FR 2053022 A1 19710416 FR 7023413 A 19700624 70 23^13 1 2053022 La présente invention concerne des 4-pyrazolidinols et, plus particulièrement des 4-pyrazolidinols 1,2-disubstitués. L'invention concerne également un nouveau procédé pour préparer lesdits composés. 5 Les nouveaux 4-pyrazolidinols 1,2-disubstitués selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale -suivante (i) s R1 ; : , . - . ? . - - A 10 ( N—R2 ' I HOJ J dans laquelle R"*" est choisi parmi un radical alkyle inférieur et R^ est m radical alkyle inférieur.» cyeloalkyle inférieur et phényl-alkyle inférieur. 15 ^ Avant la découverte du nouveau procédé de l'invention, on a préparé les 4-pyrazolidinols 1,2-disubstitués par des procédés, dans les meilleurs cas, incertains, assez coûteux et exigeant du temps^ LeS; méthodes-décrites dans la littérature dé l'art antérieur indiquent que la réaction entre les hydrazines 1,2-di-20 substituées et l'épichlorhydrine, pour obtenir les pyrazolidinols 1,2-disubstitués, doit être effectuée dans des conditions rigoureusement anhydres. On indique à cet effet que lorsqu'on n'emploie pas des conditions rigoureusement anhydres, on aboutit soit à l'abaissement des rendements en 4-pyrazolidinols 1,2-disubstitués 25 soit, dans certains cas, à l'absence du produit désiré lors de l'essai d'isolement. Contrairément à ce qui est indiqué dans l'art antérieur, la demanderesse a découvert, selon l'invention, que l'on peut facilement préparer les 4-pyrazolidinols 1,2-disubstitués avec un bon rendement en mettant en réaction les hydrazines 30 1,2-disubstituées et les épihalogénohydrines ou les 1,^-dihalogéno-2-propanols en solution aqueuse basique. On réalise des rendements maximaux lors de durées de réaction considérablement:plus courtes que celles décrites antérieurement. En outre, les méthodes décrites dans l'art antérieur ont été limitées à la préparation des 55 4-pyrazolidinols 1,2-disubstitués dans lesquels les substituants en position 1 et 2 du noyau pyrazolidinol sont identiques. Selon un autre aspect nouveau de l'invention, par un réglage convenable du pH du milieu réactionnel, on peut préparer des hydrazines 70 23M3 2 2053022 1,2-disubstituées dans lesquelles les substituants sont différents, avec un bon rendement et on peut facilement les faire réagir en solution aqueuse basique .avec une épihalogénohydrine ou un.1,3- . dihalogéno-2-propanol en obtenant des nouveaux 4 pyrazolidinols 5 1,2-disubstitués dans lesquels les groupés portés par la position 1 et 2 du noyau pyrazolidinol sont différents. Parmi les épihalo-génohydrines qui peuvent être utilisées, on préfère 1'épichlorhy-drine. Le l,>-dihalogéno-2 propanol préféré est le 1,3-dichloro-2-propanol. 10 Le nouveau procédé de l'invention permet d'accéder à une méthode pour préparer des 4-pyrazolidirols 1,2-disubstitués qui sont notamment utiles comme intermédiaires pour la préparation de nouveaux esters benzoïques de 4-pyrazolidinols 1,2-disubstitués. On décrit une série d'esters benzoïques de 4-py-15 razolidinols 1,2-disubstitués dans la demande de brevet des E.U.A. n° 728.065 du 9 niai 1968, au nom de la demanderesse, dans laquelle on indique leurs propriétés excellentes comme • anesthésiques locaux. • ' Dans; la définition des expressions utilisées dans 20 le cadre" de l'invention, "alkyle inférieur" désigne les - radicaux contenant 1 à 8 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée, tels que méthyle, éthyle, isopropyle, propyle, butyle, isobutyle, amyle, hexyle, heptyle, octyle et analogues. L'expression "phényl-alkyle inférieur" désigne les 25 radicaux tels que le radical benzyle, le radical phénéthyle, le radical phénylpropyle et analogues. . L'expression "cycloalkyle inférieur" désigne les radicaux cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, tels que cyclopropyle, cycbbutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et 30 cycloheptyle.. . . Le nouveau procédé de 1'invention peut être représenté par le schéma réactionnel suivant s 70 23413 3 2053022 Suite A RCO(R1)NN(R1)COR (III) 1. pH 10-12 2o (R1)^ RCONHNHCOR (II) 1. pH 9-10 2„ (Rl)2S04 Suite B rco( r )nnhcor 10 15 20 (IV) R HO. A (V) 1. 2 « R1NHNH R1 pH 1 Chauffage l„pHo10-12 2.(R )pSOu ou r2x rco(r1)nn(r2)cor pH 10-12 Epihalogénohydrine ou 1,3-d±halogéno-2-propanol n—r (VI) l.pH 1 2«Chauffage R1NHNHR2 (VII) 1. pH 10-12 2. Epihalogénohydrine ou 1,3-dihalo- géno-2- pro'panol 25 30 35 (1-a) HO- £ jf—R£ (I) Dans la suite réactionnelle indiquée dans le schéma précité, R représente un radical alkyle inférieur et phényle, 1 P et R et R sont définis comme spécifié ci-dessus. Les substances de départ utilisées selon l'invention sont les 1,2-diacylhydrazines (il) qui sont des composés connus et qui peuvent- être facilement préparées selon les méthodes décrites dans la technique. Un mode de mise en oeuvre général illustrant un aspect du nouveau procédé de l'invention;, qui permet d'obtenir les 70 23413 4 2053022 4-pyrazolidinols la2-disubstitués de formule (i) dans laquelle les substituants en position 1 et 2 du noyau pyrazolxdinol sont identiques, est conforme à la suite A du schéma précité. On traite une solution aqueuse basique de 1,2-diacylhydrazine 5 (il) à 90-95°C, avec un grand excès de sulfate dialkylique, le pH du mélange réactionnel étant maintenu à une valeur de 10-12 de préférence à 11,5 ou au voisinage de cette valeur, par l'addition simultanée d'un alcali caustique aqueux, comme par exemple, une solution d'hydroxyde de potassium à 40 %, 10 jusqueà l'obtention de la conversion maximale en hydrazine tétrasubstituée (lll). On extrait 17hydrazine tétrasubstLtuée (ill) à partir du mélange réactionnel refroidi, en utilisant un solvant convenable, à titre d'illustration le chloroforme, on évapore le solvant à partir des extraits combinés et on 15 porte la substance résiduelle au reflux avec de l'acide chlo-rhydrique concentré jusqu'à l'hydrolyse complète des groupes acyle. On règle le pH du mélange d'hydrolyse à 10-12, on ajoute une quantité équivalente d'épihalogénohydrine ou de 1,3-dihalogéno-2-propano1 et on chauffe le mélange à 40-55°C, 20 jusqu'à ce qu'une analyse d'une partie aliquote dudit mélange indique que la cyclisation en 4-pyrazolidinol 1,2-disubstitué (i) s'est produite. Pendant le stade de cyclisation, on ajoute conjointement de 1'hydroxyde de potassium aqueux à 40 % pour maintenir le pH à 9-12, de préférence à 10,5-10,8. On extrait 25 le produit avec un solvant organique convenable, de préférence le chloroforme, on évapore la solution ehloroformique et on distille sous vide l'huile résiduelle en obtenant le 1,2-dialkyl-4-pyrazolidinol (i). Selon un aspect plus étendu de l'invention, on prépare 50 les 4-pyrazolidinols 1,2-disubstitués par la suite réactionnelle B du schéma précité en obtenant des produits finals dans lesquels les substituants en position 1 et 2 du noyau pyrazolidinol sont différents. Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention selon le mode opératoire de la suite B, il est préférable de 35 purifier les produits intermédiaires lorsque les substituants en position 1 et 2 des hydrazines (VU), constituant des précurseurs, sont des radicaux alkyle inférieur différents, comme, par exemple,, dans la préparation de la l-éthyl-2-méthylhydrazine. 70 23413 5 2053022 La 1,2-diacylhydrazine de départ est, de préférence, la 1,2-diben-zoylhydrazine pour assurer une séparation facile des produits intermédiaires. Ainsi, on met en suspension la 1,2-dibenzoyl-hydrazine dans l'eau,on règle le pH à 9-10 par l'addition d'un 5 alcali caustique aqueux comme, par exemple, de l'hydroxyde de potassium aqueux à 40 % et on élève la température à environ 90-95°Co On traite le mélange basique agité avec un grand excès de sulfate diakylique accompagné de l'addition simultanée d'hydroxyde de potassium aqueux à 40 % pour maintenir un pH de 10 9-10* de préférence 9f5~9>8. Après l'addition du sulfate dialkylique^ on agite le mélange réactionnel, on le refroidit et on l'extrait avec un solvant organique convenable, de préférence le chloroforme. On évapore les extraits chloroformiques combinés et on purifie l'hydrazine 1,1,2-trisubstituée (V) par cristalli-15 sation. On met en suspension la substance purifiée dans l'eau, on règle, le pH du mélange aqueux à 10-12 par l'addition d'hydroxyde de potassium aqueux à 40 %, on élève la température de pot à 90-95°c et on ajoute goutte à goutte un grand excès" de sulfate dialkylique différent avec addition simultanée d'hydroxyde de 20 potassium aqueux à 40 #.pour maintenir le pH à 10-12, de préférence à 11,5. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant une durée supplémentaire à la température élevée pour obtenir une substitution maximale. On refroidit le mélange réactionnel, on l'extrait avec du chloroforme et on concentre 25 les extraits chloroformiques combinés en obtenant 1'hydrazine tétrasubstituée (VI). On élimine les groupes benzoyle à partir de l'hydrazine tétrasubstituée par Reflux avec de l'acide chlorhydrique concentré. On règle le pH de l'hydrolysat acide à la valeur de 2,5, on élimine par filtration l'acide benzoïque 30 formé comme sous produit, on élève le pH du filtrat à 10-12 par l'addition d'hydroxyde de potassium aqueux à 40 %>, on élève la température de pot à 40-55°C et on ajoute, goutte à goutte, une quantité équivalente d'épihalogénohydrine ou de 1,3-dihalogéno-2-propanol, par rapport à la quantité de la substance de départ, 35 au mélange réactionnel basique agité, avec addition simultanée d'hydroxyde de potassium aqueux à 40 % pour maintenir le pH à 10-12, de préférence à 10,5-10,8C A la'suite de l'addition, 70 23413 6 2053022 on agite le mélange réactionnel pendant une durée supplémentaire à 40-55°C, on le refroidit et on l'extrait avec du chloroforme. On concentre les extraits chloroformiques combinés et on distille l'huile résiduelle sous pression réduite en obtenant un 1,2-diakyl-4-pyrazolidinol (i) dans lequel les radicaux alkyle en position 1 et 2 sont différents. Lorsque les substituants en position 1 et 2 des hydrazines (VTl), formant des précurseurs, sont suffisamment différents par leur dimension pour permettre une séparation facile du produit à partir des substances n'ayant pas réagi et des sous-produits, par exemple dans la préparation de la l-benzyl-2-méthylhydrazine, la nature de la 1,2-diacylhydrazine utilisée est indifférente. Les exemples illustrent l'invention sans nullement la limiter dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 1,2-Di ac étylhydrazlne A 60 g (1,2 mole) d'hydrated'tQrdrazine,. mis en suspension dans 500 ml de chloroforme, on ajoute 360 g (3,5 moles) d'anhydride acétique à partir d'un entonnoir de goutte à goutte à une vitesse convenable pour maintenir une température de pot de 20-30°C, en refroidissant avec un bain de glace. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 30 minutes à 50°C et on le filtre. On recristallise le solide à partir d'un mélange d'alcool isopropylique-éther isopropylique en obtenant 91,0 g (65 %) de substance fondant à 137-140°C. EXEMPLE 2 1,2-Diacétyl-l.2-diéthylhydrazine A 59 g "(1,0 mole) d'hydrate d'hydrazine à 85 %, on ajoute à 25-30°C, en refroidissant au bain de glace, 214 g d'anhydride acétique. On règle le pH de la solution à 7 en refroidissant à 50°C. On chauffe la solution à 90°C et on règle le pH à 11,5. A la solution basique, on ajoute pendant une durée d'une heure et demie, 700 ml de sulfate diéthylique en maintenant une -température de pot de 90-95°C et un pH de 11,5-12. On extrait la solution en continu pendant 20 heures avec du chloroforme. On sèche la solution chloroformique (Na^SO^), on la concentre et on la distille. Rendement 92 g (53*5 %)l point d'ébullition 78-820C/0,05mm de Hg. 70 23413 7 2053022 EXEMPLE 5 1.2-Dléthyl-4-pyrazolidinol A une solution aqueuse de 88 g (l mole) de 1,2-diéthyl-hydrazine dans 300 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte,à une vitesse 5 convenable pour maintenir une température de pot de 40-50°C, 93 g (l mole) d*épichlorhydrine avec addition simultanée de 69 g {0,5 mole) de carbonate de potassium à une vitesse convenable pour maintenir un pH basique. Après la fin de l'addition, on chauffe la solution à 40-50°C pendant une heure et on ajoute 100 g de 10 carbonate de potassium. On extrait le mélange avec du chloroforme, on sèche le chloroforme (Na^SO^.) et on le concentre. On distille le résiduj rendement 97,5 g (68,5 %)'> point d^ébulli-tion 133-135°C/40 mm de Hg. EXEMPLE 4 15 ls2-Diéthyl-4-pyrazoIidinoI A une suspension agitée de 105 g (0,438 mole) de 1,2-dibenzoylhydrazine chauffée (90°c) dans 900 ml dfeau, on ajoute 450 ml de sulfate dléthylique pendant une durée de deux heures et demie avec addition simultanée d8une solution d'hydroxyde de 20 sodium à 40 % à une vitesse convenable pour maintenir un pH de 10, s'élevant lentement à 12, On chauffe la solution pendant une heure et demie supplémentaire et on la laisse refroidir. On extrait le mélange avec du chloroforme, on sèche.le chloroforme (NagSO^) et on le concentre,, On porte au reflux d'huile résiduelle 25 dans 250 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 2 heures et on la refroidit. On extrait le mélange avec 50 fh de benzène-50 % d'éther isopropylique« On rend la couche acide légèrement basique en utilisant de 1'hydroxyde de sodium solide. A la solution basique agitée, on ajoute goutte à goutte à 40°C, 33 g (0,322 mole) 30 d1épichlorhydrine, avec addition simultanée de 40 g de carbonate de potassium. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange réactionnel pendant 45 minutes supplémentaires à 45"C. On extrait le mélange réactionnel, refroidi* avec du chloroforme, on sèche le chloroforme (Na^SO^) on le concentre et on distille l'huile 35 résiduelle. Le 1,2-diéthyl-4-pyrazolidinol pèse 20 g (32 %) et il distille à 130-135°C/40 mm de Hg^ 70 23413 8 2053022 1. 2-Dléthyl-4-pyrazolidinol A 59 g- (l mole) d'hydrate d'hydrazine à 85 % dans 50 ml d'eau, on ajoute à un débit rapide 214 g (2,1 moles) d'anhydride 5 acétique en refroidissant à 50°C au bain de glace, on agite la solution pendant 30 minutes et on amène le pH à 12 avec une solution d'hydroxyde de potassium à 40 %. On chauffe la solution à 90°C et on y ajoute 700 ml de sulfate diéthylique pendant une durée de 2 heures et demie en maintenant un pH 12 avec de l!hy-10 droxyde de potassium. On refroidit la solution et on l'extrait avec trois portions de .250 ml de chloroforme. On concentre le chloroforme et on traite le résidu (125 g) avec 300 ml d'acide chlorhydrique concentré. On porte au reflux la solution acide pendant 1 heure et demie et on la refroidit. On amène le pH 15 8,5 avec de 1'hydroxyde de potassium et on le maintient à cette valeur en ajoutant 66 g d'épichlorhydrine à une vitesse convenable pour maintenir une température de 50-55°C„ On agite la solution pendant 30 minutes supplémentaires à 50°C, et on la traite avec 200 g de carbonate de potassium, puis on l'extrait 20 avec du chloroforme. On sèehe le chloroforme (Na^SO^) et on le concentre. On distille le résidu; rendement 42,4 g (29,5 %)> point d'ébullition 132-134°C/30 mm de Hg. EXEMPLE 6 mole) de 1,2 diacétyl-l,2-diéthylhydrazine et on porte au reflux la solution pendant 2 heures. On amène le pH à 10,5 en refroidissant à 40°C au bain de glace. Au mélange résultant, on ajoute goutte à goutte 68 g (0,73 mole) d'épichlorhydrine à une vitesse 30 convenable pour maintenir une température de 40-55°C avec addition simultanée d'hydroxyde de potassium à 40 % pour maintenir un pH de 10,5." On maintient le pH à 10,5 pendant 30 minutes après le fin de l'addition de 15épichlorhydrine. On sature le mélange avec du carbonate de potassium et on lrextrait 35 avec du chloroforme. On sèehe le chloroforme (NagSQ^), on le concentre et on distille le résidu;, rendement 70 g (66,5 %) '> point d'ébullition l40-l45°C/50 mm de Hg. 25 1,2-Diéthyl-4-pyrazolidinol A 200 ml d?acide chlorhydrique, on ajoute 125 g (0,73 70 23413 9 2053022 EXEMPLE 7 1a2-Diéthyl"4-pyrazolidinolo A 59 g (1,0 mole) d9hydrate d'hydrazine à 85$, on ajoute 2,14 g (2,1 moles) dBanhydride acétique en refroidissant à 5 20-25°G au bain de glaceD On agite la solution pendant 10 minutes et on amène le pH à 7,5 avec de l'hydroxyde de potassium à 40fo en refroidissant au bain de glace â 30°Cïo On chauffe la solution à 85 °C et on y ajoute 800 ml de sulfate diéthylique à une vitesse convenable pour maintenir une température de 90°C avec addition 10 simultanée dffhydroxyde de potassium à 40% à une-vitesse convenable pour maintenir un pH de 11,5=11s8o On extrait la solution en continu pendant 18 heures avec du chloroformée On sèche la solution chloroformique (NagSO^) et oh la concentre en recueillant une huile (poids = 163,5 g)o On dissout l^huile dans 300 ml 15 dîacide chlorhydrique concentré et on la porte au reflux pendant 2 heures. On amène le pH à 10,5 avec de lshydroxyde de potassium à 40% en refroidissant à 40 °C au bain de glacée On y ajoute ensuite 88,5 g (0,95 mole) d?épichlorhydrine à une vitesse convenable pour maintenir une température de 40-55®C, avec addition simultanée 20 dfhydroxyde de potassium à 40$ pour maintenir un pH de 10,5-10,80. On maintient le pH pendant 30 minutes après la fin de l,addition de ltépichlorhydrine0 On sature la solution avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec du chloroformée On sèche le chloroforme (Na^SQ^), on le concéntre et on distille le résidu 25 huileux; rendement 72,5 g (50 $); point dBébullition 142-145°C/50 mm de Hg. EXEMPLE 8 1 „ 2-Dibenzoyl-1~éthylhydr'azine A 400 ml dîeaus on ajoute 40 g (0,166 mole) de 1s2-di-30 benzoylhydrazineo On élève la température de pot à 90°Co On maintient le pH à 9-10 avec de 1?hydroxyde de sodium à 40$ pendant que l*on ajoute 250 ml de sulfate diéthylique à la suspension agitée pendant une durée d8environ 2 heures et demie, en maintenant la température à 90°Go Après la fin de l8addition, on agite le mélange 35 à 90°C pendant 30 mnà.unpH de 9,5 on le refroidit au bain de glace et on lffextrait avec du chloroformée On filtre la couche chloroformique, on sèche le .filtrat et on le concentrée On recristallise le résidu solide deux fois à partir d'acétate dBéthyle-éther iso-propylique; point de fusion 130-132°C; rendement 10 gD 70 23413 10 2053022 Analyse s Calculé pour ci6HigN2°2 ; c*71j62; H, 6,01; N,10,44 Trouvé s C,71,35; H,6,01; N,10,50 EXEMPLE 9 5 1,2-Dibenzoyl-l-éthyl-2-méthyl-hydrazine A 400 ml d'eau, on ajoute 74 g (0,276 mole) de 1,2-di-benzoyl-l-éthyl-hydrazine et on chauffe la suspension à 90°C. On règle le pH à 11,5 et on ajoute 200 ml de sulfate dlméthylique pendant une durée de 45' minutes en maintenant un pH de 11,5-12 10 avec de l'hydroxyde de potassium à 40 % et une température de 90-95°C. On refroidit le mélange et on l'extrait avec du chloroforme et on cristallise le résidu à partir d'éther isopropylique acétate d'éthyle; rendement 62 g; point de fusipn 72-76°C. EXEMPLE 10 15 l-Ethyl-2-méthyl-4-pyrazolidinol. A 200 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 60 g (0,212 mole) de l,2-dibenzoyl-l-éthyl-2-méthylhydrazine et on porte le mélange au reflux pendant 2 heures. On règle le pH à 2,5 avec de l'hydroxyde de potassium et on filtre le mélange. 20 On amène le pH du filtrat à 10,5 avec de 1'.hydroxyde de potassium à 40 % et on chauffe la solution à 40°C. A la solution agitée, on ajoute goutte à goutte, à une vitesse convenable pour maintenir une température de 40-50°C, 20 g (0,216 mole) d'épichlorhydrine avec additioh simultanée d'hydroxyde de potassium à 15 % de 25 manière à maintenir un pH de 10,5-10,8. Lorsque l'addition d'épichlorhydrine est terminée, on continue l'addition de 1'hydroxy de de potassium pendant 20 minutes supplémentaires, en maintenant le pH à 10,5o A ce moment, le pH devient constant et on sature la solution avec du carbonate de potassium en provoquant la 30 séparation d'une huile. On extrait en continu le mélange pendant 3 heures avec du chloroforme. On sèche le chloroforme, on le concentre et on distille le résidu; rendement 9 g (32 %); point d'ébullition 132-134°C/50 mm de Hg. EXEMPLE 11 35 1,2-Diaeétyl-l-benzyl-2-méthylhydrazine A 59 S (l mole) d'hydrate d'hydrazine à 85 %, on ajoute pendant une durée de 15 minutes, 214 g (2,1 moles) d'anhydride acétique en refroidissant au bain de glace à une 70 23413 11 2053022 température maximale de 50°C. On règle le pH à 7 avec de 1®hydroxyde de potassium à 40 % en refroidissant au bain de glace à 50°C. On élève la température à 90°C et on amène le pH à 9 avec de l'hydroxyde de potassium à 40 A cette solution, on 5 ajoute au total 400 ml de sulfate dlméthylique pendant une durée de 2 heures et demie en maintenant la température à 9CPC et le pH à 8,8 à 9,2, On refroidit la solution et on l'extrait 5 fois avec des portions de 200 ml de chloroforme. On réchauffe la couche aqueuse à 90°C et on amène le pH à 11, On ajoute du 10 bromure de benzyle (200 ml) pendant une durée d'une heure en maintenant le pH à 11, On extrait le mélange résultant avec du chloroforme, on sèche le chloroforme (Na^SOj^), on le concentre et on, distille le résidu; rendement 96 g (43,5 $); point d'ébullition l40-155°C/l mm de Hg, On cristallise 10 g de la 15 substance ainsi obtenue à raison de trois fois à partir d'éther isopropylique ; point de fusion 46-48°C. Analyse ; Calculé pour ci2Hl6N2°2 1 G*65*43; H,7,32;. N,12,72. Trouvé : 0,65,26; H, 7,23; $*>12,64. 1,2-Diacétyl-l,2-dibenzylhydrazine. Le résidu de pot de la distillation cristallise au repos et on le recristallise à partir d'alcool isopropylique; rendement = 33,5 g; point de fusion 117-119°C. Analyse : Calculé pour ci8H20H2°2 5 c,72'95j H,6,80; N,9,45 25 Trouvé ; C,72,47; H,6,70; N,9,47. EXEMPLE 12 —————» „ ^ l-Benzyl-2-méthylhydrazine A 200 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 86 g (0,39 mole) de 1,2-diacétyl-l-benzyl-l-méthylhydrazine et 30 on porte le mélange au reflux pendant 2 heures, puis on le rend basique avec de l'hydroxyde de potassium à 40 On extrait le mélange avec du chloroforme, que l'on sèche (Na^SO^) et concentre. On distille le résidu; rendement 32 g; point d'ébullition 122-126°C/20 mm de Hg. On prépare le fumarate et 35 on le recristallise à partir d'alcool isopropylique ; point de fusion 132-133°C. Analyse s Calculé pour ci2Hl6N2°4 ' c,57s13; H,6,39; N,11,11 Trouvé s C,56,96; H,6,45; N,10,91. 20 70 23413 12 2053022 -EXEMPLE 13 Maléate de l-benzyl-2-méthyl-4-pyrazolidinol. A 300 ml d'eau, on ajoute 30 g (0,22 mole) de 1-benzyl-2-méthyl-hydrazine et on chauffe la suspension à 40°C. On ajoute 5 goutte à goutte de 1'épichlorhydrine (20,3 Sî 0,22 mole), avec addition simultanée d'hydroxyde de potassium dilué à une vitesse convenable pour maintenir un pH de 9 à 10 et une température de 50°C. Lorsque l'addition de 11épichlorhydrine est terminée, on poursuit l'addition lente de l'hydroxyde de potassium pour 10 maintenir un pH de 9 à 10 pendant 1 heure, au cours de laquelle la variation naturelle du pH devient très lente (il est nécessaire de chauffer le mélange réactionnel pendant les 30 dernières minutes afin de maintenir la température à 45~50°C). On extrait la solution avec du chloroforme. On sèche le chloroforme (Na^SO^) 15 et on le concentre. On distille le résidu; rendement 24 g; point d'ébullition 115-ll8°C/o,05 mm de Hg. On prépare le maléate et, après recristallisation à partir d'isopropanol, le sel fond à 132-133°C. Analyse : Calculé pour ci5H20H2°5 % C'58,43; H,6,54; N,9,09 PO Trouvé : C,58,31; H,6,50; N,8,98. EXEMPLE 14 1,2-Diacétyl-l-isopropyl-2-méthylhydrazine. De. la même manière que décrit à l'exemple 11, on prépare la l,2-diacétyl-l-isopropyl-2-méthylhydrazine en utilisant OC ° de l'hydrate d'hydrazine à 85 %, du sulfate dlméthylique et du bromure d'isopropyle. EXEMPLE 15 1,2-Diacétyl-l-cycbpentyl-2-méthylhydrazine De la même manière que décrit à l'exemple 11, on pré- "50 pare la l,2-diacétyl-l-cyclopentyl-2-méthylhydrazine en utilisant l'hydrate d'hydrazine à 85 %s le sulfate dlméthylique et le bromure de cyclopentyle. EXEMPLE 16 l-Isopropyl-2-méthylhydrazine yz De la même manière que décrit à l'exemple 12, on prépare la 1-lsopropy1-2-méthylhydrazine par hydrolyse acide de la l,2-diacétyl-l-isopropyl-2-méthylhydrazine. 70 23413 13 2053022 EXEMPLE 17 1-Cyclopenty1-2-méthylhydraz ine De la même manière que décrit à l'exemple 12, on prépare la l-cyclopentyl-2-méthylhydrazine par l'hydrolyse 5 acide de la 1,2-diacétyl-*l-cyclopentyl-2-méthylhydrazine. EXEMPLE 18 1-Iso propy1-2-méthy1-4-pyrazolidino1 De .la même manière que décrit à l'exemple 1~5, on prépare le i-Isopropyl-2-méthyl-4-pyrazolidino1 à partir de la 10 l-isopropyl-2-méthyl-hydrazine et de 1'épichlorhydrine. EXEMPLE 19 1-Cyclo pentyl-g-méthyl-4-pyrazolidinol . ' De la même manière que décrit à l'exemple 13, on pré-, pare le l-cyclopentyl-2-méthyl-4-pyrazolidinol à partir de la 15 l-cyclopentyl-2-méthylhydrazine et de l'épichlorhydrine. EXEMPLE 20 l-Benzyl-2-méthyl-4-pyrazolidlnol De la même manière que décrit à l'exemple 1J>, on prépare le l-benzyl-2-méthyl-4-pyrazolidinol à.partir de la 20 l-benzyl-2-méthylhydrazine et du l,3-dichloro-2-propanol. 70 23413 14 2053022 20 ?_5_Y_?_O_I_Ç_A_T_I_0_N_S 10 Proeédé pour la préparation des 4-pyrazolidinols lj>2-disubstitués, ayant la formule générale suivante (I) : R1 N. R 2 HO. 1 2 dans laquelle R est un radical alkyle infériez et R est choisi parmi les radicaux.alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, et phényl- alkyle inférieur, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir une hydrazine 1,2-disubstituée ayant la formule générale suivante (II) : 15 R'SîHNHR2 (II) 1 2 dans laquelle R et R sont définis comme spécifié ci-dessus, avec un composé choisi parmi une épihalogénohydrine et un 1,3-dihalogéno-2-propanol en solution aqueuse basique» 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on maintient le pH de la solution aqueuse à 9-12. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel on maintient le pH à 9-12 par addition continue d'un alcali caustique aqueux pendant la réaction. 4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on maintient ia température du mélange réactionnel à 40-55°C. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare les réactifs hydrazines 1,2-disubstitués ayant la formule générale (II) : 30 35 R^-NHNHR2 (II) dans laquelle les substituants sont définis comme spécifié à ladite revendication 1, en procédant aux stades opératoires suivants : l)- on fait réagir une 1,2-diacylhydrazine en solution aqueuse basique avec un sulfate d'alkyle inférieur, ladite solution basique étant maintenue à pH 8-10, en obtenant une hydrazine 1,1,2-trisubstituée de formule générale suivante (III) : 70 23413 15 2053022 10 15 rco (r1) nnhcor (iii) dans laquelle r est choisi parmi les radicaux alkyle inférieur et phényle, et R1 est un radical alkyle inférieur ; 2) - on fait réagir l'hydrazine 1,1,2-trisubstituée, résultant du stade ]), avec un composé choisi parmi les sulfates d!alkyle inférieur et les halogénures de phényl-alkyle inférieur en solution aqueuse basique, ladite solution basique étant maintenue à pH 10-12, en obtenant un composé de formule générale suivante (IV) : rco (r1) nn (r2)c0r - (iv) 1 2 dans laquelle R,R et R sont définis comme spécifié ci-dessus j et 3 - on hydrolyse l'hydrazine 1,1,2,2-tétrasubstituée, provenant du stade 2), en solution acide en obtenant une hydrazine 1,2-disubstituée de formule générale (II) désirée. 6. Procédé selon la revendication' 5, caractérisé en ce qu'on maintient la température du mélange réactionnel à 90-95°C» 7o Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on maintient le pH par addition simultanée d'une solution aqueuse d'un alcali caustique. 8o A titre de produits industriels nouyeaux, les composés formés par les 4-pyrazolidinols 1,2-disubstitués de formule générale suivante : '•5 / \*r_ R2 1 / 2 dans laquelle R est un radical alkyle inférieur et R est choisi parmi un radical alkyle inférieur différent de R1, cycloalkyle inférieur et phényl-alkyle inférieur. 9. Le l-éthyl-2~méthyl-4-pyrazolidinol, 10. Le l-benzyl-2-méthyl-4-pyrazolidinol0 20 ■O