FR 2032314 A1 19701127 FR 7001060 A 19700113 70 01060 2032314 Là présente invention a potir objet une méthode dfencapsulage de matériaux divers, et plus particulièrement une méthode de préparation de capsules constituées d'un noyau interne couvert d'un matériau formant capsule, dénommé ultérieu- 5 rement "matériau encapsulant". C'est ainsi qu'il a été antérieurement proposé d'encapsuler l'aspirine avec l'éthylcellulose, comme décrit au brevet US 3.341.416 dans lequel une composition constituée d'aspirine, d'éthylcellulose et de cyclohexane est chauffée à environ ÔOttC, 10 le matériau constituant le noyau encapsulé étant l'aspirine, et le matériau encapsulant étant l'éthylcellulose. Dans le domaine médical, on s'est proposé de granuler une enzyme en lui appliquant ensuite un enrobage entérique. Toutefois, comme une enzyme est généralement soluble dans l'eau 15 et qu'elle est instable à la chaleur ainsi que par variation du pH, il a été difficile de préparer line tablette d'enzyme par procédé conventionnel d'enrobage ou le procédé Wurster. Un objet de la présente invention est de réaliser une méthode de préparation de capsules, dans laquelle divers maté-20 riaux peuvent être employés comme matériaux de noyau, et divers matériaux encapsulants. Un autre objet de l'inventionest de réaliser une méthode de préparation des capsules sans qu'il soit nécessaire de chauffer à haute température. Encore tan autre objet de l'invention est de réaliser une méthode de préparation 25 de capsules d'enzymes avec enrobage entérique. Le procédé de l'invention consiste à disperser le matériau à enrober dans une solution du matériau enrobant dissous dans un solvant organique, en ajoutant la dispersion résultante à une solution aqueuse d'un sel inorganique dans laquelle la 30 dispersion se trouve en suspension à l'état de gouttes huileuses d'un diamètre désiré, et après quoi le solvant organique est évaporé. Des réalisations de capsules préparées par la méthode de l'invention sont illustrées sur les dessins d'accompagnement. 35 La fig.l est une coupe schématique agrandie d'une capsule constituée d'une pluralité de particules 1 du matériau encapsulé dans le matériau d'enrobage 2 . La fig.2 est une coupe schématique agrandie d'une autre réalisation de la capsule, constituée d'une goutte d'une 4-0 solution aqueuse du matériau encapsulé, dans le matériau 70 01060 2 2032314 d'enrobage 12„ Le principe de la méthode de l'invention repose sur le fait que non seulement un solvant organique de faible polarité, mais également un solvant organique de polarité élevée, 5 quand il est mélangé avec l'eau, provoque une séparation de phase quand il est mélangé avec une solution aqueuse d'un sel inorganique; le principe de la méthode reposant également sur le fait que les gouttes d'une solution d'un polymère dans un solvant organique, quand elles sont mises en suspension dans une solution aqueuse 10 d'un sel inorganique,sans se mélanger avec cette dernière, conservent leur forme au cours de 1'évaporation du solvant organique, pourvu que le système soit maintenu à une pression légèrement réduite, ou à température élevée. Le matériau qui doit être encapsulé par la méthode 15 de l'invention peut être choisi parmi une très large gamme de matériaux, et peut être par exemple un matériau hydrophile ou une solution aqueuse de celui-ci, ou encore un matériau hydro-phobe ou une solution de celui-ci. Ce sont par exemple des produits chimiques pour l'agriculture, des matériaux alimentai-20 res, des parfums, des adhésifs, des médicaments, des agents oxydants, des colorants, des plastifiants, des enzymes, Comme matériau d'enrobage utilisé dans la présente invention on peut employer tous les polymères qui sont solubles dans les solvants organiques, et par exemple: l'éthylcellulose, 25 la nitrocellulose, l'acétate et phthalate de cellulose, la gomme laque, l'acide polyacrylique, l'acide polyméthacrylique, le chlorure de polyvinyle, le butyral de polyvinyle, l'acétate de polyvinyle, les copolymères vinyliques, le polystyrène, le poly-carbonate, le méthacrylate polyméthyle, un copolymère d'anhydride 30 maléique, une résine alkyde, un e ster acide polybasique de cellulose. Parmi les matériaux d'enrobage l'ester acide poly-hydrique de cellulose, l'acide polyacrylique, l'acide polyméthacrylique, un copolymère d'anhydride maléique et d'un mono-35 mère vinylique, et de gomme laque, sont particulièrement recommandés pour la préparation de capsules entériques. Egalement tous les solvants organiques de haute à basse polarité, peuvent être utilisés en combinaison avec les polymères choisis. La température d'enrobage: .peut être choisie 40 depuis une température inférieure à la température ambiante, 70 01060 3 2032314 jusqu'à une température voisine du point d'ébullition de la solution aqueuse de sel inorganique employée. On fait généralement choix de composés ayant un point d'ébullition inférieur à 100° et ne provoquant ni modification ni dissolution du matériau à 5 enrober. 'Parmi les solvants organiques pour lesdits matériaux d'enrobage on peut citer les alcools tels que: éthanol, propanol, isopropanol, ou butanol; les cétones telles que: l'acétone ou le méthyléthyl cétone; les éthers tels que le dioxane ou le tétra-10 hydrofuran; les esters tels que l'acétate d'éthyle; les hydrocarbures tels que le pentane, l'hexane, le cyclohexane, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène, ou le nitropentane. Dans le cas de préparation de capsules entériques renfermant une enzyme, il est désirable d'utiliser les cétones,telles 15 que l'acétone, les alcools tels que 1'éthanol, les esters tels que l'acétate d'éthyle, ou les hydrocarbures tels que le benzène ou l'hexane, qui sont susceptibles d'une précipitation d e l'enzyme dans une solution aqueuse. Les sels inorganiques utilisés dans le procédé 20 de l'invention peuvent avoir une haute solubilité dans l'eau, mais il e st également possible d'utiliser un s el neutre ou Ton sel faiblement acide ou faiblement basique, du moment qu'il n'a aucune influence sur le natériau à enrober. C'est ainsi par exemple que peuvent être employés les sulfates, les nitrates, 25 les chlorures, ou les phosphates de métaux alcalins ou d'ammonium, ou de métaux alcalinoterreux. Des exemples pratiques de sels inorganiques facilement solubles utilisés dans la présente invention sont: les chlorures de sodium ou de potassium, ou d'ammonium ou de calcium, les sulfates de potassium, de sodium 30 ou d'ammonium, les nitrates de potassium, de sodium, d'ammonium, ou de calcium, et enfin le phosphate de sodium. La concentration dans la solution de solvant organique du matériau d'enrobage est telle que la solution de solvant organique puisse être dispersée dans la solution aqueuse de sel inor-35 ganique sous forme de gouttelettes, et cette concentration est en général de 5 à 20$ en poids. Si cette concentration est inférieure à 5%, le procédé n'est pas efficace du fait qu'une grande quantité de solvant s'évapore. Si la concentration est supérieure A 20$, la dispersion de gouttelettes ne se forme pas 40 du fait que la viscosité de la solution s'accroît comme.s'accroît la concentration. 70 01060 4 2032314 La quantité de matériau à enrober est de préférence de 5 à 500 parties en poids, basée sur 100 parties en poids du matériau d'enrobage» La quantité de solution aqueuse du sel inorganique à 5 employer peut varier de deux fois à une centaine de fois celle de la dispersion de polymère, mais elle est de préférence de 5 a 20 fois, sous condition d'une agitation et d'un chauffage efficaces. Il n'y a pas d'inconvénient à ce que la quantité de solution aqueuse de sel inorganique soit plus élevée, mais dans 10 le cas où elle serait plus faible, les particules se dispersent mal et s'agglomèrent les unes aux autres en constituant de grosses particules ou des agrégats. Il est désirable de déterminer expérimentalement la concentration de la solution aqueuse de sel i^or^agique à 15 laquelle se produitune suffisante séparation de/la solution de solvant organique renfermant le matériau à enrober et le matériau d'enrobage, et delà solution aqueuse du sel inorganique. Il a d'ailleurs été confirmé que lorsque les sels inorganiques sont utilisés à une concentration proche de la saturation, on 20 obtient une séparation de phase satisfaisante. On peut donner de l'enrobage caractérisant la présente invention une explication générale. Tout d'abord, on fait choix d'un matériau à enrober pulvérulent, ou d'un matériau à enrober en solution alcaline, puis du polymère désiré comme ma-25 tériau d'enrobage. Puis on adopte un solvant organique comme solvant du polymère, pour constituer la solution du polymère dans ledit solvant organique. Le matériau à enrober est alors dispersé dans la solution polymère, et la dispersion mise en suspension à l'état de gouttelettes dans une solution aqueuse 30 concentrée d'un sel inorganique, les dimensions des gouttelettes étant réglées par la méthode d'agitation adoptée. Le solvant organique est alors évaporé soit par simple agitation, ou plus pratiquement en agitant sous pression réduite et en élevant la température, en évitant que les gouttelettes ne soient rompues. 35 La pression réduite préférée est de 30 à 500mm de mercure, et la température doit rester inférieure au point d'ébullition de la solution aqueuse de sel inorganique, par exemple l'opération peut être conduite sous pression réduite, à une température inférieure de 10° à la température de laboratoire. Lorsque le sys-40 tème est ainsi conduit, le solvant organique dans les gouttelettes 70 01060 5 2032314 en suspension, se trouve évaporé, et le polymère enveloppant les gouttelettes du matériau à enrober se dépose jusqu'à formation complète de capsules substantiellement sphériques,ayant des diamètres variant de 50 microns à 5mm. 5 tes matériaux employés de préférence dans la méthode de l'invention sont maintenant décrits. Lorsque la méthode d'enrobage de la présente invention est appliquée à une enzyme d'une certaine instabilité à la chaleur et très soluble dans l'eau, on utilise une combinai-10 son de phthalate acétate de cellulose, d'acétone, et de sulfate d'ammonium, et l'on obtient un enrobage entérique de l'enzyme avec un rendement de 100$, l'enzyme étant insoluble dans l'acétone, et dans la solution aqueuse concentrée du sel, l'acétone pouvant être évaporé, même à une température inférieure à 35°C, 15 untel enrobage ne pouvant être pratiquement obtenu que par la méthode de la présente invention. C'est ainsi que, par application de la méthode de l'invention à une combinaison de poudre d'aspirine, d'éthylcellulose, de tétrahydrofuran et de phosphate dipotassique, on obtient l'enrobage d'aspirine avec l'éthyl-20 cellulose à une température inférieure à 40°, sans qu'il y ait décomposition de l'aspirine, ce qui constitue un procédé meilleur que celui décrit au brevet US 3.341.416 dans lequel l'enrobage est conduit à une température de ê0°. L'intérêt de la méthode de l'invention réside en ce 25 que l'enrobage d'enzyme ou de parfum résistant mal à la chaleur devient possible, puisque l'enrobage dans la présente invention est réalisé à la température de laboratoire. Enfin, l'enrobage peut être conduit indépendamment de l'hydrophilie ou de 1'hydrophobie du matériau à enrober, et l'enrobage est obtenu avec une 30 efficacité de 100$. Conformément au procédé de l'invention, les capsules renfermant l'enzyme sont susceptibles de libérer l'enzyme seulement en milieu neutre ou alcalin, par application d'un enrobage entérique sur les particules d'enzyme qui protège celle-ci de 35 l'environnement. Une caractéristique de la méthode de l'invention est de rendre possible l'enrobage de l'enzyme à une température où elle n'est pas dénaturée, et dans des conditions de non dissolution de l'enzyme, c'est-à-dire sans perte d'enzyme, et par 40 conséquent dans des conditions économiques. 70 01060 6 2032314 Des exemples pratiques de l'invention sont ci-après donnés. EXEMPLE 1 Préparation de capsules renfermant un pigment. Dans une solution de 0,5g de polycarbonate dans 20g de dioxane on disperse 2,1g de noir de carbone, la dispersion 5 résultante étant elle-même dispersée dans une solution aqueuse concentrée de 90g de sulfate d'ammonium dans 150ml d'eau, l'opération étant conduite à 20° en agitant vigoureusement. La dispersion est ensuite portée à 50° pendant 2 heures, le solvant s'évaporant et les capsules de polycarbonate renfermant le noir 10 de carbone se présentant sous forme de granules de 2mm de diamètre qui sont lavés à l'eau et séchés. EXEMPLE 2 Capsule renfermant uncolorant soluble dans l'eau. Un mélange pulvérulent de 0,5g de violet cristal et de 0,1g de silice colloidale est dispersé dans une solution de lg de chlorure de polyvinyle dans 20b0. de tétrahydrofuran, 15 la dispersion résultante étant elle-même dispersée en fines gouttelettes dans 250ml d'une solution aqueuse à 35% de sulfate d'ammonium. La dispersion est portée à 40° pendant 2 heures, en agitant vigoureusement; le solvant s'évaporant il reste des capsules de chlorure de polyvinyle renfermant le colorant et 20 ayant des diamètres de 500 microns à 1mm. La solution aqueuse de sulfate d'ammonium n'est pas colorée et peut par conséquent être utilisée à répétition. EXEMPLE 3 Préparation de capsules renfermant de l'aspirine. Un mélange de 2g de poudre d'aspirine de moins de 500 microns, et de 2g de poudre d'amidon est dispersé dans 26g 25 d'une solution d'éthylcellulose à 6,3$ dans le benzène, et la dispersion résultante est émulsionnée en agitant vigoureusement à 20° dans 230g d'une solution aqueuse de phosphate disodique à 35% dont le pH a été réglé à 4 par addition d'uné petite quantité d'acide phosphorique. L'émulsion est agitée sous 500mm 30 de mercure pendant 2 heures à 30°C, le benzène s'évapore et les capsules renfermant l'aspirine ayant un diamètre de 1mm sont recueillies. EXEMPLE 4 Préparation de capsules renfermant de l'hémoglobine. Dans une solution polymère de 2g de polystyrène dans 20g de-benzène, on disperse en émulsionnant 4g d'une solu- -tion 70 01060 7 2032314 aqueuse d'hémoglobine à 25$; après quoi 1'émulsion dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, est vigoureusement agitée et portée à 3$° pendant 1 heure, le benzènes 'évaporant, et l'on obtient des capsules de polystyrène renfermant 5 l'hémoglobine, ayant un diamètre de 50 à 500 microns et présentant la forme indiquée eh fig.2 des dessins d'accompagnement. Ces capsules sont utilisées pour décomposer l'eau oxygénée. EXEMPLE 5 Préparation de capsules renfermant une enzyme. Dans une s olution polymère préparée en dissolvant 2g de phthalate acétate de cellulose dans 20g d'acétone, on dis-10 perse lg d'une enzyme antiphlogistique qui présente de l'instabilité à la chaleur et aux acides, et à la dispersion on ajoute 160g d'une solution aqueuse de sulfate d'ammonium à 35% pour obtenir tme émulsion comportant des gouttes huileuses en suspension d'un diamètre de 1,5 a 2mm.. En chauffant l'émulsion à 30° 15 pendant 2h et en agitant, l'acétone s'évapore et l'on obtient des capsules renfermant l'enzyme en une forme sphérique de 1 à 1,5mm de diamètre, capsules qui se présentent sous la forme indiquée en fig.2 des dessins d'accompagnement. Ces capsules ne sont pas attaquées par le suc gastrique et se dissolvent dans 20 le liquide intestinal. EXEMPLE 6 Dans une solution de 2g de phthalate acétate de cellulose dans 20g d'acétone, on disperse lg de pancréatine, la dispersion ainsi préparée étant ajoutée à une solution aqueuse concentrée de 60g de sulfate d'ammonium dans 100g d'eau, en por-25 tant à 15° et en agitant pour procurer une suspension à l'état de gouttes d'huile de quelques millimètres. On porte à 3°° pendant 2h en agitant afin d'évaporer l'acétone, pour donner des particules sphériques de 1,5 à 2mm de diamètre, lesquelles sont recueillies, lavées à l'eau, séchées à 25° et stockées. Ces 30 capsules renferment plus de 30$ en poids d'enzymes, et ont la propriété de se "dissoudre dans le liquide intestinal. Les propriétés des capsules renfermant l'enzyme de 1,5 à 2mm de diamètre et composées d'une enzyme protéolytique encapsulée avec du phthalate acétate de cellulose, sont comme 35 suit: Tout d'abord le rendement est d'environ 100$, c'est-à-dire qu'il n'y a presque pas de peste d'enzyme pendant la préparation des capsules. De plus, lorsque les capsules ainsi préparées sont placées dans tin s uc gastrique artificiel ou dans 70 01060 8 2032314 l'eau pendant une nuit, il n'y a aucune dissolution d'enzymes dans le liquide. Par contre, lorsque les capsules sont immergées dans un liquide intestinal artificiel, les capsules et l'enzyme se dissolvent au bout de 3 à 5 minutes. Enfin, étant donné que 5 11 enzyme est complètement enrobée dans le matériau encapsulant lorsque les capsules sont conservées à-l'air pendant une longuè-période de temps, il n'y a aucune altération de l'enzyme, et en 't out cas une moindre altération que dans le cas où l'enzyme est exposée à l'air. EXEMPLE 7 10 Par le même processus indiqué à l'exemple 6, une dis persion d'enzymes est préparée par l'addition d'un mélange de 0,5g de paneréatine et 0,5g de poudre de silice ou de poudre - d'amidon, dans une solution dans 10ml d'acétone de lg de phthalate acétate de cellulose. La dispersion ainsi obtenue e st~ aj outée 15 ' dans 200ml d'une solution aqueuse de sulfate d'ammonium à 35% en agitant, pour donner des capsules renfermant l'enzyme présentant un diamètre de 200 microns. EXEMPLE £ Dans une solution de 1,5g de gomme laque dans 20g d'isopropanol, on disperse 0,5g de lipase, cette dispersion 20 étant redispersée dans 250g d'une solution aqueuse de chlorure de calcium à 30/i>, en agitant et chauffant à 35° pendant 90 min. sous une pression de 400mm de mercure, afin d'évaporer l'iso-propanol. On obtient des capsules sphériques de gomme laque renfermant la lipase et présentant un diamètre de 500microns. EXEMPLE 9 25 Dâns un mélange de 10g d'isopropanol, et de 10g d'une solution dans l'acétone d'acide polyacrylique, on disperse lg de -amylase, la dispersion étant émulsionnée dans 230g d'une solution aqueuse de chlorure de calcium à 30$ portée à 20° en agitant, les gouttelettes de 1'émulsion présentant un diamètre 30- de 300 à 500 microns. En chauffant à 35° pendant 2 heures, sous • 500mm de mercure on obtient des capsules de 300 microns de dia-- . mètre moyen. Dans les exemples 6,7,0,9, les rendements obtenus sont sans perte d'enzymes, et les solutions aqueuses de sels 35 inorganiques récupérées peuvent être réutilisées. COP"f 70 01060 - 2032314 REVENDICATIO N S 1. Méthode de préparation de capsules constituées par dispersion du matériau enrobé dans une solution dans un solvant organique d'un matériau d'enrobage, la dispersion en gouttes étant ainsi formée étant redispersée dans une solution aqueuse d'un sel inorganique, le solvant organique étant évaporé. 2. Méthode selon 1, dans laquelle ladite solution aqueuse de sel inorganique a une concentration telle qu'il puisse y avoir séparation de phase à partir de la dispersion. 3. Méthode selon 1, dans laquelle le matériau à 10 enrober est une poudre ou un liquide complètement ou partiellement soluble dans l'eau. 4- Méthode selon .1,.dans laquelle le point d'ébullition dudit solvant organique est inférieur à celui de la solution aqueuse de sel inorganique. 15 5» Méthode selon 1, dans laquelle ledit solvant orga nique est évaporé soit sous pression réduite de 30 à 500mm de mercure, soit en chauffant, soit en appliquant une pression réduite et un chauffage. 6. Méthode selon 1, dans laquelle ledit sel inorga-20 nique est choisi parmi: le sulfate d'ammonium, le chlorure de calcium, le chlorure de sodium, ou le phosphate de sodium. 7. Méthode selon 1, dans laquelle ledit matériau enrobé est une enzyme, et ledit matériau d'enrobage est un polymère entérique choisi parmi: l'acétate de cellulose, l'acide 25 polyacrylique, un copolymère contenant de l'acide acrylique ou de l'anhydride maléique, l'acéto phthalate de cellulose, la gomme laque. Û. Méthode selon 1, dans laquelle ledit solvant organique est complètement ou partiellement miscible à l'eau. 30 9* Méthode selon 1, dans laquelle la concentration du matériau d'enrobage dans la solution de solvant organique est de 5 à 20fâ en poids. 10. Méthode selon 1, dans laquelle la quantité dudit matériau à enrober est de 5 à 500 parties en poids pour 100 35 - parties en poids du matériau d'enrobage. COPY 70 01Ô6Û 10 2032314 11. Méthode selon 1, dans laquelle la quantité de ladite solution aqueuse de sel inorganique est de 2 à 100 fois celle de la dispersion. 12. Méthode selon 1, dans laquelle la dimension des-5 dites capsules est de 50 microns à 5mm.