FR 2051552 A1 19710409 FR 7018462 A 19700521 70 18462 1 2051552 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 1, 2,3-benzotriazine-4(3H)-one portant des substituants basiques utilisables en thérapeutique. Ces composés répondent à la formule générale (H,) 1'n - ch2 - CH - CHg » H1 2'm dans laquelle 10 R' représente le reste d'une aminé secondaire aliphatique, cycloaliphatique ou araliphatique ayant de 2 à 10 atomes de carbone ou le reste d'une base azotée hétérocyclique à noyau penta-gonal, hexagonal ou heptagonal qui contient, 15 en plus de l'atome d'azote, des groupes méthylènes ainsi que, le cas échéant, un autre atome d'azote ou un atome d'oxygène ou de soufre, ce reste R étant lié par un atome d'azote. R.j désigne des groupes alcoxy inférieurs ayant de 20 1 à 4 atomes de carbone et qui peuvent être en positions 6 et 7 ou 6S 7 et 8P R2 représente un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m désigne l'un des nombres 1, 2 ou 3 et 25 n désigne l'un des nombres 2 ou 3= L'invention concerne également des procédés de préparation de ces dérivés de la 1.2,3-bensotriazine-4-(3H)-one et les médicaments qui contiennent de tels dérivés « Le reste d'aminé secondaire R', lié par un atome d'azote, peut 30 dériver, dans la série aliphatique, de mono et diamines, telles que des dialkylamines, des alky 1 - al c ény 1 « aaine s 3 des alkylène-diamines, des hydroxy-alkyl-aminés, ou des alcoxy-alkyl-amines. Des aminés de ce genre sont par exemple % la diméthylamine, la diéthylamine, l'allyl-méthyl-amine, la 35 N,N-diéthyl-N1-méthyl-éthylène-diamine3 la N,N-diéthyl-N' -méthyl-propylène-diamine, la N-méthyl~éthanolamine, la N-méthyl- 70 18462 2 2051552 propanolaminé, la N-isopropyl-éthanolamine, la N-butyl-éthano-1amine, la N-benzyl-éthanolamine, la N-méthyl-méthoxy-pro-pylamine, la N-méthyl-éthoxy-propyl-amine. Des aminés cycloaliphatiques peuvent être par exenple : 5 la N-méthyl-cyclopropylamine, la N-méthyl-cyclohexylamine. Des aminés de la série araliphatique sont par exemple : des phénalkyl-alkyl-amines, telles que la benzyl-méthyl-amine ou la phénéthyl-méthyl-aminé. Des bases azotées hétérocycliques à noyau pentagonal, hexagonal 10 ou heptagonal sont par exemple : la pyrrolidinea la morpholine, la thiomorpholine, la pipéridine, la N-méthyl-pipérazine, la N-phényl-pipérazine, la N-( p-hydroxy-éthyl)-pipérazine, la N-( -hydroxy-propyl )-pipérazine et 1'hexaméthylène-imine. 15 On obtient les dérivés de la 1,2,3-benzotriazine-4(3H)-one de la présente invention: a) par acylation, éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, de dérivés de la 1,2,>-benzotriazine-4(3H)-one répondant à la formule générale dans laquelle a la signification donnée ci-dessus, R est 25 identique à R' ou, si R' contient un reste acyloxy répondant à la formule R peut représenter le reste du composé hydroxylique de base, 30 avec un acide alcoxy-benzoîque de formule générale 20 0 il HOOC ou un de ses dérivés fonctionnels ou 70 18462 3 2051552 b) par cyclisation d'o-amino-benzamides substitués répondant à la formule générale avec de l'acide nitreux. On obtient les diesters correspondants si l'on utilise, dans le procédé de préparation décrit sous a, des matières de 10 départ dans lesquelles le reste de 1'aminé R qui est lié par un atome d'azote contient un groupe hydroxy-alkyle, et 2 moles d'acide alcoxy-benzolque ou d'un de ses dérivés fonctionnels. Les 3-( ^ -amino- (3 -hydroxy-propyl)-1,2,3-benzotriazine-4(3H)-ones utilisées comme matières de départ se préparent selon 15 différentes méthodes décrites dans la demande de brevet ayant pour titre: "Dérivés de la 1,2,3-benzotriazine-4(3H)~one et leur préparation" et ayant la même date de dépôt. Les matières de départ utilisées selon la procédé de préparation décrit sous b s'obtiennent de façon usuelle selon des méthodes 20 connues. L'acide nitreux qui entraîne la cyclisation se forme dans un milieu réactlonnel acide à partir de nitrites alcalins. Les dérivés de la 1,2, 3-benzotriazine-4(3H)-one de la présente invention ont de précieuses propriétés pharmacologiques; ils exercent par exemple une action vasodilatatricê spécifique sur les 25 artères coronaires et à cet égard ils sont super-leurs à d'autres substances connues du même type. Pour l'étude pharmacologique de l'action coronsrodilatatrice, on se sert de la variation de la pression de 11 oxygène dans le sang veineux coronaire, chez le chien, en adoptant la méthode 30 décrite par W.K.A Shaper et ses collaborateurs (vois3 W.K.A Shaper, R. Xhonneux et J„M„ Bogaard"Ufoep die kontinuier 1 iche Messung des Sauerstoffdruckes im venss^a Coronarblut" „ Maunyn» Schiedeberg's Arch. sspc Pafcfc. u* 245* 3S3-589 (19635)• Les préparations à ëtudiar sont in^scfcées par voie intraveineuse 35 aux animaux sous narcose qui respirent spontanément. Dans cette technique expérimentale , la dilatation des artères coronaires 70 18462 4 2051552 provoquée par la substance à étudier et l'augmentation du débit coronaire qui en résulte se traduisent par une augmentation de la pression de l'oxygène dans le sang veineux coronaire. Cette pression d'oxygène est mesurée par polarographie 5 au moyen d'une électrode de platine selon la méthode de Gleichmann et LUbbers (voir U„ Gleichmann et D.W. LUbbers "Die Messung des Sauerstoffdruckes in Gasen und FlUssigkeiten mit der Platin-Elektrode unter besonderer BerUcksichtigung der Messung im Blut", PflUgers Arch. 271 , 431-435, (i960)).La 10 fréquence cardiaque est suivie en continu par un procédé électronique, à partir des maximums systoliques de la pression artérielle. La pression artérielle est mesurée, de manière connue, dans 1'artère fémorale au moyen d'un électro-manomètre "strain-gauge de Statham". 15 Dans le tableau suivant sont rassemblés les résultats des études pharmacologiques que l'on a effectuées. Les composés sont étudiés sous la forme de leurs chlorhydrates. DL 50 Dose ad- Variation maximale de COMPOSE 9/^9 minis- la pression d'oxygène souris trée dans le sang veineux i.v. mg/kg coronaire _ i.v. en % en minutes 3 -[ Y~mo r phu 1 i no -f3-(3,4,5-triméthpxyben- 0,2 zoyloxy)-propyl]-6,7,8-trimé thoxy -1,2,3-ben-zotri azine-4(3H)-one 3_ry-(4«-j p-3,4,5-tri-méthoxy-bertzoyloxy-éthyl]-pipérazinor 1 25 -(3,4,5-trirac-thoxybenzo- ' Yloxy)-propyl]-6,7,8-triméthoxy-1,2,3-ben-zotriaâne 4(3H)-one 3-[y-morpholino-p-(3,5- diméthoxy-benzoyloxy)- pio pyl1-6,7» 8-trimétho- )0,25 xy-1,2,3-benzo tri a zine- 4(3H)-one 3-CY -mo rpho 1 ino-(3=- (3,5-dimétho3?/-4-n-butoxy- . benzoyloxy)-propyl/0,4 657,8 -triméthoxy-1ç2,3-benzotriazine-4(3H)-ons 0,5 +106 )25 0,5 +109 )60 0,5 57 /15 0,5 + 55 40 ->4 O Variation maximale de Variation maximale de la la fréquence cardiaque pression sanguine (systoli- qq que/diastolique) 4^ CT> KJ en % en minutes en % en minutes -19 y 25 -43/-32 )>25 20 -22/-31 _)>60 +23 ) 15 -25/ -19 )l5 -10 >40 -32/-25 35 en hO O Cri en en ho COMPOSE DL 50 Pose ad- Variation maximale de g/kg minis- la pression d'oxygène souris trée dans le sang veineux i.v, m g/kg coronaire i.v. en % en minutes 3-[Y-pipé ri dino-P-(3,4,5-triméthoxy-benzoyloxy)-propyl] 0,1 -6,7,8-triméthoxy-1,2,3-benzotriazine-4(3H)-one 3-ry-hexaméthylène-imino-p-(3,4,5-tri-méthoxy-benzoylojy )- 0,13 propyl]—6—7,8-trimé-thoxy -1,2,3-benzotri-azine-4(3H)-one 3-[Y-(4'-méthyl-pipé-razi no"Q ' ])-|3-(3,4,5-triméthoxy-benzoyloxy)- 0,24 propyl]-6,7,8-trimétho-xy-1i2,3-benzôtriazine-4(3H)-one 3—[Y—(4 *-phényl-pipé-razino[1 »3-(3-(3,4,5-triméthoxy-benzoyloxy) >0,25 -propyl]-6,7# 8-tr imé-thoxy-1,2,3-benzotria-zine-4(3Hj-one 0,5 +25 35 0,5 +19 />30 2,0 +65 y 65 0,5 + 17 >15 Variation maximale de la fréquence cardiqque en % en minutes ^4 Variation maximale de la ^ pression sanguine (systoli- , que/diastolique) QO _ ■£* O ho en % en minutes > 35 + 6/-12 15 -12 y 30 4/-18 20 65 7/-14 15 - 3 >15 - 4/-6 >15 K> O Un en Un compose DL 50 Dose ad- Variation maximale de gAg minis- la pression d'oxygène souris trée dans le sang veineux i.v. mg/kg coronaire i.v. en % en minutes 3-[Y~pyrrolidino-f3-(3,4s5-trimé thoxy-benzoyloxy)-propyl1 -6,7 9 8-triméthoxy-1,23-benaotri a 2i-ns~4 ' 3H ) 3-[Y* ■ {H-méthyJ,r 30 -méth'.sîypropyl -ami-no ) --ji W '{3,4» 5-triSiîé -thoxy™bcnzoyloxy)-propyl j-^,7,8~tïiraé-thoîty-1 s2 g 3-benzo~ trias*. n o-4 {3M) -on e 3-OX^aéthyl-Y'- di é thy^ oj'iî Lno-propy 1= amiho) 3 o 4 5 5-tri-métho::y-benzoyloxy-■ propyl ]-6 s 7,8-ts'imé-thoxy~1 9253-benzo-triagis"iS-4(3H) -one 3-ry- (H-saéthyl-ben-z y Inisi no) ~p= ( 35 4,5- ' trimytbo}^-»bûnzoylox'j)-propyI]~6 j7 58-trimé~ thoxy-1»293-ben2otri-az.ina-4 (3H) -ona 0,043 0„023 0S17 0,5 + 79 >80 0,5 +138 >*240 2,0 +2S7 >155 0,5 +128 >70 Variation maximale de *«s| O Variation maximale de la la fréquence cardiaque pression sanguine (systo- lique/diastolique) O- KO en % en minutes en % en minutes - 11 > 80 + 0 - 13 35 -35/-36 S 15 >155 -51/-48 j>155 21 j>70 -27/-3S > 70 NJ O en en en N> 70 18462 8 2051552 Les exemples suivants illustrent la présente 10 10 15 invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : n 3 -hydroxy-propyi)5,7,8-triméthoxy-1,2,3-benzotriazine-4(3H)-one dans 250 ml de benzène anhydre et on ajoute 11,1 g (0,11 mole) de triéthylamine. On ajoute ensuite, goutte à goutte et tout en agitant, à la température ambiante, en l'espace de 30 minutes, une solution de 25,3 S (0,11 mole) du chlorure de 3>4,5-ti'iméthoxy-benzoyle dans 100 ml de benzène anhydre et on agite pendant 2 heures à la température ambiante. On poursuit l'agitation pendant encore 6 heures au reflux et on essore à l'état chaud pour séparer le chlorhydrate de la triéthylamine précipité. On la?e le filtrat avec de l'eau, avec une solution aqueuse à "30$ d© 'bicarbonate de sodium et encore avec de l'eau et on sèche sw du sulfat© de sodium anhydre» On chasse le solvant par distillation à 50° sous le vide de la trompe à eau. On triture r le ffésîtM, mis poudre cristallins incolore, avec une faible ©œatits û*sjâê'ùat@ d'éfchyle et on essore. Par recristallisation •Sans â© 1"' acétate d'éthyle on obtient la y-£% -morpholino- p -{3 0l'- c 5=tPlaë tlioxy-benzoyloxy ) -propyl/-6,7,8-triméthoxy-1,2,3-toensofcriazine.=>4(3H)-one sous la forme de cristaux incolores fondant à 142-144°. On en recueille 48 g (rendement 84$). OCH, 3 On dissout 38,0 g (0,1 mole) de 3- -morpholino- 70 18462 EXEMPLE 2 9 2051552 5 On dissout 49,6 g,(O,1 mole) du dichlorhydrate de -(4'- I Çi -hydroxy-éthyl-j «pipérazino/TJ/)- p -hydroxy- propylj-ô, 7,8-triméthoxy-1,2,3-benzotriazine-4(3H)-one dans 500 ml de chloroforme anhydre tout en ajoutant 40,4 g (0,4 mole) de triéthylamine. Tout en agitant, on ajoute en l'espace d'une 10 heure, une solution de 46 g (0,2 mole) du chlorure de 3,4,5-triméthoxy-benzoyle dissous dans 150 ml de chloroforme anhydre. Après ralentissement de la réaction exothermique on poursuit 1'agitation pendant encore 2 heures à 40-50°„ La solution réactionnelle ainsi obtenue est lavée d'abord plusieurs fois 15 avec de l'eau, ensuite avec une solution aqueuse â 10^1 de bicarbonate de sodium et encore avec de l'eau0 On sépare le solvant par distillation à 40° sous le vide de la trompe à eau et on dissout le résidu, une huile jaune clair , dans de -l'acide chlorhydrique dilué pour le purifier davantage. On 20 extrait cette solution avec de l'éther et on filtre jusqu'à ce quelle devienne limpide. On ajoute du carbonate de potassium jusqu'à ce qu'il y ait réaction alcaline (pE 9)s 1® diester formé se sépare alors sous la forme d'une huile incolore. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave plusieurs fois avec 25 de l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium calciné. On chasse alirs le solvant par distillation à 40° sous le vide de la trompe à eau et on dissout le résidu , une huile incolore, dans le 1 *éther anhydre. Par addition d'acide chlorhydrique éthéré jusqu'à ce que le rouge congo vire au bleu, on 30 obtient le dichlorhydrate de la 3-/^/-(^f -»(3*4,5~trimé-> thoxy-benzoylox$-éthyl-j -pipérasino/PT")>= p -(3*4,5-triméthoxy-benzoyloxy-propy 17-6,7,8-triméthoxy» 1,2.3"'ûenzotriazine-4(3H)-one sous la forme de cristaux incolores ayant un point 70 18462 10 2051552 de décomposition de 150°. On en recueille 70 g (rendement 79$). On obtient de façon analogue à celle qui est décrite dans les exemples 1 et 2, les composés suivants : 5 For-mule générale : - 0Ho - CH - CHa - R" d. \ w 0=0 (R, 2' m 10 (R1) 1 'n (R0 ) 2'm 6,7»8-(0CH») y?> -OCU ocir ^OCH- R' Point de fusion (chlorhydrate) c 125 j3ceu s* -oc\_y-°c4H9 """OCH-, p 115 ■OC OCgH^ ^0C2H5 ■oc2h5 -n(c2h5)2 200-202 20 OCBL -o 208-210 125 70 18462 n 2051552 (R.) 1'n ^•Wïi R' Point de fusion (chlorhydrate) °Ç 6,7,8-(OCH3)3 QCE3 OCH- QG_/^y_j \u/ ? ^OCH, O CH, 160 (dichlo-^ rhydrate) O-C^Hf- 163 (dichlor-6 5 hydrate) 80 CH, -M-CH, 2-CH2-CH2-0-CH5 130 CH-, lï I -N-CH«-CHg-CH0-N(CJI- )0 75 (dichlor- 25^ hydrate) CE, 75 CH_ u -u-CH0-CH=CH0 d ei 85 CH, » I 3 > \ -'^0 85 CH.. Cl ? 3 y\ -H - OH \è: w. 70 18462 12 205J552 (V n (%) m R' Point de fusicn {chlorhydrate) °C 5 657-(och3)2 -00 ooh2 ■" 3 ^ »—0ch5 ' -0CH, lO -o -N(C2H5)2 CH- -n-ch2-ch=ch2 f2 (0^5)2-î s 136-138 220 J 195 180 -n~ch2-ch2-ch2 165 (di chlorhydrate) -OiH2- 000ch. -192 (dichlor hydrate) 2=s5»tr0-354,3"tejisîê-éli03gr«-Iiî( ^ -diéthylamino-P-îiyop jl ) -"b ea saaide 'C"î fiiesout 32,6 g (0,3 mole) du chlorure de 2-nitro-5?^- s i^r-^é^vr^-fceasoyle ûaas 200 ml de "benzène anhydre et :;.a avoués-la o&lu*&©a aiasi obtesue, goutte à goutte et tout à uae aojAr&îoH de 43,8 g (0,3 mole) de ^-diéthyl-liyûiciiT-propylamine et 30.,3 g (0*3 mole) de triéthylamine daBs 500 al de benzène anhydre. On poursuit l'agitation penelaa'fe 5 heures au reflux et après refroidissement on évapore le filtrat à siccité sous vide. Pour purifier davantage, on dissout le produit "brut dans de l'acide chlorhydrique dilué 30 et après filtration oh rend la solution alcaline par addition d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. On dissout la base, obtenue sous forme d'une huile, dans de l'acétate 70 18462 13 2051552 d'éthyle et on lage plusieurs fois avec de l'eau. Âprès séchage sur du carbonate de potassium, on évapore à siccité sous vide et on obtient ainsi le 2-nitro-3,4,5-triméthoxy-N-( 2f-diéthylamino-0-hydroxy-propyl)--benzamide sous forme 5 d'une huile jaunâtre. On en recueille 91 g (rendement 79 %) » 2-nitro-5,4,5-1riméthoxy-H-[ Y->diéthylamino-8-(3,4-, 5-triméthoxy-benzoyloxy) -propyl] -benzamide On dissout 38,5 g (0,'1 mole) de 2-nitro-354,5-10 trimé thoxy-îT-( 5T-diéthylamia.o-i3-hydro2cy-propyl)-benzamide et 15,15 g (0,15 mole) de triéthylamiae dans 200 ml de benzène anhydre et on ajoute, tout en agitants une solution de 34,5 g (0,15 mole) de chlorure de 3 ? 4 sb-triméthoxy-benzoyle dans 150 ml de benzène anhydre. On chauffe le mélange réac-15 tionnel à ébullition et on poursuit l'agitation pendant 6 heures au reflux. Après refroidissement on extrait le mélange réactionnel par agitation avec 300 ml d'eau et on sépare la couche de benzène. On extrait alors la couche de benzène avec de l'acide chlorhydrique dilué. On rend la solution ehlorhy-20 drique aqueuse alcaline avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et on dissout dans de 15acétate d'éthyle la basé qui se sépare sous forme d'une huile0 On lave la solution dracétate d'éthyle ainsi obtenue avec de l'eau et après séchage sur du carbonate de potassium on l'évaporé à siccité 25 sous vide. Pour- purifier davantage, on recristallise le produit brut dans de l'éthanol. On obtient ainsi le 2-nitro-3,4,5- triméthoxy-lT-[ 30 On en recueille 46 g (rendement 7995 %)• 2-amino-3,4,5-triméthoxy-Itf- [ If -diéthylamino-fï-(3,4,5-triméthoxy-benzoyloxy)-propyl3-benzamide On dissout 58 g (0,1 mole) de 2-nitro-3,4,5-trimé-thoxy-N-C T-diéthylamino-p-(3,4,5-triméthoxy-benzoyloxy)-35 propyl]-benzamide dans 250 ml de méthanol et on hydrogène à 30-40°, en présence de nickel de Raneys sous une pression d'hydrogène de 70 atmosphères. On essore le catalyseur et on évapore le filtrat à siccité sous vide» On dissout le ré~ sidu huileux dans de l'acétate d'éthyle et, par addition 40 d'acide chlorhydrique éthéré, on précipite le dichlorhydrate 1 BAD ORIGINAL 70 18462 2051552 du 2-amino-3}4-,5-triméthoxy-N-[ ^-di éthy 1amino-p- ( 3, ^,5-trimé--thoxy-benzoyloxy)-propyl]-benzamide sous la forme d'aiguilles incolores ayant un point de décomposition de 75°• On en recueille 4-9 g (rendement 78,7 %) 5 3-C y-diéthylamino-,0-(3,4,5-triméthoxy~benzoyloxy)- propy 1J -6,7,8- trimé thoxy-1,2,3-benzotriazine~4-( 3H) -one On dissout 31 g (0,05 mole) du dichlorhydrate de 2-amino-3,4,5-triméthoxy-B-C -diéthylamino-P-(3,4-, 5-triméthoxy-benzoyloxy)-propyl]-benzamide dans 100 ml d'eau et on ajoute à 10 0-5°, goutte-à-goutte et tout en refroidissant et agitant, une solution de 3,5 g (0,05 mole) de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau. On poursuit l'agitation pendant 2 heures à 0-5° et on fait monter la température de la solution réactionnelle à la température ambiante. On agite alors pendant la nuit, on neu-15 tralise par addition d?une solution de bicarbonate de sodium et on essore le produit réaetiomiel qui se sépare sous la forme de cristaux. Pour purifier davantage on le recristallise dans du méthanol et on. obtient ainsi la 3-T ^-diéthylamino-P"(3,4-, 5-trimé thoxy-benzoyloxy) -propyl ]-6,7,8-trimé thoxy-20 1,2,3~benzotriazine--4-(3H)-one sous forme d'aiguilles incolores fondant à 92-95° » On en recueille 22 g (rendement 78,6 %). On peut préparer de façon analogue les dérivés de la 1,2,3-benzotriazi.ne-4-(3H)-one portant des substituants 25 basiques décrits dans les exemples 1 et 2 de la présente demande o BAD ORIGINAL 70 18462 2051552 BLTHiMOATIOMS 'iLes dérivés de la *1,2, 3-benzotriazine-4( 3H) -one portant des aubstituaiids basiques et répondant à la formule générale 5 Jî n f - CHp - CH - CHp - B' NSK™ O t 0=0 10 (R 2^ m dans laquelle R* représente le reste d'une aminé secondaire alipha— tique, cycloaliphatique ou araliphatique ayant de 2 à 10 atomes de carbone ou le reste d'une base azo-15 tée hétérocyclique à noyau pentagonal, hexagonal ou heptagonal qui contient, en plus de l'atome d'azote, des groupes méthylènes ainsi que, le cas échéant, un autre atome d'azote ou un atome d'oxygène ou de soufre, ce reste R*étant lié par un atome d'azote, 20 R^j désigne des groupes alcoxy inférieurs ayant de 1 à 4 atomes de carbone et qui peuvent être en positions 6 et 7 ou 6, 7 et 8, R2 représente un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, 25 m désigne l'un des nombres '1, 2 ou 3 et n désigne l'un des nombres 2 ou 3. 2.- Un procédé de préparation des composés-spécifiés dans la revendication 1s procédé caractérisé en ce qu'on acyle un dérivé répondant à la formule 30 b S! X - CEp - CE -. OHp - E (R1 )n~u il i fe dans laquelle K.| a la donnée ei^àassns et R 35 est identique à H8 défini ci-dessus ou, lorsque Fi5 contient SÂD ORIGINAL 70 18462 un reste acyloxy de formule 16 2051552 -Or (R?) 2ym 5 H peut représenter le reste du'composé hydroxylique de base, avec un acide alcoxy-benzoïque de formule /Vs'' "°\j> ou un de ses dérivés fonctionnels. 10 3.- ïïn procédé selon la revendication 2, caracté risé par le fait qu'on effectue l'acylation en présence d'un accepteur d'acides. 4-.- Un procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce 15 qu'es cyclise un o-aaino-benzamide portant des substituants et répondant à la formule O a OU -f |T - CB2 - ® - CH2 - R' 20 ' 11 0 avec de 1'acide nitreux o Un médicament caractérisé en ce qu'il contient coffiee principe actif un dérivé de la 1,2,3-benzotriazine tel 25 que spécifié dans la revendication 1.