FR 2034478 A1 19701211 FR 7002221 A 19700122 70 02221 1 2034478 la présente invention concerne un procédé pour combattre les aspects "bactériologiques du complexe mastite-métrite-agalaxie chez les mammifères quadrupèdes. Le complexe mastite-métrite-agalaxie (MMA.) est un syndrome que 5 l'on rencontre couramment chez les mammifères quadrupèdes au moment de la parturition. Bien que chaque processus affectif constituant le complexe soit parfois observé seul, on trouve,ces affections ensemble de façon si courante que la plupart des spécialistes considèrent le syndrome comme un seul processus de nature systémique à 10 interrelation entre ses aspects, le syndrome MMA. peut avoir une ou plusieurs causes, mais l'une des plus importantes est son origine bactériologique• le syndrome MMA est d'une importance économique considérable, la métrite, de même que la mastite, peuvent avoir pour conséquence 15 la mort d'un animal reproducteur de grande valeur, la mastite a fréquemment pour résultat me atrophie et une cessation complète ou une réduction très importante de la fonction de la glande, de sorte que l'animal nouveau-né ne reçoit pas une quantité suffisante de nourriture et qu'il en résulte sa mort, sa malnutrition ou au 20 moins une diminution dans le gain de poids qui devrait pouvoir être obtenu, les animaur qui se rétablissent à partir de la mastite ne donnent habituellement pas satisfaction pour un allaitement futur, et sauf dans le cas d'animaux de grande valeur, purement reproducteurs, ils sont habituellement livrés à la consommation. 25 L'agalaxie est un syndrome usuel qui apparaît au moment de la parturition ou pendant l'allaitement. Il est particulièrement commun chez la truie et a pour conséquence la mort d'un grand nombre de cochonnées en quelques jours après la naissance, par suite d'une absence d'alimentation. Il existe un grand nombre de causes à l'a-30 galaxie, mais elle est fréquemment observée en combinaison avec la mastite-métrite, et la constipation qui fréquemment accompagne la mastite-métrite due aux toxines d'origine bactérienne. le complexe mastite-métrite-agalaxie d'origine bactériologique a jusqu'ici été traité sur le plan du système général par adminis-35 tration de très fortes doses d'antibiotiques comme la pénicilline, la streptomycine, les tétracyclines et les sulfamides. Mais ces antibiotiques sont administrés jusqu'ici simplement selon des doses suffisantes pour fournir des taux satisfaisants dans le sang, et ils n'apparaissent pas dans les tissus glandulaires des mamelles 70 02221 2 2034478 selon des quantités suffisantes pour avoir une action efficace sur les aspects bactériologiques de la„ mastite. Ainsi, pour obtenir une concentration satisfaisante dans les glandes mammaires, qui est indiquée par la concentration dans le lait, il a jusqu'ici été néces-5 saire d'administrer des doses massives des antibiotiques existants, se rapprochant dans certains cas des doses toxiques. En outre, 1*administration de ces antibiotiques par voie parentérale exige habituellement les services d'une personne expérimentée, c'est-à-dire d'un vétérinaire, de sorte que le besoin se fait sentir d'une mé-10 thode simple et efficace pouvant être utilisée par des personnes non expérimentées pour combattre le syndrome MMA, de façon prophylactique ou après l'apparition des symptômes. On comprendra que le terme "combattre" utilisé ici est destiné à couvrir le traitement prophylactique en l'absence des symptômes, 15 de même que le traitement thérapeutique de la maladie en présence de ces symptômes. Une solution est apportée au problème précité par cette constatation que l'administration à un mammifère quadrupède d'une combinaison de cyclosérine (CS) et d'O-carbamyl-û-sérine (00S), seule 20 ou en combinaison avec de la bacitracine, fournit les résultats désirés. Cette combinaison peut être administrée par voie orale, en faisant partie alors de la nourriture de l'animal, ou bien la fraction GS-OCS peut être injectée par voie parentérale, de préférence mais non nécessairement en combinaison avec une administra-25 tion orale de bacitracine. Cette méthode convient également particulièrement bien à une prophylaxie immédiatement avant la parturition et après celle-ci, par exemple pour un traitement après l'apparition des symptômes. Il est surprenant de constater que cette combinaison est effi-30 cace, en particulier dans le cas de la mastite, étant donné que l'on obtient des taux élevés dans le lait à la fois de ÛS et d'OCS pour des doses modérées de combinaison, nettement inférieures aux doses toxiques, par opposition à ce qui est le cas pour les taux et dosages élevés qui étaient précédemment nécessaires avec les 35 autres antibiotiques. Il est encore plus surprenant de constater que des résultats très favorables, sous la forme d'un taux de survivance plus élevé et d'un gain de poids plus rapide, sont observés chez les animaux nouveaux-nés, du fait d'une santé améliorée des animaux-mères recevant le traitement suivant l'invention. 70 02221 3 2034478 . Le procédé suivant l'invention convient pour combattre les aspects bactériologiques du complexe mastite-métrite-agalaxie chez les mammifères quadrupèdes femelles, mais il est utilisé le plus souvent pour traiter les espèces domestiques comme la vache, la truie, la 5 chèvre, la jument, la chienne, la brebis, la, chatte et la lapine. Un tel procédé est également utile dans les jardins zooiogiques, lorsque des mammifères sauvages sont maintenus dans un milieu contrôlé. La cyclosérine et l'O-carbamyl-D-sérine (CS-OGS) sont utilisées selon un rapport en poids qui est compris généralement dans une gam-10 me. allant de 0,1:1 à 10:1, mais habituellement entre 0,5:1 et 1,5:1 et de préférence selon un rapport d'environ 1:1. La bacitracine utilisée en combinaison avec CS-OGS pour la mise en oeuvre de l'invention est présente généralement selon un rapport en poids d'environ 0-1:1-10-de bacitracine par rapport à CS-OGS. Toutefois, un rapport 15 allant de 0,5:6 à 1,5:6 est préférable. La combinaison particulièrement préférée est l'utilisation de bacitracine sous forme du sel de zinc avec la cyclosérine et l'O-carbamyl-D-sérine selon un rapport d'environ 1:3:3 respectivement. On comprendra que le rapport CS-OCS-bacitraeine n'a pas besoin 20 d'être exactement limité au rapport préféré, égal à 3:3:1» On peut s'écarter de ce rapport à condition que la composition utilisée soit efficace du point de vue thérapeutique et demeure dans le cadre de l'invention. Par exemple, des rapports d'environ 1:1:1 sont également efficaces et, quand cela est désirable, on peut supprimer la 25 bacitracine. La combinaison GS-OGS-bacitracine est administrée selon des quantités efficaceB du point de vue thérapeutique, suffisantes pour fournir les concentrations thérapeutiques désirées dans la voie intestinale, les tissus du corps, le sang et le lait. D'une façon gé-30 nérale, l'administration d'une dose allant de 0,55 à 3,3 g/100 kg/ jour environ ou plus suffit, selon le degré des symptômes, mais des doses plus importantes peuvent être employées si nécessaire. D'une façon générale, une quantité allant de 1,65 à 2,2 g/100 kg/jour suffit à des fins prophylactiques ou pour le traitement de symptô-35 mes moyens. Par exemple, l'administration orale quotidienne, à une truie de 180 kg, de 1,65 g/100 kg d'une combinaison à 1:1 en poids de CS et d'OCS, sur une base de 100?£, fournit une concentration dans le sang de l'ordre de 12 à 15 ppm de CS-OCS à une période de crête allant de deux à quatre heures après l'administration, et de 3 à 5 70 02221 4 2034478 ppm après huit heures. Pendant ce temps, des concentrations de CS-OCS supérieures à 2,5 ppm ou plus peuvent être obtenues dans le lait pendant une période d'au moins huit heures, la combinaison peut être administrée sous forme d'une dose quotidienne simple, si 5 cela est préférable, ou en plusieurs doses fractionnaires. Par ailleurs, la CS et (ou) l'OCS peuvent être injectés par voie parentérale, tout en administrant les autres constituants par voie orale. Suivant un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, on ajoute une composition stabilisée de CS-OCS, de préférence en mé-10 lange avec la bacitracine, aux rations alimentaires quotidiennes, en vue d'une administration continue ou intermittente, la composition stabilisée, avec ou sans bacitracine, peut être parfaitement mélangée aux rations alimentaires ou incorporée à celles-ci, ou bien elle peut être étalée simplement à la surface de ces rations, 15 sur une base quotidienne, ce qui fournit ainsi la certitude que l'animal à traiter va, en cas de faible appétit, consommer tout d'abord la partie considérée et recevoir ainsi une quantité thérapeutique maximum. Cette foime d'administration est simple et peut être mise en oeuvre aisément par un personnel non expérimenté. 20 la cyclosérine utilisée pour la mise en oeuvre de l'invention peut être constituée par n'importe quelle qualité pharmaceutique-ment acceptable de cyclosérine ou par une qualité convenant à une administration orale, la cyclosérine se trouve dans le commerce et peut êt£e obtenue selon un degré de pureté convenant à une adminis-25 tration parentérale. l'O-carbamyl-D-sérine est un composé connu qui peut être obtenu par le procédé décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique N° 2.885.433. Un procédé pour la préparation d'une combinaison CS-OCS est décrit dans le brevet français N° 1.434.236 et la combinaison ainsi préparée convient à la mise en oeuvre de 30 l'invention. Quand la combinaison CS-OCS doit êttfe administrée par voie parentérale, elle doit correspondre à un degré de pureté convenable. Toutefois, suivant un mode de mise en oeuvre, la combinaison est administrée par voie orale et une forme de mise en oeuvre préférée 35 correspond à une combinaison CS-OCS stabilisée obtenue par séchage par pulvérisation ou par séchage au tambour du moût de fermentation préparé par le procédé décrit dans le brevet des Etats Unis d'Jimé-rique UT0 3.090.730, de sorte que l'OCS est produite simultanément, le moût peut être filtré si désiré et de la caséine ou un autre 70 02221 5 2034478 véhicule convenable peut être ajouté, le pH est réglé à 11,2-11,8 et le moût est ensuite concentré par évaporation et séché. Le produit résultant renferme GS-OCS selon des proportions qui conviennent approximativement pour la mise en oeuvre de l'invention. La 5 combinaison CS-OCS utilisée dans les exemples a été préparée de cette manière. La bacitracine utilisée pour la mise en oeuvre de l'invention peut être une bacitracine normale de qualité pharmaceutique ou peut se présenter sous la forme de n'importe quel sel acceptable du 10 point de vue nutritif, dont plusieurs sont connus. La bacitracine de zinc est préférable à cause de sa stabilité. Une forme particulièrement préférée est le type produit par la Société Commercial Solvents Corporation, New-York, Etats Unis d'.Amérique sous la dénomination "Baciferm", ce type étant utilisable en particulier pour 15 la nourriture des animaux. Cette bacitracine peut être préparée par le procédé décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique K° 2.809.892. la bacitracine de zinc n'est pas absorbée à partir de la voie intestinale, dans le courant sanguin, mais elle est combinée utile-20 ment avec CS-OCS pour le traitement du syndrome de MMA en ce sens qu'elle favorise la lutte contre les troubles intestinaux qui accompagnent généralement la MKlA. d'origine bactériologique. Ces troubles comprennent la constipation qui résulte des toxines bactériennes entériques ou, dans certains cas, la diarrhée résultant d'autres 25 toxines bactériennes entériques. En outre, la bacitracine de zinc favorise la réduction de l'affection et la mortalité des porcelets nouveaux-nés qui autrement résultent d'une exposition à .l'effet de la bactérie fécale. la combinaison CS-OCS sans bacitracine de zinc ajoutée est éga-30 lement utilisable pour combattre les aspects bactériologiques de la mastite et de l'agalaxie qui l'accompagne, la CS et l'OCS sont de préférence présentes selon les rapports indiqués précédemment, et de préférence selon un rapport allant de 0,5 à 1,5:1 environ, et des doses comprises dans une gamme allant de 0,55 à 3,3 g/100 kg du poids 35 de l'animal sont efficaces du point de vue thérapeutique. Cette combinaison peut être administrée par voie orale ou par injection intraveineuse. l'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples donnés ci-après à titre non limitatif, la bacitracine de zinc utilisée dans 70 0222î 6 2034478 ces exemples est le produit obtenu par séchage du moût qui reste après la précipitation de la bacitracine de zinc à partir d'un milieu de feimentation la contenant et renferme 22 g de bacitracine de zinc par kg. 5 EXEMPLE N° 1 On se sert de truies Duroc en cours d'allaitement, avec des cochonnées d'une semaine, fournies par un éleveur travaillant à l'échelle industrielle, et on les place dans des cages ou parcs individuels équipés de cadres de mise bas. Chaque truie est alimentée 10 individuellement à la main avec une ration de base pendant quatre jours d'acclimatation. Le jour qui précède le début de l'essai, on introduit dans la veine cave antérieure de chaque truie, par une veine auriculaire, un tronçon de 40 cm de tube intraveineux de 3,2 mm. Des essais an-15 térieurs ont indiqué que l'emploi d'une sonde creuse intraveineuse est une méthode satisfaisante pour un échantillonnage fréquent et pour l'administration intraveineule/médicaments. On prélève un échantillon de sang et de lait au temps zéro, le premier jour de l'essai, pour chaque truie. 20 On traite chaque truie une fois par jour, juste avant l'alimen tation matinale, en mélangeant 3 g d'un mélange CS-OCS 1:1 et 0,5 g de bacitracine de qualité alimentaire à 113-226 g de nourriture, et on donne ce mélange à consommer à la truie. Quand cette fraction a été consommée, on laisse la truie manger selon son appétit. On ob-25 tient la combinaison CS-OCS par séchage par pulvérisation d'un moût fermenté filtré, d'une manière en soi connue dans cette technique* Le produit titre 12,1# de cyclosérine et 14,25# d'O-carbamyl-D-sérine, ce qui donne un rapport égal à 1:1,2, et on oonstate qu'il convient pour la mise en oeuvre de l'invention. 30 On utilise trois des truies (A, B, C) pour l'essai. On traite quotidiennement la quatrième truie (D) avec un mélange bacitracine de zinc-CS-OCS, mais on prélève des échantillons de sang et de lait simplement au jour 10, lorsque des difficultés sont rencontrées avec les truies A et C. Un échantillon de 30 cc de sang et un échan— 35 tillon de 100 cc de lait ont été prélevés à chacune des truies à certains intervalles. Ces échantillons ont été prélevés après deux, quatre, six, huit, douze et seize heures au jour 1, après deux, quatre et six heures aux jours 2 et 3, et après deux, quatre, huit, quatorze et vingt-six heures après 1'administration des doses au 40 jour 10. 70 02221 7 2034478 Le. processus d'échantillonnage consiste à maintenir la truie dans un cadre et un étayage construits spécialement. La sonde creuse intraveineuse en matière plastique est desserrée, et 0,5 cc de solution d'héparine est injecté de façon à dégager le tube, cette 5 opération étant suivie immédiatement du prélèvement de 30 à 40 cc de sang. On injecte ensuite dans la sonde creuse 0,25 à 0,5 ce d'oxytocine, suivi de 0,5 à t ce d'héparine,, et on ferme immédiatement la sonde. L'échantillon de 100 cc de lait est obtenu en trayant la truie à la main pour tous les essais de lactation, cette opéra-10 tion étant suivie immédiatement d'une injection d'oxytocine. Normalement, tous les échantillons sont obtenus et la truie est renvoyée à sa cochonnée en quinze minutes. Deux échantillons sont prélevés au jour 7, et ils sont titrés simplement pour déterminer la cyclosérine. 15 Au jour 7» on constate que les sondes intraveineuses en matière plastique se sont affaissées et ne peuvent pâs être utilisées pour obtenir des échantillons ou administrer un médicament. Les efforts •faits pour remplacer les sondes au jour 8 chez les truies A et C ont eu pour conséquence une absence de lactation des deux truies, par 20 suite de la fatigue et de la manutention prolongée, et ces truies n'ont pas récupéré suffisamment au jour 10 pour pouvoir supporter le processus d'échantillonnage final. Par suite, on a simplement prélevé des échantillons de sang et de lait aux truies B et D, pour compléter l'évaluation au jour 10. Les échantillons de sang sont 25 obtenus au jour 10 par prélèvement de sang à la queue. Les titrages du sang et du lait en GS-0CS sont indiqués dans le tableau ci-après. Les taux de crête dans le sang et dans le lait qui résultent d'une dose orale de 3 g de CS-OCS sont obtenus en deux heures ou moins et retombent à des taux voisins de zéro après 30 vingt-quatre heures. Un dosage quotidien répété pendant dix jours n'a pas d'effet cumulatif sur l'un des constituants de CS-OCS, étant donné que les taux dans le sang et dans le lait se rapprochent de zéro après vingt-six heures au jour 10 et que les crêtes ne dépassent pas celles atteintes précédemment. Dans les conditions de 35 l'essai, les taux dans le sang et dans le lait sont indubitablement affectés par les processus répétés de manutention et d'échantillonnage, qui imposent une fatigue considérable à l'animal. Le taux de lactation est probablement augmenté par l'administration d'oxytocine qui, à son tour, augmente la pente des courbes d'épuisement du lait. 70 02221 8 2034478 D'une façon générale, les données concernant CS et OGS, à la fois dans le sang et dans le lait, sont relativement les mêmes pour toutes les truies à un temps d'échantillonnage donné quelconque. Les taux de CS-OCS dans le lait sont considérablement supé-5 rieurs aux taux in vitro de 0,5 à 1,0 ppm nécessaires pour inhiber un streptocoque pathogène isolé à partir du porc. . (Voir tableau I pages suivantes). EXEMPLE N° 2 Dix ternies pesant environ 180 kg chacune sont réparties au 10 hasard en groupes de traitement dans l'ordre dans lequel elles sont isolées pour la mise bas. Ces truies sont logées et traitées individuellement dans des cadres de mise bas et sont traitées une fois par jour pendant cinq jours pendant et après la mise bas avec une dose orale de 3,0 g de CS-OCS et 0,5 g de bacitracine de zinc ad-15 ministrée par voie orale. Chacune des truies traitées est munie à l'oreille d'une marque d'identification et sa cochonnée est également marquée à l'oreille avant de la mélanger avec les autres cochonnées, à des fins d'identification. Ce groupe est identifié dans le tableau suivant par l'expression "groupe d'essai". Simultanément 20 un autre groupe de dix truies est utilisé comme groupe témoin. Les résultats ci-après se rapportent aux vingt truies considérées» TABLEAU II RESULTATS DE L'ESSAI 25 Symptôme Nombre affecté Essai Témoin Mastite Inflammation 0 1 Métrite Pertes 3 6 30 Température 10 Anorexie 14 Placenta retenu 1 0 Diarrhée 11 Cochonnée Active 10 9 Saine 10 9 0 35 UdJ-J-io I V Atteinte de diarrhée 1 Inerte 0 1 Autre traitement Stilbestérol 1 2 Dexaméthazone 0-1 Hormone oxytociqùe 2 0 70 02221 9 2034478 IAB1BAP I TRUIE A Sang Lait Jour Heures ppm de ppm Médicament ppm ppm Médicament es d'OCS total de OS d'OCS total 0 0 0 0 0 0 0 2 6,98 7,5 14,48 2,78 4,6 7,38 4 5,40 5,9 11,30 2,22 9,3 11,52 1 6 2,95 3,2 6,15 1,26 4,3 5,56 ' 8 1,59 3,3 4,89 0,72 1,8 2,52 12 0,26 0 0,26 0,08 0 . 0,08 16 0 0 0 0 0 0 2 6,03 5,8 11,83 3,40 1,9 5,30 2 4 3,54 2,7 6,24 2,77 2,8 5,57 6 2,26 1,7 3,96 1,30 2,9 4,20 2 7,42 8,4 15,82 4,69 3,1 7,79 3 4 3,96 3,4 7,36 2,37 4,0 6,37 6 1,67 1,6 3,27 1,25 4,5 5,75 7 2,5 6,93 6 3,25 1,48 2 4 4,35 3,20 7,55 10 8 14 26 TRUIE B 0 0 0 0 0 0 0 2 6,10 3,4 9,40 2,06 4,1 6,16- 4 5,02 10,7 15,72 1,60 0 1,60 1 6 3,49 1,1 . 4,49 1,13 0,9 1,22 8 2,61 0,6 3,21 0,76 0 0,76 12 0,44 0 0,44 0,14 0 0,14 16 0 0 0 0 0 0 2 7,18 3,7 10,88 2,53 1,4 3,93 2 4 4,41 3,9 8,31 1,01 0 1,0* 6 4.14 1,1 5.24 0.52 0 0.52 2 7,63 4,3 11,93 1,57 0 1,57 3 4 3,35 2,7 6,05 0,65 0 0,65 6 1.70 1.2 2.90 0.81 0 0.81 7 2,5 5,92 2,62 6 1.78 0.59 2 8,82 9,7 18,52 4,91 5,8 10,71 10 4 4,71 6,7 11,41 0,96 7,6 8,56 8 1,89 3,2 5,09 0,52 3,6 4,12 14 0,22 1,2 1,42 0,10 0 0,10 26 0 0 0 0 0 0 70 02221 io 2034478 TABLEAU I (Suite) 1 Sang TRUIE C Lait » ' Jour Heures ppm ppm Médicament ppm ppm Médicament de OS d'OCS total de CS d'OCS total 0 0 0 0 0 0 0 2 4,68 3,7 8,38 2,13 0 2,13 4 5,14 1,0 6,14 2,46 2,2 4,66 1 6 3,41 3,6 7,01 1,95 3,0 4,95 8 2,73 2,9 5,63 1,70 3,5 5,20 12 0,59 0 0,59 0,25 2,4 2,65 16 0,12 0 0,12 0,08 0 0,08 2 5,61 4,5. 10,11 3,54 1,9 5,44 2 4 7,00 5,0 12,00 4,15 3,7 7,85 6 2,58 2,3 4,88 2,35 2,8 5,15 2 9,48 10,2 19,68 5,72 2,1 7,82 3 4 5,36 3,1 8,46 3,49 3,5 6,99 6 2,43 2,0 4,43 1,71 3,1 4-, 81 2,5 6,51 3,36 i- 7 6 1,92 'r 1,03 2 4 7,33 10 8 14 26 TRUIE D 1 0 0 0 0 0 0 0 2 3 7 2 8,24 5,0 13,24 5,47 1,6 7,07 4 5,72 6,8 12,52 1,99 0,9 2,89 10 8 3,16 4,3 7,46 0,70 1,0 1,70 14 0,91 2,0 2,91 0,35 - 0 0,35 26 0,07 0 0,07 0 0 0 70 02221 n 2034478 • Les résultats ci-après montrent l'état des cochonnées provenant de deux groupes (des individus de la cochonnée n'ont reçu aucun traitement ou aucune ration autre que celle fournie dans chaque cas par les mères). TABLEAU III ETAT DE LA C0CHDM3 Provenant de truies traitées Provenant des truies témoins 10 15 20 25 Nombre d'a Poids Nombre Poids Nombre d'a Poids Nombre Poide nimaux dans kg après nimaux dans après la cochonnée 10 j. la cochonnée 10 j. 12* 11,7 11 25,8 14** 14,5 0 0 10 11,7 10 33,1 10 11,7 10 28,1 4 6,8 4 16,7 11 13,1 11 29,4 t1 12,7 11 33,5 12 14 10 29,4 10* 13,6 9 26,7 12 14 12 29,9 3 4,5 3 11,7 - 6 8,1 6 22,6 11* 14,5 10 31,7 7 10,4 5 18,1 7 9,5 7 24,4 10 13,1 10 30,8 10 11,7 10 32,2 8* 9,9 7 21,3 10* 12,7 _2_ 29 11 14 11 34,9 Eoy. 8,4 10,4 8,4 26,5 10,0 12,2 8,2 24,4 30 35 * Un porcelet de chacune de ces cochonnées est mort du fait qu'il a été écrasé. Dans le calcul des valeurs moyennes, ces porcelets ne sont pas pris en considération, ** Tous les porcelets sont morts le premier jour, apparemment sous l'effet de la toxémie de MM.. Traitée Témoin Cochonnée de dix jours : 16,0 12,3 Bien que le nombre des observations d'essai ait été faible, ces observations correspondent à des indications relatives à l'efficacité du traitement à la bacitracine de zinc-CS-OCS. Le gain de poids moyen plus élevé du groupe traité par rapport au groupe témoin est important. EXEMPLE N° 3 On effectue cet essai avec des souris et on le détermine de façon à comparer l'activité in vivo de CS par rapport à celle de CS-OCS (1:1), GS-0GS (2:1) et CS-OCS (1:2) sur une même base pondérale, Les traitements sont interrompus quand le premier décès se produit, de sorte que les souris survivantes ne bénéficient pas d'un nouveau traitement. 70 02221 12 2034478 Les souris femelles pèsent 20 à 23 g chacun* et on les répartit dans douze cages à raison de dix par cage. 'Doutes les souris % —6 sont affectées enjitilisaût une dilution à 10 d'une culture en bouillon de vingt-quatre heures de Streptococcus pyogenes 0-203. 5 Chaque souris reçoit 0,2 ce de la dilution à 10-6, injectée par voie intra-péritonéale. On divise les douze cages en quatre groupes de traitement, à raison de trois taux de traitement par médicament, les taux de traitement correspondent à 6, 12 et 18 mg par souris pour chaque 10 traitement, avec administration orale. On administre le premier traitement environ trente minutes après l'infection et le second traitement huit heures après l'infection. la virulence de l'organisme d'infection est titrée en injec- 15 tant à cinq souris (IP) 0,2 cc de chaque dilution de l'organisme, en partant avec une dilution égale à 10~^ et en allant jusqu'à une —11 dilution égale à 10 . les souris qui ont reçu la dilution à 10 sont toutes mortes en vingt-six heures, les souris ayant reçu les autres dilutions sont toutes mortes en trente-deux heures, ce qui 20 signifie que la dose d'infection de 10"^ au cours de l'essai est supérieure à 100.000 dosés léthales minima. les tableaux ci-après indiquent le médicament d'essai, le taux de traitement et le pourcentage de survivants un certain nombre d'heures après l'infection. TABLEAU IV 25 Traitement à % de survivants en heures la cyclosérine 24 26 28 30 32 34 48 56 6 mg/souris 100 40 30 0 0 0 0 0 12 mg/souris 100 80 60 20 10 10 0 0 18 mg/souris 100 100 90 50 30 10 0 0 CSÎOCS (1:1) 30 6 mg/souris 100 100 50 10 10 10 10 12 mg/souris 100 100 100 70 60 60 60 60 18 mg/souris 100 100 100 100 90 90 60 60 CS:00S (2:1) 6 mg/souris 100 70 50 10 10 0 0 0 12 mg/souris 100 100 100 90 90 30 20 10 55 18 mg/souris 90 90 90 90 90 70 50 50 CS:0CS (1:2) 6 mg/souris 100 80 70 50 40-20 10 10 12 mg/souris 100 100 100 60 50 50 40 40 18 mg/souris 100 100 100 70 02221 13 2034478 Cinquante-six heures après l'infection, les survivants ont apparemment été complètement protégés étant donné qu'ils semblent sains et normaux à tous égards. L'essai est interrompu à ce moment. BYBT.TPT.-R NO 4. 5 On traite chacune de huit truies pesent de 204 à 226 kg, une fois par jour, avec 3,5 g de bacitracine de zinc-CS-OCS, selon un rapport en poids égal à 1:3*3, pendant cinq jours avant et cinq jours après la mise bas, et on compare les résultats avec ceux obtenus pour huit autres truies témoins de la même origine. On enre-10 gistre la MMA clinique et le nombre de porcs ainsi que les poids au moment de la mise bas, après dix jours et après vingt-huit jours. On répartit les truies au hasard en groupes de traitement, et on les met dans des cages de mise bas. On les loge et on les traite 15 individuellement dans des cadres de mise bas. Chaque truie traitée est marquée ou entaillée à l'oreille pour son identification et chaque cochonnée est également marquée ou entaillée à l'oreille après 3-4 semaines ou avant sa réunion avec d'autres cochonnées, à des fins d'identification. 20 Les données concernant l'incidence clinique de la MMA et de l'état des cochonnées sont résumées dans les tableaux ci-après. Le traitement fournit une amélioration nette à tous points de vue. Les signes et les symptômes de la MMA sont évidents pour un pourcentage élevé de ces truies. 25 TABLEAU 7 RÉSULTATS DE L'ESSAI Symptôme Nombre affecté groupe traité Témoin Mastite Gonflement oedème 5/8 3/8 Normal après dix jours 8/8 5/8 30 Inflammation —- 2/8 Pas de lait —- 1/8 Métrite . Pertes 6/8 6/8 Anorexie 2/8 4/8 Fièvre 2/8 • 2/8 Constipation 1/8 2/8 Cochonnée Active 8/8 7/8 Saine 8/8 7/8 Infection du nombril 3/8 1/8 Inerte 2/8 Atteinte de diarrhée 1/8 (Voir suite page suivante) 70 02221 14 2034478 TABLEAU V (Suite) S.vmptSme Nombre affecté Groupe traité Témoin Autre traitement Tranquilisant (truie) 1/8 Heomycine (truie) 1/8 * Hormone oxytocique (truie) 8/8 6/8 Oxytétracycline (pores) 8/8 8/8 Fer (porcs) - 8/8 8/8 Pénicilline-Streptomycine (truie) — 1/8 Tylosine (porcs) 2/8 (Voir Tableau VI pages suivantes) 10 EXEMPLE U° 5 L'expérience correspondant à cet exemple est étudiée de façon à caractériser la flore vaginale chez la truie après la mise bas, afin de déterminer les effets de l'administration de cyclosérine et d'O-carbamyl-D-sérine sur la flore vaginale de la truie, de 15 définir si l'administration de cyclosérine et d1O-carbamyl-D-séri-ne modifie l'aspect clinique et l'incidence du complexe mastite-métrite-agalaxie dans un troupeau affecté, et de déterminer les relations entre les informations obtenues sur la flore vaginale, l'affection de la truie et l'affection et la mortalité des porce-20 lets. On a examiné deux groupes de douze truies du Yorkshire et du Hampshire pesant chacune environ 225 kg* Les truies ont été réparties au hasard en deux groupes de six truies chacun, un groupe étant traité tandis que l'autre est utilisé comme groupe témoin. 25 On a donné aux truies une ration de protéines à 15# contenant 40 g/t de pénicilline et de streptomycine pendant la gestation# Après 108 jours de gestation, on leur a administré individuellement 2,7 kg/jour d'une ration de lactation sans pénicilline ni streptomycine. On a ajouté à ce moment à la ration un mélange de bacitra-30 cine de zinc, de cyclosérine et d*ô-carbamyl-D-sérine ou de placebo. Les animaux ont tous reçu la ration qu'ils sont capables d'absorber après la parturition (4,5 à 5,4 kg/jour). Chacune des truies traitées a reçu environ 3/5 g/jour de CS-OCS-bacitracine de zinc, selon un rapport égal à 3 î 3 î1• 35 On a étudié l'état de la truie et de la cochonnée par l'appli cation des paramètres ci-après î le poids des porcelets et la mortalité ont été notés au bout de 1 jour, 7 jours, 14 jours et de 21 joursî la température des truies a été enregistrée chaque jour •vj o TABLEAU VI 0 BTAT DE LA COCHONNEE " JO " SJ Provenant de truies traitées Provenant de truies témoins Nombre d1animaux Poids Nombre après 10 jours Poids après 10 jours Nombre après 28 jours Poids après 28 jours Nombre d'animaux Poids Nombre après 10 jours Poids après 10 jours Nombre après 28 jours Poids après 28 jours 11 12,7 10 31,7 10 77,1 14 14,9 11 31,7 11. 77,1 10 12,2 10 31,7 9 77,5 8 9 8 26,7 8 70,3 10 13,1 8 21,3 8 64,8 10 14 10 35,3 10 87,9 12 12,7 11 20,8 11 72,5 13 14,5 8 18,1 8 52,6 5 4,9 5 17,6 5 43,5 6 6,8 6 13,6 6 42,1 14 12,2 12 27,2 12 70,7 8 10,4 6 17,6 6 51,2 14 14,5 14 38,5' 14 81,1 11 1.0,8 6 13,6 6 43,5 9,9 _2 28.5 78 10 11.7 10 30.3 10 86.1 85 92,2 79 217,3 78 565,2 80 92,1 65 186,9 65 510,8 Moy. 10 11,5 10 27,1 '9,75 70,6 11,5 8,1 23,3 8,1 63,8 Porcelets morts après vingt-hui" jours : 7 , K5 O UJ -fc* "^4 00 70 02221 16 2034478 en commençant au 108ëme jour de la gestation et en continuant jusqu'au 2fème jour après la parturition; l'incidence de l'inappétan-ce, de l'oedème de la mamelle, de la mastite, les pertes vaginales excédentaires et toutes autres affections des truies ont été 5 également enregistrées. Les porcelets ont été examinés deux fois par jour pour déterminer l'état de diarrhée ou les autres affections. €n a effectué une nécropsie de tous les porcelets qui meurent depuis la naissance jusqu'au 21ème jour et on a déteiminé la cause de la mort. 10 On a recueilli journellement des frottis vaginaux à partir du 108ème jour de la gestation, jusqu'au 5ème jour après la mise bas. On a ensuite recueilli des échantillons à des jours alternés, c'est-à-dire aux 7ème, 9ème, 11ème, 13ème, 15ème, 17ème, 1*9ème et 21ème jours après la mise bas. 15 On a cultivé des échantillons pour déterminer les bactéries aérobies et microaéropMles. On a examiné plus particulièrement l'incidence et l'effet de Escherichia coli, du streptocoque bêta-hémolytique et des microcoques. On a essayé des échantillons choisis de ces espèces afin de déterminer leur sensibilité aux anti-20 biotiques et on a soumis certaines parties isolées de E. coli à une détermination sérologique. On a indiqué dans les tableaux ci-après des moyennes des résultats obtenus. Plusieurs des manifestations cliniques de HMâ. semblent être affectées de façon favorable par le traitement. Toutes 25 les données sont comprises dans les valeurs moyennes, y compris les données relatives à trois cochonnées de deux, trois et quatre poi>-celets dans le groupe traité, qui tendent à réduire certaines valeurs comme la taille et le poids de la cochonnée. Ces porcelets seraient probablement morts si les truies qui les portent n'avaient 30 pas été traitées. Le traitement avec CS-OCS-bacitracine de zinc réduit l'incidence des pertes vaginales, améliore l'appétit et diminue la perte de poids par lactation en 21 jours des truies. La survivance des porcelets est améliorée de plus de 10%. Les populations bactérien-35 nés vaginales et utérines de E. coli, de microcoques et de bâtonnet Gram-négatif (actinobacille) sont réduites chez les truies traitées. En ce qui concerne les pertes vaginales, un degré moyen est désigné par 1+, une valeur modérée par 2+, une valeur importante 70 02221 17 2034478 par 3+. On examine chaque truie journellement pendant 7 jours. On calcule ensuite les valeurs moyennes pour chaque groupe pendant les jours 1 à 3 et 5 à 7 après la mise bas; les résultats sont indiqués dans le tableau VII ci-après. TABLEAU VII RESULTATS DES ESSAIS Critère Nombre de truies Pertes vaginales, 1-3 jours après la mise Pertes vaginales, 5-7 jours après la mise Nombre de jours pendant lesquels la truie mauvais appétit, valeur moyenne Pourcentage de porcelets survivants après Pourcentage de porcelets survivants après Pourcentage de porcelets survivants après Poids de la cochonnée lors de la mise bas Poids de la cochonnée après 7 jours Poids de la cochonnée après 14 jours Poids de la cochonnée après 21 jours Nombre de jours pendant lesquels une truie présente de l'agalaxie, moyenne sur 12 truies Nombre de jours pendant lesquels une truie présente un gonflement des mamelles, moyenne Colonies totales de E. coli après 110, 111 et 112 jours ie gestation Môme information pour les jours 1 à 3 après la mise bas Môme information pour les jours 5 à 7 après la mise bas Même information pour les jours 10, 12, 14 après la mise bas Même information pour les jours 16, 18, 20 après la mise bas Colonies totales de microcoques après 110, 111 et 112 jours de gestation Môme information pour les jours 1 à 3 après la mise bas Môme information pour les jours 5 à 7 après la mise bas Même information pour les jours 10, 12, 14 après la mise bas Même information pour les jours 16, 18, 20 après la mise bas Témoin traité 12 11 bas bas 1,83 0,42 2,73 0,73 a un 0,42 0,73 7 jours 14 jours 21 jours 94,3 93,2 93,2 82,1 80,4 80,4 10,9 16,9 25,8 âLê 13,1 19,9 29 40,? total 30,3 27,2 1,42 48,3 4,0 3,9 5,2 32.8 69,3 25,2 21.9 15,1 24,3 71,5 75,8 36,3 23.5 54,1 46.6 45.7 84.1 75.2 70 02221 18 2034478 TABLEAU VII (Suite) RESULTATS DES ESSAIS Critère Groupe Témoin traité Colonies totales de streptocoques bêta hémolytiques 5 après 110, 111 et 112 jours de gestation 21,3 52,3 Même information pour les jours 1 à 3 après la mise bas 85,5 123,5 Même information pour les jours 5 à 7 après la mise bas 90,8 113,0 Même information pour les jours 10, 12, 14 après la mise bas 85,0 92,8 Même information pour les jours 16, 18, 20 10 après la mise bas 64,1 79,8 Colonies totales de bâtonnet Gram-négatif hémolytiques (actinobacille) après 110, 111 et 112 jours de gestation 3,1 32,7 Même information pour les jours 1-3 après la mise bas 83,5 84,4 Même information pour les jours 5-7 après la 15 mise bas 18,8 53,3 Même information pour les jours 10, 12, 14 après la mise bas 23,8 13,5 Même information pour les jours 16, 18, 20 après la mise bas 12,1 9,5 EXEMPLE N° 6 20 Dans cet exemple, on a examiné vingt truies pesant environ 180 kg chacune. On a réparti la moitié d'entre elles au hasard pour former des groupes de traitement, au fur et à mesure qu'elles sont placées dans le local de parturition. On les loge et on les traite individuellement dans des cadres de mise bas. Chaque truie traitée 25 est marquée ou entaillée à l'oreille pour son identification et la cochonnée est elle-même marquée ou entaillée à l'oreille après 3-4 semaines ou bien avant sa réunion avec les autres cochonnets pour éviter les erreurs d'identification. On traite chaque truie une fois par jour avec une seule dose 30 orale de bacitracine de zinc-CS-OCS selon un rapport en poids égal à 1:3î3 pendant 5 jours avant et 5 jours après la mise bas. Les dix autres truies constituent des truies témoins. Une évidence clinique de métrite est présente pour environ 30# des truies au cours de cet essai, mais la gravité de la maladie 35 n'est pas aussi grande que celle qui-apparait pour les animaux témoins. Les cochonnées provenant de truies traitées avec de la bacitracine de zinc-CS-OCS présentent un gain &e poids en 10 jours égal à 16,2 kg au lieu de 13,5 kg pour les cochonnées témoins. On voit que le traitement à la bacitracine de zinc-CS-OCS des truies au 70 02221 1S 2034478 cours de cet essai fournit un gain de poids très net des cochonnées en 10 jours. L'incidence clinique des symptômes de MMA et l'état de la cochonnée sont.résumés dans les tableaux ci-après. L'incidence semble 5 être identique pour les deux groupes. Une amélioration du gain de poids de la cochonnée est évidente dans le groupe traité, ce qui indique qu'une réaction est possible sans amélioration clinique. TABLEAU VIII RESULTATS DE L'ESSAI 10 Symptôme S'ombre affecté Groupe traité Témoin Mastite Normal 10/10 10/10 Métrite Sain à la fin de l'essai 9/10 8/10 Pertes 3/10 3/10 Anorexie 2/10 2/10 Placenta retenu 2/10 Cochonnée Active 10/10 10/10 20 Saine 10/10 10/10 Autre traitement Fer (porcelets) 9/10 10/10 Tylosine (porcelets) 9/10 10/10 Injection CSîOCS (truie) 2/10 "Azimycine"* 1/10 2/10 Hormone oxytocique 1/10 1/10 * Antibiotique, antihistamine, stéroïde (combinaison) 25 (Tableau IX, voir page suivante) EXEMPLE N° 7 Dans cet exemple, on répartit vingt truies pesant chacune de 158 à 180 kg en quatre groupes et on les traite comme suit : Groupes de traitement Cage Traitement I Deux truies Négatif, témoin II Quatre truies Témoin à l'auréomycine 200 g/t de nourriture 35 une semaine avant et deux semaines après la mise bas III Quatre truies CS-OCS injectable - 3 g/truie lors de la mi- se bas plus 3 g après 48 heures -IV Dix truies Administration orale bacitracine de zinc-CS- OCS 3»0 g de CS-OCS 5 jours avant et 0,5 g de bacitracine de zinc 5 jours après la mise 40 bas. 70 02221 20 2034478 TABLEAU IX ETAT DE LA COCHONNEE Provenant 'de truies traitées Provenant de truies témoins 5 Nombre de porcelets Poids kg Nombre après 10 jours Poids kg Nombre de porcelets Poids kg . Nombre après 10 jours Poids kg 9 11,3 9 26,3 10 10,4 10 30,3 11 14 11 34 8 9 7 20,4 10 12 14,5 12 32,6 .12 12,7 10 28,1 10 12,2 10 29,9 11 12,2 10 25,8 10 12,2 10 29,9 14 14,5 12 30,3 10 12,2 9 19 9 11,3 7 18,1 12 13,1 11 31,2 9 10,8 9 24,4 15 13 12,7 11 31,7 11 12,2 11 29,4 11 13,6 10 29,4 11 12,7 11 26,3 11 14 10 30.3 10 13.1 10 25.4 109 129,8 103 294,3 105 118,9 97 258,5 Moy. 20 10,9 , 12,9 10,3 29,4 10,5 11,8 9,7 25,8 Gain de poids en 10 jours : Gain de poids en 10 jours : 16,4 kg 13,9 kg On a réparti les truies au hasard en groupes de traitement et on les a placées dans le local de mise bas. On les a logées et 25 traitées individuellement dans des cadres dé mise bas. Chaque truie traitée a été marquée ou entaillée à l'oreille pour son identification et sa cochonnée a été elle-même marquée ou entaillée à l'oreille après 3 à 4 semaines, avant sa réunion avec les autres cochonnées, pour éviter les erreurs d*identification. 30 On a traité chaque truie du Groupe IV une fois par jour avec la dose orale de bacitracine de zinc-CS-OCS pendant 5 jours avant et 5 jours après la mise bas. On a traité les truies du Groupe III recevant la formule injectable avec 3 g de CS-OCS le jour de la mise bas et 48 heures après la mise bas, mais on n'a pas employé 35 alors de bacitracine de zinc. . L'état de la cochonnée et l'image clinique de la maladie sont résumés dans les tableaux ci-après. Etant donné que l'essai porte sur une période de 10-12 jours après là mise bas, certains postes, comme l'état clinique de la cochonnée, fournissent des différences 70 02221 21 2034478 10 15 20 25 30 35 apparentes dans les totaux. L'incidence de la maladie est apparemment très élevée au cours de cet essai, ainsi que le taux d'affection si l'on considère les deux animaux témoins n'ayant pas été traités. L'efficacité des deux formes injectables et orales de GS-OCS est satisfaisante après 10 et 28 jours. Les cochonnées provenant de truies qui ont reçu de l'auréomy-cine seule, de la CS-OGS seule par injection et le complexe bacitracine de zinc-CS-OCS correspondent à 74» 77 et 82$ de survivants et à des gains de poids de 41»7» 37»1 et 43»9 kg après quatre semaines» ce qui peut être comparé avec les valeurs témoins» qui corresponde à 62j£ de survivants et à 18,5 kg cle gain de poids. Le complexe bacitracine de zinc-CS-OCS administré par voie orale et la CS-OCS administrée par injection fournissent tous deux des réponses positives dans des cas types de MMA. TABLEAU X Symptômes cliniques Injection CS-OCS de CS-00S orale Témoin Témoin négatif traité à l'auréo-mycine Mastite Sensible à la douleur Normal Inflammation Oedème Pas de lait Métrite Pertes Sain Anorexie Fièvre Cochonnée Active Saine Inerte Boitement Diarrhée Autre traitement Pénicilline-streptomycine (por- 1/4 Tylosine (porcelets) celets) t/4 Injection CS-OCS Néomycine (porcelets) Mélange stéroïde "Uteracon" Néomycine-Polymixine (truie) Fluméthazone 3/4 4/4 1/4 1/4 1/4 3/4 2/4 1/4 4/4 4/4 4/4 2/10 10/10 1/10 3/10 1/10 2/10 9/10 3/10 4/10 10/10 10/10 2/10 2/10 1/10 2/10 1/10 1/2 2/2 2/2 2/2 2/2 2/2 1/2 2/2 2/2 1/2 1 /2 1/2 1/2 1/4 4/4 2/4 1/4 4/4 2/4 1/4 4/4 4/4 4/4 2/4 1/4 1/4 TABLEAU XI ETAT DE LA OOGHONEBE Provenant de truies recevant pair voie orale le complexe» bacitracine de zinc-CS-OCS Provenant de truies recevant m traitement témoin à 1 » auréomycine 0 jour 10 jours 28 jours 0 jour 10 jours 28 jours Nombre Poids Nombre Poids Nombre Poids Nombre Pgids Nombre Nombre Poida 11 10 10 8 10 10 11 8 8 $ Moy. 9,6 14 14 12,2 14 18,1 12,7 13,1 12,7 10,4 13.6 134,8 13,4 9 29,9 9 28,5 8 29 8 29,4 9 26,3 8 28,5 10 31,7 6 24 6 24,4 8 §5.4 81 277,1 8,1 HA 9 65,3 9 73,4 8 54,4 7 50,8 9 61,2 8 54,4 9 61,2 • 6 54,4 6 46,2 8 54,4 79 575,7 51,5 12 15,8 10 14 11 15,8 _a 14 42 5975 Moy. 10,5 14,9 6 16,3 9 25,4 8 29,4 8 25.4 31 96/5 7,75 24,1 6 25,8 9 65,3 8 65,3 8 65.3 31 22177 7,75 55,4 Provenant de truies recevant CS-OCS par injection Provenant de truies utilisées comme animaux témoins non traités 9 10 8 û Moy. 9,7 12,7 13,1 11,3 16.3 9 32,6 9 32,6 6 16,3 8 28.1 8 44,4 9 69,3 6 43,5 7 44.4 8 J1,7 _5. g Moy. 6,5 10,4 o 18,1 JL. 13Î6 5,5 15,8 4 32,6 . Jt êlxl 4 29 53,4 13,3 32 109,6 8,0 27,4 30 201,6 7,5 50,4 -4 O O K> IsJ KJ 70 02221 23 2034478 TABLEAU XII RESUME DE L'ETAT DES COCHONNEES Après 10 .iours Après 28 .Iours 5 fà de survivants ■ Gain de poids de la cochonnée, kg io de survivants • Gain de poids de la cochonnée; kg Animaux témoins non traités 85 5,4 62 18,5 10 Traitement témoin à 11auréomycine 74 9 74 41,7 Injection de CS-OCS 82 14 77 37,1 Bacitracine de zinc-CS-OCS 84 14,5 82 43,9 15 Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. 70 02221 24 2034478 SEVSHBIOATIOHS 1 Combinaison de cyclosérine (CS) et d'O-carbamyl-D-sérine (OCS) en vue de combattre les aspects bactériologiques du complexe mastite-métrite-agalaxie chez les mammifères quadrupèdes dans l'in-5 dustrie de 11élevage de ces animaux» 2.- Combinaison de cyclosérine (CS) d'O-carbamyl-D-sérine (OCS) et de bacitracine en vue de combattre les aspects bactériologiques du complexe défini dans la revendication 10 3«- Composition à usage vétérinaire suivant les revendications 10 1 et 2, destinée à combattre les aspects bactériologiques du complexe mastite-métrite-agalaxie chez les mammifères quadrupèdes dans l'industrie de l'élevage de ces animaux, en vue d'améliorer leurs caractéristiques de croissance, caractérisé en ce que chaque dose quotidienne à administrer comporte entre 0,55 et 3,3 grammes envi-15 ron pour 100 kilos du poids de l'animal, le CS-OCS étant présent dans cette composition selon un rapport pondéral de 0,1 à 10:1, le rapport pondéral de la quantité de cette bacitracine à CS-OCS étant égal à 0,1:1 à 10 environ» 4.- Composition selon les revendications 1 et 2, caractérisée 20 en ce que la bacitracine est administrée par voie orale sous forme de bacitracine de zinc, et la combinaison CS-OCS par voie parentérale. 5.- Procédé pour combattre les aspects bactériologiques du complexe mastite-métrite-agalaxie chez les mammifères quadrupèdes 25 dans l'industrie de l'élevage de ces animaux, en vue d'améliorer leurs caractéristiques de croissance grâce à une combinaison de bacitracine CS-OCS combattant ledit complexe, caractérisé en ce qu'on administre quotidiennement cette combinaison en une dose allant de 0,25 & 1,5 gramme environ pour 100 kilos du poids de l'ani-30 mal, le CS-OCS étant présent dans cette combinaison selon un rapport pondéral de 0,1 à 10:1, le rapport pondéral de la quantité de cette bacitracine à CS-OCS étant égal à 0,1:1 à 10 environ. 6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on administre par voie orale la combinaison CS-OCS-bacitracine et 35 en ce qu'on fournit la bacitracine sous forme de bacitracine de zinc. 7o- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on opère par administration parentérale de la combinaison de CS-OCS et par administration orale de la bacitracine de zinc.