FR 2026931 A1 19700925 FR 6944470 A 19691222 69 44470 1 2026931 La présente invention concerne des compositions sous la forme de pâtes dentifrices, collutoires, pastilles, gommes à mastiquer (chewing gum ), etc, et elle a particulièrement trait à des préparations qui sont efficaces à la fois contre la plaque 5 et contre le tartre dentaire . Ces compositions ont pour effet d'empêcher la formation de la plaque et du tartre dentaires et de les supprimer lorsqu'ils sont formés, et elles.réduisent par conséquent l'apparition de la carie et de la périodontite. On suppose que le déclenchement du processus de la carie 10 est dû à l'action combinée de bactéries et d'un hydrate de carbone"' servant de substrat, en contact avec la surface réceptive d'une dent. Cette interaction a lieu au sein de la plaque dentaire qui adhère à la surface des dents. Il n'est pas possible, à l'heure actuelle, de définir avec 15 exactitude la cause de la périodontite•. la présence de tartre dans toutes les formes de la pathologie périodontique semble indiquer que le tartre est une cause principale du développement de la maladie. L'enlèvement des dépôts de tartre en tant que partie du traitement de la périodontite offre habituellement une amé-20 lioration'de l'état clinique. Le tartre agit non seulement comme facteur d'irritation mécanique vis-à-vis des tissus des gencives, mais par la couche superficielle de sa plaque bactérienne, il étend les bactéries et leurs produits toxiques à l'épithélium gingival et l'épithélium du sulculus. 25 Bien qu'il y ait beaucoup à apprendre sur les mécanismes de la formation du tartre, on possède assez de renseignements sur ces mécanismes'pour interpréter la succession fondamentale des événements. La première phase réside dans le dépôt d'une plaque molle 30 à la surface des dents. La majeure partie de la plaque consiste en bactéries mortes et vivantes entourées d'une matrice organique analogue à un gel, qui dérive des bactéries et de la salive. Des composants inorganiques provenant de la salive et des bactéries sont également présents dans la plaque. Il a été démontré récem-35 ment que les bactéries de la plaque utilisent le saccharose pour former du dextrane et du lévane extracellulaires qui, en association avec les mucoprotéines salivaires, forment une "colle 69 44470 2 2026931 biologique" qui fixe les bactéries et autres matières en' particules à la surface des dents. la plaque apparaît comme une couche blanchâtre, brillante ou terne, à la surface des dents. Elle n'est pas soluble dans 5 l'eau et se comporte comme une barrière efficace de diffusion entre les tampons salivaires et la surface de la dent. Après l'ingestion de saccharose, le pH de la plaque tombe à environ 5 et est maintenu à ce niveau pendant un certain temps. Ce faible pH provoque vraisemblablement la décalcification de la surface 10 de la dent dans le processus de développement de la carie. Dans la seconde phase, la plaque subit une calcification progressive pour former le tartre dentaire. On ignore ce qui déclenche ce processus de calcification. Des bactéries doivent jouer un rôle d'une certaine façon, car des animaux ordinaires 15 forment davantage de tartre que leurs équivalents exempts de germes, lorsque la calcification de la plaque se produit, elle s'amorce dans les bactéries et entre elles. De nombreux foyers de calcification naissent dans la plaque et, avec le temps, ces foyers s'unissent les uns aux autres. ■ 20 . Des agents pharmacologiques capables d'éliminer la plaque et le tartre ou d'empêcher leur formation auraient une très grande importance dans la prophylaxie et le traitement de la carie et de la périodontite. Ces agents seraient encore plus intéressants dans un programme d'hygiène dentaire de grande envergure 25 pour la grande masse du public. Bien qu'ils n'éliminent pas la nécessité de soins dentaires complets, ils contribueraient à satisfaire aux besoins d'une hygiènç&entaire insuffisante de la population qui augmente rapidement, ï Il apparaît que l'élimination de la plaque dentaire et du 30 tartre et l'inhibition de leur formation constituent, à l'heure actuelle, le moyen le plus important de prévenir la carie dentaire et la périodontite ou d'en faire cesser le développement. Des agents capables d'éliminer la plaque et le tartre doivent jouer le double rôle : 35 (a) de modifier la nature de la plaque (les bactéries et/ou la matrice intermicrobienne) 69 44470 3 2026931 r (b) de modifier l'aptitude de la matrice organique à se fixer d'elle-même à la dent. Conformément à la présente invention, on incorpore dans la composition devant entrer en contact avec les dents, le composé 5 de bis-biguanide appelé dichlorhydrate de 1,6-bis-(2-éthylhexyl-biguanido)hexane répondant à la formule : m NH NH HH CHj ( CH2) 5CHCH2HHCMICEH ( CH2 ) 6ÏÏHCMÎCÏÏHCH2CH( CH2 ) ^CH^. 2HC1 °2E5 10 Ce composé est fourni par la firme Sterling-Winthrop Company ou bien il peut être préparé au moyen de procédés chimiques connus. On/ajoute à des pâtes dentifrices, des poudres dentaires, des pommades dentaires, des collutoires, des dragées, des pastilles, des gommes à mastiquer, des produits alitnentaires, des boissons, de ma-15 nière qu'il représente • de 0,001 à 0,1 % en poids de la composition et, de préférence, de 0,001 à 0,01 $. naturellement, on peut l'appliquer directement aux dents et aux gencives en une quantité de 0,005 à 0,5 nig par frottement à l'aide d'un doigt. Le composé doit se trouver en contact avec les dents et les gencives pendant 20 au moins une demi-minute et de préférence pendant 2 à 3 minutes, au moins 2 à 3 fois par jour. Des formulations typiques sont données dans les exemples suivants : EXEMPLE 1 25 Une gomme à mastiquer typique peut avoir la composition suivante, escrimée en poids : Gomme base 20-50' i<> Glucose 10-20 Composé de bis-biguanide 0,01 % 30 Agent édulcorant et parfum le reste Cette gomme doit être mastiquée comme si elle ne contenait pas 1?agent médicinal. EXEMPLE 2 Une pâte dentifrice typique peut avoir la composition 35 suivante,rexprimée en poids : 69 44470 4 2026931 Agents de lustrage et d'abrasion 40-60 ^ Excipients 20-30 $ Agents modificateurs (épaississants) 0,5- 3 $ Détergents 0,5- 5 % 5 Eau 10-20 1o Composé de bis-biguanide 0,01 Agent édulcorant et parfum le reste Il est préférable de ne pas rincer complètement la bouche avec de l'eau après que la pâte dentifrice a été utilisée. Fatu-10 rellement, cette pâte peut .être appliquée par frottement sur les dents et les gencives et on peut donc la remplacer par d'autres préparations onctueuses telles que des onguents, des pommades et des lotions classiques. Leur composition ressort avec évidence de cet exemple. 15 EXEMPLE 3 Un collutoire typique peut répondre à la composition suivante, exprimée en poids : Bicarbonate de potassium 2 environ Borate de sodium 2 environ 20 . Thymol 0,05 i° environ Eucalyptol 0,1 environ Salicylate de méthyle 0,05 f° environ Solution d'Amarcenth 1,4 environ Glycérine 10 i° environ 25 Alcool 5 i° environ Composé de bis-biguanide 0,01 f° environ Eau ' le reste Après l'utilisation de ce collutoire, la bouche ne doit pas être rincée à l'eau. 30 EXEMPLE 4 Une poudre dentaire typique peut avoir la composition suivante, exprimée en poids : Savon dur 5 environ Carbonate de calcium précipité 93 i° environ 35 Saccharine-sodium 0,2 $ environ Essence de menthe 0,4 environ Essence de cannelle 0,2 environ Salicylate de méthyle 0,8 % environ Composé de bis-biguanide 0,01 fo environ 40 Eau le reste 69 44470 5 2026931 EXEMPLE 5 On ajoute environ 0,01 % en poids du composé de bis-biguanide à l'eau devant alimenter un appareil qui la délivre à grande vitessçèous la forme d'un fin jet. Ceci montre que des 5 boissons et des produits alimentaires peuvent être additionnés de cette même quantité d'ingrédients actifs. Des boissons sont particulièrement utiles à cette fin, car elles sont souvent bues par petites gorgées pendant de longues périodes de temps, et ceci maintient la combinaison d'ingrédients actifs dans la bouche pen-10 dant des périodes appréciables. Des produits alimentaires solides qui doivent être mâchés longtemps, par exemple des produits panifiés, peuvent être additionnés des agents actifs, par exemple en quantité de 0,001 fo à 0,01 fo en poids di/composé ae bis-biguanide. Dans les exemples précédents., la quantité du composé de 15 bis-biguanide peut être réduite ou.augmentée, dans la gamme de 0,001 à 0,1 EXEMPLE 6 Comme mentionné ci-dessus, on place une quantité de 0,005 à 0,5 mg décomposé de bis-biguanide sur un doigt ou sur une brosse 20 à dents et on l'applique à la surface des dents et des gencives pendant 0,5 à 3 minutes ou davantage, au moins deux à trois fois par j our. L'invention englobe également la combinaison avec le composé de bis-biguanide, d'aires agents connus pour leur efficacité 25 dans la prophylaxie et la thérapeutique de la plaque dentaire. En particulier, l'invention comprend l'addition, dans l'exemple précédent, d'une quantité de 0,0001 i» a 1,0 % de l'enzyme appelé dextranase. De même, l'invention englobe l'addition, dans les exemples précédents, d'une quantité de 0,1 à 40,0 i<> d'hexaméta-30 phosphate de sodium, vendu sous la marque "Calgon", c.ette addition étant faite en présence ou en l'absence de la dextranase et/ou du composé de bis-guanide. Au besoin, on peut ajouter un agent tensio-actif pour mouiller la plaque et pour provoquer une pénétration plus profonde des agents anti-plaques. 35 EXEMPLE 7 Un exemple typique d'une formulation composite est donnée par une poudre dentaire ayant la composition suivante : 69 44470 6 2026931 Savon dur Carbonate de calcium précipité Composé de bis-biguanide Hexamétaphosphate de sodium Dextranase Parfum 5 io 5 50-93 1° 0,001-0,1 % 0,1-40 1° 0,0001-1,0 io le reste D'autres exemples de formulations composites comprennent des compositions dans lesquelles l'un des ingrédients actifs de l'exemple 7 est omis, tandis qu'elles contiennent les deux autres. 10 En outre, la dextranase et/ou 1*hexamétaphosphate de sodium peuvent être ajoutés aux compositions des exemples 1 à 6 en les quantités mentionnées ci-dessus. l'utilisation de dextranase pour traiter la plaque dentaire est décrite dans un article intitulé "The effects of dextranase 15 préparation on plaque and caries in hamsters, a preliminary report", de Robert J. Fitzgerald et collaborateurs, dans la revue "J. Am. Dental Assn.", Volume 7-6, 2, février 1968, pages 301-304. l'utilisation de "Calgon" pour traiter la plaque dentaire et les dépôts de tartre est décrite dans un article intitulé 20 "Hexametaphosphate [Calgon], an Aid in the Prévention and Treat-ment". of Periodontal Disease"", paru dans le Bulletin des étudiants de l'Ecole Dentaire de l'Université de Michigan, Août 1946. 69 44470 7 2026931 REVENDICATIONS f «MM—. 1.Composition orale destinée à éliminer la plaque dentaire et le tartre ou à en empêcher la formation, caractérisée par le fait qu'elle contient un support devant être introduit dans la bouche et maintenu au contact des dents, ce support étant addi-5 tionné d'une quantité de 0,001 à 1 io de dichlorhydrate de 1,6-bis-(2-éthylhexylbigaanido)hexane. 2» Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que le support est choisi entre une pâte dentifrice et une poudre dentaire. 10 3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que le support est choisi entre une pommade et une lotion. 4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que le support est choisi entre une gomme à mastiquer, 15 une pastille et un comprimé à mastiquer. 5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que le support est choisi entre un collutoire et un jet d'eau à grande vitesse. 6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée 20 par le fait que le support est choisi entre des produits alimentaires et des boissons. 7. Composition destinée à éliminer la plaque dentaire ou d'inhibition de sa formation, caractérisé par la présence d'une quantité de 0,005 à 0,5mg de dichlorhydrate de 1,6-bis-(2-éthylhexyl-biguanido) 25 hexane.