FR 2042332 A1 19710212 FR 7013394 A 19700414 70 13394 i 2042332 La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de benzodiazépinones. Plus particulièrement,, la présente invention est relative à un procédé nouveau de préparation des benzodiazépinones de formule- : où R-^ représente un atome d*hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle; Rg. représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^, 10 Dans les composés de formule I, l'halogène peut être le chlore, le brome, l'iode ou le fluor, et les groupes alkyle en CrC4 peuvent être des groupes rnéthyle, éthyle, propyle, isopro-pylé, butyle, isobutyle ou t-butyle. Les- benzodiazépinones de formule I ont des effets pronon--j-e; ces comme tranquillisants, détendeurs des muscles, antispasmodiques, anticonvulsifs et hypnotiques, et ont une grande importance comme médicaments. Quelques procédés de préparation de ces benzodiazépinones ont déjà été décrits. Par exemple, on sait les obtenir en traitant 20 une orthoaminobenzophénone par un halogénure d'halogénoacétyle, .• puis en traitant le halogénoacétamide obtenu par l'ammoniac, ou biei en chauffant une orthoamlnobenzophénone avec un excès de chlorhydral de lraminoacétate d'éthyle dans la pyridine (STERNBACH et autres, Journal of Organic Chemistry-, 2£ (1962), 3788; demandes de brevet 25 allemand 1.145.626- et 1.136.709}. ' Contrairement à ces modes opératoires, les auteurs de la présente invention, ont découvert qu'on pouvait obtenir les benzodiazépinones de formule I d'une manière régulière et économique, avec des rendements élevés et dans un état de grande pureté, en traitant 30 un l-(2-phtalimidoacyl)indole par l-'ozone, puis par une hydrazine. Ce procédé de transformation d'un composé cyclique à 5 chaînons en composé cyclique à 7 chaînons (transformation d'un indole N-acylé en benzodiazépine) n.'a été décrit jusqu'ici dans aucune publication Ce procédé nouveau et utile est nettement différent des' procédés C.OIH 70 13394 2 2042332 connus, et constitue une amélioration par rapport à ces procédés. Dans le procédé de l'invention, on prépare les benzodia-zépines de formule I en traitant par l'ozone un l-(2-phtalimidoa-cyl)indole de formule : (II) où R^, Rg et R^ ont les significations ci-dessus, et où R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^, puis en" traitant le produit de réaction par une hydrazine. Les l-(2-phtalimidoaeyl)indoles de formule II sont de$ 10 composés nouveaux. On peut les préparer en traitant des dérivés^' de l'indole de formule : R2 (1X1} R1 où R^ R2 et R^ ont les significations ci-dessus, par un halogé-nure de 2-phtalimidoacyle de formule : 0 15 ■N - CH - COX (IV) 70 13394 3 2042332 où R a la signification ci-dessus et où X représente un atome d'halogène. Kn conséquence, une des mises en oeuvre de l'invention peut être représentée par les équations suivantes : (TV) CH-R- (III) \ /N\ /° , . C C (II) o R, C = N- CH- N- Rl.: H Rj? 0 (VI) (I) 10 où R, » R. 1' Rj ont les significations ci-dessus. Dans le procédé de l'invention, les dérivés de l'indole de formule III sont acylés en l-(2-phtalimidoacyl)indoles de for- . mule II. La réaction d'acylation se fait de préférence en mettant en contact le dérivé de l'indole avec un composé alcalin pour former un sel métallique, puis en mettant en contact ce sel avec un CQPY 70 13394 2042332 10 halogénure de 2-phtalimidoacyle de formule iv. Parmi les composés alcalins utilisables figurent l'hydrure de sodium, 11 amidure de sodium, l'ami dure de potassium. La réaction se fait de préférence dans un solvant ou Lin mélange dé solvants. Parmi les solvants utilisables figurent le diraéthylforrnamide, le benzène, le toluène, le xylène et leurs mélanges. La réaction peut se faire à une température égale, inférieure ou supérieure à la température ordinaire. Les dérivés de l'indole de formule m peuvent être préparés par cyclisation de Fischer des phenylhydrazon.es de formule : HH - H = C - CH2^ (VII) B1 \ R2 ou R.^, Rg et R^ ont les significations ci-dessus, lesquelles peuvent être préparées en mettant en contact une phénylhydrazine de formule : « Jû~ \ NH - NHg (VIII) R1 13 où a la signification ci-dessus, ou un sel de cette phénylhydrazine, avec un composé de for-mule ; où Rp et R^ ont les significations si-dessus. Les dérivés de l'indole de formule III peuvent également être préparés directement 20 en traitant une phénylhydrazine de formule VIII par un composé de for-mule IX, sans isoler la plienylhydrazone de formule VII. On peut aussi obtenir les I-(2-phtalimidoaeyl)indoles de formule III en acylant une phénylhydrazcne de formule VII par un halogénure de 2-phtalimidoacyle de formule IV pour obtenir une 25 ph.talimidcacyl-phénylhydrazo*ae de formule : y BAD ORIGfNAL . 70 13394 5 2042332 H, co R4 R2 T'S (V) °v N ,P vv où R^i Rg, R^ et R^ ont les significations ci-dessus, puis en traitant cette phtalimidoacyl-phénylhydrazone par la chaleur. L'acylation des phénylhydrazones de formule VII-par les 5 halogénures de 2-phtalimidoacyle de formule IV se fait en présence d'un neutralisant des acides, c'est-à-dire d'un composé qui neutralise l'acide halohydrique formé par la,réaction. La quantité de neutralisant nécessaire est au moins égale à un équivalent moléculaire. 10 Parmi les neutralisants utilisables figurent les bases minérales telles que les hydroxydes alcalins et les carbonates alcalins, et les bases organiques tertiaires telles que la pyridi-ne, la triéthylamine, la tributylaminér la N-méthyl-pipéridine et la diméthylaniline.. La réaction se fait de préférence en présen-15 ce d'un solvant ou d'un mélange de solvants. Parmi les solvants utilisables figurent le benzène, le toluène, l'éther, le tétrahy-drofuranne, la pyridine, le dioxanhe et leurs mélanges. Ces solvants organiques peuvent aussi être mélangés à l'eau quand on emploie une base minérale comme neutralisant. La réaction se fait générale-20 ment entre -20°C environ et la température ordinaire, mais peut se faire à chaud. Les 2-phtalimidoacyl-phénylhydrazones de formule V ainsi obtenues peuvent être transformées en l-(2-phtalimidoacyl) indoles de formule II par cyclisation de Fischer. La réaction se 25 fait de préférence en présence d'une quantité catalytique ou supérieure d'un acide. Parmi les acides utilisables figurent les acides minéraux tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique bad original 20 70 13394 2042332 et les acides po lyphosphorj.ques: les acides organiques tels que l'acide acétique et l'acide îormiquej les acides de Lewis tels que le chlorure de zinca le chlorure d ® aluainiien., 1s fluorore de tore, ou les mélanges de ces composés.. La réaction peut se faire avec 5 ou sans solvant. Parmi les solvants utilisables .figurent les aica» nols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol^, 11 alcool isopro-pylique, l'alcool t-butylique$ les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylènej les acides organiques tels que l'acide-formique et l'acide acétique;. et d'auferes solvants XO organiques tels que le chloroforme et le eyelohaxane» La réaction se fait à chaud, de préférence entre 50°C et 250°fi, La transformation des 1-(2-phtalimidoacyl)iiidoles da formule il en benzodiazépinones de formule I se fait par i1intermédiaire des ozonides de formule ; 15 GH-R„ \ /\ / € C 25 où R15 Hg, R_ et R^ ont les significations ci-dessus, L'ozonisation des 1-(2-phtalimidoacyl)-indoles peut se JO faire à 18aide d'ozone, -d'un mélange d3ozone et dEoxygjèsra, HS'vn mélange d'ozone et d'azote ou d'un mélange d'ozone et 'âBa3jr,. On dissout ou met en suspension dans un ;solwaaa"fc car gaélique un 1-(2-phtalimidoacyl)indole de formule I ou -un sel de ce composé, et on le met en contact avec l'ozone jusqu^à albss^fci-m 35 d'environ un équivalent moléculaire d'ozone» Parmi l©s solvants utilisables figurent l'acide acétique., l'acide ftoratqne^ le métfca» nolp 1© tétrachlorure de carbone, le chlorure aie sêlâïjlèB®, le chloroforme., 14acétate d5 éthyle, La réaction peut -se Taire à use température égals# inférieure ou supérieure & la 'ïssapfeafcarB or-40 dinaire, Il n'est pas nécessaire d'isoler lr«ws©ni«le 4a 2s élan s® BAD original 70 13394 7 2042332 réactionnel avant de le chauffer avec une hydrazine dans le stade suivant. La réaction de l'ozonide sur une hydrazine telle que l'hydrate d'hydrazine ou la phénylhydrazine donne les benzodiazépi-5 nones voulues. On emploie au moins un équivalent moléculaire d'hydrazine par rapport au 1-(2-phtalimidoacyl)indole ou à l'ozonide. La réaction se fait généralement en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. Parmi les solvants utilisables figurent le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, le chloroforme, le 10 diméthylfuifoxyde, l'eau et les mélanges de ces composés. La réaction se fait entre la température ordinaire et le point d'ébullitlon du solvant. Les benzodiazépinones ainsi obtenues peuvent aussi être isolées sous forme de sel par traitement par un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'a.cide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, ou un acide organique tel que l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide acétique. Le procédé de l'invention permet de préparer les benzodia-20 zépinones suivantes : 5-phényl-2,3-dihydro-lH-benzo[Y}diazépine-2-one 5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-benzo[fJdiazépine-2-one 5-phényl-7-bromo-2,;5-dihydro-lH-ben20 jV]diazépine-2-one 5-phényl-7-nitro-2,3-dihydro-lH-benzo£f]diazépine-2~one 25 5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-lH-benzoj[fJdiazépine~2-one 5-phényl-7-méthyl-2,3-dihydro-lH-benzo[f|diazépine-2-one 3-méthyl-5-phényl-7-chloro-l,3-dihydro-lH-benzo[fJdiazépine-2-one 5-orthochlorophényl-7-ohloro-l,3~dib.ydro-lH-benzo[f}diazépine-2-one 5-°rthochlorophényl-7-nitro-2,j5-dihydro-lH-benzo £f]diazépine-2-one 30 5-orthofluorophényl-7-chloro-2,;5-dihydro-lH-benzo£f}diazépine-2-one 5-orthofluorophényl-7-ni tro-2,j5-dihydro-lH-benzo £f] diazépine-2-one 5-parachlorophényl-7-ehloro-2,3-dihydro-lH-benzo^fjdiazépine-2-one Les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif et non limitatif. 35 Exemple I - On chauffe à reflux pendant une heure un mélange de 20 g d'acide phtalimidoacétique et 35>2 g de chlorure de thionyle. On distille l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. On ajoute au résidu du toluène sec et on distille le solvant sous près- BAD OfUGINAL 70 13394 8 2042332 sion réduite, d'où 22,4 g de chlorure de phtalimidoaeétyle sous forme d'une huile. 'Oh dissout-le chlorure de phtalimidoaeétyle ainsi, obtenu dans 80 em3 de tétrahydrofuranne sec, et on ajoute cette solution ^ goutte" à goutte à une solution de 20 g de phénylacétaldéhyde-para-chlorophénylhydrazone et 7,7 g de pyridine dans 16Ô crn3 de tétrahy-drofurarme sec, en refroidissant au-dessous de 0°C. On agite le mélange pendant cinq heures au~dessous.de 0°C, puis on abandonne jusqu'au lendemain à 0°C. On filtre' et on lave à l'éther. On mélan-j-q ge le filtrat et les liqueurs de lavage, et on dx^fc'îïle- lê solvant sous pression -réduite, d'où-47,4*g' dé N-parâchl'ôrophényl-N'-phéné-thylidène-phtàlimidoacéthydrazide, sous forBie; d'uà sirop qui se solidifie lentement. La recristallisatiôn dafxs l'éthanol donne le produit pur sous forme de paillettes,'F =■169°5 - 17i°5 C. La phénylacétaldéhyde-paraehiorophëhylh'yarazone utilisée dans cet exemple s'obtient comme suit~: A une suspension de 28,8 g de paracftlorophénylhydrazine dans 150 cmj d'éthanol, on ajoute 30 cm3"d'acide acétique. On ajoute ensuite goutte à goutte 27,5 g.,de; phénylacétaldéhyde à 10°-15°C. On agite le mélange à 10°-15°Cfpendant une heure, puis à 72°-78°C pendant 15 minutes. On distille le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu 500 cm3 d'éther, 50 cm3 d'ammoniaque à 28 % et 100 cm3 d'eau. On lave la couche éthérée à l'eau, puis avec une saumure saturée, on la sèche.et on distille.le solvant. 25 On recristallise le résidu huileux dans l'hexane, d'où 45,7 g de phénylacétaldéhyde-parachlorolhénylhydrazone, F = 76°-79°C. Conformément au mode opératoire qui précède^ on peut préparer les composés suivants s N-parabromophényl-N'-phénéthylidène-phtalimidoacéthydrazide 30 N-phényl-N'-phénéthylidène-phtalimidoacéthydrazide N-paranitrophényl-N'-phénéthylidène-phtalimidoacéthydrazide N-paratri fluorométhylphenyl-K'-phénéthylidène-phtalimidoàcéthydraside N-parachlorophényl-N'-orthochlorophénéthylidène-phtalimidôacéthydra-zide" 35 N-parani trophényl-N'-orthochlorophénéthylidène-phtalimidoacéthydra-zide. N-parachlorophényl-N'-orthofluorophénéthylidène-phtalimidoacéthydra-zide N-parachlorophényl-N'-parachlorophénéthylidène-phtaliniidoaeéthydra- 4o zide BAD ORK3FNAL 70 13394 ? 2042332 Exerryale^ On chauffe à 215°C en agitant un mélange de 0,5 g de N-parachlorophényl-M'-phénéthylidène-phtalimidoacéthydrazide et 0,5 g de chlorure de zinc. Après refroidissement, on ajoute 20 cm3 d'eau. 5 On chauffe à reflux, puis on refroidit. On filtre, on lave à l'eau et on sèche, d'où 0,4-5 g de l-phtalimidoacétyl->-phényl-5»ehlorin-dole (-rendement 95*5 %) • La recristallisation dans l'éthanol donne des prismes jaune pâle, F = 232°~234°C. Exemple^. On chauffe à l8o°C pendant dix minutes, en agitant, un mélange de 15 g de N-parachlorophényl-N'-phénéthylidène-phtaliroido-acéthydrazide et 75 g d'acide phosphorique. On refroidit et on verse dans 1feau. On filtre, on lave à l'eau et on sèche, d'où 13,7 g de l-phtalimidoacétyl-3-phényl-5-chlorinâole (rendement 95 %). La -*-5 recristallisation dans l'éthanol donne des prismes jaune pâle, F = 232°-234°C. On obtient de la même manière les composés suivants : l-phtalimidoacétyl-3-phénylindole l-phtalimidoacétyl-jJ-phényl-5-bromindole 20 l-phtalimidoacétyl-3-phényl-5-nitroindole l-ph.talimidoacétyI-3-phényl-5-trifluorométhylindole l-phtalimidoaeétyl-3-orthochlorophényl-5-chlorindole l-phtalimidoacétyl-3-arthochlorophéhyi-5-nitroindole 1-phtalimidoac é tyl-3-orthofluorophényl -5-chlorindole 25 l-phtalimidoacétyl-3-parachlorophényl-5-chlorindole Exemple^ A une solution refroidie de 15 g de 2-méthyl-3-phényl-5-chlorindole dans le diméthylformamide, on ajoute en refroidissant 3,24 g d'une suspension huileuse d'hydrure de sodium à 63 et on j50 agite au-dessous de -5°C pendant deux heures. On ajoute goutte à goutte une solution de 22,4 g de chlorure de phtalimidoaeétyle dans 100 cm3 de toluène entre -5°C et -3°.C. On agite le mélange à -1°C pendant deux heures. On abandonne le mélange au réfrigérateur jusqu'au lendemain. On filtre,, lave à l'éther et sèche, d'où le 25 l-phtalimidoacétyl-2-méthyl-3-phényl-5-chlorindole. La recristallisation dans le diméthylformamide donne des aiguilles jaune pâle, F = 254°-255°C. On verse le filtrat dans lreau et on filtre le précipité, qu'on lave à l'éther et sèche, d'où un deuxième jet. 70 13394 10 2042332 Le 2-méthyl-3-phén;yl-5-chlorindole utilisé se prépare comme suit : On agite à 8o°C pendant deux heures un mélange de 25 g de chlorhydrate de parachlorophénylhydrazine et 50 g de phénylacé-5 tone» On filtre et on distille le filtrat sous pression réduite, d'où le 2~méthyl-J-phény1-5-ehlorindole, E = 170°"175°/0,5-0,6 mm, P = 78°-83°C. La recristallisatiôn dans 1'éthanol dilué donne des cristaux blancs, P = 84°-86°C. On obtient de la même manière les composés suivants : 10 l-phtalimidoacétyl-2-méthyl-3-phénylindole l-phtalimidoacétyl-2-mé thyl-j>-phényl-5-bromindole l-phtalimidoacétyl-2-méthyl-'3*-phényl-5-nitroindole l"Phtaliroidoaeétyl-2-n5éthyl-3--orthcehlorophé:iyl-5-ehlorindole l"Phtalimidoacétyl-3-orthochlorophényl-5-nitroindole 15 l-phtalirnidoacétyl-2-méthyl-3-orthofluorophé.nyl-5-chlorindole l~phtalimidoacétyl-3-paraehlorophényl-5-chlorindole 1-phtalimidoacétyl-3-phényl-5-ehlorindole l-phtalimidoaeëtyl-3-phényl-5-nitroindole l-phtalimidoacétyl-3-phényl-..5«jriétho.xyindole 20 1™(2-phtalimidopropionyl)-3-phényl -5-ehlorindole On ozonise pendant quatre heures à 20°C, par un mélange d'ozone et d'oxygène., une suspension és 1,0 g de 1-phtalimidoacé-tyl-3-phényl-5-chlorindole dans 20 cîb> d'acide acétique» On filtre, 25 on lave à 1'acide acétique et on sèche sous vide, d'où 0,6 g de l'ozonide, F = l68°-170°C (avec décomposition). On obtient un deuxième jet de 0,3 g en ajoutant de l'eau au filtrat. L'ozonide ainsi obtenu (0,9 g) est rais en.suspension dans-un mélange de 10 cm3 de chlore for® s et 10 cirj> d'éthanol. On ajoute j50 à cette suspension 0,35 g d'hydrate- d'hydragine et 3,5 cm3 d'eau, et on agite le mélange à la température ordinaire pendant deux heures jusqu'à dissolution. On abandonne le mélange jusqu'au lendemain. On évapore le solvant sous pression réduite» On partage le résidu entre l'eau et l'éther, on extrait à l'éther la couche aqueu-^5 se, on réunit les couches éthêréss et on Iss extrait à 1'acide chlorhydrique à 5 % 70 13394 ii 2042332 F = 202°-205°C (avec décomposition). Exerr.tsle 6 En procédant comme dans l'exemple 5, mais en partant du l-phtalimidoacétyl-3-orthofluorophényl-5-chlorindole, on obtient ^ la 5-orthofluorophényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-benzo m diazépine-2-one, qu'on recristallise dans l'acétone (F = 204°-206°C). Exemple 7 En procédant comme dans 1'exemple .5, mais en partant du l-phtalimidoacétyl-3-phényl-5-bromindole> on obtient la 5-phényl-7-jO bromo-2,3-dihydro-lH-benzoi[fjdiazépine-2-one, qu'on recristallise dans l'acétone (F = 220°-221°C). ■ - On obtient de la même manière les composés suivants : 5-phényl-2,3-dihydro-lH-benzo.f.diazépine-2-ohe 5-phényl-7-nitro-2,3-dihydro-lH-bènzo jjfj diazépine-2-one 5-orthochïorophényl-7~chloro-2,2-dihydro-lH-benzo£f] diazépine-2-one 5-parachlorophényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-benzo jjFjdiazépine-2-one 5-orthochlorophënyl-7-nitro-2,3-dihydro-iH-benzo£f|diazépine-2-one Exenm]^^ On ozonise pendant deux heures- à la température ordinaire 20 par un mélange d'ozone et d'oxygène, en agitant, une suspension de 1,0 g de l-phtalimidoacétyl-2-méthyl-3-phényl-5-chloriîidole dans 20 cm3 d'acide acétique. On agite encore pendant deux heures, puis on filtre. On verse le filtrat dans l'eau, on filtre, on lave à l'eau et on sèche sous vide, d'où 0,98 g. "de l'ozonide, F = 98°-109°C 25 (avec décomposition). On dissout l'ozonide ainsi obtenu dans un mélange de 1,1 cm3 de chloroforme et 1,1 cm3 d'éthanol. On ajoute à la solution 0,03 g d'hydrate d'hydrazine et 0,03 cm3 d'eau» On abandonne le mélange à la température ordinaire. On évapore le solvant sous pres-30 sion réduite. On ajoute au résidu 10 cm3 d'eau, 10 cm3 d'éther et 0,2 cm3 d'ammoniaque à 28 %, et on agite. On extrait la couche aqueu-. se à l'éther. On réunit les couches éthérées, on extrait par l'acide chlorhydrique à 5 jo, on alcalinise l'extrait acide par l'ammoniaque, on extrait à. l.'é.ther, on sèche ,1',extrait éthéré sur sulfate de sodium 25 et on évapore à sec, d'où la 5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-benzo £f]diazépine-2-one. . ' ORîGfNAt. 70 13394 12 2042332 ÏO PEVENDICATI0N£ 1° Procédé de préparation, des benzodiazépinones représentées par la formule : (I> R1 H xO . , où représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en C^-C^, ' un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; et représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^, consistant à traiter par l'ozone un 1~(2-phtalimidoacyl)indole représenté par la formule ; Rp py' 1 **- (n) R1 CjO CH - R-» ï 5 0 N J> \ / \ / C C où R^, Rg et R^ ont les significations ci-dessus, et à traiter le produit de réaction par un dérivé de 1'hydrazine. 2° Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on traite le l-(2-phtalimidoacyl)indole de formule II par une quantité 15 équimoléculaire d'ozone en présence d'un solvant, puis on traite le produit de réaction par une quantité au moins équimoléculaire V BAD ORIGINAL 70 13394 15 2042332 d'hydrate d'hydrazine ou de phénylhydrazine en présence d'un solvant. 3° Procédé de préparation des benzodiazépinones représentées par la formule : (I) où R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en C-^-C^, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhylej représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; et R^ représente un. atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en consistant à faire réagir un dérivé de l'indole représenté par la formule ; ■r2 (III) 10 où et R^ ont les significations ci-dessus, et où R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^, sur un halogénure de 2-phtalimidoacyle représenté par la formule ; 0 II C\ N - CH - COX (IV) c" I 1 H 0 * 15 où R^ a la signification ci-dessus et où X représente un atome d'halogène, de manière à obtenir un l-(2-phtalimidoacyl)indole représenté par la formule : 3ad ORIGINAL 70 13394 14 2042332 R2 (II) O-v ,N \ / \ / xc C où R-p Rg5 et ont les significations ci-dessus; et à traiter le composé de formule II par l'ozone, puis par un dérivé de 1'hydrazine. 5 4° Procédé suivant la revendication >, dans lequel on traite le dérivé de l'indole de formule III par un réaetif alcalin pour former un sel métallique, qu'on traite par 1'halogénure cie 2-phtalimidoacyl e de formule IV pour obtenir le 1 - ( 2-phtalimidoacyl )indole de formule II. 10 5° Procédé de préparation cîss benzodiasepinors.es de for mule % ~2 C ~ M\ D (D ^ vil N ~ c% R1 H où Rj. représente un atome d'hydrogène cm d'halogène, un groupe alkyle en C^-Cj,, un groupe nitro ou -ai groupe trifluorométhyle j 15 R„ représente un atome d'hydrogène ou -3'halogènei et R_ représente -an atome d'hydrogène ou un groupe al'-yls en 3 -consistant à chauffer à température élevée usa (2talimidoacyl)hyârazone de formule ; BAP OFUGÏNAL i I 70 13394 15 2042332 Çy « -x ■ r R1 C0 R RP 1 4 2 (v) CH-Rj \ /Nv/° c c où R^, R2 et R^ ont les significations .ci-dessus, et où R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C,(, de manière à obtenir un 1-(2-phtalimidoacyl)indole de formule : (II) ou R.^ Rg, R^ et R^ ont les significations ci-dessus; à traiter par l'ozone le composé de formule II, puis à traiter le produit obtenu par un -dérivé de l'hydrazine. 6° Procédé suivant la revendication 5, dans lequel on 10 chauffe la (2-phtalimidoacyl)hydrazone de formule V entre 50°C et 250°C, en présence d'une quantité catalytique au supérieure d*un acide dans un solvant pour obtenir le l-(2-phtalimidoacyl)indole de formule II. 7° Procédé de préparation des benzodiazépinones de 15 formule : ÔW ori©nm- 70 13394 16 2042332 -tf-R, y C = N\ CH R. 'N- C% r5 (I) ■ H 0 où représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en C^-C^, "-un groupe nitro ou un groupe trifluorornéthylej R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; et R., représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-^-C^, consistant à faire réagir une phénylhydrazone de formule ; NH- N = C — CH, R, Rr (VII) oy R^ et Rg ont les significations ci-dessus et où R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-^-C^, sur un halogénure jq de 2-phtalimidoacyle de formule : \ N - CH - COX (IV) 3 15 où R_j a la signification ci-dessus et où X représente un atome d'halogène, de manière à obtenir une (2-phtalimidoacyl)hydrazone de formule : ' ■ '• H =. I R, G N 0 \ / \ / C 00 R, ouRP R2' R3 et R4 ont les significations ci-dessus, à chauffer BAD ORIGINAL 70 13394 17 2042332 le composé de formule V pour obtenir un l-(2-phtalimidoacyl)indole de formule : tr V 2 ?/ Rn t R4 1 (jo (II) CH-Rj °\ /H\ /° C C où R^, R^, R^ et R^ ont les significations ci-dessus, à traiter 5 par l'ozone le composé de formule II, puis à traiter le produit obtenu par un dérivé de l'hydrazine» 8° Procédé suivant la revendication 7, dans lequel on fait réagir la phénylhydrazone de formule VII sur 1'halogénure de 2-phtalimidoacyle de formule IV en présence d'une quantité au moins 10 équimoléculaire d'un neutralisant des acides, dans un solvant» 9° Procédé de préparation des benzodiazépinones de formule : (D R> où R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alky-15 le en C-^C^, ton groupe nitro ou un groupe trifluorométhylej R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cr^-C^, consistant à traiter par un dérivé de 1'hydrazine un ozonide de formule : BAD ORIGINAL- 70 13394 18 2042332 (VI)' où Rg et R ont les significations ci-dessus, et où R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C,,. X 4 . 10° Procédé suivant là revendication 9, dans lequel 5 le dérivé de 1'hydrazine est l'hydrate d'hydrazine ou la phénylhydra-zine. 11° (2-phtalimidoacyl)hydrazone de formule : f/y _ n - N = c - CH. R1 Tt R2 r > (v) ' CH-RJ, I 5 0 N G V / \ / c c où R-^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un-groupe alkyle IG en C^-C^, un groupe nitro-- où un groupe trifluorométhyle; représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en . 12?. 1-(2-phtalimido;aGyl)indoi.es-de- for,mùle.-.î COPV 70 13394 19 2042332 (n) où R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle; R représente un atome d'hj-drogène ou d'halogène; R_ et R„ renré- 2 Z> ^ ' sentent chacun un atome d hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^. 13° Ozonides de formule : (VI) où R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en C-^-C^, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle; jO Rg représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en COPV