FR 2035000 A1 19701218 FR 7009330 A 19700316 7009330 i 2035000 La présente invention concerne de nouveaux stéroîdes physiologiquement actifs, leurs procédés de fabrication et de nouveaux intermédiaires convenant dans cette fabrication. Plus particulièrement, l'invention concerne l'obtention de 5 stéroîdes de formule : (cha)n - c/— 0r5 10 15 r3o \ R2 xHaO dans laquelle et R2 sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle de moins 20 de 9 atomes de carbone et phényle ; R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou des radicaux acyle inférieur, n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 j et x est un nombre entier ou fractionnaire compris entre 0 et 2, inclus, c'est-à-dire 0, 1/2, 1, 1 1/2 et 2. 25 Parmi les composés couverts par la formule ci-dessus, tous sont nouveaux à l'exception du 25-hydroxycalciférol, c'est-à-dire le composé dans la formule duquel R-^ et R2 représentent des groupes méthyle, n égale 3, x égale 0 et R^ et R^ représentent de l'hydrogène. Parmi les nouveaux composés, les hy-30 drates et leurs autres dérivés structurels possèdent les activités trouvant les applications décrites ci-après et présentent les avantages par rapport au 25-hydroxycalciférol qui sont évidents et inhérents tel que cela ressortira de la description ci-après. 35 Les radicaux acyle préférés de l'invention sont ceux des acides hydrocarbonés carboxyliques de moins de 12 atomes de carbone comme, par exemple, les acides alcanoïques inférieurs (tels que acétique, propionique, butyrique et tert-pentanoîque, les acides monocyclique aryl carboxyliques tels que, benzoîque 40 et toluique, les acides monocycliques aryl alcanoïques infé 7009330 2 2035000 rieurs (tels que phénacétique et 0 -phénylpropionique), les acides cycloalcane carboxyliques et les acides cycloalcène carboxyliques. Les radicaux alkyle sont ceux des radicaux alkyle hydroearbonés de moins de 9 atomes de carbone comme, par 5 exemple, les radicaux alkyle inférieurs (tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, octyle) et les radicaux cycloalkyle inférieur (tels que cyclopropyle, cyclopentyle'^ cyclohexyle). Les produits finals de l'invention sont des stéroîdes 10 physiologiquement actifs et possèdent une activité analogue à celle de la Vitamine D, c'est-à-dire, qu'ils favorisent la ré-absorption intestinale -du calcium et la mobilisation du calcium provenant des os. Les produits finals de l'invention peuvent être utilisés à la place de et comme substituts des subs-15 tances vitaminiques D dans le traitement d'états tels que les déficiences rhénales chroniques, l'hypoparathyroïdisme, l'hy-perparathyroîdisme secondaire, 1'ostéomalacie, le rachitisme, les ostéoroporosis induits par les corticoïdes, les ostéopo-rosesde la post-ménopause, etc... 20 Une autre caractéristique de l'invention réside dans le • fait que celle-ci fournit un procédé et des compositions pour prévenir 1'ostéoporose pendant le traitement aux cortieosté-roïdes en utilisant les produits finals de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés par 25 les procédés partant d'un acide 3-hydroxychola-597-diénique (i) et ses dérivés fonctionnels comme représenté dans les équations ci-dessous. Les acides choladiéniques (i), si- on le désire, peuvent être préparés à partir des acides chol--5-éniques correspondants (Vil) par bromuration et déhydrobromuration com-30 me décrit par Fieser et Fieser, Stéroîde, Reinhold Publishing Corporation, New-York, (1959)> pages 157-161. La bromuration est ordinairement réalisée dans un solvant inerte,(tel que par exemple tétrachlorure de carbone, chloroforme, chlorure de méthylène, benzène, éther de pétrole), avec un agent de bro-35 muration allylique comme, par exemple, le N-bromscuccinimide, le ïî-bromacétamide, la l,3-dibromo-5j5-diméthylhydantoïne, etc... La déhydrobromuration peut être réalisée avec une base organique comme la collidine ou avec un trialkylphqaph.ite comme le triméthylphosphite dans un solvant inerte de point d'é-40 bullition élevé comme le xylène. De préférence la bromuration 7009330 3 2035000 10 15 et la déhydrobromuration sont réalisées par la méthode décrite par Hunziker et Mtillner, Helv. Chim. Acta, 41, 70 (1958). Les procédés de l'invention peuvent être représentés par 20 Ni/ 25 30 35 r90 (ch8)n-c0«r4 V (che)n-c - 0RS nR2 r3o -xHaO 40 7009330 4 2035000 Dans les composés de formulesI-III, représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle de moins de 9 atomes de carbone. Les valeurs de x, n, Rx , Rg , R^ et R^ dans les équations ci-dessus sont telles que définies précédemment. 5 Dans le premier stade du procédé de l'invention, un acide 3-hydroxychola-5,7-diénique fonctionnellement substitué (i) de préférence sous la forme de son méthyl ester acétate ou de son méthyl ester 3-tétrahydropyranyl éther est traité par un halogénure d'alkyl magnésium (R^MgX) où X est du chlore, 10 du brome ou de l'iode (comme par exemple, le bromure de méthyl magnésium, le chlorure d'éthyl magnésium, l'iodure de propyl magnésium) ou par un alkyl inférieur-lithium (comme le méthyl-lithium) ce qui donne un composé de structure IV dans laquelle R^ et R2 sont identiques. Un composé de structure IV est irra-15 dié par des procédés connus pour la conversion du 7-déhydrocho-lestérol en Vitamine et ergostérol en Vitamine Dg en utilisant une radiation actinique.comprenant des longueurs d'onde voisines de 280 m p. , pour donner un 9,10-seco stéroîde triène de structure (V). De préférence et lorsqu'on désire obtenir le 20 composé V sous forme relativement pure, la température de la réaction d'irradiation est maintenue au-dessous de 50°C. Le 9,10-seco stéroîde triène de structure V est ensuite chauffé à des températures supérieures à 50°C, de préférence comprise entre 60 et 9Û°G, en isomérisant la double liaison du composé 25 V pour donner un mélange en équilibre de, ¥ et de VI. Le mélange en équilibre de V et de VI consiste en au moins 50 $ de VI et, dans les cas favorables, en 75 i» ou plus. Le composé de structure VI est purifié et séparé du composé de structure V et des autres isomères à double liaison 30 par cristallisation de son hydrate et par ehromatographie. Ceux des adsorbants chromatographiques qui peuvent être utilisés comprennent le silicate ds magnésium l'alumine, l'acide silicique ou le gel de silice» Celles des fractions chromatographiques contenant le composé de structure VI relativement 35 exempt d'impuretés sont combinées et recristallisées dans un solvant.contenant de l'eau, Une caractéristique essentielle de la présente invention réside dans la, découverte que le 25-hydroxycholécalciférol et les autres composés de structure VI peuvent être cristallisés sous forme de leurs hydrates et pu-40 rifiés par- cristallisation, alors le 25~kydroxyoholéoalci»> bad ORIGINAL 7009330 5 2035000 férol anhydre, isolé par Blunt et ses collaborateurs (Biochem. 7j 3317, 1968), nécessite une purification par adsorption ehromato graphique complexe à l'acide silicique (Lund et Deluca, J. Lipid Res. 7.» 739s 1966) et on l'a obtenue sous forme huileuse. 5 La Demanderesse a ainsi découvert que les composés de structure VI sont très difficiles à cristalliser sous forme de substances anhydres mais qu'ils peuvent être facilement cristallisés et purifiés sous la forme de leurs hydrates. Ainsi, le 25-hydroxycholecalciférol (VI) ne peut pas être obtenu à 10 l'état cristallin à partir des solvants anhydres comme le mé-thanol, l'éthanol anhydre, l1éther, le chlorure de méthylène, l'acétone anhydre, l'éther de pétrole, l'acétate d'éthyle, etc. Cependant, par addition d'eau et en utilisant des solvants aussi bien miscibles que non miscibles à l'eau, on obtient fa-15 cilement l'hydrate de 25-hydroxycholécalciférol. L'hydrate de 25-hydroxycholécalciférol cristallin et les autres hydrates des composés de structure VI contiennent de 0,5 à 2,0 moles d'eau et, tout en présentant les mêmes propriétés biologiques que les composés anhydres de structure VI, ils sont plus faci-20 lement purifiés et sont plus stables et moins sensibles à l'au-toxydation. Le 25-hydroxycholécalciférol anhydre (Vl) et les autres composés de structure VI peuvent être obtenus à partir de leurs hydrates. Ainsi, une solution d'hydrate de 25-hydroxy-25 cholécalciférol et les autres hydrates des composés de structure VI dans un solvant organique (comme, par exemple, le chlorure de méthylène, l'éther, l'acétate d'éthyle, le benzène, etc...) sont séchés au moyen d'un agent des siccatifs(comme par exemple, le sulfate de sodium, le sulfate de magnésium, le 30 carbonate de calcium, les tamis moléculaires), filtrés et évaporés à des températures au-dessous de 80°C pour donner un résidu non cristallin des composés anhydres de structure VI. Suivant une variante, les hydrates des composés de structure VI sont séchés par chauffage prolongé à des températures au-dessous 35 de 85°C sous un vide poussé pour donner des résidus non cristallins des composés anhydres de structure VI. Les hydrates des composés de structure VI sont également séchés par dessi-cation prolongée dans un dessicateur contenant un des sicca-tirffe, de préférence un agent des siccatifs non acide (par exem-40 pie , l'hydroxyde de potassium) j pour donner les composés 7009330 6 2035000 anhydres non cristallins de structure YI. Pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention, il est nécessaire d'élaborer la chaîne latérale du composé-VI et de convertir le système 5,7-diénique du composé 1 en système 9,10-5 sécotriène réarrangé de structure VI. Il est commode, et cela constitue un mode préféré de l'invention, de procéder de la façon suivante : I > IV >. V * VI. Cependant, cette séquence n'est pas critique et peut varier. Ainsi, un acide 3-hydroxychola-5,7-diénique (l) et ses dérivés fonctionnels (I) 10 peuvent d'abord être irradiés à des températures ne dépassant pas 50°C, comme décrit ci-dessus, pour donner un 9,10-sécotriè-ne de structure II. Le chauffage à des températures supérieures à 50°C donne les 9j10-secotriènes réarrangés de structure III. Le traitement des composés de structure III au moyen d'un 15 halogénure d'alkyl ou d'aryl magnésium ou d'un alkyl.lithium comme décrit pour la conversion de I—>rV, ci-dessus, donne les composés de structure VI que l'on peut purifier par chro-matographie et par conversion de leurs hydrates. Suivant une variante,, les 9,10-secotriènes de structure II peuvent être 20 traités au moyen d'un halogénure d'alkyl ou d'aryl magnésium ou d'un alkyl lithium, comme décrit ci-dessus, à des températures ne dépassant pas 50°C, pour donner un 9,10-secotriène de structure V que l'on peut convertir, comme décrit ci-dessus, en composés de structure VI et leurs hydrates correspondants. 25 Les composés de structures IV-VI dans lesquels les R^ » Rg = H sont préparés à partir des composés de structure I-III par réduction au moyen d'hydrure de lithium-aluminium. De plus, les composés de structure IV sont obtenus à partir des composés de structure Vllb par bromuration et déhydrobromuration comme 30 décrit pour I ci-dessus. Dans les procédés décrits ci-dessus, l'élaboration de la chaîne latérale dans les composés de structures IV-VI (par exemple, I > IV, II—>. V, III — ► VI) donne des composés dans lesquels les groupes R^ et les groupes R^ sont identiques 35 et représentent des groupes alkyle inférieur, de l'hydrogène ou des groupes phényle. Pour préparer les composés de structure VI dans laquelle Rl = Rg , il est nécessaire d'introduire des fonctions R^ et Rg dans des stades distincts plutôt qu'en un seul stade. Ainsi 40 un acide 3f3 -hydroxychol-5-énique (VII)* 7009330 7 2Q350QQ 7009330 » 2035000 et un acide 3 4* -hydroxychola-5,7-diénique (i) fonctionnelle-ment substitué à la position par un acide alkyl ou aryl ear-"boxyligue (ou éventuellement, un éther tétrahydropyranylique ou un éther triméthylsilylique) sont traités au moyen d'un 5 réactif choisi parmi les chlorure de thionyle, bromure de thio-nyle, trichlorure de phosphore, tribromure de phosphore, oxy-chlorure de phosphore, chlorure d'oxalyle, etc... (comme décrit par Wagner et Zook, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, New York, 1953, pages 546-557), 'pour donner 10 le chlorure d'acide ou le bromure d'acide (VII' et I') de VII et I, respectivement. Les chlorures ou bromures d'acides (VII' et I') sont ensuite traités au moyen d'un dialkyl cadmium suivant le procédé décrit par Riegel et Kaye, J. Am. Chem. Soc. 66, 723 (1944), pour donner les alkyl cétones cor-15 respondantes Vlla et la, respectivement. Le traitement.de Vlla et la au moyen d'un halogénure d'alkyl ou phényl magnésium (R2MgX), au moyen d'un alkyl lithium (par exemple, CH^Li) ou au moyen d'un hydrure de lithium et d'aluminium comme décrit pour les composés I, II et III ci-dessus, donne les composés 20 correspondants de structures Vllb et IV, respectivement. Le choix approprié des agents .d'alkylation successifs donne les composés Vllb et IV dans la formule desquels R^ et R2 sont différents. Dans ces transformations, lorsque R^ représente un acyla-25 te inférieur (par exemple, l'acétate), le groupe acylate réagit avec 1'halogénure d'alkyl ou d'aryl magnésium, 1'alkyl lithium ou 1'hydrure de lithium-aluminium et il est éliminé pour donner des composés de structures IV, V et VI, respectivement, dans la formule desquels R^ représente de l'hydrogène. Si, ce-30 pendant, dans .cette transformation, R^ représente de l'hydrogène ou représente une fonction éther telle que tétrahydropy-ranylique oii1 triméthylsilylique, R^ n'est pas changé. Lorsque R^ représente un groupe éther tétrahydropvranylique ou trimé-thylsilyli-'rj.e, la quantité de l'halogénure d'alkyl ou d'aryl 35 magnésium ira de 1*alkyl lithium nécessaire pour donner les conversions intéressantes de ï——> IV, II— > V, et III-—V VI, est réduits de 50 par rappor-t à colla auoeasaire lorsque Rj représente un groupe aoyle- inférieur et de 33,3 i» de la Quantité nécessaire lorsque repr^ents de l'hydrogène, Cet-40 'ûb variant® fonctionnelle d? R, est par*ic"JLièrement intéressan- 8AD ORIGINAL 7009330 9 2035000 te pour la préparation de composés de structure YI dans laquelle le groupe R-, , le groupe R0 ou les deux sont désignés «14- "3 , "| A avec C ^ ou avec comme lorsque R^ et R2 représentent CH^ comme c'est le cas pour 25,26-1/'"C2^-liydroxycliolécalciférol 5 (VT). les éthers ainsi obtenus des composés de structures IV, Y et YI sont solvolysés en composés correspondants de structure IY, Y et YI dans lesquelles R^ est de l'hydrogène, en les traitant en solution dans un solvant organique hydroxylé (tel que méthanol) avec un acide faible (par exemple, acide acéti-10 que, formique, p-toluènesulfonique) jusqu'à ce que le groupe éther soit éliminé. Eventuelléme'nt, de l'eau ou une base de Lewis (par exemple, "le diméthylformamide) peuvent également être présents. Bien que les éthers ci-dessus puissent également être convertis en alcools (IY, Y et Vl) dans la formule des-15 quels R^ est de l'hydrogèfte en utilisant un acide fort,- il faut veiller à éviter la déshydratation du groupe hydroxylé tertiaire dans la chaîne latérale et le réarrangement des doubles liaisons du noyau et la solvolyse est de préférence effectuée à des températures inférieures- (par exemple, ne dépassant pas 20 40°) et doit être terminée dès que l'analyse (par exemple, chromâtographique en couche mince /~"TLC_7, indique que la solvolyse est essentiellement terminée. Les composés de structures I-YI dans lesquelles R^ représente de l'hydrogène peuvent être estérifiés pour donner des 25 composés dë structures I-YI dans lesquelles R^ est un acyle inférieur, par réaction avec un excès d'un anhydride d'acyle inférieur ou d'un halogénure d'acyle inférieur (par exemple, anhydride acétique, chlorure d'acétyle, anhydride propionique, anhydride octanoïque, chlorure de cyclopentylpropionyle, etc.), 30 de préférence en présence d'une base organique tertiaire (par exemple, pyridine, triéthylamine), et à une température comprise entre 0° et 60°C. Lorsqu'on le désire, 1'estérification peut être effectuée dans un solvant inerte, suivant les procédés d'estérification connus. Dans les composés de structure 35 IV-YI dans lesquelles R^ et R^ sont de l'hydrogène, deux groupes hydroxylé sont présents et lorsque R^ e± sont des groupes alkyle inférieurs ou des groupes phényle, 1'estérification ci-dessus ne convertit que R^ en groupe ester. Lorsque la tem- . pérature de 1'estérification ci-dessus est portée à 65-100°C, 40 cependant, H, et R^ sont convertis en groupe ester même lorsque 7009330 10 2035000 R^ et R,-, représentent des groupes alkyle inférieurs ou phény- le. Lorsqu'un ou plusieurs des groupes R^ et Rg représentent de l'hydrogène, 1'estérification ei-dessus convertit également R^ et R,- en groupe ester. Cependant, lorsqu'environ un équi- 5 valent d'un anhydride ou d'un halogénure d'acyle est utilisé au lieu d'un excès, on obtient des composés de structure IV-VI, dans lesquelles un des groupes R_ et R_ est de l'hydrogéné et 3 r 5 l'autre, est un groupe acyle, c'est-a-dire, le monoester. Ces produits peuvent être séparés et purifiés par ehromatographie 10 sur Florisil (silicate de magnésium) ou sur gel de silice, et les produits résultants sont habituellement plutôt divisés également entre le 3-monoester et le 25-monoester. Les composés de structures I-VI dans lesquelles R^ est un groupe acyle inférieur sont hydrolysés en composés de struc-15 ture I-VT dans lesquelles R^ est de l'hydrogène par des procédés connus. Les composés de structures I-VI sont quelque peu sensibles aux' acides et peuvent se décomposer lorsqu'on utilise un excès d'acide ou des températures élevées de sorte qu'il est préférable d'utiliser les conditions d'hydrolyse basiques 20 connues. Ainsi, les composés de structures I-VI dans lesquelles R^ est un groupe acyle inférieur sont convertis en composés de structures I-VI dans lesquelles R^ est de l'hydrogène par traitement au moyen d'une base forte dans un solvant organique hydroxylé. Les bases appropriées comprennent le méthyla-25 te de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum, le carbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc... Les solvants appropriés comprennent le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, le tétrahydrofurane aqueux, l'alcool butylique tertiaire aqueux, etc... Dans la conversion 30 des composés de structure I-III où. R^ est un groupe acyle inférieur et R^ est un groupe alkyle inférieur en composés de structures I-II dans lesquelles R^ est de l'hydrogène, il est préférable d'utiliser, comme base, le sel de sodium de l'alcool R^OH, et, comme solvant, l'alcool R^OH, pour éviter la 35 modification de la chaîne latérale. Lorsque R^ ët R^ dans les structures IV-VI sont des acyle inférieurs et R^ et R2 sont des alkyle inférieurs ou des phényle, le degré d'hydrolyse peut être suivie par TLC et arrêtée lorsque R^ a été converti en hydrogène, laissant R^ en acyle inférieur. A cet effet., les 4-0 bases préférées sont le bicarbonate de sodium ou de potassium 7009330 ii 2035000 ou le carbonate de sodium ou de potassium. Les éthers tétrahydropyranyliques et les éthers triméthylsilylique s des composés de structure I-III sont préparés à partir des composés correspondants de structures I-III dans 5 lesquelles R^ est de l'hydrogène, par des réactions d'éthéri-fication connues en utilisant le dihydropyran et un catalyseur acide sous des conditions modérées, et que l'on arrête sitôt 1'éthérification complète pour obtenir les éthers tétrahydropyranyliques et en utilisant le chlorure de triméthylsilyle et 10 une aminé ou 1'hexaméthyldisilazane pour obtenir les éthers triméthylsilyliques. Les acides de structures I-III (R^ = H) sont convertis en esters de structures I-III (R^ = alkyle inférieur) par des procédés connus, en particulier par la réaction de l'acide avec 15 un diazoalcane ou avec un alcool en présence d'un réactif d*es-térification, et les esters peuvent être récupérés du mélange réactionnel et séparés par des procédés chromâtographiques comme décrit précédemment. Les produits de l'invention, c'est-à-dire, les"composés 20 de structure VI et leurs hydrates, conviennent comme vitamines et facteurs nutritifs pour les être humains et toutes sortes d'animaux dans l'art vétérinaire et ils sont intéressants à la place de et en combinaison avec la vitamine D2, et dans le traitement vitaminique et nutritionnel des volailles, 25 des mammifères et des êtres humains,, Les volailles ne sont pas effectivement traitées par la vitamine I>2 et Les composés de structure VI et leurs hydrates sont par conséquent bien plus efficaces que les vitamines L2 et dans le cas des volailles. L'activité des composés de structure VI et de 50 leurs hydrates cristallins est déterminée par les procédés tels que décrits dans U.S. Pharmacopeia, 1955, XV, 14ème revision, Eaton, Pa., Mack, page 889) et exprimée en termes d'unités internationales (U.I.). Les composés de structure VI et leurs hydrates sont substitués aux vitamines D2, et dans 35 le cas des volailles, des mammifères et des êtres humains sur la base d'unités internationales comparables sous des formes de dosage unitaire usuelles, par exemple, des comprimés, des comprimés enrobés, des capsules de gélatine dures et molles, dans une solution de propylène glycol, dans une solution hui-4-0 leuse, une suspension aqueuse, dans des aliments reconstituants, SÀD 7009330 12 2035000 etc... De plus, des pré-mélanges convenant pour les aliments reconstituants pour les volailles, les mammifères et les êtres humains peuvent être préparés en utilisant des composés de structure VI et leurs hydrates.-Les procédés habituels d'ad-5 ministration comprennent les administrations par voies orale, buccale et parentérale (intramusculaire, souscutanée et intraveineuse)» La découverte selon l'invention des formes hydrates des composés dihydroxy de structure VI et leurs procédés de fabri-10 cation constituent des caractéristiques intéressantes de l'invention. Ces formes cristallines se séparent facilement des mélanges réactionnels ou des solutions comme illustré dans les exemples suivants. On a ainsi un moyen de purification et de séparation de ces composés de structure VI à partir de mélanges 15 contenant une grande variété de contaminants organiques- ou inorganiques. Ces composés sont actifs dans leurs caractéristiques essentielles de la même manière que les substances anhydres, comme par exemple, le 25-hydroxycholécalciférol anhydre, qu'ils peuvent remplacer totalement ou complètement. Ils présentent 20 ainsi l'avantage supplémentaire de permettre d'éviter les procédés fastidieux, coûteux et autrement désavantageux de séparation et de purification des produits sous forme anhydre. On a également une forme intermédiaire de composés dihydroxy VI à partir desquels les composés correspondants VI anhydres peu-25 vent être obtenus, comme montré précédemment. Les composés de structure VI et les hydrates des composés de structure VI conviennent particulièrement pour le traitement des états caractérisés par de faibles eaux du sérum en 25-hydroxycholécalciférol, en particulier lorsque ces faibles 30 taux résultent d'une inaptitude ou à une mauvaise aptitude à convertir la vitamine D^ en son mëtabolite biologiquement actif, à savoir le 25-hydroxyoîiolécaluifsrol (VI). Ces états comprennent entre autres les raehitismes résistant à la vitamine D avec 1'hypophosphatémie, les maladies .reinales chroni-35 ques, les maladies induites par la corticoïde quant à l'absorption du calcium, 1'ostéoporose induite par un traitement corticoïde , l'abaissement sénile de l'absorption du calcium, l'hy-perparathyroïdisme, 11 alcoolisme, ete . Les composés de structure VI et les hydrates de composés 4-0 do VI conviennent ôgalems.ni chos ceux des patients BAD original 7009330 13 2035000 qui présentent une réaction variable et fréquemment excessive à la vitamine D^, quelquefois même présentant une hypercalcémie où la production endogène du 25-hydroxycholécalciférol est variable ou excessive. Dans ces cas, les composés de structure 5 VI et leurs hydrates permettent une réaction reproductible et prévisible. Les composés de structure VI et leurs hydrates sont particulièrement utiles pour prévenir et corriger l'abaissement de l'absorption intestinale du calcium induit par le traite-10 ment corticostéroîde. Les patients, que ce soit les animaux et les êtres humains, traités par des corticostéroïdes à des doses pharmacdlogiques pendant de longues durées présentent rapidement un bilan négatif en calcium et sont atteints d'ostéopo-rose. Lorsque les composés de structure VI et les hydrates des 15 composés de structure VI sont administrés simultanément avec les corticostéroïdes soit par une administration séparée de chaque agent en dose unitaire, soit par administration d'une composition pharmaceutique contenant les deux agents en une seule dose unitaire, les troubles indésirables d'absorption 20 du calcium et. les effets secondaires nuisibles résultant de la production excessive de l'hormone parathyroïde sont diminués et prévenus. L'administration chronique des corticoïdes est particulièrement intéressante chez des patients souffrant d'arthrite et autres états inflammatoires et ces états se ren-25 contrent couramment chez les vieillards moins aptes à supporter une dégradation plus forte de l'absorption du calcium déjà bien compromise. Dans ces cas, l'équilibre rompu du calcium par suite du traitement corticoïde et l'ostéoporose induite par ce traitement peuvent être particulièrement soulagés en 30 utilisant des composés de structure VI ou leurs hydrates. Dans un procédé pour éviter les variations d'absorption de calcium induites par les corticostéroïdes, des dosages peuvent être établis de la façon suivante. Un patient est traité à la vitamine D à une dose adéquate pour permettre un trans-35 port normal intestinal du calcium. Les taux sanguins en 25-hydroxycholécalciférol sont ensuite déterminés (par exemple, par les méthodes décrites par Avioli, J. Clin. Inv. 46, 983, 1968 et J. Cl'in. Endoctrinol. 28, 1341, 1968), à des moments prescrits. Ensuite un corticostéroîde est administré à la dose 40 nécessaire pour donner l'effet corticostéroîde désiré. Puis, 7009330 14 2035000 le composé de structure YI ou son hydrate est administré et les taux dans le sérum sont à nouveau déterminés en même temps. La dose du composé YI ou de son hydrate qui donne des taux de sérum efficaces comparables à ceux établis avant la thérapeu-5 tique au corticostéroîde peut alors être calculée. Le corticostéroîde et le composé de structure YI ou son hydrate sont ainsi administrés à des doses établies soit en entités séparées soit dans une composition de dosage fixé comparable appropriée . 10 Au lieu d'établir le dosage approprié en composé YI ou son hydrate par mesure de la concentration du sérum en le 25-hydroxycholécalciférol (Yl) comme décrit ci-dessus, le dosage peut être déterminé par des études du bilan en calcium ou en -strontium comme cela est connu, ou par la mesure des concen-15 trations en hormone parathyroïde dans le sérum par des procédés immunologiques actuellement connus. Les compositions des corticostéroïdes et du composé YI ou de son hydrate, en particulier le 25-hydroxycholécalciférol ou son hydrate sont couvertes par l'invention. Les corticosté-20 roïdes appropriés comprennent les suivants : hydrocortisone, cortisone, prednisolone, prednisone, méthyl-prednisolone, fluprednisolone, leurs 9 a-fluoro dérivés ; 9a -fluoro-16a -méthylprednisolone ; 9 a-fluoro-16 p-méthyl-prednisolone ; 9 a -fluoro-16 a -hydroxyprednisolone, 6 a -méthyl-9 a -fluoro-16 a -25 hydroxyprednisolone, 6.a, 9 a -difluoro-16a -hydroxyprednisolone, et leurs acétonides correspondants ; 21-acétates et 21-acylates connus de ces corticostéroïdes ; 17-valerate de 9 a -fluoro-16p-méthylprednisolone et analogues. Les doses appropriées représentent de 0,5 à 2 fois celles habituellement uti-30 lisées de façon systémique chez l'homme et chez les animaux et généralement considérées équivalentes à la prednisolone à des dosages de 2,5 à 100 mg/jour en administration orale chez l'homme. Le dosage du composé YI ou de son hydrate peut varier entre 200 U.I. et 20.000 U.I., des doses supérieures étant ordi-35 nairement utilisées pour corriger un déséquilibre établi en calcium et des'doses inférieures pour le prévenir. Les composés de formule YI ou les hydrates à une concentration molaire de 10"^ à 10~"^ amènent la libération du calcium des os maintenu conformément à des techniques connues 40 dans une culture d'organes (in vitro). La libération ainsi 7009330 15 2035000 obtenue du calcium des os dans le milieu de culture peut être déterminée quantitativement par la mesure de l'augmentation de la concentration en calcium soluble. Les composés à essayer qui inhibent ainsi la libération induite du calcium présentent de l'intérêt dans le domaine de la recherche et du point de vue clinique étant donné leur possibilité d'application pour éviter l'ostéolyse. Les composés de formule YI ou les hydrates sont ainsi utiles comme composés réactifs pour déterminer 1'activité antiostéolytique. L'invention est illustrée par les exemples ci-après dans lesquels toutes les températures sont en degrés centigrades et les données NMR en unités déterminées sur un instrument à 60 mégacycles et avec du tétraméthylsilane comme référence interne. Les nombres entre parenthèses désignent les espèces essayées tombant dans la classe des formules I .à YII. - Exemple 1 - 3-acétate de l'acide 3bêta-hydroxychol-5-énique (VII) On refroidit dans un bain de glace une solution de 95»8 g d'acide 3bêta-hydroxychol-5-énique (Vil) dans 600 ml de pyri-20 dine. Lentement, tout en agitant, on ajoute 100 ml d'anhydride acétique en maintenant la température à 10° ou moins. On agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante et on le dilue au moyen de 25 ml d'eau. Au bout d'environ 1 heure, on verse le mélange dans 750 ml d'acide chlorhydrique concen-25 tré que l'on dilue jusqu'à 2500 ml au moyen d'eau glacée. On filtre le produit brut, on le lave bien et le sèche, ce qui donne 104, 3 grammes d'acétate brut. On dissout 90 grammes de l'acétate dans 450 ml d'acide acétique tiède plus 100 ml de chlorure de méthylène et on filtre. On laisse la .solution re= 30 froidir lentement jusqu'à la température ambiante ce qui donne de gros cristaux. On filtre le produit, on le sèche par aspiration et on le lave à l'eau, ce qui donne 49 grammes de 3-acétate d'acide 3bêta-hydroxychol-5-énique (Vil) sous la forme d'un solide cristallin fondant entre 178 et 186°G. 35 De la même manière, en substituant à l'anhydride acéti que les anhydrides suivants: propionique, isobutyrique, hexa-noïque, benzoïque, cyclohexylacétique et analogues, on obtient le 3-propionate d'acide 3 p-hydroxychol-5-énique, le 3-isobuty-rate d'acide 3 (3 -hydroxychol-5-énique, le 3-hexanoate d'acide 40 3 p-hydroxychol-5-énique, le 3-benzoate d'acide 3P -hydroxy- 10 15 7009330 16 2035000 chol-5-énique, le 3-cyclohexylacétate d'acide 3p -hydroxychol-5-énique et analogues, respectivement. - Exemple 2 - 3-acétate de chlorure d'acide 3bêta-hydroxychol 5-énique (VII') 5 On refroidit, dans un bain de glace pendant 1/2 heure, une suspension de 60 grammes de 3-acétate d'acide 3bêta-hydro-xychol-5-énique (VII) dans 1,13 litre de benzène et 2,3 ml de pyridine, pendant l'addition, goutte à goutte, de 60 ml de chlorure de thionyle. Au bout de 2 heures 1/2, on concentre 10 la solution presque jusqu'à siccité, on ajoute du benzène, et concentre à nouveau la solution. On répète ce processus plusieurs fois pour éliminer tout chlorure de thionyle et l'acide chlorhydrique, ce qui donne un résidu de 3-acétate de .chlorure d'acide 3bêta-hydroxychol-5-énique (VII'). 15 De la même manière, en substituant au 3-acétate d'acide 3bêta-hydroxychol-5-énique (Vil), les suivants : 3-propionate d'acide 3p-hydroxychol-5-éniaue (Vil), 3-isobutyrate d'acide 3P -hydroxychol-5-énique iVIl), 3-hexanoate d'acide 3 P-hydro-xychol-5~énique (Vil), 3-benzoate d'acide 3p -hydroxychol-5-20 énique (VII), 3-eyclohexylae-.étate d'acide 3$ -hydroxychol-5-énique (VII), 3-acétate d'acide 3P -hydroxy-25-homochol-5-énique (VII), et analogues, on obtient le 3-propionate de chlorure d'acide 3P -hydroxychol-5-énique (VII'), le 3-isobutyrate de chlorure d'acide 3 p-hydroxychol-5-énique (VII'), le 3-p 25 hexanoate de chlorure d'acide 3 p -hydroxychol-5-énique (VII'), le 3-benzoate de chlorure d'acide 3 P-hydroxychol-5-énique (VII5), le 3-cyclohexylacétate de chlorure d'acide 3p -hydro-xychol-5-énique (VII'), le 3-acétate de chlorure d'acide 3^^ hydroxy-25 -hoinochol-5-énique (VII'), et analogues. 30 - Exemple 3 - 3-acétate de 3bêta-hydroxy-~25-homochol-5-énate de méthyle (Vil) On refroidit dans un bain ds glace une solution de 400 ml d'hydroxyde de potassium aqueux à 22,5 On ajoute de l'éther (600 ml) puis, par petites portions et tout en agitant, 50 35 grammes de U-aitro-N-nitroso-ïï'-œéthylgiianidine. On sépare la phase éthérée et on lave la phase alcalis» au moyen de 300 ml d'éther. On réunit les phases éthér?éee non tenant, du .diazométha-ne et on les sèche sur hylroxyde de po*a««ium. On procède trois fois de. la même manière et on réunit le3 solutions de diazo-40 aêtjaano „ BAD ORIGINAL 7009330 17 2035000 On. dissout le résidu de 3-acétate de chlorure d'acide 3bêta-hydroxychol-5-énique (VIT), obtenu comme dans l'exemple 2 dans 600 ml de benzène, on filtre sur de la laine de verre et on l'ajoute, goutte à goutte, à la solution agitée et re-5 froidie à la glace de diazométhane dans l'éther. L'addition terminée, on laisse la solution reposer pendant 30 minutes et on concentre sur un évaporateur rotatif, ce qui donne un résidu. On dissout celui-ci (78 grammes) contenant la diazocéto-ne attendue (V2100 cm-"*") dans 700 ml de chlorure de méthylè-10 ne et 935 ml de méthanol et on agite à la température ambiante. On ajoute une solution de 5 grammes de benzoate d'argent dans 50 ml de triéthylamine par portions d*environ 0,5 ml à des intervalles juste suffisants pour maintenir le dégagement du gaz suivant le procédé de Newman et Beal, J. Am. Chem. Soc. 72, 15 5163 (1950). La réaction terminée, d'après l'analyse sur couche mince (environ la moitié de la solution de benzoate d'argent étant ajoutée), on ajoute de l'eau et on extrait le produit au chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'acide chlorhydrique dilué, à l'eau et au moyen d'une solution de bi-20 carbonate de sodium puis à nouveau à l'eau. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre jusqu'à l'obtention d'un solide contenant l'ester brut (VII). On chromato-graphie celui-ci à travers une colonne de 3 kg de Florisil. On élue la colonne par élution par gradients entre Skellysolve B 25 hexanes et un mélange 10 fo d'acétate d'éthyle-Skellysolve B hexanes.en utilisant environ 65 litres de solvant. On réunit les fractions contenant le 3-acétate de 3bêta-hydroxy-25-homo-chOÎ>5-énate de méthyle (VII) pur et on les recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol : rende-30 ment 44 grammes, point de fusion 110-112,5°C /âlpha7jj-450 (CHClj). Analyse : Calculé pour C28H44°4 : C' 75,63 5 9,97 Trouvé : C, 75,45 ; "H, 9,83 Dé la même manière, mais en substituant au 3-acétate de 35 chlorure d'acide 3bêta-hydroxychol-5-énique (VII') les compo-' sés suivants : 3-propionate de chlorure d'acide 3 7009330 18 2035000 d'acide 3 p -hydroxychol-5-énique (VII'), 3-acétate de chlorure d'acide 3p -hydroxy-25-homochol-5-énique (VII'), et analogue, on obtient : le 3-propionate de 3p -hydroxy-25-homochol-5-énate de méthyle"(VII), le 3-isobutyrate de 3P -hydroxy-25-5 homochol-5-énate de méthyle (VII), le 3-h.exanoate de 3 p-hy-droxy-25-homochol-5-énate de méthyle (Vil), le 3-benzoate de 3 p-hydroxy-25-homochol-5-énate de méthyle (Vil), le 3-cyolo-hexylacétate de 3 p -hydroxy-25-homochol-5-énate de méthyle (Vil), le 3-acétate de 3P-hydroxy-25,26-bis-homochol-5-énate 10 de méthyle (VII), et analogues. De la même manière, mais en remplaçant le méthanol par l'éthano-l, l'isopropanol, le propanol, le n-butanol, l'iso-octanol, le cyclo-hexanol et analogues, on obtient le 3-acétate de 3p -hydroxy-25-homochol-5-énate d'éthyle (Vil), le 3-" 15 acétate de 3 P -hydroxy-25-homochol-5-énate d'.isopropyle (VII), le 3-butyrate de 3p -hydroxy-25-homochol-5-énate de propyle (Vil), le 3-benzoate de 3p -hydroxy-25-homochol-5-énate dé n-butyle (Vil), le 3-hexanoate de 3P -hydroxy-25-homochol-5-énate d'isooctyle (VII), le 3-acétate de 3p -hydroxy 25-homo-20 chol-5-énate de cyclohexyle (VII), le 3-acétate de 3p -hydroxy-25 ,26-bishomoehol-5-énate d'éthyle (VII), et analogues. - Exemple 4 - 3-acétate de 3bêta-hydroxy-25-homoehola-5.7-diénate de méthyle (l) On chauffe au reflux une solution de 2,22 grammes de 25 3-acétate de 3bêta-hydroxy-25-homochol-5-énate de méthyle (VII) dans 20 ml d'éther de pétrole et 15 ml de benzène et on ajoute 0,82 gramme de l,3-dibromo-5,5-diméthylhydantoïneOn porte au reflux la solution pendant l/2 heure et on la refroidit puis on filtre le précipité de 5,5-diméthylhydantoïne. On concentre 30 le filtrat sous pression réduite, ce qui donne un composé 7-bromo brut sous forme d'huile lourde. On dissout cette huile dans 8 ml de xylène (séché sur tamis moléculaire) et on l'ajoute goutte à goutte à une solution au reflux contenant 2 ml de triméthylphosphite dans 10 ml de xylène. On chauffe la solu-35 tion sous azote pendant une heure et on chasse le solvant, ce qui donne un résidu. On chromatographie celui-ci à travers 200 grammes de Florisil en utilisant une élution par gradients entre 5 litres de Skellysolve B hexanes et 5 litres d'acétate d'éthyle à 10 $ dans Skellysolve B hexanes et en recueillant 40 des fractions de 400 ml. On analyse les fractions par TIC sur 7009330 19 2035000 des plaques de gel de silice imprégnées de nitrate d'argent. Celles des fractions contenant le produit sont réunies et re-cristallisées dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol : rendement 260 mg. de 3-acétate de 3p -hydroxy-25-5 homochola-5,7-diénate de méthyle (i), Pt de Fus : 130-134°, X Saï.271 = 10»450), 282 (£ = 11.000), 293 mji (£ = 6.250) ; I.R. 1735 ( C=0), 1650, 1600 cm_1(C=C), ÏÏKR (CDCl^), De' la même manière, mais en remplaçant le 3-acétate de 3P -hydroxy-25-homochol-5-énate de méthyle (Vil) par les composés suivants : 3-propionate de 3p -hydroxy-25-homochol-5-15 énate de méthyle (Vil), 3-isobutyrate de 3P -hydroxy-25-homo-chol-5-énate de méthyle (Vil), 3-hexanoate de 3p -hydroxy-25-homochol-5-énate de méthyle (Vil), 3-benzoate de 3p -hydroxy-25-iiomochol-5-énate de méthyle (YIl), 3-cyciohexylacétate de 3 B-hydroxy-25-homochol-5-énate de méthyle (YIl), 3-acétate '20 de 3P -hydroxy-25, 26-bishomochol-5-énate de méthyle (VII), 3-acétate de 3 -hydroxychol-5-énate de méthyle (Vil), 3-acétate de 3p -hydroxy-25-homochol-5-énate d'éthyle (Vil), 3-acétate de 3P -hydroxy-25-homochol-5-énate d'isopropyle (Vil), 3-butyrate de 3P -hydroxy-25-homochol-5-énate de propyle (YIl), 25 3-benzoate de 3 p -hydroxy-25-homochol-5-énate de n-butyle (Vil), 3-hexanoate de 3 P-hydroxy-25-homochol-5-énate d'iso-octyle (VII), 3-acétate de 3p -hydroxy-25-homochol-5-énate de cyclohexyle (VII), 3-acétate de 3p -hydroxy-25,26-bishomochol-5-énate d'éthyle (VII), et analogues, on obtient le 3-propio-30 nate de 3p-hydroxy-25-homochola-5,7-diénate de méthyle (l), le 3-isobutyrate de 3 -hydroxy-25-homochola-5,7-diénate de méthyle (i), le 3-hexanoate de 3p -hydroxy-25-homochola-5,7-diénate de méthyle (i), le 3-benzoate de 3p -hydroxy-25-homo-chola-5,7-diénate de méthyle (i), le 3-cyclohexylacétate de 3p -35 hydroxy-25-homochola-5,7-diénate de méthyle (i), le 3-acétate de 3p -hydroxy-25,26-bishomochola-5,7-diénate de méthyle (i), le 3-acétate de 3p -hydroxy-25-homochola-5,7-diénate d'éthyle (i), le 3-acétate de 3p -hydroxy-25-'homochola-5,7-diénate d'isopropyle (I), le 3-butyrate de 3p hydroxy-25-homochola-5, 40 7-diénate de propyle (i), le 3-benzoate de 3p -hydroxy-25- 7009330 20 2035000 homochola-5,7-diénate de n-butyle (i), le 3-hexanoate de 3 p -hydroxy 25-ïiomochola-5,7-diénate d'iso-octyle (i), le 3-acétate de 3p -hydroxy-25-homochola-5,7-diénate de cyclohexyle (i), le 3-acétate de 3p -hydroxy-25,26-bishomochola-5,7-diénate 5 d'éthyle (i), et analogues. - Exemple 5 - 3-acétate de 3bêta-hydroxy-25-homochola-5,7-diénate de méthyle Cl) On concentre au reflux jusqu'à un volume de 67 ml pour sécher le système, du benzène (75 ml) dans un ballon à fond 10 rond de 500 ml muni d'un agitateur, d'un tube d'admission d'azote et d'un condenseur à reflux. On refroidit le benzène juste atf-dessous du reflux et on ajoute successivement 10 grammes de 3-acétate de 3bêta-hydroxy-25-homochol-5-énate de méthyle (VII), 67,7 ml d1éther de pétrole séché sur tamis molé-15 culaire, 50 mg dé péroxyde de benzoyle et 3,59 grammes-de 1,3-dibromo-5,5-diméthylhydantoîne* On agite la solution et la porte au reflux pendant environ 12 minutes jusqu'à ce que l'on obtienne un essai négatif d'iodure en utilisant l'amidon. On ajoute une quantité supplémentaire de 0,36 gramme de dibromohydan-20 toîne. On porte la solution au reflux pendant 5 minutes et on la refroidit au-dessous de la température ambiante. On sépare par filtration un précipité de diméthylhydantoïne. On concentre le filtrat et le sèche sous pression réduite, ce qui donne un résidu partiellement cristallin. On reprend le résidu dans 25 36 ml de xylène (séché sur tamis moléculaire) et on l'ajoute, goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, à une solution au reflux de 45 ml de xylène et 9 ml de triméthylphosphite. On porte la solution au reflux pendant 1 heure 1/2 et la concentre sur un évaporateur rotatif, ce qui donne un résidu. On 30 sèche celui-ci sous vide poussé pendant environ 2 heures. On triture le résidu avec 50 ml de méthanol froid, ce qui donne des cristaux. On filtre ceux-ci et les lave au méthanol, ce qui donne 4,0 grammes de produ.it I brut pur à environ 90 On répète le procédé ci-dessus plusieurs fois et on ob-35 tient 15 grammes de produit brut I que l'on ehromatographie sur une colonne contenant 750 grammes de gsl de silice imprégné de nitrate d'argent et préparé à partir de 1 kg de gel de silice et 1 kg de nitrate d5argent dans 2 litres d'eau à 90° et que l'on sèche à 100° pendant 24- heures. On élue la colonne 40 par éluti.cr par gradients entre SksllysoJ'/a B hexanes et acé- BAD ORIGINAL 7009330 21 2035000 tate d'éthyle à 30 ^Skellysolve B hexanes en recueillant des fractions de 400 ml. On réunit les fractions contenant le produit et les recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, ce qui donne 6,1 grammes de 3-acétate de 5 3bêta-hydroxy-25-homochola-5,7-diénate de méthyle (i), fondant à 133-137°C, \ maï. 282 =12.000). - Exemple 6 - Cholesta-5,7-diène-3bêta,25-diol (IV) On ajoute une suspension de 20 ml de "bromure de méthyl magnésium éthéré 3M à une solution de 2,0 grammes de 3-a.cétate 10 de 3bêta-hydroxy-25-homochola-5,7-diénate de méthyle (i) dans 100 ml d'éther anhydre et on agite à la température ambiante pendant 16 heures. On a'jout.e une solution de chlorure d'ammonium. On sépare l'éther et évapore sous un courant d'azote, ce qui donne un résidu cristallin. On recueille le résidu sur 15 un filtre, on le lave bien à l'eau, le sèche et jfce recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, ce qui donne le cholesta-5,7-diène-3bêta,25-diol (IV) sous forme d'hydrate : Rendement 1,15 g.» Pt. de Fus. 185-187°, X SaS. 271 (£ - 9>85°)> 281 = !0,450), 293 m^ 20 ( €.= 6 j100), I.R. 3310, 3360 (OH), 1600, 1650 cm"1 (C=C) ; NMR (CDCl^) ; 6 0,66 (C-18, H^), 0,98 (C-19, E^), 1,0 (d, 0-21, H5), 1,21 (0-25, C-26, Hg), 5,50 (q, J+6 cps C-6 et C-7-H2). Analyse : Calculé pour E^O : C, 79,16 ; H, 11,07 25 Trouvé C, 79,08 ; H, 11,09. Si on le désire, on sèche l'hydrate pour avoir le produit IV anhydre par chauffage à 60-80° sous un vide poussé ou par dissolution dans un solvant comme le chlorure de méthylène, séchage sur sulfate-de sodium et élimination du solvant par 30 évaporation sous des conditions anhydres. De la même manière mais en remplaçant le 3-acétate de 3 p -hydroxy-25-homochola-5,7-diénate de méthyle (i) par les composés suivants : 3-propionate de 3 p-hydroxy-25-homochola-5,7-diénate de méthyle (i), 3-isobutyrate de 3P -hydroxy-25-homo-35 chola-5,7-diénate de méthyle (i), 3-hexanoate de 3 P-hydroxy-25 -homochola-5 ,7-diénate de méthyle (i), 3-benzoate de 3p -hydroxy-25-homochola-5,7-diénate de méthyle (i), 3-eyclohexy-lacétate de 3p -hydroxy-25-homochola-5>7-diénate de méthyle (I), 3-acétate de 3p -hydroxy-25-homochola-5,7-diénate d'éthy-40 le (I), 3-acétate de 3p -hydroxy-25-homochola-5»7-diénate 7009330 22 2035000 d'isopropyle (i), 3-butyrate de 3 p-hydroxy-25-homochola-5,7-diénate de propyle (i), 3-benzoate de 3p -hydroxy-25-homochola-5,7-diénate de n-butyle (l), 3-hexanoate de 3p -hydroxy-25-homochola-5,7-diénate d'iso-octyle (l), 3-acétate de 3 p-hy-5 droxy-25-homochola-5,7-diénate de cyclohexyle (i), et analogues, on obtient le cholesta-5,7-diène-3 f? ,25-diol (IV). De la même manière mais en remplaçant le 3-acétate de 3p -hydroxy-25-homochola-5,7-diénate de méthyle (I), par les composés suivants : 3-acétate de 3P -hydroxy-25,26-bishomocho-10 la-5,7-diénate de méthyle (i), 3-acétate de 3P -hydroxy-25,26-bishomochola-5,7-diénate d'éthyle (i), et 3-acétate de 33 -hydroxyc'hola-5,7-diénate de méthyle (I), on obtient le 24-homocholesta-5,7-diène 3p ,25-diol (IV, n=4), le 24-homocho-lesta-5,7-diène -3 p ,25-diol (IV, n=4)', et le 24-ftorch.olesta-15 5,7-diène-3P ,25-diol (IV, n=2), respectivement. - Exemple T - 9.10-secholesta-5 (10). 6-cis. 8-triène-3bêta, 25-diol (V) (25-hydrox.yprécholécalciférol) On place dans un photoréacteur équipé d'un puits pour lampe de quartz avec refroidissement à l'eau et muni d'un tube 20 d'admission d'azote, une solution de 125 mg de cholesta-5,7-diène-3bêta, 25-diol (IV) dans 125 ml de benzène et 10 ml d'é-thanol absolu. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à en-, viron 16°G et le purge à l'azote. On fait agir une lampe Hano-via 8A36, de 100 watts, centrée dans le puits à 2,5 cm de la 25 surface interne du mélange réactionnel pendant 15 minutes, y compris les 5 à 6 minutes nécessaires pour que la lampe atteigne sa brillance maximale. La lampe est une source typique d'énergie actinique convenant pour le stade d'irradiation "dans les synthèses connues de la vitamine D, et on peut la rempla-30 cer par toute lampe appropriée. La lampe particulière utilisée est une lampe de quartz haute pression à vapeur de mercure, de 100 watts produisant environ 11,5 watts au total d'énergie irradiante répartie sur une gamme de 220-1400 ïïn courant rapide d'eau est nécessaire pour maintenir la température de 35 l'eau évacuée au-dessous de 20°C. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité dans un évaporateur rotatif au-dessous âe la température ambiante. On triture le résidu semi-solide avec 5 ml d'un mélange à 35 i° d'acétate d'éthyle à 35 $-65 $ Skellysolve B hexanes et on filtre puis on utilise, pour le 40 lavage, une nouvelle quantité de 5 ml du même solvant. Le 7009330 23 2035000 solide contient de la substance de départ qui n'a pas réagi et la liqueur contient le produit. On verse cette dernière sur une colonne de 40 grammes et contenant du Plorisil de qualité TLC, d'une dimension particulàire de 0,10 à 0,05 mm et humi-5 difié de 35 i° d'acétate d'éthyle-Skellysolve B hexanes et on élue les produits avec le même mélange solvant en recueillant des fractions de 10 ml. Les fractions contenant le produit, décelé par touches sur une plaque de TLC sont réunies et évaporées jusqu'à siccité au-dessous de la température ambiante, 10 ce qui donne un résidu huileux. On ajoute quelques gouttes d'éther absolu que l'on chasse sous vide, ce qui donne le 25-hydroxyprécholécalciférol (V) sous la forme d'une mousse duveteuse, rendement 60 mg., K miï. 256 = 8>300), m.s. m/e 400 (M+), 385, 382, 380, 376,' 154, 136, 118 ; HMR (CDC13), 15 cf 0,71 (C-18-CH3), 0,97 (d, C-21-H3), 1,20 (0-25 et 0-26-Hg), 1,63 (C-19-H3), 3,90 (m, C-3-H), 5,54 (0-9-H), 5,54, 5,78, 5,89 et 6,10 (q, C-6 et C-7-H2) ; la glc (180 cm colonne 0Y-17 à 230°, orifice d'injection 240°) montre deux pics avec durées de rétention de 49 et 58 minutes caractéristiques des produits 20 de transformation "pyro" et "isopyro". - Exemple 8 - Hydrate de 25-hydroxycholécalciférol (YI-hydrate) On chauffe pendant 3 heures 1/2 à 70-75°0» sous azote, dans un ballon scellé, une solution d'environ 300 mg de 25-hydroxy-précholécalciférol (Y) préparé de la façon décrite à 25 l'exemple 7 dans 5 ml de chloroforme. On évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur une colonne de 60 grammes contenant du Florisil de qualité TLC, de dimension 0,10-0,05 mm, humidifié d'un mélange de 35 $> d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B hexanes. On élue la colonne avec le même mélange 30 solvant en recueillant des fractions de 10 ml. Les fractions qui cristallisent par trituration au moyen de méthanol aqueux sont réunies et recristallisées dans du méthanol aqueux,'ce qui donne l'hydrate de 25-hydroxycholécalciférol (YI-hydrate), rendement 120 mg., Pt. de Pus. 81-83° (frittage 75°, U.Y. max. 35 264 m)i (a, 41,69). Spec. Mass : mêmes résultats que ceux donnés par Blunt et ses collaborateurs (Biochem. 7, 3317, 1968). UMR (CDC13), cf 0,55 (C-18-H3), 0,96 (d, C-21-Hj), 1,0 (C-25 et C-26, Hg), 3,93 (m, C-3-H), 4,83 et 5,07 (C-19-H2), "6,09 (d, Jssll,C6 ou 7-H), 6.23 (d, J=ll, C6 ou 7-H) ; la glc (180 40 cm colonne 0Y-17 à 230°, orifice d'injection 240°) montre deux 7009330 24 2035000 pics avec durées de rétention de 49 et 58 minutes caractéristiques des transformations "pyro" et "isopyro". Analyse : Calculé pour C27H44°2* H2° : C' 77' H' 11»08 > H20, 4,32 5 Trouvé : C, 76,73 ; H, 11,13 ; HgO, 4,95 - Exemple 9 - 3-acétate de 3bêta-hydroxy-9 .lQ-seco-25-homoeho- la-5(10) ,6-cis, 8-triénate de méthyle (II) On irradie une solution de 0,25 gramme de 3-acétate de 3hêta-hydroxy-25-homochola-5,7-dién.ate de méthyle (i) dans 10 125 ml de benzène comme décrit à l'exemple 7. On évapore le solvant, ce qui donne un résidu. les résidus de deux opérations d •'irradiation conduites comme ci-dessus sont réunies et dissous dans un mélange à 8 $ d'acétate d'éthyle dans Skellysolve B hexanes et on chromatographie sur une colonne de 60 15 grammes contenant du Elorisil de qualité TLC et de dimension 0,10-0,05 mm en utilisant un mélange de 8 % d'acétate d'éthyle-Skellysolve B hexanes. Celles des fractions contenant le produit sont déterminées par TLC et sont combinées et évaporées pour donner le 3-acétate de 3j3 -hydroxy-9,10-seco-25-homochola-20 5(10),6-cis,8-triénate de méthyle (il), sous la formé d'une huile i \ max. 258 mjx (S - 11,800) ; Ï.R. 1740 (C=0), 1435, 1375, 1360 (C-H), 1245, 1165, 1030 cm"1 (C-0) ; HMR (CDC13) cf 0,66 (s, C-18-H^), 0,95 (d, C-21-Hj), 1,61 (s, C-19-H^), 1,98 (s, C0CH3), 3,62 (s, 00^) , 4,93 (m, C-3-H), 5,50 (s,C-9-H), 25 5,7 (d, J=environ 11),.5,9 (d, J=environ 11). - Exemple 10 - 3-acétate de 3bêta-hydroxy-9«10-seco-25-homo- chola-5-cis»7ol0lI9)-trié-na:te de méthyle (III) On chauffe à 70-75°C pendant 3 heures 1/2 dans un tube scellé, une solution de 0S22 gramme de 3-acétate de 3bêta-30 hydroxy-9,10-seco-25-homochola~5(20),6-cis,8-triénate de méthyle (II) dans 5 ml de chloroforme. On évapore le solvant, ce qui donne un résidu. On dissout ce dernier dans un mélange d'acétate d'éthyle à 8 $ dans Skellysolve B hexanes et on chromatographie sur une colonne de 60 grammes de Florisil qualité 35 TIC de dimension 0,10-0,05 mm en utilisant de l'acétate d'éthyle k 8 fa dans des Skellysolve B hexanes et en recueillant des fractions de 25 ml. Celles des rractions qui "contiennent le produit sont déterminées par chromatographie en couche mince (TLC) sur gel de silice sur des plaques imprégnées de nitra-40 te d'argent et développées au moyen d'un mélange de 15 $ BAD ORIGINAL 7009330 25 2035000 d'acétate d'éthyle -85 $ Skellysolve B hexanes et on les réunit et les évapore, ce qui donne 90 mg de 3-acétate de 3P-hydroxy-9,l0-seco-25-homochola-5-çis-7,10 (l9)-triénate de méthyle (III) sous la forme d'une huile 264 5 (£. = 14,450), I.R. 1740 (0=0), 1645, 1630 (C=C), 910, 890 cm"1 (=CH2) ; NMR (CHClj), «T 0,52 (s, C-I8-H3), 0,93 (d, C-21-H5), 2,00 (s, OHjCO), 3,58 (s, OCH^), 4,71 et 4,96 (d, = CHo), 4,85 (m, C-3-H). 6,0 (d, J=ll, 0-6 ou 0-7, H). 6,2 (d, Ji=11, 0-6 ou 0-6, H). - Exemple 11 - Hydrate de 25-hvdroxvcholécalciféTO-l- C7I-hydrate) 10 On maintieat à la température ambiante pendant 16 heures une solution d'environ 20 mg de 3-acétate de 3bêta-hydroxy-9 ( 10)-sec'o-25-homochoIa-5-cis-7.10( 19)-triénate de méthyle (III) dans 2 ml de bromure de méthyl magnésium éthéré 3M. On ajoute une solution de chlorure d'ammonium et on sépare la 15 coache éthérée et la réunit à un extrait éthéré de la couche aqueuse. On sèche les solutions éthérées réunies et les évapore, ce qui donne une huile. On dissout cette dernière dans un mélange d'acétate d'éthyle 35^-Skellysolve B hexanes et on chromatographie sur Florisil de qualité TLC comme décrit à 20 l'exemple 8. On réunit celles des fractions qui cristallisent par trituration avec du méthanol aqueux et les recristallise dans du méthanol aqueux, ce qui donne 4 mg d'hydrate de 25-hydroxycholécalciférol (Vl-hydrate) identique au produit décrit à l'Exemple 8. 25 De la même manière, en remplaçant le bromure de méthyl magnésium par du bromure d'octyl magnésium, du bromure de bu-tyl magnésium, de l'Iodure d'isopropyl magnésium, du bromure de cyclopentyl magnésium, du bromure de phényl magnésium et analogues, on obtient les composés suivants : hydrate de 26,27-30 bisnor-25,25-dioctyl-3 P-hydroxycholesta-5-cis,7,10(19)-triène-3 j3 ,25-diol (Yl-hydrate), hydrate de 26,27-bisnor-25 ,25-dibu-tvl-3 6-hydroxycholesta-5-cis,7,10(l9)-triène-3B ,25-diol (YI-hydrate), hydrate de 26,27-bisnor-25,25-diisopropyl-3p - . hydroxy-cholesta-5-cis,7,10(19)-triène-3 p ,25-diol (Vl-hydrate), 35 hydrate de 26,27-bisnor-25,25-dicyclopentyl-3p -hydroxycholes-ta-5-cis,7,10(19)-triène-3 B ,25-diol (Yl-hydrate), hydrate de 26,27-bisnor-25,25-diphényl-3 P -hydroxychoiesta-5-cis,7,10(19)-triène-3p ,25-diol (Yl-hydrate) et analogues, respectivement. - Exemple 12 - 25-hydroxycholécalciférol (VI) 40 On sèche avec 200 mg de sulfate de sodium anhydre, une 7009330 26 2035000 solution de 20 mg d'hydrate de 25-hydroxycholécalciférol (Vl-hydrate) préparé de la façon décrite à l'Exemple 8, on filtre la solution et on évapore le filtrat, ce qui donne le 25-hydroxycholécalciférol (VI) essentiellement anhydre sous la 5 forme d'une huile amorphe. - Exemple 15 - 25-hydroxycholécalciférol (VI) On porte au reflux à la pression atmosphérique pendant 3 minutes, une solution de 116 mg d'hydrate de 25-ky - Exemple 14 - 25-hydroxycholécalciférol (VI) On chauffe à 80°C sous vide poussé pendant 3 heures, un 15 ballon à fond rond contenant 80 mg de 25-hyclroxycholécalcifé-rol hydrate (Vl-hydrate) cristallin, ce qui donne le 25-hydroxycholécalciférol (VI) essentiellement anhydre sous la forme d'une huile amorphe : perte de poids 4,02 (calculé 4,31 #). Analyse : Calculé pour : C,80,94 î H, 11,07 20 # Trouvé : 0,80,15 ? H, 10,92. - Exemple 15 - Hydrate de 25-hydroxycholécalciférol (Vl-hydrate) On dissout dans du chlorure de méthylène chaud le 25-hydroxycholécalciférol (VI) préparé comme décrit dans les exemples 12 à 14 pour avoir une concentration de 10 mg/ml. On 25 laisse évaporer le solvant lentement et on triture la solution concentrée pour essayer d'obtenir des cristaux. On n'obtient pas de cristaux quelle que soit la concentration et on ne récupère qu'un produit YI huileux. On ajoute une goutte d'eau à la solution de chlorure de méthylène du composé VI et on ob-30 tie.nt des cristaux de l'hydrate 25-hydroxycholécalciférol (VI-hydrate) fondant entre 81 et 83°C. De la même manière, -une solution de 25-kyàroxycholécal-ciférol (VI) dans le benzène ne donne pas de cristaux. On ajoute une goutte d'eau à une solution concentrée de 25-bydroxy-35 cholécalciférol (VI) dans du benzène ce qui donne de beaux cristaux d'hydrate de 25-hydroxycholécalciférol (Vl-hydrate). En substituant l'éther au benzène, on obtient aussi de l'hydrate de 25-hydroxycholécalciférol cristallin (Vl-hydrate). De la même manière, le 25-hydroxycholécalciférol (VI) 40 ne cristallise pas dans le méthanol anhydre, l'éthanol anhydre 7009330 27 2035000 ou l'acétone anhydre. On ajoute une goutte d'eau à ces solutions concentrées et l'on obtient des cristaux d'hydrate de 25-hydroxycholécalciférol (Yl-hydrate). - Exemple 16 -3-acétate de 25-hydroxycholécalciférol (VI) 5 On dissout du 25-hydroxycholécalciférol (100 mg) dans 0,5 ce de pyridine et 0,2 cc d'anhydride acétique et on laisse reposer pendant 16 heures à environ 25°C. On dilue à l'eau la solution et on l'extrait au chlorure de méthylène. On lave la couche de chlorure de méthylène au moyen d'acide 10 chlorhydrique dilué, d'une solution diluée de bicarbonate de sodium et à l'eau puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite, ce qui donne un résidu. On chromatographie celui-ci comme indiqué à l'exemple 8. Celles des fractions qui contiennent le produit sont déterminées par 15 chromatographie en couche mince et on les réunit et les concentre, ce qui donne un résidu de 3-acétate de 25-hydroxy-• cholécalciférol (Vl). En procédant de la même manière mais en substituant le chlorure d'acétyle à l'anhydride acétique et en conduisant 20 1'estérification dans un solvant inerte, à savoir 5 ml de chlorure de méthylène, on obtient le 3-acétate de 25-hydroxycholécalciférol (VI). De la même manière mais en substituant à l'anhydride acétique ou au chlorure d'acétyle les réactifs estérifiants sui-25 vants : anhydride propionique, anhydride isobutyrique, anhydride hexanoîque, chlorure d'acide cyclopentyl propionique, chlorure d'acide décanoîque, chlorure d'acide cyclohexanecar-boxylique, chlorure de benzoyle et analogues, on obtient le 3-propionate de 25-hydroxycholécalciférol (VI), le 3-isobutyrate 30 de 25-hydroxycholécalciférol (VI), le 3-hexanoate de 25-hydroxycholécalciférol (Yl), le 3-cyclopentylpropionate de 25-hydroxycholécalciférol (Yl), le 3-décanoate de 25-hydroxycholécalciférol (Yl), le 3-cyclohexanecarboxylate de 25-hydroxycholécalciférol (Yl), le 3-benzoate de 25-hydroxycholécalciférol 35 (VI) et analogues. De la même manière, en substituant l'hydrate de 25-hydroxycholécalciférol (Vl-hydrate) au 25-hydroxycholécalciférol (VI), on obtient le 3-acylate de 25-hydroxycholécalciférol, correspondant (VI). 40 - Exemple 17 - 5-acétate de cholesta-5.6-diène~5bêta.25-diol(IV) 7009330 28 2035000 En procédant comme déerit à 1*exemple 16 mais en substituant au 25-hydroxycholécalciférol (VI) le cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), le 24-homocholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV) et le 24-norcholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV) on ob-5 tient le 3-acétate de cholesta-5,7-diène-3 P ,25-diol (IV), le 3-acétate de 24-homocholesta-5,7-diène-3 p »25-diol (IV) et le 3-acétate de 24-norcholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), respectivement. De la même manière mais en remplaçant l'anhydride acéti-10 que par les anhydrides propionique, isobutyrique, hexanoïque, benzoîque, cyclohexylacétique et analogues, on obtient le 3-propiona'te de cholesta-5,7-diène-3 p ,25-diol (IV), le 3-isobutyrate de cholesta-5,7-diène-3P ,25-diol (IV), le 3-hexanoate de cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), le 3-benzoate de 15 cholesta-5,7-diène-3p,25-diol (IV), le 3-cyclohexylacétate de cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV) et analogues. De la même manière, mais en substituant le 24-homocho-lesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV) et le 24-norcholesta-5>7-diène-3p ,25-diol (IV) au cholesta-5,7-diène-3P ,25-diol (IV), 20 on obtient le 3-acétate de 24-homocholesta-5,7-diène-3P >25'-diol (IV) et le 3-acétate de 24-norcholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), respectivement. - Exemple 18 - 3bêta,25-diacétate de cholesta-5«6-diène-3bêta,25-diol (IV) 25 On chauffe à 100°C sous azote pendant 3 heures, une so lution de 500 mg de cholesta-5,7-diène-3bêta,25-diol (IV) dans 5 ml de pyridine et 5 ml d'anhydride acétique, l'analyse TLC montre alors que l'acétylation est pratiquement terminée. On refroidit la solution, on la dilue à l'eau, on l'extrait 30 et la concentre comme décrit à l'exemple 15, ce qui donne un résidu,, On chromatographie celui-ci comme décrit à l'exemple 8. Celles des fractions qui sont essentiellement constituées par du diacétate de cholesta-5s7-diëne-3bêta,25-diol pur sont réunies et évaporées pour donner un résidu de diacé-35 tate de cholesta-5,7-diène-3bêta,25-diol* De la même manière, mais en substituant à l'anhydride acétique las anhydrides propionique, isobutyrique, hexanoïque benzoîque, cyclohexylacétique et analogues, on obtient le di-propionate de cholesta-5,7~diène-3 p ,25-diol (IV), le àiisobu-40 tyrata de cholesta-5,7-diène~3p ,25-diol (IV), le dihexanoate ORIGINAL 7009330 29 2035000 de cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IT), le dibenzoate de cholesta-5 ,7-diène-3p ,25-diol (IV), le dicyclohexylacétate de cholesta-5,7-diène-3 p,25-diol (IV) et analogues. De même, en substituant le 24-homocholesta-5,7-diène-5 3P ,25-diol (IV) et le 24-norcholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV) au cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV) on obtient le dia-cétate de 24-homocholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV) et le dia-cétate de 24-noreholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IY) respectivement. 10 - Exemple 19 - 25-acétate de cholesta-5.6-diène-3bêta,25- diol (IY) On'laisse reposer pendant 16 heures à environ 25° sous atmosphère d'azote une solution de 50 mg de diacétate de cholesta-5 ,7-diène 3bêta,25-diol dans 1 cc.de méthanol contenant 15 0,2 cc d'eau et 20 mg de bicarbonate. On dilue la solution au moyen de 10 cc d'eau et l'extrait au moyen de chlorure de méthylène. On lave la solution de chlorure de méthylène, on la sèche et on l'évaporé, ce qui donne un résidu de 25-acétate de cholesta-5,7-diène-3bêta, 25-diol. lia purification peut 20 être réalisée, si nécessaire, par chromatographie eomme décrit à l'exemple 4. De la même manière, mais en substituant au diacétate de cholesta-5,7-diène-3 p ,25-diol les composés suivants : dipro-pionate de cholesta-5,7-diène-3 ,25-diol (.IY), diisobutyrate 25 de cholesta-5,7-diène-3P ,25-diol (IY), dihexanoate de cholesta-5 ,7-diène- M ,25-diol (IY), dibenzoate de cholesta-5,7-diène-3 p,25-diol (IY) dicyclohexylacétate de cholesta-5,-7-diène-3 p ,25-diol (IV), diacétate de 24-homocholesta-5,7-diène-3 p ,25-diol (IV), diacétate de 24-norcholesta-5,7-diène-3 p, 30 25-diol (IV) et analogues, on obtient le 25-propionate de cho-lesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), le 25-isobutyrate de cholesta-5 ,7-diène-3 p , 25- - Exemple 20 - 24-Hor-9,10-secocholesta-5(lO),6-cis,8-triène-3bêta.25-diol (Y) En procédant comme décrit à l'exemple 7, mais en substi-40 tuant le 24-norcholesta-5,7-diène-3 P ,25-diol (IV) au cholesta- 7009330 30 2035000 5,7-diène-3P ,25-diol (IV), on obtient le 24-nor-9,10-secocho-lesta-5(10),6-çis,8-triène-3P ,25-diol (V). - Exemple 21 - 24-Homo-9,10-secocholesta-5(10),6-çis,8-triène- 3 B ,25-diol (V) 5 En procédant comme décrit à l'exemple 7 mais en substi tuant le 24-homoeholesta-5,7-diène-3p , 25-diol (IV) au cholesta-5, 7-diène-3 p ,25-diol (IV), on obtient le £4-homo-9»10-secocholesta-5(10),6-cis,8-triène-3 p ,25-diol (v). - Exemple 22 - Diacétate de 9,10-Secocholesta-5(10),6-cis.8-triène 10 3 P,25-diol (V) En procédant comme décrit à l'exemple 7 mais en substituant le'diacétate de cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), au cholesta-5,7-diène-3P ,25-diol (IV), on obtient le diacétate de 9,10-secocholesta-5(10),6-cis,&-triène-3 p ,25-diol ('V)« 15 De la même manière, mais en substituant au diacétate de cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV) les composés suivants : dipropionate de cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), diisobu-tyrate de cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), dihexanoate de cholesta-5j7-diène-3 P,25-diol (IV), dibenzoate de cholesta-20 5,7-diène-3 P,25-diol (IV), dicyclohexylacétate de choiesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), diacétate de 24-hom©çhQle8ta»"5,7-diène-3 p ,25-diol (IV), diacétate de 24-norcholesta-5-,;Ndiène-3p ,25-diol (IY), 25-acétate de cholesta-5,7-diène-3:p »25-diol (IY), 25-propionate de cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol 25 (IV), 25-isobutyrate de eholestà-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), 25-hexanoate de cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), 25-feenzoa-te de cholésta-5,7-diène-3P ,25-diol (IV), 25-eyclohexylacétate de cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), 25-acétate de 24-homo-30 cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), 25-acétate de 24-norcho-lesta-5,7-diène-3P ,25-diol (IV), 3-acétate de cholésta-5,7-diène-3 P ,25-diol (IV), 3-propionate de cholesta-5,7-diène-3P ,25-diol (IV), 3-isobutyrate de choiesta-5»7-diène-3 p ,25-35 diol (IV), 3-hexanoate de cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), 3-benzoate de cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (ÏV), 3-cyclohe-xylacétate de cholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), 3-acétate de 24-homocholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), 3-acétate de 40 24-norcholesta-5,7-diène-3p ,25-diol (IV), et analogues, on 7009330 31 2035000 obtient .le dipropionate de 9,10-secocholesta-5(l0),6-çis,8-triène-3 p j25-diol (V), le diisobutyrate de 9»10-secocholesta-5(10) ,6-cis,8-triène-3 8 ,25-diol (V), le dihexanoate de 9»10-secocholesta-5(10),6-cis,8-triène-3 B ,25-diol (V), le dibenzoa-5 te de 9,10-secocholesta-5(l0),6-cis,8-triène-3 6 ,25-diol (Y), le dicyclohexylacétate de 9,10-secocholesta-5(10),6-cis,8-triène-38 ,25-diol (V), le diacétate de 9,10-seco-24-homocho-lesta-5(10),6-çis, 8-triène-3 B ,25-diol (v), le diacétate de 9,10-seco-24-norcholesta-5(l0),6-cis,8-triène-3p ,25-diol (Y) 10 le 25-propionate de 9,10-secocholesta-5(lO),6-ciss8-triène-3 P , 25-diol (Y), le 25-isobutyrate de 9,10-secocholesta-5(l0),6-cis ,8-triène-3 B ,25-diol (V), le 25-hexanoate de 9,10-secocho-lesta-5(10),6-çis,8-triène-38 ,25-diol (Y), le 25-benzoate de 9,10-secocholesta-5(10),6-çis,8-triène-3p ,25-diol (V), le 25-15 cyclohexylacétate de 9,10-secocholesta-5(10),6-cis,8-triène-3 p,25-diol (Y), le 25-acétate de 9,10-seco-24-homocholesta-5(10),6-cis,8-triène-3p ,25-diol (Y), le 25-acétate de 9,10-seco-24-norcholesta-5(10),6-cis,8-triène-3p ,25-diol (V), le 3-propionate de-9,10-secocholesta~5-(lô) ,6-cis,8-triène-3 B , 20 25-diol (Y), le 3-isobutyrate de 9,.10-secocholesta-5(10),6-çis, 8-triène-3 P ,25-diol (Y), le 3-hexanoate de 9jlO-secocholesta-5(10),6-cis,8-triène-3 P ,25-diol 3-hexanoate (Y), le 3—benzoate de 9,10-secocholesta-5 (10), 6-çis , 8-trièàe-3 "P ,25-diol (Y), le 3-cyclohexylacétate de 9,10-secocholesta-5(l0).6-cis,8-25 triène-3p ,25-diol (Y), le 3-acétate de 9,10-seeo-24-homocho-lesta-5(10),6-cis,8-triène-3 B ,25-diol (V)s et le 3-acétate de 9,10-seco-24-norcholesta-5(l0),6-cis,8-triène-3P ,25-diol (V), respectivement. - Exemple 23 - Hydrate de 9,10-seco-24-norcholesta-5-cis,7.10 30 (19)-triène-3 B.25-diol (VT-hydrats). En procédant comme décrit à l'exemple 8 mais en substituant le 9,10-seco-24-norcholesta-5(10),6-çis,8-triène-3P ,25-diol (Y) au 9>10-secocholesta-5(l0),6-çis,8-triène-3 P,25-diol (V), on obtient l'hydrate, de 9,10-seco-24-norcholesta-35 5-cis,7,10(l9)-triène-3 P ,25-diol (Yl-hydrate). - Exemple 24 - Hydrate de 9,10-seco-24-homocholesta-5-cis,7. 10(l9)-triène-3 ,25-diol (Yl-hydrate) En procédant comme décrit à l'exemple 8 mais en substituant le 9,10-seco-24-homocholesta-5(l0),6-cis,8-triène-3p , 40 25-diol (Y) au 9,10-secocholesta-5(l0),6-cis,8-triène-3 P ,25- 7009330 32 2035000 diol (V), on obtient l'hydrate de 9,10-seco-24-homocholesta- 5-cis,7,10(19)-trjene-3 p ,25-diol (Vl-hydrate). - Exemple 25 - diacétate de 9,10-secocholesta-5-cis,7,10(l9)-triène-3 fi ,25-diol (VI). 5 En procédant comme décrit à l'exemple 8 mais en substi tuant le diacétate de 9,10-secocholesta-5(10),6-cis tS-triène-Sp ,25-diol (V) au 9> lO-secochoiesta-5(10), 6-cis.8-triène-3p , 25-diol (V) on obtient le diacétate de 9,10-secocholesta-5-cis,7,10(l9)-triène-3p ,25-diol diacétate (VI). • 10 De la même manière, en remplaçant le diacétate' de 9»10- secocholesta-5(10),6-cis,8-triène-3p ,25-diol (V), par le di-propionâte de 9,10-secocholesta-5(10),6-cis.8-triène-3 p,25-diol (V), le diisobutyrate de 9,10-secocholesta-5(10)t6-cis,8-triène-3p ,25-diol (V), le dihexanoate de 9,10-seeocholesta-5 15 (10),6-çis,8-triène-3p ,25-diol (V), le dibenzoate de 9,10-secocholesta-5 (10), 6-cis, 8-tr-iène-3 B ,25-diol (V), le dicyclohexylacétate de 9,10-secocholesta-5(10).6-ois.8-triène-3 P,25-diol (V), le diacétate de 9,10-seco-24-homocholesta-5 (10),6-cis,8-triène-3 B ,25-diol (V), le diacétate de 9,10-20 seco-24-norcholesta-5(10),6-cis,8-triène-3 p,25-diol (V), le 25-propionate de 9,10-secocholesta-5(lû), 6-çis,8-triène-3 13 , 25-diol (V), le 25-isobutyrate de 9,10-secocholesta-5(l0),6-cis,8-triène-3 B ,25-diol (V), le 25-hexanoate de 9,10-seco- cHolesta-5 (10), 6-cis. 8~triène~3 «25^101 (V), le 25-benzoate de 9,10rsecocholesta™5 (1G), 6-çis, 8-triène-3 , 25-diol (V), le 25-cyelohexylacétate de 9>10-secocholesta-5 (10),6-çis,8-triène-3p ,25-diol (V), le 25-aeétate de 9,10-seco-24-homocholesta-5(10),6-cis,8-triène-3 p ,25-diol (V), 30 le 25-acétate de 9,lQ-seco-24-norcholesta-5(10),6-cis.8-trlène-3 P,25-diol (V), le 3-propionate de 9>10-secocholesta-5(l0), 6-cis,8-triène-3 p,25-diol (v), le 3-isobutyrate de 9>10-seco-cholesta-5(10),6-cis,8-triène-3B ,25-diol (V), le 3-hexanoate de 9j10~secocholesta-5(lQ),6-cis,8-triëne-3B ,25-diol (V), le 35 3-benzoate de 9,10-secoch.olesta-5(iQ),6-cis,8-triène-3 P ,25-diol (V), le 3-cyclohexylacétate de 9,lG-secocholesta-5(10), 6-çis,8-xriène-3 p ,25-diol (Y), le 3-acétate de 9,10-seco-24-homocholesta-5(10) ,6-cis,8-trlfene-i> B ,25-diol (v), et le 3-acétate de 9,10™seco-24-norciiolest&~5(i0).6-cis.8-triène-3 P , 4-0 25-diol (V), et analogues, on obtient s le dipropionate de BAD ORIGINAL 7009330 33 2035000 9,10-seoocliolesta-5-çis,7,10(19)-triène-3 p ,25-diol (VI), le diisobutyrate de 9, 10-secocholesta-5-cis,7,10(19) -triène-3 B , 25-diol (Vï)~, le dihexanoate de 9,10-secocholesta-5-çis,7,10 (19)-triène-3 p,25-diol (Vl)~, le dibenzoate de 9,10-secocho-5 lesta-5-ois,7,10(l9)-triène-5 p,25-diol (Vl), le dicyclohexylacétate de 9,10-secocholesta-5-çis,7,10(l9)-triène-3 p,25-diol (Vl), le diacétate de 9,10-seco-24-homocholesta-5-cis, 7,10(19)-triène-3 p ,25-diol (Vl), le diacétate de 9,10-sec-o-24-norcholesta-5-cis,7.10(19)-triène-3 p,25-diol (VI), le 25-10 propionate de 9,lO-secocholesta-5-ois,7,10(19)-triène-3p ,25-diol (Vl), le 25-isobutyrate de 9,10-secocholesta-5-cis,7,10 (l9)-triène-3 p,25-diol (Vl), le 25-hexanoate de 9,10-seco-cholesta-5-çis,7,10(19)-triène-3p ,25-diol (Vl), le 25-benzoate de 9,10-secocholesta-5-cis,7,10(19)-triène-3p ,25-diol (Vl), 15 le 25-cyclohexylacétate de 9.10-seoocholesta-5-cis.7,10(19)-triène-3 p,25-diol (Vl), le 25-acétate de 9,10-seco-24-homo-cholesta-5-cis,7,10(19)-triène-3 P ,25-diol (Vl), le 25-acétate de 9,10-seco-24-norcholesta-5-.çi3,7,10(19)-triène-3 P,25-diol (Vl), le 3-propionate de 9,10-secocholesta-5-cis,7,10(19)-20 triène-3 p,25-diol (Vl)jle 3-isobutyrate de 9,10-secocholesta-5-cis,7,10(19)-triène-3B ,25-diol (Vl), le 3-hexanoate de 9, lO-secocholesta-5-cis,7,10(19)-triène-3 B ,25-diol (Vl), le 3-benzoate de 9,10-secocholesta-5-cis ,7,10(19) -trièn-e-3 P,25-diol (VI), le 3-eyclohexylacétate de 9,10-secocholesta-5-cis, 25 7,10(19)-triène-3 p,25-diol (Vl), le 3-acétate de 9,10-seco-24-homocholesta-5-cis,7,10(19)-triène-3 p,25-diol (Vl), et le 3-acétate de 9.10-seco-24-norchoiesta-5-cis,7,10(19)-triène-3 p,25-diol (VI), respectivement. - Exemple 26 - 9,10-secocholesta-5(10).6-cis.8.24-tétraen-3° 3 p-01 En procédant comme décrit à l'exemple 7 mais en y substituant le cholesta-5,7,24-triène-3 p-ol et ses acylates au cholesta-5,7-diène-3 p ,-25-diol (IV), on obtient le 9,10-seco-cholesta-5(l0),6-çis,8,24-tétraen-3P-ol, et ses acylates. 35 Suivant une variante l'acylation du 9,10-secocholesta-5 (10),6-cis, 8,24-tétraen-3P -ol, par le procédé décrit à l'exemple 16, par exemple avec de l'anhydride acétique, donne le 3-acylate correspondant, par exemple, l'acétate de 9,10-secocholesta-5(10),6-cis,8,24-tetraen-3 B -ol. 40 7009330 34 2035000 - Exemple 27 - 9^O-secocholesta^-cis,7 3p -ol (24-déhydrocholécalciférol) En procédant comme décrit à l'exemple 8 mais en substituant le 9 » 10-secocholesta-5 ( 10 ) « 6-cis, 8,24-tétraen-3bêta-5 ol et ses 3-acylates (par exemple, acétate) au 9>10-secocholes-ta-5(10),6-cis,8-triène-3bêta,25-diol (V), on obtient le 9»10-seeocholesta-5-cis,7,10(19),24-tétraen-3bêta-ol (24-déhydrocholécalciférol) et ses 3-acylates (par exemple, acétate), te 24-déhydrocholécalciférol et ses acylates présentent un pou-10 voir mobilisant du calcium et induit une absorption accrue du calcium dans l'intestin chez les volailles, l'homme et les autres mammifères. On peut les utiliser, à la place du 25-hydro-cholécalciférol' (Vl). sous forme de doses unitaires et pour les besoins décrits ci-dessus. 15 - Exemple 28 - 9 > 10-secocholesta-5-trans,7-trans-diène-»3hêta, 25-diol On dissout 100 mg de 25-hydroxycholécalciférol (VI) dans 10 ml d'éther absolu et on l'ajoute à 50 ml d'ammoniac liquide. On ajoute environ 100 mg de lithium en petits morceaux tout 20 en agitant jusqu'à ce que la solution reste bleue pendant 10 minutes. On laisse évaporer l'ammoniac, on ajoute de l'eau et on extrait le produit à l'éther. On lave l'éther, on sèche et on évapore, ce qui donne un résidu qui est ensuite séché sous vide poussé. On dissout le résidu dans un mélange d'acétate 25 d'éthyle et de Skellysolve B et on chromatographie comme décrit à l'exemple 8. Celles des fractions qui présentent une absorption des ultra-violets voisine de 251 niji et qui semblent être essentiellement pures par TLC sont réunies et évaporées, ce qui donne le 9 »10-secocholesta-5-trans,7-trans-diè-30 ne-3bêta,25-diol (25-hydroxydihydrotachystérol^). Le 9,10-seco-cholesta-5-trans,7ftrans-diène-3bêta.25-diol est un agent puissant pour réaliser l'absorption du calcium chez les volailles, l'homme et les autres mammifères et il peut être substitué au 25-hydroxycholécalciférol sous des formes de doses 55 unitaires et pour les besoins décrits ci-dessus. - Exemple 29 - 25-hydroxycholécalciférol (71) ■ Dans le procédé de l'exemple 7» on laisse la température s'élever pendant l'irradiation jusqu'au voisinage de la température de reflux du solvant au lieu de la maintenir au-40 dessous de 20°C. Le produit d'irradiation, ainsi obtenu est 7009330 35 2035000 purifié par chromatographie comme décrit à l'exemple 7, ce qui donne directement le 25-hydroxycholéealciférol (Vï)« . De la même manière, d'autres composés de structures I et IY sont irradiés à des températures élevées, ce qui donne di-5 rectement les produits correspondants de structures III et VI, respectivement. - Exemple 30 -Hydrate de 25-hydroxycholécalciférol (Vl-hydrate) On porte sous reflux modéré et sous azote pendant plusieurs heures, une solution de 200 mg de 9,10-secocholesta-5 10 (10),6-çis,8-triène-3bêta,25-diol (V) dans 5 ml d'éthanol et 0,5 ce d'eau et on concentre jusqu'à ce que, par refroidissement à la température ambiante, la solution soit juste trouble. On ajoute une semence d'hydrate de 25-hydroxycholécalciférol (Vl-hydrate) cristallin et on laisse reposer la solution ense-15 mencée pendant plusieurs heures alors que les cristaux- se séparent. On sépare les cristaux par filtration et on les lave à l'éthanol aqueux, ce qui donne l'hydrate de 25-hydroxycholécalciférol (Vl-hydrate). De la même manière, d'autres composés de structure V sont isomérisés dans un solvant aqueux 20 pour donner directement les hydrates des composés- de structure ¥1. - Exemple 31 - 3-acétate de 27-Hor-3bêta-hydroxycholest-5-en- 25-one (Vlla) En procédant comme décrit par Riegel et Kaye, De la même manière, mais en remplaçant le diméthyl cadmium par du dioctyl cadmium, du dibutyl cadmium, du diisopropyl cadmium, du dicyclopentyl cadmium et du diphényl cadmium et analogues, on obtient le 3-acétate de 26,27-bisnor-25-octyl-35 3P -hydroxycholest-5-.en-25-one (Vlla), le 3-acétate de 26,27-bisnor-25-hutyl-3p -hydroxycholest-5-en-25-one (Vlla), le 3-acétate de 26,27-bisnor-25-isopropyl-3P-hydroxycholest-5-en-25-one (Vlla), le 3-acétate de 26,27-bianor-25-rcyclQpentyl-3 P -hydroxycholest-5-en-25-one (Vlla), le 3-acétate de 26,27«.-40 bisnor-25-phényl-3P -hydroxycholest-5-en-25-one (Vlla), et 7009330 36 2035000 analogues, respectivement. - Exemple 52 - 27-Nor-25-Phénylcholest-5-èpe-5bêta.25-diol En procédant comme décrit à l'exemple 6 mais en substi-5 tuant le 5-acétate de 27-nor-3bêta-hydroxycholest-5-en-25-one (Vlla) au 3-acétate de 3bêta-hy&roxy-25-homochola-5,7-diénate de méthyle (I) et le bromure de phényl magnésium au bromure de méthyl magnésium, on obtient le 27-nor-25-phénylcholest-5-ène-3bêta,25-diol (Vllb), 10 De la même manière, en remplaçant le bromure de phényl magnésium par le bromure d'octyl magnésium, le bromure de bu-tyl magnésium, le bromure d*isopropyl magnésium, le bromure de cyclopentyl magnésium et analogues, on obtient s le 27-nor-25-octylcholest-5-ene-3P ,25-diol (Vllb), le 27-nor-25-butyl-15 cholest-5-ene-3p ,25-diol (Vllb), le 27-nor-25-isopropylcho-lest-5-ene-3p ,25-diol (Vllb), le 27-nor-25-cyclopentylcholest-5-ene-3 P ,25-diol (Vllb), et analogues, respectivement. De même, le 3-acétate de 26,27-bisnor-25-phényl-3p -hydroxy choie s t-5-e n-25-one (Vlla) et les halogénures d'alkyl ma-20 gnésium ci-dessus donnent, en procédant comme-dans l'exemple 6 ! le 2b*27-bisnor-25~octyl-25-phényleholest-5-ene-3p ,25-diol (VIIb)j le 26,27-bisnor-25-butyl-25-phénylcholest-5-ene-3 P , 25-diol (Vllb), le 26,27-bisnor-25-i3opxiopyl-25-phénylcholest-5-ene-3P s25-diol (Vllb), le 26,27-bisnor-25-cyclopentyl-25-25 phénylcholsst-5-ene-3 p ,25-diol (Vllb), et analogues, respectivement. - Exemple 33 - 27-NorchoIest"5"èns-5b£ta-,25-diol (Vllb) On porte au reflux une* solution de 3-acétate de 27-nor-3bêta-"hydroxyoholest-5-en-25-one (Vlla) (200 mg) dans 10 ml de 30 tétrahydro'furane avec environ 150 mg d'hydrure de lithium aluminium,, On ajoute une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on sépare la couche éthérée et la lave. L'évaporation de la couche éthérée donne un ^résidu âe 27"-ïïor-choleat-5-ène-3 bêta,25-diol (Vil) que l'on peut purifier, si on le désire, 35 par chromatographie et par cristallisation. De la même manière, d'autres composés de structure TEÏa ai la peuvent être réduits pour donner des composés de s*z-u3ruE,ss Vllb et IV, respectivement» - Exemple 54 - 27~nor-25~paényleholfeat&'»;3.6-diène-5bêta. 40 diol (IV) BAL . T ORIGINAL 7009330 37 2035000 On substitue le 27-Nor-25-ptiénylcliolest-5-ène-3bêta,25-diol (Vllb) ou son acétate au 3-acétate de 3bêta-hydroxy-25-homochol-5-énate de méthyle (VII) dans le procédé de l'exemple 4. On obtient le 27-nor-25-ph.énylch.olesta-5,7-diène-3bêta, 5 25-diol (IV). De la même manière le ch.olest-5-ène-3bêta,25-diol (Vllb) donne le ch.olesta-5,7-diène-3bêta,25-diol (IV) et lës autres substances de structures Vllb et VII donnent les substances correspondantes de structures IV et I, respectivement. 7009330 38 2035000 REVENDICATIONS 1°) - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule ; 10 5 HO" 15 dans laquelle R^ et sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, des radicaux alkyle de moins de 9 atomes de carbone, ou des radicaux phényle, n égale 2, 3 ou 4, 20 inclusivement et x est un nombre entier ou fractionnaire simple allant de 1/2 à 2, inclusivement. 2°) - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule- î dans laquelle et Rg sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, des groupes alkyle de moins de 9 atomes de carbone, ou des radicaux phényle, n égale 2, 3 ou 4, 40 inclusivement, à la condition que lorsque n égale 3, et R2 30 25 h0" 35 7009330 39 2035000 ne soient pas tous les deux des groupes méthyle. 3°) - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que c'est l'hydrate de 25-hydroxycholécalciférol cristallin ou le 24-nor-9,10-secocholesta-5-çis,7,10(l9)-triène-3"bêta, 25-diol. 4°) - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 10 15 25 30 35 CHÎ îf5*"C - ns 20 R30' dans laquelle et représentent de l'hydrogène, des groupes alkyle de moins de 9 atomes de carbone ou des groupes phé-nyle, représente de l'hydrogène ou un groupe acyle, ce groupe acyle étant un radical acyle d'un aeide carboxylique hydrocarboné de moins de 12agîmes de carbone, et n représente 2S 3 ou 4, inclusivement^ 5°) - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : AcylO ' /Rt (ch2)n-cn- ors ra 40 SAD 7009330 40 2035000 10 15 dans laquelle et R^ représentent de l'hydrogène, des groupes alkyle de moins de 9 atomes de carbone, ou phényle R^ représente de l'hydrogène ou un groupe acyle, celui-ci dérivant d'un acide hydrocarboné carboxylique de moins de 12 atomes de carbone, et n égale 2, 3 ou 4» inclusivement. 6°) - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : (CH«) ^-'oAcyl n Ra AcylO"' 20 25 30 35 dans laquelle R^ et Rg représentent de l'hydrogène, des groupes alkyle de moins de 9 atomes de carbone ou phényle, Acyl dérive d'un acide hydrocarboné carboxylique de moins de 12 atomes de carbone et n égale 2, 3 ou 4, inclusivement. 7°) - Composé caractérisé par le fait que e*est le 25-acétate de 25~hydroxycholécalciférol ou le 3-acétate de 25-hydroxycholécalciférol. 8°) - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : (CHa)n-C^- ORs Ra 40 dans laquelle R1 et Rg représentent de l'hydrogène ou un radi 7009330 41 2035000 10 15 cal alkyle de moins de 9 atomes de carbone ou phényle, R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou des radicaux acyle dérivés d'un acide hydrocarboné carboxylique de moins de 12 atomes de carbone, et n égale 2, 5 ou 4, inclusivement. 9°) - Composé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que c'est le 9,10-sécocholesta-5(l0)« 6-cis,8-triène-3bêta,25-diol. 10°) - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule î 20 25 30 35 dans laquelle et R2 représentent de l'hydrogène, un groupe alkyle de moins de 9 atomes de carbone ou phényle, R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou des groupes acyle-inférieurs dérivant d'un acide hydrocarboné carboxylique de moins de 12 atomes de carbone, et n égale 2, 3 ou 4, inclusivement. 11°) - Composé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que c'est le cholesta-5,7-diène-3bêta,25-diol. 12°) - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : (CHa)nC0aR4 Ra0' 40 7009330 42 2035000 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un radical acyle d'un acide hydrocarboné carboxylique de moins de 12 atomes de carbone , R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de moins de 9 atomes de carbone et n est un nombre 5 entier égal à 3 ou 4, inclusivement. 13°) - Composé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que c'est le 3-acétate de 3bêta-hydroxy-9,10-seco-25-homochola-5-cis,7,10(19)-triénate de méthyle. 14°) - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la 10 formule : 20 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un radical acyle dérivant d'un acide hydrocarboné carboxylique de moins de 12 atomes de carboné, R^ représente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de moins de 9 atomes de carbone, et n égale 3 ou 4> inclusivement. 25 15°) - Composé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que c'est le 3-acétate de 3bêta-hydroxy-9,10-seco-25-homochola-5(10),6-çis,8-triénate de méthyle. 16°) - Procédé de fabrication d'un hydrate de 25-hydroxycholécalciférol cristallin, caractérisé par le fait qu'on 30 ajoute de l'eau à du 25-hydroxycholécalciférol anhydre et qu'on récupère l'hydrate cristallin. 17°) - Procédé de fabrication d'un produit répondant à la formule : 7009330 43 2035000 CH*)n-C^- ORs 5 R30-' 10 procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à chauffer un composé de départ répondant à la formule : dans laquelle E-^ et R^ représentent de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur de moins de 9 atomes de carbone ou phényle, 25 R^ et R,_ représentent de l'hydrogène ou un radical acyle dérivant d'un acide hydrocarboné carboxylique de moins de 12 atomes de carbone, n égale 2, 3 ou 4» inclusivement, dans un milieu réactionnel inerte pour obtenir un mélange enrichi en produit et à séparer le produit de celui-ci. 30 18°) - Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que dans la formule en question, R^ et R^ représentent de l'hydrogène et le milieu réactionnel renferme de l'eau et que l'on récupère le produit sous forme d'hydrate. 19°) - Procédé de fabrication de composés répondant à 35 la formule : 15 (CHaVc^ORs R3i 20 40 7 BAD ORIGINAL 7009330 44 2035000 (CHa)n-C^îlOH 5 10 •xH&O caractérisé par le fait que l'on traite dans un milieu réactionnel inerte, un composé Ae-"formule ' ; ~ dans laquelle R^ et Rg représentent de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur de moins de 9 atomes de carbone-ou phényle, R^ représente de l'hydrogène ou un radical acyle dérivant d'un acide hydrocarboné carboxylique de moins de 12 atomes de car-30 bone, représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, n égale 2, 3 ou 4» et x est un nombre entier ou un simple nombre fractionnaire compris entre 0 et 2, inclusivement, avec un réactif tel qu'un halogénure d'alkyle ou de phényl magnésium ou un alkyl lithium et qu'on isole le produit de ce mi-35 lieu. 20°) - Procédé selon la revendication 19, caractérisé par le fait qu'on ajoute de l'eau pendant la réaction d'isolement du produit et qu'on récupère celui-ci sous forme d'hydrate. 40 2.1°) - Procédé de fabrication de soupesé» répondant à la (CHg)nC0aR4 20 25 3ÂD ORK3ÏN&L- 7009330 45 2035000 formule : 10 ho' , /*« n- xHaO caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter un composé 15 de départ répondant à la formule : • 20 (ch3)ncoar4 dans laquelle R-^ et représentent de l'hydrogène, un radical 25 alkyle inférieur de moins de 9 atomes de carbone ou phényle, R^ représente de l'hydrogène ou un radical acyle dérivant d'un acide hydrocarboné carboxylique de moins de 12 atomes de carbone, R^ représente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n égale 2, 3 ou 4, et x est un nombre entier ou un sim-30 pie nombre fractionnaire compris entre 0 et 2, inclusivement, avec un .réactif tel qu'un halogénure d'alkyl ou de phényl magnésium ou un alkyl lithium, à chauffer la substance produite et à la séparer du mélange réactionnel. 22°) - Procédé de fabrication d'un composé hydraté de 35 formule : 40 7009330 46 2035000 15 caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de départ de formule : 25 dans laquelle R-^ et sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène ou des radicaux alkyle de moins de 9 atomes de carbone ou phényle | R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou un radical acyle inférieur ; n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et x est un nombre entier ou un sim-30 pie nombre fractionnaire compris entre 0 et 2, inclusivement, par exemple, 0, 1/2, 1, 11/2 et 2 ; représente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de moins de 9 atomes de carbone en suivant les stades: de traitement de ce composé de départ avec un halogénure de G-rignard R^ Mg de Grignard ou 35 un alkyl lithium pour donner un premier produit intermédiaire de formule : 40 7009330 47 2035000 (CHa )n -C nT0R5 d'irradiation de ce composé intermédiaire pour obtenir un se-10 cond composé intermédiaire de formule : 15 R30 (CH2) -c^-—- n \ Ra i0Rs 20 puis de chauffage de ce second composé intermédiaire et de récupération du composé hydraté à partir du mélange réactionnel .