FR 2051499 A1 19710409 FR 7016158 A 19700504 70 16158 2051499 La présente invention a pour objet des bis-méthylène-stéroïdes, leur préparation et leur application comme substance active de médicaments. Ces nouveaux composés sont des 1 oc , 2 CHL 10 15 C = 0 ....OR (I) , dans laquelle R représente l'hydrogène ou tin reste d'acide. Parmi les restes d'acides que peut représenter R, ceux qu'il convient de retenir sont cevtx qui proviennent d'acides pharmaceu-20 tiquement acceptables. On donne la préférence aux acides carboxy-liques renfermant de 1 à 15 atomes de carbone. Ces acides peuvent être saturés ou non, ramifiés ou non, ils peuvent comporter une ou plusieurs fonctions acides ou porter des substituants usuels, par exemple des groupes hydroxy, oxo ou amino ou des atomes d'halogène. 25 Conviennent également les acides cycloaliphatiques, aromatiques, à la fois aromatiques et aliphatiques ou encore hétérocycliques, ces acides pouvant également être substitués de manière appropriée. Parmi ces acides, on peut citer par exemple les acides formique, acétique.^ propionique, butyrique, valérique, caproîque, oenanthoï-30 que, undécylique, triméthyl-acétique, diéthylacétique, tertio-butyl-acétique, phénylacétique, cyclopentyl-propionique, oléîque., lactique, mono-, di- et trichloracétiques, amino-acétique, diéthyl-amino-, pipéridino- ou morpholino-acétique, succinique, adipique, benzoîque, nicotique , etc. En outre, on peut recourir aux acides 35 minéraux courants, tels que l'acide sulfurique et l'acide phos-phorique. Pour préparer les bis-méthylène-stéroîdes (I) définis ci-dessus, on fait réagir, à la température d'ébullition et de préférence en présence d'un acide carboxylique aliphatique inférieur, 40 l'acide iodhydrique ou l'acide bromhydrique sur des 4-chloro- 70 16158 2 2051499 stéroïdes correspondants, de formule générale II CH, ' ' ! 0=0 dans laquelle R a la signification précitée, puis, pour reconstituer le no^au cyclopropane en position 6, 7 ou en les positions 1, 15 2 et 6,7, on traite les composes 4-déchloro-7 p-halogénométhylés et 4-déchloro-la , 7 p -bis-halogénométhylés obtenus, séparément, ou en mélange, par une base et, si on le désire,., on estérifie ensuite le reste 17-hydroxy s'il est libre ou on le saponifie s'il est estéri-fié. 20 II est surprenant que l'acide iodhydrique ou l'acide bromhy- drique, agissant sur des composés (II), élimine l'atome de chlore fixé en position 4- La réaction avec l'acide halogénhydrique HX, formule dans laquelle X représente l'iode ou le brome, s'effectue en ajoutant 25 cet acide HX au stéroîde dissous, puis en chauffant la solution obtenue. On peut utiliser comme solvants ceux qui sont chimiquement inertes vis-à-vis du stéroîde et de l'acide HX, par exemple des éthers, tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des hydrocarbures, tels que l'hexane ou le benzène, des hydrocarbures chlo-30 rés, tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme et, en particulier, des acides carboxyliques aliphatiques inférieurs, tels que l'acide formique et l'acide acétique. Suivant un mode de réalisation préférentiel, on peut, au cours de la réaction, mettre en liberté l'acide halogénhydrique HX en le déplaçant d'un de ses 35 sels alcalins au moyen d'un acide carboxylique.inférieur, qui sert en même temps de solvant. Pour obtenir l'élimination complète de l'atome de chlore en position 4, il faut chauffer la solution réactionnelle à reflux pendant plusieurs heures. Dans ces conditions, on scinde..simulta-40 nément le groupe 6 (3, 7 (3-rnéthylène avec formation du composé 7 p- 70 16158 3 2051499 halogénométhylé et aussi, partiellement, le groupe la , 2a-méthylène, en formant alors le composé la, 73 -bis-halogénométhylé. Pour reformer ces groupes méthylènes en position 6, 7 ou en positions 6, 7 et 1, 2, on traite ensuite par une base les produits de 5 la réaction. Comme bases utilisables à cet effet, on peut citer des bases minérales, telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'oxyde d'aluminium, et des bases organiques, telles que la collidine, la lutidine, la pyridine, etc. Si l'on utilise l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potas-10 sium, il convient d'effectuer de préférence l'enlèvement d'acide halogénhydrique en solution alcoolique, à la température ambiante ou à chaud. Au cours de cette réaction et dans le cas de composés à groupe hydroxy estérifié en position 17, il se produit simultanément une saponification de l'ester en cette position. On peut 15 cependant réaliser la cyclisation désirée, donnant un composé la .» 2a ; 6 g ,7$-bis-méthylènique, également en agitant pendant plusieurs heures, avec de l'oxyde d'aluminium, le composé 7-balo-génométhylé ou 1,7-bis-halogénométhylé dissous dans un solvant organique, auquel cas, le groupe ester en 17, lorsqu'il y en a un, 20 n'est pas attaqué. L'estérification subséquente du groupe 17 a-hydroxy est effectuée de préférence avec le dérivé réactif d'un acide, en présence d'un auxiliaire d'estérification basique. Il convient de mentionner plus spécialement le traitement avec un anhydride ou un halo-25 génure d'acide en présence de pyridine et à chaud» Pour la préparation de produits hydrosolubles, on peut transformer des amino-acylates substitués, tels que des diéthylamino-acétates, des pipéridino-acétates ou des morpholino-acétates* en sels d'addition d'acides, ou transformer des hémi-esters d'acides 30 dicarboxyliques ou des esters d'acide sulfurique ou d'acide phos-phorique en sels de métaux alcalins. Jusqu'à présent on n'a encore jamais décrit de la,2a; 6.'g, 7 -bis-méthylène- A ^"-3-oxo-stéroïdes non substitués en position 4. Ils ne peuvent être obtenus à partir des & 1> 43 ^_3_0xo-stêrox-35 des correspondants parce que les composés non substitués en position 4 ne réagissent avec les agents de méthylation que sur la double liaison en pour donner les 1,2-méthylène- à ^-3-oxo-stéroîdes. On a constaté suivant l'invention que les nouveaux bis-méthy-40 lène-stéroîdes de formule générale I sont doués d'une activité 70 16158 4 2051499 gestagène tout aussi grande que les composés 4-chloro correspondants mais que, contrairement à ces derniers, les nouvelles substances actives ne provoquent, même à de hautes doses, aucune inhibition de l'ovulation. 5 En raison de cette dissociation remarquablement grande entre l'activité gestagène et l'activité inhibitrice de l'ovulation, on peut par exemple employer avantageusement les substances actives conformes à l'invention pour le traitement des troubles gynécologiques suivants : aménorrhée, primaire ou secondaire, d'une durée 10 relativement longue, perturbations du cycle mentruel par fonctionnement insuffisant du corps jaune, endométriose, hypoplasie de l'utérus, douleurs prémenstruelles, mastopathie et autres troubles analogues. La posologie dépent de la gravité de l'affection. En général,, on .prescrira une dose journalière comprise entre 1 et 100 15 mg. La fabrication des préparations pharmaceutiques s'effectue de manière usuelle : on met la substance active sous les formes pharmaceutiques désirées, telles que comprimés, pastilles, gélules, / solutions, etc., en utilisant les adjuvants, excipients et modificateurs de goût appropriés. La concentration en substance active 20 dans les préparations pharmaceutiques ainsi formulées est fonction de la forme choisie pour l'administration. Par exemple, les comprimés ou les pastilles contiendront de préférence de 0,1 à 10 mg de substance active par unité, et les solutions pour l'administration par voie parentérale, de préférence de 1 à 20 mg par ml de 25 solution. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 On chauffe à reflux pendant 10 heures, sous courant d'azote, 30 10 g de 4-chloro-l?-acétoxy-l ec,2-a; 6 -{3,73 -bis-méthylène-prégnène-3,20-dione avec 35 g d'iodure de potassium dans 100 ml d'acide formique concentré. On incorpore ensuite cette solution, en agitant, dans de l'eau glacée, acidifiée,par de l'acide acétique. On sépare le précipité par essorage, on le reprend par du 35 chlorure de méthylène et on lave la solution successivement avec une solution diluée de thiosulfate de sodium et avec de l'eau. On chromatographie sur gel de silice le produit brut : avec acétone/ chlorure de méthylène 2,5-3$ on obtient 1,0 g: de 17-acétoxy-l^ , 7 §-bis-iodométhyl A ^"-prégnène-3,20-dione, fondant à 194-195°C 40 (avec décomposition). Spectre UV : £ 2Ws= « fi00- 70 16158 5 2051499 Avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (6-8%), on extrait par élution 2,7 g de 17-acétoxy-7P -iodométhyl-1a,2 a-méthylène-A^-prégnène-3,20-dione, fondant à 225-227°C en se décomposant. Spectre UV :f = 16 100. 5 a) On agite pendant 12 heures, avec 12 g d'oxyde basique d'a luminium, 700 mg ,de 17-acétoxy-7 3-iodométhyl-1a ,2a-méthylène A ^-prégnène-3,20-dione dans 25 cm^ de benzène. On sépare alors la solution par décantation et on lave l'oxyde d'aluminium, à plusieurs reprises, avec de l'acétone.Après élimination du solvant par dis-10 tillation, on obtient 3^0 mg de 17-acétoxy-la ,2a ; 6$ ,7$ -bis-méthylène -A^-prégnène-3,20-dione fondant à 263,5-265,5°C après recristallisation dans un mélange, acétone/hexane. Spectre UV : 2 260- " 500. ' , b) Dans 30 cnr de benzène,, on agite avec 12 g d'oxydë basique 15 d'aluminium &50 mg de 17-acétoxy-l a,7p -bis-iodométhyl-A^"-prégnè-ne-3,20-dione et on traite de la manière ci-dessus décrite. Après recristallisation au moyen d'un mélange acétone-hexane., on obtient 250 mg de 17-acétoxy-l ex , 2x ; 6 (3,7 (3 -bi s-méthylène-A^-pr êgnène-3,20-dione, fondant à 261-263°C. 20 Les deux composés iodométhylés a) et b), préalablement pu rifiés, peuvent aussi être traités ensemble, mélangés dans du benzène, par de l'oxyde basique d'aluminium et être ainsi convertis en 17-acétoxy-l a ,2 a ; 6 (3 ,7 p-bis - méthylène- A4 -prégnène-3,20-dione. 25 EXEMPLE 2 Dans 325 cm^ d'acide formique concentré et avec 65 g d'iodure de potassium, on chauffe pendant 3 jours à reflux, avec circulation d'un courant d'azote, 17 g de 4-chloro-17-acétoxy-la ,2a ; 6 (3,7g -bis-méthylène-A4-prégnène-3,20-dione. En agitant, on 30 incorpore alors la solution, devenue de couleur foncée, dans.de l'eau, glacée, acidifiée par de l'acide acétique, on sépëre le précipité par essorage, on le reprend par du chlorure dë méthylène et on lave, la solution successivement avec une solution diluée de thiosulfate de sodium et avec de l'eau. Pour en provoquer la cy-35 clisation et la saponification, on agite pendant 17 heures, à la .. températtare .ambiante, la. 17-acétoxy-7p -iodométhyl-1 a ,2oc-méthylène-A^-prégnène-3 ,20-dione,. obtenue à l'état brut, dans un mé-. lange de -190 . cnr de chlorure de méthylène et de 650 crrr de métha-nol additionnés de 290 cm-* d'une solution, normale de NaOH. On con-40 centre ensuite la solution à. un degré avancé, sous pression réduite, 70 16158 6 2051499 et on précipite le produit dans de l'eau glacée. On sépare le précipité par essorage, on le sèche et on le chromatographie sur gel de silice avec acétone/pentane 33-395»» On obtient 2 g de 17-hydroxy-1 a , 2 a ; 6p,7 P -bis-méthylène-A ^-prêgnëne-3,20-dione, 5 fondant à 250-252°C après recristallisation dans un mélange acéto-ne/hexane. Spectre UV 252. = 400. EXEMPLE 3 On chauffe à reflux pendant cinq jours, avec passage d'un courant d'azote, 1,7 g de 17-hydroxy-la ,2a ; 6 p ,7 (3-bis-méthy-10 lène - A ^"-prégnène-3,20-dione dans 20 cnr* de pyridine avec 10 cm^ d'anhydride acétique. En agitant, on introduit alors la solution dans de l'eau glacée, acidifiée par de l'acide sulfurique, on essore le précipité et on le lave à plusieurs reprises avec de l'eau. Après chromatographie sur gel de silice, avec acétone/ 15 pentane 13-20$ et recristallisation au moyen d'un mélange acétone/ hexane, on obtient 400 mg de 17-acétoxy-l a, 2a ; 6 p,7p -bis-méthylène -A^-prégnène-3,20-dione , fondant à 264-265°C. EXEMPLE 4 On chauffe à reflux, pendant 3 jours, 500 mg de 17-hydroxy-20 1 a,2» ; 6p:, 7 p -bis-méthylène-A^-prégnène-3,20-dione avec 1 cm** d'anhydride propionique, dans 2 cnr* de pyridine. On verse ensuite la solution dans de l'eau, glacée, acififiée par de l'acide sulfurique, et on extrait le produit de la réaction au moyen de chlorure de méthylène, Après chromatographie sur gel de silice avec 25 acétone/pentane 21-25$ et recristallisation au moyen d'un mélange acétone/hexane, on obtient 170 mg de 17-propionyloxy-lot^ ,2a ; 6 {3 , 7(3 -bis-méthylène-A^-prégnène-3,20-dione qui, après avoir été recristallisée dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à .220-223°. Spectre ultraviolet '^260 = ^00. 30 EXEMPLE 5 En opérant comme décrit à l'exemple 3 on chauffe à reflux pendant 5 jours 800 mg de 17-hydroxy-3a ,2 a; 6 (3,7 3-bis-méthylène- A^-prégnène-3,30-dione avec 3 cnr* d'anhydride butyrique dans è cm de pyridine. Après entraînement à la vapeur d'eau, extrac-35 tion du produit avec du chlorure de méthylène et chromatographie sur gel de silice avec acétone/pentane 20-27$, on obtient sous forme d'écume 800 mg de 17-butyryloxy-l a,2 a; 6 (3,7 .p-bis-méthylène-A^-prégnène-3,20-dione. Spectre UV :£ 250 = ^ 000. EXEMPLE 6 3 40 On chauffe à reflux pendant 3 jours, avec 2 cm d'anhydride 70 16158 7 2051499 caproîque dans 4 cm^ de pyridine, 500 mg de 17-hydroxy-l dt,2a ; 6 p, 7p- -bis-méthylène-A^-prégnène-3,20-dione. Après avoir traité par précipitation dans de l'eau glacée, extraction avec du chlorure de méthylène et chromatographie sur gel de silice avec tan mélan-5 ge d?acétone et d'hexane 10-21%, on obtient, sous forme d'un produit huileux, 120 mg de 17-hexanoyloxy-l a,2 a; 6 g, 7 g-bis-méthylène-ô^-prégnène-3,20-dione. Spectre UV '^260 ~ 100. 70, T6158 * 2051499 REVEÏtDICÂTtOHS 1. Bis-méthylène-stéroîdes répondant à la formule générale I CH. C=0 . «..OR 10 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un reste acyle. 2. Composé stéroîdique selon la revendication 1, appartenant 15 à l'ensemble comprenant 4*; la 17-acétoxy—1af2a; 6p,7p-bis-«éthylène- à -prégnène-3,20-dione, la 17-hydroxy- 1at2cx; 6[3,7(3-bis-méthylène- A4 -prégnène-3,20-dione, 20 la 17-propionyloxy-.iat2a; 63,7p-bis-méthylène-A4-prégnè-ne -3,20-dione, A 4 la 17-butyryloxy-1a,2a; 6f3,7 (3-bis-méthylène- A -prégnène-3,20-dione et la 17-hexanoyloxy-ia,2 3. Médicament utilisable notamment pour le traitement de troubles gynécologiques, médicament caractérisé en ce qu'il renferme, à titre de substance active, au moins un composé selon la revendication 1. 30 4. Procédé de préparation de composés stéroîdiques selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide iodhydrique ou l'acide bromhydrique sur des 4-chloro-stéroîdes correspondants, de formule générale II 70 16158 9 2051499 CH C=0 dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1, à l'ébullition et de préférence en présence,d'un acide carboxy-lique aliphatique inférieur, puis, pour, reconstituer le ou les 15 noyaux cyclopropanes en position 6, 7 ou en les positions 1,2 et 6,7, on traite par une base, séparément ou en mélange, les composés 4-déchloro-7g -halogénométhylé et 4-déchloro-bis-l(x ,7 p -halogénométhylé ainsi obtenus et ensuite, si on le désire, on estérifie un groupe 17-hydroxy libre ou on saponifie un.groupe 17-hydroxy esté-20 rifié. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on libère l'acide iodhydrique de l'iodure de potassium au moyen de l'acide formique.