FR 2042389 A1 19710212 FR 7015794 A 19700429 70 15794 1 2042389 Il est,connu que .des dérivés d'arylsulfonylurée possèdent une activité hypoglycémiquè. La N-(4-mé thyl-benzènesulf o.nyl)-N'-butylurée ( tolbutamide ) a acquis en particulier une grande importance en tant que médicament, en raison de ses propriétés hypo-5 glycémiques, en même temps que de sa bonne compatibilité. la présente invention a pour objet des sulfonylurées et des sulfonylsemicarbazides portant des groupes acylamino hétérocycliques, répondant à la formule générale : 10 „ R" • 0 ' 0 R*—CT—C"n/ ^ SO NH-C-NH-R 15 dans laquelle .R est un reste alkyle saturé ou non saturé, à chaîne droite ou ramifiée, ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un reste cycloalkyle, bicycloalkyle, tricycloalkyle ou tétracycloalkyle éventuellement substitué par des restes alkyle en à C^, ou des'systèmes cycliques correspondants dans lesquels le reste R ÎŒL voisin, au lieu du groupe 20 porte, à l'endroit de liaison avec le groupe/ >C-, un groupe imino >N-, ainsi que des restes cycloalkylalkyle ou polycyclo- alkylalkyle éventuellement substitués par des groupes alkyle, R' et R" désignent de l'hydrogène, des atomes d'halogène, des restes alkyle éventuellement attachés ensemble , des restes phé- 25 nyle o^lcoxy éventuellement substitués par des atomes d'halogène, X désigne un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome d'azote .de l'hydrogèhe substitué par/un groupe alkyle ou ^ un reste aryle ou aralkyle éventuellement substitué par un halogène, des groupes alkyle, alcoxy ou trifluorométhyle, Y et Z représentent des restes alkylène 30 en C1 à C^,.. éventuellement substitués par des groupes alkyle eh à C^,.ou bien, lorsque Y ou Z comprend au moins deux atomes de carbone, chacun désigne une liaison directe. Les nouveaux composés de l'invention, sous leur forme propre, ou sous la forme de leurs sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, possèdent une forte 35 activité hypoglycémiquè, qui est considérablement supérieure à celle du tolbutamide. C'est pourquoi on peut les utiliser comme médicaments admi 70 15794 2 ,2042389 10 nistrés par voie orale pour le traitement du diabète. La préparation des nouveaux composés s1effectue-au moyen de procédés connus. C'est ainsi qu'on peut faire réagir'dès composés aminés de formule générale dans laquelle R répond à la définition donnée ci-dessus, avec des dérivés dé" sulfonamide portant des restes acyle hétérocycliques, de formule générale : (dans laquelle .les symboles R1, R", X, Y et Z répondent aux défi-15 nitions données ci-dessus, et A est un reste .qui s'élimine au cours de la réaction avec l'un des atomes d'hydrpgène se trouvant sur l'atome d'azote du composé aminé en libérant un composé HA ou réagit avec des isocyanates d'arylsulfonyle correspondants de formule : 20 SO, N»=C=0 25 A peut alors désigner, par exemple, un atome d'halogène, un groupe azido, alcoxy, aryloxy, alkylmercapto, arylmercapto, ou un groupe . amino, amino cyclique ou acylamino éventuellement" substitué). - Mais on peut également faire réagir des sulfonamides de 30 formule.générale : R t t 35. SOjHl* (dans laquelle R', R", X, Y et Z répondent à la définition donnée 70 15794 3 2042389 ci-dessus, tels quels ou sous la forme de leurè sels dé métaux alcalins, avec un dérivé aminé de formule générale B-CO-NH-R ou un isocyanate correspondant de formule 0=C=U-R, dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus et B est un reste qui se combine au 5 cours de la réaction avec un atome d'hydrogène du groupe sulfonamide ou l'atome M de métal alcalin du sel alcalin correspondant de sulfonamide, en libérant HB et respectivement MB ; B peut alors désigner par exemple un atome d'halogène, un groupe azido, alcoxy, aryloxy, al&ylmercapto, arylmercapto, un groupe amino, amino 10 cyclique ou acylamino éventuellement substitué). Les acides carboxyliques qui forment la base du reste acyle hétérocyclique des composés de l'invention, sont par exemple, les suivants : Acide isoxazole-5-carboxylique, acide 3-méthylisoxazole-15 5-carbpxylique, acide 5-méthylisôxazole-3-carboxylique, acide 5-méthyl-3-phénylisoxazole-4-carboxylique, acide 3-(2',6'-dichloro-phényl)-5-méthylisoxazole-4-carboxylique, acide 3,5-diméthyl-isoxazole-4-carboxylique, acide isoxazole-3-carboxylique, acide isoxazole-4-carboxylique, acide 3-méthylisoxazole-4-carboxylique, 20 acide 5-méthylisoxazole-4-carboxylique, acide 4,5-dimiéthylisoxazole-3-carboxylique, acide 5-hexylisoxazole-3-carboxylique, acide 5-octylisoxazole-3-carboxylique, acide 5-phénylisoxazole-3-carboxy-lique, acide 5-tertio-butyl-3-phényliso.xazole-4-carboxylique, acide 3,5-diphénylisoxazole-4-carboxylique, acide 3-éthyl-5-méthyl-25 isoxazoie-4-carboxylique, acide 5-méthyl-3-phénylisoxazole-4-car-boxylique, acide 4-chlaro-3-méthylisoxazole-5-carboxylique, acide 3-phénylisoxazole-5-carboxylique, âcide 4-phénylisoxazole-5-car-boxylique, acide 3,4-tétraméthylèneisoxazôle-5-carboxylique, acide 4,5-tétraméthylèneisoxazole-5-carboxylique, acide 4,5-tétraméthylène-30 isoxazole-3-carboxylique, acide isothiazole-3-carboxylique, acide 4-phénylisothiazole-3-carboxylique, acide 5-phénylisothiazole-3-carboxylique, acide isothiazole-4-carboxylique, acide 3-méthyl-isothiazole-4-çarboxylique, acide 3,5-diméthylisothiazole-4-car-boxylique, acide 3-méthyl-5-benzylisothiazole-4-carboxylique, acide 35 3-méthyl-5-éthyl isothi'azole-4-carboxylique, acide 3-méthyl-5-propylisothiazole-4-carboxylique, acide 3-éthyl-5-phénylisotMa-zole-4-carboxylique, acide 4-méthylisothiaz oie-5-carbosÇylique, 70 15794 4 2042389 acide 3-chloro-5-méthoxy-isothiazole-4-carbôxyIique, acide 3S5-dichloro—isothiazole-4-carboxylique, acide pyrazole-3-carboxylique, acide pyrazole-4-carboxylique, acide 1-méthyl-pyrazole-5-carboxy-lique, acide 4-méthylpyrazole-5-carboxylique, acide 3-méthyl— 5 pyrazole-4-carboxylique, acide 3-méthylpyrazole-5-carboxylique, acide 1-phénylpyrazole-3-carboxylique , acide 1-phényl— . pyrazole-4-carboxylique -, acide "1-pkénylpyrazole-5-carboxy-lique , acide 4-phénylpyraz ole-3-carb oxylique acide 3-phénylpyraz ole-4-carboxylique, ac ide • 3~phénylpyraz ole- 10 5-carboxylique, acide 3-méthyl-1-phénylpyrazole-4-earboxylique, acide 5-méthyl-1-phénylpyrazole-4-carboxylique, acide 5-méthyl-1-phénylpyrazole-3-carboxylique F acide 3-méthyl-1-phénylpyrazole-5-carbosylique, acide 1-méthyl-5-phénylpyTazole-3-carboxylique, acide 1-méthyl-5-phénylpyrazole-5-carboxylique, acide 4-méthyl-15 3-phénylpyrazole-5-carboxylique, acide 3-méthyl-5-phénylpyrazole- 4-carboxylique, acide 1,4-diméthylpyrazole-3-carboxylique, acide 1,4-diméthylpyrazole-5-carboxylique, acide 1,5-diméthylpyraEole-3-carboxylique, acide 1,3-diméthylpyrazole-5-carboxylique, acide 1,4-diméthylpyrazole-5-carboxylique, acide 3,5-diméthylpyraaole- 20 4-carboxylique, acide 4,5-diméthylpyrazole-3-carboxylique. La partie de la molécule de formule : 25 peut avoir pour base par exemple l'une des substances suivantes : Indoline, isoindoline, t-éthylisoindoline, î,3-diméthyliso-indoline, 1,2,3,4-tétrahydro-quinoléine, 1,2,3,4-tétrahydro-quinal-30 dine, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, 1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine ou 1H-2,3,4,5-tétrahydro-3-benzazépine. Comme composés aminés qui sont à la base du groupe -NHR des produits conformes à l'invention, on peut considérer par exemple les suivants : 35 Aminés aliphatiques saturées ou insaturées*, à chaîne droite ou ramifiée, ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, cycloalkylamine s telles que la cyclopentylamine, la 2-méthylcyclopentylamine, la 70 15794 5 2042389 S cyclohexylamine, la 3-méthylcyclohexylamine, la 4,4-diméthylcyclo-hexylamine, la cycloheptylaminey la cyclo'octylamine, la bicyclo-[2,2,1]-heptyl-2-amine, la nortricyclylamine, 11 adamantylamine, 1'adamantylméthylamine, la 2-méth.ylbicyclo-[2,2,1]-heptyl-2-5, méthylamine, 1fa-(bicyclo-[2,2,1j-heptyl-2)-éthylamine, la fen-chylamine, la bornylamine, la cyclohezén-1-yléthylamine, et en outre des composés N-aminocycliqués tels que la 1-amino-pyrroli-, dine, la 1-aminopipéridine, la 1-amino-ïiexamétïiylèneimine, le 3-amino-3-azabicyclo-[3,2,0]-heptane, le 3-amino-3-azabicyclo-[3,2,1]-10 octane, le 2-amino-2-azabicyclo-[2,2,.2]-octane, le 3-amino-3-aza-bicyclo-[3,3 » 1]-nonane, le 9-amino-9-azabicyclo-[3,3,1]-nonane, de même que leur produits de substitution alkylique. Suivant le procédé que l'on adopte, les aminés peuvent être utilisées telles quelles ou sous la forme de leurs dérivés 15 tels que des chlorures d'acide carbamique, des esters d'acide car-bamique ou des azides d'acide carbamique. Des réactions conformes à l'invention sont conduites en l'absence ou en présence de solvants ou diluants convenables, et suivant la réactivité des composants, la réaction est elle-même 20 exothermique ou bien son processus est forcé ou accéléré par application de températures élevées. Les produits obtenus peuvent en outre être transformés en sels applicables en thérapeutique. Les produits de l'invention, qui contiennent un ou plusieurs atomes de carbone doués d'activité optique , peuvent être obtenus 25 non seulement sous la forme de leurs racémates, mais aussi sous leurs formes optiquement actives, soit en utilisant de prime abord pour leur préparation un composé aminé bicyclique optiquement actif correspondant, soit en soumettant des composés intermédiaires ou les produits finals racémiques à un dédoublement du racémate. .30 Exemple 1 a) On introduit 65,5 g (0,345 mole) de 3-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-benzazépine "(préparée à partir de 2,3,4,5-tétrahy-.. dro-1H-3-benzazépine et d'anhydride acétique, point d'ébullition 140-141°/0,3 mm de mercure, point de fusion" 52-54°C) par portions 35 dans 150 ml d'acide chlorosulfonique,de manière que la température interne ne dépasse pas 15°C. On agite encore pendant 30 minutes à la température ambiante puis pendant deux heures à 80°C, on verse 70 15794 6 2042389 le mélange sur de la glace et on reprend le précipité de sulfochlo-rare brut dans du chlorure de méthylène. Après séchage sur du chlorure de calcium, on chasse le solvant® On dissout le sulfo-chlorure brut restant dans un volume à psu près égal d'acétone, 5 et on ajoute la solution goutte à goutte à 15-20°C à 400 ml d'ammoniaque à demi concentrée. Après agitation pendant quelques heures, on filtre à la trompe le précipité formé, on le dissout dans une lessive de soude 2jT, on filtre la solution et on reprécipite le produit réactionnel par acidification à l'acide chlorhy-10 drique. Après filtration à la trompe, lavage à l'eau et déshydratation, on obtient 57,5 g (62 $ de la théorie) de 3-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-7-sulfonamide sous la forme d'une fine poudre cristalline incolore fondant à 180°C. b) On agite 55,0 g (0,205 mole) de 3-acétyl-2,3,4,5-tétra-15 hydro-1H-3-benzazépine-7-sulfonamide dans un mélange de 400 ml d'eau et 160 ml d'acide chlorhydrique concentré, en chauffant au reflux pendant 8 heures. On soumet la solution à une concentration poussée, on filtre à la trompe le précipité qui est alors formé et on le recristallise dans l'eau. On obtient 35,0 g (65 de la théo-20 rie) de chlorhydrate de 2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-7-sulfonamide sous la forme de cristaux incolores fondant à 222°C. c) On met en suspension 30,2 g (0,112 mole) de chlorhydrate de 2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-7-sulfonamide dans 400 ml de pyridine, et on ajoute par portions à 0-10°C sous agita- 25 tion, 18,1 g (0,124 mole) de chlorure d'acide 5-méthylisoxazole 3-carboxylique. On continue d'agiter pendant une heure à la température ambiantè, puis pendant une heure à 60°C, on refroidit, on chasse une partie de la pyridine et on verse la solution concentrée sur de l'eau glacée. On filtre à la trompe le précipité, on le lave 30 à l'eau, on le dissout dans de la lessive de soude 2N, on filtre la solution et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique. Après filtration à la trompe, lavage à l'eau et déshydratation, on obtient 31,5 g (84 i° de la théorie) de 3-(5-méthylisoxazole-3-carbonyl)-2,3, 4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-7-sulfonamide sous la forme d'une 35 poudre incolore en fins cristaux fondant à 192°#- d) On agite en chauffant au reflux pendant 30 minutes 15,0 g (0,045 mole) de 3-(5-niéthylisoxazole-3-carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-IH—3—benzazépine—7—sulfonamide dans 200 ml de méthyléthylcétone avec 70 15794 7 2042389 12,4 g (0,09 mole) de carbonate de potassium pulvérisé. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, à 20° sous agitation* 8,5 g (0,068 mole) d'isocyanate de cyclohexyle, Ensuite, on agite encore pendant 15 minutes à la température ambiante, et pendant deux heures au reflux. 5 Après refroidissement, on filtre à la trompe, on dissout le résidu dans l'eau, on clarifie la solution avec du charbon actif et on acidifie le filtrat à l'acide- chlorhydrique. On filtre à la trompe le précipité, on le lave à lreau et on le recristallise dans de l'isopropanol. On obtient la ïï-[3-(5-méthylisoxazole-3-earbonyl)-2,3, 10 4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-7-sulfonyl]-33',-cyelohexylurée sous la forme de cristaux incolores fondant à 174°C. Exemple 2 a) On agite 5,6 g (0,016 mole) de 3-(5-méthylisoxazole-3-carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-7-sulfonamide dans 15 130 ml de méthyléthylcétone avec 4,5 g (0,032 mole) de carbonate de potassium pulvérisé, en chauffant au reflux pendant 30 minutes, puis on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 2,4 g (0,025 mole) d'ester méthylique d'acide chloroformique. On agite pendant encore 15 minutes à la température ambiante et 4 heures 20 au reflux. Après refroidissement, on filtre à la trompe, on dissout le précipité dans l'eau, on filtre la solution et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique. On filtre le précipité à la trompe, on le lave à l'eau et on le déshydrate. On obtient 3,4 g (57 "de la théorie) de ]?-[3-(5-méthylisoxazole-3-carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-25 1H-3-benzazépine-7-sulfonyle]-méthyluréthanne sous la forme d'une poudre incolore fondant à 86°C. b) On agite 3,4 g (0,008 mole) de H-[(5-méthylisoxazole-3-carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-7-sulfonyl]-méthyl-uréthanne dans 40 ml d'éther diméthylique du glycol avec 0,9 g 30 (0,008 mole) de N-amino-hexaméthylèneimine, pendant 2 heures en chauffant au reflux. Après refroidissement, on additionne la solution d'un volume égal d'éther. On filtre à la trompe le produit précipité, on le lave à l'éther et on le sèche. On obtient 2,6 g (68 $ de la théorie) de 4-[3-(5-méthylisoxazole-3-carbohyl)-2,3,4,5-tétra-35 hydro-1H-3-benzazépine-7-sûlfonylJ-1,1-hexaméthylène-semiçarbazide sous la forme d'une poudre incolore fondant à 90°. 70 15794 8- 2042389 Exemple 3 En procédant comme dans l'exemple t (c), on obtient à partir du chlorhydrate de 2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-7-sulfonamide et du chlorure d'acide 1,5-diméthylpyrazol-3-carboxylique-(préparé 5 à partir de l'acide carboxylique correspondant par chauffage avec du chlorure de thionyle), le 3-(1,5-diméthylpyrazole-3-carbonyl)-2,3,4,5-tétraiiydro-lïï-3-benzazépine-7-sulfonamide sous la. forme de cristaux incolores fondant à 189°C. A partir de ce composé, on obtient, comme dans l'exemple 1 (d) 10 avec l'isocyanate de cyclohexyle, la N-[3-(1,5-diméthylpyrazole-3-carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-t>enzazé pine-7-sulf onyl]-N' -cyclo-hexylurée sous la forme d'une poudre incolore en fins cristaux fondant à 110-112°C. Exemple 4 ;^ -■ 1 5 En procédant comme dans l'exemple 1 (c),. on obtient à partir du chlorhydrate de 2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-7^sulfonamide et du chlorure d'acide 3-méthylisothiazole-5-carboxylique, le 3-(3-méthylisothiazole-5-carbonyle )-2,3,4, 5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-7-sulfonamide sous la forme de cristaux incolores fondant à 190°C. 20 A partir de ce composé, on obtient, comme dans l'exemple 1 (d), avec l'isocyanate de cyclohexyle, la U— [3--(3-méthylisothia-zole-5-carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-7-sulfonyle]-N'-cyclohexylurée sous la forme- d'une poudre incolore fondant à 87°C. • 25 Exemple 5 En procédant comme dans l'exemple. 1 (c), on obtient à partir du chlorhydrate de 2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-kenzazépine-7-sulfonamide et du chlorure d'acide 3-(2 ' ,6.I-dichlorophényl)-5-méthylisoxazole-4-carboxylique, le 3-[3-(2', 6'-dichlorophényl)-5-méthylisoxazole-30 4-carbonyl]-2,3,4» 5-tétrahydro-1 H-3-benzazépine—'7-sulf,onamide sous la forme d'une poudre incolore fondant à 98-100°C. En procédant comme dans l'exëmple 2 (a), on obtient à partir de ce c.omposé, avec l'ester méthylique de l'acide chloroformique, le N-j?3-r3-(2 ' ,6 dichlorophényl)-5-méthylisoxazoi'«ï»4-carbonyi]-2', 3,4, 5—tétrahydro-35 1 H-3-benzazépine-7-sulfonylj-méthyluréthanne., sous la' forme d 'une poudre incolore en fins cristaux-fondant' à 438-14.0°C,. et on obtient à partir de ce composé, en procédant comme dans l'exemple 2 (b) 70 15794 9 2042389 avec la N-amino-hexaméthylèneimine, le 4-ç3-[3—(2',6'-dichloro-phényl )-5-méthylisoxazole-4-carbonyl]-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-7-sulfonylj-1 ,1-hexaméthylène-semicarbazide, sous la forme d'une poudre incolore fondant à 192-194°C. 5 Exemple 6 En procédant de la manière décrite dans l'exemple 1 (c), on obtient à partir de l'indoline-6-sulfonamide et.du chlorure d 'acide 5-méthylisoxazole-3.-carboxylique, le 1 -( 5-méthylisoxazole-3-carbonyl)-indoline-6-sulfonamide sous la foi;me de cristaux inco-10 lores fondant à 198°C, et à. partir de ce composé, comme décrit dans l'exemple 1 (d), avec l'isocyanate de cyclohexyle, la N-[1 -(5-méthyl-- isoxazole-3-carbonyl)-indoline-6-sulfonyl]-ÏT'-cyclohexylurée, sous la forme d'une poudre en fins cristaux incolores fondant à 197°C. Exemple 7 15 a) En procédant comme décrit dans l'exemple 1 (a), la 1- acétyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine est transformée par réaction avec l'acide chlorosulfonique, suivie de l'action de l'ammoniaque, en 1-acétyl-1,2,3,4—tétrahydroisoquinoléine-6-sulfonamide fondant à 170-171°C. 20 b) On chauffe à l'ébullition pendant deux heures, 25,4 g (0,1 mole) de ce composé dans 150 ml de lessive de soude 2U". Après refroidissement, on filtre la solution, on l'acidifie avec de l'acide acétique 2N, on filtre à la trompe le précipité et on le recristallise dans du méthanol. On obtient 13,0 g (61 $ de la 25 théorie) de 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-6-sulfonamide, sous la forme d'une poudre cristalline incolore fondant; à 156°C. c) On ajoute, par portions, à 10,6 g (0,05.mole) de 1,2,3,4-tétrahydroqU±noléine-6-sulfonamide dans 100 ml.de pyridine, à 0-10°, tout en agitant, 8,0. g (0,055. mole) .de chlorure d'acide 5-méthyl-30 isoxàzole-3-carboxylique. Ensuite, on agite pendant une -heure à la température'ambiante,- pendant encore une heure à 60°C, on chasse la majeure1 partie de-la pyridine, et on.verse le résidu dans de l'eau glacée.- On filtre :le précipité à la trompe, on l.e lave à 'l'eau et on le re cristallise ..dans-l'acétone.. On obtient .8,5 g (53 f° 35 de l'^théorie) de 1-(5-méthylisqxazole-3-carbonyl).-.1,2,3,4-tétrahy-droquinôléine-6-sulfonamide sous la forme d'une poudre, cristalline incolôre fondant à 1669G. . - ..... COPv 70 15794 10 2042389 à) A partir du composé mentionné, en dernier lieu,_ on obtient comme dans 1!exemple 1 (d) avec l'isocyanate de cyclohexyle, la ÎT-[ 1 - ( 5-méthylisoxazole-3-carbonyl)- 1,2,3-, 4-™1 é t rahydr oquino 1éine- 6-sulfonyl]-N'-cyclohexylurée, sous la forme d'une poudre incolore 5 fondant à 92-95°C. Exemple 8 ' - En conduisant les réactions successives des paragraphes (a) à (c) de l'exemple 1, mais en remplaçant la 3-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine par la 2-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro-10 isoquinoléine, on obtient un 2-(5-Eaéthylisoxazol-3-carbonyl)-1,2, 3,4-tétrahydro-isoquinoléine-sulfonamide fondant à 150°, dans lequel la position du groupe sulfonamide sur le noyau benzénique n'est pas déterminée. Ce composé réagit comme dans l'exemple 1 (d) avec l'isocyanate de cyclohexyle, en donnant la N-[2-(5-méthyl-15 isoxazole-3-carbonyl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-sulfonyl]-U'-cyclohexylurée correspondante, fondant à 163°C. Exemple 9 En faisant réagir,comme dans l'exemple 1 (d),le 3-(5-méthylisoxazole-3-carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-20 7-sulfonamide avec l'isocyanate de butyle, on obtient la N-[3-(5-méthylisoxazole-3-carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-7-sulfonylj-lî'-butylurée, fondant à 173°C. Exemple 10 En faisant réagir comme dans l'exemple 1 (c), le 2,3,4,5-25 tétrahydro-1H-3-benzazépine-7-sulfonamide avec le chlorure d'acide 3-méthylisoxazole-5-carboxylique, on obtient le 3-(3-méthylisoxa-zole-5-carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-7-sulfonamide fondant à 174°C, et on obtient à partir de ce composé, comme dans l'exemple 1 (d), avec l'isocyanate de cyclohexyle, la N-[3-(3-30 méthylisoxazole-5-carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine- 7-sulfonyl]-N'-cyclohexylurée, fondant à 112°C. On détermine l'activité hypoglycémiquè des composés de l'invention par administration par voie orale à des rats en bonne santé, recevant un régime alimentaire, sous la forme d'une sus-35 pension dans la gomme adragante, au moyen d'une sonde stomacale, la mesure du taux de sucre dans le sang étant effectuée avec 70 15794 n 2042389 l'appareil auto-analyseur du type "Technicon^n selon Hoffmann, "J. biol. Chem." 120, 51 (1937). les indications numériques sont les valeurs moyennes obtenues dans chaque cas sur six animaux d'essai par dose. Ces valeurs sont indiquées sur le tableau suivant. La toxicité de ces composés est faible. Des souris supportent, sans présenter de symptômes,des doses de 2 g par kg de poids corporel, administrées par voie orale. TABLEAU O Dose mg/kg, par voie orale Variation du taux de sucre, en" % par rapport au témoin, chez des rats en bonne santé, recevant un régime alimentaire. M UJ vi vo Nombre d'heure trat 1.5 s après l'adminis-ion 3.0 4> N~[3-(5-métïiylisoxazole-3-carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-benzazépine-7-sulf onyl]-IT ' ~ oyclohexylurée 0,1 1,0 10,0 — 16. -46 -59 -14 -23 -28 4-[3-(5-mé thyli soxaz ol-3-carbonyl) -2,3,4 î 5-tétrahydro-1 H-3-benzazépine-7-sul£onyl]-1, 1 -hexaméthylène-semicarbazide 0,1 1,0 10,0 -25 -47 -56 -16 -38 -48 N-[3-(1,5-diméthylpyrazole-3-carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1 B-^-benzazépine^-sulfonylJ-N1-cyclohexylurée 0,1 1,0 —6 -13 -5 -5 IV) N-[3-(3-®éthylisothiazole-5-carbonyl)-2,3,4,5-tétrahydro-IH^-benzazépine-^-sulfonylJ-N1 -,cyclohexylurée 0,1 1r0 -2 -17 -'1 -6 H-[l-(5-méthylisoxazole-3-carbonyl)-indoline-6-suXfoayl]-N*-cyclohexylurée 0,01 0,1 -9 -19 -2 -17 N-[3-(3-méthylisoxazole-5-carbonyl)-2,3,4, fb tétrahydro~1H-3-benzazépine-7~sulfonyl]-N ' .cyclohexylurée 0,1 1,0;. to.o -18 -46 -53 -7 -27 -43 i>o o N-(4-méthylbenzènesulfonyl)-N'-butylurée (tolbutamide) 5,0 10,0 '' -6 -10 -5 -14 ro oo 70 15794 2042389 KBTBMIgATIOli Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale : 5 R" R* 0 SQ^NK-é-NH-R 10 dans laquelle R désigne un reste alkyle saturé ou non saturé, à chaîne droite ou ramifiée, ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un reste cycloalkyle, bicycloalkyle, tricycloalkyle ou tétra-cycloalkyle. éventuellement substitué par des restes alkyle ayant 15 1 à 4 atomes de carbone, ou des systèmes cycliques correspondants dans leéquels le reste R porte à l'endroit de liaison avec le groupe NH voisin, au lieu du groupe £C-, un groupe i mi.no >13"-, ainsi que des restes eyeloalkylalkyle et polycycloalkylalkyle éventuellement substitués par des groupes alkyle, R' et R" représentent de l'hy-20 drogène, des atomes d'halogène, des restes alkyle éventuellement reliés ensemble, des restes phényle ou alcoxy éventuellement substitués par des atomes d'halogène, X est un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome d'azote substitué par de l'hydrogène, un reste alkyle, un reste aryle ou aralkyle éventuellement subs-25 titué par un halogène, des. groupes alkyle, alcoxy ou trifluoro-méthyle, Y et Z désignent des restes alkylène en C^ à C^, éventuellement substitués par des groupes alkyle en C^ à C^ ou bien, si Y ou Z porte au moins deux atomes de carbone, chacun désigne ■ .une liaison directe.