FR 2042328 A1 19710212 FR 7013422 A 19700414 70 13422 2042328 La présente invention concerne de nouveaux esters du type 3-mono(carbonate d'alkyle) et 2,3-bis(carbonate d'alkyle) de composés 7-halogénés de la lincomycine répondant à la formule 10 15 dans laquelle R désigne un groupe alkyle en à Cg ; est un 20 groupe alkyle en à Cg, cycloalkyle en à Cg ou aralkyle jusqu'à 5 es^ 1111 a"fcome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone ; X est un atome de chlore, de brome ou 0 8 d'iode ; R^ est un groupe Cj^n+Idans lequel n est un nom-25 bre entier de 1 à 20 et a la même .définition que R^ ou représente un atome d'hydrogène ; leurs sels d'addition d'acide, ainsi que de nouveaux procédés de synthèse. Ces carbonates d'alkyle de composés de la lincomycine sont doués d'activité antibiotique. Par exemple, les 3-niono(carbonate 30 d'alkyle) peuvent être utilisés pour inhiber la croissance de Staphylococcus aureus, Streptococcus hemolvticus et Streptococcus faecalis sur l'appareillage médical et dentaire contaminé avec ces bactéries, l'ester 2,3-bis(carbonate d'hexyle) de la 7-déoxy-7(S)chlorolincomycine est avantageux à administrer par voie orale 35 comme antibiotique, du fait qu'il ne présente pas le goût amer du composé non estérifié. les nouveaux esters du type 3-niono(carbonate d'alkyle) et 70 13422 ■2= 2042328 2,3-bis(carbonate d8alkyle) des composes de lineomycine halogènes en position 7 conformes à l'invention répondent à la formule I : 10 15 20 25 dans laquelle R désigne un groupe alkyle en à Cg ; R^ est un groupe alkyle en C^ à Cg ou un groupe aralkyle ayant jusqu'à. 12 atomes de carbone, et est situé au-dessus du plan du noyau de pyrrolidine comme représenté pour donner la configuration trans par rapport au groupe carbonyle, ou au-dessous du noyau pour donner la configuration cis ; Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en à Cfi ; X désigne un atome de chlore» de brome ou 8 d'iode et est situé à gauche de la ligne verticale représentée pour donner la configuration 7 (R) ou à droite de cette ligne pour don- 0 30 35 ner la configuration 7 (S) ; R„ est un groupe ^n®2n+1~^_ dans lequel n est un nombre entier de 1 à 20 et R^ a la même définition que Rj ou représente un atome d'hydrogène ; ainsi que leurs sels d'addition d'acides. Des. exemples de groupes alkyle ayant 1 à8 atomes de carbone comprennent :les groupes méthyle9 étîiyle, propyle, but y le, pen-tyle, hexyle, heptyle et octyle et leurs formes isomères. Des exemples de groupes cycloalkyle comprennent les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 2-méthyleyclobutyle, 2,3-diiaéthylcyclobutyle, 4-méthylcyclobutyle 70 13422 -3- 2042328 et 3-cyclopentylpropyle. Des exemples de groupes aralkyle comprennent les groupes benzyle, phénéthyle, a-phénylpropyle et a-naphtyl-méthyle. 0 tl 5 Des exemples de groupes aieoxycarbonyle ^n-^2n+1 à3-113 lesquels n est un nombre entier de 1 à 20 comprennent les groupes méthoxycarbonyle, éthoxyearbonyle, propoxycarbonyle, butoxycarbony-le, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, heptyloxycarbonyle, oc-tyloxycarbonyle, nonyloxycarbonyle, décyloxycarbonyle, dodécyloxy-10 carbonyle, tétradécyloxycarbonyle, hexadécyloxycarbonyle, octadécyl-oxycarbonyle, eicosyloxycarbonyle et les isomères de leurs radicaux alkyle. Les nouveaux esters 3-mono(carbonate d'alkyle) et 2,3-bis (carbonate d'alkyle) de composés de lincoirry-cine halogènes en posi-15 tion T répondant à la formule I existent soit sous la forme non pro-tonée (base libre)- soit sous la forme protonée (sel d'addition d'acide), selon le pH du milieu. Ils forment des protonates stables, c'est-à-dire des sels d'addition d'acides, par neutralisation de la base libre avec des acides convenables. Les sels de 7-halo-20 géno-7-déoxylincomycine-3-mono(carbonates d'alkyle) peuvent être préparés en neutralisant la base libre avec l'acide correspondant, à un pH inférieur à environ 7,0, et avantageusement à un pH d'environ 2 à 6. Les acides qui conviennent à cette fin comprennent les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, thiocyani-25 que, fluosilicique, acétique, succinique, citrique, lactique, maléique, fumarique, pamoïque, cholique, palmitique, mucique, camphorique, glutarique, glycolique, gluconique, lactobionique, phtalique, tartrique, laurique, stéarique, salicylique, 3-phé-nylsalicylique, 5-phénylsalicylique, 3-méthylglutarique, ortho-30 suifobenzoïque, cycloliexanesulfamique, cyclopentanepropionique, 1 ,2-cyclohexanedicarboxylique, 4-cyclohexènecarboxylique, octa-décénylsuccinique, octénylsuccinique, méthanesuifonique, benzè-nesulfonique, hélianthique, l'acide de Reinecke, les acides azo-benzènesulfonique, octadécylsulfurique, picrique et les acides 35 analogues. 70 13422 -4- 2042328 Les nouveaux esters 3-mono(carbonate d'alkyle) et 2,3-bis (carbonate d'alkyle) de composés halogénés en position 7 de la lincomycine se préparent en mélangeant le composé 2,3-dihydroxy approprié de formule II : 10 15 !' » .Yi Ri H n CH. • NH II (dans laquelle R, R^, et X répondent aux- définitions données pour la formule I) en solution ^ans une base aminée de formule 20 III : I 11 25 (dans laquelle les symboles R^ sont choisis indépendamment entre un atome d'hydrogène et des groupes méthyle, éthyle, propyle et butyle et leurs formes isomères) avec un halocarbonate d'alkyle approprié de formule IY : 30 0 II CnH2ft+i-0-C-Y IV (dans laquelle n répond à la définition donnée ci-dessus et Y désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode). 35 Les composés de départ de formule II se préparent con formément aux procédés décrits dans l'e brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.380.992 et dans les brevets belges n° 676.154? 70 13422 -5- 2042328 676.202 et 705.364. Lorsque le 3-mono(carbonate d'alkyle) ou le 2,3-bis(carbonate d'alkyle) de 7-halogénolincomycine de formule I que l'on désire obtenir est un composé dans lequel Rg désigne un atome d'hydrogène, une acylation indésirable- simultanée 5 sur l'atome d'azcte 1' est empêchée par protection préalable de cet atome d'azote 1' avec un. groupe protecteur qui peut être éliminé ultérieurement par hydrogénolyse. Les groupes de ce type qu'il convient d'utiliser comprennent les groupes trityle, c'est-à-dire triphénylméthyle, diphényl(p-méthoxyphényl)méthyle, bis 10 (p-méthoxyphényl)phényïméthyle, benzyle ou p-nitrobenzyle et les groupegfaydrocarbyloxycarbonyle. Les exemples de ces dernieisgroupés comprennent les groupes tertio-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle de formule dans laquelle désigne un atome d'hydrogène, un groupe allyle ou alkyle n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone, par exemple phényloxycarbonyle, p-tolyloxycarbonyle, p-éthylphényloxycarbonyle 20 et p-allylphényloxycarbonyle, etc. Après estérification du composé de lincomycine protégé sur l'atome d'azote 1' au moyen du procédé de l'invention, le groupe protecteur est remplacé par de l'hydrogène par hydrogénolyse (conformément au procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.380.992) pour don-25 ner l'ester 3-mono(carbonate d'alkyle) ou de 3-bis(carbonate d'alkyle) désiré du composé de lincomycine hydrogéné sur l'atome d'azote en position 1', de formule I. Les bases aminées de formule III sont connues en pratique et peuvent être obtenues au moyen de procédés classiques. Des ba-30 ses aminées typiques que l'on peut utiliser dans le procédé de l'invention comprennent la 3-éthylpyridine, la 4-isopropylpyridi-ne, la 5-butylpyridine, la 3-éthyl-4-méthylpyridine, la 3,4-diiso-propylpyridine, la 3-méthyl-4-dipropyl-5-propylpyridine, la 3,5-diméthyl-4-sec,-butylpyridine, etc.: 35 .. .Les halogénocarbonates d'aliyle de formule IY sont bien .connus en pratique et un grand nombre de ces composés ont été préparés au moyen de procédés connus ;ces composés sont disponibles 70 13422 ■6- 2042328 en nombre considérable dans le commerce. Parmi les halogénocar-bonates d'alkyle (XV) que l'on peut utiliser dans le procédé de l'invention décrit ci-dessus, on mentionne le chlorocarbonate de méthyle, le bromocarbonate d'éthyle, 1'iodocarbonate de pro-5 pyle, le fluorocarbonate de butyle, le bromocarbonate de pentyle, 11iodocarbonate d'hexyle, le fluorocarbonate d'heptyle, le chlorocarbonate d'undécyle, le bromocarbonate de tridécyle, 1'iodocarbonate de tétradécyle, le fluorocarbonate de pentadécyle, le chlorocarbonate d'hexadécyle, le bromocarbonate d'heptadécyle, 10 1'iodocarbonate d'octadécyle, le fluorocarbonate de nonadécyle, etc., ainsi que leurs formes isomères. Les nouveaux esters 3-mono(carbonate d'alkyle) et 2,3-bis(carbonate d'alkyle) de 7-halogéno-7-déoxylincomycine de formule I se préparent en mélangeant simplement la base libre ou le 15 sel d'addition d'acide d'un composé 3-hydroxylé (il) correspondant dissous dans une base aminée (III) avec un iialogénôcarbonate d'alkyle (IV) approprié..On peut au besoin ajouter dès'solvants inertes. La réaction peut être conduite de façon satisfaisante entre environ -50 et +50°C, un chauffage du mélange réactionnel 20 étant inutile. La nature du produit final, qu'il s'agisse du 3-mono(carbonate d'alkyle) ou du 2,3-bis(carbonate d'alkyle) est établie par le rapport molaire de l'halogénocarbonate d'alkyle de formule IV au composé de 2,3-hydroxy-7-halogénolincomycine que l'on utilise. Lorsque ce rapport est d'environ 2:1, le pro-25 duit réactionnel est entièrement ou principalement constitué par le 3-mono(carbonate d'alkyle), tandis que lorsque le rapport est d'environ 5 à environ 1, le produit réactionnel est entièrement ou principalement l'ester 2,3-bis(carbonate d'alkyle). La mono-estérification du groupe 3-hydroxyle à l'exclusion essen-30 tielle des autres groupes hydroxyle du composé de lincomycine halogéné en position 7 dans les conditions mentionnées ci-dessus devrait être inattendue, du fait que (1) un excès considérable de 1'halogénocarbonate d'alkyle par rapport à la quantité requise pour la mono-estérification est utilisé, et on devrait s'at-35 tendre à une réaction donnant divers polyesters, et (2) le grou-. pe 3-hydroxyle ne représente que l'un de plusieurs groupes hydroxyle secondaires, comprenant les groupes 2-hydroxyle, 3-hydroxyle 70 13422 -7- 2042328 et 4-hydroxyle, en sorte que la sélectivité vis-à-vis de la 3-mono-estérification est imprévisible. La di-estérification des groupes 2-hydroxyle et 3-hydroxyle à l'exclusion essentielle des autres groupes hydroxyle dans les conditions mentionnées ci-dessus 5 est également inattendue du fait que (1) on utilise un excès considérable de 11halogénocarbonate d'alkyle par rapport à la quantité requise pour la di-estérification, et on doit s'attendre à ce que la réaction donne ensuite un ester du type tri(carbonate d'alkyle), et (2) l'estérification est limitée sélectivement à 10 la formation du 2,3-bis(carbonate d'alkyle) tandis qu'on devrait s'attendre à ce que le groupe 4-hydroxyle, qui est également un groupe hydroxyle secondaire, soit aussi estérifié, en sorte que parmi tous les esters du type bis(carbonate d'alkyle) formés, des rendements considérables en esters des types 2,4-his(carbonate 15 d'alkyle) et 3,4-bis(carbonate d'alkyle) sont produits. Au contraire, en réalité,on nbbtient essentiellement que le 2,3-bis (carbonate d'alkyle) lorsqu'on opère conformément à l'invention. Le temps désiré pour que la 3-mono-estérification ou la 2,3-di-estérification soit complète dépend de facteurs tels que 20 la température de réaction, les corps particuliers entrant en réaction, la quantité relative de ces corps, l'homogénéité du mélange, etc. Par conséquent, il y a lieu de remarquer que le temps optimal de réaction varie pour chaque ensemble de conditions ré-actionnelles. Ordinairement, il convient d'utiliser des temps 25 de réaction compris entre environ une demi-heure et environ 48 heures. Au besoin, par exemple pour réaliser une économie de temps, on peut contrôler le cours de la réaction en prélevant des échantillons et en analysant le mélange réactionnel au moyen de méthodes pratiques courantes, par exemple en utilisant la chromato-30 graphie en couche mince, pendant la réaction. Lorsque la réaction entre les composés de formule II et TV est terminée, le produit désiré de formule I est isolé du mélange réactionnel soit sous la forme de sa base libre, soit sous la forme de son sel d'addition d'acide. Pour isoler le pro-35 duit, on utilise des procédés classiquestels qu'une filtration, 1'évaporation du solvant, une extraction au moyen d'un solvant, une chromâtographie ou une cristallisation, ou une combinaison de ces procédés. Le produit désiré ainsi obtenu peut être purifié 70 13422 -8- 2042328 10 15 par exemple par cristallisation dans un solvant ou dans un mélange convenable de solvants. Lorsque le produit est sous la forme de la base libre, il peut être transformé en un sel d'addition d'acide par neutralisation avec un acide, par exemple l'un quelconque des acides mentionnés ci-dessus; lorsque le produit est sous la forme d'un sel d'addition d'acide, il peut être transformé en la base libre, par exemple par traitement avec une résine d'échange anionique fortement basique. Pour faciliter la compréhension de la structure moléculaire et de la nomenclature utilisées ici afin d'identifier les nouveaux composés de formule I, leur précurseur final, à savoir la lincomycine, est illustré ci-après à titre de comparaison par sa formule développée et son nom chimique. La lincomycine, également appelée méthyl-6,8-didéoxy-6-(trans-1 -méthyl-4-pz,opyl-L-2-pyrrolidènecarboxamido )-1-thio-D-érythro-g-D-galacto-octopyra-noside, est obtenue comme produit d'élaboration d'un actinomycète produisant de la lincomycine conformément au brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.086.912 ; elle répond à la formule développée : 20 25 CH3 H0- NH H0 30 SCHs Il y a lieu de remarquer que l'invention n'est pas limitée aux détails opératoires ou aux composés exacts représentés et décrits ci-dessus, car des modifications et des équivalents en sont évidents pour un spécialiste en ce domaine. 70 13422 -9- 2042328 Exemple 1 Chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(pentvl - carbonate^ Une solution de 9,63 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine [également appelé chlorhydrate 5 de méthyl-7-chloro-6,7-8-tridéoxy-6-(trans-1-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidine-carboxamido)1-thio-L-thréo-g-D-galacto-octopy-ranoside] (préparé comme décrit dans le brevet belge n° 676.154 et dans "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 1966, page 731, American Society for Microbiology, 1967,Ann, Arbor, Michigan) 10 dans 100 ml de pyridine est refroidie à environ -30°C et additionnée goutte à goutte de 6,02 g (0,04 mole) de chlorocarbonate de n-amyle. Cette solution esiyèhauffée à la température ambiante, agitée pendant une heure puis, refroidie à environ -30°C, additionnée de 2 g de chlorocarbonate de n-amyle et agitée pen-15 dant environ 2 heurés. La solution dans la pyridine est versée dans un litre d'eau glacée acidifiée à un pH égal à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. La suspension aqueuse obtenue est extraite avec deux fois 250 ml de chloroforme, les extraits chloroformiques sont rassemblés, puis déshydratés sur du sulfate 20 anhydre de magnésium. Le chloroforme est chassé sous vide à 38°C. Le précipité blanc obtenu est agité par secousses avec 750 ml d'éther anhydre, recueilli par filtration, séché à l'air pendant environ 1 heure, puis séché pendant environ 16 heures sous vide à 45°C. Le produit brut, qui consiste en 6,75 g de 25 chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(pentyl - carbonate) , est réparti entre 700 ml d'éther et 460 ml d'un tampon aqueux à un pH de 2,2, dans une ampoule à décanter de 2 litres. Après avoir secoué'énergiquement l'ampoule, on isole la phase d'éther et on la jette ; la phase aqueuse est extraite de nou-30 veau avec 800 ml d'éther et l'extrait d'éther est prélevé et jeté. La phase aqueuse est ensuite extraite avec 780 ml de chloroforme (en deux portions) et les extraits chloroformiques sont rassemblés, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium, évaporés à sec sous vide à environ 50°C. L'huile résiduelle obtenue, 35 de couleur jaune clair, est reprise dans 80 ml de chloroforme, que l'on sature ensuite de gaz chlorhydrique anhydre, et le mélange est de nouveau évaporé à sec sous vide à environ 50°C en 70 13422 2042328 donnant 2,65 g de solide blanc qui est le chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(pentyl -carbonate). Analyse : C Cl ?<> Calculé pour C^H^N^SC^ 50,08 7,71 4,87 12,32 5 Trouvé (après correction pour tenir compte de la proportion de 1,8$ d'eau) 48,24 7,60 4,61 13,17 Le chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(pen-tyl-carbonate) possède une activité antibactérienne contre Sta-phylococcus aureus qui équivaut à 180 microgrammes de lincomycine 10 par mg. Sa dose molaire relative DCL^ représente 0,37 fois celle de la lincomycine, lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée à des souris infectées par cet organisme. Le chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(pen-tyl - carbonate) est transformé en.sa base libre, à savoir le 7(S)-15 chloro-7-déoxylincomycine-3-(pentyl -carbonate), par traitement avec une résine d'échange anionique fortement basique. [Des résines d'échange anionique qu'il convient d'utiliser à cette fin s'obtiennent par.chlorométhylation,au. moyen du procédé donné pages 88 et 97 de l'ouvrage de Kunin, intitulé "Ion Exchange Resins", 20 seconde édition (1958), John Wiley and Sons, Inc., de polystyrène réticulé, au besoin, avec du divinylbenzène préparé au moyen du procédé donné page. 84 de l'ouvrage précité de Kunin, puis quater-nisation avec de la triméthylamine, ou de la diméthyléthanolamine au moyen du procédé donné page 97 de l'ouvrage de Eunin. Des rési-25 nés d'échange anionique de ce type sont vendues sous leqaÉioms de "Dowex 2", "Dowex 20", "Amberlite" IEA-400,!lDuolite" A-102 et "Permutit" S-lJ. Le 7(S)—chloro-7-déoxylincomycine-3-(pentyle carbonate) est transformé en d'autres sels par mise en contact avec d'autres acides, comme décrit ci-dessus. 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1-,mais en subs tituant la 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine à son chlorhydrate, on obtient le 7(S)-chloro»7-déoxylincomycine-3-(pentyl - carbonate), En suivant-le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant à la place du chlorhydrate la 7(R)-c.hloro-7-déoxylincomycine 35 ou ses sels d'-addition d'acide comme matière -première, on obtient le 7(R)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(pentyl - carbonate) ou son sel d'addition d'acide. 70 13422 -11- 2042328 Exemple 2 Autres 5-mono-alkylcarbonates En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, notamment en ce qui concerne le rapport du nombre de moles d'halogénocar-bonate d'alkyle au nombre de moles du composé 7-halogéné de lin-5 comycine ou du composé 7-halogéné de lincomycine protégé en position 11 duquel on part, mais en remplaçant le chlorocarbonate de n-amyle par un autre halogénocarbonate d'alkyle choisi parmi les suivants * (1) bromocarbonate de méthyle, 10 (2) fluorocarbonate d'ethyle, (3) iodocarbonate de propyle, C4) chlorocarbonate de butyle, (5) bromocarbonate d'hexyle, (6) fluorocarbonate d'octyle, 15 (T) iodocarbonate de décyle, (8) chlorocarbonate de dodécyle, (9) bromocarbonate de tétradécyle (10) fluorocarbonate d1hexadécyle, (11) iodocarbonate d'hexadécyle, 20 (12) chlorocarbonate d'octadécyle, (13) bromocarbonate de nonadécyle, (U) chlorocarbonate d'eicosyle, on obtient respectivement les composés suivants : (1) chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-25 (méthyl-carbonate), (2) chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(éthyl-carbonate), (3') chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(propyl-carbonate), 30 (4) chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylineomycine-3- (butyl-carbonate), (5) chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(hexyl-carbonate), (6) chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-35 (octyl-carbonate), (7) chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(décyl-carbonate), 70 13422 -12- 2042328 (8) chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(dodécyl-carbonate), (9) chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(tétradécyl-carbonate), 5 (10) chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3- (hexadécyl-carbonate), (11) chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(hexadécyl-carbonate), (12) chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3- 10 (octadécyl-carbonate), (13) chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(monodécyl-carbonate), (14) chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(eicosyl-carbonate), etc. 1 5 En suivant les modes opératoires des cinq paragraphes précédents et de l'exemple 1, et en remplaçant par d'autres dérivés de- lincomycine et d'autres halocarbonates d'alkyle, le chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine et le.chlorocarbonate de n-amyle utilisés dans l'exemple 1, et en procédant à une hy- 20 drogénolyse, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.380.992, pour éliminer le groupe carbobenzoxy protecteur dans le cas approprié, par exemple : (1) 7(S)-bromo-7-déoxylincomycine[méthyl-7-bromo-6,7,8-tridéoxy-6-(trans-1-méthyl-4-n-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxami- 25 do)-1 -thio-L-thréo-a-D-galacto-octopyranoside] et fluorocarbonate de pentyle, (2) 1'-desméthyl-1,-carbobenzoxy-4,-n-pentyl-7(S)-chloro-7-déoxvlincomvcine f méthvI-7-chloro-6.7.8-tridéoxy-6-(trans-1 -carbobenzoxy-4-n-pentyl-L-2-pyrrolidine-carboxamido)-1-thio-L- 30 thréo-g-/galacto-octopyranoside].et chlorocarbonate d'hexyle, puis hydrogénolyse, (3) 1'-desméthyl-1'-isobutyl-7(R)-chloro-7-déoxylincomycine [méthyl-7-chloro-6,7,8-tridéoxy-6-(trans-1-isobutyl-4-n-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-D-érythro-g-D-galacto- 35 octo-pyranoside] et bromocarbonate d'hexyle, (4) 4*-despropyl-4'-heptyl-1'-desméthyl-1'-cyelohexyl- 7(R)-chloro-7-déoxyallolincomycine [méthyl-7-chloro-6,7 » 8-tridéoxy- 70 13422 -13- 2042328 6-(cis-1 -cyclohexyl-4-heptyl-L-2-pyrrolidiiiecarboxamiâo)-1 -thio-D-érythro-a-D-galaçto-octopyranoside] et fluorocarbonate d'octyle, (5) chlorhydrate de 4'-despropyl-4'-n-pentyl-1'-desméthyl-1'-car.Bobenzoxy-7(s)-chloro-7-déoxylincomycine [chlorhydrate de mé- 5 thyl-7-chloro-6,7 > 8-tridéoxy-6-(trans-1-carbobenzoxy-4-n-pentyl-L-2-pyrrolidine-carboxamido)-1-thio-L-thréo-g-D-galacto-octopyrano-side] et chlorocarbonate d'hexadécyle, puis hydrogénolyse, (6) chlorhydrate de 1'-desméthyl-1'-carbobenzoxy-7(S)~ chloro-7-déoxylincomycine [chlorhydrate de méthyl-7-chloro-6,7,8- 10 tridéoxy-6- (trans-1 -carbobenzoxv-4-n-i)roi>vl-L-2-nvrrolidinecarbo-xamido)-1 -thio-L-thréo-oc-D-galacto-octapyranoside] et chlorocarbonate d'hexyle puis hydrogénolyse, (7) 1'-desméthyl-1'-carbobenzoxy-7(S)-chloro-7-déoxylin-comycine [méthyl-7-chloro-6,7,8-tridéoxy-6-(trans-1-carbobenzoxy- 1 5 4-n-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido')-1 -thio-L-thré o-g-D-galac to-octopyranoside] et fluorocarbonate d'hexadécyle puis hydrogénolyse, (8) citrate de S-desméthyl-S-éthyl-7(S)-chloro-7-déoxy-lincomycine [citrate d'éthyl-7-chloro-6.7.8-tridé oxy-6-(trans-1 -méthyl-4-n-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-L-thréo-g- 20 D-galacto-octopyranoside1 et iodocarbonate d'heptadéeyle, (9) 1'-desméthyl-1'-éthyl-7(S)-chloro-7-déoxylincomycine [méthyl-7-chloro-6,7,8-tridé oxy-6-(trans-1-éthyl-4-n-propyl-L-2--pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-L-thréo-a-D-galacto-octopyrano-side] et chlorocarbonate d'hexyle, 25 (10) 1'-desméthyl-1'-éthyl-7(S)-chloro-7-déoxylincomycine [méthyl-7-chloro-6,7,8-tridéoxy-6-(trans-1-éthyl-4-n-propyl-L-2-'Dyrrolidinecarboxamido')-1 -thio-L-thré o-a-D-galacto-oct opyranoside] et chlorocarbonate d'hexadécyle., (11) 4'-despropy1-4'-n-pentyl-1'-desméthyl-1'-carbobenzo- 30 xy-7(S)-chloro-7-déoxylincomycine [méthyl-7-chloro-6,7»8-tridéoxy- 6-(trans-1-carbobenzoxy-4-n-pentyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-L-thréo-q-D-galacto-octopyranoside] et -fluorocarbonate d'hexyle, puis hydrogénolyse, (12) 4l^despropyl-4'-n-pentyl-1'-carbobenzoxy-7(S)-chloro- 35 7-déoxylincomycine [méthyl-7-chloro-6,7,8-tridéoxy-6.- ( trans-1 -car- bobenzoxy-4-n-pentyl-L-2-pyrrolidinecarboxamida)-1-thio-L-thré o-q-D-galacto-octopyranoside] et fluorocarbonate ;d'hçxadécyle puis hydrogénolyse, 70 13422 -u- 2042328 (13) 1'-desméthyl-^'-deepropyl-lf,4!-diisobutyl-7(S)-chloro-7-déoxylincomycine [méthyl-Y-chloro-6,7-8-tridéoxy-6- ( trans-1,4-diisobutyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-L-thréo-oc-D-galacto-oct opyranoside! et fluorocarbonate de lauryle, 5 (14) phosphate de 1'-desméthyl-1J-carbobenzoxy-7(S)- chloro-7-déoxylincomycine [phosphate de.méthyl-7-chloro-6,7»8-tridé oxy-6-(trans-1-carbobenzoxy-4-n-propyl-L-2-pyrrolidènecarboxa-mido)-1-thio-L-thréo-q-D-galacto-octopyranQside! et chlorocarbonate de n-amyle puis hydrogénolyse, 10 (15) 1'-desméthyl-1 ,-carbobenzoxy-7(R)-'bromo-7-déoxylin- comyeine [méthyl-7-bromo-6,7 > 8-tridéoxy-6-( q js-1 -carbobenzoxy-4-propyl-L-2-pyrrolidènecarbaxamiao)-1 ^-thio^P-érythrc^a-D-galacto-oct opyranoside) chlorocarbonate de paliaityle; puis hydrogénolyee, (16) S-desméthyl-S-propyl-1 !-desméthyl-1 '-carbobenzoxy-1 5 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine [propyl-7-ahloro-6,718-tridéoxy-6- (trans-1-carbobenzoxy-4-propyl~L-2~pyrrolidèneearboxattido)-1-thio-L-thréo-a-D-galacto-octopyranoside! et bromocarbonate d'hexadécyle puis hydrogénolyse, (17) 1 '-desméthyl-1l~éthyl-4,-dispropyl-4t-n-pentyl-7(S)-20 chloro-7-déoxylincomycine fméthyl-7-ohloro-6,7»8-tridéoxy-6-(trans- 1 -éthyl-4-n-pentyI-L-2-pyrroliâènecarl)oxamido)«1 -thio-L-thré o-g-D-galacto-octopyranoside} et fluorocarbonate de tétradécyle, on obtient les composés suivants : (1) 7(S)-bromo-7-déoxylincomycine-3-(pentyl-carbonate), 25 (2) 1 '-desméthyl-4f ~d@spropyl~4!-n-païityl-7(S)-chloro-7- déoxylincomycine-3-(hexyl-carbonate), (3) 1 T-desméthyl-1 '-isobutyl~7 (R)-ch.loro-7-déoxylincomy-cine-3-(hexyl-carbonate), (4) 4,-d«spropyl-4,-heptyl-1'-desméthyl-1'-cyclohexyl-7 30 (R)-chloro-7-déoxyallolincomycine-3-(octyl-carbonate), (5) chlorhydrate de 1'-desméthyl-4,-despropyl-4'-n-pen-tyl-7(S)-chlor0-7-dé oxylinc omycine-3-(hexadé cyl-carb onate), (6) chlorhydrate de 1t-desméthyl-7(S)-chloro-7-déoxylin-comycine-3-(hexyl-carbonate), _ , 35 (7) 1 ,-desméthyl-7(S)-chloi,o-7-déoxylincomyc3Jî.e-'3-(hexa- décyl-carbonate), (8) citrate de S-desméthyl'»S-éthyl-7(S)-chloro-7-déoxy- 70 13422 -15- 2042328 lincomyc ine-3-(heptadé cyl-carb onat e), (9) 1 '-desméthyl-1 f-éthyl-7(S)-chloro-7-déoxylincomyci-ne-3-(hexyl-carbonate), (10) 1'-desméthyl-1'-éthyl-7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-5 3-(hexadécyl-carbonate), (11) 4t-despropyl-4'-n-pentyl-7(S)-chloro-7-déoxylincomy-c ine-3-(hexy1-carb onate), (12) 4'-despropyl-41-n-pentyl-7(S)-chloro-7-déoxylincomy-cine-3-(hexadécyl-carbonate), 10 (13) 1'-desméthyl^'-despropyl-l 1,4f-diisob^ltyl-7(S)-chlo- r o-7-d é oxylinc omy c ine-3 - ( laury 1-carb onat e ) , (14) phosphate de 1'-desméthyl-7(S)-çhloro-7-déoxylincomy-cine-3-(pentyl-carbonate), (15) 1,-desméthyl-7(R)-bromo-7-déoxylincomycine-3-(palmi-15 tyl-carbonate), (16) S-desméthyl-S-propyl-1'-desméthyl-7(S)-chloro-7-déo-xylincomycine-3-(hexadécyl-carbonate), (17) 1'-desméthyl-11-éthy1-4'-dispropy1-4'-n-pentyl-7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-(tétradécyl-carbonate). 20 En suivant le mode opératoire du paragraphe précédent, mais en remplaçant la pyridine (utilisée dans l'exemple 1) par une autre base aminée telle que la 3-méthylpyridine, la 4-propyl-pyridine, la 5-butylpyridine, la 3-méthyl-4-éthylpyridine, la 3,4-dibutylpyridine, la 3-éthyl-4-isopropylpyridine, la 3-propyl-25 4-isobutylpyridinë, la 3-éthyl-5-propylpyridine, la 3,5-diméthyl-pyridine, la 3-isopropyl-5-sec.-butylpyridine, la 3,4,5-triméthyl-pyridine, la 3,4-dibutyl-5-propylpyridine, la 3-éthyl-4-propyl-5-butylpyridine, la 3,5-diéthyl-4-méthylpyridine, etc., on obtient également les composés préparés dans le paragraphe mentionné ci-30 dessus. Exemple 3 Chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-2,3-bis-( hexyl-carbonat e ) On dissout 9,63 g (0,02 mole) de chlorhydrate mono-hydra- té de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine dans 150 ml de pyridine pure pour analyse et on refroidit la solution à -30°C. Tout en agitant correctement, on ajoute goutte à goutte du chlorocarbonate de n- hexyle (Eastman White Label). On laisse le mélange réactionnel 70 13422 -16- 2042328 se réchauffer lentement à la température ambiante et on agite pendant une heure. On refroidit la solution, on ajoute encore 10 g de chlorocarbonate de n-hexyle et on la laisse se réchauffer à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel 5 dans 1500 ml d'un mélange de glace et d'eau acidifié à un pH égal à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, on agite éner-giquement et on extrait avec deux portions de 750 ml d'éther. On sèche la phase d'éther sur du sulfate anhydre de magnésium et on la concentre au bain-marie bouillant. Le précipité obtenu 10 (consistance sirupeuse) est totalement deshydraté sous vide et agité énergiquement par secousses avec 500 ml d'éther anhydre. Le précipité obtenu de couleur tan est remis en suspension dans 500 ml d'éther,et la suspension est filtrée. Les cristaux blancs obtenus de chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-2,3-bis-15 (hexyl-carbonate) sont séchés dans une étuve à vide à 50°C pen-dans 3 Jours. Le rendement est de 8 g (55,7 i°) • Poids Analyse : C fo H % IT ^ Cl % équivalent Calculé pour C32H58N2S0gCl2 53,55 8,14 3,90 9,88 717,80 Trouvé (après correction pour tenir compte de l'eau) 53,47 8,28 4,14 9,89 714 Exemple 4 Autres 2.3-bis(carbonates d'alkyle) En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, notamment en .ce qui concerne le rapport du nombre de moles d'halogénocarbonate d'alkyle au nombre de moles de la 7-b.alogénolincomycine ou de la 7-halogénolincomycine protégée en 11 de départ, mais en faisant agir les 7-îialogénolincomycinesde départ et les halogénocar-bonatesd'alkyle mentionnés dans l'exemple 2, on obtient les esters 2,3-bis(carbonates d'alkyle) correspondants des composés de lincomycine halogéné^4n position 7« En traitant des exemples typiques de composés de_ 7-halogénolincomycine avec des exemples typiques d'halogénocarbonate d'alkyle, par exemple les composés suivants : (1) 7(S)-bromo-7-déoxylincomycine et fluorocarbonate de propyle, ^ (2) 1'-desméthyl-1'-carbobenzoxy-4,-despropyl-4'-n-pen- tyl-7(S)-chloro-7-déoxylincomycine et iodocarbonate de décyle, 20 25 70 13422 -17- 2042328 (3) citrate de S-desméthyl-S-éthyl-7(S)-chloro-7-déoxylinc omycine et chlorocarbonate d'hexadécyle, (4) chlorhydrate de 4'-despropyl-4,-n-pentyl-1'-carbo-benzoxy-7(S)-chloro-7-déoxylincomycine et fluorocarbonate d'hexa- 5 décyle, etc., on obtient respectivement les composés suivants : (1) 7(S)-bromo-7-déoxylincomycine-2,3-bis(propyl-car- bonate), (2 ) 1'-desméthyl-1'-carbobenzoxy-41-despropyl-41-n-pentyl-7 (S)-chloro-7-déoxylincomycine-2,3-bis(décyl-carbonate), 10 (3)-citrate de S-desméthyl-S-éthyl-7(S)-chloro-7-déoxy- lincomycine-2,3-bis(hexadécyl-carbonate), (4) chlorhydrate de 4l-despropyl-4t-n-pentyl-1'-carbo-benzoxy-7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-2,3-bis(hexadécyl-carbonate), etc. 70 13422 -18- 2042328 RBYBroiCATIOiS 1. . Composé caractérisé par le fait qu! il répond à la formule : dans laquelle-R est un groupe"alkyle en C^ à Cg, est choisi parmi les groupes alkyle en C^ à Cg^des groupes cycloalkyle en C^ à Cg et des groupes aralkyle ayant jusqu'à 12 atomes de car-20 bone ; Rg est choisi entre l'atome d'hydrogène et des groupes alkyle en C^ à Cg ; X est choisi entre le chlore, le brome et l'iode et R_ est un groupe : O 3 il CnH2n+i-0-C- s dans lequel n est un nombre entier de 1 à 20, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 25 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle, R^ est un groupe trans-n-propyle, est un groupe méthyle, X est un groupe 7(S)-chloro et répond à la définition donnée dans la revendication 1 ou représente un groupe pentyloxycarbonyle ou hexadécyloxycarboiiyle-; et leurs sels 30 d'addition d'acides, notamment d'acide chlorhydrique. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle, R est un groupe trans-n-propyle, R^ est un atome d'hydrogène, X est un groupe 7(S)-chloro et R^ répond à la définition donnée dans la revendication 1 ou représente un 35 groupe hexyloxycarbonyle ou hexadécy3„oxycarbonyle j et leurs sels d'addition d'acides. 70 13422 -19- 2042328 10 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle, est un groupe trans-n-pentyle, R^ est un atome d'hydrogène, X est un groupe 7(S)-chloro. et R^ répond à la définition donnée dans la revendication 1 ou représente un groupe hexyloxycarbonyle ; et leurs sels d'addition d'acides, notamment le chlorhydrate. 5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe méthyle, R^ est un groupe trans-n-propyle, Rg est un groupe éthyle, X est un groupe 7(S)-chloro et R^ est un groupe hexadécyloxycarbonyle ; et leurs sels d'addition d'acide. 6. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule 15 20 25 NH- CHS "P H OR* dans laquelle R désigne un groupe alkyle en C^ à. Cg, R^ est choisi parmi les groupes alkyle en C^ à Cg, cycloalkyle en C^ à Cg et 30 aralkyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone ; R^ es"k choisi entre un atome d'hydrogène et des groupes alkyle en C^ à Cg ; X est choisi entre le chlore, le brome et l'iode, R^ et R^ sont des groupes 35 O fi C H~ ,0—C— où n est un nombre entier de 1 à 20 n 2n+1 — d'addition d'acides. et leurs sels 70 13422 -20- 2042328 7. Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle, R^ est un groupe trans-n-propyle, R2 est un groupe méthyle, X est un groupe 7(S)-chloro, et R^ répondent à la définition donnée dans la revendication 6 ou repré- 5 sentent chacun un groupe hexyloxycarbonyle ou hexadécyloxycarbo- d'acide nyle; et leurs sels d'addition d'acides, notamment/chlorhydrique 8. Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle, R^ est un groupe trans-n-propyle, R2 est un atome d'hydrogène, X est un groupe 7(S)-chloro et R^ et R^ 10 répondent à la définition donnée dans la revendication 6 ou représentent chacun un groupe hexyloxycarbonyle ou hexadécyloxycarbonyle ; et leurs sels d'addition d'acides, notamment le chlorhydrate. 9. Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle, R^ est un groupe trans-n-pentyle, R2 15 est un atome d'hydrogène, X est un groupe 7(S)-chloro- et R^ et R^ répondent à la définition donnée dans la revendication 6 ou représentent chacun un groupe hexyloxycarbonyle ou hexadécyloxycarbonyle ; et leurs sels d'addition d'acides, notamment le chlorhydrate. 20 10. Procédé de préparation de 3-mono(carbonate d*alkyle) suivant la revendication 1, dans lequel Rg n'est pas un atome d'hy-drogène^, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à mélanger comme composant de départ un composé 2,3-dihydroxylé correspondant avec un halogénocarbonate d'alkyle dont le groupe alkyle est le 25 même que dans le composé que l'on prépare, dans un rapport de 1'halogénocarbonate d'alkyle au composé de départ de 2:1, en présence d'une base aminée choisie entre la pyridine, les 3-, 4- et 5-a.l-kylpyridines, les 3,4- et 3,5-dialkylpyridines et les 3,4,5-trial-kylpyridines. 30 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait que le 3-mono(carbonate d'alkyle) est le chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine-3-pentyl-carbonate, le composé 3-hydroxylé est le chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-déoxylincomycine, 1'halogénocarbonate d'alkyle est le chlorocarbonate de n-amyle 35 et la base aminée est la pyridine. 12. Procédé de préparation d'un 3-niono(carbonate d'alkyle) suivant la revendication 1, dans lequel R2 est un atome d'hydrogène, 70 13422 -21- 2042328 procédé caractérisé par le fait qu' il consiste à faire réagir une forme protégée en 11 du composé 2,3-dihydroxylé correspondant dans lequel le groupe protecteur peut être éliminé par hydrogénolyse, avec un halogénocarbonate d'alkyle dont le groupe 5 alkyle est le même que celui du composé que l'on prépare, dans le rapport de l1halogénocarbonate d'alkyle au composé 2,3-dihydroxylé protégé en 1' de 5:1, en présence d'une base aminée choi-si^êntre la pyridine, les 3-« 4- et 5-alkylpyridines,. les 3,4-et 3,5-dialkylpyridines et les 3,4,5-trialkylpyridines, puis à 10 éliminer.le groupe protecteur par hydrogénolyse. 13. Procédé de préparation d'un 2,3-bis(carbonate d'alkyle) suivant la revendication Q , dans lequel est un groupe alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à mélanger comme composé de départ un com-15 posé 2,3-dihydroxylé correspondant avec un halogénocarbonate d'alkyle dont le groupe alkyle est le même que dans le composé que l'on prépare, dans le rapport de 1»halogénocarbonate d'alkyle au composé de départ de 5:1, en présence d'une base aminée choisie entre la pyridine et les 3-, 4- et 5-alkylpyridines, les 20 3,4- et 3,. 5-dialkylpyridines et les 3,4 » 5-trialkylpyridines. 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé par le fait que le 2,3-bis(carbonate d'alkyle) est le chlorhydrate de T-d.éoxy-7(S)-chlorolincomycine-2,3-bls(hexyl-carbonate), le composé 2,3-dihydroxylé est le chlorhydrate de 7-déoxy-7(S)-25 chlorolincomycine, 1'halogénocarbonate d'alkyle est le chlorocarbonate de n-hexyle et la base aminée est la pyridine. 15. Procédé de préparation d'un 2,3-bis(carbonate d'alkyle) suivant la revendication 6, dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à 30 faire réagir une forme protégée en 1l du composé 2,3-dihydroxylé correspondant dont le groupe protecteur peut être éliminé par" hydrogénolyse, avec un halogénocarbonate d'alkyle dont le groupe alkyle est le même que dans le composé en cours de préparation, dans le rapport de 1'halogénocarbonate d'alkyle au composé 2,3-35 dihydroxylé protégé en 1' de 5:1, en. présence d'une base aminée choisie dans le groupe comprenant la pyridine, les 3-, 4- et 5-alkylpyridines, les 3,4- et 3,5-dialkylpyridines et .les .3,4,5-trialkylpyridines, puis à éliminer le groupe proctecteur par hydrogénolyse.