FR 2035972 A1 19701224 FR 7011185 A 19700327 70 t1185 i 2035972 La présente invention concerne de nouveaux agents anti-histaminiques et des compositions thérapeutiques les contenant. Les agents antihistaminiques selon l'invention sont l'alcool 4-bromo-3-hydroxybenzylique et l'acide 4-br omo -3-hydroxybenzoîque et leurs 5 mélanges. L'invention comprend également'les compositions thérapeutiques contenant ces substances actives et'leurs formes d'administration. On sait que l'histamine intervient dans un certain nombre de fonctions physiologiques, y compris par exemple dans'le système nerveux, dans la circulation périphérique, dans l'hyperacididé gastrique et dans des 10 manifestations allergiques, telles que le rhume des foins. La décarboxylation de l'histidine par l'enzyme spécifique histidine décarboxylase conduit chez les mammifères à la formation de l'histamine. La demanderesse a trouvé que l'alcool 4-bromo-3-hydroxy-benzylique et l'acide 4-bromo-3-hydroxybenzoïque étaient des inhibiteurs 15 puissants de l'enzyme histidine décarboxylase, conduisant à une inhibition de la formation de l'histamine chez les mammifères. Le mode d'action des substances actives selon l'invention diffère donc de celui des- composés antihistaminiques connus qui, habituellement, possèdent simplement une action antagoniste à celle de l'histamine existant par libération ou par formation. 20 L'invention comprend également les sels cationiques non toxiques et acceptables pour l'usage pharmaceutique de l'alcool 4-bromo-3-hydroxybenzylique et de l'acide 4-bromo-3-hydroxybenzoîque. Ôh citera en particulier les sels monobasiques de l'alcool 4-bromo-3-hydroxybenzylique et les sels mnonobasiques et dibasiques de 1'acide 4-bromo-3-hydroxybenzoîque. 25 Les cations de ces sels sont par exemple les cations de métaux non toxiques comme les ions sodium, potassium, calcium, magnésium ainsi que les cations d'aminés organiques, entre autres les cations de trialkylamines inférieures comme la triéthylamine, de procaîne, et les cations analogues. L'efficacité des substances actives de. l'invention dans 30 l'inhibition de l'activité de l'enzyme histidine décarboxylase a été mise en évidence par la méthode de Levine et Watts, Biochemical .Pharmacology, 15, 841-849 (1966) modifiée par Ellenbogen et collaborateurs, Biochemical Pharmacology 18, Mars 1969. Dans cette méthode, on met en évidence l'inhibition de l'activité de l'histidine décarboxylase de l'estomac du rat par mesure de 35 l'anhydride carbonique radioactif libéré de l'histidine portant un groupe carboxyle marqué par l'isotope radioactif. Les tubes d'incubation utilisés dans cette méthode sont décrits à la page 275 de l'ouvrage "Isotope in Expérimental l'harmacology", L.J.Roth, éditeur, University of Chicago Fress (1965). 70 11185 2 2035972 On a mis en évidence l'efficacité des composés selon l1invention comparativement à celle de là brocrésine (phosphate-die ^Nbromo-3-hydroxybenzyioxyamine, un inhibiteur connu de l'histidine décarbaxylase) dans l'inhibition de l'activité de l'enzyme histidine dé'carboxylas;e>-dB 5 l'estomac du rat, in vivo, par les 3 modes opératoires différents décrits ci-après : (A) On a contrôlé l'inhibition in vivo de l'histidine décarboxy lase de l'estomac du rat après administration de doses intrapëritonéales de 200 mg par kg de poids du corps des composés indiqués. La source de l'enzyme 10 était la partie pylorique de l'estomac du rat adulte. Les résultats obtenus sont rapportés, en inhibition %, dans le tableau I ci-après. ; TABLEAU I 15 - - ■ . - Durée, minutes, après administration Brocrésine Alcool 4-bromo-3-hydr oxyb enzy-lique Acide 4-bromo-3-hydr.oxyb en-zoîque 30 . 26% - - .60 33% . 42% 90 40% 50% (B) -.On a mis en évidence l'inhibition in vivo de la sécrétion 25 - gastrique d'acide,chlorhydrique libre chez des rats au. pylore ligaturé selon - la méthode de Shay et collaborateurs, Gastroenterology, 5, 43-61 (1945). On a administré.des doses intrapéritonéales de 200 mg/kg de poids du corps des composés indiquésw Les résultats obtenus sont rapportés, en inhibition %, de l'acidité totale dans le tableau II ci-après. 30 . ■ . TABLEAU. II . 35 Durée, minutes, après administrât ion Brocrésine Alcool 4-bromo-3-nydroxybenzy-> I iquè 1 '' - Acïde 4—:bromo-3-hy.drDx.yben- - r^îàlîpie ; * 30 ' 35% . 83% 30% 60 62% 74% 30% ; M "11185 3 2035972 i&y.i-.. î On a mis en évidence l'inhibition in vivo de l'histidine • décarboxylase fétale du rat par le plasma de rats traités par voie orale, selon-.la méthode de Ellenbogen et collaborateurs, Biochemical Pharmacology, 18 y ; mars 1969. Les composés indiqués ont été administrés à des doses orales 5 .. de 60 mg/kg de poids du corps. Les résultats sont rapportés, en inhibition %, dans le tableau III ci-après. ...... TABLEAU III 10 Durée, minutes, après administration Brocrésine Alcool 4-bromo-3-hydroxybenzy-lique Acide 4-bromo-3-hy dr oxyb en-zoïque 15 75% - 15% — • - 30 39% 16% 32% 60 32% — — L'alcool 4-bromo-3-hydroxybenzylique, l'acide 4-bromo-3-20 hydroxybenzoîque et leurs sels cationiques non toxiques,acceptables pour l'usage pharmaceutique,présentent donc un grand intérêt dans l'inhibition ■ - de-1-'activité de l'histidine décarboxylase chez les mammifères, par administration à des doses allant d'environ 50 à 400 mg par kg de poids du corps et par jour. Les régimes de doses préférés pour les résultats optimaux vont 25 d'environ 50 à 200 mg par kg de poids du corps et par jour, et on utilise des dosés unitaires telles que l'on puisse administrer en 24 heures à un sujet pesant environ 70 kg une quantité totale d'environ 2,5 g à 12,0 g de substance active. Les composés selon l'invention peuvent être administrés par des voies quelconques appropriées, par exemple, par voie orale, intra-30 péritonéale, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. On obtient des compositions selon l'invention possédant la limpidité, la stabilité et les propriétés voulues pour l'usage parentéral —pat-xLissalution de 0,10 à 10,0% en poids de substance active dans un véhicule ' *! ~"corisistant en un ou plusieurs polyols aliphatiques. La glycérine, le propylène-35 g-ly,CQl et les polyéthylèneglycols donnent des résultats particulièrement —~—s-aÈi«éa4sants. Les polyéthylèneglycols consistent en un mélange de composés "non volatils, liquides dans les conditions normales, qui sont solubles à la 70 11185 4 2035972 > fois dans l'eau et dans les liquides organiques et qui possèdent des poids moléculaires d'environ 200 à 1.500.'Bien que la proportion de substance active dissoute dans un tel véhicule puisse varier de 0,10 à 10,0% en poids, on observera, de préférence, des concentrations de substance active allant 5 d'environ 3,0 à 9,0% en poids. Les polyéthylèneglycols non volatils peuvent être utilisés en mélanges de compositions variées mais on utilisera, de préférence, un mélange présentant un poids moléculaire moyen d'environ 200 à 400. En plus des substances actives, les solutions de l'invention pour l'usage parentéral peuvent également contenir des préservateurs variés 10 susceptibles d'être utilisés pour empêcher les contaminations par des bactéries et des mycètes. Les préservateurs susceptibles d'être utilisés à cet effet sont,par exemple, l'alcool benzylique, le chlorure de myristyl-gamma-picolinium, le nitrate phénylmercurique, le chlorure de benzalkonium, l'alcool phényléthyli-que, l'éther ot-p-chlorophénylique du glycérol, le para-oxybenzoate de méthyle 15 ou de propyle et le thimerosal. En pratique, il est également recommandé d'utiliser des antioxydants. Parmi les antioxydants qui conviennent, on citera entre autres le bisulfite de sodium, le métabisulfite de sodium et le formaldéhyde sulfoxylate de sodium. En général, on utilise des antioxydants à des concentrations d'environ 0,05 à 0^2%. 20 Lorsque les compositions sont destinées à une injection intramusculaire, la substance active est de préférence à une concentration de 25 à 50 mg par ml de la composition finale. Ces compositions conviennent également à l'administration intraveineuse si on les dilue par de l'eau ou des diluants utilisés en thérapeutique intraveineuse comme le glucose isoto-25 nique, aux proportions appropriées. Pour ce type d'application, des concentrations initiales représentant au minimum 10 à 25 mg/ml de substance active donnent satisfaction. Par dilution avec de l'eau potable, on peut administrer ces compositions par voie orale. Les substances actives de l'invention peuvent être adminis-30 trées par voie orale, accompagnées par exemple d'un diluant inerte ou d'un véhicule alimentaire assimilable; on peut également les introduire dans des capsules de gélatine dures ou molles ou.les mettre sous forme de comprimés ou les incorporer directement dans l'alimentation. Pour l'administration thérapeutique orale, les substances actives de L'invention peuvent être 35 mélangées avec des excipients et utilisées sous forme de comprimés, de cachets, de capsuleç, d'élixirs, de suspensions, de sirops, de gommes à mâcher, etc. Ces compositions doivent contenir au moins 0,17» de substance active. 70 11185 5 2035972 Cependant, on peut faire varier les proportions de substance active dans les compositions thérapeutiques et ces proportions peuvent aller couramment d'environ 5 â 75% ou plus du poids de la dose unitaire. La proportion de substance active contenue dans ces compositions ou préparations pour l'usage 5 thérapeutique doit être telle que l'on parvienne à une dose appropriée. On prépare des compositions ou préparations préférées selon l'invention, de manière que la dose unitaire par voie orale contienne d'environ 10 à 200 mg de substance active. Les comprimés, cachets, pilules, capsules et formes d'admi-10 nistration analogues peuvent également contenir les constituants suivants : un liant tel que la gomme adragante, la gomme de caroube, l'amidon de maïs ou la gélatine; un excipient comme le phosphate dicalcique; un agent de désagrégation comme l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, l'acide alginique et les substances analogues; un lubrifiant tel que le stéarate 15 de magnésium; on peut ajouter un agent édulcorant tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine ou bien un agent aromatisant tel que la menthe poivrée, l'essence de wintergreen ou un arôme de cerise. Lorsque la dose unitaire est sous forme d'une capsule, elle peut contenir en outre un véhicule liquide tel qu'une huile grasse. Les diverses formes d'administration peuvent 20 contenir d'autres substances variées présentes à l'état de revêtement ou destinées à modifier la forme physique de la dose unitaire; ainsi par exemple, les comprimés, les pilules ou les capsules peuvent être revêtus de gomme. laque, de sucre ou des deux. Un sirop ou un élixir peuvent contenir les substances actives accompagnées de saccharose comme agent édulcorant, de 25 para-oxybenzoate de méthyle ou de propyle comme préservateur, d'un colorant et d'une substance aromatisante tels qu'un parfum de cerise ou d'orange. Naturellement, toutes les matières utilisées dans la préparation des doses unitaires de tous les types doivent être pures pour l'usage pharmaceutique et pratiquement non toxiques aux doses observées. 30 Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et de °L s'entendent en poids, sauf indication contraire» EXEMPLE 1- Préparation de 1'alcool 4-bromo~3-hydroxybenzylique. 35 Dans 10 ml d'hydroxyde de sodium aqueux N, oh dissout 1,0 g de 4-bromo-3-hydroxybenzaldéhyde; à la solution obtenue, on ajoute en refroidissant et sous agitation 0,1 g de borohydrure de sodium.- Au bout de 15 mnr on acidifie le mélange de réaction par l'acide sulfurique aqueux 5N. Le produit 70 11185 6 2035972 qui précipite est séparé par filtration et recristalLisâ daas le chloroforme. On obtient ainsi 0,8 g d'alcool 4-bromo-3-hydroxybenzy1ique, fondant à 101-102°C. EXEMPLE 2 5 Préparation du 2-bromo-5-hydroxyméthylphénate de sodium. Bans 100 ml de méthanal, on dissout 20,3 g d'alcool 4-bromo-3-hydroxybenzylique et 5,4 g de méthylate de sodium; on évapore la solution à sec. On obtient le 2-bromo-5-hydroxyméthylphénate de sodium à l'état de poudre de couleur blanche. 1° EXEMPLE 3 Préparation de l'acide 4-br omo-3-hydr oxyb enzo îque. A une solution claire de 18,2 g d'acide métahydroxybenzoîque dans 180 ml d'acide acétique glacial, on ajoute en refroidissant sous agitation une solution de 21,1 g de brome dans 70 ml d'acide acétique glacial. On poursuit 15 le refroidissement pendant une heure après la fin de l'addition. Après repos à température ambiante pendant 12 h, on distille le mélange de réaction sous vide jusqu'à ce qu'on ait recueilli 160 ml de distillât. On refroidit le résidu au réfrigérateur jusqu'à ce que toute la masse se soit solidifiée. Lorsqu'on le retire du réfrigérateur, l'acide acétique commence à fondre; on agite le 20 mélange jusqu'à ce que la température soit revenue à 14-15°C. La filtration donne une substance solide qu'on lave avec 100 à 200 ml d'eau froide et qu'on sèche pendant une nuit. La recristallisation dans la quantité minimale d'eau bouillante donne 5 g de cristaux de couleur blanche fondant à 225-226°C. EXEMPLE 4 25 Préparation du 4-bromo-3-hydroxybenzoate de pbtassium. Dans 100 ml d'eau, on dissout 21,7 g d'acide 4-bromo-3-hydroxybenzoîque et 5,6 g d'hydroxyde de potassium en granulés; on évapore la solution à sec. On obtient ainsi le 4-bromo-3-hydroxybenzoate de potassium sous forme d'une poudre blanchâtre. 30 EXEMPLE 5 Préparation d'une composition en capsules. Constituants mg pour une capsule Alcool 4-bromo-3-hydroxybenzylique 400 Amidon 80 35 Stéarate de magnésium 5 70 11185 7 2035972 On mélange la substance active, l'amidon et le stéarate de magnésium. On remplit à l'aide de ce mélange des capsules à enveloppe dure de dimension appropriée à un poids de remplissage de 485 mg par capsule. EXEMPLE 6 5 Préparation d'une composition en comprimés. Constituants mg pour un comprimé Acide 4-bromo-3-hydroxybenzoîque 300 Lactose 200 Amidon de maïs (à mélanger) 50 10 Amidon de maïs (pour empâter) 50 Stéarate de magnésium 6 On mélange la substance active, le lactose et l'amidon de maïs à mélanger. On met par ailleurs l'amidon de maïs pour empâtage en suspension dans de l'eau à raison de 10 g d'amidon de maïs pour 80 ml d'eau et 15 on chauffe sous agitation, de manière à former un empois. Cet empois est ensuite utilisé pour mettre le mélange pulvérulent à l'état de granulés qu'on fait passer à l'état humide au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 2,38 mm de côté et qu'on sèche à 49°C. Les granulés secs sont ensuite passés au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 1 mm de côté. Le mélange est 20 lubrifié à l'aide du stéarate de magnésium et mis en comprimés sur une presse appropriée. Chaque comprimé contient 300 mg de substance active. EXEMPLE 7 Préparation d'une composition à l'état de sirop gour admini.stration._oraie. Constituants Quantité.. 25 Alcool 4-bromo-3-hydroxybenzylique 5000 mg Solution de sorbitol (70% N.-F.) 40 ml Benzoate de sodium 150 mg "Sucaryl" 90 mg Saccharine . 1.0 mg 30 Colorant rouge (F.D. & C., N° 2) 10 mg Parfum de cerise 50 mg Eau distillée q.s.p. 100ml On ajoute la solution, de sorbitoi à 40. ml d'eau distillée et on met la substance active en suspension dans cette solution. On introduit 35 ensuite le "Sucaryl", la saccharine, le benzoate de sodium, le parfum et le colorant qu'on dissout dans la solution. On règle le volume à 100 ml à l'aide d'eau distillée. 70-11185 . 2035972 8 On peut-'rëniplacer les constituants de la formulation ci-dessus par d'autres substances. Ainsi par exemple, on peut utiliser un v agent dispersant tel qu'une pâte de bentonite, la gomme adragante, la carboxyrséthylcellulose ou la méthylcelluloge„. Gn peut ajouter des tampons, 5 . tels,que les tampons phosphates, citrates rou tartrates. On peut introduire . . comme préservateurs des para-oxybenzoates, de l'acide sorbique et des composés analogues; on peut également remplacer le parfum et le coilorant utilisés par d'autres parfums et colorants, EXEMPLE 8 . . 10 Préparation d'une composition pour injection intramusculaire. Constituants Quantité Acide 4-brcmo-3-hydroxybenzoïque 2,5% p-oxybenzoate (mélange 4:1 de l'ester méthylique 0,1% et de l'ester propylique) 15 Eau pour injection q.s.p. 100% Les p-oxybsnzoates sont dissous dans la moitié environ du volume d'eau pour injection à 30°C sous agitation. La solution est refroidie au-dessous de 40°C; on y dissout la substance active. On règle la solution refroidie au volume final par l'eau pour injection et on stérilise par 20 filtration stérile "sur un filtre approprié. 2035972 REVENDICATIONS 1 - A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents antihistaminiques inhibant l'activité de l'enzyme histidine décarboxylase chez les hommes et chez les mammifères, 1'alcool 4-bromo-3-hydroxybenzylîque, l'acide 4-bromo-3-hydroxybenzoîque, leurs sels de cations non toxiques et 5 les mélanges de ces substances entre elles. 2 - Les compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif un au moins des composés selon la revendication 1. 3 — Composition thérapeutique selon la revendication 2, dans laquelle la substance active est l'alcool 4-bromo-3-hydroxybenzylique. 10 4 - Composition thérapeutique selon la revendication 2, dans laquelle la substance active est l'acide 4-bromo-3-hydroxybenzoîque. 5 - Composition thérapeutique selon la revendication 2, dans laquelle la substance active est le 2-bromo-5-hydroxyméthylphénate de sodium. 15 6 - Composition thérapeutique selon la revendication 2, dans laquelle la substance active est le 4-bromo-3-hydroxybenzoate de potassium. 7 - Les formes d'administration des compositions thérapeutiques selon l'une quelconque des revendications 2 à 6. 8 - Formes d'administration selon la revendication 7, à l'état 20 de doses unitaires permettant d'administrer d'environ 50 à 400 mg de substance active par kg de poids du corps. 70 11185