FR 2042338 A1 19710212 FR 7013768 A 19700416 70 13768 1 ' 2042338 ..-On sait, depuis la découverte de:'i'antibiotique^ auquel on a donné le nom d'azamycine et qui est le 2—nitro— s imidazole .(voir S. ITakamura et H. TJmezawa, J. Antibiotics (Tokyo), 9 -&%''66 (1955)), que certains nitro-imïdazoles sont 5 efficaces contre les trichromonas. Cet antibiotique et d'autres 2-nitro-imidazoles se sop.t : toutefois révélés inférieurs au métronidazole (cf.- infra) dans-vles essais in vitro (voir G.C.Lancini,i E.-Lafzzari, H. Pallsinëa, Il Farmàb;o-Ed Se. 21, 278"(1966)) et leurs et DL^q étaient beaucoup plus 10 défavorables que celles du composé de référence mentionné (voir E. Grûnberg, S. Tïtswdrth., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1965, 1966, 4-78). Ce n'est que dans la série des 5-nitro-imidazoles que l'on trouva, comme étant le meilleur parmi de nombreux composés synthétisés (C. Cosar, Arzneimittel-15 forschung 16, 25(1966)), le produit aujourd'hui commercialisé sous le nom de métronidazole, dénomination commune du 5-nitro-2-méthyl-1-(2-hydroxyéthyl)-imidazole (voir le brevet français H° 1 212 028), dont la concentration inhibitrice minimale à l'égard de Trichromonas vaginalis est de 2,5^/ml. 20 La" demande 'de brevet australien 55580/65 et la demande de brevet néerlandais U° 64/09120 ont fait connaître des 5-nitro-imidazoles qui, de même que les nitro-furannes antibactériens connus, portent, en position 2,. un atome de carbone "fonctionnalisé'1, par exemple un groupe carbaldéhyde, carboxylique ou 25 carbonitrile.., La demande, australienne ,.citée;idéerit,">--entre autres, des dérivés des 2-aldéhydes, tels que des semicarbazones, des hydrazones etc., l'activité contre les trichromonas y est soulignée mais il n'est pas donné d'indication sur les concentrations inhibitrices minimales. ' ' "• 30 Or la Demanderesse a trouvé que les produits résul tant de lâ cbridensàticn des 5-nitro-2-i'mida zolyl - al déhyde s--substitués'en 1 avec" des 3-amino-oxazolidinones exercent, contre Trichomonas vaginalis,- une action bien supérieure à celle du métronidazole. 35 La présente invention a donc pour objet de nouvelles 3-(5-nitro-2-imidazolyl-méthylène-amino)-2-oxazolidinones répondant à la formule générale r j —E 40 J fj CH -N E" ,0 2 [ | X 70 13768 2 •J 2042338 10 dans laquelle X représente un radical hydrocarboné, saturé ou non, contenant de 1 à 5 atomes de carbone et pouvant porter, comme substituant , en position 2, un groupe hydroxy, un groupe acyloxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzoyloxy, et E représente soit un groupe -S-A ou -SC^-A, où A est un'radical hydrocarboné, saturé ou non, contenant de ' 1 à 10 atomes de carboné, soit un'groupe -îf/' ®1 où. et E£ peuvent ê£re identiques ou différents l'un de l'autre et représentent, chacun un radical hydrocarboné, saturé ou non, contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle ou benzyle ou encore =. .forment ensemble, avec l'atome d'azote, un noyau,éven-15 tuellement porteur d'un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, noyau qui peut contenir en outre m atome d'azote supplémentaire, un atome d'oxy--■ gène ou un atome de soufre, ainsi, que leurs sels acceptables du point de vue physiologique. 20 Pour préparer les nouveaux composés on peut condenser des 5-nitro-2-imidazolyl-aldéhydes avec des 3-amino-oxazoli-dinones, puis, le cas échéant, oxyder un atome de soufre, estérifier- un groupe hydroxylique, saponifier un groupe ester et, s'il y a lieu, transformer ensuite les- composés 25 ainsi obtenus en leurs sels acceptables, du point de'.vue physiologique. La.condensation des 5-nitro-2—imidazolyl-aldêhydes avec les 3-amino-oxazolidinones peutf'être effectuée'-par exemple dans l'eau ou dans des- alcools inférieurs, à la 30 température ambiante ou. à une température élevée. En-présence d'acides la réaction est plus, rapide et conduite à 4^s..rendements plus élevés j" dans'ce cas- on'ôbtient les sels correspondants. L"1 oxydation'd'un atome- de soufre peut être'- effectuée 35 de manière connue, par exemple au moyen du permanganate de potassium ou du peroxyde d'hydrogène. De même,„ lorsqu'on a à effectuer une saponification, une estérification ou une conversion en sels on peut avoir recours à des méthodes connues. Gomme acides pour la formation de sels on peut 70 13768 5 2042338 10 15 envisager par exemples l'acide chlorhydrique, lracide sulfurique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide succinique et l'acide tartrique» Les nouveaux composés ont de bons effets antimicrobiens, plus spécialement contre Trichomonas vaginalis. Le tableau figurant ci-dessous montre, sur ce point, la supériorité des nouvelles substances en comparaison du métronidazole. La toxicité des nouveaux.composés est faible. Ils peuvent être utilisés avec succès pour le traitement des infections à Trichomonas vaginalis. Les nouveaux" composés peuvent être administrés sous les formes de présentation galéniques habituelles, telles que pilules, dragées, capsules, sirops; solutions, comprimés gynécologiquès etc. Ils seront prescrits en quantités oscillant entré environ 0,1 et 2,0 g par malade et par jour. Composé 20 Concentration inhibitrice minimale contre Trichomonas . vaginalis en g/ml 3-(5-ni-tro-1—méthyl-2-imidàzolyl-méthylène-amino )-5-dimêthylamihom"éthyl-S-Qxazolidinone Chlorhydrate de 3- (5-hitro—1-éthyl-2-imida-zolyl-méthylène-amino.)-5-diéthylaminométhyl-25 2-oxazolidinone . . ... . - , . , 3-(5-nitro-1-butyl-2-imidazolyl—méthylène- -. amino)-5-diéthylaminométhyl-2-oxazolidinone ' 3- ( 5-nitr o-1 -méthyl-2—imidazôlyl-mé.thylène-amino )-5-dibutylaminométhyl-2-oxazo.lidinose -méthylène'-' -2-oxazo lidinone 30 3-(5-nitro-1 -méthyl—2- amino}-5— dia 1 lyl aminom é thyl 3- (5-nitro—1—méthyl-2-imidazolyl-t.^ amino )-5- (K"-méthyl-anilino,-méthyl)—2-oxazolidinone 35 3-(5-ni tro-1 -méthyl-2-imidazo-lyl-méthyl ène-amino}-5-isopropylthiométhyl-2-oxazolidihone 3-(5-nitro-1-méth^.-2-iiiiidazolyl-méthyl ène-amino)-5-butylthiométhyl-2-oxazolidinone 0,40 0,4Q 0,40 . 0,20 • 0,10 0,40 0,05 0,05 70 13768 4 2042338 Composé 5 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène amino)-5-hexylthiométhyl-2-oxazolidinone 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène 10 amino)—5-octylthiométhyl-2-oxazolidinone Métronidazole (substance témoin) 1»56 Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : 15 On fait bouillir pendant 1 heure 310 mg de 5-nitro- 1-méthyl-2-imidazolyl—aldéhyde et 374 mg de 3-ami rio-5-diéthyl-aminométliyl-2-oxazolidinone dans 4 ml d'éthanol avec 4 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 12,5-n. Après refroidissement on ajoute une petite quantité d'alcool isopropylique et 20 d'éther. On sépare par essorage le produit qui a précipité et on le recristallise dans un mélange d'alcool isopropylique et de méthânol. On obtient ainsi 310 mg de 3-(5-nitro-1-méthyl- 2—imidazolyl-méthylène-amino)-5-diéthylaminométhyl-2-oxazoli-dinone à l'état de chlorhydrate, sel qui fond à 233 - 234°. 25 EXEMPLE "2 : On fait bouillir pendant 2 heures 2,5 g de 5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-aldéhyde et 3 g de 3-amino-5-pipéridino-méthyl-2-oxazolidinone dans 320 ml d'alcool avec 1,5 ml _ d'acide chlorhydrique méthanolique 12,5-n. Après refroidisse-30 ment et essorage on obtient 4 g de 3-(5-nitro-1-méthyl-2- iffiidazolyl-mêthylènë-animd)—5—pipéridinométhyl-2-oxazolidinone à l'état de chlorhydrate fondant- à 227 - 229°. On peut préparer la base libre à partir de ce sel. Pour cela on dissout ,1 g du chlorhydrate dans 3 ml d'eau, on 35 ajoute une solution 4-n d'hydroxyde" de sodium jusqu'à ce que le pH atteigne la valeur 10 et on essore. On obtient ainsi 600 mg de la base fondant à 171 — 173°• Concentration inhibitrice minimale contre Trichomonas vaginalis en VVml 0,40 0,40 70 1.3768 5 2042338 EXEMPLE 3 : On abandonne à la température ambiante pendant 5.heures 414 mg de 5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-aldéhyde et 532 mg de 3-amino-5-pipéridinométhyl-2-oxazolidinone dans 5 5 ml d'éthanol. Après essorage et recristallisation dans l'éthanol on obtient 60 mg de 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-pipéridinométhyl-2-oxazolidinone fondant à 171 _ 1730. Pour transformer cette base en chlorhydrate on la 10 dissout dans de l'acétone, on ajoute de l'acide chlorhydrique méthanolique et on précipite par de l'éther. On obtient ainsi, à partir de 28 mg de la base libre, 30 mg du sel cherché fondant à 227 - 229°• EXEMPLE 4 Ï 15 On fait bouillir pendant 4 heures 310 mg de 5-nitro- 1-méthyl-2-imidazolyl-aldéhyde et 402 mg de 3-amino-5-morpho-linométhyl-2-oxazolidinone dans 6 ml d'éthanol avec 2 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 11,8-n. Après refroidissement et essorage on obtient 553 mg de 3-(5-nitro-1-méthyl-2-20 imidazolyl-méthylène-amino)-5-morpholinométhyl-2-oxazolidinone à l'état de chlorhydrate fondant à 214 - 215°. . EXEMPLE 5 ï On délaie 310 mg de 5-Hitro-1-méthyl-2—imidazolyl-aldéhyde et 430 mg de 3-amino-5—(4-méthyl-pipérazino-méthyl)-25 2-oxazolidinone dans 3 ml d'eau avec 3 ml d'acide chlorhydrique normal. Au bout d'une heure à la température ambiante on porte le pH de la solution à 4-5 avec une lessive de potasse caustique normale, on sépare par essorage les cristaux qui se sont formés et on les recristallise dans.du méthanol. On 30 recuéille ainsi 617 mg de 3-C5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl- méthylène-amino)-5-(4-méthyl-pipérazino-méthyl)—2-oxazolidinone à 11 état de chlorhydrate fondant à 245 - 2 46°. EXEMPLE 6 i -On fait bouillir pendant 2 heures 5,15 g de 5-nitro-35 1-méthyl-2-imidazolyl-aldéhyde et 5,4 g de 3-amino-5-méthyl-thiométhyl-2-oxazoIidinone dans 13 ml de méthanol avec 13 ml d'acide chlorhydrique. méthanolique 12,5-n. Après refroidissement et essorage .on obtient 3,0 g de 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazo lyl-méthylène-amino )-5-méthylthiométhyl—2^-oxazolidinone 40 fondant à 173 - 174°. 70 1376Ô 6 2042338 EXEMPLE 7 : En opérant comme à l'exemple 6 on traite 3,0 g • de 5-nitro-l-méthyl—2-imidazolyl-aldéhyde et 3,4 g de 3-amino-5-éthylthiométhyl-2-oxazolidinone. Après refroidissement et 5 addition d'eau à la solution on obtient 1,6 g de 3-(5-nitro-1 -méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-éthylthiométhyl-2-oxazolidinone fondant à 80 - 81°. Après recristallisation dans du méthanol le point de fusion s'élève à 129 — 131°» EXEMPLE 8 : 10 En opérant comme décrit à l'exemple 7 on traite 1,06 g de 5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-aldéhyde et 1,3 g de 3-amino-5—isopropylthiométhyl-2-oxazolidinone. On recueille ainsi 950 mg de 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-isopropylthiométhyl -2-oxazolidinone fondant à 148 -15 150°. EXEMPLE 9 : En opérant comme à 1'exemple 7 on traite 1,45 g de 5-nitro-1-métliyl-2-rimidazolyl-aldé]iyde et 2 g de 3-amino-5—butylthiométhyl-oxazolidinone. Après plusieurs recristalli-20 sations dans le méthanol on obtient 460 mg de 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-butylthiométhy1-2-oxazolidinone fondant à 111 - 113° « EXEMPLE 10 ; A 596 mg de 3—(5-nitro-1-méthyl-2—imidazolyl-25 méthylène-amino)-5-méthylthio-2-oxazolidinone dans 12 ml d'acide acétique on ajoute goutte à goutte 2 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 %r à une vitesse telle que la température reste inférieure à 30°. Après avoir abandonné le mélange pendant 3 jours à la température ambiante on l'évaporé à 30 siccité sous 'pression réduite, on fait cristalliser le résidu par de l'eau et on recristallise dans un mélange d'acétone et d'eau le précipité que l'on a séparé par essorage. On recueille ainsi 168-mg de 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazo lyl -méthylène-amino.) -5-méthylsulf onylméthyl-2-oxazolidinone ..35 fondant â 216 - 218°. ; EXEMPLE 11 î. - . ; On introduit goutte à goutte 18 g de 3-diméthyl— amino-1,2-époxy-propane dans 42 g d'hydrate d'hydrazine porté à 55° : la température monte alors à 95°• Après avoir 40 maintenu .le mélange à 100° pendant encore-15 minutes on lé 70 13768 7 2042338 concentre à siccité et on le distille. On obtient'ainsi 17,3 g de 1-hydrazino-3-diméthylamino-2-propanol "bouillant à 91 - 95° sous 0,05 torr . On ajoute goutte à goutte cette quantité de produit, avec 16,9 g de carbonate de diêthyle, à une solution 5 de 480 mg de sodium dans 21 ml de méthanol absolu. On fait ensuite bouillir le mélange pendant 1 heure, puis on chasse lentement par distillation sous la pression normale 29 ml de solvant. Le produit qui reste, c'est-à-dire 20 g de 3-amino-5-diméthylaminométhyl-2-oxazolidinone cristallise lorsqu'on 10 le sèche sous pression réduite. On fait bouillir 159 mg-de ce composé pendant 2 heures avec 155 mg de 5—nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-aldéhyde dans 3 ml d'éthanol additionnés de 0,096ml d'acide chlorhydrique 12,5-n. Après refroidissement et essorage on obtient 63 mg du chlorhydrate de la 3-(5-nitro-1-méthyl-15 2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-diméthylaminométhyl-2-oxazoli-dinone fondant à 251°. Si l'on agite 159 mg de 3-amino-5— diméthylaminométhyl-2-oxazolidinone avec 155 mg d'aldéhyde dans 1,5 ml d'eau et 1,25 ml d'acide chlorhydrique normal pendant 3 heures à la température ambiante, puis qu'on alca-20 linise avec une solution normale d'hydroxyde de potassium on obtient 73 mg de la base correspondante qui fond à 174°. EXEMPLE 12 Ï On chauffe en tube scellé pendant 48 heures à 110° 11 g (soit 78 millimoles) de 5-nitro—1-éthyl-imidazole 25 avec 11,7 g de paraformaldéhyde dans 57 ml de diméthylsulfoxyde. Après avoir chassé les constituants volatils pa£ distillation sous 1 torr et à .une température du bain de 100° on recris— tallise le résidu deux fois dans du benzène. On obtient 5,1 g de 5-nitro-1-éthyl-2-hydroxyméthyl-imidazole fondant à 101°. 30 On fait bouillir 3,42 g de ce composé pendant 8 heures dans 11.3 ml de benzène; avec 15' g d'acétate de plomb-(IV). On refroidit la solution behzénique, on la filtre,' on' la lave à neutralité et on la sèche; Après-évaporation sous pression réduit e-- il ..reste ,..-sou_s. la 'forme d'une huile, 2,37 g de 5-nitro-35 1-éthyl-2-imidazolylaldéhyde. On fait bouillir pendant 2 heures 2,08 g de cet aldéhyde dans 36 ml d'éthanol avec 2,25 g de : 3-amino-5-diéthylaminométhyl-2-oxazolidinone et 1,15 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 12,5—n. Après avoir ajouté au mélange le double de son volume d'isopropanol on refroidit 40 et on essore. On recueille ainsi 1,6 g du chlorhydrate de la 70 13768 8 2042338 3—(5-ïiitro-1-éthyl-2-imidazolyl-méthylène-aming )-5-cLiéthyl-aminométhyl-2-oxazolidinone fondant à 176° • EXEMPLE 13 : On traite 4,0 g de 5-nitro-1-butyl-2-hydroxyméthyl-5 Imldazole par de l'acétate de plomb—(XV) et on effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 12. On obtient 3,03 g de 5-nitro-1-butyl-2-inidazolyl-aldéhyde sous la forme d'une huile. On fait bouillir pendant 2 hetires 610 mg de cet aldéhyde dans 10 ml d'éthanol avec 580 mg de 3-amino-5-10 diéthylaminométhyl-2-oxazolidinone et 0,3 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 12,5-n» Après concentration et chromato-graphie préparatire en couche mince avec un mélange de parties égales de méthanol et de chloroforme on obtient 342 mg de. 3-(5-nitro-1-butyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)—5-diéthyl-15 aminométhyl-2-oxazolidinone à l'état de base libre fondant à 79°. EXEMPLE 14 : On fait bouillir pendant 2 heures 2,84 g de 5-nitro- 1-(2-acêtoxy-éthyl)-2-imidazolyl-aldéhyde dans 40 ml d'éthanol 20 avec 2,34 g de 3—amino—5-diéthylaminométhyl-2—oxazolidinone et 1 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 12,5-n. Après refroidissement et essorage on obtient 3,3 g du.chlorhydrate de la 3-/~5-nitro-1-(2-acétoxyéthyl)-2-imidazolyl-nétty3ène-eminD]-5-diéthylamlnométhyl-2-oxazolidlnone fondant à 203°. 25 EXEMPLE 15 Ï On fait bouillir pendant 3 heures 2,7 g àu chlorhydrate de la 3—/"5-nitro—l-r^-âcétoxy-éthy^^-imidazolyl-méthylène-aminoF—5-diéthylaminomé.thyl-2-oxazolidinone dans 75 ml d'éthanol avec 0,15 ml d'acide chlorhydrique méthano-30 lique 12,5—n. Après refroidissement et essorage on obtient 2,08 g du chlorhydrate de la 3-/"~5-E-i t r o-1_(2-hydroxy-éthyl)- 2—imidazolyl-méthylène-amino7-5-diéthylaminométhyl-2-oxazo-lidinone fondant à 175°• EXEMPLE 16 : • 35 On fait bouillir pendant. 4 heures 155 mg de 5-nitro— 1-méthyl-2-imidazolyl-aldéhyde et 242 mg de 3-amino-5-dibutyl-aminométhyl-2-oxazolidinone dans 3 ml d'éthanol avec 0,096 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 12,5-n. Après refroidissement et essorage on obtient 53 mg de 3-(5-nitro-1—méthyl—2— 4-0 imidazolyl-méthylène-amino)-5-dibutylaminométhyl-2-oxazolidinone, 70 13768 9 2042338 à l'état de "base libre, ce qui est assez surprenant. Cette "base fond à 136°. EXEMPLE 17 î . On agite pendant" 3 heures 153 mg de 5-uitro—1— 5 méthyl-2—imidazolyl-aldéhyde et 211 mg de 3-amino—5-diallyl-amonométhyl-2-oxazolidinone dans 1,5 ml d'eau et 1,5 ml d'acide chlorhydrique normal. On alcalinise avec une solution normale d'hydroxyde de potassium et l'on fait ainsi précipiter 210 mg de 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-10 5-diallylaminométhyl-2-oxazolidinone fondant à 157° « EXEMPLE 18 : On ajoute goutte à goutte 32,6 g de 3—(ïî-méthyl— anilino)-1,2-époxy-propane à 46,6 g d'hydrate d'hydrazine porté à 55°; la température monte alors à 95° • Après avoir 15 maintenu le mélange pendant encore 15 minutes à 100° on le concentre sous pression réduite. On ajoute goutte à goutte 1,95 g du 1-hydrazino-3-(U-méthyl-anilino)-2-propanol "brut ainsi obtenu, avec 1,3. g de carbonate de diéthyle, à une solution de 37 mg de sodium dans 1,6 ml de méthanol. On chauffe 20 lentement jusqu'à ce que le bain atteigne une température de 110° et on chasse par distillation sous la pression normale, en 1 heure, 2 ml de solvant. On fait bouillir pendant 2 heures 221 mg de la 3-amino-5-CN-méthylanilino-méthyl)-2-oxazoli-dinone brute obtenue de cette façon avec 155 mg de 5-nitro-25 1-méthyl—2-imidazolyl-aldéhyde dans 3 ml d'éthanol et 0,096 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 12,5-n.Après refroidissement et essorage on obtient 84 mg de 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imida-zolyl-méthylène-amino)-5-(N-méthyl-anilino-méthyl)-2-oxazo-lidinone fondant à 233°. '30 Lorsqu'on agite" les mimes quantités des corps de départ dans 3 ml d'acide chlorhydrique 0,5-u on obtient, au bout de 2 heures et demie, sous la forme d'un précipité, 205 mg du même composé» EXEMPLE 19 : 35 A une température de 90° on ajoute goutte à goutte 12,0 g de 3*-hexylthio-1,2-époxy-propane à 17 g d'hydrate d'hydrazine; la température monte alors à 110°. Après avoir conservé le mélange pendant encore 2 heures à 100° on l'évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi 13,9 g de 1-40 hydrazino—3-hexylthio-2-propanol sous la forme d'un produit 70 1376.8 10 2042338 cristallisé fondant à 4-5 - 50°. On ajoute 5,0 g de ce composé dans 4 ml de méthanol avec 2,8 g de carbonate de diéthyle à une solution de 28 mg de sodium dans 1 ml de méthanol. En 1 heure on chasse pair distillation sous la pression normale 5 6 ml de solvant. On recueille 5,3 g de 3-amino-5-hexylthio-méthyl-2-oxazolidinone bruie. On fait bouillir pendant 1 heure 500 mg de ce composé dans 1,2 ml de méthanol avec 335 mg de 5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-aldéhyde. On refroidit, on ajoute 20 ml d'eau et on essore. Après recristallisation 10 dans le méthanol on obtient 121 mg de 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5—hexylthiométhyl-2-oxazolidinone fondant à 117°» EXEMPLE 20 : A 4*7 g d1 épichlorhydrine et 1 ml d'eau on ajoute, 15 à 20°, 50,5 g de diisopropylamine. Après avoir maintenu le mélange à 50° pendant 8 heures on le refroidit à 20-25° et on y ajoute goutte à goutte, à la température indiquée, une solution de 24 g d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'eau. Après avoir agité pendant 1 heure on ajoute de l'eau (100 ml) 20 jusqu'à ce que le chlorure de sodium formé se soit dissous. On sépare la couche organique supérieure et on extrait la couche aqueuse à l'éther à trois reprises. On réunit les diverses phases organiques, on sèche la solution globale ainsi obtenue sur hydroxyde de potassium, on la filtre et 25 on élimine le solvant sous pression réduite. En distillant le résidu sous 13 torrs on obtient, entre 70 et 81°, 15,1 g de 1-diisopropylamino-2,3—époxy-propane. On ajoute 15,1 g de cette substance goutte à goutte, tout en agitant, à de l'hydrate d'hydrazine à 100 % 30 préalablement chauffé à 55°. On chauffe ensuite lentement jusqu'à 100° et on agite pendant 30 minutes à cette température. On élimine l'excès d'hydrate d'hydrazine sous pression réduite. On obtient 16,0 g de 1-diisopropylainino-3-hydrazino-2-propanol brut. A une solution de 310 mg de sodium dans 35 13,5 ml de méthanol absolu on ajoute goutte à goutte 16,0 g de la substance précédente avec 11,2 g de carbonate de diéthyle. On chauffe ensuite en 1 heure jusqu'à 110° (température du bain) et on chasse les solvants par distillation sous la pression normale en 1 à 2 heures. Il reste alors 40 18,4 g de 3-amino-5-diisopropylaminométhyl-2-oxazolidinone brute. 70 13768 11 2042338 On agite à la température ambiante 215 mg de cette substance avec 155 mg de 5-nitro-1-méthyl-2-imidazoiyl-aldéhyde dans 1,5 ml d'eau et 1,25 ml d'acide chlorhydrique binormal. On alcalinise ensuite avec une solution normale d'hydroxyde 5 de potassium et on essore. On recristalliae le précipité dans du méthanol. On obtient 175 mg de 3- (5-nitro-1-méthyl-2-imida zolyl-méthylène-amino)-5-diisopropylaminométhyl-2-oxazolidinone fondant à 205 - 206°. EXEMPLE 21 : 10 L'épichiorhydrine et la di-n-propylamine donnent, lorsqu'on opère comme décrit à l'exemple 20, le 1-di-n-propylamino-2,3-époxy-propane; toutefois la réaction est plus vive et elle doit être maintenue à 40 - 45° par refroidissement. Le rendement est de 17 %• Le point d'ébullition est de 70 - 77° 15 sous 13 torrs. Avec l'hydrate d'hydrazine il se forme ensuite, de la manière décrite à l'exemple 20, le 1-di-n-propylamino-3-hydrazino-2-propanol (brut) avec un rendement de 92 %, composé à partir duquel on obtient, par réaction avec le carbonate de diéthyle, la 3-amino-5-di-n-propylaminométliyl-2-oxazolidinone 20 (brute) avec un rendement de 92 %, laquelle, en réagissant avec le 5-nitro-1-méthyl-2—imidazolyl-aldéhyde, fournit la 3-(5-nitro-1-méthyl-2—imidazolyl-méthyl ène-amino)-5-di-n-propylaminométhyl-2-oxazolidinone fondant à 169 — 170° après avoir été recristallisée dans un mélange de méthanol et 25 d1isopropanol, le rendement de cette réaction étant de 55 %• EXEMPLE 22 : De la manière décrite à l'exemple 20 1'épichiorhydrine et la di-iso-amyl-amine donnent, avec un rendement de 38 %, le l-di-iso-amyl-amino-2,3—époxy-propane bouillant à 30 115 _ 117° sous 12 torrs. Ce composé,. en réagissant avec l'hydrate d'hydrazine de la manière décrite à l'exemple 1 mais à 160°, fournit le 1-di-iso-amyI-am±no-3-ttydrazino-2-propanol (brut) avec un rendement de 70 %, à partir duquel oh obtient, par réaction 35 avec le carbonate, de diéthyle, avec un rendement de 82 %, la 3-amino-5-di-iso-amyl-aminométhyl-2-oxazolidinonë (brute). En faisant réagir celle-ci avec le 5-uitro-1~méthyi-2-imidazo-lyl-aldéhyde on obtient, avec un rendement de 20 %, la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-di-iso-amyl-40 aminométhyl-2-oxazolidinone fondant à 122 - 125°, qui 70. 13768 12 2042338 cristallise,, dans la solution chlorhydrique, sous .la forme de la "base libre. .. EXEMPLE 23 : L'épichlorhydrine et la 4-méthyl-pipéridine donnent, 5 de la manière décrite à l'exemple 21, le 1-(4—méthyl-pipéridino)-2,3-époxy-propane. Le rendement est de 50 %. Le point d'ébullition sous 13 torrs est de 89 — 92°. De la manière décrite à l'exemple 20 il se forme, à partir du composé précédent, par réaction avec l'hydrate 10 d'hydrazine, avec un rendement de 80 %, le 1-(4-méthyl- pipéridino)-3-hydrazino-2-propanol (brut), à partir duquel on obtient, avec tin rendement de 23 par réaction avec le carbonate de diéthyle, la 3-amino-5-(4-méthyl-pipéridinométhyl)-2—oxazolidinone (recristallisée deux fois dans 1'isopropanol). 15 On fait bouillir à reflux pendant 2 heures 2,76 g de cette substance et 2,0 g de 5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-aldéhyde dans 36 ml d'éthanol absolu avec 1,16 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 12,5-n. Après refroidissement, essorage et recrxstallisation dans le méthanol on obtient le 20 chlorhydrate de la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)—5-(4-méthyl-pipéridinométhyl)-2-oxazolidinone avec un rendement de 63 °/o\ le point de fusion de. ce sel est de 229-230°. EXEMPLE 24 ï A partir du 1-pyrrolidino-5-hydrazino-2-propanol 25 brut et du carbonate du diéthyle on obtient, en opérant comme décrit à l'exemple 20, la 3-amino-5-pyrrolidinométhyl-2-oxazo-lldinone (brute) avec un rendement de 70 %. On fait bouillir pendant 2 heures 185 mg de cette substance et 155 mg de 5-nitro— 1-méthyl-2-jLmidazolyl-aldéhyde dans 3 ml de méthanol absolu 30 avec 0,1 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 12,5-n. Après refroidissement, addition d'isopropanol et reeristallisation du précipité, formé dans 1'isopropanol on obtient 41 mg du chlorhydrate de la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-mé.thylène-amino)-5-pyErolidIno-méthyl-2—oxazolidinone fondant à 220 - 222°. 35. EXEMPLE-25 Ï " - On suit le mode opératoire décrit à 11 exemple 20 : à partir de 11hexaméthylène-imine et de l'hydrate d'hydrazine on obtient, avec un rendement de .83 %* le 1 -hexaméthylène-imino-3-hydrazino-2—propanol (brut), à partir duquel on obtient, 40 par réaction avec le carbonate de diéthyle, la 3-amino-5- 70 13768 13 2042338 hexaméthylène-imino-méthyl-2-oxazolidinone ("brute) avec un. rendement de 100 %• On fait "bouillir pendant 2 heures 2,56 g de cette substance avec 1,86 g de 5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-5 aldéhyde dans 34 ml d'éthanol et 1,08 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 12,5-n. Après refroidissement, essorage et recristallisation dans le méthanol on obtient 610 mg de 3—(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-hexa— méthylène-imino-méthyl-2-oxazolidinone sous la forme de la 10 base libre fondant à 163 — 165°. Son chlorhydrate fond à 235-238°. EXEMPLE 26 î On ajoute 1 ml de diméthylformamide et 0,23 ml de chlorure de benzoyle à 390 m'g de chlorhydrate de la 3-/~5-15 nitro-1-(2-hydroxyéthyl)-2-imidazolyl-méthylène-amino7-5-di-éthylaminométhyl-2-oxazolidinone dans 4 ml de pyridine. Après avoir conservé le mélange à la température ambiante pendant 24 heures et à 50° pendant 1 heure on le verse dans 60 ml d'eau glacée. On élimine par essorage l'acide benzoïque qui s'est 20 formé, on lave le filtrat avec de l'acétate d'éthylê et on 1'alcalinise avec une lessive d'hydroxyde de sodium. On sépare par essorage le précipité formé et on le recristallise dans l'éthanol. On recueille ainsi 40 mg de 3-/~~5-nitro—1-(2—'benzoyl— oxyéthyl)-2-imidazolyl-méthylène-amino7-5-diéthylaminométhyl-25 2-oxazolidinone fondant à 168 - 170°. EXEMPLE 27 î On ajoute 0,5 g de chlorure de zinc à 23 g d'épi— chlorhydrine et 41 g de 1-octane-thiol à la température d'ébullition. Il se déclenche une vive réaction exothermique. 30 Après avoir agité pendant encore 1 heure à 120° on distille. On obtient 32 g de 1-chloro-3—octylthio-2-prox>ancl bouillant à 25 126 — 136° sous 0,2 torr. Son indice de réfraction est égal à 1,4830. A 27 g de cette substance on ajoute 31 g d'hydroxyde de potassium dans 40 ml d'eau, à une vitesse telle 35 que la température se maintienne entre 15 et 20°. Au bout de 2 heures à la température ambiante on extrait à l'éther, on sèche les phases éthérées, on filtre et on concentre sous pression réduite. Par distillation du résidu on obtient 8,6 g de 1-octylthio-2,3-époxy-propane bouillant à 78 - 81° sous 40 0,05 torr. Son indice de réfraction njp"est égal à 1,4706. 70 13768 14 2042338 On introduit goutte à goutte la totalité de la substance, à 90°, dans 10,5 g d'hydrate d'hydrazine à 98 %. Après avoir maintenu le mélange pendant encore 2 heures à 100° on chasse l'excès d'hydrate d'hydrazine sous pression réduite. On 5 recueille 9,9 g de 1-octylthio-3-hydrazino-2-propanol sous la forme d'un résidu cristallisé hygroscopique. On traite cette substance par du carbonate de diéthyle de la manière exposée à l'exemple 20, réaction qui fournit la 3-amino-5-octylthiométhyl-2-oxazolidinone- (brute) avec un rendement de 10 80 %. On fait bouillir pendant 1 heure 560 mg de cette substance avec 333 mg de 5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-aldéhyde dans 1,2 ml de méthanol absolu et 0,2 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 12,'5-n. Après refroidissement on ajoute une petite 15 quantité d'eau, on sépare le précipité par essorage et on le recristallise deux fois dans un mélange de méthanol et d'eau» On recueille 152 mg de 3-(5~nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)—5-octylthiométhyl-2-oxazolidinone fondant à ■ 101 - 103°. 20 EXEMPLE 28 : On ajoute 11,8 g de carbonate de diéthyle à une solution de 120 mg de sodium dans 4- ml de méthanol absolu et l'on ajoute ensuite 16,8 g de 1-méthyl-sulfonyl-3-hydrazino~ 2-propanol. On chauffe lentement à 110°, chauffage au cours 25 duquel on laisse s'échapper le solvant par distillation. On dilue le résidu avec 30 ml d'éthanol et l'on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 12,5—e.-ainsi que 15,5 g de 5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-aldéhyde. Au bout d'une heure d'ébullition on refroidit et on dilue avec un peu d'eau. 30 Après avoir recristallisé dans un mélange d'acétone et d'eau le précipité séparé par essorage on obtient 7 g de 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-méthylsuifonyl-méthyl-2-oxazolidinone fondant à 216 - 218°. EXEMPLE 29 ï 35 On traite à 110° pendant 24- heures, en tube scellé, 2 g de 5-nitro-1-(2-benzoyloxyéthyl)-imidazole, 1,15 S de paraformaldéhyde et 7 ml de diméthylsuifoxyde. On extrait avec du benzène le produit qui reste après élimination du solvant. Dans le benzène 34-5 mg de 5-nitro-2-hydroxyméthyl- 70 13768 15 2042338 1—(2-benzoyloxyéthyl)-Imidazole cristallisent.Cette substance fond .à 156— 139° « On en fait bouillir 264. mg pendant 8 heures dans 5 ml de benzène avec 656 mg d'acétate de plomb-(IV). Après essorage, addition d'eau au filtrat, lavage 5 à neutralité et concentration de la phase organique on obtient 224 mg de 5-nitro-1-(2-benzoyloxyéthyl)-2-imidazolyl-aldéhyde fondant à 113 - 114°. On fait bouillir 145 mg de ce composé pendant 1 heure avec 93 mg de 3-amino-5-diéthylaminométhyl-2— oxazolidinone dans 4 ml d'alcool avec 0,05 ml d'acide 10 chlorhydrique méthanolique 12,5-n. Après refroidissement, essorage, dissolution du précipité dans un mélange de méthanol et d'eau et addition à la solution d'une lessive aqueuse de soude caustique on obtient 40 mg de 3-/~5-nitro-1-(2—benzoyl— oxyéthyl)-2-imida zolyl-méthylène—amin£7-5-di éthyl amino méthyl— 15 2-oxazolidinone fondant à 168 - 170°. 70 13768 16 2042338 ' REVENDICATIONS . ■ 1.- Dérivés du 5-nitro-imidazole qui répondent à la formule générale -N - CH2—B -GF N—H. SK . X C r • ' 02H I , H X 0 dans laquelle X représente un radical hydrocarboné, saturé ou non, contenant de 1 à 5 atomes de carbone et pouvant porter, comme substituant, en position 2, un groupe hydroxy, un groupe acyloxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzoyloxy, et R représente soit un groupe -S-A ou -SC^-A, où A est un radical hydrocarboné, saturé ou non, contenant de 1 à y 10 atomes de carbone, soit un groupe —^ r où et Eg peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre et représentent chacun un radical hydrocarboné, saturé ou non, contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle ou benzyle ou encore forment en-20 semble, avec l'atome d'azote, un noyau éventuellement porteur d'un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, noyau qui peut contenir en outre un atome d'azote supplémentaire, un atome d'oxygène ou un atome de soufre 25 ainsi que leurs sels acceptables du point de vue physiologique. 2.- Dérivé de l'imidazole selon la revendication 1, appartenant à l'ensemble comprenant ï - le chlorhydrate de la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-'mé thyl ëne-amino )-5-diéthylamlnométhyl-2-oxazolidinone, 30 - la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-'■ pipéridinométhyl-2-oxazolidinone, - le chlorhydrate de la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-pipéridinométhyl-2-oxazolidinone, - le chlorhydrate de la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-35 méthyIêne-amino)-5-morpholinométhyl-2-oxazolidinone, 70 13766 17 2042338 - le chlorhydrate de la 3-(5-nitro-1-méthyl-2~imidazolyl— méthylène-amino)-5-(4~méthylpipérazinométhyl)— 2-oxazolidinone, - la 3-(5-nitro-1~méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)—5- -méthylthiométhyl-2-oxazolidinone, 5 - la 3 - (5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-éthylthiométhyl-2-oxazolidinone, - la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-i s opr opylthiométhyl-2-oxazo1Idinone, - la 3-(5-nitro-1-méthyl-2—imidazolyl-méthylène-amino)-5- 10 hutylthiométhyl-2-oxazolidinone, - la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méth5>lène-amino )-5-méthylsuifonyl—2-oxazolidinone , - le chlorhydrate de la 3-(3-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino ) -5-diméthylaminométhyl--2-oxazolidinone, 15 - la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylëne-amino) -5-dimé thyl aminomé thyl-2-oxazolidinone, - le chlorhydrate de la 3-(5-nitro-1-éthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-diéthylaminométhyl-2-oxazolidinone, - la 3-(5-nitro-1-butyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)—5- 20 dléthylaminornéthyl-2-oxazolidinone, - le chlorhydrate de la 3-(5-nitro-1-(2-acétoxy éthyl)-2-imidazolyl-mé thylène-amino )-5-diéthylaminométhyl-2-oxazolidinone, - le chlorhydrate de la 3-(5-nitro-(2-hydroxyéthyl)-2-imida-zolyl-méthylène-amino)-5-diéthylaminométhyl-2-oxazolidinone r 25 - la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-dibutylaminométhyl-2-oxazolidinone, - la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)—5-diallyl aminométhyl-2-oxazolidinone, - la 3-(5-nit3?o-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino}-5— (N- 30 méthyl—anilino-mé thyl ) -2-oxazolidinone r. - la 3—(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino}-5— hexylmercaptométhyl-2-oxazolidinone, - la 3-(5-nitro-1-méthyl-2'-imidazolyl-méthylène-amino)—5-di— isopropylaminométhyl-2-oxazo1idinone, 35 — la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-di-n-propylaminométhyl-2-oxazoIidinone, - la:3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5-di— iso—amyl-aminométhyl-2-oxazolidinone, . - le chlorhydrate de la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl- 40 méthylène—amino)-5-4-méthylpipéridinométtiyl-2^oxazolidinone, 70 13768 18 2042338 - le chlorhydrate de la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5—pyrrolidinométhyl-2-oxazolidinone, - la 3-(5-nitro-1-méthy 1-2-imidazolyl-mé thylène-amino)-5-hexaméthylène-iminométhyl-2~oxazolidinone, 5 - le chlorhydrate de la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl- méthylène-amino)-5-hexaméthylène-iminométhyl-2-oxazolidinone) - la 3-/~5-B.itro-1-(2-benzoyloxyéthyl)-2-Imidazolyl-méthylène-amino7-5-diéthyl aminométhyl-2-oxazolidinone, - la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-Imidazolyl-méthylène-amino)-5- 10 octylthiométhyl-2-oxazolidinone, - la 3-(5-nitro-1-méthyl-2-imidazolyl-méthylène-amino)-5- méthylsuifonylméthyl-2-oxazolidinone. 3»- Médicament utilisable notamment pour combattre les vaginite^trichomonas, médicament caractérisé en ce qu'il 15 renferme un ou plusieurs des composés selon l'une des revendications 1 et 2. M-.- Procédé de préparation des 3-(5-nitro-2— imidazolyl-méthylène-ami no )-oxazo lidinone s spécifiées à l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on condense 20 des 5-nitro-2-imidazolyl-aldéhydes avec des 3-amino-oxazoli-dinones, puis, s'il y a lieu, on oxyde un atome de soufre, on estérifie un groupe hydroxylique, on saponifie un groupe ester et ensuite on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus en leurs sels acceptables du point de vue physio-25 logique.