FR 2021990 A1 19700724 FR 6936224 A 19691022 1 2021990 36224 La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de la lïï-quinazo-linone-4 de formule générale I : 0 dans laquelle : 5 - Ri représente un radical alcényle ou halogéno alcényle contenant jusqu'à 5 atomes,de"carbone, cycloalcényle non aromatique contenant jusqu'à 8 atomes de carbone, arylalcényle, alcynyle contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ou cyclo-propyle ; - R,, et représentent simultanément ou alternativement un atome d'hydro-10 gène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alkyloxy inférieur jusqu'en 5 atates de carbone, aryle, ou trifluorométhyle, ou et représentent ensemble un radical aéthylènedi cexy. Certains radicaux alcényle pouvant exister sous les formes cis et trans, les dérivés de formule I correspondants font également partie de la présente inven-15 tion. Les nouveaux dérivés de formule générale I sont préparés par condensation d'un dérivé de formule générale II : - X II dans lanueHe X représente un atome d'halogène et R^ prend les 20 valeurs précédemment définies, sur une amide anthr-miliaue de formule générale III : % co - m * in dans laquelle R^ et R^ ont les significations précédemment définies, puis par réaction du dérivé ainsi obtenu, de formule générale IV r *3 GO - Nïï„ * IV ?5 dans ItiifIIo R^, R? et R_^ ont l avec l'orthof'vrmiate d'éthyle, à une tourner0 ture comprise entre 100 et ?00°C, tout en dir-till^nt l'éthanol formé. La condensation des dérivés II et III s'effectue d°ns un solvant organique 69 36224 2021990 "ïel que la diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 120° Cf en précoce d'un accepteur de l'hydracide HX, formé au cours de la réaction. Cet accepteur peut être choisi parmi les sels alcalins ou alcalino-terreux de l'acide carbonique tels que les carbonates de sodium ou de potassium. 5 Les dérivés de formule générale IV sont tous nouveaux et sont inclus dans 1s présente invention. Les dérivés de formule générale I et IV sont des bases faibles qui peuvent être transformées en sels d'addition avec les acides et font, à ce titre, partie de l'invention. Ces sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux déri-10 vés sur des acides dans des solvants appropriés, protiques ou aprotiques, tels que l'eau, les alcools, les ether-oxydes et les hydrocarbures. Comme acides utilisés pour la formation de ces sels d'addition, on peut citer, par exemple, dans la série minérale les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, etc. et dans la série organique, les acides acétique^ propionique, maléique, fumarique, méthane 15 sulfonique, tartrique, citrique, oxalique, benzoïque, etc... Ces nouveaux dérivés peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques, telles que : distillation, cristallisation, chromatographie, ou chimiques, telles que : formation des sels précédemment définis, cristallisation puis décomposition de ceux-ci par les agents alcalins 20 Les nouveaux dérivés de l'invention et leurs sels d'addition physiologiqument tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressant*, notamment analgésique, antitussive, antiinflammatoire et antirhumatismale. Leur toxicité est faible et la DL 50, étudiée chez la souris, varie de 230 à 480 mg/kg, par voie intrapéritonéale, et de 350 à} 1000 mg/kg, par la voie orale. 25 L'activité analgésique a été étudiée par la méthode de la plaque chauffante de E. ABAMI et E. MAEAZZI (Arch. Int. Pharmacodyn. 107. 322, 1956). Il a été trouvé que les nouveaux dérivés, administrés à la souris à la dose de 25 à 100 ng/kg PO, augmentant de 12 à 392 % le seuil de perception de la douleur. Les nouveaux dérivés possèdent une importante activité antiinflanmatoire, dé-30 montrée par la méthode de l'oedème à la carragénine chez le rat (C.H. WIHTER et coll. Proc. Sôc. Exp. Biol. Hed. j5> 1962). . Les doses de 30 à 60 mg/kg SC (sous-cutanées) ou de 40 à 80 mg/kg PO diminuent de 30 à 50 ^ l'oedème de la patte du rat, provoqué par l'injection intraplantaire d'une solution de carragénine à 1 fa. 35 La propriété antitussive des nouveaux dérivés a été étudiée chez le cobaye pc.r la méthode de II. G OoJALD (Arz. Fschg. 8, 550, 1958). On a pu constater que les doses de 5 à 50 mg/kg 3C et de 25 à 50 mg/kg PO inhibent de 17 à 83 la toux provoquée par l'inhalation d'un aérosol d'acide citrique de 40 ^ pendant 4 minutes. Les propriétés pharmacologiques ci-dessus décrites, ainsi que la toxicité 3 36224 2021996 faible, T)P"™»»ttpnt d'utiliser Ior dérivés de 3" présente invention en tbérar> utioue, notamment comme médinaments de la douleur, de l'inflammation, de la tanr et de" affection? rhunrti ^mn1es. L'invention a également pour ob.iet leo compositions pharmaceutinues, 5 comprenant tin dérivé de fornrilp s-én^r^le T o" un de l Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues peuvent revêtir la forme 10 de comprimés, dragées, srélules, sunnosïtoirps ou solutions et peuvent être administrées par voie or»le, rectale ou parentérale, aux doses de 50 à 500 m&t de 1 à 5 fois par jour. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent l'invention. Sauf avis contraire, les points de fusion sont déterminés en tube capillaire 15 scellé. EXEMPLE 1 Trans-cinnamvl-l (1H)-quinazolinone-4 0 0H2 - CH = CH -o On T)o^t° fous agitation pendant 24 heures, à une température de 25-30°C, 20 un mélange comprenant 0,1 mole d'anthranilamide, 0,1 mole de bromure de trans-cin-namvle et une suspension de 0,1 mole de carbonate de sodium anhydre d«ns 150 ml de diméthylformamide anhydre. On filtre le bromure de sodium et le bicarbonate de sodium formés, et lave le précipité par quelques millilitres de diméthylformamide et on coule les filtrats réunis dans 1 litre d'eau distillée à 5-10°C. Le produit 25 attendu se sépare instantanément sous forme d'ion précipité blanc ; on l'essore et le lave à l'eau jusnu'à neutralité du filtrat. Après séchage sous vide dans un dessica— teur contenant de l'anhydride Phosphor^ue, on obtient 0,09 "oie de trans-cinna-mylainiro—? h°n7a*r!ide, fn"d=r,t à 129—131°C et suffisa-nmant r,ur pour être soumis à la ovcli sa-H on «suivante. •^0 T.Tn échantillon de ce produit, purifié mr distillation sous vide et re— cristallisation dans le benzène, a un point d'ébullition ( 0,05 mm de mer^ur°) de ??0—235°C et un point de fusion de 135—136°C. On porte à >®nt ^réparée dans 0,4 mole d'ortbo— 35 formiat0 d'éthvie, tout en distillant l'étb.anol for^é, p»i? on maintient le BAD ORIGINAL 36224 2021990 mniorirra réactionnel so1^ o*n.tat?" on, *> temnératur0 ""îbiante pendant 1? heures. T.g nyprîtvité f*n^p ofi* p?soré, lnvé ~ôit """l/'iws millilitre? d 'ortbofor— d'éthyle, nuis par 20 ml d'étvier de pétrole', péché h. tenr^rw+ure srabisnte, TOis r PXEMPIES 2 - 18 : Selon le procédé de l'exemple -l, le^ composés suivant? ont été préparés. 2. allvl-1 (M)-quinazolinane-4 P.P. (banc Eof1er) : 136°C (benzène/cycloheTane), préparée à 10 partir d'nrthoformi?.te d'éthyle et d'allylamino-2 benzamide, P.P. 145—146°C (acétate d'éthyle/cyclohexane) ; l'allylamino-2 benzamide étant elle-même préparée à partir dp 1*nnthr^mlamide et du bromure d'allyle. 3. nropp.rTyl—1 ( lH)-quinazolinane-4 P.P. (banc Kofler) î 225°C (isopropanol/eau), préparée à partir 15 d'orthoformiote d'éthyle et de propargylamino-2 benzamide, P.P. 180—183°C (acétate d'éthyle) ; la propargylamino-2 benzamide étant elle-même préparée à partir de l'anthranilarnide et du bromure de propargyle* 4. (n-butène-3 yl)-l (lH)-auimzolinone-4 P.P. 100-101°C (benzène), préparée k partir d'orthoformiate 20 d'éthyle et de (n-butène-3 yl araino)-2 benzamide, P.P. 117-119#C (acétate d'éthyle); la (n-butène-3 yl amino)—2 benzamide ét»nt elle-aême préparée à partir de l'anthranilarnide et du bromure de n-butène-3 yle. 5. (cyclohexène-2 yl)-I (lH)-quinazolinone-4 P.P. 127-128*0 (cyclohexane), préparée à partir d'orthoformiate 25 d'éthyle et de (cyclohexène-2 yl amino)-2 benzamide, P.P. 73,5 - 74f5#0 } la(cyclo-heyène-2 yl amino)-2 benzamide étant elle-même préparée à partir de 1'anthranilaBd.de et du bromure de cycloheiène-2 yle. 6. trans-crotyl—1 (lK)-quinazollnone-4 P.P. 83-84°C (eau), préparée à partir d'orthoformiate d'éthyle 30 et de trans-erotylamino-2 benzamide, P.P. 122-123°C (éthanol, puis benzène) ; la trans-crotyla'ninô-2 benzamide étant elle-même préparée k partir de 1 'anthranilamide et du bromure de tranp-crotyle. - 7 . ( Aimé'thyl—3. 3 allyl)—1 ( IH)—ouinazoli none-4 P.P. 133-134°C /benzène), préparée_à partir d'orthoformiate 35 d'éthyle et de (dïméthyl-3, 3 ■allvlamino)—2 benzamide, P.P. 122-123°C (benzène) ; la (diméthyl-3, 3 allylamino)-? benzamide étant elle-même préparée à partir de l'anthranilamide et du bromure de diméthyl-3, 3 «Uyle. . 8. allyl-1 chloro-7 (lTÛ-qûiri"z6.1irione-4 • P.P. 137^-139°0;(benzène), préparée à ip^rtir d/orthoformiate 40 d'éthyle et d'allyl ami'no-2chlorb-4 benzamide, P.P. 137-138°C (benzène) ; BAD ORICu,M, 69 36224 202i9$Ô - l'allylamino-2 chloro-4 benzamide étant elle-même préparée à partir de 11amino-2 ' chloro-4 benzamide et du bromure d'allvle. 9. allyl—1 chloro-6 ( 1H )-gui nazol inone-4 P.P. 126—128°C, préparée à partir d'orthof ormiate d'éthyle et 5 d'allylaminri-2 chloro-5 benzamide, P.P. 114-116°C (cvcloh^xsne) ; 1 'allylannno-2 chloro—5 benzgmidp ptnnt elle-même préparée à partie de l'amino-2 chloro—5 beniamide et du bromure d'allyle. 10. allyl-1 méthoxy-6 (IH)-qui n° zolinone-4 P.F. 127-129°C (benzène), préparée à partir d'orthoformiate 10 d'éthyle et d'allylamino-2 méthoxy-5 benzamide, P.P. 101—102°C (benzène) ; l'allyla-mino-2 raéthoxy-5 benzamide étant elle-même préparée à partir de l'amino-2 méthoxy-5 benzamide et du bromure d'allyle. 11. allyl-1 méthoxy-7 (lH)-quinazolinone-4 P.F» 122—125°C (benzène), préparée à partir d'orthoformiate 15 d'éthyle et d'allylamino-2 méthoxy-4 benzamide, P.P. 155-157°C (benzène) ; l'allyla-mino-2 méthoxy—4 benzamide étant elle-même préparée à partir de l'amino-2 méthoxy-4 benzamide et du bromure d'allyle. 12. allyl-1 aéthyl-6 (lH)-quinazolinone-4 P.P. 135-137°C (benzène), préparée à.partir d1orthoformiate 20 d'éthyle et d'allylamino-2 méthyl-5 benzamide, P.P. 150-151°C (benzène/acétate d'éthyle) ; 1*allyl»mino-2 méthyl-5 benzamide étant elle-même préparée à partir de l'amino-2 néthyl-5 benzamide et du bromure d'allyle. 13. allyl-1 trifluorométhyl-7 (lH)-guinazolinone-4 P.P. 141-142°C (eau/éthanol), préparée à partir d*orthoformiate 25 d'éthyle et d'allylamino-2 trifluorométhyl-4 benzamide» P.P. 160®C (eau/éthanol) ; l'allylamino-2 trifluorométhyl-4 benzamide étant elle-Bêae préparée à partir de l'amino-2 trifluorométhyl-4 benzamide et du bromure d'allyle. 14. allyl-1 méthylènediocgy-6.7 (lH)-quinazolinone-4 P.F. (Kofler) 196-200°G (eau), préparée à partir d'orthoformiate 30 d'éthyle et d'allyl°mino-2 méthylènedioxy-4,5 benzamide, P.P» 191-193°C (acétate d'éthyle) ; l'allylamino-2 méthylènedioxy-4,5 benzamide étant elle-môme préparée à partir de l'amino-2 méthylènedioxy-4,5 benzamide et du bromure d'allyle. 15. allvl-l Phényl-7 (lH^-quinazolinone-4 P.P. (Kofler) 177-178°G (éthmol), préparée à partir d'ortho-35 formi^te d'éthyle et d'allylamino-2 phényl-4 benzamide, P.P. (Kofler) 182-183°C (méthanol) ; l'allyl«mino-2 phényl-4 benzamide ét»«t elle-même préparée à partir de 1'amino-? phényl-4 benzamide et du bromur" d'allyle. 16. allyl-1 fluoro-6 (lH)-quinazolinone-4 P.p. (Kofler) 104-105°0 (benzène/cyoloap^'^n0), n 69 36224 6 20219^d 13l-13?°0 ; 1,sllvlpnlino-2 fluoro-5 benzamide étant elle-même préparée à partir de l'aïïiino-2 fluoro-5 benzamide et du bromure d'allyle» 17» tr»ris-(chloro-3 allyl)-! (lïï)-quinazolinone-4 P.F. 121-122°C (acétate d'éthyle), préparée à partir d'ortbo-5 formiate d'éthyle et de trnns-(chloro-3 allylasri.no)—2 benzamide, P.F. 164-l66°C (benzène) ; la trans-(chloro-3 alIylamino)-2 benzamide étant elle-même wrénarée à partir de l'anthranilamide et du trans-dichloro-1,3 propène. 18. cyclopronyl-1 (lH)-nuinazolinone-4 P.F. 126-128#C (benzène/acétate d'éthyle), préparée à partir (Q d'orthoformiate d'éthyle et de cyolopropylanrino-2 benzamide, P.F. (Kofler) 155—157*0; la cyclopropylamino-2 benzamide étant elle-même préparée à partir de l'anthranila-mide et du chlorure de ayclopropyle. 36224 2021990 R R V E N T) T C A TIONS 1. À titre de Drodu-i-b* industriels nouveaux et notamment comme médicaments, le-dérivés de la IH-miinazolinone-4 de formule générale • Q dans laquelle : 5 - I?i représente un radical alcényle ou hnloe-éno alcényle contenant jusou'à 5 atomes de carbone, cycloalcényle non aromatinue contenant .jusau1à 8 atomes de carbone, arylalcényle, alcynyle contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ou cvclonro-pyle ; - Rp et R^ représentent simultanément ou alternativement un atome d'hydro-10 gène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alkyloxy inférieur jusqu'en 5 atomes de carbone, aryle, ou trifluorométhyle, ou et représentent ensemble un radical méthylènedi oxy. 2. À titre de produits industriel? nouveaux et notamment comme médicaments, les dérivés de 1= benzamide de formule générale «3 00 - NHg 15 1 dans laouelle R^, et R^ ont les significations données dans 1° revendication 1. 3. Les sels d'addition physiolosrinuement tolérables des dérivés , selon 1 et 2, avec les acides minéraux ou oreani^ues. 20 4. L'allyl-l flF)-ouinazolinone-4. 5. La propareyl-1 flH)-quinazolinone-4. 6. La (cyclohexène-2 vl)-l (lH)-ou3nazolinone-4. 7. La trans-crotyl-1 (lïï)-quinazolinone-4. 8. L'allyl—1 chloro—7 (lïf)-nuina!?;olinone-4. 25 9. La trans-fchloro—'3 allirl)-l (lF)-nuin*3?:nlinone-4. 70.La eycl onronvl-1 ( lH)-nuimzolinone-4. ll.Tje m-océdé de nréparati on des nouveaux dérivés de la ]ïï-mnzolinone-4, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de foirnule o-énérale H1"X BAD original 69 36224 2021990 ci1 imja] 1 e X r^Tvréspnte un atonie d1 Vr "! o^np et a 1° si cni- fi cation Tirénpdpnr'fîrt définie. "in' nno s^iIp ont'nr-,irn"t'i"un rip formule (rpiifelp CO - WH„ 9 v nh9 Rp dans l-rm^lle R et R_ ont 1»" significations nrôcédemment dé-d ? 5 finies, dans un solvant organioue, à une température comprise entre 0 et 120°C, en nrésence d'un accepteur de l'hydracide formé au coure: de 1° réaction, et l'on fait réagir le dérivé ainsi obtenu de formule e-énérale CO - nh2 1 dans laquelle R^, R^ et R^ prennent les valeurs précédemment 10 définies, avec l'orthoformiate d'éthyle, à une température comprise entre 100 et 200°C, tout en distillant 11éthanol formé. 12. Le° compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un dea dérivés selon 1 à 10 avec les supports -nharm^ceutiques appropriés. 13. L'administration par voie orale, rectale on parentérale à la dose de 50 à 500 mft 15 d'un médicament selon 12, pour le traitement, notamment, de la donleur, de la toux, de l'inflammation et des affections rhumatismales. bad original