidazo-lone dans 150 ml d'hydroxyde de sodium 3N. On ajuste la solution à pH 7 avec de l'acide chlcrhyarique 3ïï et on évapore à sicci-5 té. On extrait le résidu avec.de l'éthanol dans un appareil Soxh-let et on évapore la solution éthanoliaue à siccité pour obtenir 1' acide 1- (3-pyridyl )-5-raéthy 1-2-imidazolone-4-carboxylique. 10 BAD ORIGINAL 69 45210 n REVENDICATIONS 2027337 1.- Les composés répondant à la formule I R- / % V 0 (I) dans laquelle 10 R-j et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkylique inférieur. 2.- Les composés principaux définis par la formule I, spécifiés à la revendication 1, à savoir: a) la 1-(3-pyridyl)-4.5-diméthyl-2-imidazolone ; 15 b) la 1-(3-pyridyl)-2-imidazolone ; c) la 1-(3-pyridyl)-4-méthyl-2-imidazolone ; d) la 1-(2-pyridyl)-2-imidazolone ; e) la 1-(2-pyridyl)-4.5-diméthyl-2-imidazolone ; f) la 1-(4-pyridyl)-4.5-diméthyl-2-imidazolone. 20 3.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, procédé caractérisé en ce que l'on cyclise en milieu liquide un composé répondant à la formule II 25 R_ NH - CO - NH - CH - A - R 1 (II) dans laquelle A représente le groupe carbonyle ou le cétal de celui-ci 30 avec un alcanol inférieur ou un alcane-diol et R.j et R2 ont les significations indiquées à propos de la formule I . 4.- Un procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on utilise le composé de formule II sous la forme 35 d'un cétal. 5.- Procédé selon la revendication 3 ou la revendication 4 caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule II 69 45210 12 2027337 avec un acide minéral. 5.- Les médicaments utilisables notamment pour le traitement d'états douloureux, d'inflammations et d'états fiévreux, caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composés définis 5 par la formule I, tels que spécifiés à la revendication 1 ou la revendication 2.